ES2339599T3 - Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. Download PDF

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ES2339599T3 ES06850798T ES06850798T ES2339599T3 ES 2339599 T3 ES2339599 T3 ES 2339599T3 ES 06850798 T ES06850798 T ES 06850798T ES 06850798 T ES06850798 T ES 06850798T ES 2339599 T3 ES2339599 T3 ES 2339599T3
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Allie Edward Tripp
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Abstract

Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C7) o -cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R6 es **(Ver fórmula)** en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental; R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 o -Oalquenilo (C2-C7); R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 o -Oalquenilo (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R10 es independientemente en cada caso -hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

Description

Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.
La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/793.692 presentada el 23 de noviembre de 2005.
La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor glucagón, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal. Los presentes compuestos muestran una alta afinidad y unión selectiva por el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón, y similares.
El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, interviene en la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón principalmente actúa estimulando a ciertas células (siendo importantes entre éstas las células hepáticas) para que liberen glucosa cuando se reducen los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula a las células para que absorban y almacenen glucosa cuando se elevan los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes del páncreas y la insulina se produce en las células beta de los islotes. El glucagón ejerce su acción por medio de la unión y activación de su receptor, que es un miembro de la ramificación de Glucagón-Secretina de la familia de receptores acoplados a proteína G con 7 dominios transmembrana. El receptor funciona activando el sistema de segundo mensajero adenilil ciclasa, dando como resultado un aumento de los niveles de AMPc. El receptor de glucagón, o variantes naturales del receptor, puede poseer una actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y puede clasificarse como diabetes de tipo 1, la forma dependiente de insulina, o diabetes de tipo 2, que es de carácter no dependiente de insulina. Los sujetos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos, y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 se ha mostrado que los niveles de glucagón absolutos o relativos elevados contribuyen al estado hiperglucémico. Tanto en animales de control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado una reducción del nivel glucémico. Los ratones con una deleción homocigota del receptor de glucagón presentan una mayor tolerancia a la glucosa. Además, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la represión del glucagón o una acción que antagonice al glucagón podrían ser un coadyuvante útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón puede reprimirse proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir sustancias que inhiben o impiden las respuestas mediadas por el receptor de glucagón, inducidas por glucagón o constitutivas.
Varias publicaciones divulgan péptidos que se afirma que actúan como antagonistas de glucagón. Los antagonistas peptídicos de hormonas peptídicas con frecuencia son potentes; sin embargo se sabe que generalmente no están disponibles por vía oral debido a la degradación por enzimas fisiológicas y a la mala distribución in vivo. Por lo tanto, generalmente se prefieren antagonistas no peptídicos disponibles por vía oral de hormonas peptídicas.
En los últimos años han aparecido varias publicaciones que informan sobre agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480 y Kurukulasuriya y col., "Biaryl amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, nº 9, páginas 2047-2050, 2004, describe compuestos no peptídicos que supuestamente tienen actividad antagonista del receptor de glucagón. A pesar de los diversos tratamientos para enfermedades en las que está implicado el glucagón, las terapias actuales tienen una o más deficiencias, incluyendo una eficacia deficiente o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona esta contribución a la técnica basándose en el descubrimiento de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora del receptor de glucagón de alta afinidad, selectiva y potente. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;
R3
es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 
\hskip0.4cm
es 2
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
R7 y R8 son independientemente
\quad
-H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalqui-lo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O) R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7});
R9
es independientemente
\quad
-H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10,-S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R10
es independientemente en cada caso
\quad
-hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón. La presente invención también proporciona compuestos que son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón sobre el receptor GLP-1. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona procedimientos de uso de estos compuestos y composiciones en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se describe con detalle en el presente documento. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y se prefieren. El siguiente listado presenta varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede combinarse con otros listados para crear grupos adicionales de realizaciones preferidas como se indica en el presente documento.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que
R1 y R2 son -H;
R3
es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
\quad
-H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 
\hskip0.4cm
es 3
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
R7 y R8 son independientemente
\quad
-H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{3}); y
R9
es independientemente
\quad
-H, halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que
R1 y R2 son -H;
R3
es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
\quad
-H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 
\hskip0.4cm
es 4
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
R7 y R8 son independientemente
\quad
-H o -halógeno; y
R9
es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 son -H; R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo de fenilo al que R6 está unido;
R6 es
5
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental; R7 y R8 son -H; y R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metil-pentiloxi o pentiloxi; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo, o trifluormetoxi; R9 es hidrógeno, bromo, fluoro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo.
Se proporcionan otras realizaciones de la invención donde cada una de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento se limita adicionalmente como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias que se muestran a continuación se combina independientemente con cada una de las realizaciones anteriores, y la combinación particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia está limitada de acuerdo con la preferencia.
Preferentemente, R1 es -H. Preferentemente, R1 es flúor. Preferentemente, R1 es cloro. Preferentemente, R2 es -H. Preferentemente, R2 es flúor. Preferentemente, R2 es cloro. Preferentemente, R1 y R2 son -H. Preferentemente, R1 es flúor y R2 es flúor.
Preferentemente, R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorbutilo. Preferentemente, R3 es isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorbutilo. Preferentemente, R3 es isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorbutilo.
Preferentemente, R3 es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). Preferentemente, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Preferentemente, R3 es ciclopropilo. Preferentemente, R3 es ciclobutilo. Preferentemente, R3 es ciclopentilo. Preferentemente, R3 es ciclohexilo.
Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}). Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopropilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclobutilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopentilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclohexilo.
Preferentemente, R3 es -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclopropil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclobutil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclopentil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclohexil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
Preferentemente, R4 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R4 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R4 es -H, -halógeno o -CH_{3}. Preferentemente, R4 es -H. Preferentemente, R4 es flúor, cloro o bromo. Preferentemente, R4 es -CH_{3}.
Preferentemente, R5 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R5 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R5 es -H, -halógeno o -CH_{3}. Preferentemente, R5 es -H. Preferentemente, R5 es flúor, cloro o bromo. Preferentemente, R5 es -CH_{3}.
Preferentemente, R4 y R5 son -H. Preferentemente, R4 es halógeno y R5 es -H. Preferentemente, R4 es -H y R5 es -CH_{3}. Preferentemente, R4 y R5 son -CH_{3}. Preferentemente, R4 y R5 son -CH_{3} y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo de fenilo al que R6 está unido.
Preferentemente, R7 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R_{10}, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalqueni-
lo (C_{2}-C_{7}). Preferentemente, R7 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{6}). Preferentemente, R7 es -H o -halógeno. Preferentemente, R7 es -H.
Preferentemente, R8 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalque-
nilo (C_{2}-C_{7}). Preferentemente, R8 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{6}). Preferentemente, R8 es -H o -halógeno. Preferentemente, R8 es -H. Preferentemente, R7 es -H y R8 es -H.
Preferentemente, R9 es -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, trifluorometilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4-trifluorbutilo. Preferentemente, R9 es isopropilo, terc-butilo, o trifluorometilo.
Preferentemente, R7 es -H, R8 es -H, y R9 es isopropilo, terc-butilo o trifluorometilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R10 es independientemente en cada caso -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
Otras realizaciones de la invención incluyen los compuestos de fórmulas X1 a X11. Una realización adicional de la invención es cualquier nueva preparación de intermedios descrita en el presente documento que sea útil para preparar los antagonistas o antagonistas inversos del receptor de glucagón de fórmulas I, o X1 a X11.
TABLA 1
6
7
Debido a su interacción con el receptor de glucagón, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia serie de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa una interacción con el receptor de glucagón. Estos trastornos y afecciones se definen en la presente memoria como "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón". Un especialista en la técnica puede identificar "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" mediante la implicación de la señalización mediada por el receptor de glucagón en la patofisiología del trastorno o en la respuesta homeostática al trastorno. De esta manera, los compuestos pueden encontrar utilidad, por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o afecciones o síntomas asociados o secuelas del sistema endocrinológico, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar y el sistema gastrointestinal, mientras se reducen y/o eliminan uno o más de los efectos secundarios indeseados asociados con los tratamientos actuales. Los "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" incluyen, pero sin limitación, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hiperglucemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta y mejora de la función de las células beta mediante la restauración de la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de la apoptosis, alteración de la glucosa en ayunas (AGA), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper-/hipocalemia, normalización de niveles de glucagón, mejora de la relación LDL/HDL, reducción del picoteo, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (DALA), insulitis, trasplante de islotes, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, motilidad intestinal reducida debido a la administración de glucagón, síndrome del intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción gástrica, reducción del flujo sanguíneo, disfunción eréctil, glaucoma, estrés postquirúrgico, mejora de lesiones en tejidos de órganos producidas por reperfusión del flujo sanguíneo después de una isquemia, lesión cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, antiapoptosis, cicatrización de heridas, alteración de tolerancia a la glucosa (ATG), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia diabética, etc.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inhibición del receptor de glucagón; para su uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por un exceso de glucagón; para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para su uso en el tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y cicatrización de heridas. De esta manera, los procedimientos de la presente invención incluyen una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón; para la fabricación de un medicamento para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad debida a un exceso de glucagón; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y una cicatrización inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, adaptada para su uso en la inhibición del receptor de glucagón; adaptada para su uso en la inhibición de respuestas celulares mediadas por el receptor del glucagón; adaptada para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptada para su uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y adaptada para su uso en la prevención o tratamiento de diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y cicatrización de heridas.
El compuesto o sal de la presente invención también proporciona un agente de diagnóstico para identificar pacientes que tienen un defecto en el receptor de glucagón, como terapia para aumentar las secreciones de ácido gástrico, y para revertir la hipomotilidad intestinal debida a la administración de glucagón. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier afección y enfermedad mediada por glucagón. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglucemia. En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un mamífero. Los presentes compuestos son eficaces para reducir la glucosa en sangre, tanto en estado de ayuno como en estado posprandial. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de ATG. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 2. En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión desde ATG a diabetes de tipo 2. En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión desde una diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a una diabetes de tipo 2 que requiere insulina. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 1. Este tratamiento normalmente va acompañado de la terapia con insulina. En otra realización adicional de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad. En otra realización adicional de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos. En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de regulación del apetito o de gasto de energía. En otra realización de la invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos se combina con dieta y/o
ejercicio.
En otro aspecto de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Estas sustancias activas adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones debidas o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos debidos o asociados con la obesidad. La siguiente lista presenta varios grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados puede combinarse con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicio-
nales.
De esta manera, en otra realización de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, análogos y derivados de insulina tales como los descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, que se incorporan todos ellos en la presente memoria por referencia, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que se incorpora en el presente documento por referencia, así como agentes hipoglucemiantes activos por vía oral.
Los agentes hipoglucemiantes activos por vía oral preferentemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina tales como glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, agentes de apertura de los canales de potasio tales como los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en la presente memoria por referencia, o mitiglinida, o un bloqueante de los canales de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de GLP-1, DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) inhibidores de PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de glucoquinasa (GK) tales como los descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o los descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca), que se incorporan en la presente memoria por referencia, inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo de los lípidos tales como agentes antilipidémicos, tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, ligandos de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas) incluyendo los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor de retinoide X) tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.
En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30) insulina humana, Asp^{B28} insulina humana, Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana, Lantus® o una preparación mezclada que comprende uno o más de éstos.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropramida, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina de tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 o (-) DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antilipidémico, un agente antihiperlipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotirosina, fenofibrato o atorvastina.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con compuestos que reducen la ingesta de alimentos.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina, etc.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Estos agentes pueden seleccionarse entre el grupo constituido por agonistas de CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 adrenérgicos tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-401040, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mezclados de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas), moduladores de RXR (receptor de retinoide X), agonistas de TR\beta, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con Agouti), antagonistas de histamina H3, antagonistas de opiáceos (tales como naltrexona), exendina-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar (tal como axoquina), antagonistas del receptor de canabinoides, por ejemplo CB-1 (tal como rimonabant). En otra realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra realización, el agente antiobesidad es leptina. En otra realización, el agente antiobesidad es fenfluramina o exfenfluramina. En otra realización, el agente antiobesidad es sibutramina. En otra realización, el agente antiobesidad es orlistat. En otra realización, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina. En otra realización, el agente antiobesidad es fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato o ecopipam.
Además, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Son ejemplos de agentes antihipertensivos \beta-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de SCE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueantes \alpha tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Puede hacerse referencia adicionalmente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de FAS.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con desacopladotes químicos, inhibidores de lipasa sensible a hormonas, imidazolinas, inhibidores de 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, activador de lipoproteína lipasa, activadores de AMPK, fármacos inmunosupresores, nicotinamida, ASIS, antiandrógenos o inhibidores de carboxipeptisada.
Debe entenderse que dentro del alcance de la presente invención se considera cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados anteriormente.
Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones y procedimientos descritos en la presente memoria tienen sus significados habituales. A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"GLP-1" significa péptido similar al glucagón 1. La expresión "receptor de glucagón" significa uno o más receptores que interaccionan específicamente con el glucagón para producir una señal biológica. La expresión "receptor de GLP-1" significa uno o más receptores que interaccionan específicamente con el péptido similar al glucagón 1 para producir una señal biológica.
La expresión "antagonista del receptor de glucagón" significa un compuesto de la presente invención con la capacidad de bloquear la producción de AMPc en respuesta al glucagón. La expresión "agonista inverso del receptor de glucagón" significa un compuesto de la presente invención con la capacidad de inhibir la actividad constitutiva del receptor de glucagón. La expresión antagonista o agonista inverso "selectivo" significa un compuesto que tiene mayor afinidad por el receptor de glucagón en comparación con la afinidad por el receptor de GLP-1.
En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen sus significados habituales. Por ejemplo;
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a los grupos alquilo de un número indicado de átomos de carbono de configuración saturada lineal o ramificada. Como se usa en la presente memoria, "alquilo (C_{1}-C_{3})" tiene de uno a tres átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo y similares, y formas ramificadas o isoméricas de los mismos, y opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se expone en las realizaciones mencionadas en la presente memoria. "Alquilo (C_{1}-C_{6})" tiene de uno a seis átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares, y formas ramificadas o isoméricas de los mismos, y opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se expone en las realizaciones mencionadas en la presente memoria. "Alquilo (C_{1}-C_{8})" tiene de uno a ocho átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares, y formas ramificadas o isoméricas de los mismos, y opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres halógenos como se expone en las realizaciones mencionadas en la presente memoria.
La expresión "cicloalquilo (C_{3}-C_{7})" se refiere a un carbociclo saturado que contiene uno o más anillos de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. La expresión "cicloalquilo (C_{3}-C_{6})" se refiere a un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "alcoxi (C_{1}-C_{3})" representa un grupo alquilo de uno a tres átomos de carbono unidos a través de un enlace de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi y similares. La expresión "alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono unidos a través de un enlace de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares. La expresión "alcoxi (C_{1}-C_{7})" representa un grupo alquilo de uno a siete átomos de carbono unidos a través de un enlace de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares, y opcionalmente puede estar sustituido con tres halógenos como se expone en las realizaciones mencionadas en la presente memoria.
La expresión "alquenilo (C_{2}-C_{7})" significa una cadena de hidrocarburo de dos a siete átomos de carbono de configuración lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono que puede existir en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares, y opcionalmente puede estar sustituida con uno a tres halógenos como se expone en las realizaciones mencionadas en la presente memoria.
La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente memoria, significa que los grupos en cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Además, cuando se usan las expresiones "independientemente", "independientemente son" y "seleccionado independientemente entre" significan que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente memoria pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y cada vez que aparezca cada término se considerará independientemente.
El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos y similares) y animales de granja. Los animales de granja son animales criados para la producción de alimento. Son ejemplos de animales de granja rumiantes tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes. Otros ejemplos de animales de granja incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Otros ejemplos de animales de granja incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en la acuicultura. También incluyen animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como caimanes, búfalo de agua y ratites (por ejemplo, emú, ñandú o avestruces). El paciente a tratar preferentemente es un mamífero, en particular un ser humano.
La expresión "una respuesta celular mediada por un receptor de glucagón" incluye diversas respuestas por células de mamífero a la estimulación por glucagón o a la actividad del receptor de glucagón. Por ejemplo las "respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón" incluyen, pero sin limitación, la liberación de glucosa desde el hígado, u otras células, en respuesta a la estimulación por glucagón o a la actividad del receptor de glucagón. Un experto habitual en la materia puede identificar fácilmente otras respuestas celulares mediadas por la actividad del receptor glucagón, por ejemplo observando un cambio en el punto final celular de respuesta después de poner en contacto la célula con una dosis eficaz de glucagón.
Los términos "tratamiento" y "tratar", como se usan en la presente memoria, incluyen sus significados aceptados generalmente, es decir, el tratamiento y cuidado de un paciente para prevenir, prohibir, detener, aliviar, mejorar, ralentizar, parar, retrasar o invertir la progresión o gravedad de una enfermedad, trastorno o estado patológico, descrito en la presente memoria, incluyendo el alivio o mejoría de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección.
"Composición" significa una composición farmacéutica y pretende incluir un producto farmacéutico que comprende el ingrediente o ingredientes activos incluyendo el compuesto o compuestos de Fórmula I, y el ingrediente o ingredientes inertes que constituyen el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte en la reacción en curso, que solubiliza suficientemente a los reactivos para producir un medio dentro del cual se realiza la reacción deseada.
La expresión "forma farmacéutica unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se pretende que cualquier enantiómero, ya sea puro, esté parcialmente purificado o sea una mezcla racémica, se incluya dentro del alcance de la invención. Además, cuando en la molécula está presente un doble enlace o un sistema de anillo completa o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotación restringida, pueden formarse diastereómeros. Se pretende incluir dentro del alcance de la invención cualquier diastereómero, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que dentro del alcance de la presente invención se incluya cualquier forma tautomérica que puedan formar los compuestos. La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de Fórmula I. Estas variaciones se contemplan dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos de Fórmula I, cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden separarse en pares diastereoméricos de enantiómeros, por ejemplo, por cristalización fraccional en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de Fórmula I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida o por medio de síntesis enantioselectiva.
La expresión "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en la presente memoria, se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
8
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como la que está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%, se prefiere aún más un ee mayor del 95% y el ee más preferido es un ee mayor del 99%. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por un experto habitual en la materia usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía de gases o cromatografía líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para realizar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por un experto habitual en la materia utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. A menos que se indique otra cosa, un compuesto que se indica que es el "isómero 1" será el primer isómero eluido de la columna de separación quiral y el "isómero 2" será el segundo.
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En general, el término "farmacéutico", cuando se usa como adjetivo, significa sustancialmente no tóxico para organismos vivos. Por ejemplo, la expresión "sal farmacéutica" como se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I, que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. En la técnica se conocen sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas. Véase, por ejemplo P. Stahl, y col., "Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1, 1977.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por un experto habitual en la materia siguiendo una diversidad de procedimientos de los que algunos se ilustran en los procedimientos y esquemas presentados más adelante. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se está sintetizado, el compuesto de partida y la susceptibilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida se pueden adquirir fácilmente por un experto en la materia, y si no están disponibles en el mercado, se sintetizan fácilmente por un experto habitual en la materia siguiendo procedimientos convencionales empleados comúnmente en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas presentados más
adelante.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para esclarecer mejor la práctica de la presente invención y no deben considerarse de manera alguna limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la materia reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la materia a la que pertenece la presente invención.
El momento óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse controlando el progreso de la reacción por técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere realizar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, argón o particularmente nitrógeno. La elección del disolvente generalmente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea inerte para la reacción en curso y solubilice de forma suficiente a los reactivos para realizar la reacción deseada. Los compuestos preferentemente se aíslan y se purifican antes de su uso en reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizar de la solución de reacción durante su formación y después recogerse por filtración, o el disolvente de reacción puede retirarse por extracción, evaporación o decantación. Los intermedios y productos finales de Fórmula I pueden purificarse adicionalmente si se desea por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
El experto en la materia apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente de la síntesis por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los términos y abreviaturas usados en los presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados normales a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi" se refiere a libras por pulgada al cuadrado; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "F_{r}" se refiere a factor de retención; "T_{r}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo debajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "EM (EN)" se refiere a espectrometría de masas de electronebulización; "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta; "RMN ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. Además; "TA" se refiere a temperatura ambiente; "DEAD" se refiere a dietilazodicarboxilato; "PPh_{3}" se refiere a trifenilfosfina; "ADDP" se refiere a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBu_{3}" se refiere a tributilfosfina; "OTF" se refiere a triflato; "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio; "DIBAL-H" se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; ""KOtBu" se refiere a t-butóxido potásico; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TBP" se refiere a tributilfosfina; "EDCI" se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida; "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina; "HNMEe(OMe)" se refiere a N,N,dimetilhidroxiamina; "CDMT" se refiere a 2-cloro-4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazina "NMM" se refiere a N-metil morfolina; "DCM" se refiere a diclorometano; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido"; "ET_{3}N" se refiere a trietilamina; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de fósforo; "Et" en una fórmula se refiere a etilo, por ejemplo Et_{2}O se refiere a éter dietílico y EtOAc se refiere a acetato de etilo; "PyBOP" se refiere a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidono-fosfonio; "Me" se refiere a metilo como en MeOH que es metanol; "Pd/C" se refiere a paladio al 10% sobre carbono. A menos que se indique otra cosa, el isómero 1 se refiere al primer isómero en eluir en una separación quiral y el isómero 2 se refiere al segundo isómero en eluir en una separación quiral.
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Esquemas generales
Todos los compuestos de la presente invención pueden prepararse químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas expuestas en los Esquemas y/o en las Preparaciones y Ejemplos que se muestran más adelante. Sin embargo, el siguiente análisis no pretende limitar el alcance de la presente invención de ningún modo. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes formas, o junto con etapas de diferentes esquemas, para preparar compuestos adicionales de Fórmula I.
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Esquema I
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9 
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En el Esquema I, Etapa A, un 4-halofenol de fórmula (1), (X = I o Br) se acopla con un ácido fenil borónico de fórmula (2), usando una reacción de Suzuki para proporcionar un bifenil hidroxi de fórmula (3). Se apreciará por un experto en la materia que dichos acoplamientos de Suzuki que usan haluros de arilo y ácidos fenil borónicos pueden realizarse usando una gran diversidad de condiciones de reacción. Las condiciones preferidas usan oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) en presencia de acetato de paladio y fluoruro potásico, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. La reacción se calienta a una temperatura de 50ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 4 a 48 horas en una atmósfera de nitrógeno.
Como alternativa, la reacción de Suzuki puede realizarse usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio con fluoruro potásico en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se desarrolla en un disolvente inerte tal como tolueno o benceno y agua a una temperatura de 40ºC a la temperatura de reflujo de la reacción durante aproximadamente 4 a 48 horas
En el esquema I, Etapa B, un bifenil hidroxi de fórmula (3) se acopla con cloruro de dimetiltiocarbamoílo, experimenta una redisposición térmica y posteriormente solvólisis del intermedio de éster del ácido dimetil-tiocarbámico para proporcionar un bifenil tiol de fórmula (4). La reacción de acoplamiento para dar el tiocarbamato se realiza en presencia de 4-dimetilaminopiridina con una amina orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano, benceno o tolueno, prefiriéndose dioxano a una temperatura de 65ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. El tiocarbamato resultante se redispone térmicamente en tetradecano a una temperatura de 200 a 250ºC, siendo la temperatura preferida de aproximadamente 245ºC para dar un éster del ácido dimetil-tiocarbámico. La solvólisis con metóxido sódico en metanol o etóxido sódico en etanol da el bifenil tiol de fórmula (4).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
10
En el Esquema II, Etapa A, un tiofeno-2-carboxilato de etilo de fórmula (5) se alquila con un aldehído (R3CHO) para dar un alcohol secundario de fórmula (6). Un tiofeno-2-carboxilato de etilo de fórmula (5) se trata con diisopropilamida de litio a una temperatura de -80 a -70ºC y después se trata con un aldehído en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 24 horas y el producto se aísla usando técnicas de extracción para dar el alcohol secundario de fórmula (6).
En el Esquema II, Etapa B, un alcohol secundario de fórmula (6) se acopla con un 4-halo tiofenol (X = Br o I) de fórmula (7), para dar un 4-halofenil tioéter de fórmula (8). El acoplamiento se realiza con un ácido de Lewis, tal como yoduro de cinc (ZnI_{2}), en un disolvente inerte tal como diclorometano o dicloroetano a una temperatura de 0 a 50ºC, siendo las condiciones preferidas dicloroetano a temperatura ambiente. El producto se aísla usando técnicas de extracción comunes para dar el 4-halofenil tioéter de fórmula (8).
Como alternativa, el acoplamiento del alcohol secundario y el tiofenol puede realizarse usando condiciones de Mitsunobu. Pueden usarse sistemas redox (reducción-oxidación) comunes, conocidos por los expertos en la materia, tales como azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/trifenilfosfina, N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD)/tributilfos-
fina o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP)/tributilfosfina para realizar la transformación.
En el Esquema II, Etapa C, un 4-halofenil tioéter de fórmula (8) se acopla con un ácido fenil borónico de fórmula (2) en una reacción de Suzuki para proporcionar el bifenil tioéter de fórmula (9), usando condiciones como las descritas para el Esquema I, Etapa A.
Como alternativa, en el Esquema II, Etapa D, un bifenil tiol de fórmula (3) se acopla usando las condiciones descritas para el Esquema II, Etapa B para dar un bifenil tioéter de fórmula (9).
En el Esquema II, Etapa E, el éster etílico del ácido tiofeno carboxílico de fórmula (9) se hidroliza para dar un ácido tiofeno carboxílico de fórmula (10). El éster se hidroliza en un disolvente soluble en agua apropiado tal como etanol, metanol, dioxano o tetrahidrofurano, prefiriéndose etanol. El éster se trata con una base inorgánica tal como hidróxido sódico o potásico, prefiriéndose hidróxido sódico, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 a 48 horas. El ácido tiofeno carboxílico de fórmula (10) se aísla por neutralización con ácido clorhídrico seguido de técnicas de extracción comunes.
Esquema III
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En el Esquema III, Etapa A, un ácido tiofeno carboxílico de fórmula (11) se acila para dar una amida de fórmula (12). Se reconocerá por un experto en la materia que hay numerosas condiciones para la formación de enlaces amida entre un ácido carboxílico y una amina. Estos procedimientos pueden encontrarse en el texto de R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972-976. Las condiciones preferidas usan una cantidad catalítica de 4-dimetil-aminopiridina (DMAP), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El éster activo se trata con clorhidrato de aminoacetonitrilo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero preferentemente a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 4 a 48 horas.
Como alternativa, en el Esquema III, Etapa A, otro grupo de condiciones preferidas usan 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina para formar el éster activo en presencia de una base orgánica tal como N-metil morfolina en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. EL éster activo se trata con clorhidrato de aminoacetonitrilo de 0 a 50ºC durante 4 a 48 horas para formar la amida de fórmula (12).
En el Esquema III, Etapa B, una amida de fórmula (12) se cicla para dar un tetrazol de fórmula (13). Se reconocerá por el experto en la materia que los reactivos útiles para formar tetrazoles a partir de nitrilos incluyen azidotrimetilsilano, azidotributilestaño y azida sódica. Las condiciones preferidas usan azida sódica en presencia de un clorhidrato de alquil amina tal como clorhidrato de trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como tolueno, benceno, dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano. Las condiciones preferidas usan tolueno a una temperatura de 40ºC a la temperatura de reflujo del disolvente durante un periodo de 4 a 48 horas. El producto se aísla por acidificación con ácido clorhídrico acuoso y extracción en un disolvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo.
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Preparaciones y ejemplos
Los Ejemplos proporcionados en el presente documento son ilustrativos de la invención reivindicada en el presente documento y no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la invención reivindicada. Los nombres de las preparaciones y ejemplos se obtienen usando ChemDraw.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registran en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se indican como sigue: desplazamiento químico en ppm a partir del patrón interno tetrametilsilano a la (escala, multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. RMN de ^{1}H indica que se obtuvo un espectro de RMN satisfactorio para el compuesto descrito. Los datos espectrales de masas monoisotópicos se obtienen en un instrumento Agilent G1956B MSD de cuadrupolo único usando ionización por electronebulización (IEN o EN). La cromatografía analítica de capa fina se realiza sobre placas de gel de sílice EM Reagent 60-F de 0,25 mm. La visualización se realiza con luz UV. Todos los ejemplos son racémicos a menos que se indique lo contrario.
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Preparación 1
2,6-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-ol
Se añaden 4-bromo-3,5-dimetilfenol (115,00 g, 571,96 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico (130,36 g, 686,35 mmol), (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (126,00 g, 233,96 mmol), fluoruro potásico (99,69 g, 1,72 mol) y Pd(OAc)_{2} (25,68 g, 114,39 mmol) a tetrahidrofurano rociado con nitrógeno (3,0 l) y se calientan a reflujo. El consumo del material de partida, 4-bromo-3,5-dimetilfenol, se controla por CG. El calentamiento a reflujo se mantiene hasta que el 4-bromo-3,5-dimetilfenol se ha consumido y generalmente se completa después de 18 h. Después de que se complete la reacción, el lote se enfría a aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción en bruto se absorbe sobre sílice (~500 g) y se eluye sobre sílice (1,5 kg) con acetato de etilo al 10% en heptano para obtener el producto en forma de un sólido (132,9 g, 87,3%). El producto se cristaliza en heptano (23 l/kg) e isopropanol (0,4 l/kg) para producir el compuesto del título (119,5 g; rendimiento del 78,5%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN): 265,21 [M-1]^{-}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 4,73 (s, 1 H), 1,97 (s, 6 H).
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Preparación 2
4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol
Preparar el compuesto del título siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 1, usando ácido 4-terc-butilfenilborónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,61 (s, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H).
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Preparación 3
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofeno-2-carboxílico
Una solución de diisopropilamina (8,55 ml, 60 mmol) en THF (350 ml) en una atmósfera de N_{2} se enfría a -78ºC y se trata con n-butil litio (2,5 M en hexanos, 24 ml). Después, la mezcla se calienta a 0ºC durante 10 min, se enfría de nuevo a -78ºC, se trata gota a gota con una solución de éster etílico del ácido tiofeno-2-carboxílico (7,8 g, 50 mmol) en THF (150 ml) y se agita durante 5 min. Después, se añade 3-metil-butiraldehído (6,48 ml, 60 mmol) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente, mientras se agita durante una noche. Se añade tampón acuoso (pH = 7) y el producto se extrae en acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 60% para dar el compuesto del título (8,03 g). Las Preparaciones 4 a 9 se preparan de una manera sustancialmente similar a la descrita en la Preparación 3.
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Preparación 4
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 5
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-butil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 6
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-pentil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 7
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 8
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 9
Éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Preparación 10
4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol
Etapa A
O-(4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico
A una solución de 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (10 g, 37,3 mmol) en dioxano (157 ml) se le añaden 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3,9 mmol), trietilamina (10 ml, 78,6 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoílo (6,1 g, 49,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando acetato de etilo al 20% en hexanos para dar O-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (12,2 g).
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Etapa B
S-(4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico
Una suspensión de O-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (12,1 g, 35,4 mmol) en tetradecano (80 ml) se calienta a 245ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, un precipitado sólido se filtra, se lava con heptano y se seca al vacío a 40ºC. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 60% para dar S-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (8,86 g).
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Etapa C
4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol
A una solución de S-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (8,8 g, 25,8 mmol) en metanol (65 ml) se le añade metóxido sódico (1,39 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutraliza con HCl 5 N, se concentra hasta alcanzar 1/3 del volumen, se trata con salmuera y se extrae en diclorometano. La fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 50% para dar el compuesto del título (5,84 g).
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Preparación 11
2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-tiol
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente similar a la descrita en la Preparación 10 usando 2,6-dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-ol. EM (EN): 281,1 [M-H]^{-}.
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Ejemplo 1 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico 
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12
Etapa A
Éster etílico del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
Una solución de éster etílico del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofeno-2-carboxílico (1,26 g, 5,52 mmol) y 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol (1,64 g, 6,07 mmol) en 1,2-dicloroetano (22 ml) se trata con yoduro de cinc (1,76 g, 5,52 mmol) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se reparte entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 40% para dar éster etílico del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (2,08 g). EM (EN): 481,1 [M+H]^{+}.
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Etapa B
Ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
A una mezcla de éster etílico del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofeno-2-carboxílico (2,08 g, 4,33 mmol) en etanol (43 ml) se le añade hidróxido sódico (solución 5 N, 4,33 ml) a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1 N (4,42 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, y después se seca al vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il-sulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (1,82 g). EM (EN): 451,2 [M-H]^{-}.
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Etapa C
Cianometil-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofeno-2-carboxílico (342 mg, 0,756 mmol) en DMF (7,6 ml) se le añaden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (290 mg, 1,512 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (123 mg, 0,907 mmol) y diisopropiletilamina (0,264 ml, 1,512 mmol) a temperatura ambiente y se agita durante 10 min. Después, la mezcla se trata con clorhidrato de aminoacetonitrilo (84 mg, 0,907 mmol) y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0,1 N y se extrae dos veces en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y se concentran, y el residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 70% para dar cianometil-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (289 mg). EM (EN): 491,1 [M+H]^{+}.
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Etapa D
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
Una solución de cianometil-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofeno-2-carboxílico (195 mg, 0,397 mmol) en tolueno (8 ml) se trata con clorhidrato de trietilamina (275 mg, 2 mmol) y azida sódica (130 mg, 2 mmol) y después se calienta a reflujo durante una noche (condiciones térmicas) o, como alternativa, se pone en un reactor de microondas CEM durante 20 min (300 W, 180ºC, refrigeración con N_{2}) (condiciones de microondas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran y el residuo resultante se carga sobre C_{18} y se eluye usando agua con un gradiente de acetonitrilo del 15% al 100% para dar el compuesto del título (91 mg). EM (EN): 534,2 [M+H]^{+}.
\newpage
Los Ejemplos 2 a 7 se preparan de una manera sustancialmente similar usando las condiciones térmicas que se han descrito en el Ejemplo 1, Etapa D.
Ejemplo 2 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
13
EM (EN): 520,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 (2H-Tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico
14
EM (EN): 534,3 [M+H]^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico
15
EM (EN): 548,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
16
EM (EN): 548,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido ((+)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
17
EM (EN): 562,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
18
EM (EN): 548,3 [M+H]^{+}.
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Los Ejemplos 8 a 13 se preparan de una manera sustancialmente similar usando las condiciones de microondas que se han descrito en el Ejemplo 1, Etapa D.
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Ejemplo 8 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-`dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico
19
EM (EN): 546,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
20
EM (EN): 545,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
21
EM (EN): 560,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 11 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
22
EM (EN): 560,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 12 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (+)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
23
EM (EN): 574,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 13 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico
24
EM (EN): 560,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 14 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1) 
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25 
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Etapa A
Cianometil-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
Se separa cianometil-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (500 mg) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 3 150 mm; eluyente: 15/85 de etanol 3A/heptano, con dimetiletilamina al 12%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia de UV: 300 nm) para proporcionar cianometil-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1) (220 mg).
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Etapa B
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
Una solución de cianometil-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetilpropil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1) (220 mg, 0,436 mmol) en tolueno (8,7 ml) se trata con clorhidrato de trietilamina (300 mg, 2,18 mmol) y azida sódica (142 mg, 2,18 mmol) y después se calienta a reflujo durante una noche (condiciones térmicas) o, como alternativa, se pone en un reactor de microondas CEM durante 20 min (300 W, 180ºC, refrigeración con N_{2}) (condiciones de microondas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para dar el compuesto del título (105 mg). EM (EN): 548,3 [M+H]^{+}.
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Los Ejemplo 15 a 17 se preparan de una manera sustancialmente similar usando las condiciones térmicas que se han descrito en el Ejemplo 14, Etapa B.
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Ejemplo 15 (2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2) 
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (EN): 548,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 16 (2H-Tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1) 
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (EN): 519,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 17 (2H-Tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (EN): 520,3 [M+H]^{+}.
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Los Ejemplos 18 a 29 se preparan de una manera sustancialmente similar usando las condiciones de microondas como se ha descrito en el in Ejemplo 14, Etapa B.
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Ejemplo 18 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1) 
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (EN): 546,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
30
EM (EN): 546,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 20 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
31
EM (EN): 546,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 21 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
32
EM (EN): 546,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 22 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
33
EM (EN): 559,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
34
EM (EN): 559,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 24 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
35
EM (EN): 560,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
36
EM (EN): 560,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
37
EM (EN): 573,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 27 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
38
EM (EN): 573,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 28 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1)
39
EM (EN): 559,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 (1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2)
40
EM (EN): 559,8 [M+H]^{+}.
El compuesto de Fórmula I se formula preferentemente en una forma de dosificación unitaria antes de la administración. Por lo tanto, otra realización más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias con el tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para su preparación se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, y col., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1995). La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo requerida para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la presente invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones que se traten. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral. La cantidad de compuesto activo de la invención en una dosis individual de preparación generalmente puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 miligramos, y típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis exacta empleada puede variarse dependiendo de la edad, sexo y peso del paciente y de la gravedad de la afección que se trate. Estas técnicas son bien conocidas por los expertos en la materia. En general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 ó 2 veces al día. Consideraciones tales como la dosificación, vía de administración y frecuencia de dosificación se decidirán por el médico.
Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar una liberación de velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad antagonista del receptor de glucagón y similares. Las formas farmacéuticas adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas de diversas velocidades de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Cada vez hay más pruebas de que el glucagón juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa. Los compuestos de Fórmula I son eficaces como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón y, por lo tanto, inhiben la actividad del receptor de glucagón. Más particularmente, estos compuestos son antagonistas o agonistas inversos selectivos del receptor de glucagón. Como antagonistas o agonistas inversos selectivos, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la inactivación del receptor de glucagón, incluyendo pero sin limitación trastornos diabéticos y otros trastornos relacionados con el glucagón. Es de esperar que los antagonistas o agonistas inversos selectivos del receptor de glucagón reduzcan los niveles de glucosa en plasma y por lo tanto prevengan o traten trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.
Procedimientos farmacológicos
En la siguiente sección se describen ensayos de unión así como ensayos funcionales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención. La unión de compuestos al receptor de glucagón puede determinarse en un ensayo de unión competitiva usando el receptor de glucagón humano clonado, y selectividad contra el receptor hGlp1. El antagonismo puede determinarse como la capacidad de los compuestos de inhibir la cantidad de AMPc formado en el ensayo en presencia de glucagón 5 nM.
Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGLucR)
El ensayo de unión al receptor usa receptor de glucagón humano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, y col. Gene 140 (2), 203-209 (1994)) aislado a partir de membranas de células 293HEK. El ADNc de hGLucR se subclona en el plásmido de expresión phD (Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico se introduce por transfección en células 293 HEK y se selecciona con 200 \mug/ml de Higromicina.
Se preparan membranas plasmáticas brutas usando células de cultivo en suspensión. Las células se lisan en hielo en tampón hipotónico que contiene Tris HCl 25 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, DNAsa, 20 u/ml e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. La suspensión celular se homogeneiza con un homogeneizador dounce de vidrio usando una mano de teflón durante 25 golpes. El homogeneizado se centrifuga a 4ºC a 1800 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se recoge y el sedimento se resuspende en tampón hipotónico y se rehomogeneiza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se vuelven a centrifugar a 1800 x g durante 15 minutos para clarificar. El sobrenadante clarificado se transfiere a tubos de alta velocidad y se centrifuga a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento de membranas se resuspende en tampón de homogeneización y se almacena como alícuotas congeladas en un congelador a -80ºC hasta que se necesitan.
El glucagón se radioyoda por el procedimiento de I-125-lactoperoxidasa y se purifica por HPLC de fase inversa en Perkin Elmer/NEN (NEX207). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competición homóloga en lugar de unión de saturación debido al alto contenido de propanol en el material de I-125-glucagón. Se estima que la Kd es de 3 nM y se usa para calcular los valores de Ki para todos los compuestos ensayados.
Los ensayos de unión se realizan usando un ensayo de centelleo por proximidad (Amersham) con perlas WGA previamente bloqueadas con BSA sin ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, BSA sin ácidos grasos al 0,1% (ICN), Tween-20 al 0,003% e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El glucagón se disuelve HCl 0,01 N a 1 mg/ml e inmediatamente se congela a -80ºC en alícuotas de 30 \mul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en ensayos de unión antes de que haya transcurrido una hora. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen en serie en DMSO. 10 \mul de compuestos diluidos o DMSO se transfieren a placas de ensayo opacas de fondo transparente Corning 3632 que contienen 90 \mul de tampón de unión de ensayo o glucagón frío (NSB a una concentración final de 1 \muM). Se añaden 50 \mul de I-125-glucagón (concentración final 0,15 nM en la reacción), 50 \mul de membranas (300 \mug/pocillo) y 40 \mul de perlas WGA (150 mg/pocillo), se cubren y se mezclan por volteo. Las placas se leen con un MicroBeta después de un periodo de sedimentación de 14 horas a temperatura ambiente.
Los resultados se calculan como porcentaje de unión de I-125-glucagón específica en presencia de compuesto. La dosis CE50 absoluta de compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de unión específica de I-125-glucagón frente a la dosis de compuesto añadida. La dosis CE50 se convierte en el valor de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem, Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Ensayo de Unión al Receptor de Péptido 1 Semejante a Glucagón (Glp1-R)
El ensayo de unión al receptor usa el receptor del péptido 1 semejante a glucagón humano clonado (hGlp1-R) (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15; 196(1): 146-6) aislado a partir de membranas de células 293 HEK. El ADNc de hGlp1-R se subclona en el plásmido de expresión phD ((Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico se introduce por transfección en células 293 HEK y las células se seleccionan con 200 \mug/ml de Higromicina.
Se prepara membrana plasmática bruta usando células del cultivo en suspensión. Las células se lisan en hielo en tampón hipotónico que contiene Tris HCl 25 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, DNAsa, 20 \mu/ml, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. La suspensión celular se homogeneiza con un homogeneizador dounce de vidrio usando una mano de teflón durante 25 golpes. El homogeneizado se centrifuga a 4ºC a 1800 x g durante 15 mins. El sobrenadante se recoge y el sedimento se resuspende en tampón hipotónico y se rehomogeneiza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se vuelven a centrifugar a 1800 x g durante 15 minutos para clarificar. El sobrenadante clarificado se transfiere a tubos de alta velocidad y se centrifuga a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento de membrana se resuspende en tampón de homogeneización y se almacena como alícuotas congeladas en un congelador a -80ºC hasta el uso.
El péptido 1 semejante a glucagón (Glp-1) se radioyoda por el procedimiento de I-125-lactoperoxidasa y se purifica por HPLC de fase inversa en Perkin-Elmer/NEN (NEX308). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competición homóloga en lugar de unión de saturación debido al alto contenido de propanol en el material de I-125 Glp-1. Se estima que la Kd es de 3 nM y se usa para calcular valores de Ki para todos los compuestos ensayados.
Los ensayos de unión se realizan usando un Ensayo de Centelleo por Proximidad (Amersham) con perlas de aglutinina de germen de trigo (WGA) previamente bloqueadas con BSA sin ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, BSA sin ácidos grasos al 0,1% (ICN), tween-20 al 0,003% e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El péptido 1 semejante a glucagón se disuelve en PBS a 1 mg/ml e inmediatamente se congela a -80ºC en alícuotas de 30 \mul. La alícuota de péptido semejante a glucagón se diluye y se usa en ensayos de unión antes de que haya transcurrido una hora. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen en serie en DMSO. Se transfieren 10 \mul de compuestos diluidos o DMSO en placas de ensayo opacas de fondo transparente Corning 3632 que contienen 90 \mul de tampón de unión de ensayo o péptido 1 semejante a glucagón frío (NSB a una concentración final de 1 \muM). Se añaden 50 \mul de péptido 1 semejante a glucagón marcado con I-125 (concentración final de 0,15 nM en la reacción), 50 \mul de membranas (600 \mug/pocillo) y 40 \mul de perlas WGA (150 \mug/pocillo), se cubren y se mezclan por volteo. Las placas se leen con un MicroBeta después de un periodo de sedimentación de 14 horas a temperatura ambiente.
Los resultados se calculan como un porcentaje de unión al péptido 1 semejante a glucagón marcado con I-125 en presencia de compuesto. La dosis CE50 absoluta de compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de unión específica del péptido 1 semejante a glucagón marcado con I-125 frente a la dosis de compuesto añadida. La dosis CE50 se convierte en Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Ensayo de Antagonista Funcional de AMPc Estimulado por Glucagón
El ensayo funcional de AMPc usa la misma línea celular del receptor de glucagón humano clonado aislada para el ensayo de unión a hGlucR descrito anteriormente. Las células se estimulan con una mezcla de una dosis CE80 de glucagón en presencia de compuesto. El AMPc generado dentro de la célula se cuantifica usando un Ensayo Luminiscente Homogéneo por Proximidad Amplificado, Alpha Screen, de Perkin Elmer (6760625R).
En resumen, el AMPc dentro de la célula compite por la unión del AMPc biotinilado del kit con una perla Aceptora recubierta con anticuerpo anti-AMPc y una perla Donadora recubierta con estreptavidina. Según aumenta el nivel de AMPc dentro de la célula, se produce una ruptura de complejo de perla Aceptora-AMPc biotinilado-perla Donadora y se reduce la señal.
Se disuelve glucagón en HCl 0,01 N a 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80 grados C en alícuotas de 30 \mul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en el ensayo funcional antes de que haya transcurrido una hora. Las células se recogen de placas de cultivo de tejidos subconfluentes con Solución de Disociación de Células sin Enzima (Specialty Media 5-004-B). Las células se sedimentan a baja velocidad y se lavan 3 veces con tampón de ensayo [HEPES 25 mM en HBSS con Mg y Ca (GIBCO, 14025-092) con BSA Sin Ácidos Grasos al 0,1% (ICN)] y después se diluyen a una concentración final de 250.000 células por ml. Los compuestos se diluyen en serie en DMSO y después se diluyen en tampón de ensayo con una concentración 3X de glucagón y DMSO al 3%. El valor de CE80 del glucagón se predetermina a partir de una respuesta a la dosis de glucagón completa y representa la dosis a la que el glucagón produce un 80% de la respuesta máxima del glucagón. En tampón de ensayo se prepara una mezcla de AMPc biotinilado (concentración final 1 unidad/pocillo) del Kit Alpha Screen e IBMX 3X (1500 \muM).
El ensayo funcional se realiza en Placas Costar (3688) de poliestireno, blancas, de bajo volumen, de 96 pocillos. La mezcla de AMPc/IBMX biotinilada, 0,02 ml, se pone en cada pocillo, seguido de la adición de 0,02 ml de respuesta a la dosis de glucagón, curva patrón de AMPc o mezclas de compuesto/glucagón. La reacción se inicia por la adición de 0,02 ml de células (concentración final 5000/pocillo). Después de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de 0,03 ml de Tampón de Lisis [Hepes 10 mM, pH 7,4, NP40 al 1% y BSA sin ácidos grasos al 0,01% (ICN) que contiene 1 unidad/pocillo de perlas Aceptoras y de perlas Donadoras del Kit Alpha Screen]. La adición de Tampón de Lisis se realiza bajo una luz verde para impedir el blanqueamiento de las perlas de detección. Las placas se enrollan en papel de plata y se dejan equilibrar durante una noche a temperatura ambiente. Las placas se leen en un Instrumento Packard Fusión^{TM}-\alpha.
Las unidades del Alpha Screen se convierten en pmoles de AMPc generados por pocillo basándose en la curva patrón de AMPc. Los pmoles de AMPc producidos en presencia de compuesto se convierten en % de una respuesta máxima con la dosis de CE80 de glucagón solo. Con cada experimento se determina la dosis de glucagón necesaria para producir una respuesta del 50% de pmoles de AMPc. Esta dosis de CE50 se usa para normalizar los resultados a una Kb usando una ecuación de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), donde Kb = (CE50 de compuesto)/[1 + (glucagón pM usado/CE50 en pM para respuesta a la dosis de glucagón)].
Los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente tienen un valor de Ki no mayor de 50 \muM, determinado por el Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGlucR) descrito en la presente memoria. Más preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor de Ki menor de 5 \muM, preferentemente menor de 500 nM e incluso más preferentemente menor de 100 nM determinado por el Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGlucR) descrito en la presente memoria. En general, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una mayor afinidad por el receptor de glucagón en comparación con el receptor de GLP-1, y preferentemente tienen una mayor afinidad de unión por el receptor de glucagón que por el receptor de GLP-1. Todos los ejemplos proporcionados en la presente memoria tienen un valor de Ki menor de 10 \muM. Los resultados se proporcionan a continuación para el compuesto indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
41

Claims (11)

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I
42
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;
\quad
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R6 es
43
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
\quad
R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7});
\quad
R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
\quad
R10 es independientemente en cada caso -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son -H;
\quad
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R6 es
44
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
\quad
R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{3}); y
\quad
R9 es independientemente -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
\quad
R1 y R2 son -H;
\quad
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R6 es
45
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
\quad
R7 y R8 son independientemente -H o -halógeno; y
\quad
R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
\quad
R1 y R2 son -H;
\quad
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
\quad
R4 y R5 son -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo de fenilo al que R6 está unido;
\quad
R6 es
46
\quad
en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión con la molécula parental;
\quad
R7 y R8 son -H; y
\quad
R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
\quad
R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi o pentiloxi; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo o trifluormetoxi; y R9 es hidrógeno, bromo, fluoro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas X1 a X11:
47
48
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre grupo constituido por:
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido ((\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-pro-
pil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (6)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-pro-
pil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-
propil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico;
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-
carboxílico (Isómero 1);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-
carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1); y
(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
10. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y cicatrización inadecuada de heridas.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
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