KR20000069324A

KR20000069324A - 세린 프로테아제 억제제

Info

Publication number: KR20000069324A
Application number: KR1019997005012A
Authority: KR
Inventors: 알버트 기오르코스; 라일 더블유. 스프루스
Original assignee: 존 더블류. 갈루치 2세; 코르텍, 인크.
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2000-11-25
Also published as: KR100426545B1

Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 억제제로 유용한 특정의 치환된 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸 펩토이드에 관한 것이다.

Description

세린 프로테아제 억제제{Serine Protease Inhibitors}

본 발명은 세린 프로테아제의 억제제로 유용한 특정한 치환 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸 펩토이드에 관한 것이다.

세린 프로테아제는 엘라스타제, 키모트립신, 카텝신 G, 트립신 및 트롬빈을 포함하는 효소류이다. 이들 프로테아제에는 공통적으로 세린-195, 히스티딘-57 및 아스파르트산-102 (키모트립신 넘버링 시스템)으로 이루어진 삼원체 (triad)가 있다. 사람 중성구 엘라스타제 (HNE)는 다양한 염증성 자극에 대하여 응답함에 있어서 다형핵 백혈구 (PMN)에 의해 분비되는 단백질 분해 효소이다. 이러한 HNE의 방출 및 그의 세포외 단백질 분해 효소 활성은 고도로 조절되며 PMN의 정상적인 유익한 기능이다. 정상적인 환경 하에서 HNE의 분해력은 혈장에서의 비교적 고농도의 α₁-프로티나제 억제제 (α₁-PI)에 의해 조절된다. 그러나 자극된 PMN은 갑자기 많은 활성 산소 대사 산물을 생산하는데, 이들 중 일부(예를 들어 차아염소산)는 α₁-PI의 중요한 메티오닌 잔기를 산화시킬 수 있다. 산화된 α₁-PI는 HNE 억제제로서 한정된 효능을 갖는 것으로 나타났으며 이러한 프로테아제/항프로테아제 균형을 변화시킴으로써 국소화된 조절 환경에서 그의 분해 기능이 수행된다는 것이 제안되었다.

이러한 프로테아제/항프로테아제 활성의 균형에도 불구하고 상기 조절 기작의 고장이 발병에 연루된 여러 사람 질환이 있다. HNE 활성의 부적당한 조절이 성인 호흡 장해 증후군, 패혈증성 쇼크 및 다기관 장해의 발병 요인으로 제안되었다. 일련의 연구 또한 심근 허혈증/재관류 장해에 PMN 및 중성구 엘라스타제가 연루된다는 것을 나타내었다. α₁-PI의 농도가 정상보다 낮은 사람은 기종의 발병 가능성이 증가한다. HNE-매개 과정은 다른 병, 예를 들어 관절염, 치주 질환, 간염, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 아테롬성 동맥 경화증, 알쯔하이머병, 기관 이식, 각막 궤양, 및 악성 종양의 침투 행태에 연루되어 있다. 엘라스타제 매개 질환의 치료 및(또는) 예방용 치료제 및 예방제로서 HNE의 효과적인 억제제가 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 사람 호중구 엘라스타제 등의 세린 프로테아제 억제제로 유용한 화합물을 제공한다. 이들 화합물의 특성은 분자량이 비교적 작고 HNE에 대하여 효능 및 선택성이 우수하다는 것이다. 추가로 본 발명의 특정 화합물은 경구 투여 후의 혈액 농도가 더 높아 경구 생체이용성이 증명되었다. 경구 생체이용성 때문에 만성 질환에 사용하기 위한 경구 투여가 가능하게 되는데, 이것의 잇점은 자가 투여가 가능하고 다른 투여 방법에 비하여 비용이 감소한다는 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물은 사람에서 프로테아제에 의한 결합 조직의 분해를 특징으로 하는 질환을 예방하거나, 완화시키거나 치료하는데 유효하게 사용될 수 있다.

본 발명은 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 트리아졸 고리 구조를 포함하는 화합물을 제공하며 일반적으로 하기 화학식

로 나타내어질 수 있다.

상기 식 중, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기, 바람직하게는 엘라스타제 결합 잔기, 가장 바람직하게는 사람 호중구 엘라스타제 결합 잔기, 구체적으로는 카르보닐을 포함하는 기, 바람직하게는 α-아미노 카르보닐을 포함하는 기 (여기서, 카르보닐 탄소는 헤테로고리의 탄소에 공유 결합으로 결합되어 있음)이고,

R₁은 경우에 따라 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이고,

X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 N (여기서, N은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 또는 알케닐; 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 경우에에 따라 치환되어 있고, 바람직하게는 하나 이상의 X 또는 Y가 N이며 X 또는 Y가 치환된 N일 경우 X와 Y는 모두 N임)이다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 1,2,4-옥사디아졸 (즉, X는 O이고; Y는 N임) 또는 1,3,4-옥사디아졸 고리 (즉, X는 N이고; Y는 O임)를 포함한다.

본 발명의 화합물은 편리하게는 제I 군 내지 제VI 군으로 분류될 수 있다.

바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명은 하기 식

의 화합물 (제I 군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y 및 R₁은 상기한 바와 같고;

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂, -OC(O)-, -C- 또는 그에 한정되는 것은 아니지만, 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬, 알케닐 또는 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

R₄는 존재하지 않거나 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 융합된 알킬 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이다.

바람직한 실시 형태에 있어서, X는 N이고 Y는 O이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 O이고 Y는 N이다. 바람직하게는 R₄-A는 아릴알킬옥시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐; 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐 또는 알킬이다.

바람직하게는 R₂및 R₃은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필, 또는 H이다. 또다른 바람직한 실시 형태에 있어서, R₂는 이소프로필이고 R₃은 H이다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁은 경우에 따라 치환된 아릴 또는 아릴알킬기, 예를 들어 α,α-디메틸벤질, 벤질 또는 페닐기이다. 여러 바람직한 실시 형태에 따르면 벤젠 고리는 알킬, 예를 들어 메틸; 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 또는 디알킬아미노, 바람직하게는 디메틸아미노로 치환되어 있다. 또다른 실시 형태에 있어서, R₁은 융합된 아릴알킬기, 예를 들어 메틸렌나프틸; 또는 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시벤질이다. 다른 실시 형태에 있어서, R₁은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 (C₁-C₈)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.

본 발명은 또한 하기 식

의 화합물 (제II 군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y, R₁, R₂및 R₃은 상기한 바와 같고;

B는 -S(O)₂-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -CH₂C(O)-이고;

R₆은 하기 식

(여기서, R₂' 및 R₃'은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 아릴알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬, 알킬 융합 아릴-시클로알킬 또는 아릴옥시카르복스아미드이고;

R₁₅는 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

W는 O 또는 S; 또는 경우에 따라 H, 알킬 또는 아릴로 치환된 C 또는 N임)의 기이다.

바람직한 실시 형태에 있어서, X는 N이고 Y는 O이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 O이고 Y는 N이다. 여러 바람직한 실시 형태에 따르면, R₁₃은 경우에 따라 치환된 페닐 또는 벤질; 피리딜, 피페리디닐, 알킬 또는 H 또는 융합된 고리 시스템, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시벤질이고; R₁₄는 경우에 따라 치환된 아미노 또는 아릴알킬옥시카르복스아미드, 예를 들어 벤질옥시카르복스아미드이고; R₁₅는 H 또는 할로이다.

바람직하게는 R₂는 이소프로필이고 R₃은 H이다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁은 경우에 따라 치환된 아릴 또는 아릴알킬기, 예를 들어 α,α-디메틸벤질, 벤질 또는 페닐기이다. 여러 바람직한 실시 형태에 따르면, 벤젠 고리는 알킬, 예를 들어 메틸; 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 또는 디알킬아미노, 바람직하게는 디메틸아미노로 치환되어 있다. 또다른 실시 형태에 있어서, R₁은 융합된 아릴알킬기, 예를 들어 메틸렌나프틸; 또는 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시벤질이다. 다른 실시 형태에 있어서, R₁은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 (C₁-C₈)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.

본 발명은 또한 하기 식

의 화합물 (제III군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y, R₁, R₂, R₃및 B는 상기한 바와 같고;

R₆은 하기 화학식 I의 기이다.

상기 식 중, m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고;

D는 직접 결합이거나, 그에 한정되는 것은 아니지만, 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -OC(O)- 또는 -C-이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이다.

다르게는, R₆은 하기 화학식 II의 기이다.

상기 식 중, W는 S 또는 O이고;

R₈은 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아ㅣ노이고;

R₉는 H, 알킬 또는 할로이다.

바람직한 실시 형태에 있어서, X는 N이고 Y는 O이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 O이고 Y는 N이다. 한 실시 형태에 따르면, R₆이 화학식 I의 것일 경우 m이 1이고 n은 0이다. 다른 실시 형태에 있어서, m 및 n은 1이다. 바람직하게는 R₁₄는 벤질이고 A는 -OC(O)-이고 D는 발린이다.

바람직하게는 R₂가 이소프로필이고 R₃이 H이다.

한 실시 형태에 따르면 W는 S이고; R₈은 아미노이고 R₉는 H이다.

본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서, 제III 군 화합물의 R₆은 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 알킬시클로알킬이다. 한 실시 형태에 따르면 R₆-B는 Cbz이다.

본 발명은 또한 하기 식

의 화합물 (제IV군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y, R₁, R₂및 R₃은 상기한 바와 같고;

R₁₀은 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, (C₅-C₆)아릴알킬, (C₅-C₆)아릴알케닐, 시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬이고;

D는 직접 결합이거나, -C(O)-, 또는 그에 한정되는 것은 아니지만, 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -OC(O)NH-, -OC(O)- 또는 -C-이고; R₁₄는 상기한 바와 같다.

바람직한 실시 형태에 있어서, X는 N이고 Y는 O이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 O이고 Y는 N이다. 바람직하게는 D는 발린이고, A는 -OC(O)-이고, R₁₄는 아릴 또는 아릴알킬, 예를 들어 벤질이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁₀은 (C₅-C₆)아릴 또는 (C₅-C₆)아릴알킬, 바람직하게는 벤질, 또는 융합된 아릴-시클로알킬, 예를 들어 인다닐기이다. 다른 바람직한 실시 형태에 따르면 D는 -C(O)-이고 R₁₄-A는 피롤이다.

바람직하게는 R₂는 이소프로필이고 R₃은 H이다.

본 발명은 추가로 하기 식

의 화합물 (제V 군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y, R₁, R₂, R₃, R'₂및 R'₃은 상기한 바와 같고;

R₁₁, R₁₂및 E는 C, N, S 및 O로부터 선택된 5 내지 10개의 원자를 포함하고; 1개 이상의 케토기를 포함하며; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오, 할로알킬티오; 경우에 따라 1개 이상의 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, -C(O)O(알킬), -C(O)(알킬), 알킬카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, ((C₅-C₁₂)아릴알킬)OC(O)NH- 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 함께 형성한다.

바람직한 실시 형태에 있어서, X는 N이고 Y는 O이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, X는 O이고 Y는 N이다.

바람직하게는 R₂는 이소프로필이고 R₃은 H이다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁은 경우에 따라 치환된 아릴 또는 아릴알킬기, 예를 들어 α,α-디메틸벤질, 벤질 또는 페닐기이다. 여러 바람직한 실시 형태에 따르면 벤젠 고리는 알킬, 예를 들어 메틸; 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 또는 디알킬아미노, 바람직하게는 디메틸아미노로 치환되어 있다. 또다른 실시 형태에 있어서, R₁은 융합된 아릴알킬기, 예를 들어 메틸렌나프틸; 또는 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시벤질이다. 다른 실시 형태에 있어서, R₁은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 (C₁-C₈)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.

본 발명의 한 실시 형태에 따르면, R₁₁, R₁₂및 E는 합쳐서 하기 화학식 I 또는 Ia의 고리를 형성한다.

〈화학식 I〉

상기 식 중, A는 제IV 군 화합물의 식에 대하여 기술된 바와 같고;

V₁, V₂, V₃및 V₄는 독립적으로 또는 함께 C 또는 N이고;

V₃이 C일 경우; R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 아릴알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬, 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 아릴알킬옥시카르보닐 또는 아릴알킬카르복스아미드이고;

W₁, W₂및 W₃은 경우에 따라 알킬로 치환된 N; C, S 및 O로부터 선택된다.

바람직한 한 실시 형태에 따르면, V₄는 N이고; V₁, V₂는 및 V₃는 C이다. 바람직하게는 R₁₃은 H 또는 할로이고; R₁₄-A는 CbzNH, 아미노 또는 H이고; R'₂및 R'₃은 H이다. 바람직하게는 R₁₁, R₁₂및 E는 합쳐서 화학식 I의 고리를 형성한다. 특정 실시 형태에 있어서, R₁₃은 H 또는 F이고; R₁₄-A는 H 또는 H₂N-이다. R₁₁, R₁₂및 E가 합쳐서 화학식 Ia의 고리를 형성하는 경우 W1은 바람직하게는 S이고, W₂및 W₃은 C이다.

다른 실시 형태에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E는 합쳐서 하기 화학식 II의 고리를 형성한다.

〈화학식 II〉

상기 식 중, A, R₁₃및 R₁₄는 상기한 바와 같다.

바람직하게는 R'₂및 R'₃은 H이다. 한 실시 형태에 따르면, R₁₃은 1-피페리디닐이고; R₁₄-A는 CbzNH이다. 다르게는, R₁₃은 H이고; R₁₄-A는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁₃은 할로이고; R₁₄-A는 CH₃-O-C(O)-이다. 또다른 실시 형태에 있어서, R₁₃은 H이고; R₁₄-A는 CbzNH이다.

본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, R₁₁, R₁₂및 E는 하기 화학식 III 또는 IV의 고리를 형성한다.

상기 식 중, A는 직접 결합이거나, -C- 또는 -C(O)이고;

R₁₃, R₁₄및 R₁₅는 상기한 바와 같다.

특정 실시 형태에 따르면, R₁₁, R₁₂및 E는 화학식 III의 고리를 형성하고; -A-R₁₃은 -C(O)페닐이고; R₁₄는 H이고; R'₂및 R'₃은 H이다.

다른 실시 형태에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E는화학식 IV의 고리를 형성하고; -A-R₁₃은 -C(O)페닐이고; R₁₅는 H이고; R'₂및 R'₃은 H이다.

본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E는 하기 화학식 V의 고리를 형성한다.

상기 식 중, W는 S, SO, SO₂또는 C이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R₁₃및 R₁₄는 상기 정의된 바와 같고;

G는 직접 결합이거나 -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -C(O)-, -NHS(O)₂-이다.

한 실시 형태에 따르면, 바람직하게는 R₁₄-G가 H일 경우 n은 0이고 W는 S이다. 바람직하게는 R₁₃은 경우에 따라 치환된 벤질 또는 페닐이다.

다른 실시 형태에 있어서, n은 1이고 W는 C이다. 바람직하게는 R₁₄-G는 아릴알킬옥시카르복스아미드, 예를 들어 CbzNH-이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, R₁₃은 H 또는 할로로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 R'₂및 R'₃은 H이다.

본 발명은 또한 R₁₁, R₁₂및 E가 하기 화학식 VI, VIa, VII 또는 VIII의 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.

상기 식 중, R₁₃은 상기한 바와 같거나 CH=R₁₅(여기서, R₁₅는 경우에 따라 할로, 디알킬아미노 또는 -C(O)OCH₃으로 치환된 피리디닐, 페닐 또는 벤질이고;

R₁₄및 R'₁₄는 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알케닐, CH₃C(O)-; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐이고;

R₁₆, R₁₇, R'₁₆및 R'₁₇는 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알케닐, 알킬티오, 알킬티오알킬; 또는 경우에 따라 구아니딘, 카르보알콕시, 히드록실, 할로알킬, 알킬티오, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘 또는 아미딘으로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐이다.

바람직한 화합물은 R₁₃이 CH=R₁₅또는 R₁₅이고; R₁₄가 H, 알킬, CH₃C(O)-, 또는 경우에 따라 알킬, 할로 또는 알킬아미노로 치환된 Cbz 또는 벤질; 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질 또는 3,4-에틸렌디옥시벤질이고; R'₂및 R'₃이 H인 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물이다. 바람직하게는 R₁₃은 =CHR₁₅(여기서, R₁₅는 경우에 따라 할로 또는 -C(O)CH₃로 치환된 페닐 또는 벤질임)이다.

다른 실시 형태에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E는 하기 화학식 IX 또는 IXa의 고리를 형성한다.

상기 식 중, U, V, W 및 Y는 독립적으로 또는 함께 N, C, C(O), N(R₁₃) (여기서, R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임); NR₁₄(여기서, R₁₄는 H, 알킬, 알케닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임); 또는 C(R₁₆)(R₁₇) (여기서, R₁₆및 R₁₇은 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬; 식 -(CH₂)_mC(O)OR의 카르복실산 에스테르 또는 식 -(CH₂)_mC(O)NRR'의 N-치환 알킬아미드 (여기서, m은 1 내지 6이고 R 및 R'은 독립적으로 또는 함께 H 또는 알킬임); 또는 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니딘, 카르보알콕시, 케토, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘 또는 아미딘으로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이거나; 함께 C, N, O 및 S로부터 선택된 4 내지 8개의 원자를 포함하는 시클릭 고리 구조를 형성한다.

바람직한 한 실시 형태에 있어서, U가 C(R₁₆)(R₁₇)이고, V가 N이고, W가 N(R14)이고 Y가 C(O) (여기서, 바람직게는 R'₂및 R'₃이 H이고; R₁₆이 페닐 또는 벤질이고; R₁₇이 H이고; R₁₄가 H 또는 경우에 따라 알킬, 할로, 또는 알킬아민으로 치환된 벤질임)이다.

다른 바람직한 실시 형태에 있어서, U가 C(O)이고, V가 N이고, W가 N, N(R₁₃) 또는 N(R₁₄)이고; Y가 C(R₁₆)(R₁₇) (여기서, 바람직게는 R'₂및 R'₃이 H이고; R₁₄가 H이고; R₁₆이 H, 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴 또는 아릴알킬, 바람직하게는 디알킬아미노 또는 히드록실로 치환된 벤질 또는 페닐; 피리디닐, 메틸렌 피리디닐; 융합된 아릴, 예를 들어 인돌릴; 또는 상기에 정의된 바와 같이 카르복실산 에스테르 또는 N-치환 알킬 아미드이고; R₁₇은 H, 알킬, 숙신이미딜, 아릴 또는 아릴알킬임)이다.

또다른 실시 형태에 있어서, U는 C(O)이고, V는 N이고, W는 N, N(R₁₃) 또는 N(R₁₄)이고; Y가 N(R₁₃) (바람직하게는 R'₂및 R'₃이 H이고; W가 NH이고; R₁₃이 아릴알킬이고; R₁₄가 H임)이다.

다른 실시 형태에 있어서, U는 C(R₁₆)(R₁₇)이고; V는 N이고; W는 N 또는 N(R₁₃)이고; Y는 C(O)이다. 바람직하게는 R₁₃및 R₁₆이 아릴이고; R₁₇이 H이다.

R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 IXa의 고리를 형성할 때 W는 전형적으로 N(R₁₃) (여기서, R₁₃은 아릴 또는 시클로알킬, 예를 들어 피페리디닐이다.

다른 실시 형태에 있어서, R₁₆및 R₁₇은 시클릭 고리 구조, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 형성한다.

본 발명은 또한 하기 식

의 화합물 (제VI 군)을 제공한다.

상기 식 중, X, Y, R₁, R₂, 및 R₃은 상기한 바와 같고 R₁₁, R₁₂및 E는 합쳐서 하기 화학식 X의 고리를 형성한다.

상기 식 중, U 및 V는 독립적으로 또는 함께 N, C, N(R₁₃) (여기서, R₁₃은 H, 알킬, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임); 또는 C(R₁₆)(R₁₇) (여기서, R16 및 R17은 상기한 바와 같음)이고;

n은 1 또는 2이다.

본 발명은 또한

(a) 하기 화학식 B의 화합물과 하기 화학식 C의 알데히드를 반응시키는 단계;

(b) 생성된 알콜 (D)로부터 보호기를 제거하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 얻어진 알콜과 하기 화학식 E의 산을 커플링시키는 단계; 및

(d) 얻어진 생성물을 산화시키고, 필요할 경우 보호기를 더 제거하여 최종 화합물을 수득하는 단계

로 이루어지는 하기 화학식 A의 화합물의 합성 방법을 제공한다.

Z'-COOH

상기 식 중, Z'은 하기에 정의되는 바와 같고;

R₁은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 또는 히드록실로 치환된 알킬 또는 알케닐; -알킬-C(O)OCH₃; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬알킬이고,

X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 N (여기서, N은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 또는 알케닐; 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않음)이고;

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이다.

한 실시 형태에 따르면 보호기 [PGR₁]은 디옥산 중에서 화학식 C의 알데히드와 염산을 반응시킴으로써 알콜 (D)로부터 제거한다. 보호기 [PGr₁]은 임의의 적당한 기, 바람직하게는 Boc일 수 있다.

다른 실시 형태에 따르면, (d)의 산화 단계는 데스 마틴 (Dess Martin) 시약을 사용하여 수행한다.

또다른 실시 형태에 있어서, 화학식 B의 화합물은

(e) 식 (R₁)COOH의 산을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하는 단계;

(f) 생성된 산 클로라이드를 히드라진으로 처리하여 식 (R₁)CONHNH₂의 히드라지드를 수득하는 단계;

(g) 히드라지드와 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트 및 TsOH를 반응시켜 하기 화학식 F의 옥사디아졸을 수득하는 단계; 및

(h) 옥사디아졸을 부틸리튬으로 처리하고, 필요할 경우 MgBr·OEt2와 더 반응시켜 화합물 B를 수득하는 단계

로 합성한다.

한 실시 형태에 있어서, Z'은 하기 식

(상기 식 중, A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O₂)-, -NH-S(O)₂-, -OC(O)-, -C- 또는 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

R₄는 존재하지 않거나 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬알킬임)의 기이거나;

하기 화학식 I 내지 VI의 기이다.

상기 식 중, R'₂및 R'₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

R₁₅는 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이다.

또다른 실시 형태에 있어서, Z'은 하기 화학식 1의 기이다.

〈화학식 1〉

상기 식 중, m이 0 또는 1이고; n이 0 또는 1이고;

D는 직접 결합이거나, 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌,발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아서프라긴, 글루타민,오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

A'는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂-, -OC(O)- 또는 -C-이다.

또다른 실시 형태에 있어서, Z'은 하기 화학식 2

〈화학식 2〉

(상기 식 중, W는 S 또는 O이고; R₈은 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아미노이고; R₉는 H, 알킬 또는 할로임)의 기이거나; 식

(상기 식 중, R₁₀은 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, (C₅-C₆)아릴알킬, (C₅-C₆)아릴알케닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임)의 기이다.

바람직한 실시 형태에 있어서, Z'은 하기 식

(상기 식 중, R₁₁, R₁₂및 E는 함께 C, N, S 및 O로부터 선택된 원자 5 내지 10개를 포함하고; 1개 이상의 케토기를 포함하며; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오, 할로알킬티오, 또는 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, -C(O)O(알킬), -C(O)(알킬), 알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, ((C₅-C₁₂)아릴알킬)OC(O)NH- 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.

바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명은

(b) 생성된 알콜 (D)로부터 보호기를 제거하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 얻어진 알콜과 하기 화학식 H의 산을 커플링시키는 단계; 및

(d) 얻어진 생성물을 산화시켜 하기 화학식 J의 케톤을 수득하는 단계와;

T₁이 [PGr₂]NH일 경우 추가로

(e) 보호기 [PGr2]를 제거하여 화학식 G의 화합물을 수득하는 단계

로 이루어지는 하기 화학식 G의 화합물의 합성 방법을 제공한다.

〈화학식 B〉

〈화학식 C〉

상기 식 중, T는 H 또는 NH₂이고;

R₁은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 또는 히드록실로 치환된 알킬 또는 알케닐; 카르복실산 에스테르, 예를 들어 -알킬-C(O)OCH₃; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬알킬이고;

Ar은 경우에 따라 H, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로 또는 히드록실로 치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;

M은 Li 또는 MgBr이고;

[PrG₁]은 보호기이고;

T'은 H 또는 [PGr₂]NH (여기서, [PGr₂]는 보호기임)이다. 바람직하게는 [PGr₂]는 Cbz이다.

본 명세서에서 사용되는 "경우에 따라 치환된"이라는 용어는 치환될 경우 일치환 내지 모두 치환된다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "독립적으로"라는 용어는 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 C₁-C₁₅를 의미하지만 바람직하게는 C₁-C₈을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 C₁-C₁₅를 의미하지만 바람직하게는 C₁-C₈을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 C₁-C₁₅를 의미하지만 바람직하게는 C₁-C₈을 의미한다.

알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되거나 비치환되거나간에 직쇄이거나 분지될 수 있음이 이해될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 달리 언급되지않는한 바람직하게는 탄소 원자수 5 내지 12, 더 바람직하게는 5 또는 6의 아릴기를 의미한다. 달리 나타내지 않는한 이 용어는 모노시클릭 및 비시클릭 융합 고리 시스템 모두를 포함한다.

본 명세서에서 "아릴알킬"이라는 용어가 식 (Cx-Cy)아릴알킬로 정의될 때 x 및 y는 아릴기를 구성하는 탄소의 수를 나타낸다. 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 이 용어는 일치환 알킬기 (예를 들어 벤질), 및 이치환 알킬기, 예를 들어 -알킬(아릴)₂(예를 들어 CH(페닐)₂))를 포함한다. 아릴알킬 및 알킬 융합 아릴시클로알킬이라는 용어는 (α,α)-이치환 기, 예를 들어 (α,α)-이치환 벤질 및 (α,α)-이치환 3,4-메틸렌디옥시벤질기 (여기서, α 치환기는 바람직하게는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필임)를 포함한다. 구체예로 (α,α)-디메틸벤질 및 (α,α)-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질이 있다.

본 명세서에서 사용되는 "아릴알케닐"이라는 용어는 알케닐기가 1 내지 3개 이상의 이중 결합을 포함하는 것인 아릴기를 포함한다. 아릴알케닐기의 예로는 =CH-CH₂-아릴 및 -CH=CH-아릴이 있고, 아릴은 바람직하게는 페닐이다.

본 명세서에서 사용되는 "시클로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 12, 더 바람직하게는 3 내지 6의 시클로알킬기를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한 이 용어는 모노-, 비- 및 트리-시클릭 융합 고리 시스템 모두를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "Cbz"라는 용어는 벤질옥시카르보닐을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "카르복스아미드"라는 용어는 아미드와 동일한 의미를 갖는데, 즉 식 -NHC(O)-의 기이다.

본 명세서에서 사용되는 "옥시카르복스아미드"라는 용어는 식 -O-C(O)-NH-의 기를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "옥시카르보닐"이라는 용어는 식 -OC(O)-의 기를 의미한다.

상기한 화합물의 제약적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

도 1은 제I 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 2는 제I 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 3은 제I 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 4는 제I 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 5는 제II 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 6은 제II 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 7은 제II 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 8은 제III 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 9는 제III 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 10은 제IV 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 11은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 12는 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 13은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 14는 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 15는 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 16은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 17은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 18은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 19는 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 20은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 21은 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 22는 제V 군의 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

도 23은 제I 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 24는 제I 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 25는 제I 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 26은 제I 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 27은 제I 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 28은 제II 군 및 III 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 29는 제II 군, 제III 군 및 제IV 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 30은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 31은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 32는 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 33은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 34는 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 35는 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 36은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 37은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 38은 제V 군의 특정 화합물의 활성을 나타낸다.

도 39는 본 발명의 특정 화합물의 합성법을 개략적으로 나타낸 것이다.

본 발명의 화합물은 세린 프로테아제인 사람 호중구 엘라스타제 (HNE)의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 아마도 세린 잔기의 활성 부위와 전이 상태의 중간체를 형성하는 가역성 억제제이다. 본 화합물의 특성은 분자량이 작고 생리학적인 조건을 고려할 때 HNE에 대하여 선택성이 높고 안정성이 높다는 것이다. 따라서 본 화합물을 사용하여 HNE의 존재와 관계되는 분해 효과에 의해 매개되는 질환을 예방하고, 완화시키고 (시키거나) 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물의 용도는 생체 내에서의 다양한 사람 치료와 관련되기 때문에 특히 중요하지만 생체 외에서의 진단 도구로 사용될 수도 있다.

본 발명은 하기 실시예에 나타낸 구체적인 실시 형태를 제공하지만, 그에 한정되는 것은 아니다.

상기 실시 형태의 명칭은 하기와 같다 (공개된 대다수의 실시 형태가 (S) 배열을 갖는 2-메틸프로필기의 입체화학을 나타내지만, (R)-배열 및 라세미 (R,S) 모두 본 발명의 범위 내에 존재한다는 것을 알아야 함):

CE-2157: 2-옥소-5-(페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2158: 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노-(5,6-페닐-ε-락탐]-N-[1,(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2159: 2-(R,S)-[메틸렌-4-피리딜)피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2160: 3-(R,S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노-δ-락탐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2161: (피리딜-3-카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2162: 4-[1-(2-N-모르폴리노)에틸-3-(R)-벤질 피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-아세트아미드

CE-2163: 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2164: (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-아미드

CE-2165: N-아세틸-2-(L)-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드

CE-2166: 1-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2168: 페닐술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2170: [1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-1-온

CE-2171: (3-피리딜카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2172: 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2173: 1-(3-모르폴리노에틸)-5-(R)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2174: 4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2176: 1-벤질-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2177: (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2178: (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(4-메틸렌디옥시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2179: 5-(R,S)-페닐-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2180: 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(R)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2181: 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(S)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2182: 5-(R,S)-페닐-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2183: 벤질옥시카르보닐-L-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-3-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아미드

CE-2184: 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(S)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2185: 4-피리딜메틸렌옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-플로린아미드

CE-2186: 4-피리딜메틸렌옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-플로린아미드

CE-2187: 4-[1-(3,4-에틸렌디옥시벤질)-3-(S)-벤질-피페라진-2,5-디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2188: 1-벤질-4-(S)-벤질-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-1289: 1-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2190: [1-벤질옥시카르보닐-5-(R)-벤질피페라진-3-온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2191: 1-벤질-4-(S)-벤질-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2192: 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2193: 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2194: [4-(R,S)-(4-디메틸아미노페닐)]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2195: (필롤-2-카르보닐)-N-(1-(R,S)-인다닐)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드

CE-2196: (6-(R)-벤질피페라진-2-온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2197: 4-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-(R)-벤질피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2198: 4-(R,S)-페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2200: [4-(R,S)-(4-디메틸아미노페닐)]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2202: 이소프로필옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2203: [4-(R)-(3-피리딜메틸렌)]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2204: 1-벤질옥시카르보닐-(2-(R)-페닐피페라진-5-온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2205: [4-(R)-(3-피리딜메틸)]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2206:[4-(R,S)-(4-피리딜)-4-(R,S)-N-숙신이미딜]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2207: 이소프로필옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리블루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2208: (2-(R)-페닐피페라진-5-온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2209:[4-(R,S)-(4-피리딜)-4-(R,S)-N-숙신이미딜]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2210: (N-벤질카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드

CE-2211: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-(6-2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-프로필]아세트아미드

CE-2212: 3-[1-(4-피페리딘)]-벤지미다졸리딘-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2213: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2214: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

CE-2215: 1,4-퀸아졸린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2216: [4-(R,S)-(2-피리딜)-4-(R,S)-메틸]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2217: 2-옥소-5-(2-피리딜)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2218: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-(2-피리딜)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2219: 1,4-퀸아졸린-2-온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2220: (2S,5S)-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로아제피노-[3.2.1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(3-[5-(3-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아미드

CE-2221: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(3-[5-(3-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2223: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2224: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-(4-클로로페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2225: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-(2',3'-메틸렌디옥시)벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2226: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2227: 4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2228: 3-(R,S)-아미노-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2229: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-(2-클로로페닐)-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2230: (R,S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-5-(2-클로로페닐)-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2231: 4-스피로시클로펜탄-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2232:벤질옥시카르보닐-L-발릴-N-(페닐)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드

CE-2233: 2-옥소-5-(4-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2234: 2-(2-피리딜)-벤지미다졸-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2235: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-(2',3'-디메토옥시벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2236: (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-(1-티오페노디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2237: 2-옥소-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,4벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2238: 2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2239: 4,4-디메틸-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2240: 4-(S)-(2-이소프로필)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2241: 4-스피로시클로헥산-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2242: 2-옥소-5-페닐-1,4-(4'-메틸벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2243: 4-(R)-(3-인돌릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2244:2-옥소-5-메틸-1,4-(1-티오페노디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2245: 2-옥소-5-메틸-1,4-(2-페닐-1-티오페노디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2246: 4-(R)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2247: 4-(R)-(2-N,N-디메틸카르복스아미도)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2248: 2-옥소-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2249: 4-(R)-(3-카르보메톡시)프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2250: 2-옥소-5-(2-메토옥시페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2251: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플로오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2252: 4,4-디페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2253: 4-스피로-(2-인다닐)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2254: 2-[(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2255: 4-(R)-(4-하이드록시벤질)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2256: 4-(R)-(4-하이드록시벤질)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2257: 4-(R)-(2-이미다졸릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2258: 2-옥소-5-페닐-1,4-(2'-디메틸아미노벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2259: 4,4-디페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2260: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2261: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2262: 2-[5-아미노-6-옥소-2-티오페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

CE-2263: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-690: 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-691: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-692: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-693: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-694: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-695: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-696: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-697: 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-698: 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-699: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-700: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-701: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-디하이드록시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-702: 2-[5-(메틸술포닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-703: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-704: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-705: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-706: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-707: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-708: 4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-709: 4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-710: 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

ONO-PO-711: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-712: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-713: 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

ONO-PO-714: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-715: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-716: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-717: 2-옥소-5-(4-클로로페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-718: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-719: 4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-720: 4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-721: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-722: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-723: 4-(R)-(3-인돌릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-724: 4-(R)-(3-인돌릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-725: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-726: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-727: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-728: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-729: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-730: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-731: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-α,α-디메틸벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-732: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-733: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-734: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-735: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-736: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

ONO-PO-737: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

본 발명의 화합물은 사람 엘라스타제의 억제에 사용하는 것으로 제한되지는 않는다. 엘라스타제는 세린 프로테아제로 알려진 효소류의 일원이다. 상기 효소류는 예를 들어 키모트립신, 카텝신 G, 트립신 및 트롬빈 효소도 포함한다. 상기 프로테아제에는 공통적으로 세린-195, 히스티딘-57 및 아스파르트산-102 (키모트립신 넘버링 (numbering) 시스템)으로 이루어진 촉매 삼원체가 있다. 상기 아미노산 잔기들 사이에 존재하는 정확한 수소 결합 네트워크에 의해 세린-195의 히드록실이 아미드 기재의 카르보닐과 사면체 중간체를 형성하게 된다. 상기 중간체의 분해에 의해 유리 아민 및 아실화 효소가 방출된다. 그 이후의 단계에서 상기 새롭게 형성된 에스테르가 가수분해되어 천연 단백질과 카르복실산을 생성한다. 효소의 특이성을 특징화하는 것은 상기 카르복실 성분이다. 카르복실 성분이 펩티드인 예에서, 아미노산의 알파 치환기가 효소에 대한 특이성을 주로 결정짓는다. 주로 허용되는 Schechter과 Berger에 의한 부분적인 명명법을 사용하여 (문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun., 27: 157 (1967) 참조] 분해되는 기질에서의 아미노산 잔기를 N-말단 쪽에서는 P₁...P_n으로, 그리고 C-말단 쪽에서는 P'₁...P'_n으로 정의한다. 따라서 분해되는 결합은 펩티드 서브유닛의 P₁과 P'₁잔기의 사이이다. 기질의 서브유닛에 있는 결합 포켓을 구성하는 효소의 아미노산 잔기에 대하여 유사한 명명법이 사용된다. 차이점은 기질에 대하여 P₁...P_n으로 명명되어지는 것과는 달리 S₁...S_n으로 명명된다는 것이다.

세린 프로테아제의 특이성을 결정짓는 P₁잔기의 특성은 잘 알려져 있다. 프로티나제는 P1 잔기의 상기 차이에 기초하여 엘라스타제, 키마제 및 트립타제의 세가지 아류로 분리될 수 있다. 엘라스타제는 작은 지방족 잔기, 예를 들어 발린을 선호하는 반면 키마제 및 트립타제는 큰 방향족 소수성 잔기 및 양으로 대전된 잔기를 각각 선호한다.

상기 범주 중 어느 하나로 분류되지 않는 추가의 한 프로티나제는 프로필 엔도펩티다제이다. 특이성을 결정짓는 P₁잔기는 프롤린이다. 상기 효소는 알쯔하이머병 환자에서 기억력 손실의 진행과 관련되어 있다. 최근에 α-케토 헤테로사이클로 이루어진 억제제가 프로필 엔도펩티다제를 억제한다는 것이 밝혀졌다 (Tsutsumi 등의 문헌 [J. Med. Chem., 37: 3492-3502 (1994)] 참조). 부연하자면, 본 명세서에 정의된 α-케토 헤테로사이클은 이 효소의 P₁부위에서의 결합의 증가를 가능하게 한다.

프로티나제류	대표 효소	P₁의 특성
엘라스타제	사람 호중구 엘라스타제	작은 지방족 잔기
키마제	알파-키모트립신, 카텝신 G	방향족 잔기 또는 큰 소수성 잔기
트립타제	트롬빈,트립신, 유로키나제, 혈장 칼리크레인, 플라스미노겐 활성체, 플라스민	양으로 대전된 잔기
기타	프롤릴 엔도펩티다제	프롤린

P₁잔기가 주로 기질 특이성을 규정하기 때문에 본 발명은 P₁-P_n' 변형, 구체적으로는 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1-치환 1,2,4-트리아졸 및 4-치환 1,2,4-트리아졸로 이루어진 특정의 알파-치환 케토-헤테로사이클에 관한 것이다. 알파 치환기 및 헤테로사이클 상에서의 치환기를 변경함으로써 상기 화합물을 원하는 프로티나제에 대하여 특이적이게 할 수 있다 (예를 들어 엘라스타제의 경우 작은 지방족 기).

여러 질환의 치료를 위한 화합물의 효능은 당 업계에 공지된 과학적인 방법으로 측정될 수 있다. 하기 질환이 HNE 매개 질병의 예로서 알려져 있다:

-급성 호흡 장해 증후군의 경우 사람 호중구 엘라스타제 (HNE) 모델에 따른 방법 [AARD, 141: 227-677 (1990)]; 미니피그 (minipig)에서 내독소에 의해 유발되는 급성 폐 장해 모델 [AARD, 142: 782-788 (1990)]; 또는 햄스터에서 사람 다형핵 엘라스타제-유발 폐 출혈 모델에 따른 방법 (유럽 특허 출원 공개 제0769498호)이 사용될 수 있고;

-허혈증/재관류에서 재관류 장해의 개과 모델에 따른 방법 [J. Clin. Invest., 81: 624-629 (1988)]이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 중간체는 본 명세서에 기술된 방법에 따라, 또는 화학 분야에 존재하는 공지된 여러 방법 (국제 특허 출원 공개 제96/16080호 참조)에 따라 제조 또는 제형화될 수 있다. 예를 들어 제I 군의 화합물은 도 1-2 (1,3,4-옥사디아졸) 및 도 3-4 (1,2,4-옥사디아졸)에 나타낸 방법에 따라 합성할 수 있다. 도 5 내지 7은 제II 군의 화합물의 합성법을 나타낸다. 도 8-9는 제III 군의 화합물의 합성법을 나타내고 도 10은 제IV 군의 화합물의 합성법을 나타낸다. 여러 부류의 제V 군의 화합물은 도 11-12에 기술되어 있다.

다르게는 본 발명의 화합물을 도 39에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 2-치환 1,3,4-옥사디아졸(3)은 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 (1)으로부터 산 클로라이드를 형성시킨 후 적합한 용매 중에서 히드라진으로 처리함으로써 히드라지드 (2)를 생성시켜 제조할 수 있다. (2)의 화합물과 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트 및 TsOH와의 반응으로 필수적인 2-치환 1,3,4-옥사디아졸 (3)을 수득한다.

표준 조건 (즉, 극성의 비양성자성 용매 중에서 저온에서 부틸리튬, 및 필요하다면 추가로 MgBR·OEt₂와 반응시킴)을 사용하여 화합물 (3')을 형성시킨 후 알데히드 (4)를 첨가하여 알콜 (5)를 얻는다.

디옥산 중에서 염산을 사용하여 (5)의 화합물의 보호된 아민을 탈보호함으로써 아미노 히드로클로라이드 (6)을 생성시키고 이어서 이것을 당 업계의 숙련자에게 알려진 방법으로 산 (7)과 커플링시킴으로써 중간체 (8)을 얻는다. Dess-Martin의 Periodinane를 사용하여 산화시키거나 산문헌 [Oxidation in Organic Chemistry by Milos Hudlicky, ACS Monograph 186 (1990)]에 기술되어 있는 다른 방법으로 산화시켜 케톤 (9)를 얻는다.

최종 단계에서는 아민으로부터 보호기를 제거해야 한다. 이것은 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 염화 알루미늄, 아니솔 및 니트로메탄을 사용하여 최종 화합물 (10)을 얻을 수 있다. 이어서 화합물 (10)을 친전자체 (예를 들어 메탄술포닐 클로라이드)로 처리하고 염기를 첨가하여 (14)의 화합물을 수득한다.

알데히드 (4)는 기술된 세 가지 방법 중 어느 하나로 제조할 수 있다. Weinreb 아미드 (12)는 아미노산 (11)로부터 제조되는데, 이것은 그 후 수소화 디이소부틸알루미늄 (DIBAL)을 사용하여 알데히드로 환원시킨다. 다르게는 아미노산 (13)의 에스테르를 생성시킨 후 DIBAL로 환원시킴으로써 알데히드 (4)를 수득할 수 있다. 또한 알콜 (13-1)을 생성시킨 후 DMSO 중 SO₃-Py로 산화시킨다.

본 화합물의 활성은 K_i값 (nM)으로 도 23 내지 28에 나타내었다. K_i값은 다르게 언급되지 않는 한 본질적으로 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 국제 특허 출원 공개 제WO 96/16080호에 기술된 것과 같이 측정하였다.

본 명세서에 기술된 화합물 및(또는) 그의 염이 순수 화학물질로 투여될 수 있다 해도 제약 조성물로 활성 성분을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 1종 이상의 화합물 및(또는) 제약적으로 허용가능한 그의 염을 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 그의 담체, 및 경우에 따라 다른 치료 성분 및(또는) 예방 성분을 함께 함유하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 담체(들)은 조성물의 다른 성분과 혼화될 수 있어야 하고 그의 수용체에 대하여 유독하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능해야" 한다.

제약 조성물은 경구 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 등) 투여용으로 적당한 것을 포함한다. 조성물은 필요할 경우 편리하게는 불연속 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법은 활성 화합물을 액체 담체, 고체 매트릭스, 반고체 담체, 미분화된 고체 담체 또는 그의 배합물과 결부시키고, 이어서 필요할 경우 생성물을 원하는 전달 시스템으로 성형하는 단계를 포함한다.

경구 투여용으로 적당한 제약 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 카세트제 또는 정제 등의 불연속 단위 투여형; 분말 또는 과립; 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스제, 연약 또는 페이스트로도 제공될 수 있다. 경구 투여용의 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전재, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 당 업계에 공지된 방법에 따라 예를 들어 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 구성하기 위한 건성 제품으로 제공될 수 있다. 이들 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 지방을 포함할 수 있음), 또는 방부제를 함유할 수 있다.

본 화합물은 또한 비경구 투여용 (예를 들어 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며 앰풀, 예비충전된 주사기, 작은 볼루스 주입 용기의 단위 투여형 또는 방부제가 첨가된 다회 투여 용기의 형태로 제공될 수 있다. 이 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는 활성 성분이 사용 전에 적당한 비히클, 예를 들어 피로겐이 없는 살균수로 구성시키기 위한, 살균 고체를 부균적으로 단리시키거나 용액으로부터 동결건조시킴으로써 얻어지는 분말 형태일 수 있다.

표피에 국소 투여하기 위하여 화합물을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치의 활성 성분으로 제형화할 수 있다. 적당한 경피 전달 시스템은 예를 들어 Fisher 등의 미국 특허 제4,788,603호 또는 Bawas 등의 미국 특허 제 4,931,279호, 동 제4,668,504호 및 동 제4,713,224호에 공개되어 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적당한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가한 수성 또는 유성 기재로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화할 수 있으며 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 수도 있을 것이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 미국 특허 제4,140,122호, 동 제4,383,529호, 또는 제4,051,842호에 공개된 이온전기영동으로 전달될 수도 있다.

구강 내 국소 투여에 적당한 조성물은 감미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트래거캔스 고무 중 활성 성분을 함유하는 로젠지제; 불활성 기재, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아 고무 중 활성 성분을 함유하는 마름모꼴 정제; 점막 부착성 겔, 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 함유하는 구강 세척제 등의 단위 투여형을 포함한다.

원할 경우 상기 조성물은 사용되는 활성 성분이 지속적으로 방출되도록 예를 들어 특정 친수성 중합체 매트릭스, 예를 들어 천연 겔, 합성 중합체 겔 또는 그의 혼합물과 배합시킴으로써 개질시킬 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 다른 보조제, 예를 들어 감미제, 착색제, 항균제, 또는 방부제를 함유할 수 있다.

치료용으로 요구되는 화합물 또는 활성 염 또는 그의 유도체의 양은 선택된 특정 염 및 투여 경로, 치료할 질병의 성질 및 환자의 연령과 상태에 따라 달라지고 최종적으로는 주치의 또는 임상의의 판단에 따른다는 것이 또한 이해될 것이다.

그러나 일반적으로 적당한 투여량은 일일 수여체의 킬로그램 체중 당 약 0.5 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 내지 약 75 mg, 예를 들어 3 내지 약 50 mg, 바람직하게는 6 내지 90 mg, 가장 바람직하게는 15 내지 60 mg이다.

본 화합물은 편리하게는 단위 투여형, 예를 들어 단위 투여형 당 활성 성분 0.5 내지 1000 mg, 편리하게는 5 내지 750 mg, 가장 편리하게는 10 내지 500 mg을 함유하는 단위 투여형으로 투여된다.

이상적으로는 활성 성분은 약 0.5 내지 약 75 μM, 더 바람직하게는 약 1 내지 50 μM, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 30 μM의 활성 성분의 혈장에서의 피크 농도가 얻어지도록 투여하여야 한다. 이것은 예를 들어 활성 성분을 경우에 따라 염수 중 0.05 내지 5% 용액을 정맥내 주사하거나 활성 성분 약 0.5 내지 500 mg을 함유하는 볼루스로서 경구 투여함으로써 성취될 수 있다. 바람직한 혈액 농도는 연속적인 주입으로 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/시간이 되게 하거나 활성 성분(들)을 kg 당 약 0.4 내지 15 mg 함유하는 불연속 주입으로 유지될 수 있다.

원하는 투여량은 편리하게는 단일 투여 또는 적절한 간격으로 예를 들어 일일 2회, 3회, 4회 이상의 서브 투여로 투여되는 분할 투여로 제공될 수 있다. 서브 투여 그 자체는 대충 간격을 둔 다수의 불연속 투여, 예를 들어 취분기로부터의 다회 흡입 또는 다수의 드롭을 점안하는 것으로 더 나뉘어질 수 있다.

본 발명을 그의 구체적인 실시 형태와 연관하여 기술하였지만, 본 발명은 더 변형시킬 수 있고 이러한 변형은 일반적으로 본 발명의 원리에 따른, 그리고 본 발명이 포함되는 공지되거나 통상적인 실행 내에서, 그리고 상기한 본질적인 특성에 부합될 수 있고 첨부된 청구항의 범위 내인 본 발명의 변형을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 변경을 포함한다는 것이 이해될 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이며 본 발명을 어떤 방식으로든 제 한하려는 것은 아니다.

하기 약어는 다음과 같이 사용된다: TFA-트리플루오로아세트산; HOBT-히드록시벤조트리아졸; DIEA-디이소프로필에틸아민; NMM-4-메틸모르폴린; DMF-N,N-디메틸포름아미드; TEA-트리에틸아민; EDCI-1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드; BOPCl-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드; FMOC-9-플루오레닐메톡시카르보닐; BTD-비시클릭화 디펩티드 (예를 들어 문헌 [Tetrathedron, 49: 3577-3592 (1993)] 참조); THF-테트라히드로푸란

〈실시예 1〉 (CE-2072) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

질소 분위기 하 0℃에서 40 mL의 무수 톨루엔 중 0.79 g (5.94 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 함유하는 혼합물에 0.65 mL (8.85 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 17 mL의 무수 톨루엔 중 (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드 (0.90 g, 1.49 mmol)를 함유하는 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 1.0 mL (7.17 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하여 20분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 혼합하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 0.90 g의 물질을 얻은 후 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 665 mg (73.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 604, 측정치: 604.

중간체 (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를 하기와 같이 제조하였다.

a. 3-(S)-아미노-2-(R,S)-히드록시-4-메틸 펜탄산

183 mL의 디옥산 중 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-아세톡시-4-메틸펜탄니트릴 (15.2 g, 50.0 mmol)의 용액 (예를 들어 국제 특허 출원 공개 제96/16080호의 실시예 1 참조)에 183 mL의 농 염산 및 7.45 ??의 아니솔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 가수분해 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 수용액을 에테르로 2회 추출하였다. 수성 상을 Dowex 50x8-100 칼럼 (H⁺형태, 탈이온수로 pH가 7이 될 때까지 예비용출시킴)에 가하였다. 칼럼을 2.0 N의 수산화 암모늄으로 용출시켰고 순수 분획을 농축시켜 3-(S)-아미노-2-(R,S)-히드록시-4-메틸펜탄산 5.53 g (75%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 148, 측정치: 148.

b. 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(R,S)-히드록시-4-메틸펜탄산

질소 분위기 하에서 9.5 mL의 1 N NaOH 및 10 mL의 디옥산 중 1.0 g (6.8 mmol)의 3-(S)-아미노-2-(R,S)-히드록시-4-메틸펜탄산 용액에 1.43 g (8.4 mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 필요할 경우 1 N NaOH를 사용하여 pH를 8 이상에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시켰고 에테르로 세척하였다. 수성 상을 1 N HCl로 pH가 2가 되도록 산성화하였으며 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 진공 하에서 증발시켜 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(R,S)-히드록시-4-메틸펜탄산 1.75 g (92%)을 밝은 황색의 점성 오일로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 282, 측정치: 282.

c. 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(R,S)-아세톡시-4-메틸펜탄산

실온에서 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노-2-(R,S)-히드록시-4-메틸펜탄산 (1.70 g, 6.04 mmol) 및 피리딘 (4.9 mL)의 용액에 무수 아세트산 (5.7 mL, 6.17 g, 60.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 진공 하에서 증발시켜 진한 오일을 수득하였다. 잔류물을 15% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(R,S)-아세톡시-4-메틸펜탄산 1.56 g (80%)을 밝은 황색의 점성 오일로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 324, 측정치: 324.

d. 1-[(3-메틸페닐아세틸)-2-(2-(R,S)-아세톡시)-3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노일]히드라진

질소 분위기 하, 0℃에서 40 mL의 DMF 중 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(R,S)-아세톡시-4-메틸펜탄산 (2.3 g, 7.11 mmol)의 1.31 g (9.69 mmol)의 HOBT 및 1.36 g (7.09 mmol)의 EDCI를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 1.20 g (7.31 mmol)의 3-메틸페닐 아세트산 히드라지드 (Rabis 등의 문헌 [J. Org. Chem., 30: 2486 (1965)]에 기술된 일산 히드라지드와 유사하게 제조함) 및 1.0 mL (9.10 mmol)의 NMM을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 5%의 황산 수소 칼륨, 포화 중탄산 나트륨, 염수 및 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 10%의 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.31 g (89.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 470, 측정치: 470.

e. 1-[2-(5-[3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-1-아세톡시-2-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]아미노]-3-메틸부탄

질소 분위기 하에 25 mL의 피리딘 중 2.31 g (4.92 mmol)의 1-[(3-메틸페닐아세틸)-2-(2-(R,S)-아세톡시)-3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸 펜타노일]히드라진 용액 및 1.88 g (9.86 mmol)의 톨루엔 술포닐 클로라이드를 72시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 5%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.41 g (63.5%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 452, 측정치: 452.

f. 1-[2-(5-[3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-1-올

30 mL의 메탄올 및 8 mL의 물 중 1.80 g (3.99 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질]-1,3,4-옥사디아졸릴)]-1-아세톡시-2-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄 및 0.72 g (5.21 mmol)의 탄산 칼륨의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 50%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.46 g (89.3%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 410, 측정치: 410.

g. 1-[2-(5-[3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염

질소 분위기 하, 0℃에서 25 mL의 트리플루오로아세트산 중 1.31 g (3.20 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질]-1,3,4-옥사디아졸릴)]-2-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-1-올의 용액에 0.43 mL (3.94 mmol)의 티오아니솔을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 에테르에 용해시켰고 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 3 mL (3 mmol)의 에테르 중 1 N 염산을 첨가하였다. 생성된 백색 고체가 가라앉게 하였고 에테르를 따라내었다. 추가로 에테르를 첨가하여 따라내었다 (3회). 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 0.92 g (92.2%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 276, 측정치: 276.

h. (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-1-[2-(5-[3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록실메틸-2-(S)-메틸프로필-L-프롤린아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 25 mL의 무수 디클로로메탄 중 1.30 g (3.38 mmol)의 Cbz-Val-Pro-OH의 용액에 0.90 g (3.54 mmol)의 BOPCl 및 0.60 g (3.44 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 15 mL의 디클로로메탄 및 0.6 mL (3.94 mmol) 중 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸 부탄-1-올 염산염을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0 g (57.3%)을 황갈색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 606, 측정치: 606.

〈실시예 2〉 (CE-2074) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(메틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 514, 측정치: 514.

〈실시예 3〉 (CE-2075) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 658, 측정치: 658.

〈실시예 4〉 (CE-2100) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(4-디메틸아미노벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 633, 측정치: 633.

〈실시예 5〉 (CE-2124) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(1-나프틸레닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 640, 측정치: 640.

〈실시예 6〉 (CE-2177) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 634, 측정치: 634.

〈실시예 7〉 (CE-2178) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

국제 특허 출원 공개 제WO 96/16080호의 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 634, 측정치: 634.

〈실시예 8〉 (CE-2052) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 618, 측정치: 618.

〈실시예 9〉 (CE-2053) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 650, 측정치: 650.

〈실시예 10〉 (CE-2054) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 726, 측정치: 726.

〈실시예 11〉(CE-2055) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 604, 측정치: 604.

〈실시예 12〉 (CE-2057) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-비페닐메틴-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 666, 측정치: 666.

〈실시예 13〉(CE-2058) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(4-페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 666, 측정치: 666.

〈실시예 14〉(CE-2062) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 666, 측정치: 666.

〈실시예 15〉 (CE-2066) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-페녹시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 682, 측정치: 682.

〈실시예 16〉 (CE-2069) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-시클로헥실메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 596, 측정치: 596.

〈실시예 17〉 (CE-2073) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(α,α-디메틸-3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 686, 측정치: 686.

〈실시예 18〉 (CE-2077) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(1-나프틸메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 640, 측정치: 640.

〈실시예 19〉 (CE-2078) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-피리딜메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 591, 측정치: 591.

〈실시예 20〉 (CE-2096) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 742, 측정치: 742.

〈실시예 21〉 (CE-2115) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(4-디메틸아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 633, 측정치: 633.

〈실시예 22〉 (CE-2089) 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 43 mL의 무수 톨루엔 중 1.15 g (8.60 mmol)의 N-클로로숙신이미드 혼합물에 0.95 mL (12.9 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 15 mL의 무수 톨루엔 중 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드 (1.52 g, 2.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 1.2 mL (8.60 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 2 내지 10%의 메탄올/디클로로메탄의 구배 용출을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 물질 1.19 g을 수득하였고 이를 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 629 mg (41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 707, 측정치: 707.

중간체 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다: 10 mL의 무수 DMF 중 1.35 g (3.7 mmol)의 1-[3-[5-(3-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염 및 [5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산의 용액 [J. Med. Chem., 38: 98-108 (1995)]에 1.0 mL (7.44 mmol)의 TEA 및 0.76 g (4.94 mmol)의 HOBT를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 0.95 g (4.94 mmol)의 EDC를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 추가로 1.0 mL (7.44 mmol)의 TEA를 첨가하였고 다시 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 염화 암모늄 포화 용액으로 2회, 그리고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.52 g (87%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 709, 측정치: 709.

〈실시예 23〉 (CE-2090) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 실온에서 4 mL의 트리플루오로아세트산 중 0.41 g (0.56 mmol)의 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드의 혼합물에 87 mg (0.70 mmol)의 티오아니솔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반시켰고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 269 mg (47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 573, 측정치: 573.

〈실시예 24〉 (CE-2095) 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 32 mL의 무수 톨루엔 중 0.83 g (6.23 mmol)의 N-클로로숙신이미드 혼합물에 0.7 mL (9.35 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 12 mL의 무수 톨루엔 중 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드 (1.02 g, 1.56 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 0.9 mL (6.23 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 증발시켰다. 잔류물을 1%의 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 물질 1.37 g을 수득하였고 이를 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 368 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 653, 측정치: 653.

중간체 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다: 10 mL의 무수 DMF 중 1.35 g (3.7 mmol)의 1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄 염산염 및 [5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산의 용액 [J. Med. Chem., 38: 98-108 (1995)]에 0.73 mL (6.6 mmol)의 NMM 및 0.46 g (3.0 mmol)의 HOBT를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 0.50 g (2.6 mmol)의 EDCI를 첨가하였고 반응 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 반응을 디클로로메탄으로 희석시켰고 염화 암모늄 포화 용액으로 2회, 그리고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 2 내지 5% 구배의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 1.02 g (77%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 655, 측정치: 655.

〈실시예 25〉 (CE-2101) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 실온에서 3 mL의 트리플루오로아세트산 중 0.219 g (0.335 mmol)의 2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드의 혼합물에 0.05 mL (0.402 mmol)의 티오아니솔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반시켰고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 187 mg (88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 519, 측정치: 519.

〈실시예 26〉 (CE-2164) (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 60 mL의 무수 톨루엔 중 1.97 g (14.7 mmol)의 N-클로로숙신이미드 혼합물에 1.54 mL (21.0 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 사염화탄소/드라이아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 30 mL의 무수 톨루엔 중 (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)]-2-(S)-메틸프로필]아미드 (0.90 g, 1.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 2.16 mL (15.5 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 4:1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 물질을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 1.20 g (63.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 514, 측정치: 514.

중간체 (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)]-2-(S)-메틸프로필]아미드를 하기의 방법으로 제조하였다.

a. (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리신-t-부틸 에스테르

질소 분위기 하, 0℃에서 75 mL의 무수 디클로로메탄 중 3.00 g (27.0 mmol)의 피롤-2-카르복실산의 현탁액에 6.96 g (27.0 mmol)의 BOPCl 및 14.1 mL (81.0 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 5.97 g (27.0 mmol)의 N-(벤질)글리신-t-부틸 에스테르를 첨가하였고 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 5% 황산수소 칼륨, 중탄산 나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 100%의 헥산 내지 60%의 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.92 g (34.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 315, 측정치: 315.

b. (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리신

0℃로 냉각시킨 클로로메탄 중 2.85 g (9.01 mmol)의 (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리신-t-부틸 에스테르의 용액에 25 mL의 TFA를 적가하였다. 90분 후에 추가의 25 mL의 TFA를 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 건조시켜 (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리신 2.19 g을 황갈색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 259, 측정치: 259.

c. (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)]-(S)-2-메틸프로필]아미드

75 mL의 무수 DMF 중 1.90 g (7.35 mmol)의 (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리신의 용액에 2.4 mL (22.1 mmol)의 NMM 및 1.29 g (9.56 mmol)의 HOBT를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 1.69 g (8.82 mmol)의 EDCI를 첨가하였고 반응 혼합물을 교반시켰다. 30분 후에 25 mL의 무수 DMF 중 2.17 g (6.99 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸 부탄-1-올 염산염을 첨가하였고 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 5% 황산수소 칼륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20 내지 80% 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 2.02 g (56%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 516, 측정치: 516.

〈실시예 27〉 (CE-2097) (피롤-2-카르보닐)-N-(벤질)글리실-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐-(S)-메틸프로필]아미드를 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 568, 측정치: 568.

〈실시예 28〉 (CE-2130) (2S,5S)-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-(R,S)-2-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하에서 4.5 mL의 무수 DMF 중 0.93 g (1.28 mmol)의 (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-(S)-2-메틸프로필]아미드의 용액에 0.45 mL의 디에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.57 g (72%)을 백색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 502, 측정치: 502.

중간체 (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-(S)-2-메틸프로필]아미드를 다음과 같이 제조하였다:

a. (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-(S)-2-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 200 mL의 무수 디클로로메탄 및 1 mL의 무수 DMF 중 1.25 g (2.67 mmol)의 (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르복실산의 용액에 0.71 g (2.80 mmol)의 BOPCl 및 0.6 mL (3.45 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 10 mL의 무수 디클로로메탄 중 1.14 g (3.66 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염을 첨가하였고 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 315, 측정치: 315.

b. (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-(S)-2-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 150 mL의 무수 톨루엔 중 0.95 g (7.16 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물에 0.79 mL (10.7 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 10 mL의 무수 톨루엔 중 1.30 g (1.79 mmol)의 (2S,5S)-Fmoc-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)]-(S)-2-메틸프로필]아미드의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 1.17 mL (8.4 mmol)의 트리에틸아민을 적가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 황갈색 포말체 0.93 g (72%)을 수득하였다.

〈실시예 29〉 (CE-2126) BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-2-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하에서 4.5 mL의 무수 DMF 중 0.41 g (0.59 mmol)의 FMOC-BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드의 용액에 0.5 mL의 디에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.23 g (66%)을 백색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 472, 측정치: 472.

중간체 Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아미드를 다음과 같이 제조하였다:

a. (2S,5S)-Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-2-(S)-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 80 mL의 무수 디클로로메탄 및 2.5 mL의 무수 DMF 중 1.25 g (2.85 mmol)의 FMOC-BTD의 용액에 0.76 g (2.99 mmol)의 BOPCl 및 0.6 mL (3.45 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 10 mL의 무수 디클로로메탄 중 1.14 g (3.66 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염 및 0.6 mL의 DIEA를 첨가하였고 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 1.13 g (55%)을 황갈색 포말체로 수득하였다.

b. Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 110 mL의 1:1 무수 디클로로메탄/톨루엔 중 0.81 g (6.09 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물에 0.67 mL (9.1 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 사염화탄소/.드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 10 mL의 무수 톨루엔 중 1.06 g (1.52 mmol)의 Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-2-(S)-메틸프로필]아미드의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 1.0 mL (7.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 40분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켰고 감압 하에서 농축시켰고 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.53 g을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 0.41 g (38.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

〈실시예 30〉 (CE-2134) (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-2-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하에서 6.0 mL의 무수 DMF 중 0.93 g (1.19 mmol)의 (R,S)-FMOC-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액에 0.45 mL의 디에틸아민을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 혼합물을 고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.030 g (4.5%)을 백색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 565, 측정치: 565.

중간체 (R,S)-FMOC-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다:

a. (R,S)-FMOC-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 30 mL의 무수 디클로로메탄 중 0.75 g (1.41 mmol)의 (R,S)-FMOC-3-아미노-N-1-카르복시메틸-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀의 용액에 0.36 g (1.41 mmol)의 BOPCl 및 0.25 mL (1.41 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 10 mL의 무수 디클로로메탄 중 0.48 g (1.55 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염 및 0.49 mL(2.82 mmol)의 DIEA를 첨가하였고 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 2 내지 6% 구배의 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.00 g (89%)을 황색 고체로 수득하였다.

b. (R,S)-FMOC-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 40 mL의 무수 톨루엔 중 0.71 g (7.6 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물에 0.84 mL (11.4 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 10 mL의 무수 톨루엔 중 1.50 g (1.90 mmol)의 (R,S)-FMOC-3-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 1.0 mL (7.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 여과시켰고 감압 하에서 농축시켜 물질 0.94 g (62%)을 숟그하였고, 이 물질을 더 정제하지 않고 사용하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 787, 측정치: 787.

〈실시예 31〉 (CE-2145) (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2-L-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 30 mL의 무수 톨루엔 중 0.48 g (3.67 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물에 0.40 mL (5.41 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 사염화 탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 20 mL의 무수 톨루엔 중 0.95 g (1.90 mmol)의 (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2-L-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아미드를 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 0.50 mL (3.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 1 N HCl로 2회, 포화 중탄산 나트륨으로 2회, 그리고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하였고 감압 하에서 농축시켜 0.61 g을 수득하였다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 물질 0.27 g을 수득하였고 이를 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 196 mg (33.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 652, 측정치: 652.

중간체 (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2-L-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-2-(S)-메틸프로필]아미드를 하기의 방법으로 제조하였다.

a. 2-L-메틸 (2,3-디히드로인돌)카르복실레이트

0℃로 냉각시킨 100mL의 무수 MeOH 중 5.00 g (30.6 mmol)의 2-L-(2,3-디히드로인돌)카르복실산의 현탁액에 20분에 걸쳐 HCl 기체 스트림을 서서히 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고 잔류물을 메탄올/에테르로부터 결정화하고 건조시킨 후 L-메틸 (2,3-디히드로인돌)카르복실레이트 5.58 g (85%)을 수득하였다.

b. 2-메틸 [(S)-1-(N-[벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2,3-디히드로-1H-인돌)카르복실레이트

질소 분위기 하, 0℃에서 60 mL의 무수 디클로로메탄 중 3.00g (14.0 mmol)의 메틸 (2,3-디히드로인돌)-L-2-카르복실레이트의 용액에 7.15 g (28.8 mmol)의 BOPCl 및 7.72 mL (70.2 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 40 mL의 무수 디클로로메탄 및 3 mL의 DMF 중 7.06 g (28.08 mmol)의 Cbz-Val-OH의 용액. 혼합물을 5℃에서 3일 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N HCl로 2회, 그리고 염수로 세척하였다. 혼합물을 여과하였고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 9:1 내지 1:1의 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.85 g (87%)을 백색 포말체로 수득하였다.

c. 2-[(S)-1-(N-[벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2,3-디히드로-1H-인돌)카르복실산

0℃에서 45 mL의 THF 및 15 mL의 MeOH 중 4.85 g (12.17 mmol)의 2-메틸 [(S)-1-(N-[벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2,3-디히드로-1H-인돌)카르복실레이트의 용액에 15.8 mL의 1 N LiOH를 적가하였다. 30분 후에 1 N HCl을 첨가하여 pH를 2로 하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 4.51 g (93%)을 백색 고체로 수득하였다.

d. (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-2-L-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-{1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2(S)-메틸프로필]아미드.

무수디클로로메탄 30 mL 중 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 1.09 g(3.96 밀리몰) 및 2-[(S)-1-(N-{벤질옥시카르보닐]-L-발릴)-2,3-디히드로-1H-인돌]카르복실산 1.31 g(3.3 밀리몰)를 함유하는 용액에 DIEA 1.21 mL(6.93 밀리몰) 및 HOBT 0.49 g(3.63 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 EDCI 0.70 g(3.63 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 반새 교반시켰다. 추가의 TEA 1.0 mL (7.44 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 다시 밤새 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl(2X), 포화된 중탄산나트륨(2X) 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 증발시켰다. 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.66 g(30%)을 얻었다.

실시예 32 - (CE-2125)(벤질옥시카르보닐)-L-발닐-2-L-(2,3-디히드로-1H-이돌)-N-[1-3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드. 실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 706, 측정치: 706.

실시예 33 - (CE-2143)아세틸-2L-(2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸질]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아미드. 실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 515, 측정치: 515.

실시예 34 - (CE-2165)N-아세틸-2-(L)-)2,3-디히드로-1H-인돌)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]아미드. 실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 461, 측정치: 461.

실시예 35 - (CE-2104)(모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-N-[1-2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.

0 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 60 mL 중 N-클로로숙신이미드 0.69 g(5.17 밀리몰)을 함유하는 혼합물에 디메틸 술피드 0.60 mL(8.17 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/건빙조를 사용하여 -25 ℃까지 냉각시킨 후, 무수 톨루엔 10 mL 중 (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-N-[1-2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드 (0.75 g, 1.28 밀리몰)를 함유하는 용액을 첨가하였다. 반응물을 -25 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민 (0.83 g, 7.89 밀리몰) 1.1 mL을 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응물을 20 분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 실리카 상 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 제조용 HPLC로 최종 정제르 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 405 ㎎ (54.3%)을 얻었다. FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 583, 측정치: 583.

중간체 (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-N-[1-2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를 다음과 같이 제조하였다.

a. (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-L-프롤린-O-t-부틸 에스테르

0 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 메틸렌 클로라이드 80 mL 및 N-메틸 모르폴린 1.5 mL 중 (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-L-프로린-O-t-부틸-에스테르(1.80 g, 5.87 밀리몰)를 함유하는 용액에 모르폴린 카르볼린 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 반응물을 메티렌 클로라이드로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 홍산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.98 g(88%)를 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 384, 측정치: 384.

b. (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-L-프롤린

0 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 메틸렌 클로라이드 80 mL 중 a. (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-L-프롤린-O-t-부틸 에스테르를 항뮤하는 용액에 트리플루오로아세트산(13 mL, 130 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가g(88%)를 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 384, 측정치: 384.

c. (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-N-[1-2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.

0 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 25 mL 중 (모르폴리노-N-카르보닐)-L-발릴-L-프롤린을 함유하는 용액에 BOPCI 0.80 g(3.14 밀리몰) 및 DIEA 1.5 mL(8.61 g)를 첨가하였다. 30분 후 디클로로메탄 10 mL 중 [1-2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 0.75 g(2.41 밀리몰) 및 DIEA 1.1 mL(6.31 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 NaHCO₃용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 6% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.77 g(54.84%)를 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 585, 측정치: 585.

실시예 36 - (CE-2079)3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]아세트아미드.

0 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 60 mL 중 N-클로로숙신이미드 2.37 g(17.75 밀리몰)을 함유하는 혼합물에 디메틸 술피드 1.94 mL(2.64 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/건빙조를 사용하여 -25 ℃까지 냉각시킨 후, 무수 톨루엔 20 mL 중 3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-N-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2(S)-메틸프로필]아세트아미드 2.5 g(4.44 밀리몰)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응물을 -25 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민 21.52 밀리몰) 3.0 mL을 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응물을 30 분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 여과 제거하고 실리카 상 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흐린 황색 고체 1.8 g을 얻었다. 이어서 제조용 HPLC로 최종 정제를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.8 g(38.1%)을 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 562, 측정치: 562.

중간체 3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.

a. 3-(S)-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-ε-락탐

질소 분위기 하에서 아세토니트릴 150 mL 중 Cbz-오르나트린 9.9 g(37.18 밀리몰)을 함유하는 혼합물에 헥사메틸렌디실라잔 78 mL(369.70 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 78 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 차가운 메탄올 250 mL을 부었다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 클로로포름을 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 통과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액이 약간 탁해질 때까지 헥산을 첨가한 후 밤새 방치시켰다. 생성된 고체를 여과 및 건조시켜 표제 화합물 8.37 g(90.7%)을 얻었다.

b. N-[3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-t-부틸 아세테이트

질소 분위기 하에서 무수 DMF 20 mL 중 3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐 1.0 g(4.03 밀리몰)을 함유하는 용액에 브로모-t-부틸 아세테이트 (10.16 밀리몰) 1.50 mL 및 산화은 (5.05 밀리몰) 1.17 g을 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 45 ℃까지 가온시키고, 아세토니트릴로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 무로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 여과 제거하고 잔류물을 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 커럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.18 g(80.79%)을 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 363, 측정치: 363.

c. N-[3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-카르복시메탄.

트리플루오로아세트산(15.58 밀리몰) 20 mL 중 N-[3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-t-부틸 아세테이트 (1.52 밀리몰) 0.55 g을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 밤새 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 여과제거하여 표제 화합물 0.50 g을 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 307, 측정치: 307.

d. 3-(S)-[벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 80 mL의 디클로로메탄 중 2.72 g (8.88 mmol)의 N-[3-(S)-(벤질옥시카르보닐)아미노]-ε-락탐-카르복시메탄의 용액에 2.37 g (9.31 mmol)의 BOPCI 및 1.60 mL (9.91 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 20 mL의 디클로로메탄 및 1.60 mL (9.19 mmol)의 DIEA 중 2.37 g (7.60 mmol)의 1-[3-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸 부탄-1-올 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 제거하고 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.58 g (50.23%)를 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 564, 측정치: 564.

〈실시예 37〉 (CE-2080) 3-(S-(아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염

상기 화합물은 당 업계의 숙련자에게 표준인 조건 하에서 3-(S)-[벤질옥시카르보닐)아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 탈보호함으로써 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 428, 측정치: 428.

〈실시예 38〉 (CE-2091) 3-(S)-[(4-모르폴리노 카르보닐-부타노일)아미노]-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 10 mL의 디클로로메탄 중 0.089 g (0.475 mmol)의 4-모르폴리노 카르보닐 부탄산의 용액에 0.127 g (0.498 mmol)의 BOPCI 및 0.09 mL (0.492 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 0.22 g (0.406 mmol)의 3-(S-(아미노)-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 제거하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.044 g (18%)를 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 597, 측정치: 597.

〈실시예 39〉 (CE-2087) 6-[4-플루오로페닐]-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 30 mL의 무수 톨루엔 중 0.70 g (5.24 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 용액에 0.60 mL (8.17 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 15 mL의 무수 톨루엔 중 0.67 g (1.32 mmol)의 6-[4-플루오로페닐]-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반한 후 0.90 mL (6.46 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하고 20분 동안 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에서 용매를 제거하고 10% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 고체 0.61 g을 수득하였다. 그 후 예비 HPLC를 수행하여 표제 화합물 338 mg (50.5%)를 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 507, 측정치: 507.

중간체 6-[4-플루오로페닐]-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아미드를 하기의 방법으로 제조하였다:

a. 6-[4-플루오로페닐]-6-카르복시메틸렌-2-피페리디논

질소 분위기 하에서 Compernolle의 문헌 [Tetrahedron, 49: 3193 (1993)]에 보고된 바와 같은 유사한 방법으로 제조된 70 mL의 메탄올 및 20 mL의 물 중 2.15 g (8.11 mmol)의 6-[4-플루오로페닐]-1-카르보메톡시메틸렌-2-피페리디논 용액에 0.55 g (13.11 mmol)의 수산화 리튬을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 1 N 염산으로 산성화하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 제거하여 표제 화합물 2.0 g (98.2%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 252, 측정치: 252.

b. 6-[4-플루오로페닐]-ε-락탐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 25 mL의 무수 디클로로메탄 중 1.04 g (4.14 mmol)의 6-[4-플루오로페닐]-6-카르복시메틸렌-2-피페리디논의 용액에 1.10 g (4.32 mmol)의 BOPCI 및 0.80 mL(4.59 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 10 mL의 디클로로메탄 및 1.10mL (6.31 mmol)의 DIEA 중 1.1 g (3.53 mmol)의 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 염산염의 용액. 반응물을 0℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰고 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 736 mg (41.0%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 509, 측정치: 509.

〈실시예 40〉 (C2-2121) 2-[2-(R,S)-페닐-4-옥소티아졸리딘-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하 0℃에서 250 mL의 무수 톨루엔 중 2.05 g (15.38 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물에 1.70 mL (23.06 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 20 mL의 무수 톨루엔 중 1.90 g (3.84 mmol)의 2-[2-(R,S)-페닐-4-옥소티아졸리딘-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 2.52 mL (18.07 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 반응물을 실온으로 40분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 제거하고 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피함으로써 황색 오일 1.10 g을 수득하였다. 이것을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 0.45 g (24%)을 회백색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 493, 측정치: 493.

중간체 2-[2-(R,S)-페닐-4-옥소티아졸리딘-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다: 질소 분위기 하 0℃에서 Holmes의 문헌 [J. Org. Chem., 60: 7328 (1995)]에 기술된 방법에 따라 제조된 80 mL의 디클로로메탄 중 1.78 g (7.51 mmol)의 2-(2-페닐-4-옥소티아졸리딘-3-일) 아세트산의 용액에 2.04 g (8.02 mmol)의 BOPCl 및 1.35 mL (7.76 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 50 mL의 디클로로메탄 및 1.35 mL (7.76 mmol)의 DIEA 중 2.0 g (6.41 mmol)의 1-[3-(5-[3-메틸벤질)]-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸-부탄-1-올 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 포말체 2.30 g을 수득하였다. 그 후 예비 HPLC를 수행하여 표제 화합물 1.9 g을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 495, 측정치: 495.

〈실시예 41〉 (CE-2122) 2-[2-(R,S)-벤질-4-옥소티아졸리딘-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 39와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 507, 측정치: 507.

〈실시예 42〉 (CE-2136) 2-[(2-(R,S)-벤질-4-옥소티아졸리딘-3-일 옥시드]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하에서 15 mL의 메탄올 중 1.31 g (2.59 mmol)의 2-[2-(R,S)-벤질-4-옥소티아졸리딘-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액에 30% 과산화수소 0.51 mL (5.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였고 이어서 염수와 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하고 85% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 황갈색 오일 0.73 g을 수득하였다. 그 후 예비 HPLC를 수행하여 표제 화합물 0.54 g (48%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 523, 측정치: 523.

〈실시예 43〉 (CE-2137) 2-[(2-(R,S)-벤질-4-옥소티아졸리딘-3-일 옥시드]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 41과 유사한 방식으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 577, 측정치: 577.

〈실시예 44〉 (CE-2118) 2-[(2-(R,S)-페닐-4-옥소메타티아잔-3-일]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 39와 유사한 방식으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 507, 측정치: 507.

〈실시예 45〉 (CE-2140) (1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하 0℃에서 75 mL의 무수 톨루엔 중 1.70 g (2.74 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 함유하는 혼합물에 1.70 mL (23.15 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 10 mL의 무수 톨루엔 중 1.90 g (3.27 mmol)의 (1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 3.20 mL (22.96 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하여 15분 동안 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 갈색 오일을 얻었다. 이것을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 450 mg (40.1%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 580, 측정치: 580.

중간체 (1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다.

a. 1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온-2-t-부틸 아세테이트

질소 분위기 하에서 Melnyk 등의 문헌 [Tetrahedron Lett., 37: 4145 (1996)]에 보고된 것과 유사한 방법으로 100 mL의 DMF 중 5.0 g (18.78 mmol)의 1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온의 용액에 4.30 mL (29.12 mmol)의 브로모-t-부틸아세테이트 및 5.4 g (23.30 mmol)의 산화 은을 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하였고 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 5.25 g (73.49%)을 얻었다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 381, 측정치: 381.

b. 1-벤조일-2-카르복시메틸렌-3,8-퀴나졸리딘디온

질소 분위기 하, 0℃에서 300 mL의 디클로로메탄 중 5.20 g (13.67 mmol)의 1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온-2-t-부틸 아세테이트의 용액에 21.0 mL (211.44 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과시키고 용매를 제거하여 표제 화합물 4.32 g (97.45%)를 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 325, 측정치: 325.

c. (1-벤조일-3,8-퀴나졸리딘디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 100 mL의 무수 디클로로메탄 및 5 mL의 DMF 중 1.80 g(5.55 mmol)의 카르복시메틸렌-3,8-퀴나졸리딘디온의 용액에 1.90 g (7.46 mmol)의 BOPCI 및 1.40 mL (8.05 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 20 mL의 디클로로메탄 및 3.80 mL (21.84 mmol)의 DIEA 중 1.70 g (5.45 mmol)의 1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였고 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시켰고 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.93 g (60.9%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 582, 측정치: 582.

〈실시예 46〉 (CE-2138) (1-벤조일-3,6-피페라진디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 532, 측정치: 532.

〈실시예 47〉(CE-2147) (1-페닐-3,6-피페라진디온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 504, 측정치: 504.

〈실시예 48〉 (CE-2148) (1-페닐-3,6-피페라진디온)-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 558, 측정치: 558.

〈실시예 49〉 (CE-2108) 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하 0℃에서 20 mL의 무수 톨루엔 중 0.16 g (1.18 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 함유하는 혼합물에 0.13 mL (1.77 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.18 g (0.30 mmol)의 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액을 적가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 0.19 mL (1.38 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하여 30분 동안 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 3% 메탄올/디클로로메탄으로 칼럼 크로마토그래피하여 오일 0.23을 얻었다. 이것을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 100 mg을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 608, 측정치: 608.

3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

a. 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온

질소 분위기 하에서 Anderson 등의 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 30: 1533 (1993)]에 기술된 바와 같이 40 mL의 디옥산 중 0.5 g (3.10 mmol)의 3-아미노-퀴놀린-2-(1H)-온의 용액에 14 mL의 물 중 0.14 g (3.4 mmol)의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 0.50 mL (3.4 mmol)의 벤질클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응물의 pH는 추가의 1 N 수산화 나트륨으로 8.0 이상으로 유지하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 2% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.32 g (35%)을 백색 고체로 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 295, 측정치: 295.

b. 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-t-부틸-아세테이트

질소 분위기 하에서 20 mL의 DMF 중 0.30 g (1.02 mmol)의 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온의 용액에 0.15 mL (1.02 mmol)의 t-부틸 브로모아세테이트 및 0.24 g (1.02 mmol)의 산화 은을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하였고 밤새 이 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석시켰고 셀라이트 층을 통과시켜 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.20 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 409, 측정치: 409.

c. 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 50 mL의 무수 디클로로메탄 및 3 mL의 DMF 중 1.09 g (3.09 mmol)의 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-1-카르복시메틸렌-퀴놀린-2-온의 용액에 0.84 g (3.31 mmol)의 BOPCI 및 1.10 mL (6.31 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 8mL의 디클로로메탄 및 0.56 mL (3.20 mmol)의 DIEA 중 0.82 g (2.65 mmol)의 1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였고 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시켰고 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.37 g (30.3%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 610, 측정치: 610.

〈실시예 50〉 (CE-2107) 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-7-피페리디닐-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 48과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 691, 측정치: 691.

〈실시예 51〉 (CE-2117) 3-카르보메톡시-4-플루오로-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

실시예 48과 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 535, 측정치: 535.

〈실시예 52〉 (CE-2113) 3-(아미노-퀴놀린-2-온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 60 mL의 트리플루오로아세트산 중 2.30 g (3.79 mmol)의 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액에 0.53 mL (4.54 mmol)의 티오아니솔을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그 후 예비 HPLC를 수행하여 표제 화합물 0.61 g (27%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 474, 측정치: 474.

〈실시예 53〉 (CE-2116) 3-[(4-모르폴리노)아세토]아미노-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 18 mL의 디클로로메탄 중 0.32 g (1.22 mmol)의 4-모르폴리노 아세트산의 용액에 0.33 g (1.30 mmol)의 BOPCI 및 0.22 mL (1.26 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후 20 mL의 디클로로메탄 중 0.61 g (1.04 mmol)의 3-(아미노-퀴놀린-2-온)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드의 용액, 이어서 0.22 mL (1.26 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였고 디클로로메탄으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시켰고 용매를 감압 하에서 제거하였고 예비 HPLC를 수행하여 표제 화합물 0.20 g (27%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 602, 측정치: 602.

〈실시예 54〉 (CE-2088) 구매가능한 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀린-2-온으로부터의 3,4-디히드로-퀴놀린-2-온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-N-메틸프로필]아세트아미드

실시예 52와 유사한 방법으로 제조하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 461, 측정치: 461.

〈실시예 55〉 (CE-2099) 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

질소 분위기 하, 0℃에서 35 mL의 무수 톨루엔 중 0.55 g (4.15 mmol)의 N-클로로숙신이미드의 용액에 0.46 mL (6.22 mmol)의 디메틸 술파이드를 첨가하였다. 반응물을 사염화탄소/드라이 아이스 조를 사용하여 -25℃로 냉각시킨 후 8 mL의 톨루엔 중 0.58 g (1.04 mmol)의 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 0.68 mL (4.87 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하여 40분 동안 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 칼럼 크로마토그래피하여 0.54 g의 갈색 오일을 얻은 후 이것을 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 1.46 mg (25%)을 수득하였다.

FAB MS [M+H] m/z; 이론치: 558, 측정치: 558.

중간체 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.

a. 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온-N-t-부틸 아세테이트

DMF 100 mL중에 문헌[D.Villemn, et al.(Synthetic Communications, 20:3325(1990)]에 기술되어 있는 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온 6.36 g(26.00 mmol)을 함유하는 용액에 질소 분위기하에서 t-부틸 브로모아세테이트 9.62 mL(65.10 mmol) 및 산화은 7.55 g(32.60 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새도록 45 ℃까지 가열하였다. 반응을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 여과, 감압하에서의 용매의 제거 및 1 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서의 잔사의 컬럼크로마토그래피로 황갈색 고체 5.37 g을 수득하였다. 예비 HPLC를 통하여 추가로 정제하여 표제 화합물 2.5 g(27 %)을 수득하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치:359, 실측치:359.

b. 1-아세틸-3-벤질리덴-4-카르복시메틸렌-피페라진-2,5-디온.

디클로로메탄 100 mL중에 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진-2,5-디온-N-t-부틸 아세테이트 2.50 g(6.98 mmol)을 함유하는 용액에 0 ℃ 질소 분위기하에서 트리플루오로아세트산 5.40 mL(69.80 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새도록 실온까지 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 황갈색 고체로서 생성물 1.96 g(96 %)을 수득하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치:303, 실측치:303.

c. 1-아세틸-3-벤질리덴 피페라진 2,5-디온-N-[1-(2[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

무수 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 3 mL중에 1-아세틸-3-벤질리덴-4-카르복시메틸렌-피페라진-2,5-디온 0.65 g(2.14 mmol)을 함유하는 용액에 0 ℃ 질소 분위기하에서 BOPCI 0.57 g(1.83 mmol) 및 DIEA 0.39 mL(2.21 mmol)을 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 10 mL 및 DIEA 0.39 mL(2.21 mmol)중에 1-(2[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드 0.57 g(1.83 mmol)을 함유하였다. 반응을 0 ℃에서 밤새도록 가온하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.13 g (58%)을 생성하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 560, 실측치 : 560.

〈실시예 56〉 (CE-2105) 1-아세틸-3-(4-플루오로벤질리덴)피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 54에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 576, 실측치 : 576.

〈실시예 57〉 (CE-2111) 1-아세틸-3-(4-디메틸아미노벤질리덴)피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 54에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 601, 실측치 : 601.

〈실시예 58〉 (CE-2112) 1-아세틸-3-(4-카르보메톡시벤질리덴)피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 54에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 616, 실측치 : 616.

〈실시예 59〉 (CE-2114) 1-아세틸-3-[(4-피리딜)메틸렌]피페라진-2,5-디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 54에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 559, 실측치 : 559.

〈실시예 60〉 (CE-2144) 4-[1-벤질-3-(R)-벤질-피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.

0℃의 질소 대기하에서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 N-클로로숙신아미드 2.20 g (16.48 mmol)을 함유하는 혼합물에 디메틸 술피드 2.1 ㎖ (28.59 mmol)를 가하였다. 반응물을 사염화탄소/무수 얼음조를 이용하여 -25℃로 냉각시키고, 톨루엔 15 ㎖ 중에 4-[1-벤질-3-(R)-벤질 피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 함유하는 용액을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 -25℃에서 교반하고, 트리에틸아민 4.0 ㎖ (28.70 mmol)을 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 실온으로 승온시키고 30분간 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고, 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 밝은 갈색 고체 2.27 g을 생성하고, 이를 예비 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 350 ㎎ (14.4%)을 생성하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 608, 실측치 : 608.

중간체 4-[1-벤질-3-(R)-벤질 피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.

a. 1-벤질-3-(R)-벤질피페라진-2,5-디온-4-t-부틸 아세테이트

질소 대기하에서 DMF 125 ㎖ 중의 1-벤질-3-(R)-벤질피페라진-2,5-디온 (문헌 [Steel, et al., J. Biorg, Med. Chem. Lett., 5:47 (1995)]을 참조) 7.0 g (23.78 mmol)을 함유하는 용액에 t-부틸 브로모아세테이트 5.30 ㎖ (35.89 mmol) 및 산화은 6.80 g (29.34 mmol)을 가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로 된 표제 화합물 7.74 g (79.7%)을 생성하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 409, 실측치 : 409.

b. 1-벤질-3-(R)-벤질-4-카르복시메틸렌-피페라진-2,5-디온

0℃의 질소 하에서 디클로로메탄 300 ㎖ 중의 1-벤질-3-(R)-벤질 피페라진-2,5-디온-4-t-부틸 아세테이트 7.70 g (18.85 mmol)을 함유하는 용액에 트리플루오로아세트산 19.0 ㎖ (191.30 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 생성물 6.69 g을 얻었다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 353, 실측치 : 353.

c. 4-[1-벤질-3(R)-벤질 피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

0℃의 질소 대기하에서 디클로로메탄 100 ㎖ 및 DMF 2 ㎖ 중에 1-벤질-3-(R)-벤질-4-카르복시메틸렌-피페라진-2,5-디온 2.0 g (5.68 mmol)을 함유하는 용액에 BOPCI 2.0 g (7.86 mmol) 및 DIEA 1.50 ㎖ (8.62 mmol)를 가하였다. 30분간 교반한 후, 디클로로메탄 10 ㎖ 및 DIEA 4.0 ㎖ (22.99 mmol) 중에 1-[2-(5-[3-메틸벤질])-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드 1.80 g (5.7 mmol)을 함유하는 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 7% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 2.69 g (77.7%)을 얻었다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 610, 실측치 : 610.

〈실시예 61〉 (CE-2128) 4-[1-벤질-3-(S)-페닐피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 608, 실측치 : 608.

〈실시예 62〉 (CE-2146) 4-[1-메틸-3-(R)-벤질피페라진-2,5-디온]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 662, 실측치 : 662.

〈실시예 63〉 (CE-2129) 4-[1-메틸-3-(S)-벤질피페라진-2,5-디온]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 662, 실측치 : 662.

〈실시예 64〉 (CE-2133) 4-[1-벤질-3-(S)-벤질피페라진-2,5-디온]-N-[1-(3-[5-(3-디메틸아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 575, 실측치 : 575.

〈실시예 65〉 (CE-2084) 4-[1-메틸-3-(R,S)-페닐피페라진-2,5-디온]-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 572, 실측치 : 572.

〈실시예 66〉 (CE-2106) 4-[1-메틸-3-(R,S)-페닐피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 518, 실측치 : 518.

〈실시예 67〉 (CE-2162) 4-[1-(2-N-모르폴리노 에틸)-3-(R)-벤질 피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 59에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 631, 실측치 : 631.

〈실시예 68〉 (CE-2149) 5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.

0℃의 질소 대기하에서 무수 톨루엔 50 ㎖ 중의 N-클로로숙신이미드 0.28 g (2.10 mmol)을 함유하는 혼합물에 디메틸 술피드 0.23 ㎖ (3.13 mmol)을 가하였다. 이 반응믈을 사염화탄소/무수 얼음조를 이용하여 -25℃로 냉각시키고, 톨루엔 10 ㎖ 중에 5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 0.26 g (0.52 mmol)을 함유하는 용액을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 -25℃에서 교반시키고, 트리에틸아민 0.30 ㎖ (2.15 mmol)를 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응물이 실온으로 되게 두고 30분간 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 10%를 사용하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피하고, 예비 HPLC하여 표제 화합물 120 ㎎ (47.2%)을 생성하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 490, 실측치 : 490.

중간체 5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.

a. (R)-N-(에톡시 카르보닐메틸)-N'-(1-메톡시 카르보닐-2-페닐)우레아

0℃의 질소하에서 에틸 아세테이트 250 ㎖ 및 트리에틸아민 13.4 ㎖ (96.12 mmol) 중의 (R)-2-페닐글리신 메틸에스테르 18.45 g (91.49 mmol)을 함유하는 용액에 에틸 이소시아네이토아세테이트 10 ㎖ (91.49 mmol)를 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체로 된 생성물 29.28 g (97.6%)을 얻었다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 235, 실측치 : 235.

b. (R)-5-페닐-3-카르복시메틸 히단토인

진한 염산 500 ㎖ 중의 (R)-N-(에톡시카르보닐메틸)-N'-(1-메톡시카르보닐-2-페닐)우레아 29.28 g (99.49 mmol)을 함유하는 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 14.01 g (60%)을 얻었다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 295, 실측치 : 295.

c. 5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

0℃의 질소 대기하에서 디클로로메탄 100 ㎖ 및 DMF 10 ㎖ 중의 (R)-5-페닐-3-카르복시메틸 히단토인 2.55 g (10.89 mmol)을 함유하는 용액에 EDCI 2.30 g (12.00 mmol) 및 HOBT 1.62 g (11.99 mmol)을 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 디클로로메탄 20 ㎖ 및 NMM 4.78 ㎖ (43.50 mmol) 중의 1-[2-(5-[3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드 4.43 g (14.21 mmol)을 함유하는 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 50% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.90 g (35.5%)을 얻었다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 490, 실측치 : 490.

〈실시예 69〉 (CE-2154) 5-(S)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 504, 실측치 : 504.

〈실시예 70〉 (CE-2142) 5-(R)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 504, 실측치 : 504.

〈실시예 71〉 (CE-2141) 5-(R)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 558, 실측치 : 558.

〈실시예 72〉 (CE-2155) 5-(S)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 558, 실측치 : 558.

〈실시예 73〉 (CE-2151) 1-벤질-4-(R)-벤질-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 594, 실측치 : 594.

〈실시예 74〉 (CE-2150) 1-벤질-4-(R)-벤질-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드. 실시예 67에 나타낸 것과 유사한 방법으로 제조하였다. FAB MS[M+H]m/z; 이론치 : 648, 실측치 : 648.

〈실시예 75〉 (ONO-PO-698) 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

디클로로메탄 4 ㎖ 중의 데쓰-마틴 (Dess-Martin) 시약 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온) 410 ㎎ (0.744 mmol, 77% 순도)을 함유하는 혼합물에 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 2-[(5-벤질옥시카르보닐)-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 410 ㎎ (0.676 mmol)을 함유하는 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 372 ㎎을 생성하였다. APCI, Pox, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 605, 실측치 : 605.

중간체 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다. 무수 DMF 2 ㎖ 중에 [1-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(S)-아미노-1-히드록시-3-메틸부탄 히드로클로라이드 265 ㎎ (1.01 mmol) 및 5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산 (문헌 [J. Med. Chem., 38:98-108 (1995)]을 참조)을 함유하는 용액에 HOBT 155 ㎎ (1.01 mmol) 및 EDCl 231 ㎎ (1.01 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NMM 0.11 ㎖ (1.0 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 0 내지 1% 메탄올/클로로포름 구배 용리액을 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 418 ㎎을 생성하였다. APCI, Pos, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 607, 실측치 : 607.

〈실시예 80〉 (ONO-PO-690) 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Pos, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 667, 실측치 : 667.

〈실시예 81〉 (ONO-PO-697) 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. El, Pos, [M+H]m/z; 이론치 : 624, 실측치 : 624.

〈실시예 82〉 (ONO-PO-716) 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Neg, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 454, 실측치 : 454.

〈실시예 83〉 (ONO-PO-722) 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Neg, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 516, 실측치 : 516.

〈실시예 84〉 (ONO-PO-727) 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Pos, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 456, 실측치 : 456.

〈실시예 85〉 (ONO-PO-730) 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Neg, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 436, 실측치 : 436.

〈실시예 86〉 (ONO-PO-731) 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 실시예 75와 유사한 방법으로 제조하였다. APCI, Neg, 40V[M+H]m/z; 이론치 : 498, 실측치 : 498.

〈실시예 87〉

실시예 75와 유사한 방법으로 (ONO-PO-732) 2-[6-옥소-2-페닐-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 438, 실측치 : 438.

〈실시예 88〉

실시예 75와 유사한 방법으로 (ONO-PO-734) 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 454, 실측치 : 454.

〈실시예 89〉

실시예 75와 유사한 방법으로 (ONO-PO-735) 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로피로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 436, 실측치 : 436.

〈실시예 90〉

실시예 75와 유사한 방법으로 (ONO-PO-737) 2-[6-옥소-2-페닐-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 438, 실측치 : 438.

〈실시예 91〉

(ONO-PO-732) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.

0 ℃ 에서 디클로로메탄 8 mL중에 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐}-2-(S)-메틸프루필]아세트아미드 296 mg(0.49 mmol) 및 아니솔 0.32 mL(2.9 mmol)을 함유하는 혼합물에 니트로메탄 4 mL중에 염화 알루미늄 392 mg(2.9 mmol)을 함유하는 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 빙수를 가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 추출액을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 66 % 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 175 mg을 수득하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 471, 실측치 : 471.

〈실시예 92〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-691) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 533, 실측치 : 533.

〈실시예 93〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-692) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 547, 실측치 : 547.

〈실시예 94〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-693) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 519, 실측치 : 519.

〈실시예 95〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-694) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 491, 실측치 : 491.

〈실시예 96〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-695) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 492, 실측치 : 492.

〈실시예 97〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-699) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 521, 실측치 : 521.

〈실시예 98〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-701) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸)-3,4-디히드록시벤질)1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 565, 실측치 : 565.

〈실시예 99〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-692) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 505, 실측치 : 505.

〈실시예 100〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-704) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 429, 실측치 : 429.

〈실시예 101〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-705) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 457, 실측치 : 457.

〈실시예 102〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-706) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 471, 실측치 : 471.

〈실시예 103〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-707) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 453, 실측치 : 453.

〈실시예 104〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-711) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. FAB, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 515, 실측치 : 515.

〈실시예 105〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-712) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 454, 실측치 : 454.

〈실시예 106〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-714) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 469, 실측치 : 469.

〈실시예 107〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-715) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 516, 실측치 : 516.

〈실시예 108〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-718) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 471, 실측치 : 471.

〈실시예 109〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-721) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 533, 실측치 : 533.

〈실시예 110〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-728) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 449, 실측치 : 559.

〈실시예 111〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-729) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 453, 실측치 : 453.

〈실시예 112〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-733) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 471, 실측치 : 471.

〈실시예 113〉

실시예 91와 유사한 방법으로 (ONO-PO-736) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 제조하였다. APCI, Pos. 40 V[M+H] m/z; 계산치 : 453, 실측치 : 453.

〈실시예 114〉

(ONO-PO-700) 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

디클로로메탄 8 mL중에 2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐}-2-(S)-메틸프루필]아세트아미드(실시예 75와 유사한 방식으로 제조한 화합물) 66 mg(0.093 mmol)을 아세트산 용액중의 30 % 수소화브롬산 2.5 mL에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 빙수를 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 추출액을 물(2 회) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 0 내지 1 %의 메탄올/클로로포름의 용출 구배를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 41 mg을 수득하였다. E1, Pos. [M+H] m/z; 계산치 : 576, 실측치 : 576.

〈실시예 115〉

(ONO-PO-702) 2-[5-(메틸술포닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1.6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드

아르곤 분위기 하 0℃에서, 3.5 mL의 피리딘 중 187 mg (0.36 mmol)의 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 (실시예 25에서 제조한 화합물)를 함유한 혼합물에 0.028 mL (0.36 mmol)의 메실 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간, 50℃에서 15 시간 및 70℃에서 1 시간 교반하였다. 빙수를 가하여 반응물을 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 50 내지 66% 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용출을 이용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 60 mg을 얻었다 APCI, Pos, 40V [M+H] m/z; 이론치: 597, 측정치: 597.

〈실시예 110〉 엘라스타제의 시험관내 억제

다음과 같은 프로토콜을 사용하여 ONO-PO 계열 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 프로토콜에서 사용된 엘라스타제는 사람 타액 (HSE)에서 유래한 것이었다. HSE 효소의 모액은 시판되는 HSE (875 U/mg 단백질, SE-563, Elastin Product Co., Inc, 미국 미주리주 소재)를 염수를 써서 1,000 U/ml로 희석하여 제조하였고, 이것을 사용 전에 0℃에서 2 U/ml로 더 희석하였다.

0.2M HEPES-NaOH 완충액 (pH 8.0) 100 ㎕, 2.5M NaCl 40 ㎕, 1% 폴리에틸렌글리콜 6000 20 ㎕, 증류수 8 ㎕, 억제제의 DMSO 용액 10 ㎕ 및 N-메톡시숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐린 용액 (농도 100, 200 및 400 μM) 2 ㎕를 혼합하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 여기에 HSE (사람 타액에서 유래한 엘라스타제) 효소 용액을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 써서 다음 속도 분석을 행하였다.

효소 반응의 속도를 측정하기 위해, 효소 반응에 의해 생성되는 p-니트로아닐린에 기인한 405 nm에서의 광학 밀도 (SPECTRA MAX 250, Molecular Devices)를 p-니트로아닐린의 생성 속도가 선형으로 유지되는 기간 동안 37℃에서 측정하였다. 이 속도 mO.D./분을 효소 용액을 가한 직후부터 30초 간격으로 10 분 동안 측정하였다. IC₅₀값을 로그-로깃법에 의해 측정하고 딕슨 플롯법에 의해 K_i값으로 변환하였다. 그 값들을 하기 표 1에 나타내었다.

CE 화합물들은 국제특허공개 제96/16080호에 기재된 대로 시험하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 엘라스타제 억제제이며, 그 중 특정 화합물들은 나노몰 미만 수준의 억제 활성을 보여준다.

〈실시예 111〉 혈중 농도 스크리닝

억제제를 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-400 또는 PEG:H₂O:EtOH에 10 mg/ml 농도로 용해 또는 현탁시켰다. 이 용액 경구 용량을 굶기지 않은 수컷 스프라그-돌리 쥐에게 위관을 통해 투여하였다. 쥐에는 1 ml/kg 용량으로 10 mg 억제제/kg 체중을 투여하였다. 1, 3 또는 6 시간 후, 쥐에 우레탄 (2.5 g/kg 복강내)을 과량투여하여 절명시키고 심장 천자를 통해 헤파린처리된 튜브에 혈액을 수집하였다. 원심분리에 의해 적혈구를 혈장에서 분리하였다.

억제제의 종류에 따라 4 가지 유기물질 (에틸 아세테이트, 톨루엔, 이소프로필 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르) 중 하나를 사용하여 혈장에서 화합물을 추출하였다. 억제제 농도를 HPLC 또는 LC/MS 분석으로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 본 발명의 특정 화합물들은 시간 경과에 따른 혈중 농도를 통해 드러나는 것처럼 고도의 경구 생체이용률을 보였다.

〈실시예 112〉 세포외 매트릭스 (ECM) 분석 과정

세포외 매트릭스를 정착시켜 놓은 48 웰 플레이트를 미국 스토리브룩 소재 뉴욕 주립대학의 사이몬(Simon) 박사팀에서 제공받았다. 요약하면, 이 플레이트의 제조 과정은 다음과 같다: R22 쥐 심장 평활근 세포를 웰에 2.5 x 10⁴세포/cm로 접종하였다. 세포에 매 4일마다 우태아 혈청, 트립토스 포스페이트 브로스, 세포탁심 및 스트렙토마이신을 보충한 이글(Eagle) 최소 필수 배지를 공급하였다. 전면생장이 이루어지면, ECM 층이 합성되는 동안 8 내지 10 일 동안 50 ㎍/ml의 아스코르브산을 매일 보충하였다. [³⁵S]황산염 및 [³H]프롤린도 배양 매질에 첨가하여 매트릭스에 방사능표지를 도입시켰다. 나중에 25 mM NH₄OH를 써서 세포를 용해시켰다. 플레이트를 물로 세 차례 및 0.02% NaN₃를 함유한 인산염 완충 염수로 한 차례 세척하였다. 플레이트를 사용시까지 4℃에 보관하였다.

매트릭스 분해 분석은 다음과 같이 행하였다: 1 또는 5 μM의 시험 억제제 (최종 농도; DMSO 모액에서 희석한 것; 〈2% DMSO 최종 농도)를 함유한 행크스 발란스 염 용액 (HBSS) 0.40 ml를 웰에 가하였다. 30 분 후, 중성구 (PMN) 현탁액 50 ㎕를 가하여 5 x 10⁵세포/웰이 되게 하였다. PMN를 옵소닌 처리한 지모산으로 자극하였다. 지모산 입자를 세척하고, 37℃에서 1 시간 동안, 15 분마다 보텍싱하면서 0.5 ml의 사람 혈청에 현탁시켰다. 이 입자를 이어서 HBSS로 3회 세척하고, 50 ㎕의 부피, 10 입자/PMN의 비율로 웰에 가하였다. 37℃에서 4 시간 동안 인큐베이션한 후 상징액 100 ㎕를 분취하여 신틸레이션 계수하였다. 나머지 상징액을 제거한 뒤 잔류 ECM를 0.5 ml의 2M NaOH로 가용화하였다. 이 가용화된 ECM 중의 3중수소량을 신틸레이션으로 구하였다. ECM 분해 데이터는 (방출된 가용성 계수량/총 ECM 계수량)-(PMN 없이 방출된 기본 계수량/총 ECM 계수량)으로 표현된다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

〈실시예 113〉 엘라스타제의 생체외 억제

적절한 비히클을 이용하여 억제제를 경구투여한지 60 분 후, 3.8% 구연산나트륨 용액 0.1 ml를 함유한 주사기를 써서 복부 대동맥을 통해 혈액 시료 (0.9 ml)를 수집하였다.

혈액 시료를 다음과 같이 처리하였다: 행크 완충액 중 옵소닌 처리한 지모산의 현탁 용액 60 ㎕ (최종 0.1-1 mg/ml)을 예비인큐베이션된 전혈 (540 ㎕)에 37℃에서 5 분간 가하고, 얻어지는 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 시험관을 빙수에 담그는 것으로 반응을 종료시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 4℃, 3,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 그 결과 얻어진 상징액 20 ㎕ (아래 '시료') 씩을 써서 엘라스타제 활성을 측정하였다.

다음 성분으로 이루어진 혼합물을 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 다음 405 nm에서 광학 밀도를 측정하였다.

0.2 M 트리스-HCl 완충액 (pH 8.0) 100 ㎕

2.5 M NaCl 40 ㎕

증류수 36 ㎕

50 mM 기질 용액 (^*) 4 ㎕

시료 20 ㎕

*N-메틸숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드

기질 대신 1-메틸-2-피롤리돈과 혼합한 시험 시료를 기질(-)로 취급한다. '시료' 대신 염수와 혼합한 시험 시료를 블랭크로 취급한다. '시료' 중의 잔류 엘라스타제 활성은 다음 식에 따라 계산한다:

기질(+)의 광학 밀도 - (기질(-)의 광학 밀도 + 블랭크의 광학 밀도)

이 값을 p-니트로아닐린의 양에 대한 표준 곡선을 기준으로 한 24 시간에 걸친 p-니트로아닐린 총 생산량으로 한다.

평균 활성은 동물 5-6 마리의 시험 시료를 바탕으로 계산한다. 3, 10 또는 30 mg/kg의 약제를 24 시간 동안 굶긴 동물에게 혈책 채취 60분 전에 경구로 강제 투여한다. 광학 밀도는 SPECTRA MAX 250 (Molecular Devices)로 측정하였다.

Claims

하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X는 O이고 Y는 N이며;

R₁은 이소프로필, n-부틸, tert-부틸; 하나 이상의 카르복실, 카르보알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 알킬; 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬 융합 (C₉-C₁₀)아릴, 알킬 융합 아릴시클로알킬, 알킬(아릴)₂또는 α,α-디알킬-아릴알킬; 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 아릴옥시 (여기서, 아릴 또는 아릴옥시는 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환됨)로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 둘 이상의 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, 또는 -O-(C₅-C₆)아릴 (여기서, 아릴은 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환됨)로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 아릴 또는 아릴알킬; 또는 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 시클로알킬 또는 알킬시클로알킬이고;

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

A는 직접 결합이거나, -OC(O)-, -NH-C(O)- 또는 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

R₄는 벤질이다.
제1항에 있어서, R₄-A가 벤질옥시카르보닐인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 아릴알킬인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3,5-디메틸벤질인 화합물.
제4항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3,5-디메톡시벤질인 화합물.
제6항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3,5-디트리플루오로메틸벤질인 화합물.
제8항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3-메틸벤질인 화합물.
제10항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 4-페닐벤질인 화합물.
제12항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(4-페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3-페닐벤질인 화합물.
제14항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3-페녹시벤질인 화합물.
제16항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-페녹시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 3,5-디페닐벤질인 화합물.
제18항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,5-디페닐벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 4-디메틸아미노벤질인 화합물.
제20항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(4-디메틸아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 알킬(아릴)₂인 화합물.
제22항에 있어서, R₁이 디페닐메틴인 화합물.
제23항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(디페닐메틴)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 α,α-디알킬-아릴알킬인 화합물.
제25항에 있어서, R₁이 α,α-디메틸-(3-트리플루오로메틸)벤질인 화합물.
제26항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(α,α-디메틸-[3-트리플루오로메틸]벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 알킬 융합 (C₉-C₁₀)아릴인 화합물.
제28항에 있어서, R₁이 1-나프틸메틸렌인 화합물.
제29항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(1-나프틸메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제28항에 있어서, R₁이 2-나프틸메틸렌인 화합물.
제31항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(2-나프틸메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 알킬 융합 아릴시클로알킬인 화합물.
제33항에 있어서, R₁이 3,4-메틸렌디옥시벤질인 화합물.
제34항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 아릴알킬인 화합물.
제36항에 있어서, R₁이 3-피리딜메틸렌인 화합물.
제37항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-피리딜메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 알킬시클로알킬인 화합물.
제39항에 있어서, R₁이 모르폴리노-N-에틸렌인 화합물.
제40항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(모르폴리노-N-에틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 디알킬아민으로 치환된 알킬인 화합물.
제42항에 있어서, R₁이 디메틸아미노-N-에틸렌인 화합물.
제43항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(디메틸아미노-N-에틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 카르보알콕시로 치환된 알킬인 화합물.
제45항에 있어서, R₁이 카르보메톡시에틸렌인 화합물.
제46항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(카르보메톡시에틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 알킬시클로알킬인 화합물.
제48항에 있어서, R₁이 아다만틸메틸렌인 화합물.
제49항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(아다만틸메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제48항에 있어서, R₁이 시클로헥실메틸렌인 화합물.
제51항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(3-[5-(시클로헥실메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X는 O이고 Y는 N이며;

R₁은 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌디옥시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴시클로알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂, -OC(O)-, -C-, 또는 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신이고;

R₄는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅또는 C₇-C₁₂)아릴알킬, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 융합된 알킬 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이다.
제53항에 있어서, R₁이 경우에 따라 치환된 아릴알킬인 화합물.
제54항에 있어서, R₁이 3-트리플루오로메틸벤질인 화합물.
제55항에 있어서, -A-가 -C(O)-인 화합물.
제56항에 있어서, R₄가 피리디닐인 화합물.
제57항에 있어서, 3-피리딜카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제55항에 있어서, A가 -OC(O)-인 화합물.
제59항에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.
제60항에 있어서, 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제59항에 있어서, R₄가 이소프로필인 화합물.
제63항에 있어서, 이소프로필옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제56항에 있어서, R₄가 4-피리디닐메틸렌인 화합물.
제64항에 있어서, 4-피리딜메틸렌옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제55항에 있어서, A가 -S(O)₂-인 화합물.
제66항에 있어서, R₄가 알킬인 화합물.
제67항에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.
제68항에 있어서, 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X는 N이고 Y는 O이며;

R₁은 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌디옥시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴시클로알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂, -OC(O)-, -C-, 또는 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌, 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 데히드로페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 경우에 따라 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 트립토판, 티로신, 세린 또는 트레오닌; 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐 알킬 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

R₄는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이다.
제70항에 있어서, -A-가 -OC(O)-인 화합물.
제71항에 있어서, R₄가 벤질인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 알킬 융합 아릴-시클로알킬인 화합물.
제73항에 있어서, R₁이 3,4-메틸렌디옥시벤질인 화합물.
제74항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제73항에 있어서, R₁이 알킬인 화합물.
제76항에 있어서, R₁이 메틸인 화합물.
제77항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 디알킬아미노인 화합물.
제79항에 있어서, R₁이 디메틸아미노인 화합물.
제80항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 아릴알킬인 화합물.
제82항에 있어서, R₁이 3-메틸벤질인 화합물.
제83항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제83항에 있어서, R₂및 R₃이 알킬인 화합물.
제85항에 있어서, R₂및 R₃이 각각 메틸인 화합물.
제86항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-1-메틸에틸]-L-프롤린아미드인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 경우에 따라 할로알킬로 치환된 벤질인 화합물.
제88항에 있어서, R₁이 경우에 따라 트리플루오로메틸로 치환된 벤질인 화합물.
제89항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 경우에 따라 디알킬아미노로 치환된 벤질인 화합물.
제91항에 있어서, R₁이 경우에 따라 디메틸아미노로 치환된 벤질인 화합물.
제92항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(4-디메틸아미노벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제72항에 있어서, R₁이 알킬 융합 아릴인 화합물.
제94항에 있어서, R₁이 나프틸메틸렌인 화합물.
제95항에 있어서, (벤질옥시카르보닐)-L-발릴-N-[1-(2-[5-(1-나프틸메틸렌)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제70항에 있어서, R₁이 아릴알킬인 화합물.
제97항에 있어서, R₁이 3-메틸벤질인 화합물.
제98항에 있어서, R₄-A-가 3-피리딜카르보닐인 화합물.
제99항에 있어서, 3-피리딜카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제98항에 있어서, A가 -OC(O)-인 화합물.
제101항에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.
제102항에 있어서, 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제101항에 있어서, R₄가 이소프로필인 화합물.
제104항에 있어서, 이소프로필옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제101항에 있어서, R₄-가 4-피리딜메틸렌인 화합물.
제106항에 있어서, 4-피리딜메틸렌옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제98항에 있어서, A가 -S(O)₂-인 화합물.
제108항에 있어서, R₄가 알킬인 화합물.
제109항에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.
제110항에 있어서, 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제108항에 있어서, R₄가 아릴인 화합물.
제112항에 있어서, R₄가 페닐인 화합물.
제113항에 있어서, 페닐술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제70항에 있어서, A가 -S(O)₂-인 화합물.
제115항에 있어서, R₄가 알킬인 화합물.
제116항에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.
제117항에 있어서, R₁이 α,α-디알킬-아릴알킬인 화합물.
제118항에 있어서, R₁이 α,α-디메틸벤질인 화합물.
제119항에 있어서, 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
제117항에 있어서, R₁이 알킬인 화합물.
제121항에 있어서, R₁이 tert-부틸인 화합물.
제122항에 있어서, 메틸술포닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 N (여기서, N은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 또는 알케닐, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않음)이되, X와 Y 중 적어도 하나는 N이고;

R₁은 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌디옥시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

B는 -S(O)₂- 또는 -C(O)-이고;

R₆은 하기 화학식 I 내지 VI

(여기서, R₂' 및 R₃'은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 시클로알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 융합된 아릴, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 시클로알킬이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴카르복스아미드, 아릴알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시카르복스아미드, 아릴알킬옥시카르복스아미드 또는 융합된 아릴시클로알킬이고;

R₁₅는 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴, 아릴알킬, 융합된 아릴-시클로알킬, 알킬 융합 아릴-시클로알킬, 알킬 융합 아릴, 시클로알킬 또는 알킬시클로알킬이고;

W는 O 또는 S; 또는 경우에 따라 알킬 또는 아릴로 치환된 C 또는 N임) 중 하나의 기이다.
제124항에 있어서, R₆이 화학식 I의 기인 화합물.
제125항에 있어서, R₁₄가 아미노인 화합물.
제126항에 있어서, (2S,5S)-5-아미노-1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노-[3,2,1]-인돌-4-온-카르보닐-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제124항에 있어서, R₆이 화학식 II의 기인 화합물.
제128항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제129항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 치환된 페닐 또는 벤질인 화합물.
제130항에 있어서, R₁₃이 페닐 또는 벤질인 화합물.
제131항에 있어서, 2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제130항에 있어서, R₁₃이 할로, 할로알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐 또는 벤질인 화합물.
제133항에 있어서, 2-옥소-5-(4-클로로페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 또는

2-옥소-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제130항 또는 제131항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제135항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제135항에 있어서, R₁₅가 H, 할로 또는 디알킬아미노인 화합물.
제137항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-페닐-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-옥소-5-페닐-1,4-(2'-디메틸아미노벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제137항에 있어서, R₁₃이 할로, 할로알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐 또는 벤질인 화합물.
제139항에 있어서, (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-(4-클로로페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; (R,S)-3-아미노-2-옥소-5-(2-클로로페닐)-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; (R,S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-5-(2-클로로페닐)-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-(2-클로로페닐)-1,4-(2'-클로로벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제129항에 있어서, R₁₃이 피리딜인 화합물.
제141항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제142항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-(2-피리딜)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 또는 2-옥소-5-(2-피리딜)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제128항에 있어서, R₁₃이 피페리디닐인 화합물.
제144항에 있어서, 2-옥소-5-(4-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제128항에 있어서, R₁₃이 알킬인 화합물.
제146항에 있어서, R₁₃이 메틸인 화합물.
제147항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제148항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제128항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 아릴-시클로알킬인 화합물.
제150항에 있어서, R₁₃이 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물.
제151항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제152항에 있어서, 2-옥소-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1,4-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제124항에 있어서, R₆이 화학식 IV의 기인 화합물.
제154항에 있어서, R₁₃이 알킬인 화합물.
제155항에 있어서, R₁₃이 메틸인 화합물.
제156항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제157항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-(2',3'-메틸렌디옥시)-벤조디아제핀-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제124항에 있어서, R₆이 화학식 VI의 기인 화합물.
제159항에 있어서, W가 S인 화합물.
제160항에 있어서, R₁₅가 H, 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제161항에 있어서, R₁₅가 벤질 또는 페닐인 화합물.
제162항에 있어서, R₁₃이 알킬인 화합물.
제163항에 있어서, R₁₃이 메틸인 화합물.
제164항에 있어서, R₁₄가 H, 아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노인 화합물.
제165항에 있어서, 3-(R,S)-아미노-2-옥소-5-메틸-1,4-(1-티오페노디아제핀)-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 N (여기서, N은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않음)이되, X와 Y 중 적어도 하나는 N이고;

R₁은 경우에 따라 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

B는 -S(O)₂- , -C(O)-, -OC(O)- 또는 -CH₂-C(O)-이고;

R₆은 하기 화학식 1

(여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;

D는 직접 결합이거나, 프롤린, 이소류신, 시클로헥실알라닌; 경우에 따라 황이 경우에 따라 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 인돌린-2-카르복실산; 경우에 따라 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카르보닐, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산; 트립토판, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타히드로인돌-2-카르복실산; 또는 경우에 따라 측쇄 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬로 치환된 리신으로부터 선택된 아미노산이고;

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -OC(O)- 또는 -C-이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미도, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임)의 기이거나; 또는 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 알킬시클로알킬이다.
제167항에 있어서, R₆이 화학식 1의 기인 화합물.
제168항에 있어서, D가 발린인 화합물.
제169항에 있어서, R₄-A가 벤질옥시카르보닐인 화합물.
제170항에 있어서, 벤질옥시카르보닐-L-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린)-3-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아미드인 화합물.
제167항에 있어서, R₆이 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
제172항에 있어서, R₆이 아릴알킬인 화합물.
제173항에 있어서, R₆-B가 벤질옥시카르보닐인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식 중,

X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 N (여기서, N은 경우에 따라 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 또는 알케닐; 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 알킬티오로 치환된 (C₅-C₆)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않음)이되, X와 Y 중 적어도 하나는 N이고;

R₁은 경우에 따라 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴카르복스아미드 또는 -O-(C₅-C₆)아릴로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, (C₅-C₁₂)아릴알케닐, 융합된 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 (C₅-C₁₂)아릴-시클로알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

R₂' 및 R₃'은 독립적으로 또는 함께 H; 경우에 따라 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐, 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR', -RCOOR', -RNR'R"R⁰또는 -RC(O)NR'R" (여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R⁰은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 (C₅-C₆)아릴임); 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 케토, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, (C₅-C₆)아릴, -O-(C₅-C₆)아릴, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐이고;

R₁₁, R₁₂및 E는 함께 C, N, S 및 O로부터 선택된 5 내지 10개의 원자로 이루어지고 1개 이상의 케토기를 포함하며, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 알킬티오, 할로알킬티오; 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카르복실, 카르보알콕시, -C(O)O(알킬), -C(O)(알킬), 알킬카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, (C₅-C₁₂)아릴, (C₅-C₁₂)아릴알킬, ((C₅-C₁₂)아릴알킬)OC(O)NH- 또는 (C₅-C₁₂)아릴알케닐로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
제175항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 합쳐서 하기 화학식 I 또는 Ia의 고리를 형성하는 화합물.

〈화학식 I〉

〈화학식 Ia〉

상기 식 중,

A는 직접 결합이거나, -C(O)-, -NH-C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -OC(O)NH-, -OC(O)- 또는 -C-이고;

V₁, V₂, V₃및 V₄는 독립적으로 또는 C 또는 N이고;

V₃이 C일 경우; R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 시클로알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이거나; 또는 R₁₃은 존재하지 않고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

W₁, W₂및 W₃은 경우에 따라 알킬로 치환된 N; C, S 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
제176항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 합쳐서 화학식 I의 고리를 형성하는 화합물.
제177항에 있어서, R₁₄-A가 벤질옥시카르복스아미드, H₂N- 또는 H인 화합물.
제178항에 있어서, R₁₃이 H 또는 할로인 화합물.
제179항에 있어서, V₁, V₂및 V₃이 C인 화합물.
제180항에 있어서, V₄가 N인 화합물.
제181항에 있어서, 2-[(6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제181항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제181항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-벤질-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제177항에 있어서, R₁이 (α,α)-이치환 아릴알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬 (여기서, 아릴 또는 융합 아릴-시클로알킬기는 경우에 따라 치환되어 있음)인 화합물.
제185항에 있어서, R₁이 경우에 따라 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 치환된 (α,α)-디메틸벤질인 화합물.
제186항에 있어서, R₁₃이 H 또는 할로인 화합물.
제187항에 있어서, R₁₄-A가 벤질옥시카르복스아미드, H₂N- 또는 H인 화합물.
제188항에 있어서,

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-디히드록시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제185항에 있어서, R₁이 (α,α)-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질인 화합물.
제190항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제177항에 있어서, R₁이 알킬인 화합물.
제192항에 있어서, R₁이 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 tert-부틸인 화합물.
제193항에 있어서, R₁₃이 H 또는 할로인 화합물.
제194항에 있어서, R₁₄-A가 벤질옥시카르복스아미드, H₂N- 또는 H인 화합물.
제195항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제77항에 있어서, A가 -S(O)₂- 또는 -S(O)₂-NH-인 화합물.
제197항에 있어서, R₁₄가 알킬인 화합물.
제198항에 있어서, R₁이 경우에 따라 알킬로 치환된 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제199항에 있어서, 2-[5-(메틸술포닐)아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제180항에 있어서, V₄가 C인 화합물.
제177항에 있어서, V₄가 N인 화합물.
제180항에 있어서, R₁이 알킬시클로알킬인 화합물.
제203항에 있어서, R₁이 메틸시클로프로필인 화합물.
제204항에 있어서, R₁₃이 H 또는 할로인 화합물.
제205항에 있어서, R₁₄-A가 벤질옥시카르복스아미드, H₂N- 또는 H인 화합물.
제206항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제177항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리디닐]-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제177항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 Ia의 고리를 형성하는 화합물.
제209항에 있어서, W가 S인 화합물.
제210항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-티에닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제177항에 있어서, V₂가 N인 화합물.
제212항에 있어서, V₁및 V₃이 C이고, V₄가 N인 화합물.
제213항에 있어서, R₁₄-A가 H 또는 H₂N인 화합물.
제214항에 있어서, 2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제175항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 하기 화학식 V의 고리를 형성하는 화합물.

〈화학식 V〉

상기 식 중, W는 S, SO, SO₂또는 C이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 시클로알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

G는 직접 결합이거나, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -C(O)-, -S(O)₂-NH-이다.
제216항에 있어서, R₁₄-G가 H₂N인 화합물.
제217항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 할로로 치환된 페닐인 화합물.
제217항에 있어서, R₁₄-G가 아릴알킬옥시카르복스아미드인 화합물.
제219항에 있어서, R₁₄-G가 벤질옥시카르복스아미드이고 R₁₃이 H인 화합물.
제175항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 하기 화학식 VI 또는 VIa의 고리를 형성하는 화합물.

〈화학식 VI〉

〈화학식 VIa〉

상기 식 중, R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이고;

R₁₄는 H, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이다.
제221항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 VI의 고리를 형성하는 화합물.
제222항에 있어서, R₁₄가 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬인 화합물.
제223항에 있어서, R₁₄가 3,4-메틸렌디옥시벤질 또는 3,4-에틸렌디옥시벤질인 화합물.
제224항에 있어서, 4-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-(R)-벤질피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제221항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제226항에 있어서, R₁₃이 벤질 또는 페닐인 화합물.
제227항에 있어서, R₁₄가 H인 화합물.
제226항에 있어서, R₁₃이 피리딜인 화합물.
제229항에 있어서, 2-(R,S)-[(메틸렌-4-피리딜)-피페라진-2,5-디온]-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제175항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 VIa의 고리를 형성하는 화합물.
제231항에 있어서, R₁₃이 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제232항에 있어서, R₁₃이 페닐 또는 벤질인 화합물.
제231항에 있어서, R₁₄가 벤질옥시카르보닐인 화합물.
제231항에 있어서, R₁₄가 H인 화합물.
제175항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 하기 화학식 IX 또는 IXa의 고리를 형성하는 화합물.

〈화학식 IX〉

〈화학식 IXa〉

상기 식 중, U, V, W 및 Y는 독립적으로 또는 함께 N, C, C(O), N(R₁₃) (여기서, R₁₃은 H, 알킬, 할로, 알콕시, 카르보알콕시, 카르복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 또는 경우에 따라 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 할로 또는 알킬로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임); NR₁₄(여기서, R₁₄는 H, 알킬, 알케닐; 또는 경우에 따라 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알케닐, 알키닐, 할로알콕시, 카르보알콕시, 알킬카르복스아미드, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르복스아미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬임); 또는 C(R₁₆)(R₁₇) (여기서, R₁₆및 R₁₇은 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬; -(CH₂)_mC(O)OR 또는 -(CH₂)_mC(O)NRR' (여기서, m은 1 내지 6이고 R 및 R'은 독립적으로 또는 함께 H 또는 알킬임); 또는 경우에 따라 N, S 및 과산화물이 아닌 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니딘, 카르보알콕시, 케토, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘 또는 아미딘으로 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 융합된 아릴-시클로알킬 또는 알킬 융합 아릴-시클로알킬이거나; 합쳐서 C, N, O 및 S로부터 선택된 4 내지 8개의 원자를 포함하는 시클릭 고리 구조를 형성함)이다.
제236항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 IX의 고리를 형성하는 화합물.
제237항에 있어서, U가 C(O)이고; V가 N이고; W가 N 또는 N(R₁₃)이고; Y가 C(R₁₆)(R₁₇)인 화합물.
제238항에 있어서, W가 NH인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 H인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 알킬인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆이 알킬이고 R₁₇이 H인 화합물.
제242항에 있어서, R₁₆이 이소프로필인 화합물.
제243항에 있어서, R₁이 경우에 따라 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 치환된 벤질 또는 (α,α)-디메틸벤질인 화합물.
제244항에 있어서, 4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드;

4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제238항에 있어서, R₁이 알킬인 화합물.
제246항에 있어서, R₁이 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 tert-부틸인 화합물.
제247항에 있어서, 4-(S)-(2-이소부틸)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

4-(R)-이소프로필-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆이 경우에 따라 치환된 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제249항에 있어서, R₁₆이 경우에 따라 디알킬아미노로 치환된 벤질 또는 페닐이고, R₁₇이 H인 화합물.
제250항에 있어서, [4-(R,S)-(4-디메틸아미노페닐)]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

4-(R,S)-페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제249항에 있어서, R₁₆이 경우에 따라 히드록실로 치환된 벤질 또는 페닐인 화합물.
제238항에 있어서, R₁₆이 피리디닐 또는 메틸렌 피리디닐인 화합물.
제250항에 있어서, R₁₇이 숙신이미딜인 화합물.
제254항에 있어서, [4-(R,S)-(4-피리딜)-4-(R,S)-N-숙신이미딜]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제253항에 있어서, R₁₇이 H인 화합물.
제253항에 있어서, R₁₇이 알킬인 화합물.
제257항에 있어서, [4-(R,S)-(2-피리딜)-4-(R,S)-메틸]-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 페닐 또는 벤질인 화합물.
제259항에 있어서, 4,4-디페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드 또는 4,4-디페닐-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 합쳐서 시클릭 고리 구조를 형성하는 화합물.
제261항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 합쳐서 -CH₂-(CH₂)₂-CH₂-인 화합물.
제261항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 합쳐서 -CH₂-(CH₂)₃-CH₂-인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆이 융합된 아릴인 화합물.
제264항에 있어서, R₁₆이 인돌릴인 화합물.
제265항에 있어서, 4-(R)-(3-인돌릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

4-(R)-(3-인돌릴)-2,5-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆이 -(CH₂)_mC(O)OR인 화합물.
제267항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
제239항에 있어서, R₁₆이 -(CH₂)_mC(O)NRR'인 화합물.
제269항에 있어서, R 및 R'이 메틸인 화합물.
제238항에 있어서, W가 N(R₁₃)이고, R₁₃은 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
제271항에 있어서, R₁₃이 모르폴리노알킬인 화합물.
제272항에 있어서, R₁₆이 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제273항에 있어서, R₁₆이 벤질 또는 페닐이고 R₁₇이 H인 화합물.
제274항에 있어서, 1-(N-모르폴리노에틸)-5-(R)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드;

1-(N-모르폴리노에틸)-5-(R,S)-페닐-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드; 또는

1-(N-모르폴리노에틸)-5-(S)-벤질-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제238항에 있어서, W가 N(R₁₃)이고, R₁₃은 알킬인 화합물.
제276항에 있어서, R₁₃이 메틸인 화합물.
제238항에 있어서, W가 N(R₁₃)이고, R₁₃은 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제278항에 있어서, R₁₃이 벤질인 화합물.
제279항에 있어서, R₁₆및 R₁₇이 H인 화합물.
제237항에 있어서, U가 C(R₁₆)(R₁₇)이고; V가 N이고; W가 N 또는 N(R₁₃)이고; Y가 C(O)인 화합물.
제281항에 있어서, R₁₆이 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제282항에 있어서, R₁₆이 벤질 또는 페닐인 화합물.
제283항에 있어서, R₁₇이 H인 화합물.
제284항에 있어서, W가 N(R₁₃)인 화합물.
제285항에 있어서, R₁₃이 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제286항에 있어서, R₁₃이 벤질 또는 페닐인 화합물.
제237항에 있어서, U가 C(O)이고; V가 N이고; W가 NH 또는 N(R₁₃)이고; Y가 N(R₁₃)인 화합물.
제288항에 있어서, R₁₃이 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
제289항에 있어서, R₁₃이 페닐 또는 벤질인 화합물.
제289항에 있어서, W가 NH인 화합물.
제289항에 있어서, W가 N(R₁₃)이고, R₁₃은 알킬인 화합물.
제292항에 있어서, 5-(R,S)-페닐-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온-N-[1-(2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드인 화합물.
제263항에 있어서, R₁₁, R₁₂및 E가 화학식 IXa의 고리를 형성하는 화합물.
제294항에 있어서, W가 N(R₁₃)인 화합물.
제295항에 있어서, R₁₃이 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴 또는 시클로알킬인 화합물.
제296항에 있어서, R₁₃이 피페리디닐인 화합물.
세린 프로테아제를 억제할 필요가 있는 숙주에게 유효량의 제1항, 제53항, 제70항, 제124항, 제167항 또는 제175항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 1종 이상의 세린 프로테아제의 억제 방법.
제298항에 있어서, 세린 프로테아제가 엘라스타제인 방법.
제299항에 있어서, 엘라스타제가 사람 호중구 엘라스타제인 방법.
제298항에 있어서, 화합물을 경구로 투여하는 방법.
제1항, 제53항, 제70항, 제124항, 제167항 또는 제175항의 화합물 1종 이상 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.