JP2001151731A - α−ケトエステルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬の合成中間体として有用なα−ケトエステ
ルおよびその製法を提供する。 【解決手段】式(I) 【化１】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血糖および血中脂質
低下作用を有し、糖尿病治療剤等として有用なオキサゾ
リジンジオン誘導体またはその塩を製造する方法とその
過程における重要な原料中間体であるα−ケトエステル
およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＥＰ−Ａ０６１２７４３およびＥＰ−Ａ
０７１０６５９には、糖尿病治療薬等の医薬品として重
要なオキサゾリジンジオン誘導体またはその塩およびそ
の製造法が記載されている。これらの方法は、エステル
化合物（後述の式（II）で表される化合物またはその
塩）のベンゼン環上の水酸基が高価な芳香族アルキル基
で置換されたエステル化合物（例、ＥＰ−Ａ０７１０６
５９の式（IX-6）で表される化合物またはその塩）を原
料化合物として用いる。特開平１０−１２０６２１およ
び特開平１０−１２０６２２にはベンゼン環上の置換基
が置換されたアルキルオキシであるα−ケトエステルに
ついては開示されているが、ベンゼン環上の置換基がヒ
ドロキシ基であるα−ケトエステルについては開示され
ていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病治療剤等として
有用なオキサゾリジンジオン誘導体等の工業的に有利な
製造法、そのための有利な合成中間体およびその製造法
を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、新規なα−ケ
トエステル（後述の式（I）で表される化合物またはそ
の塩）を初めて合成するとともに、これを糖尿病治療剤
等の種々の医薬の合成中間体として用いると、予想外に
も高収率、高純度かつ安価な原料の使用で目的物を得る
ことができ、工業的に有利な製造法を提供できることを
見い出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、 １）式(I)

【化１９】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩； ２）Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である前記１）記載
の化合物； ３）Ｒがメチル基またはエチル基である前記１）記載の
化合物； ４）５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソペン
タン酸エチルまたはその塩； ５）５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソペン
タン酸メチルまたはその塩； ６）式(II)

【化２０】 ［式中、Ｒ'は炭化水素基を示す。］で表される化合物
またはその塩と式(III)：R"OOC-COOR［式中、Ｒは炭化
水素基を；Ｒ"は水素原子または炭化水素基を示す。］
で表されるシュウ酸エステル、その塩またはその反応性
誘導体とを縮合し、ついで脱炭酸反応に付すことを特徴
とする式(I)

【化２１】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩の製造法； ７）式(IV)

【化２２】 ［式中、ＲおよびＲ'は同一または異なる炭化水素基を
示す。］で表される化合物またはその塩を脱炭酸反応に
付すことを特徴とする式(I)

【化２３】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩の製造法； ８）式(IV)

【化２４】 ［式中、ＲおよびＲ'は同一または異なって炭化水素基
を示す。］で表される化合物またはその塩； ９）ＲおよびＲ'がメチル基またはエチル基である前記
８）記載の化合物； １０）式(I)

【化２５】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩を還元反応に付すことを特徴とする式(V)

【化２６】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩の製造法； １１）式(V)

【化２７】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩； １２）Ｒがメチル基またはエチル基である前記１１）記
載の化合物； １３）前記１１）記載の化合物の光学活性体； １４）式（ＩＩ）

【化２８】 ［式中、Ｒ’は炭化水素基を示す。］で表される化合物
またはその塩と式(III)：R"OOC-COOR ［式中、Ｒは炭
化水素基を；Ｒ"は水素原子または炭化水素基を示
す。］で表されるシュウ酸エステル、その塩またはその
反応性誘導体とを縮合させて、式(IV)

【化２９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを脱炭酸反応に付して、
式(I)

【化３０】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式
(V)

【化３１】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩を製造し、これを式(VI)

【化３２】 ［式中、Ｒａは置換されていてもよい複素環基または置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒｂは水素原子また
はＣ_1-4アルキル基を、Ｙは−CO−、−CH（OH）−また
は−NR¹²−を（R¹²は置換されていてもよいアルキル基
を示す）、ｍは０または１を、ｎは０、１または２を、
Ｑは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩と
反応させて、式(VII)

【化３３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを加水分解して式(VIII)

【化３４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを、式(IX)：XCOORc［式
中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｃは水素原子またはＣ_1-4
アルキル基を示す。］で表される化合物およびアンモニ
アと反応させて、式(X)

【化３５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを閉環反応に付すことを
特徴とする、式(XI)

【化３６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法；１５）(R)-2-ヒドロキシ-5-
[4-[(5-メチル-2-フェニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐
イル)メトキシ]フェニル]ペンタン酸エチルまたはその
塩；１６）(R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェ
ニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐イル)メトキシ]フェニ
ル]ペンタン酸ナトリウムまたはその塩；などに関す
る。

【０００５】前記式中、ＲまたはＲ'で表される炭化水
素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水
素基、芳香族炭化水素基、芳香族−脂肪族炭化水素基な
どが挙げられる。該脂肪族炭化水素基としては、炭素数
1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例え
ばＣ_1-15アルキル基、Ｃ_2-15アルケニル基、Ｃ_2-15アル
キニル基等が挙げられる。前記アルキル基の好適な例と
しては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、
3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。好ましく
は、炭素数1〜4のアルキル基であり、さらに好ましく
は、メチル基またはエチル基である。前記アルケニル基
の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニル基、例
えばエテニル、1−プロぺニル、2−プロぺニル（アリル
＝allyl）、2−メチル−1−プロぺニル、２−メチル−
２−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテ
ニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニ
ル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4
−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセ
ニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニ
ル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニルな
どが挙げられる。前記アルキニル基の好適な例としては
炭素数2〜10のアルキニル基、例えばエチニル、1−プロ
ピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペン
チニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニ
ル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1
−ヘプチニル、1−オクチニルなどが挙げられる。

【０００６】該脂環式炭化水素基としては、炭素数3〜1
2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばＣ
_3-12シクロアルキル基、Ｃ_3-12シクロアルケニル基、Ｃ
_5-12シクロアルカジエニル基等が挙げられる。前記シク
ロアルキル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシク
ロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.
2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.
2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]
ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシルなどが挙げられる。前
記シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数3〜1
0のシクロアルケニル基、例えば2−シクロ−ぺンテン−
1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキ
セン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙
げられる。前記シクロアルカジエニル基の好適な例とし
ては、炭素数5〜10のシクロアルカジエニル基、例えば
2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキ
サジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イ
ルなどが挙げられる。

【０００７】該芳香族炭化水素基としては炭素数６から
１６の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素(例、
アリール(aryl)基等)、例えばフェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェ
ニリルなどが挙げられ、なかでもフェニル、1−ナフチ
ル、2−ナフチルなどが好ましい。該芳香族−脂肪族炭
化水素基としては、炭素数７から９のフェニルアルキ
ル、例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピルが、炭素数１１から１３のナ
フチルアルキル、例えば、α−ナフチルメチル、α−ナ
フチルエチル等が挙げられる。ＲまたはＲ'で表される
炭化水素基は、好ましくは炭素数1〜４のアルキル基
等、さらに好ましくはメチルまたはエチル等である。式
(I)で表される化合物またはその塩のうち、最も好まし
いのは、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ
ペンタン酸エチルまたはその塩、もしくは５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−オキソペンタン酸メチルまた
はその塩である。

【０００８】以下に本発明の式(I)で表される化合物ま
たはその塩（以下、化合物(I)と称することがある。ま
た、以下の製造法の説明において、単に化合物と表記す
る場合、その塩も含むものとする。例えば、化合物(II)
は、式(II)で表される化合物またはその塩を意味す
る。）の製造法を説明する。Ａ法

【化３７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。]

【０００９】化合物（I）は、化合物（II）と、自体公
知の方法で製造することのできる式（III）：R"OOC-COO
R [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される
シュウ酸エステル、その塩またはその反応性誘導体とを
縮合させて化合物（IV）とした後、加熱等により脱炭酸
することによって製造することができる。Ｒ"で表され
る炭化水素基としては、前記Ｒで表される炭化水素基と
同様のものが挙げられる。Ｒ"は、好ましくは炭素数１
〜４のアルキル基等、さらに好ましくはエチル等であ
る。また、ＲおよびＲ"は同一でも異なっていてもよい
が、同一であることが好ましい。また、式（III）で表
されるシュウ酸エステル（特に、Ｒ"が水素原子の場
合）の反応性誘導体としては、例えば酸無水物、酸ハラ
イド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるい
は混合酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭
酸との無水物など）などが挙げられるが、その具体例と
しては、例えば、式：QaOC-COOR［式中、Q_aは脱離基
（ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）を示し、Ｒ
は前記と同意義。］で表される化合物などが挙げられ
る。

【００１０】化合物（II）と式（III）で表されるシュ
ウ酸エステル、その塩またはその反応性誘導体との反応
は、塩基の存在下、適宜の溶媒中で有利に行われる。該
溶媒としては例えばメタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール
等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリル等のニトリル類；N,N−ジメチルホルムアミド
等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜
の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合
物（II）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好まし
くは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。溶媒は、好ましくは
エタノール等のアルコール類である。該塩基としてはナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金
属アルコキシド等が挙げられる。これら塩基の使用量
は、化合物（II）に対し、１〜１０モル当量、好ましく
は１〜５モル当量である。塩基は、好ましくはカリウム
tert−ブトキシドである。式（III）で表されるシュウ
酸エステルの使用量は、化合物（II）に対し、通常１〜
１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。反応
温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃
〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜５０時
間、好ましくは１〜２４時間である。このようにして得
られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。ま
た、化合物（IV）は、反応混合物のままで、次の反応に
用いてもよい。なお、化合物（IV）は新規化合物であ
り、とりわけＲおよびＲ'がエチル基である化合物は合
成中間体として有用である。

【００１１】化合物（IV）を脱炭酸反応に付すことによ
り、化合物（I）を製造することができる。本脱炭酸反
応は、通常、含水ジメチルホルムアミドまたは含水ジメ
チルスルホキシドなどの水と極性溶媒との混合溶媒中、
塩化ナトリウムまたは塩化リチウムの存在下、または不
存在下に加熱することにより行われる。塩化ナトリウム
または塩化リチウムの使用量は、化合物（IV）に対し
て、通常０〜５モル当量、好ましくは０〜２モル当量で
ある。反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは８
０〜１３０℃である。反応時間は、通常０．５〜５０時
間、好ましくは、１〜２４時間である。このようにして
得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００１２】Ｂ法

【化３８】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]

【００１３】本法では、まず、４−ヒドロキシフェニル
アセトアルデヒドとピルビン酸を縮合して化合物（XI
I）を製造する。この反応は、塩基の存在下、溶媒中で
行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、
n−プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエ
タノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類；N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸等
のエステル類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以
上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量
は、４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドに対し、
通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍
（ｖ／ｗ）である。該塩基としては炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等などのアルカリ金属塩；ピリジン、ト
リエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン
類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化
物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド
等の金属アルコキシド等が挙げられる。これら塩基の使
用量は、４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドに対
し、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量で
ある。ピルビン酸の使用量は、４−ヒドロキシフェニル
アセトアルデヒドに対し、通常１〜５モル当量、好まし
くは１〜３モル当量である。本反応は、通常−５０℃〜
１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃で行われる。
反応時間は、通常０．５〜５０時間、好ましくは１〜２
４時間である。

【００１４】ついで化合物（XII）をエステル化反応に
付し、化合物（XIII）を製造する。本エステル化反応
は、自体公知の方法で行なうことができ、例えば化合物
（XII）とアルコール類（ＲＯＨ）［Ｒは前記と同意義
を示す。］を酸の存在下に直接反応させてエステル化す
る方法あるいは化合物（XII）の反応性誘導体、例えば
酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イ
ミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メチル炭酸との
無水物、エチル炭酸との無水物など）などをアルコール
類（ＲＯＨ）と適宜反応させる方法などが用いられる。
アルコール類（ＲＯＨ）の使用量は、化合物（XII）に
対し、通常１〜１００モル当量、好ましくは１〜３０モ
ル当量である。

【００１５】ついで化合物（XIII）を還元反応に付し、
化合物（I）を製造する。本還元反応は、自体公知の方
法で行なうことができる。還元反応としては、例えば、
金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還
元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添
加等が用いられる。すなわち、還元反応は、反応に影響
を及ぼさない有機溶媒中、化合物（XIII）を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホ
ウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム等）；水素化リチウムアルミニウムな
どの金属水素錯化合物；水素化ナトリウムなどの金属水
素化物；有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ
等）；ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金
属塩；パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、イリ
ジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元
剤；およびジボランなどが挙げられる。還元剤の使用量
は、化合物（XIII）に対し、通常１〜１０モル当量、好
ましくは１〜５モル当量である。溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ
プロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類；N,N−ジメチルホルム
アミド等のアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は
２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の
使用量は、化合物（XIII）に対し、通常１〜１００倍
（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃
〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時
間、好ましくは１〜１２時間である。このようにして得
られる化合物（I）は、公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。ま
た、前記化合物（XII）、（XIII）は、公知の分離精製
手段により単離精製してもよいし、反応混合物として、
次の反応に用いてもよい。

【００１６】Ｃ法

【化３９】 [式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基を示す。]

【００１７】Ｒ²で表される炭素数１〜４のアルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどが挙げられる。本法では、まず、４−ヒドロキシ
フェニルプロピオンアルデヒドとヒダントインあるいは
りん酸エステル（XIV）とを縮合させて化合物（XV）を
製造する。ここで、りん酸エステル（XIV）は、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，５６巻，６
８９７ページ，１９９１年に記載の方法に従って、ヒダ
ントインを臭素化し、次いで亜りん酸トリアルキルを反
応させることにより製造される。この縮合反応は、塩基
の存在下、溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、２−メトキシエタノール等のアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン、
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類；N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸等のカル
ボン酸類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、
４−ヒドロキシフェニルプロピオンアルデヒドに対し、
通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜１０倍
（ｖ／ｗ）である。該塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等などのアルカリ金属塩；ピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等のア
ミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水
素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブト
キシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。これら塩
基の使用量は、４−ヒドロキシフェニルプロピオンアル
デヒドに対し、通常０．１〜５モル当量、好ましくは
０．５〜２モル当量である。ヒダントインあるいは化合
物（XIV）の使用量は、４−ヒドロキシフェニルプロピ
オンアルデヒドに対し、通常０．５〜１０モル当量、好
ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常０℃
〜１５０℃、好ましくは１０℃〜６０℃である。反応時
間は、通常０．５〜５０時間、好ましくは１〜２４時間
である。

【００１８】ついで化合物（XV）を加水分解反応に付
し、化合物（XVI）を製造する。本加水分解反応は、含
水溶媒中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の
強塩基の存在下に行われる。用いる溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノ
ール、２−メトキシエタノール等のアルコール類；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジ
クロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミド等
のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類
等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物
（XV）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましく
は１〜１０倍（ｖ／ｗ）である。強塩基の使用量は、化
合物（XV）に対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは
１〜５モル当量である。ついで化合物（XVI）をエステ
ル化反応に付し、化合物（I）を製造する。本反応は、
前記Ｂ法におけるエステル化反応と同様にして行われ
る。このようにして得られる化合物（I）は、公知の分
離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。また、前記化合物（XV）、（XVI）
は、公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、
反応混合物として、次の反応に用いてもよい。

【００１９】Ｄ法

【化４０】 [式中、Ｘ_aはハロゲン原子を示す。]

【００２０】Ｘ_aはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲン原子を示す。なかでも、塩素、臭素が好まし
い。本法では、まず、４−ヒドロキシフェニルプロピオ
ンアルデヒドを還元反応に付し、化合物（XVII）を製造
する。該還元反応は、前記Ｂ法における還元反応と同様
にして行われる。ついで、化合物（XVII）を、自体公知
のハロゲン化反応（例えば、塩化チオニルによるクロル
化、三臭化リンによるブロム化等）に付すことにより、
化合物（XVIII）を製造することができる。さらに、化
合物（XVIII）を、グリニア反応（例えばシンセティッ
クコミュニケーションズ，１１巻，９４３ページ，１９
８１年に記載の方法）に付すことにより、化合物（I）
を製造することができる。本法では、溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類などが用いられ
る。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して
用いてもよい。溶媒の使用量は、４−ヒドロキシフェニ
ルプロピオンアルデヒドに対し、通常１〜１００倍（ｖ
／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。反応
温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃
〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜５０時
間、好ましくは、１〜２４時間である。このようにして
得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。ま
た、前記化合物（XVII）、（XVIII）は、公知の分離精
製手段により単離精製してもよいし、反応混合物とし
て、次の反応に用いてもよい。

【００２１】Ｅ法

【化４１】 [式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なる炭化水素基
を；その他の各記号は前記と同意義を示す。]Ｒ³または
Ｒ⁴で表される炭化水素基としては、前記Ｒで表される
炭化水素基と同様のものが挙げられ、好ましくは、炭素
数１〜４のアルキル基などである。

【００２２】本法では、４−ヒドロキシフェニルブチロ
ニトリルとスルフィド（XIX）とを縮合反応に付して化
合物（XX）を製造し、ついで、化合物（XX）を塩化銅で
処理することにより、化合物（I）を製造する。該縮合
反応は、前記Ｂ法における縮合反応と同様にして行われ
る。次いで、化合物（XX）と塩化銅との反応は、自体公
知の方法（例えばテトラヘドロンレター，３７５ペー
ジ，１９７８年に記載の方法）にしたがって行われる。
本法で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、２−メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類；N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類など
が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合
で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（X
X）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは
１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。反応温度は、通常−２０
℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応
時間は、通常０．５〜５０時間、好ましくは、１〜２４
時間である。このようにして得られる化合物（I）は、
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。また、前記化合物（XX）は、
公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、反応
混合物として、次の反応に用いてもよい。

【００２３】Ａ法で用いられる化合物（II）およびＥ法
で用いられる４−ヒドロキシフェニルブチロニトリル
は、Ｆ法に従って、化合物（XXI）から製造することが
できる。Ｆ法

【化４２】 [式中、Ｒ⁵は炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ⁷は水素
原子、置換されていてもよいシリル基、置換されていて
もよいアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル
基を、Ｑ_bは脱離基を、その他の各記号は前記と同意義
を示す。]

【００２４】Ｒ⁵で表される炭素数１〜４のアルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどが挙げられる。Ｒ⁷で表される置換されていても
よいシリル基としては、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
Ｒ⁷で表される置換されていてもよいアルキル基として
は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキ
シエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル、フェ
ナシル、シクロプロピルメチル、tert−ブチル、ベンジ
ル、ニトロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、９−ア
ントリルメチル、４−ピコリル、トリチル等が挙げられ
る。Ｒ⁷で表される炭素数３〜８のシクロアルキル基と
しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル等が挙げられるまた、該シクロアルキル基は、
環構成原子としての炭素原子の１〜３個（好ましくは１
個）が酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよ
く、例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニルなどが挙げられる。Ｑ_bで表される脱離基として
は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。

【００２５】本法では、まず、化合物（XXI）と化合物
（XXII）とを反応させて、化合物（XXIII）を製造す
る。本反応は、常法に従い、塩基の存在下、適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、２−メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類；酢酸エチル等のエステル類；酢酸；N,N−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒
は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶
媒の使用量は、化合物（XXI）に対し、通常１〜１００
倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）であ
る。該塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等などのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類；水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウム
エトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−
ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコ
キシド等が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物
（XXI）に対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１
〜５モル当量である。化合物（XXII）の使用量は、化合
物（XXI）に対し、通常１〜５モル当量、好ましくは１
〜３モル当量である。反応温度は、通常−５０℃〜１５
０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。反応時間
は、通常０．５〜３０時間、好ましくは、１〜１５時間
である。

【００２６】ついで化合物（XXIII）を還元反応に付す
ことにより化合物（XXIV）を製造する。本還元反応は、
常法に従い、溶媒中、触媒の存在下、０．１〜５．１Ｍ
Ｐａの水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノ
ール、２−メトキシエタノール等のアルコール類；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジ
クロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；酢
酸；N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類などが挙
げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混
合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXII
I）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは
１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。触媒としては、例えばニ
ッケル化合物などの金属；パラジウム、白金、ロジウ
ム、ルテニウム、イリジウムなどの遷移金属触媒等が用
いられる。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは
１０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜１０
０時間、好ましくは１〜２４時間である。

【００２７】このようにして得られる化合物（XXIV）
を、さらに還元反応に付すことにより、化合物（XVII
a）を製造する。本還元反応は、自体公知の方法により
行なうことができる。このような方法としては、例え
ば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による
還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いら
れる。すなわち、還元反応は、化合物（XXIV）を、反応
に影響を及ぼさない有機溶媒中，還元剤で処理すること
により行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカ
リ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水
素錯化合物およびジボランなどが挙げられ、なかでも水
素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。還元剤の使
用量は、化合物（XXIV）に対し、通常１〜１０モル当
量、好ましくは１〜５モル当量である。該溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のア
ルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；N,N−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類などが挙げられる。これら
の溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。溶媒の使用量は、化合物（XXIV）に対し、通常１〜
１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）
である。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好まし
くは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜
２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。

【００２８】化合物（XVIIa）は、自体公知の方法、例
えば塩化チオニルによるクロル化、三臭化リンによるブ
ロム化または塩化メタンスルホニルによるメシル化によ
り、それぞれ式（XVIIIa）のＱ_bがＣｌ，ＢｒまたはＯ
ＳＯ₂ＣＨ₃の化合物を製造することができる。このよう
にして得られる化合物（XVIIIa）を、適宜の溶媒中、シ
アン化カリウムまたはシアン化ナトリウムと反応させる
ことにより、化合物（XXV）を製造する。該溶媒として
は例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール等
のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホ
キシド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類などが
挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（XVII
Ia）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは
１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムの使用量は、化合物（XVIIIa）に対
し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量
である。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２
０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜３０時
間、好ましくは、１〜１５時間である。

【００２９】ついで、化合物（XXV）を加水分解反応に
付すことにより、化合物（XXVI）を製造する。本加水分
解反応は、含水溶媒中、酸または塩基の存在下、好まし
くは塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸などの存在下に行われ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール
等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エ
チル等のエステル類；酢酸；N,N−ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適
宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化
合物（XXV）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好
ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸などの鉱酸など、塩基としては、水酸化
カリウムまたは水酸化ナトリウムなどが挙げられる。こ
れらの酸または塩基の使用量は、化合物（XXV）に対
し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量
である。化合物（XXVI）をエステル化反応に付すことに
より化合物（IIa）を製造する。本反応は、Ｂ法におけ
るエステル化反応と同様にして行われる。

【００３０】このようにして得られる化合物（IIa）を
脱保護反応に付すことにより、化合物（II）を製造する
ことができる。脱保護反応は、自体公知の方法にしたが
って行われる。例えば、化合物（IIa）のＲ⁷がベンジル
の場合、Ｂ法における化合物（XIII）の還元反応（接触
水素添加反応）と同様に処理することにより、化合物
（II）を製造する。さらに、化合物（XXV）を脱保護反
応に付すことにより、４−ヒドロキシフェニルブチロニ
トリルを製造することができる。このようにして得られ
る化合物（II）および４−ヒドロキシフェニルブチロニ
トリルは、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。また、前記化
合物（XXIII）、（XXIV）、（XVIIa）、（XVIIIa）、
（XXV）、（XXVI）、（IIa）は、公知の分離精製手段に
より単離精製してもよいし、反応混合物として、次の反
応に用いてもよい。

【００３１】また、Ａ法に挙げられる化合物（II）は、
Ｇ法に従って化合物（XXVI）から製造することもでき
る。Ｇ法

【化４３】 ［式中、Ｒ⁸は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を；他の記号は前記と同意義を示す。］

【００３２】Ｒ⁸で表される炭素数１〜４のアルキル基
としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなどが挙げられる。この方法では、まず化合
物（XXVII）と無水コハク酸または化合物（XXVIII）と
をフリーデルクラフツ反応に付し、化合物（XXIX）を製
造する。本反応は、常法に従い、ルイス酸の存在下、溶
媒中で行われる。ルイス酸としては、塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、塩化アンチモン、四塩化スズ、塩化
亜鉛、塩化鉄等が挙げられる。なかでも塩化アルミニウ
ムが好ましい。該溶媒としては、ニトロベンゼン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル類；クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類；二硫化炭素などが
挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはジクロロメ
タン等のハロゲン化炭化水素類およびアニソールであ
る。溶媒の使用量は、化合物（XXVII）に対し、通常１
〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／
ｗ）である。無水コハク酸または化合物（XXVIII）の使
用量は、化合物（XXVII）に対し、通常０．５〜５モル
当量、好ましくは１〜３モル当量である。ルイス酸の使
用量は、化合物（XXVII）に対し、通常０．５〜１０モ
ル当量、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度
は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で
ある。反応時間は、通常０．５〜５０時間、好ましく
は、１〜２４時間である。

【００３３】ついで化合物（XXIX）を還元反応に付し、
化合物（IIb）を製造する。本反応は、自体公知の方法
により行なうことができる。このような方法としては、
例えば、オーガニックリアクションズ，4巻，３７８ペ
ージ，１９４８年に記載の方法（例、ウォルフキスナ−
反応による還元）、オーガニックリアクションズ，１
巻，１５５ページ、１９４２年に記載の方法（例、クレ
メンゼン反応による還元）、金属水素錯化合物による還
元、ジボランおよび置換ボランによる還元、トリエチル
シランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すな
わち、還元反応は、化合物（XXIX）を，反応に影響を及
ぼさない溶媒中、還元剤で処理することにより行われ
る。還元剤としては、塩基性条件下でのヒドラジン、酸
性条件下での亜鉛アマルガム；水素化ホウ素アルカリ金
属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム等）、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水
素錯化合物；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；有
機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）；ニッケル
化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩；パラジウ
ム、白金、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの遷
移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボラン
などが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（XXIX）
に対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル
当量である。該溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、n−プロパノール、イソプロパノール、２−
メトキシエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド
類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、
化合物（XXIX）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、
好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。反応温度は、
通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で
ある。反応時間は、通常０．５〜５０時間、好ましく
は、１〜２４時間である。

【００３４】ついで化合物（IIb）を脱保護反応に付す
ことにより、化合物（IIc）を製造する。以下に、化合
物（IIb）のＲ⁷がメチル基とイソプロピル基の場合につ
いて説明する。Ｒ⁷がメチル基である化合物（IIb）を脱
メチル反応に付すことにより、化合物（IIc）を製造す
る。脱メチル反応は、含水溶媒中、酸（例、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸）の存在下、加熱下に行われる。反
応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃である。反応時間は、通常０．５〜５０時間、好まし
くは、１〜２４時間である。また、脱メチル化反応は、
溶媒中、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの存在
下、アルキルメルカプタン（例、エチルメルカプタン、
ドデカメルカプタン等）と反応させることによっても行
われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以
上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量
は、化合物（IIb）に対し、通常１〜１００倍（ｖ／
ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）である。塩化ア
ルミニウムまたは四塩化チタンの使用量は、化合物（II
b）に対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは５〜１
０当量である。反応温度は、通常−８０℃〜１００℃、
好ましくは−５０℃〜５０℃である。反応時間は、通常
０．５〜５０時間、好ましくは、１〜２４時間である。
Ｒ⁷がイソプロピル基である化合物（IIb）を脱イソプロ
ピル反応に付すことにより、化合物（IIc）を製造す
る。脱イソプロピル反応は、溶媒中、塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、三塩化チタン、三塩化ホウ素、また
は四塩化ケイ素等で処理することにより行われる。該溶
媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類；アセトニトリル等のニトリル類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して
用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（IIb）に対
し、通常１〜１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０
倍（ｖ／ｗ）である。塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、三塩化チタン、三塩化ホウ素、または四塩化ケイ素
等の使用量は、化合物（IIb）に対し、通常１〜２０モ
ル当量、好ましくは１〜６モル当量である。反応温度
は、通常−８０℃〜１００℃、好ましくは−５０℃〜８
０℃である。反応時間は、通常０．５〜５０時間、好ま
しくは、１〜２４時間である。

【００３５】Ｒ⁸が水素原子である化合物（IIc）をエス
テル化反応に付すことによって、化合物（II）を製造す
る。また、Ｒ⁸が炭素数１〜４のアルキル基である化合
物（IIc）を、必要によりエステル交換反応に付すこと
によって、化合物（II）を製造する。これらの反応は、
Ｂ法におけるエステル化反応と同様にして行われる。こ
のようにして得られる化合物（II）は、公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。また、前記化合物（XXIX）、（IIb）、（II
c）は、公知の分離精製手段により単離精製してもよい
し、反応混合物として、次の反応に用いてもよい。

【００３６】Ｃ法およびＤ法で用いられる４−ヒドロキ
シフェニルプロピオンアルデヒドは、Ｈ法に従って化合
物（XXIVa）から製造することができる。Ｈ法

【化４４】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]

【００３７】本法では、まず化合物（XXIVa）を還元反
応に付すことよって、化合物（XVII）を製造する。本反
応は、前記Ｆ法における還元反応と同様にして行われ
る。ついで化合物（XVII）を酸化反応に付し、４−ヒド
ロキシフェニルプロピオンアルデヒドを製造する。本反
応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。このよう
な反応としては、例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジン
からなるジョーンズ酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を
用いるコリンズ酸化、クロロクロム酸ピリジニウムによ
る酸化、二クロム酸ピリジニウムによる酸化等のクロム
酸酸化、活性化ジメチルスルホキシド（活性化DMSO）に
よる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が挙げら
れる。なかでも、活性化DMSOによる酸化が好ましい。活
性化DMSOによる酸化は、例えばDMSOと親電子試薬の共存
下、溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジ
クロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類；ピリジン等のアミン類；N,N−
ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒
は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶
媒の使用量は、化合物（XVII）に対し、通常１〜１００
倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）であ
る。このようにして得られる４−ヒドロキシフェニルプ
ロピオンアルデヒドは、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。ま
た、前記化合物（XVII）は、公知の分離精製手段により
単離精製してもよいし、反応混合物として、次の反応に
用いてもよい。

【００３８】Ｃ法およびＤ法で用いられる４−ヒドロキ
シフェニルプロピオンアルデヒドは、例えばI法によっ
て製造することができる。I法

【化４５】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]

【００３９】本法では、まず４−ヒドロキシベンズアル
デヒドと化合物（XXII）とを反応させて、化合物（XXII
Ia）を製造する。本反応は、前記Ｆ法における化合物
（XXI）と化合物（XXII）との反応と同様にして行われ
る。ついで化合物（XXIIIa）を還元反応に付すことによ
り、化合物（XXX）を製造する。本反応は、前記Ｆ法に
おける化合物（XXIV）の還元反応と同様にして行われ
る。ついで化合物（XXX）を酸化反応に付し、化合物（X
XXI）を製造する。本反応は、自体公知の方法で行なう
ことができる。このような方法としては、例えば、二酸
化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチル
スルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、酸
化反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中、化合物
（XXX）を酸化剤で処理することにより行われる。酸化
剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いら
れる。なかでも、二酸化マンガンが好ましい。酸化剤の
使用量は、化合物（XXX）に対し、通常１〜１０モル当
量、好ましくは１〜５モル当量である。該溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの
溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。溶媒の使用量は、化合物（XXX）に対し、通常１〜
１００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１〜２０倍（ｖ／ｗ）
である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましく
は０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４
時間、好ましくは、１〜１２時間である。ついで化合物
（XXXI）を還元反応に付すことにより、４−ヒドロキシ
フェニルプロピオンアルデヒドを製造する。本反応は、
前記Ｆ法における化合物（XXIII）の還元反応と同様に
して行われる。このようにして得られる４−ヒドロキシ
フェニルプロピオンアルデヒドは、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。また、前記化合物（XXIIIa）、（XXX）、（X
XXI）は、公知の分離精製手段により単離精製してもよ
いし、反応混合物として、次の反応に用いてもよい。

【００４０】上記Ａ法〜Ｉ法における各化合物（化合物
(I)、(II)、（III）および(V)なども含む）は、反応に
支障をきたさない限り、適宜の塩を形成していてもよ
い。かかる塩としては、無機酸、有機酸、無機塩基また
は有機塩基との好適な塩が挙げられる。無機酸または有
機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩
基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニ
ウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基の
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。

【００４１】また、上記化合物（I）は、自体公知の方
法でベンゼン環Ｅ上の水酸基に芳香族アルキル基を導入
して、特開平１０−１２０６２１および特開平１０−１
２０６２２に原料化合物として記載されているα−ケト
エステル化合物またはその塩を合成した上で、特開平１
０−１２０６２１および特開平１０−１２０６２２に記
載の不斉還元に付し、さらにＥＰ−Ａ０６１２７４３お
よびＥＰ−Ａ０７１０６５９に記載の方法に従って、オ
キサゾリジンジオン誘導体またはその塩に導くことがで
き、該オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩の合成
中間体として有用である。

【００４２】また、化合物(I)またはその塩を還元反応
に付すことによって、式(V)

【化４６】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
またはその塩を製造し、これを式（ＶＩ）

【化４７】 ［式中、Ｒａは置換されていてもよい複素環基または置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒｂは水素原子また
はＣ_１−４アルキル基を、Ｙは−CO−、−CH（OH）−ま
たは−NR¹²−を（R¹²は置換されていてもよいアルキル
基を示す）、ｍは０または１を、ｎは０、１または２
を、Ｑは脱離基を示す。］で表される化合物またはその
塩と反応させて、式(VII)

【化４８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを加水分解して式(VIII)

【化４９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを、式(IX)：XCOORc［式
中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｃは水素原子またはＣ_1-4
アルキル基を示す。］で表される化合物およびアンモニ
アと反応させて、式(X)

【化５０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、これを閉環反応に付すことに
よって、式（ＸＩ）

【化５１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造することができる。

【００４３】前記式において、Ｒａで示される「置換さ
れていてもよい複素環基」における複素環基としては、
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含
有する５〜７員の複素環基または縮合環基が挙げられ
る。縮合環としては、例えばこのような５〜７員の複素
環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン
環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げ
られる。複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、
４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジ
ニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリ
ル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾ
リル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾ
リル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリ
ル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサ
ゾリル、１，２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,
２,４−トリアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ
−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミ
ダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−イ
ンダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピ
ラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン
−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２
−イル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が
挙げられる。該複素環基は、好ましくはピリジル、オキ
サゾリルまたはチアゾリル基である。

【００４４】Ｒａで示される「置換されていてもよい炭
化水素基」における炭化水素基としては、脂肪族炭化水
素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、
芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられ
る。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは
１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１
〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ter
t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オ
クチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、
アルキル基等）；例えばビニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−
メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘ
プテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１
−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽
和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニ
ル基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられ
る。脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族
炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７
の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）お
よび１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプ
テニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニ
ル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の
不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【００４５】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の
芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基等）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
など炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメ
チル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−
ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキ
ルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素
数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が
好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙
げられる。

【００４６】Ｒaで示される炭化水素基および複素環基
は、それぞれ置換可能な任意の位置に１〜５個、好まし
くは１〜３個の置換基を有していてもよい。該置換基と
しては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、
アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
ヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、アミジノ
基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、シ
アノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられる。

【００４７】脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.-ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.-
ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシ
ル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げら
れる。アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１
０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペ
ニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチ
ル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペ
ンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の
好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例
えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられ
る。

【００４８】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリー
ル基、例えばフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−
ナフチル）、アントリル、フェナントリル、アセナフチ
レニルなどが挙げられる。

【００４９】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００５０】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられる。置換されていてもよいアミノ基
において、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換
アミノ基およびＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
該置換アミノ基としては、例えばＣ_1-10アルキル基、Ｃ
_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、、 Ｃ_3-10シ
クロアルキル基、芳香族基（例、フェニル）、複素環基
またはＣ_1-10アシル基（例、Ｃ_1-10アルカノイル基、ベ
ンゾイル、ニコチノイル）を、１個または２個置換基と
して有するアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、
ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノ
イルアミノ等）が挙げられる。

【００５１】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、例えば炭素数１〜１３のアシル基、例
えば炭素数１〜１０のアルカノイル基、炭素数３〜１０
のアルケノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルカノイ
ル基、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基、炭素数
６〜１２の芳香族カルボニル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルカノイル基の好適な例としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられ
る。炭素数３〜１０のアルケノイル基の好適な例として
は、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル、イソクロトノイル等が挙げられる。炭素数４〜１０
のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等
が挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基
の好適な例としては、例えば２−シクロヘキセンカルボ
ニル等が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族カルボニ
ル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル等が挙げられる。置換されたアシル基
における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキ
ル基、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原
子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基等が挙げられる。

【００５２】置換されていてもよいヒドロキシル基にお
いて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアル
コキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、
アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。ア
ルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキ
シ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アル
ケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０の
アルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、
クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニ
ルオキシ等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基の
好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル
オキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シ
クロヘキセニルオキシ等が挙げられる。アラルキルオキ
シ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキル
オキシ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ
（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙
げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数
２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２
〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例
としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えば
フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリー
ルオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、このような置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換
されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフ
ェノキシ等が挙げられる。

【００５３】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シク
ロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ
基、アリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−
ブチルチオ、tert.-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペ
ンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチ
ルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチ
オ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアル
キルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチル
チオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アルケニル
チオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニ
ルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチ
オ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げ
られる。シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、
炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−
シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ等が
挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭
素数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ
など）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは
炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例と
しては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチ
オ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたア
リールチオ基としては、例えば４−クロロフェニルチオ
等が挙げられる。

【００５４】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナ
フチルである。

【００５５】Ｒａで示される炭化水素基および複素環基
上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール
基，芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるとき
はさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは
１〜３個有していてもよく、このような置換基として
は、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６の
アルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３
〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール
基、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジ
ル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環
基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，チオモルホ
リノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭
素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ
_1-4アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルアミ
ノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルア
ミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、
アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜
８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ
−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4ア
ルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ−
Ｃ_1-4アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4ア
ルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜
８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキ
シ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数
７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリー
ルオキシ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチ
オ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１
４のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられ
る。Ｒａは、好ましくは置換されていてもよい複素環基
である。Ｒａは、さらに好ましくはＣ_1-3アルキル，フ
リル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる
１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいピリ
ジル，オキサゾリルまたはチアゾリルである。Ｒａは、
特に好ましくは５−メチル−２−フェニル−１，３−チ
アゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１，
３−オキサゾール−４−イルなどである。

【００５６】ＲｂおよびＲｃで示されるＣ_1-4アルキル
基としては、前記Ｒ²として例示したものが挙げられ
る。Ｒｂは、好ましくは水素原子である。Ｙは−CO−、
−CH（OH）−または−NR¹²−を（R¹²は置換されていて
もよいアルキル基を示す）を示し、好ましくは−CH（O
H）−または−NR¹²−である。R¹²で示される「置換され
ていてもよいアルキル基」において、アルキル基として
は、前記Ｒ²として例示したＣ_1-4アルキル基が挙げられ
る。該アルキル基は、１ないし３個の置換基を有してい
てもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、t.−ブトキシ）、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-4アシ
ル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）等が挙げ
られる。ｍおよびｎは、好ましくは０である。Ｑで示さ
れる脱離基としては、前記Q_aとして例示した脱離基が挙
げられる。なかでもハロゲン原子が好ましく、とりわけ
塩素が好ましい。化合物（VI）の好適な例としては、４
−（クロロメチル）−５−メチル−２−フェニル−１，
３−オキサゾール、４−（クロロメチル）−５−メチル
−２−フェニル−１，３−チアゾールなどが挙げられ
る。Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、塩素、
臭素が好ましい。Ｒｃは、好ましくはメチルまたはエチ
ルであり、さらに好ましくはエチルである。化合物（I
X）の好適な例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭
酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピ
ル、ブロモ炭酸メチル、ブロモ炭酸エチル、ブロモ炭酸
プロピル、ブロモ炭酸イソプロピル、ブロモ炭酸ブチル
などが挙げられる。なかでも、クロロ炭酸エチルが好ま
しい。

【００５７】前記化合物(V)、(VII)、(VIII)、(X)、(X
I)は、光学活性体であることが好ましい。化合物(VII)
またはその塩の好適な例としては、2-ヒドロキシ-5-[4-
[(5-メチル-2-フェニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐イ
ル)メトキシ]フェニル]ペンタン酸エチルまたはその
塩、2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-１，３
‐チアゾ−ル‐４‐イル)メトキシ]フェニル]ペンタン
酸ナトリウムまたはその塩などが挙げられる。とりわ
け、(R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-
１，３‐チアゾ−ル‐４‐イル)メトキシ]フェニル]ペ
ンタン酸エチルまたはその塩、(R)-2-ヒドロキシ-5-[4-
[(5-メチル-2-フェニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐イ
ル)メトキシ]フェニル]ペンタン酸ナトリウムまたはそ
の塩などが好ましい。

【００５８】前記した化合物(V)、(VI)、(VII)、(VII
I)、(X)、(XI)の塩としては、前記Ａ法などで用いられ
る各化合物の塩として例示したものが挙げられる。以下
に詳述する化合物（XI）の製造法において、原料である
化合物(I)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(X)および目的
物である化合物(XI)は、前記したような塩として用いて
もよい。

【００５９】化合物(I)の還元反応は、前記Ｂ法におけ
る化合物（XIII）の還元反応と同様にして行うことがで
きる。また、化合物(I)を、不斉還元反応に付すことに
より、化合物(V)の光学活性体を製造することができ
る。ここで、不斉還元反応としては、例えばパン酵母を
用いる方法（例、特開平１０−８４９８７等）；ルテニ
ウム-ホスフィン錯体等のキラル触媒を用いる方法
（例、特開平１０−１２０６２１、特開平１０−１２０
６２２等）等が挙げられる。なかでも、ルテニウム-ホ
スフィン錯体等のキラル触媒を用いる方が好ましい。と
りわけ、目的とする光学活性体を高収率かつ高純度で、
しかも簡便に得ることができるため、以下に詳述するＪ
法およびＫ法が好ましい。Ｊ法 化合物(I)を、式（XXXII）：〔RuWMCl_k〕_ｌＸ^１ _ｈ 〔式中、Ｗは光学活性三級ホスフィンを；ＭはZn,Al,Ti
またはSnを；X¹はN(C₂H₅)₃, HN(C₂H₅)₂, H₂N(C₂H₅), CH
₃CO₂またはハロゲン原子を示し；X¹がN(C₂H₅)₃, HN(C₂H
₅)₂,またはH₂N(C₂H₅),であるとき、lが2、hが1であり、
かつ、MがZnであるときｋが4、MがAlであるときｋが5、
MがTiまたはSnであるときｋが6であり；X¹がCH₃CO₂また
はハロゲン原子であるとき、lが１、hが２であり、か
つ、MがZnであるときｋが２、MがAlであるときｋが３、
MがTiまたはSnであるときｋが４である。〕で表される
化合物の存在下に、水素化反応に付すことによって、化
合物(V)の光学活性体を製造することができる。

【００６０】上記Wで示される光学活性三級ホスフィン
としては、一般式(XXXIV)

【化５２】 〔式中、環Gは水素化されていてもよいベンゼン環を、R
⁹,R¹⁰およびR¹¹は同一または異なっていてもよい水素原
子またはC_1-4アルキル基を示す。〕で表される化合物の
光学活性体が挙げられる。R⁹,R¹⁰およびR¹¹で示されるC
_1-4アルキル基としては、前記したR²で示される炭素数
１〜４のアルキル基と同様のものが用いられる。

【００６１】化合物(XXXIV)の具体例としては、2,2'-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；2,2'-ビ
ス(ジ-(p-トリル)ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；2,2'-
ビス(ジ-(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-1,1'-ビ
ナフチル；2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-5,5',6,
6',7,7',8,8'-オクタヒドロ-1,1'-ビナフチル等が挙げ
られる。化合物(XXXIV)は、特に好ましくは環Gがベンゼ
ン環であり、R⁹,R¹⁰およびR¹¹が水素原子である化合
物、すなわち2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチルおよび2,2'-ビス(ジ-(p-トリル)ホスフィノ)
-1,1'-ビナフチルである。Wで示される光学活性三級ホ
スフィンには、(R)および(S)の光学異性体が存在するが
目的とする化合物の絶対配置により適宜選択することが
できる。すなわち、(R)-体の目的化合物を得たい場合に
は(R)の光学活性三級ホスフィンを用い、(S)-体の目的
化合物を得たい場合には(S)の光学活性三級ホスフィン
を用いればよい。式(XXXII)において、X¹で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられ、なかでも塩素が好ましい。

【００６２】化合物(XXXII)の好適な例としては、Wが化
合物(XXXIV)、環Gがベンゼン環、R⁹,R¹⁰およびR¹¹が水
素原子、MがTi、X¹がN(C₂H₅)₃または塩素であり；X¹がN
(C₂H₅)₃であるときlが2、hが1、kが6、X¹が塩素である
とき、lが1、hが2、kが4である化合物が挙げられる。化
合物(XXXII)は、特に好ましくはビス[ルテニウム[2,2'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ヘキサ
クロロチタニウム]トリエチルアミンである。化合物(XX
XII)は、自体公知の方法、例えば特開昭64-68387、特開
平3-255090、特開平4-139140等に記載の方法あるいはこ
れに準ずる方法により製造することができる。

【００６３】とりわけ、X¹がハロゲン原子である化合物
(XXXII)は、式（XXXIII）：〔RuX² _p(T)_qW〕Z_r 〔式中、X²はハロゲン原子を; Tは置換基を有していて
もよいベンゼン、またはアセトニトリルを; Wは光学活
性三級ホスフィンを; Zはハロゲン原子、ClO₄、PF₆, BP
h₄, BF₄を示し;Tが置換基を有していてもよいベンゼン
であるとき、p, qおよびrが1であり; Tがアセトニトリ
ルであるとき、pが1であるときは、qが2、rが1であり;
pが0であるとき、qが4、rが2である。〕で表される化合
物とルイス酸とを反応させることによって製造すること
ができる。

【００６４】式(XXXIII)中、X²またはZで示されるハロ
ゲン原子としては、前記X¹で示されるハロゲン原子と同
様のものが用いられる。式(XXXIII)中、Tで示される置
換基を有していてもよいベンゼンにおける置換基として
はC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_2-5アルコキシカル
ボニルおよびハロゲン原子が挙げられる。ここにおい
て、C_1-4アルキルとしては、前記R²で示される炭素数１
〜４のアルキルと同様のものが用いられる。C_1-4アルコ
キシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−
ブトキシ、tert.-ブトキシ等が挙げられる。C_2-5アルコ
キシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ
ニルなどが挙げられる。ハロゲン原子としては、前記X¹
で示されるハロゲン原子と同様のものが用いられる。T
で示される「置換基を有していてもよいベンゼン」の好
適な例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリ
メチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼ
ン、tert.-ブチルベンゼン、p-シメン、クメン、メチル
安息香酸メチルエステル、クロロ安息香酸メチルエステ
ル、アニソール、メチルアニソール、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼ
ン、フルオロベンゼン等が挙げられる。化合物(XXXIII)
の好ましい例としては、Tがベンゼン;Wが化合物(XXXI
V)、環Gがベンゼン環、R⁹,R¹⁰およびR¹¹が水素原子; p,
qおよびrが1である化合物などが挙げられる。化合物(X
XXIII)は、特に好ましくはルテニウムクロロベンゼン
[2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]
クロライドである。化合物(XXXIII)は、自体公知の方
法、例えば特開平2-191289、特開平3-255090、特開平4-
139140等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により
製造することができる。

【００６５】ルイス酸としては、式(XXXII)におけるM(Z
n, Al, TiまたはSn)を含むルイス酸、例えば四塩化チタ
ン、四塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等が挙げ
られる。ルイス酸は、好ましくは四塩化チタンである。
化合物(XXXIII)とルイス酸の反応は、通常有機溶媒中で
行われる。該有機溶媒は、反応を阻害しないものであれ
ばよく、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、tert.-ブチルメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,1,2,2,-テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの有機溶媒
は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有
機溶媒は、好ましくはジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素類である。有機溶媒の使用量は、化合物(XXXIII)
に対し、通常１〜１０００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１
〜５００倍（ｖ／ｗ）である。反応温度は、通常−20〜
130℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、通常5
分〜48時間、好ましくは30分から24時間である。ルイス
酸の使用量は、化合物(XXXIII)に対し、通常0.1〜5倍モ
ル、好ましくは0.5〜2倍モルである。このようにして得
られる、X¹がハロゲン原子である化合物(XXXII)は、公
知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮などにより精
製することができる。また、化合物(XXXIII)およびルイ
ス酸を含む反応液を、化合物(XXXII)として化合物(I)の
還元反応に用いてもよい。

【００６６】化合物(I)の水素化反応は、自体公知の方
法により、通常0.01〜12MPa、好ましくは0.01〜5MPaの
水素圧下、有機溶媒中で行われる。また、本反応は、ア
ルゴン、ヘリウムなどの不活性ガス中で行うことが好ま
しい。該有機溶媒は、反応を阻害しないものであればよ
く、具体的には、メタノール、エタノール、n.-プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert.-ブチルメ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,1,2,2,-
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等のエステル類；酢酸；N,N-ジ
メチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。これ
らの有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して
用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはアルコール類で
あり、さらに、化合物(I)におけるRと同一のアルキル基
を有するアルコール類（例、エタノールなど）が好まし
い。また、有機溶媒は、脱気および脱水したものを用い
ることが好ましい。有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）
に対し、通常１〜１０００倍（ｖ／ｗ）、好ましくは１
〜５００倍（ｖ／ｗ）である。反応温度は、通常0〜150
℃、好ましくは5〜120℃、さらに好ましくは10〜80℃で
ある。反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜5
0時間、更に好ましくは5〜30時間である。このようにし
て得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００６７】Ｋ法 化合物(I)を、化合物（XXXIII）およびプロトン酸の存
在下に、水素化反応に付すことによって、化合物(V)の
光学活性体を製造することができる。プロトン酸として
は、例えばメタンスルホン酸、(-)-カンファ-10-スルホ
ン酸、(+)-カンファ-10-スルホン酸、(+)-3-ブロモカン
ファ-8-スルホン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、過
塩素酸（過塩素酸銀（I）を含む）、テトラフルオロホ
ウ酸（テトラフルオロホウ酸銀(I)を含む）、リン酸、
安息香酸、ヘキサフルオロリン酸（ヘキサフルオロリン
酸銀（I）を含む）等が挙げられる。プロトン酸は、好
ましくは、(-)-カンファ-10-スルホン酸、(+)-カンファ
-10-スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素
酸などである。プロトン酸は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。プロトン酸の使用量は、化合物
(XXXIII)に対し、通常0.1~100000倍モル、好ましくは0.
5~100倍モルである。化合物(I)の水素化反応は、前記Ｊ
法と同様にして行われる。このようにして得られる化合
物(V)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。なお、化合物
（V）は新規化合物であり、とりわけＲがエチル基であ
る化合物は有用である。

【００６８】化合物(V)と化合物（VI）との反応は、例
えば塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基とし
ては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩；ピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等の
アミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属
水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムtert.-ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キサイド等が挙げられる。なかでも炭酸カリウムなどの
アルカリ金属塩が好ましい。これら塩基の使用量は、化
合物(V)に対し、好ましくは１〜５モル等量である。溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタ
ノン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,
2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類など
が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合
で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはN,N-ジメ
チルホルムアミド等のアミド類である。化合物（VI）の
使用量は、化合物(V)に対し、通常１〜５モル当量であ
る。反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは
−１０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０.５時
間〜３０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。こ
のようにして得られた化合物(VII)は、公知の分離精製
手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。また、化合物（VII）は、反応混合物と
して、次の反応に用いてもよい。なお、上記反応に用い
られる化合物(VI)は、自体公知の方法にしたがって製造
することができる。

【００６９】ついで、化合物(VII)を加水分解反応に付
すことによって、化合物（VIII）を製造することができ
る。本反応は、前記Ｃ法における化合物（XV）の加水分
解反応と同様にして行われる。このようにして得られた
化合物(VIII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。また、前
記化合物（VIII）は、反応混合物として、次の反応に用
いてもよい。さらに、化合物（VIII）と、加水分解反応
で用いられる塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム）とで形成される塩（例、ナトリウム塩、カリウム
塩）を次の反応に用いてもよい。

【００７０】ついで、化合物(VIII)を、化合物（IX）お
よびアンモニアと反応させることによって、化合物
（X）を製造することができる。本反応は、自体公知の
方法、例えば特開平１０−１８２６２３等に記載の方法
にしたがって行われる。本反応は、例えば、有機溶媒
中、塩基の存在下に行われる。該有機溶媒としては、例
えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチ
ル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類；ピリジン等のアミン類；N,N-ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセト
ニトリル等のニトリル類などが挙げられる。これらの溶
媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
溶媒は、好ましくは酢酸エチル等のエステル類である。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ト
リｎ−ブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウ
ンデセ-7-エン（DBU）、４−ジメチルアミノピリジン等
のアミン類等が挙げられる。なかでもトリエチルアミン
などが好ましい。これら塩基の使用量は、化合物(VIII)
に対し、好ましくは２〜１０当量である。本反応におい
て、アンモニアは、通常水溶液として用いられる。アン
モニアの水溶液中の濃度は、例えば５〜２０％である。
化合物（IX）の使用量は、化合物(VIII)に対し、通常１
〜５モル当量である。反応温度は、通常−６０℃〜１０
０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃である。反応時間
は、通常０.５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜１
０時間である。このようにして得られた化合物(X)は、
公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。また、前記化合物（X）
は、反応混合物として、次の反応に用いてもよい。

【００７１】ついで、化合物(X)を閉環反応に付すこと
によって、化合物（XI）を製造することができる。本反
応は、自体公知の方法、例えば特開平１０−１８２６２
３等に記載の方法にしたがって行われる。本反応は、例
えば、有機溶媒中、塩基の存在下に行われる。該有機溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル
類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,
2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ピ
リジン等のアミン類；N,N-ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニ
トリル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上
を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好まし
くはアセトニトリル等のニトリル類である。塩基として
は、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属
水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムtert.-ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キサイド；ピリジン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチ
ルアミン、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ-7-エ
ン（DBU）、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類
等が挙げられる。なかでも1,8-ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセ-7-エン（DBU）などのアミン類が好まし
い。これら塩基の使用量は、化合物(X)に対し、好まし
くは１〜１０当量である。反応温度は、通常−５０℃〜
１００℃、好ましくは−３０℃〜５０℃である。反応時
間は、通常１０分〜２０時間、好ましくは０．５時間〜
１０時間である。このようにして得られた化合物(XI)
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。かくして得られた化合
物(XI)またはその塩は、優れた医薬作用（例、血糖およ
び血中脂質低下作用）を有しており、例えばEP-A-612,7
43などに記載された方法にしたがって用いることができ
る。

【００７２】

【発明の実施の形態】以下に参考例並びに実施例を挙げ
て本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。以下の参考例および実施例にお
いて、室温は１ないし３０℃を示す。また、混合溶媒を
用いる場合の溶媒比は容積比を示す。実施例中、不斉還
元反応で使用するメタノールおよびエタノールは、マグ
ネシウムメトキシドまたはマグネシウムエトキシド存在
下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。また必
要に応じて市販の無水溶媒を脱気して用いた。その他の
反応では必要に応じて市販の脱水溶媒を用いた。光学活
性体の光学純度は、鏡像体過剰率(%e.e.)で評価した。
該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での高速液体クロ
マトグラフィーを用い、次式により求めた。 鏡像体過剰率(%e.e.)=100X[(R)−(S)]/[(R)＋(S)] [式中、(R)および(S)は、鏡像体の絶対配置、および各
鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示
す] (高速液体クロマトグラフィー条件) カラム: CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業株式会社)(粒
径10μm; カラム径: 4.6mm; カラム長: 250mm) 移動層: n-ヘキサン/イソプロパノール=80/20(v/v)また
は90/10(v/v) 流速: 0.5または1.0ml/min 温度: 35℃または室温 検出: UV 210nmまたは277nm

【００７３】

【実施例】参考例１ 4‐（4‐メトキシフェニル）‐4‐オキソフ゛タン酸の製造シ゛クロロメタン 600mlに無水塩化アルミニウムを371.2g（2.78mol）
添加して氷冷した。次に、アニソールを200ml（1.86mol）滴
下し、無水コハク酸を202.0g（2.04mol）2分割（102g，100
g）して添加し、室温下に2.5時間攪拌した。別の容器に
4N−塩酸溶液2Lと酢酸エチル1Lを加えて、氷冷下に反応液
を添加した。析出結晶を濾取し、水1Lで4回洗浄した。
結晶はアセトン−水（4：6）2.6Lから再結晶した。50℃で10
時間以上減圧乾燥し、表題化合物を白色の結晶として35
0.7g（90.8%）得た。 融点：146〜148℃¹ H-NMR(300MHz, DMSO-d₆) ppm ; 12.09(1H, bs), 7.96
(2H, d) , 7.04(2H, d) ,3.85(3H, s) , 3.19(2H, t) ,
2.56(2H, t)．

【００７４】参考例２ 4‐（4‐メトキシフェニル）フ゛タン酸の製造 1Lのオートクレーフ゜に4‐（4‐メトキシフェニル）‐4‐オキソフ゛タン酸 120
g（576mmol），THF−水（１：１）600ml，濃硫酸0.565g
（5.8mmol），10%Pd-C 6.0gを加え、内温50℃で水素圧
0.861MPaで7時間反応した。反応液に1N-NaOH溶液を576m
l加え、触媒Pd-Cを濾去し、水174mlで洗浄した。濾液と
洗浄液を合わせ、THFを留去した。濃縮残留液に1N-HCl
溶液560mlを滴下してpH4に調整して結晶を析出させた。
結晶を濾取し、水240mlで3回洗浄した。40℃で10時間以
上減圧乾燥し、表題化合物を白色の結晶として104.07g
（93.0%）得た。 融点：58〜60℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 7.09(2H, dt), 6.83(2H,
dt), 3.78(3H, s), 2.62(2H, t), 2.36(2H, t), 1.98-
1.88(2H, m)．

【００７５】参考例３ 4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸の製造 4‐（4‐メトキシフェニル）フ゛タン酸 100g（0.515mol）と48%臭化
水素酸450mlを100℃で6時間反応した。反応液に水300ml
を滴下して結晶を析出させ、結晶を濾取した。40℃で10
時間以上減圧乾燥し、表題化合物をほとんど白色の結晶
として89.50g（96.5%）得た。 融点：112〜113℃¹ H-NMR(300MHz, DMSO-d₆) ppm ; 11.99(1H, bs), 9.12
(1H, s), 6.96(2H, dd),6.67(2H, dt), 2.46(2H, t),
2.18(2H, t), 1.78-1.68(2H, m)．

【００７６】参考例４ 4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸エチルの製造 4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸 89.0g（0.494mol），EtOH
267ml，35%塩酸5.15g（49.4mmol）を混合して50℃で5
時間反応した。反応液に5%NaHCO₃水を滴下し、pH 7に調
整した。溶媒を減圧留去後、残留油状物に水89mlと酢酸
エチル267mlを加えて抽出した。水層を分離し、酢酸エ
チル層は2%NaCl水89mlで洗浄した。酢酸エチル抽出液を
減圧下に濃縮し、表題化合物を微黄色油状物として97.6
5g（94.9%）得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 7.02(2H, dd), 6.75(2H,
dd), 5.46(1H, s), 4.13(2H, q), 2.57(2H, t), 2.31
(2H, t), 1.91(2H, m), 1.25(3H, t)．

【００７７】参考例５ 4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸メチルの製造 4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸 8.5g（48mmol），メタノール 5
0ml，濃硫酸0.12mlを混合した液を室温で一夜反応し
た。反応液に飽和NaHCO₃水を滴下し、pH 8に調整した。
溶媒を減圧留去後、残留油状物に水50mlと酢酸エチル10
0mlを加えて抽出した。水層を分離し、酢酸エチル層は
水50ml、飽和食塩水50mlで洗浄した。酢酸エチル抽出液
を減圧下に濃縮し、表題化合物を微黄色油状物として8.
7g得た。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 7.04(2H, m),
6.75(2H, m), 5.11(1H, s),3.67(3H, s), 2.57(2H, t),
2.32(2H, t), 1.91(2H, m)．

【００７８】実施例１ 5‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）‐2‐オキソヘ゜ンタン酸エチルの製造エタノール 225ml、4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸エチル 150g(0.
72mol)、シュウ酸シ゛エチル 293.5ml(2.16mol)を混合して5℃以
下とした。この溶液にtert-フ゛トキシカリウム 242.5g(2.16mol)
を氷冷下に3分割(60.63g，60.63g，121.24g)して添加し
た。添加終了後、48℃で4時間攪拌して反応した。反応
液を冷却して室温とした。別の容器に1N塩酸水900mlを5
℃以下にしてから先の反応液を添加した。反応容器に1N
塩酸水150mlとトルエン 900mlを加えて混合液に洗い込ん
だ。室温で6N塩酸水を滴下して pH5.5に調整した。水層
を分離し、有機層を5%NaCl水450mlで3回洗浄した。有機
層を減圧下に濃縮し、残留物にDMSO 440ml，市水44mlを
加えた。以後、加熱して内温115〜120℃で7時間反応し
た。反応液を冷却して酢酸エチル 880mlを加えてから5%
NaCl水440mlを滴下した。水層を分離し、酢酸エチル層
を5%NaHCO₃水440ml，5%NaCl水440ml，10%NaCl水440mlで
1回ずつ洗浄した。酢酸エチル層は減圧下に477gまで濃
縮した後、n-ヘキサン 367mlとシリカケ゛ル 146.6gを添加した。
室温で30分間攪拌後、シリカケ゛ルを濾去し、酢酸エチル：n-
ヘキサン（1：1）733mlで洗浄した。濾洗液を合わせて減圧
下に293gまで濃縮した。濃縮液にn-ヘキサン 268mlを滴下し
てから種晶を接種し、室温で1.5時間攪拌した。晶出を
確認後、さらにn-ヘキサン 710mlを1時間で滴下し、室温で3
0分間攪拌した。さらに、氷水冷却して5℃以下で2時間
熟成した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル：n-ヘキサン
（1：8）440mlで洗浄した。30℃で10時間以上減圧乾燥
し、表題化合物を淡茶色の結晶として113.94 g（69%）
得た。 融点：54〜56℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 7.02(2H, dd), 6.75(2H,
tt), 4.93(1H, s), 4.29(2H, q), 2.83(2H, t), 2.59
(2H, t), 1.93(2H, m), 1.35(3H, t)．

【００７９】実施例２ 5‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）‐2‐オキソヘ゜ンタン酸メチルの製造メタノール 8ml、4‐（4‐ヒト゛ロキシフェニル）フ゛タン酸メチル 4g、シュウ酸
シ゛メチル 9.7gを混合した。この溶液にtert-フ゛トキシカリウム 9.2
gを少しずつ添加した。添加終了後、50℃で5.5時間攪拌
して反応した。反応液を冷却して室温とした。2N塩酸水
14mlで， pH 3に調整した。水層を分離し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物
にDMSO 32ml，市水3.2mlを加え、加熱して内温115〜120
℃で6時間反応した。反応液を冷却して内温10℃とし、
酢酸エチル 100mlを加えてから水60mlを滴下した。水層
を分離し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で1回ずつ洗
浄した。酢酸エチル層を減圧下に濃縮した後、シリカケ゛ルカラ
ムクロマトク゛ラフィ−（酢酸エチル−n．ヘキサン溶出）に付し、有効区
を濃縮し、表題化合物を結晶として0.39g得た。¹H-NMR
(300MHz, CDCl₃) ppm ; 7.09(2H, m), 6.84(2H, m),3.9
1(1H, s),3.79(3H, s), 2.84(2H, t), 2.61(2H, t), 1.
94(2H, m)．

【００８０】参考例 6 4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイ皮酸エチルの製造 4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド 420g
(1.73mol)とジエチルホスホノ酢酸エチル 428.2g(1.91m
ol)をN,N-ジメチルホルムアミド 1.7Lに加えた。10℃以
下にてtert-ブトキシカリウムを232.9g(2.08mol)加え、
次いで室温で0.5時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエ
ーテルとn-ヘキサンから結晶化し、ろ取後に減圧乾燥
し、表題化合物455g(収率84.0%)を得た。 融点 : 67℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm: 1.33(3H,t), 3.91(3H,s),
4.26(2H,q), 5.19(2H,s), 6.30(1H,d), 6.9-6.8(1H,
m), 7.0(2H,m), 7.3-7.5(5H,m), 9.84(1H,d).

【００８１】参考例 7 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)プロパノー
ルの製造 4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイ皮酸エチル 187.4g
(0.6mol)をテトラヒドロフラン 1.7L中に加えた。窒素
気流下、水素化ホウ素ナトリウム 126.1g(3.00mol)を加
えた。加熱還流しながらメタノール400mlを1.5時間かけ
て滴下し、4時間加熱還流した。反応終了後、半量まで
減圧濃縮し、市水と酢酸エチルを添加し、抽出した。有
機層を水洗後、適量まで減圧濃縮した。次いでジイソプ
ロピルエーテルを滴下し、析出した結晶をろ取した。減
圧乾燥し、表題化合物133.2g(収率81.5%)を得た。 融点 : 76℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm: 1.65(1H,brs), 1.81-1.90
(2H,m), 2.63(2H,t), 3.65(2H,t), 3.86(3H,s), 5.11(2
H,s), 6.64-7.44(8H,m).

【００８２】参考例 8 1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-メタンス
ルホニルオキシプロパンの製造 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)プロパノー
ル 382.8g(1.41mol)とトリエチルアミン 202g(2.0mol)
を酢酸エチル2.0Lに懸濁し、10〜15℃で塩化メタンスル
ホニル 195.0g(1.7mol)を1時間かけて滴下した。次いで
室温で30分攪拌した。反応終了後、市水を添加し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、適量まで減圧濃縮
した。次いでジイソプロピルエーテルを滴下し、析出し
た結晶をろ取した。減圧乾燥し、表題化合物348.2g(収
率70.7%)を得た。 融点 : 86〜87℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm: 2.05(2H,dd), 2.69(2H,
t), 2.99(3H,s), 3.89(3H,s), 4.22(2H,t), 5.13(2H,
s), 6.6-6.8(3H,m), 7.3-7.5(5H,m).

【００８３】参考例 9 1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-シアノプ
ロパンの製造 1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-メタンス
ルホニルオキシプロパン 175g(0.5mol)と粉末にした青
酸ナトリウム 29.5g(0.6mol)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド 900ml中に懸濁し、80℃で2時間反応した。冷却後、
冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水洗後、適量ま
で減圧濃縮した。次いでジイソプロピルエーテルを滴下
し、析出した結晶をろ取した。減圧乾燥し、表題化合物
131.7g(収率93.7%)を得た。 融点 : 78〜79℃¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm: 2.05(2H,dd), 2.30(2H,
t), 2.71(2H,t), 3.88(3H,s), 5.13(2H,s), 6.6-6.8(3
H,m), 7.3-7.5(5H,m).

【００８４】参考例 10 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブタン酸エチル
の製造 1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-シアノプ
ロパン 10.1kg(37.0mol)をエタノール 40Lに加え、15℃
以下で塩化水素ガス 5〜6当量を吹き込んだ。徐々に加
熱し、3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を半量ま
で減圧濃縮し、酢酸エチルと市水を加え、抽出した。更
に有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、表題化
合物の油状物 8.55kg(85.3%)を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐ
ｍ： １．２５（３Ｈ，ｔ）， １．９４（２Ｈ，ｄ
ｄ）， ２．３１（２Ｈ，ｔ）， ２．５８（２Ｈ，
ｔ）， ３．８８（３Ｈ，ｓ）， ４．１３（２Ｈ，
ｑ）， ５．５２（１Ｈ，ｓ）， ６．７−６．８（３
Ｈ，ｍ）．

【００８５】参考例１１ ５−（４−ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ
ペンタン酸エチルの製造4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフ
ェニル)ブタン酸エチル 760mg(3.19mmol), シュウ酸ジ
エチル 1.3ml(9.57mmol), エタノール 1.3mlを混合し
た。氷冷後、tert-ブトキシカリウム 1.40g(9.57mmol)
を少しずつ添加した。添加終了後、50℃で3時間攪拌し
た。1N 塩酸でpH 3に調整後、酢酸エチルと市水を添加
し、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮
した。残留物にジメチルスルホキサイド 3ml, 市水 0.3
mlを添加し、120℃で6時間加熱した。冷却後、酢酸エチ
ルと5%食塩水を添加し、抽出した。有機層を減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル:n-ヘキサン
で溶出)で精製し、表題化合物523mg(収率61.7%)を得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm: 1.36(3H,t), 1.95(2H,d
t), 2.59(2H,t), 2.84(2H,t), 3.88(3H,s), 4.29(2H,
q), 5.48(1H,s), 6.6-6.9(3H,m).

【００８６】参考例１２ (2R)-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシペン
タン酸メチルの製造120mlオートクレープに、化合物C
8.5mg(0.00800mmol)および5-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)-2-オキソペンタン酸メチル500mg(1.60mmol)を入
れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気したエタノー
ル 10mlを入れ、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元
した。得られた反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は
93.8%ee((R)体が得られる)であった。 参考例１３ (2R)-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシペン
タン酸エチルの製造120mlオートクレープに、化合物C
8.1mg(0.00766mmol)および5-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)-2-オキソペンタン酸エチル500mg(1.532mmol)を入
れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気したエタノー
ル 10mlを入れ、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元
した。得られた反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は
88.8%ee((R)体が得られる)であった。¹ H-NMR(300Mz,CDCl₃) ppm: 1.28(3H,t),1.68-1.78(4H,
m),2.59(2H,t),2.50-2.75(2H,m),2.5-3.0(1H,brs),4.17
-4.22(1H,m),4.17-4.20(1H),4.23(2H,q),5.04(2H,s),6.
89(2H,d),7.09(2H,d),7.31-7.45(5H,m), IR(neat)ν: 3
507, 1731 cm^-1.

【００８７】参考例１４ (2R)-5-(4-[(5-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メトキシ]フェニル)-2-ヒドロキシペンタン酸エチ
ルの製造 120mlオートクレープに、化合物C 12.55mg(0.01182mmo
l)および5-(4-(5R)-(3-{4-[(5-メチル-2-フェニル-1,3-
チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル)-2-オキソペン
タン酸エチル500mg(2.363mmol)を入れ、充分アルゴン置
換を行ってから、脱気したエタノール 10mlを入れ、水
素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得られた反
応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は85.4%ee((R)体が
得られる)であった。¹ H-NMR(300Mz,CDCl₃) ppm: 1.28(3H,t),1.64-1.84(4H,
m),2.3-2.9(1H,brs),2.52(3H,s),2.59(1H,q),4.15-4.19
(1H,m),4.22(2H,q),5.15(2H,s),6.96(2H,d),7.10(2H,
d),7.38-7.42(3H,m),7.88-7.91(2H,m), IR(neat)ν: 35
00,1736 cm^-1. 参考例１５ (2R)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロ
キシペンタン酸エチルの製造 120mlオートクレープに、化合物C 2.0mg(0.001878mmol)
および5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ
ペンタン酸エチル100mg(0.3755mmol)を入れ、充分アル
ゴン置換を行ってから、脱気したエタノール 2mlを入
れ、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得ら
れた反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は88.7%e.e.
((R)体が得られる)であった。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃) ppm: 1.28(3H,t),1.64-1.83(4H,
m),2.54-2.60(2H,m),2.80(1H,brs),3.87(3H,s),4.2(1H,
m),4.23(2H,q),5.52(1H,brs),6.67(1H,d),6.68(1H,s),
6.82(1H,d)

【００８８】参考例１６ (2R)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロ
キシペンタン酸エチルの製造 120mlオートクレープに、化合物E 1.9mg(0.001878mmol)
および5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ
ペンタン酸エチル100mg(0.3755mmol)を入れ、充分アル
ゴン置換を行ってから、脱気したエタノール 2mlを入
れ、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得ら
れた反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は91.3%e.e.
((S)体が得られる)であった。 参考例１７ (2R)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメ
トキシ]-3-メトキシフェニル] -2-ヒドロキシペンタン
酸エチルの製造 120mlオートクレープに、化合物C 12.1mg(0.058486mmo
l)および(2R)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサ
ゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタ
ン酸エチル1.0g(2.339mmol)を入れ、充分アルゴン置換
を行ってから、脱気したエタノール 20mlを入れ、水素
圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得られた反応
液中の表題化合物の鏡像体過剰率は83.6%e.e.((R)体が
得られる)であった。

【００８９】参考例１８ (2R)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメ
トキシ]-3-メトキシフェニル] -2-ヒドロキシペンタン
酸エチルの製造 120mlオートクレープに、化合物E 12.4mg(0.058486mmo
l)および(2R)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサ
ゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル] -2-オキソペン
タン酸エチル1.0g(2.339mmol)を入れ、充分アルゴン置
換を行ってから、脱気したエタノール 20mlを入れ、水
素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得られた反
応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は84.0%e.e.((S)体
が得られる)であった。

【００９０】実施例３(R)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシペンタン
酸エチル(以下、化合物Aと略記する)の製造 アルゴン置換した500mlシュレンク管に(R)-(+)-2,2'-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル((R)-BINA
P) 10.0g(16.0mmol)とビス[ルテニウムベンゼンジクロ
ライド]([Ru(benzene)Cl₂]₂) 3.65g(7.3mmol)を入れ、
エタノール(150ml),ジクロロメタン(150ml)を加え、50
℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、
減圧下で溶媒を留去し、乾固して、濃茶褐色のルテニウ
ムクロロベンゼン[2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-
1,1'-ビナフチル]クロライド[RuCl(benzene)((R)-BINA
P)]Cl (以下、化合物Bと略記する)14.5gを得た。アルゴ
ン置換した500mlシュレンク管に化合物B 14.4g(14.6mmo
l)を入れ、充分アルゴン置換した後、ジクロロメタン30
0mlおよび四塩化チタン1.60ml(14.6mmol)を加え、室温
で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下でジクロロメタ
ンを留去し、乾固して、濃緑色の固体(以下、化合物Cと
略記する)17.7gを得た。1L-オートクレープに、5-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-2-オキソペンタン酸エチル(以下、
化合物A'と略記する)200g(846.5mmol)と化合物 C 1.87g
(1.69mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、ア
ルゴン通気した脱水エタノール 600mlを加え、水素圧4
〜5MPa, 50℃で24時間還元した。得られた反応液(89-91
%e.e. (R)体が得られる)を減圧濃縮し、残さをトルエン
500mlに溶解し、結晶化して、実質的に純粋な表題化合
物(化合物A) 171.3g(収率84.9%)を得た(一連の操作を不
活性ガス中で実施した)。鏡像体過剰率は96-99%e.e.で
あった。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃)ppm : 1.28(3H,t), 1.60-1.84
(4H,m), 2.53-2.60(2H,m), 2.90(1H,d), 4.19(1H,m),
4.31(2H,d), 5.37(2H,d), 7.01(2H,d),¹³C-NMR (75MHz,
CDCl₃)ppm : 14.6, 27.1, 34.2, 35.0, 62.2, 70.9, 1
15.6, 129.8, 134.2, 154.3, 175.7, IR (KBr, cm^-1)ν:3675, 3424, 1720 [α]_D ¹⁹ −1.22°(c 0.00490, MeOH) 元素分析（C₁₃H₁₈O₄として） 計算値： C: 65.53, H: 7.61, O: 24.86; 測定値： C: 65.63, H: 7.73 mp 69.5−71.0℃．

【００９１】実施例４化合物Ａの製造 1L-オートクレープに、化合物A' 97g(410.6mmol)と化合
物 C 1.45g(1.37mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行っ
てから、アルゴン通気した脱水エタノール 485mlを加
え、水素圧0.9~1.0MPa, 50℃で24時間還元した。得られ
た反応液(90%e.e.(R)体が得られる)を減圧濃縮し、残さ
をトルエン 500mlに溶解し、表題化合物(化合物A)103.9
gを得た。 実施例５化合物Aの製造 ジルテニウムテトラクロロ ビス[(S)-2,2'-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]トリエチルアミン
(Ru₂Cl₄((S)-BINAP)₂NEt₃) (以下、化合物Dと略記する)
500mg(0.3mmol)を 50mlのシュレンク管に入れ、充分ア
ルゴン置換を行ってからジクロロメタン 20mlおよび四
塩化チタン0.07ml(0.6mmol)を加え、室温で3時間かき混
ぜた。反応終了後、減圧下でジクロロメタンを留去し、
乾固して、ビス[ルテニウム[(S)-2,2'-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ヘキサクロロチタニウ
ム]トリエチルアミン ([Ru((S)-BINAP)TiCl₆]₂NEt₃)
(以下、化合物Eと略記する)を濃緑色の固体として得
た。120mlオートクレープに、上記した濃緑色の固体(化
合物E)5.48mg(0.0053mmol)および化合物A' 250mg(1.06m
mol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気した
エタノール 5mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃で24時間
接触還元した。得られた反応液中の目的物の鏡像体過剰
率は、91.8%ee((S)体が得られる)であった。

【００９２】実施例６化合物Aの製造 アルゴン置換した100mlシュレンク管に(R)-(+)-2,2'-ビ
ス(ジ-(p-トリル)ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル((R)-to
l-BINAP) 1.39g(2.05mmol)とビス[ルテニウムベンゼン
ジクロライド]([Ru(benzene)Cl₂]₂) 0.466g(0.931mmol)
を入れ、エタノール(15ml),ジクロロメタン(15ml)を加
え、50℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷
却し、減圧下で溶媒を留去し、乾固して、濃茶褐色のル
テニウムクロロベンゼン[2,2'-ビス(ジ-(p-トリル)ホス
フィノ)-1,1'-ビナフチル]クロライド[RuCl(benzene)
((R)-tol-BINAP)]Cl (以下、化合物Fと略記する)を得
た。シュレンク管を充分アルゴン置換した後、化合物F
にジクロロメタン300mlおよび四塩化チタン0.20ml(1.86
mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧
下でジクロロメタンを留去し、乾固して、濃緑色の固体
(以下、化合物Gと略記する)を得た。120mlオートクレー
プに化合物G 11.8mg(0.0105mmol), 化合物A' 500mg(2.1
2mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気し
たエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃で24時
間接触還元した。得られた反応液中の目的物の鏡像体過
剰率は、88.8%e.e.((R)体が得られる)であった。

【００９３】実施例７化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol),
(R)-(-)-カンファースルホン酸 (使用量は以下に記載),
化合物A' 500mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換
を行ってから、脱気したエタノール 10mlを加え、水素
圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。得られた反応
液中の目的物の鏡像体過剰率を測定した。(R)-(-)-カン
ファースルホン酸の使用量が 0.0mg(0.0000mmol), 2.5m
g(0.0108mmol), 4.9(0.0211mmol), 9.8(0.0422mmol), 2
4.6(0.106mmol), 123mg(0.529mmol), 246mg(1.06mmol)
である場合、鏡像体過剰率は、それぞれ83.8, 88.3, 8
9.0,91.1-91.3. 91.2, 86.6, 82.5%e.e.((R)体が得られ
る)であった。

【００９４】実施例８化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol), p.
-トルエンスルホン酸8.1mg(0.0105mmol), 化合物A' 500
mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、
脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃
で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物の鏡
像体過剰率は、91.5%e.e.であった。 実施例９化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol), リ
ン酸 6.0mg(0.0612mmol), 化合物A' 500mg(2.12mmol)を
入れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気したエタノ
ール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還
元した。得られた反応液中の目的物の鏡像体過剰率は、
85.2%e.e.((R)体が得られる)であった。

【００９５】実施例１０化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol), 安
息香酸 5.2mg(0.0423mmol), 化合物A' 500mg(2.12mmol)
を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、脱気したエタ
ノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触
還元した。得られた反応液中の目的物の鏡像体過剰率
は、79.7%e.e.((R)体が得られる)であった。 実施例１１化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol), 過
塩素酸銀(I)一水和物2.4mg(0.0105mmol), 化合物A' 500
mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、
脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,50℃
で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物の鏡
像体過剰率は、58.9%e.e.((R)体が得られる)であった。

【００９６】実施例１２化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol),
(R)-(-)-カンファースルホン酸 9.8mg(0.0423mmol), 過
塩素酸銀(I)一水和物 2.4mg(0.0105mmol), 化合物A' 50
0mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってか
ら、脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,
50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物
の鏡像体過剰率は、89.8%e.e.((R)体が得られる)であっ
た。 実施例１３化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol),テ
トラフルオホウ酸銀(I)2.1mg(0.0105mmol), 化合物A' 5
00mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってか
ら、脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,
50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物
の鏡像体過剰率は、84.5%e.e.((R)体が得られる)であっ
た。

【００９７】実施例１４化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol),
(R)-(-)-カンファースルホン酸 9.8mg(0.0423mmol), テ
トラフルオロホウ酸銀(I) 2.1mg(0.0105mmol),化合物A'
500mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってか
ら、脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,
50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物
の鏡像体過剰率は、89.8%e.e.((R)体が得られる)であっ
た。 実施例１５化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol), ヘ
キサフルオロリン酸銀(I) 2.7mg(0.0105mmol), 化合物
A' 500mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行って
から、脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以
下,50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目
的物の鏡像体過剰率は、85.7%e.e.((R)体が得られる)で
あった。

【００９８】実施例１６化合物Aの製造 120mlオートクレープに化合物B 9.2mg(0.0105mmol),
(R)-(-)-カンファースルホン酸 9.8mg(0.0423mmol), ヘ
キサフルオロリン酸銀(I) 2.7mg(0.0105mmol),化合物A'
500mg(2.12mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってか
ら、脱気したエタノール 10mlを加え、水素圧1MPa以下,
50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物
の鏡像体過剰率は、89.1%e.e.((R)体が得られる)であっ
た。 実施例１７化合物Aの製造 120mlオートクレープに[(R)-2,2'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウムジアセテート Ru
(OAc)₂[(R)-binap] 6.6mg(0.00783mmol), 化合物A' 370
mg(1.57mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行ってから、
脱気したエタノール 7.4mlを加え、水素圧1MPa以下,50
℃で24時間接触還元した。得られた反応液中の目的物
(化合物A)の鏡像体過剰率は、29.9%ee((R)体が9%得られ
た)であった。

【００９９】実施例１８化合物Aの製造 120mlオートクレープにルテニウムクロロベンゼン[光学
活性リン配位子（以下に記載）]クロライド[RuCl(benze
ne)(P^P)]Cl (上記の化合物Bと同じ調製法で調製した)
(0.0105mmol), 化合物A' 500mg(2.12mmol)を入れ、充分
アルゴン置換を行ってから、脱気したエタノール 10ml
を加え、水素圧1MPa以下,50℃で24時間接触還元した。
得られた反応液中の目的物の鏡像体過剰率を測定した。
光学活性リン配位子(P^P)として、(R,R)-Me-DuPHOS,
(S,S)-DIOP, (S,S)-BDPP, BPPM, (R)(S)-JOSIPHOS, (R)
(S)-BPPFA, (R)(S)-BPPFOH, (R)(S)-PPFA, (R,R)-NORPH
OS, (R)-PROPHOS, CARBOPHOS, (S)-NMDPP, (S)-QUINAP,
BCPM(PPM)を使用した場合、鏡像体過剰率は、それぞれ
60(R), 33(R), 73(R), 11(R), 10(S), 16(S), 10(S), 1
0(S), 79(R), 38(R), 3(R), 4(R), 32(S), 6(R)%e.e.で
あった。 実施例１９(R)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシペンタン
酸メチルの製造 120mlオートクレープに、化合物C 9.3mg(0.00877mmol)
および5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソペンタン酸
メチル390mg(1.75mmol)を入れ、充分アルゴン置換を行
ってから、脱気したエタノール 7.8mlを加え、水素圧1M
Pa以下,50℃で24時間接触還元した。得られた反応液中
の目的物の鏡像体過剰率は、95.0%ee((R)体が得られる)
であった。

【０１００】実施例２０ （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸エチルの製造 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ペンタン酸エチル620g(2.60mol)、４−（クロロメ
チル）−５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾー
ル640g(2.86mol)、炭酸カリウム539.0g(3.90mol)及びジ
メチルホルムアミド3.1Lの混合液を６０℃で６時間撹拌
した。反応液を１５℃まで冷却後、酢酸エチル３Lを添
加し、ついで15〜25℃で水4.96Lを加え、分液抽出し
た。有機層を５％食塩水4.34Lで２回洗浄した。有機層
を2kgまで濃縮した後、メタノール3.1Lを添加し、減圧
下、2.14kgまで濃縮し、表題化合物を褐色のメタノール
溶液として得た。この溶液をHPLCで定量すると、表題化
合物の実含量は、954.4g、収率87.9％、光学純度97.3％
eeであった。¹ H-NMR (300MHz,CDCl₃)ppm : 1.28(3H,t), 1.64-1.84(4
H,m), 2.3-2.9(1H,brs),2.52(3H,s), 2.59(2H,q), 4.22
(2H,q), 5.15(2H,s), 6.96(2H,d), 7.10(2H,d),7.38-7.
42(3H,m), 7.88-7.91(2H,m) IR (neat) cm^-1:3500, 1736

【０１０１】実施例２１ （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸ナトリウムの製造 （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチルー
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸エチル のメタノール溶液2.
14kg（純量：９５４ｇ）をメタノール3.72Lに溶解し
た。得られる溶液に、39〜47℃で２N水酸化ナトリウム
2.48Lを滴下し、40℃で１時間攪拌し、ついで25℃で１
時間静置した。結晶を吸引濾取し、冷水1.24L、トルエ
ン1.86Lで洗浄した。得られる結晶を50℃で減圧下乾燥
し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。954.8ｇ、収
率96.7%、光学純度97.3%ee¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆)ppm : 1.31-1.38(1H,m), 1.5
3-1.64(3H,m), 2.46-2.50(5H,m), 3.45(1H,t), 4.30(1
H,brs), 5.09(2H,s), 6.95(2H,d), 7.09(2H,d), 7.45-
7.52(3H,m), 7.86-7.89(2H,m)

【０１０２】実施例２２ （R）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−｛４−
［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−
４−イル）メトキシ］フェニル｝ペンタン酸アミドの製
造 （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸ナトリウム 905.4g(2.16mo
l)を酢酸エチル10.9Lに懸濁し、−５℃に冷却した。得
られる懸濁液に同温度でクロロ炭酸エチル619ml(6.48mo
l)を滴下し、トリエチルアミン331ml(2.38mol)を35分間
かけて滴下した後、１時間攪拌した。ついで、２５％ア
ンモニア水485ml(7.13mol)を１時間かけて滴下し、０℃
で３０分間攪拌した。反応液を室温で30分間攪拌し、水
（4.53L）を添加し、40℃で加温溶解した。有機層を分
取し、１０％食塩水で洗浄した後、４０℃で活性炭（商
品名：白鷺Ａ）90.5gを添加し、20分間攪拌した。活性
炭をミリポアろ去し、４０℃に加温した酢酸エチル2.72
Lで洗浄した。ろ液を4.98kgまで濃縮し、室温で攪拌
し、結晶を析出させた。得られる結晶をジイソプロピル
エーテル4.53Lで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を
得た。868.5g、収率88.5％、光学純度99.5％ee¹ H-NMR (300MHz,CDCl₃)ppm : 1.32(3H,t), 1.69-1.76(2
H,m), 1.88-1.95(2H,m),2.52(3H,s), 2.59(2H,q), 4.23
(2H,q), 5.08(1H,m), 5.14(2H,s), 5.69(1H,brs), 6.13
(1H,brs), 6.95(2H,d), 7.08(2H,d), 7.26-7.44(3H,m),
7.87-7.91(2H,m)

【０１０３】実施例２３ （R）−５−［３−［４−［（５−メチル−２−フェニ
ル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニ
ル｝プロピル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジ
オンの製造 （R）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−｛４−
［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−
４−イル）メトキシ］フェニル｝ペンタン酸アミド 86
1gをアセトニトリル6.03Lに懸濁し、19〜21℃で1，8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU） 412mL を
滴下した。得られる混合液を２５℃で２時間攪拌後、水
4.31Lを添加し、さらに２Ｎ塩酸1.72Lを３０分間かけて
滴下し、pH1.2で結晶を析出させた（pH８で種結晶を添
加）。晶出液を25℃で１時間静置し、ろ取した。残さを
アセトニトリル−水（１：２）4.3Lで１回、水4.3Lで２
回洗浄し、50℃で減圧乾燥して、粗結晶（741.8g、収率
95.8％、光学純度99.6％ee）を得た。この粗結晶をエタ
ノール−水（85：15）8.89Lに70℃で溶解した。得られ
る溶液に活性炭（商品名：白鷺Ａ）37gを添加し、15分
間攪拌した。活性炭を加圧ろ去後、ろ液を70℃のエタノ
ール−水（85：15）2.22Lで洗浄し、徐冷し、40℃で1時
間攪拌して、結晶を析出させた。晶出液は、40℃から氷
冷し、1.5時間かけて０〜５℃とし、さらに１時間静置
した。結晶をろ取し、エタノール2.22Lで洗浄後、50℃
で減圧乾燥して、表題化合物を得た。659.9g、収率83.9
％、光学純度99.9％ee¹ H-NMR (300MHz,CDCl₃) ppm: 1.71-1.87(3H,m), 1.95-
2.01(1H,m), 2.51(3H,s),2.59(2H,t), 4.76(1H,m), 5.1
3(2H,s), 6.95(2H,d), 7.07(2H,d), 7.37-7.44(3H,m),
7.85-7.89(2H,m), 8.72(1H,brs)

【０１０４】実施例２４ （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸エチルの製造 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ペンタン酸エチル１５．０ｇ、４−（クロロメチ
ル）−５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール
１５．５ｇ、炭酸カリウム１３．１ｇ及びジメチルホル
ムアミド７５ｍLの混合液を６０℃で３時間撹拌した。
反応液を１５℃まで冷却後、酢酸エチル７３ｍLと水１
２０ｍLを添加し、撹拌した。有機層を分取し、５％食
塩水１０５ｍLで２回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し
た後、メタノール７５ｍLを添加し、再び濃縮して、表
題化合物を褐色油状物２７．６ｇとして得た。

【０１０５】実施例２５ （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸ナトリウムの製造 （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチルー
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸エチル ２７．６ｇとメタノ
ール１２０ｍLの混合物に、４０℃で２N水酸化ナトリウ
ム６０ｍLを滴下し、同温度で１時間反応させた。反応
液を室温まで冷却後、室温で１時間静置した。結晶を濾
取し、冷水３０ｍLで１回、トルエン４５ｍLで２回洗浄
した。得られる結晶を減圧下乾燥し、表題化合物を淡黄
色結晶２１．７ｇとして得た。

【０１０６】実施例２６ （R）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−｛４−
［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−
４−イル）メトキシ］フェニル｝ペンタン酸アミドの製
造 （R）−２−ヒドロキシ−５−｛４−［（５−メチル−
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキ
シ］フェニル｝ペンタン酸ナトリウム ２０．１ｇと酢
酸エチル２２８ｍLの混合物に、−５℃付近でクロロ炭
酸エチル１４．７ｇ、トリエチルアミン５．０４ｇを順
次滴下し、同温度で３時間反応させた。反応液に、同温
度で２５％アンモニア水１０．２ｍLを滴下し、同温度
で３０分間反応させた。反応液を室温まで昇温し、室温
で１時間反応させた後、水９５ｍLを添加し、４０℃付
近に加温して、結晶を溶解させた。水層を分離後、酢酸
エチル層を１０％食塩水４８ｍLで洗浄した。酢酸エチ
ル層に活性炭１．９ｇを添加し、４０℃で３０分間撹拌
後、活性炭を熱時濾去して、酢酸エチル５７ｍLで洗浄
した。濾洗液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを添
加して全量１０４．５ｇとした後、３０℃に加熱してイ
ソプロピルエーテル２８５ｍLを滴下した。混合液を３
℃で１時間静置後、結晶を濾過し、イソプロピルエーテ
ル９５ｍLで洗浄した。結晶を減圧乾燥して、表題化合
物を白色結晶１７．９ｇとして得た。（収率８４．０
％）

【０１０７】実施例２７ （R）−５−［３−［４−［（５−メチル−２−フェニ
ル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニ
ル］プロピル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジ
オンの製造 （R）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−｛４−
［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−
４−イル）メトキシ］フェニル｝ペンタン酸アミド １
６．６ｇとアセトニトリル１１６ｍLの懸濁液に、室温
でDBU７．９ｍLを滴下し、室温で２時間反応させた。反
応液に同温度で水８３ｍLを添加した後、２N塩酸３３ｍ
Lを滴下して、結晶を析出させた。室温で１時間静置
後、結晶を濾過し、アセトニトリル−水昆液（１：２）
８３ｍLで１回、水８３ｍLで２回洗浄した。結晶を減圧
下乾燥し、表題化合物の白色の粗結晶１４．２ｇを得
た。（収率９１．９％） この粗結晶１３．４ｇとメタノール変性エタノール−精
製水混液（８５：１５）１５６ｍLの混合液を７０℃に
加熱して結晶を溶解させた。得られる溶液に活性炭０．
６５ｇを添加し、１５分間撹拌後、活性炭を熱時濾去
し、熱メタノール変性エタノール−精製水混液（８５：
１５）３９ｍLで洗浄した。濾洗液を７０℃まで再加熱
後、徐冷しながら、結晶を析出させた。氷冷下で１時間
静置後、結晶を濾過し、冷メタノール変性エタノールで
洗浄した。結晶を減圧下乾燥し、表題化合物の白色の精
結晶１２．６ｇを得た。（収率９３．８％）

【０１０８】

【発明の効果】本発明のα−ケトエステル、すなわち化
合物（Ｉ）またはその塩は、オキサゾリジンジオン誘導
体またはその塩等の糖尿病治療剤等の種々の医薬の合成
中間体として有用であり、それを用いる製造法は、高収
率、高純度かつ安価に目的物を得ることができる工業的
に有利な製造法である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD17 AD18 4C063 AA01 BB08 CC62 DD52 EE01 4H006 AA01 AA02 AB84 BJ50 BN30 BR10

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式(I) 【化１】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
   たはその塩。
2. 【請求項２】Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがメチル基またはエチル基である請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オ
   キソペンタン酸エチルまたはその塩。
5. 【請求項５】５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オ
   キソペンタン酸メチルまたはその塩。
6. 【請求項６】式(II) 【化２】 ［式中、Ｒ'は炭化水素基を示す。］で表される化合物
   またはその塩と式(III)：R"OOC-COOR［式中、Ｒは炭化
   水素基を；Ｒ"は水素原子または炭化水素基を示す。］
   で表されるシュウ酸エステル、その塩またはその反応性
   誘導体とを縮合し、ついで脱炭酸反応に付すことを特徴
   とする式(I) 【化３】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
   またはその塩の製造法。
7. 【請求項７】式(IV) 【化４】 ［式中、ＲおよびＲ'は同一または異なる炭化水素基を
   示す。］で表される化合物またはその塩を脱炭酸反応に
   付すことを特徴とする式(I) 【化５】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
   またはその塩の製造法。
8. 【請求項８】式(IV) 【化６】 ［式中、ＲおよびＲ'は同一または異なって炭化水素基
   を示す。］で表される化合物またはその塩。
9. 【請求項９】ＲおよびＲ'がメチル基またはエチル基で
   ある請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】式(I) 【化７】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
    たはその塩を還元反応に付すことを特徴とする式（Ｖ） 【化８】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
    またはその塩の製造法。
11. 【請求項１１】式（Ｖ） 【化９】 ［式中、Ｒは炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
    たはその塩。
12. 【請求項１２】Ｒがメチル基またはエチル基である請求
    項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】請求項１１記載の化合物の光学活性体。
14. 【請求項１４】式(II) 【化１０】 ［式中、Ｒ'は炭化水素基を示す。］で表される化合物
    またはその塩と式(III)：R"OOC-COOR ［式中、Ｒは炭
    化水素基を；Ｒ"は水素原子または炭化水素基を示
    す。］で表されるシュウ酸エステル、その塩またはその
    反応性誘導体とを縮合させて、式(IV) 【化１１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を製造し、これを脱炭酸反応に付して、
    式（Ｉ） 【化１２】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
    またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式
    （Ｖ） 【化１３】 ［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］で表される化合物
    またはその塩を製造し、これを式(VI) 【化１４】 ［式中、Ｒａは置換されていてもよい複素環基または置
    換されていてもよい炭化水素基を、Ｒｂは水素原子また
    はＣ_1-4アルキル基を、Ｙは−CO−、−CH（OH）−また
    は−NR¹²−を（R¹²は置換されていてもよいアルキル基
    を示す）、ｍは０または１を、ｎは０、１または２を、
    Ｑは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩と
    反応させて、式(VII) 【化１５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を製造し、これを加水分解して式(VIII) 【化１６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を製造し、これを、式(IX)：XCOORc［式
    中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｃは水素原子またはＣ_1-4
    アルキル基を示す。］で表される化合物およびアンモニ
    アと反応させて、式(X) 【化１７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を製造し、これを閉環反応に付すことを
    特徴とする、式(XI) 【化１８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩の製造法。
15. 【請求項１５】(R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-
    フェニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐イル)メトキシ]フ
    ェニル]ペンタン酸エチルまたはその塩。
16. 【請求項１６】(R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-
    フェニル-１，３‐チアゾ−ル‐４‐イル)メトキシ]フ
    ェニル]ペンタン酸ナトリウムまたはその塩。