BRPI0707836A2 - arildiidroisoquinolininas aminoÁlcool substituÍdas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento, medicamento e processo para sua produÇço - Google Patents

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Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Gerhard Hessler
Torsten Haack
Petra Lenning
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Sanofi Aventis
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Abstract

ARILDIIDROISOQUINOLINONAS AMINOÁLCOOL SUBSTITUIDAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO E SEU USO COMO MEDICAMENTO, MEDICAMENTO E PROCESSO PARA SUA PRODUÇçO A presente invenção refere-se a arildiidroisoquinolinonas aminoálcool substituidas e a seus derivados, e a seus sais fisiologicamente tolerados e a derivados fisiologicamente funcionais, a sua preparação, a medicamentos compreendendo pelo menos uma arildiidroisoquinoíinona aminoálcool substituida da invenção ou seus derivados, e ao uso das ariídiidroiso- quinolinonas aminoálcool substituidas da invenção e a seus derivados como antagonistas de MCH.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILDII-DROISOQUINOLINONAS AMINOÁLCOOL SUBSTITUÍDAS, PROCESSOPARA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTO, MEDI-CAMENTO E PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO".
A presente invenção refere-se a arildiidroisoquinolinonas amino-álcool substituídas e a seus derivados, e a seus sais fisiologicamente tolera-dos e a derivados fisiologicamente funcionais, a sua preparação, a medica-mentos compreendendo pelo menos uma arildiidroisoquinolinona aminoál-cool substituída da invenção ou a seu derivado, e ao uso das arildiidroiso-quinolinonas aminoálcool substituídas da invenção e a seus derivados comomedicamentos.
Compostos similares em sua estrutura geral a arildiidroisoquino-linonas aminoálcool substituídas e seus derivados descritos no presente pe-'dido e tendo um efeito farmacológico foram descritos na técnica anterior.Então, por exemplo, a WO 01/72712 descreve inibidores de fator Xa que têmuma estrutura básica isoquinolinona substituída. A WO 2005/021533 refere-se a derivados de isoquinolinona substituída que são empregados para otratamento de câncer. A US 2005/0182045 revela derivados de 4-oxopirimidina tendo um anel fundido. Os derivados de 4-oxopirimidina sãoativos como antagonistas do receptor H3 de histamina ou têm uma atividadeantagonística inversa. A JP 102 59176 A refere-se a derivados de amida quesão adequados como inibidores de vascularização.
Compostos tendo um efeito antagonístico de MHC para o trata-mento de obesidade são descritos na técnica anterior (exemplos:W02005047293, W02004092181, W02005103039, W02004024702,W02005042541, W02003033476, W02003033480, W02001021577,W02003035624, W02002089729, W02002006245, W02002002744,W02002057233, W02003045313, W02003097047, W02002010146, WO2003087044).
A invenção foi baseada no objeto de provisão de compostos quecausam uma redução de peso em mamíferos e que são adequados para aprevenção e para o tratamento de obesidade e diabetes e de suas seqüelasdiversas.
Surpreendentemente, uma série de compostos que modulam aatividade de receptores de MCH foi encontrada. Em particular, os compostossão notáveis por um antagonismo do MCH1R.
A invenção refere-se então a compostos da fórmula I,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que os significados são
D N, C(R1M); de preferência C(R1");
R1, R1', R1", R1"'
independentemente um do outro H1 F1 Cl1 Br1 I1 OH1 CF3l NO2lCN1 OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-íCo-CeJ-alquileno-arila, S-arila, N(R3)(R4), SO2-CH3l COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11),(C(R12)(R13))X-0(R14);
de preferência H1 F1 Cl1 Br1 OH1 CF3l NO2l CN1 OCF3l O-(C1-C6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, O-(Co-C8)-alquileno-arÍÍa, CO(Ci -C6)-alquila;
particularmente de preferência H, F, Cl1 Br1 CF3l CN1 OCF3, O-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila;
muito particularmente de preferência H, F, Cl, 0-(CrC6)-alquila,(CrC6)-alquila;
onde de preferência pelo menos dois, particularmente de prefe-rência pelo menos três ou todos os radicais R1, R1', R1" e R1'" são H;
R3, R4, R5, R6, R7, R9
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
ou
R3 e R4, R5 e R6
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH1 N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
R8, R10, R11
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, arila; de pre-ferência independentemente um do outro H, (Ci-8)-alquila;
R12, R13
independentemente um do outro H1 (Cr8)-alquila; de preferênciaindependentemente um do outro H;
R14 H, (Ci-C6)-alquila, arila; de preferência H, (Ci-C6)-alquila;
χ 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-BlquiIa, O-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)-BlquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila,(C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, 0-(Co-C8)-alquileno-arila, S-arila,N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18),N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))X-0(R26);
de preferência H, F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente de preferência H, F, Cl, O-(C1-C6)-BlquiIa,(C1-C6)-alquila;
em particular muito particularmente de preferência H;
R15, R16, R17, R18, R19, R21
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R15 e R16, R17 e R18
formam independentemente um do outro e opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 he-tearoátomo adicional do grupo NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;R20, R22, R23
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, arila; de pre-ferência independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
R24, R25
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
R26 H, (C1-C6)-alqulia, arila; de preferência H, (CrC6)-alquila;
X1 O1 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29'); de preferênciaC(R27)(R27')C(R28)(R28');
R27, R27, R28, R28, R29, R29,
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila; de preferên-cia H;
X S1 O, C(R30)=C(R30'); de preferência S, C(R30)=C(R30'); par-ticularmente de preferência C(R30)=C(R30');R30, R301
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, 0-(Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-Ce)-SlquiniIa, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))X-0(R26);
de preferência H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente de preferência H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular muito particularmente de preferência H;
A uma ligação ou Iigante tendo 1 a 8 membros, onde os mem-bros são selecionados do grupo consistindo em O, S1 SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C □ C1 resultando em um ra-dical quimicamente razoável;
de preferência uma ligação ou Iigante tendo 1 a 6 membros, on-de os membros são selecionados do grupo consistindo em O, SO2, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C □ C, resultando em um radical quimi-camente razoável;
particularmente de preferência uma ligação ou um Iigante tendo1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo consistindoem O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C □ C, resultando em um radicalquimicamente razoável;
muito particularmente de preferência uma ligação ou um Iigantetendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo consis-tindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C □ C, resultando em um radi-cal quimicamente razoável, onde o Iigante não contém quaisquer grupos O-CO ou CO-O;
R31, R34, R34'
independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;R32, R33
independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH, 0-(CrC6)-alquila;
B H, N(R35)(R36), hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 4heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde osistema do anel pode adicionalmente ser substituído por um ou mais dossubstituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(CrC6)-alquila;
de preferência H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi-ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 4 heteroáto-mos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente de preferência H, (CrCe)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros quepode compreender O a 3 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, ni-trogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substitu-ído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43)ou SO2CH3;
muito particularmente de preferência H, (CrCeJ-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membrosque pode compreender 0 a 3 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substi-tuído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxKCrCAÍ-alquila, hidróxKCrC^-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41 JCO(C1-C6)^aIquiIa, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, (C-i-CsJ-alquila;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43são de preferência
independentemente um do outro, H, (Ci-Ce)-alquila;L é uma ligação, (Ci-C3)-alquileno; de preferência uma ligação,CH2-(CH2)2, (CH2)3;
Q N(R53')(R54'), uma estrutura de anel saturado ou parcialmen-te insaturado bi-, tri- ou espirocíclico tendo um átomo de nitrogênio e 0-3 he-teroátomos selecionados do grupo Ν, O e S, onde os anéis da estrutura po-dem ser espiro-ligados, fundidos ou em ponte, e onde o sistema de anel po-de ser substituído por um ou mais dos substituintes que seguem: F, OH,CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48; de preferência uma estrutura de anel saturadoou parcialmente saturado, bi-, tri- ou espirocíclico tendo um átomo de nitro-gênio e 0-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo Ν, O e S, ondeos anéis da estrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou em ponte, e on-de o sistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos substituintesque seguem: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48;
R44 H, (Ci-C8)-alquila;
R45, R46
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, OH, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila; de preferência H, (CrC6)-alquila;particularmente de preferência H;
o, ρ independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; de prefe-rência O, 1, 2, 3, 4;
R47,48
independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC8)-alquila,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3-10 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionadosdo grupo Ν, O e S, que podem ser substituídos por um ou mais dos substitu-intes que seguem: F, Cl, Br, CF3, (Ci-C8)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxKCrOO-alquila, CO(R56), oxo, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R49e R50
formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
R53, R54, R53', R54'
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61 )(R62))r-R63, CO-(CH2)o',-0-(C1-C6)-alquila;ou R53 e R54 ou R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomos adi-cionais selecionados do grupo N, O e S e podem ser adicionalmente substi-tuídos por um ou mais dos substituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6Mquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70),C02(R71), S02(C1-C6)-alquila;
R53, R53' são de preferência:
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-(CH2)o',-(C1-C6)-alquila,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54, R54' são de preferência:
H, (C1-C8-alquila, (Ç(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53 e R54 ou R53' e R54 formam de preferência junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espiro-cíclico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compre-ender 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitro-gênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmenteser substituído por F1 Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64),CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71), N(Rey)CO(C1-C6)-BlquiIa, N(R69)(R70)ou S02(CrC6)-alquila;
R53, R54, R53', R54' são muito particularmente de preferência:independentemente um do outro (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila; ou R53 e R54 formam junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 2 he-teroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode ser adicionalmente substituído porF, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(CrC6)-BlquilaouSO2(Ct-C6)-SlquiIa;
o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; de preferência 0, 1, 2, 3; particularmente depreferência 0 ou 1; muito particularmente de preferência;R58, R59
independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71
independentemente um do outro H, (Ci-C6)-alquila;
ou
R69e R70formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um do outro, 0,1,2, 3, 4, 5, 6;R60, R63
independentemente um do outro OH, F, 0-(Ci-C6)-alquila, CN,COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membros quepode compreender um ou mais heteroátomos do grupo N1 O e S1 e o anel de3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tais como F, Cl,Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-BlquiIa, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-CiCloaIqueniIa, 0-(C3-C8)-cicloal-quenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), COO(R78), S02(CrC6)-alquila eCOOH;
de preferência OH, F, 0-(Ci-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(Ci-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membrosque pode compreender um a três heteroátomos do grupo N, O e S, e o anelde 3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tais como F,Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)^IquiIa, (C1-C4)^IcoxKC1-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77)e SO^C1-C6)-alquila;
R72, R73, R74, R76, R77, R78
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, podem também compreender 0-1heteroátomo adicional do grupo NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;
onde
no caso onde L for (CrC3)-alquileno,
B não será um radical aromático, não será um radical cicloalqui-
la, não será um radical alqu-2-en-2-ila e não será um radical cicloalqu-2-en-1 -ila e C(R34')=C(R34') será excluído para o grupo A.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seusracematos, de misturas enriquecidas em enantiômero e de enantiômerospuros, e aos seus diastereômeros e a suas misturas.
Os compostos da fórmula I são notáveis pela exibição de umasolubilidade aperfeiçoada comparados aos compostos de estrutura similarem meios aquosos ao mesmo tempo com alta atividade. Compostos preferi-dos da invenção são notáveis em particular pelo pouco bloqueio do canal hERG.
Os radicais alquila, alquenila e alquinila nos substituintes R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18,R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R281 R29, R29'R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34", R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41,R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58,R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72,R73, R74, R76, R77 e R78 podem ser ou de cadeia reta, ramificada e/ouopcionalmente substituídos por substituintes tais como (CrC4)-alcóxi ou ha-logênio. Isto também se aplica quando os radicais alquila, alquenila e alquini-la são parte de um outro grupo, por exemplo, parte de um grupo alcóxi (talcomo (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila)). Halogênios adequados são flúor, cloro,bromo e iodo, de preferência flúor, cloro e bromo, particularmente de prefe-rência flúor.
Exemplos de grupos alquila são: metila, etila, propila, butila, pen-tila, hexila, heptila e octila. Incluídos aqui estão ambos os isômeros η dessesradicais e isômeros ramificados tais como isopropila, isobutila, isopentila,sec-butila, terc-butila, neopentila, 3,3-dimetilbutila, etc. A menos que de outromodo descrito, o termo alquila inclui adicionalmente radicais alquila que sãonão-substituídos ou opcionalmente substituídos por um ou mais radicais adi-cionais, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 radicais idênticos ou diferentes taiscomo (Ci-C4)-alcóxi ou halogênio. Exemplos de grupos alquila substituídospor halogênio são grupos alquila fluorados tais como CF3, CHF2, CH2F, 3-fluorprop-1-ila, 2,2,1,1-tetrafluoretila. É ainda possível que os substituintesadicionais apareçam em qualquer posição desejada do radical alquila. Amenos que de outro modo definido, os radicais alquila são de preferêncianão-substituídos.
Cicloalquila significa no contexto do presente pedido cicloalquilae cicloalquilalquila (alquila que é por sua vez substituída por cicloalquila),onde cicloalquila tem pelo menos 3 átomos de carbono. Exemplos de radi-cais cicloalquila são: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti-la, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila. Sistemas de anel policíclicos sãotambém possíveis onde apropriado, tal como decalinila, norbornanila, borna-nila ou adamantanila. Os radicais cicloalquila podem ser não-substituídos ouopcionalmente substituídos por um ou mais radicais adicionais conforme lis-tados por meio de exemplo acima para os radicais alquila. A menos que deoutro modo definido, os radicais cicloalquila são de preferência não-substituídos.
Exemplos de grupos alquenila e alquinila são: vinila, 1-propenila,2-propenila (alila), 2-butenila, 2-metil-2-propenila, 3-metil-2-butenila, etinila,2-propinila (propargila), 2-butinila ou 3-butinila.
Cicloalquenila significa no contexto do presente pedido radicaiscicloalquenila e radicais cicloalquenilalquila (alquila que é substituída porcicloalquenila), que compreendem pelo menos três átomos de carbono. E-xemplos de cicloalquenila são: ciclopentenila, cieloexenila, cicloeptenila eciclooctenila.
Os radicais alquila e radicais cicloalquenila podem ter uma a trêsligações duplas conjugadas ou não-conjugadas (isto é, também radicais al-qu-dienila e alqu-trienila), de preferência uma ligação dupla em uma cadeialinear ou ramificada. O mesmo se aplica às ligações triplas para radicais al-quinila. Os radicais alquenila e alquinila podem ser não-substituídos ou op-cionalmente substituídos por um ou mais radicais adicionais conforme listadopor meio de exemplo acima para os radicais alquila. A menos que de outromodo definido, os radicais alquenila e alquinila são de preferência não-substituídos.
Arila refere-se na presente invenção a radicais que são deriva-dos de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos não compreenden-do quaisquer heteroátomos no anel. Onde arila se referir a sistemas que nãosão monocíclicos, a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcialmenteinsaturada (por exemplo, a forma diidro ou forma tetraidro) é também possí-vel para o segundo anel quando as respectivas formas são conhecidas eestáveis. O termo arila também inclui na presente invenção, por exemplo,radicais bicíclicos onde ambos anéis são aromáticos e radicais bicíclicos on-de apenas um anel é aromático. Exemplos de arila são: fenila, naftila, indani-Ia1 1,2-diidronaftenila, 1,4-diidronaftenila, indenila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila.A menos que de outro modo definido, os radicais arila são de preferêncianão-substituídos. Arila é particularmente de preferência fenila ou naftila.
Radicais heteroarila significam radicais derivados de compostosaromáticos monocíclicos ou bicíclicos que compreendem heteroátomos noanel, de preferência Ν, O ou S. De outro modo, as declarações feitas sobreradicais arila se aplicam a radicais heteroarila.
Um "triciclo" significa estruturas tendo 3 anéis que são ligadosjuntos por mais de uma ligação. Exemplos de tais sistemas são sistemasfundidos com 3 anéis e espirociclos com sistema de anel fundido.
Um grupo policíclico (estrutura de anel bi-, tri- ou espirocíclico)significa no contexto do presente pedido um grupo que é derivado de espira-nos, sistemas de anel fundido ou sistemas de anel em ponte, Os espiranossão notáveis por dois anéis tendo apenas um átomo de carbono em comume os planos do anel dos dois anéis sendo perpendiculares um ao outro. Nossistemas de anel fundido, dois anéis são ligados juntos de tal maneira queeles tenham dois átomos em comum. Este tipo de ligação envolve uma "fu-são orto". Sistemas de anel em ponte são sistemas de anel tendo uma pontede átomos de carbono e/ou heteroátomos entre dois átomos não-adjacentesde um anel.
Um "radical quiniicamente razoável" significa no contexto dapresente invenção um radical que é estável em temperatura ambiente epressão atmosférica. No contexto da presente invenção, um "radical quimi-camente razoável" na definição de grupo A em compostos da fórmula I depreferência significa grupos que não têm quaisquer ligações heteroátomo-heteroátomo entre os membros individuais dos grupos.
Um anel "não-aromático" significa no contexto do presente pedi-do de preferência um anel que é saturado ou parcialmente insaturado. Nestarelação, um anel parcialmente insaturado de acordo com o presente pedidotem uma ou, onde apropriado, uma pluralidade de ligações duplas, mas oanel parcialmente insaturado é não-aromático. O termo "não-aromático" nocontexto do presente pedido também inclui anéis "não-heteroaromáticos".
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros deassimetria. Os compostos da fórmula I podem então existir na forma de seusracematos, misturas enriquecias em enantiômero, enantiômeros puros, dias-tereômeros e misturas de diastereômeros. A presente invenção compreendetodas essas formas isoméricas dos compostos da fórmula I. Essas formasisoméricas podem ser obtidas através de métodos conhecidos, mesmo senão expressamente descritos em alguns casos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, por causa de sua solubi-lidade em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos,particularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem terum ânion ou um cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de áci-do farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invençãosão sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como,por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossul-fônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico,málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Saisbásicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, saisde metal alcalino <tal como sais de sódio e de potássio), sais de metal alcali-no-terroso (tal como sais de magnésio e de cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiami-na.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoracetato, da mesma maneira fazem parte da estrutura da in-venção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmulaI da invenção, por exemplo, um éster, que quando da administração a ummamífero tal como, por exemplo, um ser humano é estável para formar (dire-tamente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativodo mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, emH. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacospodem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Esses pró-fármacos podem ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas e amorfas cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção fazem parte daestrutura da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" daqui em di-ante referem-se a composto(s) de fórmula I conforme acima descrito, e seussais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descrito.
Se radicais ou substituintes puderem ocorrer mais de uma veznos compostos da fórmula I, eles podem todos ter os significados declaradosindependentemente um do outro e ser idênticos ou diferentes.
Os símbolos no composto I de preferência têm independente-mente um do outro os significados que seguem:
onde os compostos que seguem forem excluídos:no caso onde L for (Ci-C3)-alquileno, B não será um radical ci-cloalquila, não será um radical alqu-2-en-1-ila e não será um radical cicloal-qu-2-en-1-ila e C(R34')=C(R34') será excluído para o grupo A neste caso.
R1, R1', R1", R1'"
de preferência H, F, Cl, Br1 OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, CO(CrC6)-alquila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila;
muito particularmente de preferência H1 F, Cl, 0-(Ci-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
onde de preferência pelo menos dois, particularmente de prefe-rência pelo menos três ou todos os radicais R1, R1R1" e R1"' são H.
R2 H, F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)^IquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (CrC^-alcóxHCrC^-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente de preferência H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular muito particularmente de preferência H.Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'); ondeR27, R27', R28, R28', R29, R29'
são independentemente um do outro H, (C1-C8)-BlquiIa; de prefe-rência H.
X S, C(R30)=C(R30'); particularmente de preferênciaC(R30)=C(R30'); ondeR30, R30'
são independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3,NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquilat S-(CrC6)-alquila, (C1-C6)-BlquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))X-0(R26);
de preferência H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente de preferência H, F, Cl, O-(C1-C6)-BlquiIa,(C1-C6)-alquila;em particular muito particularmente de preferência.
A uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo em O, SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), CDC, resultando em um radical quimicamen-te razoável;
particularmente preferido uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 5membros, onde os membros são selecionados do grupo consistindo em O,SO2, N(R31), CO1 C(R32)(R33), CDC, resultando em um radical quimica-mente razoável;
muito particularmente de preferência uma ligação ou um Iigantetendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo consis-tindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), CDC, resultando em um radicalquimicamente razoável, onde o Iigante não compreende quaisquer gruposO-CO ou CO-O;
em particular de preferência uma ligação, O, C_C, CH2-O,CH2CH2O, COCH2O, CH2-CDC, O-CO-CH2-CDC, O-CO-CH2-O,CH2CH2CH2O, COCH2CH2O;
em particular muito de preferência O, CDC, CH2-O1 CH2CH2O,COCH2O, CH2-CDC1 O-CO-CH2-CDC, O-CO-CH2-O, CH2CH2CH2O1 CO-CH2CH2O; onde
R31, R34, R341
são independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;
R32, R33
são independentemente um do outro H, (Ci-C6)-alquila, OH, O-(C1-C6)-alquila.
B H, hidróxi-(C-i-C4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi- ou espiro-cíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 4 heteroátomos sele-cionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelpode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente de preferência H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros quepode compreender O a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindoem oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicional-mente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, Midroxi-(C1-C4)^IquiIa, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43)ou SO2CH3;
muito particularmente de preferência, H, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membrosque pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre; ondeR35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43são de preferência independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila.
Em uma modalidade preferida, B é:
BH, N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1- C4-alçóxi(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não-aromático mono-, bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode com-preender O a 4 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio eenxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por umou mais dos substituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (Ci-C^-alcóxHCrC^-alquila, NdroxHC1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41 JCOiC1-C6)-alquila, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(CrC6)-alquila;
de preferência H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compre-ender O a 4 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e en-xofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por F1 Cl,Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (C1-C4^aIcoxHC1-C4)-alquila, Iiidroxi-(C1-C4)^IquiIa, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, CO-0(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente de preferência H, NdroxHC1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, um anel não-aromático mono-, bi- ouespirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 3 heteroátomosselecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de a-nel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
muito particularmente de preferência hidróxi-(CrC4)-alquila,(CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel não-aromático mono-, bi-ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 3 heteroáto-mos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-ÍCrCeJ-alquila, (CrC^-alcóxi-íCrC^-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41 JCO(C1-C6)-BlquiIa, N(R42)(R43) ouSO2CH3;
em particular de preferência (CrC8)-alquila, (CrC^-alcóxi-ÍCrC4)-alquila, um anel não-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10membros que pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados do grupooxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41 )CO(CrC6)-alquila ou SO2CH3;
em particular particularmente de preferência hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel monocíclicoselecionado do grupo:
<image>image see original document page 21</image>
onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído uma ou duasvezes por F, CF3, CN1 metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi, S02-metila;
em particular muito particularmente de preferência hidróxi-(CrC4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-aicóxi-(Ci-C4)-alqüila, anel monocíclicoselecionado do grupo:
<image>image see original document page 21</image>
onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído uma ou duasvezes por F, CF3, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 têm os significa-dos acima mencionados.
Em uma modalidade muito particularmente preferida o grupo B-Atem o significado:
<formula>formula see original document page 21</formula>, em que o anel pode ser substituídouma vez por metila ou OH.
Em uma modalidade muito particularmente preferida adicional ogrupo B-A tem o significado:
<formula>formula see original document page 21</formula>L uma ligação, (Ci-C3)-alquileno; de preferência uma ligação,CH2, (CH2)2, (CH2)3
Q Ν(Π53')(Π54'), uma estrutura de anel bi-, tri- ou espirocíclicosaturado ou parcialmente insaturado tendo um átomo de nitrogênio e 0-3heteroátomos adicionais selecionados do grupo Ν, O e S, onde os anéis daestrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou em ponte, e onde o sistemade anel pode ser substituído por um ou mais dos substituintes que seguem:F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C8)^IquiIa, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila,(C1-C6)^IquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48; onde
R44 é H, (Ci-Ce)-alquila;
R45, R46
são independentemente um do outro H1 (CrCeJ-alquila; particu-larmente de preferência H;
o, ρ são independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4;
R47, R48
são independentemente um do outro OH, F, 0-(Ci-C8)-alquila,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3-10 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionadosdo grupo Ν, O e S, que podem ser substituídos por um ou mais dos substitu-intes que seguem: F, Cl, Br, CF3, (CrC8)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-^^-alquila, CO(R56), oxo, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56
são independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
ou
R49e R50
formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(CrCeJ-alquila, oxigênio e enxofre;
R53, R53':
são independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-HlqueniIa, (C3-C8)-alquinila, CO-(CrC8)-alquila, CO-(CH2)o-0-(CrC6)-alquila,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54, R541:
são independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquilat (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;
ou
R53 e R54 ou R53' e R54' formam de preferência junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espiro-,cíclico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compre-ender 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitro-gênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmenteser substituído por F1 Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64),CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70)ou S02(C1-C6)-alquila;
R53, R54, R53', R54' são muito particularmente de preferência:independentemente um do outro (C-i-CeJ-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53 e R54 formam junto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclicode 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender 0a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio eenxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser subs-tituído por F, Cl, Br, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(CrC6)-alquila ou SO2(C1-C6)^IquiIa;
o' O, 1, 2, 3; particularmente de preferência O ou 1;R58, R59
são independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71são independentemente um do outro H, (CrCeJ-alquila;ou
R69e R70
formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH1 N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
q, r são independentemente um do outro 0,1, 2, 3, 4, 5, 6;
R60, R63
são independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(C-i-C6)-alquila, SO2(C1-C6)^IquiIa, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3-12 membros que pode compreender um ou mais heteroátomos dogrupo N, O e S e o anel de 3-12 membros substituintes adicionais tal comoF, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila;
R72, R73, R74, R76, R77, R78
são independentemente um do outro H, (CrCeJ-alquila;
ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade preferida adicional Q é:
Q uma estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado bi-tri- ou espirocíclico tendo um átomo de nitrogênio e 0-3 heteroátomos adi-cionais selecionados do grupo N1OeS, onde os anéis da estrutura podemser espiro-ligados, fundidos ou em ponte, e onde o sistema de anel pode sersubstituído por um ou mais dos substituintes que seguem: F, OH, CF3, CN,OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47,CO(C(R45)(R46))p-R48;onde os radicais e os índices R44, R45, R46, R47, R48, o e ρtêm os significados mencionados acima para Q.
Em uma modalidade preferida, Q é:
Q N(R53')(R54') ou um grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde os grupos podem, exceto R531, em cada caso opcionalmente ser subs-tituídos por um ou mais dos radicais, F, OH, oxo, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos são de preferência não-substituídos;
de preferência N(R53')(R54') ou um grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde os grupos podem, exceto R53', em cada caso ser opcionalmente subs-tituídos por um ou mais dos radicais acima mencionados; os grupos são depreferência não-substituídos;
particularmente de preferência um grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde os grupos podem, exceto R53', em cada caso ser opcionalmente subs-tituídos por um ou mais dos radicais acima mencionados; os grupos são depreferência não-substituídos;
muito particularmente de preferência
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde os radicais R53' e R54' têm os significados acima mencionados.Em uma modalidade preferida adicional, os radicais R53' e R54'têm os significados:
R53' H1 (C1-C8)-BlquiIa, (C(R58)(R59))q-R60, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(Ci-C8)-alquila, CO-(CH2)0-O-(Ci-C6)-SlquiIa, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54' (Ci-Ce)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;
ou
R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomosadicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br,CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(CrC4)-alquila, Mdroxi-(C1-C4)-BlquiIa, oxo, CO(R64), C0N(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(CrC6)-alquila;
o' O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, r independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;particularmente preferido:
R53' (C1-C8)-IquiIa, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-BlquiIa, CO-(CH2)0-O-(C1-C6)-BlquiIa, C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54' (C1-C8)-BlquiIa, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-Bleoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;
ou
R53' e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomosadicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br,CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)-BlquiIa, (C1-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, NdroxHC1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(Ci-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)-HlquiIa;o' O, 1,2, 3, 4, 5, 6;
q, r independentemente um do outro O, 1,2, 3, 4, 5, 6;muito particularmente preferido:
R53', R54'
independentemente um do outro (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila; ou R53' e R54' formam junto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocí-clico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreen-der 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogê-nio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente sersubstituído por F, Cl, Br, CF3l (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi,N(R67)CO(CrC6)-alquila ou S02(CrC6)-alquila;
R60 OH, F, 0-(CrC6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membros que podecompreender um ou mais heteroátomos do grupo N, O e S, e os anel de 3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tal como F, Cl, Br,OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) eS02(CrC6)-alquila.
Em uma modalidade particularmente preferida, os radicais R53'e R541 têm os significados:
R531 e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel monocíclico de 4 a 7 membros que, além do á-tomo de nitrogênio, pode compreender O a 2 heteroátomos adicionais sele-cionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelheterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2,CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, C00(R71),N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(CrC6)-alquila.
Em uma modalidade particularmente preferida adicional os radi-cais R53' e R54' têm os significados:
R53' e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de a-nel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2,CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila.
Em uma modalidade muito particularmente preferida os radicaisR53' e R541 têm os significados:
R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de a-nel heterocíclico é adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila.
Em uma modalidade muito particularmente preferida, os radicaisR531 e R54' têm os significados:
R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel não-aromático bi- ou espirocíclico de 6 a 10membros selecionado do grupo:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma modalidade preferida adicional, a presente invençãorefere-se a compostos da fórmula geral I, onde YeX têm os significados queseguem:
Y 0(Ρ27)(Ρ27·)0(Ρ28)(Ρ28'); eR27, R271, R28, R28'
independentemente um do H, (Ci-C8)-alquila; de preferência H;
e
X S, O; de preferência S.
Em uma modalidade preferida adicional, a presente invençãorefere-se a compostos da fórmula geral I, onde YeX têm os significados queseguem:
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (ÇrC6)-alc|uila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-CiCloaIquiIa, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(CR24R25)X-0(R26);
de preferência H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(CrC6-alquilal (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-a|quinila;
particularmente de preferência H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C6)-alquila;muito particularmente de preferência H, F, Cl, 0-(CrC6)-alquila,(C1-C6)-alquilã;
em particular muito particularmente de preferência H.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde os símbolos e os radicais têm os significados acima mencionados.
Y C(R29)=C(R29');
R29, R29'
e
X S, O, C(R30)=C(R30'); de preferência S, C(R30)=C(R30');
R30, R30'Em uma modalidade preferida adicional, a presente invençãorefere-se a compostos da fórmula I onde O-L-Q é:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde os grupos podem, exceto R531, em cada caso opcionalmente ser subs-tituídos por um ou mais dos radicais F, OH, oxo, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos são de preferência não-substituídos;
O-L-Q é de preferência:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde os grupos podem, exceto R53\ em cada caso ser substituídos por umou mais dos radicais acima mencionados; os grupos são de preferência não-substituídos;
O-L-Q é particularmente de preferência:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde o grupo pode, exceto R53', ser opcionalmente substituído por um oumais dos radicais acima mencionados; o grupo é de preferência não-substituído;
onde os radicais R53'e R54'têm os significados que seguem:
R53' (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-(CH2)0-0-(C1-C6)-alquila, C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54' (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53' e R54' formam de preferência junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a10 membros que, além do nitrogênio, pode compreender O a 4 heteroátomosadicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br,CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65) (R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)alquila;R53, R54' são de preferência:
independentemente um do outro (C1-C8)-alquila, (C1-C8)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila; ou R53" e R54' formam junto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espi-rocíclico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode com-preender O a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicional-mente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila,(C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi,N(Rey)CO(C1-C6)-alquila ou SO2(C1-C6)-alquila;o O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; de preferência O, 1, 2, 3; particularmente depreferência O ou 1; muito particularmente de preferência 0;R58, R59
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;
R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila;ou
R69e R70
formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um do outro 0,1, 2, 3, 4, 5, 6;
R60 OH, F, O-(C1-C6)-SlquiIa, CN, COO(R78), N(R74)CO(CrC6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-alquila, anel mono-,bi- ou espirocíclico de 3-12 membros que pode compreender um ou maisheteroátomos do grupo N, O e S, e o anel de 3-12 membros pode compre-ender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3,oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóx(C1-C4)alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, O-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77),COO(R78), SO2(C1-C6)alquila e COOH;
de preferência OH, F, O-(C1-C6)alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membrosque pode compreender um ou mais heteroátomos do grupo N1 O e S, e oanel de 3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tais comoF, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77) e S02(C1-C6)-alquila;
R72, R73, R74, R76, R77, R78
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional selecionado do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio eenxofre.
Em uma modalidade particularmente preferida adicional, O-L-Qé:
<formula>formula see original document page 32</formula>
R53' (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-BlquiIa, CO-(CH2)O-O-(C1-C6)alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54' (C(R58)(R59))q-R60, (C1 -C4)-alcóxi(C1 -C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila; ou
R53' e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico não-aromático de 6 a 10membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 hete-roátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)-BlquiIa, (C1-C^aIcoxKC1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi,C00(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(CrC6)-alquila.
Em uma modalidade muito particularmente preferida adicional, apresente invenção refere-se a compostos da fórmula I onde O-L-Q, XeY são:
X C(R30)=C(R30');
Y C(R29)=C(R29');
<formula>formula see original document page 33</formula>
R53' (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-BlciuiIal CO-(CH2)0-O-(C1-C6)^IquiIa, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54' (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)^IquiIa, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila; ou
R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico não-aromático de 6 a 10membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 hete-roátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-Slcoxi-(C1-C4)-alquila, NdroxHC1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(CrC6)-alquila;
R60 OH, F, O-(C1-C6)-BlquiIa, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, anelmono-, bi- ou espirocíclico não-aromático de 3-12 membros que pode com-preender um ou mais heteroátomos do grupo N, O e S, e o anel de 3-12membros pode compreender ainda substituintes tais como F, Cl, Br, OH,CF3, NO2, CN," OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-BlquiIa,(CrCeí-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila.
A presente invenção refere-se então em uma modalidade parti-cularmente preferida aos compostos da fórmula geral Ib
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde radicais e grupos no composto da fórmula Ib têm os significados acimamencionados.
R35' nos compostos da fórmula Ib é de preferência (CrCe)-alquila, particularmente de preferência metila.
Em uma modalidade preferida adicional, a presente invençãorefere-se a compostos da fórmula I onde O-L-Q e B são:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde os grupos podem, exceto R53" e R54', em cada caso ser opcionalmen-te substituídos por um ou mais dos radicais F, OH1 oxo, (CrCe)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila; os grupos são de preferêncianão-substituídos;
O-L-Q é de preferência:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde os grupos podem, exceto R53', em cada caso opcionalmente ser subs-tituídos por um ou mais dos radicais acima mencionados; os grupos são depreferência não-substituídos;
O-L-Q é particularmente de preferência:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde o grupo pode, exceto R53", opcionalmente ser substituído por um oumais dos radicais acima mencionados; o grupo é de preferência não-substituído;
onde os radicais R531 e R541 têm os significados que seguem:R53' H1 (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-(CH2)o-0-(C1-C6)-alquila, C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54' H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53' e R54 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que,além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomos adicio-nais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(CrC6)-alquila;
R53', R54' são particularmente de preferência:
independentemente um do outro(CrC8)-alquila, (C(R58) (R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53' e R54' formam junto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocí-clico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreen-der O a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogê-nio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente sersubstituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,' hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi,N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou SO2(C1-C6)-alquila;
o' O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; de preferência O, 1, 2, 3; particularmente depreferência O ou 1; muito particularmente de preferência 0;
R58, R59
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;
R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila;
ou
R69 e R70 formam opcionalmente junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do áto-mo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional dogrupo NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um do outroO, 1,2,3, 4, 5, 6;
R60 OH, F, 0-(Ci-C6)-alquila, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02(CrC6)-alquila, anel mono-,bi- ou espirocíclico de 3-12 membros que pode compreender um ou maisdos heteroátomos do grupo N, O e S, e o anel de 3-12 membros pode com-preender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, oxo, O-íCrCfO-alquila, (C1-C4HIcoxHC1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, O-(C3-C8)-CicIoaIqueniIa, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), S02(Ci-C6)-alquila e COOH;
de preferência OH1 F, 0-(Ci-C6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, SO2(Ci-C6)-^quiIa, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membrosque pode compreender um ou mais dos heteroátomos do grupo N, O e S, eo anel de 3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tais co-mo F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxHC^C^-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)^IquiIa;
R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional selecionado do grupo NH, N-(C1-C6)-BlquiIa, oxigênio eenxofre;
e
B H, N(R35)(R36), hidróxi-(Ci-C4)-alquilaf (C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila anel mono-, bi-,tri- ou espirocíclico não-aromático de 3 a 10 membros que pode compreen-der O a 4 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxo-fre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por um oumais dos substituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila,0-(Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41 )CO(CrC6)-alquila ou SO2CH3;
de preferência H, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi-ou espirocíclico não-aromático de 3 a 10 membros que pode compreender Oa 4 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, on-de o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila,hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41 JCO(C1-C6)-BlquiIa, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente de preferência H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocícliconão-aromático de 3 a 10 membros que pode compreender O a 3 heteroáto-mos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), C0N(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
muito particularmente de preferência hidróxi-(CrC4)-alquila,(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocícliconão-aromático de 3 a 10 membros que pode compreender O a 3 heteroáto-mos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br1 CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-aícóxi-(CrC4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42) (R43) ouSO2CH3;
em particular de preferência (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico não-aromático de 3 a 10membros que pode compreender 0 a 3 heteroátomos selecionados do grupooxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmenteser substituído por F, Cl, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41 )CO(CrC6)-alquila ou SO2CH3;
em particular particularmente de preferência hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (C1-C8)-IquiIa, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, um anel monocíclicoselecionado do grupo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído uma ou duasvezes por F1 CF3, CN, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi, SO2-ITietiIa;
em particular muito particularmente de preferência hidróxi-(CrC4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, anel monocíclicoselecionado do grupo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído uma ou duasvezes por F, CF3, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 têm os significa-dos mencionados acima.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula Ic
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde os significados são:
A1 uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 5 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31), CO,C(R32)R(R33), resultando em um radical quimicamente razoável;
de preferência uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 4 membros,onde os:membros são selecionados do grupo consistindo em O, SO2,N(R31), CO1 C(R32)(R33) resultando em um radicai quimicamente razoável;particularmente de preferência uma ligação ou um ligante tendo1 a 4 membros, onde os membros são selecionados do grupo consistindoem O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33) resultando em um radical quimica-mente razoável, onde o ligante não tem quaisquer grupos CO-O ou CO-O;
R31 independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R32, R33
independentemente um do outro H, (Ci-C6)-alquila, OH, 0-(C-rC6)-alquila;
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29'); de preferênciaC(R29)=C(R29');
R27, R271, R28, R28', R29, R29'independentemente um do outro H, (CrCeJ-alquila; de preferên-cia H;
onde os radicais e os grupos adicionais têm os significados aci-ma mencionados.
Os compostos da invenção da fórmula geral I podem ser prepa-rados em analogia a processos conhecidos do versado na técnica. Proces-sos adequados para preparação dos compostos da invenção da fórmula ge-ral I são mencionados por meio de exemplo abaixo (vide em particular méto-dos A, B, C1, C2, D, E, F, G, H1 I, J, K, L, Μ, Ν, O, P, Q, R, S, T, U, V e es-quemas 1 a 3).
Uma nova seqüência de reação para preparação dos compostosda invenção da fórmula gerall I inclui as etapas que seguem:
i) dimetalação de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados, depreferência metilados, na posição orto, para formar um diânion, e aprisiona-me nto do diânion formado com aldeídos ou reagentes que liberam aldeídos,tal como paraformaldeido, resultando em ácidos carboxílicos aromáticossubstituídos correspondentes que têm um substituinte hidroxialquila na posi-ção orto para o grupo ácido carboxílico, e onde apropriado preparação daslactonas bicíclicas correspondentes a partir de ácidos carboxílicos aromáti-cos substituídos que têm um substituinte hidroxialquila ria posição orto parao grupo de ácido carboxílico, através da eliminação de água;ii) subseqüente reação dos ácidos carboxílicos aromáticos subs-tituídos que têm um substituinte hidroxialquila na posição orto para o grupode ácido carboxílico, ou onde apropriado das Iactonas bicíclicas correspon-dentes, com um agente de halogenação, resultando em haletos de aroílasubstituídos por haloalquila correspondentes;
iii) subseqüente reação dos haletos de aroíla substituídos comhaloalquila com aminas aromáticas primárias, e subseqüente ciclização dosprodutos de reação resultantes através da adição de base para dar compos-tos aromáticos fundidos à piridiona; e
iv) onde apropriado reação adicional dos compostos aromáticosfundidos com piridona;
resultando nos compostos da fórmula I.
Dependendo do padrão de substituição dos compostos da fór-mula geral I, os compostos desejados são obtidos diretamente após a rea-ção na etapa iiii), ou uma reação adicional (etapa iv)) é necessária onde a-propriado a fim de se obter os compostos desejados da fórmula geral I. Con-dições de reação adequadas para realizar as etapas individuais do processoacima mencionado são conhecidas do versado na técnica.
Modalidades preferidas das ditas etapas, bem como a prepara-ção das substâncias de partida empregadas nas etapas, são conhecidas doversado na técnica abaixo e mencionadas a título de exemplo nos ditos es-quemas e métodos, e exemplos.
A presente invenção refere-se ainda ao uso de compostos dafórmula I e a suas composições farmacêuticas como Iigantes de receptor deMHC. Os Iigantes de receptor de MHC da invenção são particularmente a-dequados como moduladores da atividade do MCH1R.
O papel de MCH na regulagem do equilíbrio de energia foi agorabem documentado (Qu, D. e outros, Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. eoutros Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y e outros, Endocrinology 2002, 143,2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, ExpertO-pin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11). Hátambém indicações que antagonistas de MHC podem ter a influência benéfi-ca sobre distúrbios centralmente relacionados tais como, por exemplo, esta-dos de ansiedade, depressões (Borowsky, B. e outros, Nature Medicine2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7,495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., DrugDev. Res. 2005, 65, 291 -300).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou para a prevenção de
1. Obesidade
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas a ela.
Aspectos particulares nesta relação são
- hiperglicemia,
- melhora na resistência à insulina,
- melhora na tolerância à glicose,
- proteção das células □ pancreáticas,
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares.
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença da artéria coronária, distúrbios cerebrovasculares, etc,especialmente aqueles (mas não restritos a eles) que são caracterizados porum ou mais dos fatores que seguem:
- concentrações de triglicerídeo no plasma altas, concentraçõesde triglicerídeo no plasma pós-prandial altas
- concentração de colesterol HDL baixa.
4. Várias outras condições que podem ser associadas à síndro-me metabólica, tal como:
- tromboses, estágios hipercoagulável e pró-trombótico (arterial evenoso)
- pressão sangüínea alta
- falência cardíaca tal como, por exemplo, (mas não restrito a),seguindo infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva e cardiomiopatia.
5. Indicações psiquiátricas tais como- depressões
- estados de ansiedade
-distúrbios do ritmo circadiano
- distúrbios afetivos
- esquizofrenia
-distúrbios de vício
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária para a-tingir o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, docomposto específico escolhido, do uso pretendido, do modo de administra-ção e da condição clínica do paciente. A dose diária está geralmente na fai-xa de a partir de 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de a partir de 0,01 mg a 50mg) por dia e por quilograma de peso do corpo, por exemplo, 0,1-10mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar, por exemplo, na faixa de apartir de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administradacomo infusões de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. Soluções deinfusão adequadas para esses propósitos podem conter, por exemplo, de apartir de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de a partir de 1 ng a 10 mg, por mililitro.Doses únicas podem conter, por exemplo, de a partir de 1 mg a 10 g do in-grediente ativo. Deste modo, ampolas para injeções podem conter, por e-xemplo, de a partir de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que po-dem ser administradas oralmente tais como, por exemplo, comprimidos oucápsulas, podem conter, por exemplo, de a partir de 0,05 a 1000 mg, tipica-mente de a partir de 0,5 a 600 mg. Para a terapia das condições acima men-cionadas, os compostos de fórmula I podem ser usados como o compostoem si, mas eles estão de preferência na forma de uma composição farma-cêutica com um veículo aceitável. O veículo pode, com certeza, ser aceitávelno sentido de que ele é compatível com os outros ingredientes da composi-ção e não é prejudicial para a saúde do paciente. O veículo pode ser um só-lido ou um líquido ou ambos e é de preferência formulado com o compostocomo uma dose única, por exemplo, como um comprimido, que pode conterde a partir de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substân-cias farmaceuticamente ativas podem da mesma maneira estar presentes,incluindo outros compostos de fórmula I. As composições farmacêuticas dainvenção podem ser produzidas através de um dos métodos farmacêuticosconhecidos, que consistem essencialmente em mistura dos ingredientescom veículos e ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin-gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ouintravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa emcada caso individual da natureza e de severidade da condição a ser tratadae da natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também estão dentroda estrutura da invenção. Preferência é dada a formulações resistentes aácido e a suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes a suco gástri-co compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivi-nila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido me·tacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp-sulas, cachets, comprimidos para sugar ou comprimidos, cada um dos quaiscontém uma quantidade definida de pelo menos um composto de fórmula I;como pós ou grânulos; como soluções ou suspensões em um líquido aquosoou não-aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Es-sas composições podem, como já mencionado, ser preparadas através dequalquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa onde o in-grediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientesadicionais) são contatados. As composições são geralmente produzidas a-través de mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um líqui-do e/ou veículo sólido finamente dividido, após o que o produto é moldadose necessário. Então, por exemplo, um comprimido pode ser produzido atra-vés de compressão ou de moldagem de um pó ou grânulo do composto, on-de apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos pren-sados podem ser produzidos moldando em comprimido o composto em for-ma de fluxo livre, tal como, por exemplo, um pó ou grânülos, onde apropria-do misturado com um ligante, glidante, diluente inerte e/ou (ou mais) agen-te(s) tensoativo(s) de dispersão em uma máquina adequada. Comprimidosmoldados podem ser produzidos moldando o composto, que está na formade pó e é umidificado com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos para sugar que con-têm pelo menos um composto de fórmula I com um aromatizante, normal-mente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreen-dem o composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacaro-se e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis de pelomenos um composto de fórmula I, que são de preferência isotônicas com osangue do recipiente pretendido. Essas preparações são de preferência ad-ministradas intravenosamente, embora administração possa também acon-tecer através de administração de injeção subcutânea, intramuscular ou in-tradermal. Essas preparações podem de preferência ser produzidas mistu-rando o composto com água e fazendo a solução resultante estéril e isotôni-ca com sangue. As composições injetáveis da invenção geralmente contêmde a partir de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalestão de preferência na forma de supositórios de dose única. Esses podemser produzidos misturando pelo menos um composto da fórmula I com umou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, emoldando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre apele estão de preferência na forma de unguento, creme, loção, pasta, spray,aerossol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais dessas substân-cias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração dea partir de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de a partir de0,5 a 2%.
Administração transdermal é também possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdermais podem estar na forma deemplastros únicos que são adequados para contato íntimo a longo prazocom a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente o in-grediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropriado,dissolvida e ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Umaconcentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1 % a 35%, de prefe-rência cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é que o ingredienteativo seja liberado através de eletrotransporte ou iontoforese conforme des-crito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distinguidos por efeitos benéficossobre metabolismo de lipídeo, e eles são particularmente adequados pararedução de peso e para manutenção de peso reduzido após redução de pe-so ter acontecido em mamíferos e como agentes anoréticos. Os compostossão distinguidos como antagonistas de MCHR1 seletivos pela sua baixa to-xidez, o efeito pequeno sobre enzimas de metabolização e seus poucos efei-tos colaterais. Em particular, compostos preferidos da invenção são notáveispelo pouco bloqueio do canal hERG. Ainda, compostos preferidos de fórmulaI são notadamente solúveis em sistemas aquosos e então particularmenteadequados para desenvolvimento farmacêutico. O efeito farmacológico é,além disso, conseguido em modelos de teste in vivo após administração orala partir de veículos bem tolerados.
Os compostos podem ser empregados sozinhos ou em combi-nação com outros ingredientes ativos de redução de peso ou anoréticos.Ingrediente ativos anoréticos adicionais deste tipo são mencionados, porexemplo, na Rote Liste, capítulo 01 sob agentes de redução de peso - su-pressores de apetite, e podem também incluir ingredientes ativos que au-mentam a rotatividade {ίυΓηονβή de energia do organismo e então levam àredução de peso ou então aqueles que influenciam o metabolismo geral doorganismo de tal modo que uma ingestão de caloria alta não leve a um au-mento dos depósitos de gordura e que uma ingestão de caloria normal levea uma redução dos depósitos de gordura do organismo. Os compostos sãoadequados para a profilaxia e, em particular, para o tratamento de peso ex-cessivo ou obesidade. Os compostos são adequados ainda para a profilaxiae, em particular, para o tratamento de diabetes tipo II, de arteriosclerose epara normalização do metabolismo de lipídeo e para o tratamento de pres-são sangüínea alta.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamente ati-vas adicionais que têm, por exemplo, efeitos benéficos sobre distúrbios me-tabólicos ou distúrbios freqüentemente associados a eles. Exemplos de taismedicamentos são
1. Medicamentos que diminuem glicose no sangue, antidiabéticos,
2. Ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. Medicamentos antiateroscleróticos,
4. Agentes antiobesidade,
5. Ingredientes ativos antiinflamatórios,
6. Ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. Ingredientes ativos antitrombóticos
8. Ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea alta
9. Ingredientes ativos para o tratamento de falência cardíaca e
10. Ingredientes ativos para o tratamento e ou para a prevençãode complicações causadas por diabetes e associadas a diabetes
11. Ingredientes ativos para o tratamento de condições neurode-generativas
12. Ingredientes ativos para o tratamento de doenças do sistemanervoso central
13. Ingredientes ativos para o tratamento de vício de medica-mento, nicotina ou álcool
14. Analgésicos.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para um aperfeiçoamento sinérgico no efeito. Admi-nistração da combinação de ingrediente ativo pode acontecer ou através deadministração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma deprodutos de combinação onde uma pluralidade de ingredientes ativos estápresente em uma preparação farmacêutica.
Exemplos de ingredientes ativos adequados para produtos decombinação são listados abaixo.
Todos os antidiabéticos que são mencionados na Rote Liste2006, capítulo 12; agentes de redução de peso - supressores de apetite quesão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agentes de dimi-nuição de lipídeo que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58. Amaioria dos ingredientes ativos mencionados daqui em diante são reveladosna USP Dictionary of USAN e International Drug Names, US Pharmacopoei-a, Rockville, 2001. Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina talcomo, por exemplo, Lantus® (vide WWW.lantus.com) ou Apidra® (HMR1964) ou aqueles descritos na W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas deação rápida (vide US 6.221.633), insulinas inaláveis tal como, por exemplo,Exubera® ou insulinas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tal como, por exemplo,exenatida, Iiraglutida ou aqueles que foram revelados na W098/08871 e naW02005027978 da Novo Nordisk A/S, na WO01/04156 de Zealand ou naWOOO/34331 de Beaufour-lpsen, Acetato de Pranlintida (Symlin; AmylinPharmaceuticals) e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes ativos incluem de preferência
sulfoniluréias,
biguanidinas,
meglitinidas,
- oxadiazolidinodionas,
tiazolidinodionas,inibidores de glicosidase,inibidores de glicogênio fosforilases,antagonistas de glucagon,ativadores de glucosinase,inibidores de frutose-1,6-bifosfatase,
moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4)inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase(GFAT),
agonistas de GLP-1, abridores de canal de potássio tais como,por exemplo, aqueles que foram revelados na WO 97/26265 e naW099/03861 da Novo Nordisk A/S,
inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas do fígado envolvidas na estimulação degluconeogênese e/ou glicogenólise,
moduladores de absorção de glicose, de transporte de sódio ede reabsorção de glicose,
inibidores de 11 β-HSDI,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do transportador de glicose dependente de glicose1 ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídeo tal como ingre-diente de ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a ingestão de alimento,compostos que aumentam a termogênese,moduladores de PPAR e RXR eingredientes ativos que agem sobre o canal de potássio depen-dente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redu-tase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastati-na, cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção decolesterol tal como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol - campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech,W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com com-postos conforme descrito na W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.,Ltd.), W02005062824 (Merck &Co.) ou W02005061451 e W02005061452(AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gamatal como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa talcomo, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ouDRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa-gama tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou conforme descrito nas WOOO/64888,WOOO/64876, W003/020269, W02004/075891, W02004/076402,W02004075815, W02004076447, W02004076428, W02004076401,W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115 eW02006018116 ou em J.P. Berger e outros, TRENDS in PharmacologialSciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR delta talcomo, por exemplo, GW-501516 ou conforme descrito nas W02005097762,W02005097786, W02005097763 e W02006029699.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas-antagonistas de PPAR gama.Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, por e-xemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como,por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos naW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como,por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção deácido da bile (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ouWOOO/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles conforme des-crito nas DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um absorvente de ácido dabile polimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL(vide US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aque-les conforme descrito na W02005097738.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega 3; etilésteres altamente concentrados de ácido eicosapentanóico e de ácido doco-saexaenóico).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como,por exemplo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antióxidante tal como, porexemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, D-caroteno ouácido (1-{2-[(2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-l-fenil-selênio.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, porexemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteínaIipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iia-se tal como, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sin-tetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito naW02005077907.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteínatal como, por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor deHM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como,por exemplo, orlistat e cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina. Em uma modalidade, pelo me-nos um composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sul-foniluréia tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou gli-mepirida. Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I é ad-ministrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinodiona tal como, por exem-plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosrevelados na WO 97-41097 do Dr. Reddy1S Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tia-zolidiona.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de D-glicosidase tal como, porexemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o ca-nal de potássio dependente de ATP das células beta, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida e repaglinida.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais de um dos compostos acima men-cionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e sulfonilu-réia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com substâncias que influenciam a produçãode glicose hepática tal como, por exemplo, um inibidor de glicogênio fosfori-lase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles conformedescrito na W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ouW02005067932.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon talcomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito naW02004100875 e WP2005065680.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glucocinase, tal como, porexemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou tal como descrito na W02004072031, W02004072066, WO05103021, WO 06016178, WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478,WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO03095438, US 04067939, WO 04052869, EP 1532980, WO 03055482, WO04002481, WO 05049019, WO 05066145, WO 05123132, WO 03080585,W003097824, WO 04081001, WO 05063738, WO 05090332, WO04063194, WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gluconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação de inibidores de frutose-1,6-bifosfatase (FBPa-se), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.O. Lee e outros; Arz-neim.Forsch, Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), conforme são descritos, por exemplo, naW02004101528.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou conforme são descritos naW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróidedesidrogenase 1 (11D-HSDI) tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesconforme são descritos, por exemplo, na W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, WO 2003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), conforme são descritos, por exemplo, na W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PÇT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004060542.4.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicosedependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2) tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou como são descritos porexemplo em W02004007517, W0200452903, W0200452902,W02005121161, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 oupor A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de GPR40.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônio(HSL) conforme descrito, por exemplo, na W001-17981, W001-66531,W02004035550, W02005073199 ou W003-051842.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC), tal como, por exemplo, aqueles conforme descritos naW0199946262, W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK) tal como, por exemplo, aqueles conforme descritos naW02004074288.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3beta (GSK-3 beta) conforme descrito, por exemplo, na US2005222220,W02005085230, W02005111018, PCT/EP2005/005346, W02003078403,W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023,W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343,EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ouW02004046117.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta) tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelinaA tal como, por exemplo, avosentano (SPP-301).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Ί-kappaB cinase" (inibidoresde IKK) são conforme descritos, por exemplo, na> W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorti-cóide, tal como aqueles descritos, por exemplo, na W02005090336.
Em uma modalidade adicional, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores de CART (vide"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e outros: Hormone andMetabolic Research (2001), 33(9), 554-558);Antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida do ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A); peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análo-gos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY-336 conjugado com albuminade soro humano através de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 queconjuga in vivo à albumina de soro) ou aqueles são conforme descritos naW02005080424; antagonistas de receptor de canabinóide 1 (tal como, porexemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles como são descritos, por exem-plo, na EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345,W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357,W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107,W02003007887, W02003027069, US6.509.367, W0200132663,W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145,W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120,W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255,W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794,W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453,W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286,W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837,W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897);
agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amidado ácido 1 -amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752))ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos na W02005060985, W02005009950,W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720,US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014,US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988,US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516,W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921,W0200509184, W02005000339, ΕΡ1460069, W02005047253,W02005047251, ΕΡ1538159, W02004072076 ou W02004072077;
antagonistas do receptor de orexina (por exemplo cloridrato de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesconforme são descritos na W0200196302, W0200185693, W02004085403ou W02005075458);
agonistas do receptor H3 de histamina (por exemplo, ABT-834,ABT-239, sal do ácido 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona oxálico (WO 00/63208) ou aqueles conforme sãodescritos na W0200064884, W02005082893, FR2870846 W02005037810,Celanire, S. e outros, Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627);
antagonistas de CFR (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio de estimulação de melanócito);
antagonistas do receptor de MCH (hormônio de concentração demelanina) (tal como, por exemplo, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos taiscomo são descritos na W02003/15769, W02005085200, W02005019240,W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025,W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02003033476,W02002006245, W02002002744, W02003004027 ou FR2868780);
agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluo-racético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciçloexiletill)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
inibidores de reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos (por exemplo,WO 00/71549);
agonistas do receptor 5-HT, por exemplo, sal do ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111);
agonistas de receptor 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356,BVT-933 ou aqueles conforme são descritos na W0200077010,W020077001 -02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ouW02005082859);
antagonistas do receptor 5-HT6 como são descritos, por exem-pio, na W02005058858;
agonistas do receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas do receptor de galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen-to humano ou AOD-9604);
compostos de liberação do hormônio do crescimento (butil 6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de butila terciário (WO 01/85695));
antagonistas de receptor secretagogo de hormônio do cresci-mento (antagonista de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aquelescomo são descritos na W02005030734;
agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3;agonistas de Ieptina (vide por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. "Leptin agonistsas a potential approach to the treatment of obesity." Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores de lipase/amilase (tais como aqueles descritos, porexemplo, na WO 00/40569);
inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) conformedescrito, por exemplo, na US2004/0224997, W02004094618,W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ouW02005013907;
inibidores de sintase de ácido graxo (FAS) tal como, por exem-plo, C75 ou aqueles conforme descritos na W02004005277;
oxintomodulina;
oleoil-estrona;
ou agonistas de receptor de hormônio da tireóide tal como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descrito na W020058279,W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ouW02005092316.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é leptina;
vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutics use of Iep-tin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi; Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opi-nion on Pharmacoterapy (2001), 2(10), 1615-162.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexanfeta-mina ou anfetamina. Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional éfenfluramina ou dexfenfluramina. Em outra modalidade, o ingrediente ativoadicional é sibutramina. Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agentes de volume, de preferência agen-tes de volume insolúveis (vide, por exemplo, Carob - Caromax® (Zunft, H.J.e outros, Carob pulp preparation for treatment of Hyperchlolesterolemia, AD-VANCES IN THERAPY (2001 set-out), 18(5), 230-6). Caromax é um produtocontendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients Gm-bH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt-Main. Combinação com Caro-max® é possível em uma preparação ou através de administração separadade compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode nesta relação tam-bém ser administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por e-xemplo, em produtos de padaria ou barras de cereais.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase) talcomo, por exemplo, descrito na W02003-077949 ou W02005012485.Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) tal como, por exemplo, descrito na W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabinói-de 2) tal como, por exemplo, descrito na US2005-143448.
Em ma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de H1 (receptor de histamina 1)tal como, por exemplo, descrito na W02005101979.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Bupropiona tal como, por exemplo, des-crito na W02006017504.
Em ma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas do receptor de Opiato talcomo, por exemplo, descrito na W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da Endopeptidase neutra talcomo, por exemplo, descrito na W0200202513, W0200206492,W02002040008, W02002040022 e W02002047670.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de NPY (Neuropeptídeo Y)tal como, por exemplo, descrito na W02002047670.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da proteína de substituição desódio/hidrogênio tal como descrito, por exemplo, na W02003092694.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorti-cóide tal como, por exemplo, descrito na W02005090336.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com receptor-agonistas de nicotina tal como,por exemplo, descrito na W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidor de reabsorção de norepine-frina) tal como, por exemplo, descrito na W02002053140.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-Metoxiacrilato) tal como, porexemplo, segelina, ou tal como, por exemplo, descrito na W02002053140.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo antitrombótico talcomo, por exemplo, Clopidrogel.
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo efeitos sobre a circulaçãocoronária e o sistema vascular, tal como, por exemplo, inibidores de ACE(por exemplo, ramiprila), medicamentos que agem sobre o sistema angio-tensina-renina, antagonistas de cálcio, beta-bloqueadores, etc.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo um efeito antiinflamatório.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que são empregados para terapiade câncer e prevenção de câncer.
Será compreendido que cada combinação adequada dos com-postos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados eopcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas éconsiderada como estando dentro da proteção conferida pela presente in-venção.
Modelos de teste
A adequabilidade dos compostos da invenção como ingredientefarmacêutico ativo pode ser testada por meio de vários modelos de teste.Descrições são dadas de tais modelos de teste por meio do exemplo abaixo.
Influências sobre o receptor de MCH in vitro\ determinação devalores IC5o funcionais de antagonistas de MCH1R.
Clonagem do cDNA para o receptor de MHC humano, prepara-ção de uma cepa de célula HEK293 recombinante que expressa o receptorde MHC humano e medições funcionais com a cepa de célula recombinanteacontecem em analogia à descrição por Audinot e outros (J. Biol. Chem.276, 13554-13562, 2001). Uma diferença da referência foi, no entanto, o usodo plasmídeo pEAK8 da EDGE Biosystems (USA) para a construção do ve-tor de expressão. O hospedeiro usado para a transfecção foi uma cepa decélula HEK transformada chamada "PEAK Stable Cells" (da mesma maneirada EDGE Biosystems). Medições funcionais do fluxo de cálcio celular apósadição de agonista (MHC) na presença de Iigante da invenção aconteceucom o auxílio do aparelho FLIPR da Molecular Devices (USA), usando pro-tocolos do fabricante do aparelho. Os compostos da invenção mostram umainibição significante (>30%) do sinal induzido pelo agonista em uma concen-tração de 100 μΜ, de preferência 10 μΜ, particularmente de preferência a 1μΜ, muito particularmente de preferência a 100 nM e muito muito particular-mente de preferência a 10 nM.
Além da atividade funcional é também possível determinar a afi-nidade para o MCH1R de acordo com Audinot e outros (Br. J. PharmacoL2001, 133, 371-378). Compostos preferidos da invenção mostram uma IC50de menos do que 1 μΜ, particularmente de preferência de menos do que100 nM, muito particularmente de preferência de menos do que 10 nM emuito muito particularmente de preferência de menos do que 1 nM.Ingestão de leite pelos camundongos-fêmea NMR1
O efeito anorético é testado em camundongos-fêmea NMR1.Após a retirada de alimento por 24 horas, a substância de teste é adminis-trada intraperitonealmente ou de preferência oralmente através de gavagem.Os animais são alojados sozinhos com acesso livre à água potável e, 30 mi-nutos após administração de produto, são oferecidos com leite condensado.O consumo de leite condensado é determinado a cada meia hora por 7 ho-ras, e a condição geral dos animais é observada. O consumo de leite medidoé comparado com os animais controle tratados com veículo.
O veículo em si não tem nenhuma influência sobre a ingestão dealimento. Veículos tolerados preferidos para a administração são, por exem-plo, hidroxietilcelulose (0,5% em água) ou Solutol HS15 (5% em hidroxietil-celulose (0,5% em água)).
Ingestão de alimento e água em ratos-fêmeas Wistar
Como uma alternativa para testar o efeito anorético sobre ca-mundongos NMRI1 é também possível analogamente usar ratos-fêmea Wis-tar pesando cerca de 220-250 g. Os animais são acostumados ao ambienteexperimental antes do início do estudo. Em uma modalidade, os animais têmacesso livre a alimento e à água até o início do experimento. Em outra mo-dalidade, acesso dos animais a alimento é retirado 24 horas antes da admi-nistração. Para a investigação da substância de teste, os animais são aloja-dos sozinhos com acesso livre a alimento e água. Ingestão de alimento eingestão de água são medidas continuamente a cada 30 minutos durante umperíodo de 22 horas usando um sistema auxiliado por computador (TSEDrinking & Feeding Monitor). O consumo de alimento e água medido é com-parado com os animais controle tratados com veículo.
Ganho de peso corporal de camundongos obesos induzidos pela dieta e ali-mentados-padrão
Para essas investigações, camundongos-macho C57BL6J de 5semanas de vida (idade de desmame) são acostumados ou com uma dietade manutenção padrão ou com uma dieta com muita gordura e então de altaenergia. Após 12 semanas, os camundongos magros, alimentados normal-mente, atingiram um peso do corpo de cerca de 25 g e os camundongoscom alimentação com gordura atingiram um de cerca de 35 g. Os animaissão alojados sozinhos, e a ingestão de alimento e ingestão de água são de-terminadas individualmente. Há acesso livre a alimento e à água durante oexperimento.
As substâncias de teste são administradas oralmente em umveículo e sempre testadas através de comparação com o controle veículoque é incluído em paralelo. O veículo em si não tem nenhuma influência so-bre a ingestão de alimento, e é normalmente hidroxietilcelulose (0,5% emágua) ou Solutol HS15 (5% em hidroxietilcelulose (0,5% em água)). Um gru-po correspondente de camundongos magros é mantido para cada grupo decamundongos obesos induzidos pela dieta.
Consumo de alimento e consumo de água são determinados acada dia na primeira semana e então uma vez por semana pesando nova-mente o alimento e a água oferecidos, respectivamente. O peso do corpo émedido a cada dia.
Amostras de sangue são tomadas antes e no final do tratamentoa fim de determinar os parâmetros no soro que provêem informação sobremudanças em metabolismo intermediário. É ainda possível determinar o teorde gordura no corpo no animal vivo por meio de uma medição da impedân-cia (método TOBEC).
Teste de micronúcleo (in vitro)
O objetivo do teste de micronúcleo (in vitro) é examinar se umcomposto de teste tem o potencial de elicitar a formação de micronúcleos(fragmentos de DNA ligados à membrana pequenos) em várias cepas celula-res ou culturas primárias, com ou sem ativação metabólica por homogenatodo fígado S9. O sistema de teste permite diferenciação entre o potencialclastogênico e aneugênico de um composto de teste através de uma marca-ção imunoquímica do cinetócoros ou através de tingimento dos fragmentosde DNA através do método FISH (hibridização in situ por fluorescência).
Breve Descrição
As células são tratadas em uma placa de microtitulação de 96cavidades com o composto de teste. O tempo de tratamento é tipicamente 3horas com ativação metabólica ou 24 horas sem ativação metabólica. Vintee quatro horas após o final do tratamento, as células são isoladas, fixadas etingidas. A citotoxidez do composto de teste é avaliada de acordo com ocrescimento celular relativo expresso como crescimento percentual ou con-siderando o tempo de duplicação como duplicação de população comparadocom o controle negativo. A concentração de teste mais alta deve mostrarnão menos do que 30% de células sobreviventes, ou deve ser a concentra-ção na qual um precipitado do composto de teste é observado. Determina-ções de duplicatas devem ser realizadas com cada concentração de teste.Uma descrição detalhada precisa do experimento deve ser encontrada emKirsch-Volders e outros (Mutation Res. 2003, 540, 153-163).
Avaliação
O dano cromossomal estrutural ou numérico é relatado como oaumento no número de células com micronúcleos em um grupo de 1000 cé-lulas nas três concentrações de teste analisáveis. O teste é considerado co-mo positivo nos casos que seguem:
a) o aumento no número de células com micronúcleos é signifi-cante em comparação com o controle negativo (solvente ou não-tratado), ou
b) o número de micronúcleos é aumentado para uma extensãobiologicamente relevante, dependentemente da concentração através decomparação com o controle negativo.
Um controle positivo deve mostrar um efeito estatisticamentesignificante através de comparação com o controle negativo.
Os compostos preferidos da invenção são negativos no teste demicronúcleo.
Teste AMES Il
O objetivo do teste AMES Il é examinar se um composto de tes-te tem potencial imunogênico.
Breve descrição:
Uma cepa bacteriana mista (cepas mistas, 6 cepas de Salmonel-la typhimurium diferentes em cada caso com uma mutação de ponto "mis-sence" no promotor de histidina) e a cepa Salmonella typhimurium TA98 pa-ra detecção de mutações que ocorrem durante a translação é tratada emuma placa de microtitulação de 384 cavidades com várias concentrações dasubstância de teste com ou sem ativação metabólica através da adição dehomogenato de fígado S9 (descrições precisas do experimento devem serencontradas na literatura: P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames, Proc. Nati Acad.Sci., USA 1994, 91, 11606 e Flückiger-lsler e outros; Mutation Fies. 2004,558, 181 e cit. Iit.).
Compostos de teste mutagênicos causam mutações reversas eentão restauram a funcionalidade de biossíntese de histidina endógena. Bac-térias mutadas são então capazes de se dividir e expandir para colônias bac-terianas.
Avaliação:
Se houver crescimento bacteriano alto devido a mutações dasbactérias, então enzimas são digeridas no meio de crescimento. Como resul-tado, o pH no meio cai e a cor do indicador adicionado (bromocresol púrpu-ra) muda de violeta-pálido para amarelo. O teste é considerado como positi-vo se o número de cavidades onde a mudança de cor é observada por con-centração aumentar significantemente em comparação com o controle.
Os compostos preferidos da invenção são negativos no testeAMESII.
Testes de citotoxidez
a) Liberação da LDH
O objetivo do teste para liberação de LDH (lactato desidrogena-se) é examinar se um composto danifica a integridade da parede celular epode então causar morte celular.
Breve descrição:
A atividade de LDH que entra no sobrenadante da célula do cito-sol devido a dano celular é medida através de colorimetria. As células sãotratadas com o composto de teste. Cinqüenta microlitros do sobrenadante decultura são removidos e misturados com a solução de reação (LDH kit, Ro-che, Mannheim) de acordo com a informação do fabricante. LDH catalisa aconversão de lactato em piruvato. Durante isto, NAD+ é reduzida em NA-DH/H+. A última então reduz, sob a influência da diaforase adicionada, umsal de tetrazólio amarelo adicionado da mesma maneira para o formazanvermelho.
Avaliação:
O formazan é quantificado medindo a absorção a 492 mg (porexemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Os compostos preferidos da invenção não mostram nenhumaumento significante em atividade de LDH em concentrações abaixo de 10μΜ. Particularmente, compostos preferidos não mostram nenhum aumentoabaixo de uma concentração de 50 μΜ. Compostos ainda mais preferidosnão mostram nenhum aumento abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
b) Teor de ATP intracelular
O objetivo do teste é determinar o teor de ATP intracelular total,que é uma medida do nível de energia e então da vitalidade de uma célula.
Breve descrição:
100 μL de meio de cultura celular são misturados em uma cavi-dade de uma placa de microtitulação com 100 μΐ_ do reagente CeIITiter-GIo(seguindo as instruções do fabricante: Promega Technical Bulletin No. 228,CeIITiter-GIo Luminescent Cell Viability Assay). As culturas são agitadas emtemperatura ambiente por 2 minutos e então incubadas por 10 minutos atéque o sinal de luminescência tenha estabilizado.
Avaliação:
A luminescência é registrada, integrando durante um segundo(por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Compostos preferidos da invenção não mostram nenhuma redu-ção significante nos níveis de ATP em concentrações abaixo de 10 μΜ.Compostos particularmente preferidos não mostram nenhuma redução abai-xo de uma concentração de 50 μΜ. Compostos ainda mais preferidos nãomostram nenhuma redução abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
c) Absorção de vermelho neutro
O objetivo do teste é medir a absorção de vermelho neutro (NR)nos lisossomas/endossomas e vacúolos de células vivas, que é uma medidaquantitativa do número e vitalidade das células.
Breve descrição:
As células são lavadas com 150 μί de uma solução tampão defosfato preaquecida (PBS) e incubadas com 100 μί do meio NR a 37a C emuma atmosfera umidificada com dióxido de carbono a 7,5% por 3 horas. A-pós a incubação, o meio NR é removido e as células são lavadas com 150μL de PBS. Remoção do PBS é seguida pela adição de exatamente 150 μΙ_de uma solução de etanol/ácido acético glacial. Após agitação por 10 minu-tos, o corante é extraído das células para dar uma solução corante homogê-nea. Uma descrição exata do teste deve ser encontrada na literatura (E. Bo-renfreund, J.A. Puemer1 Toxicoi Lett., 1985, 24(2-3), 119-124).
Avaliação:
A absorção da solução corante é determinada a 540 nM usandouma leitora de placa de microtitulação como diferença da absorção da solu-ção de etanol/ácido acético glacial.
Bloqueio de canal HERG
O objetivo do teste é determinar a faixa de concentração na qualo composto de teste bloqueia o canal hERG cardíaco. O bloqueio do canalhERG, que é responsável pela corrente Ikr no coração humano, está associ-ado com arritmias potencialmente fatais.
Para expressão do cDNA codificando o canal hERG ele foi clo-nado no vetor pCDNA3 (Invitrogen). Oócitos de hamster chinês (CHO, Ame-rican Type Cultura Collection, Rockville, MD) foram transfectados usandolipofectamina (GIBCO, Grand lsland, NY) com o cDNA de hERG e selecio-nados usando G418 (GIBCO/BRL, Grand lsland, NY; 500 pg/mL). CélulasCHO com expressão estável do canal hERG foram culturadas em um meioHAM F-12 que foi suplementado com soro bovino nativo a 10%, 1X penicili-na/estreptomicina e 500 pg/mL de G418 em uma atmosfera de 95% dear/5% de dióxido de carbono.
As células selecionadas para o experimento de "patch clamp"são semeadas em um apoio plástico 18-24 horas antes do experimento. Cor-rentes de canal HERG são registradas em temperatura ambiente pela vari-ante total da célula da técnica "patch clamp" usando um amplificador Axo-patch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Os eletrodos (3-6 mega-ohms de resistência) são preparados de capilares dê vidro TW150F (WorldPrecision Instruments, Serasota, FL) e enchidos com a solução de pipeta(aspartato de potássio a 120 mM, KCI a 20 mM, Na2ATP a 4 mM, HEPES a5 mM, MgCI2 a 1mM; ajustado para pH 7,2 com KOH). As correntes de ca-nal hERG são induzidas por um pulso de tensão positivo (20 mV) seguidopor um pulso negativo (-40 mV) e são registradas para análise posterior. As-sim que a corrente de canal hERG da célula lavada com a solução controle(NaCl a 130 mM, KCI a 5 mM, NaOAc a 2,8 mM, MgCI2 a 1 mM, HEPES a10 mM; glicose a 10 mM, CaCI2 a 1 mM; ajustado para pH 7,4 com NaOH)for estável, a célula é perfundida com o composto de teste dissolvido na so-lução controle acima (através da diluição de uma solução de DMSO a 10 ou100 mM da composto de teste de modo que o teor de DMSO não seja maiordo que 0,1%). A corrente é seguida continuamente até que quaisquer mu-danças adicionais aconteçam. O mesmo procedimento é repetido com con-centrações altas do composto de teste. A amplitude máxima da corrente dehERG é medida em picoAmperes (pA) para cada concentração e para cadacélula. A amplitude máxima em pA para cada concentração do composto deteste é comparada com aquela da solução controle pura na mesma célula ecalculada como% do valor de controle.
Avaliação:
O composto de teste é testado em várias concentrações em 3-5células CHO que expressam canal hERG. A IC5o é obtida através do uso deregressão por mínimos quadrados não-linear (GraphPAD Software, São Di-ego, CA).
Seletividade geral
A fim de minimizar o risco de efeitos colaterais indesejados, édesejável manter o efeito não-seletivo sobre as unidades funcionais biologi-camente importantes (por exemplo, receptores, canais de íon e enzimas;para listas, vide, por exemplo, Whitebread, S. e outros: Drug Discovey To-day, 2005, 10, 1421-33 e Rolland, C. e outros, J. Med. Chem., 2005, 48,6563-6574) por um ingrediente farmacêutico o menor possível. Testes deseletividade gerais em um grande número de sistemas de teste in vitro po-dem ser realizados através de vários serviços especializados (por exemplo,Cerep, Panlabs).
Os compostos da invenção da fórmula I exibem, como antago-nistas de MCH1R seletivos, fatores de seletividade de pelo menos 30, depreferência de 100, com mais preferência de 300 e com mais preferênciaainda de 1000 em relação à afinidade com outras proteínas. Exemplos detais proteínas são subtipos de receptor de serotonina (por exemplo, o recep-tor 5-HT2a), subtipos do receptor muscarínico (por exemplo, o receptor M1),subtipos de receptor adrenérgico (por exemplo, AR alfa 1a), canais de sódioe cálcio (por exemplo, o canal de cálcio tipo L).
Solubilidade em sistemas aquosos
Solubilidade adequada de uma substância em sistemas de sol-vente aquosos é um pré-requisito importante para um efeito farmacológico(reproduzível). Solubilidade em sistemas aquosos pode ser determinada a-través de vários métodos. Exemplos adequados de métodos de precipitaçãode solução ("solubilidade cinética") e métodos que investigam a dissoluçãode uma amostra sólida até que um equilíbrio seja estabelecido ("solubilidadetermodinâmica").
a) Solubilidade cinética
Uma solução de DMSO do composto de teste (2,5 mM; 0,5 pL) épipetada em 200 μΙ_ de uma solução de teste aquosa (por exemplo, soluçãosalina tamponada com fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada para 10 mM, pH7,4) em uma placa de microtitulação de 96 cavidades, e a turbidez é medidana concentração teórica resultante para o composto de teste de 6,25 μΜ u-sando um nefelômetro (por exemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). Aconcentração do composto de teste na solução de teste aquosa é então au-mentada para um teórico 12,5 μΜ através da adição de mais solução deDMSO (2,5 mM; 0,5 pL) e a medição de turbidez é repetida. Mais adições desoluções de DMSO (1 μΙ_, 2,5 mM; 0,5 mL, 10 mM; então 9 χ 10 μΙ_, 10 mMresultando em concentrações teóricas de 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ,200 μΜ, 250 μΜ, 300 μΜ, 350 μΜ, 400 μΜ, 450 μΜ e 500 μΜ) com mediçãode turbidez no meio completam o processo de medição.
Avaliação:
Os valores de turbidez do nefelômetro são postos em gráficocontra a concentração teórica do composto de teste na solução de teste a-quosa. Assim que uma turbidez significante é detectada (por exemplo, 5 ve-zes acima do valor controle da solução de teste aquosa) em uma concentra-ção teórica, o nível de concentração abaixo deste é declarado ser o limite desolubilidade do composto de teste na solução de teste. Então, a faixa demedição possível máxima emerge como valores <6,25 μΜ, 6,25-500 μΜ e>500 μΜ.
Os compostos preferidos da invenção mostram uma solubilidadecinética em tampão de fosfato de pelo menos 12,5 μΜ; com mais preferênciade pelo menos 50 μΜ e com mais preferência ainda de pelo menos 250 μΜ.
b) Solubilidade termodinâmica
A absorção de UV integrada de medição de UV de HPLC de di-luições seriais do composto de teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ, 10μm e 1 μΜ) mostra uma correlação linear com a concentração em uma linhade calibragem. O composto de teste (500 μg) é agitado junto com a soluçãode teste aquosa (250 μL) em um recipiente fechado (capacidade: 1,5 mL)por 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25e C, cobrindo para pro-teger da luz). A amostra é então centrifugada em uma velocidade rotacionalmáxima e o sobrenadante é finalmente filtrado. Uma amostra do sobrena-dante filtrado é analisada diretamente através de medição de UV de HPLC(vide acima). Uma amostra adicional é analisada após diluição (1 parte emvolume de sobrenadante, 39 partes em volume de solução de teste).Avaliação:
A concentração do composto de teste no sobrenadante não-diluído é calculada a partir das absorções de UV integradas resultantes dasamostras de sobrenadante com base nas linhas de calibragem construídas edeclarada como solubilidade do composto de teste na respectiva solução deteste aquosa.
Exemplos de soluções de teste aquosas são água deionizada outampão de fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo, pH 1,2;pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que pode ser preparado a partir da soluçãocomercial (solução salina tamponada com fosfato, 10x, Sigma) através dediluição e ajuste com solução de ácido fosfórico ou hidróxido de sódio atra-vés de métodos-padrão.
Compostos preferidos da invenção mostram uma solubilidadeem tampão de fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; com mais preferên-cia de pelo menos 50 μΜ e com mais preferência ainda de pelo menos 250μΜ.
Permeabilidade
O teste quanto à permeabilidade é realizado em células CACO-2/TC7 que foram culturadas (DMEM/Glutamax l/Gibco com teor de glicosealto, HEPES a 25 mM, NEAA a 1%, FBS a 10%, 40 μρ/ηιΙ- de gentamicina;379 C de temperatura ao redor; 95% de umidade e teor de C02 a 10%) emfiltros Becton Dickinson (24 cavidades, não-revestido) por 21 dias. A perme-abilidade é testada em uma concentração de 20 μΜ para o composto de tes-te (DMSO a 1% em HBSS) com um gradiente de pH (apical: pH 6,5 e BSA a0,5%; basolateral: pH 7,4 e BSA a 5%). A análise acontece por meio deLCMS/MS. Descrições adicionais do sistema de teste e referências para oprocedimento experimental são encontradas em Balimane, P.V.; Drug Dis-covery Today 2005, 10(5), 335-343.
Inibidores de enzimas CYP
A inibição de enzimas CYP é determinada em enzimas recombi-nantes (obtidas da Becton Dickinson) e substratos fluorescentes(BD/Gentest) conforme recomendado pelo fabricante (vide Websitehttp://www.bdbiosciences.com). Descrições adicionais do sistema de teste ereferências para o procedimento experimental são encontradas em Zlokar-nik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450.
Estabilidade metabólica
A estabilidade metabólica é determinada incubando o compostode teste (5 μΜ) com frações hepáticas microssomais (1 mg/mL de proteínacom BSA a 0,1% em p/v; NADPH a 1 mM; DMSO a 0,5%) a 37s C. Análiseem um tempo de incubação de 0 e 20 minutos acontece por meio deLCMS/MS. Descrições adicionais do sistema de teste e referências para oprocedimento experimental devem ser encontradas em Plant, N.; Drug Dis-covery Today 2004, 9(7), 328-336 e Lau, Y.Y. e outros; Pharmaceutical Res.,2002, 19(11), 1606-1610.
Exemplos
Os exemplos e os métodos de preparação detalhados abaixoservem para ilustrar a invenção sem, no entanto, restringi-la.
Os compostos da invenção da fórmula I podem ser preparadospor meio de reações conhecidas a princípio. Então, isoquinolinonas podemser preparadas, por exemplo, através dos processos descritos por Alvarez1M. e outros, Science of Synthesis, 2005, 15, 839-906. Uma nova seqüênciade reação (esquema 1) para preparação de isoquinolinonas consiste em ini-cialmente submeter derivados de ácido benzóico substituídos a uma ortometalação, e aprisionamento do diânion formado com, por exemplo, iodetode metila (método C2). Os ácidos 2-metilbenzóicos obtidos deste modo po-dem novamente ser dismetalados e desta vez o diânion aprisionado com,por exemplo, paraformaldeído (método C1). Reação dos ácidos 2-(2-hidroxietil)-benzóicos, ou das Iactonas bicíclicas resultantes disto através deeliminação de água intramolecular catalisada, com cloreto de tionila dá clore-tos de 2-(2-cloroetil)benzoíla como intermediários centrais (método B). Essessão ciclizados através de reação com aminas primárias (aromáticas) e adi-ção subseqüente de bases fortes (por exemplo, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio) à mistura de reação para dar as isoquinolinonas dese-jadas (método A).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 75</formula>
Alternativamente, isoquinolinonas podem ser obtidas de ácidos2-(2-hidroxietil)benzóicos através das vias mostradas no esquema 1A. Otratamento dos ácidos 2-(2-hidroxietil)benzóicos com ácido dá as isocroma-nonas correspondentes que podem sofrer uma brominação benzílica atravésde tratamento, por exemplo, com N-bromossuccinimida (NBS) e podem sersubseqüentemente convertidas na isocromenona correspondente através detratamento, por exemplo, com trietilamina.
Abertura catalisada por trimetilalumínio das isocromanonas comaminas aromáticas leva a 2-(2-hidroxietil)benzalinidas que podem por outrolado ser convertidas em diidroisoquinolinonas através de conversão da fun-ção álcool em um grupo de saída (por exemplo, mesilato) e subseqüentetratamento de base. Uma possibilidade adicional é para que as 2-(2-hidroxietil)benzanilidas primeiro sejam oxidadas com agentes de oxidação talcomo, por exemplo, reagente Dess-Martin e subseqüentemente convertidasatravés de tratamento com ácido em isoquinolinonas. Reação mediada portrimetilalumínio de isocromenonas com amidas aromáticas é também possí-vel. Tratamento com ácidos leva diretamente a isoquinolinonas (método K).Diidroisoquinolinonas podem ser preparadas a partir de isoquinolinonas a-través de hidrogenação.
Esquema 1a
Em uma variante adicional para sintetização de isoquinolinonas(esquema 1b), ácidos 2-metilbenzóicos podem ser reagidos com aminas a-romáticas inicialmente através de um de vários métodos para formação deligações amida (por exemplo, através do cloreto ácido ou TOTU-mediada)para dar 2-metilbenzanilidas. Essas podem ser então duplamente desproto-nadas com uma base forte (por exemplo, lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida(LTMP) e reagidas com reagentes de acilação (por exemplo, N-formilmorfolina ou N-metóxi-N-metilacetamida). Tratamento final com ácidodá as isoquinolinonas desejadas.
Esquema 1b
<formula>formula see original document page 77</formula>
Em uma variante nova adicional para sintetização de isoquinoli-nonas, 3-hidroxiisocroman-1-onas, que podem também estar na forma deácidos 2-(2-oxoetil)benzóicos, podem ser reagidas em temperatura elevadacom aminas aromáticas (esquema 1c). 3-Hidroxiisocroman-1-onas podemser obtidas, por exemplo, através da oxidação de precursores apropriadoscontendo a estrutura indano.
Esquema 1c
As aminas aromáticas substituídas requeridas podem ser obti-das através de substituição nucleofílica com aminoálcoois em fluornitroben-zeno adequado (método E) e subseqüente redução do grupo nitro (métodosEeF respectivamente) (esquema 2). PG nele é um grupo que está presente0-2 vezes de acordo com a topologia do aminoálcool e é geralmente não-reativo sob as condições de métodos E, F e D. Exemplos incluem gruposalquila e carbamatos.
Esquema 2<formula>formula see original document page 78</formula>
O grupo N-PG pode ser modificado de diversas maneiras atra-vés de métodos conhecidos. Por exemplo, eliminação do grupo de proteçãoPG pode ser seguida por alquilações, por exemplo, com haletos de alquila,epóxidos ou na maneira de uma alquilação redutiva com aldeídos ou ceto-nas.
Variação da substituição na estrutura diidroisoquinolinona é pos-sível inter alia também através da modificação de grupos funcionais (esque-ma 3). Então, por exemplo, éteres podem ser clivados (método H) e o grupoOH resultante ser reagido com vários agentes de alquilação (método G). A-pós conversão do grupo OH em um trifluormetanossulfonato é possível reali-zar reações de substituição normais através de nucleófilos, por exemplo,com catalisadores de metal de transição (métodos I e J).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 78</formula>
Descrições dos métodos gerais usados são descritas a título deexemplo a seguir:
Métodos A, B, C1, C2, D, E no exemplo 1;
Método F de acordo com a tabela 1;
Métodos G, H no exemplo 13;Método I no exemplo 29;
Método J no exemplo 51;
Métodos K, L, Μ, Ν, O no exemplo 56;
Métodos P, Q de acordo com a tabela 5;
Método R no exemplo 82;
Métodos S, T, U, V no exemplo 83.
Explicações gerais
a) Modo de desenho da fórmula estrutural
Apenas átomos de não-hidrogênio são mostrados para clarezana fórmula estrutural dos exemplos dados.
b) Formas de sal
Muitos dos compostos da invenção são bases e podem formarsais com ácidos apropriadamente fortes. Os compostos podem em particularestar na forma de hidrotrifluoracetatos após purificação através de cromato-grafia de HPLC usando uma fase móvel contendo ácido trifluoracético. Es-ses podem ser convertidos nas bases livres mostradas através de simplestratamento de uma solução dos sais, por exemplo, com solução de carbona-to de sódio.
c) Unidades dos dados de caracterização
A unidade dos pesos moleculares indicados é "g/mol". Picos ob-servados no espectro de massa são declarados como quociente integral damassa do íon molecular molar e da carga do íon molecular (m/z).
Exemplo 1
6-Butóxi-2-r3-cloro-4-((1R.3R.5S)-8-metil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-ilóxi)-fenil-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
Método A
Uma solução de 3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina (97 mg) em THF (3 mL) foi adicionada em go-tas a uma solução de cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla (100 mg) emTHF (4 mL). Hidreto de sódio (55% em óleo; 40 mg) foi adicionado à sus-pensão resultante e aquecido a 60s C por 3 horas. Uma possibilidade alter-nativa é também empregar terc-butóxido de potássio como base em tempe-ratura ambiente. Após esfriamento, o precipitado foi removido através defiltragem e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de H-PLC preparativa. O produto com o peso molecular de 469,03(C27H33C1N203) foi obtido deste modo; MS (ESI): 469 (M+H+).
Método B
Cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla
Cloreto de tionila (5 g) foi esfriado para -10°C e ácido 4-butóxi-2-(2-hidroxietil)benzóico (1,0 g) foi adicionado em porções de modo que atemperatura interna não aumentou acima de -3° C. Após 20 minutos a 0°C,a mistura foi aquecida para refluxo por 4 horas. Voláteis foram removidos emum evaporador giratório e o resíduo foi misturado duas vezes com tolueno(20 mL) e reevaporado. O óleo resultante foi reagido mais sem purificaçãoadicional.
Método C1
Ácido 4-butóxi-2-(2-hidroxietiPbenzóico
Uma solução de ácido 4-butóxi-2-metilbenzóico (2,5 g) em THF(15 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de DLA (recém-preparada apartir de diisopropilamina (4,86 g) e n-butillítio (32 mL; 1,5M em hexano)) emTHF (50 mL) a -78e C. Após 10 minutos, paraformaldeído (1,44 g) foi adicio-nado e a mistura foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambien-te. Após 4 horas, água (10 mL) foi adicionada, e os constituintes orgânicosvoláteis foram removidos em um evaporador giratório. O resíduo foi divididoentre água e éter de dietila. A fase aquosa foi misturada com diclorometanoe cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico a 0° C. Concentração dafase orgânica deu o produto desejado com o peso molecular de 238,29.(C13H1804); MS (ESI): 239 (M+H+).
Método C2
Ácido 4-butóxi-2-metilbenzóico
Uma mistura de ácido 4-butoxibenzóico (10 g), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (13,2 g) e de THF (75 mL) foi esfriada para -90° C esec-butillítio (81 mL; 1,4M em hexano) foi adicionado durante o curso de 30minutos. Após mais 30 minutos, a mistura foi aquecida para -789 C e umasolução de iodeto de metila (12,8 mL) em THF (10 mL) foi adicionada emgotas. A solução de reação foi deixada aquecer para temperatura ambientee a mistura foi hidrolisada com água e extraída com acetato de etila. A faseorgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia em sílica-gel. O produto com o peso molecu-lar de 208,26 (C12H1603) foi obtido deste modo; MS (ESI): 209 (M+H+).
Método D
3-Cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilóxi)fenilamina
Pó de zinco (3,0 g) foi adicionado em porções a uma solução de(1 R,3R,5S)-3-(2-cloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (2,1 g)em ácido acético glacial (50 mL) esfriada para O0 C. Após a adição estarcompleta, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos eentão os insolúveis foram filtrados com sucção. O filtrado foi concentrado emum evaporador giratório e o resíduo foi dividido entre solução de hidróxidode sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésioe concentrada. O produto com o peso molecular de 266,77 (C14H19C1N20)foi obtido desta maneira; MS (ESI): 267 (M+H+).
Método E
(1 R.3R.5SV3-(2-Cloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclof3.2. Iloctano
Hidreto de sódio (55% em óleo; 1,05 g) foi adicionado em por-ções a uma mistura de tropina (3,06 g) e DMF (50 mL). Após a evolução dogás ter cessado, 3-cloro-4-fluornitrobenzeno (4,0 g) foi adicionado e a mistu-ra foi aquecida a 50s C por 8 horas. A mistura de reação esfriada foi cuida-dosamente hidrolisada com água e extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto com o pe-so molecular de 296,76 (C14H17C1N203) foi obtido deste modo; MS (ESI):297 (M+H+).
Os compostos exemplares na tabela 1 foram obtidos através dométodo A a partir de cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla ou cloreto de4-metóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla e as anilinas apropriadas.Tabela 1
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Cloreto de 4-metóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla
Ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico foi primeiro reagido com para-formaldeído através do método Ceo produto foi então reagido com cloretode tionila através do método B.
Método F
3-flúor-4-((1R.3R,5S)-8-metil-8-azabiciclof3.2.11oct-3-ilóxi)fenilamina
Uma suspensão de (1R,3R,5S)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (3,0 g) em hidróxido de paládio(ll) (20% sobre car-bono; 0,9 g) em etanol (150 mL) foi vigorosamente agitada sob uma atmos-fera de hidrogênio (pressão atmosférica) por 3 horas. O catalisador foi entãoremovido através de filtragem e o filtrado foi concentrado. O produto com opeso molecular de 250,32 (C14H19FN20) foi obtido desta maneira; MS (E-SI): 251 (M+H+). É possível como alternativa usar paládio sobre carbono a5% ou 10% como catalisador.
(1R,3R,5S)-3-(2-flúor-4-nitro-fenóxi)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]octano foi obtido através do método E a partir de 1,2-difluor-4-nitro-benzeno e tropina.
As anilinas que seguem foram preparadas analogamente atra-vés dos métodos EeF:
4-(2-dimetilaminoetóxi)fenilamina;
3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)fenilamina;
6-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)piridin-3-ilamina;
4-[(1 R-9aR)-1 -(octaidroquinazolin-1 -il)metóxi]fenilamina;
6-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)piridin-3-ilamina (de tropina e 2-bromo-5-nitro-piridina);
4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina;
3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)fenilamina (1 -[2-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)-etil]pirrolidona foi preparada através da alquilação de 2-metóxi-4-nitrofenol com 1-(2-cloroetil)pirrolidina).
3-Cloro-4-((1 R,3S,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foi obtida através de redução de ((1 R,3S,5S)-3-(2-cloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com zinco através do métodoD.
((1R,3S,5S)-3-(2-Cloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Uma solução de 2-cloro-4-nitrofenol (3,0 g) e de tropina (2,69 g)em diclorometano (100 ml) foi misturada com trifenilfosfina (polímero: 6,8 g)e então azodicarboxilato de di-terc-butila (4,78 g) foi adicionado em gotas.Após agitação em temperatura ambiente por 12 horas, o polímero foi filtradocom sucção e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através deHPLC preparativa. O produto com o peso molecular de 266,77(C14H19C1N20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 267 (M+H+).
Reação dos materiais de partida apropriados através dos méto-dos EeD resultou em 3-cloro-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenilamina.Exemplo 13
2-[3-Cloro-4-((1R,3R.5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-propóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Método G
Hidreto de sódio (resistência de 55% em óleo; 5,3 mg) foi adicio-nado a uma solução de 2-[3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg)em NMP (2 ml_). Após a evolução do gás ter cessado, 1-iodopropano (21mg) foi adicionado. Após 12 horas, a mistura de reação foi cuidadosamentehidrolisada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiconcentrada e purificada através de HPLC preparativa. O produto com o pe-so molecular de 455,00 (C26H31C1N203) foi obtido desta maneira; MS (E-Sl): 455 (M+H+). Uma possibilidade alternativa é também usar carbonatosde metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de cé-sio) ou trietilamina como base, e DMF como solvente. Ainda, brometos dealquila podem ser também usados.
Método H
2-[3-Cloro-4-((1 R.3R.5S)-8-metil-8-azabiciclof3.2.noct-3-ilóxi)fenil1-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Uma solução de 2-[3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (4,0 g) emácido bromídrico (resistência de 48% em água; 40 ml_) foi aquecida a 10O9 Cpor 20 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi suspenso emágua/metanol (600/400 mL) e aquecido para 70e C. O pH foi ajustado para10,3 através da adição de solução de carbonato de sódio saturada. A mistu-ra foi esfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi isolado atravésde filtragem e lavagem com metanol. O produto com o peso molecular de412,92 (C23H25C1N203) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 413 (M+H+).
Alquilação de 2-[3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona ou 6-hidróxi-2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona através do método G resultou nos compostos exemplares na tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 85</column></row><table>
6-Hidróxi-2-í3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxW^ona
Hidrogenação de 6-benzilóxi-2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletó-xi)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona sob as condições indicadas no méto-do F deu o produto com o peso molecular de 382,46 g (C22H26N204); MS(ESI): 383 (M+H+).
6-Benzilóxi-2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada a partir de ácido 4-benzilóxi-2-metilben-zóico e 3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilamina através dos métodos C, Be A.
Ácido 4-benzilóxi-2-metilbenzóico
Uma solução de 4-benzilóxi-2-metilbenzaldeído (20 g) em 1,4-dioxana (300 mL) foi misturada com diidrogeno fosfato de sódio (42,4 g) eácido sulfâmico (13,7 g) e, enquanto esfriando, uma solução de clorito desódio (11,2 g) em água (200 mL) foi adicionada de tal maneira que a tempe-ratura não aumentou acima de 10° C. Após 20 minutos, sulfito de sódio (14,5g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 10° C por mais 15 minutos. A mis-tura de reação foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato deetila. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada.
O produto com o peso molecular de 242,28 (C15H1403) foi ob-tido desta maneira; MS (ESI): 243 (M+H+).
Exemplo 26
2-[3-Cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclor3.2.1]oct-3-ilóxi)fenin-6-(tietan-3-ilóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Solução de hidróxido de sódio (2M; 0,375 mL) e de 2-clorome-tiltiirano (35 mg) foi adicionada a uma mistura de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (bromidrato; 100 mg), de etanol (0,9 mL) e de água (1 mL). A mistura foiaquecida a 50-60® C por 3 horas. Então solução de hidróxido de sódio (2M;0,15 mL) e de 2-clorometiltiirano (35 mg) foi novamente adicionada. Esteprocedimento foi repetido mais três vezes. A solução de reação foi concen-trada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa. O produto como peso molecular de 485,05 (C26H29C1N203S) foi obtido desta maneira;
MS (ESI): 485 (M+H+).Exemplo 27
2-f3-Cloro-4-((1R.3R.5S)-8-metil-8-azabiciclo]3.2.1]oct-3-ilóxi)fenin-6-(1-oxo-1 lambda*4*-tietan-3-ilóxi)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloreto de hidrogênio (4M em dioxano; 1mL) foi adicionado auma solução de 2-[3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(tietan-3-ilóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (52 mg) em etanol(2 ml_) e voláteis foram removidos. O resíduo foi suspenso em etanol (0,5mL) e uma solução de metaperiodato de sódio (34,4 mg) em água (0,32 mL)foi adicionada. Após 18 horas, metade da solução de reação foi concentra-da. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa. O produto compeso molecular de 501,05 (C26H29C1N204S) foi obtido desta maneira; MS(ESI): 501 (M+H+).
Exemplo 28
2-r3-Cloro-4-((1R.3R.5S)-8-metil-8-azabicicloí3.2.noct-3-ilóxi)fenin-6-(1.1-dioxo-1lambda*6*-tietan-3-ilóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolina-1-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
A segunda metade da solução de reação do exemplo 27 foi mis-turada com Oxona (sal triplo de monopersulfato de potássio; 39,5 mg) e amistura foi deixada descansar por 48 horas. A solução de reação foi concen-trada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa. O produto como peso molecular de 517,05 (C26H29C1N205S) foi obtido desta maneira;
MS (ESI): 517 (M+H+).
Exemplo 29
2-í3-Cloro-4-((1S.3R.5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil1-6-(3-hidróxi-4-metilpent-1 -inil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Método I
4-Metilpent-1-in-3-ol (36 mg), trifenilfosfina (9,6 mg), carbonatode césio (120 mg), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (6,4 mg) e iodetode cobre(ll) (7,0 mg) foram sucessivamente adicionados a uma solução de2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-il éster do ácido trifluormetanossulfônico (100mg) em NMP (2 mL). A mistura foi aquecida a 85Q C por 3 horas. A soluçãode reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC prepa-rativa. O produto com o peso molecular de 493,05 (C29H33C1N203) foi ob-tido desta maneira: MS (ESI): 493 (M+H+).
2-[3-Cloro-4-((1 S,3R.5R)-8-metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilóxi)fenill-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il éster do ácido trifluormetanossulfônico
Anidrido trifluormetanossulfônico (0,59 mL) foi adicionado a umasolução de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,8 g) e de piridina (0,31mL) em diclorometano (50 mL) a O0 C. Após 30 minutos, a mistura foi dividi-da entre água e diclorometano e a fase orgânica foi seca em sulfato demagnésio e concentrada. O produto com o peso molecular de 544,98(C24H24C1F3N205S) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 545 (M+H+).
Reação de 2-[3-cloro-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il éster do ácidotrifluormetanossulfônico com as alcinas apropriadas através do método I re-sultou nos compostos exemplares na tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 51
2-[3-Cloro-4-((1S,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil1-6-fenil-
Método J
Ácido fenilborônico (22,4 mg), carbonato de césio (60 mg) emágua/etanol (0,5 mL/0,5 ml_) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,53 mg) foramsucessivamente adicionados a uma solução de 2-[3-cloro-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iléster do ácido trifluormetanossulfônico (100 mg) em tolueno (2 mL). A mistu-ra foi aquecida para refluxo por 5 horas. Após esfriar, a fase orgânica foi se-parada e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa.O produto com o peso molecular de 473,02 (C29H29C1N202) foi obtidodesta maneira; MS (ESI): 473 (M+H+).
Reação de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)-fenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il éster do ácido trifluorme-tanossulfônico com os ácidos borônicos correspondentes através do métodoJ resultou nos compostos exemplares na tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 55
6-f4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenin-2-p-tolil-5.6-diidro-4H-tienof2.3-c1piridin-7-ona
Primeiro, ácido 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carboxílico foi reagidocom paraformaldeído através do método C1 e então o produto foi tratadocom cloreto de tionila através do método Β. O dicloreto resultante foi final-mente reagido com 4-(2-dimetilaminoetóxi)fenilamina através do método A.O produto com o peso molecular de 406,55 (C24H26N202S) foi obtido destamaneira; MS (ESI): 407 (M+H+).
Ácido 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carboxílicoUma solução de 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldeído (2,6 g) em1,4-dioxano (30 mL) foi misturada com uma solução de diidrogenofosfato desódio (5,77 g) em água e ácido sulfâmico (1,87 g) foi adicionado. A 10° C,uma solução de cloreto de sódio (1,52 g) em água (20 mL) foi adicionada emgotas de tal maneira que a temperatura não aumentou acima de 10° C. Vinteminutos após a adição estar completa, sulfito de sódio (1,98 g) foi adicionadoe a mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi acidificadacom ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secae concentrada. O produto com o peso molecular de 232,30 (C13H1202S) foiobtido desta maneira; MS (ESI): 233 (M+H+).
3-Metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldeído
5-Bromo-3-metiltiofeno-2-carbaldeído (Spinelli, D. e outros, J.Chem. Soe. Perki Trans. 2, 1972, (12), 1866-9) foi reagido com ácido 4-metilfenilborônico através do método J. O produto com o peso molecular de216,30 (C13H120S) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 217 (M+H+).
Exemplo 56
2-[4-((1 R.3R.5S)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenin-6-f(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxn-2H-isoquinolin-1-ona]
<formula>formula see original document page 91</formula>
Método K
Uma solução de trimetilalumínio (tolueno a 2M, 250 μL) foi adi-cionada a uma solução de 4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina (52 mg) em diclorometano (2 mL) a 0°C e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 6-[(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]isocromen-1-ona (50 mg) em diclorometano (1 mL)foi adicionada a ela, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambi-ente por 3 horas. Adição de solução de sal de Rochelle foi seguida pela ex-tração da mistura com diclorometano, secagem em sulfato de magnésio econcentração. O resíduo foi tratado com HCI a 4N em dioxano (5 mL), con-centrado e purificado através de HPLC preparativa. O produto com peso mo-lecular de 460,58 (C28H32N2Q4) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 461(Μ+Η+).
6-[(S)-1 -(Tetraidrofuran-2-ilVmetóxi1isocromen-1 -ona
Método L
Tetraidrofuran-2-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (2,7 g) ecarbonato de césio (12 g) foram adicionados a uma solução de 6-hidroxiisochromen-1-ona (2 g) em DMF (50 mL) e a mistura foi agitada a 80eC por 7 horas. Após adição de água, a mistura foi extraída com diclorometa-no, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto com o peso mo-lecular de 246,27 (C14H1404) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 247(M+H+). 6-[(R)-1-(Tetraidrofuran-2-il)metóxi]isocromen-1-ona foi sintetizadaanalogamente.
(S)-1-(Tetraidrofuran-2-il)metil éster do ácido metanossulfônico
A uma solução de (S)-1-(Tetraidrofuran-2-il)-metanol (7,95 g) empiridina (35 mL) cloreto de metanossulfonila (7,47 g) foi adicionado a -15e Ce agitado por 5 horas a O0 C. Após adição de água a mistura foi extraída comdiclorometano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto como peso molecular de 180,22 (C6H1204S) foi obtido desta maneira; MS (ESI):181 (M+H+). (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil éster do ácido metanossulfônicofoi preparado analogamente.
6-Hidroxiisocromen-1 -ona
Método M
Uma solução de tribrometo de boro (diclorometano a 1M, 130mL) foi adicionado a uma solução de 6-metoxiisocromen-1-ona (9,3 g) emdiclorometano (300 mL) a O0 C e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente por 16 horas. Após adição de solução de carbonato de sódio, a misturafoi lavada com acetato de etila e a fase aquosa foi acidificada com HCI a 2N,extraída com acetato de etila, seca em sulfato de magnésio e concentrada.O resíduo foi cromatografado em sílica gel. O produto com o peso molecularde 162,15 (C9H603) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 163 (M+H+).
6-Metoxiisocromen-1 -ona
Método N
Uma solução de 6-metoxiisocroman-1-ona (15,1 g), de NBS (27g) e de peróxido de benzoíla (500 mg) em tetraclorometano (250 mL) foi a-quecida para refluxo enquanto irradiando com luz por 3 horas. A mistura foifiltrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em trietilamina(100 mL) e agitado em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de re-ação foi dividida entre água e acetato de etila e trazida para pH 1 com ácidoclorídrico concentrado. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel. O pro-duto com o peso molecular de 176,17 (C10H803) foi obtido desta maneira;MS (ESI): 177 (M+H+).
6-Metoxiisocroman-1 -ona
Método O
Uma solução a 1,6M de n-butillítio em hexano (145,9 mL) foi adi-cionada em gotas a uma solução de diisopropilamina (33,5 mL) em THF se-co (190 mL), a -78g C. A mistura de reação foi então aquecida para tempera-tura ambiente por 5 minutos e novamente esfriada para -789 C e uma solu-ção de ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico em THF seco (210 mL) foi adicionadaem gotas. Após agitar nesta temperatura por 10 minutos, paraformaldeído (7g) foi adicionado. A mistura de reação foi então deixada atingir a temperaturaambiente e foi agitada nesta temperatura por 4 horas. Água foi adicionada àmistura de reação e então o THF foi removido in vácuo e a fase aquosa foiextraída com éter de dietila. A fase aquosa foi acidificada com HCI concen-trado e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água várias vezes.O produto com o peso molecular de 178,06 (C10H1003) foi obtido destamaneira; MS (ESI): 179 (M+H+).
O composto na tabela 5 foi obtido analogamente.
Tabela 5
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
1-f(1S,3R,5R)-3-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il1-2-metilpropan-2-ol
1-[(1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropan-2-ol foi reduzido através do método F. O produto com o pesomolecular de 308,40 (C17H25N202) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 309(M+H+).
Método P
1-[(1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octil-8-il]-2-metilpropan-2-ol
Uma mistura de (1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabi-ciclo[3.2.1]octano (399,17 mg), de oxido de isobutileno (865,4 mg) e de car-bonato de césio (977,5 mg) em DMF (5 mL) foi aquecida a 80° C da noitepara o dia. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila e água,e a fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases or-gânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi remo-vido in vácuo. O produto com o peso molecular de 338,38 (C17H23FN204)foi obtido desta maneira; MS (ESI): 339 (M+H+).
Método Q
(1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Ácido trifluoracético (20,5 mL) foi adicionado a uma solução deterc-butil éster do ácido (1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico (4,9 g) em cloreto de metileno (34,4 mL). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Osolvente foi então removido in vácuo. O produto com o peso molecular de266,27 (C13H15FN203) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 267 (M+H+).terc-Butil éster do ácido (1S,2R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico
terc-Butil éster do ácido (1S,3R,5R)-3-hidróxi-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi reagido com 3,4-difIuornitrobenzeno atravésdo método Ε. O produto com o peso molecular de 366,39 (C18H23FN205)foi obtido desta maneira; MS (ESI): 367 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido (1S,3R.5R)-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.1loctano-8-carboxílico
Uma solução de (1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (10 g)em THF (100 mL) foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (3,15g) em água (50 mL). Dicarbonato de di-terc-butila (17,2 g) foi então adicio-nado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 ho-ras. O THF foi removido in vácuo e o resíduo foi misturado com água e ace-tato de etila. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. Asfases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solventefoi removido in vácuo. O produto com o peso molecular de 227,30(C12H21N03) foi obtido desta maneira: MS (ESI): 228 (M+H+).
3-flúor-4-r(1S.3R,5R)-8-(2-metoxietil)-8-azabicicloí3.2.noct-3-ilóxi1fenilamina
(1 S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-(2-metoxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano foi reduzido através do método F. O produto com opeso molecular de 294,37 (C16H23FN202) foi obtido desta maneira; MS(ESI): 295 (M+H+).
(1S.3R.5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-(2-metoxietil)-8-azabicicloí3.2. Hoctano
(1 S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano foireagido com 2-bromoetil metil éter através do método G. O produto com opeso molecular de 324,35 (C16H21FN204) foi obtido desta maneira; MS(ESI): 325 (M+H+).
4-((1S,3R,5R)-8-Ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-3-fluorfenilamina foi reduzida através do método F. O produto com o peso mo-lecular de 276,35 (C16H21FN20) foi obtido desta maneira; ME (ESI): 277(M+H+).
4-((1S.3R.5R)-8-Ciclopropil-8-azabiciclof3.2.11oct-3-ilóxi)-3-fluorfenilamina
Uma solução a 1M de cianoboroidreto de sódio em THF (6 mL)foi adicionada a uma mistura de 4-[(1S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-fluorfenilamina (399,2 mg), de (l-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (1,3g), de ácido acético (0,86 mL) em metanol (5 mL). A mistura de reação foiaquecida a 60e C por 8 horas. O solvente foi então removido in vácuo e oresíduo foi tomado em acetato de etila e água. A fase de acetato de etila foilavada com água e seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido invácuo. O produto com o peso molecular de 306,34 (C16H19FN203) foi obti-do desta maneira; MS (ESI): 307 (M+H+).
Outras aminas aromáticas alcóxi substituídas que foram empre-gadas para o composto da tabela 5 foram preparadas reagindo os fluornitroaromatos correspondentes com os álcoois correspondentes de acordo com ométodo E e redução subseqüente de acordo com o método D.
Os compostos 72 e 74 foram preparados em analogia aos com-postos 71 e 73 usando 1-flúor-2-metil-4-nitro-benzeno.
Exemplo 76
2-l3-flúor-4-í(1S.3R,5R)-8-(2-fluoretil)-8-azabiciclof3.2.11oct-3-ilóxi1fenil)-6-T(R)-I -(tetraidrofuran-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura de 2-{4-[(1S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-fluorfenil}-6-[(R)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona (46,4mg), de 1 -bromo-2-fluoretano (31,7 mg), de carbonato de potássio (41,5 mg)e de iodeto de sódio (1,5 mg) em DMF (0,5 mL) foi aquecida a 60s C por 6horas. A mistura de reação foi então misturada com acetato de etila e água,e a fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases or-gânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi remo-vido in vácuo. O produto foi purificado através de HPLC preparativa. O pro-duto com o peso molecular de 510,58 (C29H32F2N204) foi obtido destamaneira; MS (ESI): 511 (M+H+).
2-{4-[(1S,3R,5R)-8-(2-Fluoretil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-3-metilfenil}-6-[(R)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona foi sinteti-zada analogamente (exemplo 77).
2-(4-rnS.3R.5RV(8-Aza-bicicloí3.2.1loct-3-il)óxil-3-flúor-fenil)-6-r(R)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxp-2H-isoquinolin-1-ona
terc-Butil éster do ácido (1S,3R,5R)-3-(2-flúor-4-{1-oxo-6-[(R)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-1 H-isoquinolin-2-il}fenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi reagido com 6-[(R)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]isocromen-1-ona através do método Κ. O produto com o pesomolecular de 464,21 (C27H29FN204) foi obtido desta maneira; MS (ESI):465 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido (1S,3R,5R)-3-(4-amino-2-flúor-fenóxi)-8-aza-bici-clof3.2.noctano-8-carboxílico
terc-Butil éster do ácido (1S,3R,5R)-3-hidróxi-8-aza-bici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi reagido com 3,4-difluornitrobenzol em NMPde acordo com o método Ε. O produto com o peso molecular de 366,39(C18H23FN205) foi obtido desta maneira; 367 (M+H+).
Exemplo 78
2-[4-((1S.3R.5R)-8-Ciclopropilmetil-8-azabicicloí3.2.noct-3-ilóxi)-3-fluorfenil1-6-[(R)-1 -(tetraidrofuran-2-iDmetóxn-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de cianoboroidreto de sódio a 1M em THF (0,6 mL)foi adicionada a uma mistura de 2-{-4-[(1S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-fluorfenil)}-6-[(R)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona(111,1 mg), de ciclopropanocarbaldeído (30,2 mg), de ácido acético (12,3μL) em metanol (2,2 mL)/cloreto de metileno (1,4 mL). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. O solvente foi então remo-vido in vácuo e o resíduo foi tomado em acetato de etila e água. A fase a-quosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido invácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa. O produ-to com o peso molecular de 518,26 (C31H35FN204) foi obtido desta manei-ra; MS (ESI): 519 (M+H+).
Os compostos na tabela 6 foram sintetizados analogamente.<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 82
6-((S)-2-Hidroxibutóxi)-2-f3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenin-2Hnolin-1-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
6-((S)-2-Hidroxibutóxi)isocromen-1-ona e 3-metóxi-4-(2-pirrolidin-
1-iletóxi)fenilamina foram reagidas através do método Κ. O produto com opeso molecular de 452,56 (C26H32N205) foi obtido desta maneira; MS (E-Sl): 453 (M+H+).
Método R
Uma mistura de 6-hidroxiisocromen-1-ona (405 mg), (S)-(-)-1,2-epoxibutano (361 mg), de fluoreto de césio (1,1 g) e de DMF (3 mL) foi agi-tada a 130e C por 4 horas. Adição de água foi seguida por extração com di-clorometano, secagem em sulfato de magnésio e concentração. O resíduofoi purificado através de HPLC preparativa. O produto com o peso molecularde 234,25 (C13H1404) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 235 (M+H+).Exemplo 83
2-l4-f2-(3-Azabiciclo[3.2.01hetp-3-il)etóxi1-3-metoxifenil)-6-í(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1-ona<formula>formula see original document page 99</formula>Método S
Uma solução de (2-metóxi-4-{1-oxo-6-[(S)-1-(tetraidrofuran-2-
il)metóxi]-1H-isoquinolin-2-il}fenóxi)acetaldeído (27 mg), de 3-azabici-clo[3.2.0]heptano (18 mg; Μ. Rice e outros, J. Org. Chem. 1957, 22, 1100-1103) e de cianoboroidreto de sódio (10 mg) em THF (1 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido in vácuo. O resí-duo foi purificado através de HPLC preparativa. O produto com o peso mole-cular de 490,60 (C29H34N205) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 491(M+H+).
(2-Metóxi-4-(1 -oxo-6-f(S)-1 -tetraidrofuran-2-il)metóxi1-1 H-isoquinolin-2-il}fenóxi)acetaldeído
Método T
Uma solução de 2-[4-(2,2-dimetoxietóxi)-3-metoxifenil]-6-[(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona (94 mg) em 10:10:1 deTFA/diclorometano/água (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2horas. O solvente foi removido in vácuo. O produto com peso molecular de409,44 (C23H23N06) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 428(M+água+H+).
2-r4-(2.2-Dimetoxietóxi)fenil1-3-metóxi-6-r(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxil-2H-isoquinolin-1-ona
6-[(S)-1-(Tetraidrofuran-2-il)metóxi]isocromen-1-ona e 4-(2,2-dimetoxietóxi)-3-metoxifenilamina foram reagidas através do método Κ. Oproduto com o peso molecular de 227,26 (C11H17N04) foi obtido desta ma-neira; MS (ESI): 228 (M+H+).
4-(2,2-Dimetoxietóxi)-3-metoxifenilamina
Método U
Paládio sobre carbono (550 mg) foi adicionado a uma suspensãode 1-metóxi-2-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)etanolmetano (4,40 g) em metanol (50mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 8 horas. Amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto com o peso molecu-lar de 257,25 (C11H15N06) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 258 (M+H+).
1-Metóxi-2-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)etanolmetano
Método V
Uma solução de 2-metóxi-4-nitrofenol (3 g), bromoacetaldeídodimetil acetal (5 g) e carbonato de césio (8,7 g) em DMF (10 mL) foi agitadaa 130° C por 8 horas. Adição de água foi seguida por extração com acetatode etila, secagem em sulfato de magnésio e concentração. O produto com opeso molecular de 257,25 (C11H15N06) foi obtido desta maneira; MS (ESI):
258 (M+H+).
Os compostos na tabela 7 foram obtidos analogamente.
Tabela 7
<table>table see original document page 101</column></row><table>
3-Azabicicloí3.1 .Olhexano
Pd/C (5%) (7,4 mg) foi adicionado a uma solução de 3-benzih3-azabiciclo[3.1.0]hexano (240 mg) em metanol (20 mL). A solução foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio (pressão atmosférica) em temperaturaambiente por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada em Celite e o solventefoi removido in vácuo. O produto com o peso molecular de 83,07 (C5H9N) foiobtido desta maneira; MS (ESI): 84 (M+H+).
3-Benzil-3-azabiciclor3.1 .Olhexano
Uma solução de iodo (2,27 g) em THF (27,9 mL) foi adicionadaem gotas a uma mistura de boroidreto de sódio (818 mg) em THF seco (45mL) a 0°C durante o curso de 40 minutos. Subseqüentemente, nesta tempe-ratura, uma solução de 3-benzil-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano-2,4-diona (750mg) em THF (11,1 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi en-tão aquecida sob refluxo por 6 horas. A mistura foi esfriada para 0°C e HCla 3N foi cuidadosamente adicionado. A solução de reação foi então neutrali-zada com solução de hidróxido de sódio a 2N. A fase aquosa foi extraídatrês vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secasem sulfato de sódio e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa. O produto com o peso molecular de173,12 (C12H15N) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 174 (M+H+).
Exemplo 87
2-(4-f(1 R.3R.5S)-(8-Azabiciclo[3.2.11oct-3-il)óxilfenil)-6-[(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
2-{4-[(1 R,3R,5S)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-clorofenil}-6[(S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona foi hidrogenada atra-vés do método U. O produto com o peso molecular de 448,57(C27H32N204) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 449 (M+H+).
Exemplo 88
6-butóxi-2-r3-metóxi-4-((1R,3R.5S)-8-metil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-ilóxi)fenil1-1 -3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla foi reagido com 3-metóxi-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina atravésdo método A usando terc-butóxido de potássio como base. O produto com opeso molecular de 464,61 (C28H36N204) foi obtido desta maneira; MS (E-Sl): 465 (M+H+).
3-Metóxi-4-((1 R,3R.5S)-8-metil-8-azabicicloí3.2.11oct-3-ilóxi)fenilamina
Primeiro tropina foi reagida com 1 -flúor-2-metóxi-4-nitrobenzenoatravés do método Eeo composto nitro resultante foi então hidrogenadoatravés do método F. O produto com o peso molecular de 262,35(C15H22N202) foi obtido desta maneira: MS (ESI): 263 (M+H+).
Exemplo 89
6-butóxi-2-(4-f(1 R.3R,5S)-8-(3-fluorpropin-8-azabicicloí3.2.noct-3-ilóxi1fenil)-3,4-diidro-2H-isoguinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla foi reagido com 4-[(1 R,3R,5S)-8-(3-fluorpropil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]-oct-3-ilóxi]fenilamina atravésdo método A usando terc-butóxido de potássio como base. O produto com opeso molecular de 480,63 (C29H37FN203) foi obtido desta maneira; MS(ESI): 481 (M+H+).
4-f(1 R.3R,5S)-8-(3-fluorpropil)-8-azabicicloí3.2.11oct-3-ilóxi1fenilamina
Uma mistura de nortropina (382 mg), de 1 -bromo-3-fluorpropano(634 mg), de trietilamina (0,42 mL) e de DMF foi aquecida a 60s C por 10horas e então os voláteis foram removidos. A mistura bruta foi reagida com4-fluornitrobenzeno através do método Ε. O composto nitro obtido desta ma-neira foi hidrogenado através do método F. O produto com o peso molecularde 278,37 (C16H23FN20) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 279 (M+H+).
Exemplo 90
2-f3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxQfenil1-6-^^3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
6-[(S)-1-(Tetraidrofuran-2-il)metóxi]isocroman-1-ona foi primeiroconvertida com cloreto de tionila através do método B no dicloreto corres-pondente e então reagida com 3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilaminaatravés do método A. O produto com o peso molecular de 466,58(C27H34N205) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 467 (M+H+).
6-f(S)-1 -(Tetraidrofuran-2-il)metóxi1isocroman-1 -ona
Uma mistura de 6-hidroxiisocroman-1-ona (332 mg), (S)-1-(tetraidrofuran-2-il)metil éster do ácido metanossulfônico (284 mg), de car-bonato de césio (1,28 mg) e de DMF (8 mL) foi aquecida a 70s C por 7 ho-ras. A mistura de reação esfriada foi dividida entre água e acetato de etila. Afase orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto foi purificado atravésde cromatografia em sílica gel. O produto com o peso molecular de 248,28(C14H1604) foi obtido desta maneira; MS (ESI): 249 (M+H+).
6-Hidroxiisocroman-1 -ona
6-Metoxiisocroman-1-ona foi tratada com tribrometo de boro a-través do método M.A tabela 8 sumariza os resultados que foram obtidos através doensaio de imobilização de cálcio descrito acima.
Tabela 8
<table>table see original document page 104</column></row><table>

Claims (48)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 105</formula>na qual os significados sãoDN,C(R1");R1, R1', R1" RV'''independentemente um do outro H, F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-Ce)-CicIoaIqueniIa, (C2-C6)-alquinila, (Co-C8)-alquileno-arila,0-(Co-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11),(C( R12)( R13))x-0(R 14);R3, R4, R5, R6, R7, R9independentemente um do outro H, (CrC^-alquila;ouR3 e R4, R5 e R6formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-BlquiIa, oxigênio e enxofre;R8, R10, R11independentemente um do outro H1 (CrC8)-alquila, arila;R12, R13independentemente um do outro H, (C1-8)-alquila;R14 H1 (C1-C6)-BlquiIa, arila;χ O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R2 H1 F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, O-(C-i-C^-alcóxKCrC^-alquila, S-{CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila,(C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila,N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)alquila, CON(R17)(R18),N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))X-0(R26);R15, R16, R17, R18, R19, R21independentemente um do outro H (Ci-C8)-alquila;ouR15 e R16, R17e R18formam independentemente um do outro e opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;R20, R22, R23independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, arila;R24, R25independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquiia;R26 H, (C1-C6)-alquila, arila; de preferência H, (C1-C6)-alquila;X1 O1 1, 2, 3, 4, 5, 6;Y C(R27)(R27,)C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29');R27, R27', R28, R28', R29, R29'independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;XS1 O, C(R30)=C(R30');R30, R30'independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, O-(C1-C4)-alcói(C1-C4)-alquila, S-(C1C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))x-0(R26);A uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 8 membros, em que osmembros são selecionados do grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, CDC, resultando em um radi-cal quimicamente razoável;R31, R34, R341independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R32, R33independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH1 0-(C1-C6)-alquila;B H, N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender 0 a 4heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em queo sistema do anel pode adicionalmente ser substituído por um ou mais dossubstituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(C1-C6)-alquila;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R38 e R39, R42 e R43formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre; emqueL uma ligação, (C1-C3)-alquileno;Q N(R53')(R54'), uma estrutura de anel saturado ou parcialmen-te insaturado bi-, tri- ou espirocíclico tendo um átomo de nitrogênio e 0-3 he-teroátomos adicionais selecionados do grupo Ν, O e S, em que os anéis daestrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou em ponte, e em que o sis-tema de anel pode ser substituído por um ou mais dos substituintes que se-guem: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C8)alquila, (C1-C4)-alcoxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48;R44 Η, (Ci-C8)-alquila;R45, R46independentemente um do outro H1 (CrC8)-alquila, OH1 (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila;o, ρ independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R47, 48independentemente um do outro OH1 F1 0-(CrC8)-alquila,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3-10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos selecionadosdo grupo N, O e S, que podem ser substituídos por um ou mais dos substitu-intes que seguem: F1 Cl, Br, CF3, (CrC8)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56independentemente um do outro H, (CrCeJ-alquila;ouR49 e R50formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R54, R53', R54'independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-(CH2)0,-0-(C1-C6)-alquila;ou R53 e R54 ou R53' e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomos adi-cionais selecionados do grupo N, O e S e podem ser adicionalmente substi-tuídos por um ou mais dos substituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70),C02(R71), SO2(C1-C6)-BlquiIa;o, O1 1,2, 3, 4, 5, 6;R58, R59independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila;ouR69e R70formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel de 5-6 membros que, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender 0-1 heteroátomo adicional do grupo NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r independentemente um do outro, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R60, R63independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila, CN,COO(R78), N(R74)CO(CrC6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membros quepode compreender um ou mais heteroátomos do grupo N, O e S, e o anel de3-12 membros pode compreender substituintes adicionais tal como F, Cl, Br,OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)^IquiIa, (CrC^-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, O-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), COO(R78), SO^C1-C6)-alquilae COOH;R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;ouR72 e R73, R76 e R77formam independentemente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5-6 mem-bros que, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0-1 hete-roátomo adicional do grupo NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;em queno caso em que L for (C1-C3)^IquiIeno,B não será um radical aromático, não será um radical cicloalqui-la, não será um radical alqu-2-en-2-ila e não será um radical cicloalqu-2-en--1-ila e C(R34')=C(R34') será excluído para o grupo A.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que B tem os significados que seguem:B H, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)^IcoxKC1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não-aromático mo-no-, bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender 0-4heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em queo sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dossubstituintes que seguem: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-BlquiIa, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(Ci-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3;
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que B tem os significados que seguem:BH, hidróxi-(C-i-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não-aromático mo-no-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compreender O a 3heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em queo sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)-BlquiIal (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila,hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que B tem os significados que seguem:B hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(CrC4)-alquila, um anel não-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros que pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, nitrogênio e enxofre, em que o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-BlquiIa, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquilaf hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37),hidróxi, COO(R40), N(R41 JCO(C1-C6)alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que B tem os significados que seguem:B (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel não-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros que pode compre-ender O a 3 heteroátomos selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e en-xofre, em que o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por F1Cl, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)alquila, (C1-C4)-alcoxi-(C1-C4)-alquiIa, hi-dróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila ouSO2CH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que Q é:Q N(R53')(R54') ou um grupo selecionado de<formula>formula see original document page 111</formula>em que os grupos podem, exceto R531, em cada caso ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais dos radicais F, OH, oxo, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila;R53' H, (C1-C8-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-BlquiIa, CO-(CH2)o-O-(C1-C6)-alquila, CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54' (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ouR53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomosadicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que osistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl,Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)^IquiIa, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4^aIcoxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-(R71), N(R67)CO(Ci-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)^IquiIa;-O,1,2, 3,4, 5,6;q, r independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que Q é:N(R53')(R54') ou um grupo selecionado de<formula>formula see original document page 112</formula>em que os grupos podem, exceto R531, ser opcionalmente substituídos porum ou mais dos radicais F, OH, oxo, (C1-C8)^IquiIa, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(C1 -C4)-alquila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que Q é:
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que os radicais R531 e R54' têm os significa-dos que seguem:<formula>formula see original document page 112</formula>R53 (CrC8)-alquila, (C(R5Õ)(R59))q-R60, (C1-C4^aIcoxHC1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(CrC8)-alquila, CO-(CH2)0--0-(CrC6)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54 (CrC8)-alquila, (C(R56)(R59))q-R60, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ouR53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomosadicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que osistema de anel heterocíclico pode ser adicionalmente substituído por F1 Cl,Br1, CF3, NO2, CN1 (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-O(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(Ci-C6)-alquila;o' O, 1,2, 3, 4, 5, 6;q, r independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que os radicais R53' e R54' têm os significa-dos que seguem:independentemente um do outro (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53' e R541 formam junto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocí-clico de 4 a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreen-der 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogê-nio e enxofre, em que o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmenteser substituído por F1 Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-BlquiIa, (C1-C4)-alcóxKCrC^-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi,N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou SO2(C1-C6)-BlquiIa;R60 OH1 F, O-(C1-C6)^IquiIa, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membros que podecompreender um ou mais heteroátomos do grupo N1 O e S, e o anel de 3-12membros pode compreender substituintes adicionais tais como F1 Cl1 Br1 OH1CF3l NO2l CN1 OCF3l oxo, O-(C1-C6)-BlquiIal (CrC^-alcóxHCrC^-alquila,(C1-C6)-BlquiIal (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que os radicais R531 e R541 têm os significa-dos que seguem:R53' e R541 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel monocíclico de 4 a 7 membros que, além do á-tomo de nitrogênio, pode compreender O a 2 heteroátomos adicionais sele-cionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o sistema de anelheterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F1 Cl1 Br1 CF3l NO2lCN1 (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, C00(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que os radicais R53' e R54' têm os significa-dos que seguem:R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o sistema deanel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquÍla,hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que os radicais R53' e R54' têm os significa-dos que seguem:R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o sistema deanel heterocíclico é adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), C0N(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 e 13,caracterizado pelo fato de que os radicais R53' e R54' têm os signi-ficados que seguem:R53' e R54" formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel não-aromático bi- ou espirocíclico de 6 a 10membros selecionado do grupo:
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que O-L-Q é:<formula>formula see original document page 115</formula>alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)alquila, CO-(CH2)0-0-(C1-C6)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R541 (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila; ouR53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel não-aromático bi- ou espirocíclico de 6 a 10membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 hete-roátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,em que o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, Midroxi-(C1-C4)alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hi-dróxi, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)-alquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que O-L-Q é:em que os grupos podem, exceto R53', ser opcionalmente substituídos porum ou mais dos radicais F, OH, oxo, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(Ci -C4)-alquila;R53' (C1-C8-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-R53'(C1-C8)-alquila, (C1-C8)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila,(C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61)(R62))r- N(R76)(R77), C0-(CH2)0-0-(CrC6)-alquila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16, caracterizado pelo fato de que O-L-Q é:<formula>formula see original document page 116</formula>em que os grupos podem, exceto R53', opcionalmente ser substituídos porum ou mais dos radicais F, OH, oxo, (C1-C8)^IquiIa, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila;R53'(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila,(C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61 )(R62))r-N(R76)(R77), C0-(CH2)0-0-(C1-C6)-alquila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que os significados são:X C(R30)=C(R30');Y C(R29)=C(R29');O-L-Q<formula>formula see original document page 116</formula> R53' (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(CrC8)-alquila, CO-(CH2)0-0-(C1-C6)-alquila, C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54' (C(R58)(R59))q-R60, (CrC^-alcóxHCrOO-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila; ouR53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados um anel não-aromático bi- ou espirocíclico de 6 a 10membros que, além do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 hete-roátomos adicionais selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,em que o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)^IquiIa, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, NdroxHC1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(C1-Cs)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)-BlquiIa;R60 OH1 F1 0-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, anelnão-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3-12 membros que pode com-preender um ou mais heteroátomos do grupo Ν, O e S1 e o anel de 3-12membros compreende substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)-alquila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de queY é C(R27)(R27')C(R28)(R28');R27, R27, R28, R28'são independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado pelo fato de queX é S ou C(R30)=C(R30').
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de queY é C(R27)(R27')C(R28)(R28');eX é S ou O.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de queY é C(R29)=C(R29');R29, R29' são H.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de que os significados são:R30, R30' independentemente um do outro H, F, Cl, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 23, caracterizado pelo fato de queR27, R27', R28, R28', R29, R29/R30, R30'são H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado pelo fato de queR2 é H.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral Ia:<formula>formula see original document page 118</formula>
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, caracterizado pelo fato de que B-A significam:<formula>formula see original document page 118</formula>ou , na qual o anel pode ser substi-tuído uma vez por metila ou OH.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, caracterizado pelo fato de que B-A significam:<formula>formula see original document page 118</formula>
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 28, caracterizado pelo fato de que A significa:A uma ligação, O, CeC, CH2-O, CH2CH2O, COCH2O, CH2-CeC,O-CO-CH2-CsC, O-CO-CH2-O, CH2CH2CH2O, COCH2CH2O.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 29, caracterizado pelo fato de que B significa:B Hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, anel monocíclico selecionado do grupo:<formula>formula see original document page 118</formula>em que o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído uma ou duasvezes por F, CF3, CN, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi, S02-metila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 30, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral Ib:<formula>formula see original document page 119</formula>na qual os significados são:A1 uma ligação ou Iigante tendo 1 a 5 membros, em que osmembros são selecionados de um grupo consistindo em O, N(R31), CO,(C(R32)R(R33)), resultando em um radical quimicamente razoável;R31 independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R32, R33independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH, 0-(C1-C6)-alquila;Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29');R27, R27', R28, R28', R29, R29'independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que A1 significa:A1 uma ligação ou Iigante tendo 1 a 4 membros, em que osmembros são selecionados do grupo consistindo em O, N(R31), CO,C(R32)(R33) resultando em um radical quimicamente razoável, em que oligante não tem quaisquer grupos CO-O- ou O-CO.
33. Processo para preparação de compostos da fórmula I comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelofato de que inclui as etapas:i) dimetalação de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados, depreferência metilados, na posição orto, para formar um diânion, e aprisiona-mento do diânion formado com aldeídos ou reagentes que liberam aldeídos,tal como paraformaldeído, resultando em ácidos carboxílicos aromáticossubstituídos correspem quentes que têm um substituinte hidroxialquila naposição orto para o grupo de ácido carboxílico, e em que apropriado prepa-ração das Iactonas bicíclicas correspem quentes a partir de ácidos carboxíli-cos aromáticos substituídos que têm um substituinte hidroxialquila na posi-ção orto para o grupo de ácido carboxílico, através da eliminação de água;ii) subseqüente reação dos ácidos carboxílicos aromáticos subs-tituídos que têm um substituinte hidroxialquila na posição orto para o grupode ácido carboxílico, ou em que apropriado das lactonas bicíclicas corres-pem quentes, com um agente de halogenação, resultando em haletos dearoíla substituídos por haloalquila correspem quentes;iii) subseqüente reação dos haletos de aroíla substituídos comhaloalquila com aminas aromáticas primárias, e subseqüente ciclização dosprodutos de reação resultantes através da adição de base para dar compos-tos aromáticos fundidos à piridona; eiv) em que apropriado reação adicional dos compostos aromáti-cos fundidos com piridona;resultando nos compostos da fórmula I.
34. Medicamento, caracterizado pelo fato de quecompreende umou mais compostos da fórmula I como definidos em uma ou mais das reivin-dicações 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33.
35. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos da fórmula I como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33, e umou mais ingredientes ativos que têm efeitos benéficos sobre distúrbios meta-bólicos ou distúrbios associados com eles.
36. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos da fórmula I como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33, e umou mais antidiabéticos.
37. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos da fórmula I como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33, e umou mais moduladores de lipídeo.
38. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos da fórmula I como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33, e umou mais agentes antiobesidade.
39. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindica-ção 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para a pre-venção de distúrbios do metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utiliza-ção de glicose.
40. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos em reivindi-cação 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para aprevenção de distúrbios em que resistência à insulina está envolvida.
41. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindica-ção 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para a pre-venção de diabetes mellitus e as seqüências associadas a ele.
42. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos em reivindi-cação 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para aprevenção de dislipidemias e seqüelas das mesmas.
43. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindica-ção 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para a pre-venção de condições associadas à síndrome metabólica.
44. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindica-ção 33, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou para pre-venção de obesidade e seqüelas associadas com ela.
45. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais reivin-dicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindicação 33, emcombinação com pelo menos um ingrediente ativo adicional, caracterizadopelo fato de que é para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios demetabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
46. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos em reivindicação 33,em combinação com pelo menos um ingrediente ativo adicional, caracteriza-do pelo fato de que é para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiosem que resistência à insulina está envolvida.
47. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 32, ou preparados como definidos na reivindicação 33, emcombinação com pelo menos um ingrediente ativo adicional, caracterizadopelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
48. Processo para produção de um medicamento compreenden-do um ou mais compostos como definidos em uma ou mais das reivindica-ções 1 a 32, ou preparado como definido na reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que compreende mistura do ingrediente ativo com um veículofarmaceuticamente aceitável e conversão desta mistura em uma forma ade-quada para administração.
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