BRPI0613984A2 - peptìdios para uso no tratamento da obesidade, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

Patente de Invenção: PEPTIDIOS PARA USO NO TRATAMENTO DA OBESIDADE, SEU USO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a novos compostos peptídicos que são eficazes na modulação de um ou mais tipos de receptores de meia- nocortina, ao uso dos compostos em terapia, a métodos de tratamento com- preendendo a administração dos compostos a pacientes com necessidade dos mesmos, e ao uso dos compostos na produção de medicamentos. Os compostos da invenção são de particular interesse para o tratamento de o- besidade assim como de uma variedade de doenças ou condições associadas à obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PEPTÍDIOSPARA USO NO TRATAMENTO DA OBESIDADE, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a peptídios que são específicos
para um ou mais receptores de melanocortina e que exercem uma atividadeprolongada, ao uso dos referidos peptídios em terapia, a métodos de trata-mento compreendendo a administração dos referidos peptídios a pacientes,e ao uso dos referidos peptídios na produção de medicamentos.
Fundamentos da Invenção
A obesidade é um fator de risco bastante conhecido para o de-senvolvimento de muitas doenças comuns tais como aterosclerose, hiper-tensão, diabetes tipo 2 (diabetes melito não dependente de insulina(NIDDM)), dislipidemia, doença cardíaca coronariana, e osteoartrite e váriasmalignidades. Ela também causa problemas consideráveis através de motili-dade reduzida e qualidade de vida diminuída. A incidência de obesidade epor conseguinte também dessas doenças vem aumentando em todo o mun-do industrializado. Até hoje somente alguns poucos tratamentos farmacoló-gicos encontram-se disponíveis, a saber Sibutramina (Abbot; atuando viamecanismos serotonérgicos e noradrenalina), Orlistat (Roche Pharm; redu-zindo a absorção de gordura do intestino) e Acomplia (rimonabant; Sanofi-Aventis; antagonista do receptor de endocanabinóide CB1; aprovado na EUem junho 2006). No entanto, devido ao importante efeito da obesidade comofator de risco e doenças graves e mesmo fatais e comuns ainda são neces-sários compostos farmacêuticos úteis no tratamento da obesidade.
O termo obesidade sugere um excesso de tecido adiposo. Neste contexto,a obesidade é melhor considerada como qualquer grau de adiposidade em excesso queconfere risco à saúde. A distinção entre indivíduos normais e obesos só pode ser aproxi-mada, mas o risco à saúde conferido pela obesidade provavelmente é um contínuo como aumento da adiposidade. No entanto, no contexto da presente invenção, indivíduoscom índice de massa corporal (BMI = peso corporal em quilogramas dividido pelo qua-drado da altura em metros) acima de 25 são considerados obesos.A obesidade ainda que moderada aumenta o risco de morteprematura, diabetes, hipertensão, aterosclerose, doença da vesícula biliar ecertos tipos de câncer. No mundo ocidental industrializado o predomínio daobesidade vem aumentando significativamente nas últimas poucas décadas.
Por causa do grande predomínio da obesidade e suas conseqüências para asaúde, seu tratamento deve ter uma grande prioridade na saúde pública.
Quando a ingestão de energia excede o gasto de energia, o ex-cesso de calorias é armazenado no tecido adiposo, e se este equilíbrio posi-tivo líquido for prolongado, resulta em obesidade, isto é, existem dois com-ponentes para o equilíbrio do peso, e uma anormalidade em qualquer umdos lados (ingestão ou gasto) pode levar à obesidade.
Pro-opiomelanocortina (POMC) é o precursor para os peptídiosP-endorfina e melanocortina, incluindo o hormônio estimulador de melanóci-tos (a-MSH) e adrenocorticotropina (ACTH). A POMC é expressa em váriostecidos periféricos e centrais incluindo melanócitos, a pituitária, e neurôniosdo hipotálamo. O precursor POMC é processado de formas diferentes emtecidos diferentes, resultando na expressão de diferentes peptídios melano-cortina dependendo do sítio de expressão. No lobo anterior da pituitária,principalmente ACTH é produzido ao passo que no lobo intermediário e nosneurônios hipotalâmicos os principais peptídios são a-MSH, (3-MSH, desace-til-a-MSH e p-endorfina. Já foi demonstrado que vários dos peptídios mela-nocortina, inclusive o ACTH e o a-MSH, possuem atividade supressora doapetite quando administrados a ratos por injeção intracerebroventricular[Vergoni et al., European Journal of Pharmacoloqy 179. 347-355 (1990)]. Umefeito supressor do apetite também é obtido com o análogo de a-MSH cícli-co artificial, MT-II.
Foi identificada uma família de cinco subtipos de receptores demelanocortina (receptor de melanocortina 1-5, também chamados de MC1,MC2, MC3, MC4 e MC5). Os MC1, MC2 e MC5 são expressos principalmen-te em tecidos periféricos, ao passo que o MC3 e o MC4 são principalmenteexpressos centralmente; os MC3, no entanto, também são expressos emvários tecidos periféricos. Além de estarem envolvidos na homeostasia e-nergética, também foi sugerido que os receptores MC3 estão envolvidos emvárias doenças inflamatórias. Um agonista de MC3 poderia ter um efeito po-sitivo sobre tais doenças, por exemplo, artrite gotosa. Os MC5 são princi-palmente expressos perifericamente, e já foi sugerido que eles estão envol-vidos na secreção exócrina e na inflamação. Foi mostrado que os MC4 estãoenvolvidos na regulação do peso corporal e no comportamento alimentar,uma vez que camundongos dopados com MC4 desenvolveram obesidade[Huzar et al., CeM 88, 131-141 (1997)]. Além disso, estudos da expressãocentral ectópica da proteína aguti (antagonista de MC1, MC3 e MC4) ou dasuperexpressão de um antagonista endógeno de MC3 e MC4 (proteína rela-cionada ao gene de aguti, AGRP) no cérebro de camundongo demonstraramque a superexpressão desses dois antagonistas levaram ao desenvolvimen-to de obesidade [Kleibig et al., PNAS 92, 4728-4732 (1995)]. Além disso,injeção icv de um fragmento C-terminal de AGRP aumenta o consumo dealimentos e antagoniza o efeito inibitório de a-MSH sobre a ingestão de co-mida.
Nos seres humanos, foram descritos vários casos de famíliascom obesidade que se deve provavelmente a mutações de deslocamentoem MC4 [vide, por exemplo, Yeo et al.. NatureGenetics 20. 111-112 (1998);Vaisse et al., Nature Genetics 20, 113-114 (1998)]. Mutações no gene quecodifica o receptor MC4 parecem ser a causa monogênica mais abundanteda obesidade [Farooqi et al., New Enqland Journal of Medicine 384, 1085-1095 (2003)].
Concluindo, um agonista de MC4 poderia servir como um fárma-co anorético e/ou um fármaco aumentador do gasto de energia e seria útilano tratamento da obesidade ou de doenças relacionadas à obesidade, assimcomo no tratamento de outras doenças, distúrbios ou condições que podemser melhoradas pela ativação de MC4.
Antagonistas de MC4 podem ser úteis no tratamento de caque-xia ou anorexia, e para o tratamento de atrofia em pacientes idosos debilita-dos. Além disso, antagonistas de MC4 podem ser usados para tratamentode dor crônica, neuropatia e inflamação neurogênica.Um grande número de pedidos de patente apresentam váriasclasses de moléculas pequenas não peptídicas como moduladores de recep-tores de melanocortina; exemplos dos mesmos são WO 03/009850, WO03/007949 e WO 02/081443.
O uso de peptídios como moduladores de receptores de mela-nocortina está descrito em inúmeros documentos de patente, por exemplo,WO 03/006620, US 5731,408 e WO 98/27113. Hadley fPigment Cell Res.. 4,180-185, (1991)] relata um efeito prolongado de peptídios melanotrópicosespecíficos conjugados a ácidos graxos, o prolongamento efetuado por umatransformação dos moduladores de terem atuação reversível para terem a-tuação irreversível sendo causado pelos ácidos graxos conjugados.
Sumário da Invenção
Os presentes inventores descobriram, surpreendentemente, queconjugados peptídicos específicos têm um grande efeito modulador-sobreum ou mais receptores de melanocortina, isto é, sobre o MC1, MC2, MC3,MC4 ou MC5. Por conseguinte, a invenção refere-se, inter alia, a compostos(mais particularmente compostos que atuam como agonistas ou antagonis-tas de receptores melanocortina) de fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
T representa tetrazol-5-ila;
A representa um C6-2oalquila, C6-2oalquenila ou C6-2oalquinila de cadeia reta,ramificada e/ou cíclica que pode ser opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi e arila;
L é uma ligação ou uma estrutura química ligando covalentemente A e P; eP representa uma estrutura peptídica compreendendo pelo menos seis resí-duos a-aminoácido.
Um outro aspecto da invenção refere-se a compostos tendo afórmula II:
R1-R2-C(=0)-R3-S1-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-CtX1-X2-X3-Arg-X4-X5J-R4 [II]
onde
R1 representa tetrazol-5-ila ou carbóxi;R2 representa um C6-2oalquila, C6-2oalquenila ou C6-2oalquinila de cadeia reta,ramificada e/ou cíclica que pode ser opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi e arila;
R3 está ausente ou representa -NH-S(=0)2-(CH2)3-5-C(=0)- ou um fragmentode peptídio compreendendo um ou dois resíduos aminoácido e contendopelo menos um grupo carbóxi;
S1 está ausente ou representa um resíduo ácido 4-aminobutírico, Gly, β-Ala,ou uma estrutura à base de glicol éter de acordo com uma das fórmulas Illa-
-[HN-ÇH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-CH2-CH2-C(=0)]I^-[llld]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-0-CH2-C(=0)]1.3- [III-e]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-C(=0)]I.3-[lllf]
-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]2-i2-0-CH2-C(=0)- [lllg]
-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]4-i2-0-CH2-CH2-C(=0)- [lllh]
Z1 está ausente ou representa Gly, β-Ala, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, His, D-His,Asn, D-Asn, Gln, D-Gln1 Glu1 D-Glu, Asp1 D-Asp, Ala, D-Ala1 Pro1 D-Pro, Hypou D-Hyp;
Z2 está ausente ou representa Gly, β-Ala, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, His, D-His,Asn, D-Asn, Gln, D-Gln, Glu, D-Glu, Asp, D-Asp, Ala, D-Ala, Pro, D-Pro, Hypou D-Hyp;
Z3 representa Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, His, D-His, Asn, D-Asn, Gln, D-Gln,Glu, D-Glu, Asp, D-Asp, Ala, D-Ala, Pro, D-Pro, Hyp ou D-Hyp;
Z4 representa Gly, Ala, Pro, Hyp, Ser, homoSer, Thr, Tyr, Gln, Asn, 2-PyAla,3-PyAla, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab, Dap ou Orn;
Z5 representa Gly, Ala, Pro, Hyp, Ser, homoSer, Thr, Gln, Asn, 2-PyAla, 3-PyAIa, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab, Dap ou Orn;Z6 representa Ala, D-Ala, Vai, D-Val, Leu, D-Leu, lie, D-lle, Met, D-Met, Nleou D-Nle;
X1 representa Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;
X2 representa His, Cit, Dab, Dap, Cgl, Cha, Vai, lie, tBuGly, Leu, Tyr, Glu,Ala, Nle, Met, Met(O)1 Met(O2), Gln1 Gln(alquila), Gln(arila), Asn,Asn(alquila), Asn(arila), Ser, Thr, Cys, Pro1 Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAIa, (2-tienil)alanina, 3-(tienil)alanina, (4-tiazolil)Ala, (2-furil)alanina, (3-furil)alanina ou Phe, onde um ou mais hidrogênios da porção fenila do Pheem questão podem ser opcionalmente e independentemente substituídospor um substituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, benzoí-la, metila, trifluormetila, amino e ciano;
X3 representa D-Phe, onde um ou mais hidrogênios da porção fenila em D-Phe podem ser opcionalmente e independentemente substituídos por umsubstituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, metila, triflu-ormetila e ciano;
X4 representa Trp, 2-Nal, (3-benzo[b]tienil)alanina ou ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-p-carbolina-3-carboxílico:
X5 representa Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;
onde
X1 e X5 estão ligados, tornando cíclico o composto de fórmula II, por umaponte dissulfeto que deriva de X1 e X5 ambos sendo independentemente Cysou homoCys, ou por uma ligação amida formada entre um ácido carboxílicona cadeia lateral de X1 e um grupo amino na cadeia lateral de X5, ou entreum ácido carboxílico na cadeia lateral de X5 e um grupo amino na cadeiaIateraIdeX1;
R4 representa OR1 ou N(R1)2, onde cada R1 independentemente representahidrogênio ou representa C1^alquila, C2-6alquenila ou C2.6alquinila que po-dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais amino ou hidróxi;
com a condição de que o composto de fórmula Il não seja 15-carboxipentadecanoil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2 nem
2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etoxiacetil-Ser-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysj-NH2;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a compostos ten-do a fórmula IVa1 IVb ou IVc:
R1-R2-C(=0)-R3-S2-Z4-Z5-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5]R4 [IVa]
R1-R2-C(=0)-R3-S2-Z5-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5JR4 [IVb]
R1-R2-C(=0)-R3-S2-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5]R4
[IVc]
onde
R1 representa tetrazol-5-ila ou carbóxi;
R2 representa um C6-2oalquila, C^oalquenila ou C^oalquinila de cadeia reta,ramificada e/ou cíclica que pode ser opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila e arila;
R3 está ausente ou representa -NH-S(=0)2-(CH2)3.5-C(=0)- ou um fragmentode peptídio compreendendo um ou dois resíduos aminoácidos e contendopelo menos um grupo carbóxi;
S2 representa uma estrutura à base de glicol éter de acordo com uma dasfórmulas llla-lllg;
-HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)- [I I Ia]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]2- [lllb]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]3-5- [llic]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-CH2-CH2-C(=0)]i.3-[II Id]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-0-CH2-C(=0)]i-3- [III-e]
-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-C(=0)]i-3-
[lllf]
-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]2.i2-0-CH2-C(=0)- [II Ig]
-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]4-i2-0-CH2-CH2-C(=0)- [IIIh]
Z4 representa Gly, Ala, Pro, Hyp, Ser, homoSer, Thr, Tyr, Gln, Asn, 2-PyAla,- 3-PyAla, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab, Dap ou Orn;Z5 representa Gly, Ala, Pro, Hyp, Ser, homoSer, Thr, Gln, Asn, 2-PyAla, 3-PyAIa, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab, Dap ou Orn;
Z6 representa Ala, D-Ala1 Vai, D-Val, Leu, D-Leu, lie, D-lle, Met, D-Met, Nleou D-Nle;
X1 representa Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;X2 representa His, Cit, Dab, Dap, Cgl1 Cha, Vai, lie, tBuGly, Leu, Tyr1 Glu,Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O2), Gln, Gln(alquila), Gln(arila), Asn,Asn(alquila), Asn(arila), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAIa, (2-tienil)alanina, 3-(tienil)alanina, (4-tiazolil)Ala, (2-furil)alanina, (3-furil)alanina ou Phe, onde um ou mais hidrogênios da porção fenila do Pheem questão podem ser opcionalmente e independentemente substituídospor um substituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, benzoí-la, metila, trifluormetila, amino e ciano;
X3 representa D-Phe, onde um ou mais hidrogênios da porção fenila em D-Phe podem ser opcionalmente e independentemente substituídos por umsubstituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, metila, triflu-ormetila e ciano;
X4 representa Trp, 2-Nal, (3-benzo[b]tienil)alanina ou ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina-3-carboxílico;
X5 representa Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;onde X1 e X5 estão ligados, tornando cíclico o composto de fórmula IVa, IVbou IVc, por uma ponte dissulfeto que deriva de X1 e X5 ambos sendo inde-pendentemente Cys ou homoCys, ou por uma ligação amida formada entreum ácido carboxílico na cadeia lateral de X1 e um grupo amino na cadeialateral de X5, ou entre um ácido carboxílico na cadeia lateral de X5 e um gru-po amino na cadeia lateral de X1;
R4 representa OR' ou N(R1)2, onde cada R1 independentemente representahidrogênio ou representa Ci-6alquila, C2-6alquenila ou C2-6alquinila que po-dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais amino ou hidróxi;com a condição de que o composto de fórmula IVa, IVb ou IVc não seja 2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etoxiacetil-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos.A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos da invençãoem terapia, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos dainvenção, e ao uso dos compostos da invenção na produção de medicamen-tos.
DEFINIÇÕES
O uso de um prefixo do tipo "Cx.y'' antes do nome de um radical,tal como em Cx.yalquila (por exemplo, C6-2c>alquila) indica um radical do tipodesignado tendo de χ a y átomos de carbono.
O termo "alquila" conforme usado neste relatório refere-se a umradical hidrocarboneto monovalente saturado, de cadeia reta, ramificadae/ou cíclica.
O termo "alquenila" conforme usado neste relatório refere-se aum radical hidrocarboneto monovalente, de cadeia reta, ramificada e/ou cí-clica compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
O termo "alquinila" conforme usado neste relatório refere-se aum radical hidrocarboneto monovalente, de cadeia reta, ramificada e/ou cí-clica compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, etambém pode opcionalmente compreender uma ou mais ligações duplascarbono-carbono.
O termo "alcóxi" conforme usado neste relatório indica um radi-cal da fórmula -OR1, onde R1 é alquila como indicado acima.
No presente contexto, o termo "arila" indica um radical do tipoanel aromático carbocíclico ou um radical do tipo sistema de anel aromáticofundido onde pelo menos um dos anéis é aromático. Grupos arila típicos in-cluem fenila, bifenilila, naftila e outros.
O termo "halogênio" indica membros do 7o grupo principal databela periódica dos elementos, que inclui flúor, cloro, bromo e iodo (corres-pondendo aos substituintes flúor, cloro, bromo e iodo, respectivamente).
O termo "tetrazol-5-ila" indica 1 H-tetrazol-5-ila ou 2/-/-tetrazol-5-ila.
No presente contexto, aplicam-se as normas comuns para anomenclatura de peptídios à base do código de três letras para aminoácidos,a menos que exceções estejam especificamente indicadas. Em resumo, aporção central da estrutura do aminoácido é representada pelo código detrês letras (por exemplo, Ala, Lys) e fica presumida a configuração L, a me-nos que a configuração D esteja especificamente indicada por "D-" seguidodo código de três letras (por exemplo, D-Ala, D-Lys). Um substituinte no gru-po amino substitui um átomo de hidrogênio e seu nome é colocado antes docódigo de três letras, ao passo que um substituinte C-terminal substitui ogrupo hidróxi carboxílico e seu nome aparece depois do código de três le-tras. Por exemplo, "acetil-Gly-Gly-NH2" representa CH3-C(=0)-NH-CH2-C(=0)-NH-CH2-C(=0)-NH2. A menos que de outra forma indicado, aminoáci-dos com grupos amino ou carbóxi adicionais nas cadeias laterais (tais comoLys, Orn1 Dap, Glu, Asp e outros) estão ligados aos seus grupos vizinhos porligações amida formadas no átomo de N-2 (a-nitrogênio) e no átomo de car-bono C-1 (C=O).
Quando se diz que dois aminoácidos estão ligados em ponte,isto indica que grupos funcionais nas cadeias laterais dos dois aminoácidosrespectivos reagiram para formar uma ligação covalente.
No presente contexto, o termo "agonista" indica uma substância(ligando) que ativa o tipo de receptor em questão.
No presente contexto, o termo "antagonista" indica uma subs-tância (ligando) que bloqueia, neutraliza ou opõe-se ao efeito de um agonista.
Mais especificamente, Iigandos de receptores podem ser classi-ficados da seguinte maneira:
Agonistas do receptor, que ativam o receptor; agonistas parciaistambém ativam o receptor, porém com menos eficácia que os agonistascompletos. Um agonista parcial vai se comportar como um antagonista par-cial do receptor, inibindo parcialmente o efeito de um agonista completo.
Antagonistas neutros do receptor, que bloqueiam a ação de umagonista, mas não afetam a atividade constitutiva do receptor.
Agonistas inversos do receptor, que bloqueiam a ação de umagonista e ao mesmo tempo atenuam a atividade constitutiva do receptor.Um agonista inverso completo vai atenuar completamente a atividade consti-tutiva do receptor; um agonista inverso parcial vai atenuar pelo menos emparte a atividade constitutiva do receptor.
Conforme usado neste relatório o termo "antagonista" inclui an-tagonistas neutros e antagonistas parciais, assim como agonistas inversos.O termo "agonista" inclui agonistas completos assim como agonistas parciais.
No presente contexto, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"indica um sal que é não nocivo ao paciente. Tais sais incluem sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis,sais de amônio e sais de amônio alquilado. Sais de adição de ácido incluemsais de ácidos inorgânicos assim como sais de ácidos orgânicos. Exemplosrepresentativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídri-co, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico e nítrico, e outros. Exemplosrepresentativos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico,acético, tricloroacético, trifluoracético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico,fumárico, glicólido, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pí-crico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartá-rico, ascórbico, pamóico, bimetileno-salicílico, etanodissulfônico, glucônico,citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico e outros.
Outros exemplos de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farma-ceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis rela-cionados no documento J. Pharm. Sei. (1977) 66, 2, que está aqui incorpo-rado a título de referência. Exemplos de sais metálicos relevantes incluemsais de lítio, sódio, potássio e magnésio, e outros. Exemplos de sais de a-mônio alquilado incluem sais de metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio,etilamônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio e tetrametilamônio, eoutros.
Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade suficiente paracurar, aliviar ou suspender parcialmente as manifestações clínicas de umadada doença e/ou suas complicações. Uma quantidade adequada para obteresses resultados é definida como uma "quantidade terapeuticamente eficaz".
As quantidades eficazes para cada finalidade vão depender da severidadeda doença ou lesão, assim como do peso do estado geral do indivíduo. Deveficar entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode serobtida usando experimentação de rotina, construindo uma matriz de valorese testando os diferentes pontos na matriz, tudo isto sendo de conhecimentocomum de um médico ou veterinário.
Os termos "tratamento", "tratar" e outras variantes dos mesmosconforme usados neste relatório referem-se ao controle e cuidado de umpaciente com o propósito de combater uma condição, tal como uma doençaou um distúrbio. Os termos incluem espectro completo de tratamentos parauma dada condição da qual sofra o paciente, tal como a administração doscompostos ativos em questão para aliviar sintomas ou suas complicações,para retardar a evolução da doença, distúrbio ou condição, para curar oueliminar a doença, distúrbio ou condição, e/ou para prevenir a condição, porprevenção entendendo-se o controle e cuidado do paciente com o propósitode combater a doença, condição ou distúrbio, e inclui a administração doscompostos ativos em questão para prevenir o aparecimento de sintomas oucomplicações. O paciente a ser tratado é de preferência um mamífero, emparticular um ser humano, mas o tratamento de outros animais, tais comocães, gatos, vacas, cavalos, carneiros, cabras ou porcos, está dentro do es-copo da invenção.
Conforme aqui usado, o termo "solvato" refere-se a um comple-xo de estequiometria definida formado entre um soluto (no caso, um com-posto de acordo com a presente invenção) e um solvente. Solventes podemincluir, a título de exemplo, água, etanol ou ácido acético.
As abreviações dos aminoácidos usadas no presente contextotêm os seguintes significados:
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
As abreviações de aminoácidos começando com D- seguido deum código de três letras, tais como D-Ser, D-His e assim por diante, referem-se ao enantiômero D do aminoácido correspondente, por exemplo, D-serina,D-histidina e assim por diante.
Descrição da Invenção
Em certas modalidades dos compostos da presente invenção, aporção T-A na fórmula I representa 10-(tetrazol-5-il)decila, 11-(tetrazol-5-il)undecila, 12-(tetrazol-5-il)dodecila, 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila, 17-(tetrazol-5-il)heptadecila; 18-(tetrazol-5-il)octadecila ou 19-(tetrazol-5-il)nonadecila.
Em certas modalidades dos compostos da presente invenção, S1na fórmula Il está ausente.
Em outras modalidades dos compostos da invenção, S1 na fór-mula Il representa uma estrutura de acordo com a fórmula llla.
Em modalidades adicionais dos compostos da invenção, S1 nafórmula Il representa uma estrutura de acordo com a fórmula lllb.
Em ainda outras modalidades dos compostos da invenção, S1 nafórmula Il representa uma estrutura de acordo com a fórmula IlIo.
Em certas outras modalidades dos compostos da invenção, Z1na fórmula Il está ausente, ou Z1 na fórmula Il representa Gly.
Em outras modalidades dos compostos da invenção, Z2 na fór-mula Il representa Ser, Thr, Gln, Gly ou His, tal como Ser ou Thr.
Em modalidades adicionais dos compostos da invenção, Z3 nafórmula Il representa Gln, D-Gln, Asn, D-Asn, Serou D-Ser.
Em outras modalidades dos compostos da invenção, S2 na fór-mula IVa, IVb ou IVc representa uma estrutura de acordo com a fórmula Illaou de acordo com a fórmula lllb.
Em algumas modalidades dos compostos da invenção, a porçãoR1-R2 (isto é, R1 e R2 tomados juntos) na fórmula Il ou na fórmula IVa, IVb ouIVc representa 10-(tetrazol-5-il)decila, 11-(tetrazol-5-il)undecila, 12-(tetrazol-5-il)dodecila, 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila, 17-(tetrazol-5-il)heptadecila, 18-(tetrazol-5-il)octadecila ou 19-(tetrazol-5-il)nonadecila, talcomo 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila ou 17-(tetrazol-5-il)heptadecila, porexemplo, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila.
Em outras modalidades, a porção R1-R2 (isto é, R1 e R2 tomadosjuntos) na fórmula Il ou na fórmula IVa, IVb ou IVc representa 12-carboxidodecila, 13-carboxitridecila, 14-carboxitetra-decila, 15-carboxipentadecila, 16-carboxihexadecila, 17-carboxiheptadecila, 18-carbóxi-octadecila ou 19-carboxinonadecila, tal como 14-carboxitetradecila ou 16-carboxitetradecila.
Em certas modalidades dos compostos da invenção, R3 na fór-mula Il ou na fórmula IVa1 IVb ou IVc está ausente. Em outras modalidades,R3 na fórmula Il ou na fórmula IVa1 IVb ou IVc representa -NH-S(=0)2-(CH2)3.5-C(=0)-, Glu, D-Glu, γ-Glu, D-y-GIu, Asp, D-Asp, β-Asp, ϋ-β-Asp ou Gly-γ-Glu. Em algumas modalidades, R3 na fórmula Il ou na fórmula IVa, IVb ouIVc representa -NH-S(=0)2-(CH2)3-C(=0)-. Em outras modalidades, R3 re-presenta D-Glu1 γ-Glu, β-Asp ou Gly-y-Glu.
Em modalidades adicionais dos compostos da invenção, Z4 nafórmula Il ou na fórmula IVa representa Ser, homoSer, Gln, Asn, Tyr, His,Arg1 homoArg, Lys, Orn, Dab ou Dap1 tal como Ser, His, Arg ou Dap.
Em outras modalidades dos compostos da invenção, Z5 na fór-mula Il ou na fórmula IVa ou IVb representa Ser, homoSer, Thr, Pro, His,Hyp, Lys, Orn, Dab ou Dap, tal como Ser, His ou Dap.
Em certas modalidades dos compostos da invenção, Z6 na fór-mula Il ou na fórmula IVa, IVb ou IVc representa Ala, Vai, Leu, lie, Met ouNle, tal como Nle.
Em modalidades adicionais dos compostos da invenção, X2 nafórmula Il ou na fórmula IVa, IVb ou IVc representa Ser, Hyp, Cit, Dap, Asn,Gln ou (4-tiazolil)Ala, tal como Hyp, Dap, Cit ou Gln, por exemplo, Hyp.
Em um grupo de modalidades dos compostos da invenção, X1 éGlu, X3 é D-Phe, X4 é Trp e X5 é Lys. Em um outro grupo de modalidades, X1é Asp, X3 é D-Phe, X4 é Trp e X5 é Lys.
Em um grupo particular de modalidades dos compostos da in-venção, R4 na fórmula Il ou na fórmula IVa, IVb ou IVc é NH2. Em um outrogrupo de modalidades, R4 é OH.
Exemplos específicos de compostos de acordo com a presenteinvenção são os mostrados a seguir, cada um deles contituindo individual-mente uma modalidade de um composto da invenção:16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 22</formula>
4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-D-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
{2-[2-(242-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 22</formula>
(242-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etó-xi)acetil-His-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 22</formula>
{2-[2-(242-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]etóxi}-acetil-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 23</formula>
{2-[2-(2-{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi]e-tóxi}-acetil-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
(2-{2-[2-(2-{2-[( R)-4-carbóxi-2-( 16-( 1 H-tetrazol-5-il)hexadecanoilami-no)butanoilamino]-etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil-Ser-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
{2-[2-(15-(carbóxi)pentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 25</formula>
o composto:
<formula>formula see original document page 25</formula>o composto:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ο composto:
<formula>formula see original document page 26</formula>
15-Carboxipentadecanoil-Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2
<formula>formula see original document page 26</formula>
{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[G lu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 26</formula>
{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 27</formula>
(2-{2-[(R)-4-carbóxi-2-(16-(tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)butanoilami-no]etóxi}-etóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2
<formula>formula see original document page 27</formula>
{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 27</formula>
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etó-xi)acetil-Arg-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 27</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 28</formula>
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 28</formula>
{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]etóxi}acetil-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 28</formula>
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 29</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-D-Ser-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
<formula>formula see original document page 29</formula>
(2-[24(2-[2^16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi]etóxi)acetilamino}etó-xi]-etóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 29</formula>
(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi]etóxi)ace-tilamino}-etoxi]etóxi)acetilamiSer-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 29</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 30</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 30</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 30</formula>
4-(15-Carboxipentadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 30</formula>
(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoilamino]etóxi}e-tóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 31</formula>
[2-(2-{(S)-4-carbóxi-4-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino)acetilamino]buta-noilamino}-etóxi)etóxi]acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[(S)-3-carbóxi-3-(17-carboxiheptadecanoilamino)propanoilamino]e-tóxi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 31</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 31</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dab-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 32</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-homoSer-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 32</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Orn-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 32</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Lys-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 32</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Arg-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 33</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-2-PyAla-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 33</formula>
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-4-PyAla-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 33</formula>
A presente invenção também abrange combinações de duas oumais modalidades dos compostos da invenção apresentados acima.
Em um aspecto da presente invenção, o composto da invençãoé um agonista de um receptor de melanocortina, notavelmente um agonistade MC4. Em um outro aspecto da invenção, o composto é um agonista sele-tivo de MC4. Neste contexto, a seletividade deve ser entendida em relação àatividade do composto com respeito a MC1, MC3 e/ou MC5. Se um compos-to é significativamente mais potente como um agonista de MC4 do que comoum agonista de MC1, MC3 e/ou MC5, ele é considerado um agonista seleti-vo de MC4. A afinidade de ligação de um composto com respeito a MC1 eMC4 pode ser determinada por comparação do IC50 resultante de um en-saio de ligação de MC1 descrito abaixo no "Ensaio IV" (MC1) com o 1C50resultante de um ensaio de ligação de MC4 descrito abaixo no "Ensaio V"(MC4). Se um composto é mais de 10 vezes, tal como mais de 50 vezes, porexemplo, mais de 100 vezes mais potente com respeito a MC4 do que comrespeito a MC1, ele é considerado um agonista seletivo de MC4 com respei-to a MC1. A potência agonística de um composto com respeito a MC3, MC4e MC5 pode ser determinada em ensaios funcionais como os descritos no"Ensaio II" (MC 3 e MC5) e "Ensaio III" (MC4). Se um composto é mais de10 vezes, tal como mais de 50 vezes, por exemplo, mais de 100 vezes maispotente com respeito a MC4 do que com respeito a MC3, ele é consideradoum agonista seletivo de MC4 com respeito a MC3. Se um composto é maisde 10 vezes, tal como mais de 50 vezes, por exemplo, mais de 100 vezesmais potente com respeito a MC4 do que com respeito a MC5, ele é consi-derado um agonista seletivo de MC4 com respeito a MC5. Em um aspectoparticular, o composto da presente invenção é um agonista seletivo de MC4com respeito a MC1, com respeito a MC3, com respeito a MC5, com respeitoa MC1 e MC3, com respeito a MC1 e MC5, com respeito a MC3 e MC5 oucom respeito a MC1, MC3 e MC5.
Em um outro aspecto da presente invenção, o composto da in-venção é um agonista seletivo de MC4 e um antagonista de MC3. Nestecontexto, um composto é considerado um agonista seletivo de MC4 e umantagonista de MC3 se ele for um agonista seletivo de MC4 com respeito aMC1 e MC5 como discutido acima, e ele antagoniza MC3 como determinadoda maneira descrita no "Ensaio II". Neste último ensaio, um composto apre-sentando um valor de IC50 menor que 100 nM, tal como menor que 10 nM,por exemplo, menor que 5 nM, tal como menor que 1 nM, é considerado umantagonista de MC3.
Em um outro aspecto da presente invenção, o composto da pre-sente invenção é tanto um agonista seletivo de MC3 quanto um agonistaseletivo de MC4. Neste contexto, um composto é considerado um agonistaseletivo de MC3 e de MC4 se ele for significativamente mais potente comoum agonista para MC3 e MC4 do que como um agonista para MC1 e MC5. Aseletividade de um composto com respeito a MC1 e MC3 pode ser determi-nada por comparação da potência determinada para MC1 como descrito no"Ensaio IV" com a potência para MC3 determinada como descrito no "EnsaioII". Se um composto é mais de 10 vezes, tal como mais de 50 vezes, porexemplo, mais de 100 vezes mais potente com relação a MC3 do que comrelação a MC1, ele é considerado um agonista seletivo de MC3 com respeitoa MC1. A seletividade de um composto com respeito a MC3 e MC5 pode serdeterminada por comparação da potência determinada da maneira descritano "Ensaio II". Se um composto é mais de 10 vezes, tal como mais de 50vezes, por exemplo, mais de 100 vezes mais potente com respeito a MC3 doque com respeito a MC5, ele é considerado um agonista seletivo de MC3com respeito a MC5. A seletividade para MC4 de um composto com respeitoa MC3 e MC5 é determinada da maneira discutida acima.
Os compostos da presente invenção podem exercer um efeitoprolongado, isto é, o período de tempo em que eles exercem uma atividadebiológica é prolongado. Um efeito prolongado pode ser avaliado em um "En-saio I" ligeiramente modificado " em uma comparação entre um composto dapresente invenção e o composto correspondente onde R1 é hidrogênio. Dei-xa-se a experiência continuar por um período de tempo, T, até os ratos te-rem comido tanto quanto comeram antes da experiência. Os valores de Tpara os compostos da presente invenção e para os compostos correspon-dentes onde R1 é hidrogênio são medidos, e a diferença ΔΤ é calculada. Oscompostos da presente invenção que geram um ΔΤ acima de 3 horas, talcomo acima de 7 horas, tal como acima de 12 horas, tal como acima de 12horas, tal como acima de 24 horas, tal como acima de 48 horas, tal comoacima de 72 horas, são considerados compostos que exercem um efeito pro-longado. Alternativamente, um efeito prolongado pode ser avaliado em umensaio indireto de ligação à albumina, onde o Ki determinado para ligação napresença de ovalbumina é comparado com o valor de EC50 determinado napresença de HSA [vide Ensaio Vll na seção Métodos Farmacológicos (videinfra) para uma descrição de um procedimento de ensaio adequado].
Os compostos da presente invenção modulam receptores demelanocortina, e acredita-se portanto que eles sejam particularmente ade-quados para o tratamento de doenças ou condições que podem ser tratadaspor uma modulação da atividade de receptores de melanocortina. Em parti-cular, acredita-se que os compostos da presente invenção sejam adequadospara o tratamento de doenças ou condições via a ativação de MC4.
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara agonizar ou ativar MC4 em um indivíduo, o método compreendendoadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção (isto é, um composto de fórmula I, II, IVa, IVb ou IVc).
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para re-tardar a evolução da tolerância prejudicada à glicose (IGT) para diabetes tipo2, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade damesma uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para re-tardar a evolução do diabetes tipo 2 para diabetes dependente de insulina, ométodo compreendendo administrar a um paciente com necessidade damesma uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um métodopara tratar a obesidade ou prevenir o excesso de peso, o método compreen-dendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quanti-dade eficaz de um composto da presente invenção.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para regular o apetite, o método compreendendo administrar a umpaciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um com-posto da presente invenção.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para indu-zir a saciedade, o método compreendendo administrar a um paciente comnecessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para pre-venir ganho de peso após uma bem-sucedida perda de peso, o métodocompreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a um método paraaumentar o gasto de energia, o método compreendendo administrar a umpaciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um com-posto da presente invenção.
Ainda outros aspectos da invenção incluem o seguinte:
um método para tratar uma doença ou condição associada apeso excessivo ou obesidade, o método compreendendo administrar a umpaciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um com-posto da presente invenção;
um método para tratar bulimia, o método compreendendo admi-nistrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz deum composto da presente invenção;
um método para tratar uma doença ou condição selecionada deaterosclerose, hipertensão, diabetes, diabetes tipo 2, tolerância prejudicadaà glicose (IGT), dislipidemia, doença cardíaca coronariana, doença da vesí-cuia biliar, cálculo biliar, osteoartrite, câncer, disfunção sexual e risco demórte prematura, o método compreendendo administrar a um paciente comnecessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção.
Em particular, os compostos da presente invenção podem seradequados para o tratamento de doenças em pacientes obesos ou com ex-cesso de peso. Por conseguinte, a presente invenção também fornece ummétodo para tratar, em pacientes obesos, uma doença ou condição selecio-nada de diabetes tipo 2, tolerância prejudicada à glicose (IGT), dislipidemia,doença cardíaca coronariana, doença da vesícula biliar, cálculo biliar, osteo-artrite, câncer, disfunção sexual e risco de morte prematura em pacientesobesos, o método compreendendo administrar a um paciente obeso comnecessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção.
Além disso, agonistas de MC4 devem ter um efeito positivo so-bre a sensibilidade à insulina, sobre a dependência de fármacos pela modu-lação do sistema de recompensa e sobre o choque hemorrágico. Além disso,agonistas de MC3 e MC4 possuem efeitos antipiréticos, e foi sugerido queambos estão envolvidos na regeneração de nervos periféricos. Também sesabe que agonistas de MC4 reduzem a resposta ao estresse. Além de tratara dependência de fármacos, tratar ou prevenir o choque hemorrágico, e re-duzir a resposta ao estresse, os compostos da invenção também podem serúteis no tratamento da dependência alcoólica, no tratamento de derrame, notratamento de isquemia e na proteção contra danos neuronais.
Em todos os métodos ou indicações terapêuticas descritas aci-ma, o composto da presente invenção pode ser administrado isolado. Noentanto, ele também pode ser administrado em combinação com um ou maisagentes, substâncias ou compostos terapeuticamente ativos adicionais, sejaseqüencialmente ou concomitantemente.
Uma dosagem típica de um composto da invenção quando em-pregado em um método de acordo com a presente invenção varia na faixade cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, de prefe-rência de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, talcomo de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, admi-nistrada em uma ou mais doses, tal como de 1 a 3 doses. A dosagem exatavai depender da freqüência e do modo de administração, do sexo, da idade,do peso e do estado geral do indivíduo tratado, da natureza e da severidadeda condição tratada, de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadase de outros fatores evidentes para os versados na técnica.
Os compostos da invenção podem ser convenientemente formu-lados na forma de dosagem unitária usando técnicas bastante conhecidaspelos versados na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica destinadaà administração oral uma ou mais vezes ao dia, tal como de uma a três ve-zes ao dia, pode adequadamente conter de 0,05 a cerca de 1000 mg, depreferência de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, tal como de cerca de 0,5 mga cerca de 200 mg de um composto da invenção.
Os compostos da invenção compreendem compostos que seacredita serem bastante adequados para administração com intervalos maio-res que, por exemplo, uma vez ao dia. Por conseguinte, os compostos dainvenção apropriadamente formulados podem ser adequados para, por e-xemplo, administração duas vezes por semana ou uma vez por semana poruma via de administração adequada, tal como um das vias descritas nesterelatório.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica contendo um composto da presente invenção, opcionalmenteem combinação com um ou mais compostos ou substâncias terapeuticamen-te ativos adicionais e/ou junto com um ou mais veículos ou excipientes far-maceuticamente aceitáveis. A composição pode adequadamente estar emuma forma de dosagem unitária compreendendo de cerca de 0,05 mg a cer-ca de 1000 mg, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, por exem-plo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg, de um composto da presenteinvenção.
A presente invenção também se refere ao uso de um compostoda presente invenção, opcionalmente em combinação com um ou maiscompostos ou substâncias terapeuticamente ativos adicionais, na produçãode um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecio-nada de excesso de peso ou obesidade, bulimia, aterosclerose, hipertensão,diabetes tipo 2, tolerância prejudicada à glicose (IGT), dislipidemia, doençacardíaca coronariana, doença da vesícula biliar, cálculo biliar, osteoartrite,câncer, disfunção sexual e risco de morte prematura.
A invenção também se refere ao uso de um composto da pre-sente invenção, opcionalmente em combinação com um ou mais compostosou substâncias terapeuticamente ativos adicionais, na produção de um me-dicamento eficaz em: retardar a evolução de IGT para diabetes tipo 2; retar-dar a evolução de diabetes tipo 2 para diabetes dependente de insulina; re-gular o apetite; induzir a saciedade; prevenir o ganho de peso após umabem-sucedida perda de peso; ou aumentar o gasto de energia.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção po-dem ser administrados ou aplicações em combinação com um ou mais com-postos ou substâncias terapeuticamente ativos adicionais. Compostos ousubstâncias adicionais adequados podem ser selecionados, por exemplo, deagentes antidiabéticos, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes antiobesida-de, agentes anti-hipertensivos e agentes para o tratamento de complicaçõesresultantes do diabetes, ou associadas ao diabetes.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, derivadosou análogos de insulina, derivados ou análogos de GLP-1 (peptídio-1 seme-Ihante ao glucagon) [tais como aqueles descritos no documento WO98/08871 (Novo Nordisk A/S), que está aqui incorporado a título de referên-cia, ou outros análogos de GLP-1 tal como Byetta (exenatida; Eli Lil-ly/Amylin)] assim como agentes hipoglicêmicos ativos por via oral.
Agentes hipoglicêmicos ativos por via oral adequados incluem:imidazolinas; sulfoniluréias; biguanidas; meglitinidas; oxadiazolidinodionas;tiazolidinadionas; sensibilizadores de insulina; inibidores de a-glicosidase;agentes que agem sobre o canal de potássio ATP-dependente das células βpancreáticas, por exemplo, abridores do canal de potássio tais como aquelesdescritos nos documentos WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474(Novo Nordisk A/S) que estão aqui incorporados a título de referência; abri-dores do canal de potássio tal como ormitiglinida; bloqueadores do canal depotássio tais como nateglinida ou BTS-67582; antagonistas de glucagon taiscomo aqueles descritos nos documentos WO 99/01423 e WO 00/39088 (No-vo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), todos aqui incorporados atítulo de referência; agonistas de GLP-1 tais como aqueles descritos no do-cumento WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.),que está aqui incorporado a título de referência; inibidores de DPP-IV (dipep-tidil peptidase-IV); inibidores de PTPase (tirosina fosfatase protéica); ativado-res de glucocinase, tais como aqueles descritos no documento WO02/08209 concedido a Hoffmann La Roche; inibidores de enzimas hepáticasenvolvidas na estimulação de gluconeogênese e/ou glicogenólise; modula-dores da absorção de glicose; inibidores de GSK-3 (glicogênio sintase cina-se-3); compostos que modificam o metabolismo lipídico, tais como agentesanti-hiperlipidêmicos e agentes antilipidemicos; compostos que reduzem aingestão de alimentos; assim como agonistas de PPAR (receptor ativadopelo proliferador de peroxisoma) e agonistas de RXR (receptor retinóide X)tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.Outros exemplos de substâncias terapeuticamente ativas adicio-nais adequadas incluem insulina ou análogos de insulina; sulfoniluréias, porexemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida,glimepirida, glicazida ou gliburida; biguanidas, por exemplo, metformina; emeglitinidas, por exemplo, repaglinida ou senaglinida/nateglinida.
Outros exemplos de substâncias terapeuticamente ativas adicio-nais adequadas incluem sensibilizadores de insulina à base de tiazolidinadi-ona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isagli-tazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174, ou os compos-tos descritos nos documentos WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy1S Research Foundati-on), cujos conteúdos aqui incorporados a título de referência.
Exemplos adicionais de substâncias terapeuticamente ativasadicionais adequadas incluem sensibilizadores de insulina, por exemplo, Gl262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544,CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-5G1516 eos compostos descritos nos documentos WO 99/19313 (NN622/DRF-2725),WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192 e WO 00/63193 (Dr. Reddy1SResearch Foundation), e nos documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S),cujos conteúdos aqui incorporados a título de referência.
Ainda outros exemplos de substâncias terapeuticamente ativasadicionais adequadas incluem:
inibidores de α-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato,miglitol ou acarbose;
inibidores de glicogênio fosforilase, por exemplo, os compostosdescritos no documento WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S);ativadores de glucocinase;
agentes que agem sobre o canal de potássio ATP-dependentedas células β pancreáticas, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizi-da, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida;Outras substâncias terapeuticamente ativas adicionais adequa-das incluem agentes anti-hiperlipidêmicos e agentes antilipidêmicos, por e-xemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozila, Iovastatina1 pravas-tatina, sinvastatina, probucol ou dextrotiroxina.
Outros agentes que são adequados como substâncias terapeuti-camente ativas adicionais adequadas incluem agentes antiobesidade e a-gentes reguladores do apetite. Tais substâncias podem ser selecionadas dogrupo que consiste em agonistas de CART (transcrito regulado por cocaínae anfetamina), antagonistas de NPY (neuropeptídio Y), agonistas de MC3(receptor 3 de melanocortina), antagonistas de MC3, agonistas de MC4 (re-ceptor 4 de melanocortina), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fatorde necrose tumoral), agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina),antagonistas de CRF BP (proteína fixadora do fator de liberação de cortico-tropina), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos de β3 tais comoCL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140, agonis-tas de MC1 (receptor 1 de melanocortina), antagonistas de MCH (hormônioconcentrador de melanócitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inibidoresda reabsorção de serotonina (por exemplo, fluoxetina, seroxat ou citalo-pram), inibidores da reabsorção de serotonina e norepinefrina, agonistas de5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hor-mônio do crescimento, fatores de crescimento tais como prolactina ou Iacto-gênio placentário, compostos Iiberadores do hormônio do crescimento, ago-nistas de TRH (hormônio Iiberador de tirotropina), moduladores de UCP 2 ou3 (proteína desacopladora 2 ou 3), desacopladores químicos, agonistas deleptina, agonistas de DA (dopamina) (bromocriptina, doprexina), inibidoresde lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR1 agonistasde TR β, agentes estimulantes do adrenérgico do SNC, inibidores de AGRP(proteína relacionada ao aguti), antagonistas do receptor H3 de histaminatais como aqueles descritos nos documentos WO 00/42023, WO 00/63208 eWO 00/64884, cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referên-cia, exendina-4, agonistas de GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.
Outros agentes antiobesidade adequados são bupropion (anti-depressivo), topiramato (anticonvulsante), ecopipam (antagonista de dopa-mina D1/D5), naltrexona (antagonista de opióide), e o peptídio YY3.36 (Batte-rham et al., Nature 418, 650-654 (2002)).
Entre as modalidades de agentes antiobesidade adequados parauso em um método da invenção como substâncias terapeuticamente ativasadicionais em combinação com um composto da invenção estão Ieptina eanálogos ou derivados de leptina.
Uma outra de um agente antiobesidade adequado é o peptídio YY3-36.
Modalidades adicionais de agentes antiobesidade adequadossão inibidores da reabsorção de serotonina e norepinefrina, por exemplo,sibutramina.
Outras modalidades de agentes antiobesidade adequados sãoinibidores de lipase, por exemplo, orlistat.
Ainda outras modalidades de agentes antiobesidade adequadossão agentes estimulantes do adrenérgicos do SNC, por exemplo, dexanfe-tamina, anfetamina, fentermina, mazindol, fendimetrazina, dietilpropion, fen-fluramina ou dexfenfluramina.
Outros exemplos de compostos terapeuticamente ativos adicio-nais adequados incluem agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentesanti-hipertensivos são β-bloqueadores tais como alprenolol, atenolol, timolol,pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de ACE (enzima conversora deangiotensina) tais como benazeprila, captoprila, enalaprila, fosinoprila, Iisi-noprila, quinaprila e ramiprila, bloqueadores do canal de cálcio tais comonifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapa-mila, e α-bloqueadores tais como doxazosin, urapidila, prazosin e terazosin.
Em certas modalidades dos usos e métodos da presente inven-ção, o composto da presente invenção pode ser administrado ou aplicadoem combinação com um ou dos compostos ou substâncias terapeuticamenteativos adicionais adequados mencionados acima, por exemplo, em combi-nação com: metformina e uma sulfoniluréia tal como gliburida; uma sulfonilu-réia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sul-foniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina emetformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona;insulina e lovastatina; etc.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Como já mencionado, um aspecto da presente invenção forneceuma composição (formulação) farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção. As modalidades apropriadas de tais formulações ge-ralmente vão conter um composto da invenção em uma concentração de 10"3 mg/ml a 200 mg/ml, tal como, por exemplo, de 10"1 mg/ml a 100 mg/ml. OpH em tal formulação da invenção tipicamente estará na faixa de 2,0 a 10,0.
A formulação pode ainda compreender um sistema tamponante, conservan-tes, agentes de tonicidade, agentes quelantes, estabilizantes e/ou tensoati-vos. Em uma modalidade da invenção a formulação farmacêutica é umaformulação aquosa, isto é, uma formulação compreendendo água, e o termo"formulação aquosa" no presente contexto normalmente pode ser tomadopara indicar uma formulação compreendendo pelo menos 50% em peso(p/p) de água. Tal formulação é tipicamente uma solução ou uma suspen-são. Uma formulação aquosa da invenção na forma de uma solução aquosanormalmente vai compreender pelo menos 50% (p/p) de água. Igualmente,uma formulação aquosa da invenção na forma de uma suspensão aquosanormalmente vai compreender pelo menos 50% (p/p) de água.
Em uma outra modalidade, uma composição (formulação) far-macêutica da invenção pode ser uma formulação secada por congelamento(isto é, liofilizada) destinada à reconstituição pelo médico ou pelo pacientevia adição de solventes e/ou diluentes antes do uso.
Em uma outra modalidade, uma composição (formulação) far-macêutica da invenção pode ser uma formulação seca (por exemplo, liofili-zada ou secada por aspersão) pronta para uso sem dissolução prévia.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição(formulação) farmacêutica compreendendo uma solução aquosa de umcomposto da presente invenção, e um tampão, onde o composto da inven-ção está presente em uma concentração de 0,1-100 mg/ml ou mais, e ondea formulação tem um pH de cerca de 2,0 a cerca de 10,0.
Em uma outra modalidade da invenção, o pH da formulação temum valor selecionado da lista que consiste em 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6,2.7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3,4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0,6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7,7.8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4,9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 e 10,0.
Em uma outra modalidade, o tampão em uma composição far-macêutica tamponada da invenção pode compreender uma ou mais subs-tâncias tamponantes selecionadas do grupo que consiste em acetato de só-dio, carbonato de sódio, citratos, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, argini-na, fosfato diidrogênio de sódio, fosfato ácido dissódico, fosfato de sódio,tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), bicina, tricina, ácido málico, succina-tos, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido aspártico. Cadaum destes tampões específicos constitui uma modalidade alternativa da in-venção.
Em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica dainvenção pode compreender um conservante farmaceuticamente aceitáveis,por exemplo, um ou mais conservantes selecionados do grupo que consisteem fenol o-cresol, m-cresol, p-cresol, mp-hidroxibenzoato de etila, propila p-hidroxibenzoato, 2-fenoxietanol, butila p-hidroxibenzoato, 2-feniletanol, álcoolbenzílico, clorobutanol, tiomerosal, bronopol, ácido benzóico, imiduréia, clo-rohexidina, desidroacetato de sódio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etila,cloreto de benzetônio e clorofenesina (3p-clorofenoxipropano-1,2-diol). Cadaum destes conservantes específicos constitui uma modalidade alternativa dainvenção. Em uma outra modalidade da invenção o conservante está pre-sente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml. Em ainda outras mo-dalidades de tal composição farmacêutica da invenção, o conservante estápresente em uma concentração na faixa de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, uma con-centração na faixa de 5 mg/ml a 10 mg/ml, ou uma concentração na faixa de10 mg/ml a 20 mg/ml. O uso de um conservante em composições farmacêu-ticas é bastante conhecido pelo versado na técnica. A título de conveniência,nesse sentido faz-se referência a Remington: The Science and Practice ófPharmacy, 20th edition, 2000.
Em uma outra modalidade da invenção a formulação compreen-de ainda um agente de ajuste de tonicidade, isto é, uma substância acres-centada com a finalidade de ajustar a tonicidade (pressão osmótica) de umaformulação líquida (notavelmente uma formulação aquosa) ou de uma for-mulação Iiofilizada reconstituída da invenção em um nível desejado, nor-malmente um nível tal que a formulação líquida final resultante seja isotônicaou substancialmente isotônica. Agentes de ajuste de tonicidade adequadospodem ser selecionados do grupo que consiste em sais (por exemplo, clore-to de sódio), açúcares e álcoois de açúcar (por exemplo, manitol), aminoáci-dos (por exemplo, glicina, histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspárti-co, triptofano ou treonina), alditóis [por exemplo, glicerol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-propanodiol ou 1,3-butanodiol], polietileno-glicóis (por exemplo, PEG 400) e misturas dos mesmos.
Qualquer açúcar, tal como um mono-, di- ou polissacarídeo, ouum glicano solúvel em água, incluindo por exemplo, frutose, glicose, mano-se, sorbose, xilose, maltose, lactose, sacarose, trealose, dextrana, pululana,dextrina, ciclodextrina, amido solúvel, amido hidroxietílico ou carboximetilce-Iulose sódica, pode ser usado; em uma modalidade, sacarose pode ser em-pregada. Álcoois de açúcar (polióis derivados de mono-, di-, oligo- ou polis-sacarídeos) incluem, por exemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulci-tol, xilitol, e arabitol. Em uma modalidade, o álcool de açúcar empregado émanitol. Os açúcares ou álcoois de açúcar mencionados acima podem serusados individualmente ou em combinação. Não existe um limite fixo para aquantidade usada, contanto que o açúcar ou álcool de açúcar seja solúvel nacomposição (formulação) líquida e não afete adversamente os efeitos estabi-Iizantes obtidos usando os métodos da invenção. Em uma modalidade, aconcentração de açúcar ou álcool de açúcar varia entre cerca de 1 mg/ml ecerca de 150 mg/ml.
Em outras modalidades, o agente de ajuste de tonicidade estápresente em uma concentração de 1 mg/ml a 50 mg/ml, tal como de 1 mg/mla 7 mg/ml, de 8 mg/ml a 24 mg/ml, ou de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Uma compo-sição farmacêutica da invenção contendo qualquer um dos agentes de ajus-te de tonicidade especificamente mencionados acima constitui uma modali-dade da invenção. O uso de um agente de ajuste de tonicidade em composi-ções farmacêuticas é bastante conhecido pelo versado na técnica. A títulode conveniência, faz-se referência a: The Science and Practice of Pharmacyl20th edition, 2000.
Em ainda uma outra modalidade de uma composição (formula-ção) farmacêutica da invenção, a formulação compreende ainda um agentequelante. Agentes quelantes adequados podem ser selecionados, por e-xemplo, de sais de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), ácido cítrico, eácido aspártico, e misturas dos mesmos. A concentração de agente quelanteestará adequadamente na faixa de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, tal como de 0,1mg/ml a 2 mg/ml ou de 2 mg/ml a 5 mg/ml. Uma composição farmacêuticada invenção contendo qualquer um dos agentes quelantes especificamentemencionados acima constitui uma modalidade da invenção. O uso de umagente quelante em composições farmacêuticas é bastante conhecido peloversado na técnica. A título de conveniência, faz-se referência a Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000.
Em uma outra modalidade de uma composição (formulação)farmacêutica da invenção, a formulação compreende ainda um estabilizante.
O uso de um estabilizante em composições farmacêuticas é bastante co-nhecido pelo versado na técnica. A título de conveniência, faz-se referênciaa Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000.
Mais particularmente, as composições particularmente úteis dainvenção incluem composições farmacêuticas líquidas estabilizadas cujoscomponentes terapeuticamente ativos incluem um oligo- ou polipeptídio quepossivelmente apresenta formação de agregados durante armazenamentoem formulações farmacêuticas líquidas. Por "formação de agregados" en-tende-se a formação de oligômeros, que podem permanecer solúveis, ou degrandes agregados visíveis que precipitam da solução, como o resultado deuma interação física entre as moléculas do oligo- ou polipeptídio. O termo"durante armazenamento" refere-se ao fato de que uma composição ou for-mulação farmacêutica, uma vez preparada, normalmente não é imediata-mente administrada a um indivíduo. Ao contrário, depois da preparação, elaé acondicionada para armazenamento, seja em uma forma líquida, em umestado congelado, ou em uma forma seca para posterior reconstituição emuma forma líquida ou outra forma adequada para administração a um indiví-duo. Por "forma seca" entende-se o produto obtido quando uma composiçãoou formulação farmacêutica líquida é secada por secagem por congelamento(isto é, liofilização; vide, por exemplo, Williams and Polli (1984) J. ParenteralSei. Technol. 38: 48-59), por secagem por aspersão [vide, por exemplo,Masters (1991) em Spray-Drying Handbook (5th edition.; Longman Scientificand Technical, Essex, U.K.), págs. 491-676; Broadhead et al. (1992) DruqDevei. Ind. Pharm. 18: 1169-1206; e Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res.11: 12-20], ou por secagem ao ar [vide, por exemplo, Carpenter and Crowe(1988) Crvobioloav 25: 459-470; e Roser (1991) Biopharm. 4: 47-53]. A for-mação de agregados por um oligo- ou polipeptídio durante o armazenamen-to de uma composição farmacêutica líquida pode afetar adversamente a ati-vidade biológica daquele peptídio, resultando em perda da eficácia terapêu-tica da composição farmacêutica. Além disso, a formação de agregadostambém pode causar outros problemas, tais como bloqueio tubos, membra-nas ou bombas quando a composição farmacêutica contendo o oligo- oupolipeptídio é administrada usando um sistema de infusão.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ainda compre-ender uma quantidade de uma base de aminoácidos suficiente para reduzira formação de agregados pelo oligo- ou polipeptídio durante o armazena-mento da composição. Por "base de aminoácidos" entende-se um aminoáci-do, ou uma combinação de aminoácidos, onde quaisquer aminoácidos da-dos estão presentes em forma de sua base livre ou na forma de seu sal.
Quando se usa uma combinação de aminoácidos, todos os aminoácidos po-dem estar presentes na forma de suas bases livres, todos eles podem estarpresentes na forma de seus sais, ou alguns deles podem estar presentes naforma de suas bases livres ao passo que outros estão presentes na forma deseus sais. Em uma modalidade, aminoácidos para uso na preparação deuma composição da invenção são aqueles que contêm uma cadeia lateralcarregada, tal como arginina, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico. Qual-quer estereoisômero (isto é, L, D, ou misturas dos mesmos) de um aminoá-cido particular (por exemplo, metionina, histidina, arginina, lisina, isoleucina,ácido aspártico, triptofano ou treonina, e misturas dos mesmos) ou combina-ções desses estereoisômeros, podem estar presentes nas composiçõesfarmacêuticas da invenção contanto que o aminoácido particular esteja pre-sente na forma de sua base livre ou na forma de seu sal. Em uma modalida-de, usa-se o L-estereoisômero de um aminoácido. As composições da in-venção também podem ser formuladas com análogos desses aminoácidos.
Por "análogo de aminoácido" entende-se um derivado de um aminoácidonatural que causa o efeito desejado de reduzir a formação de agregadospelo oligo- ou polipeptídio durante o armazenamento de composições farma-cêuticas líquidas da invenção. Análogos de arginina adequados incluem, porexemplo, aminoguanidina, ornitina e N-monoetil-L-arginina. Análogos de me-tionina adequados incluem etionina e butionina, e análogos de cisteína ade-quados incluem S-metil-L-cisteína. Da mesma maneira que com os aminoá-cidos per se, análogos de aminoácidos são incorporados nas composiçõesda invenção na forma de sua base livre ou na forma de seu sal. Em uma ou-tra modalidade da invenção, os aminoácidos ou análogos de aminoácidossão incorporados em uma concentração que é suficiente para prevenir ouretardar a agregação do oligo- ou polipeptídio.
Em uma modalidade particular da invenção, a metionina (ou umoutro aminoácido ou análogo de aminoácido contendo enxofre) pode ser in-corporada em uma composição da invenção para inibir a oxidação dos resí-duos metionina para sulfóxido de metionina quando o oligo- ou polipeptídioque age como o agente terapêutico for um peptídio compreendendo pelomenos um resíduo metionina suscetível a tal inibição. O termo "inibir" nestecontexto refere-se à minimização de acumulação de espécies oxidadas demetionina ao longo do tempo. A inibição da oxidação de metionina resultaem uma retenção aumentada do oligo- ou polipeptídio em sua forma molecu-lar própria. Qualquer estereoisômero de metionina (L ou D) ou combinaçõesdos mesmos podem ser usados. A quantidade a ser adicionada deve seruma quantidade suficiente para inibir a oxidação dos resíduos metionina deforma que a quantidade de sulfóxido de metionina seja aceitável pelas ór-gãos reguladores. Tipicamente, isto significa que não estão presentes maisde cerca de 10% a cerca de 30% de formas do oligo- ou polipeptídio onde ametionina é sulfoxidada. Em geral, isto pode ser obtido pela incorporação demetionina na composição de modo que a proporção de metionina adicionadapara resíduos metionina varie de cerca de 1:1 a cerca de 1000:1, tal comode cerca de 10:1 a cerca de 100:1.
Em uma outra modalidade da invenção a formulação compreen-de ainda um estabilizante selecionado de polímeros de alto peso molecular ecompostos de baixo peso molecular. Assim, por exemplo, o estabilizantepode ser selecionado de substâncias tais como polietileno glicol (por exem-plo, PEG 3350), álcool polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona, carbóxi-/hidroxicelulose e derivados das mesmas (por exemplo, HPC, HPC-SL,HPC-L ou HPMC), ciclodextrinas, substâncias contendo enxofre tais comomonotioglicerol, ácido tioglicólico e 2-metiltioetanol, e vários sais (por exem-pio, cloreto de sódio). Uma composição farmacêutica da invenção contendoqualquer um dos estabilizantes especificamente mencionados constitui umamodalidade da invenção.
As composições farmacêuticas da presente invenção tambémpodem compreender agentes estabilizantes adicionais que aumentam aindamais a estabilidade de um oligo- ou polipeptídio terapeuticamente ativo nes-sas composições. Agentes estabilizantes de particular interesse no contextoda presente invenção incluem, porém sem limitação: metionina e EDTA, queprotegem o peptídio contra oxidação da metionina; e tensoativos, notavel-mente tensoativos não-iônicos que protegem o polipeptídio contra agregaçãoou degradação associado a congelamento-descongelamento ou contra cisa-Ihamento mecânico.
Assim, em uma outra modalidade da invenção, a formulaçãofarmacêutica compreende um tensoativo, particularmente um tensoativonão-iônico. Exemplos destes incluem óleo de rícino etoxilado, glicerídeospoliglicolizados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo de sorbi-tano, polímeros em blocos de polioxipropileno-polioxietileno (por exemplo,poloxâmeros tais como Pluronic® F68, poloxâmero 188 e 407, Triton X-100 ),ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de polioxietile-no e polietileno tais como derivados alquilados e alcoxilados (Tweens, porexemplo, Tween-20, Tween-40, Tween-80 e Brij-35), monoglicerídeos ouderivados etoxilados dos mesmos, diglicerídeos ou derivados polioxietilenosdos mesmos, glicerol, Iectinas e fosfolipídios (por exemplo, fosfatidil-serina,fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidil-inositol, difosfatidil-glicerol eesfingomielina), derivados de fosfolipídios (por exemplo, ácido dipalmitoilafosfatídico) e lisofosfolipídios (por exemplo, palmitoila lisofosfatidil-L-serina eésteres de 1-acil-sn-glicero-3-fosfato de etanolamina, colina, serina ou treo-nina) e alquila, éster alquílico e derivados de éter alquílico de Iisofosfatidila efosfatidilcolinas, derivados lauroíla e miristoíla de lisofosfatidilcolina, diplami-toilfosfatidilcolina, e modificações do grupo cabeça polar, isto é, colinas, eta-nolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, e DODAC,DOTMA, DCP, BISHOP os positivamente carregados, Iisofosfatidilserina elisofosfatidiltreonina, e glicerofosfolipídios (por exemplo, cefalinas), glicero-glicolipídios (por exemplo, galactopiranosida), esfingoglicolipídios (por e-xemplo, ceramidas, gangliosidas), dodecilfosfocolina, Iisolecitina de ovo degalinha, derivados de ácido fusídico (por exemplo, tauro-dihidrofusidato desódio etc.), ácidos graxos de cadeia longa (por exemplo, ácido oléico ou áci-do caprílico) e sais dos mesmos, acilcarnitina e derivados, derivados Not-acilados de lisina, arginina ou histidina, ou derivados acilados de cadeia late-ral de lisina ou arginina, derivaados Na-acilados de dipeptídios compreen-dendo qualquer combinação de lisina, arginina ou histidina e um aminoácidoneutro ou ácido, derivados Na-acilados de um tripeptídio compreendendoqualquer combinação de um aminoácido neutro e dois aminoácidos carrega-dos, DSS (docusato de sódio, CAS registro n° [577-11 -7]), docusato de cál-cio, CAS registro n° [128-49-4]), docusato de potássio, CAS registro n°[7491-09-0]), SDS (dodecila sulfato de sódio ou Iaurila sulfato de sódio), ca-prilato de sódio, ácido eólico ou derivados do mesmo, ácidos biliares e saisdos mesmos e conjugados de glicina ou taurina, ácido ursodesoxicólico, co-Iato de sódio, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicocolato de só-dio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amônio-1-propanossulfonato, tensoativos mo·novalentes aniônicos (alquil-aril-sulfonatos), tensoativos zwiteriônicos (porexemplo, N-alquil-N,N-dimetilamônio-1 -propanossulfonatos, 3-colamido-1 -propildimetilamônio-1-propanossulfonato, tensoativos catiônicos (bases deamônio quaternário) (por exemplo, brometo de cetil-trimetilamônio, cloreto decetilpiridínio), tensoativos não-iônicos (por exemplo, dodecila β-D-glicopiranosídeo), poloxaminas (por exemplo, Tetronic's), que são copolíme-ros em blocos tetrafuncionais derivados da adição seqüencial de óxido depropileno e óxido de etileno à etilenodiamina. O tensoativo também pode serselecionado de derivados de imidazolina e misturas dos mesmos. Uma com-posição farmacêutica da invenção contendo qualquer um dos tensoativosmencionados acima constitui uma modalidade da invenção.
O uso de um tensoativo em composições farmacêuticas é bas-tante conhecido pelo versado na técnica. A título de conveniência, faz-sereferência a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20,h edition, 2000.
Componentes adicionais também podem estar presentes emuma composição (formulação) farmacêutica da presente invenção. Taiscomponentes adicionais podem incluir, por exemplo, agentes umectantes,emulsificantes, antioxidantes, agentes de encorpamento, íons metálicos, ve-ículos oleaginosos, proteínas (por exemplo, albumina sérica humana, gelati-na ou outras proteínas) e uma espécie zwitteriônica (por exemplo, um ami-noácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, Iisina ou histidina). Taiscomponentes adicionais, naturalmente, não devem afetar de forma adversaa estabilidade geral da formulação farmacêutica da presente invenção.
As composições farmacêuticas contendo um composto de acor-do com a presente invenção podem ser administradas a um paciente comnecessidade de tal tratamento em diversos locais, por exemplo, em locaistópicos (por exemplo, locais da pele e da mucosa), em locais que desviam aabsorção (por exemplo, via administração em uma artéria, em uma veia ouno coração), e em locais que envolvem absorção (por exemplo, na pele, soba pele, em um músculo ou no abdômen).
A administração das composições de acordo com a invenção apacientes com necessidade das mesmas pode ser feita por diversas vias deadministração. Estas incluem, por exemplo, lingual, sublingual, bucal, na bo-ca, oral, no estômago e intestino, nasal, pulmonar (por exemplo, através dosbronquíolos e alvéolos ou uma combinação dos mesmos), epidérmica, dér-mica, transdérmica, vaginal, retal, ocular (por exemplo, através da conjunti-va), uretal e parenteral.
As composições da presente invenção podem ser administradasem várias formas de dosagem, por exemplo, na forma de soluções, suspen-sões, emulsões, microemulsões, emulsão múltipla, espumas, ungüentos,pastas, emplastros, pomadas, comprimidos, comprimidos revestidos, enxá-gües, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gela-tina mole), supositórios, cápsulas retais, gotas, géis, sprays, pó, aerosóis,inalantes, gotas oftálmicas, pomadas oftálmicas, enxágües oftálmicos, pes-sários vaginais, anéis vaginais, pomadas vaginais, soluções injetáveis, solu-ções que se transformam in situ (for exemplo gelificam in situ, sedimentam insitu, precipitam in situ ou cristalizam in situ), soluções para infusão ou im-plantes.
As composições da invenção podem ser ainda combinadas com,ou ligados a, por exemplo, via interações covalentes, hidrofóbicas ou eletros-táticas, um veículo de fármacos, sistema de distribuição de fármacos ou sis-tema avançado de distribuição de fármacos com a finalidade de aumentarainda mais a estabilidade do composto da presente invenção, aumentar abiodisponibilidade, aumentar a solubilidade, reduzir os efeitos adversos, ob-ter cronoterapia bastante conhecida pelos versados na técnica, e aumentar acolaboração do paciente, ou combinações dos mesmos. Exemplos de veícu-los, sistemas de distribuição de fármacos ou sistemas avançados de distribu-ição de fármacos incluem, porém sem limitação: polímeros, por exemplo,celulose e derivados; polissacarídeos, por exemplo, dextrana e derivados,amido e derivados; poli(vinila álcool); polímeros de acrilato e de metacrilato;ácido poliláctico e ácido poliglicólico e copolímeros em blocos dos mesmos;polietileno glicóis; proteínas carreadoras, por exemplo, albumina; géis, porexemplo, sistemas termogelificantes, tais como sistemas copoliméricos emblocos bastante conhecidos versados na técnica; micelas; lipossomas; mi-croesferas; nanopartículas; cristais líquidos e dispersões dos mesmos; faseL2 e dispersões da mesma bastante conhecida pelos versados na técnica decomportamento de fases em sistemas lipídio-água; micelas poliméricas; e-mulsões múltiplas (auto-emulsificantes, automicroemulsificantes); ciclodex-trinas e derivados das mesmas; e dendrímeros.
As composições da presente invenção são úteis na formulaçãode sólidos, semi-sólidos, pós e soluções para administração pulmonar de umcomposto da presente invenção, usando, por exemplo, um inalador de doseregulada, um inalador de pó seco ou um nebulizador, todos estes dispositi-vos sendo bastante conhecidos pelos versados na técnica.
As composições da presente invenção são úteis na formulaçãode sistemas de distribuição de fármacos de liberação controlada, de libera-ção sistemática, de liberação demorada, retardada ou lenta. As composiçõesda invenção são portanto valiosas na formulação de sistemas parenterais deliberação controlada e de liberação sistemática bastante conhecidos pelosversados na técnica (ambos os tipos de sistemas levam a uma grande redu-ção no número de administrações requeridas).
De particular valor são os sistemas de liberação controlada e deliberação sistemática para administração subcutânea. Sem limitar o escopoda invenção, exemplos de sistemas e composições de liberação controladaúteis são aqueles contendo hidrogéis, géis oleaginosos, cristais líquidos, mi-celas poliméricas, microesferas, nanopartículas.
Métodos para produzir sistemas de liberação controlada úteispara as composições da presente invenção incluem, porém sem limitação,cristalização, condensação, co-cristalização, precipitação, co-precipitação,emulsificação, dispersão, homogeneização à alta pressão, encapsulação,secagem por aspersão, microencapsulação, coacervação, separação de fa-ses, evaporação do solvente para produzir microesferas, extrusão e proces-sos de fluido supercrítico. Neste contexto faz-se referência geral a Handbookof Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D.L., ed. Mareei Dekker, NewYork, 2000), e Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 99: Protein For-mulation and Delivery (MacNally, E.J., ed. Mareei Dekker, New York, 2000).
A administração parenteral pode ser efetuada por injeção subeu-tânea, intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa por meio de uma serin-ga, por exemplo, uma seringa na forma de um dispositivo tipo caneta. Alter-nativamente, a administração parenteral pode ser efetuada por meio de umabomba de infusão. Uma outra opção é a administração de uma composiçãoda invenção que é uma solução ou suspensão líquida (tipicamente aquosa)na forma de um spray nasal ou pulmonar. Ainda como uma outra opção,uma composição farmacêutica da invenção pode ser adaptada para adminis-tração transdérmica (por exemplo, por injeção sem agulha ou via um em-plastro, tal como um emplastro iontoforético) ou para administração trans-mucosa (por exemplo, bucal).
O termo "formulação estabilizada" refere-se a uma formulaçãocom estabilidade física aumentada, estabilidade química aumentada ou es-tabilidade física e química aumentada. O termo "estabilidade física" no con-texto de uma formulação contendo um oligo- ou polipeptídio refere-se a ten-dência do peptídio a forma agregados biologicamente inativos e/ou insolú-veis como resultado da exposição a esforços termomecânicos e/ou interaçãocom interfaces e superfícies que são desestabilizantes, tais como superfíciese interfaces hidrofóbicas. A estabilidade física de formulações aquosas deproteínas é avaliada por meio de um exame visual e/ou medidas da turvaçãoapós exposição da formulação, introduzida em recipientes adequados (porexemplo, cartuchos ou frascos), a esforço mecânico/físico (por exemplo, agi-tação) a diferentes temperaturas por vários períodos de tempo. O examevisual das formulações é feito em um foco de luz bem definido com um fundoescuro. A turvação de uma formulação é caracterizada por um escore visualclassificando o grau de turvação, por exemplo, em uma escala de 0 a 3 (on-de uma formulação não apresentando turvação corresponde ao escore visu-al 0, ao passo que uma formulação apresentando turvação visual à luz dodia corresponde ao escore visual 3). Uma formulação normalmente é classi-ficada como fisicamente instável em relação à agregação quando ela apre-senta turvação visual à luz do dia. Alternativamente, a turvação de uma for-mulação pode ser avaliada por simples medidas da turvação bastante co-nhecidas pelos versados na técnica. A estabilidade física de formulaçõesaquosas de oligo- ou polipeptídio também pode ser avaliada usando-se umagente espectroscópico ou sonda do estado conformacional do peptídio. Asonda é de preferência uma molécula pequena que de preferência se liga aum confôrmero não nativo do oligo- ou polipeptídio. Um exemplo de umasonda espectroscópica do tipo molécula pequena deste tipo é Thioflavin T.Thioflavin T é um corante fluorescente que é amplamente usado para a de-tecção de fibrilas amilóides. Na presença de fibrilas, e possivelmente tam-bém outras configurações, o Thioflavin T provoca uma nova excitação má-xima a cerca de 450 nm, e emissão aumentada a cerca de 482 nm quandoligado a uma forma fibrilar. O Thioflavin T não ligado é essencialmente nãofluorescente nos comprimentos de onda em questão.
Outras moléculas pequenas podem ser usadas como sondasdas alterações na estrutura peptídica de estados nativos para estados nãonativos. Exemplos são as sondas de "emplastro hidrofóbico" que se ligam depreferência emplastros hidrofóbicos expostos de um polipeptídio. Os emplas-tros hidrofóbicos geralmente ficam encravados na estrutura terciária de umpolipeptídio em seu estado nativo, mas ficam expostos quando ela começa adesdobrar ou desnaturar. Exemplos de tais sondas espectroscópicas do tipomolécula pequena são corantes hidrofóbicos aromáticos, tais como antrace-no, acridina, fenantrolina e outros. Outras sondas espectroscópicas sãocomplexos metálicos de aminoácidos, tais como complexos cobálticos deaminoácidos hidrofóbicos, por exemplo, fenilalanina, leucina, isoleucina, me·tionina, valina, ou outros.
O termo "estabilidade química" de uma formulação farmacêuticaconforme usado neste relatório refere-se a alterações covalentes químicasem uma estrutura de oligo- ou polipeptídio levando à formação de produtosde degradação química com potência biológica potencialmente mais baixae/ou imunogenicidade potencialmente aumentada em relação à moléculaoriginal. Podem ser formados vários produtos de degradação química de-pendendo do tipo e da natureza da molécula de partida e do ambiente aoqual ela é exposta. É mais provável que não seja possível evitar completa-mente a eliminação de degradação química e quantidades gradativamentecrescentes de produtos de degradação química freqüentemente podem servistas durante o armazenamento e uso de formulações de oligo- ou polipep-tídio, como é bastante conhecido pelo versado na técnica. Um processo dedegradação comumente encontrado é a desamidação, um processo no qualo grupo amida da cadeia lateral em resíduos glutaminila ou asparaginila éhidrolisado para formar um ácido carboxílico livre. Outros caminhos de de-gradação envolvem a formação de produtos de transformação de peso mo-Iecular mais alto onde duas ou mais moléculas da substância de partida sãocovalentemente ligadas uma à outra através de transamidação e/ou intera-ções com dissulfeto, levando à formação de produtos de degradação diméri-cos, oligoméricos ou poliméricos covalentemente ligados (vide, por exemplo,Stability of Protein Pharmacèuticals, Ahern. T.J. and Manning M.C., PlenumPress, New York 1992). Oxidação (por exemplo, de resíduos metionina) po-de ser mencionada como uma outra variante de degradação química. A es-tabilidade química de uma formulação pode ser avaliada medindo-se asquantidades de produtos de degradação química em vários momentos apósexposição a diferentes condições ambientes (uma vez que a formação deprodutos de degradação normalmente pode ser acelerada, por exemplo,aumentando-se a temperatura). A quantidade de cada produto de degrada-ção individual geralmente é determinada por separação dos produtos de de-gradação dependendo do tamanho da molécula e/ou carga usando váriastécnicas cromatográficas (por exemplo, SEC-HPLC e/ou RP-HPLC).
Por conseguinte, como mostrado acima, uma "formulação esta-bilizada" refere-se a uma formulação com estabilidade física aumentada,estabilidade química aumentada, ou estabilidade física e química aumenta-da. Em geral, uma composição (formulação) farmacêutica deve ser estáveldurante o uso e armazenamento (de acordo com as condições de uso e ar-mazenamento recomendadas) até a data de expiração.
Uma composição (formulação) farmacêutica da invenção deveser de preferência estável por mais de 2 semanas de uso e por mais de doisanos de armazenamento, mais preferivelmente por mais de 4 semanas deuso e por mais de dois anos de armazenamento, desejavelmente por maisde 4 semanas de uso e por mais de 3 anos de armazenamento, e aindamais preferivelmente por mais de 6 semanas de uso e por mais de 3 anos dearmazenamento.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentee patentes, citadas neste relatório estão aqui incorporadas em sua integrida-de a título de referência e como se cada referência tivesse sido individual eespecificamente indicada como incorporada a título de referência e descritaem toda sua integridade (na medida do permitido por lei).
Os títulos e subtítulos são usados somente a título de conveni-ência, e não devem ser interpretados como Iimitativos da invenção de formaalguma.
O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplificativa(incluindo "a título exemplificativo", "por exemplo", "por exemplo" e "tal co-mo") no presente relatório destina-se simplesmente a esclarecer melhor ainvenção, e não impõe qualquer limitação ao escopo da invenção a menosque de outra forma indicado. Nenhuma linguagem neste relatório deve serinterpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindicado comosendo essencial para a prática da invenção.
A citação e incorporação de documentos de patente neste rela-tório é apenas a título de conveniência, e não reflete qualquer observação devalidade, patenteabilidade e/ou viabilidade de tais documentos de patente.
A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentesda matéria citada nas reivindicações anexas, segundo permitido pela legisla-ção vigente.EXEMPLOS
Lista de Abreviações Empregadas
AcOH ácido acético
BSA albumina sérica bovina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5)
DCM diclorometano
DIC diisopropilcarbodiimida
DIPEA etildiisopropilamina
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetila sulfóxido
EGTA ácido 1,2-di(2-aminoetóxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético
FCS soro de bezerro fetal
Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonila
HEPES ácido 2-[4-(2-hidroxietila)-piperazin-1-il]-etanossulfônico
HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HSA albumina sérica humana
IBMX 3-isobutil-1-metilxantina
MC1 receptor de melanocortina subtipo 1 (também chamado de re-ceptor 1 de melanocortina)
MC2 receptor de melanocortina subtipo 2 (também chamado de re-ceptor 2 de melanocortina)
MC3 receptor de melanocortina subtipo 3 (também chamado de re-ceptor 3 de melanocortina)
MC4 receptor de melanocortina subtipo 4 (também chamado de re-ceptor 4 de melanocortina)
MC5 receptor de melanocortina subtipo 5 (também chamado de re-ceptor 5 de melanocortina)
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
min minutosa-MSH forma α do hormônio estimulante de melanócitosMTX metotrexatoNEt3 trietilaminaNMP N-metilpirrolidonaPBS solução salina tamponada com fosfatoPEI polietilenoiminaPyBOP hexafluorfosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)tripirrolidino-fosfônio
Todos os compostos da presente invenção podem ser sintetiza-dos pelos versados na técnica usando etapas tradicionais de acoplamento edesproteção. Uma descrição de todas as ferramentas e métodos de síntesenecessários incluindo as abreviações convencionais para síntese de peptí-dios podem ser encontrada em "The Fine Art Of Solid Phase Synthesis",2002/3 Catalogue, Novabiochem. Procedimentos não tradicionais e síntesesde blocos de construção especiais estão descritos abaixo.
Nos exemplos listados abaixo, os valores de Rt são os temposde retenção e os valores de massa são aqueles detectados pelo detector deespectroscopia de massa (MS) e obtidos usando um dos seguintes dispositi-vos de HPLC-MS (LCMS).
LCMS (sistema 1)
Agilent 1100 Series, electrospray; coluna: Waters XTerra® Ci8 5 μηι3,0x50mm; água/acetonitrila contendo 0,05% TFA; gradiente: 5% -» 100%acetonitrila de 0 a 6,75 min, eluição até t = 9,0 min; fluxo 1,5 ml/min.
LCMS (sistema 2)
Sciex API-150 Ex Quadrupole MS, electrospray, m/z = 200 a m/z = 1500;coluna: Waters XTerra® MS Ci8 5 μηη 3,0x50mm; eluição com uma misturade solução A (água contendo 0,1% de TFA) e solução B (acetonitrila conten-do 0,08% TFA); gradiente: 5% 20% solução B de 1,0 a 3,0 min, 20% ->50% solução B de 3,0 a 16,0 min, 50% -> 90% solução B de 16,0 a 18,0min, eluição até t = 18,0 min; fluxo 1,5 ml/min.
LCMS (sistema 3)
Sciex API-100 Quadrupole MS, electrospray, m/z = 300 a m/z = 2000; colu-na: Waters XTerra® MS Ci8 5 μιη 3,0x50mm; água/acetonitrila contendo0,05% TFA; gradiente: 5% 90% acetonitrila de O a 7,5 min; fluxo 1,5ml/min.
MALDI-MS
Os pesos moleculares dos peptídios foram determinados usandoum tempo de ionização por dessorção de laser assistida por matriz de es-pectroscopia de massa por tempo de vôo (MALDI-MS)1 registrados em umVoyager-DE (Perseptive Biosystems). Foi usada uma matriz de ácido sinapí-nico (ácido 3,5-dimetóxi-4-hidroxicinâmico).
Um exemplo típico de um procedimento de síntese que incluiuma etapa de ciclização é o seguinte:
Exemplo 1
16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2
Etapa A para o exemplo 1: resina peptídica protegida Fmoc-c[Glu-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Lys]-NH-Rink ligador-poliestireno
A resina de Fmoc-Rink (resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxipoliestireno, Bachem D-2080, Lote 514460; 0,47 mmol/g)foi introduzida em dois reatores de Teflon de 60 ml com frita (por reator:4,256 g, 2,0 mmols). A resina em cada reator foi lavada com 35 ml de DCM.Remoção de Fmoc: a resina foi agitada com uma solução de piperidina a20% em NMP (30 ml) por 20 minutos e em seguida lavada com NMP/DCM1:1 (5x30 ml).
Acilacão com Fmoc-Lys(Mtt)-OH: em um frasco de vidro separado, o Fmoc-aminoácido (12,0 mmols) foi misturado com NMP (15 ml), DCM (27 ml) euma solução 1 M (12,0 ml, 12,0 mmols) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) emNMP. À solução límpida resultante, DIC (1,872 ml, 12,0 mmols) foi rapida-mente adicionado e a solução foi imediatamente agitada depois disso. A so-lução foi deixada repousar em um frasco fechado por 30 minutos. 30 ml (6,0mmols de éster de HOBt) desta solução foram adicionados a cada reator e aresina foi agitada por 2,5 horas. Etildiisopropilamina (DIPEA) (por reator0,514 ml, 2,0 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada por 18 horas. Aresina foi lavada com NMP/DCM 1:1 (4x 30 ml).
Remoção de Fmoc: da maneira descrita acima.
Acilação com Fmoc-Trp(Boc)-OH: em um frasco de vidro separado, o Fmoc-aminoácido (12,0 mmols) foi misturado com NMP (15 ml), DCM (27 ml) euma solução 1 M de HOBt-NMP (12,0 ml, 12,0 mmols). À solução límpidaresultante, DIC (1,872 ml, 12,0 mmols) foi rapidamente adicionado e a solu-ção foi imediatamente agitada depois disso. A solução foi deixada repousarem um frasco fechado por 30 minutos. 30 ml (6,0 mmols de éster de HOBt)desta solução foram adicionados a cada reator e a resina foi agitada por 21horas. Os líquidos foram removidos por filtração e a resina foi lavada comNMP/DCM 1:1 (4x30 ml).
De maneira semelhante, os aminoácidos a seguir foram sucessi-vamente presos à resina: Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH e Fmoc-Glu(2-fenilsopropilóxi)-OH. O acoplamento com Fmoc-Glu(2-fenilsopropilóxi)-OH foi efetuado usando HOAt no lugar de HOBt, eDIPEA (2,0 mmols por reator adicionado depois da formação de éster deHOAt). A resina Fmoc-protegida resultante foi vigorosamente lavada com DCM.
Desprotecão seletiva da cadeia lateral de Lvs e Glu: a resina foi agitada comuma solução de TFA a 2% e triisopropilsilano a 3% em DCM (30 ml) por 10minutos e o líquido foi removido por filtração. Este procedimento foi repetidomais oito vezes. A resina foi lavada com DCM (4x 30 ml), DIPEA a 10% emDCM (2x 30 ml) e DCM (2x 30 ml).
Ciclização da cadeia lateral de Lvs com Glu: em um frasco de vidro separa-do, PyBOP (6,246 g = 12,0 mmols) foi misturado com uma solução 1 M deHOBt-NMP (12,0 ml = 12,0 mmols), DCM (30 ml) e NMP (18 ml). 30 ml (con-tendo 6,0 mmols de PyBOP/HOBt) desta solução foram adicionados a cadareator, seguidos de DIPEA (2,054 ml = 12,0 mmols). A resina foi agitada por18 horas. Os líquidos foram removidos por filtração e a resina foi lavada comNMP/DCM 1:1 (4x30 ml).
Capeamento de grupos amino não acilados: cada resina foi agitada comuma solução de Boc anidrido (12 mmols por reator) em DCM (30 ml por rea-tor) por 1 hora. Os líquidos foram removidos por filtração e a resina foi lava-da com DCM (3x 30 ml), DCM/MeOH 2:1 (2x 30 ml), THF (4x 30 ml) e DCM(3x 30 ml).
Este procedimento formou 13,92 g de resina, correspondendo auma suposta carga máxima de 0,29 mmol/g se presumirmos reações com-pletas.
Etapa B para o exemplo 1: 16-(tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
Um reator de Teflon de 10 ml com frita com carregado com aresina Fmoc-c[Glu-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Lys]-NH-Rink Iigador-poliestireno (0,345 g, teoricamente 0,10 mmol, disponível pela Etapa A des-crita acima). A resina foi lavada com DCM (3 ml).
Remoção de Fmoc: a resina foi agitada com uma solução de piperidina a20% em NMP (3,5 ml) por 20 minutos e em seguida lavada com NMP/DCM1:1 (6x4 ml).
Acilacão com Fmoc-Nle-OH: em um frasco de vidro separado, o Fmoc-aminoácido (0,5 mmol) foi misturado com NMP (0,65 ml), DCM (1,15 ml) euma solução 1 M de HOBt-NMP (0,5 ml, 0,5 mmol). À solução límpida resul-tante, DIC (0,156 ml, 0,5 mmol) foi rapidamente adicionado e a solução foiimediatamente agitada depois disso. A solução foi deixada repousar em umfrasco fechado por 30 minutos e em seguida adicionada à resina. A misturafoi agitada por 105 minutos. Os líquidos foram removidos por filtração e aresina foi lavada com NMP/DCM 1:1 (4x 4 ml).
De maneira semelhante, os ácidos carboxílicos a seguir foramsucessivamente presos à resina: Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-GIn(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-GIy-OH e ácido 16-(tetrazol-5-il)hexadecanóico (disponível pelo procedimento de síntese descrito abaixo).Por fim, a resina foi lavada com NMP/DCM 1:1 (6x 3 ml), DCM/MeOH 2:1 (2x- 3 ml), THF (2x 3 ml) e DCM (3x 3ml).
Clivaqem da Resina: a resina foi agitada com uma solução pré-misturada (4ml) contendo TFA (95% em volume), triisopropilsilano (2,5% em volume) eágua (2,5% em volume ) por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi re-colhido em um frasco de vidro. A resina foi lavada com 2x 3 ml DCM/TFA 2:1e os filtrados foram recolhidos. A solução de filtrado combinada foi concen-trada para dar um óleo vermelho.
Precipitação com Éter: o resíduo oleoso foi tratado com éter dietílico (30 ml)para dar um precipitado sólido. A fase éter foi removida depois de centrifu-gação. O resíduo sólido foi lavado mais uma vez com éter dietílico (30 ml).Depois de centrifugação e remoção da fase éter, o resíduo sólido foi deixadorepousar por uma noite para remover o éter dietílico restante.Purificação: o produto bruto precipitado de éter dietílico foi dissolvido emuma mistura de acetonitrila (5,5 ml), ácido acético (0,5 ml) e água para darum volume total de cerca de 21 ml. O líquido resultante foi filtrado e em se-guida injetado em um dispositivo de HPLC preparatória Gilson. A eluição foiefetuada com água/acetonitrila contendo 0,1% de TFA com um gradiente de- 29% a 41% de acetonitrila. O eluato foi recolhido como frações de 5 ml (fra-ções de pico) ou de 12 ml (frações não de pico), respectivamente. As fra-ções relevantes foi verificadas por HPLC analítica. As frações contendo opeptídio alvo puro foram misturadas e concentradas à pressão reduzida paradar uma solução incolor. Esta foi diluída com água desionizada e tratadacom HCI aquoso 1 M (0,6 ml). A solução límpida resultante foi distribuída emfrascos de vidro. Os frascos foram tampados com pré-filtros de fibra de vidroMillipore. Liofilização por três dias deu o cloridrato de peptídio (27,8 mg, 16%de rendimento) como um sólido branco.
HPLC analítica (Waters Symmetry300 C18, 5 μπι, 3,9 χ 150 mm;- 42°C; água/acetonitrila contendo 0,05% de TFA; gradiente: 5% 95% ace-tonitrila de 0 a 15 min; fluxo 1 ml/min):
tR = 8,32 min (100% de pureza por UV 214 nm)
LCMS (sistema 1): Rt = 3,29 min; ((m+2)/2) = 896
Exemplos de outros compostos da invenção que podem ser ob-tidos de maneira análoga ao composto do exemplo 1 são os compostos dosexemplos 2-23, abaixo:
Exemplo 2
16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysl-NH2
LCMS (sistema 1): Rt = 3,28 min; ((m+2)/2) = 870
Exemplo 3
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 65</formula>
LCMS (sistema 1): Rt = 3,38 min; ((m+2)/2) = 943
Este composto foi preparado usando o bloco de construção co-mercialmente disponível Fmoc-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO2H.
Exemplo 4
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-N!e-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 65</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 9,49 min; ((m+2)/2) = 947Exemplo 5
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LCMS (sistema 2): Rt = 9,56 min; ((m+2)/2) = 961
Exemplo 6
4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-D-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LCMS (sistema 2): Rt = 10,36 min; ((m+2)/2) = 962
Este composto foi preparado usando o bloco de construção áci-do 4-(N-(16-(tetrazol-5-il)hexadecanoil)-sulfamoil)butírico. A síntese do blocode construção está descrita abaixo.
Exemplo 7
{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LCMS (sistema 2): Rt = 11,60 min; ((m+2)/2) = 772
Exemplo 8(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-His-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 67</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 10,93 min; ((m+2)/2) = 842
Exemplo 9
{2-[2-(2-{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi]e-tóxi}-acetil-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LCMS (sistema 2): Rt = 11,12 min; ((m+2)/2) = 815
Este composto foi preparado usando o bloco de construção éstermonoterc-butílico do ácido hexadecanodióico. A síntese do bloco de cons-trução está mostrada abaixo.
Exemplo 10
{2-[2-(2-{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi]e-tóxi}acetil-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 67</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 12,20 min; ((m+2)/2) = 766
Exemplo 11<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 68</formula>Exemplo 15
<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 17
(2-{2-[2-(2-{2-[(R)-4-carbóxi-2-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)buta-noilamino]etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil-Ser-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 69</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 11,40 min; ((m+2)/2) = 937
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 69</formula>Exemplo 19
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 20
{2-[2-(15-(carbóxi)pentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 70</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 10,06 min; ((m+2)/2) = 941
Exemplo 21
O bloco de construção éster terc-butílico do ácido 16-(3-carbóxi-propano-1-sulfonilamino)-16-oxo-hexadecanóico é um ponto de partida ade-quado para a preparação deste composto. A síntese do bloco de construçãoestá mostrada abaixo.
Exemplo 22Exemplo 23
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 24
15-Carboxipentadecanoil-Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2
<formula>formula see original document page 71</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 11,4 min; ((m+2)/2) = 869
Exemplo 25
{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 71</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 11,77 min; ((m+2)/2) = 875
Exemplo 26
{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 71</formula>LCMS (sistema 2): Rt = 11,71 min; ((m+2)/2) = 857
Exemplo 27
(2-{2-[(R)-4-carbóxi-2-(16-(tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)butanoila-mino]etóxi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysj-NH2
LCMS (sistema 2): Rt = 9,79 min; ((m+2)/2) = 1025
Exemplo 28
{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilami-no)etóxi]etóxi}acetil-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 72</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 10,09 min; ((m+2)/2) = 1004
Exemplo 29
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etó-xi)acetil-Arg-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 72</formula>
LCMS (sistema 2): Rt = 9,16 min; ((m+2)/2) = 908
Exemplo 30{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 73</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 2,88 min; ((m+2)/2) = 936
Exemplo 31
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etó-xi)acetil-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 73</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,25 min; ((m+2)/2) = 899
Exemplo 32
{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 73</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,36 min; ((m+2)/2) = 828
Exemplo 33
(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 74</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,24 min; ((m+2)/2) = 1035
Exemplo 34
4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 74</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,42 min; ((m+2)/2) = 963
Exemplo 35
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-D-Ser-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
<formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo 36
(2-[2-{(2-[2-{16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi]etóxi)acetilamino}etó-xi]-etóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 74</formula>LCMS (sistema 3): Rt = 3,34 min; ((m+3)/3) = 689
Exemplo 37
(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi]etóxi)ace-tilamino}-etóxi]etóxi)acetilamino}etóxi]etóxi)acetilamino}etóxi]etóxi)acetilSer-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 75</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,13 min; ((m+3)/3) = 786
Exemplo 38
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 75</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,30 min; ((m+2)/2) = 986
Exemplo 39
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 75</formula>
LCMS (sistema 3): tR = 3,28 min; ((m+2)/2) = 961
Exemplo 40
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 76</formula>
LCMS (sistema 3): tR = 3,47 min; ((m+3)/3) = 612Exemplo 41
4-(-15-CarboxipentadecanoilsulfamoiL)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 76</formula>
LCMS (sistema 3): Rt = 3,42 min; ((m+2)/2) = 943
Exemplo 42
(2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoilamino]etó-xi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 76</formula>
MALDI-MS: m/z = 2040,1
Exemplo 43
[2-(2-{(S)-4-carbóxi-4-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino)acetilamino]butano-ilamino}-etóxi)etóxi]acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 77</formula>
MALDI-MS: m/z = 2098,21
Exemplo 44
(2-{2-[(S)-3-carbóxi-3-(17-carboxiheptadecanoilamino)propanoilamino]e-tóxi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-
<formula>formula see original document page 77</formula>
MALDI-MS: m/z = 2025,84
Exemplo 45
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 77</formula>
MALDI-MS: m/z = 1931,83
Exemplo 46
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dab-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 78</formula>
MALDI-MS: m/z = 1934,06
Exemplo 47
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-homoSer-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 78</formula>
MALDI-MS: m/z= 1935,15
Exemplo 48
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-G Iy-Ser-Gln-His-Orn-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 78</formula>
MALDI-MS: m/z = 1948,27
Exemplo 49
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Lys-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 78</formula>Exemplo 50
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Arg-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 51
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-2-PyAla-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 52
{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-4-PyAla-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparação do ácido 16-(tetrazol-5-il)hexadecanóico<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido 16-Bromohexadecanóico (26,83 g, 80 mmols) foi suspen-dido em uma mistura de metanol (160 ml) e tolueno (30 ml). Ácido arenos-sulfônico ligado a polímero (1,5 g; glóbulos de poliestireno macroporoso;"Amberlyst 15"; Fluka 06423) e ortoformiato de trimetila (17,5 ml, 160 mmols)foram adicionados e a mistura foi refluxada por 6 horas a uma temperaturade 90°C do banho de óleo. A mistura reacional foi deixada repousar por umanoite à temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado resultante foiconcentrado à pressão reduzida para dar o éster metílico do ácido 16-bromohexadecanóico bruto como um líquido acastanhado.
Ao éster metílico bruto (80 mmols), foram adicionados NMP (140ml) e cianeto de sódio (9,41 g, 192 mmols). A suspensão resultante foi agi-tada a 155°C por 2 horas. Depois de ser resfriada para a temperatura ambi-ente, a suspensão castanho-escuro resultante foi tratada com água (550 ml).HCI aquoso a 37% concentrado (5 ml, aproximadamente 60 mmols, cuidado,pode produzir gás HCN mortal!) e gelo foram adicionados para uma suspen-são de pH 9. A suspensão foi deixada repousar por 40 minutos e em seguidafiltrada. A torta do filtrado resultante foi lavada com água (2 χ 125 ml) e se-cada durante 20 horas em papel toalha para dar um sólido acastanhadoconsistindo principalmente na nitrila desejada, mas contendo ainda o alquilabrometo correspondente (aproximadamente 20% por 1H RMN em deutero-clorofórmio). Para repetir a reação, o resíduo foi misturado com cianeto desódio recém-transformado em pó (6,27 g, 128 mmols) e NMP (100 ml). Asuspensão castanho-escuro resultante foi agitada a uma temperatura de110°C do banho de óleo por 5 horas e em seguida deixada repousar poruma noite à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com uma mistura deágua (400 ml) e HCI aquoso a 37% concentrado (2,5 ml, aproximadamente30 mmols, cuidado, pode produzir gás HCN mortal!), resultando em umasuspensão de pH 11. Gelo foi adicionado e a suspensão foi deixada repou-sar por 45 minutos e em seguida filtrada. A torta do filtrado resultante foi la-vada com água (2x 125 ml) e secada por uma noite em papel toalha para darum resíduo pastoso esbranquiçado. De acordo com LCMS e 1H RMN1 esteproduto era principalmente o éster metílico do ácido 16-cianohexadecanóicodesejado, junto com pequenas quantidades de ácido 16-cianohexadecanóico, água e NMP.
A nitrila bruta, azida de sódico recém-transformada em pó (20,80g, 320 mmols) e cloridrato de trietilamina (22,19 g, 160 mmols) foram sus-pensos em NMP (200 ml) e agitados a uma temperatura de 150°C do banhode óleo por 18 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar para a tempera-tura ambiente e em seguida despejada em um béquer. Água (500 ml) e HCIaquoso a 37% HCI (42 ml, aproximadamente 500 mmols) foram adicionados.A suspensão resultante foi agitada, deixada repousar por 40 minutos e emseguida filtrada. A torta de filtrado resultante foi lavada com água (250 ml) esecada no filtro por três dias para dar um resíduo pastoso esbranquiçado.
Este produto foi suspenso em uma mistura de MeOH (180 ml) eNaOH aquoso (11,2 g, 280 mmols, dissolvido em 50 ml de água). A misturafoi agitada a uma temperatura de 85°C do banho de óleo por 31/2 horas. Obanho de óleo foi removido. À solução quente, água (50 ml) foi adicionada.O líquido opaco resultante foi despejado em um béquer e agitado com umamistura de água (400 ml) e HCI aquoso a 37% (30 ml, aproximadamente 360mmols). Depois da adição de gelo, a suspensão resultante (aproximadamen-te 800 ml) foi deixada repousar por 50 minutos e em seguida filtrada. A tortade filtrado resultante foi lavada com água (500 ml) para dar um sólido brancomolhado.
Este produto (ainda molhado) foi recristalizado a partir de MeCN(550 ml, cristalização por uma noite). O precipitado resultante foi recolhidopor filtração, lavado com MeCN (2x 100 ml) e éter de petróleo (100 ml) e se-co em papel toalha por 24 horas para dar o composto título como um sólidoamarelado. O filtrado resultante foi novamente filtrado e o sólido resultantefoi lavado com MeCN (2x 100 ml) e seco em papel toalha por 23 horas paradar o composto título como um sólido acastanhado. Foram obtidos 19,71 g(76% de rendimento) de ácido 16-(tetrazol-5-il)hexadecanóico.
1H RMN (DMSO-d6) δ = 1,23 (m, 22H), 1,47 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,18 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H).
Preparação do ácido 4-(16-tetrazol-5-il-hexadecanoilsulfamoil)butíricocarbonildiimidazol
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ácido 16-(Tetrazol-5-il)hexadecanóico (6,49 g, 20,0 mmols) ecarbonildiimidazol (3,34 g, 20,6 mmols) foram misturados. DMF (110 ml) foiadicionado e a mistura Ieitosa resultante foi agitada por 2 horas. Em seguida,uma solução de éster metílico do ácido (4-sulfamoil)butírico (3,62 g, 20,0mmols) em DMF (20 ml) foi adicionada, seguida da adição de DBU (6,57 ml,44,0 mmols). A solução resultante foi agitada por 18 horas e em seguidadespejada em HCI aquoso 0,1 M (870 ml) para dar um precipitado branco. Omaterial residual foi lavado do balão de reação na suspensão ácida comMeOH (5 ml). A suspensão resultante de pH 4 - 5 foi deixada repousar por2,5 horas e em seguida filtrada. A torta do filtrado foi lavada com HCI aquoso0,01 M (170 ml) e água (280 ml) para dar um sólido esbranquiçado molhado.
Este produto (ainda molhado) foi recristalizado a partir de MeCN (300 ml,cristalização por uma noite). O precipitado resultante foi recolhido por filtra-ção, lavado com MeCN (80 ml) e seco em papel toalha para dar 5,95 g (61%de rendimento) de éster metílico do ácido 4-(16-tetrazol-5-il-hexadecanoilsulfamoil)butírico como um sólido esbranquiçado.1H RMN (DMSO-d6) δ = 1,23 (m, 22H), 1,49 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,88 (m,2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39(m, 2H), 3,59 (s, 3H).
O éster metílico (5,95 g, 12,2 mmols) foi suspenso em MeOH (50ml). NaOH aquoso 1 M (43 ml, 43 mmols) foi adicionado e a solução resul-tante foi agitada por 19 horas. A solução foi cuidadosamente acidificada comHCI aquoso 0,5 M (100 ml, 50 mmols). Água (50 ml) foi adicionada. A sus-pensão branca resultante foi deixada repousar por 45 minutos e em seguidafiltrada. A torta de filtrado foi lavada com água (200 ml) e em seguida recris-talizada a partir de MeCN (200 ml, banho de óleo, solução amarelada quan-do quente, cristalização por uma noite). O precipitado resultante foi recolhidopor filtração, lavado com MeCN (100 ml) e seco em papel toalha para dar ocomposto título como um sólido branco. Foram obtidos 5,1 ..0_g (54% de ren-dimento em duas etapas) de ácido 4-(16-tetrazol-5-il-hexadecanoilsul-famoil)butírico.
1H RMN (DMSO-d6) δ = 1,23 (m, 20H), 1,49 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,85 (m,2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,38(m, parcialmente com o pico de água a 3,35 ppm), 12,23 (amplo s, 1H).
Preparação do éster monoterc-butílico do ácido hexadecanodióico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Este composto foi preparado a partir de ácido hexadecanodióicoe dimetilformamida-di-terc-butila acetal de acordo com o procedimento geraldescrito na literatura: U. Widmer, Synthesis 1983,135.
Preparação do éster terc-butílico do ácido 16-(3-carbóxi-propano-1-sulfonilamino)-16-oxo-hexadecanóico<formula>formula see original document page 84</formula>
Éster monoterc-butílico do ácido hexadecanodióico (5,14 g, 15,0mmols) foi dissolvido em DCM (30 ml) e MeCN (30 ml). Carbonildiimidazol(2,51 g, 15,45 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas.
Uma solução de éster metílico do ácido (4-sulfamoil)butírico (2,72 g, 15,0mmols) em DCM (30 ml) foi adicionada, seguida da adição de DBU (2,69 ml,18 mmols). A mistura foi agitada por uma noite e em seguida concentrada àpressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com tampão citrato aquo-so 0,2 M pH 4,5 (preparação do tampão: 0,2 mol de ácido cítrico e 0,35 molde NaOH dissolvidos em um litro de água). Depois de 20 minutos, o precipi-tado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água (150 ml).
NaOH aquoso 1 M (13 ml, 13 mmols) foi lentamente adicionado e a misturafoi agitada. Depois de 40 minutos, uma nova porção de NaOH aquoso 1 M(14,3 ml, 14,3 mmols) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada poruma noite e em seguida despejada em uma mistura de água (150 ml) e tam-pão citrato aquoso ) 0,2 M pH 4,5 (150 ml). Depois de 1 hora, o precipitadoresultante foi recolhido por filtração, lavado com água (100 ml) e seco paradar o composto título bruto. Recristalização a partir de acetona (300 ml) deu2,44 g (33% de rendimento) de éster terc-butílico do ácido 16-(3-carbóxi-propano-1-sulfonilamino)-16-oxo-hexadecanóico.
1H RMN (DMSO-d6) δ = 1,23 (m, 20H), 1,39 (s, 9H), 1,48 (m, 4H), 1,84 (m,2H), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,37(m, superposição parcial com pico de água a 3,33 ppm).
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Ensaio (I) - Protocolo experimental para testar a eficácia sobre o apetite comanálogos de MC4, usando um modelo de rato alimentado ad libitum.
Este produto foi dissolvido em MeOH (70 ml) e THF (20 ml).Ratos TAC: SPRD @mol ou ratos Wistar do M&B Breeding andResearch Centre A/S, Dinamarca foram usados para as experiências. Osratos pesavam 200 - 250 g no início da experiência. Os ratos chegaram pelomenos 10 - 14 antes do início da experiência pesando 180 - 200 g. Cadadose de composto foi testada em um grupo de 8 ratos. Um grupo de veículode 8 ratos foi incluído em cada conjunto de testes.
Quando os animais chegaram eles foram alojados individual-mente em um ciclo invertido de claro/escuro (luzes desligadas às 7:30 damanhã, luzes ligadas às 7:30 da noite), o que significa que as luzes ficamdesligadas durante o dia e ligadas durante a noite. Como os ratos normal-mente começam a se alimentar quando a luz é removida, e comem a maiorparte de sua alimentação diária durante a noite, esta etapa resultou em umaalteração do horário de começar a alimentação para as 7:30 da manhã,quando as luzes eram desligadas. Durante o período de aclimatação de 10 -14 dias, os ratos tiveram livre acesso à comida e água. Durante este perío-do, os animais foram manipulados pelo menos 3 vezes. A experiência foiconduzida em gaiolas para ratos. Imediatamente antes de receber a fármacoos ratos são aleatoriamente distribuídos nos vários grupos de tratamento (n= 8) por peso corporal. Eles são drogados de acordo com o peso corporal,entre 7:00 e 7:45 da manhã, com 1 - 3 mg/kg de uma solução administradapor via intraperitoneal (ip), oral (po) ou subcutânea (sc). A hora de adminis-tração da fármaco é anotada para cada grupo. Depois da administração, osratos são devolvidos para suas gaiolas, onde têm então livre acesso à comi-da e água. O consumo de alimento é anotado individualmente a intervalosde 7 horas, e em seguida depois de 24 horas e às vezes 48 horas. No finalda sessão experimental, os animais são abatidos por eutanásia.
Os dados individuais foram lançados em planilhas do excel daMicrosoft. Os animais fora do contexto ("outliers") foram excluídos depois daaplicação do teste de avaliação estatística de Grubbs dados fora do contexto("outliers"), e o resultado foi apresentado graficamente usando o programaGraphPad Prism.
Ensaio (II) - Ensaio funcional de cAMP para o receptor 3 e 5 de melanocorti-na (MC3 e MC5) usando o kit de detecção de cAMP AlphaScreen™
Os ensaios de cAMP para os receptores MC3 e MC5 foram rea-lizados em células (células HEK293 ou BHK) expressando estavelmente osreceptores MC3 e MC5, respectivamente. Os receptores foram clonados decDNA por PCR e inseridos no vetor de expressão pCDNA 3. Clones estáveisforam selecionados usando 1 mg/ml de G418.
As células a aproximadamente 80 - 90% de confluência foramlavadas 3x com PBS1 suspensas das placas com Versene e diluídas emPBS. Elas foram então centrifugadas por 2 minutos a 1300 rpm, e o sobre-nadante foi removido. As células foram lavadas duas vezes com tampão deestimulação (5 mM de HEPES1 0,1% de ovalbumina, 0,005% de Tween® 20e 0,5 mM de IBMX, pH 7,4), e em seguida ressuspensas no tampão de esti-mulação até uma concentração final de 1 χ 106 ou 2 χ 106 células/ml. 25 μΙde suspensão de células foram adicionados às placas de microtitulação con-tendo 25 μΙ de composto de teste ou de composto de referência (todos diluí-dos em tampão estimulante). As placas foram incubadas por 30 minutos àtemperatura ambiente (TA) em um agitador de placas ajustado em uma ve-locidade de agitação baixa. A reação foi interrompida pela adição de 25 μΙ deglóbulos aceptores com anti-cAMP, e 2 minutos depois 50 μΙ de glóbulosdoadoras por compartimento com cAMP biotinilado em um tampão de lise.As placas foram então vedadas com plástico, agitadas por 30 minutos e dei-xadas repousar por uma noite, depois do que elas foram contadas em umaleitora de microplacas Alpha®.
Os valores de EC5O foram calculados por análise de regressãonão linear de curvas dose/resposta (mínimo de 6 pontos) usando o programaGraphPad® Prism para Windows® (GraphPad® Software, EUA). Todos osresultados foram expressos em nM.
Para medir a atividade antagonista do ensaio de cAMP funcionalpara MC3, os receptores MC3 foram estimulados com 3 nM de α-MSH, einibidos aumentando-se a quantidade do antagonista potencial. O valor deIC50 para o antagonista é definido como a concentração que inibe a estimu-lação de MC3 em 50%.Ensaio (III) - Ensaio de cAMP para o receptor 4 de melanocortina (MC4)
Células BHK expressando o receptor MC4 foram estimuladascom agonistas potenciais de MC4, e o grau de estimulação de cAMP foi me-dido usando o ensaio Flash Plate® cAMP (NEN® Life Science Products, cat.No. SMP004).
As células BHK expressando o receptor MC4 foram produzidaspor transfecção do cDNA codificando o receptor MC4 em BHK570/KZ10-20-48, e seleção dos clones estáveis expressando o receptor MC4. O cDNA doreceptor MC4, assim como a linhagem de células CHO expressando o re-ceptor MC4, podem ser adquiridos na Euroscreen®. As células foram cultiva-das em DMEM, 10% de FCS, 1 mg/ml de G418, 250 nM de MTX e 1% depenicilina/estreptomicina.
As células a aproximadamente 80 - 90% de confluência foramlavadas 3x com PBS, suspensas das placas com Versene e diluídas emPBS. Elas foram então centrifugadas por 2 minutos a 1300 rpm, e o sobre-nadante foi removido. As células foram lavadas duas vezes com tampão deestimulação, e ressuspensas no tampão de estimulação até uma concentra-ção final de 0,75 χ 106 células/ml (consumo: 7 ml por placa de microtitulaçãode 96 compartimentos). 50 μΙ de suspensão de células foram adicionados àplaca instantânea contendo 50 μΙ de composto de teste ou de composto dereferência (todos diluídos em H2O). A mistura foi agitada por 5 minutos e emseguida deixada repousar por 25 minutos à temperatura ambiente. A reaçãofoi interrompida pela adição de 100 μΙ de mistura de detecção por comparti-mento (mistura de detecção = 11 ml de tampão de detecção + 100 μΙ (~2μΏ)do traçador [125I] de cAMP. As placas foram então vedadas com plástico,agitadas por 30 minutos e deixadas repousar por uma noite (ou por 2 horas)e em seguida elas foram contadas no Topcounter (2 min/compartimento). Oprocedimento de ensaio e os tampões de um modo geral foram aquelesdescritos no "Flash Plate kit-protocol" ("Flash Plate® cAMP assay" (NEN®Life Science Products, cat. N9 SMP004)). No entanto as quantidades de refe-rência de cAMP foram diluídas em 0,1% de HSA e 0,005% de Tween® 20 enão em tampão de estimulação.Os valores de EC50 foram calculados por análise de regressãonão linear de curvas dose/resposta (mínimo de 6 pontos) usando o programaGraphPad® Prism para Windows® (GraphPad Software, EUA). Todos os re-sultados foram expressos em nM.
Ensaio (IV) - Ensaio de ligação do receptor 1 de melanocortina (MC1)
O ensaio de ligação do receptor MC1 foi realizado em membra-nas de células BHK expressando estavelmente o receptor MC1. O ensaio foirealizado em um volume total de 250 μΙ: 25 μΙ de 125NDP-a-MSH (22 pM naconcentração final), 25 μΙ de composto de teste/controle e 200 μΙ de mem-branas celulares (35 pg/ml). Os compostos de teste foram dissolvidos emDMSO. O ligando radioativamente marcado, as membranas e os compostosde teste foram diluídos em tampão: 25 mM de HEPES, pH 7,4, 0,1 mM deCaCI2, 1 mM de MgSO4, 1 mM de EDTA, 0,1% de HSA e 0,005% de Tween®20. Alternativamente, o HSA pode ser substituído por ovalbumina. As amos-tras foram incubadas a 30°C por 90 minutos em placas de microtitulaçãoGreiner, separadas com filtros GF/B que foram pré-umedecidos por 60 minu-tos em 0,5% de PEI, e lavados 2 - 3 vezes com NaCI (0,9%) antes da sepa-ração do ligando radiomarcado ligado daquele não ligado por filtração. De-pois da filtração os filtros foram lavados 10 vezes com NaCI a 0,9% gelado.
Os filtros foram secos a 50°C por 30 minutos, vedados, e 30 μΙ de Microscint0 (Packard, cat. Ng 6013616) foram adicionados a cada compartimento. Asplacas foram contadas em um Topcounter (1 min/compartimento).
Os dados foram analisados por análise de regressão não lineardas curvas de ligação, usando o programa GraphPad® Prism para Windows®(GraphPad Software, EUA).
Ensaio (V) - Ensaio de ligação do receptor 4 de melanocortina (MC4)Ligação de 125NDP-Ot-MSH a células BHK recombinantes expressando o re-ceptor MC4 humano (ensaio de filtração)
O ensaio foi realizado em frascos minisorb de 5 ml (Sarstedt No.55,526) ou em placas-filtro de 96 cavidades (Millipore MADVN 6550), e u-sando células BHK expressando o receptor MC4 humano (adquirido do Pro-fessor Wikberg, Uppsala, Suécia). As membranas das células BHK forammantidas a -80°C até o ensaio, e o ensaio foi efetuado diretamente em umadiluição desta suspensão de membranas celulares, sem purificação posteri-or. A suspensão foi diluída para dar no máximo 10% de ligação específica,isto é, até uma diluição de aproximadamente 1 para 50 - 100. O ensaio foirealizado em um volume total de 200 μΙ: 50 μΙ de suspensão de células, 50 μΙde 125NDP-Oi-MSH (= 79 pM na concentração final), 50 μΙ de composto deteste e 50 μΙ de tampão de ligação (pH 7) misturados e incubados por 2 ho-ras a 25°C [tampão de ligação: 25 mM de HEPES, pH 7,0, 1 mM de CaCI2, 1mM de MgSO4, 1 mM de EGTA, 0,02% de Bacitracina, 0,005% de Tween®20 e 0,1% HSA ou, alternativamente, 0,1% de ovalbumina (Sigma; catálogoN2 A-5503)]. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídosem tampão de ligação. O Iingado radiomarcado e as membranas foram dilu-ídos em tampão de ligação. A incubação foi interrompida por diluição com 5ml de NaCI a 0,9% gelado, seguida de filtração rápida através de filtrosWhatman GF/C pré-tratados por 1 hora com 0,5% de polietilenoimina. Osfiltros foram lavados com 3 χ 5 ml de NaCI gelado. A radioatividade retidanos filtros foi contada usando um contador gama automático Cobra II.
Os dados foram analisados por análise de regressão não lineardas curvas de ligação, usando o programa GraphPad® Prism para Windows®(GraphPad Software, EUA).
Ensaio (VI) - Avaliação do gasto de energia
Foram usados ratos TAC:SPRD ou ratos Wistar do M&B Bree-ding and Research Centre A/S, Dinamarca. Depois de pelo menos uma se-mana de aclimatação, os ratos foram colocados individualmente em câmarasmetabólicas (sistema Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, LI-SA; sistemas calibrados diariamente). Durante as medições, os animais tive-ram livre acesso à água, mas comida não foi oferecida nas câmaras. O cicloclaro/escuro é 12 h:12 h, com as luzes sendo ligadas às 6:00 h. Depois deos animais terem passado aproximadamente 2 horas nas câmaras (isto é,quando foi atingido o gasto de energia da linha basal), o composto de testeou veículo foi administrado (po, ip ou sc), e continuou-se a fazer o registropara estabelecer o tempo de ação do composto de teste. Os dados para ca-da animal (consumo de oxigênio, produção de dióxido de carbono e taxa defluxo) foram colhidos a intervalos de 10 - 18 minutos por um total de 22 ho-ras (2 horas de adaptação (linha basal) e 20 horas de medição). A correçãopara alterações no teor de O2 e de CO2 no ar entrante foi feita em cada ciclode 10 -18 minutos.
Os dados foram calculados por peso metabólico [(peso corporalem kg) 0,75] para o consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbo-no, e por animal para o calor. O consumo de oxigênio (VO2) é considerado oprincipal parâmetro de gasto de energia de interesse.
Ensaio (VII) - Avaliação da ligação à albumina
Os compostos de teste foram testados em um ensaio funcional(Ensaio III) e em de ensaio ligação (Ensaio V), onde o Ensaio Ill contémHSA, e o Ensaio V contém ovalbumina. Os valores de EC50 foram determi-nados a partir do Ensaio III, e os valores de Ki a partir do Ensaio V. A pro-porção EC50/KÍ foi então calculada.
No caso de não ocorrer ligação à albumina a proporção EC50/KÍserá igual a 1 ou menos. Quanto mais forte a ligação à albumina, maior seráa proporção; para compostos de teste que se ligam à albumina, a proporçãoEC50/KÍ será = 1, tal como = 10, por exemplo, = 100.

Claims (56)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:<formula>formula see original document page 91</formula>em queT representa tetrazol-5-ila;A representa um C6-2oalquila, C6-2oalquenila ou Ce-20 alquinila de cadeia reta,ramificada ou cíclica que pode ser opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi e arila;L é uma ligação ou uma estrutura química ligando covaIentemente A e P; eP representa uma estrutura peptídica compreendendo pelo menos seis resí-duos a-aminoácido.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que T-A representa 10-(tetrazol-5-il)decila, 11 -(tetrazol-5-il)undecila, 12-(tetrazol-5-il)dodecila, 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila, 17-(tetrazol-5-il)heptadecila; 18-(tetrazol-5-il)octadecila ou 19-(tetrazol-5-il)nonadecila.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II:R1-R2-C(=0)-R3-S1-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5]-R4 [II]em queR1 representa tetrazol-5-ila ou carbóxi;R2 representa um C6-2oalquila, C6-2oalquenila ou C6-2oalquinila de cadeia reta,ramificada ou cíclica que pode ser opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi e arila;R3 está ausente ou representa -NH-S(=0)2-(CH2)3-5-C(=0)- ou um fragmentode peptídio compreendendo um ou dois resíduos aminoácido e contendopelo menos um grupo carbóxi;S1 está ausente ou representa um resíduo ácido 4-aminobutírico, Gly, β-Ala,ou uma estrutura à base de glicol éter de acordo com uma das fórmulas Illa-Mlg;-HN-CH2-ch2-0-ch2-CH2-0-ch2-C(=0)- [llla]-[hn-ch2-ch2-0-ch2-ch2-0-ch2-c(=0)]2- [lllb]-[HN-CH2-ch2-0-ch2-ch2-0-CH2-C(=0)]3.5- [ii ic]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-CH2-CH2-C(=0)]i.3-[llld]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-0-CH2-C(=0)]i.3- [II le]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-C(=0)]1-3-[lllf]-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]2.12-0-CH2-C(=0)- [lllg]-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]4-i2-0-CH2-CH2-C(=0)- [lllh]Z1 está ausente ou representa Gly1 β-Ala, Ser, D-Ser1 Thr1 D-Thr1 His1 D-His1Asn1 D-Asn1 Gln1 D-Gln1 Glu1 D-Glu1 Asp1 D-Asp1 Ala1 D-Ala1 Pro1 D-Pro1 Hypou D-Hyp;Z2 está ausente ou representa Gly1 β-Ala, Ser1 D-Ser1 Thr1 D-Thr1 His1 D-His1Asn1 D-Asn1 Gln1 D-Gln1 Glu1 D-Glu1 Asp1 D-Asp1 Ala, D-Ala1 Pro1 D-Pro1 Hypou D-Hyp;Z3 representa Ser1 D-Ser1 Thr1 D-Thr1 His1 D-His1 Asn1 D-Asn1 Gln1 D-Gln1Glu1 D-Glu1 Asp1 D-Asp1 Ala1 D-Ala1 Pro1 D-Pro1 Hyp ou D-Hyp;Z4 representa Gly1 Ala1 Pro1 Hyp1 Ser1 homoSer, Thr1 Tyr1 Gln1 Asn1 2-PyAla,3-PyAla, 4-PyAla, His1 homoArg, Arg1 Lys1 Dab1 Dap ou Orn;Z5 representa Gly1 Ala1 Pro1 Hyp1 Ser1 homoSer, Thr1 Gln1 Asn1 2-PyAla, 3-PyAIa1 4-PyAla, His1 homoArg, Arg1 Lys1 Dab1 Dap ou Orn;representa Ala1 D-Ala1 Val1 D-Val1 Leu1 D-Leu1 Ile1 D-Ile1 Met1 D-Met1 Nleou D-Nle;X1 representa Glu1 Asp1 Cys1 homoCys, Lys1 Orn1 Dab ou Dap;X2 representa His1 Cit1 Dab1 Dap1 Cgl1 Cha1 Val1 Ile1 tBuGly, Leu1 Tyr1 Glu1Ala1 Nle1 Met1 Met(O)1 Met(O2)1 Gln1 Gln(alquil), Gln(aril), Asn1 Asn(alquil),Asn(aril), Ser1 Thr1 Cys1 Pro1 Hyp1 Tic1 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-tienil)alanina, 3-(tienil)alanina, (4-tiazolil)Ala, (2-furil)alanina, (3-furil)alaninaou Phe1 onde um ou mais hidrogênios da porção fenila do referido Phe po-dem ser opcionalmente e independentemente substituídos por um substituin-te selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, benzoíla, metila, triflu-ormetila, amino e ciano;X representa D-Phe1 onde um ou mais hidrogênios da porção fenila em D-Phe podem ser opcionalmente e independentemente substituídos por umsubstituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, metila, triflu-ormetila e ciano;X4 representa Trp1 2-Nal, (3-benzo[b]tienila)alanina ou ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina-3-carboxílico;X5 representa Glu, Asp, Cys1 homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;onde X1 e X5 estão ligados, tornando cíclico o composto de fórmula II, poruma ponte dissulfeto que deriva de X1 e X5 ambos sendo independentemen-te Cys ou homoCys, ou por uma ligação amida formada entre um ácido car-boxílico na cadeia lateral de X1 e um grupo amino na cadeia lateral de X5, ouentre um ácido carboxílico na cadeia lateral de X5 e um grupo amino na ca-deia lateral de X1;R4 representa OR' ou N(R1)2, onde cada R' independentemente representahidrogênio ou representa Ci_6alquila, C2.6alquenila ou C2-6alquinila que po-dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais amino ou hidróxi;com a condição de que o referido composto de fórmula Il não seja 15-carboxipentadecanoil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ou 2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etoxiacetil-Ser-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que S1 está ausente.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que S1 representa uma estrutura de acordo com a fórmula llla.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que S1 representa uma estrutura de acordo com a fórmula lllb.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que S1 representa uma estrutura de acordo com a fórmula 11 Ic.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 7, caracterizado pelo fato de que Z1 está ausente.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 7, caracterizado pelo fato de que Z1 representa Gly.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 9, caracterizado pelo fato de que Z2 representa Ser, Thr1 Gln1 Gly ou His.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 10, caracterizado pelo fato de que Z2 representa Ser ou Thr.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 11, caracterizado pelo fato de que Z3 representa Gln1 D-Gln1 Asn, D-Asn,Ser ou D-Ser.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula IVa, IVb ou IVc:r1- R2-C(=0)-R3-S2-Z4-Z5-Z6-c[X1 -X2-X3-Arg-X4-X5JR4 [IVa]R1-R2-C(=0)-R3-S2-Z5-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5]R4 [IVb]R1-R2-C(=0)-R3-S2-Z6-c[X1-X2-X3-Arg-X4-X5]R4 [IVc]em queR1 representa tetrazol-5-ila ou carbóxi;R2 representa um C6-2oalquila, C6-2oalquenila ou C6-20 alquinila de cadeia reta,ramificada ou cíclica que pode ser opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila e arila;R3 está ausente ou representa -NH-S(=0)2-(CH2)3-5-C(=0)- ou um fragmentode peptídio compreendendo um ou dois resíduos aminoácido e contendopelo menos um grupo carbóxi;S2 representa uma estrutura à base de glicol éter de acordo com uma dasfórmulas llla-lllg;-HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)- [llla]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]2- [lllb]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]3-5- [lllc]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-CH2-CH2-C(=0)]I.3-[llld]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-NH-C(=0)-CH2-0-CH2-C(=0)]I.3- [II le]-[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-C(=0)]I.3-[lllf]-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]2-i2-0-CH2-C(=0)- [lllg]-HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]4-i2-0-CH2-CH2-C(=0)- [lllh]Z4 representa Gly1 Ala, Pro1 Hyp1 Ser, homoSer, Thr, Tyr, Gln1 Asn, 2-PyAla,- 3-PyAla, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab1 Dap ou Orn;Z5 representa Gly, Ala, Pro, Hyp, Ser, homoSer, Thr, Gln, Asn, 2-PyAla, 3-PyAIa, 4-PyAla, His, homoArg, Arg, Lys, Dab1 Dap ou Orn;Z6 representa Ala, D-Ala, Vai, D-Val, Leu, D-Leu, lie, D-lle, Met, D-Met, Nleou D-Nle;X1 representa Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap; X2 representa His, Cit, Dab1 Dap, Cgl, Cha, Vai, lie, tBuGly, Leu, Tyr, Glu,Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O2), Gln, Gln(alquil), Gln(aril), Asn, Asn(alquil),Asn(aril), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-tienil)alanina, 3-(tienil)alanina, (4-tiazolil)Ala, (2-furil)alanina, (3-furil)alaninaou Phe1 em que um ou mais hidrogênios da porção fenila do referido Phepodem ser opcionalmente e independentemente substituídos por um substi-tuinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, benzoíla, metila, tri-fluormetila, amino e ciano;X3 representa D-Phe1 em que um ou mais hidrogênios na porção fenila emD-Phe podem ser opcionalmente e independentemente substituídos por umsubstituinte selecionado entre halogênio, hidróxi, alcóxi, nitro, metila, triflu-ormetila e ciano;X4 representa Trp, 2-Nal, (3-benzo[b]tienil)alanina ou ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina-3-carboxílico;X5 representa Glu, Asp1 Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab ou Dap;em que X1 e X5 estão ligados, tornando cíclico o composto de fórmula IVa,IVb ou IVc, por uma ponte dissulfeto que deriva de X1 e X5 ambos sendo in-dependentemente Cys ou homoCys, ou por uma ligação amida formada en-tre um ácido carboxílico na cadeia lateral de X1 e um grupo amino na cadeialateral de X5, ou entre um ácido carboxílico na cadeia lateral de X5 e um gru-po amino na cadeia lateral de X1;R4 representa OR' ou N(R')2, onde cada R' independentemente representahidrogeno ou representa Ci-6alquila, C2_6alquenila ou C2.6alquinila que po-dem ser opcionalmente substituídas com um ou mais amino ou hidróxi;com a condição de que o referido composto de fórmula IVa1 IVb ou IVc nãoseja 2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etoxiacetil-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2;e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que S2 representa uma estrutura de acordo com a fórmula Illaou lllb.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam 10-(tetrazol-5-il)decila, 11-(tetrazol-5-il)undecila, 12-(tetrazol-5-il)dodecila, 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila, 17-(tetrazol-5-il)heptadecila; 18-(tetrazol-5-il)octade-cila ou 19-(tetrazol-5-il)nonadecila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam 13-(tetrazol-5-il)tridecila, 14-(tetrazol-5-il)tetradecila, 15-(tetrazol-5-il)pentadecila, 16-(tetrazol-5-il)hexadecila ou 17-(tetrazol-5-il)heptadecila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam 15-(tetrazol-5-il)pentadecila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam-12-carboxidodecila, 13-carboxitridecila, 14-carboxitetradecila, 15-carboxipen-tadecila,-16-carboxihexadecila, 17-carboxiheptadecila, 18-carboxioctadecila ou 19-carboxinonadecila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam 14-carboxitetradecila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 14, caracterizado pelo fato de que R1-R2 representam 16-carboxihexadecila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 20, caracterizado pelo fato de que R3 está ausente.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 20, caracterizado pelo fato de que R3 representa -NH-S(=0)2-(CH2)3.5-C(=0)-, Glu1 D-Glu1 γ-Glu, D-y-GIu, Asp1 D-Asp1 β-Asp, D-p-Asp ou Gly-y-Glu.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 20, caracterizado pelo fato de que R3 representa -NH-S(=0)2-(CH2)3-C(=0)-.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 20, caracterizado pelo fato de que R3 representa D-Glu, γ-Glu, β-Asp ouGly-y-Glu.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 24, caracterizado pelo fato de que Z4 representa Ser, homoSer, Gln, Asn,Tyr, His1 Arg1 homoArg, Lys1 Orn1 Dab ou Dap.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 25, caracterizado pelo fato de que Z4 representa Ser, His, Arg ou Dap.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 26, caracterizado pelo fato de que Z5 representa Ser1 homoSer, Thr1 Pro1Hyp1 His, Lys, Orn, Dab ou Dap.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 27, caracterizado pelo fato de que Z5 representa Ser, His ou Dap.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 28, caracterizado pelo fato de que Z6 representa Ala, Vai, Leu1 Ile1 Met ou Nle.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 29, caracterizado pelo fato de que Z6 representa Nle.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 30, caracterizado pelo fato de que X2 representa Ser1 Hyp1 Cit1 Dap1 Asn1Gln ou (4-tiazolil)Ala.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 31, caracterizado pelo fato de que X2 representa Hyp, Dap, Cit ou Gln.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 32, caracterizado pelo fato de que X2 representa Hyp.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 33, caracterizado pelo fato de que X1 é Glu, X3 é D-Phe1 X4 é Trp e X5 éLys.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 33, caracterizado pelo fato de que X1 é Asp1 X3 é D-Phe1 X4 é Trp e X5 éLys.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 35, caracterizado pelo fato de que R4 é NH2.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 35, caracterizado pelo fato de que R4 é OH.
38. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 13, caracteri-zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:-16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2-16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Thr-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-l_ys]-NH2{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2-4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-D-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 100</formula> (2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-His-Nle-c[Glu-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 100</formula> {2-[2-(2-{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etóxi]e-tóxi}-acetil-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 100</formula> {2-[2-(2-{2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)etó-xi]etóxi}-acetil-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 100</formula> ο composto:<formula>formula see original document page 101</formula> composto: <formula>formula see original document page 101</formula> composto: <formula>formula see original document page 101</formula> composto: <formula>formula see original document page 101</formula> composto:<formula>formula see original document page 102</formula> o composto: <formula>formula see original document page 102</formula> (2-{2-[2-(2-{2-[(R)-4-carbóxi-2-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)bu-tanoilamino]-etóxi}etóxi)acetilamino]etóxi}etóxi)acetil-Ser-Ser-Nle-c[Glu-^D-Phe-Arg-Trp-LysJ-NH2 <formula>formula see original document page 102</formula> o composto: <formula>formula see original document page 102</formula> o composto:<formula>formula see original document page 103</formula> {2-[2-(15-(carbóxi)pentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 103</formula> ο composto: <formula>formula see original document page 103</formula> ο composto: <formula>formula see original document page 103</formula> ο composto:<formula>formula see original document page 104</formula> 15-Carboxipentadecanoil-Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysj-NH2 <formula>formula see original document page 104</formula> {2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 104</formula> {2-[2-(15-carboxipentadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 104</formula> (2-{2-[(R)-4-carbóxi-2-(16-(tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)butanoilamino]e-tóxi}-etóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 105</formula>{2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]-etóxi}acetil-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(242-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-Arg-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-Dap-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}etóxi)a-cetil-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 106</formula> {2-[2-(2-{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetilamino)e-tóxi]etóxi}acetil-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 106</formula> (2-{2-[4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoilamino]etóxi}e-tóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 106</formula> 4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 106</formula> {2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-D-Ser-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH<formula>formula see original document page 107</formula>(2-[2-{(2-[2416-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi]etóxi)acetilamino}etó-xi]-etóxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 107</formula>(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{(2-[2-{16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino}etóxi)etó-xi)acetilamino}-etóxi]etóxi)acetilamino}etóxi]etóxi)acetilaminoxi)acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 107</formula>{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 107</formula>{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln:His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 108</formula> {2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 108</formula> 4-(15-Carboxipentadecanoilsulfamoil)butanoil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 108</formula> (2-{2-[(S)-4-carbóxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoilamino]etó-xi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 <formula>formula see original document page 108</formula> [2-(2-{(S)-4-carbóxi-4-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino)acetilamino]buta-noilamino}-etóxi)etóxi]acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysl-NH2<formula>formula see original document page 109</formula>(2-{2-[(S)-3-carbóxi-3-(17-carboxiheptadecanoilamino)propanoilamino]e-tóxi}etóxi)-acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-<formula>formula see original document page 109</formula>{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 109</formula>{2-[2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilamino)etóxi]etóxi}acetil-Gly-Ser-Gln-His-Dab-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2<formula>formula see original document page 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4-PyAla-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
39. Método para retardar a evolução de IGT para diabetes tipo 2,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente comnecessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto, como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, opcionalmente em combi-nação com um ou mais compostos terapeuticamente ativos adicionais.
40. Método para retardar a evolução de diabetes tipo 2 para dia-betes dependente de insulina, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade efi-caz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, opcionalmente em combinação com um ou mais compostos terapeuti-camente ativos adicionais.
41. Método para tratar a obesidade ou prevenir o excesso depeso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pacientecom necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto, comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, opcionalmente emcombinação com um ou mais compostos terapeuticamente ativos adicionais.
42. Método para regular o apetite, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um paciente com necessidade da mesma umaquantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38, opcionalmente em combinação com um ou mais com-postos terapeuticamente ativos adicionais.
43. Método para induzir a saciedade, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente com necessidade da mesmauma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38, opcionalmente em combinação com um ou mais com-postos terapeuticamente ativos adicionais.
44. Método para prevenir o ganho de peso depois de uma bem-sucedida perda de peso, caracterizado pelo fato de que compreende admi-nistrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz deum composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38,opcionalmente em combinação com um ou mais compostos terapeuticamen-te ativos adicionais.
45. Método para aumentar o gasto de energia, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade damesma uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 38, opcionalmente em combinação com um oumais compostos terapeuticamente ativos adicionais.
46. Método para tratar uma doença ou condição associada aexcesso de peso ou obesidade, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade efi-caz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-38, opcionalmente em combinação com um ou mais compostos terapeuti-camente ativos adicionais.
47. Método para tratar bulimia, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um paciente com necessidade da mesma umaquantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38, opcionalmente em combinação com um ou mais com-postos terapeuticamente ativos adicionais.
48. Método para tratar uma doença ou condição selecionada deaterosclerose, hipertensão, diabetes, diabetes tipo 2, tolerância prejudicadaà glicose (IGT), dislipidemia, doença cardíaca coronariana, doença da vesí-cula biliar, cálculo biliar, osteoartrite, câncer, disfunção sexual e risco demorte prematura, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aum paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de umcomposto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, opcio-nalmente em combinação com um ou mais compostos terapeuticamente ati-vos adicionais.
49. Método para tratar, em um paciente obeso, uma doença oucondição selecionada de diabetes tipo 2, tolerância prejudicada à glicose(IGT), dislipidemia, doença cardíaca coronariana, doença da vesícula biliar,cálculo biliar, osteoartrite, câncer, disfunção sexual e risco de morte prema-tura, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pacienteobeso com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, opcionalmente emcombinação com um ou mais compostos terapeuticamente ativos adicionais.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39a 49, caracterizado pelo fato de que o referido composto terapeuticamenteativo adicional é selecionado de agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e agen-tes para o tratamento de complicações resultantes do diabetes ou associa-das com o mesmo.
51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39a 49, caracterizado pelo fato de que o referido composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 38, é administrado ao referido pacienteem uma forma de dosagem unitária compreendendo de cerca de 0,05 mg acerca de 1000 mg do referido composto.
52. Método para ativar o MC4 em um indivíduo, caracterizadopelo fato de que compreende administrar ao referido indivíduo uma quanti-dade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 38.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39a 52, caracterizado pelo fato de que o referido composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 38, é administrado por via parenteral ousublingual.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 38, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
55. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38.
56. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de ser na produção de um me-dicamento para: retardar a evolução de IGT para diabetes tipo 2; retardar aevolução de diabetes tipo 2 para diabetes dependente de insulina; tratar aobesidade ou prevenir o excesso de peso; regular o apetite; induzir sacieda-de; prevenir o ganho de peso depois de uma bem-sucedida perda de peso;aumentar o gasto de energia; tratar uma doença ou condição associada aoexcesso de peso ou obesidade; tratar bulimia; tratar aterosclerose, hiperten-são, diabetes tipo 2, tolerância prejudicada à glicose (IGT), dislipidemia, do-ença cardíaca coronariana, doença da vesícula biliar, cálculo biliar, osteoar-trite, câncer, disfunção sexual ou risco de morte prematura; ou tratar, em umpaciente obeso, uma doença ou condição selecionada de diabetes tipo 2,tolerância prejudicada à glicose (IGT), dislipidemia, doença cardíaca corona-riana, doença da vesícula biliar, cálculo biliar, osteoartrite, câncer, disfunçãosexual ou risco de morte prematura.
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