TW200930711A - Novel substituted tetrahydronaphthalenes, process for preparation thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

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Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Torsten Haack
Petra Lennig
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Sanofi Aventis
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Description

200930711 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 5 Ο 4 10 15 ❹ 本發明關於經取代的四氫萘類及其衍生物類，也關於 其生理上相容的鹽類及其生理上官能的衍生物類、關於其 製法、關於包含至少一種本發明的經取代的四氫萘類或其 衍生物之藥劑、以及本發明的經取代的四氫萘類及其衍生 物作為藥劑之用途。 【先前技術】 具有藥理作用且其整體結構為類似於本申請案中所描 述之經取代的四氫萘類及其衍生物，己被彼露於先前技藝 中，例如，在 W02002/064565 及 W02000/051970 中。 W02008/002575、W02008/001160、W02006/044293、 W02005/033063、US2005/0075324、US2006/0247239 及 Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 814-18; Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 819-22; Mendez-Andino J.L. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 2007, 2092-2105中揭露：以具有MCH Rl-拮抗作用的經胺基-取 代的四氫萘衍生物類用於治療肥胖。 具有MCH-拮抗作用之用於治療肥胖的其他化合物已 被彼露於之前的技藝中（例如：W02005047293、 W02004092181 > W02005103039 > W02004024702 > W02001021577、W02003035624、W02002089729、 20 200930711 W02002006245、W02002002744、W02002057233、 W02003045313、W02003097047、W02002010146、 W02003087044、W02003/087046、W02001/021577)、評論 文章被發表於 Rokosz，L. L，Expert Opin. Drug Discov. 2007, 5 2, 1301-1327 中。 本發明的目的係提供可用於哺乳類減重之化合物且其 適於供預防及治療肥胖及糖尿病及其種種後遺症。 φ 令人驚訝地，已發現可用於調節MCH受體的活性之一 J 系列化合物，更明確地說，此化合物的特色為MCH R1的 1〇 拮抗作用。 【發明内容】 本發明因此關於具式I的化合物類
其中 Rl > R2 各自獨立地為HKCrCs)-烷基、(CrQ)-烷氧基-(CrC4)-烧基、（C3-C8)-稀基、（C3-C8)-块基、CO(R9)、 20 (C(R10)(Rll))q-R12 、 CO(C(R13)(R14))r-R15 、 C0-0(CVC8)-烷基、CO(C(R13)(R14))r_N(R16)(R17); 200930711 或 R1及R2，與鍵結彼等之氮原子一起形成一種4-至10-成員 的單-、雙或螺環形環，其除了氮原子，可再包含〇至 3個挑選自包括氧、氮及硫的另外之雜原子，其中的雜 5 環系可再經 F、Cl、Br、CF3、CN、（CrC6)·烷基、（C3-C8)- 環烷基、o-(crc8)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷 基、羥基-(CVC6)-烷基、氧代、CO(R18)、 ^ CON(R19)(R20)、羥基、COO(R21)、N(R22)CO(CrC6)- 烷基、N(R23)(R24)或 S02(CrC6)_烷基取代； ίο R10，R11 各自獨立地為Η、（(^-(：6)-烷基、羥基-(CVCO-烷基、F、 OH ； R9，R13，R14，R16，R17，R18，R19，R20，R2 卜 R22， R23 ， R24 ， 15 各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； 或 ® R16 及 R17，R23 及 R24 選擇地’與鍵結彼等之氮原子一起形成一種5-6-成員 的環，其除了氮原子，也可再包含0-1個挑選自包括 20 NH、N-(CrC6)-烷基、氧及硫的另外之雜原子； q，r各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6; R12 ， R15 各自獨立地為Η、OH、F、CKQ-Q)-烷基、S-(CrC6)-烷基、Ο-苯基、CN、COO(R25)、NCR^KOCCrC^)- 200930711 5 ❹ j 10 15 ❹ 烷基、N(R27)(R28)、CON(R29)(R30)、SOKCVQ)·烷 基、3-12-成員的單-、雙或螺環形環，其可含有1至4 個挑選自N、Ο及S之雜原子，且此3-12-成員的環可 再含有另外的取代基，例如，F、Cl、Br、OH、CF3、 N02、CN、OCF3、氧代、0_(CrC6)-烷基、（CrC4)·烷 氧基-(C1-C4)-烧基、S-(Ci_C6)-烧基、（Ci-C6)-烧基、 (c2_c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、 (c3-c8)-環烯基、o-(c3-c8)-環烯基、（c2-c6)-炔基、 N(R31)(R32)、COO(R33)、S02(CrC6)-烷基及 COOH ; R25，R26，R27，R28，R29，R30，R3卜 R32，R33 各自獨立地為Η、（q-Q)-烷基； 或 R27 及 R28，R29 及 R30，R31 及 R32 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可另外地包含 〇至1個挑選自包括NH、N-(CrC6)_烷基、氧及硫之雜 原子； L1 為 C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、（C3-C6)-環烷基； 選擇地，R1可能聯合R34，R35，R36，R37，R38或 R39基中一者，形成一種5-6-成員的環； R34，R35，R36，R37，R38，R39 各自獨立地為Η、（q-Q)-烷基； R3，R4，R5 20 200930711 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、 ocf3、cKCvcy·烷基、s-A-cy-烷基、0_(Ci_c4)i 氧基-(C1-C4)-炫》基、（C〗-C6)-炫•基、C〇N(R40)(R41)、 CO(R42)； 5 R40，R4 卜 R42 各自獨立地為Η、（Ci-C6)-烧基； 或 Ο J 10 R40 及 R41 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可再包含〇至 1個挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烷基、 氧及硫； X 為 Ο、C(R43)(R43'); R6，R6,，R7，R7,，R43，R431 15 ❹ 各自獨立地為Η、F、（CrC6)-烷基、OH、〇-(C丨-C6)-烷基； R6及R6'，或R43及R43’ 一起選擇地為氧代基； R8 為 Η、（C^-Cs)-燒基； L2 為一種鍵結、C(R44)(R45); R44 ， R45 各自獨立地為Η、（Q-Cs)-烷基； A 為一種可包括至高達2個挑選自氮、氧及硫的雜原子 之5-6-成員的芳族環，且其可經1或多個的下述取代 20 200930711 基取代：Η、F、α、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、〇CF3、 炫基、〇-(Cl-C4)-烧氧基-(CrC4)-烧基、 (Ci-Q)-烷基、N(R54)(R55) 、S02-CH3 、 CON(R56)(R57) ' N(R58)CO(R59) > CO(R60)； 5 在L2 =—種鍵結的情況下，C(0)NR8可經由含1或2個選 自碳及氮的元素之架橋，被聯合A之鄰位的取代基， 以形成一種共9-至10-成員的雙環性環； ❹ R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60 J 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 10 或 R54 及 R55，R56 及 R57 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 • 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可包含〇至1 個另外挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烷 15 基、氧及硫； OL3為一種鍵結或為一種具有1至4個成員之聯結子，成 員係挑選自包括 〇、S、S02、N(R61)、CO、C(R62)(R63)、 OC’形成化學上可變動的基，且此聯結子不具有任何 的0-C0或COO基； 20 B 為（Ci-C6)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(Ci-C4)-烷基、羥基 -(Q-Q)-烷基、一種3至10-成員的單-、雙-或螺環形 非芳族的環’其可包含〇至3個挑選自包括氧、氮及 硫之雜原子’其中環系可再經1或多個的下述取代基 取代：F、CF3、（CVQ)-烧基、〇_(crC8)·烧基、（CrC4)- 8 200930711 烷氧基-(crC4)-烷基、羥基_(Ci_C4)_烷基、 CO(R64)、羥基； 八、 R61，R62，R63，R64 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 5 其中，在X = C(R43)(R43’)的情形下 L3 為 C(R62)(R63)0，且 B為-種4-至1〇·成員的單_、雙-或螺環形非芳 ❹ ⑦含1至3個挑選自包括氧、氮及硫之雜原子，j ^ 環系可再經1或多個的下述取代基取代·· F、CF、、 10 (Cl_C6)-烧基、〇-(Cl_C8)_ 烧基、（CrC4)-院氧基 烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、c〇(R64)、羥基。4 • 相較於帶有MCH-拮抗作用的結構上類似的化合物， 具式I的化合物明顯地具有在水性介質中之增進的溶解性 15 (尤其是在生理上相關的緩衝系統内），同時具有高度的偶合 ❹活性，再者，較佳的本發明的化合物以hERG通道的低阻 滯性著稱，此外，較佳的本發明之化合物相較於之前技術 中之化合物，具有改善的代謝安定性。 在取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7,、 20 R8、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、 R18、R19、R20、R2卜 R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R30、R3卜 R32、R33、R34、R35、R36、R37、 R38、R39、R40、R4卜 R42、R43、R43,、R44、R45、R54、 R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64 9 ! 5] 200930711 中之烧基：)#基及块基，可以為直鏈、支鍵及/或選擇地經 取代基(例々（CrC4；H氧基或鹵素)取代者，此也適用於 ，烧基、烯基及块基為另—基團之部分基者，例如，烧氧 ,(例如、(CrC4)·燒氧基_(Crc4)_烧基))上之—部分基；適 當的鹵素為：t、氯及漠，特別佳者為氟。 ❹ j 10 15
烧基的實例為：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、庚基及辛基，涵蓋於其巾者為這絲之正異構物及分 枝的異構物’例如，異丙基、異丁基、異戊基、第二丁基、 第三-丁基、新戊基、3,3_二甲基丁基，等等’除非另有說 明，所謂的烷基也包含無取代的或選擇地經丨或多個另外 的基(例如’經1、2、3或4個相同或相異的基，例如，（cc4)_ 烷氧基或鹵素)取代之烷基，經函素取代的烷基之實例為： 氟化的烷基’例如，CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙小基、2,2，1，1-四氟乙基；有可能此額外的取代基出現於烷基之任何所想 要的位置，除非另有定義，此烷基宜為無取代的。 〜 在本内文中，環烷基代表環烷基及環烷基烷基(其為再 經環烧基取代之烧基），其中環院基具有至少3個碳原子； 環烷基的實例為：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、環壬基及環癸基；多環系統也可能為適當 的基’例如’十氫萘基、原冰片烧基(n〇rb〇rnanyl)、删烧基 (boranyl)或金剛烷基(adamantany 1);此環烷基可為無取代的 或選擇地經另外1或多個如同上述被舉例為烧基之取代基 取代’除非另有定義’此ϊ辰烧基較佳地為無取代的。 烯基及炔基的實例為：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(稀 20 200930711 丙基）、2-丁稀基、2-甲基_2♦烯基、3_曱基士丁稀基、乙 炔基、2-丙炔基(炔丙基）、2-丁炔基或3_丁炔基。 本内文中之㈣基係指環稀基基及環稀基烧基(其 再經環稀基取代之絲），其包含至少3個碳原子 ^ 的實例為：環㈣基、環己縣、環麟基及環辛稀基。土 •二基可具有1至3個共扼的或非共輛的 雙鍵(即，烧-稀基及燒三烯基），較佳地，一個雙鍵位 ❹ 15 ❹ 型或支鏈中，此說明同樣適用於块基之三鍵；歸基及快基 可為無取代的或選擇地經另外丄或多個如同^ 烷基之取代基取代，除非另右宁羞+ ^ 為無取代的。讀另有&義’_基及絲較佳地 :化:::$係•曰何生自不含環雜原子之單環或雙 衣性二=口物之基’其中芳基為非單環性系統時，在個 穩定下，第二個環也可能為飽和的型式 ===飽和型式(例如’二氫或四氮的型 ΐ二ir:二基—詞也包含’例如，兩環都是芳族 :為Γ苯二苯其'中一裱為芳族環之雙環基，芳基之實 ΓΜ 1 ^3 4、土：郎滿基、以二氫萘基、1,4·二氫萘基、 茚基戈，，，4-四氣萘基，除非 無取倾，特難料基為苯基或萘基。地為 雜方基係指衍生自包含環雜 之單環:或雙環的芳族化合物之基，其他也：= 明，也適用於雜芳基。 胥關方基之# 核”係指具有藉由多於一 個鍵結被連結在一起之 20 200930711 個環之結構，這種系統的實例為含三個環之稠合的系統及 帶有稠合的環系之螺環類。 在本内文中所稱之多環性基(雙…三_或螺環形環結構) 係指一種衍生自螺烷類、稠合的環系或架橋其， 5 纟―貞的特徵為兩個制僅具有-個共_碳原子且兩 個環平面為彼此相互垂直；在稠合的環系中，兩個環以共 - 有兩個原子的方式被連結在一起’此連結的類型包括一種，， P 鄰位稠合’’；架橋的環系為在環的兩非相鄰的原子間具有碳 原子及/或雜原子的架橋之環系。 10 本内文中所稱π化學上可變動的基，，係指一種基，其在 至溫及常壓下為穩定的，本内文中，在具式I的化合物中 定義為Α中之”化學上可變動的基”，較佳地代表在基團的 個別的成員間不含雜原子-雜原子鍵之基團。 本内文中所稱”非芳族的”環，較佳地代表一種飽和的 15 或部分地不飽和的環，根據本發明之部分地不飽和的環具 〇 有—個，或適當的，多數的雙鍵，但此部分地不飽和的環 非為芳族環’在本内文中之"非芳族的”一詞，也包括"非雜 芳族的”環系。 具式I的化合物可能具有一或多個不對稱中心，因此 式I的化合物可能存在其外消旋化合物型式、富含鏡像物 =此合物、純鏡像物、非鏡像物及非鏡像物之混合物，本 ^明=蓋所有這樣的化合物之異構物型式，這些異構物型 °得自已知的方纟I至是在某況下未被明確地描 述之型或。 一 12 200930711 藥學上可接受的鹽類為，由於彼等在水中的溶解性要 比其最初的或鹼基的化合物在水中之溶解性大之故，特別 適於供醫學的應用，這些鹽類必須具有藥學上可接受的陰 雜子或陽雜子；本發明的化合物之適當的藥學上可接受的 酉文加成鹽類為彼等與下述酸形成之鹽類，例如，無機酸類， 例如，氫氣酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，有 機酉文類，例如，乙酸、苯礦酸、苯曱酸、檸檬酸、乙石黃酸、 〇 反丁烯二酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、羥基乙磺酸、乳酸、 乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯 10 崎酸及酒石酸；適當的藥學上可接受的鹼性鹽類為：銨鹽 類、鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽類）、鹼土金屬鹽類（例如鎂 及部鹽類）、以及trometam〇l(2_胺基_2_羥基甲基+3·丙二 醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之鹽類。 帶有藥學上不可接受的陰離子（例如，三氟乙酸根)之鹽 類’也屬於本發明的範圍’其可作為有用的中間物，用於 〇 製備或純化成藥學上可接受的鹽類及/或供非治療方面使 用，例如，試管中的應用。 在此所稱之”生理上功能的衍生物”係指本發明的具式 I的化合物之任一種生理上可容許的衍生物，例如，一種酯 20 類’其在被施用至哺乳類類（例如，人類)後，可（直接地或 間接地)形成一種具式I之化合物或其一種活性代謝物者。 生理上官能的衍生物也包括本發明化合物之前劑類， 如被描述於，例如，H· Okada et al.，Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中者，這樣的前劑類可在生體内被代謝成本發明 13 200930711 的化合物’這些前劑類本身可具活性或不且活性。 本發明的化合物也可呈各種的多形體型式存在 =合物之各财雜被涵蓋於本㈣且林發明的另: 5 ❹ 10 15 ❹ 20 二匕有稱之為”式1的化合物(類)Π者，係指如上述 之所有的^ I化合物、以及其鹽類、溶劑化物類及生理上 官能的衍生物類。 如果式I的化合物中之基或取代基可能出現多於一次 時，它們各自獨立地可被定義成相同或相異。 式I中之付號宜各自獨立地被定義如下：
Rl > R2 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基、（Ci-Q)-烷氧基 -(CrQ)-烧基、（c3_c8)_烯基、（c3-c8)-炔基、CO(R9)、 (C(R10)(Rll))q_Ri2 、CO(C(R13)(R14))r-R15 、 C0-0(CrC8)-烷基、CO(C(R13)(R14))rN(R16)(R17); Rl較佳地為： Η、（CrC8)-烷基、（C(R10)(Rll))q-R12、（CVCO-烷氧 基-(Q-Q)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、 co-(crc8)-烷基、co-o(crc8)-烷基、 CO(C(R13)(R14))rN(R16)(R17)； R2較佳地為： (CrC8)-烷基、（C(R10)(Rll))q-R12、（CrC4)-烷氧基 -(CVQ)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基； 14 200930711 R1及R2，與鍵結彼等之氮原子一起形成一種4-至10-成員 的單-、雙-或螺環形環，其除了氮原子，可再包含0至 3個挑選自包括氧、氮及硫的另外之雜原子，其中的雜 環系可再經 F、α、Br、CF3、CN、（CrC6)-烷基、（CrC8)_ 環院基、〇-(CrC8)-烧基、（C1-C4)-烧氧基-(Q-C4)-炫 基、經基-(C「C6)-炫基、氧代、c〇(R18)、 CON(R19)(R20)、羥基、COO(R21)、N(R22)CO(CrC6)- Ο 10 15
20 烷基、N(R23)(R24)或SOzCCrC6)-烷基之基取代； 更佳地，Rl，R2為： 元巷 -(CVC4)-烧基；或Ri及R2，與鍵結彼等之氮原子一起 形成一種4-至10-成員的單_、雙-或螺環形環，其除了 氮原子’可包含0至2個另外的挑選自氧、氮及硫之 雜原子’其中的雜環系統可再經下述取代基取代：F、 =Br、c=CrC6 ㈣基、〇_(Cl·⑽基、（c々> 1_ 4>燒乳基-(Cl_C4)-烧基、羥基-(CVCd 烧基、乳代、C0(R18)、羥基 或 so机％)·絲； _co(Cl_c6)-院基’ 最佳地’ R1及R2，與鍵結 種4-至10-成員的單-、雔⑭，氣原子一起形成一 可包含〇至2個另外二或累％形環’其除了氮原子 王z调另外的挑選自备^ ^ 其中的雜環系統可再# 、减瓜之雜原子’ ❿、(C，基、〇 =取代:F、CbBr (㈣)-境氧基.心4).^=、(^)=基 15 200930711 代、CO(R18)、羥基、N(R22)CO(CrC6)-烷基、或 S〇2(Cl_C4)-烧基； R10 ， R11 5 Ο 10 15 ❹ 20 各自獨立地為H、（CrC6)-烷基、羥基-(CrC2)-烷基、F、 OH ； R9，R13，R14，R16，R17，R18，R19，R20，R2 卜 R22， R23 ， R24 ， 各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； 或 R16 及 R17，R23 及 R24 選擇地，與鍵結彼等之氮原子一起形成一種5_6_成員 的環，其除了氮原子，也可包含0至1個另外挑選自 包括NH、N-(Ci_C6)-烧基、氧及硫之雜原子； 9、1'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6;較佳地為〇、1、 2、3、4 ; R12 ， R15 各自獨立地為 Η、OH、F、0-(CrC6)-烷基、S_(CrC6)_ 烷基、Ο-苯基、CN、COO(R25)、 烷基、N(R27)(R28)、CON(R29)(R30)、S02(C丨-C6)-貌 基、3-12-成員的單-、雙-或螺環形環，其可包含i至4 個挑選自N、〇及S之雜原子，且3-12-成員的環可再 含有另外的取代基，例如，F、a、Br、OH、CF3、:N02、 CN、OCF3、氧代、〇-(Cl-C6)·烷基、（Cl_C4)_烷氧基 -(CrCO-烷基、S-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烧基、（c2-c6)_ 16 200930711 烯基、（c3-c8)-環烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、（c3-c8)-環 烯基、0-(〇3-(：8)-環烯基、（c2-c6)-炔基、N(R31)(R32)、 COO(R33)、S02(CrC6)-烷基及 COOH ; 較佳地為 H、OH、F、CKCrCe)-烷基、N(R26)CO(CrC6)-5 烧基、SC^C^-Cg)-烧基、3-12成員的單-、雙-或螺環形 環，其可包含1至3個挑選自N、Ο及S之雜原子， 且此3-12-成貝的ί哀可再含有另外的取代基，例如，f、 ❹ C卜 Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、CKQ-Cy- ' 烷基、（CVC4)-烷氧基-(CrQ)-烷基、（crc6)-烷基、 10 (c2-c6)_烯基、(C2-C6)-炔基、N(R31 )(R32)及 S02(CrC6)- 烧基； R25，R26，R27，R28，R29，R30，R3卜 R32，R33 各自獨立地為Η、（Ci-〇6)·焼I基； 或 15 R27 及 R28，R29 及 R30，R31 及 R32 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 〇 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可再包含〇至 1個挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烷基、 氧及硫； 20 L1 為 C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、（C3-C6)-環烷基； 較佳地為C(R34)(R35); 選擇地，R1 可聯合 R34、R35、R36、R37、R38 或 R39 基中一者，形成一種5-6-成員的環； 17 200930711 R34，R35，R36，R37，R38，R39 各自獨立地為Η、（Ci_C6)_烧基， R3，R4，R5 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、 5 OCF3、O-CCVQ)-烷基、SKQ-Ce)-烷基、chcvcu)-烷 氧基-(CVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、CON(R40)(R41)、 CO(R42)； 魏 較佳地，各自獨立地為H、F、C卜Br、CF3、CN、OCF3、 Ό \ 〇-(CrC6)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、（CVC6)- 10 烷基、CCKCVC6)-烷基； 更佳地，各自獨立地為H、F、a、Br、CF3、CN、OCF3、 . CKCi-C^)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrCO-烷基、（crc6)- ' 烧基； 又更佳地，各自獨立地為Η、F、a、o-(c〗-c6)-烷基、 15 (Ci-C6)-院基， 極適宜的為Η;
Q 較佳的至少兩個或全部的R3、R4及R5基為Η ; R40，R4 卜 R42 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 20 或 R40 及 R41 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可包含0至1 個挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烷基、 18 200930711 氧及硫； X 是 Ο、C(R43)(R43，）； R6，R6'，R7，R7'，R43，R43’ 5 Ο 10 15 ❹ 各自獨立地為 Η、F、（CrC6)-烷基、OH、〇_(Cl_C6)_ 烷基； 較佳地為Η ; 或 R6及R6'、或R43及R43，一起選擇地為氧代基； R8 為 Η、（C^-Cg)-烧基； L2 為一種鍵結、C(R44)(R45); 較佳地為一種鍵結； R44 ， R45 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； A 為一種成員的芳族環，其可包含至高達2個挑選 自包括氮、氧及硫的雜原子，且可再經一或多個下述 的取代基取代：Η、F、a、Br、I ' OH、CF3、Ν〇2、 CN、0CF3、〇-(CrC6)-院基、〇-(C〗-C4)-烧氧基-(CrC4)-烷基、（Crc6)-烷基、N(R54)(R55)、S02-CH3、 CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R60); 較佳地為 H、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 〇CF3、0-(CrC6)_烷基、（CVC4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 (Q-C6)-烷基；又更佳地為 Η、F、a、Br、CF3、CN、 OCF3、0-(CrC6)·烷基、（Q-CO-烷氧基-(C丨-C4)-烷基、 (crc6)-烷基；又更佳地為h、f、a、o-(crc6)·烷基、 20 200930711 (Q-Q)-烷基；極佳地宜為Η ; 此5-6-成員的芳族環較佳地為挑選自包括
更佳地為
10 在L2=—種鍵結的情況下，C(0)NR8可經由一種含有1或 2個來自碳及氮的架橋，被連結至一種鄰位的A取代 基，共形成一種9-至10-成員的雙環； 較佳地，此架橋含有兩個碳原子元件，以形成一種異 喧琳酿]或一種二氫異喧啭酮； 15 R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 或 R54 及 R55，R56 及 R57 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 20 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可再包含0至 20 200930711 1個挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烷基、 氧及硫； L3為一種鍵結或為一種具有1至4個成員之聯結子，成 員係挑選自包括 〇、S、S02、N(R61)、CO、C(R62)(R63)、 OC，形成化學上可變動的基，且此聯結子不具有任何 的O-CO或COO基； ❹ 10 較佳地，為一種鍵結或為一種具有1至4個成員之聯 結子，其中成員係挑選自包括〇、N(R61)、CO、 C(R62)(R63) ’形成化學上可變動的基，且此聯結子不 具有任何的0-C0或COO基；
B 15
20
更佳地，為一種鍵結、〇、C(R62)(R63)0 ; 為（CVC6)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(crC4)-烷基、羥基 jCi-C6)烧基、一種3-至10-成員的單_、雙_或螺環形非 芳族環’其包含0至3個另外挑選自氧、氮及硫之雜 原子，其中的雜環系統可再經一或多個下述取代基取 代·_ F、CF3、（CVQ)-院基、〇_(crc8)-燒基、（Ci_C4)_ 烷氣基-(CVC：4)-烷基、羥基烷基、氧代、 c〇(R64)、羥基； =地為-種包含個氧原子之4_至6•成員的非 作的環’其中環系可再經i或多個下述取代基取代. ^ (crc6)·烧基、a(Ci_C8)_烧基、（C]_C4)_烧氧義 ‘⑽基、氧代、經基;較佳地為(〇峨基J 組合的元件B-L3更佳地為挑選自下述基 21 200930711
ο
較佳地為
ο
R61，R62，R63，R64 各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； ίο 其中，在X = C(R43)(R43')的情況下 L3 為 C(R62)(R63)0，且 B 為一種4-至10-成員的單-、雙-或螺環形非芳族環，其 包含1至3個挑選自氧、氮及硫之雜原子，其中的環 22 200930711 基、或多個下迷取代基取代：F、CF3、（Ci-C6)- 胁(c: 心核氧基价⑽基、 4)-烷基、氧代、C〇(R64)、羥基。 本發明的特_目標為具式II之化合物類 ❹ R·、 B——L3
其中的變數Rl，R2，U，R3，R4及R8各自獨立地被定 10 義如前， 且 R，R'，R"，R'" © 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、CKq-C^)·烧基、CKCrCd-院氧基 15 基、（CrC6)-烷基、N(R54)(R55)、S〇2-CH3、 CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R60); 較佳地，各自獨立地為H、F、a、Br、I、OH、CF3、 N02、CN、ocf3、o-(c]，c6)·烷基、（crc4)-烷氧基 -(CrQ)-烷基、（CVC6)-烷基； 20 更佳地，各自獨立地為H、F、a、Br、CF3、CN、OCF3、 23 I S] 200930711 o-(crc6)-烷基、（c「c4)·烷氧基-(c]-c4)-烷基、（crc6)-烧基； 又更佳地，各自獨立的為H、F、a、0_(CrC6)_烷基、 (crc6)-烷基； 5 極佳地為Η ; L3 為 CH20 ; B 為一種包含1至2個氧原子之4-至6-成員的非芳族 Q 環，其中環系可再經1或多個的下述取代基取代：F、 — (CrC6)-烷基、CKCrCs)-烷基、（CVCO-烷氧基-(Q-Q)- 1〇 烷基、氧代、羥基，較佳地為(CrC6)-烷基或羥基； 組合的元件B-L3 較佳地為挑選自包括
15 更佳地為 24 200930711
尤其佳地為 W 0 ❹ 5 本發明的另一特別的目標為貝式Ila的化合物
❹ 、L3 其中，變數 Rl、R2、LI、R3、R4、R8、R'、R'，、R" 10 及B，各自獨立地如在式II的化合物中之定義。 另一方面，本發明關於具式III之化合物
R8 B——L3
III 25 200930711 其中，R卜 R2，R3，R4，R8，A，u 中所給定義。 及B，各如式j 另一方面，本發明關於具式W之化合物
❹ 其中，fa、R2、R3、R4、χ、u、L3 10
15 :義；其中虛線代表1選擇的雙鏠及中戶， 酮及異喹啉酮兩者均可以式Iv代表。之侍一虱異喹。本 具式I之本發明的化合物，可藉 :家所熟知的方法被製備，適當的 藝中合
α，H τ T r τ Λ 別疋 A，B，c，D，e，F ， M’N，〇，P及圖表1至3)。 所提陳佳㈣之㈣纽例，被 ，備步驟中者，為本技藝中的行家所習知，= 及於圖表中及所提方法中，以及在實例中。 本發明也關於具式I的化合物及其組成物作為MCH受 體配體之用途，本發明的MCH受體配體尤其適於作為MCH R1的活性之調節劑。 有關MCH在調節熱量平衡中的角色，已有大量文件證 明（Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada，M. et al. 26 20 200930711 5 Ο 10 15 ❹ 20
Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11; Pissios, P. et al., Endocrine Rev. 2006, 27, 606-20; Luthin, D. R., Life Sci. 2007, 81, 423-440)。 也有證明’ MCH拮抗劑有益於影響中樞神經相關的疾 病類’例如’焦慮神經症及憂鬱症(Borowsky，B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300; Shimazaki, T.5 CNS Drugs 2006, 20, 801-11； Drugs Fut. 2007, 32, 809-822)。 此種類型的化合物特別適於供治療及/或預防 1. 肥胖症； 2. 糖尿病，尤其是第2型糖尿病，包括相隨其中之後遺症 的防止 與此相關的特別方面為 -兩血糖， -改善胰島素阻抗性， _改善葡萄糖耐受性， -保護胰臟的β細胞， 二防止大-及微-血管疾病； 咼月曰症及其後遺症，例如，動脈硬化、冠心病、腦血 27 200930711 管疾病等等，尤其是(但不限於)那些具有一或多項下述 因素為特徵者： -高血漿三酸甘油脂濃度、高餐後血漿三酸甘油脂濃度 -低的HDL膽固醇濃度 5 4.脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝及其變異型 _皮脂腺病 -脂肪蓄積性肝炎 Q -肝硬化 ' 5.可能與代謝症候群相關之各種其他病況例如： 10 -血栓症、（動脈及靜脈的）過度可凝血及易血栓狀態 -高血壓 -心衰竭，例如，但不限於，相隨於心肌梗塞、高血壓 性心臟病或心肌病變之後所發生者； 6. 精神症狀，例如： 15 ❹ 直#4 20 -愛截 -焦慮狀態 -晝夜節律紊亂 -情感性疾患 -精神分裂 -藥瘾疾患 7. 睡眠疾病，例如： -睡眠呼吸中止症 -猝睡症 8. 炎性疾病，例如： 28 200930711 -炎性腸疾 -克隆氏病（Crohn’s disease) 配製物 5 要達到所要的生物的效果之具式I的化合物的量，視 許多因素影響，例如，選用的特定的化合物、使用目的、 投藥模式及患者之臨床症狀，每日的劑量通常在〇.〇〇 1毫克 0 至100毫克的範圍（典型地為自0.01毫克至50毫克)/每天/ • 每公斤體重，例如，0.1-10毫克/公斤/天；/每公斤體重，靜 ίο 脈内之劑量可為，例如，自0.001毫克至1.0毫克/公斤， 適用於灌注施用10至100奈克/公斤/分鐘；供這些目的使 ' 用之適當的灌注溶液可含有，例如，自0.1奈克至10毫克， - 典型地為，自1奈克至10毫克/毫升；單劑量可含有，例如， 自1毫克至10克的活性成分，於是，供注射的安瓿劑可含 15 有，例如，自1毫克至100毫克，且單-劑量的配製劑可經 口服投藥，例如，被做成，例如，鍵劑或膠囊劑，其中含 〇 有，例如，自0.05至1000毫克，典型地為自0.5至600毫 克，就上述病況的療法，式I的化合物可利用其本身，但 較佳地為使用帶有可接受的載劑之藥學組成物；此載劑當 20 然必須為可接受的，即，其必須與組成物中之其他成分相 容且無害於患者的健康；載劑可能為一種固體或液體或兩 者，且較佳地與化合物配製成單獨的劑量，例如，錠劑， 其可含有自0.05%至95%重量計之活性成分；同樣的可能 存在其他藥學上活性物質，包括其他的式I之化合物；本 29 200930711 發明的藥舉έ日士、& 其主要包括1人可根據已知的藥學的方法之一被製備， 劑。匕此合活性成分與藥學上可接受的載劑及/或賦形 s 發明之藥學纟且成物為那些適於供口服、經直腸的、 、（运口的（例如，經舌下）及非經胃腸道的（例如， 告&机^肌肉内的、皮内的或靜脈内的）投與者，雖然最適 • :二:、模式要視個案，根據被治療病況之本質及嚴重性 ❹ ；個案之式⑴化合物之本質而定，被包覆的配製物 夺匕覆的慢速-釋放的配製物也被涵蓋於本發明的範圍 ° 3、&佳者係被配製成耐酸與耐胃液的配製劑，適當的耐 s液的塗覆物包含醋酸纖維素醜酸醋、聚乙烯醋酸醋醜酸 鹽、沒丙基曱基纖維素酞酸醋及異丁稀酸與異丁稀酸甲酉旨 之陰離子性聚合物類。 '供口服技與之適當的藥學配製劑類可呈分離的單元型 15 式_’例如，膠囊’藥囊包，可吩吸之鍵劑或一般鍵劑，其 ❹ 有一定量的至少一種具式1之化合物，呈粉末或粒劑 ^式、呈在水性或非水性液體内之溶液或懸浮液型式、或 呈於-水或水-於·油中之乳液型式，這些組成物可以，如 已提及者，以任何適當的製藥學的方法製備，其包括將活 2〇十生組成分與載劑（其可包含一或多種另外的成分）密切地混 合在-起，組成物通常由活性組成分與液體及/或微細的固 體載劑混合產生成均-且均質之產品，之後，有必要的話 再將產物塑形’於是，例如，錠劑可藉由壓製或模塑粉末 狀或粒狀的化合物而得，其間適當地加有一或多種另外的 30 200930711 組成分；壓製的鍵片可由呈自由流動型式的化合， 粉末或顆粒物），經混合適當的粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋 劑及/或一（或多種）的界面活性劑/分散劑（類），在適告的機 器内被壓製產生，模塑的錠劑可將呈粉末的化合二隋性 液體稀釋劑潤渥後，在適當的機器内模塑產生。 適於供經口（舌下）投與之藥學組成物包含可吩 片，其内包含至少一種具式I的化合物與一
10 15
20 常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠，與包含化合物於·=性某質 (例如動物膠與甘油或蔗糖及阿拉伯膠)之糖錠。β 土 、適於供非經胃腸道投與之藥學組成物包含至+一 =的化合物之無菌的水性配製劑，其較佳地為G被接 2的企液為等渗的，雖然也可藉由皮下的、肌肉内的或 皮2的㈣方式投藥，但這些配製劑宜以靜脈内投與方式 ^ ’攻些配製劑宜藉由混合化合物與水，並使所得溶液 2、菌且與血液為等渗的方式製備，本發明之可注射的組 成物通常含有自心丨至^/❶重量計的活性化合物。 旦適於供經直腸投與之藥學組成物，較佳地為呈現單_劑 2检劑’其可藉由混合至少-種式I的化合物與-或多 形傳統的固體载劑類(例如，可可脂），並將所得的混合物塑 膏、'2供局部使用於皮膚上之藥學組成物，宜為呈現軟 使用於二y先，劑、糊劑、喷劑、氣溶劑或油質物’可被 二或2 士載劑為：凡士林、綿羊油、聚乙二醇、醇類及 3夕種每些物質之組合物，活性成分存在的濃度通常相 31 200930711 當於組成物重量之0.1至15%，例如，自0.5至2%。 Ο 10 15 ❹ 20 也可以是經皮投與’適於供經皮投與之藥學組成物為 可長期接觸至患者皮膚之呈單獨的貼片型式，這樣的貼片 係適當地含有存在於緩衝之水性溶液内的活性成分，其適 當地被溶解及/或被分散於一種枯著劑内或被分散於一種聚 合物内，活性成分的濃度為約1〇/。至35%，較佳地為約3% 至15%，特別地，活性化合物係藉由電子輸送 (electrotransport)或離子滲透法(iontophoresis)被釋放，如被 描述於’例如，Pharmaceutical Research，2(6): 318 (1986)中 者0 式I的化合物對於脂質代謝有明顯的益處，且它們特 別適於用於哺乳類之減重及用於維持減重後之體重，以及 作為厭食劑（anorectic agents)，此化合物為明顯的選擇性 MCH1R拮抗劑，具有低毒性、對代謝酵素少量影響及很少 的副作用’特別的’本發明的較佳的化合物明顯地不太阻 斷hERG通道’此外，較佳的式I化合物明顯地溶解於水性 系統並因此特別適於供藥學的發展，藥理學的效果更在生 體試驗模式下’從充分耐受的媒質中經口服達成。 此化合物可單獨的被使用或與其他減重的或厭食的活 性成分一起被使用’此類型之其他厭食的活性成分可被提 及者為，例如，在Rote Liste，第〇1章中之減重重劑/食慾 抑制劑類’且可能也包括活性成分，其增加有機體的能^ 轉移並因此導致減重’或是那些影響有機體的一般代謝， 使得增加熱量攝取也不會導致脂肪細胞的增大以及正常的 32 200930711 熱量攝取導致有機體的脂肪細胞減少；此化合物適於供預 防療法’且，特別的’用於治療過重或肥胖；此化合物也 適於供預防療法，且，特別的，用於治療第II型糖尿病、 動脈硬化及供正常化脂質代謝及供治療高血壓。 ❹ 10 15❹ 與其他藥劑的組合物 本發明的化合物可被單獨的或併用一或多種另外的配 藥學上活性成分被投與，其為，例如，對於常相隨於其中 之代謝紊亂或疾病具有有利影響者，這類藥劑之實例為 1. 降血糖的藥劑、抗糖尿病藥物， 2. 供治療高脂企症的活性成分， 3. 抗動脈粥樣硬化的藥劑， 4. 抗肥胖藥物， 5. 消炎的活性成分， 6. 供治療惡性腫瘤的活性成分， 7. 抗血检的活性成分， 8. 9.10. 供治療高血壓的活性成分， 供治療心衰竭的活性成分，以及 20 供治療及/或預防由糖尿病造成的或相 併發症之活性成分。 隨於糖尿病的 匕們可被與本發明的式，_ 乘的改進作用；此活性成分組合物之投鱼 、 性成分給患者’或是將多種的活性成分合併在—藥^ 中，成組合物投與給患者。 ’、予衣 33 200930711 5 Ο 10 15 ❹ 20 供組合的配製劑之另外適當的活性成分為：在R〇te Liste2007,第12章中提及之所有的抗糖尿病藥物、於R〇te Liste 2007，第1章中提及之所有的減重劑/食慾抑制劑、於 RoteLiSte 2007,第36章中提及之所有的利尿劑、於R〇te Liste 2007 ’第58章中提及之降脂質劑，它們可被與本發 明的式I化合物併用，尤其是用於協乘性作用之改進；此 活性成分組合，可分開的施用活性成分給患者或是將多數 的活性成分置於一種藥學配製劑中呈組合的產品施用給患 者；在活性成分為分開被投與下，其可同時地、相繼地投 與；後面提及之大部分的活性成分，被揭露於美國USP藥 典中（the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia，Rockville 2006)。 抗糖尿病藥物包括胰島素及胰島素衍生物類，例如， Lantus® (見：www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir® (insulin detemir) ' Humalog® (Insulin Lispro) ' Humulin® > VlAjectTM、SuliXen®或那些被揭露於 WO 2005005477 (Novo Nordisk)中者、快速-作用的胰島素類（見US 6,221,633)、可 吸入的膜島素類，例如，Exubera®、NasulinTM、或口服的 胰島素類，例如，IN-105 (Nobex)或 Oral-lynTM (Generex Biotechnology)、或 Technosphere® 膜島素（MannKind)或 Cobalamin® 口服胰島素、或那些被揭露於 WO2007128815、WO2007128817、W02008034881、 W02008049711中者、或可經皮膚被投藥之胰島素類； GLP-1衍生物類及GLP-1興奮劑類，例如，被揭露於， 34 200930711 例如，W02008061355中之擬腸泌素exenatide或其特別的 配製物、liraglutide、taspoglutide 或那些已由 Novo Nordisk A/S 揭露於 WO 98/08871 、W02005027978 、 W020060378H、W02006037810 中者、由 Zealand 揭露於 5 WO 01/04156 中者或由 Beaufour-lpsen揭露於 WO 00/34331 中者、醋酸普蘭林(pramlintide acetate) (Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、AVE-0010、BIM-51077 (R-1583, 0 ITM-077)、PC-DAC:促胰島素分泌素(Exendin-4,被共價結 合於重組的人類白蛋白之一種exendin-4類似物）、 1〇 CVX-73、CVX-98 及 CVx-96 (為 GLP-1 類似物，其被共價 地結合於一種具有供GLP-1胜肽的專性結合位置之單株抗 體）、CNTO-736 (—種GLP-1類似物，被結合至包括一種抗 體之Fc部位之區域）、PGC-GLP-1 (被結合至一種奈米載劑 之GLP-1)、興奮劑類，被描述於，例如，D. Chen et al.，Proc. 15 Natl. Acad· Sci. USA 104 (2007) 943 中者、那些被描述於 WO2006124529、WO2007124461 中者、胜肽類，例如， 〇 obinepitide (TM-30338)、amylin 受體興奮劑類，例如’被 描述於W02007104789中者、人類GLP-1的類似物，例如 被描述於 W02007120899、W02008022015、W02008056726 20 中者、以及口服的降血糖成分。 抗糖尿病藥物也包括葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽 (GIP)受體的興奮劑類，被描述於，例如，W02006121860 中。 抗糖尿病藥物也包括葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽 35 200930711 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)、且也包 括類似的化合物，被描述於，例如，W02008021560中。 抗糖尿病藥物也包括纖維母細胞生長因子21 (FGF-21) ° 5 口服上活性降血糖成分宜包括： 石黃醯基脲類（sulfonylureas)， 雙脈類（biguanidines)， 0 美格利耐得類(meglitinides)， α惡二嗤咬二酮類（oxadiazolidinediones)， ίο °塞 0坐σ定二酮類（thiazolidinediones)， PPAR及RXR調節劑類， 葡萄糖苦酶(glucosidase)抑制劑類， 肝醋填解酶(glycogen phosphorylase)的抑制劑類， 升糖素(glucagon)受體拮抗劑類， 15 葡萄糖激酶活化劑類(glucokinase activators)， ◎ 果糖-1，6-雙鱗酸酶（fmctose-l,6-bisphosphatase)的抑制劑 類， 葡萄糖運送蛋白質4 (GLUT4)的調節物類， 麩醯胺（glutamine)-果糖-6-磷酸胺基轉移酶（GFAT)的抑制 20 劑類， GLP-1興奮劑類， 卸通道開放物，例如，pinacidil、cromakalim、diazoxide、 或那些被揭露於 R. D. Carr et al., Diabetes 52，2㈧3, 2513.2518 中；J· B. Hansen et al, Current Medicinal 36 200930711
Chemistry 11 > 2004, 1595-1615 t ； T. M. Tagmose et al j Med. Chem. 47, 3202-3211 中或於 M j c〇ghlan 贫 J. Med. Chem. 44，細/，1627-1653 中或那些已被 N〇v〇 NordiskA/S 揭露於 WO 97/26265 及 WO 99/03861 中者， 5 ❹ 10 15 Ο 20 作用beta細胞之ATP-依賴的鉀通道之活性成分， 二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase)-IV (DPP-IV)的抑制劑類， 胰島素增敏劑類， ' 介入刺激糖質新生及/或肝醣分解之肝酵素的抑制劑類， 葡萄糖攝入、葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節物類， 鈉-依賴的葡萄糖運輸蛋白1或2(SGLTI、SGLT2)2調節物 類， ° 11-beta-羥基類固醇脫氫酶_1(lip_HSD1)之抑制劑類 蛋白-酪胺酸磷酸酶1Β(ρΤρ_1Β)之抑制劑類， 於驗酸受體興奮劑類， 激素-敏感的或内皮的脂肪酶的抑制劑類， 乙醯基-CoA羧酸酶(ACC1及/或ACC2)的抑制劑類或 GSK-3 beta的抑制劑類。 例 也被包含在内者為用於修飾新陳代謝的化合物類 如’活性抗高脂血成分及活性抗脂血成分， HMGCoA還原酶抑制劑類， 法尼酉旨X受體(farnesoidXrecept〇r，FXR)調節物類， 纖維酸衍生物類(fibrates)， 膽固醇再吸收抑制劑類， CETP抑制劑類， 37 200930711 膽酸再吸收抑制劑類， ΜΤΡ抑制劑類， 雌激素受體gamma的興奮劑類(ERRY興奮劑類）， sigma，l受體拮抗劑類， 5 Ο 10 15 Ο 20 體抑素(somatostatin) 5受體(SST5受體)之拮抗劑類， 減少食物攝入的化合物類，以及 用於增加生熱作用（thermogenesis)之化合物類。 本發明的一具體實施例中’被與式I的化合物併用投 與者為胰島素。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為作 用beta細胞的ATP-依賴的鉀通道之一種活性成分，例如， 石頁醮基腺類’例如，曱糖寧（tolbutamide)、格列本腺 (glibenclamide)、滅糖尿(glipizide)、格列齊特(giiciazide)4 瑪爾胰(glimepiride)。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為包 含迅速被釋放的瑪爾騰’以及可經一段較長的時間被釋放 的曱福明（metformin)的一種錠劑（被揭露於，例如， US2007264331、W02008050987 中）。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為— 種雙胍，例如，曱福明。 另一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為 一種美格利耐得’例如’瑞格列奈(repaglinide)、那特格歹j 奈(nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)。 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 38 200930711 一種米格列奈與一種格列_(glitazone)[例如，鹽酸皮奥格列 酮(pioglitazone)]之組合物。 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 一種米格列奈與一種alpha-葡萄糖苷酶抑制劑的組合物。 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 抗糖尿病化合物’如被揭露於W02007095462、 W02007101060、W02007105650 中者。 Ο 10 15
20 另一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為 抗低血糖化合物類，例如，被揭露於W02007137008中者。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為一 種σ塞《坐α定二酮，例如’曲格列酮（troglitazone)、西格列嗣 (ciglitazone)、皮奥格列酮（pioglitazone)、羅西格列酉同 (rosiglitazone)、或被揭露於屬於 Dr. Reddy，s Reseach Foundation 之 WO 97/41097 中之化合物，尤其是 5-[[4-[(3,4- 二氫-3-曱基-4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基）苯基]曱基]_2,4_嗟 β坐π定二酮。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種PPAR gamma興奮劑，例如，羅西格列酮、皮 奥格列酮、JTT-501、GI 262570、R-483、CS-011 (rivoglitazone)、DRL-17564、DRF-2593 (Balaglitazon)、 INT-131、T-2384、或那些被揭露於 W02005086904、 W02007060992、W02007100027、W02007103252、 W02007122970、WO2007138485、W02008006319、 W02008006969、W02008010238、W02008017398、 39 200930711 W02008028188 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為CompetactTM ’其為由鹽酸皮奥格列酮與鹽酸曱福明 所成的一種固體組合物。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為TandemactTM’其為由皮奥格列酮與瑪爾胰組成之一 種固體組合物。 Ο 10 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為由鹽酸皮奥格列酮與一種血管收縮素II興奮劑(例 如，TAK-536)組成之一種固體組合物。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種PPAR alpha興奮劑或混合的PPAR alpha/PPAR delta 興奮劑，例 W，GW9578、GW-590735、K-m、LY-674、 KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、 15
BMS-687453 、 W02001040207 W02007056771 W02007089557 BMS-711939 、或那些被揭露於 、W02002096894、 、W02007087448、 、W02007102515、 20 JP2007246474、WO2007118963 、 W02007126043、W02008006043、 W02008012470、W02008035359 中者。 W02005097076、 W02007089667 、 W02007103252 ' WO2007118964、 W02008006044、 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種混合的PPAR alpha/gamma興奮劑，例如， naveglitazar (LY-519818)、LY-510929、ONO-5129、E-3030、 40 200930711 AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501 (lobeglitazone sulfate)、MBX-213、KY-201 或那些被揭露於 WO 00/64888、 WO 00/64876 W02007099553 W02007085136 W02008053331 5 、W003/020269 、W02004024726 、 、US2007276041、W02007085135、 、WO2007141423、W02008016175、 中或於 J.P. Berger et al，. TRENDS in
Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中者。 ο 10 15 ❹ 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種PPAR delta興奮劑，例如，GW-501516，或如 被揭露於 W02006059744 、W02006084176 、 W02006029699 、 W02007039172-W02007039178 、 W02007071766、W02007101864、US2007244094、 WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、 W02008016175 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種pan-SPPARM (選擇性的PPAR調節物alpha、 gamma、delta)，例如，GFT-505，或那些被揭露於 W02008035359 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 metaglidasen 或與 MBX-2044 或其他部分的 PPAR gamma 興奮劑類/拮抗劑類。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如，米格列醇㈣糾的丨)或阿卡 波糖(acarbose) ’或那些被揭露於’例如，w〇2〇〇7114532、 20 200930711 W02007140230、US2007287674、US2008103201 中者。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為一 種肝醣構酸化酶的抑制劑，例如，PSN-357或FR-258900， 或那些被揭露於 W02003084922、W02004007455、 W02005073229-31、W02005067932 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為升 糖素受體拮抗劑類，例如，A-770077或NNC-25-2504或被 揭露於 W02004100875、W02005065680、W02006086488、 W02007047177、W02007106181、W02007111864、 W02007120270 > W02007120284 ' WO2007123581 > WO2007136577、W02008042223 中者。 於另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者 為一種反義化合物’例如，ISIS-325568，其抑制升糖素受 體之產生。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為葡 萄糖激酶的活化劑，例如，LY-2121260 (W02004063179)、 PSN-105、PSN-110、GKA-50、或那些被揭露於，例如， W02004072031 ' W02004072066 ' W02005080360 > W02005044801、W02006016194、W02006058923、 WO2006112549 ' WO2006125972 ' W02007017549 ' W02007017649、W02007007910、W02007007040-42、 W02007006760-61 ' W02007006814 > W02007007886 ' W02007028135 ' W02007031739 > W02007041365 ' W02007041366、W02007037534、W02007043638、 42 200930711 5 W02007051846 W02007051847 W02007089512 WO2007122482 US2007281942 W02008043701 US2008096877 W02007053345 ' W02007053765 > W02007075847、 W02007117381、 W02007125105 ' W02008005964、 W02008047821 、 、W02007051845、 、W02007061923、 、W02007104034、 、W02007125103、 、W02008005914 、 、W02008044777 、 、W02008050117、 ❹ 10 15 〇 20 W02008050101、W02008059625 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為糖 解反應的抑制劑，被揭露於，例如，FR-225654、 W02008053446 中。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為果 糖-1,6-雙填酸酶(PBPase)的抑制劑類，例如，MB-07729、 CS-917(MB-06322)或 MB-07803、或那些被揭露妒v W02006023515、W02006104030、W02007014619、 WO2007137962、W02008019309、W02008037628 中者。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為葡 萄糖運送蛋白4(GLUT4)的調節物類，例如，KST-48
Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004))。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為楚 醯胺：果糖-6-填酸醯胺基轉移酶(GFAT)的抑制劑類，例如， 被揭露於W02004101528中者。 ' 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為二 肽基胜肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑類，例如， 43 200930711 (LAF-237)、西格列汀(sitagliptin, MK-0431)、磷酸西格列汀 (sitagliptin phosphate) 、saxagliptin (BMS-477118)、 GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、 TS-021 > GRC-8200 (Melogliptin) > GW-825964X ' KRP-104 > 5 DP-893、ABT-341、ABT-279 或彼之另外的鹽、S-40010、 S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、alogliptin、 或那些被揭露於下面中之化合物：W02003074500、
10 15
20 W02003106456 W02005037828 W02005/012308 W02006015691 W02006015700 W02006099941 W02006065826 W02006068163 W02006104356 US2006890898 W02007015767 W02007029086 W02007071738 W02007087231 W02007100374 WO2007113226 W02007116092 、W02004037169、 、W02005058901、 、W02006039325、 、W02006015701、 、W02006018117 、 、JP2006160733 、 、W02006078676、 、W02006085685 、 、W02006127530、 、US2006803357 、 (LY-2463665)、 、W02007063928、 、W02007071576、 、W02007097931 、 、WO2007112347 、 、WO2007113634、 、US2007259900 W0200450658、 W02005012312、 W02006058064、 W02006015699、 W02006099943 、 W02006071752 > W02006073167 ' W02006090915 、 W02006111261 > US2006303661 > W02007024993 、 W02007070434、 W02007077508 、 W02007099385、 WO2007112669 、 W02007115821、 、EP1852108 、 44 200930711 、W02007136603 、 、W02008017670、 、W02008028662 、 、JP2008063256 、 、W02008040995 、 US2007270492 > WO2007126745 WO2007142253 > WO2007148185 US2008051452 ' W02008027273 W02008029217 ' JP2008031064 5
10 15 ❹ 20 W02008033851 > W02008040974 W02008064107。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 Janumet™，其為由填酸西格列汀（sitagliptin phosphate)與鹽 酸甲福明組成的一種固體組合物。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 Eucreas®，其為由維達格列汀(vildagliptin)與鹽酸甲福明組 成的一種固體組合物.。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為西 格列汀的一種鹽類與鹽酸曱福明組成的一種固體組合物。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為一 種DPP-IV抑制劑類與omega-3脂肪酸類或〇mega_3脂肪酸 酯類之組合物，被揭露於，例如，W02007128801中。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為用 於促進胰島素分泌之一種物質，例如，Kcp_265 (W02003097064) ’ 或那些被揭露於 W02007026761、 W02008045484 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為葡 萄糖·•依賴型胰島素受體(GDIR)的興奮劑，例如，apd_668。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 45 200930711 與者為一種ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為鈉一 依賴的葡萄糖轉運蛋白1或2 (SGLT1，SGLT2)的調節物， 例如，KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、 5 SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、sergliflozin 或 dapagliflozin，或被揭露於，例如，W02004007517、 W0200452903 ' W0200452902 ' PCT/EP2005/005959 > 0 W02005085237 、 JP2004359630 W02005121161 、 W02006018150 W02006035796 W02006062224 10 W02006058597 W02006073197 W02006080577 > W02006087997 、 W02006108842 W02007000445 、 W02007014895 、 W02007080170 W02007093610 、 - W02007126117 W02007128480 X WO2007129668 \ US2007275907 > W02007136116 > WO2007143316 、 15 WO2007147478 W02008001864 W02008002824 > W02008013277 W02008013280 % W02008013321 Ό W02008013322 W02008016132 W02008020011 > JP2008031161 W02008034859 W02008042688 、 W02008044762 > W02008046497 、 W02008049923 20 W02008055870、W02008055940 或 A. L. Handlon in Expert
Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)，1531-1540 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 11-beta-羥基類固醇脫氫酶1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑類，例 如，BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、 46 200930711 5 〇 » 10 15 ❿ 20 DIO-92 ((-)-酮康σ坐（ketoconazole)) ’或那些被揭露於，例 如，W0200190090-94、WO200343999、W02004112782、 W0200344000、W0200344009、W02004112779、 W02004113310、W02004103980、WO2004112784、 W02003065983、W02003104207、W02003104208、 W02004106294、W02004011410、W02004033427、 W02004041264、W02004037251、W02004056744、 W02004058730、W02004065351、W02004089367、 W02004089380、W02004089470-71、W02004089896、 W02005016877、W02005063247、W02005097759、 W02006010546 ' W02006012227 ' W02006012173 ' W02006017542 ' W02006034804 ' W02006040329 ' W02006051662、W02006048750、W02006049952、 W02006048331、W02006050908、W02006024627、 W02006040329 > W02006066109 ' W02006074244 ' W02006078006、W02006106423、WO2006132436、 WO2006134481 > WO2006134467 > WO2006135795 > W02006136502、W02006138508、WO2006138695、 WO2006133926、W02007003521、W02007007688、 US2007066584 ' W02007029021 ' W02007047625 > W02007051811、W02007051810、W02007057768、 W02007058346、W02007061661、W02007068330、 W02007070506、W02007087150、W02007092435、 W02007089683、W02007101270、W02007105753、 47 200930711 W02007107470 、 W02007107550 、 W02007111921 US2007207985 US2007208001 > WO2007115935 \ W02007118185 > W02007122411 WO2007124329 、 WO2007124337 WO2007124254 、 WO2007127688 、 5 WO2007127693 W02007127704 WO2007127726 、 WO2007127763 WO2007127765 、 W02007127901 \ US2007270424 % JP2007291075 、 W02007130898 、 〇 WO2007135427 > WO2007139992 WO2007144394 、 WO2007145834 、 WO2007145835 、 WO2007146761 、 10 W02008000950 W02008000951 、 W02008003611 W02008005910 W02008006702 W02008006703 、 W02008011453 W02008012532 、 W02008024497 \ - W02008024892 、 W02008032164 W02008034032 \ W02008043544 Λ W02008044656 W02008046758 \ 15 W02008052638 、W02008053194 中者 〇 ❹ 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為蛋 白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP-1B)的抑制劑類，如揭露於，例 如，W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、W02005116003、 2〇 W02006007959 ' DE 10 2004 060542.4 > W02007009911 > W02007028145 > W02007067612-615 ' W02007081755 ' W02007115058 > US2008004325 > W02008033455 ' W02008033931、W02008033932、W02008033934 中者。 本發明的一具體實施例中’被與式I的化合物併用投 48 200930711 與者為GPR109A的一種興奮劑(HM74A及體興奮劑）;NAR 興奮劑(菸鹼酸受體興奮劑類），例如，菸鹼酸或'’長效的菸 鹼酸'，結合 MK-0524A (laropiprant)或 MK-0524，或那些被 揭露於 W02004041274、W02006045565、W02006045564、 5 0 * 10 W02006069242 ' W02006085113 、 W02007017261、 W02007015744、 W02007120575 、 W02006085108 > W02006124490、 W02007017262、 W02007027532、 WO2007134986、 W02006085112 、 W02006113150、 W02007017265 、 W02007092364、 W02007150025 、 W02007150026、W02008016968、W02008051403 中之化 合物。 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為於驗與辛伐斯他汀（simvastatin)的一種固體組合 物。 15 ❹ 20
本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為菸鹼酸或’’長效的菸鹼酸π聯合MK-0524A (laropiprant) ° 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為菸鹼酸或π長效的菸鹼酸"聯合MK-0524A (laropiprant)以及聯合辛伐司他、;丁。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為菸鹼酸或其他的菸鹼酸受體興奮劑及一種前列腺素 DP受體拮抗劑，例如，那些被揭露於W020080398 82中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 49 200930711 投與者為一種GPRl 16的興奮劑，被揭露於，例如，於 W02006067531、W02006067532 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 GPR40的調節劑類，被揭露於，例如，於W02007013689、 5 W02007033002、W02007106469、US2007265332、 WO2007123225、W02007131619、W02007131620、 W02007131621、US2007265332、WO2007131622、 U WO2007136572、W02008001931、W02008030520、 1 W02008030618、W02008054674、W02008054675 中者。 1〇 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 GPR119(G-蛋白-偶合的葡萄糖-依賴的騰島素刺激的受體) 的調節劑類，例如，PSN-119-1、PSN-821、MBX-2982，或 那些被揭露於，例如，W02005061489 (PSN-632408)、 W02004065380、W02007003960-62 及 W02007003964、 15 WO2007116229、W02007116230、W02008005569、 W02008005576、W02008008887、W02008008895、 〇 W02008025798、W02008025799、W02008025800、 W02007035355、W02006083491 、W0200807692、 W02008076243 中者。 20 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 GPR120的調節物，被描述於，例如，EP1688138中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為激 素-敏感的解脂酶(HSL)及/或磷脂酶之抑制劑類，被揭露 於，例如，W02005073199、W02006074957、 50 200930711 W02006087309、W02006111321、W02007042178 WO2007119837 中者。
❹ 10 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為内 皮的解脂酵素之抑制劑類，被揭露於，例如，於 W02006111321 > WO2006131233 ^ WO2006131232 W02006131231 > W02007042178 ' W02007045392 W02007045393、W02007110216、W02007110215 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為— 種磷脂酶A2抑制劑，例如，darapladib或A-002，或那此 被揭露於 W02008048866、W020080488867 中者。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為揚 梅樹皮苷(myricitrin)，一種脂酶抑制劑(WO2007119827)。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為肝 醣合成酵素激酶-3 beta (GSK-3 beta)的抑制劑，被揭露於， 例如，US2005222220、W02005085230、W02005111018、 15
20 W02003078403 W02005058908 US2005026984 EP1460075 、 W02005087727 W02007083978 W02007125109 W02008002244 W02008023239 、W02004022544、 、US2005038023 、 、W02005000836 、 W02004014910 、 、W02004046117 、 、W02007120102、 、W02007125110、 、W02008002245、 、W02008044700 、 W02003106410、 W02005009997、 W02004106343 > W02003076442 、 W02007073117 > WO2007122634 > US2007281949 > W02008016123 、 W02008056266 > 51 200930711 W02008057940 中者。 於 W02004074288 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者 烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)之抑制劑，例如，那此被揭j 為鱗 露於 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者 酸肌醇酯激酶-3 (PI3K)的一種抑制劑，例如那些被揭 W02008027584 中者。
10 15
20 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為血 清/糖皮質激素-調控的激酶（SGK)，被揭露於/例如 W02006072354、W02007093264、W02008009335 中者’ 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為糖 皮質激素受體的調節物類，被揭露於，例^ W02008057855 、 W02008057856 、 W〇20〇8〇57857、 W02008057859、W02008057862 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種蛋白激酶C beta (PKC beta)之一種抑制劑，例如，魯伯斯 塔(ruboxistaurin)。 ’ 3-具體實施例中’被與式I的化合物併用投盘 AMP-活化的蛋白質激酶(AMPK)的一種活化劑，被揭三 於’例如 ’ W02007062568 、w〇2〇〇8〇〇643/路 W02008016278、W02008016730 中者。 -具體實關巾，被料〗贱合物併料與者為神 經醯胺激酶(ceramidekinase)的抑制劑，被揭露於，例如 W02007112914、WO2007149865 中者。 、 ’ 52 200930711 另一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為 一種MAPK-交互作用的激酶1或2 (MNK1或2)之抑制劑， 被揭露於，例如，W02007104053、WO2007115822、 W02008008547 中者。 5- o 10 15 ❹ 20 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為 ”I-kappaB激酶"的抑制劑類(IKK抑制劑類），被揭露於， 例如，W02001000610、W02001030774、W02004022057、 W02004022553、W02005097129、WO2005113544、 US2007244140 中者。 另一具體貫施例中，被與式I的化合物併用投與者為 NF-kappaB (NFKB)活化作用之抑制劑類，例如，雙水楊酸 醋（salsalate)。 另一具體實施例中，被與式〗的化合物併用投與者為 ASK-1 (自我凋亡訊號-調控的激酶〇的抑制劑類，被揭露 於，例如，W02008016131中者。 本發明的一具體實施例中，被與式j的化合物併用投 與者為一種HMG-CoA還原酵素抑制劑類，例如，辛伐^ 他汀（simvastatin)、伏伐斯他、;丁（fluvastatin)、普伐斯他: (pravastatin)、羅伐斯他汀（1〇vastatin)、阿托伐斯他汀 (atorvastatin)、西里伐斯他江(cerivastadn)、羅蘇伐斯叮 (Π)續astatin)、L-659699、BMS_64495〇，或那些被# 〉丁 US2007249583中者。 一自露於 本發明的另一具體實施例中，被與式j的化合 投與者為一種法尼酯X受體（FXR)調節物， 用 列如， 53 200930711 5 ❹ 10 15 ❹ 20 WAY-362450 或那些被揭露於 W02003099821、 W02005056554、W02007052843、W02007070796、 W02007092751、JP2007230909、W02007095174、 W02007140174、W02007140183、W02008000643、 W02008002573、W02008025539、W02008025540 中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為肝X受體(LXR)之配體，如被揭露於，例如， W02007092965、W02008041003、W02008049047 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種纖維酸(fibrate) ’例如，非諾貝特(fenofibrate)， 氣貝丁酯（clofibrate)，本札貝特(bezafibrate)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為纖維酸類（fibrates)，例如，非諾貝特的膽驗趟 (SLV-348)。 義 本發明的一具體實施例中，被與式〗的化合物併用投 與者為纖維酸類，例如，非諾貝特的膽鹼鹽以及—種 HMG-CoA還原酵素抑制劑，例如，羅蘇伐斯他汀。 ^本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 投與者為本札貝特及氟苯水楊酸(diflunisal)。 ^本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 才又與者為非諾貝特或其一種鹽與辛伐斯他汀、羅蘇伐斯他 汀、伏伐斯他汀、羅伐斯他汀、西里伐斯他汀、 '丁或阿托伐斯他汀的一種固體組合物。 本發明的另一具體實施例中，被與式I的化合物併用 54 200930711 投與者為Synordia®，其為非諾貝特與甲福明的一種固體組 合物。 Ο 10 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種膽固醇再吸收抑制劑，例如，伊澤替米貝 (ezetimibe)、替奎安（tiqueside)、帕馬苷（pamaqueside)、 FM-VP4[麥胚固醇/菜油固醇抗壞企酸基填酸酯；Forbes Medi-Tech，W02005042692、W02005005453]，MD-0727 (Microbia Inc·，W02005021497、W02005021495)或被揭露 於下面之化合物：W02002066464、W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & Co.)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)及 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)，或被揭露於 W02002050060、W02002050068、 15
W02004000803 W02004087655 W02006086562 W02006121861 WO2006127893 WO2006137782 WO2006137795 W02007059871 W02008033431 ' W02004000804 ' W02004097655 ' W02006102674 ' WO2006122186 ' WO2006137794 ' WO2006137793 、WO2006137792 ' US2007232688 ' W02008033465 、W02004000805、 、W02005047248、 、WO2006116499、 、WO2006122216、 、WO2006137796、 、WO2006137797、 、WO2006138163 、 > WO2007126358 ' 、W02008052658 、 W02008057336 ° 20 200930711 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與的化合物為一種NPC1L1拮抗劑，例如，那些被揭露於 W02008033464、W02008033465 中者。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明的一具體實施例中’被與式I之化合物併用投 與的化合物為VytorinTM，其為伊澤替米貝與辛伐斯他汀的 一種固體組合物。 本發明的一具體實施例中，被與式Ϊ之化合物併用投 與的化合物為伊澤替米貝與阿托伐斯他汀的一種固體組合 物0 本發明的一具體實施例中，被與式〖之化合物併用投 與的化合物為伊澤替米貝與非諾貝特之一種固體組合物。 本發明的-具體實施例令，另外的活性成分為一種二 苯基雜氮環丁酮衍生物，被揭露於，例如，us 6,992,〇67 或 US 7,205,290 中。 ’ ’ 本發明的另-具體實施例中，另外的活性成分為一種 二苯基雜氮環丁嗣衍生物，被揭露於，例如，us 6,992,〇67 或US 7,205,290，併用-種斯他汀(statin)。例如，辛伐斯他 $丁、伏伐斯㈣、普躺他丨了、賊斯他、;了、西里伐斯他 汀、阿托伐斯他汀或羅蘇伐斯他汀。 本發明的一具體實施例中，被與式Ϊ之化合物併用投 與的化合物為lapaquistat(-種角s:稀合成酶抑制劑)與阿托 伐斯他汀的一種固體組成物。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種CETP抑制劑’例如，托徹普㈦似加啡）、 56 200930711 anacetrapib 或 JTT-705(達塞曲匹，dalcetrapib) ’ 或那些被揭 露於 W02006002342、W02006010422、W02006012093、 W02006072362 US2007185058 US2007185182 W02007090752 US2007265252 W02007132906 W02008018529 W02006073973 ' W02007088999、 US2007185154 、 W02007041494 > W02007120621 ' WO2007128568、 W02008009435、 、W02007088996、 、US2007185113 、 ❹ 10 15
20 、W02006097169 、 、W02007107243、 、US2007265304 、 、W02008006257 、 、W02008058961、 W02008058967 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為膽酸再吸收抑制劑（見，例如，US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如，HMR 1741，或那些被揭 露於 DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、W02007009655-56、 W02008058628 ' W02008058629 ' W02008058630 > W02008058631 ° 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 GPBAR1之興奮劑類(G-蛋白-偶合的膽酸受體-1; TGR5)， 如被揭露於，例如，W02007110237、W02007127505、 W02008009407 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種聚合性膽酸吸收體（adsorber)，例如，貴舒醇 (cholestyramine)、鹽酸考來維倫（colesevelam 57 200930711 hydrochloride) ° 本發明的一具體實施例中’被與式I之化合物併用投 與者為鹽酸考來維倫及甲福明或一種磺醯基脲或胰島素。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 5 與者為一種包含植物固醇類(ReductolTM)之一種口香糖。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質的一種抑制劑（MTP ϋ 抑制劑），例如，英普他派（implitapide)、BMS-201038、 R-103757、AS_1552133、SLx-4090、AEGR-733、或那些被 1〇 揭露於 W02005085226、W0200512109卜 W02006010423、 W02006113910、WO2007143164、W02008049806、 W02008049808 中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為一種膽固醇吸收抑制劑（例如，伊澤替米貝），及三 酸甘油酯轉移蛋白質的一種抑制劑(MTP抑制劑)(例如，英 普他派，如被揭露於W02008030382中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種活性抗高三酸甘油的成分，例如，那些被揭露 於 W02008032980 中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為體抑素（somatostatin)5受體（SST5受體）的一種拮 抗劑’例如’那些被揭露於W02006094682中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種ACAT抑制劑，例如，阿發麥布（avasimibe)、 58 200930711 SMP-797 或 KY-382。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為肝臟肉鹼-棕櫚醯轉移酶l(L-CPTl)的一種抑制 劑’如被揭露於，例如，W02007063012、W02007096251 (ST-3473)、W02008015081、US2008103182 中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為絲胺酸棕櫚醯轉移酶(SPT)的一種調節物，被揭露 於’例如，W02008031032、W02008046071 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種角鯊烯合成酶抑制劑，例如，BMS-188494、 TAK-475(lapaquistat acetate)，或被揭露於 W02005077907、 JP2007022943、W02008003424 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為ISIS-301012 (mipomersen)，其為一種可調控載脂蛋 白（apolipoprotein B)基因之一種反義寡聚核苷酸。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種LDL受體方導物（見US 6,342,512)，例如， HMR1171、HMR1586、或那些被揭露於 W02005097738、 W02008020607 中者。 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為一種HDL膽固醇-提升劑，例如，那些被揭露於 W02008040651 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種ABCA1表現促進劑，被揭露於，例如， 59 200930711 W02006072393 中。 本發明的一具體實施例中，被與式j之化合物併用投 與者為一種脂蛋白解脂酶調節物’例如，艾溴利平(ibr〇lipim) (NO-1886)。 5 ❹ 10 15 ❹ 本發明的一具體實施例中，被與式j之化合物併用投 與者為種月曰蛋白（a)括抗劑，例如，gemcabene (cj_ 1027)。 本發明的一具體實施例中，被與式〗之化合物併用投 與者為一種解脂酶抑制劑，例如，羅氏纖(〇rlistat)或西替利 司他(cetilistat，ATL-962)。 本發明的一具體實施例中，被與式〗之化合物併用投 與者為種腺皆A1受體興奮劑(腺苦Ai R)，被揭露於，例 如，EP1258247、EP1375508、W02008028590 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式〗之化合物併用投 與者為一種腺苷A2B受體興奮劑（腺苷A2B R)，例如， ATL-801。 本發明的另一具體實施例中，被與式j之化合物併用 投與者為腺苷A2A及/或腺苷A3受體類之一種調節物，如 被揭露於，例如，W02007111954、W02007121918、 W02007121921、WO2007121923 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為一種腺苷A2B受體拮抗劑(腺苷A2B R)，如被揭露 於 US2007270433、W02008027585 中者。 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 乙醯基-CoA羧酸酶(ACC1及/或ACC2)之抑制劑類，例如， 20 200930711 那些被揭露於 W0199946262、WO200372197、 W02003072197 ' W02005044814 ' W02005108370 > JP2006131559、W02007011809、W02007011811 、 W02007013691 ' W02007095601-603 ' W02007119833 f 5 ❹ 10 15 ❿ 20 者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 微粒體的醯基-CoA:甘油-3-磷酸酯醯基轉移酶3 (GPAT3， 被揭露於W02007100789)之調節物類或併用微粒體的醯基 -CoA:甘油-3-磷酸酯醯基轉移酶4 (GPAT4，被揭露於 W02007100833中者)之調節物類。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 黃嘌呤氧化還原酶(XOR)之調節物類。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 可溶的環氧化物水解酶(sEH)之抑制劑類，如被揭露於，例 如，W02008051873、W02008051875 中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 CART 調節物類（見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)； NPY拮抗劑類，例如，N-{4-[(4-胺基啥唾琳-2-基胺基) 曱基]-環己基甲基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑類，例如，L-152804或得自Banyu 之化合物’'NPY-5-BY”、或被揭露於，例如， 61 200930711 W02006001318、W02007103295、WO2007125952、 W02008026563、W02008026564、W02008052769 中者； NPY-4受體拮抗劑類，被揭露於，例如，W02007038942 中； 5 NPY-2受體拮抗劑類，被揭露於，例如，W02007038943 中； 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似的化合物類，例如， ❹ CJC-1682 (經由Cys34與人類血清白蛋白共輛結合之 PYY3-36)或CJC-1643 (PYY3-36的衍生物，其在生體内被 10 共輛結合至血清白蛋白），或那些被揭露於 W02005080424、W02006095166、W02008003947 中者； 胜肽肥胖抑制素（obestatin)之衍生物類，如被揭露於 W02006096847 中者； CB1R(大麻酚受體1)拮抗劑類，例如，利莫那班 15 (rimonabant)、蘇力那班（surinabant) (SRI 47778)、SLV-319 (ibipinabant)、AVE-1625、他拉那班（taranabant，MK-0364) 或其鹽類、歐天那班（otenabant，CP-945,598)、V-24343， 或那些被揭露於下之化合物，例如，EP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632-64634、WO 02/076949、 20 W02005080345、W02005080328、W02005080343、 W02005075450 ' W02005080357 > W0200170700 > W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、 W02003007887 、W02003027069 、US6,509,367 、 WO200132663、W02003086288、W02003087037、 62 200930711 W02004048317、W02004058145、W02003084930、 W02003084943 ' W02004058744 ' W02004013120 ' W02004029204 > W02004035566 ' W02004058249 > W02004058255 ' W02004058727 > W02004069838 ' 5 Ο 10 15 ❹ 20 US20040214837 > US20040214855 ' US20040214856 > W02004096209、W02004096763、W02004096794、 W02005000809 ' W02004099157 ' US20040266845 ' W02004110453 ' W02004108728 > W02004000817 ' W02005000820、US20050009870、W0200500974、 W02004111033-34 ' W0200411038-39 ' W02005016286 ' W02005007111、W02005007628、US20050054679、 W02005027837、W02005028456、W02005063761-62、 W02005061509、W02005077897、W02006018662、 W02006047516、W02006060461、W02005016286、 W02005027837、W02006067428、W02006067443、 W02006087480、W02006087476、W02006100208、 W02006106054、W02006111849、W02006113704、 W02007009705 ' W02007017124 ' W02007017126 > W02007018459、W02007018460、W02007016460、 W02007020502 > W02007026215 ' W02007028849 ' W02007031720、W02007031721、W02007036945、 W02007038045、W02007039740、US20070015810、 W02007046548、W02007047737、W02007057687、 W02007062193、W02007064272、W02007079681、 63 200930711 5 ❹ 10 15
20 、W02007084450、W02007086080、 US2007213302 、 W02007095513 、 、US2007254863、W02007119001、 、WO2007121687、WO2007123949、 、W02007131219 、W02007133820 、 、W02007136607、WO2007136571、 W02007138050 、 WO2007139464 、 W02007084319 EP1816125 、 W02007096764 W02007120454 US2007259934 WO2007136571 US7297710 、 W02007140385 、 W02007148061 ' W02008004698、 W02008024284、 W02008034032 ' W02008036022 、 W02008044111 、 W02008053341、 W02008059335 ； W02007140439、 W02007148062、 W02008017381 、 W02008031734、 W02008035356、 W02008039023、 W02008048648 ' W02008056377 ' WO2007146761 、 US2007293509 、 US2008021031 > W02008032164 ' W02008036021 、 W02998043544、 EP1921072-A1 、 W02008059207、 大麻酚受體1/大麻酚受體2 (CB1/CB2)調節的化合物 類，例如，delta-9-四氫次大麻盼(tetrahydrocannabivarin)， 或那些被揭露於，例如，W02007001939、W02007044215、 W02007047737、W02007095513、W02007096764、 W02007112399、W02007112402 中者； FAAH (脂肪酸醯胺水解酶）的調節物類，如被揭露於， 例如，W02007140005、W02008019357、W02008021625、 W02008023720、W02008030532 中者； 64 200930711 辣椒素(vanilloid)-l受體調節物類(TRPV1的調節物 類），如被揭露於，例如，W02007091948、WO2007129188、 WO2007133637、W02008007780、W02008010061、 W02008007211 ' W02008010061 > W02008015335 ' 5. W02008018827、W02008024433、W02008024438、 W02008032204、W02008050199、W02008059370 中者； 類鸦片受體類（opioid受體s)之拮抗劑類或抑制劑 ϋ 類，如被揭露於，例如，W02008021849、W02008021851、 W02008032156 中者； 10 前列腺素受體之興奮劑類，例如，比馬前列胺 (bimatoprost)或那些被揭露於W02007111806中之化合物； MC4受體興奮劑類[褪黑激素(melanocortin)-4受體興 ' 奮劑類、MC4R興奮劑類，例如，N-[2-(3a-苯甲基-2-甲基
-3-氧代-2,3,3&，4,6,7-六氫吡唑并[4,3-〇]-吡啶_5-基)-1-(4-氯 15 苯基)-2-氧代乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧醯胺；（WO ❹ 01/91752)]或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493、或那些 被揭露於 W02005060985 、W02005009950 、 W02004087159、W02004078717、W02004078716、 20 W02004024720、US20050124652、W02005051391、 WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201、W02004005324、W02004037797、 W02005042516、W02005040109、W02005030797、 65 200930711 US20040224901 、W0200501921 、W0200509184 、 W02005000339 、EP1460069 、 W02005047253 、 W02005047251 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 W02004072076、W02004072077、W02006021655-57、 5 W02007009894、W02007015162、W02007041061、 W02007041052 、 JP2007131570 、 EP-1842846 、 W02007096186、W02007096763、WO2007141343、 0 W02008007930、W02008017852、W02008039418 中者； 食慾激素(orexin)受體1拮抗劑類(OX1R拮抗劑類）、 1〇 食慾激素受體2拮抗劑類（OX2R拮抗劑類）或混合的 OX1R/OX2R拮抗劑類（例如，1-(2-曱基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基尿素鹽酸鹽（SB-334867-A)、或那些被 ' 揭露於，例如，W0200196302、WO200185693、 W02004085403 > W02005075458 > W02006067224 > 15 W02007085718、W02007088276、WO2007116374、 ^ WO2007122591 > WO2007126934 > WO2007126935 > W02008008517、W02008008518、W02008008551、 W02008020405、W02008026149、W02008038251 中者）； 組織胺H3受體拮抗劑類/抑制劑類（例如，3-環己基 2〇 -1-(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-〇]吡啶-5-基）丙烷-1- 酮草酸鹽(WOOO/632〇8)，或那些被揭露於W0200064884、 W02005082893、US2005171181 中者（例如，PF-00389027)、 W02006107661、W02007003804、W02007016496、 W02007020213 > W02007049798 ' W02007055418 ' 66 200930711 5 W02007057329 W02007068641 W02007082840 W02007094962 W02007105053 、W02007065820、 、W02007075629、 、W02007088450、 、W02007099423、 、W02007106349、 W02007068620、 W02007080140 > W02007088462、 W02007100990、 W02007110364、 Ο 10 WO2007115938、W02007131907、WO2007133561、 US2007270440、W02007135111、WO2007137955、 US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、 WO2007146122 ' W02008005338 > W02008012010 > W02008015125、W02008045371 中者）； 組織胺HI/組織胺H3調節物類，例如，貝他喜丁 (betahistine)或其鹽酸鹽； 15 ❹ 組織胺H3轉運蛋白或組織胺H3/血清素轉運蛋白的調 節物類，如被揭露於，例如，W02008002816、 W02008002817、W02008002818、W02008002820 中者； 組織胺H4調節物類，如被揭露於，例如， WO2007117399 中者； 20 CRF拮抗劑類（例如，[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η-1，3,9-三氮雜第-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)，或那 些CRF1拮抗劑類，如被揭露於W02007105113、 WO2007133756、W02008036541、W02008036579 中者）； CRF BP拮抗劑類[例如’尿皮質素(ur〇c〇rtjn)]; 尿皮質素興奮劑類； beta-3腎臟腺素受體的興奮劑類，例如，1_(4_氯_3_曱 67 200930711 5. ❹ 10 磺醯基曱基苯基)-2·[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺 基]-乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451)或 solabegron(GW-427353)或 N-5984(KRP-204)，或那些被揭露於 JP2006111553、 W02002038543、W02002038544、W02007048840-843、 W02008015558 中者； MSH (黑色素細胞-刺激的荷爾蒙）興奮劑類： 15
MCH (黑色素-濃縮的激素）受體拮抗劑類（例如， NBI-845、A-76卜 A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、 T-71 (AMG-071、AMG-076)、GW-803430、GW-856464、 NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430、或那些被 揭露於 W02005085200、W02005019240、W02004011438、 W02004012648 > W02003015769 ' W02004072025 > W02005070898 ' W02005070925 > W02004039780 ' W02004092181、W02003033476、W02002006245、 W02002089729、W02002002744、W02003004027、 20 FR2868780 、 W02006044293 W02006018280 W02006130075 W02007029847 W02007042660 US2007093508 W02006010446 、 、W02006044174 、W02006018279 、W02007018248 、W02007024004 ' W02007042668 ' US2007093509 W02006038680 JP2006176443 W02006118320 W02007012661 W02007039462 W02007042669 W02007048802 JP2007091649、W02007092416、W02007093363-366、 W02007114902、W02007114916、W02007141200、 68 200930711 5 JP2008088120 ' W02008065021 、 合物； WO2007142217 、 WO2007146759 、 W02008020799、 W02008041090、 US2007299062 、 W02008001160、 W02008022979 ' W02008044632、 WO2007146758 、 W02008016811 、 W02008038692、 W02008047544 > W02008068265 ' W02008061109、W02008076562、W02008071646)中的化 ❹ 10 15
20 CCK-A (CCK-1)興奮劑類（例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二曱 氧基苯基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基賬基曱醯基]-5,7-二 曱基吲哚-1-基}乙酸三氟-乙酸鹽（WO 99Π5525)或 SR-146131(WO〇244150)或 SSR-125180)，或那些被揭露於 W02005116034、W02007120655、W02007120688、 W02007120718 中者； 血清素再攝取抑制劑類（例如，右旋芬氟拉明），或那些 被揭露於 WO2007148341、W02008034142 中者； 混合的金清素/多巴胺再攝取抑制劑類[例如，安非他酉同 (bupropion)] ’或那些被揭露於W02008063673中者，或安 非他酮與曲酮（naltrexone)或安非他酮與唑尼沙胺 (zonisamide)的固體組合物； 混合的再攝取抑制劑類，例如，D〇v_21947 ; 混合的血清素能的及正腎上腺素能的化合物類（例 如，WOOO/71549); 5-HT受體興奮劑類，例如，乙基苯并呋喃_7_基) 六氫β比井草酸鹽(WO 01/09111); 69 200930711 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯基膽鹼再攝取抑制劑 類（例如，tesofensine)，或那些被揭露於，例如， W02006085118 中者； 5 Ο 10 15 ❹ 正腎上腺素再攝取抑制劑類，如被揭露於，例如， US2008076724 中者； 5-HT2A受體拮抗劑類，如被揭露於，例如， WO2007138343 中者； 5_HT2C受體興奮劑類[例如，鹽酸1〇rcaserine(ApD_356) 或BVT-933，或那些被揭露於W0200077010、 W0200077001-02、W02005019180、W02003064423、 W0200242304、W02005035533、W02005082859、 W02006004937 > US2006025601 ' W02006028961 > W02006077025、W02006103511、W02007028132、 W02007084622、US2007249709、WO2007132841、 W02007140213、W02008007661、W02008007664、 W02008009125、W02008010073 中者]; 5-HT6受體調節物類，例如，E-6837、BVT-74316或 PRX-0703，或那些被揭露於，例如，W02005058858、 W02007054257、W02007107373、W02007108569、 W02007108742-744、W02008003703、W02008027073、 W02008034815、W02008054288 中者； 雌激素受體gamma之興奮劑類(ERRy興奮劑類），如被 揭露於，例如，W02007131005、W02008052709 中者； sigma-Ι受體拮抗劑類，如被揭露於，例如’ 20 200930711 W02007098953、W02007098961、W02008015266、 W02008055932、W02008055933 中者； 毒蠅鹼毒素3受體(muscarin3受體，M3R)拮抗劑類， 如被揭露於，例如，W02007110782、W02008041184 中者： 5 蛙皮素(bombesin)受體興奮劑類(BRS-3興奮劑類），如 被揭露於，例如，W02008051404、W02008051405、 W02008051406 中者； 0 甘丙胺激素(galanin)受體拮抗劑類； 生長激素(例如，人類生長激素或AOD-9604); 1〇 釋放生長激素的化合物類[第三-丁基6-笨甲氧基小(2- 、 二異丙基胺基乙基胺基曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸酯(WO 01/85695)]; '· 生長激素分泌接受器受體括抗劑類[凱餓素(ghrelin)拮 抗劑類，例如，A-778193]，或那些被揭露於 15 W02005030734、WO2007127457、W02008008286 中者； ©生長激素分泌接受器受體調節物類，例如，JMV-2959、 JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或那些被揭露於 W02006012577(例如，YIL-781 或 YIL-870)、W02007079239 中者； 20 TRH興奮劑類（見，例如，EP 0 462 884); 脫偶合蛋白2或3調節物類； 瘦體素興奮劑類（見，例如，Lee, Daniel W·; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of 71 200930711
obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881) I DA興奮劑類[布克汀（bromocriptin)、多普辛 (doprexin)]; 解脂酶/澱粉酶抑制劑類(例如，WO 00/40569); 5 二醯基甘油Ο-醯基轉移酶(DGATs)的抑制劑類，例 如，BAY-74-4113，或被揭露於，例如，US2004/0224997、 W02004094618、W0200058491、W02005044250、 Λ W02005072740 ' JP2005206492 ' W02005013907 ' 〇 W02006004200 ' W02006019020 ' W02006064189 > 10 W02006082952 ' W02006120125 ' W02006113919 ' . WO2006134317、W02007016538、W02007060140、 • JP2007131584 ' W02007071966 ' WO2007126957 ' W02007137103、W02007137107、W02007138304、 W02007138311、W02007141502、W02007141517、 15 WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、 ^ W02008011130 ' W02008011131 ' W02008039007 > W02008048991 中者； 單醯基甘油醯基轉移酶(2-醯基甘油〇-醯基轉移酶; MGAT)的抑制劑類，如被揭露於，例如，w〇2〇〇8〇38768 20 中者； 脂肪酸合成酶(FAS)的抑制劑類，例如，C75，或那些 被揭露於 W02004005277、W02008006113 中者； 硬脂酿基-CoAdelta9去飽和酶(SCD1)的抑制劑類，如 被揭露於，例如，W02007009236、W02007044085、 72 200930711 5 ❹ 10
15 G 20 W02007046867、W02007046868、W020070501124、 W02007056846 > W02007071023 > W02007130075 ' WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、 WO2007143823、WO2007143824、W02008003753、 W02008017161、W02008024390、W02008029266、 W02008036715、W02008043087、W02008044767、 W02008046226、W02008056687 中者； 低血糖/高脂血性吲哚啉化合物類，如被揭露於 W02008039087 中者； "脂肪細胞脂肪酸-結合的蛋白質aP2”的抑制劑類，例 如，BMS-309403 ; 脂肪細胞激素分泌之活化劑類，如被揭露於，例如， W02006082978 中者； 脂肪細胞激素分泌之促進劑類，如被揭露於，例如， WO2007125946、W02008038712 中者； 肽胃泌酸調節素（oxyntomodulin)或其類似物； 油酿基-雖酮（oleoyl-estrone); 或曱狀腺激素受體的興奮劑類（曱狀腺激素受體興奮 劑類）之興奮劑類或部分的興奮劑類，例如： KB-2115(eprotirome)、QRX-431(sobetirome)或 DITPA，或 那些被揭露於 WO20058279、WO200172692、 WO200194293、W02003084915、W02004018421、 W02005092316、W02007003419、W02007009913、 W02007039125、W02007110225、W02007110226、 73 200930711 WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、 W02008001959 中者； 或甲狀腺激素受體beta (TR-beta)之興奮劑類，例如， MB-07811 或 MB-07344。 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為epotirome與伊澤替米貝之一種組合物。 ❹ 10 15
20 本發明的一具體實施例中，被與式I之化合物併用投 與者為位置-1蛋白酶(SIP)之一種抑制劑，例如，PF-429242。 本發明的另一具體實施例中，被與式I之化合物併用 投與者為一種用於對抗PCSK9 (蛋白質轉化酶枯草桿菌素 (subtilisin)/kexin 類型 9)之一種 RNAi 治療劑。 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 Omacor®或LovazaTM(〇mega-3脂肪酸酯；高度濃縮的廿碳 五烯酸(EPA)及廿二碳六烯酸的乙基酯）。 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為祐 紅素（lycopene) ° 本發明的一具體實施例中 與者為一種抗氧化劑，例如，OPC-14117 AGI-1067(succinobucoI)、普洛可（probucol) ' 生育酉 (tocopherol)，抗壞血酸、β-胡蘿蔔素或石西。 本發明的一具體實施例中’被與式I之化合物併用法 與者為一種維生素，例如，維生素Β6或維生素Bi2。 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為s 於一種的上述化合物，例如’一種續酿基脲與甲福明、 74 200930711 種磺醯基脲與阿卡波糖、瑞格列奈與曱福明、胰島素與_ 種磺醯基脲、胰島素與曱福明、胰島素與曲格列酮、姨島 素與羅伐斯他汀、等等。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 第2型碳酸酐酶（第2型碳酸脫水酶)的一種抑制劑，例如， 那些被揭露於W02007065948中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 妥泰(topiramat)或其衍生物，如被揭露於W02008027557 中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 妥泰與芬特明（phentermin，QnexaTM)之一種固體組合物。 另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 一種反義化合物，例如’ ISIS-377131 ’其抑制糖皮質激素 受體的產生。 ^ 另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 一種酸·類脂醇酵素（aldosterone)合成酶抑制劑及糖皮質、 素受體的一種拮抗劑、一種糖皮質素合成抑制劑及—種 促腎上腺皮質釋放因子之拮抗劑，如被揭露於，例如， EP1886695 中。 一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 RUP3受體之一種興奮劑，如被揭露於，例如， W02007035355、W02008005576 中者。 ，另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 供編碼 ataxia telangiectasia mutated (ATM)蛋白質激酶（例 75 200930711 如，氯喹寧（chloroquine))的基因之—種活化劑。 -具體實關巾，被與式Ϊ之化合物仙投盘者為— 種tau蛋白激酶1抑制劑(TPK1抑制劑），如被揭露於: 如，WO2007119463 中者。 、例 5 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為一 種” c_Jun Ν-端激酶”抑制劑(JNK抑制劑），如被揭露於:例 如，W02007125405、W02008028860 中者。 〇 —具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為— 種内皮素Α受體拮抗劑’例如’ av〇sentan(Spp_3〇1)。 10 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為糖 , 皮質素受體(GR)的調節物類’例如，KB-3305或那些被揭 露於，例如，W02005090336、W02006071609、 WO2006135826、W02007105766 中之化合物。 一具體實施例中’另外的活性劑為varenicline 15 tartrate’其為alpha 4-beta 2菸鹼乙醯基膽鹼受體之一種部 ^ 分的興奮劑。 ❹ 一具體實施例中，另外的活性劑為.trodusquemine。 一具體實施例中，另外的活性劑為酵素SIRT1 (—種 NAD -依賴的蛋白質去乙酿基酶）的一種調節物；此活性成 20 分可為，例如，在適當的配製劑中之白藜蘆醇(resveratrol) 或在W02007019416中明確指出之那些化合物（例如， SRT-1720) 〇 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分為DM-71 [N-乙醯基-L-半胱胺酸與胃可麗(bethanechol)]。 1%) 76 200930711 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為抗 高脂血的化合物類’如被揭露於，例如， W02007111994 中者。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 VPAC2受體的一種環形胜肽興奮劑，如被揭露於，^如了 W02007101146、WO2007133828 中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 内皮素受體之一種環形胜肽興奮劑，如被揭露於，例如， W02007112069 中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 AKP-020 (雙（乙基 maltolato)氧代釩(IV))。 另一具體實施例中’被與式I之化合物併用投與者為 組織-選擇性雄激素受體調節物類(SARM)，如被揭露於，例 如，W02007099200、WO2007137874 中者。 另一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為 一種AGE(後期糖化終產物)抑制劑，如被揭露於，例如， JP2008024673 中者。 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分為痩體素; 見，例如 ’ "Perspectives in the therapeutic use of 痩體素”， Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 。 本發明的另一具體實施例中，另外的活性成分為 metreleptin(重組的甲硫蕴-痩體素）併用pramlintide(—種合 77 200930711 成的amiylin類似物）。 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分為四胜狀 ISF-402 。 一具體實施例中，另外的活性成分為加誣安非他命或 5 安非他命。 . 一具體實施例中，另外的活性成分為芬氣明 (fenfluramin)或右旋芬氟明。 另一具體實施例中，另外的活性成分為譆諾美婷 (sibutramine)或那些被揭露於W02008034142中之衍生物。 1〇 —具體實施例中，另外的活性成分為馬井朵（mazind()1) , 或芬特明（phentermin)。 另一具體實施例中，另外的活性成分為京尼平酸 (geniposidic acid) (W02007100104)或其衍生物 (JP2008106008) 〇 15 一具體實施例中，另外的活性成分為一種經鼻的詞通
0 道阻斷劑，例如，迪太贊（diltiazern)，或那些被揭露於US 7,138,107 中者。 一具體實施例中，另外的活性成分為鈉-鈣離子交換的 一種抑制劑，例如，那些被揭露於W02008028958中者。 20 另一具體實施例中，另外的活性成分為鈣通道的一種 阻斷劑，例如，CaV3.2，如被揭露於W02008033431、 W02008033447、W02008033356、W02008033460、 W02008033464、W02008033465、W02008033468 中者。 一具體實施例中，另外的活性成分為”T-類型鈣通道π 78 200930711 的一種阻斷物，如被揭露於，例如，W02008033431中者。 一具體實施例中’另外的活性成分為KCNQ鉀通道2 或3的一種抑制劑’例如’那些被揭露於US2〇〇8〇27〇49、 US2008027090 中者。 5 一具體實施例中，另外的活性成分為鉀Kvl.S離子通 道之一種抑制劑，例如’那些被揭露於W02008040057、 W02008040058、W02008046065 中者。 ❹ 另一具體實施例中，另外的活性成分為MCP-1受體(單 核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1))的一種調節物，例如，那些被 10 揭露於 W02008014360、W02008014381 中者。 , 一具體實施例中，另外的活性成分為體抑素 (somatostatin)受體5(SSTR5)的一種調節物，例如，那些被 揭露於 W02008019967、US2008064697 中者。 一具體實施例中’另外的活性成分為體抑素受體 15 2(SSTR2)的一種調節物，例如，那些被揭露於 ^ W02008051272 中者。 ❹ 一具體實施例中’另外的活性成分為作為一種紅血球 生成素(EP0)受體興奮劑作用之一種紅血球生成素-擬似胜 肽，這樣的分子被揭露於，例如，W02008042800中。 20 另一具體實施例中，另外的活性成分為一種厭食的/一 種降血糖的化合物，例如，那些被揭露於W02008035305、 W02008035306、W02008035686 中者。 一具體實施例中’另外的活性成分為類脂酸(lipoic acid) 合成酶的一種誘導劑，例如，那些被揭露於 79 200930711 W02008036966、W02008036967 中者。 一具體實施例中’另外的活性成分為内皮的一氧化氮 合成酶（eNOS)之一種刺激物，例如，那些被揭露於 W02008058641 中者。 5 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分為碳水化 合物及/或脂質代谢之一種5周郎物’例如，那此被揭露於 W02008059023 λ W^02008059024 ^ ^V02008059025 ^ _ W02008059026 中者。 另一具體實施例中’另外的活性成分為一種血管緊張 10 素II受體援抗劑’例如’那些被揭露於W02008062905中 者。 * 一具體貫施例中’另外的活性成分為an agonist of the 神經鞘氨醇-1-填酸鹽受體(SIP)的一種興奮劑，例如，那些 被揭露於W02008064315中者。 15 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與者為一 種增加體積劑(bulking agents)，較佳地為不溶性之（見，例 0 如，Carob/Caromax® (Zunft H J； et al.，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) > 20 Caromax 是一種含碳的產品，出自 Nutrinova, Nutrition
Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)，併用Caromax®的方式可使用被配 在同一配製中者或分開的投與具式I的化合物及Caromax®; Caromax®可呈食品型式被施用，例如，放在烘焙產品或穆 200930711 茲利條(muesli bars)中。 可領會的’本發明的化合物與一或多種上述的化合物 及選擇地一或多種其他藥學上活性物質之適當的組合，均 被認為是被涵蓋於本發明的權益中。 5
CS-011 rivoglitazone
K-111
KRP-101 0
81 200930711
l 82 200930711
FR-225654
Η
N
83 200930711
84
-'-Τ'· J 200930711
KCP-265 KB-2115
85 200930711
DP-893 varenicline tartrate
Ho / ONS ii/Jo o ❹ HJSI'
trodusquemine
xHCI OH
solabegrone
xHCI 5❹ lorcaserine hydrochloride
CS-917 86 200930711
〇 Leu —Tyr —Se r —S er —VaI — Asp —Se r
E-6837 tesofensine 10
〇
X CF3COOH ABT-341 87 200930711
χ 2 CFjCOOH
ABT-279
ci
AS-1552133
TAK-475 (lapaquistat acetate)
88 10 200930711
x H2S04 CKD-501 (lobeglitazone sulfate)
S-40755
89 200930711
BMS-711939 BMS-687453 90 10 200930711
ST-3473 DOV-21947
5
DM-71 AEGR-733
YIL-781 10 ❹
91 15 200930711 r、。’
PF-00389027
ISF-402
92 200930711
dalcetrapib
otenabant
MB-07229 MB-07803 200930711
BMS-644950 ❹ 10 就組合配製劑，也為適當者 Ti,h?nn7，第is章中於’、下述的活性成分： 第17章中二所有抗癲癇用藥； 筮1Q音rb i ,曰之所有抗高血壓芹
Rote Liste 2007 Rote Liste 2007 Rote Liste 2007 Rote Liste 2007 Rote Liste 2007 Rote Liste 2007 第19章中中指 ϋ几同血歷用樂； 第20章中中指：所有解痙劑類； 第25章中中指明：：有抗凝血用藥； —_中中指明之;= 更化藥物； 系統的beta受體類、妈通道:收缩素 Rote Liste 2007，第 36 及 37 早中指明 ' 升灌注的藥物； 及提 94 15 200930711 5 Ο 10 15
Rote Liste 200二，S 39 $中指明之所有斷痛藥 療成癘的所有藥物類， 用於~ Rote Liste 2007，第56及60章中指明之所右^ 胃腸道用藥物； ⑯㈣藥物及 Rote Liste 2〇〇7 ’ 第 61、66 及 70 章中指明 物、神經病變製劑及巴金森氏藥物。 之所有偏頭痛藥 -具體實施例中，與式I的化合物類併 血管系統及血管系統之藥劑{例如，ACE ”、、.影響心 西米普利（ramipril)]}、作用血管緊張素腎素沖丨類[例如， 詞拮抗劑類、beta-阻斷劑類等。 、’…、統之藥劑、 藥劑Γ具體實施射，與式1的化合物_用者為消炎的 症治;藥:式1的化合物類併用者為用於癌 可領會的，每一適於與本發明 種上述的化合物及選擇地一或多種=二勿併用之-或多 均破視為被涵蓋於本發明的範圍之中。Ί的雜物質， 20 試驗模式 本發明化合物作為活性筚學 各種的試驗桓.目丨4 、上4予的成刀之適當士 驗核式被測☆補試驗模切被舉例 ’可藉由 明如下。
95 200930711 克隆供人類MCH受體之cDNA、製備表現人類MCH 受體之重組的HEK293細胞系、及以重組的細胞系，以類 似於 Audinot et al.的說明（J. Biol. Chem. 2001,276, 13554-13562)進行官能的測量，然而，不同處為：使用得自 EDGE Biosystems (USA)之質粒pEAK8供表現載體之建 構，供轉移感染所用的宿主係一種轉化的HEK細胞系，稱 之為 PEAK Stable Cells’者（同樣得自 EDGE Biosystems)， 在本發明的配體存在下，添加興奮劑(MCH)後之細胞内的 益弓流動之官能的測量’藉助於得自Molecular Devices之 FLIPR裝置(USA)，採用製造者設定之程序進行，本發明的 化合物在濃度為1〇〇 μΜ，較佳的為在1〇 μ]ν[，特別是在1 μΜ，極k的為在1 〇〇 ηΜ且極極佳地為在1 〇 的興奮劑 下被誘發的信號，顯現一種明顯的抑制作用。 除了此官能的活性’也可能根據Audinot et al. (Br. j.
Pharmacol· 2001，133, 371-378)的方法，測定對 MCH1R 的 親和力’本發明的較佳的化合物顯現少於1 μΜ，特別是少 於100 ηΜ，極佳地為少於1〇 ηΜ且極極佳地為少於丨ηΜ 的 IC50。 20 藉由雌NMRU、鼠之半奶吸收 厭食的效果以雌NMR1小鼠進行測試，禁食24小時 後，經腹膜内或較佳地經灌食口服投與試驗物質，動物被 單獨關著，可自由飲水且於施用產品後3〇分鐘，被提供濃 縮的牛奶，每半小時測定一次牛奶之消耗量，經7小時， 96 200930711 並觀察動物之一般狀況。測量得的牛奶消耗量被與媒質處 理之對照組做比較。 媒質本身對食物之攝入沒有影響，較佳的供投藥之可 财受的媒質為，例如，經乙基纖維素(0.5%水溶液）或s〇iut〇l HS15 (5%於羥乙基纖維素(0.5%水溶液)之溶液）。 雌Wistar大鼠.的餹舍及水攝取 ❹ 作為另種在NMR1小鼠測試之厭食影響，也可能類似 地使用體重為220-250克之雌Wistar大鼠進行，開始研究 前’使動物先適應實驗的環境；一具體實施例中，動物在 開始實驗開始時，可自由取食及飲水；另一具體實施例中， 在施用化合物之前24小時，不予餵食，為研究試驗物質， 動物被單獨關著，自由取食及飲水，使用電腦_辅助的系統 (TSE Drinking & Feeding Monitor)，連續每 30 分鐘，經 η 愈食-誘發的思^及經標準-餵含的小鼠之艚番增舌 為這些研究，將5星期大的雄性C57BL6J小鼠（斷奶 20 年紀），使適應於標準的維持飲食或一種高脂肪之高熱量飫 食，12星期後，被正常地餵食之苗條的小鼠，典型地達^ 約25克之體重，經脂肪餵食的小鼠，體重達約％克， 物被單獨關著，個別的測定食物及飲水的取用量，在 期間’可自由取食及飲水。 — 小時，測量食物及水的攝入，測量得的食物及水的消耗量， 與僅經媒質處理之對照組動物比較。 97 200930711 試驗的物質被置於媒質内經口服投與且一直與平行試 驗之媒質對照組做比較，載劑本身對食物的攝入沒有影 響，且通常為羥乙基纖維素(0.5%之水溶液）或s〇lut〇1HS15 (5%於羥乙基纖維素(0·5%之水溶液）之溶液），就飲食_誘導 ^ 的肥胖小鼠各族群，保留一組相關的苗條的小鼠。 食物消耗及水消耗的測定，在第一星期的每天及之後 母生期’藉由分別再种重被提供的食物及水予以測 Ρ 定，體重則是每天稱重。 為測定血清的參數，在試驗前及處理後抽取血液樣品 ίο 以提供中間代謝的資訊，尚有可能藉由一種阻抗的測量法 (TOBEC法)測定活著的動物之體脂含量。 對想要的參數(例如，食物攝取及體重發展）的影響，有 、 必要讓MCH1R的拮抗劑具有充分的腦滲透(例如，測定同 一時間下，化合物在腦組織及在血漿中之比例值）（有關此 15 主題，可參見，例如，J. Pharmacol. Exp. Thera. 2008, 324, 206-213)，本發明之較佳的化合物具有在腦相對在血清中之 比例為至少0.3，更佳的化合物具有的比值為至少0.6，特 別佳的化合物呈現的比值為至少1.0。 2〇 微細胞核試驗Γ試管中） 微細胞核試驗(試管中）的目標係用於測定化合物是否 能在各種細胞系或初代細胞，不管是否有受到S9肝組織均 質液的活化作用下’具有潛力於誘發微細胞核（小膜-束缚的 DNA斷片）的形成，此試驗系統允許試驗化合物藉由著絲點 98 200930711 ⑻祕ch刪)的-種免疫化學的標籤或藉由fish(榮光原 位雜父反應)方法’區分具有染色體傷害⑷咖㈣⑹及細胞 分裂（aneugenic)間的潛力之差異。 5 Ο 10 15 ❹ 20 f要說明：細胞在96'孔微滴定板中以試驗化合物處 理’處理的時間典型地為以代謝活化處理3小時或未使用 代黯化處理24小時，24小時之處理後，分㈣細胞，將 其固疋並料染色’試驗化合物之細胞毒性係根據相對的 、，，田胞生長被#估，以生長百分比表示或考慮雙倍時間下與 負對照組作族群比較’最高的試驗濃度應顯解少於3〇% 存活的細胞，或為一種濃度其可觀察到試驗化合物的沈 澱，對於各個試驗的濃度必須進行重覆的試驗，實驗的詳 細說明可見諸於 Kirsch-Volders et al. (Mutati〇n Res. 2〇〇3, 540, 153-163)。 砰估：結構的或以數值表示之染色體的傷害被報告 成’在三個可分析的試驗濃度下，於整體為1000個細胞中， 增加微核之細胞的數目，在下述情況下，試驗被認為係正 面的： a) 帶有微核的細胞之數目增加明顯高於負對照組（溶劑或 未經處理者），或 b) 极核的數目被增加至一種生物相關的程度，經與負對照 組比較，有濃度-依賴性。 正對照紐·’經與負對照組比較，需顯現一種清楚的統 計上明顯的效果。 本發明的較佳的化合物，在微細胞核試驗中為陰性。 99 200930711 AMES II試驗 AMES II試驗的目標為用於檢視是否一種試驗的化合 物具有突變之潛能。 5 Ο 10 15 20 簡要說明：一種混合的細菌菌株(混合的菌株，6種不 同的沙門氏菌（Salmonella typhimurium)，各情形中，其在組 胺酸操縱子中各帶有一個置換點突變（missence point mutation))且 Salmonella typhimurium 菌株 TA98 供债測支架 移動變異，係在384-孔微滴定板中，以各種濃度之試驗物 質’透過添加S9肝的均質液，在帶有或不帶有代謝活化作 用下進行(正確的實驗說明’可參考下述文件：p. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames: Proc. Nati, Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-lsler et al.: Mutation Res. 2004, 558, 181 and cit. lit.)。 突變的試驗化合物造成回頭-突變並因此復元内生的 組胺酸生合成的官能性，突變的細胞因此能分裂並擴大成 細胞的菌落。 評估：如果由於細菌的突變而有增加的細菌生長，則 酵素被消化於生長培養基中’結果，培養基的pH降低且加 入的指示劑（溴曱酚酯）的顏色從淡紫轉變成黃色，相較於對 照組’如果每種濃度下的孔中數目被觀察到的顏色改變明 顯增加，此試驗被認為陽性。 本發明的較佳的化合物在AMESII試驗中係陰性的。 100 200930711 細胞毒試驗 a) LDH釋放 LDH(乳酸脫氫酶）釋放試驗之目的是用於檢視化合物 是否會傷害細胞壁的完整性並因此造成細胞死亡。 簡要說明：由於細胞傷害而自細胞溶質進入細胞上澄 液之LDH活性係藉由比色法測定，細胞以試驗化合物處 理’取出50微升的培養基上澄液，根據製造者之資訊，混 合上反應溶液(LDH套組，R〇che，Mannheim)，LDH催化乳 酸轉變成丙酮酸，此期間，NAD+被還原成NADH/H+，後 者再於加入的脂醯基脫氫酶(diaphorase)影響下還原，同樣 舍生加入的只色四唾銻鹽成紅色的曱朦染料(f〇rmazan)。 評估：在492 nM下定量曱臘染料(例如，採用TECAN SPECTRAFluor Plus)。 較佳的本發明之化合物’在低於1〇 μΜ下顯現沒有明 顯增加的LDH活性，特別佳的化合物在低於5〇 下顯現 無明顯增加的LDH活性，又更佳的化合物在低於25〇 μΜ 下顯現無增加LDH活性。 b) 細胞内的ATP含量 此試驗的目標係用於測定總細胞内的ATp含量，其為 一種能量值的指標並因此為細胞的一種生命力。 簡要說明：100微升的細胞培養基在微滴定板中之孔 内被與100微升的CellTiter-Glo試劑混合(遵循製造者之指 示：Promega Technical Bulletin No. 228，CellTiter-GIo 101 200930711
Luminesent Cell Viability Assay)，在室溫下將培養基搖動 2 分鐘，再培養10分鐘直到冷光訊號穩定。 評估：記錄發出之冷光’積分一秒鐘(例如，使用TECAN SPECTRAFluor Plus)。 5 Ο 10 15 Ο 20 本發明的較佺的化合物顯現在低於10 μΜ的濃度下， 無明顯減少ΑΤΡ的值，特別佳的化合物，在低於_的 濃度下’無明顯減少ΑΤΡ的值，更佳的化合物，在低於25〇 μΜ下的濃度下，顯現無明顯減少ΑΤΡ的值。 c)中性紅攝取(Neutral red uptake) 本試驗的目的係用於測定中性紅(NR)被攝取進入溶酶 體（lysosomes)/核内體（endosomes)及活細胞的液胞之情 況，其為細胞的數目及活力之一種定量測量法。 簡要說明：細胞以150微升預熱的磷酸溶液(PBS)洗滌 後’與100微升的NR培養基，在37。(3下、加濕的空氣及 7.5%的二氧化碳中培養3小時，培養後，除去nr培養基， 細胞以150微升的PBS洗滌，除去PBS後，接著正確添加 150微升的乙醇/冰醋酸溶液，振盪1〇分鐘後，從細胞萃取 染料，取得均質的染料溶液’本試驗之正確說明可見諸於 文獻（E. Borenfreund, J.A· Puerner，Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3)， 119-124)。 評估：染料溶液之吸光係在540 nM的波長下，使用一 種微滴定板讀取機’讀取與乙醇/冰醋酸溶液的吸光之差。 102 200930711 HERG通道阻斷 此試驗的目標係測定試驗化合物阻斷心臟的hERG通 道之濃度範圍’ hERG通道的阻斷，其負責人類心臟中之ikr 流動，與潛在的致命之心律不整聯繫在一起。 5 ❹ 10 15 Ο 20 就cDNA編碼hERG通道的表現，它被克隆進入至 pCDNA3載體（Invitrogen)，中國倉鼠卵巢細胞（CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)使用陽離 子脂質體（lip〇fectamine)(GIBCO/BRL，Grand Island, NY)以 hERG cDNA 及選擇地使用 G418(GIBCO/BRL, Grand Island, NY: 500 pg/毫升)被轉移感染，具穩定表現hERG通道之 CHO細胞被培養於一種HAMF-12培養基上，其被補充以 10%天然的牛血清、IX青黴素/鏈黴素及500 pg/毫升的 G418，在95%空氣/5%二氧化碳下培養。 為膜片钳實驗(patch clamp experiment)被挑選的細胞 被播種至一塑膠支撐物上經18-24小時後，再進行實驗， 在室溫下HERG通道電流在室溫下，藉由膜片鉗的全-細胞 變法被記錄，使用一種Axopatch 200B放大器（Axon Instruments，Foster City，CA)，電極(3-6 megaohms 阻抗)被 製自 TW150F 玻璃毛細管（World Precision Instruments, Sarasota, FL)並被充填吸管溶液（120 mM門冬胺酸钟、20 mM KC卜 4 mM Na2ATP、5 mM HEPES、1 mM MgC12， 以KOH調整至pH 7.2)，hERG通道電流被一種正的電壓脈 波(20 mV)，接著被一種負的電壓脈波(-40 mV)誘發，且被 記錄供後面之分析，一旦細胞的hERG通道電流被對照溶 103 200930711 液（130 mM NaQ、5 mM Κα、2.8 mM NaOAc、1 mM MgC12、10 mM HEPES、10 mM 葡萄糖、i mM Caci2 ;以
NaOH調整至pH 7.4)蓋過為穩定時，細胞以溶解於上述對 照溶液之試驗化合物灌流(藉由稀釋試驗化合物之1〇或1〇〇 5 mM DMSO溶液，使得DMSO含量不超過0.1%)，電流持 續直至無進一步變化出現，以增加的試驗化合物濃度重覆 ' 同樣試驗，就各濃度及各細胞，測定hERG電流的最大幅 ^ 度之微微安培(picoAmperes, pA)’就試驗化合物之各濃度在 PA中最大幅度’相比於在相同細胞中之純的對照組並被計 1〇 算成對照組值之％。 評估：試驗化合物以各種不同的濃度，於表現hERG • 通道的3-5 CHO細胞中被測試，藉由非線性最小平方迴歸 法取得 IC50 (GraphPAD Software, San Diego, CA)。 15 一般的撰禪'14 Λ 為了最小化不想要的副作用之風險，有必要對生物上 重要的官能的單元保持非選擇性效果，例如，受體類、離 子通道及酵素類；被列示於，例如，Whitebread，S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 and Rolland, C. et 2〇 al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563,6574，作為一種活性成 分，儘可能的少量，在試管試驗系統中之大量的一般選擇 性試驗可使用各種特殊化的服務進行（例如，Cerep， Panlabs)。 本發明的式I化合物呈現，作為選擇性MCH1R拮抗劑 104 200930711 類，選擇性因子為至少30，宜為100，更佳為300且更適 宜的為1000，相對親和性對其他的蛋白質類，這類蛋白質 的實例為血清素受體亞型（例如，5-HT2a受體）、簟毒驗 (muscarine)受體亞型（例如，Ml受體）、腎上腺能的受體亞 型（例如’ AR alphala)、鈉及鈣通道(例如，l-型鈣通道）。 在水溶液系統中的溶解性 在水性溶劑系統中之物質的充分的溶解性，對於一種 可再現性(reproducible)藥學的影響是一種很重要的前題， 在水性系統中之溶解性可藉由各種的方法被測定，適當的 實例為溶液沈殿法（”動態溶解性π)以及用於探討固體樣品 的解離直到建立一種平衡的方法(”熱動態溶解性”）。 a)動態溶解度 試驗化合物之一種DMSO溶液(2.5 mM: 0.5微升)被吸 取進入200微升之一種水性試驗溶液内（例如，鱗酸_緩衝的 鹽水，10x, 1M，Sigma,被調整至l〇mM, pH7.4)，置於一種 96-孔的微滴定板，就6.25 μΜ試驗化合物所導致之理論的 濃度下’使用一種比濁計(nephelometer)(例如，Nephelostar Galaxy，BMGLabtech)測量濁度，在水性試驗溶液中之試驗 化合物之濃度再藉由添加另外的DMSO溶液(2.5 Mm ; 0.5 微升）予以提高至理論值12.5μΜ ’並再次測定濁度，另外添 加DMSO溶液（1微升，2.5mM;0.5微升，l〇mM;再為9χ 1 微升，10 mM 導致 25μΜ、50μΜ、100μΜ、ΐ50μΜ、200μΜ、 105 200930711 250μΜ、300μΜ、350μΜ、400μΜ、450μΜ 及 500μΜ 之理 論的濃度）’在完成測量間也進行濁度之測定。 5 Ο 10 15 ❹ 20 評估：由比濁計測量得的濁度值被與在水性試驗溶液 内之试驗化合物之理論進行、纟會圖，一旦在一理論的濃度下 測得明顯的濁度（例如，5倍於上述之水性試驗溶液之對照 值）’低於此被陳述的濃度值為試驗化合物在試驗溶液中之 溶解度限制’於是，最大可能的測量範圍浮現為<6.25 μΜ、 6.25-500 μΜ 及>500 μΜ 之值。 本發明的較佳的化合物顯現在磷酸緩衝液(pH 7.4)中 之動力溶解性為至少12.5 μΜ，更佳者為至少50 μΜ且甚 至更佳者為至少250 μΜ。 b)熱動態溶解性 自一系列在DMSO中試驗化合物之稀釋物(500 μΜ、 100 μΜ、50 μΜ、10 μΜ 及 1 μΜ、Μ)的 HPLC UV 測量積 分得之υν吸收，顯現與校準線中之濃度呈線性相關，試 驗化合物（500 pg)與水性試驗溶液(250微升）一起於一種 逸、閉的容器（容篁：1.5毫升）内搖動16小時(Eppendorf thermoshaker，1400 rpm，25°C，遮蓋免於照光），再以最大的 旋轉速度離心’最後將上澄液過濾，經過濾的上澄液直接 地藉由HPLCUV測量（見上面），另一樣品經稀釋後被分析 (1份體積上澄液’ 39份體積試驗溶液）。 評估：在未稀釋的上澄液中之試驗化合物的濃度被計 算自：根據導出的校準線所得的積分之UV吸收及所陳述 106 200930711 在個別的水性試驗溶液中之試驗化合物的溶解性。 水溶液試驗溶液的實例為去離子水或具各種值(例 如 ’ pH 1_2、pH 4.0、pH 6.8、pH 7.4、pH 9.0)之水性磷酸 鹽緩衝液，其可由市面販售的溶液(磷酸緩衝的鹽液， 5 ❹ 10 15 ❹ 20
Sigma)，藉稀釋及以磷酸或氫氧化鈉溶液，經標準的方二 配製取得。 〆 本發明的較佳的化合物顯現在磷酸緩衝液(pH 7 4)中 的溶解度為至少12.5 μΜ;更佳地為至少50μΜ;且甚至更 佳地為至少250 μΜ。 渗透性 滲透性的試驗係在CACO-2/TC7細胞中進行，其已被 培養（帶南葡萄糖含量之DMEM/Glutamax 1/Gibco, HEPES 25 mM，1% NEAA, 1〇% FBS, 4〇微克/毫升的健大黴素； 37°C周圍溫度；95%濕度及1〇% c〇2含量），於Becton
Dickin’過濾器上(24-孔，未覆蓋），經21天，此滲透性
在20 μΜ的試驗化合物濃度DMSO於HBSS内），PH 梯度下被測試(頂端的：pH 6.5及0.5% BSA;基側的：PH 7.4 及5% BSA) ’使用LCMS/MS分析，其他試驗系統的描述 及實驗程序，可參考：Balimane, P.V·; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335 343。
CYP酵素的抑制作用之測定係於重組的酵素（得自 107 200930711
Becton Dickinson)及榮光受質（BD/Gentest)上，根據製造者 的指示（見網址http://www.bdbiosciences.com)測定，測試驗 系統的其他描述及實驗程序，可參考：Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21)，1443-1450。 5 Ο 10 15 ❹ 20 代謝穩定性 代謝穩定性的測定係將試驗化合物(5 μΜ)與微脂的肝 劃分（帶有0.1% w/v之BSA 1毫克/毫升蛋白質；1 mM NADPH, 0.5% DMSO)，在37〇C下培養，培養0及20分鐘 時，藉由LCMS/MS分析，測試驗系統的其他描述及實驗 程序，可參考：Plant, N.; Drug Discovery Today 2004，9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002,19(11)，1606-1610。 【實施方式】 實例 下面提出的實例及製備方法係用於說明本發明而非指 本發明僅及於此。 本發明之具式I之化合物可藉助於已知的原理被製 備，例如，結構為Z1之胺基酸，可先進行選擇性保護(例 如，使用方法D，以Boc20保護），接著與一種胺(HNR1R2) 反應，可有利地使用一般已知之偶合試劑（例如，方法A-1， 使用HATU或採用方法A-2，使用EDC/HOBt)，移除保護 基(例如，採用方法C，使用鹽酸），並接著進行還原反應(例 108 200930711 如，採用方法B，使用氫化鋁鋰），製得結構為Z2之一種 胺（其中R8 = H)，在還原反應之前不將一種胺基曱酸酯基 保護基移除時，製得R8 =曱基之Z2，在最後一步驟，本發 明的式la之化合物可藉由使用具結構為B-L3-A-L2-C02H 5 之一種酸經還原胺Z2而得（例如，採用方法A-1或A-2)(圖 表1 )。
圖表1
LiAIH4 (方法B)
❹ 10 類型la之其他的化合物之取得，可令中間物Z2與具 結構為HO-A-L2-COOH之羧酸反應（例如，藉由方法A-2)， 接著以適當的烷化劑（例如，藉由方法F，與烷基溴、烷基 碘或烷基磺酸酯類）進行烷化反應而得。 或者，式I的化合物可由酮類Z3製得，其為可購的之 化合物，或可以已知的方法製取者（見，例如，synthesis 2004, 121; J. Org. Chem. 1995, 60, 4324)，酮 Z3 與醯胺 109 15 200930711 5 ❹ (B-L3-A-L2-CONH2)之酸-催化的縮合反應及接著的（選擇 性不對稱的）將所得的烯醯胺類在已知條件下進行催化性 氫化反應（見，例如，Adv. Synth. Catal. 2003，345，230; Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3467; J. 〇rg. Chem. 1995, 60, 4324) ’製得芳基溴化物Z4，這些可藉由文獻中的方法 被轉變成芳基羰基化合物Z5(見，例如，j. Am. Chem. Soc. 2000，122，6935; J. Med. Chem. 2005，48，1948; Angew.
Chem. Int. Ed. 2006, 45, 154) ’最後的還原性胺化反應，製 得化合物lb (圖表2)。 10 圖表2
MeLi; Βυϋ; R34CONRaRb g·法 I) 1) B-L3-A-L2
Ο 酸 nh2 2) H2 " (chiral-modifier) catalyst
^原性羰基化反應 方法P
Ra = Me Rb = Met OMe HNR1R2 還原性胺化反應 (方法H-l) 110 200930711 被定義成類型lb*之立體化學的化合物可得自，例如， 藉由縮合中間物Z5’與對掌的亞磺醯基醯胺類(例如，藉由 方法M) ’添加Grignard試劑（例如，藉由方法L)，水解(例 如错由方法K)及選擇地進行還原性烧化反應，例如，藉 由方法H-2(圖表2-1)。 圖表2-1
10 Z4類型之另外的中間物可藉由接著的修飾取代基而製 得’例如，曱氧基(B-L3 = MeO)可被像是溴化氫或三溴化 獨之試劑斷開（例如’藉由方法N)，所產生之芳族羥基化合 • 物可被與適當的烷化劑劑反應(例如，方法F，與烷基溴化 物、烷基碘化物或烷基磺化物反應）。 15 中間物Z4也可被使用以合成其他的式I化合物，此 時’例如，藉由相繼地以MeLi處理Z4，並再以n-BuLi處 理製得的二陰離子，可被與酮類(R34COR35)反應，所得的 四級醇類可在Ritter反應條件下（例如，TMSCN、 H2S04/H0AC)轉變成醯胺類，其再在水解及選擇的還原性 2〇 胺化反應後，製得結構為lb-Ι之化合物（圖表2-2)。 或者，中間物Z4也可藉由與過渡金屬錯合物(例如Pd 111 200930711 5 ❹ 10 及Ni的錯合物）反應，使用吡啶基化合物（例如’吡啶基三 烧基錫化合物類、σ比咬基棚酸(衍生物類）或°比σ定N-氧化物 類)催化，接著以適當的催化劑（例如，在HOAc内之PtO; 方法J-1)進行氫化反應並選擇地進行還原性烷化反應，製 得結構為Ib-2之化合物（圖表2-2)。 另種方法中，中間物Z4被與烯丙基-金屬化合物(例 如，歸丙基丁基錫）’在把催化劑存在下反應，然後氧化斷 開雙鍵(例如，使用〇s04/NaI04) ’如此生成的醛被與胺類 HNR1R2進行還原性胺化反應（圖表2-2)。 圖表2_2 ❹
1) MeLi; nBuLi R34COR35 2) Ritter 反應 3) 水解 4還原性胺化反應
Pd催化劑 2) H2,Pt〇2 3) 還原性胺化反應
R2 B-L3-A-L2
1) 烯丙基-SnBi^Pd催 化劑 2) Os〇4^°a 3$還原性胺化反應 200930711 在中間物Z4、Z5及Z5'的醯胺官能基上的烷化反應（例 如，與NaH、Mel之）及根據說明如前之進一步合成反應， 以及lb、Ib-1、Ib-2及Ib-3的類似的烷化反應，製得另外 的式I之化合物(取代基R8的不同）。 5 供其他式I化合物的另外的製法也包括，令Z6類型的 ' 二氯化物或Z7類型之異色酮類與Z8的胺類，使用原理已 - 知的方法進行（圖表3)，所需要的二氣化物Z6可得自鄰位- P 甲基苯曱酸，藉由雙重金屬化作用，例如，與二異丙基醯
胺鋁(LDA)作用，以曱醛(例如，三聚曱醛型式者)掃除二陰 10 離子，最後脫氯，可製得Z8之胺，例如，根據圖表1 (R8=H 之Z2)或根據圖表2，藉由lb之水解。 圖表3 〇
1) LDA;CH20 2) SOCI, B-L3
Z6 B-L3
rT \ R2 113 200930711 $ a或者，就合成具式1之(二氫）異喹啉酮，也可能採用在 的條件下斷開中間物Z4之醯胺鍵(例如，使用HBr/曱 續酸），所/寻的胺可被與二氣化物Z6 (或與異色烯酮類Z7) nr，〉臭化物z9可再被轉變成本發明類似於中間物 -θ較佳地為在此被說明之藉由過渡金屬-催化的 心 '臭化物Z9可被進行還原性羰基化反岸且戶彳 得的醛類可藉由请店a 疋^丨王规土π又愿且所 ^ 田遇原性胺化反應被轉變成Ie類型之化合物 p (圖表 3-1)° ίο 圖表3-1
所用的一般方法的說明，順便舉例，有如下各點： 114 200930711 5 〇 10 實例1中之方法Ad、B、c、D、e 實例2之方法η、I ; 實例4中之方法; 實例6中之方法κ、l、; 實例8-1中之方法JJ-2 ; 實例9-1中之方法a-2 ; 實例13中之方法n; 實例I4中之方法〇 ; 實例15中之方法p。 F、G ; 一般說明 a)結構式的綠圖 在所給貫例的結構式中 部分。 為間明起見，未綠出氫原子 15 ❹ b)鹽型式 20 本發明的許多化合物為驗且可與 類，特別的，在㈣—種包含三氟乙_ 鹽 純化後，化合物可呈現為三㈣酸氫鹽之型式， 單的鹽溶液之處理(例如，使时酸鈉 成游離鹼。 /、一」被轉化 C)鑑定資料之單位 分子量的單位為，，克/莫耳” 貝5普中被觀察到的頂峰為 115 200930711 莫耳分子離子«與分子離子的Μ之魏tb(m/z)。 實例1 N-((S)-6-口比口各唆-1-基甲基-1，2,3,4、四氫萘_2_基)_4_[⑻一卜(四 5 氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺
方法A-1 ι·Ρ 對溶解於ΝΜΡ(30毫升）的夂[⑻小(四氫呋喃_2_基）甲 氧基]苯曱酸(3.38克)之溶液，加入HATU (0·(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基鑌六氟磷酸；5.78克），然後加入 三乙基胺(2.12毫升）’滴入溶解於；^厘？（20毫升）之(3)-6-。比咯啶-1-基甲基-1,2,3,4-四氫萘_2-基胺(3.5克），12小時 ❹ 後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋，經飽和的碳酸鈉溶液洗 滌’濃縮’殘留物在矽膠上層析純化（溶離液：1〇:1 DCM/MeOH)，所得產品具有分子量為434.58 (C27H34N203) ; MS (ESI): 435 (M+H+)。 20 ⑻比咯啶-1·基曱基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺
方法B 將溶解在THF(5毫升）中之(⑸_6_胺基_5,6,7,8-四氫萘 -2-基)吼咯啶-1-基-曱_(〇·49克）溶液滴至懸浮於THF(10毫 r 116 200930711 升）中之氫化鋁鋰(0·60克）懸浮液中，將混合物攪拌1小時， 小心地滴入水(0.6毫升），接著加入氫氧化鈉溶液(16% ; 2 毫升)及再加水(2毫升），將所得沈澱過濾，濾液濃縮，將殘 留物置入鹽酸（1Ν) ’以乙醚洗滌，水溶液相以濃縮的氫氧 5 化鈉溶液鹼化’以二氣曱烷(DCM)萃取三遍，合併的有機 層經硫酸鎂乾燥後，濃縮，所得的產物具有分子量為230 36 • (C15H22N2) ; MS (ESI): 231 (Μ+Η+)。 〇 以一種類似的方法，可製得（S)-6-(4-甲氧基六氫吡啶 -1-基曱基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺及（S)-6-氮雜環庚烧_1_基 10 曱基_1,2,3,4_四氳萘-2-基胺。
((S)-6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-〇比1»各0定_1_基曱酮 方法C 將[(S)-6-(«比咯啶-1-羰基)_l52,3,4-四氫萘_2_基]-胺基甲 15 酸第三-丁基酯（0·70克）溶解於MeOH(5毫升)後，加入濃縮 〇 的鹽酸(5毫升）’ 一小時後，以濃縮的氫氧化鈉溶液將混合 物鹼化’以DCM萃取三遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥 後’濃縮’所知的產物具有分子量為244.34 (C15H20N2O); MS (ESI): 245 (M+H+)。 20 [(S)-6-〇L·咯啶-1 -幾基)-l，2,3,4-四氳萘-2-基]胺基曱酸第三_ 丁基酯 根據方法A-1，令(S)-6-第三-丁氧基羰基胺基_5,6,7,8_ 四氫萘-2-羧酸，與吡咯啶反應，所得產品具有分子量為 117 200930711 344.46 (C20H28N2O3); MS (ESI); 345 (M+H+)。
(S)-6-第三-丁氧基羰基胺基-5,6,7,8-四氳萘-2-羧酸 方法D 5 對(S)-6-胺基_5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸(1.0克）、氫氧化納 • 溶液(32%: 1.1克)及MeOH (20毫升）的混合液，加入m第 * 三-丁基二碳酸酯（1.92克）’在50°C下將混合物攪拌6小 〇 時，再加水（15〇毫升）’以乙醚萃取後，水溶液相被略為酸 化並以DCM萃取三遍，合併的有機層經硫酸錤乾燥後，漠 ίο 縮’所得的產物具有分子量為291.35 (C16H21N04L MS (ESI): 292 (M+H+)。 ' "^[(S)-1·(四氫呋喃-2-基）曱氧基]苯甲酸
方法E 15 將1_[⑻-W四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯曱酸曱基酯（9.8 ❹ 克）、氫氧化鈉溶液(2N: 80毫升)及MeOH(300毫升）的混合 ^液攪拌12小時，在迴轉濃縮器中移除有機揮發成分，殘 ^的水溶液相以曱基第三-丁基醚(MTBE)萃取，再以濃鹽酸 2 酸化，濾下產生之沈澱，乾燥，所得產物具有分子量為 2〇 222.24 (C12H1404); MS (ESI): 223 (M+H+)。 118 1
_[(S)-1-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯甲酸曱基酯 方法F 將甲磺酸(S)-l-(四氫呋喃_2_基）曱基酯（7 6克）、4_羥基 200930711 苯曱酸甲基酯(6.4克）、碳酸绝(2〇克)及nmP(100毫升）的 混合物加熱至75。(：，經12小時，冷卻後，混合入水，以乙 酸乙酯萃取，有機層經水洗滌三遍，經硫酸鎂乾燥後，濃 縮’所得的產物具有分子量為236.27 (C13H1604); MS (ESI): 237 (M+H+)。 * 甲石黃酸(S)-1-(四氫呋喃-2-基）曱基酯
方法G 對溶解於η比咬(35毫升）之(S)-l-(四氫吱喝-2-基）曱醇 10 (7.95克）溶液’在_15。(：下，加入曱磺醯基氯(7.47克），在 0°C下將反應擾拌5小時，添加水後，混合物以乙酸乙酯萃 : 取，有機層經硫酸鎂乾燥後，濃縮，所得的產物具有分子 , 量為 180.22 (C6H1204S); MS (ESI): 181 (M+H+)，類似地， 可合成得甲磺酸(R)-l-(四氫呋喃-2-基）甲基酯。 15 實例2 N-甲基-N-((S)-6-吡咯啶-1-基曱基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)_4_[(S)-l-(四氫π夫〇南_2_基）曱氧基]笨曱酿胺
根據方法A-1，令4-[(S)-l-(四氫呋喃_2-基）曱氧基]-苯 甲酸與甲基-((S)-6-吼咯啶-1-基曱基-1，2,3,4-四氫萘-2-基) 119 20 200930711 胺反應，所得產物具有分子量為448.61 (C28H36N203); MS (ESI): 449 (M+H+)。 甲基-((S)-6吼咯啶-1 -基曱基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺 5 根據方法B，令[(S)-6-(吡咯啶-1-羰基)-1，2,3,4-四氫- • 萘-2-基]胺基曱酸第三-丁基酯與氫化鋁鋰反應（10當量， . 60°C，2小時），所得的產物具有分子量為244.38 (C16H24N2) ; MS (ESI): 245 (M+H+)。 ίο 實例3-1 义{(8)-6-[(異丁基甲基胺基）曱基]_1，2,3,4-四氫萘-2-基}-4-[(8)-1-(四氫α夫喃-2-基）曱氧基]苯甲醢胺
方法H-1 對 N-((S)-6-曱醯基_1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(8)-1-(四 氫呋喃-2-基）曱氧基]笨甲醯胺(0 5〇克）、thF (5毫升）、曱 醇(2亳升）、異丁基甲基胺(0.23克)及乙酸(0.24克）的混合 2〇 物’加入聚合物-束缚的氰基氫硼化鈉(2.7毫莫耳），在室溫 下攪動所得懸浮物，經12小時，吸引濾下聚合物，將濾液 濃縮’殘留物藉由製備性HPLC純化，所得產物具有分子 120 200930711 量為 450.63 (C28H38N203) ; MS (ESI): 451 (Μ+Η+)。 5 ❹ 10 15 Ο 20
N-((S)-6-曱醯基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）_4-[(S)-l-(四氳呋喃 -2-基）曱氧基]苯曱醢胺 方法I 將 N-((S)-6-演-1，2,3,4-四氫萘_2-基）-4-[(3)-1-(四氫呋 喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺（10 〇克）及THF (13〇毫升）一起冷 卻至-78°C(乾冰浴），滴入甲基鋰溶液（18 9毫升；在乙醚中 之1.6M溶液），一分鐘加完後，滴入丁基鋰溶液（13 9毫升； 在甲苯中之2.5 Μ溶液），一分鐘加完後，加入DMF (5j 克）’再經30秒’加入乙酸(4.5毫升），回溫至室溫後，反 應混合物經水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鎮乾 燥後’濃縮，所得的產物具有分子量為379.46 (C23H25N04); MS (ESI): 380 (M+H+) ’以一種類似的方法，可由N_(⑻_6_ 溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯 曱酸胺’製備得N-((R)-6·曱醯基_1，2,3,4_四氫萘-2-基H_[⑻-1-(四氫呋喃基）曱氧基]苯曱醯胺。 N-((S)-6-溴-I，2,3,4-四氫萘_2·基卜^^⑻]•(四氫呋喃_2基） 甲氧基]苯甲醯胺 根據方法F，令N-((S)-6-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-羥 基苯曱醯胺與甲磺酸(S)-l-(四氫呋喃_2_基）甲基酯反應，所 得的產物具有分子量為430.35 (C22H24BrN03); MS (ESI): 430 (M+H+)。 121 200930711 ]^-((3)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-羥基苯甲醯胺 將N-((S)-6-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-曱氧基苯曱醯胺 (3.0克）、冰醋酸(2毫升)及HBr (20毫升；48%在水中）之混 合物，在密封的玻璃管中，於微波加熱器内被加熱至 5 150°C，經25分鐘，冷卻後，濾下所得之沈澱，所得的產 ' 物具有之分子量為 346.23 (C17H16BrN02) ; MS (ESI): 346 • (M+H+)，N-((S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-曱氧基苯曱醯 0胺及义((1〇-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-曱氧基苯曱醯胺 兩者，可根據文獻方法製得(J. Org. Chem. 1995, 60, 4324)。 ίο 收集於表1中之實例，可藉由方法H-1，令適當的羰 基化合物（醛類或酮類）與適當的胺類反應而得。
表1 實例 號碼 結構 分子量 ESI-MS [M+H]+ 3-2 434.58 435 3-3 436.59 437 3-4 448.60 449 122 200930711
3-5 cv〇^3-〇 448.60 449 3-6 〇^^y\Qy^〇 462.63 463 3-7 462.63 463 3-8 462.63 463 3-9 466.59 467 3-10 484.58 485 3-11 ，F 452.57 453 3-12 460.61 461 123 200930711 〇
3-13 502.70 503 3-14 474.64 475 3-15 464.65 465 3-16 CV/t>^=^NMC^yy_〇 448.60 449 3-17 492.66 493 3-18 492.66 493 3-19 466.62 467 3-20 〇^〇i^Q^_p 484.64 485 3-21 Ο^νΟΛτΟ^ν^ 420.55 421 124 200930711 ❹
3-22 450.58 451 3-23 462.51 463 3-24 Cr-O^rOyy 422.57 423 3-25 438.57 439 3-26 o^oic^y 452.55 453 3-27 cn^r〇ryv〇 434.58 435 3-28 〇^>V〇>/ 434.58 435 3-29 O^vOVQ^q 466.64 467 3-30 O^vOi^Q^^T 452.59 453 125 200930711 ❹ 3-31 465.59 466 3-32 488.63 489 3-33 〇^Q\〇Cnr^^ 505.66 506 3-34 (^jyV^OnrY 450.62 451 3-35 〇^Όλτ〇〇^Λ 450.62 451 3-36 465.63 466 3-37 crJ^rCo^' 463.62 464 3-38 〇^〇\〇〇^\ 450.62 451 3-39 0^ν〇Ί<]^ΛΗΝ_^ 496.65 497 126 200930711
3-40 464.60 465 3-41 HO 464.60 465 3-42 Cr^OCXp V-0 464.60 465 3-43 O-^tCd^o 464.60 465 3-44 q^oVODX^。 491.63 492 3-45 O^OVCD^ 462.63 463 3-46 450.62 451 3-47 O^aV^OO 496.65 497 127 200930711 Ο 3-48 Cr^O^rOQr, 488.67 489 3-49 Cr^rC(X；D v_〇 478.63 479 3-50 461.60 462 3-51 474.60 475 3-52 476.66 477 3-53 cn^rQy^‘....Cr 478.63 479 3-54 O^Or^rOO^ 452.59 453 3-55 ^vO""V^C〇3^nh4。 491.63 492 3-56 Cr^O\〇Cnr^ 492.62 493 128 200930711 ❹ 3-57 '—ο OH 450.58 451 3-58 HO 454.56 455 3-59 〇^〇Λτ〇>>] 420.55 421 3-60 H 502.70 503 3-61 466.58 467 3-62 o^〇\〇y^ HO 478.63 479 3-63 crAyV^Xl 486.61 487 3-64 〇^〇VQ>vvV O 486.63 487 129 200930711 Ο 3-65 454.56 455 3-66 c^jyrCc^^ \—0 OH 450.58 451 3-67 450.62 451 3-68 478.63 479 3-69 0^^3^V〇3^^ 464.60 465 3-70 CrJy^YCQn^Yk HO 492.54 493 3-71 Cr^CrWCry^ 475.59 476 3-72 VNH 0 463.58 464 3-73 (^^ySr〇〇T>TY^ F 444.52 445 130 200930711 Ο 3-74 452.59 453 3-75 Cr^y^OQ^ OH 436.55 437 3-76 HCr^\ 452.59 453 3-77 Cr^y^rCCrQ。 464.60 465 3-78 Q^yrCQ^y^ HO 468.59 469 3-79 〇-^>VQ>^〇/ 492.66 493 3-80 Cr^0^r〇Cn^ /° 478.63 479 3-81 'Γ 498.64 499 131 200930711 ❹ 3-82 \ 474.60 475 3-83 460.61 461 3-84 473.61 474 3-85 464.60 465 3-86 q^JO^^OO^Q F 452.57 453 3-87 Cn^yrOCr^y 478.63 479 3-88 ^jyWX^ 506.68 507 3-89 CT^rCO^y 466.59 467 132 200930711 Ο 3-90 HO 512.65 513 3-91 Cr^yvOCnr^O 484.64 485 3-92 cr^rCxy^^ 422.57 423 3-93 O^〇\c〇^ 438.57 439 3-94 Cn^r〇ryyw 438.57 439 3-95 J O^yrCOV" 466.62 467 3-96 OH 512.65 513 3-97 462.63 463 133 200930711 ❹ 3-98 506.64 507 3-99 452.59 453 3-100 462.59 463 3-101 0 512.67 513 3-102 464.60 465 3-103 501.62 502 3-104 Q^JCr^rOO^^y 480.60 481 3-105 (y^〇xyJlY^Xy^Y^\ 465.63 466 3-106 o^aVOD^X) 476.66 477 134 200930711 〇 3-107 464.65 465 3-108 452.59 453 3-109 436.59 437 3-110 506.64 507 3-111 cr^yrOyy^ 436.59 437 3-112 Q^^O^X) 500.64 501 3-113 Cn^O\〇Oy〇 476.66 477 3-114 Q^jySr〇yy\y 485.63 486 3-115 Cn^y^OQy1^ 466.62 467 135 200930711 Ο 3-116 Cr^Q\〇CnX^ 491.63 492 3-117 464.60 465 3-118 474.64 475 3-119 505.66 506 3-120 Ο^Ο^τΟο^' 487.60 488 3-121 OH (^^Ό\〇〇η/ 452.59 453 3-122 〇^ν〇ΛΌ>-〜F 440.56 441 3-123 cn^yr〇〇-^ 452.59 453 3-124 cr^y^rOyV^ 426.53 427 136 200930711
3-125 〇^〇Ό\〇〇\Ό 476.66 477 3-126 448.60 449 3-127 450.62 451 3-128 476.66 477 3-129 Cr^y^r〇〇r^KT 452.59 453 3-130 Cr〇Xyr〇^r^^ 476.66 477 3-131 cr^O^O^Sj 448.60 449 3-132 ct^O^OQ^q 478.63 479 3-133 O^-OVQ^o^ 478.63 479 137 200930711 Ο 3-134 450.58 451 3-135 Cr^CrV^Cr^k 464.65 465 3-136 448.60 449 3-137 448.60 449 3-138 448.60 449 3-139 462.63 463 3-140 408.54 409 3-141 450.62 451 3-142 436.59 437 138 200930711 Ο 3-143 Η''0" 461.60 462 3-144 490.64 491 3-145 ο^σνα^ 474.64 475 3-146 503.64 504 3-147 o^oVc〇^H 460.61 461 3-148 Ο^Ό^τΟΟΤψ 460.61 461 3-149 Ο^οΌ^γΟΟ^ 474.64 475 3-150 o^jyY〇(y^4> 474.64 475 3-151 488.67 489 139 200930711
❹ 3-152 448.60 449 3-153 488.67 489 3-154 (V r 488.67 489 3-155 cy r 488.67 489 3-156 0^〇\〇Cr^ 474.64 475 3-157 jyrOTr- 492.70 493 3-158 476.66 477 3-159 488.67 489 140 200930711
3-160 476.66 477 3-161 490.68 491 3-162 ^r〇V〇>V^ 490.68 491 3-163 477.65 478 3-164 476.66 477 3-165 504.71 505 3-166 476.66 477 3-167 490.68 491 141 200930711
3-168 464.65 465 3-169 492.66 493 3-170 462.63 463 3-171 〇j^^r〇〇ny 0 V 492.70 493 3-172 cK^H^c^O 462.63 463 3-173 ^--0 \7 476.66 477 3-174 476.66 477 142 200930711
3-175 490.68 491 3-176 490.68 491 3-177 494.67 495 3-178 490.68 491 3-179 ”1\ 490.68 491 3-180 502.70 503 3-181 Qj^^rXj^yj^r 464.65 465 3-182 o^°°^ 474.64 475 143 200930711 〇 3-183 490.56 491 3-184 Η 502.70 503 3-185 490.68 491 3-186 ο^οΛτΟο^^ 490.68 491 3-187 464.65 465 3-188 (^〇J〇JSr〇Cr^-^ 464.65 465 3-189 α^&τΟΟΊ^ 504.71 505 3-190 o^oVO^X) 476.66 477 3-191 478.63 479 144 200930711 〇 3-192 490.68 491 3-193 a^O^co^ 492.66 493 3-194 crjyrOOr^ 488.67 489 3-195 476.66 477 3-196 463,63 464 3-197 c^&rCon^ 477,65 478 3-198 ^jyr〇Crrr 451,61 452 3-199 〇^>VC〇^X3 489,66 490 3-200 o^jyrOy^o 477,65 478 145 200930711
3-201 463,63 464 3-202 o^jyrCCnrO 463,63 464 3-203 Q^jyr^CTz^ 475,64 476 3-204 479,62 480 3-205 493,65 494 3-206 451,61 452 3-207 Q^jyrOOT^r 437,59 438 3-208 435,57 436 146 200930711
3-209 449,60 450 3-210 ^jyrCCr^S 461,61 462 3-211 crAyrOOr^ 475,64 476 3-212 (r^yr〇Cn^S 475,64 476 3-213 ^jy\〇Qr〇 435,57 436 3-214 cr^yrCCro 449,60 450 所要的起始材料之製備（表u 义((3)-6-乙醯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-4-[(3)-1-(四氫呋喃 -2-基）甲乳基]苯甲酿胺 5 將 N-((S)-6-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋 喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺（1.0克)及THF (10毫升）的混合物 冷卻至-78°C (乾冰浴），滴入曱基鋰溶液(2.0毫升；1.6 Μ 147 200930711 〆谷在乙謎内）’ 一分鐘後添加完畢，滴入丁基鋰溶液（1.4毫 升’ 2.5 Μ在曱苯内），一分鐘後添加完畢，加入N_曱氧基 -N-曱基乙酿胺⑴24克），回溫至室溫後，反應混合物以水 稀釋並以乙酸乙醋萃取，有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘 留物在石夕膠上被層析(溶離液：1:1的庚烷/乙酸乙酯），所得 的產物具有分子量為 393.49 (C24H27N04); MS (ESI): 394 (M+H+) 〇 ❹ 10 15 ❹ 20 N-[(S)-6-(2-氧代乙基)_1,2 3 4_四氫萘_2_基]_4_[(^)_1_(四氫 呋喃-2-基）甲氧基]苯甲醯胺 將 N-((S)-6-烯丙基_1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(3)-1-(四 氫呋喃-2-基）曱氧基]苯甲醢胺(0.50克）、2-丙醇(50毫升)及 水(50毫升）的混合物，混合入過碘酸鈉（0 6〇克)及四氧化锇 (1.3毫克），激烈攪拌14小時後，反應混合物以乙酸乙酯 萃取’有機層經氯化鈉溶液洗滌後，以硫酸鈉乾燥，濃縮， 所得產物具有分子量為393.49 (C24H27N04); MS (ESI): 394 (M+H+)。 ]^-((3)-6-烯丙基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-4-[(3)-1-(四氫呋喃 -2-基）曱氧基]苯曱醯胺 將 N-((S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(S)_l-(四氫呋 喃-2-基）曱氧基]苯甲醯胺（1.00克）、曱苯（10毫升）、 Pd(PPh3)4(26.7毫克)及烯丙基三丁基錫(2.46克）的混合物 一起沸騰迴流5小時，反應混合物冷卻後，以乙酸乙酯稀 148 200930711 釋，有機層經氯化鈉溶液洗滌後，以硫酸鈉乾燥，濃縮， 殘留物置於矽膠上以層析法純化，所得的產物具有分子量 為 391.51(C25H29N03); MS (ESI): 392 (M+H+)。 5 5-[(S)-H四氫呋喃-2-基）曱氧基]-吼啶-2-羧酸((S)-6-甲醯基 -1,2,3,4-四氮毒-2-基）-酿胺 * 根據方法A，令(S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺與5-羥 》 基-吡啶-2-羧酸反應，所得的醯胺，根據方法ρ，以曱磺酸 (S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲基酯予以烷基化，並根據方法j， 〇 被轉變成所要的醛，所得的產物具有分子量為380 45 (C22H24N204) ； MS (ESI): 381 (M+H+) ° 實例4 N_(⑻各六氫°比啶-3-基-1，2,3,4-四氩萘-2-基)-4-[(S)-l-(四 5 氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺
方法J-1 將N_(⑻-6-吡啶-3-基-1，2,3,4-四氫萘_2_ 基)-4-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯曱醯胺(〇 6〇克）、冰 醋酸(3〇毫升)及氧化翻(ινχο.ιο克)的混合物，在氫氣球内 149 200930711 的氫氣氛圍下經激烈攪拌12小時後，吸引濾除催化劑，將 滤液濃縮’所得產物具有分子量為434 58 (C27H34N203); MS (ESI): 435 (Μ+Η+)。 5 Ο 10 15 Ο 20 於一種對掌相（ChiralpakAD-H)進行製備性分離，可製 知純的非鏡像物（N-((SHR)-6-六氫吼啶-3-基-1,2,3,4-四氫 茶基）-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]苯甲醯胺及 N_(⑻·⑻六氫吡啶_3·基-I，2,3,4-四氫萘_2_基）_4_[(S)-1 -(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯曱醯胺）。 N-((S)-6-吼啶_3-基_丨,2,3,4-四氫萘 _2_基）_4-[(S)-l-(四氫呋 e南-2-基）曱氧基]苯甲醯胺 將 N-((S)-6-溴-1，2,3,4-四氳萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋 喃-2-基）甲氧基]苯曱醯胺（1〇〇克）、甲苯（1〇毫升）及 ΡίΚΡΙ%)4 (2.69克）的混合物，混合入3-吡啶基硼酸(〇·28 克）、乙醇(3毫升)及碳酸絶溶液（12毫升；2Μ溶於水中）’ &物被加熱迴流7小時，冷卻的反應混合物以乙酸乙西旨 稀釋並經水洗滌’有機層以氯化鈉溶液洗滌後，以硫酸鈉 乾燥’濃縮，殘留物藉由層析法於矽膠上純化，所得的產 物具有分子量為 428.54 (C27H28N203) ; MS (ESI): 429 (M+H+)。 實例5 N-((S)-6-六氫 η比啶 _2_基_ι，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-[(S)小（四 氫吱喃-2-基）甲氧基]苯曱醯胺 150 200930711
根據方法J-1，將N-[(S)-6-(l-氧η比啶_2·基)·ι,2,3,4-四 氫萘-2-基]·4_[(8)-1-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]_苯曱醯胺進行
5 氫化，所得的產物具有分子量為434.58 (C27H34N203); MS 〇 (ESI): 435 (M+H+)。 N-[(S)-6_(1-氧吼啶基)q，2,3,4.四氫萘冬基]冰[⑻小(四 氫呋喃-2-基）甲氧基]笨甲醯胺 10 將11比啶N_氧化物(0.88克）、碳酸鉀(〇·64克）、三-第三_ ' 丁基膦(0.101克；HBF4加合物）及醋酸鈀(11)(26毫克）的混 合物，混合溶解於甲苯(8毫升）的 萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺（1 〇〇克) /谷液内，加熱迴流5小時，反應混合物冷卻後，以乙酸乙 If i旨稀釋並經水洗蘇，有機層經氯化鈉溶液洗條後，以硫酸 鈉乾燥，濃縮’殘留物藉由層析法，於矽膠上層析純化(溶 離液：15:1的二氯甲烧/甲醇）’所得產品具有分子量為 444.54 (C27H28N204); MS (ESI): 445 (M+H+)。 2〇 實例6 N-[(S)-6-((S)-l-胺基乙基）-1，2,3,4-四氫萘 _2_ 基]-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺 151 200930711
方法κ 將N-{(S)-6-[(S)-l-((R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基胺基) 5 乙基]-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]·-4-[(S)-l-(四氮0夫鳴-2-基）曱氧 基]-苯甲醯胺(0.12克)及曱醇(2毫升）的混合物，混合以氯 © 化氫(2毫升；5M於2-丙醇内），30分鐘後，將反應混合物 濃縮，所得的產物之分子量為394.52 (C24H30N2O3); MS (ESI): 395 (M+H+)。 10 以一種類似的方法，可製備得N-[(S)-6-((R)-l-胺基乙 基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]- _ 苯甲醯胺。 N-{(S)-6-[(S)-l-((R)-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基胺基）乙 ◎ 基]-1，2,3,4-四鼠-奈-2-基}-4-[(S)-1-(四氮σ夫喃-2-基）曱氧基]
苯甲醯胺 方法L 將N-((S)-6-{[(E)-(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基亞胺基] 曱基}-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧 2〇 基]苯曱醯胺(0.34克）、乙醚（15毫升)及二氯曱烷（15毫升) 的懸浮液，冷卻至-45°C後，混合入曱基溴化鎂（1.1毫升；1.4 Μ在曱苯中），回溫至室溫後，反應混合物被再攪拌5小時， 混合物小心地以水進行水解並以乙酸乙酯萃取，有機層以 152 200930711 亂化納溶液洗條’經硫酸納乾燥，濃縮，殘留物在;^夕膠上 被層析純化(溶離液：乙酸乙酯），所得的產物具有分子量為 498.69 (C28H38N204S); MS (ESI): 499 (M+H+)。 5 N-((S)-6-{[(E)-(R)-2-甲基丙燒-2-亞績醯基亞胺基]甲 基}-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲氧基] 苯曱醯胺 _ 方法M-1 將 N-((S)-6-曱醯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-[(8)-1_(四 1〇 氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺（1.0克）、(R)-2-曱基丙烷 亞磺酸醯胺(0.32克）、吼啶鑌對-曱苯磺酸酯（165毫克）、硫 ' 酸銅(11)(1.0克；無水的）及二氯甲烷（10毫升）的混合物授拌 - 24小時，濾除固體部分，將濾液濃縮，殘留物在矽膠上藉 由層析法純化，所得的產物具有分子量為482.65 15 (C27H34N204S); MS (ESI): 483 (M+H+)。 〇 β 實例7 N-[(S)-6-(l-胺基-1-曱基乙基）-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氳呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺
將]Si-[(S)-6-(l-羥基-1-曱基乙基）-1，2,3,4-四氫萘-2- 153 200930711 5 ❹ 10 15 ❿ 20 基]-4-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯曱醯胺(〇 3〇克）、冰 醋酸（1亳升)及三甲基矽烷基氰化物（145毫克）的混合物， 冷卻至〇C後，滴入硫酸(1.2毫升；96%)，移除冷卻浴後， 將&物再授拌12小時，反應混合物以水稀釋後，以乙酸 乙酯萃取，有機層以氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃 縮，殘留物置入於1，4_二噁烷(20毫升），與稀鹽酸一起沸 騰迴流30分鐘，反應混合物以乙酸乙酯洗滌後，以濃氫氧 化納溶液驗化，經二氣曱烷分劃’有機層以硫酸鈉乾燥， 濃縮（或者’中間物曱醯胺之水解也可藉由與氫氧化鈉溶液 一起沸騰達成’所得的產品具有分子量為 408.55(C25H32N2O3); MS (ESI): 409 (M+H+) ° N-[(S)-6-(l-羥基-l_曱基乙基）四氫萘_2_ 基]_4_[⑻小(四氫呋喃_2_基）曱氧基]苯甲醯胺 將 >^((8)-6-溴_1，2,3,4-四氫萘-2-基)_4-[(8)-1-(四氫呋 喃-2-基）甲氧基]苯曱醯胺（1.〇克)及THF(l〇毫升）的混合物 冷卻至-78°C(乾冰浴），滴入甲基鋰溶液(2,0毫升；1.6M溶 解於乙醚）’添加一分鐘完成後，滴入丁基鋰溶液（1.4毫升; 2.5M溶於曱苯内），添加一分鐘完成後，加入丙酮（0.14克）， 回溫至室溫後，反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取， 有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留物在矽膠上被層析（溶離 液：1:2的庚烷/乙酸乙酯），所得的產物具有分子量為409.53 (C25H31N04); MS (ESI): 410 (M+H+)。 154 200930711 實例8-1 N-{(S)-6-[l_(2,2-二曱基丙基胺基)-1-甲基乙基]12 3,4四 氫萘-2-基}-4_[(8)-1-(四氫呋喃·2-基）甲氧基]苯曱醯胺
〇 方法H-2 對N-[(S)-6-(l-胺基_1-甲基乙基）_1，2,3,4-四氫萘_2_ 基]-4-[(S)-l-(四氫°夫喃-2-基）曱氧基]苯甲酿胺(3〇毫克）、 1〇 THF(1毫升）、曱醇(0.5毫升）、三曱基乙醛（10毫克;)及乙酸 (9毫克）的混合物’加入聚合物-束缚的氰基氫蝴化鈉(0.15 — 毫莫耳），在室溫下將此懸淨液激烈攪拌經12小時，吸引 濾除聚合物並將濾液濃縮，殘留物以製備性HPLC純化， 所得的產物具有分子量為478.68 (C30H42N2O3); MS (ESI): ◎ 479 (M+H+)。 於表2中’被摘錄於其中者係利用方法H-2，使適當 的胺類與適當的幾基化合物（酸·類或酮類）’藉由進行還原性 烷化反應取得之實例，如果一級胺類之Ν,Ν-二烷化反應為 藉由方法Η-2達成，使用2-3當量的羰基化合物及相關的 20 更多的氰基氫硼化鈉。 表2 155 200930711 Ο 實例 號碼 結構 分子量 ESI-MS [M+H]+ 8-2 Cr^rOQ^r 436.27 437 8-3 490.32 491 8-4 488.30 489 8-5 476.30 477 8-6 448.27 449 8-7 crX/γΟΟτ^^ 476.30 477 8-8 448.27 449 8-9 488.30 489 156 200930711 Ο 8-10 464.30 465 8-11 478.32 479 8-12 492.34 493 8-13 V 504.34 505 8-14 CrJ^rOQ^rx 464.30 465 8-15 a^>vc〇4〇 476.30 477 8-16 Q^OΛrCO^^^Vx^ 464.30 465 8-17 o-oXrVoy^ 476.30 477 157 200930711 Ο 8-18 464.30 465 8-19 450.29 451 8-20 558.38 559 8-21 〇-^rQ>V^ 464.30 465 8-22 <^jyr^y\r 506.35 507 8-23 a^yrOOT% 518.31 519 8-24 o^avoy^o 516.34 517 8-25 (Υ^〇Χ>\〇〇Γ^Χ\ 504.34 505 158 200930711 8-26 crjy^co....% 518.31 519 8-27 o^aVCO......°X) 516.34 517 8-28 <^jy\r〇Q，〇νγ 504.34 505
實例9-1 5-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]吡啶-2-羧酸((S)-6-氮雜環 ' 庚烷-1-基曱基-1,2,3,4-四氳萘-2-基）醯胺 5
^-0 ❹ 根據方法F，以曱石頁酸(S)-l-(四氮咬σ南-2-基）曱基醋將 5-羥基吡啶-2-羧酸（(S)-6-氮雜環庚烷-1-基曱基-1,2,3,4-四 1〇 氳萘-2-基)醯胺烷化(DMF, 12小時，80°C)，所得的產品具有 分子量為 463.63 (C28H37N303); MS (ESI): 464 (M+H+)。 5-羥基吡啶-2-羧酸((S)-6-氮雜環庚烷-1-基曱基-1,2,3,4-四 氮秦-2-基)酸胺 159 200930711 方法A-2 將5-羥基吡咬-2-羧酸(0.54克)及DMF (3毫升）的混合 物，加入(3-二曱基胺基丙基）乙基碳二醯胺(EDC; 〇.80克) 及苯并三唑-1-醇(HOBt; 0.60克），攪拌5分鐘，再加入乙 5 基二異丙基胺（0.80毫升）及（S)-6-氮雜環庚烷-1-基曱基
-1，2,3,4-四氳萘-2-基胺（1.00克），將混合物攪拌12小時’ 以水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾’ k 濃縮，所得的產品具有分子量為379.51 (C23H29N302);MS (ESI): 380 (M+H+)。 〇 以一種類似的方式，藉由令4-羥基苯曱酸與(S)-6-氮雜 環庚烧小基甲基-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺反應，製得 ^((S)-6-氡雜環庚烷-1-基甲基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-4-羥基 本甲酿私Γ在表3中，收集根據方法F，以適當的烧化劑(例 如’〉臭化物、碘化物或磺酸酯類），烷化N-((S)-6-氮雜環庚 5 m甲基4,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-羥基苯甲醯胺製得的 實例。 表3
160 200930711 9-4 --- O〇^jyr〇〇^ 476,66 477 9-5 -----— 476,66 477 9-6 —------ 462,64 463
實例ίο
將N-[(S)-6-((R)小胺基乙基H，2,3,4-四氫萘_2_ 基H-[(s)-H四虱呋喃I基）曱氧基]苯甲醯胺(5〇毫克）、 ίο 1，5_二漠冬甲基戊烧(31 ^:克）、乙基二異丙基胺(0 10毫升) 及乙腈（1毫升）的混合物加熱至40它，經8小時，將冷卻後 的反應混合物漆縮’殘留物藉由製備性HPLC純化，所得 的產品具有分孑量為 476.66 (C30H40N203); MS (ESI): 477 161 200930711 (M+H+)。 實例11 N-[(S)-6-((R)-l-氮雜環庚烷-1-基乙基）-1,2,3,4-四氫萘-2-5 基]-4-[(S)-l-(四氳呋喃-2-基）甲氧基]苯甲醯胺
將 N-[(S)_6-((R)-1-胺基乙基）-1，2,3,4-四風奈-2-基]-4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺(50毫克）、 - 1,6-二溴己烷(31毫克）、乙基二異丙基胺(0.10毫升)及乙腈 10 (1毫升）的混合物加熱至40°c，經8小時，將冷卻後的反應 混合物濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，所得的產品 具有分子量為 476.66 (C30H40N203); MS (ESI): 477 (M+H+) ° ❿ 15 實例12 N-((S)-6-氣雜壤庚烧-1-基曱基-1，2,3，4-四鼠奈-2-基）-3 -鼠 -4-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]苯曱醯胺
162 0 200930711 根據方法A-2，令3-氟-4-[(S)-l-(四氫π夫喃-2-基）甲氧 基]苯曱酸與(S)-6-氮雜環庚烷-1-基甲基^2,3,4-四氫萘-2-基胺反應，所得的產品具有分子量為480.63 (C29H37FN203); MS (ESI): 481 (M+H+)。 3_氟-4_[(S)-l-(izg氫°夫喃_2_基）曱氧基]苯曱酸 根據方法F，以曱磺酸(S)-l-(四氫呋喃基）曱基酯將 0 3-氟-4-羥基苯曱酸乙基酯予以烷化，反應的產物利用方法 被水解’所得的產品具有分子量為240.23 (C12H13F04); 1〇 MS (ESI): 241(M+H+) ° 實例13 2-[(S)-6-(4-曱氧基六氫〇比啶_；μ基甲基四氫萘_2_ 基][⑻-1-(四氫°夫喃基）曱氧基]_2H-異啥琳_1_酮 15
將6-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]異色烯小酮(5〇毫 克）、NMP(0.2毫升）及（s)-6-(4-甲氧基六氫^比啶-1-基曱 基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺(55毫克）的混合物，在微波反應 器内加熱至220°C ’經3 X 30分鐘，將冷卻後的反應混合物 藉由製備性HPLC純化’所得的產品具有分子量為502.66 163 200930711 (C31H38N204); MS (ESI): 503 (M+H+)。 6-[(S)-He9氫吱喃-2-基）曱氧基]異色烯-l-酮 將6-羥基異色烯-1-酮(2克）溶解於DMF (50充1升) 5 後’加入曱磺酸(S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲基酯(2.7克)及碳酸 鉋（12克）的混合物，在80°C下被加熱7小時，加水後，混 合物以二氯甲烷萃取’有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮，所得 0 的產物具有分子量為 246.27 (C14H1404); MS (ESI): 247 (M+H+) ° 10
6-經基異色烯-1-酮 • 方法N 對溶解於二氯曱烧(300毫升）的6-曱氧基異色烯_1_酮 (9.3克）之溶液，在〇°c下，加入三漠化侧之溶液（iM在二 15 氯甲烷内，130毫升’在室溫下將混合物攪拌16小時，加 入碳酸鈉溶液後，以乙酸乙g旨洗務，有機層以2 n HC1酸 化並以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留 物在矽膠上被層析，所得的產物具有分子量為16215 (C9H603) ; MS (ESI): 163 (M+H+)。 20 6-曱氧基異色烯-1-酮 將6-甲氧基異色滿_1_酮（151克）、队溴琥珀醯亞胺 (NBS，27克)及苯曱酿基過氧化物(5〇〇毫克)溶解於四氣曱 烷(250宅升）中之溶液，在光照射下被加熱迴流3小時，混 164 200930711 合物被過濾後，將濾液濃縮，殘留物被溶解於三乙基胺（1〇〇 毫升）’在至/凰下稅拌48小時，將反應混合物置於水及乙 酸乙酯間分配，並以濃鹽酸將酸鹼值調整至pH=l，除去有 5 ❹ 10 15 ❹ 20 機相，以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留物在矽膠上被層析，所 得的產物具有分子量為176 17 (C1〇H8〇3); Ms (ESI): 177 (M+H+)。 6-甲氧基異色滿-1-酮 對各解於乾燥THF (190毫升之二異丙基胺(33.5毫升） 浴液，在-78 C下滴入正-丁基經（ι·6 Μ在己烧中之溶液， 145.9毫升），接著’反應混合物被回溫至室溫，經5分鐘， 再冷卻至-78°C，滴入溶解於乾燥THF (210毫升)之4-甲氧 基-2-甲基苯甲酸(1〇克）溶液，在此溫度下攪拌1〇分鐘後， 加入二聚曱酸· (7克）’再讓反應混合物回溫至室溫，在此溫 度下擾拌4小時，反應混合物被混合上水，然後在減壓下 除去THF ’水溶液層以乙醚萃取，以濃鹽酸酸化，遽下產 生之沈殿，經水反覆洗滌，所得的產品具有分子量為178.06 (C10H1003); MS (ESI): 179 (M+H+)。 實例14 2_[⑻-6-(4-曱氧基六氫π比淀-l-基曱基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-[(S)-l-(四氫α夫喃-2-基）甲氧基]-3,4-二氫-2Η-異喧琳 -1-酮 165 200930711
根據方法F ’以甲磺酸(S)-i-(四氫呋喃_2_基）曱基酯將 6-羥基-2-[(S)-6-(4-甲氧基六氫η比啶基曱基四氫 5 萘-2-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮進行烷化反應，所得的產 品具有分子罝為 504.68 (C31H40N2O4); MS (ESI): 505 ϋ (Μ+Η+) 0 6-經基-2-[(S)-6-(4-甲氧基六氫吡啶小基曱基)-丨幻+四氫 ίο 萘-2-基]-3,4-二氫-2H-異噎琳 _ι__ 將6-曱氧基-2-[(S)-6-(4-曱氧基六氫吡啶-1-基曱 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_3,4-二氫-211-異喹琳-1-酮（0.59 克）、NMP(2毫升）、硫苯酚(150毫克)及碳酸鉀(235毫克) 的混合物，在微波反應器中加熱至210。(：，經40分鐘，冷 朁 卻的反應混合物藉由層析法，在矽膠上被純化(溶離液：9:1 的二氯甲烷/曱醇）’所得的產品具有分子量為420.56 (C26H32N203); MS (ESI): 421 (M+H+)。 6-曱氧基-2-[(S)-6-(4-曱氧基六氫吼啶-1-基曱基)-l，2,3,4-四 20 氫萘-2-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 方法Ο 將6-曱氧基異色滿-1-酮（1.30克)及硫醯氯(0.87克）的 166 200930711 混合物，滴入一滴的DMF，加熱迴流5小時，蒸館除去可 揮發部分’殘留物被置入於THF(2毫升)並滴入(s)_6_(4_甲 氧基六氫^比啶-1-基曱基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺(2.00克）、 THF(20毫升)及三乙基胺（1.〇毫升）之混合物，冷卻至〇〇c , 5 15分鐘後，加入第三-丁氧化鉀(0.82克），30分鐘後移開冷 卻浴，於室溫下再經12小時，反應混合物以水稀釋，以乙 酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物以製備 ◎ 性HPLC純化’所得的產品具有分子量為434.58 (C27H34N203); MS (ESI): 435 (M+H+)。 10 實例15-1 2-((S)-6-吡咯啶-1-基曱基-l，2,3,4-四氫萘-2-基)_6_[⑻小(四 - 氩呋喃-2-基）甲氧基]-3,4-二氳-2H-異喹啉-1-酮
根據方法H-1 ’令(S)-6-{l-氧代-6-[(S)-l-(四氫π夫喃_2_ 基）曱氧基]-3,4-二氫-1Η-異喧嚇^-基丨^表了^四氫蔡—之-曱 醒·與°比ρ各σ定反應’所得的產品具有分子量為460.62 20 (C29H36N203); MS (ESI): 461 (Μ+Η+)。 (S)-6-{l-氧代-6-[(S)-l-(四氫π夫B南-2-基）甲氧基]二氫-1 11-異喹啉-2-基}-5,6,7,8-四氫萘-2-曱醛 167 200930711 方法p 將 2-((S)-6-溪四風萘_2>基)_6-[(S)-l-(四氫σ夫喃 -2-基）甲氧基]-3,4-二氫-2Η-異啥啉小酮（1.10克）、醋酸把(Π) (16·2毫克）、丁基二小金鋼烧基膦(77毫克）、TMEDA(0.27 5 毫升)及曱苯(22毫开）的混合物，在高壓爸内，於氫氣/一氧
化碳的氛圍下被加熱炱120°C，經14小時’冷卻後的反應 混合物以乙酸乙酯豨釋’先以稀鹽酸，再以碳酸氫鈉溶液 洗務，有機層以硫酸納乾燥，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC ϋ 純化，所得的產品具有分子量為405.50 (C25H27N04); MS ίο (ESI): 406 (M+H+)。 2-((3)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-6-[(3)-1-(四氫呋喃-2-基） • 曱氧基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 根據方法Ο，令6-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]異色 15 滿-1-酮與（S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺反應（J. Org.
Chem. 1995, 60, 4324)，所得的產品具有分子量為456.38 囊 擊 （C24H26BrN03); MS (ESI): 456 (M+H+)。 6-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]異色滿-1-酮 20 將6_羥基異色滿-1-酮(332毫克）、曱磺酸(S)-l-(四氫呋 喃-2-基）甲基酯（284毫克）、碳酸鉋（1.28克)及DMF (8毫升) 的混合物加熱至7CTC，經7小時，冷卻後的反應混合物被 置入於水與乙酸乙酯間分配，將有機層乾燥，濃縮，粗製 品被置於矽膠上藉由層析法純化，所得的產品具有分子量 200930711 為 248.28 (C14H1604); MS (ESI): 249 (M+H+)。 6-經基異色滿-1-酮 根據方法N，以三溴化硼處理6-曱氧基異色滿-1-酮。 5 在表4中，收集藉由令(S)-6-{l-氧代-6-[(S)-l-(四氫呋 喃-2-基）曱氧基]-3,4-二氳-1H-異喹啉-2-基}-5,6,7,8-四氫萘 -2-曱醛與胺類，根據方法H-1反應而得的實例。 〇 表4 實例 編號 結構 分子量 ESI-MS [M+H]+ 15-2 488.68 489 15-3 460.62 461 15-4 476.66 477 15-5 532.73 533 15-6 476.66 477 169 t200930711 Ο 15-7 490.65 491 15-8 cr-〇&°^ 462.64 463 15-9 cr^&°〇^x 488.68 489 15-10 486.66 487 15-11 crU^y〇>"〇 488.68 489 15-12 0^00"°°^) 504.68 505 15-13 478.64 479 15-14 CrJ^r〇〇rO 474.65 475 15-15 474.65 475 170 200930711 15-16 488.68 489 15-17 500.69 501 表5中，在上述的鈣動員分析中所取得的結果被摘錄 ^ 以供說明。 5 表5 實例 IC50/ 實例 IC50/ 實例 IC50/ 實例 IC50/ 號碼 μΜ 號碼 μΜ 號碼 μΜ 號碼 μΜ 1 0.09 3-44 0.31 3-100 0.33 8-16 0.12 2 0.67 3-48 0.21 3-103 0.20 8-26 0.23 3-2 3.29 3-51 0.19 3-120 2.41 9-2 1.28 3-14 0.10 3-61 0.30 3-135 0.15 9-3 0.17 3-26 0.36 3-64 0.18 3-166 0.11 9-4 0.44 3-32 0.13 3-71 0.75 3-194 0.09 9-5 0.31 3-33 0.27 3-72 1.85 3-195 0.11 10 0.11 3-34 0.10 3-77 0.12 8-1 0.24 12 0.30 3-37 0.34 3-84 0.17 8-3 0.23 13 1.40 3-40 0.18 3-86 0.12 8-8 0.18 14 0.63 ❿ 表6中，為說明起見，收集於上面-描述的hERG抑制 作用分析的測定結果及動態溶解度中之試驗，發現本發明 的化合物有利地合併低hERG抑制作用與一種於生理上相 10 關的pH 7.4之水性系統下的高溶解度，相對的，先前技藝 171 200930711 中之化合物常常呈現一種低溶解性，例如，就得自 US2005/0075324之實例No. 110之((S)-鏡像物），發現其溶 解度為<10 μηι ，刊物 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17, 814-818 (第817頁表中之腳註)也描述此先前技藝的化合物 5 之難溶解性。 表6 實例 hERG抑制作用 Neph. sol. 號碼 IC50 / μΜ pH 7.4/μΜ 1 >30 >500 3-6 >10 >500 3-34 >30 50 3-83 >30 >500 3-154 >10 >500 3-166 >10 450 14 >10 >500
胃表7中所列的實例，可利用前面所給的代表性方法製 10 備，這些實例被用來說明本發明而非限制本發明。 表7 實例 號碼 結構 實例 號碼 結構 1-1 I-9 172 200930711
實例 號碼 結構 實例 號碼 結構 1-2 1-10 ^Or^rCCrXy 1-3 〜ΛΥτ〇〇τχ} 1-11 1-4 1-12 1-5 ^jySrC〇r〇 1-13 〜JO^rOCro 1-6 yjy^Xxyx) 1-14 ^^JCr^rOCrX) 1-7 yUy\〇Cr\) 1-15 P^jySr〇〇nQ 1-8 ^jyr〇〇-〇 1-16 j?v〇V〇D^。 1-17 Qjy^rOOTxy 丨-25 1-18 G^O^rOOTXy I-26 173 200930711
實例 號碼 結構 實例 號碼 結構 1-19 I-27 I-20 I-28 卜21 I-29 ^^Xy^rOQr^ I-22 HO I-30 〜JCc^rOCrX^ I-23 O^Q^rCQr^ 1-31 I-24 cAO^COrxy I-32 cr^Od^O^o
174

Claims (1)

  1. 200930711 ' 七、申請專利範圍： 1. 一種具式I之化合物
    © 巾 R1 > R2 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基、（CVC4)-烷氧基 ， -(Ci-C4)-烧基、（C3-C8)-稀基、（C3-C8)-快基、CO(R9)、 10 (C(R10)(Rll))q-R12、CO(C(R13)(R14))r-R15、C0-0(C丨-C8)- 烷基、CO(C(R13)(R14))r-N(R16)(R17); 或 R1及R2,與鍵結彼等之氮原子一起形成一種4_至i〇_成員 〇 的單·、雙-或螺環形環，其除了氮原子，可再包含〇 15 至3個挑選自包括氧、氮及硫的另外之雜原子，其中 的雜環系可再經F、Cl、Br、CF3、CN、（Q-Q)-院基、 (C3-C8)-環烷基、CKq-Cs)-烷基、（cvc4)-烷氧基 -(CfCU)-烧基、經基-(crc6)-烧基、氧代、C0(R18)、 CON(R19)(R20)、羥基、COO(R21)、N(R22)CO(C丨-C6)-20 烷基、N(R23)(R24)或 S02(CrC6)-烷基取代； R10 ， R11 175 I N] 200930711 各自獨立地為H'CCVQ)-烷基、羥基_(C丨-C2)-烷基、F、 OH ； R9，R13，R14，R16，R17，R18，R19，R20，R2 卜 R22， R23 ， R24 ， 各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； 或 R16 及 R17，R23 及 R24 選擇地，與鍵結彼等之氮原子一起形成一種5-6-成員 ® 的環，其除了氮原子，也可再包含0-1個挑選自包括 10 NH、N-(Ci_C6)-院基、氧及硫的另外之雜原子； q，r各自獨立地為0、卜2、3、4、5、6; R12，R15 各自獨立地為 Η、OH、F、0-(CrC6)-烷基、S-CCVC6)-烷基、0_苯基、CN、COO(R25)、N(R26)CO(Ci-C6)-15 烷基、N(R27)(R28)、CON(R29)(R30)、S02(C「C6)-烷 基、3-12-成員的單-、雙或螺環形環，其可含有1至4 ® 個挑選自N、0及S之雜原子’且此3-12-成員的環可 再含有另外的取代基，例如，F、C卜Br、OH、CF3、 N〇2、CN、OCF3、氧代、CKCVC6)-烷基、（crc4)-烷 20 氧基-(C1_C4)-烧基、S-(CrC6)-烧基、（CVC6)-烧基、 (CVC6)-稀基、（Cs-C8)-環烷基、〇_(c3_C8)-環烷基、 (C3_CS)-環烯基、〇-(C3-C8)-環烯基、（c2-C6)-快基、 N(R31)(R32)、COO(R33)、S〇2(CVC6)-烷基及 COOH ; R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33 176 200930711 各自獨立地為Η、（CrQ)-烷基； 或 R27 及 R28，R29 及 R30，R31 及 R32 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 5 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可另外地包含 〇至1個挑選自包括NH、N_(C「C6)-烷基、氧及硫之 雜原子； L1 為 C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、（C3-C6)-® 環烷基； 10 選擇地，R1可能聯合R34，R35，R36，R37，R38或 R39基中一者，形成一種5-6-成員的環； - R34，R35，R36，R37，R38，R39 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； R3，R4，R5 15 各自獨立地為 Η、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(Ci_C6)-烧基、S-(Ci-Cg)-院基、0-(Ci-C4)_ ❹ 烷氧基-(CrC4)-烷基、（Q-C6)-烷基、CON(R40)(R41)、 CO(R42)； R40，R4 卜 R42 20 各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； 或 R40 及 R41 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可再包含0至 177 200930711 1個挑選自包括下述的雜原子：NH、N-(CrC6)-烧基、 氧及硫； X 為 Ο、C(R43)(R43，）； R6，R6,，R7，R7,，R43，R43， 5 ❹ 10 15 20 各自獨立地為Η、F、（CrC6)-烷基、OH、〇-(CrC6)-烧基， 或 R6及R^，或R43及R43’ 一起選擇地為氧代基； R8 為 Η、（CrC8)-烷基； L2 為一種鍵結、C(R44)(R45); R44 ， R45 各自獨立地為Η、（CrCs)-烷基； A 為一種可包括至高達2個挑選自氮、氧及硫的雜原子 之5-6-成員的芳族環，且其可經1或多個的下述取代 基取代：Η、F、cn、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、CKCrQ)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷 基、（CrCO-烷基、N(R54)(R55)、S02-CH3、 CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R60); 在L2=—種鍵結的情況下，C(0)NR8可經由含1或2個選 自碳及氮的元素之架橋，被聯合至一種A之鄰位取代 基，以形成一種共9-至10-成員的雙環性環； R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 或 178 ss? 200930711 R54 及 R55，R56 及 R57 5 Ο 10 15 ❿ 20 各自獨立地，選擇的與鍵結彼等之氮原子一起形成一 種5-至6-成員的環，其除了氮原子，也可包含〇至1 個另外挑選自包括下述的雜原子：ΝΗ、N-(CrC6)-烷 基、氧及硫， L3為一種鍵結或為一種具有1至4個成員之聯結子，成 員係挑選自包括Ο、S、S02、N(R61)、CO、 C(R62)(R63)、OC ’形成化學上可變動的基，且此聯 結子不具有任何的0-C0或C00基； B 為（Ci_C6)_烧基、（C〗-C4)-院氧基-(C1-C4)·烧基、經基 -(Ci-C6)-统基、一種3至1〇_成員的單_、雙或螺環升》 非芳族的環’其可包含0至3個挑選自包括氧、氮及 硫之雜原子’其中環系可再經1或多個的下述取代基 取代：F、CF3、（Ci-Q)-烷基、〇_(crC8)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrQ)-烷基、羥基-(CVQ)-烷基、氧代、 CO(R64)、羥基； R61，R62，R63，R64 各自獨立地為Η、（CrC8)-烷基； 其中，在X = C(R43)(R43’)的情形下 L3 為 C(R62)(R63)0，且 B 為一種4-至10-成員的單_、雙-或螺環形非芳族環，其 包含1至3個挑選自包括氧、氮及硫之雜原子，其中 環系可再經1或多個的下述取代基取代：F、cf3、 (Ci-C6)-烧基、CKCVCs)-烧基、（C1-C4)-烧氧棊 179 200930711 烧基經基-(crC4)-燒基、氧代、c〇(R64)、經基； 以及其生理上相容的鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1馆#目τ 固弗^項之具式1之化合物，其中L2為一 種鍵結。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之具式I之化合物，” Rl，R2， 口 〇 " 丫 一起與它們被鍵結的f盾旱 Ο 10 15 〇 單·、雙-或物r甘 至1〇_成員的 又次螺％形裱，其除了氮原子， 個另外挑選自句；备&‘ U3目U主2 系乳、氮及石瓜的雜原子，其中的雜環 系衣可另外經下述取代基取代：F、a、B ^ ^ 0-(0,0^ . (C3_Cs)^ 其 ίΤ" π、a a·, …院乳 jcvc核基n(Ci_C6){基、氧代、⑶陶、 ι、N(R22)C0(C1-C6)-院基、或 so2(Ci、C6)# A。 .根據申請專利範圍第1至3項之具式I之化合物，= A為挑選自包括 ’、中 αβ其中 ，其中Α上可帶有被明 確說明於根據申請專利範圍第丨項中之取代基。 5.根據申請專利範圍第丨至4項之具Si之化合物，其 L3 為一種鍵結、〇 或 C(R62)(R63)0。 、 6.根據申請專利範圍第丨至5項之具式丨之化合物 B 為一種‘至6_成員的非芳族環，其包括自i 原子，其中的環系可另外地經一或多個下迷 ’其中 至2個氧 取代基取 180 20 200930711 代：（cvc6)-烷基或羥基。 7.根據申請專利範圍第1至6項之具式I之化合物’其中 組合的元件B-L3為
    〇
    10
    15 8.根據申請專利範圍第1項之具式I之化合物，特徵為式II 的化合物
    R"， R3 R1 其中的Rl、R2、LI、R3、R4及R8各變數，各如申請專 利範圍第1項中之定義，且 R，R1，R”，R"， 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、〇-(C〗-C6)-烧基、0-(Ci-C4)_炫乳基-(Ci-C4)_烧 基、（cvc6)-烷基、N(R54)(R55)、S02-CH3、 CON(R56)(R57) > N(R58)CO(R59) ' CO(R60)； L3 為 CH20 ; B 為一種4-至6-成員的非芳族環，其包含自1至2個氧 181 200930711 原子，其中環系可另外地經一或多個下述取代基取 代：F、（Ci-C6)-烧基、0-(Ci_C8)-烧基、（C1-C4)-院氧基 -(Q-C4)-烷基、氧代、羥基，較佳地為（crc6)-烷基或 羥基。 5 9.根據申請專利範圍第8項中之具式II的化合物，其中 組合的元件B-L3為
    10.根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵為式m的化合物
    © 其中的Rl、R2、R3、R4、R8、A、LI、L3及B為各如申 請專利範圍第1項中之定義。 15 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵為式IV的化合物 Ψ 尸1
    182 200930711 = 、R2、R3、R4X、L1、乙3及 鍵，使H 定義，其中的虛線代表—種選擇的雙 弋中一氧異喹琳酮及異喹啉酮均被包含於式IV代表之 12. '一種藥査丨丨，廿〆 頂中夕一 4、其包含一或多項根據申請專利範圍第1至11 或多種具式I的化合物。 Ο 10 15 Ο 20 13. —種筚密丨丨，甘/ 項中包含一或多項根據申請專利範圍第1至11 響代謝1的化合物，以及-或多種有利於影 H.-卿劑;或與其相關的疾病的—或多種的活性成分。 項t之一式/、係包含一或多項根據申請專利範圍第1至11 病劑。多種具式1的化合物，以及一或多種的抗糖尿 項t劑赤其係包含一或多項根據申請專利範圍第1至11 節劑。S多種具式1的化合物，以及一或多種的脂質調 16. —種藥劑，A 項中之一赤=係包3 一或多項根據申請專利範圍第1至11 劑。3夕種具式1的化合物’以及―或多種的抗肥胖 17. :二”利範圍第1至11項中-或多項的具式… 用疾病0迓用於台療及/或預防脂肪酸代謝及葡萄糖利 18:==專利範，至11項中-或多項的具式Μ ”用於治療及/或預防其中胰島素阻抗性扮演 183 5 G 10 15 20 200930711 某種角色的疾病。 ΐ9·:=:專利範圍第1至η項中-或多項的具式1的 症。 & ’用於治療及/或預防糖尿病與其相關的後遺 2〇.::ΓΓ圍第1至11項中-或多項卿的 21 -種根據申ι直 療及/或預防脂質異常及其續發症。 化合圍第1至U項中一或多項的具式1的 種變異症Λ ’用於轉及/朗__似旨肪肝及其各 22.:=，利範圍第1至11項中-或多項的具式I的 病況。逆，用於治療及/或預防與代謝性症候群相關的 23·:=:π專利範圍第1至11項中一或多項的具式1的 症。 h，用於治療及/或預防肥胖及相隨其中之後遺 化合圍第1至11項中-或多項的具式I的 戍預防r狀/一種另外的活性成分之用途，用於治療及/ ^預叫肪酸代謝及葡萄糖之疾病。 請專利範圍第1至U項中一或多項的具式1的 或一種另外的活性成分之用途，用於治療及/ 26 —Mm ' 島素阻抗性扮演某種角色之疾病類。 或夕於生產一種包括根據申請專利範圍第1至11項中一 二:藥種化合物之藥劑的方法，其中活性成分與 ，、予上適虽的載劑混合，且此混合物被轉變成一種適 184 200930711 於供投藥之型式。 200930711 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ 2
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