JP2010535827A - 置換テトラヒドロナフタレン、その製造方法および薬剤としてのその使用 - Google Patents

置換テトラヒドロナフタレン、その製造方法および薬剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の置換テトラヒドロナフタレン、その生理学的に許容される塩、その使用、本発明による少なくとも一つの置換テトラヒドロナフタレンを含む薬剤、およびＭＣＨアンタゴニストとしての本発明による置換テトラヒドロナフタレンおよびその誘導体の使用に関する［ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）の場合、Ｂ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜１０員の単環式、二環式、またはスピロ環式の非芳香族式環（ここで、この環系は、更に一つまたはいくつかの次の置換基で置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシ）であり；Ｘ＝Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）の場合、Ｌ３＝Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏ、および酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい、４〜１０員の単環式、二環式、またはスピロ環式の非芳香族式環（ここで、この環系は、更に一つまたはいくつかの次の置換基で置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシ）である］。
【化１】

Description

本発明は、置換テトラヒドロナフタレンおよびその誘導体、ならびにまたそれらの生理学的に適合できる塩および生理学的に機能しうる誘導体、それらの製造、少なくとも一つの発明の置換テトラヒドロナフタレンまたはその誘導体を含んでなる薬剤、ならびに薬剤としての本発明の置換テトラヒドロナフタレンおよびその誘導体の使用に関する。
薬理作用を有し、そしてその全体の構造が、この出願で述べられている置換テトラヒドロナフタレンおよびその誘導体に類似している化合物は、すでに先行技術、例えば特許文献１および２中に述べられている。
特許文献３〜８および非特許文献１〜３は、肥満の処置のためのＭＣＨ Ｒ１−拮抗作用を有する、アミノ置換テトラヒドロナフタレン誘導体を開示している。
更に、肥満の処置のためのＭＣＨ拮抗作用を有している化合物が先行技術
（例：特許文献９〜２４）に述べられている。非特許文献４には、レビューがなされている。
ＷＯ ２００２／０６４５６５ ＷＯ ２０００／０５１９７０ ＷＯ ２００８／００２５７５ ＷＯ ２００８／００１１６０ ＷＯ ２００６／０４４２９３ ＷＯ ２００５／０３３０６３ ＵＳ ２００５／００７５３２４ ＵＳ ２００６／０２４７２３９ ＷＯ ２００５０４７２９３ ＷＯ ２００４０９２１８１ ＷＯ ２００５１０３０３９ ＷＯ ２００４０２４７０２ ＷＯ ２００１０２１５７７ ＷＯ ２００３０３５６２４ ＷＯ ２００２０８９７２９ ＷＯ ２００２００６２４５ ＷＯ ２００２００２７４４ ＷＯ ２００２０５７２３３ ＷＯ ２００３０４５３１３ ＷＯ ２００３０９７０４７ ＷＯ ２００２０１０１４６ ＷＯ ２００３０８７０４４ ＷＯ ２００３／０８７０４６ ＷＯ ２００１／０２１５７７
Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 814-18 Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 819-22 Mendez-Andino J.L. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 2007, 2092-2105 Rokosz, L. L., Expert Opin. Drug Discov. 2007, 2, 1301-1327
本発明の目的は、哺乳類の体重減少をもたらし、そして肥満および糖尿病ならびにそれらの種々の続発症の予防および処置に適切である化合物を提供することである。
驚くべきことに、ＭＣＨ受容体の活性をモジュレート(modulate)する一連の化合物が見出された。より詳しくは、この化合物は、ＭＣＨ Ｒ１の拮抗作用を特徴とする。
それ故、本発明は、式Ｉ：
Figure 2010535827
 ｛式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｒ１５、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であるか；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、Ｆ、ＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１２、Ｒ１５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−フェニル、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そして、この３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、ＣＯＯ（Ｒ３３）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびＣＯＯＨのような置換基を含んでいてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
場合により、Ｒ１は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９ラジカルの一つと結合して、５〜６員の環を形成していてもよい；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、ＣＯ（Ｒ４２）であり；
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）であり；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ４３、Ｒ４３’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ６およびＲ６’、またはＲ４３およびＲ４３’は、場合により、一緒になってオキソであることもあり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
Ｒ４４、Ｒ４５は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ａは、５〜６員の芳香族式環であり、この環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される、最高２個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）の一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｌ２が、結合の場合は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８は、炭素および窒素の群からの一つまたは二つの元素(elements)を含む架橋(bridge)を介し、Ａのオルト置換基に結合して、全体として９〜１０員の二環式環を形成していてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ３は、結合または１〜４個の構成員を有する連結部(linker)［ここで、この構成員は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、Ｃ≡Ｃから成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そしてこの連結部はＯ−ＣＯまたはＣＯＯ基を有することはない；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
上記において、Ｘが、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）である場合、
Ｌ３は、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏであり、そして
Ｂは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である｝
の化合物に関する。
式Ｉの化合物は、ＭＣＨ拮抗作用を有する構造的に類似の化合物と比較して、それらが水溶性媒体中で改善された溶解性を有し（特に、生理学的に適用される緩衝液系において）、このことは同時に高い活性に結びつくという点で、注目に値することである。その上、好ましい発明化合物は、ｈＥＲＧチャネルの遮断が弱いことは注目すべきある。更に、好ましい発明化合物は、先行技術の化合物と比較して代謝安定性が改善されている。
置換基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、直鎖、分岐でもよく、および／または場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはハロゲンのような置換基によって置換されているもののいずれかであってもよい。これは、また、アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルが、別の基の一部、例えば、アルコキシ基（たとえば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル））の一部である場合にも当てはまる。適切なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素および臭素、特に好ましくは、フッ素である。
アルキル基の例には、次のものがある：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル。それらの中には、こうしたラジカルのｎ−異性体、およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルブチルなどのような分岐した異性体の双方が含まれる。特段述べない限り、アルキルという用語は、更にまた、非置換、または場合により一つまたはそれより多い更なるラジカルによって、例えば１、２、３または４個の同一または相異なるラジカル（例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはハロゲン）によって置換されていることもある、アルキルラジカルも含む。ハロゲンによって置換されているアルキル基の例には、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、３−フルオロプロパ−１−イル、２，２，１，１−テトラフルオロエチルのようなフッ化アルキル基がある。更に、更なる置換基がそのアルキルラジカルの任意の所望の位置に生ずることが可能である。特段明示しない限り、アルキルラジカルは、好ましくは非置換である。
この出願の文脈において、シクロアルキルは、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル（この場合はシクロアルキルによって置換されているアルキル）を意味し、ここでシクロアルキルは、少なくとも３個の炭素原子を有している。シクロアルキルラジカルの例は次の通りである：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル。デカリニル、ノルボルナニル、ボルナニルまたはアダマンタニルのような多環式環系も、また適切な場合には可能である。このシクロアルキルラジカルは、非置換であってもよいし、または場合により、アルキルラジカルについて例として先に列挙した一つまたはそれより多くの更なるラジカルによって置換されていてもよい。特段明示しない限り、このシクロアルキルラジカルは、好ましくは非置換である。
アルケニルおよびアルキニル基の例には、次のものがある：ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニルまたは３−ブチニル。
この出願の文脈において、シクロアルケニルは、シクロアルケニルラジカルおよびシクロアルケニルアルキルラジカル（シクロアルケニルによって置換されているアルキル）を意味し、これらは少なくとも３個の炭素原子を含む。シクロアルケニルの例には、次のものがある：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル。
アルケニルラジカルおよびシクロアルケニルラジカルは、直線または分岐した鎖中に１〜３個の共役または非共役二重結合（換言すれば、またアルカジエニルおよびアルカトリエニルラジカル）を有することができ、一つの二重結合を有することが好ましい。同様のことは、アルキニルラジカルの場合の三重結合に当てはまる。このアルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であってもよいし、または場合により、アルキルラジカルについて例として先に列挙した一つまたはそれより多くの更なるラジカルによって置換されていてもよい。特段明示しない限り、このアルケニルおよびアルキニルラジカルは、好ましくは非置換である。
この発明において、アリールは、環へテロ原子を含んではいない単環式または二環式芳香族化合物から誘導されるラジカルを意味する。アリールが単環式ではない系を意味する場合は、飽和形態（ペルヒドロ形態）または一部非飽和形態（例えば、ジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態）もまた、それぞれの形態が知られており、かつ安定であるときには、第二の環に可能である。本発明ではアリールという用語は、また、例えば両方の環が芳香族である二環式ラジカル、および一つの環のみが芳香族である二環式ラジカルも含む。アリールの例には、次のものがある：フェニル、ナフチル、インダニル、１，２−ジヒドロナフテニル、１，４−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチル。特段明示しない限り、アリールラジカルは、好ましくは、非置換である。アリールは、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルである。
ヘテロアリールラジカルは、環へテロ原子、好ましくはＮ、ＯまたはＳを含んでなる単環式または二環式芳香族化合物から誘導されるラジカルを意味する。他の点では、アリールラジカルについてなされた記述がヘテロアリールラジカルに当てはまる。
“三環式(tricycle)”は、一つより多い結合によって相互に連結される３個の環を有する構造を意味する。こうした系の例は、３個の環を有する縮合系および縮合環系を有するスピロ環である。
この出願の文脈中で、多環式基（二環式、三環式またはスピロ環式環構造）は、スピラン、縮合環系または架橋環系から誘導される基を意味する。スピランは、一つの炭素原子のみを共有している二つの環が特徴的であり、そしてこの二つの環の平面は互いに直角である。縮合環系では、二つの環はそれらが二つの原子を共有するように一緒に結合している。この種の結合は、“オルト縮合”を伴う。架橋環系は、環の二つの非隣接原子の間で炭素原子および／またはヘテロ原子の架橋を有している環系である。
この発明の文脈中で、“化学的に可能なラジカル”は、室温および大気圧で安定なラジカルを意味する。この発明の文脈中で、式Ｉの化合物中の基Ａの定義において、“化学的に可能なラジカル”とは、好ましくは基の個々のメンバー間でヘテロ原子−ヘテロ原子結合を有しない基を意味する。
この出願の文脈中で、“非芳香族式”環は、好ましくは、飽和しているか、または一部不飽和である環を意味する。これに関連して、この出願による一部不飽和の環は、一つ、または適切な場合には複数の二重結合を有するが、一部不飽和の環は芳香族ではない。この出願の文脈中で、“非芳香族”という用語は、また“非へテロ芳香族”環を含む。
式Ｉの化合物は、一つまたはそれより多い不斉中心を持つことができる。それ故、式Ｉの化合物は、そのラセミ体、エナンチオマーに富んだ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形で存在することができる。この発明は、式Ｉの化合物のこうした異性体形態をすべて包含する。こうした異性体形態は、ある場合には明白に述べられていないとしても、公知の方法によって得ることができる。
薬学的に許容される塩は、水への溶解性が、当初または基本になる化合物のそれと比較して大きいので、医学適用に特に適している。こうした塩は、薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸のような無機酸の塩、ならびに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。適切な薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩）およびトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロアセタートは、薬学的に許容される塩を製造するまたは精製するための有用な中間体として、および／または非治療的用途（例えば、イン・ビトロ）に使用するため本発明の枠内に同様に属する。
本明細書中で使用されている“生理学的機能上の誘導体”という用語は、哺乳類、例えば、ヒトに投与する際に、式Ｉの化合物またはその活性な代謝物を（直接的または間接的に）形成することができる、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体（例えば、エステル）を意味する。
生理学的機能上の誘導体は、また、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中で述べられているような、本発明の化合物のプロドラッグを含む。こうしたプロドラッグは、イン・ビボで代謝され、本発明の化合物になることができる。こうしたプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、活性でなくてもよい。
本発明の化合物は、また、種々の多形形態、例えば、非晶および結晶性多形形態で存在することができる。本発明化合物の多形形態は、本発明の枠内にすべて属し、そして、更なる本発明の局面である。
下記での、“式Ｉの化合物”に対する言及はすべて、上記に述べられているような式（Ｉ）の化合物、ならびに本明細書中で述べられているような、その塩、溶媒和物および生理学的機能上の誘導体を意味する。
式Ｉの化合物において、ラジカルまたは置換基が１回より多く現われうる場合は、それらは、各々、独立して、特定されたように定義されていてもよく、そして同一でも、相異なっていてもよい。
式（Ｉ）の符号は、好ましくは、それぞれ、独立して、次のように定義される：
Ｒ１、Ｒ２は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｒ１５、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））rＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり；
Ｒ１は、好ましくは以下ものである；
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））rＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）；
Ｒ２は、好ましくは以下のものである：
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキ
ニル；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成する；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は以下のものである：
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって更に置換されていてもよい］を形成する；
最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、更に置換されていてもよい］を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ
2）−アルキル、Ｆ、ＯＨである；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成していることもある；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１、２、３、４、５、６である；好ましくは、０、１、２、３、４である；
Ｒ１２、Ｒ１５は、
それぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−フェニル、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そして、この３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、ＣＯＯ（Ｒ３３）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびＣＯＯＨのような置換基を含んでいてもよい；
好ましくは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そしてこの３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を含んでいてもよい；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、
それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成していることもある；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３
９）、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである；
好ましくは、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）である；
場合により、Ｒ１は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９ラジカルの一つと一緒になって、５〜６員の環を形成していてもよい；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、
それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、ＣＯ（Ｒ４２）である；
好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
一層好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
更により好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ
6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
なお特別に好ましくは、Ｈである；
上記において、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ラジカルの少なくとも二つまたはすべては、Ｈである；
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ４０およびＲ４１は、
それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成していることもあり；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）であり；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ４３、Ｒ４３’は、
それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである（好ましくは、Ｈである）か；
または
Ｒ６およびＲ６’、またはＲ４３およびＲ４３’は、場合により、一緒になってオキソであることもある；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである；
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）である；
好ましくは、結合である；
Ｒ４４、Ｒ４５は、
それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ａは、５〜６員の芳香族環であり、この環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される、最高２個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）の一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
一層より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；なお特別好ましくは、Ｈによって置換されていてもよい；
この５〜６員の芳香族式環は、好ましくは、
Figure 2010535827
より好ましくは、
Figure 2010535827
 から成る群より選択される；
Ｌ２が、結合の場合は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８は、炭素および窒素の群からの一つまたは二つの元素を含む架橋を介し、Ａのオルト置換基と一緒になって、全体として９〜１０員の二環式環を形成していてもよい；
この架橋は、好ましくは、二つの炭素元素を含み、その結果、全体としてイソキノリノンまたはジヒドロイソキノリノンを形成する；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０は、
それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成していることもある；
Ｌ３は、結合または１〜４個の構成員を有する連結部［ここで、この連結部において、この構成員は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、Ｃ≡Ｃから成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そして、この連結部は、Ｏ−ＣＯまたはＣＯＯ基であることはない；
好ましくは、結合または１〜４個の構成員を有する連結部［ここで、この連結部において、この構成員は、Ｏ、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）から成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そしてこの連結部はＯ−ＣＯまたはＣＯＯ基であることはない；
より好ましくは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏである；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、Ｃ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である；
好ましくは、１〜２個の酸素原子を含む４〜６員の非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］である；
組合せ部分(combined element)Ｂ−Ｌ３は、より好ましくは、
Figure 2010535827
好ましくは、
Figure 2010535827
より好ましくは
Figure 2010535827
 の群より選択される；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
上記において、Ｘが、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）である場合、
Ｌ３は、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏであり、そして
Ｂは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である。
本発明の特別な局面は、式ＩＩ：
Figure 2010535827
 ｛式中、可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、それぞれ、上記に定義された通りであり、
そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、
それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）であり；
好ましくは、それぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
一層より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
更に特別に好ましくは、Ｈであり；
Ｌ３は、ＣＨ2Ｏであり；
Ｂは、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環［ここで、この環系は、更に一つまたはそれより多くの次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］であり；
組合せ部分Ｂ−Ｌ３は、
好ましくは、
Figure 2010535827
より好ましくは、
Figure 2010535827
特に好ましくは、
Figure 2010535827
 の群から選択される｝
の化合物の局面である。
本発明の更なる特別な局面は、式ＩＩａ：
Figure 2010535827
 （式中、可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｌ３およびＢは、それぞれ上記に定義されている通りである）の化合物の局面である。
更なる特別な局面において、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2010535827
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、式Ｉの場合に定義されている通りである）の化合物に関する。
別の特別な局面においては、本発明は、式ＩＶ：
Figure 2010535827
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、式Ｉの場合に定義されている通りである）の化合物に関する。破線は、場合により二重結合になることがあることを示し、その結果ジヒドロイソキノリノンおよびイソキノリノンの両者とも式ＩＶによって包含される。
一般式Ｉの発明化合物は、当技術分野の当業者に知られている方法に準じて製造することができる。一般式Iの発明化合物を製造する適切な方法は、実施例を通して下記に言及されている（特に、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐおよびスキーム１〜３参照）。
言及している工程の好ましい実施態様は、それらの工程で使用される出発物質を製造することと全く同様に当技術分野の当業者に知られており、実施例を通して言及したスキームおよび方法で、そしてまた実施例で言及されている。
更に、この発明は、ＭＣＨ受容体リガンドとしての式Ｉの化合物およびその薬剤組成物の使用に関する。この発明のＭＣＨ受容体リガンドは、特にＭＣＨ Ｒ１活性のモジュレーターとして好適である。
エネルギーバランスの調節におけるＭＣＨの役割は、今や十分に実証されている（Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11; Pissios, P.et al., Endocrine Rev. 2006, 27, 606-20; Luthin, D. R., Life Sci. 2007, 81, 423-440）。
また、ＭＣＨアンタゴニストが、例えば、不安ノイローゼおよびうつ病のような中枢関連障害に有益な作用を及ぼし得るという証拠が存在する（Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300; Shimazaki, T., CNS Drugs 2006, 20, 801-11; Drugs Fut. 2007, 32, 809-822）。
この種の化合物は、特に以下の処置および／または予防に特に適している。
１．肥満
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関連して特別な局面には、次のものがある。
−高血糖
−インスリン抵抗性の改善、
−耐糖能の改善、
−膵臓のβ細胞の保護
−大血管及び微小血管障害の予防
３．脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に一つまたはそれより多い次の要因によって特徴付けられるもの（しかし、これらに限定されない）：
−高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度
−低いＨＤＬコレステロール濃度
４．脂肪肝、特に非アルコール性脂肪肝およびその亜型、
−脂肪症
−脂肪性肝炎
−肝硬変
５．代謝性症候群に関連しうる種々の他の状態、例えば下記のものがある：
−血栓症、凝固能亢進および血栓形成前の（prothrombotic）の段階（動脈及び静脈）
−高血圧
−心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心臓疾患または心筋症の後に起るものなど（しかし、これらに限定されない）
６．精神医学的適応症、例えば
−うつ病
−不安状態
−概日リズム障害
−感情障害
−統合失調症
−嗜癖障害(addictive disorder)
７．睡眠障害、例えば、
−睡眠時無呼吸
−ナルコレプシー
８．炎症性障害、例えば、
−炎症性腸疾患
−クローン病
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般的には、体重１キログラムに付き、１日あたり、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ（通例、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．００１ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、これを、体重１ｋｇあたり、１分当たり、１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として好適に投与し得る。こうした目的のための適切な注入液は、例えば、ミリリットルあたり、０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、通例、１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。単回投与剤は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。すなわち、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして例えば、錠剤またはカプセルなどの経口投与できる単回投与製剤は、例えば、０．０５〜１０００ｍｇ、通例０．５〜６００ｍｇを含むことができる。上記の状態を治療する場合、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、それらは、許容される担体と一緒に薬剤組成物の形態であることが好ましい。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から、許容しうるものでなければならない。担体は、固体であっても、または液体であっても、またはその両者であってもよいし、そして、単回投与剤として、例えば錠剤として、化合物と共に製剤化するのが好ましい（この場合、０．０５％〜９５％（質量）の活性成分を含むことができる）。式Ｉの中の他の化合物を含む、他の薬学的活性物質を、同様に存在させることができる。本発明の薬剤組成物は、成分を薬理学的に許容される担体および／または添加剤と混和させることから本質的に成る、公知の製薬方法の一つによって製造することができる。
本発明の薬剤組成物は、投与の最も適切な方式は、それぞれの個体の症例において、処置しようとする状態の性質および重症度、およびそれぞれの症例に使用される式Ｉの化合物の性質によって左右されるが、経口、直腸、局所、口腔（peroral）（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適切な組成物である。被覆製剤および被覆徐放性製剤もまた、本発明の枠組み内に属する。耐酸性および耐胃液性製剤が好ましい。耐胃性のある適切なコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適した薬学的製剤は、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤(suckable tablets)または錠剤のような個別単位の形態でありえ、これらのそれぞれは、散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳化剤として、一定量の式Ｉの少なくとも一つの化合物を含む。こうした組成物は、すでに言及したように、活性成分と担体（一つまたはそれより多い更なる成分から成っていてもよい）を接触させる工程を含む、任意の適切な製薬学的方法によって調製することができる。通例、この組成物は、活性成分を液体および／または微粉砕固体担体と一様に且つ均一に混和し、その後、この生成物を必要により成型することによって製造される。すなわち、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適宜、一つまたはそれより多い更なる成分と一緒に、圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末または顆粒のような自由流動する形態の化合物を、適宜、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または一つ（またはそれより多い）界面活性／分散剤と混和して、適切な機械で打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性な液体希釈剤を用いて湿らせた化合物を適切な機械で成型することによって製造することができる。
口腔（舌下）投与に適している薬剤組成物は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、矯味矯臭剤、通例、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントと一緒に含むサッカブル錠剤、ならびに化合物を、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチ（pastilles）を含んでなる。
非経口投与に適する薬剤組成物は、好ましくは対象のレシピエントの血液と等張性である少なくとも一つの式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、その結果得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般的に０．１〜５質量％の活性化合物を含有する。
直腸投与に適する薬剤組成物は、好ましくは単回投与の坐剤の形態である。これらは、少なくとも一つの式Ｉの化合物を一つまたはそれより多い通常の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そしてその結果得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚上の局所使用に適する薬剤組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及びこれらの物質の２つまたはそれより多い組み合わせである。活性成分は、通例、組成物の０．１〜１５質量％、例えば、０．５〜２質量％の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮用途に適する薬剤組成物は、患者の上皮との長期間の密接な接触に適する単回パッチ剤の形態であることができる。こうしたパッチ剤は、適宜緩衝液で処理した水溶液中に活性成分を含み、活性成分を接着剤中に溶解および／または分散するか、またはポリマー中に分散するのが好適である。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別な可能性としては、活性成分を例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)中に述べられているようにエレクトロトランスポートまたはイオントフォレーゼにより放出させることである。
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な作用によって特徴付けられ、そしてそれらは、哺乳類において、体重減少のため、そして減量が行われた後に減少した体重を維持するのに適しており、食欲抑制剤として好適である。この化合物は、それらの低毒性、代謝酵素に対する弱い作用および副作用がほとんどないことによって、選択的なＭＣＨＲ１アンタゴニストとして特徴付けられる。特に、本発明の好ましい化合物は、ｈＥＲＧチャネルの遮断が弱いものとして注目すべきである。更に本発明の好ましい化合物は、水性系中で溶解性が顕著であり、従って、特に薬剤開発に適している。その上、この薬理効果は、十分に許容されるビヒクルから経口投与した後のイン・ビボ試験モデルで達成されている。
この化合物は、単独または他の減量または食欲抑制活性成分と組み合わせて使用することができる。更にこの種の食欲抑制活性成分は、例えば、Rote Liste, chapter 01に減量薬／食欲抑制剤のもとで言及されており、そしてまた、生物体のエネルギー代謝回転を高め、従って減量につながる活性成分、またはカロリー摂取増加が蓄積脂肪の増大にならずに、普通のカロリー摂取が生物体の蓄積脂肪の減少になるように、生物体の一般代謝に影響を与える別の活性成分を含んでいてもよい。この化合物は、特に過剰な体重または肥満の予防、および特に処置のために適している。更にこの化合物は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症の予防、特に処置、および脂質代謝を正常にするため、そして高血圧の処置のために適している。
他の薬剤との組合せ
本発明化合物は、単独、または、一つまたはそれより多い更なる薬理学活性物質と組み合わせて投与することができ、後者は、例えば、代謝障害または、それにたびたび関連する疾患に有益な作用を有する。こうした薬剤の例は下記の通りである：
１．血糖値を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．脂質異常症を処置するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症活性成分、
６．悪性腫瘍を処置するための活性成分、
７．抗血栓活性成分、
８．高血圧を処置するための活性成分、
９．心不全を処置するための活性成分および
１０．糖尿病によって引き起こされるか、または糖尿病に関連する合併症を処置および／または予防するための活性成分。
これらは、特に作用の相乗的改善のために、式Ｉの本発明化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、患者に活性成分を別々に投与することもできるし、または、複数の活性成分が一つの薬剤製剤中に存在する組み合わせ製品(combination products)の形態で投与することもできる。
更なる組合せ製剤に適切な更なる活性成分は、次のものである：
the Rote Liste 2007，第１２章中に言及されているすべての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2007，第１章に言及されているすべての体重減量薬／食欲抑制剤；the Rote Liste 2007，第３６章中に言及されているすべての利尿薬；the Rote Liste 2007，第５８章中に言及されているすべての脂質低下剤。こうしたものは、特に作用を相乗的に改善させるために式Ｉの本発明化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、または複数の活性成分が一つの薬剤製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で投与するかのどちらかによって行うことができる。この活性成分は、別々に投与される場合は、これを同時にまたは順に投与することができる。本明細書中、下記に言及されている活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006に、開示されている。
抗糖尿病薬には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば、ランタス(R)（www.lantus.com参照）またはＨＭＲ１９６４またはレベミル(R)（インスリン デテミル）、ヒューマログ(R)（インスリン リスプロ）、ヒューマリン(R)、バイアジェクト（VIAjectTM）、SuliXen(R)、またはＷＯ ２００５００５４７７（Novo Nordisk）中に述べられている誘導体、速攻型インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入式インスリン、例えば、エクスベラ(R)、NasulinTM、または経口インスリン、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）またはOral-lynTM（Generex Biotechnology）、またはTechnosphere(R)インスリン（MannKind）またはCobalaminTM経口インスリン、またはＷＯ ２００７１２８８１５、ＷＯ ２００７１２８８１７、ＷＯ ２００８０３４８８１、ＷＯ ２００８０４９７１１中に述べられているようなインスリン、または経皮的に投与することができるインスリン；
ＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、エクセナチド（exenatide）またはその特定の製剤（例えば、ＷＯ ２００８０６１３５５中に述べられている）、リラグルチド、タスポグルチドまたはＷＯ ９８／０８８７１またはＷＯ ２００５０２７９７８、ＷＯ ２００６０３７８１１、ＷＯ ２００６０３７８１０（Novo Nordisk A/S）、ＷＯ ０１／０４１５６（Zealand）またはＷＯ ００／３４３３１（Beaufour-Ipsen）に開示されているもの、プラムリンチド酢酸塩（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）、ＡＶＥ−００１０、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３、ＩＴＭ−０７７）、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンディン−４（Exendin-4）（組み換え型ヒトアルブミンと共有結合的に結合されるエキセンディン−４ アナログ）、ＣＶＸ−７３、ＣＶＸ−９８およびＣＶｘ−９６（ＧＬＰ−１ペプチドに対する特異的結合部位を有するモノクローナル抗体と共有結合的に結合されるＧＬＰ−１アナログ）、ＣＮＴＯ−７３６（抗体のＦｃ部分を含む領域と結合するアナログ）、ＰＧＣ−ＧＬＰ−１（ナノキャリアと結合したＧＬＰ−１）、例えば、D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007)943中に述べられているアゴニスト、ＷＯ ２００６１２４５２９、ＷＯ ２００７１２４４６１中に述べられているもの、ペプチド、例えば、オビネピチド（obinepitide）（ＴＭ−３０３３８）、例えば、ＷＯ ２００７１０４７８９中に述べられているアミリン受容体アゴニスト、ＷＯ ２００７１２０８９９、ＷＯ ２００８０２２０１５、ＷＯ ２００８０５６７２６中に述べられているようなヒトＧＬＰ−１のアナログ、および経口的に活性な血糖降下成分が含まれる。
抗糖尿病薬は、また、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アンタゴニストを含み、これは例えば、ＷＯ ２００６１２１８６０中に述べられている。
抗糖尿病薬は、また、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、およびまた類似化合物を含み、これは例えば、ＷＯ ２００８０２１５６０中に述べられている。
抗糖尿病薬は、また、線維茅細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）のアナログおよび誘導体を含む。
経口的に有効な血糖降下活性成分は、好ましくは、
スルホニル尿素、
ビグアナイド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
ＰＰＡＲおよびＲＸＲモジュレーター、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン受容体アンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース １，６−ビスホスファターゼ阻害剤、
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）モジュレーター、
グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口剤，例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、またはR.
D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 またはin M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653中に述べられているもの、またはＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１(Novo Nordisk A/S)中に開示されたもの、
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、
インスリン感受性改善薬、
グルコネオゲネシスおよび／またはグリコーゲン分解を刺激することに関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送およびグルコース再吸収モジュレーター、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１または２（ＳＧＬＴ１，ＳＧＬＴ２）モジュレーター、
１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
ニコチン酸受容体アゴニスト、
ホルモン感受性または血管内皮リパーゼ阻害剤、
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１および／またはＡＣＣ２）阻害剤または
ＧＳＫ−３ベータ阻害剤
を含む。
活性な抗高脂血成分および活性な抗脂血成分のような代謝を改変する化合物、
ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、
フィブラート系薬剤、
コレステロール再吸収阻害剤、
ＣＥＴＰ阻害剤、
胆汁酸再吸収阻害剤、
ＭＴＰ阻害剤、
エストロゲン受容体ガンマアゴニスト（ＥＲＲγアゴニスト）
シグマ−１受容体アンタゴニスト、
ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）アンタゴニスト、
食物摂取を減少させる化合物、および
熱発生を増加させる化合物、
もまた含まれる。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えば、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、急速に放出するグリメピリドと、長期間にわたって放出するメトホルミンのどちらも含んでいる錠剤（例えば、ＵＳ ２００７２６４３３１、ＷＯ ２００８０５０９８７中に述べられている）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ビグアナイド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、グリタゾン、例えば、ピオグリタゾン・塩酸塩とミチグリニドとの組み合わせで投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ ２００７０９５４６２、ＷＯ ２００７１０１０６０、ＷＯ ２００７１０５６５０中に述べられている抗糖尿病化合物と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ ２００７１３７００８中に述べられている抗低血糖性化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７(Dr. Reddy’s Research Foundation)中に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３またはＣＳ−０１１（リボグリタゾン）、ＤＲＬ−１７５６４、ＤＲＦ−２５９３（バラグリタゾン）、ＩＮＴ−１３１、Ｔ−２３８４、またはＷＯ ２００５０８６９０４、ＷＯ ２００７０６０９９２、ＷＯ ２００７１０００２７、ＷＯ ２００７１０３２５２、ＷＯ
２００７１２２９７０、ＷＯ ２００７１３８４８５、ＷＯ ２００８００６３１９、ＷＯ ２００８００６９６９、ＷＯ ２００８０１０２３８、ＷＯ ２００８０１７３９８、ＷＯ ２００８０２８１８８中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン・塩酸塩とメトホルミン・塩酸塩との固体合剤である、CompetactTMと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリドとの固体合剤である、TandemactTMと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン・塩酸塩とアンジオテンシンＩＩアゴニスト、例えば、ＴＡＫ−５３６との固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニストまたは混合型(mixed)ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、例えば、ＧＷ ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４、ＣＰ−９００６９１、ＢＭＳ−６８７４５３、ＢＭＳ−７１１９３９、またはＷＯ ２００１０４０２０７、ＷＯ ２００２０９６８９４、ＷＯ ２００５０９７０７６、ＷＯ ２００７０５６７７１、ＷＯ ２００７０８７４４８、ＷＯ ２００７０８９６６７、ＷＯ ２００７０８９５５７、ＷＯ ２００７１０２５１５、ＷＯ ２００７１０３２５２、ＪＰ ２００７２４６４７４、ＷＯ ２００７１１８９６３、ＷＯ ２００７１１８９６４、ＷＯ ２００７１２６０４３、ＷＯ ２００８００６０４３、ＷＯ ２００８００６０４４、ＷＯ ２００８０１２４７０、ＷＯ ２００８０３５３５９中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン・硫酸塩）、ＭＢＸ−２１３、ＫＹ−２０１またはＷＯ ００／６４８８８、ＷＯ ００／６４８７６、ＷＯ ０３／０２０２６９、ＷＯ ２００４０２４７２６、ＷＯ ２００７０９９５５３、ＵＳ ２００７２７６０４１、ＷＯ ２００７０８５１３５、ＷＯ ２００７０８５１３６、ＷＯ ２００７１４１４２３、ＷＯ ２００８０１６１７５、ＷＯ ２００８０５３３３１またはJ. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005中に述べられている混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト（agonisn）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６、またはＷＯ ２００６０５９７４４、ＷＯ ２００６０８４１７６、ＷＯ ２００６０２９６９９、ＷＯ ２００７０３９１７２−ＷＯ ２００７０３９１７８、ＷＯ ２００７０７１７６６、ＷＯ ２００７１０１８６４、ＵＳ ２００７２４４０９４、ＷＯ ２００７１１９８８７、ＷＯ ２００７１４１４２３、ＵＳ ２００８００４２８１、ＷＯ ２００８０１６１７５中に述べられているＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、汎（pan）−ＳＰＰＡＲＭ（選択的ＰＰＡＲモジュレーター アルファ、ガンマ、デルタ）、例えば、ＧＦＴ−５０５、またはＷＯ ２００８０３５３５９中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセンまたはＭＢＸ−２０４４、または部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボース、ＷＯ ２００７１１４５３２、ＷＯ ２００７１４０２３０、ＵＳ ２００７２８７６７４、ＵＳ ２００８１０３２０１中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば、ＰＳＮ−３５７またはＦＲ−２５８９００、またはＷＯ ２００３０８４９２２、ＷＯ ２００４００７４５５、ＷＯ ２００５０７３２２９−３１もしくはＷＯ ２００５０６７９３２中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７またはＮＮＣ−２５−２５０４、またはＷＯ ２００４１００８７５、ＷＯ ２００５０６５６８０、ＷＯ ２００６０８６４８８、ＷＯ ２００７０４７１７７、ＷＯ ２００７１０６１８１、ＷＯ ２００７１１１８６４、ＷＯ ２００７１２０２７０、ＷＯ ２００７１２０２８４、ＷＯ
２００７１２３５８１、ＷＯ ２００７１３６５７７、ＷＯ ２００８０４２２２３中に述べられているグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体の産生(production)を阻害する、アンチセンス化合物、例えば、ＩＳＩＳ−３２５５６８と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼ活性化剤、例えば、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、または、例えば、ＷＯ ２００４０７２０３１、ＷＯ ２００４０７２０６６、ＷＯ ２００５０８０３６０、ＷＯ ２００５０４４８０１、ＷＯ ２００６０１６１９４、ＷＯ ２００６０５８９２３、ＷＯ ２００６１１２５４９、ＷＯ ２００６１２５９７２、ＷＯ ２００７０１７５４９、ＷＯ ２００７０１７６４９、ＷＯ ２００７００７９１０、ＷＯ ２００７００７０４０−４２、ＷＯ ２００７００６７６０−６１、ＷＯ ２００７００６８１４、ＷＯ ２００７００７８８６、ＷＯ ２００７０２８１３５、ＷＯ ２００７０３１７３９、ＷＯ ２００７０４１３６５、ＷＯ ２００７０４１３６６、ＷＯ ２００７０３７５３４、ＷＯ ２００７０４３６３８、ＷＯ ２００７０５３３４５、ＷＯ ２００７０５１８４６、ＷＯ ２００７０５１８４５、ＷＯ ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７、ＷＯ２００７０６１９２３、ＷＯ２００７０７５８４７、ＷＯ ２００７０８９５１２、ＷＯ ２００７１０４０３４、ＷＯ ２００７１１７３８１、ＷＯ ２００７１２２４８２、ＷＯ ２００７１２５１０３、ＷＯ ２００７１２５１０５、ＵＳ ２００７２８１９４２、ＷＯ ２００８００５９１４、ＷＯ ２００８００５９６４、ＷＯ ２００８０４３７０１、ＷＯ ２００８０４４７７７、ＷＯ ２００８０４７８２１、ＵＳ ２００８０９６８７７、ＷＯ ２００８０５０１１７、ＷＯ ２００８０５０１０１、ＷＯ ２００８０５９６２５中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４、ＷＯ ２００８０５３４４６中に述べられているグルコネオゲネシス阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、フルクトース １，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害剤、例えば、ＭＢ−０７７２９、ＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）またははＭＢ−０７８０３、またはＷＯ ２００６０２３５１５、ＷＯ ２００６１０４０３０、ＷＯ ２００７０１４６１９、ＷＯ ２００７１３７９６２、ＷＯ ２００８０１９３０９、ＷＯ ２００８０３７６２８中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）モジュレーター、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004) ）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００４１０１５２８中に述べられているグルタミン：フルクトース−６−ホスファートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチン・リン酸塩、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００（メログリプチン）、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９またはその別の塩、Ｓ−４００１０、Ｓ−４０７５５、ＰＦ−００７３４２００、ＢＩ−１３５６、ＰＨＸ−１１４９、アログリプチン、またはＷＯ ２００３０７４５００、ＷＯ ２００３１０６４５６、ＷＯ ２００４０３７１６９、ＷＯ ２００４５０６５８、ＷＯ ２００５０３７８２８、ＷＯ ２００５０５８９０１、ＷＯ ２００５０１２３１２、ＷＯ ２００５／０１２３０８、ＷＯ ２００６０３９３２５、ＷＯ ２００６０５８０６４、ＷＯ ２００６０１５６９１、ＷＯ ２００６０１５７０１、ＷＯ ２００６０１５６９９、ＷＯ ２００６０１５７００、ＷＯ ２００６０１８１１７、ＷＯ ２００６０９９９４３、ＷＯ ２００６０９９９４１、ＪＰ ２００６１６０７３３、ＷＯ ２００６０７１７５２、ＷＯ ２００６０６５８２６、ＷＯ ２００６０７８６７６、ＷＯ ２００６０７３１６７、ＷＯ ２００６０６８１６３、ＷＯ ２００６０８５６８５、ＷＯ ２００６０９０９１５、ＷＯ ２００６１０４３５６、ＷＯ ２００６１２７５３０、ＷＯ ２００６１１１２６１、ＵＳ ２００６８９０８９８、ＵＳ ２００６８０３３５７、ＵＳ ２００６３０３６６１、ＷＯ ２００７０１５７６７（ＬＹ−２４６３６６５）、ＷＯ ２００７０２４９９３、ＷＯ ２００７０２９０８６、ＷＯ ２００７０６３９２８、ＷＯ ２００７０７０４３４、ＷＯ ２００７０７１７３８、ＷＯ ２００７０７１５７６、ＷＯ ２００７０７７５０８、ＷＯ ２００７０８７２３１、ＷＯ ２００７０９７９３１、ＷＯ ２００７０９９３８５、ＷＯ ２００７１００３７４、ＷＯ ２００７１１２３４７、ＷＯ ２００７１１２６６９、ＷＯ ２００７１１３２２６、ＷＯ ２００７１１３６３４、ＷＯ ２００７１１５８２１、ＷＯ ２００７１１６０９２、ＵＳ ２００７２５９９００、ＥＰ １８５２１０８、ＵＳ ２００７２７０４９２、ＷＯ ２００７１２６７４５、ＷＯ ２００７１３６６０３、ＷＯ ２００７１４２２５３、ＷＯ ２００７１４８１８５、ＷＯ ２００８０１７６７０、ＵＳ ２００８０５１４５２、ＷＯ ２００８０２７２７３、ＷＯ ２００８０２８６６２、ＷＯ ２００８０２９２１７、ＪＰ ２００８０３１０６４、ＪＰ ２００８０６３２５６、ＷＯ ２００８０３３８５１、ＷＯ ２００８０４０９７４、ＷＯ ２００８０４０９９５、ＷＯ ２００８０６４１０７中に述べられているそれらの化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチン・リン酸塩とメトホルミン・塩酸塩の固体合剤、ジャヌメットTMと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ビルダグリプチンとメトホルミン・塩酸塩との固体合剤、ユークレアス（Eucreas(R)）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩とメトホルミン・塩酸塩の固体合剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１２８８０１中に述べられているオメガ−３−脂肪酸またはオメガ−３脂肪酸エステルとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との併用(combination)と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を促進する物質、例えば、ＫＣＰ−２６５（ＷＯ ２００３０９７０６４）、またはＷＯ ２００７０２６７６１、ＷＯ ２００８０４５４８４中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えば、ＡＰＤ−６６８と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、ＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６、ＳＧＬ−５０８３、ＳＧＬ−５０８５、ＳＧＬ−５０９４、ＩＳＩＳ−３８８６２６、セルグリフロジン（sergliflozin）もしくはダパグリフロジン、または、例えば、ＷＯ ２００４００７５１７、ＷＯ ２００４５２９０３、ＷＯ ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ ２００５０８５２３７、ＪＰ ２００４３５９６３０、ＷＯ ２００５１２１１６１、ＷＯ
２００６０１８１５０、ＷＯ ２００６０３５７９６、ＷＯ ２００６０６２２２４、ＷＯ ２００６０５８５９７、ＷＯ ２００６０７３１９７、ＷＯ ２００６０８０５７７、ＷＯ ２００６０８７９９７、ＷＯ ２００６１０８８４２、ＷＯ ２００７０００４４５、ＷＯ ２００７０１４８９５、ＷＯ ２００７０８０１７０、ＷＯ ２００７０９３６１０、ＷＯ ２００７１２６１１７、ＷＯ ２００７１２８４８０、ＷＯ ２００７１２９６６８、ＵＳ ２００７２７５９０７、ＷＯ ２００７１３６１１６、ＷＯ ２００７１４３３１６、ＷＯ ２００７１４７４７８、ＷＯ ２００８００１８６４、ＷＯ ２００８００２８２４、ＷＯ ２００８０１３２７７、ＷＯ ２００８０１３２８０、ＷＯ ２００８０１３３２１、ＷＯ ２００８０１３３２２、ＷＯ ２００８０１６１３２、ＷＯ ２００８０２００１１、ＪＰ ２００８０３１１６１、ＷＯ ２００８０３４８５９、ＷＯ ２００８０４２６８８、ＷＯ ２００８０４４７６２、ＷＯ ２００８０４６４９７、ＷＯ ２００８０４９９２３、ＷＯ ２００８０５５８７０、ＷＯ ２００８０５５９４０中に、またはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中によって述べられているナトリウム依存性グルコース輸送体１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）モジュレーターと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロキシゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、例えば、ＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＤＩＯ−９２（（−）−ケトコナゾール）、または例えば、ＷＯ ２００１９００９０−９４、ＷＯ ２００３４３９９９、ＷＯ ２００４１１２７８２、ＷＯ ２００３４４０００、ＷＯ ２００３４４００９、ＷＯ ２００４１１２７７９、ＷＯ ２００４１１３３１０、ＷＯ ２００４１０３９８０、ＷＯ ２００４１１２７８４、ＷＯ ２００３０６５９８３、ＷＯ ２００３１０４２０７、ＷＯ ２００３１０４２０８、ＷＯ ２００４１０６２９４、ＷＯ ２００４０１１４１０、ＷＯ ２００４０３３４２７、ＷＯ ２００４０４１２６４、ＷＯ ２００４０３７２５１、ＷＯ ２００４０５６７４４、ＷＯ ２００４０５８７３０、ＷＯ ２００４０６５３５１、ＷＯ ２００４０８９３６７、ＷＯ ２００４０８９３８０、ＷＯ ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ ２００４０８９８９６、ＷＯ ２００５０１６８７７、ＷＯ ２００５０６３２４７、ＷＯ ２００５０９７７５９、ＷＯ ２００６０１０５４６、ＷＯ ２００６０１２２２７、ＷＯ ２００６０１２１７３、ＷＯ ２００６０１７５４２、ＷＯ ２００６０３４８０４、ＷＯ ２００６０４０３２９、ＷＯ ２００６０５１６６２、ＷＯ ２００６０４８７５０、ＷＯ ２００６０４９９５２、ＷＯ ２００６０４８３３１、ＷＯ ２００６０５０９０８、ＷＯ ２００６０２４６２７、ＷＯ ２００６０４０３２９、ＷＯ ２００６０６６１０９、ＷＯ ２００６０７４２４４、ＷＯ ２００６０７８００６、ＷＯ ２００６１０６４２３、ＷＯ ２００６１３２４３６、ＷＯ ２００６１３４４８１、ＷＯ ２００６１３４４６７、ＷＯ ２００６１３５７９５、ＷＯ ２００６１３６５０２、ＷＯ ２００６１３８５０８、ＷＯ ２００６１３８６９５、ＷＯ ２００６１３３９２６、ＷＯ ２００７００３５２１、ＷＯ ２００７００７６８８、ＵＳ ２００７０６６５８４、ＷＯ ２００７０２９０２１、ＷＯ ２００７０４７６２５、ＷＯ ２００７０５１８１１、ＷＯ ２００７０５１８１０、ＷＯ ２００７０５７７６８、ＷＯ ２００７０５８３４６、ＷＯ ２００７０６１６６１、ＷＯ ２００７０６８３３０、ＷＯ
２００７０７０５０６、ＷＯ ２００７０８７１５０、ＷＯ ２００７０９２４３５、ＷＯ ２００７０８９６８３、ＷＯ ２００７１０１２７０、ＷＯ ２００７１０５７５３、ＷＯ ２００７１０７４７０、ＷＯ ２００７１０７５５０、ＷＯ ２００７１１１９２１、ＵＳ ２００７２０７９８５、ＵＳ ２００７２０８００１、ＷＯ ２００７１１５９３５、ＷＯ ２００７１１８１８５、ＷＯ ２００７１２２４１１、ＷＯ ２００７１２４３２９、ＷＯ ２００７１２４３３７、ＷＯ ２００７１２４２５４、ＷＯ ２００７１２７６８８、ＷＯ ２００７１２７６９３、ＷＯ ２００７１２７７０４、ＷＯ ２００７１２７７２６、ＷＯ ２００７１２７７６３、ＷＯ ２００７１２７７６５、ＷＯ ２００７１２７９０１、ＵＳ ２００７２７０４２４、ＪＰ ２００７２９１０７５、ＷＯ ２００７１３０８９８、ＷＯ ２００７１３５４２７、ＷＯ ２００７１３９９９２、ＷＯ ２００７１４４３９４、ＷＯ ２００７１４５８３４、ＷＯ ２００７１４５８３５、ＷＯ ２００７１４６７６１、ＷＯ ２００８０００９５０、ＷＯ ２００８０００９５１、ＷＯ ２００８００３６１１、ＷＯ ２００８００５９１０、ＷＯ ２００８００６７０２、ＷＯ ２００８００６７０３、ＷＯ ２００８０１１４５３、ＷＯ ２００８０１２５３２、ＷＯ
２００８０２４４９７、ＷＯ ２００８０２４８９２、ＷＯ ２００８０３２１６４、Ｗ
Ｏ ２００８０３４０３２、ＷＯ ２００８０４３５４４、ＷＯ ２００８０４４６５６、ＷＯ ２００８０４６７５８、ＷＯ ２００８０５２６３８、ＷＯ ２００８０５３１９４中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００１１９８３０−３１、ＷＯ ２００１１７５１６、ＷＯ ２００４５０６４４６、ＷＯ ２００５０１２２９５、ＷＯ ２００５１１６００３、ＷＯ ２００５１１６００３、ＷＯ ２００６００７９５９、ＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２．４、ＷＯ ２００７００９９１１、ＷＯ ２００７０２８１４５、ＷＯ ２００７０６７６１２−６１５、ＷＯ ２００７０８１７５５、ＷＯ ２００７１１５０５８、ＵＳ ２００８００４３２５、ＷＯ ２００８０３３４５５、ＷＯ ２００８０３３９３１、ＷＯ ２００８０３３９３２、ＷＯ ２００８０３３９３４中に述べられているタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト））、例えば、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）またはＭＫ−０５２４と併用するニコチン酸または“徐放性ナイアシン”、またはＷＯ ２００４０４１２７４、ＷＯ ２００６０４５５６５、ＷＯ ２００６０４５５６４、ＷＯ ２００６０６９２４２、ＷＯ ２００６０８５１０８、ＷＯ
２００６０８５１１２、ＷＯ ２００６０８５１１３、ＷＯ ２００６１２４４９０、ＷＯ ２００６１１３１５０、ＷＯ ２００７０１７２６１、ＷＯ ２００７０１７２６２、ＷＯ ２００７０１７２６５、ＷＯ ２００７０１５７４４、ＷＯ ２００７０２７５３２、ＷＯ ２００７０９２３６４、ＷＯ ２００７１２０５７５、ＷＯ ２００７１３４９８６、ＷＯ ２００７１５００２５、ＷＯ ２００７１５００２６、ＷＯ ２００８０１６９６８、ＷＯ ２００８０５１４０３中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ナイアシンのシンバスタチンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）と併用するニコチン酸または“徐放性ナイアシン”と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）およびシンバスタチンと併用するニコチン酸または“徐放性ナイアシン”と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストとプロスタグランジンＤＰ受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ ２００８０３９８８２に述べられているもの）と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００６０６７５３１、ＷＯ ２００６０６７５３２中に述べられているＧＰＲ１１６アゴニストと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０１３６８９、ＷＯ ２００７０３３００２、ＷＯ ２００７１０６４６９、ＵＳ ２００７２６５３３２、ＷＯ ２００７１２３２２５、ＷＯ ２００７１３１６１９、ＷＯ ２００７１３１６２０、ＷＯ
２００７１３１６２１、ＵＳ ２００７２６５３３２、ＷＯ ２００７１３１６２２、ＷＯ ２００７１３６５７２、ＷＯ ２００８００１９３１、ＷＯ ２００８０３０５２０、ＷＯ ２００８０３０６１８、ＷＯ ２００８０５４６７４、ＷＯ ２００８０５４６７５
中に述べられているＧＰＲ４０モジュレーターと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質結合グルコース依存性インスリン分泌性受容体（G-protein-coupled glucose-dependent insulinotropic
receptor）のモジュレーター、例えば、ＰＳＮ−１１９−１、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、または例えば、ＷＯ ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ ２００４０６５３８０、ＷＯ ２００７００３９６０−６２およびＷＯ ２００７００３９６４、ＷＯ ２００７１１６２２９、ＷＯ ２００７１１６２３０、ＷＯ ２００８００５５６９、ＷＯ ２００８００５５７６、ＷＯ ２００８００８８８７、ＷＯ ２００８００８８９５、ＷＯ ２００８０２５７９８、ＷＯ ２００８０２５７９９、ＷＯ ２００８０２５８００、ＷＯ ２００７０３５３５５、ＷＯ ２００６０８３４９１、ＷＯ ２００８０７６９２、ＷＯ ２００８０７６２４３中に述べられているものと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ １６８８１３８中に述べられているＧＰＲ１２０モジュレーターと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００５０７３１９９、ＷＯ ２００６０７４９５７、ＷＯ ２００６０８７３０９、ＷＯ ２００６１１１３２１、ＷＯ ２００７０４２１７８、ＷＯ ２００７１１９８３７中に述べられているホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）および／またはホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００６１１１３２１、ＷＯ ２００６１３１２３３、ＷＯ ２００６１３１２３２、ＷＯ ２００６１３１２３１、ＷＯ ２００７０４２１７８、ＷＯ ２００７０４５３９２、ＷＯ ２００７０４５３９３、ＷＯ
２００７１１０２１６、ＷＯ ２００７１１０２１５中に述べられている血管内皮リパーゼ(endothelial lipase)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、例えば、ダラプラディブまたはＡ−００２、またはＷＯ ２００８０４８８６６、ＷＯ ２００８０４８８８６７中に述べられているものと組み合わせて使用される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ミリシトリン、リパーゼ阻害剤（ＷＯ ２００７１１９８２７）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ ２００５２２２２２０、ＷＯ ２００５０８５２３０、ＷＯ ２００５１１１０１８、ＷＯ ２００３０７８４０３、ＷＯ ２００４０２２５４４、ＷＯ ２００３１０６４１０、ＷＯ ２００５０５８９０８、ＵＳ
２００５０３８０２３、ＷＯ ２００５００９９９７、ＵＳ ２００５０２６９８４、ＷＯ ２００５０００８３６、ＷＯ ２００４１０６３４３、ＥＰ １４６００７５、ＷＯ ２００４０１４９１０、ＷＯ ２００３０７６４４２、ＷＯ ２００５０８７７２７、ＷＯ ２００４０４６１１７、ＷＯ ２００７０７３１１７、ＷＯ ２００７０８３９７８、ＷＯ
２００７１２０１０２、ＷＯ ２００７１２２６３４、ＷＯ ２００７１２５１０９、ＷＯ ２００７１２５１１０、ＵＳ ２００７２８１９４９、ＷＯ ２００８００２２４４、ＷＯ ２００８００２２４５、ＷＯ ２００８０１６１２３、ＷＯ ２００８０２３２３９、ＷＯ２００８０４４７００、ＷＯ２００８０５６２６６、ＷＯ２００８０５７９４０中に述べられているグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ ベータ（ＧＳＫ−３ ベータ）阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤、例えば、ＷＯ ２００４０７４２８８中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホイノシチドキナーゼ−３（（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、ＷＯ ２００８０２７５８４中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００６０７２３５４、ＷＯ ２００７０９３２６４、ＷＯ ２００８００９３３５中に述べられている血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００８０５７８５５、ＷＯ ２００８０５７８５６、ＷＯ ２００８０５７８５７、ＷＯ ２００８０５７８５９、ＷＯ ２００８０５７８６２中に述べられている糖質コルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）阻害剤、例えば、ルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０６２５６８、ＷＯ ２００８００６４３２、ＷＯ ２００８０１６２７８、ＷＯ ２００８０１６７３０中に述べられているＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１１２９１４、ＷＯ ２００７１４９８６５中に述べられているセラミドキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１０４０５３、ＷＯ ２００７１１５８２２、ＷＯ ２００８００８５４７中に述べられている
ＭＡＰＫ−相互作用キナーゼ１または２（ＭＮＫ１または２）阻害剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００１０００６１０、ＷＯ ２００１０３０７７４、ＷＯ ２００４０２２０５７、ＷＯ ２００４０２２５５３、ＷＯ ２００５０９７１２９、ＷＯ ２００５１１３５４４、ＵＳ ２００７２４４１４０中に述べられている“Ｉ−カッパＢキナーゼ”阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、サルサラートと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００８０１６１３１中に述べられているＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９６９９、ＢＭＳ−６４４９５０、またはＵＳ ２００７２４９５８３中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、例えば、ＷＡＹ−３６２４５０またはＷＯ ２００３０９９８２１、ＷＯ ２００５０５６５５４、ＷＯ ２００７０５２８４３、ＷＯ ２００７０７０７９６、ＷＯ
２００７０９２７５１、ＪＰ ２００７２３０９０９、ＷＯ ２００７０９５１７４、ＷＯ ２００７１４０１７４、ＷＯ ２００７１４０１８３、ＷＯ ２００８０００６４３、ＷＯ ２００８００２５７３、ＷＯ ２００８０２５５３９、ＷＯ ２００８０２５５４０中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０９２９６５、ＷＯ ２００８０４１００３、ＷＯ ２００８０４９０４７中に述べられている肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のリガンドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、フィブラート系薬剤、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラートのコリン塩であるフィブラート系薬剤（ＳＬＶ−３４８）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラートのコリン塩であるフィブラート系薬剤と、例えば、ロスバスタチンであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ベザフィブラートとジフルニサルと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートまたはその塩と、シンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチンまたはアトロバスタチンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、シノルディア(Synordia)（Ｒ）、フェノフィブラートとメトホルミンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロール アスコルビルホスファート((sitostanol/campesterol ascorbyl phosphate); Forbes Medi-Tech，ＷＯ ２００５０４２６９２，ＷＯ ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７(Microbia Inc.，ＷＯ ２００５０２１４９７，ＷＯ ２００５０２１４９５）、またはＷＯ ２００２０６６４６４、ＷＯ ２００５０００３５３（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、またはＷＯ ２００５０４４２５６もしくはＷＯ ２００５０６２８２４（Merck & Co.）、またはＷＯ ２００５０６１４５１およびＷＯ ２００５０６１４５２（AstraZeneca AB）およびＷＯ ２００６０１７２５７（Phenomix）、またはＷＯ ２００５０３３１００（Lipideon Biotechnology AG）中に述べられている化合物と、またはＷＯ ２００２０５００６０、ＷＯ ２００２０５００６８、ＷＯ ２００４０００８０３、ＷＯ ２００４０００８０４、ＷＯ
２００４０００８０５、ＷＯ ２００４０８７６５５、ＷＯ ２００４０９７６５５、ＷＯ ２００５０４７２４８、ＷＯ ２００６０８６５６２、ＷＯ ２００６１０２６７４、ＷＯ ２００６１１６４９９、ＷＯ ２００６１２１８６１、ＷＯ ２００６１２２１８６、ＷＯ ２００６１２２２１６、ＷＯ ２００６１２７８９３、ＷＯ ２００６１３７７９４、ＷＯ ２００６１３７７９６、ＷＯ ２００６１３７７８２、ＷＯ ２００６１３７７９３、ＷＯ ２００６１３７７９７、ＷＯ ２００６１３７７９５、ＷＯ ２００６１３７７９２、ＷＯ ２００６１３８１６３、ＷＯ ２００７０５９８７１、ＵＳ ２００７２３２６８８、ＷＯ ２００７１２６３５８、ＷＯ ２００８０３３４３１、ＷＯ ２００８０３３４６５、ＷＯ ２００８０５２６５８、ＷＯ ２００８０５７３３６中に述べられているコレステロール再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えば、ＷＯ ２００８０３３４６４、ＷＯ ２００８０３３４６５中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシムバスタチンの固体合剤であるバイトリン(VytorinTM)と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトルバスタチンの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ ６，９９２，０６７またはＵＳ ７，２０５，２９０中に述べられているジフェニルアゼチジノン誘導体である。
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ ６，９９２，０６７またはＵＳ ７，２０５，２９０中に述べられているジフェニルアゼチジノン誘導体であり、スタチン、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトロバスタチンまたはロスバスタチンと併用する。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、スクワレン合成酵素阻害剤であるラパキスタットをアトルバスタチンの固体合剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブまたはＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）、またはＷＯ ２００６００２３４２、ＷＯ ２００６０１０４２２、ＷＯ ２００６０１２０９３、ＷＯ ２００６０７３９７３、ＷＯ ２００６０７２３６２、ＷＯ ２００７０８８９９６、ＷＯ ２００７０８８９９９、ＵＳ ２００７１８５０５８、ＵＳ ２００７１８５１１３、ＵＳ ２００７１８５１５４、ＵＳ ２００７１８５１８２、ＷＯ ２００６０９７１６９、ＷＯ ２００７０４１４９４、ＷＯ ２００７０９０７５２、ＷＯ ２００７１０７２４３、ＷＯ
２００７１２０６２１、ＵＳ ２００７２６５２５２、ＵＳ ２００７２６５３０４、ＷＯ ２００７１２８５６８、ＷＯ ２００７１３２９０６、ＷＯ ２００８００６２５７、ＷＯ ２００８００９４３５、ＷＯ ２００８０１８５２９、ＷＯ ２００８０５８９６１、ＷＯ ２００８０５８９６７中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤（例えば、ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７またはＷＯ ００／６１５６８参照）、例えば、ＨＭＲ １７４１、またはＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１およびＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３５、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３７、ＷＯ ２００７００９６５５−５６、ＷＯ ２００８０５８６２８、ＷＯ ２００８０５８６２９、ＷＯ ２００８０５８６３０、ＷＯ ２００８０５８６３１中に述べられているものと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１１０２３７、ＷＯ ２００７１２７５０５、ＷＯ ２００８００９４０７中に述べられているＧＰＢＡＲ１（Ｇ−タンパク質結合胆汁酸受容体−１；ＴＧＲ５）のアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、高分子重合体胆汁酸吸着剤(polymeric
bile acid adsorber)、例えば、コレスチラミンまたは塩酸コレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、塩酸コレセベラムと、メトホルミンまたはスルホニル尿素またはインスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、フィトステロール(ReductolTM)を含むチューインガムと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えば、インプリタピド(implitaapide)、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、ＳＬｘ−４０９０、ＡＥＧＲ−７３３、またはＷＯ ２００５０８５２２６、ＷＯ ２００５１２１０９１、ＷＯ ２００６０１０４２３、ＷＯ ２００６１１３９１０、ＷＯ ２００７１４３１６４、ＷＯ ２００８０４９８０６、ＷＯ ２００８０４９８０８中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミベであるコレステロール吸収阻害剤と、トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）（例えば、インプリタビド）の併用と組み合わせて使用される（ＷＯ ２００８０３０３８２中に述べられている）。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、活性な抗高トリグリセリド血症成分、例えば、ＷＯ ２００８０３２９８０中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）のアンタゴニスト、例えば、ＷＯ ２００６０９４６８２中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシミベ、ＳＭＰ−７９７またはＫＹ−３８２と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０６３０１２、ＷＯ ２００７０９６２５１（ＳＴ−３４７３）、ＷＯ ２００８０１５０８１、ＵＳ ２００８１０３１８２中に述べられている肝臓カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００８０３１０３２、ＷＯ ２００８０４６０７１中に述べられているセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡ
Ｋ−４７５（ラパキスタット酢酸エステル（lapaquistat acetate））、またはＷＯ ２００５０７７９０７、ＪＰ ２００７０２２９４３、ＷＯ ２００８００３４２４中に述べられているスクワレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ−３０１０１２（mipomersen）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ ６，３４２，５１２参照）、例えば、ＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６またはＷＯ ２００５０９７７３８、ＷＯ ２００８０２０６０７中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤、例えば、ＷＯ ２００８０４０６５１中に述べられているものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００６０７２３９３中に述べられているＡＢＣＡ１発現エンハンサーと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）であるリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ジェンカベン（ＣＩ−１０２７）であるリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット、またはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）であるリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ １２５８２４７、ＥＰ１３７５５０８、ＷＯ ２００８０２８５９０中に述べられているアデノシンＡ１受容体アゴニスト（アデノシンＡ１ Ｒ）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＴＬ−８０１であるアデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１１１９５４、ＷＯ ２００７１２１９１８、ＷＯ ２００７１２１９２１、ＷＯ ２００７１２１９２３中に述べられているアデノシンＡ２Ａおよび／またはアデノシンＡ３受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＵＳ ２００７２７０４３３、ＷＯ ２００８０２７５８５中に述べられているアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）と組み合わせて投与される。
ひとつの実施態様では、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１および／またはＡＣＣ２）阻害剤、例えば、ＷＯ １９９９４６２６２、ＷＯ ２００３７２１９７、ＷＯ ２００３０７２１９７、ＷＯ ２００５０４４８１４、ＷＯ ２００５１０８３７０、ＪＰ ２００６１３１５５９、ＷＯ ２００７０１１８０９、ＷＯ ２００７０１１８１１、ＷＯ ２００７０１３６９１、ＷＯ ２００７０９５６０１−６０３、ＷＯ ２００７１１９８３３中に述べられているものと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ミクロソ−ムアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ３（ＧＰＡＴ３、ＷＯ ２００７１００７８９中に述べられている）のモジュレーター、またはミクロソームアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ４（ＧＰＡＴ４、ＷＯ ２００７１００８３３中に述べられている）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００８０５１８７３、ＷＯ ２００８０５１８７５中に述べられている可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、以下のものと組み合わせて投与される。
ＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹアンタゴニスト、例えば、Ｎ−｛４−［（４−アミノ−キナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド・塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）；
例えば、Ｌ−１５２８０４または化合物“ＮＰＹ−５−ＢＹ”（Banyu）など、または例えば、ＷＯ ２００６００１３１８、ＷＯ ２００７１０３２９５、ＷＯ ２００７１２５９５２、ＷＯ ２００８０２６５６３、ＷＯ ２００８０２６５６４、ＷＯ２００８０５２７６９中に述べられているＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト；
例えば、ＷＯ ２００７０３８９４２中に述べられているＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；
例えば、ＷＯ ２００７０３８９４３中に述べられているＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト；
ペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）または類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンとコンジュゲートされているＰＹＹ３−３６）またはＣＪＣ−１６４３（イン・ビボで血清アルブミンとコンジュゲートされているＰＹＹ３−３６の誘導体）、またはＷＯ ２００５０８０４２４、ＷＯ ２００６０９５１６６、ＷＯ ２００８００３９４７中に述べられているもの；
ＷＯ ２００６０９６８４７によって述べられているペプチドであるオベスタチン誘導体；
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト、例えば、リモナバント、スリナバント（ＳＲ１４７７７８）、ＳＬＶ−３１９（イビピナバント）、ＡＶＥ−１６２５、タラナバント（ＭＫ−０３６４）もしくはその塩、オテナバント（ＣＰ−９４５，５９８）、Ｖ−２４３４３，または、例えば、ＥＰ ０６５６３５４、ＷＯ ００／１５６０９、ＷＯ ２００１／６４６３２−６４６３４、ＷＯ ０２／０７６９４９、ＷＯ ２００５０８０３４５、ＷＯ ２００５０８０３２８、ＷＯ ２００５０８０３４３、ＷＯ ２００５０７５４５０、ＷＯ ２００５０８０３５７、ＷＯ ２００１７０７００、ＷＯ ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ ２００３０２７７６、ＷＯ ２００３０４０１０７、ＷＯ ２００３００７８８７、ＷＯ ２００３０２７０６９、ＵＳ ６，５０９，３６７、ＷＯ ２００１３２６６３、ＷＯ ２００３０８６２８８、ＷＯ ２００３０８７０３７、ＷＯ ２００４０４８３１７、ＷＯ ２００４０５８１４５、ＷＯ ２００３０８４９３０、ＷＯ ２００３０８４９４３、ＷＯ ２００４０５８７４４、ＷＯ ２００４０１３１２０、ＷＯ ２００４０２９２０４、ＷＯ ２００４０３５５６６、ＷＯ ２００４０５８２４９、ＷＯ ２００４０５８２５５、ＷＯ ２００４０５８７２７、ＷＯ ２００４０６９８３８、ＵＳ ２００４０２１４８３７、ＵＳ ２００４０２１４８５５、ＵＳ ２００４０２１４８５６、ＷＯ ２００４０９６２０９、ＷＯ ２００４０９６７６３、ＷＯ ２００４０９６７９４、ＷＯ ２００５０００８０９、ＷＯ ２００４０９９１５７、ＵＳ ２００４０２６６８４５、ＷＯ ２００４１１０４５３、ＷＯ ２００４１０８７２８、ＷＯ ２００４０００８１７、ＷＯ ２００５０００８２０、ＵＳ ２００５０００９８７０、ＷＯ ２００５００９７４、ＷＯ ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ ２００４１１０３８−３９、ＷＯ ２００５０１６２８６、ＷＯ ２００５００７１１１、ＷＯ ２００５００７６２８、ＵＳ ２００５００５４６７９、ＷＯ ２００５０２７８３７、ＷＯ ２００５０２８４５６、ＷＯ ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ ２００５０６１５０９、ＷＯ ２００５０７７８９７、ＷＯ ２００６０１８６６２、ＷＯ ２００６０４７５１６、ＷＯ ２００６０６０４６１、ＷＯ ２００６０６７４２８、ＷＯ ２００６０６７４４３、ＷＯ ２００６０８７４８０、ＷＯ ２００６０８７４７６、ＷＯ ２００６１００２０８、ＷＯ ２００６１０６０５４、ＷＯ ２００６１１１８４９、ＷＯ ２００６１１３７０４、ＷＯ ２００７００９７０５、ＷＯ ２００７０１７１２４、ＷＯ ２００７０１７１２６、ＷＯ
２００７０１８４５９、ＷＯ ２００７０１８４６０、ＷＯ ２００７０１６４６０、ＷＯ ２００７０２０５０２、ＷＯ ２００７０２６２１５、ＷＯ ２００７０２８８４９、ＷＯ ２００７０３１７２０、ＷＯ ２００７０３１７２１、ＷＯ ２００７０３６９４５、ＷＯ ２００７０３８０４５、ＷＯ ２００７０３９７４０、ＵＳ ２００７００１５８１０、ＷＯ ２００７０４６５４８、ＷＯ ２００７０４７７３７、ＷＯ ２００７０５７６８７、ＷＯ ２００７０６２１９３、ＷＯ ２００７０６４２７２、ＷＯ ２００７０７９６８１、ＷＯ ２００７０８４３１９、ＷＯ ２００７０８４４５０、ＷＯ ２００７０８６０８０、ＥＰ １８１６１２５、ＵＳ ２００７２１３３０２、ＷＯ ２００７０９５５１３、ＷＯ ２００７０９６７６４、ＵＳ ２００７２５４８６３、ＷＯ ２００７１１９００１、ＷＯ ２００７１２０４５４、ＷＯ ２００７１２１６８７、ＷＯ ２００７１２３９４９、ＵＳ ２００７２５９９３４、ＷＯ ２００７１３１２１９、ＷＯ ２００７１３３８２０、ＷＯ ２００７１３６５７１、ＷＯ ２００７１３６６０７、ＷＯ ２００７１３６５７１、ＵＳ ７２９７７１０、ＷＯ ２００７１３８０５０、ＷＯ ２００７１３９４６４、ＷＯ ２００７１４０３８５、ＷＯ ２００７１４０４３９、ＷＯ ２００７１４６７６１、ＷＯ ２００７１４８０６１、ＷＯ ２００７１４８０６２、ＵＳ ２００７２９３５０９、ＷＯ ２００８００４６９８、ＷＯ ２００８０１７３８１、ＵＳ ２００８０２１０３１、ＷＯ ２００８０２４２８４、ＷＯ ２００８０３１７３４、ＷＯ ２００８０３２１６４、ＷＯ ２００８０３４０３２、ＷＯ ２００８０３５３５６、ＷＯ ２００８０３６０２１、ＷＯ ２００８０３６０２２、ＷＯ ２００８０３９０２３、ＷＯ ２９９８０４３５４４、ＷＯ ２００８０４４１１１、ＷＯ ２００８０４８６４８、ＥＰ １９２１０７２−Ａ１、ＷＯ ２００８０５３３４１、ＷＯ ２００８０５６３７７、ＷＯ ２００８０５９２０７、ＷＯ ２００８０５９３３５中に述べられているもの；
カンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）をモジュレートする化合物、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン、または例えば、ＷＯ ２００７００１９３９、ＷＯ ２００７０４４２１５、ＷＯ ２００７０４７７３７、ＷＯ ２００７０９５５１３、ＷＯ ２００７０９６７６４、ＷＯ ２００７１１２３９９、ＷＯ
２００７１１２４０２中に述べられているもの；
例えば、ＷＯ ２００７１４０００５、ＷＯ ２００８０１９３５７、ＷＯ ２００８０２１６２５、ＷＯ ２００８０２３７２０、ＷＯ ２００８０３０５３２中に述べられているＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のモジュレーター；
例えば、ＷＯ ２００７０９１９４８、ＷＯ２００７１２９１８８、ＷＯ２００７１３３６３７、ＷＯ２００８００７７８０、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８００７２１１、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８０１５３３５、ＷＯ２００８０１８８２７、ＷＯ２００８０２４４３３、ＷＯ２００８０２４４３８、ＷＯ２００８０３２２０４、ＷＯ２００８０５０１９９、ＷＯ２００８０５９３７０中に述べられているバニロイド−１受容体モジュレーター（ＴＲＰＶ１のモジュレーター）；
例えば、ＷＯ ２００８０２１８４９、ＷＯ ２００８０２１８５１、ＷＯ ２００８０３２１５６中に述べられているオピオイド受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニスト；
プロスタグランジン受容体アゴニスト、例えば、ビマトプロストまたはＷＯ ２００７１１１８０６中に述べられているもの；
ＭＣ４受容体アゴニスト（メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば、Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））、またはＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８またはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、ＭＫ−０４９３、またはＷＯ ２００５０６０９８５、ＷＯ ２００５００９９５０、ＷＯ ２００４０８７１５９、ＷＯ ２００４０７８７１７、ＷＯ ２００４０７８７１６、ＷＯ ２００４０２４７２０、ＵＳ ２００５０１２４６５２、ＷＯ ２００５０５１３９１、ＷＯ ２００４１１２７９３、ＷＯ ＵＳ ２００５０２２２０１４、ＵＳ ２００５０１７６７２８、ＵＳ ２００５０１６４９１４、ＵＳ ２００５０１２４６３６、ＵＳ ２００５０１３０９８８、ＵＳ ２００４０１６７２０１、ＷＯ ２００４００５３２４、ＷＯ ２００４０３７７９７、ＷＯ ２００５０４２５１６、ＷＯ ２００５０４０１０９、ＷＯ ２００５０３０７９７、ＵＳ ２００４０２２４９０１、ＷＯ ２００５０１９２１、ＷＯ ２００５０９１８４、ＷＯ ２００５０００３３９、ＥＰ １４６００６９、ＷＯ ２００５０４７２５３、ＷＯ ２００５０４７２５１、ＷＯ ２００５１１８５７３、ＥＰ １５３８１５９、ＷＯ ２００４０７２０７６、ＷＯ ２００４０７２０７７、ＷＯ ２００６０２１６５５−５７、ＷＯ ２００７００９８９４、ＷＯ ２００７０１５１６２、ＷＯ ２００７０４１０６１、ＷＯ ２００７０４１０５２、ＪＰ ２００７１３１５７０、ＥＰ−１８４２８４６、ＷＯ ２００７０９６１８６、ＷＯ ２００７０９６７６３、ＷＯ ２００７１４１３４３、ＷＯ ２００８００７９３０、ＷＯ ２００８０１７８５２、ＷＯ ２００８０３９４１８中に述べられているもの；
オレキシン受容体１アンタゴニスト（ＯＸ１Ｒ アンタゴニスト）、オレキシン受容体２アンタゴニスト（ＯＸ２Ｒ アンタゴニスト）または混合型(mixed) ＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、または、例えば、ＷＯ ２００１９６３０２、ＷＯ ２００１８５６９３、ＷＯ ２００４０８５４０３、ＷＯ ２００５０７５４５８、ＷＯ ２００６０６７２２４、ＷＯ ２００７０８５７１８、ＷＯ ２００７０８８２７６、ＷＯ ２００７１１６３７４；ＷＯ ２００７１２２５９１、ＷＯ ２００７１２６９３４、ＷＯ ２００７１２６９３５、ＷＯ ２００８００８５１７、ＷＯ ２００８００８５１８、ＷＯ ２００８００８５５１、ＷＯ ２００８０２０４０５、ＷＯ ２００８０２６１４９、ＷＯ ２００８０３８２５１中に述べられているもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８）、またはＷＯ ２０００６４８８４、ＷＯ ２００５０８２８９３、ＵＳ２００５１７１１８１（例えば、ＰＦ−００３８９０２７）、ＷＯ ２００６１０７６６１、ＷＯ ２００７００３８０４、ＷＯ ２００７０１６４９６、ＷＯ ２００７０２０２１３、ＷＯ ２００７０４９７９８、ＷＯ ２００７０５５４１８、ＷＯ ２００７０５７３２９、ＷＯ ２００７０６５８２０、ＷＯ ２００７０６８６２０、ＷＯ ２００７０６８６４１、ＷＯ ２００７０７５６２９、ＷＯ ２００７０８０１４０、ＷＯ ２００７０８２８４０、ＷＯ ２００７０８８４５０、ＷＯ ２００７０８８４６２、ＷＯ ２００７０９４９６２、ＷＯ ２００７０９９４２３、ＷＯ ２００７１００９９０、ＷＯ ２００７１０５０５３、ＷＯ ２００７１０６３４９、ＷＯ ２００７１１０３６４、ＷＯ ２００７１１５９３８、ＷＯ ２００７１３１９０７、ＷＯ ２００７１３３５６１、ＵＳ ２００７２７０４４０、ＷＯ ２００７１３５１１１、ＷＯ ２００７１３７９５５、ＵＳ ２００７２８１９２３、ＷＯ ２００７１３７９６８、ＷＯ ２００７１３８４３１、ＷＯ ２００７１４６１２２、ＷＯ ２００８００５３３８、ＷＯ ２００８０１２０１０、ＷＯ ２００８０１５１２５、ＷＯ
２００８０４５３７１中に述べられているもの）；
ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター、例えば、ベタヒスチンまたはその二塩酸塩；
例えば、ＷＯ ２００８００２８１６、ＷＯ ２００８００２８１７、ＷＯ ２００８００２８１８、ＷＯ ２００８００２８２０中に述べられているヒスタミンＨ３輸送体またはヒスタミンＨ３／セロトニン輸送体のモジュレーター；
例えば、ＷＯ ２００７１１７３９９中に述べられているヒスタミンＨ４モジュレーター；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５）、またはＷＯ ２００７１０５１１３、ＷＯ ２００７１３３７５６、ＷＯ ２００８０３６５４１、ＷＯ ２００８０３６５７９中に述べられているそれらのＣＲＦ１アンタゴニスト）；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
ベータ−３ アドレノセプターのアゴニスト、例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）またはソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）またはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、またはＪＰ ２００６１１１５５３、ＷＯ ２００２０３８５４３、ＷＯ ２００２０３８５４４、ＷＯ ２００７０４８８４０−８４３、ＷＯ ２００８０１５５５８中に述べられているもの；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１（ＡＭＧ−０７１，ＡＭＧ−０７６）、ＧＷ−８０３４３０、ＧＷ−８５６４６４、ＮＧＤ−４７１５、ＡＴＣ−０４５３、ＡＴＣ−０７５９またはＷＯ ２００５０８５２００、ＷＯ ２００５０１９２４０、ＷＯ ２００４０１１４３８、ＷＯ ２００４０１２６４８、ＷＯ ２００３０１５７６９、ＷＯ ２００４０７２０２５、ＷＯ ２００５０７０８９８、ＷＯ ２００５０７０９２５、ＷＯ ２００４０３９７８０、ＷＯ ２００４０９２１８１、ＷＯ ２００３０３３４７６、ＷＯ ２００２００６２４５、ＷＯ ２００２０８９７２９、ＷＯ ２００２００２７４４、ＷＯ ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ ２００６０１０４４６、ＷＯ ２００６０３８６８０、ＷＯ ２００６０４４２９３、ＷＯ ２００６０４４１７４、ＪＰ ２００６１７６４４３、ＷＯ ２００６０１８２８０、ＷＯ ２００６０１８２７９、ＷＯ ２００６１１８３２０、ＷＯ ２００６１３００７５、ＷＯ ２００７０１８２４８、ＷＯ ２００７０１２６６１、ＷＯ ２００７０２９８４７、ＷＯ ２００７０２４００４、ＷＯ ２００７０３９４６２、ＷＯ ２００７０４２６６０、ＷＯ ２００７０４２６６８、ＷＯ ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ ２００７０４８８０２、ＪＰ ２００７０９１６４９、ＷＯ ２００７０９２４１６；ＷＯ ２００７０９３３６３−３６６、ＷＯ ２００７１１４９０２、ＷＯ ２００７１１４９１６、ＷＯ ２００７１４１２００、ＷＯ ２００７１４２２１７、ＵＳ２００７２９９０６２、ＷＯ ２００７１４６７５８、ＷＯ ２００７１４６７５９、ＷＯ ２００８００１１６、ＷＯ ２００８０１６８１１、ＷＯ ２００８０２０７９９、ＷＯ ２００８０２２９７９、ＷＯ ２００８０３８６９２、ＷＯ ２００８０４１０９０、ＷＯ ２００８０４４６３２、ＷＯ ２００８０４７５４４、ＪＰ ２００８０８８１２０、ＷＯ ２００８０６５０２１、ＷＯ ２００８０６８２６５、ＷＯ ２００８０６１１０９、ＷＯ ２００８０７６５６２、ＷＯ ２００８０７１６４６中に述べられている化合物）；
ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ ０２４４１５０）またはＳＳＲ−１２５１８０）、またはＷＯ ２００５１１６０３４、ＷＯ ２００７１２０６５５、ＷＯ ２００７１２０６８８、ＷＯ ２００７１２０７１８中に述べられているもの；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）またはＷＯ ２００７１４８３４１、ＷＯ ２００８０３４１４２中にのべられているもの；
混合型セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（たとえば、ブプロピオン）またはＷＯ
２００８０６３６７３中に述べられているもの、またはブプロピオンとナルトレキソン、もしくはププロピオンとゾニサミドの固体合剤；
混合型再取り込み阻害剤、たとえば、ＤＯＶ−２１９４７；
混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ ００／７１５４９）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）；
混合型ドーパミン／ノルエピネフィリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えば、テソフェシン）、または例えば、ＷＯ ２００６０８５１１８中に述べられているもの；
例えば、ＵＳ ２００８０７６７２４中に述べられているノルエピネフィリン再取り込み阻害剤；
例えば、ＷＯ ２００７１３８３４３中に述べられている５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン・塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）もしくはＢＶＴ−９３３、またはＷＯ ２０００７７０１０、ＷＯ ２０００７７００１−０２、ＷＯ ２００５０１９１８０、ＷＯ ２００３０６４４２３、ＷＯ ２００２４２３０４、ＷＯ ２００５０３５５３３、ＷＯ ２００５０８２８５９、ＷＯ ２００６００４９３７、ＵＳ ２００６０２５６０１、ＷＯ ２００６０２８９６１、ＷＯ ２００６０７７０２５、ＷＯ ２００６１０３５１１、ＷＯ ２００７０２８１３２、ＷＯ ２００７０８４６２２、ＵＳ ２００７２４９７０９；ＷＯ ２００７１３２８４１、ＷＯ ２００７１４０２１３、ＷＯ ２００８００７６６１、ＷＯ ２００８００７６６４、ＷＯ ２００８００９１２５、ＷＯ ２００８０１００７３中に述べられているもの）；
５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えば、Ｅ−６８３７、ＢＶＴ−７４３１６またはＰＲＸ−０７０３４、または例えば、ＷＯ ２００５０５８８５８、ＷＯ ２００７０５４２５７、ＷＯ ２００７１０７３７３、ＷＯ ２００７１０８５６９、ＷＯ ２００７１０８７４２−７４４、ＷＯ ２００８００３７０３、ＷＯ ２００８０２７０７３、ＷＯ ２００８０３４８１５、ＷＯ ２００８０５４２８８中に述べられているもの；
例えば、ＷＯ ２００７１３１００５、ＷＯ ２００８０５２７０９中に述べられているエストロゲン受容体ガンマのアゴニスト（ＥＲＲγアゴニスト）；
例えば、ＷＯ ２００７０９８９５３、ＷＯ ２００７０９８９６１、ＷＯ ２００８０１５２６６、ＷＯ ２００８０５５９３２、ＷＯ ２００８０５５９３３中に述べられているシグマ−１受容体アンタゴニスト；
例えば、ＷＯ ２００７１１０７８２、ＷＯ ２００８０４１１８４中に述べられているムスカリン３受容体（Ｍ３Ｒ）アンタゴニスト；
例えば、ＷＯ ２００８０５１４０４、ＷＯ ２００８０５１４０５、ＷＯ ２００８０５１４０６中に述べられているボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモンまたはＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル ６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＷＯ ０１／８５６９５））；
成長ホルモン分泌促進因子受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えば、Ａ−７７８１９３またはＷＯ ２００５０３０７３４、ＷＯ ２００７１２７４５７、ＷＯ ２００８００８２８６中に述べられているもの；
成長ホルモン分泌受容体因子モジュレーター、例えば、ＪＭＶ−２９５９、ＪＭＶ−３００２、ＪＭＶ−２８１０、ＪＭＶ−２９５１、またはＷＯ ２００６０１２５７７（例えば、ＹＩＬ−７８１またはＹＩＬ−８７０）、ＷＯ ２００７０７９２３９中に述べられているもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；
脱共役タンパク質(decoupling protein)２または３モジュレーター；
レプチンアゴニスト（例えば、 Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity。Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881参照）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチンまたはドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ ００／４０５６９）；
例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３、または例えば、ＵＳ ２００４／０２２４９９７、ＷＯ ２００４０９４６１８、ＷＯ ２０００５８４９１、ＷＯ ２００５０４４２５０、ＷＯ ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ ２００５０１３９０７、ＷＯ ２００６００４２００、ＷＯ ２００６０１９０２０、ＷＯ ２００６０６４１８９、ＷＯ ２００６０８２９５２、ＷＯ ２００６１２０１２５、ＷＯ ２００６１１３９１９、ＷＯ ２００６１３４３１７、ＷＯ ２００７０１６５３８、ＷＯ ２００７０６０１４０、ＪＰ ２００７１３１５８４、ＷＯ ２００７０７１９６６、ＷＯ ２００７１２６９５７、ＷＯ ２００７１３７１０３、ＷＯ ２００７１３７１０７、ＷＯ ２００７１３８３０４、ＷＯ ２００７１３８３１１、ＷＯ ２００７１４１５０２、ＷＯ ２００７１４１５１７、ＷＯ ２００７１４１５３８、ＷＯ ２００７１４１５４５、ＷＯ ２００７１４４５７１、ＷＯ ２００８０１１１３０、ＷＯ ２００８０１１１３１、ＷＯ ２００８０３９００７、ＷＯ ２００８０４８９９１中に述べられているジアシルグリセロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）阻害剤；
例えば、ＷＯ ２００８０３８７６８中に述べられているモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（２−アシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ；ＭＧＡＴ）；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤、例えば、Ｃ７５またはＷＯ ２００４００５２７７、ＷＯ ２００８００６１１３中に述べられているものなど；
例えば、ＷＯ ２００７００９２３６、ＷＯ ２００７０４４０８５、ＷＯ ２００７０４６８６７、ＷＯ ２００７０４６８６８、ＷＯ ２００７０５０１１２４、ＷＯ ２００７０５６８４６、ＷＯ ２００７０７１０２３、ＷＯ ２００７１３００７５、ＷＯ ２００７１３４４５７、ＷＯ ２００７１３６７４６、ＷＯ ２００７１４３５９７、ＷＯ ２００７１４３８２３、ＷＯ ２００７１４３８２４、ＷＯ ２００８００３７５３、ＷＯ ２００８０１７１６１、ＷＯ ２００８０２４３９０、ＷＯ ２００８０２９２６６、ＷＯ ２００８０３６７１５、ＷＯ ２００８０４３０８７、ＷＯ ２００８０４４７６７、ＷＯ ２００８０４６２２６、ＷＯ ２００８０５６６８７中に述べられているステアロイル−ＣｏＡデルタ９脱飽和酵素（ＳＣＤ１）の阻害剤；
ＷＯ ２００８０３９０８７中に述べられている血糖降下／高トリグリセリド血症インドリン化合物；
“脂肪細胞の脂肪酸結合タンパク質ａＰ２”の阻害剤、例えば、ＢＭＳ−３０９４０３；
例えば、ＷＯ ２００６０８２９７８中に述べられているアディポネクチン分泌活性化剤；
例えば、ＷＯ ２００７１２５９４６、ＷＯ ２００８０３８７１２中に述べられているアディポネクチン分泌のプロモーター；
オキシントモデュリンまたはそのアナログ；
オレオイル−エストロン；
または甲状腺ホルモン受容体のアゴニストまたは部分アゴニスト（甲状腺ホルモン受容体アゴニスト）、例えば：ＫＢ−２１１５（エプロチローメ）、ＱＲＸ−４３１（ソベチローメ）（sobetirome）もしくはＤＩＴＰＡ、またはＷＯ ２００５８２７９、ＷＯ ２００１７２６９２、ＷＯ ２００１９４２９３、ＷＯ ２００３０８４９１５、ＷＯ ２００４０１８４２１、ＷＯ ２００５０９２３１６、ＷＯ ２００７００３４１９、ＷＯ ２００７００９９１３、ＷＯ ２００７０３９１２５、ＷＯ ２００７１１０２２５、ＷＯ ２００７１１０２２６、ＷＯ ２００７１２８４９２、ＷＯ ２００７１３２４７５、ＷＯ ２００７１３４８６４、ＷＯ ２００８００１９５９中に述べられているもの；
または、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ−ベータ）アゴニスト、例えば、ＭＢ−０７８１１またはＭＢ−０７３４４。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エポチローメとエゼチミブとの併用と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、サイト−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の阻害剤、例えば、ＰＦ−４２９２４２と組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素 スブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９）を対象とするＲＮＡｉ治療剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、オマコール(R)またはLovazaTM（オメガ−３ 脂肪酸エステル；高濃度エイコサペンタンおよびドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、リコペンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、ＡＧＩ−１０６７（サクシノブコール）、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンまたはセレニウムと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６またはビタミン１２であるビタミンと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、一つより多い上述の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホスミン、スルホニル尿素とアカルボース、ラパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトトグリタゾン、インスリンとラバスタチンなどと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、カルボアンヒドラーゼタイプ２（カルボニックアンヒドラーゼタイプ２）、例えば、ＷＯ ２００７０６５９４８中に述べられているものと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ ２００８０２７５５７中に述べられているトピラマート(topiramat)またはその誘導体と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、トピラマートとフェンテルミン(QnexaTM)との固体の合剤と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、糖質コルチコイド受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えば、ＩＳＩＳ−３７７１３１と組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、アルドステロン合成酵素阻害剤および糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、コルチソール合成阻害剤および／またはコルチコトロピン放出因子（例えば、ＥＰ １８８６６９５中に述べられている）のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０３５３５５、ＷＯ ２００８００５５７６中に述べられているＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、クロロキンである血管拡張性失調変異（ＡＴＭ）タンパク質キナーゼをコードしている遺伝子の活性化剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１１９４６３中に述べられているタウタンパク質キナーゼ１阻害剤（ＴＰＫ１阻害剤）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１２５４０５、ＷＯ ２００８０２８８６０中に述べられている“ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ”阻害剤（ＪＮＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、糖質コルチコイド(glucocorticoid)受容体（ＧＲ）のモジュレーター、例えば、ＫＢ−３３０５、または、例えば、ＷＯ ２００５０９０３３６、ＷＯ ２００６０７１６０９、ＷＯ ２００６１３５８２６、ＷＯ ２００７１０５７６６中に述べられているそれらの化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、トロズスクエミンである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、酵素ＳＩＲＴ１（ＮＡＤ+−依存性タンパク質脱アセチル化酵素）のモジュレーターであり；この活性成分は、例えば、適切な製剤中のレスベラトロールであってもよいし、またはＷＯ ２００７０１９４１６（例えば、ＳＲＴ−１７２０）中に具体的に説明されているそうした化合物であってもよい。
本発明の一つの実施態様では、更なる活性成分は、ＤＭ−７１（Ｎ−アセチル−Ｌ−システインとベタネコール）である。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１０７５８７、ＷＯ ２００７１１１９９４中に述べられている抗高コレステロール血症作用化合物と組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１０１１４６、ＷＯ ２００７１３３８２８中に述べられているＶＰＡＣ２受容体の環状ペプチドアゴニストと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７１１２０６９中に述べられているエンドセリン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＫＰ−０２０（ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ））と組み合わせて投与される。
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ ２００７０９９２００、ＷＯ ２００７１３７８７４中に述べられている組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与される。
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＰ ２００８０２４６７３中に述べられているＡＧＥ（終末糖化産物）阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様では、更なる活性成分は、レプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
本発明の別の実施態様では、更なる活性成分は、プラムリンチドと組み合わせたメトレレプチン（組み換え型メチオニル−レプチン）である。
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、テトラペプチドＩＳＦ−４０２である。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、デクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、更なる活性成分は、シブトラミンまたはＷＯ ２００８０３４１４２中の述べられているそうした誘導体ある。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
更なる実施態様では、更なる活性成分は、ゲニポジド酸（ＷＯ ２００７１００１０４）またはその誘導体（ＪＰ ２００８１０６００８）である。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、鼻のカルシウムチャネル遮断剤、例えば、ジルチアゼム、またはＵＳ ７，１３８，１０７中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、ナトリウム−カルシウムイオン交換（sodium-calcium ion exchange）阻害剤、例えば、ＷＯ ２００８０２８９５８中に述べられているものである。
更なる実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ ２００８０３３４３１、ＷＯ ２００８０３３４４７、ＷＯ ２００８０３３３５６、ＷＯ ２００８０３３４６０、ＷＯ ２００８０３３４６４、ＷＯ ２００８０３３４６５、ＷＯ ２００８０３３４６８中に述べられているＣａＶ３．２のカルシウムチャネル遮断剤である。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ ２００８０３３４３１中に述べられている“Ｔ型カルシウムチャネル”の遮断剤である。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、ＫＣＮＱカリウムチャネル２または３の阻害剤、例えば、ＵＳ ２００８０２７０４９、ＵＳ ２００８０２７０９０中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、カリウムＫｖ１．３イオンチャネルの阻害剤、例えば、ＷＯ ２００８０４００５７、ＷＯ ２００８０４００５８、ＷＯ ２００８０４６０６５中に述べられているものである。
別の実施態様では、更なる活性成分は、ＭＣＰ−１受容体（単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））のモジュレーター、例えば、ＷＯ ２００８０１４３６０、ＷＯ ２００８０１４３８１中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、例えば、ＷＯ ２００８０１９９６７、ＵＳ ２００８０６４６９７中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）のモジュレーター、例えば、ＷＯ ２００８０５１２７２中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）受容体アゴニストとして作用するエリスロポイエチン模倣ペプチドである。こうした分子は、例えば、ＷＯ ２００８０４２８００中に述べられている。
更なる実施態様では、更なる活性成分は、食欲抑制／低血糖性化合物、例えば、ＷＯ ２００８０３５３０５、ＷＯ ２００８０３５３０６、ＷＯ ２００８０３５６８６中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、リポ酸合成酵素の誘導物質（inductor）、例えば、ＷＯ ２００８０３６９６６、ＷＯ ２００８０３６９６７中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）刺激物質、例えば、ＷＯ ２００８０５８６４１中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、炭水化物および／または脂質代謝のモジュレーター、例えば、ＷＯ ２００８０５９０２３、ＷＯ ２００８０５９０２４、ＷＯ ２００８０５９０２５、ＷＯ ２００８０５９０２６中に述べられているものである。
更なる実施態様では、更なる活性成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ ２００８０６２９０５中に述べられているものである。
一つの実施態様では、更なる活性成分は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）のアゴニスト、例えば、ＷＯ ２００８０６４３１５中に述べられているものである。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは、不溶性の膨張性薬剤と組み合わせて投与される（例えば、Carob/Caromax(R)(Zunft H J; et al., Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照）。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainに起源するカロブ(carob)を含んでいる製品である。Caromax(R)と組合せることは、一つの製剤中でか、または式Ｉの化合物とCaromax(R)を、別々に投与することによって可能である。Caromax(R)は、これに関連して、また、例えば、パン製品、またはミューズリーバーなどの食品の形で投与することができる。
本発明の化合物を、一つまたはそれより多い上記に言及した化合物、および場合により一つまたはそれより多い他の薬理学的に活性な物質と適切に組み合わせることは、この発明によって与えられる保護の中に、すべて属するものとみなされるということが理解されることになる。
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次の活性成分もまた、組合せ製剤に適している。
Rote Liste 2007、１５章に具体的に述べられているすべての抗てんかん薬；
Rote Liste 2007、１７章に具体的に述べられているすべての降圧剤；
Rote Liste 2007、１９章に具体的に述べられているすべての低緊張性剤(hypotonics)；
Rote Liste 2007、２０章に具体的に述べられているすべての抗凝血剤；
Rote Liste 2007、２５章に具体的に述べられているすべてのアテローム性動脈症薬；
Rote Liste 2007、２７章に具体的に述べられている、すべてのベータ受容体、カルシウムチャネル遮断剤、レニンアンジオテンシン系阻害剤；
Rote Liste 2007、３６および３７章に具体的に述べられているすべての利尿剤および潅流促進剤(perfusion-promoting drugs)；
Rote Liste 2007、３９章に具体的に述べられているすべての中毒性障害(addictive disorder)の処置のための離脱薬／薬；
Rote Liste 2007、５５および６０章に具体的に述べられているすべての冠状動脈薬および消化器薬；
Rote Liste 2007、６１、６６および７０章に具体的に述べられているすべての偏頭痛薬、神経障害製剤およびパーキンソン病薬；
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、心臓血管系および血管系に作用する薬剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ラミプリル）、アンジオテンシンレニン系に作用する薬剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断剤などと組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、抗炎症剤と組み合わせて投与される。
一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、癌の処置および癌の予防のために使用される薬剤と組み合わせてと投与される。
当然のことながら、本発明の化合物と一つまたはそれより多い上述した化合物、および場合により一つまたはそれより多い他の薬理学的に活性な化合物のあらゆる適切な組合せは、この発明によって与えられる保護内に属するものとされる。
試験モデル
本発明の化合物の活性な薬剤成分としての適合性は、種々の試験モデルによって試験することができる。こうした試験モデルを、下記に実施例によって説明する。
イン・ビトロにおけるＭＣＨ受容体への影響；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニストの機能的ＩＣ５０値の決定
ヒトＭＣＨ受容体のｃＤＮＡのクローニング、ヒトＭＣＨ受容体を発現する組み換え型ＨＥＫ２９３細胞株の調製、および組み換え型細胞株を用いる機能測定を、Audinot et al. (J. Biol. Chem. 2001, 276, 13554-13562) による記載に準じて行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するために、EDGE Biosystems (USA)からのプラスミドｐＥＡＫ８を用いたことであった。トランスフェクションのために用いられた宿主は、“PEAK Stable Cells”と命名された形質転換したＨＥＫ細胞株であった（同様に、EDGE Biosystemsから）。本発明のリガンドの存在下で、アゴニスト（ＭＣＨ）の添加後、Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を使用し、この装置の製造業者のプロトコールを用いて、細胞のカルシウム流入の機能測定を行った。本発明の化合物は、１００μＭ、好ましくは１０μＭ、特に好ましくは、１μＭ、更に特に好ましくは１００ｎＭ、そしてなお更に好ましくは１０ｎＭの濃度で、アゴニストによって誘発されるシグナルを有意に阻害する（＞３０％）ことを示す。
機能的活性のほかに、Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378) に従って、ＭＣＨ１Ｒについての親和性を決定することも可能である。本発明の好ましい化合物は、１μＭより少ない、特に好ましくは１００ｎＭより少ない、更に特に好ましくは１０ｎＭより少ない、なお更に好ましくは１ｎＭより少ないＩＣ５０を示した。
雌ＮＭＲＩマウスによるミルク摂取
雌ＮＭＲＩマウスで、食欲抑制作用を試験した。２４時間、餌の供給を中止した後、試験物質を腹腔内または好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。この動物を、飲料水は自由に利用できる状態で、単独で収容し、そして物質を投与して３０分後、コンデンスミルクを与えた。このコンデンスミルク消費量を、３０分毎に７時間判定し、そして動物の全身状態を観察した。ミルク消費量をビヒクル処理のコントロールの動物と比較した。
このビヒクル自体は、餌の摂取には影響を及ぼさない。好ましい許容される投与ビヒクルは、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（水中０．５％）またはソルトールＨＳ１５（ヒドロキシエチルセルロース（水中０．５％）中５％）である。
雌ウィスターラットの餌および水の摂取
ＮＭＲＩマウスに対する食欲抑制作用を試験することの代替手段として、また、体重約２２０〜２５０ｇの雌ウィスターラットを同様に使用することが可能である。動物を実験環境に慣れさせた後、実験をスタートさせる。一つの実施態様では、動物には、実験のスタートまでは、餌と水を自由に利用できるようにする。もう一つの実施態様では、動物が餌を利用することを投与の２４時間前に中止する。試験物質を検討する場合、動物を餌と水を自由に利用できる状態で、単独で収容する。餌の摂取および水の摂取を、２２時間にわたって３０分毎に、コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を用いて、連続して測定する。この測定した餌および水の消費量を、ビヒクルで処理したコントロール動物と比較する。
餌で誘発された肥満のマウスと標準的に飼育されたマウスの体重増加
こうした検討の場合には、５週齢雄Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（離乳齢）を標準的な維持食か、または高脂肪、すなわち高エネルギー食のどちらかに慣れさせる。１２週間後、普通に飼育された、スリムなマウスは、通例、約２５ｇの体重に達し、そして脂肪食のマウスは、約３５ｇの体重に達した。動物を、単独で収容し、そして餌摂取および水摂取を、それぞれ測定した。実験の間は、餌と水は自由に利用できるようにしてある。
試験物質を、ビヒクル中経口的に投与し、そして常に平行して、含まれているビヒクルコントロールと比較することによって試験した。このビヒクル自体は、餌摂取には影響はなく、そして普通は、ヒドロキシエチルセルロース（水中０．５％）またはソルトールＨＳ１５（ヒドロキシエチルセルロース（水中０．５％）中５％）である。スリムなマウスの対応する群は、食餌によって誘発される肥満のマウスの各群のために維持された。
餌消費および水消費を、最初の週は、毎日、次いで週に１回与えた餌と水を再秤量することによって、それぞれ測定した。体重は、毎日測定した。
中間代謝の変化についての情報を提供する血清パラメーターを測定するために、処理の前および最後に血液サンプルを採取した。更に、インピーダンス測定(TOBEC方法)によって、生存している動物の体脂肪量を測定することが可能である。
食餌接種および体重進展状態のようなパラメーターに対する意図された効果のためには、ＭＣＨ１Ｒのアンタゴニストが十分に、脳内移行（例えば、一度で達成される脳組織および血清中の化合物レベルの比として測定される）することが望ましい（この問題については、例えば、J. Pharmacol. Exp. Thera. 2008, 324, 206-213参照）。本発明の好ましい化合物は、少なくとも０．３の血清に対する脳の比を有していた。更に好ましい化合物は、少なくとも０．６の比率を有していた。特に好ましい化合物は、少なくとも１．０の比率を示していた。
小核試験（イン・ビトロ）
小核試験（イン・ビトロ）の目的は、試験化合物が、種々の細胞株または初代培養中で小核（小膜結合型ＤＮＡ断片(small membrance-bound DNA fragment)）の形成を誘発する能力を有するかどうかを、Ｓ９肝ホモジネートによる代謝活性化の存在下または非存在下で調べることである。試験系では、動原体を免疫化学標識するか、またはＦＩＳＨ（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション）法によってＤＮＡ断片を染色することにより、試験化合物の染色体構造異常誘発性能（clastogenic potential）と異数性誘発能（aneugenic potential）の間の違いを見分けることを可能にする。
簡単な説明：細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、試験化合物と共に処理された。この処理時間は、通例、代謝活性化を伴う場合は３時間であり、または代謝活性化を伴わない場合は、２４時間である。この処理が終了した２４時間後に、細胞を単離し、固定しそして染色する。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として表現される相対的な細胞増殖によるか、またはネガティブコントロールと比較した集団倍化（population doubling）として倍加時間（doubling time）を勘案することによって評価する。最も高い試験濃度は、３０％以上の細胞生存を示すか、または試験化合物の析出物が観察される濃度であるべきである。２連の測定が各試験濃度で行われるべきである。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders et al. (Mutation Res. 2003, 540, 153-163) 中に見出される。
評価：構造的または数的染色体損傷が、三つの分析できる試験濃度で１０００個の細胞の集合体中の小核を有する細胞の数の増加として報告される。この試験は、次の場合にポジティブとみなされる：
ａ）小核を有する細胞の数の増加が、ネガティブコントロール（溶媒または非処理）と比較して有意であるか、または
ｂ）濃度依存的にネガティブコントロールと比較して、小核の数が、生物学的に関連する程度まで増加している。
ポジティブコントロールは、ネガティブコントロールと比較して、統計的に有意な作用を明瞭に示さなければならない。
本発明の好ましい化合物は、小核試験においてネガティブであった。
ＡＭＥＳ ＩＩ試験
ＡＭＥＳ ＩＩ試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するか否かを調べることである。
簡単な説明：フレームシフト変異を検出するための、混合細菌株（混合株，それぞれの場合に、ヒスチジンオペロン中のミスセンス点突然変異を持つ６個の相異なるネズミチフス菌株(Salmonella typhimurium strain)およびネズミチフス菌株ＴＡ９８を、様々な濃度の試験物質と共に、３８４ウェルマイクロタイタープレート中でＳ９肝ホモジネート添加により、代謝活性化の存在下または非存在下で処理した（実験の正確な説明は、文献：P.
Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Flueckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 and cit. lit.中に見出されるうる）。
突然変異誘発性試験化合物は、復帰突然変異を引き起こし、そしてその場合内因性のヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異細菌は、分裂し、そして拡大して細菌コロニーになりうる。
評価：細菌の突然変異のため、細菌の増殖が増大すると、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のｐＨは下がり、そして加えた指示薬（ブロモクレゾールパープル）の色は、淡いバイオレットから黄色に変化する。濃度毎に色の変化が観察されるウェルの数がコントロールに比較して有意に増加する場合は、この試験はポジティブであるとされる。
本発明の好ましい化合物は、AMES II試験において、ネガティブであった。
細胞毒性試験
ａ）ＬＤＨ放出
ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）放出を試験する目的は、化合物が完全な状態の細胞壁を損傷させ、従って細胞死を引き起こしうるか否かを調べることである。
簡単な説明：細胞損傷に起因してサイトゾル(cytosol)から細胞上清に入る、ＬＤＨ活性を、比色法によって測定した。細胞を、試験化合物で処理した。５０マイクロリットルの培養上清を取り出し、そして製造業者の情報に従って、反応溶液(LDH キット, Roche, Mannheim)と混和した。ＬＤＨは、乳酸(lactate)がピルビン酸(pyruvate)に変換する際に触媒の働きをする。この間、NAD＋は、還元されてNADH／H＋になる。次に後者は、添加したジアホラーゼの影響のもとで、同様に添加した黄色のテトラゾリウム塩を赤色ホルマザンに還元する。
評価：このホルマザンは、４９２ｎＭでの吸収を測定することによって定量した（例えば、TECAN SPECTRAFluor Plusを用いて）。
本発明の好ましい化合物は、１０μＭ未満の濃度でＬＤＨ活性の有意な増加を示さなかった。特に、好ましい化合物は、５０μＭの濃度未満で増加を示さなかった。一層更に好ましい化合物は、２５０μＭの濃度未満で増加を示さなかった。
ｂ）細胞内ＡＴＰ含量
この試験の目的は、細胞のエネルギーレベルの尺度で、従って生命力の尺度である、全細胞内ＡＴＰ含量を測定することである。
簡単な説明：１００μｌの細胞培養培地を、マイクロタイタープレートウェル中で、１００μｌのCellTiter-Glo試薬と混和した（製造業者の指示に従って： Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay)。この培養液を室温で２分間振とうし、次いで１０分間インキュベートすると、発光シグナルが安定した。評価：発光を１秒にわたって積分して（例えば、TECAN SPECTRAFluor Plus を用いる）、記録した。
本発明の好ましい化合物は、１０μＭより少ない濃度でＡＴＰレベルの有意な減少を示さなかった。特に、好ましい化合物は、５０μＭの濃度未満で減少を示さなかった。一層更に好ましい化合物は、２５０μＭの濃度未満で減少を示さなかった。
ｃ）ニュートラルレッド取り込み
この試験の目的は、ニュートラルレッド（ＮＲ）の、生細胞のリソソーム／エンドソームおよび液胞（vacuole）中への取り込みを測定することであり、これは、細胞の数および生命力の定量的な尺度である。
簡単な説明：細胞を１５０μｌのあらかじめ加熱したリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、そして１００μｌのＮＲ培地を加え、３７℃、３時間、７．５％炭酸ガスを含む加湿雰囲気下でインキュベートした。このインキュベーションの後、ＮＲ培地を取り除き、そして細胞を１５０μｌのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを除去し、引き続いて正確に１５０μｌのエタノール／氷酢酸溶液を添加した。１０分間振とう後、色素を細胞から抽出して、均一な色素溶液を得た。この試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)中に見出されうる。
この色素溶液の吸収は、エタノール／氷酢酸溶液の吸収との差としてマイクロタイタープレートレーダーを用いて５４０ｎＭで測定した。
ＨＥＲＧチャネル遮断
この試験の目的は、試験化合物が、心臓のｈＥＲＧチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒトの心臓のＩｋｒ電流の原因となるｈＥＲＧチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈に関連する。
ｈＥＲＧチャネルをコードしているｃＤＮＡの発現のために、それをｐＣＤＮＡ３ベクター(Invitrogen)にクローニングした。チャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American
Type Culture Collection, Rockville, MD)に、リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)を用いて、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡをトランスフェクトし、そしてＧ４１８（GIBCO/BRL, Grand Island, NY；５００μｇ／ｍｌ）を用いて選択した。ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ細胞を、９５％（空気／５％）炭酸ガス雰囲気中で、１０％天然ウシ血清、１×ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を補充したＨＡＭ Ｆ−１２培地で培養した。
パッチクランプ実験のために選択された細胞を、実験の１８〜２４時間前に、プラスチック支持体に播種した。ｈＥＲＧチャネル電流を、Axopatch ２００Ｂ増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA)を用い、パッチクランプ手法の全細胞の、変法（whole-cell variant）によって室温で記録した。電極（３〜６メガオーム抵抗）は、ＴＷ１５０Ｆガラスキャピラリー(World Precision Instruments, Sarasota, FL)から調製し、ピペット溶液（１２０ｍＭ アスパラギン酸カリウム，２０ｍＭ ＫＣｌ，４ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2；ＫＯＨでｐＨ７．２に調整）を満たした。ｈＥＲＧチャネル電流を、正の電圧パルス（２０ｍＶ）、引き続いて負の電圧パルス（−４０ｍＶ）によって誘発し、そしてその後の解析のために記録した。コントロール溶液（１３０ｍＭ，５ｍＭ ＫＣｌ，２．８ｍＭ ＮａＯＡｃ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１０ｍＭ グルコース，１ｍＭ ＣａＣｌ2；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）でフラッシュした細胞のｈＥＲＧチャネル電流が安定したら、すぐに、上述のコントロール溶液に溶解した試験化合物で細胞を灌流させた（ＤＭＳＯ含量がわずかに０．１％になるように、試験化合物の１０または１００ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を希釈することによる）。更に変化が起きなくなるまで、電流を連続して流した。同様な手順を試験化合物の濃度を増加させて繰り返した。それぞれの濃度およびそれぞれの細胞についてピコアンペア（ｐＡ）でｈＥＲＧ電流の最大振幅を測定した。試験化合物のそれぞれの濃度の場合のｐＡの最大振幅を、同一の細胞における純粋のコントロール溶液のそれと比較し、そしてコントロール値の％として計算した。
評価：試験化合物を、ｈＥＲＧチャネルを発現する３〜５個のＣＨＯ細胞中の様々な濃度で試験した。ＩＣ５０は、非線形最小二乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)を使用することによって得られた。
一般的選択性
望ましくない副作用の危険を最小にするためには、活性な薬剤成分によって、生物学的に重要な機能的単位（例えば、受容体、イオンチャネルおよび酵素；リストとしては、例えば、Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 and Rolland,
C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照）に対する非選択性作用をできるだけ小さく維持することが望ましい。多くのイン・ビトロ試験系における一般的な選択性試験は、様々な専門的なサービス（例えば、Cerep, Panlabs)によって行うことができる。
式Ｉの本発明化合物は、選択的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニストとして、他のタンパク質との親和性に関して、少なくとも３０、好ましくは、１００、より好ましくは３００、一層より好ましくは１０００の選択性係数（selectivity factor）を示す。こうしたタンパク質の例には、セロトニン受容体サブタイプ（例えば、５−ＨＴ２ａ受容体）、ムスカリン受容体サブタイプ（例えば、Ｍ１受容体）、アドレナリン作動性受容体サブタイプ（例えば、ＡＲアルファ１ａ）、ナトリウムおよびカルシウムチャネル（例えば、Ｌ型カルシウムチャネル）がある。
水性系における溶解性
水溶性溶媒系における物質の十分な溶解性は、（再現性ある）薬理学的効果のための重要な必要条件である。水性系における溶解性は、様々な方法によって測定することができる。適切な例には、溶液沈澱法(solution precipitation methods)（“動力学的溶解度(kinetic solubility)”）および平衡状態が設定されるまでの固体サンプルの溶解を検討する方法（“熱力学的溶解度(thermodynamic solubility)”）がある。
ａ）動力学的溶解度
試験化合物のＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＭ；０．５μｌ）を、ピペットで９６ウェルのマイクタイタープレート中の２００μｌの水性試験溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水，１０×，１Ｍ，Sigma，１０ｍＭ，ｐＨ７．４に調整）に移し、そしてその結果得られた試験化合物の理論的濃度６．２５μＭで、比濁計(例えば、Nephelostar Galaxy, BMG Labtech)を用いて濁度を測定した。次いで水性試験溶液中の試験化合物の濃度を、更にＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＭ；０．５μｌ）を加えることによって、理論的な１２．５μＭまであげ、そして濁度測定を繰り返した。更にＤＭＳＯ溶液を添加（１μｌ，２．５ｍＭ；０．５μｌ，１０ｍＭ；次いで９×１μｌ，１０ｍＭ（理論的濃度 ２５μＭ，５０μＭ，１００μＭ，１５０μＭ，２００μＭ，２５０μＭ，３００μＭ，３５０μＭ，４００μＭ，４５０μＭおよび５００μＭになる））し、その間に濁度測定をして、測定方法が完了する。
評価：比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論的濃度に対してプロットした。理論的濃度で有意な濁度（例えば、水性試験溶液のコントロール値の５倍上）が検知されると、ただちにこれより以下の濃度レベルは、試験溶液中の試験化合物の溶解限界であると指定される。従って、可能性のある最大の測定範囲は、＜６．２５μＭ，６．２５〜５００μＭおよび＞５００μＭの値として明らかになる。
本発明の好ましい化合物は、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中、少なくとも１２．５μＭ、より好ましくは少なくとも５０μＭ、そして一層より好ましくは少なくとも２５０μＭの動力学的溶解度を示した。
ｂ）熱力学的溶解度
ＤＭＳＯ中の試験化合物の階段希釈溶液（５００μＭ，１００μＭ，５０μＭ，１０μＭおよび１μＭ）のＨＰＬＣ ＵＶ測定からの積分（integrated）ＵＶ吸収によって、検量線において濃度との直線的相関が示される。試験化合物（５００μｇ）を、密閉容器（容量：１．５ｍｌ）中で水性試験溶液（２５０μｌ）と一緒に１６時間振とうした（Eppendorf サーモシェーカー(thermoshaker)，１４００ｒｐｍ，２５℃，光線から保護するため遮蔽されている）。次いでこのサンプルを、最大回転速度で遠心分離し、そしてこの上清を最後にろ過する。ろ過した上清のサンプルを、ＨＰＬＣ ＵＶ測定（上記参照）によって直接解析する。更にサンプルを希釈（容量単位で上清１部、容量単位で試験溶液３９部）後解析する。
評価：未希釈上清中の試験化合物の濃度を、作成された検量線に基づいて、この結果生じたこの上清サンプルの積分ＵＶ吸収から計算し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として提示した。
水溶性試験溶液の例には、脱イオン化された水か、または様々なｐＨ値（例えば、ｐＨ１．２；ｐＨ４．０；ｐＨ６．８；ｐＨ７．４；ｐＨ９．０）を有する水性リン酸バッファーがあり、これは標準的な方法によって、リン酸または水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして調整することによって市販の溶液（リン酸緩衝生理食塩水，１０×，Sigma）から調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中、少なくとも１２．５μＭ；より好ましくは少なくとも５０μＭ、そして一層より好ましくは少なくとも２５０μＭの溶解度を示した。
透過性
透過性試験は、ベクトン ディキンソン フィルター（Becton Dickinson filters）（２４ウェル，非被覆）上で２１日間培養した（高グルコース量を含むＤＭＥＭ／Glutamax I/Gibco，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，１％ ＮＥＡＡ，１０％ ＦＢＳ，４０μｇ／ｍｌ ゲンタマイシン；周辺温度３７℃；湿度９５％および１０％ ＣＯ2量）、ＣＡＣＯ−２／ＴＣ７細胞中で行われた。透過性は、ｐＨ勾配（先端側(apical)：ｐＨ６．５および０．５％ＢＳＡ；基底外側(basolateral)：ｐＨ７．４および５％ＢＳＡ）を用いて、試験化合物（１％ ＤＭＳＯ（ＨＢＳＳ中））２０μＭの濃度で試験された。解析は、ＬＣＭＳ／ＭＳによって行われた。この試験系の更なる説明および実験手順の言及は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出すことができる。
ＣＹＰ酵素阻害
ＣＹＰ酵素阻害は、製造業者によって推奨されているように(Website http://www.bdbiosciences.com参照）組み換え型酵素(Becton Dickinsonから得られる）および蛍光基質(BD/Gentest)を用いて測定された。この試験系の更なる説明および実験手順の言及は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出すことができる。
代謝安定性
この代謝安定性は、試験化合物（５μＭ）を、肝臓ミクロソーム画分（１ｍｇ／ｍｌタンパク質（０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡを含む）；１ｍＭ ＮＡＤＰＨ，０．５％ ＤＭＳＯ）と共に３７℃でインキュベートすることによって測定された。０および２０分のインキュベーション時での解析が、ＬＣＭＳ／ＭＳによって行われた。この試験系の更なる説明および実験手順の言及は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出すことができる。
実施例
下記に例証としてあげた実施例および製造方法は、この発明を説明するのに役立つものであるが、しかしこれには限定されない。
式Ｉの発明化合物は、原則的に公知の反応を用いて製造することができる。例えば、構造Ｚ１のアミノ酸は、最初に選択的に保護することができる（例えば、Ｂｏｃ２Ｏを用いる方法Ｄによる）。その次のアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）との反応は、通例知られているカップリング試薬を用いて（例えば、ＨＡＴＵを用いる方法Ａ−１によるか、またはＥＤＣ／ＨＯＢｔを用いる方法Ａ−２による）行うことが有利である。保護基を除去し（例えば、塩酸を用いる方法Ｃによる）、そしてそれに引き続いて還元する（例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いる方法Ｂによる）と、構造Ｚ２（ここで、Ｒ８＝Ｈ）のアミンが生じる。一つのカルバメート保護基が、還元前に除去されない場合は、Ｚ２は、Ｒ８＝メチルで得られる。最後の工程で、式Ｉａの発明化合物は、アミンＺ２を、構造Ｂ−Ｌ３−Ａ−Ｌ２−ＣＯ2Ｈの酸を使用して還元することによって得ることができる（例えば、方法Ａ−１またはＡ−２による）（スキーム１）。
Figure 2010535827
更に、タイプＩａの化合物は、中間体Ｚ２を構造ＨＯ−Ａ−Ｌ２−ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させ（例えば、方法Ａ−２による）、引き続いてしかるべきアルキル化剤を用いてアルキル化する（例えば、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルスルホン酸エステルを用いる方法Ｆによる）ことによって得ることができる。
あるいは、式Ｉの化合物を、商業上入手できるケトンＺ３から得ることができるか,または公知の方法によって製造することができる（例えば、synthesis 2004, 121; J. Org.
Chem. 1995, 60, 4324参照）。ケトンＺ３を、アミド（Ｂ−Ｌ３−Ａ−Ｌ２−ＣＯＮＨ２）と、酸によって触媒される縮合を行い、引き続いて公知の条件下で（例えば、Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 230; Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3467; J. Org. Chem. 1995, 60, 4324）、その結果生じるエナミドを（場合により不斉）接触水素化すると、アリールブロミドＺ４が生じる。こうしたものは、文献の方法によってアリールカルボニル化合物Ｚ５に変換することができる（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6935；J. Med. Chem. 2005, 48, 1948； Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 154参照）。最後の還元的アミノ化によって化合物Ｉｂになる（スキーム２）。
Figure 2010535827
タイプＩｂ*の立体化学的に規定されている化合物は、例えば、中間体Ｚ５’を、キラルスルフィニルアミド(chiral sulfinyl amides)と縮合させ（例えば、方法Ｍによる）、グリニャール試薬を添加し（例えば、方法Ｌによる）、加水分解し（例えば、方法Ｋによる）、そして場合により還元的アルキル化（例えば、方法Ｈ−２による）することによって生成させることができる（スキーム２−１）。
Figure 2010535827
更に、Ｚ４タイプの中間体は、置換基を引き続いて修飾することによって得ることができる。例えば、メトキシ基（Ｂ−Ｌ３＝ＭｅＯ）は、臭化水素または三臭化ホウ素のような試薬によって開裂することができ（例えば、方法Ｎによる）、そしてこの結果生じる芳香族ヒドロキシル化合物をしかるべきアルキル化剤と反応させることができる（例えば、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルスルホナートを用いる方法Ｆによる）。
中間体Ｚ４は、また他の式Ｉの化合物を合成するのに用いることもできる。この目的の場合には、例えば、Ｚ４を、ＭｅＬｉ、次いでＢｕＬｉと順に処理することによって得られるジアニオン(dian ions)は、ケトン（Ｒ３４ＣＯＲ３５）と反応させることができる。この結果生じる第三級アルコールは、リッター反応の条件のもとで（例えば、ＴＭＳＣＮ、Ｈ2ＳＯ4／ＨＯＡｃ）アミドに変換することができ、このアミドは、次いで加水分解および場合により還元的アミノ化すると、構造Ｉｂ−１の化合物が生じる（スキーム２−２）。
あるいは、中間体Ｚ４は、またピリジル化合物（例えば、ピリジルトリアルキルスズ化合物、ピリジルボロン酸（誘導体）またはピリジン Ｎ−オキシド）と共に、触媒作用を及ぼす遷移金属錯体（例えば、ＰｄおよびＮｉ錯体）によって反応させることができる。引き続いて、適切な触媒（例えば、ＰｔＯ２（ＨＯＡｃ中）；方法Ｊ−１）で水素化し、そして場合により還元的アルキル化を行うと、構造Ｉｂ−２が生じる（スキーム２−２）。
もう一つの変法では、この中間体Ｚ４は、パラジウム触媒のもとでアリル金属化合物（例えば、アリルトリブチルスズ）と反応させ、次いでこの二重結合を酸化的に開裂し（例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４）、そしてこうして得られたアルデヒドを還元的アミノ化の意味でアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させる（スキーム２−２）。
Figure 2010535827
中間体Ｚ４、Ｚ５およびＺ５’のアミド官能基のアルキル化（例えば、ＮａＨ、ＭｅＩを用いて）および上記に具体的に述べられている経路に沿った更なる合成、および、また構造Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２およびＩｂ−３の類似のアルキル化によって、式Ｉの化合物への更なるルートが生じる（置換基Ｒ８の変形）。
式Ｉの他の化合物の更なる製造方法もまた、原則として知られている方法によってＺ６タイプのジクロリドまたはＺ７タイプのイソクロメノンを、アミンＺ８と反応させることにある（スキーム３）。必要なジクロリドＺ６は、ダブルメタル化(double metalation)によりオルト−メチル安息香酸から得ることができ、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を加え、ホルムアルデヒド（例えば、パラホルムアルデヒドの形で）を用いてジアニオンを捕捉し、最後にジクロル化する。このアミンＺ８は、例えば、スキーム１（Ｚ２（Ｒ８＝Ｈ））によるか、または構造Ｉｂの加水分解によるスキーム２によって得ることができる。
Figure 2010535827
あるいは、式Ｉの（ジヒドロ）イソキノリノンの合成の場合には、更にしかるべき条件のもとで（例えば、ＨＢｒ／メタンスルホン酸を加える）中間体 Ｚ４のアミド結合を開裂することが可能である。こうして得られたアミンは、ジクロリドＺ６（またはイソクロメノン Ｚ７）と反応させることができる。従って、こうして製造されたブロミド Ｚ９は、更に、中間体 Ｚ４（好ましくは、ここで具体的に説明された遷移金属による触媒反応によって）に類似した発明化合物に変換することができる。例えば、このブロミド Ｚ９は、還元的にカルボニル化し、そして、こうして得られたアルデヒドは、還元的アミノ化によってＩｅタイプの化合物に変換することができる（スキーム３−１）。
Figure 2010535827
使用された一般的方法の説明は、実施例によって、次の箇所で見出すことができる：
方法Ａ−１、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇについては実施例１；
方法Ｈ、Ｉについては、実施例２；
方法Ｊ−１については、実施例４；
方法Ｋ、Ｌ、Ｍ−１については実施例６；
方法Ｈ−２については、実施例８−１；
方法Ａ−２については、実施例９−１；
方法Ｎについては実施例１３；
方法Ｏについては、実施例１４；
方法Ｐについては、実施例１５。
一般的説明
ａ）構造式の図
所定の実施例の構造式では、明確化のために非水素原子のみを優先的に示している。
ｂ）塩形態
多くの発明化合物が塩基であり、そして対応する強酸と塩を形成することができる。特に、トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いるＨＰＬＣ精製後は、化合物は、ヒドロトリフルオロアセタートの形で存在しうる。こうしたものは、塩の溶液を簡単に処理する（例えば、炭酸ナトリウム溶液を用いる）ことによって指示されている遊離塩基に変換することができる。
ｃ）キャラクタライゼーションデータの単位
報告された分子量の単位は、“ｇ／ｍｏｌ”である。質量スペクトルで観察されたピークは、モル分子イオン質量と分子イオン電荷の整数比（ｍ／ｚ）として報告される。
実施例１
Ｎ−（（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
方法Ａ−１
ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸（３．３８ｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；５．７８ｇ）、次いでトリエチルアミン（２．１２ｍｌ）を加えた。ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（３．５ｇ）の溶液を滴下して加えた。１２時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：１０：１1 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。分子量 ４３４．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
方法Ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン−１−イル−メタノン（０．４９ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（０．６ｍｌ）を、引き続いて水酸化ナトリウム溶液（１６％；２ｍｌ）そして再び水（２ｍｌ）を注意深く滴下して加えた。この結果生じる沈澱をろ去し、そしてろ液を濃縮した。残留物を塩酸（１Ｎ）中に加え、そして溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水相を、濃厚な水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（ＤＣＭ）で３回抽出した。集められた有機相硫酸をマグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 ２３０．３６（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。類似の方法で、（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンおよび（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを製造した。
（（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ピロリジン−１−イルメタノン
方法Ｃ
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の［（Ｓ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ）の溶液に、濃塩酸（５ｍｌ）を加えた。１時間後、この混合物を濃厚な水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 ２４４．３４（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
［（Ｓ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ−１に従って、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を、ピロリジンと反応させた。分子量 ３４４．４６（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
方法Ｄ
（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．０ｇ）、水酸化ナトリウム溶液（３２％；１．１ｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ）を加えた。この混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。ジエチルエーテルで抽出後、水相をわずかに酸性化し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 ２９１．３５（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
方法Ｅ
４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチルエステル（９．８ｇ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；８０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍｌ）の混合物を、１２時間撹拌した。有機揮発性画分をロータリーエバポレーターで除去した。残存する水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出し、次いで濃塩酸で酸性化した。この結果生じる析出物をろ去し、そして乾燥した。分子量 ２２２．２４（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチルエステル
方法Ｆ
メタンスルホン酸 （Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル（７．６ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（６．４ｇ）、炭酸セシウム（２０ｇ）およびＮＭＰ（１００ｍｌ）の混合物を、１２時間、７５℃に加熱した。この冷却した反応混合物を、水と混和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 ２３６．２７（Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
メタンスルホン酸 （Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル
方法Ｇ
−１５℃で、ピリジン（３５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（７．９５ｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７．４７ｇ）を加え、そしてこの反応物を、０℃で５時間撹拌した。水を添加後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 １８０．２２（Ｃ６Ｈ１２Ｏ４Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。同様に、メタンスルホン酸（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステルを合成した。
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 方法Ａ−１に従って、４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−安息香酸を、メチル−（（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミンと反応させた。分子量４４８．６１（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
メチル−（（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン
方法Ｂに従って、［（Ｓ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムと反応させた（１０当量，６０℃，２時間）。分子量 ２４４．３８（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例３−１
Ｎ−｛（Ｓ）−６−［（イソブチルメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
方法Ｈ−１
Ｎ−（（Ｓ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．５０ｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）、イソブチルメチルアミン（０．２３ｇ）および酢酸（０．２４ｇ）の混合物に、高分子担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(polymer-bound sodium cyanoborohydride)（２．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの懸濁液を室温で１２時間撹拌した。この高分子を吸引ろ去し、そしてこのろ液を濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４５０．６３（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
方法Ｉ
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１０．０ｇ）およびＴＨＦ（１３０ｍｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し（ドライアイス浴）、そしてメチルリチウムの溶液（１８．９ｍｌ；１．６Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加えた。添加が終了して１分後に、ブチルリチウムの溶液（１３．９ｍｌ；２．５Ｍ（トルエン中））を滴下して加えた。添加が終了して１分後に、ＤＭＦ（５．１ｇ）を、そして更に３０秒後に酢酸（４．５ｍｌ）を加えた。室温に温めた後に、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量 ３７９．４６（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。類似の方法で、Ｎ−（（Ｒ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミドから製造した。
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
方法Ｆに従って、Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドを、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステルと反応させた。分子量 ４３０．３５（Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮＯ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド（３．０ｇ）、氷酢酸（２ｍｌ）およびＨＢｒ（２０ｍｌ；４８％（水中））の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で密封したガラス容器中で、２５分間、１５０℃に加熱した。冷却後得られた沈澱を、ろ過した。分子量３４６．２３（Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミドおよびＮ−（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミドの両方が、文献の方法（J. Org. Chem. 1995, 60, 4324）によって得られた。
表１にまとめられた実施例は、方法Ｈ−１によって、しかるべきカルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）を、しかるべきアミンと反応させることによって得られた。
Figure 2010535827
Figure 2010535827
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Figure 2010535827
Figure 2010535827
Figure 2010535827
必要な出発物質の製造（表１）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し（ドライアイス浴）、そしてメチルリチウムの溶液（２．０ｍｌ；１．６Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加えた。添加が終了して１分後に、ブチルリチウムの溶液（１．４ｍｌ；２．５Ｍ（トルエン中））を滴下して加えた。この添加が終了して１分後に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２４ｇ）を加えた。室温に温めた後に、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した（溶離剤：１：１ ヘプタン／酢酸エチル）。分子量 ３９３．４９（Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−［（Ｓ）−６−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．５０ｇ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物を、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６０ｇ）および四酸化オスミウム（１．３ｍｇ）と混和した。激しく１４時間撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量３９３．４９（Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．００ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２６．７ｍｇ）およびアリルトリブチルスズ（２．４６ｇ）の混合物を、５時間沸騰・還流させた。冷却した反応混合物を酢酸エチル希釈し、そして水で洗浄した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。分子量 ３９１．５１（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法Ａに従って、（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸と反応させた。得られたアミドを、（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホナートを用いて、方法Ｆによってアルキル化し、そして方法Ｉによって所望のアルデヒドに変換した。分子量 ３８０．４５（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例４
Ｎ−（（Ｓ）−６−ピペリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
方法Ｊ−１
Ｎ−（（Ｓ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．６０ｇ）、氷酢酸（３０ｍｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．１０ｇ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）のもとで１２時間激しく撹拌した。触媒を吸引ろ去し、そしてこのろ液を濃縮した。分子量 ４３４．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
キラル相（Chiralpak ＡＤ−Ｈ）上で分取・分離すると、純粋なジアステレオマーである（Ｎ−（（Ｓ）−（Ｒ）−６−ピペリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミドおよびＮ−（（Ｓ）−（Ｓ）−６−ピペリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド）が生じた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．００ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２．６９ｇ）の混合物を、３−ピリジルボロン酸（０．２８ｇ）、エタノール（３ｍｌ）および炭酸セシウム溶液（１．２ｍｌ；２Ｍ（水中））と混和した。この混合物を、７時間沸騰・還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。分子量 ４２８．５４（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例５
Ｎ−（（Ｓ）−６−ピペリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 方法Ｊ−１に従って、Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−オキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミドを水素化した。分子量 ４３４．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−オキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
ピリジン Ｎ−オキシド（０．８８ｇ）、炭酸カリウム（０．６４ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１０１ｇ；ＨＢＦ4付加物）およびパラジウム（ＩＩ）アセタート（２６ｍｇ）の混合物を、トルエン（８ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．００ｇ）の溶液と混和した。この混合物を、５時間沸騰・還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：１５：１ ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。分子量 ４４４．５４（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例６
Ｎ−［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
方法Ｋ
Ｎ−｛（Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．１２ｇ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を、塩化水素（２ｍｌ；５Ｍ（２−プロパノール中））と混和した。３０分後、この反応混合物濃縮した。分子量 ３９４．５２（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
類似の方法で、次のものを製造することが可能である。
Ｎ−［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド。
Ｎ−｛（Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
方法Ｌ
−４５℃に冷却した、Ｎ−（（Ｓ）−６−｛［（Ｅ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニルイミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．３４ｇ）、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の懸濁液を、メチルマグネシウムブロミド（１．１ｍｌ；１．４Ｍ（トルエン中））と混和した。室温に温めた後に、この混合物を、更に５時間撹拌した。この反応混合物を、注意深く水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によって精製した。分子量 ４９８．６９（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−（（Ｓ）−６−｛［（Ｅ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニルイミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
方法Ｍ−１
Ｎ−（（Ｓ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．０ｇ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸アミド（０．３２ｇ）、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（１６５ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（１．０ｇ；無水）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を２４時間撹拌した。固体画分をろ去し、そしてろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。分子量
４８２．６５（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例７
Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 ０℃に冷却した、Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（０．３０ｇ）、氷酢酸（１ｍｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１４５ｍｇ）の混合物を、硫酸（１．２ｍｌ；９６％）と滴下・混和した。この冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を更に１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に加え、そして希塩酸を加えて、３０分間沸騰・還流した。この反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、そして濃厚な水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。ジクロロメタンで抽出すると、有機相が生じ、そしてこれを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（あるいは、中間体ホルムアミドを加水分解するには、水酸化ナトリウム溶液と沸騰させることによって達成することもできる）。分子量 ４０８．５５（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し（ドライアイス浴）、そしてメチルリチウムの溶液（２．０ｍｌ；１．６Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加えた。添加が終了して１分後に、ブチルリチウムの溶液（１．４ｍｌ；２．５Ｍ（トルエン中））を滴下して加えた。添加が終了して１分後に、アセトン（０．１４ｇ）を加えた。室温に温めた後に、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した（溶離剤：１：２ヘプタン／酢酸エチル）。分子量 ４０９．５３（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例８−１
Ｎ−｛（Ｓ）−６−［１−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１−メチルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
方法Ｈ−２
Ｎ−［（Ｓ）−６−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（３０ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）、トリメチルアセトアルデヒド（１０ｍｇ）および酢酸（９ｍｇ）の混合物に、高分子担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの懸濁液を室温で１２時間撹拌した。ポリマーをろ去しろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４７８．６８（Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
表２中に、方法Ｈ−２によって、しかるべきカルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）としかるべきアミンの還元的アルキル化によって得られた実施例がまとめられている。第１級アミンのＮ，Ｎ−ジアルキル化が方法Ｈ−２によって達成することができる場合は、２〜３当量のカルボニル成分および相当してより多くのシアノ水素化ホウ素ナトリウムが使用される。
Figure 2010535827
Figure 2010535827
Figure 2010535827
実施例９−１
５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミド
Figure 2010535827
 方法Ｆに従って、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミドを、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステルを用いてアルキル化した（ＤＭＦ，１２時間，８０℃）。分子量 ４６３．６３（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミド
方法Ａ−２
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（０．５４ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；０．８０ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ；０．６０ｇ）と混和し、そして５分間撹拌した。次いでエチルジイソプロピルアミン（０．８０ｍｌ）および（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１．００ｇ）を加え、そしてこの混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分子量 ３７９．５１（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
類似の方法で、Ｎ−（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドを、４−ヒドロキシ安息香酸を、（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンと反応させることによって得た。
表３では、方法Ｆに従って、Ｎ−（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドを、しかるべきアルキル化剤（例えば、ブロミド、ヨージドまたはスルホン酸エステル）でアルキル化することによって製造された実施例がまとめられている。
Figure 2010535827
実施例１０
Ｎ−｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 Ｎ−［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（５０ｍｇ）、１，５−ジブロモ−３−メチルペンタン（３１ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物を、８時間、４０℃に加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４７６．６６（Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例１１
Ｎ−［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−アゼパン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 Ｎ−［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（５０ｍｇ）、１，６−ジブロモヘキサン（３１ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物を、８時間、４０℃に加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そしてこの残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４７６．６６（Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例１２
Ｎ−（（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
Figure 2010535827
 方法Ａ−２に従って、３−フルオロ−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸を、（Ｓ）−６−アゼパン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンと反応させた。分子量 ４８０．６３（Ｃ２９Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
３−フルオロ−４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
方法Ｆに従って、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステルでアルキル化し、そしてこの反応生成物を方法Ｅによって加水分解した。分子量 ２４０．２３（Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例１３
２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2010535827
 ６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］イソクロメン−１−オン（５０ｍｇ）、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）および（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（５５ｍｇ）の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で３×３０分間、２２０℃に加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ５０２．６６（Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］イソクロメン−１−オン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の６−ヒドロキシイソクロメン−１−オン（２ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル（２．７ｇ）および炭酸セシウム（１２ｇ）を加え、そしてこの混合物を８０℃で７時間撹拌した。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。分子量２４６．２７（Ｃ１４Ｈ１４Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−ヒドロキシイソクロメン−１−オン
方法Ｎ
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の６−メトキシイソクロメン−１−オン（９．３ｇ）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ（ジクロロメタン中），１３０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。分子量 １６２．１５（Ｃ９Ｈ６Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−メトキシイソクロメン−１−オン
テトラクロロメタン（２５０ｍｌ）中の６−メトキシイソクロマン−１−オン（１５．１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；２７ｇ）および過酸化ベンゾイル（５００ｍｇ）の溶液を、光照射しながら、３時間加熱・還流した。この混合物をろ過し、そしてこのろ液を濃縮した。この残留物をトリエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解し、そして室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を水および酢酸エチルの間で分配し、そして濃塩酸でｐＨ １に調整した。この有機相を取り除き、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。分子量１７６．１７（Ｃ１０Ｈ８Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−メトキシイソクロマン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（１９０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３３．５ｍｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液（ヘキサン中），１４５．９ｍｌ）を滴下して加えた。続いて、この反応混合物を室温に５分間温め、次いで再び−７８℃に冷却し、そして乾燥ＴＨＦ（２１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１０ｇ）の溶液を滴下して加えた。この温度で１０分間撹拌後、パラホルムアルデヒド（７ｇ）を加えた。次いでこの反応混合物を、室温にし、そしてこの温度で４時間撹拌した。この反応混合物を水と混和し、次いでＴＨＦを減圧下で取り除き、次いで水相をジエチルエーテルで抽出した。この水相を濃ＨＣｌで酸性化し、そしてこの結果生じる沈澱をろ去し、そして水で繰り返し洗浄した。分子量１７８．０６（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１７９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例１４
２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2010535827
 方法Ｆに従って、６−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステルでアルキル化した。分子量５０４．６８（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−メトキシ−２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．５９ｇ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）、チオフェノール（１５０ｍｇ）および炭酸カリウム（２３５ｍｇ）の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で４０分間、２１０℃に加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：９：１ ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。分子量 ４２０．５６（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−メトキシ−２−［（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
方法Ｏ
６−メトキシイソクロマン−１−オン（１．３０ｇ）およびチオニルクロリド（０．８７ｇ）の混合物を一滴のＤＭＦと混和し、そして５時間加熱・還流した。揮発性の画分を留去した。この残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）中に加え、そして０℃に冷却した（Ｓ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（２．００ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。１５分後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２ｇ）を加え、そして冷却浴を取り除いた。更に室温で１２時間後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４３４．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
実施例１５−１
２−（（Ｓ）−６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2010535827
 方法Ｈ−１に従って、（Ｓ）−６−｛１−オキソ−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド(carbaldehyde)をピロリジンと反応させた。分子量 ４６０．６２（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
（Ｓ）−６−｛１−オキソ−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
方法Ｐ
２−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１０ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１６．２ｍｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７７ｍｇ）、ＴＭＥＤＡ（０．２７ｍｌ）およびトルエン（２２ｍｌ）の混合物を、オートクレーブ中、水素／一酸化炭素雰囲気のもとで、１４時間、１２０℃に加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして最初に希塩酸、次いで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分子量 ４０５．５０（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
２−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
方法Ｏに従って、６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］イソクロマン−１−オンを、（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンと反応させた（J. Org. Chem. 1995, 60, 4324）。分子量 ４５６．３８（Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＮＯ３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］イソクロマン−１−オン
６−ヒドロキシイソクロマン−１−オン（３３２ｍｇ）、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル（２８４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２８ｇ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）の混合物を、７時間、７０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルとの間で分配した。この有機相を乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。分子量２４８．２８（Ｃ１４Ｈ１６Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
６−ヒドロキシイソクロマン−１−オン
方法Ｎに従って、６−メトキシイソクロマン−１−オンを、三臭化ホウ素で処理した。
表４中には、方法Ｈ−１に従って、（Ｓ）−６−｛１−オキソ−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドを、アミンと反応させることによって得られた実施例がまとめられている。
Figure 2010535827
Figure 2010535827
表５では、上述したカルシウム動員アッセイで得た結果が説明の目的のためにまとめられている。
Figure 2010535827
表６では、上述したｈＥＲＧ阻害アッセイおよび動力学的溶解度試験において決定された結果が説明の目的のためにまとめられている。本発明化合物は、好都合なことに、生理学的に適切なｐＨ７．４の水系で、低いｈＥＲＧ阻害と高い溶解性を兼ね備えているということが見出された。対照的に、先行技術の化合物は、しばしば低い溶解性を示す。例証すれば、例えば、ＵＳ ００５／００７５３２４に起源する実施例番号１１０（（Ｓ）−エナンチオマー）は、溶解度が＜１０μＭであることが見出されていた。刊行物、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 814-818（８１７頁の表の脚注）によれば、また、先行技術化合物が溶解性に乏しいことが述べられている。
Figure 2010535827
表７は、アミノクロマン基本骨格を有する実施例を列挙しているが、これは、実施例として上記に述べられている方法によって製造することができる。発明化合物を得るには、例えば、スキーム２に述べられている方法によるか、または実施例３−１中の実施例によって、例えば、７−ブロモクロマン−３−オンから進行させることが可能であり、この化合物は、商業上供給されており(Anichem LLC; 195 Black Horse Lane; North Brunswick, NJ, 08902; USA)、あるいは次のルートによって供給される：
７−ブロモクロマン−３−オン
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ）、アクリロニトリル（２６．４ｇ）およびＤＡＢＣＯ（０．７８ｇ）の混合物を、８時間、加熱・還流した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を濃縮し、そして残留物をシリカゲルに通してろ過した。こうして得られた７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（７．５ｇ）を、水酸化ナトリウム溶液（１０．２ｇの水酸化ナトリウム（１００ｍｌの水中））を加え、８時間、沸騰・還流した。冷却した反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を濃縮すると、７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸が生じた。この酸（３．０ｇ）に、ＤＰＰＡ（３．２ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加え、１２時間、８５℃に加熱した。次いで塩酸（６Ｎ）を加え、そして混合物を、２時間、加熱・還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を濃縮した。分子量２２７．０６（Ｃ９Ｈ７ＢｒＯ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７（Ｍ＋Ｈ＋）を有する生成物がこうして得られた。
表７の実施例は、本発明の更なるありうる実施態様を説明するのに役立つが、これに限定されることはない。
Figure 2010535827
Figure 2010535827
Figure 2010535827
Figure 2010535827

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010535827
     ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｒ１５、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であるか；
    または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成し；
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、Ｆ、ＯＨであり；
    Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
    または
    Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
    ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
    Ｒ１２、Ｒ１５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−フェニル、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そして、この３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、ＣＯＯ（Ｒ３３）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびＣＯＯＨのような置換基を含んでいてもよく；
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
    または
    Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
    Ｌ１は、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
    場合により、Ｒ１は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９ラジカルの一つと結合して、５〜６員の環を形成していてもよい；
    Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、ＣＯ（Ｒ４２）であり；
    Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
    または
    Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
    Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）であり；
    Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ４３、Ｒ４３’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
    または
    Ｒ６およびＲ６’、またはＲ４３およびＲ４３’は、場合により、一緒になってオキソであり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
    Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
    Ｒ４４、Ｒ４５は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
    Ａは、５〜６員の芳香族環であり、この環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される、最高２個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）の一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
    Ｌ２が、結合の場合は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８は、炭素および窒素の群からの一つまたは二つの元素を含む架橋を介し、Ａのオルト置換基と結合して、全体として９〜１０員の二環式環を形成していてもよく；
    Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
    または
    Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
    Ｌ３は、結合または１〜４個の構成員を有する連結部［ここで、この構成員は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、Ｃ≡Ｃから成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そしてこの連結部はＯ−ＣＯまたはＣＯＯ基を有することはない；
    Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］であり；
    Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
    上記において、Ｘが、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）である場合、
    Ｌ３は、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏであり、そして
    Ｂは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である｝
    の化合物およびその生理学的に適合する塩。
  2. Ｌ２が、結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２において、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ａが、
    Figure 2010535827
     （式中、Ａは、請求項１で特定された置換基を持ちうる）
    の群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｌ３が、結合、ＯまたはＣ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｂが、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環である［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
    Figure 2010535827
     である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 式ＩＩ：
    Figure 2010535827
     ｛式中、
    可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、それぞれ、請求項１で定義されている通りであり、
    そして
    Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）であり；
    Ｌ３は、ＣＨ2Ｏであり；
    Ｂは、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］である｝
    によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
  9. 組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
    Figure 2010535827
     である、請求項８に記載の式ＩＩの化合物。
  10. 式ＩＩＩ：
    Figure 2010535827
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りである）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
  11. 式ＩＶ：
    Figure 2010535827
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りであり、破線は、ジヒドロイソキノリノンおよびイソキノリノンの両方とも、式ＩＶによって包含されるように、場合により、二重結合を示す）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および代謝障害またはそれに関連する疾患に好ましい効果を有する一つまたはそれより多い成分を含んでなる薬剤。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗糖尿病薬を含んでなる薬剤。
  15. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い脂質モジュレーターを含んでなる薬剤。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗肥満薬を含んでなる薬剤。
  17. 脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  18. インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  19. 真性糖尿病およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  20. 脂質異常症およびその予後を処置／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  21. 非アルコール性脂肪肝およびその亜型を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  22. 代謝性症候群に伴う状態を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  23. 肥満症およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  24. 脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  25. インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  26. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い化合物を含んでなる薬剤の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混和し、そしてこの混合物を投与に適した形態に変換する、方法。
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