PT793674E - Inibidores da elastase neutrofila humana - Google Patents
Inibidores da elastase neutrofila humana Download PDFInfo
- Publication number
- PT793674E PT793674E PT95940031T PT95940031T PT793674E PT 793674 E PT793674 E PT 793674E PT 95940031 T PT95940031 T PT 95940031T PT 95940031 T PT95940031 T PT 95940031T PT 793674 E PT793674 E PT 793674E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- oxadiazolyl
- alkyl
- optionally substituted
- benzyloxycarbonylamino
- Prior art date
Links
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title description 11
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 141
- -1 phenyl alkenyl Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- CQASWQMEHDUZSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group C1C=CC=C2CN(C(=O)O)CCC21 CQASWQMEHDUZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical group CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical group O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical group C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005533 aryl carboxamido group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 2
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 abstract description 6
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 abstract 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical class C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 238000000034 method Methods 0.000 description 87
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 74
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 73
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 51
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 18
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEVJJJQOPGZSIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 FEVJJJQOPGZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 3
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZLCRKTMXBPLB-LOACHALJSA-N [(2s)-1-cyano-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C#N)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WQZLCRKTMXBPLB-LOACHALJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- BGHASJBQTDDGLA-GFCCVEGCSA-N benzyl n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGHASJBQTDDGLA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- JYBDVASSFVUWHZ-GFCCVEGCSA-N benzyl n-[(2s)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)[C@@H](C=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JYBDVASSFVUWHZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 2
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 108010087049 alanyl-alanyl-prolyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ZGUSMMAEVNTWRC-LBPRGKRZSA-N benzyl n-[(1s)-1-hydroxy-3-methylbutyl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@H](O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZGUSMMAEVNTWRC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GXIXPIHWXFEJFR-ABLWVSNPSA-N benzyl n-[(2s)-1-cyano-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CC(O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GXIXPIHWXFEJFR-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JHHUJOPUDNJYPE-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)O JHHUJOPUDNJYPE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- PBAZPLIZEXGLOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=CCCl)C=C1 PBAZPLIZEXGLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRPNAWFNBZECU-NSCUHMNNSA-N 1-[(e)-3-chloroprop-1-enyl]-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\CCl)C=C1 YHRPNAWFNBZECU-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQMRSYCLKEWAV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JUQMRSYCLKEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KEYWOCXIPDAGCS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC=1C=CSC=1 KEYWOCXIPDAGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanenitrile Chemical compound CC(=O)CC#N OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N Ala-Pro-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 102100036599 Alanine and arginine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000929721 Homo sapiens Alanine and arginine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000933179 Homo sapiens Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000751100 Pityopus Species 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- XYFUXLRBQDDPAF-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-difluorophenyl)acetyl] 2-(2,6-difluorophenyl)acetate Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CC(=O)OC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F XYFUXLRBQDDPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GXIXPIHWXFEJFR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-cyano-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CC(O)C(C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GXIXPIHWXFEJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N ethenol hydrochloride Chemical compound C=CO.Cl DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000052896 human CTSG Human genes 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPLCSFPUPWHGJ-UHFFFAOYSA-N hydroxycyanamide Chemical compound ONC#N ROPLCSFPUPWHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- 1 - - 1 -
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA ELASTASE NEUTRÓFILA HUMANA”
Antecedentes do Invento A elastase neutrofílica humana (HNE) é um enzima proteolítico segregado pelos leucócitos polimorfonucleares (PMNs) em resposta a uma variedade de estímulos inflamatórios. Esta libertação de HNE e a sua actividade proteolítica extracelular são altamente reguladas e são funções normais, benéficas dos PMNs. A capacidade degradativa da HNE, sob circunstâncias normais, é modulada com concentrações no plasma relativamente elevadas de inibidor de arproteinase (arPI). Contudo os PMNs estimulados produzem um aumento repentino de metabolitos de oxigénio activo, alguns dos quais (ácido hipocloroso por exemplo) são capazes de oxidar um resíduo de metionina crítico em oci-PI. O di-PI oxidado tem sido mostrado como possuindo um potencial limitado como inibidor de HNE e tem sido proposto que a alteração deste equilíbrio protease/antiprotease permite que a HNE desempenhe as suas funções degradativas em ambientes localizados e controlados.
Apesar deste equilíbrio da actividade protease/antiprotease, há vários estados de doenças humanas em que a interrupção deste mecanismo de controlo está implicada na patogénese da doença. Uma modulação inadequada da actividade da HNE tem sido sugerida como um factor que contribui para o síndroma de insuficiência respiratória no adulto, choque séptico e falha múltipla de órgãos. Uma série de estudos também indicou o envolvimento dos PMNs e da elastase neutrófila nas doenças de isquémia do miocárdio-reperfusão. Os seres -2- humanos com níveis abaixo do normal de arPI têm uma maior probabilidade de desenvolver um enfisema. Os processos mediados pela HNE estão implicados em outras doenças tais como a artrite, glomerulonefrite periodontal, dermatite, psoríase, fibrose quística, bronquite crónica, ateroesclerose, doença de Alzheimer, transplantes de órgãos, úlceras cómeas, e comportamento de invasão de tumores malignos.
Existe uma necessidade de inibidores eficazes da HNE como agentes terapêuticos e profilácticos para o tratamento e/ou prevenção de problemas mediados pela elastase (ver patente EP-A-0291234).
Sumário do Invento O principal objecto do presente invento é o de proporcionar certos novos compostos que são úteis como inibidores da serina protease, incluindo a elastase neutrófila humana. Estes compostos são caracterizados pelo seu peso molecular relativamente baixo, elevada potência e selectividade no que respeita à HNE. Estes podem ser usados eficazmente para evitar, aliviar ou de outro modo tratar doenças caracterizadas pela degradação do tecido conectivo por proteases em seres humanos.
Os novos compostos do invento podem ser estruturalmente ilustrados pela seguinte fórmula (A):
N-Y
e que Z é um grupo contendo carbonilo, preferencialmente um -3- grupo contendo aminocarbonilo, os grupos X e Y são independentemente O, S ou N, desde que pelo menos um de X e Y seja N, e R| é um grupo alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, fenilo, fenilalcenilo, fenilalquilo ou heteroarilo. Tipicamente, Z é -3-
em que R2 é um alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído e R3 é uma porção contendo carbonilo; ou Z é qualquer outra porção contendo um equivalente a carbonilo que não afecta a capacidade do composto para inibir as serina proteases. O invento também contempla intermediários para preparar os compostos de fórmula (A), sendo os intermediários representados pela Fórmula (B) como se segue:
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, Rj e R2 são tal como definidas atrás.
Breve Descrição dos Desenhos
As Figuras 1-3 ilustra a síntese de compostos de acordo com o invento. Em particular, -4- a Figura 1 descreve a síntese do l-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-(S)-metilbutano; a Figura II descreve a síntese do l-[3-[5-substituído]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; e a Figura III descreve a síntese do (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-3-[5-substituído]-l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. A Figura 4 ilustra o ponto de ligação do substrato e do enzima.
Descrição Detalhada
Tal como verificado, o invento refere-se a compostos heterocíclicos substituídos que tenham demonstrado actividade contra a elastase humana (HLE), também referida como elastase neutrófila humana (HNE).
Os novos compostos do invento podem ser estruturalmente ilustrados pela seguinte fórmula (A):
N-Y
em que Z é um grupo contendo carbonilo, preferencialmente um grupo contendo aminocarbonilo, os grupos X e Y são independentemente O, S ou N, desde que pelo menos um de X e Y seja N, e seja um grupo alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, fenilo, fenilalcenilo, fenilalquilo ou heteroarilo. Tipicamente, Z é
Η O em que R2 é um alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído e R3 é uma porção contendo carbonilo; ou Z é qualquer outra porção contendo um equivalente a carbonilo que não afecta a capacidade do composto para inibir as serina proteases. O invento também contempla intermediários para preparar os compostos de fórmula (A), sendo os intermediários representados pela Fórmula (B) como se segue: & *!
X
T HjN
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, R! e R2 são tal como definidas atrás.
Os compostos do invento podem ainda ser descritos como pseudopéptidos substituídos com (1,2,4) ou (1,3,4) tia ou oxadiazoles ou triazoles tal como ilustrado abaixo:
em que R3 é definido atrás e ainda
Ri é alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo sendo linear ou ramificado, fenil, fenilalcenilo, ou fenilalquilo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, -6- / ^ heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos tais como o oxigénio, enxofre, ou azoto em qualquer combinação e sendo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados. X e Y são independentemente seleccionados de oxigénio ou enxofre e azoto opcionalmente substituídos com alquilo, alcenilo, alcinilo sendo lineares ou ramificados, fenil, fenilalquilo, ou fenilalcenilo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, heteroarilo, heteroarilalquilo, ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos tais como o oxigénio, enxofre, ou azoto em qualquer combinação e sendo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados de modo a manter o heterociclo aromático de cinco membros, desde que pelo menos um de X ou Y seja azoto. É também preferido que quando X ou Y é um substituído de azoto o outro não seja um substituído de azoto. R2 é um alquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído com grupos de guanidina terminal, halogénio, ciano, nitro, hidróxido, haloalquilo, alquiltio, guanidina, alquilguanidina, dialquilguanidina ou amidina. -7- ¢8SP·5**®
Numa concretização particular do invento, R3 possui a seguinte Fórmula I;
ο Y . ..N-O N » j H 0 O" R! é um opcionalmente substituído fenilalcenilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo; Y e X são seleccionados de opcionalmente substituídos de N, S e O; desde que X ou Y seja N; e R2 é 2-propilo, benzilo, 3-guanidilo ou 4-amidinilbenzilo.
De acordo com uma concretização adicional do invento, R] é um fenilalquilo opcionalmente substituído; Y é Ο; X é N; e R2 é 2-propilo. O substituinte Ri é preferencialmente escolhido dos seguintes grupos: trifluorometilo, metilo, difluorometilo, 2,6-difluorobenzilo, benzilo, 2-feniletilo, 3-metoxibenzilo, 3-fenilpropilo, 3-trifluorometilbenzilo, 2-metoxibenzilo, 2-trifluorometilfenilclorometilo, 3-tienilmetilo, estirilo, 4-trifluorometilestirilo, 4-metoxiestirilo, 4-metoxibenzilo, ou fenilo.
Tal como aqui usado, o termo “opcionalmente substituído” significa, quando substituído, mono ou totalmente substituído.
Tal como aqui usado, o termo “alquilo” significa Ci-C)5, contudo, preferencialmente C1-C7.
Tal como aqui usado, o termo “alcenilo” significa C1-C15, contudo, preferencialmente C1-C7. -8-
Tal como aqui usado, o termo “alcinilo” significa C1-C15, contudo, preferencialmente C1-C7.
Tal como aqui usado, o termo “arilo” é sinónimo de “fenilo” e a menos que seja referido o contrário é opcionalmente substituído.
Verificou-se que os oxadiazoles do presente invento eram potentes inibidores da serina protease, a elastase neutrófila humana (HNE). Estes compostos podem ser considerados como inibidores reversíveis que presumivelmente formam um estado de transição intermédio com o local activo do resíduo de serina. Estes oxadiazoles pode ser caracterizados pelos seus baixos pesos moleculares, alta selectividade no que respeita à HNE e estabilidade no que respeita às condições fisiológicas. Deste modo, estes compostos podem ser implementados para evitar, aliviar e/ou de outro modo tratar doenças que são mediadas pelos efeitos degradativos associados à presença da HNE. O seu uso é de particular importância uma vez que estão relacionados com vários tratamentos humanos in vivo mas também podem ser usados como meios de diagnóstico in vitro.
Tal como descrito atrás, R3 pode também ser uma porção que contribui para a actividade oral do composto. Técnicas para conferir actividade oral a um composto são bem conhecidas na arte. Apenas por meio de exemplos, R3 podem ser escolhidos a partir das Fórmulas II-VI, descritas abaixo:
Fórmula II -9- em que Xi é N ou CH; X2 é um grupo de fórmula:
O 0
—CHO W -c- —SO: 0
O O -C-CH-C- w o 4
em que W é H, ou alquilo linear ou ramificado; X3 é Ala, bAla, Leu, Ile, vai, Nva, bVal, Met, ou Nle ou um derivado N-metílico ou uma ligação; e X4 é um aminoácido consistindo de prolina, isoleucina, leucina, ciclo-hexilalanina, cisteína opcionalmente substituído no enxofre com alquilo, alcenilo, sendo linear ou ramificado, ou fenilo opcionalmente substituído com grupos halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, - 10- - 10-
Λ alquiltio, halalquiltio, sendo lineares ou ramificados, fenilalanina, ácido indolino-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolino-2-carboxílico opcionalmente substituído com grupos alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, sendo lineares ou ramificados, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alcoxilo, haloalcoxi, carbonilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio ou haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, triptofano, valina, norvalina, norleucina, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico, lisina opcionalmente substituída com alquilcarboxi ou arilcarboxi, glicina opcionalmente substituída no azoto com alquilo, cicloalquilo, fenilo, bicicloalquilo, heteroarilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilcicloalquilalquilo fundido, heteroarilcicloalquilo fundido, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo ou alcoxicarbonilquilo. R3 pode também ser: Fórmula III,
O
Fórmula IV
- 11 -
ou Fórmula V
- 11 -Z3 A
?6 O-N^A 7ΛΪZ4 0
em que Z2 e Z5 são alquilo, arilo ou arilalquilo opcionalmente substituídos; Z3 são alquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo alifático, ou heterociclo aromático; opcionalmente substituídos; Z4 e Z6 são hidrogénio ou metilo; A é seleccionado do grupo constituído por 0 0 0 II II -N-C- II -s- II 0 II -c- H 0 1 0 1 n e n é 0, 1 ou 2;
Em adição, R3 pode ser representado pela seguinte:
Fórmula VI
Η O em que G é azoto ou carbono; J2 são independentemente - 12- substituídos com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo e J3 é seleccionado de hidrogénio, acilo quer alquilo, arilo ou alquilarilo, alquil-S02- , aril-S02-, alquilaril-S02-, heterociclo-S02-, alquil-NH-S02-, aril-NH-S02-, alquilaril-NH-S02-, ou heterociclo-NH-S02-, Quando G é carbono então este carbono pode ser substituído com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquilarilo.
Outra importante concretização do invento é o de proporcionar novos intermediários de Fórmula (B) como se segue: R,
T + 1¾ N
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, Ri e R2 são tal como definidos atrás. Métodos para sintetizar os constituintes R3 acima mencionados são descritos no EPA 0 529 568 AI (Fórmula II); patente U.S. 5,055,450 (Fórmula III-V); EPA 0 528 633; Warner et al., J. Med. Chem., 37:3090-3099 (1994); Damewood et al., J. Med. Chem., 37:3303-3312 (1994); Bemstein et al., J. Med. Chem., 37:3313-3326 (1994) (Fórmula VI).
Os compostos do presente invento não são limitados ao uso para inibição da elastase humana. A elastase é um membro da classe de enzimas conhecidas como serina proteases. Esta classe também inclui, por exemplo, os enzimas quimotripsina, catepsina G, tripsina e trombina. Estas proteases possuem em comum uma tríade catalítica consistindo de Serina-195, Histidina-57 e Acido Aspártico-102 (sistema de numeração de quimotripsina). A precisa rede de ligações de hidrogénio que existe entre estes resíduos de aminoácidos permite que a hidroxil-Serina-195 forme um intermediário tetraédrico com o carbonilo de - 13 - um substrato amida. A decomposição deste intermediário resulta na libertação da amina livre e do enzima acilado. Num passo subsequente, este novo éster formado é hidrolisado para originar o enzima nativo e o ácido carboxílico. É este componente carboxílico que ajuda a caracterizar a especificidade para o enzima. No exemplo, em que o componente carboxílico é um péptido, o substituinte alfa do aminoácido é predominantemente responsável pela especificidade para o enzima. Utilizando a nomenclatura bem aceite dos pontos de ligação de Schechter e Berger (Biochem. Biophys. Res. Commun. 27:157 (1967) e Biochem. Biophys. Res. Commun. 32:898 (1968), os resíduos de aminoácidos no substrato que sofrem a clivagem são definidos como Pi...Pn até ao terminal N e P’i...P’n até ao terminal C. Por isso, a ligação que pode sofrer cisão está entre o resíduo Pj e P’i das subunidades de péptido. Uma nomenclatura semelhante é utilizada para os resíduos de aminoácidos do enzima que fazem as bolsas de ligação que acomodam as subunidades do substrato. A diferença é a de que a bolsa de ligação para o enzima é designada por S^.-Sn em vez de Pi...P„ como para o substrato (Figura 4).
Clivagem P„
P2
--P- S3* S/
PROTEASE
Figura 4
As características para o resíduo Pi que definem a especificidade - 14- em serina protease estão bem estabelecidas (ver Tabela 1). As proteinases podem ser segregadas em três subclasses: elastases, quimases e triptases com bases nestas diferenças nos resíduos P]. As elastases preferem pequenas porções alifáticas tal como a valina enquanto que as quimases e as triptases preferem grandes resíduos de hidrofóbicos aromáticos e carregados positivamente respectivamente.
Uma proteinase adicional que não cai dentro de nenhuma destas categorias e a prolil endopeptidase. O resíduo Pi que define as especificidade é a prolina. Este enzima tem sido implicado na progressão da perda de memória dos doentes de Alzheimer. Inibidores consistindo em α-ceto heterociclos têm sido recentemente mostrados como inibindo a prolil endopeptidase; Tsutsumi et al., J. Med. Chem., 37: 3492-3502 (1994). Por extensão, os α-ceto heterociclos definidos como na Fórmula I permitem uma maior ligação na região P’ do enzima.
Tabela 1- Características Pi para a especificidade da proteinase. PROTEINASE REPRESENTANTE Elastases Elastase Neutrófila Humana
Quimases
Triptases
Outros alfa-Quimotripsina, Catepsina G Trombina, Triptina, Uroquinase Quilicreína do Plasma, Activador de Plasminogénio, Plasmina Prolil, Endopeptidase P. pequenos resíduos alifáticos resíduos aromáticos ou hidrofóbicos resíduos positivamente carregados prolina
Uma vez que o resíduo Pi define predominantemente a especifici- -15- dade do substrato, o presente invento refere-se a modificações de P]-P’n, especificamente, certos ceto-heterociclos alfa-substituídos compostos de 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,4-oxadiazoles, 1,3,4-tiadiazoles, 1,2,4-tiadiazoIes, 1,2,4-triazoles substituídos em 1 e em 4. Alterando o substituinte alfa e o substituinte no heterociclo, a especificidade destes compostos pode ser dirigida para a proteinase desejada (p.e. pequenos grupos alifáticos para a elastase). A eficácia dos compostos para o tratamento de várias doenças pode ser determinada por métodos científicos bem conhecidos na arte. Os seguintes são referidos como exemplos para doenças mediadas pela HNE: - para o síndroma da insuficiência respiratória grave, pode ser usado o método de acordo como o modelo da elastase neutrófila humana (HNE) (American Review of Respiratory Disease 141: 227-677 (1990), ou o modelo da doença grave do pulmão induzida por endotoxina em porcos anões (AARD 142: 782-788 (1990)); - na isquémia/reperfusão, pode ser usado o método de acordo com o modelo canino de reperfusão (J. Clin. Invest. 81: 624-629 (1988)). O invento também proporciona composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula aqui incluída em que o processo de síntese que inclui os intermediários para o fabrico do invento.
Os compostos do presente invento podem ser preferencialmente formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como comprimidos, cápsulas ou elixires, para administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões para administração parentérica. Estes podem ser administrados a doentes (humanos e animais) com a necessidade de tal tratamento com um doseamento na gama de 5 a 500 mg por doente geralmente dado por várias vezes, e deste modo dando uma dosagem total de 5 a 2000 mg por dia. A dose variará dependendo da gravidade da doença, do peso do doente e de outros factores.
Os compostos podem ser formulados em composições farmacêuticas formando 10 a 500 mg de um composto ou de uma mistura destes ou de um sal fisiologicamente aceitável com um veículo, portador, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, agente de sabor etc. fisiologicamente aceitável, com uma forma de dosagem unitária tal como designado para a prática farmacêutica aceite. A quantidade de substância activa nestas composições ou preparações é tal que é obtida uma dose adequada na gama indicada.
Como ilustração dos auxiliares que podem ser incorporados nos comprimidos, cápsulas e outros do género temos os seguintes; um ligante tal como a goma de tragacanto, goma arábica, amido de milho ou gelatina; um excipiente tais como a celulose microcristalina; um agente de desintegração tal como o amido de milho, o amido pré-gelatiiiizado, ácido algínico e outros do género; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; um agente adoçante tal como a sacarose, lactose ou sacarina; um agente de sabor tal como a hortelã-pimenta, ou óleo de gualtéria ou cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, esta pode conter em adição aos materiais do tipo anterior, um portador líquido tal como um óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de qualquer outra maneira modificar a forma física da dose unitária. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante , um agente de sabor tal como o sabor a cereja ou laranja.
As composições estéreis para injecções podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão da substância activa num veículo tal como a água para injecção, um óleo vegetal natural tal como o óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de - 17- semente de algodão, etc., ou um veículo gordo sintético como o oleato de etilo ou outros do género. Tampões, conservantes, antioxidantes e outros do género podem ser incorporados como requerido. As composições farmacêuticas contendo os compostos deste invento podem também ser administradas topicamente. Isto pode ser conseguido simplesmente preparando uma solução do composto a ser administrado, preferencialmente usando um solvente conhecido para promover a absorção transdérmica tal como o etanol ou o sulfóxido de dimetilo (DMSO) com ou sem outros excipientes. Preferencialmente, a administração tópica será feita usando um emplastro quer do tipo reservatório e membrana porosa ou de um tipo de variedade de matriz sólida.
Alguns dispositivos transdérmicos são descritos na patente U.S. N°s 3,742,951, 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 e 4,031,894. Estes dispositivos contêm geralmente um membro no fundo que define uma das suas superfícies faciais, uma camada adesiva permeável ao agente activo definindo a outra área superficial e pelo menos um reservatório interposto entre estas superfícies. Altemativamente, o agente activo pode conter uma pluralidade de microcápsulas distribuídas através da camada adesiva permeável. Em qualquer dos casos, o adesivo permeável ao agente activo, está em contacto com a pele ou a mucosa do recipiente. Se o agente activo for absorvido através da pele, é administrado ao recipiente um fluxo controlado e pré-determinado do agente activo. No caso das microcápsulas, o agente de encapsulamento pode também funcionar como membrana.
Noutro dispositivo para administrar transdermicamente os compostos de acordo com o presente invento, o composto farmaceuticamente activo está contido numa matriz a partir da qual é libertado com a desejada gradual, constante e controlada velocidade. A matriz é permeável à libertação do composto por difusão ou fluxo microporoso. A libertação e de velocidade - 18- controlada. Tal sistema, que não requer membrana, é descrito na Pat. U.S. N° 3,921,636. Pelo menos dois tipos de libertação são possíveis nestes sistemas. A libertação por difusão ocorre quando a matriz é não porosa. O composto farmaceuticamente eficaz dissolve-se e é difundido através da própria matriz. A libertação por fluxo microporoso ocorre quando o composto farmaceuticamente eficaz é transportado através de uma fase líquida nos poros da matriz.
Embora o invento tenha sido descrito em conjugação com concretizações específicas deste, compreende-se que sejam capaz de haver mais modificações e este pedido de depósito pretende cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações do invento e incluir desvios em relação à presente descrição dentro das práticas conhecidas e usuais na arte a que o invento pertence e que podem ser aplicadas às características essenciais atrás apresentadas e como se segue no domínio das reivindicações em anexo.
EXEMPLOS
Os compostos do presente invento, sais destes e os seus intermediários podem ser preparados ou fabricados tal como aqui descrito ou através de vários processos conhecidos da arte química. Através de um exemplo, o passo final no processo aqui definido necessita de uma oxidação de um álcool secundário na cetona da Fórmula I. Tal como aqui descrito, esta transformação de álcool em cetona foi utilizada através do procedimento da N-clorosuccinimida (NCS) e sulfureto de dimetilo seguindo-se tratamento com uma base. Contudo, são conhecidos métodos alternativos para realizar uma conversão semelhante que incluem sulfóxido de dimetilo e cloreto de oxalilo seguido de uma base e 1,1,1-triacetoxi-l,-di-hidro-l,2-benzodioxol-2(lH)-ona (Periodinano de Dess-Martin), para mencionar dois. Outros métodos podem também ser apropriados tal como descrito em Oxidation in Organic Chemistry por Milos Hudlicky, Monografia ACS 186(1990). - 19- «iji.i.!!* 1' I "
Através de outro exemplo, o grupo R2 é introduzido através de uma selecção adequada ou preparado por métodos disponíveis pelos peritos na matéria para redução de aminoácidos naturais e não naturais. O aminoálcool é selectiva-mente protegido permitindo que o álcool seja convertido no aldeído correspondente. Por meio de um processo alternativo, pode ser obtido um aldeído com o grupo amino protegido através de um método de redução de uma amida feita a partir do aminoácido com o azoto protegido e Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina tal como descrito por Winreb (Tetrahedron Lett. 22:3815 (1981). O aldeído é subsequentemente deixado a reagir com a ciano-hidrina acetona para originar a ciano-hidrina com o grupo amino protegido (ver Figura I). A ciano-hidrina pode também ser preparada por métodos correntes usando cianeto de sódio ou de potássio. Altemativamente, pode ser usado cianeto de trimetilsililo para efectuar a mesma conversão do aldeído em ciano-hidrina após trabalhar acidicamente o intermediário de o-trimetilsililociano-hidrina. O passo seguinte é a protecção do álcool da ciano-hidrina seguida de conversão do nitrilo em oxima de amida através do uso de hidroxilamina. Este intermediário permite a incorporação do grupo R] no heterociclo através da reacção da amida oxima amina com um ácido carboxílico Ri activado. O ácido carboxílico pode ser activado por meio de um cloreto ou fluoreto ácido, anidrido ou éster activo com os requisitos de activação adequados ditados pelo grupo Rj. A amida oxima N-acilada resultante pode ser isolada ou deixada a prosseguir para a ciclização quando a sujeita a temperaturas elevadas. Se a amida oxima N-acilada for isolada pode ser caracterizada e subsequentemente ciclizada num passo separado em 1,2,4-oxadiazole (ver Figura II).
Numa analogia antecipada, o 1,2,4-triazole previsto por reacção de uma hidrazina N-substituída com o nitrilo aqui descrito. Após acilação em qualquer azoto disponível, o intermediário resultante é deixado a formar 1,3,5-trisubstituído-1,2,4-triazole (Fórmula I, Y = N substituído e X = N) sob condições semelhantes às requeridas para o 1,2,4-oxadiazole. -20-
Tal como descrito na Figura III, o álcool e a amina são desprotegidos através de métodos disponíveis pelos peritos na matéria e a amina resultante é então subsequentemente ligada ao desejado ácido carboxílico R3. O passo final, tal como aqui mencionado, é a conversão do álcool secundário em cetona. Esta oxidação pode ser realizada através de um determinado número de métodos com um dos tais métodos sendo o uso do intermediário resultante da reacção entre NCS e sulfureto de dimetilo com o álcool secundário seguido de uma base. Este processo dá origem à cetona e preserva a estereoquímica do grupo R2 vizinho.
Os exemplos seguintes são dados para ilustrar o invento e não se pretende que sejam de qualquer modo inclusivos: i) as temperaturas são dadas em graus Celsius ( C); a temperatura ambiente varia de 17 a 26°C; ii) foi feita cromatografia tal como descrito em Still (J. Org. Chem. 43:2923 (1978)) usando sílica gel ICN (600 pm), a cromatografia em camada fina foi realizada usando placas revestidas de sílica gel 60 F254 (25 mm) da EM Science: iii) os dados de desvio químico de RMN são registados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS, 0,00 ppm) para ’H e clorofórmio deuterado (CDC13, 77,00 ppm) para 13C; as abreviações usadas a forma dos picos para *H são as que se seguem: s-singuleto; d-dupleto; t-tripleto; q-quarteto; m-multipleto; e br-largo; iv) o decorrer das reacções foi monitorizado por TLC usando UV e/ou manchamento com KMnC>4 aquoso como métodos de detecção, os rendimentos e tempos de reacção são apresentados como ilustrações e não devem ser considerados como óptimos: v) a evaporação dos solventes foi efectuada usando um evaporador -21 - rotativo sob pressão reduzida variando de 5 a 35 mm Hg; as temperaturas dos banhos foram entre 17 e 50°C; vi) os símbolos químicos possuem os significados correntes para os peritos na matéria, e por meio de um exemplo foram usados os seguintes: mmol (milimoles), mol (mole), ml (mililitros), 1 (litros), mg (miligramas), g (gramas), min (minutos), h (horas), TLC (cromatografia em camada fina), Rf (razão entre a distância percorrida pelo composto em comparação com a do solvente relacionada com a TLC), RP-HPLC (cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa), RT (temperatura ambiente). EXEMPLO I - Métodos de Síntese (BenziloxicarboniI)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadi azolil ] carbonil] -2-( S)-metilpropil]-L-prolinamida A uma mistura agitada de 0,68 g (5,1 mmol) de N-clorosuccinimida em 15 ml de tolueno seco a 0°C foi adicionado 0,53 ml (7,3 mmol) de sulfureto de dimetilo (DMS) sob uma atmosfera de azoto. Formou-se um precipitado branco após a adição de DMS. Após 30 minutos, a suspensão resultante foi arrefecida a -25°C usando tetracloreto de carbono e um banho de gelo seco. Uma solução de (benziloxicarboni 1)-L-valil-N- [ 1 - [3 - [ 5-(3 -trifluorometilbenzil)] -1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida (0,84 g, 1,27 mmol) em 20 ml de tolueno seco foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a -25°C e adicionou-se 0,75 ml (5,4 mmol) de trietilamina. Após 15 minutos, o banho frio foi removido e a reacção foi monitorizada por TLC; sílica gel; acetato de etilo:hexanos (4:1). Após 1 h, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com NaHCC>3 (saturada), água salgada e seca com sulfato de magnésio anidro. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna; sílica gel,; acetato de etilo:hexanos, (1:1 -22- a 7:3) para originar um semi-sólido 91,7% puro. O material foi ainda purificado por RP-HPLC isocrático CH3CN:H20 (3:2), para originar o composto do título sob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,69, acetato de etilo:hexano (4:1). 'H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,7 Hz); 0,96 (d, J = 6,7 Hz); 1,01 (d, J = 6,7 Hz); 1,02 (d, J = 6,7 Hz); 1,80-2,20 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1H); 4,30-4,40 (m, 1H), 4,38 (s, 2H); 4,63 (dd, J, = 2,7 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H); 5,11 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H), 5,29 (dd, J, = 5,0 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 5H), 7,45-7,64 (m, 6H). 13C RMN (CDC13) δ 17,24, 17,59, 19,46, 19,81, 25,12, 27,08, 30,26, 31,43, 32,69, 47,78, 57,49, 59,70, 61,53, 66,96, 123,73 (q, J = 3,8 Hz), 128,01, 128,13, 128,51, 129,63, 131,48 (q, J = 32,6 Hz), 132,44, 133,41, 136,27, 156,42, 164,87, 171,10, 172,29, 178,65, 189,89. IV (Depósito) 3429,2, 3299,0, 2968,5, 1719,2, 1680,3, 1632,1 cm·'. C33H38N506F3 %C %H %N %F Teoria 60,27 5,82 10,65 8,67 Verificado 60,04 6,03 10,60 8,08 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluoro-metilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. N-Benziloxicarbonil-L-valinol. A uma solução agitada de valinol (13,96 g, 0,14 mol) e trietilamina (18,87 ml, 0,14 mol) em 250 ml de cloreto de metileno seco arrefecido a 0°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 19,3 ml (0,14 mol) de cloroformato de
benzilo gota a gota durante 20 min. Depois de aquecer à RT durante a noite, a mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 ml) e lavada com HC1 IN (2X), água salgada e seca com sulfato de magnésio anidro. A mistura resultante foi filtrada e evaporada para dar 30,70 g (95,6%) de N-benziloxicarbonil-valinol sob a forma de um sólido branco: Rf = 0,27 (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo). Usada sem mais purificação. b. N-Benziloxicarbonil-L-valinal A uma solução agitada de N-benziloxicarbonil-L-valinol (8,80 g, 0,037 mol) e trietilamina (30,00 g, 41,3 ml, 0,30 mol) em 100 ml de sulfóxido de dimetilo sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução do complexo trióxido de piridina enxofre (20,62 g, 0,130 mol) em sulfóxido de dimetilo (100 ml) através de um funil de adição. Foi usado um banho de água gelada para manter a temperatura da mistura reaccional abaixo da temperatura ambiente durante a adição. Após 30 minutos o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h. A solução castanha foi acidificada com HC1 frio 2N até aproximadamente pH 2 e extractada com éter (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas água salgada, secas (sulfato de magnésio anidro) e evaporadas para originar 7,40 g de N-benziloxicarbonil-L-valinal (84,8%) sob a forma de um óleo amarelo. O material resultante pode ser usado sem purificação ou ser ainda purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel, 9:1 hexanos:acetato de etilo). ‘H RMN (CDC13): δ 0,95 (d. J = 7,0 Hz, 3H); 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,20-2,40 (m, 1H), 4,34 (dd, J, = 4,1 Hz, J2 = 7,4 Hz, 1H); 5,12 (s, 2H), 5,37 (brs, 1H); 7,34 (s, 5H), 9,65 (s, 1H). c. 3-(S)-[(Benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo. -24- A uma solução contendo N-benziloxicarbonil-L-valinal (22,2 g, 0,094 mol) em cloreto de metileno (500 ml) e trietilamina (5,81 g, 8,0 ml, 0,057 mol) foi adicionada ciano-hidrina acetona (24,23 g, 26,0 ml, 0,2847 mol). A mistura reaccional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e então concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em éter e lavado com água salgada (3X). O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 1:2 acetona:hexano) para originar 21,38 g (86,6%) de 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo sob a forma de um óleo amarelo pálido; TLC Rf = 0,33 (sílica gel; 1:2 acetona:hexano). 'H RMN (CDC13): δ 0,92-1,05 (m, 6H); [1,80-2,0 (m), 2,10-2,30 (m), 1H], [3,45-3,55 (m), 3,70-3,80(m), 1H], [5,14 (s); 5,15 (s), 2H], 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,36 (s, 5H). d. 3-(S)-[(Benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo. A uma solução contendo 3-[(benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo (32,0 g, 0,12 mol) e piridina (59 ml) foi adicionado anidrido acético (73,6 g, 68 ml, 0,72 mol) gota a gota à RT. Após 3 h a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo) para dar origem a 33,08 g (94,0%) de 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo sob a forma de um óleo amarelo viscoso; TLC Rf = 0,70 (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo). ’H RMN (CDC13): δ 0,95-1,09 (m, 6H); 1,82-2,20 (m, 1H), [2,06 (s), 2,09 (s), 3H], 3,86-4,04 (m, 1H), [4,90 (d, J = 8,5 Hz), 4,93 (d, J = 9,7 Hz), 1H], [5,12 (s); 5,14 (s), 5,15 (s), 5,16 (s), 2H], [5,48 (d, J = 4,9 Hz), 5,58 (d, J = 4,0 Hz), 1H], 7,36 (s, 5H). -25- e. 1 -[(N-hidroxi)carboximidamido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutano.
Uma solução contendo 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo (33,0 g, 0,11 mol), cloridrato de hidroxilamina (9,90 g, 0,14 mol) e acetato de sódio (13,2 g, 0,16 mol) numa mistura de etanol (330 ml) e água (66 ml) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio anidro), evaporada e purificada por cromatografia em coluna para originar 22,5 g (58,2%) de 1-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano sob a forma de uma espuma amarela. Foi preparada uma amostra analítica por RP-HPLC (C18, 2:3 acetonitrilo:água com 0,1% de TFA, isocrático). As fracções puras foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com bicarbonato de sódio diluído, seco (sulfato de magnésio anidro) e evaporado. O resíduo resultante foi dissolvido em éter seco, arrefecido a -78°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se 1,1 equivalentes de HC1 4,0N. O sólido branco resultante foi recolhido por filtração e seco. C16H24N305C1 %C %H %N Teoria 51,41 6,47 11,24 Verificado 51,30 6,40 11,17 f. Cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo. A uma mistura de 10,00 g (48,96 mmol) de ácido 3-trifluorometil-metilfenilacético dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno seco adicionou-se -26- 6.4 ml (9,33 g, 73,44 mmol) de cloreto de oxalilo durante 2 minutos. Foram adicionadas duas gotas de DMF (evolução de gás) e a mistura reaccional foi deixada a agitar durante 2 h à RT (a evolução do gás parou). A mistura reaccional foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) para originar cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo sob a forma de um óleo amarelado, 10,74 g (98,5%). O produto foi usado sem mais purificação. IV (puro) 1796,8 cm'1 C = O (cloreto de ácido). g. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. A 1 -[(N-hidroxi)carboximidamido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3-metilbutano (6,74 g, 20 mmol) adicionou-se 40 ml de tolueno seco e 25 ml de clorofórmio sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida num banho de água salgada/gelo e adicionou-se 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina. Após 5 minutos, cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo (4,67 g, 21,0 mmol), dissolvido em 25 ml de clorofórmio, foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi considerada como estando completa por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 1:1). Visualização realizada por revelação com KMn04 aquoso, a oxima de amida desenvolve-se à RT e o produto necessita de aquecimento. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 70:30) para originar 4,08 g (40%) de l-[(N-hidroxi)-carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutano como um sólido esbranquiçado. *H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,8 Hz); 0,95 (d, J = 6,8 Hz); 0,98 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 6,8 Hz); 6H]; 1,82-2,00 (m, 1H); [1,95 (s); 2,09 (s); 3H]; 3,80-3,98 (m, 1H), [3,80 (s); 3,85 (s), 2H], 4,80-5,20 (m, 5H), 5,41 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H). -27- h. l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. A l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano (4,08 g, 7,8 mmol), foi adicionado tolueno seco (100 ml) sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se sob refluxo durante 60 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporou-se para dar um óleo. Este material resultante resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 60:40) para originar 3,62 g (91,8%) de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazoli]]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano como um óleo. 'H RMN (CDC13): δ [0,93 (d. J = 6,7 Hz); 1,00 (d, J = 6,7 Hz); 1,04 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,54-1,68 (m); 1,73-1,87 (m), 1H]; [2,05 (s); 2,14 (s); 3H]; 4,00-4,20 (m, 1H), [4,24 (s); 4,31 (s), 2H], [4,99 (s), 5,09 (s), 2H]; [5,03 (t, J = 10,5 Hz), 5,37 (d, J = 10,5 Hz); 1H], [6,08 (d, J = 1,8 Hz), 6,10 (d, J = 4,4 Hz), 1H], 7,28-7,62 (m, 9H). i. l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutan-l -ol. A 1 -[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano (3,62 g, 7,16 mmol), adicionou-se 70 ml de metanol e agitou-se até ficar homogéneo (10 minutos). A esta solução resultante adicionou-se carbonato de potássio (1,19 g, 8,59 mmol) dissolvida em 20 ml de água. A mistura reaccional foi monitorizada por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 7:3). Após 45 minutos, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (2x). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e o solvente foi removido sob pressão -28- reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 60:40) para originar 2,45 g (74,1%) de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol. 'H RMN (CDC13): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,96 (d, J = 6,7 Hz); 0,98 (d, J = 6,7 Hz); 1,06 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,61-1,75 (m); 1,91-2,05 (m), 1H]; [3,42 (d, J = 7,8 Hz); 3,60 (d, J = 6,4 Hz); 1H]; [3,75-3,85 (m); 3,94-4,04 (m), 1H], [4,22 (s), 4,26 (s), 2H]; 4,95-5,10 (m, 3H) [5,24 (t, J = 9,4 Hz), 5,27 (d, J = 9,9 Hz); 1H]; 7,20-7,60 (m, 9H). j. Cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol. A amina, l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol, foi dissolvida em 20 ml de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Uma vez dissolvida, a mistura foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se tioanisole. A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se para originar um óleo. A suspensão foi deixada a assentar e o éter decantou-se. Foi adicionado um volume adicional de éter (50 ml) e decantou-se para se remover o tianisole remanescente. O sólido resultante tomou-se lentamente num óleo que foi seco sob vácuo (~1 mm Hg) durante 5 h para originar 0,96 g (49,4%) de cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l ,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol. 'H RMN (CDC13): δ 0,98-1,50 (m, 6H); 1,86-2,06 (m, 1H); 3,58-3,80 (m, 1H); 4,20-4,40 (m, 2H), [5,25 (d, J = 8,0 Hz), 5,37 (d, J = 3,4 Hz), 1H], 6,60-7,20 (brs, 1H), 7,20-7,70 (m, 4H), 7,90-8,20 (brs, 3H). -29- k. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Uma solução de Cbz-Val-Pro-H (1,09 g, 2,83 mmol) em 30 ml de DMF seco foi arrefecida num banho de água salgada/gelo. A esta mistura agitada adicionou-se HOBt (0,45 g, 3,34 mmol) seguido de EDCI (0,52 g, 2,70 mmol). Após agitação de 30 minutos, cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol (0,94 g, 2,57 mmol) em 20 ml de DMF seco foi adicionado gota a gota seguido de N-metilmorfolina (0,39 g, 3,85 mmol) e a mistura reaccional foi deixada a agitar durante a noite a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etilo (~250 ml) e lavada com NaHCOs saturado (2x)m KHSO4 a 5%, água salgada e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo:hexano 60:40 a 75:25) para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazoli]]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco espumoso; 0,88g (51,9%). 'H RMN (CDCI3): δ 0,75-1,15 (m, 12H); 1,70-2,30 (m, 5,5H), 2,40-2,65 (m, 0,5H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,61-5,85 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H); 4,10-4,65 (m, 2H); [4,23 (s), 4,30 (s), 2H]; 4,75-5,15 (m, 3H); 5,30-5,85 (m, 1H); [6,91 (d, J = 9,2 Hz), 7,08 (d, J = 9,5 Hz), 1H]; 7,15-7,80 (m, 9H); [8,02 (d, J = 8,6 Hz), 8,38 (d, J - 8,6 Hz), 1H];
EXEMPLO II (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-feniletil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxi dativo -30- çgaassses*^ semelhante tal como o descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-feniletiI)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetiI]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida para o álcool; uma amostra analítica foi obtida a partir de RP-HPLC (isocrático, CH3CN:H20 3:2) sob a forma de um sólido branco; 'H RMN (CDC13): δ [0,89 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz); 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,22-2,40 (m, 2H); 3,70-3,86 (m, 1H); 4,36 (dd, Jj - 6,6 Hz; J2 - 9,0 Hz; 1H); 4,63 36 (dd, Jj = 2,9 Hz; J2 = 8,2 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J - 12,4 Hz, 2H); 5,32 (dd, J, = 4,9 Hz; J2 = 7,6 Hz; 1H); 5,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,18-7,40 (m, 10H), 7,45 (d, J = 7,40 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3): δ 17,24, 17,59, 19,45, 19,76, 25,11, 27,23, 28,41, 30,41, 31,44, 32,39, 47,76, 57,52, 59,76, 61,49, 66,93, 126,82, 127,99, 128.09, 128,17, 128,48, 128,73, 136,32, 138,88, 156,44, 164,74, 171,09, 172,20, 180,62, 190,18. IV (Depósito) 3298,4, 2964,8, 1719,1, 1683,9, 1630,6, 1525,7, 1452.9, 1230,4 cm'1. C33 H4IN506 %C %H %N Teoria 65,65 6,85 11,60 Verificado 65,50 6,68 11,61 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-fenil-etil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 3-fenilpropionilo A uma mistura de ácido 3-fenilpropiónico (15,00 g, 0,10 mol) em 50 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado 10,9 ml (0,15 mol) de cloreto de -31 - oxalilo durante 5 minutos. A mistura foi deixada com agitação à RT durante a noite. A mistura foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) até se obter um óleo que foi destilado pe0)9mmHg 74-75°C para originar 15,14 g (89,9%) de um produto líquido límpido sem cor. IV (puro) 1790,4 cm'1. b. l-[(N-Hidroxi)carboximid-N-(3-fenilpropionil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de 3-fenilpropionilo como cloreto de ácido; 49,1%, sólido esbranquiçado. 'H RMN (CDC13): δ [0,89 (d. J = 6,8 Hz); 0,93 (d, J = 6,8 Hz); 0,96 (d, J = 6,8 Hz); 1,00 (d. J = 6,8 Hz); 6H]; 1,82-1,96 (m, 1H); [1,91 (s), 2,06 (s), 3H], 2,66-2,80 (m, 2H); 2,92-3,04 (m, 2H); 3,82-3,94 (m, 1H); 4,76-5,42 (m, 6H), 7,10-7,50 (m, 10H). c. l-[3-[5-(2-Feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado através de um procedimento de ciclização tal como descrito no Exemplo I utilizando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-fenilpropionil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbu-tano; óleo (rendimento 86,7%). ’H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,8 Hz); 0,97 (d, J = 6,8 Hz); 0,98 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d. J = 6,8 Hz); 6H]; [1,28-1,44 (m), 1,68-1,84 (m), 1H], [2,05 (s), 2,12 (s); 3H]; 3,04-3,28 (m, 4H); 3,98-4,10 (m, 1H); [5,04 (s), 5,13 (s); 2H]; 5,02-5,06 (m, 1H); 5,51 (d, J = 10,1 Hz; 1H); [6,06 (d, J = 3,5 Hz); 6,09 (d, J = 7,8 Hz); 1H]; 7,12-7,46 (m, 10H). -32- d. l-[3-[5-(2-Fenetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I com l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 76,7%). 'H RMN (CDC13): Ô [0,91 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 0,99 (d, J = 6,9 Hz); 1,08 (d. J = 6,9 Hz); 6H]; [1,38-1,52 (m), 1,91-2,03 (m), 1H], 3,02-3,26 (m, 5H); [3,76-3,86 (m), 3,88-4,00 (m); 1H]; 4,92-5,28 (m, 4H); 7,15-7,50 (m, 10H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-me-tilbutan-l-ol
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 81,3%); 'H RMN (CDCI3): δ [1,03 (d. J = 6,9 Hz); 1,05 (d, J = 6,9 Hz); 1,09 (d, J = 6,9 Hz); 6H]; [1,76-1,87 (m), 1,87-2,01 (m), 1H], 3,02-3,30 (m, 5H); [3,62-3,73 (m), 3,73-3,83 (m); 1H]; [5,28 (d, J = 9,0 Hz), 5,44 (d, J = 3,5 Hz); 1H]; 6,74-7,06 (brs, 1H); 7,1-7,42 (m, 5H); 8,00-8,20 (2brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado com um procedimento de ligação semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-fenetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbo-nil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(2-feniletil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metil- -33- propil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 46,8%). *H RMN (CDC13): δ 0,70-1,14 (m, 12H); 1,50-2,60 (m, 6H); 2,90-3,30 (m, 3H); 3,50-4,90 (m, 5H); 4,90-5,30 (m, 9H); 5,40-5,75 (m, 1H); 6,75-7,65 (m, 10H).
EXEMPLO III (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l ,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazoli1]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,74 (sílica gel 4:1, acetato de etilorhexano). Foi obtida uma amostra analítica por RP-HPLC (isocrático, CH3CN: H20: 3:2) sob a forma de um sólido branco; TLC, Rf = 0,74 acetato de etilo:hexano (4:1). 'H RMN (CDCI3): δ [0,88 (d. J = 7,0 Hz); 0,95 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz); 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,80 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,80 (s, 3H), 4,35 (s, 2H); 4,35 (dd, J, = 6,8 Hz; J2 = 9,1 Hz; 1H); 4,62 (dd, J, = 2,6 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,33 (dd, J, = 5,0 Hz; J2 = 7,6 Hz; 1H); 5,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 6,87-7,00 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 7H). ,3C RMN (CDCI3): δ 17,12, 17,55, 19,47, 19,81, 25,12, 27,26, 27,82, 30,42, 31,41, 47,75, 55,41, 57,46, 59,77, 61,37, 66,93, 110,67, 120,74, 127,99, 128,10, 128,49, 129,40, 130,60, 136,27, 156,41, 157,22, 164,73, 171,03,172,14, 180,17, 180,20. IV (Depósito) 3305,5, 2965,4, 1716,6, 1682,7, 1633,5 cm'1. -34- C33H41N507 %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 63,78 6,49 11,19 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxi-benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 2-metoxifenilacetilo. A uma mistura de ácido 2-metoxifenilacético (10,00 g, 0,060 mol) em 40 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado 7,88 ml (0,090 mol) de cloreto de oxalilo durante 5 minutos. A mistura foi deixada a reagir durante a noite. A mistura foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) até se obter um óleo que foi usado sem mais purificação; 10,89 g (98,0%) líquido límpido sem cor. IV (Puro) 1803,5 cm'1. b. 1 -[(N-Hidroxi)carboximid-N-(2-metoxibenzil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 2-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 32,1%, sólido esbranquiçado. 'H RMN (CDC13): 6 [0,89 (d. J = 7,0 Hz); 0,93 (d, J = 7,0 Hz); 0,99 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz); 6H]; 1,82-2,20 (m, 1H);[1,91 (s), 2,06 (s), 3H]; [3,73 (s), 3,75 (s), 3,79 (s), 3,81 (s), 3H]; 3,80-3,98 (m, 1H); 4,84-5,46 (m, 6H); 6,82-6,88 (m, 2H); 7,90-7,40 (m, 9H). -35- c. l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado através de um procedimento de ciclização tal como descrito no Exemplo I utilizando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(2-metoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbu-tano; óleo (rendimento 86,7%). 'H RMN (CDC13): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,97 (d, J = 6,7 Hz); 0,99 (d, J = 6,7 Hz); 1,02 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,45-1,60 (m), 1,70-1,82 (s), 1H]; [2,02 (s), 2,11 (s), 3H]; [3,76 (s), 3,77 (s), 3H]; 4,00-4,18 (m, 1H); [4,18 (s), 4,23 (s), 2H]; 4,99-5,14 (m, 2,5H); 5,59 (d, J - 10,0 Hz, 0,5H); [6,07 (d, J = 3,5 Hz); 6,12 (d, J = 4,7 Hz), 1H]; 6,84-6,98 (m, 2H); 7,16-7,40 (m, 7H). d. l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I mas com o intermediário l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (76,7%). lH RMN (CDCls): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,95 (d, J = 6,7 Hz); 0,97 (d, J = 6,7 Hz); 1,05 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,52-1,66 (m), 1,90-2,30 (m), 1H]; [3,12 (d, J = 8,2 Hz), 3,43 (d, J = 5,9 Hz), 1H]; [3,75 (s), 3,76 (s), 3H]; [3,76-3,86 (m), 3,90-4,00 (m), 1H]; [4,18 (s), 4,20 (s), 2H]; 4,96-5,05 (m); 5,09 (ABq, J = 12,1 Hz, 2H); [5,19 (d, J = 9,8 Hz); 5,40 (d, J =10,7 Hz), 1H]; 6,80-7,00 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 7H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 81,3%). 'H RMN (CDC13): δ [0,97 (d. J - 7,0 Hz); 1,00 (d, J = 7,0 Hz); 1,04 (d, J = 7,0 Hz); 6H]; 1,84-2,00 (m, 1H); 3,58-3,68 (m, 1H); [3,71 (s), 3,72 (s), 3H]; [4,16 (s), 4,20 (s), 2H]; [5,20 (d, J = 8,0 Hz); 5,30 (d, J = 3,4 Hz), 1H]; 6,80-6,92 (m, 2H); 7,10-7,45 (m, 2H); 7,90-8,20 (2brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbontl)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hi-droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 46,8%). 'H RMN (CDC13): δ 0,80-1,60 (m, 12H); 1,60-2,20 (m, 6H); 3,50-4,70 (m, 12H); 4,95-5,25 (m, 3H); 6,80-7,00 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H).
EXEMPLO IV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 - [(3 - [5 -(trifluorometil)] -1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil] -L-prolinamida como álcool; Rf = 0,64 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). A -37- purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna 64 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco (rendimento de 51,7%). 'H RMN (CDCls): δ 0,82-0,87 (2d sobreposição, 6H); 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,25-2,45 (m, 1H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,65-3,80 (m, 1H); 4,00 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 4,43 (dd, J, = 4,8 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 5,01 (ABq, J = 13,1 Hz, 2H); 7,25-7,45 (bs, 6H); 8,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H). ,3C RMN (CDC13): δ 17,51, 18,41, 18,88, 19,56, 24,45, 28,60, 29,01, 29,74, 47,03, 57,81, 58,61, 61,71, 65,37, 127,62, 127,75, 128,31, 137,06, 156,16, 164,32, 170,04, 172,17, 188,17. IV (Depósito) 3431, 3296, 3024,2970,2878,1717, 1684,1630 cm1. C26H32N506F3 %C %H %N Teoria 55,02 5,68 12,34 Verificado 54,76 5,55 12,18 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluoro-metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[3-[5-(Trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano. A uma solução contendo 10,0 g (29,64 mmol) de 1-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano e 12,4 ml (87,79 mmol) de anidrido trifluoroacético em 180 ml de tolueno anidro foi aquecido a 90°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi monitorizada por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano 1:1). Após 20 minutos, -38- 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano 1:1) para originar 6,35 g (51,6%) do produto sob a forma de um óleo viscoso amarelo pálido. 'H RMN (CDCI3): Ô 0,95-1,10 (m, 6H); 1,70-1,90 (m, 1H); [2,09 (s), 2,16 (s), 3H]; [3,94-4,06 (m), 4,08-4,20 (m), 1H)]; [5,01 (s), 5,08 (s); 2H]; 4,95-5,15 (m, 1H); [6,08 (d, J = 6,2 Hz); 6,13 (d, J = 2,7 Hz); 1H]; 7,20-7,50 (m, 5H). b. 1 -[3-[5-(2-Trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I mas com o intermediário l-[3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]- 1 -acetoxi-2-(S)-benziIoxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento, 72,7%). !H RMN (CDCI3): δ [0,97 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,09 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; [3,63(d, J - 8,0 Hz), 3,73 (d, J = 7,1 Hz), 1H]; [3,66-3,76 (m), 3,93-4,03 (m), 1H]; 4,95-5,24 (m 3H), 7,26-7,45 (m, 5H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-trifluoro-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 83,8%); 'H (DMSO-d6) 0,80-1,15 (m, 6H), 1,85-2,15 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 1H); 5,10-5,25 (brs, 1H); [8,10 (brs), 8,15 (brs), 3H]. -39- f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazoIil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidro-ximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 63,1%); Rf = 0,54, 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H RMN (CDC13): δ 0,80-1,20 (m, 6H), 1,80-2,60 (m, 6H); 3,50-4,70 (m, 6H); 4,90-5,30 (m, 3H); 5,40-5,75 (m, 1H); 6,85-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
EXEMPLO V (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ l-[(3-[5-(metil)]-l ,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolina-mida como álcool; Rf = 0,42 (sílica gel 5:95, metanol:cloreto de metileno). A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna de sílica gel (5:95, metanol:cloreto de metileno) para originar um sólido branco (57,2%). 'H (DMSO-d6) δ [0,90 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz); 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 3,55 (dd, J, = 5,6 Hz, h = 15,8 Hz, 1H); 3,71 (dd, J, = 7,1 Hz, J2 = 16,0 Hz, 1H); 4,01 (t, J = 8,3 Hz), 1H); 4,47 (dd, J, = 4,3 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H); 4,92 (t, J = 6,1 Hz); 5,01 (ABq, J = 12,6 Hz, 2H; 7,35 (s, 5H); 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). -40- ,3C RMN (CDC13): δ 12,12, 17,14, 17,56, 19,26, 19,62, 24,95, 27,22, 30,26, 31,27, 47,62, 57,44, 59,52, 61,27, 66,72, 127,88, 127,94, 128,35, 136,21, 156,37, 164,74, 171,13, 171,99, 178,01, 190,07.
C26H35N5O60,5H2O %C %H %N Teoria 59,76 6,94 13,40 Verificado 59,98 6,69 13,16 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido acético, óleo (rendimento de 66,9%). ’H (CDCI3): δ 0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H); [1,44-1,66 (m), 1,72-1,86 (m), 1H]; [2,11 (s), 2,12 (s), 3H]; [2,53 (s), 2,60 (s), 3H]; 3,95-4,15 (m, 1H), 5,04 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H), 5,04-5,14 (m, 1H); [6,05 (d, J - 3,4 Hz); 6,11 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; 7,28-7,40 (m, 5H). b. 1 -[3-[5-(2-Metil)]~ 1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do -41 -
Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 93,2%). 'H (CDC13): δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,07 (d, J = 6,7 Hz), 6H); [1,54-1,66 (m), 1,92-2,06 (m), 1H]; [2,54 (s), 2,58 (s), 3H]; [3,09 (d, J = 8,2 Hz) 3,31 (d, J = 5,8 Hz), 1H]; [3,72-3,86 (m), 3,90-4,01 (m), 1H]; 4,97-5,20 (m, 3,5H), 5,35 (brd, J = 9,9 Hz, 0,5H), 7,25-7,45 (m, 5H). c. Cloridrato de l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metil-butan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 87,3%); ’H (DMSO-de) δ [0,89 (d. J - 7,0 Hz); 0,95 (d, J = 7,0 Hz); 0,98 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; 1,70-1,86 (m, 1H); 2,62 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 1H); 4,85-5,05 (m, 1H); 7,90-8,10 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hi- droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (ben-ziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 44,9%); Rf = 0,74, 9:1 cloreto de metilenormetanol. 'H (CDCI3) δ 0,80-1,20 (m, 12H); 1,70-2,25 (m, 6H); [2,52 (s), -42- 2,59 (s), 3H]; 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,45 (m, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); [4,69 (d, J = 8,1 Hz), 4,87 (d, J = 11,9 Hz), 1H]; 4,96-5,16 (m, 2H); [5,64 (d, J = 9,0 Hz),, 5,85 (d, J = 9,0 Hz), 1H]; [6,91 (d, J = 9,2 Hz), 7,14 (d, J = 9,3 Hz), 1H]; 7,34 (brs, 5H).
EXEMPLO VI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,48 (sílica gel 3:2, acetato de etilo:hexano). A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna de sílica gel (1:1 acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco (rendimento 49,2%). ’H RMN (CDC13): δ 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 0.96 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,03 (d, J = 7,0 Hz); 1,80-2,20 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 1H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,01 (Abq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 5,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 6,88 (t, J = 51,7 Hz, 1H); 7,36 (s, 5H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 13C RMN (CDC13) δ 17,54, 17,63, 19,47, 19,77, 25,16, 26,81, 30,07, 31,46, 47,85, 57,54, 59,59, 61,96, 67,03, 105,31, (t, J = 195 Hz), 128,04, 128,18, 128,54, 136,27, 156,42, 164,71, 171,17, 172,53, 188,78. IV (depósito) 3420, 3304, 3027, 2969, 2878, 1717, 1682, 1630 cm’1. C26H33N5O6 %C %H %N Teoria 56,82 6,05 12,74 Verificado 56,81 5,97 12,62 -43- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluoro-metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Dimetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido difluoroacético, óleo (rendimento de 36,0%). ’H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 6H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,58-1,92 (m, 1H), [2,10 (s), 2,15 (s), 3H]; 3,90-4,20 (m , 1H); 4,95-5,25 (m, 3H), [5,94 (t, J = 53,2 Hz), 5,97 (t, J = 53,2 Hz), 1H]; [6,12 (d, J = 5,2 Hz); 6,25 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,30-7,45 (m, 5H). b. l-[3-[5-(Difluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-difluorometil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 70,1%). *H (CDC13): δ [0,95 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,62-1,86 (m), 1,98-2,14 (m), 1H]; [3,25 (d, J = 6,6 Hz), 3,60 (d, J = 6,7 Hz), 1H]; [3,97 (ddd, J! = 5,3 Hz, J2 = 7,8 Hz, J3 = 9,8 Hz), 4,31 (ddd, J, = 5,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, J3 = 9,7 Hz), 1H]; [5,03 (s), 5,10 (s), 2H]; 4,98-5,22 (m, 2H), [5,94 (t, J = 54,3 Hz), 6,72 (t, J = 54,3 Hz), 1H]; 7,27-7,40 (m, 5H). -44- c. Cloridrato de l-[3-[5-(difluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 81,8%); ’H (DMSO-de) δ [0,93 (d, J = 7,0 Hz); 0,96 (d, J = 7,0 Hz); 0,98 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; 1,80-2,00 (m, 1H); 3,20-3,35 (m, 1H); [5,08 (t, J = 5,9 Hz), 5,15 (t, J = 4,9 Hz), 1H]; [7,30 (t, J = 53 Hz), 7,55 (t, J = 53 Hz), 1H], 8,05 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)]-l,2,4-oxadiazo-lil] hidroximetil] -2 -(S)-metilpropil] -L-proli namida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 47,1%); Rf = 0,27, 65% acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13) δ 0,84-1,18 (m, 12H); [1,78-2,20 (m), 2,20-2,32 (m), 6H]; 3,50-3,65 (m, 1H); 3,66-3,92 (m, 1H); 4,11-4,71 (m, 4H); 5,00-5,15 (m, 2,5 H); 5.17 (dd, h = 7,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 0,5 H); [5,49 (bd, J = 9,3 Hz), 5,64 (d, J -8,8 Hz), 1H]; [6,77 (t, J =52,1 Hz), 6,80 (t, J = 52,1 Hz), 1H]; [6,88 (d, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, J = 8,5 Hz), 1H]; 7,3-7,45 (m, 5H). -45-
EXEMPLO VII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ l-[(3-[5-(benzil)]~ 1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolina-mida como álcool; Rf = 0,30 (sílica gel 3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2 acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco, rendimento 59,7%. !H RMN (CDC13): δ [0,88 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz); 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,30 (s, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,61 (dd, J, = 2,4 Hz; J2 = 7,7 Hz; 1H); 5,09 (ABq, J = 12,0 Hz, 2H); 5,30 (dd, J, = 5,1 Hz; J2 = 7,1 Hz; 1H); 5,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 7,25-7,50 (m, 11H). ,3C RMN (CDC13) δ 17,07, 17,59, 19,29, 19,69, 24,97, 27,26, 30,19, 31,27, 32,82, 47,64, 57,46, 59,56, 61,31, 66,75, 127,75, 127,90, 127,96, 128,37, 128,86, 128,91, 132,47, 136,24, 156,39, 164,71, 171,14, 172,02, 179,44, 189,87. IV (Depósito) 3429, 3027, 3013, 2969, 1721, 1683, 1635, 1574, 1509, 1436 cm'1. C32H39N506 %C %H %N Teoria 64,20 6,73 11,70 Verificado 64,00 6,77 11,62 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(benzil)]- -46- 1,2,4-oxadiazoIil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicli-zação semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido fenilacético, o óleo foi usado sem mais purificação; TLC Rf = 0,77, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo.hexano). b. 1 -[3-[5-(Benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 47,0%); TLC Rf = 0,47, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ’H (CDCI3): δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,56-1,72 (m), 1,92-2,20 (m), 1H]; [3,00-3,08 (bd), 3,22-3,30 (m), 1H]; 3,74-3,86 (m, 0,5H); 3,90-4,00 (m, 0,5H); [4,18 (s), 4,21 (s), 2H]; 4,94-5,32 (m, 4H); 7,20-7,50 (m, 10H). c. Cloridrato de l-[3-[5-(Benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-me-tilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(benziI)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l -ol; óleo pesado (rendimento 74,9%). -47- 'H (CDC13) δ [0,99 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J - 7,0 Hz); 1,06 (d, J = 7,0 Hz); 1,07 (d, J - 7,0 Hz), 6H]; 1,80-2,10 (m, 1H); 3,60-3,80 (m, 1H); 4,10-4,28 (m, 2H); [5,24 (t, J = 8,3 Hz), 5,35 (t, J = 2,6 Hz), 1H]; 6,10-6,60 (bs, 1H); 7,10-7,45 (m, 5H); 8,17 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hi- droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(benzil)]-! ,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benzi! oxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 74,7%); TLC Rf = 0,10, sílica gel, 3:2 acetato de etilo:hexano. *H (CDC13) δ 0,70-1,20 (m, 12H); [1,65-2,20 (m), 2,45-2,60 (m), 6H)]; 3,42-3,60 (m, 1H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,85-4,02 (m, 1H); 4,10-4,65 (m, 4 H); 4,71-5,15 (m, 3H); 5,30-5,65 (m, 1H); [5,79 (d, J - 9,2 Hz), 6,85 (d, J = 8,5 Hz), 1H]; [7,03 (d, J = 9,8 Hz), 7,70 (brd), 1H]; 7,20-7,45 (m, 10H).
EXEMPLO VIII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,60 (sílica gel 4:1, acetato de etilo:hexano). Foi obtida uma amostra analítica por RP-HPLC (isocrático, CH3CN: H2O 60:40) sob a forma de um sólido branco. -48- 'H RMN (CDCI3): δ [0,88 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,85-2,20 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (s, 2H), 4,35 (dd, J, = 6,9 Hz; J2 = 8,8 Hz; 1H); 4,62 (dd, J! - 2,6 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,31 (dd, J, = 4,9 Hz; J2 = 7,5 Hz; 1H); 5,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,20-7,45 (m, 7H). ,3C RMN (CDCI3) δ 17,14, 17,60, 19,46, 19,84, 25,12, 27,28, 30,36, 31,38, 31,99, 47,83, 55,28, 57,34, 59,85, 61,48, 66,99, 113,43, 114,66, 121,25, 128,00, 128,14, 128,51, 130,09, 133,88, 136,25, 156,45, 160,00, 164,76, 171,07, 172,35, 170,49, 189,99. IV (Depósito) 3303,2, 2965,8,1720,2, 1682,0, 1632,0 cm'1. C33H4,N507 0,5 H20 %C %H %N Teoria 63,04 6,73 11,14 Verificado 63,05 6,89 11,06 O intermediário (benzÍloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-metoxi-benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 3-metoxifenilacetilo.
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo I e foi usado sem mais purificação. b. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-metoxibenzil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. -49- φγ^ιΐίΕΒ
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I mas usando cloreto de 3-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 65,3%, sólido esbranquiçado. *H RMN (CDC13): δ [0,89 (d, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,00 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; 1,80-2,15 (m, 1H); [1,19 (s), 2,06 (s), 3H]; 3,60-3,95 (m, 1H); [3,70 (s), 3,74 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3H]; 4,70-5,30 (m, 7H); [5,38 (d, J = 7,0 Hz), 5,41 (d, J = 6,3 Hz), 1H]; 6,78-6,92 (m, 3H); 7,18-7,40 (m, 6H). c. l-[3-[5-(3-Metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza-ção semelhante ao relatado no Exemplo I usando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-metoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; óleo (rendimento 77,2%). 'H RMN (CDCI3): δ [0,93 (d, J = 6,8 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz); 1,04 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,52-1,54 (m), 1,72-1,85 (m); 1H]; [2,05 (s), 2,14 (s), 3H]; 3,80 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 1H); [4,17 (s), 4,22 (s), 2H]; 4,95-5,150 (m, 2H); 5,04 (d, J = 11,2 Hz, 0,5H); 5,47 (d, J = 10,7 Hz, 0,5H); [6,10 (d, J = 5,5 Hz), 6,12 (d, J = 7,3 Hz), 1H]; 6,80-6,93 (m, 3H); 7,22-7,41 (m, 6H). d. l-[3-[5-(3-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol, óleo (rendimento 83,6%). - 50- lU (CDC13): δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,59-1,72 (m), 1,92-2,06 (m), 1H]; [3,02 (d, J = 8,1 Hz), 3,21 (d, J = 5,7 Hz), 1H]; [3,79 (s), 3,80 (s), 3H]; [3,76-3,86 (m), 3,92-4,02 (m), 1H]; [4,17 (s), 4,20 8s); 2H]; 4,98-5,10 (m, 1,5H), [5,01 (ABq, J = 12,5 Hz), 5,11 (ABq, J = 12,1 Hz), 2H]; 5,28 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H); 6,80-6,91 (m, 3H); 7,22-7,40 (m, 6H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando 1 -[3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 90,7%). !H (CDCI3) δ 0,80-1,12 (m, 6H); [1,84-1,96 (m); 1,96-2,10 (m), 1H]; 3,60-3,75 (m, 1H); [3,74 (s), 3,76 (s), 3H]; 4,05-4,30 (m, 2H); [5,26 (d, J = 8,4 Hz), 5,35 (d, J = 3,1 Hz), 1H]; 6,76-6,90 (m, 3H); 7,16-7,22 (m, 1H); 8,08-8,25 (2 brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil] -2 -(S)-metilpropi 1] -L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hi-droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 50,8%). *H (CDCI3) δ 0,76-1,12 (m, 12H); 1,65-2,25 (m, 6H); 3,45-3,80 (m, -51 - 2H); 3,77 (s, 3H); 3,85-4,05 (m, 0,5H); [4,10 (s); 4,18 (s), 2H]; 4,15-4,65 (m, 3H); 4,75-5,15 (m, 2,5H); [5,70 (d, J = 9,1 Hz), 5,71 (d, J = 8,9 Hz), 0,5H]; 6,11 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H); 6,75-7,00 (m, 3,5H); 7,15-7,45 (m, 7,5H).
EXEMPLO IX (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,24 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco, rendimento de 49,2%. 'H RMN (CDC13): δ [0,87 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,65-3,80 (m, 1H); 4,25-4,45 (m, 1H); 4,37 (s, 2H), 4,61 (dd, J, = 2,5 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,09 (ABq, J - 12,2 Hz, 2H); 5,28 (dd, J! - 4,9 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,29-7,40 (m, 8H). 13C RMN (CDC13) δ 17,85, 17,56, 19,45, 19,79, 20,39, 25,11, 27,18, 30,31, 31,42, 47,74, 57,47, 59,71, 61,46, 66,92, 111,50 (dd, Jj = 7,0 Hz, J2 = 25,0 Hz), 128,00, 128,10, 130,11 (t, J = 10,3 Hz), 136,28, 156,41, 161,30, (dd, h = 7,2 Hz, J2 = 249,8 Hz), 164,86, 171,07, 172,16, 177,90, 189,90. IV (Depósito) 3430,3028,1717,1684, 1629,1577, 1709,1436 crri1. C32H37N506 0,5 H20 %C %H %N Teoria 60,56 6,03 11,03 Verificado 60,53 6,15 10,90 -52- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluo-robenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. [ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-1 -aceto-xi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido 2,6-difluorofenilacético, óleo amarelo; TLC Rf = 0,58, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ 0,90-1,01 (m, 6H); 1,50-2,00 (m, 1H); [2,05 (s), 2,10 (s), 3H]; [3,76 (s), 3,86 (s), 2H]; 3,95-4,15 (m, 1H); 4,95-5,20 (m, 2,5H); 5,40-5,50 (brd, 0,5H); 6,00-6,15 (brs, 1H); 6,86-6,93 (m, 3H); 7,25-7,36 (m, 5H). b. [ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-1 -aceto-xi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 49,8%); TLC Rf = 0,47, sílica gel, 1:1 (acetato de etilorhexano). 'H (CDC13): δ [0,92 (d, J = 6,6 Hz), 0,95 (d, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,04 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; 1,50-1,70 (m, 0,5H); 1,80-2,05 (m, 0,5H) [3,07 (d, J = 8,1 Hz), 3,32 (d, J = 6,2 Hz), 1H]; [3,70-3,82 (m), 3,90-3,98 (m), 1H]; [4,25 (s), 4,28 (s), 2H]; 4,98-5,15 (m, 3,5H); 5,27 (d, J = 9,9 Hz, 0,5H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,38 (m, 6H). -53- c. Cloridrato de [l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroxi-metil]-1 -acetoxi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I mas usando [l-[(3-[5-(2,6-difluoro-benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 90,5%). 'H (DMSO-d6) δ 0,90-1,02 (m, 6H); 1,70-1,95 (m, 1H); 3,10-3,35 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,80-4,95 (m, 0,5H); 5,00-5,10 (m, 0,5H); 7,00-7,50 (m, 3H); 8,01 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxa-diazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 68,4%); TLC Rf = 0,17, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): 6 0,80-1,10 (m, 12H); [1,70-2,20 (m, 5,7H), 2,45-2,55 (m, 0,3H)]; 3,50-3,65 (m, 1H); 3,66-3,80 (m, 1H); 3,85-3,94 (m, 1H); 4,05-4,66 (m, 4H); [4,80 (d, J - 8,3 Hz), 4,88 (d, J = 12,0 Hz), 1H]; 4,98-5,13 (m, 2H); [5,62 (d, J - 9,3 Hz), 5,73 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; 6,03 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H); 6,83-6,97 (m, 1H); 7,17-7,35 (m, 8H); 7,72 (d, J = 9,9 Hz, 0,5H).
EXEMPLO X (Benzil oxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3 - [ 5-(írans-estiril)] -1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 - [(3 - [5 -(írans-estiril)] -1,2,4-oxadiazolil] hidroximetil] -2-(S)-metilpropil] -L-prolinamida como álcool; TLC Rf = 0,25 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. lU (CDC13): δ [0,92 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 1,05 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,76 (dd, J, = 6,0 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H); 4,36 (dd, J, = 6,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H); 4,65 (dd, J, = 2,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 5,1 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H); 5,36 (dd, J, = 5,1 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H); 5,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 7,04 (d, J= 16,4 Hz, 1H); 7,30-7,70 (m, 11H), 7,98 (d, J= 16,4 Hz, 1H). ,3C RMN (CDCI3) δ 17,30, 17,57, 19,51, 19,85, 25,15, 27,19, 30,48, 31,46, 47,78, 57,48, 59,78, 61,53, 66,96, 109,11, 128,02, 128,15, 128,51, 129,14, 131,03, 133,97, 136,29, 143,00, 144,65, 156,43, 165,08, 171,04, 172,22, 176,73,190,35. IV (Depósito) 3429, 3028, 1717, 1682, 1641, 1580, 1509,1437 cm1. C33H39N506 h2o %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 64,40 6,41 11,29 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(tro«s-esti- -55- ril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-cinamil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de írans-cinamilo como cloreto de ácido; 48,1%; TLC Rf = 0,42 e 0,31 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13): δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,95 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,90-2,02 (m, 1H); 3,90-4,04 (m, 1H); 4,89-5,31 (m, 5H); [5,47 (d, J = 6,8 Hz), 5,48 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,52 (d, J = 16,0 Hz), 6,56 (d, J - 16,0 Hz), 1H]; 7,28-7,55 (m, 10H), [7,79 (d, J= 16,0 Hz), 7,80 (d, J = 16,0 Hz), 1H]. b. [ 1 -[3-[5-(tra«s-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)- benziloxicar-bonilamino-3 -meti lbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(írans-cinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo viscoso (rendimento 77,3%), TLC Rf = 0,74 e 0,68 (diastereómeros), sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). !H (CDCI3): δ [0,96 (d, J = 7,0 Hz), 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 1,03 (d, J = 7,0 Hz), 1,05 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; [1,54-1,66 (m), 1,74-1,88 (m), 1H]; [2,06 (s), 2,14 (s), 3H]; 4,04-4,20 (m, 1H); 4,98-5,20 (m, 2,5H); 5,57 (d, J = 10,5 Hz, 0,5 Hz); [6,11 (d, J = 3,6 Hz), 6,16 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; [6,96 (d, J = 16,4 Hz), 7,00 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,28-7,61 (m, 10H), [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,84 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [l-[3-[5-(trans-estiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(íran.s-esteril)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 92,0%); TLC Rf = 0,61 e 0,68, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano).
'H (CDC13): δ [0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 1,09 (d, J - 6,7 Hz), 6H]; [1,60-1,80 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,23 (d, J = 8,1 Hz), 3,47 (d, J = 6,0 Hz), 1H]; [3,80-3,95 (m), 3,95-4,10 (m), 1H]; 5,00-5,42 (m, 3,5H); 5,40 (d, J = 10,3 Hz, 0,5 Hz); [6,95 (d, J = 16,4 Hz), 6,98 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,28-7,62 (m, 10H), [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,82 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. d. Cloridrato de [l-[3-[5-(tra«5-estiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tnms-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; sólido amarelo (rendimento 73,0%)
’H (CDC13): δ [1,04 (d, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, J = 6,7 Hz), 1,15 (d, J - 6,7 Hz), 1,19 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,85-2,20 (m, 1H); 3,55-3,70 (m, 1H); [5,26 (d, J - 7,2 Hz), 5,41 (d, J = 3,6 Hz), 1H]; 6,45 (brs, 1H); [7,00 (d, J - 16,4 Hz), 7,03 (d, J = 16,4 Hz), 7,91 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,43 (bs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5-estiril)]-l,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de -57- acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(íra«5-estiril)]-l,2,4-oxadíazoliI]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íran5-estiril)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 66,5%); TLC Rf = 0,34 e 0,27 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): δ 0,87-1,10 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,95 (m, 4H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,39 (d, J = 8,9 Hz), 5,42 (d, J = 8,9 Hz), 5,60 (d, J = 9,2 Hz); 5,82 (d, J = 9,2 Hz),lH]; 6,91-7,81 (m, 14H).
EXEMPLO XI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«s-4-trifluorometileste- ril)]-l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-( rra«5-4-trifIuorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazoli]]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; TLC Rf = 0,49 (3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. 'H (CDCI3): δ [0,93 (d, J = 7,1 Hz), 0,96 (d, J = 7,1 Hz), 1,02 (d, J = 7,1 Hz), 1,05 (d, J = 7,0 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 4,36 (dd, J, - 7,3 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H); 4,66 (dd, J, = 2,2 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,5 Hz, 2H); 5,34 (dd, J, - 5,5 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H); 5,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 16,4 Hz, 1H); 7,30-7,45 (m, 4H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 5H); 7,98 (d, J - 16,4 Hz, 1H). -58- I3C RMN (CDC13) δ 17,35, 17,59, 19,49, 19,83, 25,15. 27,12, 30,42, 31,45, 47,79, 57,50, 59,73, 61,57, 66,96, 111,58, 126,10, 126,15, 128,02, 128,14, 128,27, 128,52, 132,63, 136,28, 137,20, 142,67, 156,43, 165,14, 171,10, 172,29, 176,08, 190,19. IV (Depósito) 3430, 3026, 1719, 1681, 1510, 1509 cm1. C34H38N506F3 %C %H %N Teoria 60,98 5,72 10,46 Verificado 60,88 5,74 10,50 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fra«s-4-trifluorometilesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-trifluorometilcinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de íra«s-4-trifluorometilcinamilo como cloreto de ácido; 78,6%; TLC Rf - 0,58 e 0,45 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,96 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,80-2,10 (m, 1H); 3,85-4,10 (m, 1H); 4,95-5,30 (m, 5H); [5,46 (d, J = 7,1 Hz), 5,47 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,60 (d, J = 16,0 Hz), 6,64 (d, J = 16,0 Hz), 1H]; 7,24-7,42 (m, 4H); 7,55-7,70 (m, 5H); [7,78 (d, J= 16,0 Hz), 7,79 (d, J = 16,0 Hz), 1H], -59- b- [ 1 -[3-[5-(trans-4-trifluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2- (S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(tra«5-4-trifluorometilcinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; sólido amarelo (rendimento 72,6%), TLC Rf = 0,90, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 1,05 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,54-1,66 (m), 1,74-1,88 (m), 1H]; [2,07 (s), 2,15 (s), 3H]; 4,04-4,20 (m, 1H); [5,03 (s), 5,13 (s), 2H]; [5,07 (d, J = 10,4 Hz), 5,48 (d, J = 10,4 Hz), 1H]; [6,11 (d, J = 3,5 Hz), 6,16 (d, J = 5,1 Hz), 1H]; [7,02 (d, J = 16,4 Hz), 7,07 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,20-7,45 (m, 4H), 7,65-7,75 (m, 5H); [7,81 (d, J = 16,4 Hz), 7,84 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [l-[3-[5-(tran5-4-trifluoometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benzilo-xicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(tra«5-4-trifluorometilesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, sólido amarelo (rendimento 84,1%); TLC Rf = 0,62, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ’H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,01 (d, J = 6,6 Hz), 1,10 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,60-1,80 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,42 (d, J = 8,0 Hz), 3,61 (d, J - 6,0 Hz), 1H]; [3,80-3,95 (m), 3,95-4,10 (m), 1H]; 5,00-5,42 (m, 3H); [5,38 (d, J = 10,3 Hz), 5,27 (d, J - 9,5 Hz), 1H]; [7,03 (d, J = 16,4 Hz), 7,06 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,20-7,45 (m, 4H); 7,65-7,75 (m, 5H); [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,83 (d, J - 16,4 Hz), 1H], -60- d. Cloridrato de [ 1 - [3 - [5 -(trans-4-trifluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tnms-4-tri fluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; sólido branco (rendimento 63,2%). *H (CDC13) δ [1,04 (d, J = 6,6 Hz), 1,30-1,75 (m), 1,17 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; 1,85-2,20 (m, 1H); 3,55-3,70 (m, 1H); [5,26 (d, J = 7,3 Hz), 5,44 (brd), 1H]; 6,60 (brs, 1H); [7,17 (d, J = 16,4 Hz), 7,10 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; [7,28 (d, J = 6,5 Hz), 7,37 (d, J = 8,3), 1H), 1H]; 7,55-7,75 (m, 3H); [7,85 (d, J = 16,4 Hz), 7,96 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,43 (brs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(tra«5-4-trifluorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(íra«s-4-trifluorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido amarelo (rendimento 87,5%); TLC Rf = 0,38 e 0,29 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDCI3) δ 0,84-1,14 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,90 (m, 4H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,56 (d, J = 9,2 Hz), 5,88 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; [6,92-7,38 (m), 7,63-7,88 (m), 13H]. -61 -
EXEMPLO XII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra/«-4-metoxilesteril)]- l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«í-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpro-pil]-L-prolinamida; TLC Rf = 0,38 (3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. 'H (CDC13): 6 [0,90 (d, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 1,03 (d, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,90-2,48 (m, 6H); 3,60-3,70 (m, 1H); 3,74-3,84 (m, 1H); 3,74-3,84 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,35 (dd, J, = 7,0 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H); 4,62 (dd, h = 2,8 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,39 (dd, J, = 4,9 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 5,67 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 6,90 (d, J= 16,4 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,35 (s, 5H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 16,4 Hz, 1H). ,3C RMN (CDC13) δ 17,10, 17,67, 19,42, 19,82, 25,12, 27,60, 30,63, 31,30, 47,94, 55,47, 57,66, 60,11, 61,49, 67,04, 106,44, 114,62, 126,72, 127,96, 128,15, 128,52, 129,97, 144,41, 156,53, 162,04, 164,90, 171,12, 172,53, 177,20, 190,36. IV (Depósito) 3429, 3031, 2968, 1718, 1682, 1638, 1604, 1512 cm'1. C34H4iN50672 H20 %C %H %N Teoria 61,16 6,79 10,49 Verificado 61,59 6,38 10,02 -62- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(/ra/tt-4-metoxiesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-metoxicinamil)amido]-l-acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de trans-4-metoxicinamilo como cloreto de ácido; 57,5%; TLC Rf = 0,47 e 0,36 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,95 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,88-2,25 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,90-5,33 (m, 5H); [5,47 (d, J = 7,1 Hz), 5,49 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,39 (d, J = 15,9 Hz), 6,43 (d, J = 15,9 Hz), 1H]; 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,25-7,40 (m, 4H); 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H); [7,44 (d, J= 15,9 Hz), 7,75 (d, J = 15,9 Hz), 1H]. b. [ 1 -[3-[5-(tra«s-4-Metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclizaçào semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-metoxicinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; sólido amarelo (rendimento 53,4%), TLC Rf = 0,74 e 0,68 (diastereómeros), sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,00 (d, J = 6,6 Hz), 1,03 (d, J = 6,6 Hz), 1,04 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,50-1,68 (m), 1,74-1,90 (m), 1H]; [2,05 (s), 2,14 (s), 3H]; [3,85 (s), 3,86 (s), 3H]; 4,04-4,16 (m, 1H); [4,99-5,18 (m), 5,63 63 - (d, J = 10,6 Hz), 3H]; [6,11 (d, J = 16,3 Hz), 6,16 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; [6,81 (d, J = 16,3 Hz), 6,85 (d, J = 16,3 Hz), 1H]; [6,94 (d, J = 7,5 Hz), 6,95 (d, J = 7,5 Hz), 2H]; 7,24-7,40 (m, 4H), 7,48-7,56 (m, 2H); [7,74 (d, J - 16,4 Hz), 7,77 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [ 1 -[3-[5-(tra«s-4-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(íraHs-4-metoxiesteril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, (rendimento 85,2%); TLC Rf = 0,61, sílica gel, 3:2 (acetato de etilorhexano). ]H (CDC13) δ [0,95 (d, J = 6,6 Hz), 1,00 (d, J = 6,6 Hz), 1,09 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,55-1,75 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,21 (d, J = 8,1 Hz), 3,47 (d, J = 5,4 Hz), 1H]; 3,86 (s, 3H); 3,80-4,10 (m, 1H); 5,00-5,20 (m, 3H); [5,22 (d, J = 9,8 Hz), 5,43 (d, J - 10,0 Hz), 1H]; [6,80 (d, J = 16,4 Hz), 6,83 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 6,91-6,99 (m, 2H); [7,22-7,44 (m), 7,46-7,60 (m), 7H]; [7,74 (d, J = 16,4 Hz), 7,76 (d, J= 16,4 Hz), 1H]. d. Cloridrato de [l-[3-[5-(trans-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tr<ms-4-metoxiestiril)] -1,2,4-oxadiazolil] -2-( S)-benziloxicarbonilamino-3 -metilbutan-1 -ol; (rendimento 93,2%). 'H (CDC13) δ [1,04 (d, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, J = 6,9 Hz), 1,14 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; 1,88-2,12 (m, 1H); 3,56-3,68 (m, 1H); [3,83 (s), 3,84 (s), 3H]; [5,24 (d, J = 7,1 Hz), 5,40 (d, J = 3,7 Hz), 1H]; [6,83 (d, J = 16,2 Hz), 6,87 (d, J = -64- 17,0 Hz), 1H]; [6,91 (d, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, J = 7,0), 2H), 1H]; [7,51 (d, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, J = 7,0 Hz), 2H]; [7,75 (d, J - 16,3 Hz), 7,83 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,42 (brs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5,-4-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(írans-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íraw5·-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido amarelo (rendimento 87,5%); TLC Rf = 0,25, sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ 0,84-1,14 (m, 12H); [1,60-2,22 (m), 2,48-2,60 (m), 6H]; 3,46-3,64 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); [3,86 (s), 3,87 (s), 3H]; 3,92-4,90 (m, 4H); 5,02-5,18 (m, 2H); [5,36-5,64(m), 5,95 (d, J = 9,5 Hz), 1H]; [6,77 (d, J = 16,4 Hz), 6,80 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 6,88-7,10 (m, 2H); 7,12-7,60 (m, 9H); [7,72 (d, J = 16,4 Hz), 7,73 (d, J = 16,4 Hz), 1H].
EXEMPLO XIII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-tienilmetil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. O material foi purificado por cromatografía em coluna
«I -65- de sílica gel (7:3, acetato de etilo:hexano); o material foi ainda purificado através de RP-HPLC isocrático CH3CN:H20 (60:40) para originar o composto do título dob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,51, 7:3 acetato de etilo.hexano. *H (CDC13): 6 [0,88 (d, J = 6,9 Hz), 0,95 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,84-2,20 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 4H); 3,56-3,70 (m, 1H); 3,72-3,82 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,28-4,4 (m, 1H), 4,62 (dd, h = 2,8 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,31 (dd, J, = 4,8 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,61 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,30-7,44 (m, 7H). 13C RMN (CDCI3) δ 17,12, 17,61, 19,39, 19,78, 27,07, 27,29, 27,67, 31,34, 47,79, 57,53, 59,77, 61,44, 66,93, 123,71, 126,70, 127,85, 127,96, 128,09, 128,47, 131,78, 136,22, 156,44, 164,75, 171,13, 172,28, 179,08, 189,95. IV (Depósito) 3429,3026,2968, 1718, 1783, 1635, 1577, 1437 cm''. c32h39n5o6ih2o %C %H %N Teoria 58,71 6,41 11,41 Verificado 5,069 6,03 11,31 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-tienil-metilesteril)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-tienilacetil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de 3- -66- tienilacetilo como cloreto de ácido; sólido amarelo pálido (rendimento 81,0%); TLC Rf = 0,49 e 0,38, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,89 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 1,07 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,80-2,00 (m), 2,04- 2.18 (m), 1H]; [1,92 (s), 2,08 8s), 3H]; [3,76 (s), 3,80 (s), 1H]; 3,84-3,85 (m, 1H); 4,80-5,26 (m, 5H); 5,40 (t, J = 7,0 Hz, 1H); [7,02-7,10 (m), 7,14-7,20 (m), 1H]; 7,28-7,40 (m, 8H). b. [1 -[3-[5-(Tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicar-boni lamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza-ção semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-tienilacetil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo castanho (rendimento 87,3%), TLC Rf = 0,75, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,02 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,52-1,70 (m), 1,72-1,81 (m), 1H]; [2,04 (s), 2,13 (s), 3H]; 4,00- 4.18 (m, 1H); [4,21 (s), 4,26 (s), 2H]; [4,90-5,18 (m), 5,44 (d, J = 10,4 Hz), 3H]; [6,08 (d, J = 2,4 Hz), 6,10 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; [7,02-7,08 (m), 7,15-7,24 (m), 1H]; 7,26-7,40 (m, 7H). c. [l-[3-[5-(3-Tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 84,7%); TLC Rf = 0,51, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano).
-67- !H (CDC13) δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J - 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,07 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,62-1,80 (m), 1,90-2,04 (m), 1H]; [3,18 (d, J = 8,1 Hz), 3,37 (d, J - 6,1 Hz), 1H]; 3,74-3,85 (m); 3,90-4,02 (m), 1H]; [4,20 (s), 4,24 (s); 2H]; [4,94-5,19 (m), 5,27 (d, J = 10,4 Hz), 4H]; [7,03 (t, J = 4,4 Hz),7,15-7,22 (m), 1H]; 7,27-7,42 (m, 7H). d. Cloridrato de [l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 95,8%). ’H (CDC13) δ [1,02 (d, J = 6,7 Hz), 1,05 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,84-2,02 (m, 1H); 3,60-3,80 (m, 1H); [4,22 (s), 4,27 (s), 2H]; [5,25 (d, J = 8,0 Hz), 5,36 (d, J = 3,6 Hz), 1H]; [7,00 (d, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,12-7,40 (m, 3H); 8,07 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil] -2-( S)-metilpropil] -L-prolinami da.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxa-diazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido (rendimento 54,5%); TLC Rf = 0,06, sílica gel, 7:3 (acetato de etilo.hexano). 'H (CDC13) δ 0,80-1,15 (m, 12H); [1,70-2,20 (m), 2,44-2,56 (m), 6Η]; 3,50-3,60 (m, 1H); 3,64-3,80 (m, 1H); 3,90-4,04 (m, 1H); 4,06-4,90 (m, 5H); 5,00-5,20 (m, 3H); [5,30-5,40 (m), 5,55-5,67 (m), 1H]; 6,02 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 6,84-7,08 (m, 2H); 7,15-7,40 (m, 7H); 7,68 (brd, 0,5H).
EXEMPLO XIV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(4-metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. O material foi purificado inicialmente por cromato-grafia em coluna (sílica gel, 3:2, acetato de etilo:hexano); e depois o material foi ainda purificado através de RP-HPLC (isocrático CH3CN:H20 : 60:40) para originar uma amostra analítica do composto do título sob a forma de um sólido branco; TLC: Rf = 0,36, (sílica gel, 3:2, acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3): δ [0,88 (d, J = 6,8 Hz), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 1,01 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,24-2,40 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,67-3,78 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,24 (s, 2H), 4,35 (dd, Ji = 6,4 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H); 4,62 (dd, J! = 2,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,30 (dd, J, = 5,2 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 5,49 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 6,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,36 (s, 5H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3) δ 17,18, 17,54, 19,51, 19,86, 25,15, 27,12, 30,33, 31,44, 32,18, 47,77, 55,31, 57,46, 59,75, 61,46, 66,97, 111,44, 114,45, 124,51, 128,01, 128,14, 128,52, 130,12, 156,40, 158,91, 159,25, 171,00, 172,24, 179,90, 190,05. IV (Depósito) 3432, 3036, 2969, 1717, 1687, 1633, 1620,1514 cm'1. -69-
C33H41N507 %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 63,71 6,79 11,59 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3- [5-(4-metoxi-benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 4-metoxifenilacetilo.
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo I e foi usado sem mais purificação. b. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-rnetoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 4-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 39,1%, sólido esbranquiçado; TLC Rf = 0,51 e 0,43 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). *H (CDC13) δ [0,89 (d, J = 6,8 Hz), 0,93 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, J = 6,8 Hz), 1,06 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,91 (s), 2,07 (s), 3H]; 1,80-2,00 (m, 1H); [3,66 (s), 3,70 (s), 2H]; [3,78 (s), 3,79 (s), 3H]; 3,80-3,95 (m, 1H); [4,80-5,24 (m); 5,34-5,44 (m), 5H]; [6,83 (d, J = 6,2 Hz), 6,86 (d, J = 6,1 Hz); 2H]; [7,15-7,25 (m), 7,18-7,40 (m), 3H]. c.
[ 1 -[3-[5-(4-MetoxibenziI)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benzilo-xicarbonil amino- 3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-metilbenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo (rendimento 77,2%), TLC Rf = 0,76, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J -6,8 Hz), 6H]; [1,50-1,64 (m), 1,71-1,84 (m), 1H]; [2,03 (s), 2,18 (s), 3H]; [3,77 (s), 3,78 (s), 3H]; 3,96-4,22 (m, 3H); [4,84-5,18 (m), 5,47 (d, J - 10,4 Hz), 3H]; [6,08 (d, J = 5,3 Hz), 6,10 (d, J = 7,0 Hz), 1H]; 6,80-6,92 (m, 2H); 7,16-7,42 (m, 7H). d. [l-[3-[5-(4-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 84,7%); TLC Rf = 0,58, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). *H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,58-1,70 (m), 1,82-2,04 (m), 1H]; [3,09 (d, J = 8,1 Hz), 3,29 (d, J = 5,6 Hz), 1H]; [3,77 (s), 3,78 (s); 2H]; [4,90-5,18 (m), 5,28 (d, J = 10,0 Hz), 4H]; [7,20 (d, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, J = 8,7 Hz), 2H]; [7,20 (d, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, J = 8,7 Hz), 2H]; 7,28-7,39 (m, 5H). e. Cloridrato de [l-[3-[5-(4-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-ami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 66,9%). !H (CDC13) δ 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,86-2,00 (m, 1H); 3,56-3,94 (m, 1H); [3,73 (s), 3,76 (s), 2H]; [4,10 (s), 4,16 (s), 2H]; [5,22 (d, J = 7,8 Hz), 5,31 (d, J = 3,3 Hz), 1H]; [6,81 (d, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, J = 8,6 Hz), 2H]; [7,15 (d, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, J = 8,6 Hz), 2H]; 8,03 (brd, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 50,8%); TLC Rf = 0,35, sílica gel, 4:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDCI3) δ 0,77-1,12 (m, 12H); [1,70-2,20 (m), 2,45-2,58 (m), 6H]; 3,46-3,74 (m, 2H); [3,76 (s), 3,78 (s), 3H]; 3,88-4,90 (m, 6H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,53 (d, J = 9,3 Hz), 5,64 (d, J = 9,4 Hz), 1H]; 5,93 (d, J = 9,4 Hz, 0,5H), 6,76-6,90 (m, 2H); 7,08-7,44 (m, 8H); 7,72 (brd, 0,5H).
EXEMPLO XV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazo- lil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxi dativo -72- semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna (sílica gel, 1:1 a 7:3, acetato de etilo:hexano); seguindo-se purificação por RP-HPLC, isocrático CH3CN:H20 (60:40) para originar uma amostra analítica sob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,42, acetato de etilo:hexano (7:3). 'H (CDC13): Ô [0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, J = 6,8 Hz), 1,08 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 4,30-4,45 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H); 5,12 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,37-5,44 (m, 1H); 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,25-7,70 (m, 10H); 8,62 (d, J= 8,5 Hz, 1H). 13C RMN (CDC13) δ 17,32, 17,59, 19,51, 19,86, 25,16, 27,23, 30,49, 31,46, 47,81, 57,51, 59,82, 61,61, 66,98, 123,26, 128,02, 128,14, 128,27, 133,53, 136,28, 156,44, 165,33, 171,09, 172,27, 177,17, 190,36. C3)H37N506 0,5 H20 %C %H %N Teoria 63,68 6,55 11,98 Verificado 63,51 6,45 11,71 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. [ l-[3-[5-(4-Fenil)]-l ,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3 -meti lbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza- -73- ção semelhante ao do Exemplo IV excepto que foi usado anidrido benzóico; rendimento (75,6%) de produto sob a forma de um óleo viscoso. 'H (CDC13) δ [0,97 (d, J = 6,7 Hz), 1,02 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J - 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,56-1,70 (m), 1,76-1,90 (m), 1H]; [2,06 (s), 2,15 (s), 3H]; 4,10-4,21 (m, 1H); 4,96-5,20 (m, 2,5H), 5,61 (d, J = 10,0 Hz, 0,5H); [6,16 (d, J = 3,5 Hz), 6,21 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; 7,25-7,45 (m, 4H); 7,45-7,70 (m, 4H); 8,05-8,20 (m, 2H). b. [l-[3-[5-(Fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-me-tilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 53,3%); TLC Rf = 0,47 e 0,33 (diastereómeros), acetato de etilo:hexano (1:1). *H (CDCI3) δ [0,95 (d, J = 7,0 Hz), 0,99 (d, J = 7,0 Hz), 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 1,09 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; [1,71-1,85 (m), 1,94-2,09 (m), 1H]; 3,87-3,98 (m, 0,5H); 4,03-4,16 (m, 0,5H), 4,96-5,22 (m, 3,5H), 5,62(d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,35-7,65 (m, 4H); 7,95-8,15 (m, 2H). c. Cloridrato de [l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metil-butan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l -ol; óleo pesado (rendimento 54,7%). 'H (CDCI3) δ 1,00-1,35 (m, 6H); 1,85-2,15 (m, 1H); 3,75-3,90 (m, 0,5H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); [5,40 (d, J = 8,9 Hz), 5,57 (d, J = 2,6 Hz), 1H]; 7,30-7,60 (m, 3H); 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,17 (brs, 3H). -74- d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3 - [5 -(fenil)] -1,2,4-oxadiazolil ]hidro-ximetil] -2-(S)-metilpropil ] -L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroxime-til]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 77,2%); TLC Rf = 0,41, 4:1 acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3) δ 0,80-1,20 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,45-3,85 (m, 2H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); 4,05-4,65 (m, 3H); 4,70-5,20 (m, 3,5H); [5,21 (t, J = 9,7 Hz), 5,38 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 0,5H), 7,30-7,64 (m, 9,5H); [8,10 (d, J = 8,0 Hz), 8,19 (d, J = 8,0 Hz), 1H].
EXEMPLO XVI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-fenilpropil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; uma amostra analítica foi obtida por RP-HPLC (isocrático CH3CN:H20 60:40) sob a forma de um sólido branco; TLC: Rf = 0,29, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): δ [0,90 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,03 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,82-2,40 (m, 6H); 2,20 (p, J = 7,6 Hz, 2H); 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,96 (t, J - 7,6 Hz, 2H); 3,58-3,68 (m, 1H); 3,70-3,82 -75- (m, 1H); 4,36 (dd, J, = 6,8 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H); 4,30-4,45 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H); 5,34 (dd, J, = 4,9 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H); 5,75 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,48 (d, J= 7,4 Hz, 1H). I3C RMN (CDC13) δ 17,17, 17,59, 19,40, 19,77, 25,07, 27,78, 27,76, 30,35, 31,39, 34,81, 47,73, 57,51, 59,71, 61,41, 66,88, 126,26, 127,96, 128,06, 128,41, 128,44, 128,50, 136,29, 140,23, 156,43, 164,71, 171,13, 172,14, 181,27, 190,17. IV (Depósito) 3297,6, 2966,0, 1718,9, 1680,6, 1632,4 cm'1. C34H42N506 %C %H %N Teoria 66,11 7,02 11,34 Verificado 65,87 7,25 11,27 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-fenilpro-pil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 4-fenilbutirilo
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo II excepto que foi usado ácido 4-fenilbutírico, e o material foi usado sem mais purificação. b. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-fenilbutiril)amido]-l-acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 4- -76- fenilbutirilo como cloreto de ácido; 34,1%, sólido branco; TLC Rf =0,41 e 0,33 (diastereómeros), 1:1 (acetato de etilo.hexano). 'H (CDC13) δ [0,91 (d, J = 6,8 Hz), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,98 (d, J = 6,8 Hz), 1,02 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,94 (s), 2,09 (s), 3H]; 1,83-2,12 (m, 1H); 2,36-2,47 (m, 2H);2,64-2,73 (m, 2H); 3,84-3,96 (m, 1H); 4,76-5,24 (m, 5H); 5,30-5,45 (m, 1H); 7,14-7,40 (m, 10H). c. [l-[3-[5-(3-Fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I utilizando l-[(N-hidro-xi)carboximid-N-(3-fenilpropil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; óleo (rendimento 85,7%), TLC Rf = 0,63 e 0,60 (diastereómeros), 1:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,50-1,62 (m), 1,72-1,86 (m), 1H]; [2,05 (s), 2,13 (s), 3H]; 2,04-2,20 (m, 2H); 2,70 (q, J = 7,7,Hz, 2H); [2,84 (t, J = 7,7 Hz), 2,90 (t, J = 7,7 Hz), 2H]; 4,00-4,13 (m, 1H); [5,00 (s), 5,11 (s); 2H]; [5,05 (d, J = 10,4 Hz), 5,50 (d, J = 10,6 Hz), 1H]; [6,08 (d, J = 3,3 Hz), 6,11 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,16-7,40 (m, 10H). d. [l-[3-[5-(3-Fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 76,7%); TLC Rf = 0,44, 1:1 acetato de etilo:hexano. -77- 'H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J - 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,55-1,75 (m), 1,90-2,15 (m), 1H]; 2,13 (p, J = 7,3 Hz, 2H); 2,69 (q, J = 7,3 Hz, 2H); [2,84 (t, J - 7,3 Hz), 2,87 (d, J - 7,3 Hz), 2H]; [3,22 (d, J = 8,0 Hz), 3,46 (d, J = 6,0 Hz), 1H]; [3,76-3,86 (m), 3,92-4,02 (m), 1H]; 4,96-5,18 (m, 3H); [25,21 (d, J = 9,5 Hz), 5,35 (d, J = 10,0 Hz), 1H]; 7,14-7,40 (m, 1 OH). e. Cloridrato de [l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 29,1%). ]H (CDC13) δ 1,10-1,80 (m, 6H); 1,80-2,05 (m, 1H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,68 (q, J - 7,3 Hz, 2H); 2,77-2,92 (m, 2H); [5,26 (d, J - 8,8 Hz), 5,42 (d, J = 3,0 Hz), 1H]; 7,11-7,33 (m, 5H); 8,10-8,23 (m, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4- oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco espumoso(rendimento 60,3%). 'H (CDC13) δ 0,80-1,15 (m, 12H); 1,70-2,30 (m, 8H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,75-3,00 (m, 2H); 3,45-3,80 (m, 2H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); 4,10-4,65 -78- ~» ¾ ecsse®» (m, 3H); 4,70-5,20 (m, 3,5H); [5,51 (t, J = 8,1 Hz), 5,82 (d, J = 9,4 Hz), 1H]; 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H); 7,06-7,40 (m, 10,5H). EXEMPLO XVII - Estudos de selectividade
Os valores de Kj para diferentes enzimas foram determinados tal como descrito atrás. Ensaio tampão foi: HEPES 0,1M. NaCl 0,1M, CaCl2 0,01, Triton®X-100, 0,005%, DMSO 5%, pH 7,6. Os substratos cromogénicos foram: Suc-[Ala-Ala-Pro-Leu]-pNA [(SEQ ID NO:l)] para a elastase pancreática a-quimotripsina (bovina) e porcina, e Suc-[Ala-Ala-Pro-Phe]-pNA [(SEQ ID NO:2)] para a catepsina G neutrófila humana.
Enzima K, íuml Razão HLEa 0,0003 1 PPEb 0,0149 49,7 a-CHb 0,32 1068 Cat-Gb »30 >1,0 x 105
Tampões: a fosfato de sódio 0,05M, NaCl 0,1M, Tx-100 0,005%, DMSO 5%, pH 7,5; b HEPES 0,1M. NaCl 0,1M, CaCl2 0,0IM, Tx-100 0,005%, DMSO 5%, pH 7,6.
Selectividade do Composto CE-2048: Elastase Pancreática Porcina, a-Quimotripsina Bovina e Catepsina G Humana (comparada a Elastase Leucócita Humana) EXEMPLO XVIII - Estudos de selectividade (CE-2039, CE-2048 e CE-2049) A estabilidade dos compostos em plasma humano foi determinada -79- como se segue. O plasma humano foi obtido a partir de dois voluntários masculinos e de dois voluntários femininos e previamente armazenado congelado. O plasma foi “baptizado” com os compostos até uma concentração de 0,025 nM. As amostras foram incubadas durante 0, 3 e 6 horas a 37°C. Em cada ponto precipitou-se a proteína por adição de acetonitrilo 0,1N em HC1 (3 partes de solução por parte de amostra). As amostras foram sujeitas a centrifugação (15-20 min a 14.000 rpm) e analisadas (200 μΐ) através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrilo de 18-90% em TFA a 0,1 %. EXEMPLO XIX - Valores de Kj
Adicionou-se o enzima a uma mistura de substrato de nitroanilida e inibidor. A velocidade da aminólise diminui rapidamente até um nível de estado estacionário (Vs)· A libertação de nitroanilina a partir do substrato foi monitorizado a 400-410 nm num espectrómetro com um dispositivo de díodo HP-5482. Os valores Kjapp foram calculados através de um programa de análise por regressão não linear (ENZFITTER, Elsevier-Biosoft) usando as seguintes equações: vs = v0/(i + [i]/Kiapp) em que [I] e [S] são as concentrações do inibidor e do substrato, respectivamente, Vo e Vs são as velocidades de aminólise na ausência e na presença de inibidor, respectivamente, Kjapp e Kj são as constantes de inibição aparentes e reais, respectivamente, e Km é a constante de Michaelis. Os ensaios de inibição foram efectuados em fosfato de sódio 0,05M, NaCl 0,1M, Triton X-100 0,005%, DMSO 5%, e pH 7,6. Os substratos cromogénicos foram: MeOSuc-[Lis(pic)-Ala-Pro-Val]-pNA[(SEQ ID NO:3)] e MeOSuc-[Ala-Ala-Pro-Val]-pNA[(SEQ ID NO:4)]. - 80-
Hctcrociclo
R, Heterociclo Kj (nM) trifluorometilo n^_ -( J N CF, 77 metilo Ao -o N CH, 17 difluorometilo _/-o “Λ J N CHF, 7,2 2,6-difluorobenzil o \ i i \ N F 1,7 benzilo y-o ,-·'· 2,0 2-tienilmetilo /-0 r"\ ~\ J s 2,4 estirilo -< N X .,J 7,9 - 81 -
R, Heterociclo Ki (nM) 4-trifluorometilestirilo J Γ Ί v ‘ ^ CF, 11,5 4-metoxiestirilo /'O ~ 1 f ] OCH, 8,4 4-metoxibenzilo sN '0 - , OCH, 1,04 fenilo ’JO 9,9 2-feniletilo H ) 0 3,8 3-metoxibenzilo ,N'0 J OCH, 0,5 3-fenilpropilo 1,84 3 -trifluorometilbenzilo _,N'° ·, \J-Á-...( CF, 0,20 -82- R, Heterociclo Kj (nM) 2-metoxibenzilo λ r> r HjCO 2,5 2-trifluorometil- fenilclorometilo _/N"9 r^N CI f3c 1,56 Ι-Τ'Ι |ll -83-
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE: CORTECH, INC.
(ii) TÍTULO DO INVENTO:COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DA (SERINA PROTEASES) ELASTASE NEUTRÓFILA HUMANA (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS: 4 (iv) MORADA PARA CORRESPONDÊNCIA: (A) NOME: Schwegman, Lundberg & Woessner (B) RUA: 3500 IDS Center (C) CIDADE: Mineapolis (D) ESTADO: Minnesota
(E) PAÍS: EUA (F) CÓDIGO POSTAL (ZIP): 55402 (G) TELEFONE: 612-339-0331 (H) TELEFAX: 612-339-3061 (v) FORMA DE LEITURA EM COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: disquete
(B) COMPUTADOR: PC compatível IBM
(C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) PROGRAMA: Patentln Release #1.0, versão #1.30 (EPO)
(vi) DADOS DO PEDIDO (A) NÚMERO DO PEDIDO: Desconhecido (B) DATA DO PEDIDO: 17 Novembro de 1995 (C) CLASSIFICAÇÃO:
(vii) INFORMAÇÃO SOBRE O MANDATÁRRIO/AGENTE (A) NOME: John E. Burke (B) NÚMERO DE REGISTO: 35.836 (C) NÚMERO DE REFERÊNCIA/DOSSIER: 392.013W01 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos -84- (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 1: Xaa Ala Ala Pro Leu Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 2: Xaa Ala Ala Pro Phe Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 3: Xaa Lis Ala Pro Vai Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 4: -85- (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 4: Xaa Ala Ala Pro Vai Xaa 1 5
Lisboa, 18 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: zR. em que: Z é um grupo contendo α-aminocarbonilo em que o carbono do anel heterocíclico está directamente ligado a um carbono de carbonilo do referido grupo contendo carbonilo; Ri é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, alcinilo sendo linear ou ramificado, fenilo, fenil-alcenilo, ou fenilalquilo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio, enxofre, e azoto opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados; e X e Y são independentemente O, S ou N em que N é opcionalmente substituído com alquilo, alcenilo, alcinilo sendo lineares ou ramificados; grupos fenilo, fenilalquilo, ou fenilalcenilo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, -2- arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados; grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio, enxofre, ou azoto sendo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, desde que pelo menos um de X ou Y seja N; e desde que quando ambos X ou Y são N, apenas um de X ou Y seja substituído.
- 2. Zé Composto de acordo com a reivindicação 1 em que:em que R3 é uma porção contendo carbonilo; e R2 é um alquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, hidróxido, haloalquilo, alquiltio, guanidina terminal, guanidina, alquilguanidina, dialquilguanidina ou amidina.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é 2-propilo, benzilo, 3-guanidilo ou 4-amidinilbenzilo.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, de fórmula N-0em que Ri é opcionalmente fenilalquilo substituído; e R2 é 2-propilo.
- 6. O composto de acordo com a reivindicação 4, em que Rj é trifluorometilo, metilo, difluorometilo, 2,6-difluorobenzilo, benzilo, 3-tienilme-tilo, estirilo, 4-trifluorometilestirilo, 4-metoxiestirilo, 4-metoxibenzilo, fenilo, 2-feniletilo, 3-metoxibenzilo, 3-fenilpropilo, 3-trifluorometilbenzilo, 2-metoxiben-zilo ou 2-trifluorometilfenilclorometilo,.
- 7. O composto de acordo com a reivindicação 5, em que R] é 3-trifluorometilbenzilo ou 3-metoxibenzilo.
- 8. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é uma porção que contribui para a actividade oral do referido composto e é seleccionado dos seguinte: / \em que X| é N ou CH; X2 é seleccionado dos seguintes: (xi) -4-em que W é H, ou alquilo linear ou ramificado; X3 é Ala, bAla, Leu, Ile, vai, Nva, bVal, Met, ou Nle ou um derivado N-metílico ou uma ligação; e X4 é um aminoácido consistindo de prolina, isoleucina, leucina, ciclo-hexilalanina, cisteína opcionalmente substituída no enxofre com alquilo, alcenilo, sendo linear ou ramificado ou fenilo opcionalmente substituído com grupos halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarbo-xamida, alquiltio, halalquiltio, sendo lineares ou ramificados, fenilalanina, ácido indolino-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolino-2-carboxílico opcionalmente substituído com grupos alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, sendo lineares ou ramificados, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcar-boxamida, alquiltio ou haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, triptofano, valina, norvalina, norleucina, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico, lisina opcionalmente substituída com alquilcarboxi ou arilcarboxi, glicina opcionalmente substituída no azoto com alquilo, cicloalquilo, fenilo, bicicloalquilo, heteroarilo, -5- Qgggggesass^ alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltio-alquilo, alquilaminoalquilo, arilcicloalquilalquilo fundido, heteroarilcicloalquilo fundido, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo ou alcoxicarbonilquilo; ou R3 é(III)em que Z2 e Z3 são opcionalmente alquilo, arilo ou arilalquilo substituídos; Z3 é opcionalmente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo arilalquilo, heterociclo alifático, ou heterociclo aromático substituído; Z4 e Zé são hidrogénio ou metilo; e A é seleccionado do grupo consistindo de O H -c- II -N-C HOe n é 0, 1 ou 2; -6- ou R3 éem que G é azoto ou carbono opcionalmente substituído com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou alquil-heteroarilo; J, e J2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou alquilarilo; e J] é seleccionado de hidrogénio, alquilacilo, arilacilo, arilalquilacilo, alquil-S02-, aril-S02-, alquilaril-S02-, heterociclo-S02-, alquil-NH-S02-, aril-NH-S02-, alquilaril-NH-S02-,ou hetero-ciclo-NH-S02-,
- 9. Composto da reivindicação 4, em que X é N e Y é O.
- 10. Composto da reivindicação 9, em que R2 é 2-propilo.
- 11. Composto da reivindicação 10, em que Rj é benzilo opcionalmente substituído.
- 12. Composto da reivindicação 11, em que R! é benzilo substituído com alquilo.
- 13. Composto da reivindicação 12, em que R] é metilbenzilo.
- 14. Composto da reivindicação 11, em que R! é trifluoro-metilbenzilo. -7-
- 15. Composto da reivindicação 11, em que o benzilo é substituído com dialquilamino.
- 16. Composto da reivindicação 15, em que o dialquilamino é dimetilamino.
- 17. Composto da reivindicação 11, em que Rj é metoxibenzilo.
- 18. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes para ser usado no tratamento de doenças respiratórias graves ou de lesões de isquémia-reperfusão do miocárdio ou na inibição de um hospedeiro da elastase neutrófila.
- 19. O uso de um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para o fabrico de um medicamento para ser usado no tratamento de doenças respiratórias graves ou de lesões de isquémia-reperfusão do miocárdio ou na inibição de um hospedeiro da elastase neutrófila.
- 20. Composição farmacêutica compreendendo um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um portador farmaceuticamente aceitável deste. Lisboa, 18 de Agosto de 2000JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedadè Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/345,820 US5618792A (en) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT793674E true PT793674E (pt) | 2000-11-30 |
Family
ID=23356635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT95940031T PT793674E (pt) | 1994-11-21 | 1995-11-17 | Inibidores da elastase neutrofila humana |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5618792A (pt) |
EP (1) | EP0793674B1 (pt) |
JP (1) | JPH10511933A (pt) |
KR (1) | KR100369665B1 (pt) |
CN (1) | CN1170414A (pt) |
AT (1) | ATE193304T1 (pt) |
AU (1) | AU687285B2 (pt) |
CA (1) | CA2205198C (pt) |
DE (1) | DE69517196T2 (pt) |
DK (1) | DK0793674T3 (pt) |
ES (1) | ES2145936T3 (pt) |
GR (1) | GR3034208T3 (pt) |
IL (1) | IL116078A (pt) |
PT (1) | PT793674E (pt) |
TW (1) | TW474924B (pt) |
WO (1) | WO1996016080A1 (pt) |
ZA (1) | ZA959819B (pt) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5618792A (en) * | 1994-11-21 | 1997-04-08 | Cortech, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
US6100238A (en) * | 1994-11-21 | 2000-08-08 | Cortech Inc. | Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US20020119985A1 (en) * | 1994-11-21 | 2002-08-29 | Albert Gyorkos | Serine protease inhibitors |
US6001813A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US6150334A (en) * | 1994-11-21 | 2000-11-21 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs |
US6015791A (en) * | 1994-11-21 | 2000-01-18 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives |
US5998379A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-07 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-proline analogs |
US6001811A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives |
US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
US6001814A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors |
AR003108A1 (es) * | 1995-01-27 | 1998-07-08 | Novo Nordisk As | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento, composicion farmaceutica que los contienen, el uso de los mismos para la preparación de un medicamento. |
AU2959397A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues |
HUP0100669A3 (en) * | 1996-12-06 | 2001-12-28 | Cortech Inc Denver | Peptide derivatives as serine protease inhibitors, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof |
US6635632B1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US5773430A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-30 | Research Foundation Of State University Of New York | Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline |
AR012374A1 (es) * | 1997-04-15 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos. |
US6004933A (en) * | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
EP1007056A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-06-14 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
WO1999020294A1 (en) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Southern Research Institute | Activating c1- secretion |
US6656910B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-12-02 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors |
ES2421505T3 (es) * | 1998-02-24 | 2013-09-03 | Astellas Pharma Inc | Preventivos/remedios contra el envejecimiento de la piel |
US6162791A (en) * | 1998-03-02 | 2000-12-19 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes |
WO1999054317A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
JP2003520185A (ja) * | 1998-06-03 | 2003-07-02 | コーテック インコーポレーテッド | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類 |
EP1114822A3 (en) * | 1998-06-03 | 2002-11-13 | Cortech Inc. | Indoles and tetrahydroisoquinolines containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
JP2004517028A (ja) * | 1998-06-03 | 2004-06-10 | コーテック インコーポレーテッド | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類含有インドールおよびテトラヒドロイソキノリン |
DZ2815A1 (fr) * | 1998-06-12 | 2003-12-01 | Smithkline Beecham Corp | Inhibiteurs de protéase. |
US6958330B1 (en) * | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
AUPP508798A0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-08-27 | Biotech Australia Pty Limited | Method of treating psoriasis |
JP2003505008A (ja) * | 1998-08-17 | 2003-02-12 | コーテック インコーポレーテッド | α−ケトヘテロ環類を含有するセリンプロテアーゼ阻害剤 |
US6576654B1 (en) | 1998-09-23 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
AU764860B2 (en) | 1998-12-02 | 2003-09-04 | Merck Frosst Canada & Co. | Gamma-ketoacid tetrapeptides as inhibitors of caspase-3 |
WO2000051625A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Trustees Of University Technology Corporation | Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses |
AU3731400A (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-21 | Trustees Of University Technology Corporation, The | Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis |
US6849605B1 (en) * | 1999-03-05 | 2005-02-01 | The Trustees Of University Technology Corporation | Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections |
US6489308B1 (en) | 1999-03-05 | 2002-12-03 | Trustees Of University Of Technology Corporation | Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions |
AU2941200A (en) * | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same |
US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
US20030119029A1 (en) * | 1999-04-30 | 2003-06-26 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof |
US7276348B2 (en) * | 1999-04-30 | 2007-10-02 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof |
US20050113460A1 (en) | 1999-04-30 | 2005-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
IL146222A0 (en) | 1999-04-30 | 2002-07-25 | Univ Michigan | Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines |
US7144880B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-12-05 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions relating to novel compounds and targets thereof |
US20040176358A1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
US6716838B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents |
US7015230B1 (en) | 1999-05-19 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6750342B1 (en) * | 1999-05-19 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6653316B1 (en) | 1999-05-19 | 2003-11-25 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6664255B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-12-16 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6908919B2 (en) * | 1999-05-19 | 2005-06-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6906068B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-06-14 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants |
US6458952B1 (en) * | 1999-05-19 | 2002-10-01 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6867217B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
CA2375229A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-28 | Source Precision Medicine, Inc. | Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases |
US7122627B2 (en) * | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
AU6371900A (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6358928B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-03-19 | Enzyme Systems Products | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases |
AR026748A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-02-26 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis |
US6448278B2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Procollagen C-proteinase inhibitors |
US6852761B2 (en) * | 2000-03-13 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
WO2001077097A2 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
JP2004505013A (ja) * | 2000-04-05 | 2004-02-19 | ファルマシア・コーポレーション | 凝固カスケードを選択的に阻害するのに有用な多環式アリール及びヘテロアリール置換4−ピリドン類 |
AU2001253363A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
WO2001087851A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
JP2004504302A (ja) | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ニューロジェン・コーポレーション | 5−置換2−アリール−4−ピリミジノン |
KR20030046469A (ko) * | 2000-09-29 | 2003-06-12 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 염증성 장질환 치료제 |
WO2002026229A1 (fr) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de secretions de muqueuses des voies aeriennes |
US7119094B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-10-10 | Warner-Lambert Company | Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US7015223B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
EP1351686A2 (en) * | 2000-11-20 | 2003-10-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
WO2002062797A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-08-15 | Celltech R & D, Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines |
US6645993B2 (en) * | 2001-03-30 | 2003-11-11 | Warner-Lambert Company | 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors |
US20030236257A1 (en) * | 2001-04-04 | 2003-12-25 | South Michael S. | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the cogulation cascade |
ATE445400T1 (de) * | 2001-05-25 | 2009-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen |
WO2003006014A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicine comprising combination of five-membered heterocyclic compound and drug compensating for or enhancing its activity |
US20040082585A1 (en) * | 2001-10-03 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
MXPA04003170A (es) * | 2001-10-03 | 2004-07-08 | Pharmacia Corp | Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. |
US6969715B2 (en) * | 2001-10-03 | 2005-11-29 | Pharmacia Corporation | 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US20040106626A1 (en) * | 2001-10-03 | 2004-06-03 | Pharmacia Corporation | 6-Membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
WO2003042235A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Geneprot, Inc. | Extended native chemical ligation of three or more peptide fragments |
US20040068113A1 (en) * | 2001-11-20 | 2004-04-08 | South Michael S. | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
DE60226074T2 (de) * | 2001-12-05 | 2009-06-25 | California Institute Of Technology, Pasadena | Enantioseletive umwandlung von alpha,beta-ungesättigten ketonen unter verwendung chiraler organischer katalysatoren |
CA2369540C (en) * | 2001-12-31 | 2013-10-01 | Certicom Corp. | Method and apparatus for computing a shared secret key |
US7344700B2 (en) * | 2002-02-28 | 2008-03-18 | University Of Tennessee Research Corporation | Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy |
US20040018984A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-29 | Mizuo Miyazaki | Methods for preventing adhesion formation using protease inhibitors |
TW200418791A (en) * | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
US20040220242A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Leland Shapiro | Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions |
US7405210B2 (en) * | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
US7059806B2 (en) * | 2003-08-21 | 2006-06-13 | Trangsrud Julian P | Hole former for an invert |
PL2520654T3 (pl) | 2003-08-26 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibitory aktywności proteazy serynowej i ich zastosowanie w sposobach i kompozycjach do leczenia zakażeń bakteryjnych |
US7884112B2 (en) | 2004-03-08 | 2011-02-08 | Stuart Edward Bradley | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides |
US20050272723A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US20060052369A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
WO2006059164A2 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Prosidion Limited | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides |
AU2006203946B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
WO2007053193A2 (en) | 2005-06-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Unsolvated benzodiazepine compositions and methods |
US20070105844A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic compositions and methods |
WO2007053725A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
US20080124303A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-05-29 | Cavit Sciences, Inc | Methods and compositions for treatment of viral infections |
US7759338B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
US7951823B2 (en) | 2006-05-23 | 2011-05-31 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
CA2659549C (en) | 2006-06-09 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
KR101131238B1 (ko) | 2007-02-09 | 2012-03-30 | 아이알엠 엘엘씨 | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
MX2009008493A (es) * | 2007-02-09 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal. |
EP2117537A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
BRPI0808653A2 (pt) | 2007-03-09 | 2014-08-19 | Univ Michigan | Composições e métodos referindo-se a novos compostos e alvos dos mesmos. |
KR20100017766A (ko) * | 2007-05-10 | 2010-02-16 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤조-1,4-디아제핀 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도 |
US8324258B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of Michigan | F1F0-ATPase inhibitors and related methods |
RU2010122902A (ru) | 2007-11-06 | 2011-12-20 | Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) | Бензодиапениноновые соединения, применимые в лечении кожных состояний |
US20090156509A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Accuthera, Inc. | Tri-peptide Inhibitors of Serine Elastases |
EP2352724B1 (en) | 2008-09-11 | 2015-04-22 | The Regents of the University of Michigan | Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use |
WO2010121164A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer |
EP2470020A4 (en) | 2009-09-18 | 2013-03-13 | Univ Michigan | BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS AND TREATMENT METHODS THEREWITH |
ES2703752T3 (es) | 2009-11-17 | 2019-03-12 | Univ Michigan Regents | 1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas |
CA2915237C (en) | 2009-11-17 | 2017-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
NZ600608A (en) * | 2009-12-18 | 2015-01-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
CA2839917A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
WO2013026015A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Muc1 ligand traps for use in treating cancers |
KR20140137347A (ko) | 2012-01-10 | 2014-12-02 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | 알파-1 안티트립신 융합 분자용 조성물, 방법 및 용도 |
EP2995611B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-10-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Alpha-substituted glycineamide derivative |
CN114650819A (zh) | 2019-09-17 | 2022-06-21 | 美莱奥生物制药第四有限公司 | 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他 |
EP4252850A3 (en) | 2020-04-16 | 2023-11-15 | Mereo Biopharma 4 Limited | Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency |
WO2023067103A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB397073A (en) * | 1932-06-09 | 1933-08-17 | Solex | Improvements in carburettors for internal combustion engines |
GB1397073A (en) * | 1971-05-19 | 1975-06-11 | Glaxo Lab Ltd | 1,2,4-oxadizoles |
US4338453A (en) * | 1980-09-17 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Aminoalkyl-1,2,4-triazoles |
US5055450A (en) * | 1985-01-22 | 1991-10-08 | Ici Americas Inc. | Peptide derivatives |
GB8809316D0 (en) * | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
EP0376012A3 (en) * | 1988-12-27 | 1992-05-06 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
KR920701200A (ko) * | 1990-03-30 | 1992-08-11 | 미즈노 시게루 | 신규의 4h-3,1-벤조옥사진-4-온 유도체 |
GB9216272D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-09 | Ici Plc | Substituted heterocycles |
ZA926185B (en) * | 1991-08-22 | 1993-03-01 | Merrell Dow Pharma | Novel orally-active elastase inhibitors. |
GB9307555D0 (en) * | 1992-04-16 | 1993-06-02 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
FR2694295B1 (fr) * | 1992-07-28 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5550139A (en) * | 1994-01-03 | 1996-08-27 | The Wichita State University | Serine protease inhibitors |
GB9402680D0 (en) * | 1994-02-11 | 1994-04-06 | Zeneca Ltd | Pyrrolidine derivatives |
NZ284766A (en) * | 1994-06-02 | 1998-06-26 | Merrell Pharma Inc | Perfluoro amino ketones; medicaments as elastase inhibitors |
US5618792A (en) * | 1994-11-21 | 1997-04-08 | Cortech, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
-
1994
- 1994-11-21 US US08/345,820 patent/US5618792A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-17 PT PT95940031T patent/PT793674E/pt unknown
- 1995-11-17 DK DK95940031T patent/DK0793674T3/da active
- 1995-11-17 KR KR1019970703395A patent/KR100369665B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-17 CN CN95196952A patent/CN1170414A/zh active Pending
- 1995-11-17 CA CA002205198A patent/CA2205198C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-17 AU AU41646/96A patent/AU687285B2/en not_active Ceased
- 1995-11-17 EP EP95940031A patent/EP0793674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-17 DE DE69517196T patent/DE69517196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-17 WO PCT/US1995/014989 patent/WO1996016080A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-17 AT AT95940031T patent/ATE193304T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-17 JP JP8516991A patent/JPH10511933A/ja active Pending
- 1995-11-17 ES ES95940031T patent/ES2145936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 ZA ZA959819A patent/ZA959819B/xx unknown
- 1995-11-20 TW TW084112388A patent/TW474924B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 IL IL11607895A patent/IL116078A/xx active IP Right Grant
-
1996
- 1996-08-15 US US08/698,575 patent/US5874585A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 US US08/761,190 patent/US5807829A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 US US08/760,916 patent/US5861380A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 US US08/771,317 patent/US5801148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 US US08/762,381 patent/US5891852A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 US US08/761,313 patent/US5869455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-30 US US09/069,823 patent/US6037325A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-26 GR GR20000401706T patent/GR3034208T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1996016080A1 (en) | 1996-05-30 |
CN1170414A (zh) | 1998-01-14 |
CA2205198C (en) | 2002-06-04 |
AU687285B2 (en) | 1998-02-19 |
EP0793674A1 (en) | 1997-09-10 |
US5869455A (en) | 1999-02-09 |
US5874585A (en) | 1999-02-23 |
EP0793674B1 (en) | 2000-05-24 |
KR100369665B1 (ko) | 2003-04-11 |
US5891852A (en) | 1999-04-06 |
GR3034208T3 (en) | 2000-11-30 |
IL116078A0 (en) | 1996-01-31 |
ZA959819B (en) | 1996-05-30 |
TW474924B (en) | 2002-02-01 |
US6037325A (en) | 2000-03-14 |
IL116078A (en) | 1999-12-31 |
US5618792A (en) | 1997-04-08 |
DK0793674T3 (da) | 2000-08-14 |
DE69517196T2 (de) | 2001-02-01 |
US5807829A (en) | 1998-09-15 |
US5801148A (en) | 1998-09-01 |
ATE193304T1 (de) | 2000-06-15 |
CA2205198A1 (en) | 1996-05-30 |
DE69517196D1 (de) | 2000-06-29 |
JPH10511933A (ja) | 1998-11-17 |
ES2145936T3 (es) | 2000-07-16 |
US5861380A (en) | 1999-01-19 |
AU4164696A (en) | 1996-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT793674E (pt) | Inibidores da elastase neutrofila humana | |
US6255453B1 (en) | Peptoid and nonpeptoid containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors | |
US6159938A (en) | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles | |
JP2003535022A6 (ja) | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのアルファー‐ケトオキサジアゾール含有ペプトイド及び非ペプトイド | |
EP0979242A2 (en) | Substituted oxadiazole cysteine protease inhibitors | |
JPH09509922A (ja) | 新規なセリンプロテアーゼ阻害剤:イソチアゾリジン−3−オン−1,1−ジオキシド及び3−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシドの誘導体 | |
US6001814A (en) | Serine protease inhibitors | |
US6015791A (en) | Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives | |
US6001811A (en) | Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives | |
US6150334A (en) | Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs | |
US6100238A (en) | Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors | |
EP1105412A1 (en) | Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles | |
US5998379A (en) | Serine protease inhibitors-proline analogs | |
US20020119998A1 (en) | Serine protease inhibitors | |
WO1999062514A1 (en) | INDOLE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE CONTAINING α-KETO OXADIAZOLES AS SERINE PROTEASE INHIBITORS | |
US6656910B2 (en) | Serine protease inhibitors | |
EP1114822A2 (en) | Indoles and tetrahydroisoquinolines containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors | |
JP2001192398A (ja) | セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
KR20010052518A (ko) | 세린 프로테아제 저해제로서의 알파-케토 옥사디아졸 | |
KR20000069324A (ko) | 세린 프로테아제 억제제 |