JPH09509922A - 新規なセリンプロテアーゼ阻害剤：イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド及び３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド、３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、及びこれらの誘導体は、セリンプロテアーゼの活性を低下させるか又は阻害する。このような化合物は、抗炎症剤及び抗腫瘍転移剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なセリンプロテアーゼ阻害剤：イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオ キシド及び３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの 誘導体 発明の背景 炎症は、炎症状態の中でも特に、組織損傷、腹膜炎、大腸炎、腸炎、血管炎、 肺気腫、嚢胞性線維症、慢性肺感染、気管支炎、乾癬、関節炎、慢性関節リウマ チ、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、ＡＲＤＳ、膵炎 、及び敗血症に関与している（Weiss，S.J．N．Engl．J．Med.，320，365，(198 9); Lehrer，R.I.ら，Ann．Intern．Med．109，127(1988); Malech，H.L.ら，An n．Intern．Med．317，687，(1987)に総説）。好中球の走化性と集積（即ち、好 中球の血管外遊出）、並びに抗菌タンパク質（例えば、デフェンシン）、タンパ ク質分解酵素（例えば、セルプロシジン（serprocidins））、及び顆粒性毒素（ granule-based toxins）の放出が、炎症に関与している（Syntex Research Cana da Annual Reports in Med．Chem．28，187-195(1993)に総説）。タンパク質分 解酵素の調節されていない活性、及び好中球の血管外遊出が、炎症の重要な原因 である。 セルプロシジンは、ヒト白血球エラスターゼ（即ち、ＨＬＥ）、カテプシンＧ （即ち、Ｃａｔｈ Ｇ）、及びプロテイナーゼ３（即ち、ＰＲ−３）のようなセ リンプロテイナーゼを含む。炎症は、アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤、分 泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（secretory leukocyte protease inhibitor）、 及びエラフィン（elafin）のような生物学的阻害剤の存在により低下させること ができる。セリンプロテアーゼ活性を低下させることができる合成薬は、抗炎症 薬として治療上有用である（Snider，Drug．Dev．Res．10:235-253，1987; Wewe rsら，New Engl．J．Med．316:1055-1062，1987; McElvaneyら，Lancet 337:392 -394，1991; McElvaneyら，Am．Rev．Resp．Dis．145(4) part2，suppl.；Weinb aumら，「肺の薬理学及び毒性学の焦点（Focus on Pulmonary Pharmacology and Toxicology）」，Hollinger編，ＣＲＣ出版（CRC Press），ボカ・ラートン（B oca Raton），フロリダ州，1991; Krantz，Ann．Rep．Med．Chem.，Bristol編， V ol．28，pp．187-195，アカデミック出版社（Academic Press，Inc.），サンデ ィエゴ，カリフォルニア州，1993）。セリンプロテイナーゼを阻害するために使 用されてきた化合物の例は、イソクマリンとセファロスポリンの誘導体（Hernan dezら，J．med．Chem．35:1121-1129，1993; Knightら，Biochemistry 31:4980- 4986，1992）、ハロエノール・ラクトン（Raiら，J．Med．Chem．35:4150-4159 ，1992）、置換スクシンイミド及び関連化合物（Groutasら，J．Med．Chem．32 ，1607-1611，1989; Groutasら，J．Am．Chem．Soc．111: 1931-1932，1989; Gr outasら，J．Enzyme Inhibition 3:237-243，1990; Groutasら，BioMed．Chem． Lett．2:1565-1570，1992）、インエノール・ラクトン（Coppら，Biochemistry 27:169-178，1987）、及びサッカリンの誘導体（Groutas，W.C.ら，Bioorg．& M ed．Chem．1(4) 273-277(1993); Groutasら，J．Med．Chem．36，3178-3181(199 3)）を含む。 発明の概要 一般に、本発明は、下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置換ベ ンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置換ベ ンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ −アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯ Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル 、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキ ル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾ リル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（ ＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又 はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎ は、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つで ある）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り；そして １）Ｙは、非ステロイド系抗炎症性化合物、Ｈ、ＣＢＺ−（ＡＡ）_n（ここ で、ｎは、１〜５であり、好ましくは、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈ ｅ、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｌａ、又はＣＢ Ｚ−Ｇｌｙである）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_n（ここで、ｎは、１〜５であり 、好ましくは、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｎ −ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ、又はＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａのいずれか１つで ある）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＰｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、Ｐｈ−ＳＯ−、 ハロゲン置換アルキニル、−ＣＯＯ−アルカン、−ＣＯＯ−アルケン、−ＣＯＯ −アルキン、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＰＯ（ＯＣＨ₃）₃、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ−ア ルケ ニル−、Ｐｈ−アルキニル−、−ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−アルカン、−Ｓ−アルケン、−Ｓ−アル キン、アリール若しくは複素環基（好ましくは、トリアゾール又はイミダゾール ）であるか；又は ２）Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換 アルキニル、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アル キニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、又はＰｈ− ＳＯ₂−アルキニル−のいずれか１つである）であるか；又は ３）Ｙは、下記式： で示されるか、又は ４）Ｙは、−ＳＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ４は、ア ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキ ニル、又はハロゲン置換アルキニルである）であり； ｃ）そして、Ｒ１がベンジルであり、かつＲ２がＨである時、Ｙは、Ｆではあ りえない］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩を特徴とする。 別の面で、本発明は、下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、 ｎは、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つ である）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｌは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして ｄ）Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ベンジル、アルキル置換ベンジル 、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、 −ＳＯ₂ＰＨ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、− Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ニル−、又はアリールである］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるそ の塩を特徴とする。 別の面で、本発明は、下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、イン ドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、 ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾリル− アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（Ｎ Ｈ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又はアル キルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは、１ 〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである） のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｙは、Ｈ、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル− 、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アル ケン、−ＳＯ₂−アルキン又はアリールである］で示される化合物、又は薬剤学 的に許容しうるその塩を特徴とする。 関連する面で、本発明は、炎症（好ましくは、哺乳動物（好ましくはヒト）に おける組織損傷、腹膜炎、大腸炎、腸炎、血管炎、肺気腫、慢性肺感染、嚢胞性 線維症、気管支炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎 、アトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、ＡＲＤＳ、膵炎又は敗血症のいずれか１つ） を低減するか又は防止するための方法であって、下記一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ − アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケ ニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−ＳＯ₂ −アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、ベン ジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジ ル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル 、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そしてＲ ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置換ベ ンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置換ベ ンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ −アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯ Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル 、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキ ル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾ リル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（ ＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又 はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎ は、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つで ある）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り；そして １）Ｙは、非ステロイド系抗炎症性化合物、Ｈ、ＣＢＺ−（ＡＡ）_n（ここ で、ｎは、１〜５であり、好ましくは、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈ ｅ、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｌａ、又はＣＢ Ｚ−Ｇｌｙである）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_n（ここで、ｎは、１〜５であり 、好 ましくは、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ −ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ、又はＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａのいずれか１つである ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＰｈ、アルキル、ハロゲン置換アル キル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、Ｐｈ−ＳＯ−、ハロ ゲン置換アルキニル、−ＣＯＯ−アルカン、−ＣＯＯ−アルケン、−ＣＯＯ−ア ルキン、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＰＯ（ＯＣＨ₃）₃、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ−アルケ ニル−、Ｐｈ−アルキニル−、−ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−アルカン、−Ｓ−アルケン、−Ｓ−アル キン、アリール若しくは複素環基（好ましくは、トリアゾール又はイミダゾール ）であるか；又は ２）Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換 アルキニル、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アル キニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、又はＰｈ− ＳＯ₂−アルキニル−のいずれか１つである）であるか；又は ３）Ｙは、下記式： で示されるか、又は ４）Ｙは、−ＳＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ４は、ア ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキ ニル、又はハロゲン置換アルキニルである）であり； ｃ）そして、Ｒ１がベンジルであり、かつＲ２がＨである時、Ｙは、Ｆではあ りえない］で示される化合物を投与することを含む方法を特徴とする。 関連する面で、本発明は、炎症（好ましくは、哺乳動物（好ましくはヒト）に おける組織損傷、腹膜炎、大腸炎、腸炎、血管炎、肺気腫、慢性肺感染、嚢胞性 線維症、気管支炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎 、アトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、ＡＲＤＳ、膵炎又は敗血症のいずれか１つ） を低減するか又は防止するための方法であって、下記一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂ ）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又はアルキ ルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは、１〜 ５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである）の いずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｌは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして ｄ）Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ベンジル、アルキル置換ベンジル 、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、 −ＳＯ₂ＰＨ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、− Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ニル−、又はアリールである］で示される化合物を投与することを含む方法を特 徴とする。 関連する面で、本発明は、炎症（好ましくは、哺乳動物（好ましくはヒト）に おける組織損傷、腹膜炎、大腸炎、腸炎、血管炎、肺気腫、慢性肺感染、嚢胞性 線維症、気管支炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎 、アトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、ＡＲＤＳ、膵炎又は敗血症のいずれか１つ） を低減するか又は防止するための方法であって、下記一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ − アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケ ニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−ＳＯ₂ −アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、ベン ジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジ ル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル 、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そしてＲ ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置換ベ ンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置換ベ ンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ −アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯ Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル 、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキ ル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾ リル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（ ＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又 はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎ は、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つで ある）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｙは、Ｈ、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル− 、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アル ケン、−ＳＯ₂−アルキン又はアリールである］で示される化合物を投与するこ とを含む方法を特徴とする。 別の面で、本発明は、セリンプロテアーゼ（好ましくは、転移可能な癌細胞に より産生されるセリンプロテアーゼ、更に好ましくは、細胞又は組織抽出物中に 存在するセリンプロテアーゼ）の活性を低下させるか又は阻害するための方法で あって、このセリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキル である）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは、１〜５ ０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである）のい ずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り；そして １）Ｙは、非ステロイド系抗炎症性化合物、Ｈ、ＣＢＺ−（ＡＡ）_n（ここ で、ｎは、１〜５であり、好ましくは、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈ ｅ、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｌａ、又はＣＢ Ｚ−Ｇｌｙである）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_n（ここで、ｎは、１〜５であり 、好ましくは、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｎ −ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ、又はＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａのいずれか１つで ある）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＰｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、Ｐｈ−ＳＯ−、 ハロゲン置換アルキニル、−ＣＯＯ−アルカン、−ＣＯＯ−アルケン、−ＣＯＯ −アルキン、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＰＯ（ＯＣＨ₃）₃、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ−ア ルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、−ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−アルカン、−Ｓ−アルケン、−Ｓ−ア ルキン、アリール若しくは複素環基（好ましくは、トリアゾール又はイミダゾー ル）であるか；又は ２）Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換 アルキニル、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アル キニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、又はＰｈ− ＳＯ₂−アルキニル−のいずれか１つである）であるか；又は ３）Ｙは、下記式： で示されるか、又は ４）Ｙは、−ＳＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ４は、ア ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキ ニル、又はハロゲン置換アルキニルである）であり； ｃ）そして、Ｒ１がベンジルであり、かつＲ２がＨである時、Ｙは、Ｆではあ りえない］で示される化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。 関連する面で、本発明は、セリンプロテアーゼ（好ましくは、転移可能な癌細 胞により産生されるセリンプロテアーゼ、更に好ましくは、細胞又は組織抽出物 中に存在するセリンプロテアーゼ）の活性を低下させるか又は阻害するための方 法であって、このセリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジ ル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル 、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そしてＲ ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置換ベ ンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置換ベ ンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂− アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ −アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯ Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル 、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキ ル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾ リル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（ ＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又 はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎ は、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つで ある）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｌは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして ｄ）Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ベンジル、アルキル置換ベンジル 、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、 −ＳＯ₂ＰＨ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、− Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ニル−、又はアリールである］で示される化合物と接触させることを含む方法を 特徴とする。 関連する面で、本発明は、セリンプロテアーゼ（好ましくは、転移可能な癌細 胞により産生されるセリンプロテアーゼ、更に好ましくは、細胞又は組織抽出物 中に存在するセリンプロテアーゼ）の活性を低下させるか又は阻害するための方 法であって、このセリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、 ｎは、１〜５０ である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである）のいず れか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｙは、Ｈ、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル− 、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アル ケン、−ＳＯ₂−アルキン又はアリールである］で示される化合物と接触させる ことを含む方法を特徴とする。 本明細書において用いられるアルカン又はアルキルは、１〜５個の炭素原子を 有する分岐鎖又は直鎖低級炭化水素である。好ましいアルキルは、メチル、エチ ル、プロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルを含む。本明細書において用いられ る記載されるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。本明細書において用 いられるハロゲン置換アルキルは、少なくとも１つのハロゲンを有するアルキル である。本明細書において用いられるアルケン又はアルケニルは、１〜５個の炭 素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分岐鎖又は直鎖低級炭化 水素である。ハロゲン置換アルケニルは、少なくとも１つのハロゲンを有するア ルケニルである。本明細書において用いられるアルキン又はアルキニルは、１〜 ５個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分岐鎖又は直鎖 低級炭化水素である。本明細書において用いられるハロゲン置換アルキニルは、 少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキニルである。本明細書において用 いられるアルカノエートは、式−（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−アルカン（ここで、ｎは１ 〜３である）のエステルである。本明細書において用いられるハロゲン置換アル カノエートは、少なくとも１つのハロゲンを有するアルカノエートである。好ま しいハロゲン置換アルカノエートは、−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂Ｃｌ及び−ＣＨ（Ｃｌ ）ＣＯＯＣＨ₃を含む。本明細書において用いられるアルコキシは、１〜５個の 炭素原子であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ 、、及びイソ−ブトキシである。本明細書において用いられるＰｈは、フェニル で ある。好ましくはフェニルは、単独又は少なくとも１つの他のアルキル、アルコ キシ、ヒドロキシ、若しくはハロゲンとの組合せで、アルキル、アルコキシ、ヒ ドロキシ、又はハロゲンで置換されている。好ましい置換フェニルは、フルオロ フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニ ル、トリヨードフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロブロモフェニル、 ジメチルフェニル、フルオロクロロブロモフェニル、メトキシフェニル、ジメト キシフェニル、ヒドロキシフェニル、及びフルオロメトキシフェニルを含む。本 明細書において用いられるＮ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_nは、１〜５個のアミノ酸に 結合したｔ−ブトキシカルボニル基である。好ましい例は、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ −Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｎ−ｔ −ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｎ−ｔ−Ｂ ＯＣ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを含む。本明細書において用いられるＣＢＺ−（ＡＡ）_n は、１〜５個のアミノ酸に結合したＮ−カルボベンゾキシ基である。好ましい例 は、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ− Ｄ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｌａ、ＣＢＺ−Ｇｌｙ、ＣＢＺ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、 又はＣＢＺ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙを含む。本明細書において用いられる複素 環基は、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員炭素環である。好ましい 複素環基は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、又はイソインドリルを含む。 本明細書において用いられるアリールは、６〜４０個の炭素、好ましくは６〜２ ０個の炭素であってよく、単環式又は多環式炭化水素環であってよい。好ましい アリールは、トリル、クミル（cumyl）、又はナフチルを含む。好ましくはアリ ールは、各置換単独又は少なくとも１つのハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ若しくはカルボキシ基との組合せで、少なくとも１つのハロゲン、アル キル、ヒドロキシ、アルコキシ又はカルボキシ基で置換されている。本明細書に おいて用いられる非ステロイド系抗炎症性化合物は、イブプロフェン、ジクロフ ェナク、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アスピリン、５− ＡＳＡ、又はこれらの誘導体のいずれか１つである。本明細書において用いられ るビニルは、−ＣＨ＝ＣＨ₂である。本明細書において用いられるｔ−スチリル は、−Ｃ Ｈ＝ＣＨＣ₆Ｈ₅である。本明細書において用いられるｔ−シンナミルは、−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₅である。本明細書において用いられるＢｚｌは、ベンジル基 である。 本明細書において定義される薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、及 びリン酸塩のような無機酸付加塩、並びに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 酒石酸塩、及びクエン酸塩のような有機酸付加塩である。薬剤学的に許容しうる 金属塩の例は、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウ ム塩やカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、及び亜鉛塩 である。薬剤学的に許容しうるアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩とテトラ メチルアンモニウム塩である。薬剤学的に許容しうる有機アミン付加塩の例は、 モルホリンやピペリジンとの塩である。薬剤学的に許容しうるアミノ酸付加塩の 例は、リジン、グリシン、及びフェニルアラニンとの塩である。 本明細書において用いられる炎症は、物理的、化学的又は生物学的物質による 損傷又は異常な刺激に応答しての、患部血管と隣接する組織に起こる反応（例え ば、調節されないセリンプロテアーゼ活性又は好中球の血管外遊出）を伴う病的 過程である。炎症の好ましい例は、組織損傷、腹膜炎、大腸炎、腸炎、血管炎、 肺気腫、慢性肺感染、嚢胞性線維症、気管支炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾 癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、ＡＲＤＳ（成人 型呼吸窮迫症候群）、膵炎、及び敗血症を含む。 好ましい態様の説明 最初に図面の説明をする。 図１は、イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド誘導体の化学合成 の図である。図の下の説明は、目的の化学反応又は精製工程を行うのに使用した 試薬に関する。 図２は、３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘 導体の化学合成の図である。図の下の説明は、目的の化学反応を行うのに使用し た試薬に関する。 図３は、イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド誘導体がセリンプ ロテアーゼＣａｔｈ Ｇを不活性化する、仮定される機序を略述する図である。 Ｓ ｅｒ¹⁹⁵とＨｉｓ⁵⁷は、各々活性部位アミノ酸残基である。Ｓｅｒ¹⁹⁵とＨｉｓ⁵⁷ の両方とも、この誘導体に共有結合して、不活性酵素複合体を形成している。こ の例では化合物１が示される。 図４は、３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘 導体がセリンプロテアーゼＣａｔｈ Ｇを阻害する、仮定される機序を略述する 図である。Ｓｅｒ¹⁹⁵とＨｉｓ⁵⁷は、各々活性部位アミノ酸残基である。Ｓｅｒ^{1 95} とＨｉｓ⁵⁷の両方とも、この誘導体に共有結合して、不活性酵素複合体を形成 している。 図５は、イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシドと一緒にインキュ ベートした後の、セリンプロテアーゼ活性の時間依存的低下を描いたグラフであ る。ヒト白血球カテプシンＧ（１．３３uM）を、０．１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、 ｐＨ７．５、及び１０％ＤＭＳＯ中で、化合物８（１３３uM）（ａ）又は化合物 １０（１３．３uM）（ｂ）と共にインキュベートする。異なる時間間隔でアリコ ートを採って、メトキシスクシニルＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ ｐ−ニト ロアニリドを用いて酵素活性を測定する。 図６は、３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘 導体と一緒にインキュベートした後の、セリンプロテアーゼ活性の時間依存的低 下を描いたグラフである。ヒト白血球カテプシンＧ（１．４８μM）を、０．１ ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、及び１％ＤＭＳＯ中で、阻害剤５Ａ（１． ４８μM）と共にインキュベートする。異なる時間間隔でアリコートを採って、 メトキシスクシニルＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ ｐ−ニトロアニリドを用 いて酵素活性を測定する。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、実験的に誘起したラットの腹膜炎をインビ ボ（生体内）で阻害する能力についてスクリーニングした化合物の図である。化 合物７Ａ及び７Ｂは、別の部分で開示されている（Groutas，W.C.ら，J．Med．C hem．36，3178(1993)）。化合物４ａ（７Ｃ）及び３ｅ（７Ｄ）は、本発明の３ −オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘導体である。 図８は、Ｎ４位の１つ以上のＮ−保護アミノ酸を含む、３−オキソ−１，２， ５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘導体の化学合成を略述する図であ る。 Ｉ．化合物１〜１０の調製（図１）： 化合物７〜９は、図１に示すように合成 した。化合物１（２−ベンジルアクリル酸エチル）は、本質的に文献に記載され るように合成した（Uenoら，Tetrahedron Lett.，1978）。合成した化合物のＮ ＭＲとＩＲスペクトルは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）１３３０赤外分 光光度計とバリアン（Varian）ＸＬ３００ＮＭＲ分光計で記録し、指定される構 造に一致した。元素分析は、アリゾナ州フェニックスのＭ−Ｈ−Ｗラボラトリー ズ（M-H-W Laboratories）で行った。 ｉ）化合物２の合成： ２−ベンジルアクリル酸エチル１（５．１４ｇ；２７ mmol）とチオ酢酸（３．７３ｇ；４７mmol）を混合して室温で１週間置いた。こ の反応混合物をエチルエーテル（２０mL）で希釈して、５％重炭酸ナトリウム水 溶液（５×３０mL）で抽出した。有機層を無水ナトリウム瀘液で乾燥し、濾過し 、溶媒を留去して、黄色油状物として２を得た（６．４７ｇ；収率９０％）。¹H NMR: δ 1.15(t,3H)，2.31(s,3H)，2.85-3.17(m,5H)，4.06(q,2H)，7.12-7.30( m,5H)。 ii）化合物４（塩化３−フェニル−（２−カルボエトキシ）プロパンスルホニ ル）の合成： 化合物２（２．６６ｇ；１０mmol）を過ギ酸の溶液（３０％過酸 化水素６．８mLとギ酸３４mLを混合することにより調製）に０℃で添加した。こ の反応混合物を一晩撹拌して、水３０mLに注ぎ入れて四塩化炭素（２×３０mL） で抽出した。水層を分離して真空下で溶媒を留去して、油状生成物３を得て、こ れを更に精製することなく４の調製に使用した。 化合物３（７．０ｇ；２５mmol）を三塩化リン（８．４８ｇ；６２．５mmol） と混合して１時間還流した。過剰の試薬を減圧下で除去して、残渣を塩化メチレ ン（１００mL）に溶解し、シリカゲルパッドで濾過した。真空下で溶媒を除去し て、４を得た。¹H NMR: δ 1.22(t,3H)，2.92(dd,1H)，3.15(dd,1H)，3.43(m,1H )，3.68(dd,1H)，4.20(m,3H)，7.15-7.40(m,5H)。 iii）化合物５（３−フェニル−（２−カルボエトキシ）プロパンスルホンア ミド）の合成： 無水ＴＨＦ（３mL）中の塩化３−フェニル−（２−カルボエト キシ）プロパンスルホニル４（２．０ｇ；６．９mmol）に、１５Ｎ水酸化アンモ ニ ウム（１．３８mL）を、温度を０〜５℃に維持し撹拌しながら滴下により添加し た。添加の終了後、室温で０．５時間撹拌を続けた。真空下で溶媒を除去して、 残渣をエーテル（１５mL）に溶解して、水（１０mL）と食塩水（２×１０mL）で 洗浄した。有機層を分離し、乾燥して溶媒を留去して、融点６７〜８℃の純粋な 生成物（１．２３ｇ；収率６７％）を得た。¹H NMR: δ 1.15(t,3H)，2.88-3.07 (m,2H)，3.17-3.32(m,2H)，3.62(dd,1H)，4.10(q,2H)，5.25(bs,2H)，7.13-7.20 (m,5H)。 iv）化合物６（４−ベンジルイソチアゾリニン−３−オン−１，１−ジオキシ ド）の合成： ＴＨＦ１０mL中の化合物５（１．３５ｇ；５mmol）の溶液を、− １５℃に保った無水ＴＨＦ１５mL中の水素化ナトリウム（０．２２ｇ；５．５mm ol）の懸濁液に慎重に添加した。この混合物を室温に加温して一晩撹拌した。生 じた固体を集めてエチルエーテルで洗浄した。次にこの固体をメタノール（２０ mL）に溶解して、ダウエックス−Ｈ⁺（Dowex-H⁺）樹脂と共に０．５時間撹拌し た。この樹脂を濾過してメタノール（２０mL）で洗浄した。瀘液を真空下で濃縮 して、融点１１５〜６℃の白色固体として化合物６を得た（０．８７ｇ；収率７ ８％）。¹H NMR: δ 2.9(m,1H)，3.35-3.65(m,4H)，7.15-7.4(m,5H)，8.8(s,1H) 。 ｖ）化合物７（４−ベンジル−２−（２−フルオロ−１−フェニルチオエチル ）イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド）の合成： 塩化メチレン ２５mL中のＮ−クロロスクシンイミド（１．１ｇ；８．２５mmol）と硫化フェニ ル−（２−フルオロエチル）（１．２８ｇ；８．２５mmol）の溶液を室温で０． ５時間撹拌した。この反応混合物に塩化メチレン（２５mL）を添加して水（２× ３５mL）で洗浄した。有機層を乾燥して溶媒を留去して、油状物として硫化フェ ニル−（１−クロロ−２−フルオロエチル）１．４８ｇを得て、これを６（２． ２３ｇ；９．９mmol）、トリエチルアミン（１．０ｇ；９．９mmol）、及び無水 アセトニトリル（３０mL）と混合して５時間還流した。溶媒を真空下で除去して 、残渣を塩化メチレン（７５mL）に溶解し、水（５０mL）、５％重炭酸ナトリウ ム水溶液（５０mL）、及び５％塩酸（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥して溶媒を除去し、粗生成物（２．７８ｇ）を得た。ヘキサン／ 塩化メチレンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによりこ の粗生成物を精製した。融点７３〜７４℃（１．９２ｇ；収率６２％）。¹H NMR : δ 2.80-2.98(m,1H)，3.2-3.45(m,4H)，4.6-4.8(m,1H)，4.82-5.10(m,1H)，5. 45(m,1H)，7.1-7.35(m,3H)，7.5-7.65(m,2H)。 vi）化合物８（４−ベンジル−２−（２−フルオロ−１−フェニルスルホニル エチル）イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド）の合成： 塩化メ チレン１０mL中の化合物７（０．５７ｇ；１．５mmol）をｍ−クロロ過安息香酸 （０．８６ｇ；３．３mmol）を用いて０℃で処理して、室温で一晩撹拌した。真 空下で溶媒を除去して、残渣をエチルエーテル（５０mL）で粉砕した。溶解しな い固体を濾過して、エチルエーテル（２×１０mL）で洗浄し、乾燥して、融点１ ６９〜１７０℃の化合物８（０．４２ｇ、収率７０％）を得た。¹H NMR: δ 2.9 -3.05(m,1H)，3.45-3.65(m,4H)，5.2-5.6(m,3H)，7.23-7.4(m,5H)，7.68(m,2H) ，7.8(m,1H)，8.05(m,2H)。 vii）化合物９（４−ベンジル−２−（１−フェニルスルホニルビニル）イソ チアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド）の合成： 塩化メチレン３０mL 中の化合物８（０．５５ｇ；１．３４mmol）を、シリカゲル（メルク（Merck） 、６０等級、２３０〜４００）２０ｇと共に室温で一晩撹拌した。シリカゲルを 濾過して塩化メチレン数部で洗浄した。溶媒を留去して、融点５３〜４℃の化合 物９を得た（０．３５ｇ；収率６７％）。¹H NMR: δ 3.0(m,1H)，3.3-3.41(m,2 H)，3.6(m,2H)，6.26(d,1H)，6.8(d,1H)，7.15-7.40(m,5H)，7.5-7.7(m,3H)，7. 9(m,2H)。 viii）化合物１０（４−ベンジル−２−（１−フェニルスルホニルメチル）イ ソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド）の合成： 無水アセトニトリ ル（１０mL）中の４−ベンジルイソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシ ド４（０．９ｇ；４mmol）、硫化クロロメチルフェニル（０．６３ｇ；４mmol） 、及びトリエチルアミン（０．４０ｇ；４mmol）の混合物を２時間還流した。真 空下で溶媒を除去して、残渣を塩化メチレンに溶解し、水（５０mL）、５％塩酸 （５０mL）、及び５％重炭酸ナトリウム（５０mL）で抽出した。有機層を乾燥し 、溶媒を留去して、粗生成物（０．８ｇ）を得て、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル／ヘキサン：塩化メチレン）によりこれを精製して、４−ベンジ ル−２−（１−フェニルチオメチル）イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジ オキシド０．３２ｇを得た。これを塩化メチレン中でｍ−クロロ過安息香酸（２ ．２当量）と共に一晩撹拌することにより酸化して化合物１０にした。化合物１ ０は、溶媒を留去し、エーテルを添加して、沈殿物を回収することにより得られ た。融点１３７〜８℃（０．３８ｇ；収率９０％）。¹H NMR: δ 2.85(m,1H)，3 .3(m,2H)，3.5(m,2H)，4.87(s,2H)，7.15(dd,2H)，74.0-7.25(m,3H)，7.81-7.70 (m,3H)，8.0(m,2H)。 環の４位の側鎖基を変化させるために、図１の出発試薬が、いずれか適切な２ −置換アクリル酸エステルであってもよいことは、当業者には理解できるであろ う。好ましい２−置換アクリル酸エステルは、２−低級アルキル−及び２−低級 アルキルアリールアクリル酸エチル（最も好ましくは２−ベンジルアクリル酸エ チル）を含む。 II．化合物１ａ〜５ａの調製（図２）： ３−オキソ−１，２，５−チアゾリジ ン−１，１−ジオキシド環の合成は、既に記載されている（Auf，N.ら，Tetrahe dron Lett．32，6545-6546，(1991); Lee，C-Hら，J．Org．Chem．54，3077-308 3(1989)）。化合物１ａ〜５ａは、図２に示されるように合成した。合成した化 合物のＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、各々バリアン（Varian）ＸＬ−３００ＮＭ Ｒ分光計とパーキン・エルマー（Perkin-Elmer）赤外分光光度計で記録し、指定 される構造に一致した。元素分析は、アリゾナ州フェニックスのＭ−Ｈ−Ｗラボ ラトリーズ（M-H-W Laboratories）で行った。 ｉ）化合物６ａ（（Ｓ）−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスル ファミド）−３−フェニルプロパノエート）の合成： 無水塩化メチレン１５０ mL中のイソシアン酸クロロスルホニル１０．５ｇ（７５mmol）の溶液を、窒素雰 囲気下で氷浴中で冷却して、塩化メチレン７５mL中の無水ｔ−ブチルアルコール （５．４８ｇ：７４mmol）の溶液を滴下により添加した。生じた溶液を、０℃に 保持した塩化メチレン１５０mL中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 （１６．１ｇ；７４mmol）とトリエチルアミン（１５．０ｇ；１４８mmol）の混 合物に滴下により添加した。この反応混合物を室温に加温して更に２時間撹拌し た。塩を濾過して、瀘液を水（２×３０mL）と食塩水（２×３０mL）で続けて洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、融点１２０〜１℃の白 色固体として化合物６ａ（２５．６ｇ；収率９６％）を得た。¹H NMR(CDCl₃): δ 7.48(s,1H)，7.4-7.1(m,5H)，5.72(d,1H)，4.52(m,1H)，3.71(s,3H)，3.13(d ,2H)，1.47(s,9H);[α]_D+46.9(c 1，CH₂Cl₂)．元素分析：C₁₅H₂₂N₂O₆Sの計算値: C，50.26; H，6.19; N，7.82．実測値: C，50.16; H，7.45; N，8.76． ii）化合物７ａ（Ｓ）−メチル−２−スルファミド−３−フェニルプロパノエ ートの合成： 化合物７ａ（１０．５ｇ；２９mmol）を、塩化メチレン８mL中の トリフルオロ酢酸（３２mL）で処理して室温で２時間撹拌した。真空下で溶媒と 過剰のトリフルオロ酢酸を除去して、油状残渣を得て、これを塩化メチレン（５ ０mL）にとり、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、食塩水（２×３０ mL）で洗浄して乾燥した。溶媒を除去して、油状生成物として７ａを得た（７． ２ｇ；収率９６％）。¹H NMR(CDCl₃): δ 7.37-7.15(m,5H)，4.74(s,2H)，4.38( m,1H)，3.37(s,3H)，3.2-3.0(m,2H);[α]_D+10.85．C₁₀H₁₄N₂O₄Sの計算値: C，46 .50; H，5.46; N，10.85．実測値: C，46.41; H，5.55; N，10.70． iii）化合物８ａ（（Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−１，２，５−チアジ アゾリジン−１，１−ジオキシド）の合成： 無水ＴＨＦ５０mL中の化合物７ａ （６．２ｇ；２５mmol）を０℃で６０％ＮａＨ（１．１ｇ；２７mmol）で処理し て、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去して、固体残渣 をエーテルで粉砕して、７のナトリウム塩を得た。これをメタノール（５０mL） に溶解して、ダウエックス（DOWEX）５０Ｘ８−２００樹脂（２０ｇ）と共に２ 時間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を除去して、粗生成物８ａを得て、これをメ タノールから再結晶した（４．５ｇ；収率８０％）。融点１９６〜７℃。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.28(s,1H)，7.4-7.2(m,6H)，3.45(dd,1H)，3.14(dd,1H)，2.88(dd ,1H);[α]_D-86.3(c 1，CH₃.OH)．元素分析：C₉H₁₀N₂O₃Sの計算値: C，47.73; H ，4.61; N，12.38．実測値: C，47.47; H，4.61; N，12.17． iv）化合物９ａ（（Ｓ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ −１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド）の合成： メタノール ２mL中の化合物８ａ（０．４５ｇ；２mmol）の溶液に３７％ホルムアルデヒド（ ０．３８ｇ；４．７mmol）を添加した。この溶液を２分間還流して、溶媒を室温 で留去した。生成した結晶性物質を集めて、エーテルで洗浄し、純粋な９ａを得 た（０．１５ｇ；収率３０％）。¹H NMR(アセトン−ｄ₆): δ 7.46-7.22(m,5H) ，7.14(d,1H)，5.77(d,1H)，5.12(d,2H)，4.55(m,1H)，3.30(dd,1H)，3.00(dd,1 H)．元素分析：C₁₀H₁₂N₂O₄Sの計算値: C，46.86; H，4.72; N，10.93．実測値: C，47.00; H，4.81; N，10.83． ｖ）化合物１ａ（（Ｓ）−４−ベンジル−２−フルオロメチル−３−オキソ− １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド）の合成： 氷浴中に保持 した無水塩化メチレン２０mL中の化合物９ａ（０．７０ｇ；２．７３mmol）の懸 濁液に、塩化メチレン２０mL中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ ）（０．４８４ｇ；３．００mmol）の溶液を滴下により添加した。この反応混合 物を室温に加温して０．５時間撹拌した。塩化メチレン（１５mL）と水（１５mL ）を添加して層分離した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して、粗生成物を得て、 フラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製した：１ａ（０．５５ｇ；収率 ７８％）、融点９２〜９３℃；¹H NMR(CDCl₃): δ 7.45-7.18(m,5H)，5.70(d,1H )，5.53(d,1H)，4.93(s,1H)，4.48(m,1H)，3.33(dd,1H)，3.18(dd,1H); [α]_D-1 30.8(c 2; メタノール)．元素分析：C₁₀H₁₁N₂O₃FSの計算値: C，46.50; H，4.29 ; N，10.85．実測値: C，46.50; H，4.29; N，10.88． III．化合物２ａ〜５ａを調製するための一般手順（図２）： 氷浴中に保持し た無水アセトニトリル３mL中の化合物１ａ（０．２ｇ；０．７７４mmol）の溶液 に、６０％水素化ナトリウム（０．０２７ｇ；０．７０mmol）を添加し、その後 適切なアルキル化剤（好ましくは、ＣＨ₃Ｉ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｂｒ、ＢｒＣＨ₂ＣＯ Ｏｔ−Ｂｕ、ＢｒＣＨ₂ＣＯＯＢｚｌ）（７．７４mmol）を添加した。この反応 混合物を一晩撹拌して真空下で溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン２０mLに溶 解して、水（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。単離した 生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ｉ）化合物２ａ（（Ｓ）−４−ベンジル−２−フルオロメチル−５−メチル− ３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド）： 融点８ ８．５〜９０℃。¹H NMR: δ 7.42-7.20(m,5H)，5.76-5.50(m,2H)，4.10(dd,1H) ，3.32(dd,1H)，3.13(dd,1H)，2.71(s,3H); [α]_D-89.4(c 1; メタノール:塩化 メチレン(5:1))．元素分析：C₁₁H₁₃N₂O₃FSの計算値: C，48.52; H，4.81; N，10 .29．実測値: C，48.62; H，4.90; N，10.24． ii）化合物３ａ（（Ｓ）−４，５−ジベンジル−２−フルオロメチル−３−オ キソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド）： 油状物；¹H N MR: δ 7.40-7.05(m,10H)，5.69(s,1H)，5.52(s,1H)，4.35(d,1H)，4.13(dd,1H) ，4.07(d,1H)，3.11(m,2H); [α]_D-92.2(c 1; CHCl₃)．元素分析：計算値: C，5 8.60; H，4.92; N，8.05．実測値: C，58.42; H，4.89; N，7.96． iii）化合物４ａ（（Ｓ）−４−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）−２−フルオロメチル−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジ ン−１，１−ジオキシド）： 融点１２４〜１２４．５℃。¹H NMR: δ 7.45-7. 25(m,5H)，5.76(q,1H)，5.59(q,1H)，4.41(dd,1H)，3.93(dd,1H)，3.30(dd,1H) ，3.07(dd,1H)，3.03(d,1H)，1.42(s,9H); [α]_D-62.6(c 1; CHCl₃)．元素分析 ：計算値: C，51.60; H，5.68; N，7.52．実測値: C，51.51; H，5.71; N，7.52 ． iv）化合物５ａ（（Ｓ）−ベンジル−５−（ベンジルオキシカルボニルメチル ）−２−フルオロメチル−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１ −ジオキシド）： 融点７９〜７９．５℃。¹H NMR: δ 7.45-7.20(m,10H)，5.6 8(q,1H)，5.50(q,1H)，5.09(d,2H)，4.36(dd,1H)，4.09(d,1H)，3.31(dd,1H)，3 .16(d,1H)，3.04(dd,1H); [α]_D-55.5(c 1; CHCl₃)．元素分析：計算値: C，56. 15; H，4.71; N，6.89．実測値: C，55.98; H，4.73; N，6.82． ３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの環の４位 が修飾可能なように、図２の出発試薬が、別のアミノ酸エステルであってもよい ことは、当業者には理解できるところであろう。３−オキソ−１，２，５−チア ジアゾリジン−１，１−ジオキシド環の４位に低級アルキル基を導入するため、 好ましくは、（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＣＨ₃又は（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＣＨ₃を各々独立 に出発試薬として使用することができる（図２参照）。更に好ましくは、３−オ キソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの環の４位にベンジ ル基を導入するために（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃が使用される。 本明細書に記載された実験における重要な観察は、４位の側鎖基が、本発明の 化合物の阻害活性を調節することである。好ましくは、Ｃａｔｈ Ｇ及びキモト リ プシンの阻害を増強するためにベンジル基が４位に導入されるか、又はエラスタ ーゼの阻害を増強するために小さい疎水性残基（例えば、低級アルキル）が４位 に導入されるか、又はトリプシンの阻害を増強するために塩基性基（例えば、低 級アルキル−グアニジン又は低級アルキル−アミン）が４位に導入される。環の ５位に導入された上記側鎖基もある程度は、本発明の化合物のセリンプロテアー ゼ阻害活性を調節することができる。 IV．抗炎症剤を倉む二重作用化合物の合成（表１Ａ）： イソチアゾリジン−３ −オン−１，１−ジオキシド若しくはその誘導体、又は３−オキソ−１，２，５ −チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド若しくはその誘導体よりなる、第１の セリンプロテアーゼ阻害性残基を、非ステロイド系抗炎症薬よりなる第２の残基 とそれぞれ独立に結合することができる。第１の残基によるセリンプロテアーゼ 活性の低下又は防止により、目的の切断が行われ、セリンプロテアーゼ活性部位 で第２の残基の放出が起こる。このような二重作用化合物は、特に有用な抗炎症 薬である。非ステロイド系抗炎症薬を含むサッカリン誘導体の一般合成手順が、 開示されている（Groutas，W.C.ら，Bioorg．& Med．Chem．1(4)，273-277(1993 )；参照として本明細書に組み込まれる）。非ステロイド系抗炎症薬を含むイソ チアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド誘導体（表１Ａ）は、無水アセト ニトリル５ml中の、Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン（０．６８ ｇ；２．５mmol）（好ましくは、４−低級アルキル−、又は４−アリール低級ア ルキル置換Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン、最も好ましくは、 ４−ベンジル−Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン）、トリエチル アミン（０．２５ｇ；２．５mmol）、及び非ステロイド系抗炎症薬（イブプロフ ェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、アスピリン、５−ＡＳＡ（即ち、５− アミノサリチル酸）、フェノプロフェン、ナプロキセン、又はこれらの誘導体の いずれか１つ２．５mmol）を４時間還流することにより調製することができる。 溶媒を留去して残基を塩化メチレン（３０ml）にとる。有機層を水（２×３０ml ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗生成物を得て、 ヘキサン／塩化メチレン／エチルエーテルを溶離溶媒として用いてフラッシュク ロマトグラフィーにより精製する。Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３− オン−１，１−ジオキシドをＮ−（２−メルカプトプロピオニル）−グリシン（ シグマ（Sigma））と共に数時間還流することにより表１の化合物Ｘを調製する 。生じた化合物Ｘを含有する残渣を、上記のように洗浄して精製する。 ｉ）Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド及 び３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドクロロメチ ル誘導体の調製： イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド、好まし くは４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド（図１の 中間体６）（０．５３ｇ；２．３５mmol）を、１：３のエタノール水溶液２０ml 中の３７％ホルムアルデヒド（０．７１ｇ；７．０５mmol）と共に１時間還流し て、室温に冷却する。吸引濾過により沈殿物を集めて、エチルエーテル数部（５ ×１０ml）で洗浄し、乾燥して、沈殿物（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチ ル）−イソチアゾリジン−３−オン、図２の９Ａ参照）０．５３ｇを得る。全沈 殿物を、無水エチルエーテル３ml中の塩化チオニル（２．３８ｇ；２０mmol）の 溶液に３日間懸濁する。過剰の試薬を真空下で除去して残渣を塩化メチレン（３ ０ml）にとる。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、純粋な（９１％）Ｎ−クロロメチル− イソチアゾリジン−３−オン０．５ｇを得る。本明細書に例示されるようにクロ ロメチル基を３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド 誘導体（この誘導体は、環上窒素（環の２位又は５位）に結合した水素を有する か、又は水素が両方の環上窒素（環の２位及び５位の両方）に結合している）に 付加することができることは、当業者には理解できるであろう。好ましくは、４ ，５−ベンジル−３−オキソ−２−（クロロメチル）−１，２，５−チアジアゾ リジン−１，１−ジオキシドを製造するために、４，５−ベンジル−３−オキソ −１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドが使用される。このよう な誘導体も、上記のように抗炎症薬と反応させることができる。 Ｖ．アミノ酸基を含む化合物の合成： Ｎ−保護アミノ酸を含む本発明の化合物 は、表３に開示される。これらの化合物を調製するため、無水アセトニトリル５ ml中で、Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド （０．６８ｇ；２．５mmol）、トリエチルアミン（０．２５ｇ；２．５mmol）、 及びＮ−保護アミノ酸（好ましくは、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｈｅ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ 、ＣＢＺ−Ｌ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｒｏ、ＣＢＺ−Ｌ−Ａｌａ、又はＣＢＺ −Ｇｌｙ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｎ−ｔ −ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ、又はＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ）（２．５mmol）を４ 時間還流する。溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン（３０ml）にとる。有機層 を５％重炭酸ナトリウム水溶液、５％ＨＣＬ水溶液、水で洗浄して、無水硫酸ナ トリウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、ヘキサン／塩 化メチレンを溶離溶媒として用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこれを 精製する。Ｎ−保護アミノ酸を含む化合物は、上に略述した手順を利用して、少 なくとも１つのクロロメチル基を含む３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジ ン−１，１−ジオキシド誘導体（上述）（好ましくは、４，５−ベンジル−３− オキソ−２−（クロロメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオ キシド）からも製造することができることは、当業者には理解できるであろう。 また、Ｎ−保護アミノ酸は、公知の化学反応を利用して脱保護することができる ことも、当業者は理解するであろう。例えば、ｔ−ＢＯＣ保護基は、弱い酸（好 ましくは、ＨＦ又はＦ₃ＣＣＯＯＨ）で処理して好都合に脱離することができる 。 VI．エステル結合を含む化合物の合成： エステル結合を含む本発明の化合物（ 表４）は、カルボン酸から製造することができる。これらの化合物を調製するた め、Ｎ−クロロメチル−イソチアゾリジン−３−オン（２mmol）、トリエチルア ミン（３mmol）、及びカルボン酸（好ましくは、ＨＯＯＣＣＨ₂＝ＣＨＣ₆Ｈ₅、 ＨＯＯＣＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（２Ｃ）、ＨＯＯＣＣＨ₂ＳＰｈ（３Ｃ）、又はＨＯＯ ＣＣＨ＝ＣＨ−ＳＰｈ（６Ｃ、シス及びトランス）を、アセトニトリル１０ml中 で１２時間個々に還流する。溶媒を留去して残渣をエチルエーテル（３０ml）に とる。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、５％ＨＣＬ水溶液、水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、ヘ キサン／塩化メチレンを溶離溶媒として用いてフラッシュクロマトグラフィーに よりこれを精製する。エステル結合を含む化合物は、少なくとも１つのクロロメ チル基を含む３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド 誘導体（上述）から製造することができることは、当業者には理解されるであろ う。 好ましくは、上に略述した手順に４，５−ベンジル−３−オキソ−２−（クロロ メチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドが使用される。 ｍ−クロロ過安息香酸の９５％溶液により−Ｓ−結合を含む化合物を−ＳＯ₂− に酸化して、４Ｃ、５Ｃ、及び８Ｃを得ることが可能である。 VII．置換基を含む化合物の合成： 一般に、イソチアゾリジン−３−オン−１ ，１−ジオキシド（好ましくは、４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン− １，１−ジオキシド）（３mmol）を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ、又はＴＥＡ （トリエチルアミン））及び溶媒（例えば、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、 ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）又はＣＨ₃ＣＮ）の存在下で、アルキル化剤（３m mol）と反応させることにより、種々の置換イソチアゾリジン−３−オンを調製 することができる。幾つかの置換４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン− １，１−ジオキシドは表５に開示される。 ｉ）４−ベンジル−２−（フルオロメチル）イソチアゾリジン−３−オン−１ ，１−ジオキシド（１Ｄ）の調製： 無水ＴＨＦ５ml中のＤＡＳＴ（ジエチルア ミノサルファトリフロライド；０．８ｇ；５mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ２０ml 中の４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−イソチアゾリジン−３−オン（ １．２７ｇ；５mmol；上述）の溶液に、１５℃で滴下により添加する。添加後、 反応物を室温に加温して、一晩撹拌を続ける。減圧下で溶媒を除去して、残渣を 塩化メチレン（３０ml）にとる。有機層を水（２×２５ml）で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物１Ｄ １．２６ｇを得る。ヘキ サン／塩化メチレンを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーによ り、この粗生成物を精製して、純粋な１Ｄ １．０２ｇを得る。 ii）化合物６Ｄの調製： ４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１， １−ジオキシドを、ＣＨ₃ＣＮを溶媒として使用して、ＴＥＡ中のＣｌＣＨ₃ＳＰ ｈと共に２時間還流する。ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてフラッ シュクロマトグラフィーにより、粗生成物６Ｄを精製する。 iii）化合物１３Ｄの調製： 塩化メチレン５ml中の化合物６Ｄを、０℃でｍ −クロロ過安息香酸（０．３ｇ；１．２mmol）で処理して、室温で一晩撹拌する 。沈殿物を濾過して、瀘液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を 分 離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物０．３ ５ｇを得る。ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてフラッシュクロマト グラフィーにより、この粗生成物を精製して、純粋な１３Ｄ ０．２５ｇ（５７ ％）を得る。 iv）化合物１４Ｄの調製： 塩化メチレン５ml中の化合物６Ｄ（０．３５ｇ； １．０mmol）を、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（０．６３ｇ；２．２mmol）で処 理して、室温で一晩撹拌する。溶媒を留去して、残渣をエチルエーテル（３０ml ）で粉砕する。固体を集めて、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、純粋な １４Ｄ ０．３４ｇ（９０％）を得る。 ｖ）１５Ｄの調製： ４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１，１− ジオキシドを、ＴＨＦを溶媒として、ＴＥＡ中のＣｌＣＨ₂ＳＣＨ₃と共に４時間 還流する。ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてフラッシュクロマトグ ラフィーにより、生じた化合物を精製する。この化合物０．４４ｇを塩化メチレ ン５mlに懸濁し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（０．９８ｇ；３．３９mmol）で 処理して、室温で一晩撹拌する。沈殿物を濾過し、瀘液を５％炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し て、純粋な１５Ｄ ０．３１ｇを得る。 vi）４−ベンジル−２−［（ジメチルホスホノ）メチル］−イソチアゾリジン −３−オン−１，１−ジオキシド（８Ｄ）の調製： 化合物２Ｄ（０．５４ｇ； ２mmol）と亜リン酸トリメチル（０．５ｇ；４mmol）を窒素下で１６０℃で５時 間加熱する。過剰の試薬を真空下で除去して、粗生成物を得て、エチルエーテル ／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより、これ を精製する。得られる８Ｄの量は、０．１２ｇ（収率１７％）である。 vii）化合物５Ｄの調製： ４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１ ，１−ジオキシドを、ＤＭＦを溶媒としてＮａＨ中のＢｒＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔと共に １６時間還流する。ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてフラッシュク ロマトグラフィーにより、粗生成物５Ｄを精製する。 viii）化合物７Ｄの調製： ４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１ ，１−ジオキシドを、ＤＭＦを溶媒としてＮａＨ中のＢｒＣＨ₂ＣＯＰｈと共に ２ 時間還流する。ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてフラッシュクロマ トグラフィーにより、粗生成物７Ｄを精製する。 ix）４−ベンジル−２−（トリアゾリルメチル）−イソチアゾリジン−３−オ ン−１，１−ジオキシド（９Ｄ）の調製： 化合物２Ｄ（０．４１ｇ：１．５mm ol）と１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（０．５ｇ；３mmol）を一緒に、 無水ＤＭＦ５ml中で室温で一晩撹拌する。生じた溶液を氷冷水５０mlに注ぎ入れ て、エチルエーテル（２×３０ml）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物０．２８ｇを得る。塩化メチレン／エチ ルエーテルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成 物を精製して、純粋な９Ｄ ４５mg（１０％）を得る。 ｘ）４−ベンジル−２−（イミダゾリルメチル）−イソチアゾリジン−３−オ ン−１，１−ジオキシド（１０Ｄ）の調製： 化合物２Ｄ（０．５４ｇ；２mmol ）、イミダゾール（０．２７ｇ；４mmol）、無水炭酸カリウム（０．５５ｇ；４ mmol）を一緒に、ＴＨＦ１５ml中で１２時間還流する。生じた溶液を濃縮して、 残渣を塩化メチレン（５０ml）にとる。有機層を水（３×５０ml）で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物１０Ｄ ０．７３ｇを得 る。エチルエーテル／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラ フィーにより、粗生成物を精製して、純粋な１０Ｄ ０．５５ｇ（収率９０％） を得る。 xi）化合物１１Ｄの調製： ４−ベンジル−イソチアゾリジン−３−オン−１ ，１−ジオキシドを、ＴＨＦを溶媒として、ＴＥＡ中のＢｒＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＰ ｈと共に５時間還流した。ヘキサン／塩化メチレンを溶離溶媒として用いてフラ ッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物１１Ｄを精製した。 xii）化合物１２Ｄの調製： ＢｒＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂をアルキル化剤として使 用した以外は、１１Ｄと同じ調製法。 置換基を含む化合物は、３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１ −ジオキシド又はその誘導体からも製造することができることは、当業者には理 解されるであろう。好ましくは、上に略述した手順において４，５−ベンジル− ３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドが使用される 。 VIII．３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド誘導体 の合成： ３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの 誘導体は、表２（１Ａ〜５Ａ）及び表６（１Ｅ〜３７Ｅ）に開示される。化合物 １Ａ〜５Ａの合成は、上で開示した。 ｉ）化合物８Ｅの調製： 無水エーテル２０ml中の４−ベンジル−３−オキソ −２−（ヒドロキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキ シド（１．６４ｇ；６．４mmol）と塩化チオニル３．０ｇ（２５mmol）を一緒に 、室温で５日間撹拌する。溶媒を留去し、真空下で過剰の塩化チオニルを除去す る。残渣を塩化メチレン３０mlに溶解し、飽和ＮａＣｌ中の５％重炭酸ナトリウ ムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８Ｅ １．２ｇを得る（収率６８ ％）。メタノール２ml中の４−ベンジル−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾ リジン−１，１−ジオキシド（０．４５ｇ、２mmol）を、３７％ホルムアルデヒ ド０．３８ｇと反応させることにより、４−ベンジル−３−オキソ−２−（ヒド ロキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドを調製す ることができる。生じた溶液を１〜２分間加熱し、室温で溶媒を留去し、結晶性 固体を乾燥して、４−ベンジル−３−オキソ−２−（ヒドロキシメチル）−１， ２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド０．１５ｇ（収率３０％）を得 る。 ii）化合物７Ｅの調製： ＤＭＦ１０ml中の４−ベンジル−３−オキソ−１， ２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドのナトリウム塩（０．９９ｇ、 ４．０mmol）、クロロアセトニトリル（０．３３ｇ、４．４mmol）を一緒に７０ ℃で８時間撹拌する。この反応混合物を水１００mlに注ぎ入れて、生成物をエー テル（３×８０mL）で抽出する。エーテル溶液を合わせて、飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な７Ｅ ０．５１ｇ（収率４８％ ）を得る。 iii）化合物１９Ｅの調製： ＣＨ₃ＣＮ １０ml中の４−ベンジル−３−オキ ソ −１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．５９ｇ、２mmol） とトリエチルアミン（０．４ｇ、４mmol）をヨウ化メチル１．４２ｇ（１０mmol ）に添加した。反応混合物を２時間還流後、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩 化メチレン３０mlに溶解し、飽和ＮａＣｌ中の５％ＨＣＬで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに より精製して、純粋な１９Ｅ ４．４ｇ（収率７２％）を得た。 iv）化合物２０Ｅの調製： アセトン３０ml中の４−ベンジル−３−オキソ− １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．５７ｇ、２mmol）、 炭酸カリウム（２．６５ｇ、２０mmol）及びヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０mm ol）を一緒に、室温で３日間撹拌した。生じた固体を濾過し、濃縮し、シリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０Ｅ ０．２１ｇ（収率 ３３％）を得た。 ｖ）化合物９Ｅ、２１Ｅの調製： ４−ベンジル−３−オキソ−１，２，５− チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（１．１３ｇ、５mmol）の溶液に、無水 アセトニトリル２０ml中の硫化クロロメチルフェニル（０．７９ｇ、５mmol）と トリエチルアミン（０．５ｇ、５mmol）を添加する。この混合物を５時間還流し 、次に真空下で濃縮する。残渣を塩化メチレン５０mlに溶解し、次に水で洗浄す る。有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物９Ｅを得る。シリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、純粋な９Ｅ １．１ｇ（収率６３％）を得 る。化合物９Ｅ（１ｇ、２．９mmol）、ヨウ化メチル（２．８ｇ、２０mmol）、 及びクロム酸カリウム（２．８ｇ、２０mmol）を一緒にアセトン２０ml中で室温 で２日間撹拌する。生じた固体を濾過し、真空下で濃縮する。生じた残渣を塩化 メチレン４０mlに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１Ｅ ０．５ ９ｇ（収率５６％）を得る。 vi）化合物２２Ｅ、３０Ｅ、１８Ｅ、及び３３Ｅの調製： 化合物３０Ｅは、 ７Ｅについて開示した手順を利用して、４−ベンジル−３−オキソ−１，２，５ −チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドのモノ−及びジ−ナトリウム塩の混合 物を、硫化クロロメチルフェニルによりＤＭＦ中でＮ−アルキル化（６０℃で３ 時間）することにより得られる。化合物２２Ｅは、ｍ−クロロ過安息香酸による 酸化で得られる。化合物２３Ｅ（０．５ｇ、２mmol）を、ＣＨ₃ＣＮ中で０℃で ＮａＨ（０．０８ｇ）とヨウ化メチル１０当量と混合する。混合物を室温で３日 間攪拌した。溶媒は、ロトエバポレーター（rotoevaporator）において５０℃で 除去する。残渣を塩化メチレンに懸濁し、水で洗浄して、化合物１８Ｅ及び３３ Ｅを得る。この生成物を上述のように精製した。 vii）化合物１０Ｅの調製： 化合物９Ｅ（０．４２ｇ、１．２mmol）とｍ− クロロ過安息香酸（０．８３２ｇ、２．６mmol）を、塩化メチレン１０ml中で室 温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去して、生じた固体をエーテル／ｎ−ペン タン（５：１）３０mlで粉砕する。固体を集め、乾燥して、純粋な１０Ｅ ０． ３３ｇ（収率７２％）を得る。 viii）化合物１１Ｅの調製： 化合物２１Ｅ（０．２１７ｇ、０．６mmol）と ｍ−クロロ過安息香酸（０．３８ｇ、１．３mmol）を、塩化メチレン１０ml中で 室温で２日間撹拌する。塩化メチレン２０mlをこの混合物に添加し、次に飽和Ｎ ａＣｌ中の５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１Ｅ ０．１ １ｇ（収率４７％）を得る。 ix）化合物２９Ｅ及び１２Ｅの調製： 化合物９Ｅ（０．３５ｇ）をＮａＨ（ ０．０４ｇ）中でヨウ化ｎ−ブチル（０．２ｇ）と共に還流して、収率５４％で ２９Ｅ ０．２２ｇを生成する。化合物２９Ｅをｍ−クロロ過安息香酸（０．５ ｇ）で酸化して、化合物１２Ｅを得る。この化合物を上述のように精製した。 ｘ）化合物３１Ｅ及び１３Ｅの調製： 化合物９Ｅ（０．３ｇ）をＰｈＣＨ₂ Ｂｒ ０．２ｇ（１．１５mmol）とＮａＨ ０．０４ｇで処理して、化合物３１Ｅ ０．２９ｇを得る。化合物３１Ｅをｍ−クロロ過安息香酸（０．５ｇ）で酸化 して、化合物１３Ｅを生成する。この化合物を上述のように精製した。 xi）化合物３２Ｅ及び１５Ｅの調製： 化合物９Ｅ（０．３５ｇ、１mmol）を 、塩化メチレン中でＮａＨ（０．０４ｇ）及び臭化ｔ−シンナミル（０．２２ｇ ）と反応させて、収率９５％で化合物３２Ｅ（０．４４ｇ）を得る。化合物３２ Ｅ（０．１３９ｇ、０．３mmol）をｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、化合物１ ５Ｅ（０．１７３ｇ）を得た。この化合物を上述のように精製した。 xii）化合物２Ｅ、２６Ｅ、及び５Ｅの調製： 化合物２３Ｅ（０．４３ｇ、 １．３７mmol）を塩化メチレン中に懸濁して、０℃でｍ−クロロ過安息香酸の９ ５％溶液で酸化する。酸化後、溶液を室温に加温し、一晩撹拌して、化合物２Ｅ （０．３７ｇ、収率７８％）を得た。化合物２３ＥをＢｒＣＨ₂ＣＯＯｔ−ＢＯ Ｃ（０．６８ｇ）及びＮａＨ（０．２７ｇ）と反応させて、化合物２６Ｅ ０． ６８ｇ（収率９２％）を得た。化合物２６Ｅ（０．２３ｇ、０．５mmol）を塩化 メチレン３ml中でｍ−クロロ過安息香酸（０．４７ｇ、１．５mmol）で室温で一 晩酸化する。塩化メチレン（３０ml）をこの混合物に添加し、混合物を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５Ｅ ０．１５ｇ（収率 ６０．７％）を得る。この生成物を上述のように精製した。 xiii）化合物２４Ｅ、３Ｅ、１８Ｅ、及び３５Ｅの調製： 化合物２Ｅ（０． ７ｇ、２．２mmol）を、塩化メチレン中でＮａＨ（０．０９６ｇ）及びヨウ化メ チル（０．２ｇ）と反応させて、化合物２４Ｅを得た。化合物２４Ｅ（０．１２ ｇ）を塩化メチレンに懸濁して、ｍ−クロロ過安息香酸（０．４ｇ）と共に室温 で一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃（全２ ０ml）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、化合物３Ｅを 得た。化合物３５Ｅをｎ−クロロ過安息香酸＋塩化メチレン中で室温で撹拌した 。この混合物を塩化メチレン３mlで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃＋５％Ｎａ₂ＳＯ₃ （全２０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して、１８Ｅを得た。 xiv）化合物１６Ｅ及び２５Ｅの調製： 化合物２Ｅ（０．６３ｇ）をアセト ニトリルに懸濁し、ＮａＨ（０．０９６ｇ）及びヨウ化ｎ−ブチルと０℃で混合 する。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に一晩室温にする（撹拌を続ける ）。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥する。塩化メチレン／ヘキサン（５：３）を溶離溶媒として用い るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、純粋な ２５Ｅ ０．２２ｇを得る。化合物２５Ｅ（０．１５ｇ）を、塩化メチレン中で ｍ−クロロ過安息香酸０．５ｇで酸化して、化合物１６Ｅを得る。 xv）化合物２８Ｅ及び３４Ｅの調製： 化合物２７Ｅ（３．１２ｇ、１５mmol ）を、ＴＨＦ中でＣｌＣＨ₂ＳＣＨ₃（２０mmol）及びＴＥＡと共に室温で撹拌す る。この混合物を３時間還流し、ＴＨＦを留去し、残渣を塩化メチレンに懸濁し 、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣を濃縮し、塩化メチレン（ヘキ サン中９０％）又は塩化メチレン／エーテル（９：１）を用いるシリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な結晶性２８Ｅを得た。化合 物２８Ｅをｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、化合物３４Ｅを得ることができる 。 xvi）化合物３６Ｅ、３７Ｅ、３８Ｅ、及び３９Ｅの調製： 化合物１４Ｅを 、カルボニルジイミダゾールとトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で、アミノ 酸アルキルエステル（好ましくは、アラニンメチルエステル）と反応させて、３ ６Ｅを得る。本発明の化合物上に存在するｔ−ＢＯＣ保護基（好ましくは、化合 物５Ｅ、１４Ｅ又は２６Ｅ上に存在するｔ−ＢＯＣ保護基）を置換するのに、い ずれかアミノ酸アルキルエステルを使用できることは明らかであろう。３７Ｅを 調製するため、ｔ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ（Ｌ）（０．２５８ｇ、１．２mmol）を、撹 拌しながら０℃で３０分間で、塩化メチレン３mlとＤＣＣ（９１．２mmol、ジシ クロヘキシルカルボジイミド）に添加し、続いて塩化メチレン（２〜３ml）中の ２３Ｅ（０．３１４ｇ、１mmol）とピリジン（０．１ｇ、１．２mmol）を添加す る。更に１８時間撹拌後、標準的薄層クロマトグラフィーを用いて、大部分の出 発化合物２３Ｅが３７Ｅに変換されたことを証明する。この混合物を更に６時間 撹拌して、次に残渣を塩化メチレン２０〜３０mlで洗浄し、乾燥し、上述のよう にフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。環の４位の窒素に１つ以上の アミノ酸を付加するため、いずれかのＮ−保護アミノ酸を本発明のｔ−Ｂｏｃ保 護化合物（好ましくは、５Ｅ、１４Ｅ又は２６Ｅ）に付加させることができるこ とは明らかであろう。この位置での１つ以上の側鎖基の付加により、セリンプロ テアーゼ阻害活性又は本発明の化合物の溶解性を増強することができる。 上に略述した合成方法を利用することにより、化合物３８Ｅ及び３９Ｅが得ら れることは当業者には明らかであろう。複数のアミノ酸残基を、Ｎ−カルボキシ −アルファ−デヒドロアミノ酸無水物にカップリングさせる関連方法は、既に開 示されている（Shin，C-Gら，Bull．Chem．Soc．Jpn 66，1844-1846(1993)）。 IX．インビトロでの本発明の化合物によるプロテアーゼ阻害：セリンプロテイナ ーゼ活性を低下させるか又は阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニ ングするために、インビトロ測定法を使用することができる。ヒト白血球エラス ターゼ（ＨＬＥ）、カテプシンＧ（ＣａｔｈＧ）、及びプロテイナーゼ−３測定 法がそれぞれ記載されている（Groutasら，J．Med．Chem．32:1607-1611，1989; Groutasら，Arch．Biochem．Biophys．294:144-146，1992; Kaoら，J．Clin．I nvest．82:1963-1973，1988、それぞれ本明細書に参照として組み込まれている ）。ｌｎ（ｖ_t／ｖ_o）対ｔのプロットから偽１次不活性化速度定数（ｋ_obs）が 得られており、２次不活性化速度定数（ｋ_obs／［Ｉ］Ｍ^-1ｓ^-1）として表され ている（表１〜７）。表１〜７は、ＨＬＥやＣａｔｈ Ｇの阻害剤としての本発 明の好ましい化合物の活性を開示する。表７は、プロテイナーゼ−３活性の阻害 剤としての化合物４Ａ（Ｃ）及び３Ｅ（Ｄ）の活性を開示する。化合物（Ａ）と （Ｂ）はすでに記載されている（Groutasら，Bioorganic and Med．Chem．1(4): 273-277，1993: Groutasら，J．Med．Chem．36:3178，1993）。 細胞又は組織抽出物中のセリンプロテイナーゼ活性は、タンパク質の生化学的 精製が首尾よく行われるのを妨害することがある。インビトロでＨＬＥ、Ｃａｔ ｈ Ｇ又はプロテイナーゼ−３活性を低下させるか又は阻害する本発明の化合物 は、内因性セリンプロテイナーゼ活性を低下させるか又は阻害するために細胞や 組織抽出物に加えることができる。内因性セリンプロテイナーゼ活性を低下させ るか又は阻害するために、本発明の化合物は水に溶解して細胞や組織抽出物１ml につき１００μgの濃度で使用することができる。 VIII．インビボでの炎症の阻害： インビトロでセリンプロテイナーゼ活性を低下させるか又は阻害し、かつ／又 はインビボで好中球の血管外遊出を低減するか又は防止する本発明の化合物は、 重要な抗炎症剤となる可能性がある。以下に開示するインビボ測定法は、毒性、 及び炎症を低減又は防止する能力について、本発明の化合物を試験するのに使用 することができる。 ａ）ラットに化合物Ａ又は化合物Ｂを投与した後の好中球エラスターゼ活性と細 胞数 ： 方法：阻害剤Ａ又は化合物Ｂを、３日間かけてラットの尾静脈に各１日２回（８ mg/kg）注射した。これらのラットでは炎症は誘発されなかった。注射を受けた ラットは、明らかな毒性症状を示さなかった。表８に示すように、賦形剤（ＤＭ ＳＯ）中の化合物Ａ又はＢの投与は、賦形剤のみを投与した対照と比較して循環 好中球中のエラスターゼ活性を低下させなかった。したがって、化合物Ａ及び化 合物Ｂはインビボで好中球内へ入らず、いずれの化合物も好中球細胞内プロテイ ナーゼを不活性化しない。ＷＢＣ＝白血球；ＰＭＮ＝多形核白血球；エラスター ゼ測定法は、上記で開示されている。 方法：化合物Ａ又は化合物Ｂを、８mg/kgの用量で３日間かけて各１日２回ラッ トに投与した。これらのラットでは炎症は誘発されなかった。表９に示したよう に、賦形剤（ＤＭＳＯ）中の化合物Ａは、賦形剤のみと比較して末梢血循環中の 好中球の数を増加させた。しかし、化合物Ｂは好中球数を増加させなかった。こ れらのデータは、炎症のないところで化合物Ａのアスピリン残基が好中球数を増 加させることができることを証明している。しかし、化合物Ｂにおけるようにア スピリン残基をフッ素原子で置換すると、好中球細胞数の増加が妨害される。化 合物Ａの投与後、循環流中のほとんどの細胞は形態学的に成熟しており、好中球 数の増加に少なくとも部分的にデマージネーション（demargination）が関与し ていることを示唆している。 ii）実験的に誘起された腹膜炎の後の好中球の血管外遊出の阻害 各化合物（Ａ〜Ｄ）を個別に、ラットの尾静脈に単回投与（８mg/kg）で注射 した。注射後、０．１％可溶性デンプン溶液１mlをラットの腹腔内（ＩＰ）に投 与して、腹膜炎を誘起した。４時間後、腹膜炎に応答する細胞の数と型を決定す る ために、腹腔を生理食塩水で洗浄した。細胞数はコールター（Coulter）カウン ターで計測し、細胞の型（例えば、リンパ球、好中球、マクロファージ、及び単 球）は、標準的サイトスピン及びギムザ染色により決定した。細胞の数と型は、 生理食塩水の腹腔内投与（陰性対照、炎症なし）、デンプンの腹腔内投与（陽性 対照、炎症）又は阻害剤の静脈内投与を伴うデンプンの腹腔内投与（実験的、炎 症）後に評価した。投与の前に阻害剤をＤＭＳＯに溶解した。２つの別々の実験 の結果を下記の表１０に示す： 上記表１０に示すように化合物ＡとＢは、腹膜炎誘起性の好中球の血管外遊出 を５０％より多く低下させた。各実験中すべてのラットで、腹腔洗浄で回収され たリンパ球、マクロファージ、及び単球の総数は一定であったため、腹腔洗浄液 中の細胞数の増加はほとんど好中球数の増加が原因であると言える。Ｃａｔｈ Ｇの阻害剤である化合物Ｃは、腹膜炎に関連する好中球の血管外遊出を阻害しな かった。エラスターゼの阻害剤である化合物Ｄは、好中球の血管外遊出を実質的 に低下させ、この化合物が有用な非毒性の抗炎症剤であることが示唆された。 これらのデータは、本明細書に記載したインビボ測定法が、抗炎症活性につい て本発明の化合物をスクリーニングするための有効な方法であることを示してい る。これらのデータはまた、本発明の化合物が将来の炎症を低減するか又は防止 するための予防薬として投与できることを示している。 癌細胞がセリンプロテアーゼを産生して、周囲の細胞外マトリックスを分解す ることは、当該分野で公知である。周囲の細胞外マトリックスが分解すると癌細 胞が転移することが可能になる。セリンプロテアーゼ活性を低下させるか又は阻 害し、かつ／又は好中球の血管外遊出を防止する本発明の化合物は、有効な抗転 移剤としても作用して癌細胞の転移を低減するか又は防止するのに使用すること ができることは明らかであろう。 公知の転移性癌を有するいずれかネズミ（好ましくは活性化ｃ−ｍｙｃ癌遺伝 子を有するトランスジェニックマウス（Lederら、Cell 45:485-495，1986））に 、本発明の化合物を投与して、癌細胞の転移を低減するか又は防止する該化合物 の能力について試験し得る。マウスの癌細胞転移を低減するか又は防止する本発 明の化合物は、有用な抗転移剤である。 XI．本発明の化合物の投与 本発明の化合物に、薬剤学的に許容される非毒性の賦形剤及び担体を混合して 、薬剤学的組成物とすることができる。本発明の化合物は、非経口投与用（特に 液剤又は懸濁剤の形）；経口投与用（特に錠剤又はカプセルの形）；又は鼻内投 与用（特に粉剤、点鼻剤、又はエアロゾルの形）に使用するように調製できる。 本発明の化合物は単位投与型で投与するのが便利であり、薬剤学の分野で公知 のいずれかの方法、例えば「レミントンの薬剤科学（Remington's Pharmaceutic al Sciences）」（マック出版社（Mack Pub．Co.）、イーストン（Easton）、ペ ンシルバニア州、1980）に記載の方法で調製してもよい。非経口投与用の製剤は 共通の賦形剤として、無菌水又は生理食塩水、ポリアルキレングリコール（例え ばポリエチレングリコール）、植物由来の油、水素添加ナフタレンなどを含有し てもよい。特に生体適合性、生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコ リドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは 、本発明の化合物の放出を調節するための有用な賦形剤であり得る。他に有用な 可能性のある非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧 ポンプ、埋め込み可能な注入系、及びリポソームなどがある。吸入投与用の製剤 には、賦形剤として例えばラクトースを含有するか、又は例えばポリオキシエチ レン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸、及びデオキシコール酸を含有す る水溶液、又は点鼻剤の型で投与される油状液又は鼻内投与されるゲルであって よい。また非経口投与用製剤も、バッカル投与用のグリココール酸、直腸投与用 のメトキシサリチル酸、又は膣投与用のクエン酸を含んでよい。 薬剤学的に許容される混合物中の本明細書に記載の化合物の濃度は、投与され る化合物の用量、使用される化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与 経路などの数多くの要因により変わる。一般に本発明の化合物は、非経口投与用 に約０．１〜１０％w/vの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液で提供される。 典型的な用量範囲は、１日当たり約１μg/kg〜約１g/kg体重であり、好ましい用 量範囲は１日当たり約０．０１mg/kg〜１００mg/kg体重であり、最も好ましくは １日当たり８mg/kg体重である。投与される薬剤の好ましい用量は、炎症又は癌 転移の型や程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択された化合物の相対的生 物有効性、配合される賦形剤の処方、及び投与経路などのような変動要因に依存 する可能性がある。 XII．材料：ヒト白血球エラスターゼはエラスチン・プロダクツ社（Elastin Pro ducts Co.）、オーウェンスビル（Owensville）、ミズーリ州）から購入した。 ヒト白血球カテプシンＧは、アセンズ・リサーチ・アンド・テクノロジー（Athe ns Research and Technology）、アセンズ（Athens）、ジョージア州）から入手 した。メトキシスクシニルAla-Ala-Pro-Val ｐ−ニトロアニリド及びメトキシス クシニルAla-Ala-Pro-Phe ｐ−ニトロアニリドは、シグマ・ケミカルズ社（Sigm a Chemicals Co.）、セントルイス、ミズーリ州）から購入した。ベーカー（Bak er）解析した６０〜２００メッシュシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィ ーに使用した。 Ｘは、式： で示されるか、又はＸは、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＮＨＣＨ₂である（ここでＨ ＬＥとＣａｔｈ Ｇの阻害活性は測定されていない）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２３３ 9053−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２３３ ２４９ 9053−4Ｃ ２４９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキル である）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは、１〜５ ０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである）のい ずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り；そして １）Ｙは、非ステロイド系抗炎症性化合物、Ｈ、ＣＢＺ−（ＡＡ）_n（ここ で、ｎは、１〜５である）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_n（ここで、ｎは、１〜５ である）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＰｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、Ｐｈ−ＳＯ− 、ハロゲン置換アルキニル、−ＣＯＯ−アルカン、−ＣＯＯ−アルケン、−ＣＯ Ｏ−アルキン、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＰＯ（ＯＣＨ₃）₃、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ− アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、−ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−Ｓ Ｏ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−アルカン、−Ｓ−アルケン、−Ｓ− アルキン、アリール若しくは複素環基であるか；又は ２）Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換 アルキニル、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アル キニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、又はＰｈ− ＳＯ₂−アルキニル−のいずれか１つである）であるか；又は ３）Ｙは、下記式： で示されるか、又は ４）Ｙは、−ＳＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ４は、ア ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキ ニル、又はハロゲン置換アルキニルである）であり； ｃ）そして、Ｒ１がベンジルであり、かつＲ２がＨである時、Ｙは、Ｆではあ りえない］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。 ２．下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、イン ドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、 ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾリル− アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（Ｎ Ｈ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又はアル キルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは、１ 〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである） のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｌは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして ｄ）Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ベンジル、アルキル置換ベンジル 、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、 −ＳＯ₂ＰＨ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、− Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ニル−、アリール、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ −Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、又はア リールである］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。 ３．下記式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 ア ルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アル キニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ− アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケ ニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−ＳＯ₂ −アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、ベン ジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジ ル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル 、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そしてＲ ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置換ベ ンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣ Ｈ（Ｒ６）ＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキ シ置換ベンジル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃ −Ｓ−アルキル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルであ る）、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又 はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そし てＲ７は、Ｈ又はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯ Ｃ（ここで、ｎは、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺの いずれか１つである）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｙは、Ｈ、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル− 、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アル ケン、−ＳＯ₂−アルキン又はアリールである］で示される化合物、又は薬剤学 的に許容しうるその塩。 ４．セリンプロテアーゼの活性を低下させるか又は阻害するための方法であって 、該セリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、 ｎは、１〜５０ である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つである）のいず れか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り；そして １）Ｙは、非ステロイド系抗炎症性化合物、Ｈ、ＣＢＺ−（ＡＡ）_n（ここ で、ｎは、１〜５である）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ（ＡＡ）_n（ここで、ｎは、１〜５ である）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＰｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルケニル、Ｐｈ−ＳＯ− 、ハロゲン置換アルキニル、−ＣＯＯ−アルカン、−ＣＯＯ−アルケン、−ＣＯ Ｏ−アルキン、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＰＯ（ＯＣＨ₃）₃、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ− アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、−ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−Ｓ Ｏ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−アルカン、−Ｓ−アルケン、−Ｓ− アルキン、アリール若しくは複素環基であるか；又は ２）Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置 換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換 アルキニル、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アル キニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、又はＰｈ− ＳＯ₂−アルキニル−のいずれか１つである）であるか；又は ３）Ｙは、下記式： で示されるか、又は ４）Ｙは、−ＳＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ４は、ア ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキ ニル、又はハロゲン置換アルキニルである）であり； ｃ）そして、Ｒ１がベンジルであり、かつＲ２がＨである時、Ｙは、Ｆではあ りえない］で示される化合物と接触させることを含む方法。 ５．セリンプロテアーゼの活性を低下させるか又は阻害するための方法であって 、このセリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −ア ルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ− アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯＯ −Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、 インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル −、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダゾリ ル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝ （ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ又は アルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、ｎは 、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つであ る）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｌは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして ｄ）Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ベンジル、アルキル置換ベンジル 、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、 −ＳＯ₂ＰＨ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、− Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキ ニル−、又はアリールである］で示される化合物と接触させることを含む方法。 ６．セリンプロテアーゼの活性を低下させるか又は阻害するための方法であって 、このセリンプロテアーゼを一般式： ［式中、 ａ）Ｘは、ＣＨ₂又はＮＲ２（ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換 アルキル、アルケニル、ハロゲン置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換ア ルキニル、ハロゲン置換アルカノエート、アルコキシ、Ｐｈ−アルキル−、Ｐｈ −アルケニル−、Ｐｈ−アルキニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アル ケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、Ｐｈ−ＳＯ−、Ｐｈ−ＳＯ₂−、Ｐｈ−Ｓ Ｏ₂−アルキル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルケニル−、Ｐｈ−ＳＯ₂−アルキニル−、 ベンジル、アルキル置換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベ ンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、アルコキシ置換ベンジル、ハロゲン置換ベン ジル、アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ５（ここで、ｎは、１〜５であり；そし てＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン置換アルカノエー ト、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、アルキル置 換ベンジル、アルケニル置換ベンジル、アルキニル置換ベンジル、ヒドロキシ置 換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂ −アルケン、−ＳＯ₂−アルキン、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ− Ｓ−アルケニル−、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ ＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジ ル、インドリル−アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アル キル−、ＨＯＣＨ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである）、イミダ ゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アルキル−又はＮＨ₂−Ｃ （＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであり；そしてＲ７は、Ｈ 又はアルキルである）、−（ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ）_n−ｔ−ＢＯＣ（ここで、 ｎは、１〜５０である）、又は−ＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−ＣＢＺのいずれか１つ である）のいずれか１つである）であり； ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ヒドロキシ置換ベンジル、インドリル −アルキル−、スルフヒドリル−アルキル−、ＣＨ₃−Ｓ−アルキル−、ＨＯＣ Ｈ（Ｒ８）−、イミダゾリル−アルキル−、アミド−アルキル−、アミン−アル キル−又はＮＨ₂−Ｃ（＝（ＮＨ₂）⁺）−ＮＨ−アルキル−のいずれか１つであ り； ｃ）Ｙは、Ｈ、−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−Ｓ−アルキル−、Ｐｈ−Ｓ−アルケニル− 、Ｐｈ−Ｓ−アルキニル−、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−アルカン、−ＳＯ₂−アル ケン、−ＳＯ₂−アルキン又はアリールである］で示される化合物と接触させる ことを含む方法。 ７．セリンプロテアーゼが、エラスターゼ、Ｃａｔｈ Ｇ、キモトリプシン、ト リプシン、又はプロテイナーゼ−３である、請求の範囲４〜６いずれかに記載の 方法。 ８．エラスターゼがヒト白血球エラスターゼである、請求の範囲７記載の方法。 ９．非ステロイド系抗炎症性化合物が、イブプロフェン、ジクロフェナク、フェ ノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アスピリン、又は５−ＡＳＡで ある、請求の範囲１記載の方法。 １０．セリンプロテアーゼが、細胞又は組織抽出物中に存在する、請求の範囲４ 〜６いずれかに記載の方法。