MXPA05001009A - Cetonas. - Google Patents

Cetonas.

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MXPA05001009A
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MX
Mexico
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ketone
4alkyl
phenyl
amino
carbamoyl
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MXPA05001009A
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English (en)
Inventor
Maureen Theresa Rankine
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (1): en donde los grupos variables son como se definen en la presente; para el uso en la inhibicion de 11??HSD1.

Description

CETONAS Descripción de la invención Esta invención se refiere a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos poseen actividad inhibitoria de la enzima tipo 1 de ??-ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa humana (??ß????), y por consiguiente, tiene un valor en el tratamiento de estados de enfermedad que incluyen síndrome metabólico y son útiles en métodos de tratamiento de animales de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se refiere a procesos para la elaboración de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la elaboración de medicamentos para inhibir ??ß?d?? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Los glucocorticoides (cortisol en el hombre, corticosterona en roedores) son las hormonas contra-reguladoras, es decir, poseen las acciones de la insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347) . Regulan la expresión de enzimas hepáticas comprendidas en la gluconeogénesis e incrementan el suministro de sustrato al liberar glicerol del tejido adiposo (lipólisis incrementada) y aminoácidos del músculo (síntesis disminuida de proteína y degradación incrementada de proteína). Los glucocorticoides también son importantes en la REF: 161219 diferenciación de los pre-adipocitos en adipocitos maduros que son capaces de almacenar t ri gl i cér i dos (Bujalska IJ et al. 1999; Endocr nol ogy 140, 3188-3196) . Esto puede ser crítico en estados de enfermedad donde los glucocorticoides inducidos por "estrés" están asociados con obesidad central que por sí misma es un fuerte factor de riesgo para la diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular. (Bjorntorp P & osmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85) Ahora está bien establecido que la actividad de los glucocorticoides se controla no simplemente por secreción de cortisol sino también a nivel de tejido por interconversión intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por las 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas , llPHSDI (que activa la cortisona) y 11ß?302 (que inactiva el cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453) . Se mostró inicialmente que este mecanismo pueda ser importante en el hombre usando carbenoxolona (un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto ll HSDl y 2), tratamiento que (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) conduce a sensibilidad incrementada de insulina que indica que lipHSDl puede estar regulando bien los efectos de la insulina al disminuir los niveles de tejido de los glucocorticoides activos (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol . Metab. 80, 3155-3159) . Clínicamente, el síndrome de Cushing está asociado con exceso de cortisol que a su vez se asocia con tolerancia de glucosa, obesidad central (provocada por estimulación de la diferenciación de pre-adipocitos en este depósito) , dislipidemia e hipertensión. El síndrome de Cushing muestra un número de cuestiones paralelas claras con el síndrome metabólico. Aunque el síndrome metabólico no está asociado en general con niveles en exceso de cortisol en circulación (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114) la actividad anormalmente alta de lipHSDl dentro de tejidos se esperará que tenga el mismo efecto. En los hombres obesos, se mostró que a pesar de tener niveles similares o menores de cortisol de plasma que los controles flacos o sin grasa, la actividad de lipHSDl en la grasa subcutánea se mejoró grandemente (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421) . Adicionalmente , la grasa central, asociada con el síndrome metabólico expresa niveles mucho mayores de actividad de ??ß???? que la grasa subcutánea (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213) . De esta manera, parece haber un enlace entre los glucocorticoides , lipHSDl y el síndrome metabólico. Los ratones con eliminación de lipHSDl mostraron activación atenuada inducida por glucocorticoides de las enzimas gluconeogénicas en respuesta a ayuno y menores niveles ce glucosa en plasma en respuesta a estrés u obesidad (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc . Nati. Acad. Sci USA 94, 14924-14929) indicando la utilidad de la inhibición de la lipHSDl en la disminución de la glucosa plasmática y producción de glucosa hepática en diabetes tipo 2. Además, estos ratones expresan un perfil de lipoproteína anti-aterogénica, que tiene bajo contenido de triglicéridos , niveles incrementados de colesterol HDL y niveles incrementados de AI apo- lipoproteína (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenotipo es debido a una expresión hepática incrementada de enzimas de catabolismo de grasa y PPARcc. Nuevamente esto indica la utilidad de la inhibición de lipHSDl en el tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico. La demostración más convincente de un enlace entre el síndrome metabólico y ??ß???? viene de estudios recientes de ratones transgénicos que sobreexpresan IlPHSDI (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). Cuando se expresa bajo el control de un promotor específico adiposo, los ratones transgénicos de ??ß???? tiene altos niveles adiposos de corticosterona , obesidad central, diabetes resistente a insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. De manera más importante, los niveles incrementados de la actividad de lipHSDl en la grasa de estos ratones son similares a aquellos vistos en sujetos obesos. La actividad hepática de ??ß???? y niveles plásmicos de corticosterona fueron normales, sin embargo, los niveles hepáticos de la vena portal de corticosterona se incrementaron 3 veces y se piensa que esto es la causa de los efectos metabolicos en el hígado. En conjunto, ahora es claro que el síndrome metabólico completo se puede imitar en ratones simplemente al sobreexpresar lipHSDl en grasa sólo a niveles similares a aquellos vistos en el hombre. La distribución en tejido de lipHSDl está extendida y se traslapa con aquella del receptor de glucocorticoides . De esta manera, la inhibición de lipHSDl puede oponerse potencialmente a los efectos de los glucocorticoides en varios papeles fisiológicos/patológicos. La lipHSDl está presente en el músculo esquelético humano y la oposición de los glucocorticoides a los efectos anabólicos de insulina en la producción de proteína y metabolismo de glucosa están bien documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol . Metab. 86, 2296-2308) . Por lo tanto, el músculo esquelético debe ser un objetivo importante para la terapia basada en lipHSDl . Los glucocorticoides también disminuyen la secreción de insulina y esto puede exacerbar los efectos de la resistencia a insulina inducida por glucocorticoides. Los islotes pancreáticos expresan lipHSDl y la carbenoxolona puede inhibir los efectos de 11-deshidrocorticosterona en la liberación de insulina {Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844) . De esta manera, en el tratamiento de diabetes, los inhibidores de ??ß???? no sólo pueden actuar a nivel de tejido en la resistencia a insulina sino también incrementan la secreción de insulina por si mismos. El desarrollo esquelético y la función ósea también se regulan por la acción de los glucocorticoides . La lipHSDl está presente en los osteoclastos del hueso humano y los osteoblastos y tratamiento de voluntarios saludables con carbenoxolona mostró una disminución en los marcadores de resorción de hueso sin cambio en los marcadores de formación de hueso (Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381) . La inhibición de la actividad de lipHSDl en hueso se puede usar como un mecanismo protector en el tratamiento de la osteoporosis . Los glucocorticoides también pueden estar comprendidos en enfermedades oculares tales como glaucoma. La 11ß?5?1 se ha mostrado que afecta la presión intraocular en el hombre y la inhibición de lipHSDl se puede esperar que alivie la presión intraocular incrementada asociada con glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042) . Parece haber un enlace convincente entre ??ß???? y el síndrome metabólico tanto en roedores como en humanos. La evidencia sugiere que un fármaco que pueda inhibir específicamente lipHSDl en pacientes diabéticos obesos tipo 2 disminuirá la glucosa sanguínea al reducir la gluconeogénesis hepática, reducir la obesidad central, mejorar el fenotipo de lipoproteína aterogénica, disminuir la presión sanguínea al reducir la resistencia a insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se mejorarán y también se puede incrementar la secreción de insulina del as células beta de los islotes. Actualmente hay dos definiciones reconocidas principales del síndrome metabólico. 1) La definición del Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III 2001 J A) del síndrome metabólico indica que está presente si el paciente tiene tres o más de los siguientes síntomas: Medición de cintura de al menos 102 cm (40 pulgadas) para el hombre, 88 cm, (35 pulgadas) para la mujer; - Niveles séricos de triglicéridos de al menos 150 mg/dl (1.69 mmol/1) ,- - Niveles de colesterol HDL de menos de 40 mg/dl (1.04 mmol/1) en hombres, menos de 50 mg/dl (1.29 mmol/1) en muj eres ; - Presión sanguínea de al menos 135/80 mm de Hg,-y/o - Azúcar sanguínea (glucosa sérica) de al menos 110 mg/dl (6.1 mmol/1) . 2) La consulta médica de la O S ha recomendado la siguiente definición que no implica relaciones causales y se sugiere como una definición de trabajo que se va a mejorar en el curso debido: - El paciente tiene al menos una de las siguientes condiciones: intolerancia a glucosa, tolerancia dañada a glucosa (IGT) o diabetes mellitus y/o resistencia a insulina; junto con dos o más de los siguientes: - Presión arterial aumentada; - Triglicéridos plasmáticos aumentados - Obesidad central - icroalbuminaria Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores de lipHSDl efectivos, y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con síndrome metabólico. Por consiguiente, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ( I ) : (i) en donde : El anillo A se selecciona a partir de arilo o heteroarilo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbaraoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo , Ci_6alcoxi, Ci-isalcanoilo, Ci-6alcanoiloxi , N - ( Ci_6alquil ) amino, N , N - ( Ci -6alquil ) 2amino , Ci-6alcanoilamino , N- ( Ci_6alquil) carbamoilo, N, N- ( Ci-6alquil ) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-galcoxicarbonilo, N- ( Ci_6alquil) sulfamoilo, N, N - ( Ci _ ealquil) 2sulfamoilo, Ci-6alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-6alquilen-Y- y heterocicl ilC0-6alquilen- Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes se pueden formar un grupo oxiCi.4alcoxi o un grupo C3-5alquileno ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R1; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_4alquilo, Ci_ 4alcoxi, N- ( Ci_ alquil ) amino, N , N- ( Ci-4alquil ) 2amino , d-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilamino , Ci-4alcanoiloxi , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi_ alquilo y heterociclilCi-4alquilo; o R2 y R3 forman conjuntamente heterociclilo unido a oxo y espiro; en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; X y Z se seleccionan independientemente a partir de -CR^R12-, -S(0)a-, -O-, -NR13-, -C(O)-, -C(0)NR14-, -NR15C (O) - , -OC(O)-, -C(0)0-, -S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 a 2 ; r es 1 ó 2 ; g es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; El anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente del carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C2_4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci-4alcanolloxi , N- (Ci_4alquil) amino, N, N- N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo, N, N- (Ci- alquil) 2carbamoilo, Ci_ alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alqui 1 ) sul f amoil o , N , N - ( Ci_4a 1 qui 1 ) 2sul f amoi 1 o , Cx-,alqui 1 sul foni 1 amino , carboc i c 1 i 1 o , het eroc icl i 1 o , carbociclilC0_ alquilen-Y- y he t e roc i c 1 i 1 C0 - 4a 1 qu i 1 en -Y - ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19 ,- m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, - NR20 - , -C(0)-, -C(0)NR21-, -NR22C(0) - o -S02NR í-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f luoromet i 1 o , trif luorometoxi , C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2 -4 a 1 qu i ni 1 o , Ci_ alcoxi, C1-4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci- alquil ) amino , N,N- (Ci- 4alquil) 2amino , Ci-4alcanoilamino , N-(CX- alquil ) carbamoilo , N, - (Cx^alquil ) 2carbamoilo, Ca- 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci- alcoxicarbonilo , N - sul f amoi lo , N,N- ( Ci - 4 algui 1 ) 2sulfamoilo, Ci-4alquilsulfonilamino, carboc ic 1 i 1 o , y heterociclilo; en donde R7 , R9 y Rls pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26 ,· R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-4alquilo, Ci_ alcoxi, N ( Ci - a 1 qu i 1 ) amino, N,N- (Ci_ al qui 1 ) 2amino , carboc i c 1 i lo , heterociclilo , c arboc i el i 1 C1 al qui lo , he t eroc i c 1 i 1 Ci . al qui 1 o ; en donde R11 y R12 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R24; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R25 ; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f 1 uorome t i lo , trif luorometoxi , Ci-4alquilo, C2 - 4alqueni 1 o , C2-4alquinilo , Ci_4alcoxi, Ci_ 4alcanoilo, Ci . a 1 c ano i loxi , N- (Ci_4alquil ) amino , N,N-( Ci -4a 1 qui 1 ) ¡araino , Ci - al cano i 1 ami no , N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, , N- ( Ci _4al qui 1 ) 2carbamoi 1 o , Ci- 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci-4 a 1 coxi carboni lo , N - (C1_4alquil) sul f amo i lo , N,N- (Ci- alquil)2sulfamoilo, y Ci .4alqui 1 sul foni 1 amino ; R8, R10, R17, R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de d-4alquilo, Ci-4alcanoilo, Ci_ alguilsulfonilo, Ci-4alcoxicarbonilo; carbamoilo, N- (Ci_ 4alquil ) carbamoilo, N, N- (Cx-^alguil ) carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulfonilo; en donde R8 , R10, R17, R19 y R25 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R27; R13 , R14, R15, R1C, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_ 4alguilsul fonilo y CI_4alguilo; R2e y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo , N-metil-N-etilcarbamoilo , metiltio, etiltio, metilsulf inilo, etilsulfin lo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo , N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsul famoilo o N-metil-N-e i 1sul famoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento par el uso en la inhibición de ll HSDI; con la condición gue el compuesto no sea (l-metil-l-pirid-3- iletil) - (pirid-3-il) -cetona. Como una característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (?') : s') en donde : El Anillo A se selecciona a partir de arilo o heteroarilo ; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci_4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci- alcanoiloxi , N- ( Ci_ alquil ) amino , N,N- ( Ci_ alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino , N- ( Ci_ alquil ) carbamoilo , N,N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_ alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, C!- alcoxicarbonilo, N- ( Ci_4alquil ) sulfamoilo , N,N- ( Ci_ 4alquil ) 2sul famollo , C1-4alquilsulfonilamino , carbociclilo , y heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilCo-4alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_ alcoxi en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-4alquilo, Ci- alcoxi, N- (C1_ alquil ) amino, N,N- 2amino, carbociclilo , heterociclilo, carbociclilCi_4alquilo, heterociclilCi- alquilo; en donde R2 , R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; X es -CR^R12-, -S(0)a-, -O-, -NR13-, -C(O) , C(0)NR14-, -NR1SC(0)-, -S02NR16- o -NR16S02- ; en donde a es 0 a 2; q es 0 a 1 ; p es 0 a 1 ; El Anillo de B es carbociclilo o heterociclilo; y en donde el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2- alquenilo, C2_4alquinilo, Ci- 4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- ( Ci-4alquil ) amino, N,N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- ( Ci - 4alquil) carbamoilo, N,N- (Cx^alquil) carbamoilo, Ci- alquilS ( O ) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- ( Ci _ 4alquil) sulfarnoilo, N, - (d-4alquil ) 2sulfamoilo , Cx- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilCo-4alquilen-Y ,- en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes ; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20- , -C(0), -C(0)NR21-, NR2'C(0)- o -S02NR2 - ; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y Rla se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci - 4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- ( Ci- alquil) amino, N, N- (Cj.4alquil ) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- ( Ci - alquil) carbamoilo, N , N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS ( O ) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, N- (C^alquil ) 2sulfamoilo, Ci - 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; en donde R7, R9 y R1S pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26,- R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci- alquilo, C1-4alcoxi, N (Ci- alquil ) amino , N, N- (Ci_4alquil ) 2amino , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi- alquilo, heterociclilCi-4alquilo; en donde R9 y R10 pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R S; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ca_4alquilo, C2- alquenilo, C2-4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci_4alcanoilo, C1.4alcanoiloxi , N- (Cj.-4alquil ) amino , N,N- (C^alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Cx_ 4alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo, (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- (Cj-4alquil ) sulfamoilo , N, N- (Ci-4alquil ) 2sulfamoilo , y Cx_ 4alquilsulfonilamino ; R8, R10, R17, R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de C1-4alquilo, Cx^alcanoilo , ??. 4alquilsulfonilo, Ci_4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C^ 4alquil ) carbamoilo, N, N- ) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo; R13, R1 , R15, R16 , R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci_ alquilo R26 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino , dietilamino, N-metil -N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo , N, -dimetilcarbamoilo , ?,?-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulf inilo, etilsulf inilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo , N, N-dimet ilsul famoilo , N, -dietilsulfamoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de lipHSDl; De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ( I ' ' ) : en donde El Anillo A se selecciona a partir de arilo o heteroar;lo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoi lo , mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, Ci -6alcanoilo, Ci_ealcanoiloxi , N- ( Ci-ealquil) amino, N , N- ( Ci_ salquil ) 2amino, Cx^alcanoilamino, N- ( Ci-6alquil ) carbamoilo , N, N- ( Ci-6alquil) 2carbamoilo, CV6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- ( Ci-6alquil) sulfamoilo, N, N- ( Ci _ 6alquil) 2sulfamoilo, Ci-6alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo , carbociclilC0-6alquilen-Y- y heterociclilC0-6alquilen-Y- o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiC1_4alcoxi ,- en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de 'R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de RB ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes ; R2 , R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-4alquilo, Ci_ 4alcoxi, N- (C1-4alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil) 2.amino, Ci_ 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2 , Ci-4alcoxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicl ilCx^alquilo , y heterociclilCi_4alquilo o R2 y R3 forman conjuntamente oxo; en donde R2 , R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9,- y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; X es -CR11R12 - , -S(0)a-, -O-, -NR13 - , -C(O), -C(0)NR14-, -NR15C(0)-, -S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 a 2; r es 1 ó 2; q es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; El Anillo de B es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci_ 4alcoxi, Ci_4alcanoilo, Ci_ alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N,N- (Ci-4alquil) 2amino, C1-4alcanoilamino, N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C1-4alcoxicarbonilo , N- (Ci_ 4alquil ) sulfamoilo, N,N- ( Ci_4alquil) 2sulfamoilo, Ci- alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilCo-4alquilen-Y; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18 y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R1E>; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-, -C(0), -C(0)NR21-, -NR2 C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2 ; R1 , R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_ alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo , Ci-4alcoxi, Ci-aalcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- ( Ci_ alquil) amino, N,N- (C1- alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- ( Ci- 4alquil) carbamoilo, N, N- ( Ci-4alquil ) 2carbamoilo, Ci- alquilS (0) a en donde a es 0 a 2 , Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil ) sulfamoilo , N , N- (Ci_ alquil) 2sulfamoilo, Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; en donde R7, R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R2S; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci- alquilo, d- alcoxi, N (C1-4alqu.il) amino, N, N- (Ci-4alquil) 2amino, carbociclilo , heterociclilo, carbociclilC1_ alquilo, heterocicl ilCi- alquilo ; en donde R11 y R12 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R24 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R25; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorcmetilo, trifluorometoxi , Ci- alquilo, C2- alquenilo, C2-4alquinilo , Ci-4alcoxi, C1-4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N,N- (Ci-4alquil) 2amíno, C1-4alcanoilamino , N- (CX-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ alquil) sulfamoilo, N, N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo, y d- alquilsul fonilamí o ; R8, R10, R17, R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de Ci_4alquilo, Cx-íalcanoilo, x. 4alquilsulfonilo , Ci-4alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci- alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, heterociclilo y fenilsulfonilo; R13, R14, R15, R16, R2C, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci- 4alquilsulfonilo y Ci- alquilo ,- R26 se seleccionan a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo , N, N-dietilcarbamoilo, N-metil -N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsul finilo , mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, ?,?-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de ll HSDI; con la condición que el compuesto no sea ( 1 -meti 1 - 1 -pirid-3 -iletil) -pirid-3-il) -cetona. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) : (la) en donde El Anillo A se selecciona a furanilo, tienilo o R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2_4alquinilo , Ci- alcoxi, Ci_ alcanoilo, Ci- alcanoiloxi , N- (C1_4alquil ) amino, N,N- (Ci-4alquil) 2amino, C1_4alcanoilamino, N- (C1-4algu.il) carbamoilo, N, N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo , Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci- alcoxicarbonilo, N- (Ci_4alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-4alquil ) 2sulfamoilo, Ci_4alquilsulfonilamino , carbociclilo, heterociclilo , carbociclilCo-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiC!_4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 se selecciona a partir de amino, Ci-3alcoxi y N-(C1-3alqu.il ) amino; en donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; El Anillo B es un arilo de 3-6 miembros o un heteroarilo de 3-6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluororaetilo, trifluorometoxi , Cx^alquilo, C2_ alquenilo, C2-4alquinilo , Ci. 4alcoxi, Ci_4alcanoilo, C^alcanoiloxi , N- (Ci_ alquil ) amino, N,N- (Ci-4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino , N- (Ci- 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci.4alquil) 2carbamoilo, C1-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- (Ci-4alquil) sulfamoilo, N, - (Ci_4alquil ) 2sul famoilo , Ci_ 4alquilsulfonilamino , carbociclilo , y heterociclilo, en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20- , -C(0) , -C(0)NR21-, NR22C(0) - o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2 ,- R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Cx^alquilo, C2-4alquenilo, C2_4alquinilo, Ci- alcoxi, Ci-4alcanoilo, C!-4alcanoiloxi , N- (Ci_4alquil ) amino , N,N- (Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino , N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci-4alquil ) 2carbamoilo, Ci_4al uilS (0) a en donde a es 0 a 2, C^alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, N- (C1-4alquil ) 2sul famoilo , CS. alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; R8 , R1 , y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci_4alquilo, Ci_4alcanoilo, Ci_4alquilsulfonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci- alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci_4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo y fenilsulfonilo ; R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, y Ci_4alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (a-metoxibencil) -(pirid—4-iI) -cetona, (a-aminobencil) - (parid-3-il) cetona, [1-(fur-2-il) -1- (etoxi) metil] - (fur-2-il) -cetona c [1- (fur-2-il) -1- (metoxi) metil ] - (fur-2-il) -cetona. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ib) : en donde : El Anillo A es tiazolilo; R" se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amíno, carboxi, carbamoilo , mercapto, sulfamoilo, Cj- alquilo, C2-4alquenilo, C2- alquinilo , Ci- alcoxi, Ci_ 4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil ) amino, N,N- (Ci-4alquil ) 2amino , Ci- alcanoilamino , N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a e donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- (Ci_4alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci-4alquil ) 2sulfamoilo, Ci_4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilC0- alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi-4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, Ci-3alcoxi y N- (C1-3alqu.il ) amino ; en donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; El Anillo B es arilo de 3 a 6 miembros o heteroarilo de 3 a 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci_ alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo, Cj_ 4alcoxi, C1_ alcanoilo, , N- (Ci-4alquil) amino, N, N- ( Ci_4alquil ) 2amino, Ci-4alcanoilainino, N- ( Cj. 4alquil ) carbamoilo, N,N- { Ci-4alquil} 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci.4alcoxicarbonilo, N- ( Ci _ 4alquil ) sul famoilo, N,N- (C1-4alquil) 2sulfamoilo, Ci_ 4alquilsulfonilamino , carbociclilo, y heterociclilo, en donde Rs puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción - H- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19 ; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -O-, -NR20 - , -C(0), -C(0)NR21-, NR22C(0)- o -S02NR23 - ; en donde a es 0 a 2 ; R7 , R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2-4alquenilo , C2.4alquinilo , ? . 4alcoxi, Ci-4alcanoilo , Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci- alquil ) amino , N, - (Ci-4alquil ) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- ( C2 - 4alquil ) carbamoilo, N,N- (C^alquil ) 2carbamoi lc , C^alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- (Cj._ 4alquil) sulfamoilo, N , N- ( Ci-4alquil) 2sulfamoilo, Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; en donde R8, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci- alquilo, C^alcanoilo, Ci_ alquilsulfonilo, Ci- alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- ( Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- (C^alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo ; R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, Ci-4alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic) : en donde : El Anillo A se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo y piridilo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci_ 4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N,N-(Ci-4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil ) carbamoilo, N, N- (Ci_4alquil ) 2carbamoilo , d-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci-4alquil ) sulfamoilo , N,N-(Ci_ 4alquil ) 2sulfamoilo , Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicl ilC0-4alquilen-Y- y heterociclilc0-4alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiC1-4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de Ra ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 se selecciona a partir de arilo de 3 a 6 miembros o heteroarilo de 3 a 6 miembros enlazado a carbono ; en donde R2 puede estar independientemente sustituido de manera opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; El Anillo B es un arilo de 3-6 miembros o un heteroarilo de 3-6 miembros enlazado a carbono; en donde si el hetercarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; 6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo , Ci-4alcoxi, Ci_4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (C1_4alquil ) amino , N, - (Ci-4alquil ) 2amino , Ci-4alcanoilamino , N- (d- 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C1_4alcoxicarbonilo , N- (Ci-4alquil ) sulfamoilo , N,N- (Ci_4alquil) 2sulfamoilo, Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo , en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19,- m es 0-3; en donde los valores de R5 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -O-, -NR2 -, -C(0) , -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci_4alquilc, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci_ 4alcoxi, Ci_4alcanoilo , Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci_4alquil ) amino, N,N- (Ci-4alquil) 2amino, , N- (Ca. 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci. 4alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo, Ci_ 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo,- R8, R10, R17, y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci-4alquilo, d-4alcanoilo, Ci_4alquilsulfonilo, Ci_ alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N-(Ci_4alquil) carbamailo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y Ci-4alquilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea [1- (pirazin-2-il) -2- (2 - fluorofenil ) etil] - (fur-2-il) -cetona, [1- (pirazin-2-il) -2- (clorofenil) etil] - (fur-2-il) -cetona , [2- (piridin-3 - il) -1- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] - (pirid-3-il) -cetona, [2- (fur-2-il) -1- (2,4-diclorofenil)etil] - (piríd-3-il) -cetona, [2- (4-nitrofenil) -1- (2 , -diclorofenil ) etil] - (pirid- 3 -il ) -cetona, [2- (tien-2-il) -1- ( 2 , 4 -diclorofenil ) e il ] - (pirid-3-il) -cetona, [2- (fenil) -1- (2, -diclorofenil) etil] - (pirid-3-il) -cetona o [2- (4 -clorofenil ) -1- (pirazin-2 - il ) e il ] - (parid-Sil) -cetona . De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Id) : (Id) en donde El Anillo A es tiazolilo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci- alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo, Ci_ alcoxi, Ci_ alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N,N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N, N- ( Ci_4alquil ) 2carbamoilo, Ci-4alquilS ( O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (C1-4alquil ) sulfamoilo, N,N- ( Ci- alquil) 2sulfamoilo, Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilC0- alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi-4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; El Anillo B es arilo de 3 a 6 miembros o heteroarilo de 3 a 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo , Ci_ alcoxi, Ci_4alcanoilo , Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci_ alquil) amino, N, N- (C1-4alquil) 2amino, Ci_ alcanoilamino, N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N , N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_ alcoxicarbonilo, N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, - ( Ci-4alquil ) 2sulfamoilo , Ci_ 4alquilsulfonilamino , carbociclilo, y heterociclilo; en donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-; -C(0), -C(0)NR21-, NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2 ; R7 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2- alquenilo, C2_4alquinilo , Ci-4alcoxi , Ci_ 4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- (Ci_4alquil ) amino, N,N-(Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (C1-4alquil) carbamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2carbamoilo, Ci_ alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, C1-4alcoxicarbonilo, N- (Ci-4alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci_ 4alquil ) 2sulfamoilo, Ci_4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; R8, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci alquilo, Ci_ alcanoilo, Ci_4alquilsulfonilo, Ci-4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci-4alqui 1 ) carbamoilo , N,N-(Ci_4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo, y fenilsulfonilo ; R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y Ci_4alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (fenetil) - (5- aminotiazol-4-il) -cetona. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (le) : 0e) en donde : G es 0 ó S; R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, sulfamoilo, metilo, metoxi, etoxi, acetilo o tiometilo; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; El Anillo B es arilo de 3 a 6 miembros o heteroarilo enlazado a carbono, de 3 a 6 miembros, en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17 ; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Cx^alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo, Ci_ 4alcoxi, Ci- alcanoilo, Ci_ alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N, N- (Ci_4alquil ) 2amino , C^alcanoilamino , N- (Ci- 4alquil) carbamoilo, ?,?- (Ci-alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, C1-4alcoxic.arboni.lo, N- (Ci_ 4alquil ) sulfamoilo, N, N- ÍCi- alquil ) 2sulfamoilo , Ca- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, y heterociclilo; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; R18 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C -4alquenilo , C2- alquinilo, Ci_4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci_ alquil) amino, N, - (Cx.4alquil ) 2amino, C1-4alcanoilamino , N- (CijaIquil ) carbamoilo , N, N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo, Ci-4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, - (Ci-4alquil ) 2sulfamoilo , Ci- 4alquil sulfonilamino , carbociclilo, y heterociclilo; R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci.4alquilo, C1.4alcanoilo, Ci-4alquilsulfonilo, Cj_ 4alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- (C1-4alquil ) carbamoilo , N,N-(Ci_4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsul fonilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ,-con la condición de que el compuesto no sea (2, 5-dimetiltien-3-il) - (2, 5 -dimet il t ien- 3 - ilmet il ) cetona ; (2 , 5-diclorotien-3 - il ) - (bencil) -cetona ; (2,4, 5 -triclorot ien-3 - il) -bencil ) -cetona ; (4-bromotien-3-il) - (2-nitrobencil) -cetona; (2-metilfur-3-il) - (bencil) -cetona; o (2,5-dimetiltien-3-il) - (5-clorotien-2 - ilmetil) -cetona . De acuerdo a una característica adicional de 1 invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (If ) : 0f) en donde : R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, sulfamoilo, metilo, metoxi, etoxi, acetilo o tiometilo; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es N- (Ci_4alguil ) amino ; en donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; R3 se selecciona a partir de hidrógeno o . 4alquilo; en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 El Anillo B es carbociclilo o heterociclilo ; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R1'; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , C^alquilo, C2_ alquenilo , C2_4alquinilo , Ci-4alcoxi, C1_4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil) amino, N, N- (Ci- alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino , N- (Ci- 4alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, C1-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci- alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil ) sulfamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo , Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de Rle; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_ 4alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo; Ci-4alcoxi, ? . 4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci_4alquil) amino, N,N-(Cj._ 4alquil) 2amino, C1-4alcanoilamino, N- (C1-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Cl.4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, C!_ alcoxicarbonilo, N- (Ci-4alquil ) sulfamoilo, N,N- (Ci_ 4alquil ) 2sulfamoilo , y C1-4alquilsulfonilamino ; R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci-4alquilo, Ci-4alcanoilo, Ci-4alquilsulfonilo, Cx_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ( Ci_4alquil) carbamoilo, N,N-( Ci-4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (4 -metoxifenil ) - [a- (l-hidroxiprop-2-ilamino) -4-metoxibencil] -cetona; ( -metoxifenil) - [a- (butilamino) -4 -metoxibencil] -cetona; (4 -metoxifenil ) - [a- (etilamina) bencil] -cetona; ( -metoxifenil ) - [a- { 1 -hidroxibut-2 - ilamino) bencil] -cetona; (4 -metoxifenil ) - [a- (l-hidroxibut-2-ilamino) -4-metoxibencil] -cetona; [3 , 4-dimetoxi-6- (metoxicarbonilmetil) fenil] - [a-(metilamino) bencil] -cetona; (4-metoxifenil) - [a- (butilamino) bencil] -cetona; (4 -metoxifenil ) - [a- ( 1 -hidroxietilamino) -4-metoxibencil] -cetona ; o ( -metoxifenil ) - [a- (1-hidroxietilamino) bencil] -cetona . De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (Ig) : (ig) en donde : R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, o metilo; R2 es Ci_ alcoxi ; en donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; R3 se selecciona a partir de hidrógeno o Ci-4alquilo; en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; El Anillo B es carbociclilo o heterocicl ilo enlazado a carbono; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2_4alquenilo , C2_4alquinilo, Ci_ 4alcoxi, C1.4alcanoilo/ , N- ( Ci_4alquil ) amino , N , N- (C^alquil) 2amino, C1- alcanoilamino , N- (Ci_ 4alquil ) carbamoilo, N, N- (C1-4alquil ) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo , N- (Ci-4alquil ) sul famoilo , N, N- (C1_4alquil ) 2sulfamoilo , Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci_ 4alquilo, C2_4alquenilo , C2-4alquinilo , Ci_4alcoxi, Ci_ 4alcanoilo, Ci- alcanoiloxi , N- ( Ci_4alquil ) amino , N, N- (Ci_ 4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- ( Ci_4alquil) carbamoilo, N , N- ( Ci_4alquil ) 2carbamoilo , Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- ( Ci.4alquil ) sulfamoilo, N , N- ( CX-4alquil ) 2sulfamoilo , y C^alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo; R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci_ alquilo, Ci- alcanoilo , Ci-4alquilsulfonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C1-4alqu.il) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo, y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (4 -metilfenil ) - (a-metoxibencil ) -cetona; (4-clorofenil) - (a-etoxi -2 -clorobencil ) -cetona; (4 -clorofenil ) - [1- (3-nitroimidazo[l,2-a]piridin-8-il) -1- (metoxi) metil] -cetona; (4-metilfenil) - ( -metoxi-a-metilbencil) -cetona; (2,4, 6 - trimetilfenil ) - (a-metoxi -a-metil - 2,4,6-trimetilbencil ) -cetona; (2 , 4 -diclorofenil ) - ( -metoxibencil ) -cetona ; (4-fluorofenil) - ( -metoxibencil ) -cetona; (4-metilfenil) - ( -metoxi -4 -metilbencil ) -cetona; (4-metilfenil) - (a-t -butoxi -4 -metilbencil ) -cetona; (3 -nitro-4 -clorofenil ) - (a-metoxi - 3 -nitro-4 -clorobencil) -cetona; (4-metilfenil) - (a-but -2 - iloxibencil ) -cetona; (4-clorofenil) - ( -isopropoxi-4-clorobencil) -cetona; (4-clorofenil) - (a-isopropoxibencil ) -cetona; (4-metilfenil) - (a- isopropoxibencil ) -cetona; (4 -metilfenil ) - (aisopropoxi -4 -metilbencil ) -cetona; 4-clorofenil) - (a-metoxibencil ) -cetona; -clorofenil ) - ( -metoxi -4 -clorobencil ) -cetona; o 4 -clorofenil ) (a-metoxi-oc-metil -4 -clorobencil ) cetona . De acuerdo a una característica adicional de 1 invención se proporciona un compuesto de la fórmula (Ih) en donde : El Anillo A se selecciona a partir de; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Cx_ 4alquilo, ¦ C2-4alquenilo C2-4alquinilo, Ci_ alcoxi, d-4alcanoilo, Ci. alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil ) amino , N,N-(Ci_ 4alquil) 2amino, Ci_ alcanoilamino , N- (Ci- alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- ( ) sulfamoilo, N,N-(Ci_ 4alquil) 2sulfamoilo, Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiC]._4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amina, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi, N- (Ci-4alquil) amino, N,N- (C1_ alquil) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi-4alquilo y heterociclilCi-4alquilo; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene opcionalmente una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; q es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 El Anillo B es heterociclilo enlazado a un sulfonilo de la fórmula (Ih) vía un átomo de nitrógeno; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci- alquilo, C2-4alquenilo , C-4alquinilo , Ci_ 4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci_ alcanoiloxi , N- ( Ci_4alquil) amino, N, N- (Ci- alquil ) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, C1-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ alquil ) sulfaraoilo, N, N- (C1_4alquil) 2sulfamoilo, Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo carbociclilC0- alquilen-Y- y heterocicl ilC0-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de Rle; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-, -C(0), -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2 ; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci- alquilo, C2- alquenilo , C2-4alquinilo, Ci_ alcoxi, Ci- alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci- alquil ) amino, N,N- ( Ci_ alquil) 2amino, Ci- alcanoilamino , N- (Cx_ alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_ alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_alcoxicarbonilo , N- ( Ci _ 4alquil) sulfamoilo, N, N- ( C^alquil ) 2sul famoilo , y Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo en donde R7 , R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2_4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci-4alcanoilo , Ci-4alcanoiloxi , N- ( Ci_ 4alquil ) amino , N , N- ( C^alquil ) 2amino , Ci-4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil ) carbamoilo, N, N- ( C^alquil ) 2carbamoilo, Ci_ alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (Ci- alquil ) sulfamoilo, N, N- ( Ci-4alquil ) 2sul famoilo , y Ci- 4alquil sulfonilamino, R8, R10, R17 R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de Ci-4alquilo, Ci- alcanoilo , x_ alquilsulfonilo, Ci-4alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- ( Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci-4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoillo y fenilsulfonilo R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci-4alquilo; R26 se seleccionan a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi , acetilo, acetoxi , metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoilo , N-etilcarbamoilo, , N-dimetilcarbamoilo N, N-dietilcarbamoilo, N-metil -N-etilcarbamoilo , metiltio etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo N, -dietilsulfamoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (2-nitrofur-5-il) - (morfolinsulfonilmetil) -cetona. De acuerdo a una característica adicional de 1 invención, se p rmula (Ii) : en donde : El Anillo A se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo y piridilo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci 4alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo, C^alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci_ alquil ) amino , N,N-{Ci_ alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- (C^alquil) 2carbamoilo, C^alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, N- (Ci-4alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci- 4alquil) 2sulfamoilo, Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCC-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes ,- R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, C1_4alquilo/ Ci-4alcoxi, N- (Ci-4alquil ) amino, N, N- (Ci_4alquil) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi_4alquilo y heterociclilCi-4alquilo; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos" de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene opcionalmente una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; q es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 El Anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo , mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci- alquilo, C2_4alquenilo , C2_4alquinilo, C±-4alcoxi, C1- alcanoilo, Ci.4alcanoiloxi , N- (d_ alquil ) amino, N,N- ( Ci_4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino , N- ( Ci_ alquil ) carbamoilo, N, N- (Ci_4alquil ) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci- alcoxicarbonilo, N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, N- ) 2sul famoilo , Ci- alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo carbociclilC0- alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19,- m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -O-, -NR20-, -C(O), -C(0)NR21-, NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2~4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci- 4alcoxi, Cj..4alcanoilo, Ci- alcanoiloxi , N- ( Ci-4alquil) amino, N , N- ( Ci- alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- ( Ci_ 4alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci_4alquil ) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- ( Ci-4alquil ) sulfamoi'lo, N, - ( Ci_ alquil ) 2sulfamoilo , y Ci-4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo ; en donde R', R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2 4alquenilo , C2- alquinilo, C1-4alcoxi, Ci-4alcanoilo , C1-4alcanoiloxi , N- ( Ci -4alquil ) amino , N , N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino , N- ( Ci. 4alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci_4alquil ) 2carbamoilo, C^alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- ( Ci_ 4alquil ) sulfamoilo, N, N- (Ci_4alquil ) 2sulfamoilo, y Ci -4alquilsulfonilamino , R8, R10, R17 R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de Ci_4alquilo, Ci_4alcanoilo, Ci-4alquilsulfonilo, , carbamoilo, N- ( Ci - 4alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci-4alquil ) carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo , benzoillo y fenilsulfonilo ; R16, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci _ 4alquilo R26 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi carbamoi o, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino dietilamíno, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , N metilsulfamoilo , N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo N, N-dietilsul famoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica adicional de 1¡ invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ij) : (Ij) en donde : R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci 6alquilo, C2-6alquenilo , C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, Ci_ (¡alcanoilo, C;L-6alcanoiloxi , N- (Ci-6alquil) amino, N,N- (Ci 6alquil ) 2amino , C].-6alcanoilamino , N- (Ci-6alquil ) carbamoilo , N, N- (Cx.galquil) 2carbamoilo, C1-6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-ealcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil ) sulfaraoilo , N,N-((_V 6alquil ) 2sulfamoilo , Ci_6alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-6alquilen-Y- y heterociclilC0-6alquilen-Y; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_4alcoxi o un grupo C3-5alquileno; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi, N- (Ci_4alguil) amino, N, N- (Cn^alquil ) 2amino , C^alquilS (0) a, en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarboni lo , C1_4alcoxicarbonilamino , Ci-4alcanoiloxi , carbociclilo, heterociclilo, carbocicl ilCi-4alquilo y heterociclilCi-4alquilo; o R2 y R3 forman conjuntamente heterociclilo unido a oxo o a espiro; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; El Anillo B es heterociclilo enlazado al sulfonilo de la fórmula (Ij) vía el átomo de nitrógeno; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; Ré es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci_ alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci_ 4alcoxi, Ci_ alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil ) amino , N,N- (Ci_4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci- alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo, Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo , heterociclilo carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilCo-4alquilen-Y- ; en donde Rs puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18,- y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-, -C (0) , -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci- alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci _ 4alcoxi, Ci_ alcanoilo, Ci.4alcanoiloxi , N- ( Ci-4alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil ) 2amino , Ci_4alcanoilamino, N- ( Ci _ 4alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, N- ( C1-4alquil ) 2sulfamoilo , y d- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo; en donde R7 , R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R26 ; R8 , R10 , R17 y R19 se seleccionan a partir de Ci _ alquilo, Ci-4alcanoilo , Ci-4alquilsulfonilo, Ci - 4alcoxicarbonilo , carbamoilo, N- ( Ci- alquil ) carbamoilo , N,N-(Ci_ alquil ) carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulfonilo en donde R8 , R10 , R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más R27 ; R20 , R21 , R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_4alquilsulfonilo y Ci_ 4alquilo ; R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trif luorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi , acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino , N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo , N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo , etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-e ilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (fenil) - [a- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -cetona; (fenil) - [a- (morfolinosulfonil) bencil] -cetona; (4 - carbamoilfenil ) - [4- (5-cloropiridin-2 -iloxi) piperidin-1-ilsulfonilmetil] -cetona; (4-carbamoilfenil) - [4- (4-fluorofenil) piperidin- 1-ilsulfonilmetil] -cetona; (4-fluorofenil) - [4- ( 5 -cloropiridin-2 -iloxi ) piperidin- 1 -ilsulfonilmetil] -cetona; (fenil) - [4- (5-cloropiridin-2-iloxi)piperidin-l-ilsulfonilmetil] -cetona; (4 -clorofenil ) - (piperazin-1-ilsulfonilmetil) -cetona ; (4-clorofenil) - [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-ilsul fonilmetil ] -cetona; (4-hidroxifenil) -morfolinosulfonilmetil ) -cetona, o { fenil ) - (1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-2 -ilsulfomlmetil ) -cetona y con la condición que cuando R2 y R3 son hidrógeno, m es 0 y el Anillo B es -metilpiperazin- 1 - ilo , entonces (R1)n no es hidrógeno, 4-fluoro, 4-nitro, 3 , 4 -dimetoxi , 4-metoxi, 4-t-butilo, 4-trifluorometilo o 4-cloro; y con la condición que cuando R" y R3 son hidrógeno, m es 0 y el Anillo B es morfolino entonces (R1)n no es hidrógeno, 4 -dimetilamino, 4-nitro, 4-metoxi, 4-t-butilo, 4 -trifluorometilo, 4-fluoro o 4-cloro . De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ik) : en donde : R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-salquilo, C2-«alquenilo, C2-6alquinilo , C1-(;alcoxi, Ci_ 5alcanoilo, Ci-salcanoiloxi , N- ) amino , N,N- (Ci-Galquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (C!_6alquil } carbamoilo , N,N- (Cj._6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci_ ¡¡alquil) sulfamoilo, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCo-6alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo o un grupo C3.5alquileno ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, C1_4alquilo, Ci-4alcoxi, N- (Ci- alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil ) 2amino, Ci_ alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, d-4alcoxicarbonilo , Ci_4alcoxicarbonilamino, Ci-4alcanoiloxi , carbociclilo , heterociclilo, carbociclilCi-4alquilo y heterociclilCi-4alquilo ; o R2 y R3 forman conjuntamente un heterociclilo unido a oxo o espiro en donde R2 y RJ pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 ,· y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; El anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R1'; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2- alquinilo , Ci . 4alcoxi, Ci- alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- ( Ci-4alquil ) amino, N,N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilarnino , N- ( Ci_ alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo , N- (Cj. 4alquil) sulfamoilo, , - ( Ci-4alquil ) 2sul famoilo , Ci- 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo carbociclilCo-4alquilen-Y- y heterociclilCo-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-, -C(O), -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2 ; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2- alquenilo, C2-4alquinilo, Cx, 4alcoxi, Ci_4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , ?- ( Ci_ alquil) amino, ?,?- ( Ci-4alquil) 2amino, Cx^alcanoilamino, N- ( Ci_ alquil ) carbamoilo, N, N- ( Ci-4alquil ) 2carbamoilo, Ca-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , C^alcoxicarbonilo, N- ( Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N,N- (C1.4alquil) 2sulfamoilo, Cj_ 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo ; en donde R7, R9 y R10 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R26; R8, R10, Ri7 y R19 se seleccionan independientemente a partir de C1-4alquilo, C1_4alcanoilo, Ci- alquilsulfonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C1-4alqu.il) carbamoilo, N,N- ( Ci-4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulfonilo; en donde R8, R10, R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R27; R16, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo Ci_ 4alquilsulfonilo y Ci-4alquilo ; R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo , N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N- etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo , etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , N-metilsuLfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -metilsulfaraoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición que este compuesto no sea (fenil) - (5-metilpirazol-3-ilaminosulfonilmetil) -cetona ; ( fen l ) - [ (2 -metil -6-metox - , 3 -dihidrobenzofuran-4 -il) aminosulfonilmetil] -cetona; (fenil) - (l-fenil-3-metilpirazol-5-ilaminosulfonilmetil ) -cetona; (fenil) - [1- (ciclohexil-N-metilaminosulfonil) etil] -cetona ; (fenil) - [1- (fenil-N-metilaminosulfonil) etil] -cetona ,- (fenil) - (ciclohexilaminosulfonilmetil ) -cetona; (fenil) - [ (2-fenil-4-acetil-5-metilimidazol-3-il] -N-metilaminosulfonilmetil] -cetona ; (fenil) - [ (2-fenil-4-acetil-5-metilimidazol-3-il] aminosulfonilmetil] -cetona; (fenil) - (2,4,5,6,7, 8 -hexahidrocicloheptapirazol -3 -ilaminosulfonilmetil] -cetona; (fenil) -(4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3- ilaminosulfonilmetil] -cetona; (fenil) - [ (4-fenil-5-metilpirazol-3-il) aminosulfonilmetil] -cetona; ( fenil ) - [3 - (1 -carboximetil-3 -metil -4 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroftalazin-2 -il ) anilinosulfonilmetil] -cetona ; (fenil) - {3- [1- (metoxicarbonilmetil ) -3 -metil-4 -oxo-1,2,3, 4 -tetrahidroftalazin-2 - il] anilinosulfonilmetil } -cetona ; (fenil) - (4 -metilanilinosulfonilmetil ) -cetona; (fenil) - (2 -benzoil -4 -cloroanilinosulfonilmetil ) -cetona ; (fenil) - (2 , 3-dimetilanilinosulfonilmetil) -cetona; (fenil) - (3 , 4-dimetilanilinosulfonilmetil) -cetona,- (fenil) - ( 3 -metilanilinosulfonilmetil ) -cetona; (fenil) - (3-metoxianilinosulfonilmetil) -cetona; (fenil) - (anilinosulfonilmetil) -cetona; (fenil) - (2-acetilanilinosulfonilmetil) -cetona; o (fenil) - [a- (N-etilanilinosulfonil ) bencil] -cetona. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II) : en donde: R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamollo, Cj. 6alquilo, C2-Salquenilo, C2-6alquinilo , C!-salcoxi, Ci-6alcanoilo, Cx-ealcanoiloxi , N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci-salquil) 2amino, Ci_salcanoilamino, N- (Ci-6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, C1-6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alqu.il) sulfamoilo, N,N-(d-6alquil ) 2sulfamoilo, Ci_6alquilsulfonilamino, carbociclilo , heterociclilo, carbociclilC0-6alquilen-Y- y heterociclilCo-6alquilen-Y- ; o dos R1 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_4alcoxi o un grupo C^alquileno ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde si heterociclilo contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 n es 0-3; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes ,- R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_4alquilo, Ci- 4alcoxi, N- (Ci .alquil) amino, N, N- (Ci- alquil ) 2amino, Ci- 4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, Ci_ alcoxicarbonilamino, Ci_4alcanoiloxi , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi_ alquilo y heterociclilCi- alquilo; o R2 y R3 forman conjuntamente un heterociclilo unido a oxo o espiro en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; Z se selecciona a partir de -NR15C(0)- o -NR16S02-; El anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo nitro, ciano, hidroxi, amina, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , C1-4alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo , Ci-4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci- alcanoiloxi , N- (C^alquil) amino , N,N- (Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino , N- (Ci. 4alquil) carbamoilo, N,N- (C1_4alquil) 2carbamoilo, C^alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (Ci-4alquil ) sulfamoilo , N,N- (Ci- alquil) 2sulfamoilo, Ci- <alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de Rie; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20-, -C(0)-, -C(0)NR2 -, - NR C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, tnercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C2_4alquenilo, C2_4alquinilo , Cx_ 4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N- (Ci-4alquil ) amino , N,N- ( Ci_4alquil)2amino, N- ( Ci_ 4aiquil) carbamoilo, N,N- (Ci.4alquil) 2carbamoilo, Ci- alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ 4alquil ) sulfamoilo , N, N- (C1-4alquil ) 2sul famoilo , Ci _ alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo ; en donde , R', R y R pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26; Re, R10, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci-4alquilo , Ci_4alcanoilo, Ci-4alquilsulfonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ( Ci_4alquil ) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil ) carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulfonilo ; en donde RB, R10, R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R27; R15, R16, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Cx 4alquilsulfonilo y Ci-4alquilo; R26 y R27 se seleccionan a partir de halo, nitro ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo N, - die i1 carbamoilo, N-metil -N-etilcarbamoilo , metiltio etiltio, metilsulf inilo, etilsulfinilo, mesilo etilsulfonilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, N metilsulfamollo, N-etilsulfamoilo, N, N-dime i 1 sulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea (4 -clorofenil ) - [3-metil-2-(benzoilamino) butirilmetil] -cetona ,- (fenil) - [ (S) -4- (4-metilfenilsufonilamino) but-2-il] -cetona ; { fenil ) - { 3 - [2 - (metoxicarbonil ) fenil sulfonilamino] propil } -cetona; ( -bromofenil) - (benzoilaminopropil) -cetona; (4-fluorofenil) - [4- (benzoilamino) but-2-il] -cetona; (fenil) - [4- (benzoilamino) but-2-il] -cetona; (fenil) - [a- (benzoilaminoetíl ) bencil ] -cetona; (fenil) - [4- (benzoilamino) -2 -metilbut -2 - l ] -cetona; (fenil) - - (benzoilaminoetil ) -o:-fenilbencil] -cetona (4-metoxifenil) - {3- [N- (4 -metilfenilsulfonil ) -N-fenilamino] propil } -cetona ; (fenil) - [3- (benzoilamino) -2 - fenilpropil ] -cetona; (fenil) - {3- [N- (4 -metilfenilsulfonil ) -N- fenilamino] propil } -cetona; (4-hidroxifenil) - [3- (benzoilamino) propil] -cetona; ( 4 -metoxifenil ) - [3- (benzoilamino) propil] -cetona; (3 , 4 -dimetoxifenil ) - [3 - (benzoilamino) propil] -cetona (fenil) - [3- (benzoilamino) ropil ] -ce:ona; o (fenil) - [3- (4 -nitrobenzoilamino) propil ] -cetona. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Im) : ™) en donde : El anillo A es piridilo, tiazolilo, tienilo o furilo ; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Cj.. 6alquilo, C2-6alquenilo , C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, Cx_ 6alcanoilo, C1-6alcanoiloxi , N- (d-6alquil ) amino , N,N-(Ci. ¡¡alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N- (Ci-Salquil) carbamoilo, N,N- (Ci_salquil) 2carbamoilo, C1-6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci- alquil) 2sulfamoilo, Ci_ealquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCo-ealquilen-Y- y heterociclilC0-6alquilen- Y- ; o dos R1 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_4alcoxi o un grupo C3_5alquileno; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de Re; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 , R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_ alquilo, Ci-4alcoxi, N- (C1_4alqu.il) amino, N,N- (C1-4alqu.il) 2amino, Ci-4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2 , Ci-4alcoxicarbonilo, Ci_ 4alcoxicarbonilamino, Ci_4alcanoiloxi , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi-4alquilo y heterociclilCi-4alquilo; o R2 y R3 forman conjuntamente heterociclilo unido a oxo o espiro; en donde R2 , R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10 ; Z se selecciona a partir de -NR15C(0)- o -NR16S02-; El anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci-4alquilo, C -4alquenilo , C2-4alquinilo , Ci-4alcoxi, Ci_4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi , N- (d-4alquil ) amino, N, N- (Ci_4alquil ) 2amino , C^alcanoilamino , N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci- alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , Ci-4alcoxicarbonilo , N- ( Ci_ 4alquil ) sulfamoilo, N,N- ( Ci_ alquil ) 2sulfamoilo, Ci_ 4alquilsulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilC0-4alquilen-Y- y heterociclilCc.4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes,- Y es -S{0)a-, -0-, -NR20- , -C(0)-, -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trif luorometilo, trifluorometoxi , Ci_4alquilo, C2-4alquenilo , C2_4alquinilo, Ci _ 4alcoxi, Ci-4alcanoilo, C1_4alcanoiloxi , N- ( Ci- alquil ) amino, N,N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci_ alcanoilamino , N- (Ci-jalquil) carbamoilo, N,N- (C1- alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci.4alcoxicarbonilo, N - ( Ci -4alquil ) sulfamoilo, N, - (d-4alquil ) 2sulfamoilo, Ci _ 4alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilo; R7, R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R ; R8, R10, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci-4alquilo, Ci_ alcanoilo, Ci-4alquilsulfonilo , Ci_ 4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ( Ci-4alquil) carbamoilo, N,N-(Ci _4alquil ) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulfonilo ; en donde R8, R10, R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R2'; R15, R16, R20, R21 , R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci - 4alquilsulfonilo y Ci-4alquilo ; R26 y R27 se seleccionan a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , tri fluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilarr.ino , etilamino, dimetilamino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo , ?,?-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulf inilo, etilsulf inilo , mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo , N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo , ?,?-dietilsulfamoilo o N-metil -N-etilsulfamoilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición que el compuesto no sea (pirid-3 -il) - [3 -(benzoilamino) propil] -cetona o (pirid-2 - il ) - { 3 - [N- (benzoil ) - N- (etil ) amino] propil } -cetona . En esta especificación, donde grupos particulares para, o el uso de, etcétera, compuestos de la fórmula (I) se refieran, se va a entender que esto también se refiere a compuestos de la fórmula (?') y (I'') . En esta especificación, el termino "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena recta. Por ejemplo "C1_4alquilo" incluye propilo, isopropilo' y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tal "isopropilo" son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. Una convención similar aplica a otros radicales, por lo tanto "carbociclilCi-4alquilo" incluye 1-carbociclilpropilo, 2-carbocicliletilo y 3 -carbociclilbutilo . El termino "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Donde se elijan sustituyentes opcionales a partir de "uno o más" grupos, se va a entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados por los sustituyentes que se eligen en dos o más de los grupos especificados. "Heteroarilo " es un anillo mono o bi-cíclico, totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado. De forma adecuada, "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 8-10 átomos de los cuales al menos un átomo se elige en nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado. Los ejemplos y valores adecuados del termino "heteroarilo" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo , benzotienilo, piridilo y quinolilo. Particularmente "heteroarilo" se refiere a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, imidazolilo o pirazolilo. "Heteroarilo de 3-6 miembros" es un anillo mono o bicíclico insaturado que contiene 3-6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre como oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado. De forma adecuada, "heteroarilo de 3-6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado. Los ejemplos y valores adecuados de termino "heteroarilo de 3-6 miembros" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo. De manera particular, "heteroarilo" se refiere a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, imidazolilo o pirazolilo. "Arilo" es un anillo de carbono, mono- o bicíclico, totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos. De manera adecuada, "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los calores adecuados para "arilo" incluyen fenilo o naftilo. Particularmente, "arilo" es fenilo. "Arilo de 3-6 miembros" es un anillo de carbono, mono- o bi- cíclico, totalmente insaturado que contiene 3-6 átomos. De manera adecuada, "arilo de 3-6 miembros" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos. Los valores adecuados para "arilo de 3-6 miembros" incluyen fenilo. Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bi-cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado, en donde el grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(0)- o un átomo de azufre de anillo puede ser oxidado opcionalmente pueden formar los ?-óxidos. De manera preferente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, fácilmente insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre, u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(0)- o un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente pueden formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tienilo, piperidinilo, raorfolinilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiomorfolinilo, cumarinilo, pirimidinilo, ftalidilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotienilo, bencimidazolilo, tetrahidrofurilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirimidinilo , piperidinilo, indolilo, 1 , 3 -benzodioxolilo y pirrolidinilo. Un "heterociclilo unido a espiro" se forma cuando R2 y R3 forman conjuntamente un heterociclilo cuando el átomo de carbono al cual están unidos tanto R2 como R3 (marcado con una estrella en -C (0) -C*R2R3-X) también se incluye en el heterociclo. Es decir, este átomo es común tanto al heterociclo como a la cadena representada en la fórmula (I) . Un ejemplo de esto es: en donde, en este caso, el "heterociclilo unido a espiro" es 1 , 3 -dioxolan-2 - ilo . Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C{0)-. De manera preferente "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo . De forma particular "carbociclilo" es ciclohexilo, fenilo, naftilo o 2 -6-dioxociclohexilo . Un ejemplo de "C1_4alcanoiloxi" es acetoxi. Los ejemplos de "C1_ alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , n- y t-butoxicarbonilo . Los ejemplos de "Ci-4alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi . Los ejemplos de "Ci-4alcoxi" incluyen oximetoxi, oxietoxi y oxipropoxi . Los ejemplos de "Ci_ alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "Ci- alquilS (O) a, en donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo o etilsulfonilo . Los ejemplos de "Ci_ alquilsulfonilo" incluyen mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de "Ci-4alcanoilo" incluyen C^alcanoilo , propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N- (Ci-4alquil ) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N- (Ci-4alquil ) 2amino" incluyen di-N-metilamino, di- (N-etil) amino y N-etil -N-metilamino . Los ejemplos de "C2_4alquenilo" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "C2-4alquinilo" son etinilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N- (Ci-4alquil ) sulfamoilo" son N- (C1_3alquil) sulfamoilo, N-(metil ) sulfamoilo y N- (etil ) sulfamoilo . Los ejemplos de "N-(Ci-4alquil) 2sulfamoilo" son N,N- (dimetil) sulfamoilo y N- (metil) -N- (etil) sulf moilo. Los ejemplos de "N- (Cx-4alquil) carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N,N-(C1. 4alquil ) 2carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo . Los ejemplos de "Ci- 4alquilsulfonilamino" son mesilamino y etilsulfonilamino . Los ejemplos de "C0-4alquileno" son de enlace directo, metileno y etileno. Los ejemplos de "C3-5alquileno" son propileno y butileno. Los ejemplos de "C^alcoxicarbonilamino" son metoxicarbonilamino y propoxicarbonilamino . Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de un compuesto de la invención es por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, sal de sodio y potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina , trietilamina , piridina, morfolina o tris- (2 -hidroxietil ) amina .
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) puede tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-) y se va a entender que la invención abarca todos estos diastereoisómeros óticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibitoria de ??ß????. La invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibitoria de li HSDl. También se va a entender que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tal como por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención abarca todas estas formas solvatadas que poseen actividad inhibitoria de ??ß????. Los valores particulares de grupos variables son como sigue. Estos valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anterior o posteriormente. El anillo A se selecciona a partir de arilo. El anillo A es heteroarilo. El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, imidazolilo o pirazolilo. El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo o imidazolilo.
El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, benzotienilo , o benzotienilo . El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naft-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, tiazol -2 -ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benzot ien- 3 - ilo , imidazol-2-ilo o pirazol - 1 - ilo . El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naft-2-ilo, tien-2-ilo, fur-2-ilo, tiazol -2 - ilo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo o imidazol - 2 - ilo . El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naft-2-ilo, tien-2-ilo, fur-2-ilo, tiazol -2 - ilo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4, imidazol-2-ilo, benzotien-2 -ilo o benzotiazol -2 - ilo . El anillo A se selecciona a partir de fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo, benzotien-3-ilo, imidazol-2-ilo o pirazol-l-ilo. El anillo A es fenilo sustituido en la posición para a la acetona. El anillo A no está sustituido en las posiciones orto al acetona. El anillo A es fenilo con hidrógenos en las dos posiciones orto a la acetona. El anillo A es fenilo con hidrógenos y en las dos posiciones orto a la acetona y un sustituyente a la acetona.
R1 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-4alquilo, Ci_ alcoxi, N, N- (Ci-4alquil ) 2amino , Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0, carbociclilo , carbociclilCo-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y- ,- o dos R1 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un grupo oxiCi-4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 Y es -S(0)a- o -0- ; en donde a es 0 a 2 ; y R7 es halo R1 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, N, N- (Ci_6alquil ) 2amino , Ci- 6alquilsul fonilamino , carbociclilo y heterociclilC0^alquilen-Y-; o dos R1 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; Y es -S(0)a- o -0- ; en donde a es 0 a 2 ; y R7 es halo R1 se selecciona a partir fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi , etoxi, butoxi , dimetilamino, metiltio, 4-clorofenilo, benciloxi, morfolinosulfonilo y tetrahidrofur-2-iloxi; o dos R1 en átomos de carbono adyacentes pueden formar oximetilenoxi . R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, metilo, pentilo, trifluorometilo, metoxi , dimetilamino , metilsulfonilamino, fenilo, morfolinosulfonilo y tetrahidropiran-2 - iloxi ; o dos R1 en carbono adyacentes pueden forma oximetilenoxi. R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, metilo, pentilo, trifluorometilo , metoxi, isopropoxi, dimetilamino, metilsulfonilamino, fenilo, morfolinosulfonilo y tetrahidropiran-2 - iloxi ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden forma oximetilenoxi. R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo , metoxi y etoxi . n es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es 0-1. n es 0. n es 1. n es 2. r es 1. r es 2. R2, R3, R4 y R5 se seleccionan dependientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_4alquilo, Ci_ 4alcoxi, N- (C1_ alquil) amino, N,N- (C^alquil) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi_4alquilo, heterociclilCi-4alquil ; en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9,- R9 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, trif luorometilo, C1-4alquilo, Ci-4alcoxi, N- (Ci-4alguil) amino, N, N- (Ci_4alquil) 2amino, C1-4alcoxicarbonilo y carbociclilo; en donde R9 puede estar opcionalmente sustituida en el carbono por uno o más R26; en donde R26 es hidroxi . R , R3, R4 y RB se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno hidroxi, Ci_4alquilo, d-4alcoxi, N- (Ci-4alquil) amino, carbociclilo, carbociclilCx^alquilo y heterociclilCi-4alquilo; en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 en donde R9 se selecciona a partir de halo, ciano, C1. 4alquilo y N,N- (Ci_ alquil) 2amino. R2, R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano metilo, etilo, propilo, isopropilo, etoxi, isobutoxi, cianometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo , N, N-dimetilaminometilo, N, N-diet ilaminomet ilo , N,N-dipropilaminometilo, N, N-diisopropilaminomet ilo , 2-hidroxietilaminometilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, 2 -hidroxietilamino , 2-(N,N-dietilamino) etilamino, 3- (N, -dimetilamino) propilamino, N,N-dipropilamino, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4 -metilfenilo , 4-metoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo, piperidin-l-ilo, indol-l-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, bencilo, cc-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 2 -nitrobencilo, 2 -etoxicarbonilbencilo , 3-nitrobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3 -metoxicarbonilbencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 4 -nitrobencilo , 4-metoxicarbonilbencilc , 2 , -diclorobencilo, 3-nitro-6-metoxibencilo, bencilamino, fenetilaminopirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 5-nitrofur-2-ilmetilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-clorotiazol-5-ilmetilo, pirid-2 - ilmetilo , pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo . R2 , R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, cianometilo, diisopropilaminometilo, metoxi , etoxi, isopropoxi, etilamino, isopropilamino , metilamino, fenilo, 4 - fluorofenilo , 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, bencilo, 4-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo y 2-clorotiazol -5- ilmetilo. R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, cianometilo, diisopropilaminometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, etilamino, isopropilamino, metilamino, fenilo, -fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, bencilo, 4-clorobencilo, 2 - fluorobencilo , 4 - fluorobencilo, fenetilo y 2-clorotiazol -5 - ilmetilo .
R2, R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etoxi, cianometilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, piperidin-l-ilo, bencilo, 4 - fluorobencilo , -clorobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo , 2 , 4 -diclorobencilo , bencilamino, piperidin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-clorotiazol-5-ilmetilo, pirid-2 - ilmet ilo , pirid-3-ilmetilo y pirid-4 - ilmetilo . R2 y R3 no son ambos metilo. Uno de R2 y R3 es hidrógeno. Uno de R2 y R3 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_ alquilo, N- (Ci- alquil ) amino , N,N- (C:-4alquil) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi- alquil y heterociclilCi- alquil ; y el otro se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, C^alcoxi, N- (C1-4alqu.il ) amino , N,N-(Ci-4alquil ) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi-4alquilo y heterociclilCi-4alquilo; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido de un grupo seleccionado a partir de R10. X es -S{0)a-, -O-, -NR13 - , -NR15C(0)-, -S02NR16- o - NR16S02-; en donde a es 0 o 2; R13, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci-4alquilo. X es -S(0)a-, "O-, -NR13-, -NR15C (O) - , -S02NR16- o - NR16S02-; en donde a es 0 o 2 ; y R13, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci_4alquilsulfonilo y CX-4alquilo . X es -S-, -S(0)2-, -O-, -NH-, - e-, -NHC (O) - , -S02NMe- o -NPhS02-. X es -S-, -S(0)2-, -O-, -NMe - , -NEt, -N(iPr) -, N(S02Me)-, -NHC(O)-, -NPhC(O) -, -S02NH-, -S02NMe-, -S02NEt-, -S02N(iPr; -, -NMeS02-, o -NEtS02- . X es -S(0)2-, -O-, -NH-, -NMe - , -NHC (O) -, -S02NMe- o -NPhS02- . X es -S02NR16 X es -S(0)a-; en donde a es 2 y el anillo B es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, g es 0. q es 1. p es 0. p es 1. El anillo B es carbociclilo . El anillo B es heterociclilo. El anillo B es fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piperidin-l-ilo, morfol no, morfolin-2-ilo, 4 -bencilmorfolin-2-ilo, naft-l-ilo, naft-2-ilo, 2 , 6-dioxociclohex-l-ilo, ciclohexilo, piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, piridin- -ilo, imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol- 1- ilo, tiomorfolino, cumarin-7-ilo, pirimidin-2 - ilo , ftalid-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3 - ilo , bencimidazol - 1 - ilo o [1,2,4] triazolo[4,3-a] irimidin-5-ilo . R17 se selecciona a partir d-4alquilo o bencilo. El anillo B es fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, piridilo, iraidazolilo, 1 , 2 , 4 - triazolilo, 1,3-benzodioxolilo, tiomorfolinilo , pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo , bencimidazolilo o pirimidinilo; en donde si el Anillo B contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es Ci_4alquilo o bencilo. En anillo B es fenilo tienilo, furilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrol idinilo , 1,3-dihidroisoindolilo, morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, tiomorfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, bencimidazolilo o pirimidinilo; en donde si el anillo B contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en un grupo seleccionado a partir de R es Ci-4alquilo o bencilo; en donde R17 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27; en donde. R27 es metoxi . El anillo B es fenilo, tienilo, piperidinilo , morfolinilo, naftilo, 2 , 6 -dioxociclohexilo , ciclohexilo , piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, tiomorfolinilo, cumarinilo, pirimidinilo, ftalidilo, pirazinilo, piridazinilo , bencimidazolilo o [1 , 2 , 4] riazolo [ , 3 -a] pirimidinilo; en donde sí el imidazolilo o morfolinilo está enlazado vía un carbono, este puede estar opcionalmente sustituido en el grupo -NH- para un grupo seleccionado a partir de R17. El anillo B es fenilo, tien-2-ilo, fur-2-ilo, tiazol-4-iIo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilo, piperidin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, morfolino, N-bencilmorfolin-l-ilo, naft-2-ilo, ciclohexilo, piridin-2 - ilo , piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, tiomorfolino, pirimidin-2 -ilo, pirazin-2 -ilo, piridazin- 3 - ilo, bencimidazol-l-ilo, bencimidazol - - ilo , 1-metilbencimidazol -2-ilo o pirimidin-2-ilo. El anillo B es fenilo, tien-2-ilo, fur-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilo, piperidin-l-ilo, 4- metilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 1 , 3 -dihidroisoindol -2-ilo, morfolino, N-bencilmorfolin- 1 - ilo , naft-2-ilo, ciclohexilo, piridin-2 - ilo , piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazol-l-ilo, 1 -met ilimidazol -2 -ilo , 1 , 2 , 4 -triazol- 1 -ilo, 1 , 3 -benzodioxol - 5-ilo, tiomorfolino, pirimidin- 2 - ilo , pirazin-2-ilo, piridazin-3 - ilo , bencimidazol-l-ilo, bencimidazol -2 - i lo , 1 -metilbencimidazol -2 - ilo o pirimidin-2-ilo; en donde si el anillo B contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es 2-metoxietilo, isopropilo o bencilo. El anillo B es fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piperidin- 1-ilo, morfolino, morfolin-2 -ilo, 4 -bencilmorfolin-2-ilo, piridin-2 - ilo , piridin-3 - ilo , piridin-4 - ilo , tiomorfolino, pirimidin-2-ilo, ftalid-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3 -ilo, bencimidazol-l-ilo o [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4,3-a] pirimidin- 5- ilo. El anillo B es fenilo sustituido en la posición para a - (CRR5) q- . R6 es un sustituyente de carbón y se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, trifluorometilo, C1-4alquilo, d-4alcoxi, Ci-4alcanoilo, N- (Ci- alquil) amino, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 o 2, carbociclilo, heterocicl ilo y heterociclilCo-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; Y es -S(0)2-; R18 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, carbociclilo y heterociclilo . R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, carbamoilo, Ci-4alquilo, Ci _ 4alcoxi, Ci-4alcanoilo , N , N- ( Ci_4alquil) 2amino, d- 4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- ( Ci- 4alquil) ¿carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 o 2, C1. 4alcoxicarbonilo, N,N- ( Ci_4alquil) 2sulfamollo, carbociclilo, heterociclilo y carbociclilC0-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido de carbono con uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; Y es -C(0) o -C(0)NR21-; Rle se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, C!_4alcoxi y heterociclilo; R19 es heterociclilo; y R21 es hidrógeno. R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, hidroxi, nitro, ciano, carbamoilo, Ci_ 4alquilo, C1-4alcoxi, C^alcanoilo, N , N- ( Ci-4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil ) carbamoilo, N,N-(CX- 4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 o 2, Cx_ 4alcoxicarbonilo, N, N- (Ci-4alquil ) 2sulfamoilo , carbociclilo, heterociclilo y carbociclilC0.4alquilen- Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; Y es -C(0) o -C (0)NR21-; R1B se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci_4alcoxi y heterociclilo; R19 es heterociclilo; y R21 es hidrógeno. R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, trifluorometilo, metilo, t-butilo, cianometilo, metoxi, etoxi, acetilo, 2 -hidroxietilamino , metiltio, mesilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2 -tiazolin-2 - ilo , morfolinometilo, y piperidin-1-ilsulfonilo . R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carbamoilo, metilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, hidroximetilo, cianometilo, morfolinometilo, metoxi, etoxi, 2 -metoxietoxi , acetilo, dietilamino, acetilamino, N-( isopropil ) carbamoilo , N- (isobutil) carbamoilo, N,N- dimetilcarbamoilo, metoximetiltio, metiltio, mesilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , N, -dimetilsulfamoilo, fenilo, ciclopentilo, 4-fluorofenilo, anilinocarbonilo, 4- (pirid- - il ) piperazin-l-ilo, 2 -tiazolin-2 -ilo, morfolino y 4-clorobenzoilo . R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi , nitro, ciano, carbamoilo, metilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, hidroximetilo , cianometilo, morfolinometilo, 2-hidroxietilo, metoxi, etoxi, 2 -metoxietoxi , acetilo, dietilamino, acetilamino, N- (isopropil) carbamoilo, N-(isobutil) carbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo , metoximetiltio, metiltio, mesilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N,N-dimetilsulfamoilo, fenilo, ciclopentilo, - fluorofenilo , anilinocarbonilo, 4- (pirid-4-il) piperazin-l-ilo, 2-tiazolin-2-ilo, morfolino y 4 -clorobenzoilo . R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de fluoro, cloro, ciano, carbamoilo, trifluorometilo, metilo, cianometilo, metoxi, etoxi, acetilo, 2-hidroxietilamino, mesilo, 4-fluorofenilo, 2-tiazolin-2-ilo, morfolinometilo y piperidin-1-ilsulfonilo. m es 0-2; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes. m es 0 o 1. m es 0. m es 1. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, imidazolilo o pirazolilo; R1 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-4alquilo, C1.4alcoxi, N, N- (C^alquil ) 2amino , Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0, carbociclilo, carbociclilCo-4alquilen-Y- y heterociclilC0-4alquilen-Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiC^alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7; Y es -S(0)a- o -0-; en donde a es 0 a 2 R7 es halo; n es 0-3; en los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; r es 1 ; s es 0; R2, RJ, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno hidroxi, amino, ciano, Ci- alquilo, Ci_ 4alcoxi, N- (Ci_4alquil) amino, N, N- (Ci_4alquil) 2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilCi-4alquilo, heterociclilCi_4alquilo; en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; R9 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, trifluorometilo, Ci-4alquilo, Ci- alcoxi, N- (Ci_4alquil) amino, N, - (Ci alquil ) amino, Ci- alcoxicarbonilo y carbociclilo; en donde R9 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R26 ; en donde R26 es hidroxi; X es -S{0)a-, -O-, -NR13-, -NR15C (0) - , -S02NR16- o -NR1SS02-; en donde a es 0 o 2 ; R13, R15 y R1G se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo y Ci-4alquilo; q es 0 o 1; p es 0 o 1 ; El anillo B es fenilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo , naftilo, 2 , 6-dioxociclohexilc, ciclohexilo, piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , -triazolilo, tiomorfolinilo, cumarinilo, pirimidinilo , ftalidilo, pirazinilo, piridazinilo , bencimidazolilo o [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -a] pirimidinilo; en donde sí el imidazolilo o morfolinilo esta enlazado vía un carbono, este puede estar opcionalmente sustituido en el -NH- por un grupo seleccionado a partir de R17; R17 se selecciona a partir de Ci-4alquilo o bencilo; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, trifluorometilo , Ci_ alquilo, Ci-4alcoxi, Ci-4alcanoilo, N- (Cx_ alquil) amino, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 c 2, carbociclilo, heterociclilo y heterociclilC0-4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono o uno o más grupos seleccionados a partir de R1E; Y es -S(0)2-; Rls se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, carbociclilo y heterociclilo; y m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes. o una sal farmacéuticamente acetable en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de ??ß????. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naft-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benzotien-3 - ilo , imidazol-2-ilo o pirazol-l-ilo; R1 se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, butoxi, dimetilamino , metiltio, 4 -clorofenilo, benciloxi, morfolinosulfonilo y tetrahidrofur-2-iloxi; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar oximetilenoxi ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; r es 1; s es 0 ; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etoxi, isobutoxi, cianometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, N, N-dimetilaminometilo, ?,?-dietilaminometilo, N,N-dipropilaminometilo , ?,?-diisopropilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, 2 -hidroxietilamino , 2-(N,N-dietilamino) etilamino , 3 - (N, -dimetilamino) ropilamino, N, N-dipropilamino , fenilo, 2 - fluorofenilo , 2 -clorofenilo , 3-clorofenilo, 4 -clorofenilo , 4 -metil fenilo , 4-metoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, piperidin-l-ilo, indol-l-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, bencilo, a-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 2 -nitrobencilo , 2-etoxicarbonilbencilo, 3 -nitrobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-fluorobencilo, 4 -clorobencilo, 4 -nitrobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo , 2 , -diclorobencilo, 3-nitro-6-metoxibencilo, bencilamino, fenetilaminopirrolidin-1-ilmetilo, piperidin- 1 - ilme ilo, morfolinometilo, 5-nitrofur-2-ilmetilo, 2 -metiltiazol - - ilmetilo , 2 - clorotiazol - 5 - ilmetilo, pirid- 2 - ilmetilo , pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo ; X es -S-, -S(0)2-, -0-, -NH-, -NMe- , -NHC (0) - , -S02NMe- o -NPhS02-; q es 0 O 1 ; p es 0 o 1 ; El anillo B es fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, 4-bencilmorfolin-2-ilo, naft-l-ilo, naft-2-ilo, 2 , 6 -dioxociclohex- 1 - ilo , ciclohexilo, piridin-2 - ilo , piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2 -ilo, 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - ilo , tiomorfolino , cumarin-7-ilo, pirimidin-2-ilo, ftalid-3-ilo, pirazin-2 - ilo , piridazin-3-ilo, bencimidazol - 1 - ilo o [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-5- ilo; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, trifluorometilo , metilo, t-butilo, cianometilo, metoxi, etoxi, acetilo, 2-hidroxietilamino, tnetiltio, mesilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-tiazolin-2-ilo, morfolinometilo, y piperidin- 1 - ilsul fonilo ; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,-en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de llBHSDl.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ¡I) (como se representa anteriormente) en donde: El anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo o imidazolilo; R1 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, N,N- (C1-6alquil) 2amino, Ci- 6alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilCo-ealquilen-Y- ; o dos R1 en carbones adyacentes pueden formar un grupo oxiC -4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R'; Y es -S(0)a-, o -0- en donde a es 0 a 2; y R es halo; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; es 1 o 2 ; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, Ci^alquilo, C^alcoxi, N- (Ci_ 4alquil) amino, carbociclilo, carbociclilC1. alquilo y heterociclilCi_4alquilo; en donde R2, R3, R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; en donde R9 se selecciona a partir de halo, ciano, Ci_ 4alquilo y , N- ( Ci-4alquil ) 2amino ; X es -S(0)a-, -0-, -NR13 - , -NR15C(0)-, -S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 o 2; y R13, R15 y R15 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_4alquilsulfonilo y Ci_4alquilo; q es 0 o 1 ; p es 0 o 1 ; El anillo B es fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1,3-benzodioxolilo, tiomorfolinilo , pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, bencimidazolilo o pirimidinilo; en donde sí el Anillo B contiene una posición -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es Ci_4alquilo o bencilo; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, carbamoilo, Ci-4alquilo, Ci_ 4alcoxi, Ci_ alcanoilo , N, N- (C1_4alquil ) 2amino , Ci_ 4alcanoilamino, N- (Ci- alquil ) carbamoilo, N,N- (Ci_ 4alquil) 2carbamoilo, C1- alquilS (0) a, en donde a es 0 o 2 , d. alcoxicarbonilo, N, N- ( Ci-4alquil ) 2sulfamoilo , carbociclilo, heterociclilo y carbociclilC0- alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde s£ el heterociclo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; Y es -C(0) o -C(0)NR21-; R18 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci.4alcoxi y heterociclilo; Rls es heterociclilo; y R21 es hidrógeno; m es 0-3, en donde los valores de R6 puede ser los mismos o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso inhibidor de 11|3HSD1. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: El anillo A se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzotienilo; R1 se selecciona de halo, ciano, hidroxi, C - 6alquilo, C1-6alcoxi, N, - (Ci_6alquil ) 2amino, Ci_ 6alquilsulfonilamino, carbociclilo y heterociclilC0-5alquilen-Y-; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi-4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R ; Y es -S(0)a; o -0- en donde a es 0 o 2 ; y R7 es halo. n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; r es 1 o 2 ; s es 0 ; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno hidroxi, Ci- alquilo , Ci_4alcoxi, N- (<_?_ alquil) amino, carbociclilo, carbociclilCi-4alquilo y en donde R2, R3, R4 y R5 pueden ser independientemente substituidos opcionalmente del carbono, por uno o más grupos seleccionados de R9; en donde; R9 se selecciona a partir de halo, ciano, O].-4alquilo y N, - (Ci_4alquilo) 2 amino. X es -S(0)a-, -0-, -NR13 - , -NR15C(0Í-, -S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 o 2 ; y R13, R15 y R16.se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_ alquilsulfonilo y Ci-4alquilo ; q es 0 o 1 ; p es 0.1; El anillo B es fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piperidinilo , piperazinilo, pirrolidinilo, 1,3-dihidroisoindol ilo , morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, tiomorfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, bencimidazolilo o pirimidinilo; donde si el anillo B contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es Ci-4alquilo o bencilo; en donde R17 puede estar opcionalmente substituido en el carbono por uno o más R27; en donde; R27 es metoxi; R es un sustituyente del carbono y se selecciona a partir de halo, hidroxi, nitro, ciano, carbamoilo, Ci-4alquil, C^alcoxi Ci_ alcanoilo , N,N- (Ci- alquil) 2amino, Ci_ 4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N-(Ci- 4alquil ) 2carbamoilo , Ci- alquilS (O) a en donde a es 0 o 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N, N- (Ci_4alquil ) 2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo y carbociclilC0.4alquilen-Y- ; en donde R6 puede estar opcionalmente substituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado a partir de R19; Y es -C(O) o -C(0)NR21-; R18 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-4alcoxi y heterociclilo; R19 es heterociclilo; y R21 es hidrógeno; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de npHSDl con la condición que este compuesto no sea ( 1 -met il - 1 -pirid-3-iletil) - (pirid-3-il) -cetona. En otro aspecto de la presente invención, un compuesto adecuado de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del grupo A: (bencil) - [4- (morfolinosulfonil ) fenil] -cetona; (2-metilpirid-5-iloximetil) - (fenil) -cetona; [2- (3-clorofenil) -2- ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il ) etil] -(fenil) -cetona; (4 -clorobencil ) - (2 -bromofenil ) -cetona (4-clorobencil) - ( 3 -bromofenil ) -cetona (3 , -diclorobencil) - (3 , 4 -diclorofenil ) -cetona [a- (4 - fluorobencil ) bencil] - (pirid-3-il) -cetona; {a- [3 - (N, N-dimeti lamino) propi lamino] bencil } - (pirid- 3 - il ) -cetona ; (2 , 4 -dibromofenoximetil ) - (fenil) -cetona; [a- (ciclohexilamino) -4-clorobencil] - (4 -clorofenil) -cetona; [1- (ciclohexilamino) -1- (1, 3 -benzodioxol - 5 - iUmetil] - (1,3 -benzodioxol - 5-il ) -cetona ; [a- (ciclohexilamino) - 3 , 4 -dimetoxibencil ] - (2-clorofenil) -cetona; [a- (ciclohexilamino) -4 -metilbencil] - (4-metilfenil) cetona ; [a- (ciclohexilamino) -2 -clorobencil] - (2-clorofenil) cetona ,- [a-hidroxi -a- ( , N-dipropilaminometil) bencil] - ( fenil ) -cetona ; [ -hidroxi -a- (N, -diisopropilaminometil ) bencil ] -(fenil) -cetona; [a-hidroxi -a- (N, -dietilaminometil ) -4-metoxibencil] - (4 -metoxifenil ) -cetona; [ -hidroxi -a- (N, N-dietilaminometil ) -4-metilbencil] ¦ (4-metilfenil) -cetona; {a-hidroxi -a- [2 - (hidroxietil ) aminometil] bencil } -(fenil) -cetona; [a-hidroxi-a- (propilaminometil) bencil] - (fenil) -cetona; [ -hidroxi-a- (isopropilaminometil) bencil] - (fenil) -cetona ; (ftalid-3-ilmetil) - (4 -clorofenil ) -cetona; [2- (3-trifluorometilfenil) -1- (1,2, 4 -triazol - 1 -il) etil] - (4 -fluorofenil ) -cetona; [2- (4-nitrofenil) -1- ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il ) etil ] - (4- clorofenil) -cetona; [2- (2-fluorofenil) -1- ( 1 , 2 , 4 - triazol- 1 - il ) etil] - (4-clorofenil) -cetona; [2- (2 , 4-diclorofenil) -1- ( 1 , 2 , - triazol - 1 - il ) etil] - ( fenil ) -cetona ; ( -bromobencil ) - (4-fluorofenil) -cetona ; [2- (4 -fluorofenil) -1- (pirazin-2-il) etil] - (fenil) -cetona ; (f alid-3-ilmetil) - (4 - fluorofenil ) -cetona; [2- (2-f luorofenil) -1- (pirazin-2-il) etil] - (fur-2-il ) -cetona ; [2- ( -clorofenil) -1- (pirid-3-il) etil] - (4-clorofenil) -cetona; [2- (2 , -diclorofenil) -1- (piridazin-3-il)etil] -( fenil ) -cetona ; [2- (4 -clorofenil) -1- (piridazin-3-il)etil] - (fenil) -cetona ; [2- ( -clorofenil) -1- (pirazin-2-il)etil] - (pirid-3-il ) -cetona; [2- (4 -clorofenil) -1- (pirazin-2-il)etil] - (fur-2-il) -cetona ; (3 , 4 -diclorobencil ) - (4 -clorofenil ) -cetona; (2-fluorobencil) - ( -clorofenil ) -cetona; [2- (4-fluorofenil) -1- (pirazin- 2 - il ) e i 1 ] - (4-clorofenil) -cetona; [2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) -3 -met il ) but il ] - (fenil) -cetona ; [2- (4-clorofenil) -1- (fenil) etil] - (pirid-3-il) -cetona; [2- (2-fluorofenil) -1- (1 , 2 , 4 - triazol -1- il) etil] -(tien-2-il) -cetona; [2- { fenil) -1- (imidazol-l-il) etil] - (4-clorofenil) -cetona; [1-metil-l- ( 1 , 2 , 4 -triazol -1-il) etil] - (4-clorofenil) -cetona; [2- (2-aminofeniltío) -2- (4 -metoxifenil ) etil) - (4-metoxi fenil) -cetona; [2- (2 , 4-diclorofenil) -1- ( 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) etil ] -(2-clorotien-5-il) -cetona; [1- (hidroxi) -1- (tien-3-il) metil] - (tien-3-il) -cetona ; (a-hidroxibencil ) - (4 -t - -butilfenil ) -cetona; [2- (4 -clorofenil) -1- (4 -metilfenil) etil] - (pirid-3-il ) -cetona ; [ (7 -metil [1,2,4] riazolo [4 , 3 -a] pirimidin- 5-il) oximetil] - (4-clorofenil) -cetona; (4-fenil-2 , 6 -dioxociclohexilmet il ) - ( 4 -bromofenil ) -cetona ; (a-etoxi -a-etilaminometilbencil) - (fenil) -cetona; [a- (2-oxociclopentil) bencil] - (fenil) -cetona; [a- ( 5-cloropirimidin-2 - il ) bencil] - (fenil) -cetona; ( fenoximetil ) - (3 , 5 -dimetil -2 , 3 -dihidro-pirazol -2 -11) -cetona; [2- (piperidin-l-il) -1- (4-metilfenilsulfonil) ] -(fenil) -cetona; (bencimidazol-l-ilmetil) - (4-bromofenil) -cetona; { [2 - (2 -hidroxietilamino) -bencimidazol -1 -il] metil } -(tien-2-íl) -cetona; (2-carbamoilfenoximetil) - (4 -bromofenil ) -cetona; (morfolin-2-ilmetil) - (fenil) -cetona; (pirimidin-2-ilsulfanilmetil) - (4 -bromofenil ) -cetona ; (4 -acetilbencil ) - (4 -clorofenil ) -cetona; [ (l-metilimidazol-2-il) sulfanilmetil] - (4-clorofenil) -cetona; (bencimidazol-l-ilmetil) - (2 , 4 -diclorofenil ) -cetona (4-metilbencil) - [4- (tetrahidropiran-2-iloxi) fenil] -cetona ; (fenilsulfonilmetil) - (pirid-2-il) -cetona; (4 -clorofenoximetil ) - (3 , 5-difluorofenil ) -cetona; [ (1- (naft-2-il) -1- (hidroxi) metil] - (4-dimetilaminofenil) -cetona; (a-hidroxi-4-metoxibencil) - (naft-2-il) -cetona; (4 -clorofenetil ) - (2 , -difluorofenil ) -cetona; (4 - fluorofenoximetil ) - (4 -clorofenil) -cetona; (fenoximetil) - (4-trifluorometil-2-fluorofenil) -cetona ; [1-metil-l- (1,2 , 4 - riazol -1 - il ) etil] - (4-trifluorometil-2-fluorofenil) -cetona; (4-fluorofenetil) - (4 - trifluorometilfenil ) -cetona; (4-fluorofenetil) - (2 , -difluorofenil ) -cetona; (4-fluorofenetil) - (4 -clorofenil) -cetona; (bencil) - (3 , 4 -diclorofenil ) -cetona; [4- (piperdin-l-ilsulfonil) fenoximetil] - (fenil) -cetona ; [2- (morfolinometil) -3, 5-dimetilfenoximetil] -(fenil) -cetona; (fenilsulfonilmetil) - (3 , 4 -dihidroxifenil ) -cetona; (4 -metilfenilsulfonilmetil) - ( - cloro-3 -metil fenil ) -cetona . Én un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo B : (2 , 2 -difeniletil ) - (fenil) -cetona ; ( 1 , 2 -difeniletil ) - (4 -clorofenil ) -cetona ; (1-fenilpropil) - (fenil) -cetona; [2- (piperidin-l-il) -1- (fenil) etil] - (fenil) -cetona; [2- (morfolino) -1- (fenil) etil] - (fenil) -cetona; [2- (dimetilamino) -1- (fenil) etil] - (fenil) -cetona; [2- (fenil) -1- (imidazol-l-il) etil] - (fenil) -cetona; ( 1 , 2 -difeniletil ) - (fenil) -cetona; (a-propilbencil) - (fenil) -cetona; [ - (cianometil ) bencil ] - (fenil) -cetona; [N- (4-metilfenilsulfonil) anilinometil] - (fenil) -cetona ; (fenilsulfonilmetil) - (fenil) -cetona; [ (l-metilimidazol-2-il) sulfanilmetil] - (4-bromofenil ) -cetona; (4 -metilfenilsulfonilmetil) - (4 -bromofenil ) -cetona; (4-clorofenilsulfanilmetil) - (fenil) -cetona; (4-clorofenilsulfonilmetil) - (fenil) -cetona; (fenilsulfonilmetil) - (4-metoxifenil) -cetona; (fenilsulfonilmetil) - (4 -me il fenil ) -cetona; (4-metilfenilsulfonilmetil) - (4 - clorofenil ) -cetona; (4-clorofenilsulfonilmetil) - (4-bromofenil) -cetona; (bencilsulfonilmetil ) - (fenil) -cetona; (2 -carbamoilfenoximetil ) - (fenil) -cetona; (naft-2-iloximetil) - (fenil) -cetona; (fenoximetil) - (fenil) -cetona; (4 -clorofenoximetil ) - (fenil) -cetona; (fenoximetil) - (4-clorofenil) -cetona; (4 -cianofenoximetil ) - (fenil) -cetona; (4 -t-butilfenoximetil) - (4-clorofenil) -cetona; (N-metilanilinometil) - (fenil) -cetona; (4 -clorobenzamidometil ) - (4-bromofenil) -cetona; [1- (ciano) -1- (tien-2-il)etil] - (fenil) -cetona; (fenetil) - (4-bromofenil) -cetona; [2- (2-metoxifenil) etil] - (fenil) -cetona; (2- (ciano) -2- (fenil) etil] - (fenil) -cetona; (fenetil) - (fenil) -cetona; (fenetil) - (2-metoxifenil) -cetona; (3 , 4 -dimetoxifenetil ) - (fenil ) -cetona ; (fenetil) - (4-clorofenil) -cetona; (a-hidroxibencil ) - (fenil) -cetona; (a-hidroxi-4-clorobencil) - (4-clorofenil) -cetona; [a-hidroxi -a- (N, N-dietilaminometil ) bencil] - (fenil) cetona ; [ -hidroxi-a- (piperidin-1 - ilmetil ) bencil] - (fenil) -cetona ; [a-hidroxi -a- (N, -dimetilaminometii ) bencil ] -(fenil) -cetona; [ -hidroxi -a- (morfolinometil) bencil] - (fenil) -cetona ; (ct-hidroxi-4-clorobencil) - (4 -metoxifenil ) -cetona; (a-etoxibencil ) - (fenil) -cetona; (a-hidroxi-a-etilbencil) - (fenil) -cetona; (a-hidroxibencil) - (4 -metoxifenil ) -cetona; [1- (1,2,4-triazol-l-il) -1- (etoxi) metil] - (4-clorofenil) -cetona; [1- (tien-2-il) -1- (hidroxi) metil] - (tien-2-il) -ceton ; (a-hidroxibencil ) - (4 -metoxi fenil ) -cetona,- (cx-hidroxi -4 -metoxibencil ) - (fenil) -cetona; (a- isopropoxibencil ) - (fenil) -cetona; (a-isobutoxibencil) - (fenil) -cetona; (a-aminobencil ) - (4 -clorofenil ) -cetona; (a- [2- ( , N-dietilamino) etilamino] bencil ) - (fenil) -cetona; (a- isopropilaminobencil ) - (fenil) -cetona; [a- (piperidin-l-il) -4 -clorobencil ] - (4-clorofenil) -cetona ; [a- (bencilamino) bencil] - (fenil) -cetona ; [a- (4 -cloroanilino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- (ciclohexilamino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- (N,N-dipropilamino)bencil] - (fenil) -cetona; [a- (2-hidroxietilamino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- ( fenetilamino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- (etilamino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- (propilamino) encil] - (fenil) -cetona; [a- (metilamino) bencil] - (fenil) -cetona; [a- (anilino) bencil] - (fur-2-il) -cetona; [1- (bencimidazol-l-il) -1- (anilino) metil - (fenil) -cetona ; (4 -clorobencil ) - (fenil) -cetona; [bencil) - (4 -etoxifenil ) -cetona; [ -meto ibencil ) - (4 -metoxifenil ) -cetona; [bencil) - (4-metilfenil) -cetona; [4- (bencil) morfolin- 2 -ilmetil] - (fenil) -cetona; [pirid-2-ilmetil) - (4-clorofenil) -cetona; [2-clorobencil) - (4-clorofenil) -cetona; [4-clorobencil) - (4-clorofenil) -cetona; [pirid-3 - ilmetil ) - (4-clorofenil) -cetona; [4 -bromobencil) - (4-clorofenil) -cetona; [2 , 4 -diclorobencil ) - (4-clorofenil) -cetona; [ -clorobencil ) - (4-metilfenil) -cetona; [4-clorobencil) - (4 -bromofenil ) -cetona; bencil) - (2 -clorofenil) -cetona; 4 -metoxibencil ) - (fenil) -cetona; [a-metilbencil) - (fenil) -cetona; [bencil) - [4- (4-clorofenil) fenil] -cetona; 4-fluorobencil) - (4 -bromo enil) -cetona; 4 -clorobencil ) - (4 -metoxifenil) -cetona; -metilbencil) - (4 -metoxifenil ) -cetona; pirid-2 - ilmetil) - (fenil) -cetona; a, a-dimetilbencil) - (fenil) -cetona; 4-metilbencil) - (pirid-3-il) -cetona; pirid-4-ilmetil) - (pirid-4-il) -cetona; 4 -metoxibencil ) - (4-bromofenil) -cetona; 4-metiltiobencil) - (4 - fluorofenil ) -cetona; (bencil) - (4 -benciloxifenil) -cetona; (4-fluorobencil) - (4 - fluorofenil ) -cetona; (a-metilbencil) - (fenil) -cetona; (4-metoxibencil) - (4-fluorofenil) -cetona; (tiomorfolinometil) - (tianaften-3-il) - (fenil) - cetona ; (bencil) - (4-butoxifenil) -cetona; (2 , 2-difeniletil) - (2,4, 6-trimetilfenil ) -cetona; [2- (2-hidroxifenil) -2 - feniletil ] - (fenil) -cetona; (ciclohexilmetil) - (fenil) -cetona; (bencil) - (2-bromotien-5-il) -cetona; (1 , 2-difenil-2-cianoetil) - (fenil) -cetona; (4-metoxibencil) - (3-bromofenil) -cetona; (a-hidroxibencil) - (3-metoxifenil) -cetona; [a- (pirrolidin-l-ilmetil)bencil] - (fenil) -cetona; [a- (piridin-2-ilamino) -4-metoxibencil] - (4-metoxifenil) -cetona; (4 -clorobencil (4 -fluorofenil ) -cetona; (bencil) - [4- (tetrahidropiran-2-iloxi) fenil] -cetona; (4 -clorofenilsul fonilmetil ) - ( 4 -clorofenil ) -cetona; (4-metil-a-hidroxibencil) - (4 -clorofenil ) -cetona; (4-metilbencil) - (4-clorofenil) -cetona; (4-fluoro-a-hidroxibencil) - (4-fluorofenil) -cetona; (4-metoxi-a-hidroxibencil) - ( -metoxifenil ) -cetona; ( -metil -a-hidroxibencil ) - (fenil) -cetona; (1-metil-l-morfolinoetil) - (4-metilsulfanilfenil) -cetona ; [2- (fenilsulfonil) -2- (fenil) etil] - (fenil) -cetona; ( 1 , 3 -difenilprop-2 -il ) - (fenil ) -cetona; (naft-l-iloximetil) - (fenil) -cetona; ( fenoximetil ) - (4 -metil fenil ) -cetona; (4-metilcumarin-7-iloximetil) - (4 -metoxifenil ) -cetona; (imidazol-l-ilmetil) - (2 -clorotien-5- il ) -cetona; (tien-2-ilsulfonilmetil) - (4- (clorofenil) -cetona; ( 1-metilimidazol -2 -ilsulfanilmetil ) - (3,4-difluorofenil ) cetona; ( 1 -metilimidazol -2 - ilsulfonilmetil ) - ( -clorofenil ) -cetona ; (3-trifluorometilpirid-6-ilsulfonilmetil) - (4-clorofenil ) -ce ona ,- (4-metil-a-hidroxibencil) - (4-metilfenil) -cetona; (4 -bromofenoximetil ) - (fenil) -cetona; (4-etoxianilinometil) - (4-metilfenil) -cetona; 2,4, 6-triclorofenoximetil) - (fenil) -cetona; y en la elaboración de un medicamento para el uso en inhibición de ??ß????. En otro aspecto de la presente invención un compuesto adecuado de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del Grupo C: (fenil- [2- (piperidin-l-il) -2- (2 -clorofenil ) etil] -cetona ; (fenil) - (2,4, 5-triclorofenoximetil) -cetona; (fenil) - [a-hidroxi -a- (butilaminometil) bencil] -cetona ; (4-fluorofenil) - [2- (3 , 4 -diclorofenil ) -1- (1,2,4-triazol-l-il) etil] -cetona; (tien-2-il) - [2- ( - fluorofenil ) -1- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etil] -cetona; (fenil) - [2- ( 3 -nitrofenil ) -2- (2 -aminofeniltio) etil] -cetona ; (pirid-3-il) - [a- (t-butanonilmetil) -4 -clorobencil] -cetona ; (4 -metoxifenil ) - [4- (4-fluorobencil)piperidin-l-ilmetil] -cetona; (fenil) - (2-nitro-4-clorofenoximetil) -cetona; (fenil) - (2 , 6-dibromo-3-etoxicarbonilfenoximetil) -cetona; (4 -bromofenil ) - (4-nitrofenoximetil) -cetona; y (fenil) - (4 -nitrofenoximetil ) -cetona. En otro aspecto de la invención, este proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del Grupo D: (fenil) - (benzoil) -cetona; (fenil) - [2- (4-metoxifenil) -2 -cianoetil] -cetona; (fenil) - [2- (fenil) -2- (2 -metoxietiltio) etil] -cetona; (4 -metilfenil ) - (4-metilbenzoil) -cetona; (fenil) - [2- (2 -clorofenil ) -2-cianoetil] -cetona; (fenil) - [a- (4 -metilfenilsulfonilmetil ) -cetona; ( -clorofenil) - [2- (fenil) -2-cianoetil] -cetona; (fenil) - [2- (pirrolidin-l-il) -2- (fenil) etil] -cetona; (4-bromofenil) - [2- (piperidin-l-il) -2- (fenil) etil] -cetona ; (fenil) - [a- (alilamino) bencil] -cetona; (fenil) - [a- fenil -a-hidroxibencil] -cetona; (fenil) - [2- (3-metoxianilino) -2- (fenil) etil] -cetona; (fenil) - [a-fenil -a-hidroxi-4 -metoxibenci 1 ] -cetona; (4- fluorofenil) - [2- (4 -clorofenil ) -1- (1,2, 4 -triazol -1-il) etil] -cetona; (4 -clorofenil) - [2- ( -cianofenil) -1- (1,2, 4 -triazol -1-il) etil] -cetona; (fenil) - [2- (morfolino) -2- (fenil)etil] -cetona; (4-fluorofenil) - [2- (2 - fluorofenil ) -1- (1 , 2 , 4-triazol-l-il)etil] -cetona ; (fenil) - [2- (4-fluorofenil) -1- (1,2 , 4 -triazol -1-il) etil] -cetona; (fenil) - [2- (fenil) -1- ( 1 , 2 , 4 -triazol -1-il ) etil] -cetona ; (4-clorofenil) - [2- (fenil) -1- ( 1 , 2 , -triazol - 1 - il) etil] -cetona; (fenil) (bencilsulfinilmetil ) -cetona; (5-clorotien-2-il) - [2- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1- (1, 2 , -triazol-l-il) etil] -cetona; (fenil) - [2- (ciano) -2- (4 - clorofenil ) etil] -cetona; (tien-2-il) - [2- (fenil) -1- ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il ) etil ] -cetona ; (4-hidroxifenil) - (benzoil) -cetona; (fenil) - [2- (morfolino) -1- (bencil) etil] -cetona; (fenil) - [2- (2-metoxifenil) -2- (2-aminofeniltio) etil] -cetona; (fenil) - [2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2- (2-aminofeniltio) etil] -cetona; (fenil) - [2- (4 -fluorobenzoil) -2- (1 , 2 , 4-triazol - 1-il ) etil] -cetona; (3,4 -dimetilfenil ) - [4 - (4 -fluorobenzoil ) iperidin- 1 -ilmetil] -cetona; (4-metoxifenil) - (a-metilbencil ) -cetona; (4 -metoxifenil ) - (3 -metilbencil ) -cetona; (3-metil-4-metoxifenil) - (bencil) -cetona; (4-fluorofenil) - (bencimidazol - 1 - ilmetil ) -cetona; (fenil) - (1-metil-l-imidazol-l-iletil) -cetona; (fenil) - (2-metilaminobencimidazol-l-ilmetil) -cetona ; (4-clorofenil) - (2 , 4 -diclorofenoximetil ) -cetona; ( 4 -elorofenil ) -(2,4, 6-triclorofenoximetil ) -cetona; (4-bromofenil) - [2- ( trifluorometil ) benzoilaminometil] -cetona; ( 4-bromofenil ) - (a-homopiperidin-l-ilbencil ) -cetona; ( -clorofenil ) - (4-cloroanilinometil) -cetona; (fenil) - [N- (benzoil) anilinometil ] -cetona; (fenil) - ( 3-metilindol-l-ilmetil ) -cetona; (fenil) - (2, -diclorobenzoilaminometil) -cetona; (fenil) -[2- (fenil) -1- (etoxicarbonil ) etil] -cetona; (4-clorofenil) - (4-clorobenzoilaminometil) -cetona; y ( 4-clorofenil) - (2-fluorobenzoilaminometil) -cetona; en la elaboración de un medicamento para el uso en inhibición de llPHSDI. En otro aspecto de la presente invención, un compuesto adecuado de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del Grupo E: ( fenil ) - [ 1-cloroanilinocarbonil ) -2-feniletil]-cetona; (fenil) - [2- (anilinocarbonil) -1, 2-difenileti 1 ] -cetona ; ( -clorofenil )'- [2- (3, 5-diclorofenil ) -1- ( 1 , 2 , 4-triazol-l-il) propil ] -cetona ; (2, 4-diclorofenil) - [ 2 , 2-difenil-1- (S) - (1, 2, 4-triazol-l-il) etil] -cetona ; (fenil) - [ (N-metilanilinocarbonil)metiltiometil] -cetona; (1,2,3 , -tetrahidronaf -6-il) - [1-(morfolinometil) etil] -cetona ,- (4 - fluorofenil ) - [3 - (4 , 6-dimetoxipi imidin-2 -ilamino) ropil] -cetona; (fenil) - {l- [1- (3-trifluorometilfenil)piperazin-4-il ] etil } -ceton ; y (4-fluorofenil) - (3-anilinopropil) -cetona. En otro aspecto de la invención un compuesto adecuado de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del Grupo F: (fenil) - (1-fenil-l- {4- [5- (3-bromofenil) -1,3,4-oxadiazol-2 -il] benzoiloxijmetil) cetona; (fenil) - [2- (4-fluorofenil) -1- (imidazol-1-il)propil] -cetona; (tien-2-il) - [ (tien-2- ilcarbonil ) metiltiometil] -cetona ; (fenil) - [4-amino-5- (benzoil) tiazol-2-iltiometil] -cetona ; (fenil) - (3-benzoil-2-piridin-4-ilpropil) -cetona; (fenil) - (2-benzoil-l-feniletil) -cetona; (fenil) - (3-fenil-5-metilisoxazol-4-ilcarboniloximetil) -cetona; (fenil ) - (2 - fenil - 1 , 3 -dioxolan-2 - il ) -cetona ; (fenil) - [ - (2, 5 -dioxopirrolidin- 1 - il ) bencil ] -cetona ; (fenil) - [a- (amino) bencil] -cetona; (4 -bromofenil) - [2- (4 -clorofenil ) - 1- ( 1 , 2 , 4-triazol-l-il)propil] -cetona; (4 -bromofenil ) - (2-fenil-2-cianoetil) -cetona; (4 - clorofenil ) - (bencimidazol-2-iltiometil) -cetona; (fenil) - (2-oxobenzoxazol-3-ilmetil) -cetona; (fenil) - (4-metilbencil) -cetona; (fenil) - (4 -fenil -1, 3 -dioxolan-4 - il ) -cetona; (4 -clorofenil ) - (piridin-2-iltiometil) -cetona; (fenil) - [a- ( 3 -carboxipropoxi) bencil] -cetona; (fenil ) - ( 6 -metil - 1,2,3, 4 - tetrahidroquinol in- 1 -ilmetil) -cetona; (fenil) - [a- (4-fluorobenzoiloxi) bencil] -cetona; (4 -metilfenil ) - [a- (bencilcarboniloxi ) bencil ] -cetona ; (4-fluorofenil) - [a- (morfolino) bencil] -cetona; (4 -bromofenil ) - [a- (etoxicarbonilamino) bencil] -cetona; (fenil) - [a- (acetiloxi) bencil] -cetona; (1,3 -benzodioxol -5-il) - [a- (hidroxi ) bencil] -cetona ; (fenil ) - [a- (metoxi) bencil] -cetona; (fenil ) - {a- [2 - (etoxi ) eti lamino] bencil } -cetona ; ( fenil ) - (2 - fenil- 1 , 3 -dioxan-2 -il ) -cetona ; (4 -metoxifenil ) - (a-bromo- -metoxibencil ) -cetona; (fenil) - [2-fenil-2- (2 -aminofeniltio) etil] -cetona; (4 -bromofenil ) - (piridin-2-iltiometil) -cetona; (4 -metoxifenil ) - (a-bromobencil ) -cetona; (4 -metoxifenil ) - [a- (2 -bromobenzoiloxi ) bencil ] -cetona ; ( -metoxifenil ) - [a- (piridin-4-ilcarboniloxi) bencil] -cetona; y (fenil) - [a- (benzoiloxi) bencil] -cetona; en la elaboración de un medicamento para el uso de inhibición de llPHSDI. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los ejemplos 9, 15, 25, 60, 62, 70, 71, 73, 95, 122, 197, 198, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos de referencia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los ejemplos de referencia 20, 27, 35, 54, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula ( I ) ) , comprende : Proceso 1) : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : (?) en donde V es un grupo despl con un reactivo organometálico de la fórmula (III) : (HI) en donde es un reactivo metálico; Proceso 2) : para compuestos de la fórmula (I) en donde r es 1 y uno de R2 y R3 es hidroxi ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con un compuesto de la fórmula (V) o (VI) : RM R3M (V) (VI) en donde M es un reactivo metálico; Proceso 3): para compuestos de la fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 es hidroxi; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) o (IX) : RM R5M (VIH) (IX) en donde M es un reactivo metálico; Proceso 4): para compuestos de la fórmula (I) en donde p es 0, q es i, r es 1, s es y R3 y R5 son hidrógeno; hidrogenar el compuesto de la fórmula (X) : (X) (o su isómero Z correspondiente) Proceso 5) para compuestos de la fórmula (I) en donde p es 1 , X es -SO_-, r es 1, s es 0 y q es 0 ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) : (??) Proceso 6) para compuestos de la fórmula (I) en donde el Anillo A es un heteroarilo enlazado a nitrógeno; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde V es hidroxi, o un derivado activado del mismo que forma un ácido activado, con un compuesto de la fórmula (XIII) : (???) Proceso 7) para compuestos de la fórmula (I) , en donde X es C(0)NR14-; hacer reaccionar un ácido de la fórmula (XIV) : (XIV) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmul (XIV) (XV) Proceso 8) para compuestos de la fórmula (I), en donde X es NR15C(0)-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (XVI) : (XVI) con un ácido de la fórmula (XVII) (xvn) o un derivado activado del mismo ; Proceso 9) para compuestos de la fórmula (I), en donde X S02NR - hacer reaccionar una amina de la fórmula (XVIII) : (xvni) en donde L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (XIX) : (XIX) Proceso 10) para compuestos de la fórmula (I) , en donde -NR16SO?-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (XX) : (XX) compuesto de la fórmula (XXI) (XXI) en donde L es un grupo desplazable; Proceso 11) para compuestos de la fórmula (I), en donde X es -0-, -NR13- ó -S-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (XX) : (XX) en donde V es -OH, -NR13H ó -SH; con un compuesto de la fórmula (XXI) : (XXI) en donde L es un grupo desplazable; Proceso 12) para compuestos de .la fórmula (I), en donde X es -O-, -NR13- ó -S-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (XX) : en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (XXI) : en donde V es -OH y posteriormente, si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) remover cualquier grupo protector; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . El lector experto apreciará que cualquiera de los procesos descritos en la presente anteriormente para la preparación de varios grupos "X" son igualmente aplicables a los grupos correspondientes en "Z" . L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L incluyen halo, particularmente cloro o bromo, o mesiloxi . V es un grupo desplazable, los valores adecuados para V incluyen la amida de Weinreb, N-metil-N-metoxiamina . M es un reactivo metálico. Los valores adecuados para M incluyen reactivos de Grignard tal como MgBr y litio.
Los derivados adecuados de ácido activado incluyen haluros de pacido, por ejemplo, cloruros de ácido, y éteres activos, por ejemplo, ésteres de pentafluorofenilo . Las reacciones descritas anteriormente se pueden realizar bajo condiciones normales. Los compuestos intermedios descritos anteriormente están comercialmente disponibles, se conocen de la técnica o se pueden preparar por procedimientos conocidos. Se apreciará que ciertos de los varios sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática normales o generar por modificaciones convencionales de los grupos funcionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para estos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel -Crafts ; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel-Crafts ; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con yodo en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos donde es necesaria la protección o deseable, y los métodos adecuados para la protección se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica normal (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanolilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo , un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores, varía necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo arilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarboni lo se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trif luoroacético y un grupo arilmetoxi carbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenac ión sobre un catalizador tal como paladio en carbón, por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tr i ( tri f luoroacet ato ) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede remover por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón . Un grupo protector adecuado para un grupo acilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo t -butilo que se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como "ácido trifluoroacético , o por ejemplo, un grupo bencilo que se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Como se señala hasta ahora en la presente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibitoria de ??ß????. Estas propiedades se pueden evaluar usando el siguiente ensayo.
Ensayo Células HeLa (células derivadas de carcinoma cervical humano) se transfectaron establemente con una construcción que contiene cuatro copias del elemento de respuesta de glucocorticoide (GRE) enlazado a un gen indicador de beta-galactosidasa de (gen lac Z de 3 kb derivado de pSV-B-galactosidasa) . Estas células entonces se transfectaron adicionalmente de forma estable con una construcción que contiene la enzima lipHSDl humana de longitud completa (en pCMVHyg) para crear células GRE4-PGal/lipHSDl . Lo principal del ensayo es como sigue. Se toma libremente la cortisona por las células y se convierte a cortisol por la actividad de oxo-reductasa de lipHSDl y el cortisol (pero no la cortisona) se une a y activa el receptor de glucocorticoide. El receptor de glucocorticoide activado entonces se une al GRE e inicia la trascripción y traducción de ß-galactosidasa . Entonces se puede valorar la actividad enzimática con alta sensibilidad por ensayo colorimétrico . Los inhibidores de lipHSDl reducirán la conversión de cortisona a cortisol y por lo tanto disminuyen la producción de ß-galactosidasa . Las células se cultivaron rutinariamente en DME (Invitrogen, Paisley, Renfre shire , RU) que contiene suero de becerro fetal al 10 % (LabTech) , 1 % de glutamina (Invitrogen), 1 % de penicilina y estreptomicina (Invitrogen) , 0.5 mg/ml G418 (Invitrogen) y 0.5 mg/ml de higromicina (Boehringer) . Los medios de ensayo fueron DMEM libre de rojo de fenol que contiene 1 % de glutamina, 1 % de penicilina y estreptomicina. Los compuestos (1 mM) que se van a valorar se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluyeron en serie en el medio de ensayo que contiene DMSO al 10 %. Los compuestos diluidos entonces se colocaron en placa en placas de 384 cavidades de fondo plano, transparentes (Matrix, Hudson HN, EUA) . El ensayo se llevó a cabo en una placa de microtítulo de 384 cavidades (Matrix) en un volumen total de 50 µ? de medio de ensayo que consiste de cortisona (Sigma, Poole, Dorset, RU, 1 µ?) , células HeLa GRE4-pGal/lipHSDl (10,000 células) más los compuestos de prueba (3000 a 0.01 nM) . Las placas entonces se incubaron en 02 al 5 %, C02 al 95 % a 37°C durante la noche. Al siguiente día las placas se valoraron por medición de producción de ß-galactosidasa . Un cóctel (25 µ? ) que contiene amortiguador 10X Z (Na2HP04 600 nM, NaH2P04.2H20 400 mM, KC1 100 mM, MgS04.7H20 10 mM, ß-mercaptoetanol 500 mM, pH 7.0), SDS (0.2 %) , rojo de clorofenol -ß-D-galactopiranosido (5 mM, Roche Diagnostics) se adicionó por cavidad y las placas se incubaron a 37°C durante 3-4 horas. La actividad de ß-galactosidasa se indicó por un cambio de color amarillo a rojo (absorbancia 570 nm) medido usando un Tecan Spectrafluor Ultra. El cálculo de los valores de la concentración inhibitoria media (IC50) para los inhibidores se realizó usando Origen 6.0 (Microcal Software, Northampton MA EUA) . Las curvas de respuesta a la dosis para cada inhibidor se graficaron como unidades OD a cada concent ación de inhibidor con relación a una señal máxima (cortisona, no compuesto) y se calcularon los valores de IC50. Los compuestos de la presente invención muestran típicamente un IC50 <10µ?. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados: De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If ) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II) ó (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado del grupo A, grupo C, grupo E o los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define anteriormente en la presente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales . El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se han administrado oralmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo 0.1-50 mg/kg que proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-1000 mg de ingrediente activo. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que ase trata. Por consiguiente, la dosis óptima se puede determinar por el practicante quien está tratando cualquier paciente particular .
Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores efectivos de lipHSDl, y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con síndrome metabólico. Se va a entender que donde el término "síndrome metabólico" se use en la presente, esto se refiere a síndrome metabólico como se define en 1) y/o 2) o cualquier otra definición reconocida de este síndrome. Los sinónimos para "síndrome metabólico" usados en la técnica incluyen Síndrome de Reaven, Síndrome de Resistencia a Insulina y Síndrome X. Se va a entender que donde el término "síndrome metabólico" se usa en la presente también se refiere al síndrome Reaven, Síndrome de Resistencia a Insulina y Síndrome X. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij) , (Ik) , (II) , ó (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado a partir del grupo A, grupo C, grupo E o los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define anteriormente en la presente para el uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De esta manera, de acuerdo a un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij) , (Ik) , (II) , ó (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado del Grupo A, Grupo C, Grupo E o los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente para el uso como un medi camento . De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de liPHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (la) , (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), ó (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado del Grupo A, Grupo C, Grupo E o los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de ??ß???? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado del Grupo B, Grupo D, Grupo F ó los Ejemplos de Referencia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de lipHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Donde la producción o la producción de un efecto inhibitorio de lipHSDl se refiere a esto adecuadamente, se refiere al tratamiento de síndrome metabólico. De manera alternativa, donde la producción de un efecto inhibitorio de lipHSDl se refiere a esto se refiere al tratamiento de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hiperglicemia , hiperinsulinemia o hipertensión, particularmente diabetes y obesidad. De manera alternativa, donde la producción de un efecto inhibitorio de lipHSDl se refiere a esto, se refiere al tratamiento de glaucoma, osteoporosis , tuberculosos, demencia, trastornos cognitivos o depresión. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de lipHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de este tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de lipHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de este tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), ó (Im) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado del Grupo A, Grupo C, Grupo E o los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de 11ß?8?1 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del Grupo B, Grupo D, Grupo F o los Ejemplos de Referencia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos inhibidores de ??ß-íSDl en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. La inhibición de ??ß???? descrita en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede comprender, además del tema de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Este tratamiento de co-unión se puede lograr por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser una tableta individual o en tabletas separadas. Por ejemplo, los agentes que se pueden co-administrar con los inhibidores de llPHSDI, particularmente aquellos de la presente invención, pueden incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) Insulina y análogos de insulina; 2 ) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida) ; 3) Agentes de sensibilización de insulina que incluyen agonistas de PPARy (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona) ; 4) Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina) ; 5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo, acarbosa) ; 6) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada; por ejemplo, inhibidores de aldosa-reductasa; 7) Otros agentes anti -diabéticos que incluyen inhibidores de fosotirosina-fosfatasa, inhibidores de glucosa- 6 - fosfatasa , antagonistas del receptor de glucagon, activadores de glucocinasa, inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de fructosa 1 , 6-difosfatasa, inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato-aminotransferasa; 8) Agentes anti -obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat) ; 9) Agentes de anti-dislipidemia tal como inhibidores de HMG-CoA- reductasa (estatinas, por ejemplo, pravastatina) agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo, gembibrozil ) ; secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina) ; inhibidores de absorción de colesterol (estañóles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares ileales (IBATi), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 10) Agentes antihipertensivos tal como ß-bloqueadores (por ejemplo, atenolol, inderal) inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinopril) ; antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina) ,- antagonistas de los receptores de angiotensina , (por ejemplo, candesartan) , a-antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida) ; 11) Moduladores de hemostasis tal como, antitrombóticos, activadores de fibrinólisis y agentes antiplaquetas ; antagonistas de trombina, inhibidores del factor Xa; inhibidores de factor Vlla) ; agentes antiplaquetas (por ejemplo, aspirina, clopidogrel ) ; anticoagulantes (heparina y análogos de Bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y 12) Agentes anti- inflamatorios, tal como fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (por ejemplo, aspirina) y agentes anti-inflamatorios esferoidales (por ejemplo, cortisona) . En las composiciones farmacéuticas anteriores, procesos, métodos, uso y características de elaboración de medicamentos, también aplican las modalidades alternativas preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente . Ej emplos La invención ahora se ilustrará en lo siguiente en Ejemplos no limitantes, en los cuales las técnicas normales conocidas por aquellos expertos en la técnica y las técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos se pueden usar donde sea apropiado, y en los cuales, a menos que se señale de otra manera: (i) se llevaron a cabo evaporaciones por evaporación giratoria in vacuo y procedimientos de tratamiento se llevarán a cabo después de la remoción de sólidos residuales tal como agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25°C, con solventes de grado HPLC bajo condiciones anhidras, a menos que se señale de otro modo; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) se realizó en gel de sílice 40-63 µ?? (Merck) ; (iv) se dan rendimientos para ilustración únicamente y no son necesariamente lo máximo lograble; (v) las estructuras de los productos finales (I) se confirmaron en general por resonancia magnética nuclear (en general del protón) ( MN) y técnicas de espectrometría de masas; los valores del desplazamiento químico por resonancia magnética se midieron en CDC13 deuterado (a menos que se señale de otra manera) en la escala delta (campo debajo de ppm de tratrametilsilano) ; los datos de protón se señalan a menos que se señale de otra manera; los espectros se registraron en un espectrómetro Varían Mercury-300 Hz, Varían Unity plus-400 MHz, Varían Unity plus-600 MHz o en Varían Inova-500 MHz a menos que se señale de otra manera, los datos se grabaron a 400 MHz; se muestran las multiplicidades picos como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuartete; tq, triple cuartete; m, multiplete; br, amplio; ABq, AE cuartete; ABd, AB doblete, ABdd, AB doblete de dobletes; dABq, doblete de AB cuartetes; LCMS se grabaron en Waters ZMD , LC colum xTerra MS C8( aters) detección con un arreglo de diodos MS-detector HP 1100 equipado; espectros de masa (MS) (circuito) se grabaron en VG Platform II (Fisons Instrumets) con un arreglo de diodos MS-detector HP 1100 equipado; a menos que se señale de otro modo, el ión másico citado es (MH+) ; a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, la cromatografía líquida de alto desempeño analítica (HPLC) se realizó en Prep LC 2000 (Waters) , Cromasil C8 7 µ?t?, (Akzo Nobel) ,- MeCN y agua desionizada, acetato de amonio 10 mM como fases móviles, con composición adecuada: (vii) los compuestos intermedios en general no se caracterizaron completamente y se valoró la pureza por cromatografía de capa delgada (TLC) , HPLC, infrarrojo (IR) , análisis por MS o RMN; (viii) donde las soluciones se secaron, el agente de secado fue sulfato de sodio; (ix) donde una columna de "ISOLUTE" se refiere, esto significa una columna que contiene 2 g de sílice, a sílice que está contenida en una jeringa desechable de 6 mi y soportada por un disco poroso de tamaño de poro 54Á, obtenido de Internacional Sorbent Technology bajo el nombre "ISOLUTE" , "ISOLUTE" es una marca comercial registrada ; (x) Las siguientes abreviaciones se pueden usar anterior o posteriormente en la presente ; DMC diclorometano; EtOAc acetato de etilo; DMSO dimetilsulfóxido; DMF dimetilformamida ; éter éter dietílico; LEA diisopropilamina de litio eCN acetonitrilo ; y THF tetrahidrofurano . Ej emplo 1 (Tien-3-metil) - (4 -clorofenil ) -cetona Una solución de bromuro de 4-clorofenil-magnesio en éter (6.0 mi de una solución de 1.0 mol, 6.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de N-metil-N-metil-3-tienilmetanamida (Método 1; 370 mg, 2.0 mmol) en THF (20 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con etanol (50 mi) . La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre agua (50 mi) y éter (100 mi) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 5 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título, como un sólido (170 mg, 0.72 mmol) . R N: 4.3 (s, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.3 (dd, 1H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) . Ejemplos 2-3 y Ejemplo 1 de Referencia El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando el reactivo de Grignard apropiado y el derivado de Weinreb apropiado para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej emplo Compuesto RMN / m/z 2 (Tien-3 -ilmetil) - (4- 4 3 (s, 2H) , 7 -0 (d, 1H) , fluorofenil) -cetona 7 1 (m, 3H), 7. 3 (dd, 1H) , 8 0 (m, 2H) 3 (Tien-3-ilmetil) - (4- 2 4 (s, 3H) , .3 (s, 2H) , metilfenil) -cetona 7 0 (d, 1H) , 7 .1 (d, 1H) , 7 3 (m, 3H) , 7.9 (dd, 2H RE 1 (3 -Bromofenil) - (4- 305 metoxibencil ) -cetona 1 Este compuesto se sintetizó vía p-metoxibencilcloruro Grignard y se hizo reaccionar con una amida de Weinreb partir de ácido 4 -bromobenzoico . El reactivo de Grignard se elaboró con el complejo [Mg (antraceno) (THF3] . Ejemplo 2 de Referencia ( - etoxibencil ) - ( -fluorofenil ) -cetona Se adicionó diisopropilamina (7.4 mi, 52.8 mmol) a THF anhidro bajo argón. La solución se agitó y se enfrió a -35°C en un baño de hielo seco/acetona y se adicionó N-butil-litio (1.6 , 31.2 mi, 50.4 mmol) vía una jeringa durante 2-3 minutos, controlando la exoterma a por abajo de -20°C. Después de que la adición estuvo completa, la reacción se enfrió a -70°C y se transfirió una solución de ácido 4-metoxifenilacético (3.89 g, 24 mmol) en THF (48 mi) a la mezcla de reacción vía una cánula, adicionando la solución gota a gota y manteniendo la temperatura por abajo de -55°C. La reacción se agitó durante 10 minutos a -70°C y luego se dejó calentar a -15°C. Se adicionó una solución de N-metil-N-metoxi-4-fluorofenilcarbamoilo (4.38 g, 26 mmol) en THF (48 mi) vía un embudo de adición gota a gota, en tanto que la mezcla de reacción se sometió a exoterma a 0°C. Después de que estuvo completa la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se adicionó a una solución agitada de ácido clorhídrico concentrado (13 mi) en agua (250 mi), y se agitó durante 10 minutos antes de la adición de éter. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó (MgS04) . El solvente se removió in vacuo para dar un sólido pegajoso. Esto se trituró con metanol y el sólido resultante se secó bajo alto vacio para dar un sólido blanco (2.2 g) P.f. 107 - 109°C; RMN (200 MHz) 3.78 (3H, s) , 4.17 (2H, s) , 6.87 (2H, d) , 7.13 (4H, m) , 8.03 (2H, dd) .
Ejemplo 3 de Referencia (4 -Bromofenil ) - (4 -clorobencil) -cetona Se adicionó ácido 4 -clorofenilacético (12.78 g) con tricloruro de fósforo durante 1 hora y luego se adicionó bromobenceno (42.5 mi) . La capa superior se decantó en cloruro de aluminio (11.25 g) en disulfuro de carbono (50 mi) y la capa del fondo se lavó con bromobenceno adicional (42.5 mi) antes de que esto se decantara también. La mezcla de reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 1.5 horas antes del calentamiento en un baño de vapor durante 2 horas. La reacción se enfrió, se vertió en hielo/ácido clorhídrico concentrado (300 mi) y se secó durante 1 hora antes de que se extrajera con cloroformo (3 x 200 mi) . La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio (2 x 200 mi) y agua (2 x 200 mi) y luego se secó (MgS04) . El cloroformo y cualquier bromobenceno restante, se removió in vacuo. En el enfriamiento, el aceite negro resultante se cristalizó. El sólido se recristalizó dos veces a partir de cloroformo/petróleo para dar 12.4 g, 54 %. P.f. 128 - 129°C; m/z 308 (M+) .
Ejemplo 3 de Referencia El procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de Referencia se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener el compuesto a continuación.
Ejemplo 4 (4 -Clorofenil ) - (3, 4 -diclorofenilmetil) -cetona Rebabas de magnesio (1.95 g) y un cristal de yodo se colocaron en un recipiente de reacción y se adicionó cloruro de 3 , 4 -diclorobencilo (14.63 g) en éter (25 mi) lentamente asegurándose que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera a la temperatura de reflujo del éter. Después de que se terminó la adición, la reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos adicionales. Se adicionó gota a gota 4-clorobenzonitrilo (8.25 g) en éter (50 mi) en tanto que la reacción estaba a una temperatura de -30°C. Después de que se terminó la adición, la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas antes de que se vertiera en hielo/ácido sulfúrico concentrado (1 litro) y se dejó reposar durante la noche. El sólido que permaneció se filtró, se lavó con agua, se disolvió en DCM y se secó (MgS04) , se filtró y evaporó a sequedad. El sólido resultante se recristalizó a partir de DCM y petróleo dos veces. (6.5 g, 46 %). P.f. 99 - 103°C m/z 298 (M+) .
Ejemplo 5 El procedimiento descrito en el Ejemplo 4 se repitió con los materiales de inicio apropiados para obtener el compuesto descrito a continuación.
Ejemplo 6 4-Bromo-2-hidroxifenil) - (4 -bromobencil ) -cetona Se disolvieron (3-Bromofenil) - (4 -bromobencil ) - cetona (Método 3; 36.5 g) y tricloruro de aluminio (26.3 g) en nitrobenceno (100 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2.5 horas. La reacción se dejo reposar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/ácido clorhídrico concentrado y luego se agitó durante 5 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y el solvente se removió in vacuo, y el nitrobenceno se removió por destilación con vapor. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 31 g. RMN (DMSO-d6; 400 MHz) 4.30 (s, 2H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.40 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 11.70 (bs, 1H) ; m/z 370. Ejemplo de Referencia 5 (4 - etoxifenil ) - (bencil) -cetona Se lavó hidruro de sodio (dispersión al 50 % en aceite, 960 mg, 20 mmol) con petróleo y se dispersó en DMF anhidra (10 mi) bajo nitrógeno. Se colocó N, N-dietil-N- (a-ciano-4-metoxibencil) amino (Método 4: 3.27 g, 15 mmol) en DMF anhidro (20 mi) y se adicionó a la reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó gota a gota durante 1 hora cloruro de bencilo (1.89 mg, 1.73 mi, 15 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a temperatura ambiente (ligera exoterma) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó un metal (5 mi) el solvente se removió in vacuo a 90 °C seguido por alto vació durante 2 horas, para dar un aceite amarillo. Esto se agitó en ácido clorhídrico (6 M; 20ml) durante 16 horas, y luego se extrajo en cloroformo (3 x 30 mi) , se lavó con agua, y se secó (MgS04) y se evaporó a sequedad para dar un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía en columna con éter:hexano (2:1). Es producto se recristalizó a partir de 40-60°C, petróleo, para dar un sólido incoloro, 410 mg. P.f. 68-69°C; m/z 226.
Ejemplo 6 se Referencia (4 -Metiltiobencil) - (4-fluorofenil) -cetona A 10 mi de DCM secado con tamices que contiene yoduro de zinc (50 mg) se adicionó 4-fluorobenzaldehído (630 mg, 0.54 mi, 5 mmol) . A esta mezcla agitada, a temperatura ambiente y bajo argón se adicionó cianuro de trimetilsililo (520 mg, 0.7 mi , 5.25 mmol) y la reacción se agitó durante la noche (aproximadamente 20 horas) . El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trató con éter anhidro (15 mi) y poco sulfato de magnesio. La solución se filtró y el solvente se removió in vacuo para dar la cianohidrina como un aceite naranja (1.14 g) . Se elaboró la diisopropilamina de litio a partir de n-butil -litio (2.5M en hexanos, 2.1 mi, 5.25 mmol) y diisopropilamina (500 mg, 0.69 mi, 5 mmol) en THF (5 mi) a -40 °C. La reacción entonces se enfrió a -60 DC y se adicionó la cianohidrina en THF (5 mi) bajo argón, a una velocidad para mantener la temperatura por abajo de -55 °C. Después de esta adición, la reacción se agitó durante 30 minutos y luego se adicionó cloruro de 4 -metiltiobencilo (900 mg, 5.25 mmol) en THF (2.5 mi) . El baño de enfriamiento se removió y la reacción permaneció a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (13 mi) y éter (25 mi) . La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, se secó ( gS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite naranja (1.78 g) . El aceite se tomó en metanol (7 mi) y se trató con ácido sulfúrico 2 (10 mi), el aceite se precipitó y se adicionó a acetona (20 mi) para dar una solución clara. Esto permaneció a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a 7.5 con solución de hidróxido de sodio 2 y la solución se concentró in vacuo. Al residuo se adicionó agua y esto se extrajo con DCM (2 x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se prepararon para dar un sólido pegajoso (1.3 g) . Esto se purificó por MPLC (EtOAc : hexano 1:5) para dar un sólido blanquecino (1.3 g) (930 mg) . RMN (DMS0-d6; 400 MHz) : 2.40 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 7.20 (s, 4H) , 7.35 (tt, 2H) , 8.10 (m, 2H) ; m/z 260.
Ejemplo 7 de Referencia (Pirid-4-ilmetil) - (pirid-4-il) -cetona Üna solución de metil-litio (1.4 ) en éter se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, y se adicionó gota a gota 4-picolina (3.72 g, 3.9 mi, 40 mmol) durante 5 minutos. Cuando la adición se completo, la solución se sometió a reflujo suavemente durante 30 minutos y luego se adicionó una solución de isonicotinato de metilo (2.75 mi, 20 mmol) en éter (5 mi ) . La suspensión espesa resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió y luego se adicionó agua (7.5 mi) cuidadosamente. La mezcla de reacción entonces se trató con una mezcla fría de ácido clorhídrico 6M (10 mi) y agua (50 mi) . La fase de éter se extrajo varias veces con ácido clorhídrico 6 , y las fases acuosas combinadas se trataron con solución de hidróxido de sodio al 70 % hasta que la solución permaneció ligeramente ácida. Entonces se adicionó carbonato ácido de sodio sólido hasta que la mezcla fue elegidamente básica (pH 8) . La mezcla básica se extrajo con éter hasta que los extractos no tuvieron por más tiempo color café con cloruro férrico alcohólico. Los extractos de éter combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un sólido amarillo. Esto se purificó por MPLC (metanol al 7.5 % en DCM) para dar un sólido amarillo (2.0 g) . Esto se recristalizó a partir de tolueno/hexano . RMN 4.35 (s, 2H) , 7.20 - 7.25 (m, 2H) , 7.77 - 7.82 (m, 2H) , 8.60 -8.65 (m, 2H) , 8.85 - 8.90 (m, 2H) ; m/z 199.
Ejemplo 8 de Referencia (Pirid-2 -ilmetil) - (fenil) -cetona Una solución de n-butil-litio (40 mi, 1.6 , 66 mmol) en éter anhidro (50 mi) se agitó en una atmósfera de argón. Se adicionó a 2-picolina (6.5 mi, 66 mmol) durante aproximadamente 10 minutos. La solución roja resultante se calentó suavemente durante 30 minutos luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución rápidamente agitada de 2 -picolil -litio se adicionó una solución de benzonitrilo (6.8 mi, 66 mmol) en éter anhidro (10 mi) gota a gota que dio una suspensión naranja casi inmediatamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se trató con agua (50 mi) seguido por ácido sulfúrico 2M (50 mi) y la mezcla de dos fases se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se extrajo con éter. La solución acuosa se ajusto a pH 7 , y luego se extrajo adicionalmente con éter. Las soluciones combinadas de éter se lavaron con agua, se secaron ( gS0 ) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite amarillo intenso. Esto se purificó por cromatografía en columna (60-80°C, éter de petróleo/EtOAc 2:1) y el aceite amarillo resultante se cristalizó a partir de éter de petróleo caliente a 60-80°C para dar agujas amarillas largas (410 mg) . P.f. 57-59°C; RMN mezcla 3/2 del ceto/enol, NOTA: primeras dos señales están en una relación para CH2C(0) y CH=CHOH 4.50 (s), 6.05 (s) 8.60-6.90 (m, 9H) , OH desbalance.
Ejemplo 9 de Referencia (Bencil) - [4- (tetrahidropiran-2-iloxi) fenilj -cetona Se colocó 4 -hidroxidesoxibenzoina (20 mg) en dihidropirano, con dos gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calentó durante 4 horas a 55°C, luego se enfrió. El precipitado resultante se tomó en éter:tolueno (1:1), se calentó hasta que el sólido entró en la solución, se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 x 50 mi) , agua (2 x 50 mi) , se secó y el solvente se removió ín vacuo para dar un sólido amarillo. Esto se tomó en la cantidad mínima de etanol con carbón, y se calentó. La solución se filtró y conforme la solución se enfrió, el producto se cristalizó. Esto se separó por filtración y se secó en un disecador (22.6 g) . RMN (D SO-d6; 400 Hz) : 1.50 -1.80 (m, 3H) , 1.80 - 1.95 (m, 3H) , 3.55 - 3.60 (m, 1H) , 3.75 - 3.85 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 5.60 (m, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 7.20 - 7.35 (m, 5H) , 8.00 (m, 2H) ; m/z 297.
Ejemplo 10 de Referencia [4- (Bencil) morfolin-2 - ilmetil ] - (fenil) -cetona Se cortó litio (2.8 g) en pequeñas piezas bajo una atmósfera de argón, y se colocó en éter secado con sodio (100 mi) . Se adicionó una pequeña porción de bromobenceno disuelto de éter con agitación vigorosa, comenzó la reacción en el espacio de 5 minutos y el bromobenceno restante (21.0 mi en 100 mi de éter secado con sodio) se adicionó gota a gota durante 30 minutos, manteniendo un reflujo suave. La reacción se sometió a reflujo durante 1 hora adicional, y luego se enfrió a -20°C (4 -Bencilmorfolin-2-il) acetonitrilo (Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(5), 1406-1321.6 g) se disolvió en éter secado con sodio (108 mi) y se adicionó gota a gota durante 15 minutos, la temperatura no aumento por arriba de -15°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos, y luego la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2M (800 mi) y agua con hielo (800 mi) con agitación. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, el éter se separó posteriormente y la capa acuosa se separó y se lavó con éter. La capa acuosa se hizo básica cuidadosamente con carbonato de sodio y se extrajo con éter. Los extractos combinados de éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el producto como un aceite café claro, y como la sal de ácido clorhídrico (24.9 g) . RMN (DMS0-d6; 400 MHz) 2.90 - 3.15 (m, 2H) , 3.15 - 3.50 (m, 2H) , 3.80 - 4.05 (m, 2H) , 4.30 (s, 3H) , 7.35 - 7.80 (m, 8H) , 7.95 (d, 2H) , 11.00 (bs, 1H) ; m/z 295.
Ejemplo 7 (Bencimidazol-l-ilmetil) - (2 , -diclorofenil ) -cetona Se adicionó bencimidazol (5.9 g) a una solución de hidruro en sodio (2.4 g, dispersión al 50 % en aceite) en DMF (55 mi} y se continuó la agitación hasta que cesó la efervescencia (25 minutos) . La solución café se adicionó 2 , 2 ', 4 ' -tricloroacetofenol (11.17 g) en DMF (35 mi) durante 15 minutos y la solución café resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y esto se extrajo con EtOAc . Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite rojo oscuro. Esto se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: MeOH :NH3 9:1:0.1 para dar un aceite naranja. Esto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar un aceite amarillo pálido (2.5 g) . P.f. 130 - 132°C; RMN (DMS0-d6; 400 Hz) : 5.90 (s, 2H) , 7.20 - 7.30 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.65 - 7.70 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.20 (S, 1H) ; m/z 305.
Ejemplo 8 [1-Metil-l- (1,2 , 4-triazol-l-il) etil] - (4 - tri fluoromet il -2 -fluorofenil) -cetona A (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - (2 -bromoprop-2 -il) -cetona (Método 5; 9.0 g) se adicionó triazol sódico (2.9 g) en DMF (50 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1.5 horas y el solvente se removió. La mezcla resultante se purificó por MPLC (graduando DCM a metanol al 5 % en DCM) seguido por recristalización a partir de EtOAc/hexano . RMN (DMSO-d6; 400 MHz) : 1.90 (s , 6H) , 7.25 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) ; m/z 302.
Ejemplo 11 de Referencia (Bencil) - (4-metilfenil) -cetona Una solución de cloruro de fenilacetilo (77.3 g) en tolueno (250 mi) se adicionó gota a gota a una suspensión de tricloruro de aluminio (80 g) en tolueno (150 mi) durante 30 minutos con una temperatura de la reacción que no excede 60 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, luego se calentó a SO'C durante 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo/ácido clorhídrico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el solvente se removió in vacuo. El sólido se recristalizó a partir de éter de petróleo a 80-100°C, y se secó por calentamiento para dar un rendimiento de 77.7 g. P.f 107-111°C; RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 2.35 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 7.15 5 - 7.35 (m, 7H) , 7.95 (d, 2H) ; m/z 211.
Ejemplo 12 de Referencia (Imidazol -l-ilmetil) - (2 - clorotien- 5 - il ) -cetona A una solución de 2 -cloro-5-acetiltiofeno (Método 8; 32 g) en cloroformo (250 mi) se adicionó bromo (32 g, 10 mi) en cloroformo (100 mi) durante un periodo de 1.5 horas. La reacción se catalizó por unas pocas gotas de HBr/AcOH y por una lámpara de UV que también mantiene la temperatura a 40-45°C durante la adición. Después de que se terminó la adición se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite café que solidificó en el reposo (41.4 g) . El sólido se disolvió en DMF (100 mi) y se adicionó gota a gota a una solución agitada de imidazol (68 g) en DMF (200 mi) a 5-10°C, durante 30 minutos. La solución café resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc". Los extractos se lavaron con agua, y secaron y evaporaron a una goma negra que cristalizó en el reposo. Este sólido se recristalizó a partir de EtOAc para dar un sólido color café oscuro que se filtró y se lavó con éter para dar 11.5 g. P.f. 109-111°C,- RM (DMSO-dJ : 5.18 (s, 2H) , 6.65 - 7.10 (m, 3H) , 7.22 - 7.48 (m, 2H) .
Ejemplo 9 [2- ( -Clorofenil) -1- (pirid-3-il)etil] - (4 - clorofenil ) -cetona Se suspendió hidruro de sodio (100 %) (500 mg) en DMF anhidra (30 mi) y la reacción se enfrió a 0°C. A la reacción se adicionó (pirid-3-ilmetil) - (4-clorofenil) -cetona (Ejemplo 13 de Referencia) en DMF (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se adicionó cloruro de 4-clorobencilo (3.2 g) en DMF (10 mi) y la reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La reacción se vertió en agua, y los cristales resultantes se filtraron y recristalizaron a partir de petróleo a 60-80 °C con carbón para dar un sólido blanco (2.75 g) . P.f. 98-99°C.
Ejemplo 10 [a- (4-Fluorobencil) bencil] - (pirid-3-il) -cetona El procedimiento descrito del Ejemplo 9 se repitió sustituyendo en cloruro de -clorobencilo con cloruro de 4-clorobencilo y usando (pirid-2-il) - (bencil) -cetona (Ejemplo de Referencia 14) para el compuesto del titulo 7 g p.f. 100-102°C; m/z 305 (M*) .
Ejemplo de Referencia 13 (Pirid-3-ilmetil) - (4-clorofenil) -cetona A diisopropilamina (56 mi) se adicionó n-butilo-litio (2.4 M, 166 mi) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por abajo de 20 °C al enfriar en un baño de hielo/sal. Se adicionó gota a gota 3-picolina (37.2 g) , se diluyó con tolueno (30 mi) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de benzoato de 4-clorometilo (34 g) en tolueno anhidro (30 mi) . La reacción se agitó a 5°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua, se acidificó y se lavó para remover el éster, luego la capacidad se hizo básica y se extrajo para dar un aceite rojo. Esto se destiló bajo vacío que dio una fracción a 154 °C, 0.2 mm de Hg, que dio por resultado cristales amarillos. Estos se trituraron con petróleo/éter para dar un sólido crema (17 g) p.f. 61.63°C.
Ejemplo 14 de Referencia (Pirid-3-il) - (bencil) -cetona El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 13 de Referencia usando los materiales de inicio apropiados. P.f. 132-137°C.
Ejemplo 11 de Referencia (4 -Clorofenil ) - ( g-hidroxi-ct- [1- (1,2, 4 -triazol-l-il) etil] -4-clorobencil } -cetona Una solución de 4-bromo-l-clorobenceno (17.1 g, 90 mmol) en éter anhidro (100 mi) se adicionó en porciones a rebabas de magnesio (2.16 g, 90 mmol) dispersadas en éter anhidro (100 mi) , con un cristal de yodo. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Se adicionó tolueno anhidro (150 mi) y la temperatura se incrementó, con el éter destilándolo. Cuando todo el éter se ha removido, se adicionó 1- [i- (4-clorofenil) -1- (trimetilsililoxi) -1- (ciano) prop-2-il] -1 , 2 , 4 - triazol (Método 9) en tolueno (10 mi) y la reacción se sometió a reflujo y se agitó durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se hizo acida con ácido clorhídrico 3M (100 mi) y se agitó durante 1 hora. Las capas acuosa y orgánicas se separaron, y las capas acuosas se lavaron o éter. Los extractos de éter se combinaron con la capa orgánica, y entonces se secó (MgS04) . Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo, para dar un aceite rojo intenso. Este se purificó por cromatografía en columna (metanol al 4 % en DCM) para dar el producto requerido (1.4 g) . p.f. 181-183°C R N: 1.70 (d, 3H) , 5.30 (q, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 7.50 (m, 10H) ; ra/z 376.
Ejemplo 15 de Referencia [2 , 4 -Dicloro -a- (1,2, 4 - triazolilmetil ) bencil] - (4 -clorofenil ) -cetona Se adicionó [1- (2 , 4-Diclorofenil ) vinil] - (4 -clorofenil) -cetona (Método 26; 1.6 g, 5 mmol) a etanol (25 mi) que contiene triazol (2 g) y trietilamina (20 gotas) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se evaporó in vacuo para dar un aceite. Esto se colocó en éter/petróleo para dar ' un precipitado blanco que se recolectó por filtración. Éste se purificó por MPLC para dar un sólido cristalino, blanco, fluido (1.25 g) . P.f. 109-111°C; RMN: 4.35 (q, 1H) , 4.95 (q, 1H) , 5.65 (q, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 7.75 (m, 2H) , 7.85-8.00 (dd, 2H) .
Ejemplo 16 de Referencia (4-Clorofenil) - [a- (1 , , 4 -triazol- 1 -ilmetil ) -4-clorobencil] -cetona Se repitió el Ejemplo 15 de Referencia con [l-(4- clorofenil ) inil] - (4 -clorofenil ) -cetona (J. Med. Chem. (1972) , 15(12) , 1243-7) para dar el compuesto del título. P. f . 126-128°C. 345 (M+) .
Ejemplo 17 de Referencia (2 , -Diclorobencil) - (4 -clorofenil ) -cetona Se adicionó cloruro de 2 , 4 -diclorobencilo (92.5 g, 0.48 mmol) en éter (300 mi) durante 1 hora a magnesio (13 g) en éter (50 mi) a reflujo, y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se disolvió el 4-clorobenzonitrilo (0.2 mol) en THF secado con tamices y se adicionó el reactivo de Grignard (180 mi) durante 5 minutos con agitación. La mezcla de reacción se metió a reflujo durante 24 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en ácido clorhídrico 2M/hielo y se extrajo con EtOAc . En el secado de la solución y evaporación de solvente de vio un sólido amarillo. Esto se trituró con EtOAc:éter 50:50, y el sólido amarillo pálido resultante se filtró (24.7 g) . p.f . 127-129°C Ejemplo 12 [2- (2-Fluorofenil) -1- (1 , 2 , 4 -triazol -1 - il ) etil] - (tien-2-il) -cetona Se suspendió hidruro de sodio (610 mg, 26 mmol) en DMF (10 mi) y se adicionó ( 1 , 2 , 4 -triazol -1 -ilmetil ) - ( tien-2- il)-cetona (Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30(8), 1497-502; 5 g, 26 mmol ) disuelta en DMF (30 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se enfrió en un baño de hielo y se adicionó gota a gota cloruro de 2-fluorobencilo (3.72 g, 26 mmol) en DMF (15 mi) manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua que formó un precipitado. Esto se filtró y se cristalizó a partir de éter de petróleo, 60-80°C para dar el producto (2.95 g) . p.f. 121-122°C.
Ejemplo 13 [2- (4-Clorofenil) -1- (piridazin-3 -il ) etil] - (fenil) -cetona Se adicionó (fenil) - (piridazin-3 -il etil ) -cetona (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(12), 3633- 40.2.5 g, '13 mmol) en DMF (25 mi) a una suspensión de hidruro de sodio (610 mg, dispersión a 50 % de aceite, 13 mmol, lavada con agua) en DMF (10 mi) . Después de la agitación durante 2 horas, la solución se enfrió en un baño de hielo/sal y se adicionó gota a gota a 0-5°C cloruro de 4-clorobencilo (2 g, 12.5 mmol) en DMF (15 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional . La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mi) se dio un precipitado amarillo, que se filtró, se lavó con agua, se secó y se cristalizó a partir de EtOAc/60- 80 °C de éter de petróleo para dar el producto (1.6 g) p.f. 140-142°C; m/z 322 (M+) . Ejemplo 14-16 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, se elaboraron los siguientes compuestos usando los materiales de inicio apropiados.
Ej · Compuesto Datos 141 [2- (2,4-Diclorofenil) - RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : 3.35 (m, 1 - (Piridazin-3 - 1H) , 3.55 (m, 1H), 5.50 (ra, 1H) , ilmetil] - (fenil) - 7.30 (s, 2H), 7.45 (m, 2H) , 7.50 cetona 70 (m, 3H¡, 7.95 (d, 2H) , 9.05 (m, 1H) ; m/z 359 152 [2- (4-Clorofenil) -1- p.f. 116-118°C (pirazin-2-il)etil] - (Piridin-3-il) -cetona 162 [2- (4-Clorofenil) -1- p.f. 107-109°C; m/z 312 (M+) (pirazin-2-il) etil] - (tien-2-il) -cetona Preparación de material de inicio: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(12), 3633-40 2 Los materiales de inicio para los Ejemplo 15 y 16 se pueden preparar de acuerdo al procedimiento descrito en Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(12) para (fenil) -(Piridazin-3 - ilmetil ) -cetona.
Ejemplos 17 y 18 Enantiómero de [2- (4 -Clorofenil ) -1- (pirazin-2-il) etil] - (piridin-3-il) -cetona 1 y enantiomero [2- ¡4-clorofenil) -1- (pirazin-2-il) etil] - (piridin-3 -il ) -cetona 2 Se separó [2- (4-clorofenil )- 1 - (pirazin-2 - il ) etil] - (piridin- 3 - il ) -cetona (Ejemplo 15} en sus 2 enantiómeros usando las siguientes condiciones HPLC.
Ejemplo 18 de Referencia (Fenil) -cicicloheximetil) -cetona En una matraz cónico se colocó desoxibenzoina (500 mg, 2.5 mmol), bromuro de tetrabutilamonio {41 mg, 0.13 mmol), (bromometil ) ciclohexano (1.35 g, 7.65 mmol), tolueno (IB mi ) y KOH al 45% en agua (6 ml ) . La reacción se trató con sonido a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio (aproximadamente 5 ml) . Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se dividió entre éter y agua. La capa orgánica se separó y se volvió a extraer con agua y luego se lavó con salmuera, se secó (MgS04) se filtró y evaporó para producir un aceite que se purificó adicionalmente por LCMS preparativa para producir producto como un aceite claro RMN 1.00 (br m, 2H) , 1.25 (br m, 3H) , 1.70 (br m, 5H) , 2.00 (m, 1H) , 2.80 (d, 2H) , 7.45 (t, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.95 (d, 2H) ; m/z: 202.
Ejemplo 19 (4 -Fluorofenetil ) - (4-trifluorometilfenil) -cetona Se hidroger.ó [2- (4-fluorofenil) vinil] - (4-trifluorometilfenil) -cetona (Método 27; 1 g) sobre Pd/CaC03 en etanol . El catalizador se filtró, el solvente se removió in vacuo y el residuo obtenido se cristalizó a partir de etanol acuoso (510 mg) . P.f . 66-67°C; m/z 296 (M*) .
Ejemplos 20-22 y Ejemplo 19 de Referencia El procedimiento descrito del Ejemplo 19 se llevó a cabo usando los materiales de inicio apropiados para obtener los productos descritos a continuación.
Ej . Compuesto Datos SM 20 (4-Fluorofenetil) - (4- p.f . 60°C; m/ z 262 (M+) Método clorofenil) -cetona 28 21 (4-Clorofenetil) - (2,4- P.f . 70-71°C ; m/z 280 Método difluorofenil ) -cetona (M*) 29 22 (4-Fluorofenetil) - p.f. 46°C; m/ z 264 (M+) Método (2 , 4 -difluorofenil) - 30 cetona RE (Fenetil) - (4- RMN (400MHz . EMSO--d6) : Método 19 metoxifenil ) -cetona 2.80 (t, 2H) 3.20 (t, 31 2H) , 3.85 (s, 3H) , 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H) , 7.20 (m, 4H) 85 !m, 2H) ; m/z 240 (M+) Ejemplo 23 (Fenil) - [24 -metil enil ) -1-piperidin-l-il) cetona Se calentaron 4-metilbencilidenacetofenona (11.0 g, 50 mmol) y piperidina (17 mi, 230 mmol) en un tubo sellado a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el producto sólido se filtró y cristalizó a partir de hexano para dar el compuestos del título como un sólido (7.0 g, 23 mmol). P.f. 71-72°C; m/z 307 (M*).
Ejemplo 24 a-Metilamino - -metilbencil ) - (4-metilfenil) -cetona A 4 , 4 ' -dimerilbenzoina (500 mg, 2.1 mmol) en metilamino acuoso al 40 % (1.1 mi) se adicionó clorhidrato de metilamina (20 mg) . La reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 2 horas antes de la adición de metilamina acuosa al 40 ¾ adicional (0.5 mi ) . La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas adicionales luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó carbonato ácido de sodio saturado (15 mi) y la mezcla cruda se extrajo con éter (2 x 30 mi) . Las capas de éter se combinaron y lavaron con salmuera luego se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir un aceite. Este producto crudo se disolvió en éter y luego se acidificó con ácido clorhídrico con éter (aproximadamente 0.21 M), el precipitado resultante' ' se filtró completamente y se recristalizó a partir de EtOH para dar el producto como un sólido blanco (154 mg, 25 %) , RMN (DMS0-d6) : 2.25 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 6.35 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 9.90 (br s, 2H) ; m/z 254.
Ejemplos 25-28 El procedimiento descrito en el Ejemplo 24 se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener los compuestos descritos a continuación.
Compuesto M/z RM {DMSC -d6) (Q-Metilamino-4 - 294 2. 45 (s, 3H) , 6. oO ( s , 1H! , clorobencil) - (4- 7. 50 (d, 2H) , 7.60 (d, 4H) , clorofenil ) - 8. 05 (d, 2H) , 9. 80 (br s, 1H) , cetona 10 .2 (br s, 1 H) (a -3tilami.no-4 - 308 1. 30 (t, 3H), 2. 80 (br s, 1H) , clorobencil) - (4- 2. 95 (br s, 1H) , 6.50 !br s, clorofenil) -cetona 1H! , 7.55 (d, 2H) , 7.60 (m, 4H) , 8.10 (d, 2H) , 9.65 (br s, 1 H) 9.90 (br s , 1 H) ¡a-Isopropi lamino- 4- 322 1. 30 (m, 6H) , 3. 05 (br s, 1H) , clorobencil) - (4- 6. 40 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H) , clorofenil) -cetona 7. 60 (d, 2H) , 7.70 (d. 2H) , 8. 15 (d, 2H) , 9. 50 (br s, 1H) (a-Etilamino-4- 268 1. 25 (t, 3H) , 2.25 (s, 3H) , metilbencil) - (4- 2. 30 (s, 3H), 2. 70 (br s, 1H) , metilfenil) -cetona 2. 90 (br S, 1H), 6.35 (s, 1H) , 7. 20 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7. 45 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 9. 50 (br s, 1H) , 9.95 (br s, 1H) Ejemplo 29 (1,3 -Benzodioxol-5-il) - [1- '1,3 -benzodioxol - 5 -il ) -1 - (etilamino) metilj -cetona Una suspensión de piperoina (250 mg, 0.83 mmol) y clorhidrato de etilamina (40 mg, 0.5 mmol) en etilamina acuosa a 70% (4 mi) se calentó en microondas a 125°C durante 10 minutos. Se removieron los productos volátiles bajo presión reducida y el aceite crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (DCM a eOH a 5%/DC ) . Este material se disolvió en éter y se trató con ácido clorhídrico en éter. El sólido resultante se filtró completamente y se cristalizó a partir de etanol para producir un sólido (50 mg, 20 %) . RMN (DMSO-d6) : 1.25 (t, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 6.00 id, 2H) , 6.10 (s, 2H) , 6.15 (s, IH) , 6.90 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 10 7.50 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) ; m/z: 328.
Ejemplo 30 (Tien-2-il) - [4- (4-clorobenzoil) piperidin-l-ilmetil] -cetona A una suspensión agitada de clorhidrato de (4-clorofenil) (4-piperidil) metanona (100 mg, 0.41 mmol) en DCM (5 mi) se adicionó trietilamina (104 mg, 1.03 mmol) y 2-bromo-1- (2-tienil) -1-etanona (76 mg, 0.37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se transfirió a un embudo de separación y se lavó con ácido clorhídrico 2 . La capa orgánica se separó y se lavó con agua luego se evaporó para producir un sólido impuro. Este material se dividió entre DCM y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera luego se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar un sólido. Este sólido se disolvió en éter y se trató con ácido clorhídrico en éter. El sólido resultante se filtró para producir el producto como un sólido (24 mg, 17 %) . RMN (DMSO-d6) : 2.00 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 8.05 (d, 2R) , 8.10 (s, 25 1H) , 8.20 (d, 1H) , 10.20 (br s, 1H) ; m/z: 348.
Ejemplo 31 (g- etil-a-hidroxi-4-fluorobencil) - (4 - fluorofenil ) -cetona Una solución de cloruro de metil -magnesio en THF (0.67 mi de una solución 3.0 mol, 2.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de 4 , ' -difluorobencilo (492 mg, 2.0 mmol) en éter (20 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2.0 mi) y agua (3.0 mi) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20 % de hexano como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido (300 mg, 1.15 mmol) . RMN: 1.9 (s, 3H) , 4.5 (e, 1?) , 7.0 (m, 4?) , 7.4 (dd, 2?) , 7.75 (dd, 2?) .
Ejemplo 32-34 y Ejemplo 20 de Referencia El procedimiento descrito en el Ejemplo 31 se repitió usando el reactivo de Grignard para reemplazar el cloruro de metil -magnesio y el bencilo apropiado para reemplazar el 4 , 4 ' -difluorobencilo para obtener los compuestos descritos a continuación. Ej Compues o RMN 32 (a-3encil -a-hidroxi-4 - 3.3 (d, 1H) , 3.7 (d, 1H), 3.7 fluorobencil ) - (4- (s, 1H), 6.95 (irt, 4H) , 7.05 fluorofenil) -cetona (m, 2H), 7.2 (m, 3H) , 7.45 (dd, 2H) , 7.8 (dd, 2H) 33 (a-Etil -a-hidroxi -4 - 0.9 (t , 3H) , 2.4 (q, 2H) , 4.5 fluorobencil ) - (4- (s, 1H) , 7.0 (m, 4H) , 7.4 (dd, fluorofenil) -cetona 2H) , 7.7 (dd, 2H) RE {a -Metil -a-hidroxi-4 - 1.9 (s, 3K), 4.4 (s, 1H), 7.3 20 fluorobencil) - (4- (m, 6H) , 7.6 (m, 2H) fluorofenil) -cetona 34 (a -Metil -a-hidroxi -2 - 2.0 (s, 3H), 4.75 (s, 1H) , 7.0 tienilmetil) - (2-tienil) - (m, 4H) , 7.15 (d, 1 H) , 7.3 cetona (d, IH) , 7.6 (m, 2H) Ejemplo 35 (q-Etoxi-4-fluorobencil ) - (4 - fluorofenil ) -cetona Una solución de bromuro de etil-magnesio en THF (6.0 mi de una solución de 1.0 mol, 6.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de , ' -difluorobencilo (492 mg, 2.0 mmol) en éter (20 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (6.0 mi) y agua (6.0 mi) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10% en hexano con eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (58 mg, 0.21 mmol). R : 1.2 (t, 3H) , 3.6 (q, 4H) , 5.4 (s, 1H) , 7.0 (m, 4H) , 7.4 (dd, 2H) , 8.0 (dd, 2H) .
Ejemplo 36 (g-Isopropoxi-4-fluorobencil) - (4-fluorofenil) -cetona Una solución de cloruro de isopropil -magnesio en THF (3.0 mi de una solución 2.0 mol, 6.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de , 4 ' difluorobencilo (492 mg, 2.0 mmol) en éter (50 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (6.0 mi) y agua (6.0 mi) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (130 mg, 0.45 mmol) . RMN: 0.75 (d, 3H) , 0.95 (d, 3H) , 2.2 (m, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 7.0 (m, 4H) , 7.2 (dd, 2H) , 7.4 (dd, 2H) .
Ejemplo 37 (g-Metoxi-4-fluorobencil) - (4-fluorofenil) -cetona Se adicionó ter-butóxido de sodio (125 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de 4 -fluoro- 1 -bromobenceno (176 mg, 1.0 mmol), 1- (4-fluorofenil) -2-metoxietanona (Método 25; 185 mg) , -diclorohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) -bifenilo (8 mg, 0.02 mmol) y acetato de paladio (2.2 mg, 0.01 mmol) en tolueno seco (1 mi) bajo argón. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (10.0 mi) y éter (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 10 mi) , los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (178 mg, 0.68 mmol). RMN: 3.4 (s, 3H) , 5.4 (s, 1H) , 7.0 (m, 4H) , 7.4 (dd, 2H) y 8.0 (dd, 2H) .
Ejemplos 38-41 El procedimiento descrito en el Ejemplo 37 se repitió usando el bromobenceno apropiado para reemplazar el 4 - fluoro- 1 -bromobenceno para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej . Compues o RMN 38 (a- e oxi -4 - 2.3 (S, 3H), 3.4 (s, 3H) , 5 4 (s, metilbencil) - (4- 1H), 7. 0 (dd, 2H), 7.1 id, 2H) , fluorofenil) -cetona 7.3 (d, 2H) , 8.0 (dd, 2H) 39 (a-Metoxi-4- 3.4 (s, 3H), 3.8 (s, 3H) , 5 4 (s. metoxibencil ) - (4- 1H) , 6. 8 (d, 2H), 7 .0 (dd, 2H) , fluorofenil) -cetona 7.3 (d, 2H) , 8.0 ¡dd, 2H) 40 (ot-Metoxi-4- [N, - 2.7 (s, 6H), 3.5 (s, 3H) , 5 4 (s, dimetilsulfamoil ) - 1H) , 7. 1 (dd, 2H) , 7.6 (d, 2H) , bencii] - (4 - 7.8 (d, 2H) , 8.0 (dd, 2H) fluorofenil) -cetona 41 [a-Metoxi-4- 3.2 (s, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.45 (metoximetil ) - (s, 3H) , 5.4 (s, 1H), 7. 0 (m, bencil] - (4- 4H) , 7.4 (dd, 2H) , 8. 0 (dd, 2H) fluorofenil) -cetona Ejemplo 21 de Referencia (4 -Metil -a-hidroxibencil ) - (4 -clorofenil ) -cetona Una solución de metóxido de sodio en metanol (10.0 mi de una solución de 0.5 mol, 5.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de 2-bromo-l- (4 -clorofenil ) -2- (4-metílfenil ) -etan- 1-ona (323 mg, 1.0 mmol) en metanol (10 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1M (5.0 mi) . El metanol se evaporó y el residuo acuoso se trató con éter (20 mi) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (215 mg, 0.78 mmol) . R N : 2.3 (s, 3H) , 4.4 (d, 1H) , 5.8 (d, 1H) , 7.1-7.2 (m, 4H) , 7.4 (dd, 2H) y 7.8 (dd, 2H) .
Ejemplo 42 (4-Fluorofenil) - [a- (5-cloropirimidin-2-iloxi) -4-fluorobencil ] -cetona A una solución agitada de 5-cloro-2-hidroxipirimidina (130 mg, 1.0 mmol), 4 , 4 ' -difluorobenzoina (3.72 mg, 1.5 mmol) y trífenilfosfina (524 mg, 2 mmol) en THF seco (10 mi) se adicionó una solución de di-isopropilazodicarboxilato (445 mg, 2.2 mmol) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se dividió entre agua (25 mi) y éter (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con éter (25 mi) , y los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 50 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (74 mg, 0.21 mmol) . RM : 7.1 (m, 4H) , 7.3 (m, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 8.0 (m, 2H) y 8.5 (d, 1H) ; m/z 359 (M-H) .
Ejemplo 43 (g-Hidroxi-4-metoxibencil) - (naft-2-il) -cetona Se disolvió 2 -naftaldehído (3.75 g, 24 mmol) en DCM (50 mi) y se adicionó diyoduro de zinc (250 mg) . Esto se agitó a temperatura ambiente bajo argón y se adicionó vía jeringa cianuro de trimetilsililo (6.65 mi, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió in vacuo para dejar un aceite naranja. Se preparó LDA al adicionar diisopropilamina (3.35 mi, 24 mmol) en THF (25 mi) y enfriando a -60°C, antes de adicionar n-butil-litio (1.54 mi) bajo argón. Esto se agitó durante 15 minutos antes de adicionar el aceite naranja, la cianohidrina , en THF (20 mi) y agitando a -60°C durante 30 minutos. Se adicionó para-anisaldehído (2.92 mi, 24 mmol) en THF (15 mi) y la reacción se dejó agitar y calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó cloruro de amonio acuoso saturado (65 mi) a la mezcla de reacción seguido por éter (100 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite naranja. Esto se tomó en metanol (30 mi) y se adicionó ácido sulfúrico 1M (10 mi). La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. El pH se ajustó a pH 7-8, y la mezcla se concentró y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron, se secaron y evaporaron para dar un aceite naranja, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc :hexano, 10:1) para dar un sólido amarillo pálido (56 mg, 0.8 %) . P.f. 121-128°C; R N (200 MHz, DMSO-d6) : 3.65 (s, 3H) , 5.8 - 5.9 (bs, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.80 y 7.35 (AB q, 4H) , 7.60 - 7.90 (m, 4H) .
Ejemplo 22 de Referencia ( -Hidroxi-4-metoxibencil) - ( -metoxifenil ) -cetona Se disolvió anisaldehído (20 g) en metanol (25 mi) y agua (16 mi) . Se adicionó cianuro de potasio (4 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se adicionó cianuro de potasio (4 g) adicionado y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales. Al permitir el reposo, se separó un aceite. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en agua, y se extrajo con éter. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite. Esto se extrajo con éter de petróleo caliente a 60-80°C para remover el anisaldehído, y el residuo se trituró con etanol para dar un sólido (1.6 g) . Esto se recristalizó a partir de etanol acuoso para dar el producto (820 mg . P.f. 110 - 112°C, m/z 272 (NT) .
Ejemplos 44-45 y Ejemplo 23 de Referencia Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22 de Referencia usando los materiales de inicio apropiados se prepararon los siguientes compuestos. 1 Este compuesto se preparó con cianuro de sodio, no cianuro de potasio.
Ejemplo 46 [g-Hidroxi-a- ( , N-diisopropilaminometil ) bencil] - (fenil) -cetona Se adicionó diisopropilamina (11.6 g, 115 mmol) a una solución de 2 - hidroxi - 1 , 2 - di f eni 1 - e t anona (21 g, 100 mmol) y formaldehído acuoso al 40 % (10 mi, 140 mmol) en etanol (40 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (200 mi) y éter (600 mi) . La capa de éter se lavó con agua (2 x 200 mi) y se extrajo con ácido clorhídrico 1M (3x150 mi) . Los extractos ácidos combinados se hicieron básicos con solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con éter (3 x 150 mi) . Los extractos de éster combinados se secaron, se trataron con cloruro de hidrógeno en etanol hasta ser ácidos y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título como un sólido (3.9 mg, 10.8 mmol) M/z 325 (M+) .
Ejemplo 47 (2-Tien-2-iletil) - (4-clorofenil) cetona Una solución de bromuro de 4 -clorofenil -magnesio en éter (6.0 mi de una solución de 1.0 mol, 6.0 mmol) se adicionó a una solución agitada de N-metoxi -N-metil-2- tieniletanamida (Método 2; 398 mg, 2.00 mmol! en THF (20 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con etanol (50 ml) . La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre agua (50 ml ) y éter (100 ml) . La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 5 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (250 mg, 1.0 mmol) RMN : 3.3 (m, 4H) , 6.8 (dd, 1H) , 6.9 (dd, 1H) , 7.1 (dd, 1H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) .
Ejemplos 24-26 de Referencia y Ejemplos 48-50 El procedimiento descrito en el Ejemplo 47 se repitió usando la N-metoxi -N-metil -amida apropiada para reemplazar' la N-metoxi-N-metil-2-tieniletanamida y el reactivo de Grignard o litio apropiado para reemplazar el bromuro de 4-clorofenil-magnesio para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej Compuesto RMN RE (4-Fluorofenil- 3.0 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H), 6.9 (dd, 24 etil) -4-fluoro- 2H) , 7.1 (dd, 2H) , 7.2 (dd, 2H), 8.0 fenil) -cetona (dd, 2H) Ej Compuesto RM RE (4-Clorofenetil) - 3.0 (t, 2H¡ , 3.2 (t, 2H) , 7.0 (dd, 25 ( - fluorofenil ) - 2H) , 7.1 (dd, 2H) , 7.2 (dd, 2H), 8.0 cetona (dd, 2H) RE (2-Tien-2-iletil) - 3.3 (m, 4H) , 6.8 id, 1H), 6.9 (dd, 26 (4 - fluorofenil ) - 1H) , 7.1 (ra. 3H) , 9.0 (dd, 2H) cetcna 48 (2-Tien-2-iletil) - 2.4 (s, 3H) , 3.3 (m, 4H) , 6.8 (d, (4 -metilfenil) - 1H) , 6.9 (dd, 1H) , 7.1 (dd, 1H), 7.2 cetona (dd, 2H) 7.8 (dd, 2H) 49 (4-Clorofenetil) - 3.0 (t. 2H) , 3.5 (t, 2K¡ , 7.2 (m, (tiazol-2-il) - 4H) , 7.6 (d, 1H, 7 .6 (d, 1H, 8.0 (d, cetona 1H) 50 (2-Tien-2-iletil) - 3.3 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H), 6.9 (dd, (tiazol-2-il) - 2H) , 7.1 (d, 1H) . 7.6 (d, 1K, 8.0 cetona (d, 1H) Ejemplos de Referencia 27-28 y Ejemplos 51-56 Los siguientes ejemplos se hicieron por el procedimiento de J. Med. Chem. ; EN; 30; 12; 1987; 2232-2239.
Ej . Compuesto M/z RMN RE (Morfolinosul - 286 3.3 (dd, 4H), 3.7 (dd, 4H) , 27 fonilmetil ) - (4- 4.5 (s, 2H), 7.2 (m, 2H) , fluorofenil) -cetona 8.0 (m, 2H) Ej · Compuesto M/z RM 51 (Piperidin-1- 284 1.6 (m, 6H) , 3 .3 (ra, 4H) , ilsulfonilmetil) - 4.5 (s, 2H) , 7 • 2 (m, 2H) , (4-fluorofenil) - 8.0 (m. 2H) cetona 52 [4- (4-Fluorofenil) - 378 piperidin-1- ilsulfonilmetil] - (4-fluorofenil) - cetona RE [N-Metilanilinol - 288 3.35 (s, 3H) , 4 .60 (s, 2H) , 28 sulfonilmetil] - (M-H) " 7.35 (m, 1H) , 7 .40 (m, 2H) , ( fenil ) -cetona 7.50 (m, 4H) , 7 .60 (m, 1H) , 8.00 (d, 2H) 53 (Morfolinosulfonilm 244 2.70 (m, 4H) , 3 .65 (m, 2H) , etil) - (M-H) " 4.60 (s, 2H) , 7 .55 (t, 2H) , ( fenil ) -cetona 7.70 (t, 1H) , 8 05 (d, 2H) 54 (Morfolinosulfonilm 327 3.20 (m, 4H) , 3 .60 (m, 4H) , etil) - (benzotiazol - 325 5.15 (d, 2H) , 7.60 - 7.75 2-il) -cetona (M-H) " (m, 2H) 8.25 - í ? .35 (m, 2H) . 55 (Morfolinosulfonilm 326 3.25 (m, 4H) , 3 .65 (m, 4H) , etil) - (benzotien-2- 5.00 (d, 2H) , 7.45 - 7.60 il) -cetona (m, 2H) 8.00 - Ei.10 (m, 2H) , 8.60 (s, 1H) .
Compuesto M/z RMN (Morf olinosulf onilm 348 3.20 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , etil) - (4- (M-H) " 5.00 (s, 2H) , 7.80 (d, 2H) , bromofenil) -cetona , 350 8.0 (d, 2H) (Morf olinosulf onil- 328 1.30 (d, 6H), 3.20 (m, 4H) , metil) - (3- 3.60 (m, 4K) , 4.60 - 4.80 isopropilf enil) -cetona (hept, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.40 - 7.55 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) . (Morf olino- 277 3.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H) , sulfonilmetil) - 275 5.00 (s, 2H), 8.20 (d, 1H) , (tiazol-2-il) cetona (M-H) " 8.35 (d, 1H) (Morf ol ino- sulf onil - 328 1.30 (d, 6H), 3.20 (m, 4H) , metil) - (4-isopropoxi- 3.60 (m, 4H) , 4.75 (hept, 1H) , fenil) -cetona 4.85 (s, 2H) , 7.0 - 7.05 (d, 2H) , 7.95 - 8.0 (d, 2H) (Benzotiazol-2-il) - 311 1.77-1.92 (4H, m) , 3.22-3.41 (pirrolidin-il- (4H, m) , 5.11 (2H, s) , 7.63-sulfonil-metil) -cetona 7.74 (2H, m) , 8.24-8.33 (2H, m) (Benzotien-2 -il ) - 310 1.79-1.94 (4H, m) , 3.19-(pirrolidin- 1- 3.39 (4H, m) , 4.98 (2H, s) , ilsulf onil-metil) - 7.43-7.62 (2H, m) , cetona 8.02-8.12 (2H, d) , 8.58 (1H, s) Compuesto M/z R N (Tiazol-2-il) - 260 1 76 -1.91 (4H, m) 3 .21- (pirrolidin-1- 3. 36 (4H, m) , 4 .99 (2H, s) , ilsulfonilmetil ) - 8 19 -8.24 (1H, d) 8 .29-cetona 8 35 (1H, d) (4-Bromofenil) - 1. 77 -1.96 (4H, m) , 3 .20- (pirrol idin- 1 - 3. 40 (4H, m) , 4 .93 (2H, s) , ilsulfonilmetil ) - 7. 73 -7.84 (d, 2H) , .93-cetona 8. 04 (2H, d) ( 3 - Isopropoxi - 312, 1. 23 -1.37 (6H, d) 1 .76-fenil) - (pirroli- 310 1. 91 (4H, m) , 3 .22- 3.38 din-1 -ilsulfonil - (M-H) ' (4H, m) , 4 .63-3 78 (1H, m) , metil ) -cetona 4. 91 (2H, s) , 7 .18- 7.26 (1H, m) , 7 .39-7 48 (1H, app t) ' 7.51 (1H, bs) , 7 .55- 7. 63 (1H, ti) (3 -isopropoxi - 312 1. 21 -1.31 Í6H, d) , i .76-fenil) - (pirrolidin- 1. 90 (4H, m) , 3 .17- 3.37 1 - ilsulfonilmetil ) - (4H, ra) , 4 .71-4 82 (1H, m) , cetona 4. 82 (2H, s) , 6 .97- 7.06 (2H, d) , 7 .93-8. 03 (2H, d) Ejemplo 66 [1- (Morfolinosulfonil ) -2-feniletll] - (4-fluorofenil) -cetona Una solución agitada de (Morfolinosulfonilmetil) -(4-fluorofenil) -cetona (Ejemplo de Referencia 27; 287 mg, 1.0 mmol) en acetona (5 mi) se adicionó carbonato de potasio (200 mg, 1.5 mmol) seguido por bromuro de bencilo (130 µ?, 1.1 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche; el análisis de tic mostró sólo reacción parcial. Se adicionaron DMF (0.5 mi) y yoduro de potasio (trazas) y la suspensión se agitó durante la noche a 30-35°C. El solvente se removió parcialmente in vacuo y la mezcla de reacción entonces se enfrió con EtOAc (aproximadamente 20 mi) . La suspensión resultante se lavó con agua (dos porciones) , salmuera, entonces se secó (MgS0 ) , se filtró y evaporó para producir el producto como un sólido incoloro (318 mg) , Esto se cristalizó a partir de etanol (aproximadamente 5 mi) para dar el producto del título como agujas incoloras (131 mg) . RMN 3.2 - 3.3 (m, 4H) , 3.3 - 3.5 (m, 2H) , 3.5 - 3.6 (m, 4H) , 6.0 (dd, 1H) , 7.1 - 7.4 (m, 7H) , 8.0 - 8.1 (m, 2H) ; m/z (LC-MS) : 441 (M + MeCN + Na) . Ejemplos 67-70 El procedimiento descrito en el Ejemplo 66 se repitió usando los reactivos apropiados en lugar de bromuro de bencilo para dar los siguientes Ejemplos: Ej Compuesto ' M/z R N S7 [1- (Morfolmo- 394 3. 2 - 3.3 (m, 4H) , 3.3 - sulfonil) -2- (4- (M- 3.5 (m, 2H) , 3.5 - 3.6 (m, fluorofenil) etil] - (4- ?G 4H) , 5.95 (dd, 1H), 7.0 (m, fluorofenil) -cetona 2H) , 7.3 - 7.4 (m, 4H), 8.0 - 8. 1 (m, 2H) 681 [1- (Morfolino- 455 2.1 - 2.3 (m, 1H) , 2.4 - sulfonil) -3- (M+ 2.6 (m, 2H) , 2.6 - 2.8 (m, fenilpropil] - (4- MeCN 1H) , 3.2 (m, 4H), 3.5 (m, fluorofenil) -cetona +Na) 4H) , 5.6 (dd, 1H) , 7.1 - 7.3 (m, 5H), 7.4 (t, 2H), 8.1 - 8.2 (ffl, 2H) 692 [1- (Morfolino- 302 1.48 (d, 3H) , 3.2 - 3.3 (m, sulfonil ) etil] -4 - 4H) , 3.5 - 3.6 (m, 4H) , 7.4 fluorofenil) -cetona (ap t, 2H) , 8.15 (dd, 2H) 703 [1- (Morfolino- 315 1.62 (s, 6H), 3.3 (t, 4H) , sulfonil ) - 1 - ( +) 3.6 (t, 4H), 7.30 (t, 2H), metiletil] - (4- 7.92 (dd, 2H) fluorofenil) -cetona 1 Después de reacción inicial y tratamiento como se describe anteriormente, la mezcla de reacción cruda se cromatografió eluyendo con hexano : EtOAc 85:15 enjuagando a 80:20 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro que se recristalizó a partir de etanol. 2 Después de la reacción inicial y tratamiento como se describe anteriormente, la mezcla de reacción cruda se cromatografió eluyendo con hexano:EtOAc 85:15 enjuagando a 80:20 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro . 3 La reacción se llevó a cabo como se describe anteriormente, sin embargo, se incrementó la cantidad de carbonato de potasio a 4.6 equivalentes, (4.6 mmol) y se reemplazó la acetona con D F para lograr la dimetilación, usando yodometano. La mezcla de reacción cruda se cromatografió eluyendo con hexano . EtOAc 85:15 enjuagando a 80:20 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. E emplo 71 ( - Fluorofenil ) - [N- (ciclohexil) -N- (isopropil) -sulfamoilmetil] -cetona A una solución agitada de N- isopropil ) -N-(mesil) ciclohexilamino (Método 12; 225 mg 1.03 mmol) en THF (5 mi) a aproximadamente -20°C se adicionó una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio (2.06 mi, 2.06 mmol). La reacción se agitó a aproximadamente -20°C durante 30 minutos antes de la adición de la solución de benzoato de metil-4-fluoro (206 mg, 1-33 mmol) en THF anhidro (2 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente cloruro de amonio saturado (aproximadamente 5 mi) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía en columna (DCM a MeOH al 5%/DCM para producir producto como un aceite que cristalizó en el reposo (153 mg, 44 %) RMN: 1.00 (m, 1H) , 1.20 (m, 3H) , 1.25 (d, 6H) , 1.55 (m, 1H) , 1.65 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 3.15 (m, 1H) , 3.65 (ra, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 7.10 (t, 2H) , 8.05 (m, 2H) ; m/z: 340 (?-?G. Ejemplos 72-76 y Ejemplo 29 de Referencia El procedimiento descrito en el Ejemplo 71 se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej . Compuesto RMN M/z SM 72 (4 -Fluorofenil ) - [N- 3.30 ¡s, 3H), 4.50 (s, 340 Mét (4 -clorofenil) -N- 2H) , 7.15 (t, 2H) , 7.35 (M-H) " 16 (metil) sulfamoil- (d, 2H), 7.50 (d, 2H) , metil] -cetona 8.05 (m, 2H) 73 (4-Fluorofenil) - [N- 3.45 (s, 3H), 5.05 (s, 307 Mét (pirid-2-il) -N- 2H), 7.15 (t, 3H) , 7.25 (M-H) " 13 (metil) sulfamoil- (d, 1H), 7.75 (t, 1H), metil] -cetona 8.05 (m, 2H), 8.40 (m, 1H) Ej. Comouesto RMN /z SM 74 (4 -Fluorofenil) - [N- 1.05 (t, 3H) , 3.65 (q» 350 Mét (4-metoxifenil) -N- 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.55 ( -H) " 18 (etil) sulfamoil- (s, 2H), 6.95 (d, 2H) , metil ] -cetona 7.20 (t, 2H) , 7.45 (d, 2H) ; 8.10 (m, 2H) 751 (4-Fluorofenil) - [N- 4.50 (s, 2H) , 7.00 (br 326 Mét (4 -clorofenil ) - s, 1H), 7.20 (t, 2H) , (M-H) " 19 sulfamoil -metil] - 7.30 (m, 4H) , 7.S5 (m cetona 2H) 76 (4-Fluorofenil) - [N- 3.30 (s, 3H) , 3.80 (s, 336 Mét (4 -metoxifenil ) -N- 3H), 4.55 (s, 2H) , 6.90 (M-H) " 17 (metil ) - (d, 2H), 7.15 (t. 2H) , sulfamoilmetil] - 7.45 (d. 2H) , 8.05 (m, cetona 2H) RE (4-Fluorofenil) - (4- 2.30 (s, 3H) , 2.45 (m, 299 Mét 29 metilpiperazin-1- 4H), 3.35 (m, 4H) , 4.50 (M-H) + 14 iisulfamoilmetil] - (s, 2H), 7.20 (t, 2H) , cetona 8.10 (m, 2H) 1 En este ejemplo 3 equivalentes de bis (trimetilsilil ) amida de litio se usaron y el producto final se cristalizó de éster .
Ejemplo 77 (4-Fluorofenil) - [4- (2-hidroxietil) piperidin-1-ilsulfonilmetil] -cetona Se agitó 2 -piperidin-4 - il -etanol (1.5 mmol) con diisopropiletilamina soportada en polímero (804 mg, 3 mmol) en 4 mi de THF seco bajo una atmósfera inerte. Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (93 µ?, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF, y el filtrado resultante se agitó con isocianato soportado en polímero (500 mg, 0.5 mmol) . La resina se filtró y se lavó con THF. Se adicionó una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio (3.6 mi, 3.6 mmol) al filtrado agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después de 1.5 horas, se adicionó benzoato de metil-4-fluoro (185 mg, 1.2 mmol) como una solución en THF 1 mi y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (5 mi) a la reacción seguido por DCM (5 mi) . La fase orgánica se separó y el solvente se removió antes de ser purificado por LCMS preparativa. Siendo el producto como una goma (29 mg) . LCMS; 330, 328 (M-H) " . Ejemplos 78-82 El procedimiento descrito en el Ejemplo 77 se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ejerrplo Compues o M/z 78 ¡4-fluorofenil) - ( 4 -hidroxi - - fenilpiperidin- 376 1 - ilsulfonilmetil ) -cetona (M-H) " 79 ¡4-fluorofenil) - (pirrolidin-1- 272 ílsulfonilmetil ) -cetona 80 ¡4-fluorofenil) - (4 -hidroxipiperidin-1- 300 ilsulfonilmetil ) -cetona (M-H) " 81 (4-fluorofenil) - [4- (2 -metoxietil ) piperazin- 1 - 344 ilsulfonilmetil] -cetona 82 (4-fluorofenil) - ( 1 , 3 -dihidroisoindol 318 ilsulfonilmetil ) -cetona (M-H) " Ejemplo 83 (4-fluorofenil) - [4-isopropil) piperazin-1-ilsulfonilmetil] -cetona Se agitó 1- (isopropil) -4- (mesil) piperazina (Método 15; 1.8 mmol) en 2 mi de THF bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se adicionó solución 1M de bis (trimetilsilil ) amida de litio (4.4 mi, 4.4 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó durante 3 horas. Se adicionó metil -4 - fluoro-benzoato (185 mg, 1.2 mmol) (como una solución en 2 mi de THF) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (6 mi) a la reacción seguido por DCM (6 mi) . La fase orgánica se separó y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía (eluyente: EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido (217 mg) . LCMS; 329, 327 (M-H) " .
Ejemplos 84-87 El procedimiento descrito en el Ejemplo 83 se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener los compuestos descritos a continuación. Ejemplo Compuesto M/z RMN 84 (benzotien-2-il) [4- 367, 365 1 05 !d, 6H) , ( isopropil ) piperazin-l- (M-H) " 58 (m, 4H) , ilsulfonilmetil] -cetona 2 75 (m, 1H) 3 40 (m, 4H) , 4 56 (s, 2H) , 7 48 (m, 2H) 7 87 (d, 1 H) , 95 (d, 1H) , 8 17 (s, 1H) 85 (tiazol-2-il) - [4- 318, 316 1 05 (d, 6H) , ( isopropil )piperazin-l - (M-H) " 2 58 (m, 4H) , ilsulfonilmetil] -cetona 2 75 (m, 1H) 3 38 (m, 4H) , 4 84 (s, 2H) , 7 79 (d, 1H) 8 09 (d, 1H) Ejemplo Compuesto M/z RMN 86 (4 , 5 -diclorotiazol -2 - 386 03 (d. 6K) , il) - [4- 53 (m. 4H) , { isopropil ) piperazin- 1 - 2 75 (m, 1H) ilsulfonilmetil] -cetona 3 38 (m, 4H) , 4 70 (s, 2H) 87 (5-clorotien-2-il) - [4- 1 05 (d, 6H) , ( isopropil ) iperazin- 1- 2 60 (m, 4H) , ilsulfonilmetil] -cetona 2 75 (m, 1H) 3 37 (m, 4H) , 4. 39 (s, 2H) , 1 02 (d, 1H) 7 68 (d, 1H) (4-bromofenilsulfonilmetil) - (4-cianofenil) -cetona A una solución agitada de 4 -cianobenzoato de metilo (150 mg, 0.93 mmol) y 4-bromofenil-metil-sulfona (200 mg, 0.84 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano (10 mi) se adicionó hidruro de litio (40%) 6120 mg, 3 mmol) . La reacción se calentó a 85°C y se agitó a esta tenperatura durante 6 horas. La temperatura se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió rápidamente con agua (aproximadamente 50 mi) . La solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó con éter, las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con solución de hidróxido de sodio 1M. Las capas acuosas se combinaron y acidificaron aproximadamente pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera luego se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para producir un aceite. El aceite se purificó por cromatografía (10 g de sílice, DCM) para producir un aceite claro que cristalizó en el reposo. RMN: 4.65 (s, 2H) , 7.65 (m, 4H) , 7.75 (d, 2H) , 8.00 (d, 211) ; m/z 363 (M-H) " .
Ejemplos 89-99 y Ejemplo 30 de Referencia El procedimiento descrito en el Ejemplo 88 se repitió usando los materiales de inicio apropiados.
E emplo Compuesto M/z RMN 89 (4 -brornofeni1-sulfoni1- 406 4.75 (s, 2H), 7. 70 (m, metil) - (4-trifluoro- (M-H) " 4H), 7.80 id, 2H) , metilfenil) -cetona 8.10 (d, 2H) 90 (4-Fluorofenil- 345 4.70 (s, 2H), 1 20 (m, sulfonil-metil) - (4- (M-H) " 2H) , 7.70 (d, 2H), trifluorometilfenil) - 7.85 (m, 2H), 8. 00 (d, cetona 2H) 91 (Tien-2-ilsulfonilire- 271 4.70 (s, 2H), 7. 15 (m. til) - (tien-2- (M-H) " 2H) , 7.75 (br m, 4H) il) -cetona Ejenrolo Compuesto M/z RMN 92 (Tien-2-ilsulfonil- 290 4.85 (s, 2H), 7 15 (m, mstil) - (4- (M-H) " 1H), 7 65 (m, 1H), ciano-fenil) -cetona 7.80 (m, 3H) , g. 10 (d, 2H) 93 (Tien-2- 333 4.80 (s. 2H) , ? 10 (m, ilsulfonilmetil) - (4- (M-H) " 1H), 7. 60 (d, 1H) , trifluorometilfenil) - 7.70 (m, 3H), 8. 00 (d, cetona 2H) 94 (4-Bromofenil-sulfonil- 344 4.60 (s, 2H) 7 .20 (m metil) - (M-H) " 1H) , 7.75 (br m, 6H) (tien-2-il) -cetona 95 (4-Metilfenil-sulfonil- 298 4.75 (s, 2H) , 7. 35 (d, metil) - (4- (M-H) " 211), 7 .75 (m, 4H), cianofenil) -cetona 8.05 (d, 2H) 96 (4-Fluorofenil- 295 4.65 (s, 2H), 7. 20 (m, sulfonil-metil) - (4- ( -H) " 4H), 7. 90 (m, 2H), fluorofenil) -cetona 8.00 (m, 2H) 97 (Tien-2- 283 4.80 (s, 2H), 7. 20 (m, ilsulfonilmetil) - (4- (M-H) " 3H) , 7. 70 (m, 2H), fluorofenil) -cetona 8.00 (m, 2H) E emplo Compuesto M/z RMN 98 (Tien-2-ilsulf onil255 4.7C (s, 2K¡, 6.60 (m, metil) - (fur-2- (M-H) ' 1H) , 7.15 (m, il) -cetona IH), 7.35 (m, IH) , 7.G0 (s, IH) , 7.70 id, IH), 7.75 (d, 1H) RE (4 -Metilf enil-sulf onil - 263 2.45 (s, 3H), 4.55 (s, 30 metil) - (M-H) " 2H) , 6.60 (m, (fur-2-il) -cetona 111), 7.35 (m, 3H) , 7.60 (s, IH, 7.80 (d, 2H (4-Metoxifenil- 279 3.90 (s, 3H), 4.55 (s, sulfonil-metil) - (M-H) " 2H, 6 .60 (m, IH), 7.00 (fur-2-il) -cetona (d, 211), 7.30 (m, IH) , 7.60 (s, IH), 7.80 id, 2H) 1 En este ejemplo, la sulfona usada fue 4-f luorofenil-metil-sulfona, el flúor se desplazó durante la reacción. Ejemplo 100 (Fenilsulf onilmetil ) (piridi-2-il) -cetona Se adicionó gota a gota una solución de metilf enilsulfona (3 g, 19.2 mmol) en THF a una solución de diisopropilamina de litio (2.7 mi de diisopropilamina y 12 mi de n-butil-litio 1.6 M) en THF bajo argón a -78°C. La solución rosa-naranja resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se adicionó a una solución de 2 -metilcarboxilato de piridina (1.32 g, 9.6 mmol) en THF . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua, se filtró y evaporó a sequedad para dar un aceite. Este aceite se tomó en EtOAc y se purificó con cromatografía instantánea (EtOAc :petróleo 2:1) para dar el producto que se recristalizó a partir de EtOAc/petróleo para dar el sólido (840 mg) . P.f. 101-103°C; m/z 261 (NT) .
Ejemplo 31 de Referencia (4 -bromofenil ) - ( 4 -metilfenilsulfonilme il ) -cetona Se mezclaron en etanol (100 mi) y se sometieron a reflujo dürante la noche la sal sódica de 4 - sulfotolueno (21.4 g) y 2 , 4 ' -dibromoacetofenona (27.8 g) . La reacción se enfrió después de lo cual cristalizó el producto. Los cristales se filtraron y se secaron. El filtrado se evaporó para dar otra recolección de cristales. La primera recolección se trituró con agua (200 mi) y se filtró y combinó con la segunda recolección. La masa combinada se tomó en etanol (200 mi) y se sometió a reflujo hasta que se disolvió todo el material. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron RM (400MHz, DMSO-d6) : 2.30 (s, 3H) , 5.15 (s, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.60 (m, 4H) , 7.75 (d, 2H) ; m/z 354.
Ejemplo 101-104 y Ejemplos de Referencia 32-34 Los siguientes compuestos se elaboraron por el procedimiento de Syn.Lett; EN; 10; 2000; 1500-1502 (excepto 1.2 equivalentes de Nal se adicionó a la mezcla de reacción) usando los materiales de inicio apropiados.
Ej etrplo Compuesto M/z RMN (DMSO-ds) 101 [a- (2- 308 2 50 (s, 3H), 3 _ 05 (dd, 1H) , etiltiazol -4 - 3 50 (dd, 1H), 5 .35 ít, 1H) , ilmetil) - 6 95 (s, 1H), 7 .15 (m, 1H) , bencil] - 7 25 (m, 2H), 7 .35 (m, 2H) , (fenil) -cetona 45 (t, 2H), 7 .55 (t, 1H) , 8 00 (d, 2H) 102 [a- (2-cloro- 328 3 25 (dd, 1H), 3 55 (dd, 1H) , tiazol-5- 5 15 (t, 1H), 7 .15 (m. 1H) , ilmetil ) - 7 30 (m, 5H), n .45 (t, 2H) , bencil] - 7 55 (t, 1H) , 3.00 (d, 2H) (fenil) -cetona RE [a- (ciano- 493 2 90 (m, 1H), 3 .10 (m, 1H) , 32 metiDbencil] - [2M + 4 85 (t, 1H), 7.30 (br m, (fenil) -cetona Na] 7H) , 7.50 (t, 1H) , 7.90 (d, 2H) E errplo Compuesto M/z MN (rwso-dí) RE [a- (bencil ) - 287 3.00 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H), 33 bencil] - 5.20 (t, 1H) , 7.10 (ra, 3H), ( fenil ) -cetona 7.15 (m. 3H) , 7.3C (br m, 4H) , 7.40 (t, 2H) , 7.50 (t, 1H) , 8.00 (d, 2H) RE [a- (propil) - 239 0.90 (t, 3H) , 1.25 (m, 2H), 34 bencil] - 1.80 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , (fenil ) -cetona 4.55 (t, 1H) , 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H¡ , 7.40 (t, 2H), 7.45 (m, 1H) , 7.95 (d, 2H) 1031 (5-Metilfur-2- 327 il) - [2- (4- clorofenil) -1- (pirazin-2- iDetil] - cetona 104 (4- 352 3.25 (dd, 1H-) , 3.60 (dd, 1H) , Fluorofenil ) - 4.85 (t, 1H) , 6.95 (d, 1H), [2- (2- 7.15 (t, 3H) , 7.20 (s, 1H) , clorotiazol5- 7.30 (m, 1H) , 7 .95 (m, 2H) il) -1- (tien-3- iDetil] - cetona Este ejemplo requirió purificación por LCMS preparativa después de cromatografía en columna.
Ejemplo 35 de Referencia (N-Metil-4-metilanilinosulfonilmetil) - (4 -clorofenil ) -cetona A una solución agitada de N-metil-4-metilanilinosulfonilmetil (EP 495594; 199 g, 1.0 mmol) en THF secc (1 mi) a -78°C se adicionó una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano (1.25 mi, 2.0 mmol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se enfrió a -78°C y se trató con una solución de metil -4 - clorobenzoato (170 mg, 1.0 mmol) en THF seco (1 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio (5 mi) y agua (5 mi) y se extrajo con éter (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos ' combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10% en hexano como diluyente para dar un sólido que se cristalizó a partir de éter/hexano para dar el compuesto del título (280 mg, 0.83 mmol) . RMNT 2.4 (s, 15 3H) , 3.3 (s, 3H) , 4.5 (s, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.4 (m, 411), 8.00 (d, 2H) .
Ejemplos 105-107 El procedimiento descrito en el Ejemplo 35 de Referencia se repitió usando la sulfonamida y éster apropiados para producir el compuesto deseado. ?jemplo Compuesto RMN / m/z 1051 (N-Metil -4 -metoxianilino- RMN: 3.3 (s, 3H) , 3.8 sulfonilmetil ) - (s, 3H) , 4.5 (s, 2H) , (4-clorofenil) -cetona 6.9 (m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 8.00 (d, 2H) 1062'3 (4 -Bromo-2 -metoxicarbonil - m/z : 582 anilinosulfonilmetil) - (4-bromo-2-mesilaminofenil) - cetona 1074 (4-fluorofenil) - (N- RMN : 1.1 (d, 6H) , 4.3 isopropil-4 -cloroanilino- (m, 1K) , 4.6 (s, 2H) , sulfonilmetil ) -cetona 7.2 (m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 8.00 (m, 2H) ; m/z : 368 N-metil -4 -metoxianilinosulfonilmetilo : Advanced Synthesis and Catalysis 2001, 343 (1), 71-74; sintetizado por reacción de cloruro de metanosulfonilo y 4-metoxi-N-metilanilina en piridin . 2 La base usada fue LDA. 3 Reacción de condensación con 4 -bromo-2- metoxicarbonilanilinosulfonilmetilo . 4 Material de inicio descrito en el Método 20.
Ejemplo 108 [a- ( -Metoxicarbonilbencil j bencil] - (fenil) -cetona A desoxibenzoina (50 mg, 0.25 mmol) en THF (2 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (0.28 mi, 0.28 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas 30 minutos antes de que se adicionara gota a gota a una solución de 4- (bromometil) benzoato de metilo (229 mg, 0.28 mmol) en THF (2 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó en baño de hielo e fusión durante 16 horas. Se adicionó lentamente agua (5 mi) a la reacción, y luego se extrajo con DCM (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El producto crudo se cromatografió en Kieselgel 60, eluyendo con EtOAc al 15% en iso-hexano, para dar el producto como un sólido blanco (57 mg, 66%) . RM (300 MHz, DMSO-d6) 3.05 (1H, dd) , 3.45 (1H, dd) , 3.80 (3H, s) , 5.25 (1H, t) , 7.35 (10H, m) , 7.75 (2H, d) , 7.95 (2H, d) ; m/z 34 .
Ejemplos de Referencia 36-37 y Ejemplos 109-120 El procedimiento descrito en el Ejemplo 108 se repitió usando los materiales de inicio apropiados.
Ejerrplo Compuesto M/z RMN (300 MHz, DMSO-ds) RE ( -Metilbencil) - 245 1.40 (3H, d) , 4.90 (1H, 36a (4 - clorofenil ) - q) , 7.30 (5H, m) , cetona 7.50 (2H, d) , 7.95 (2H d) 109 a- (Bencil) -bencil] - 371 3.00 (1H, dd), 3.40 (1H, (5-bromo-tien-2-il) - dd) , 5.05 (1H, t), 7.25 cetona (11H, m) , 7.95 (1H, d) RE [a- (Bencil) - 321 3.00 (1H, dd) , 3.45 (1H, 37 bencil] - dd) , 5.20 (1H, t), 7.20 (4-clorofenil) - (10H, m) , 7.50 (2H, d) , cetona 8.00 (2H, d) 110 (l-Fenil-3- 316 2.30 (2H, m) , 2.45 (3H, morfolinoprop- m) , 2.65 (1H, m) , 2.85 2-il) - (tien-2- (2H, m) , 3.40 (4H, m) , il) -cetona 3.95 (1H, ra), 7.15 (6H, m) , 7 .90 (2H, m) 111 [a- (Bencil) - 293 3.00 (1H, dd), 3.40 (1H, bencil] - (tien- dd) , 5.05 (1H, t). 7.15 2-il) -cetona (7H, m) , 7.25 (2H, t) , 7.40 (2H, d) , 7.90 (1H, d) , 8 .05 (1 H, d) Ejertplo Corrpuesto M/z RMN (300 MHz, DMSO-de) 112 [a- (Pirid-3 - 288 3.05 (1H, dd) , 3.40 (1H, ilmetil) -bencil] - dd) , 5.25 (1H, t) , 7.35 (fenil) -cetona (10H, m) , 8.00 (2H, d) , 8.35 (2H, m) 113 [ - (Pirid-2- 288 3.15 (1H, dd), 3.65 (1H, ilmetil ) - dd) , 5.50 (1H, dd) 7.35 bencil] - (11H, m) , 8.00 (2H, d) , (fenil) -cetona 8.35 (1H, d) 114 [a- (3 -Metoxi- 313 3.05 (1H, dd) , 3.45 (1H, carbonil - [M- dd) , 3.80 (3H, s) , 5.25 bencil ) - OMe] + (1H, t) , 7.35 (10H, m) , bencil ] - 7.70 (1H, d), 7.80 (1H, (fenil) -cetona s) , 7 .95 (2H, d) 115 [a- (Pirid-4- 288 3.05 (1H, dd), 3.40 (1H, ilmetil ) - dd) , 5.30 (1H, t) , 7.35 bencil ] - (10H, m) , 8.00 (2H, d) , (fenil) -cetona 8.35 (2H, d) 116 [ - (2-Etoxi- 345 1.25 (3H, t), 3.05 (1H, carbonil -bencil ) - dd) , 3.45 (1H, dd) , 4.25 bencil] - (2H, q) , 5.25 (1H, t) , ( fenil ) -cetona 7.35 (10H, m) , 7.75 (2H, d) , 7.95 (2H, d) Ejenplo Corrpuesto M/z RMN (300 MHz, DMSO-de) 117 (2 -Nitro- 332 3.25 (1H, dd) , 3.65 (1H, bencil ) - dd) , 5.20 (1H, t), 7.35 bencil] - (11H, m) , 7.85 (1H, d) , (fenil) -cetona 7.95 (2H, d) 118 [a- (3-Nitro- 332 3.15 (1H, dd), 3.35 (1H, bencil) bencil] - dd) , 5.30 (1H, t), 7.40 (fenil) -cetona (10H, m) , 8.00 (4H, m) 119 - (3-Nitro-6- 362 3.10 (1H, dd), 3.40 (1H, metoxi -bencil ) - dd) , 3.85 (3H, s), bencil] - (fenil) - 5.15(1H, t), 7.15 (6H, cetona m) , 7.45 (2H, m) , 7.95 (5H, m) 120 [a- (5-Nitro- 3.20 (1H, dd) , 3.35 (1H, fur-2-ilmetil) - dd) , 5.35 (1H, t), bencil] - 6.50(1H, d), 7.35 (9H, (fenil) - m) , 8.00 (2H, d) cetona A Yoduro de metilo fue el reactivo de alquilación.
Ejemplo 121 (4-Cianofenoximetil) - ( -clorofenil) -cetona Se coloraron 2-bromo-4 ' -cloroacetofenona (500 2.15 mmol) , 4-cianofenol (256.4 mg, 2.15 mmol) y carbonato potasio (297.4 mg, 2.15 mmol) en acetona y la mezcla reacción se agitó y calentó a reflujo durante la noche. En el enfriamiento, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSOJ y los componentes orgánicos se removieron in vacuo para dar un sólido café. Esto se trituró con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano para dar un sólido blanco, que se recolectó por filtración, 327.7 mg, 56% RMN (300 MHz) : 5.25 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) ; m/z 270 for (M-H) " .
Ejemplos 122-155 y Ejemplos de Referencia 38-42 El procedimiento descrito en el Ejemplo 121 se repitió usando los materiales de inicio apropiados.
Ejemplo Compuesto M/z RMN 122 (4 -Etoxifenoxi - 291 1.30 (t, 3H), 3.90 <q, metil) - (4- 2H) , 5.05 (s, 2H) , 6.75 clorofenil) -cetona (m, 4H), 7.40 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) 123 ( 4 -Fenil fenoxi - 323 5.05 (s, 2H), 6.90 (d, metil) - (4- 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.35 clorofenil) -cetona (t, 2H), 7.45 (m. 6H) , 7.90 (d, 2H) Ejerrplo Corrpuesto M/z RMN 124 ( 4 -Mesilfenoxi323 2.95 (s, 3H), 5.25 (s, metil) - (4- (M- 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.45 clorofenil ) - H) - (d, 2H), 7.80 (d, 2H) , cetona 7.85 (d, 2H) 125 (4 - Fluoro-3 -cloro- 297 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, fenoximetil ) - (M- 1H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , (4 -clorofenil) -cetona H) ¦ 7.50 (d, 2H), 7.90 ( d , 2H) 126 (4 -Fluoro-2 -cloro- 297 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, fenoximetil) - (4- (M- 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.45 clorofenil) -cetona H) " (dd, 2H) , 7.95 (dd, 2H) 127 (4-Cianometil- 286 3.70 (s, 2H), 5.20 (s, fenoximetil) - (4- 2H) , 6.90 (d, 2H) , 7.20 clorofenil) -cetona (d, 2H), 7.50 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) 128 [4- (2-Tiazolin-2- 332 3.40 (t, 2H), 4.40 (t, il) fenoximetil] - (4- 2H) , 5.25 (s 2H) , 6.90 clorofenil) -cetona (d, 2H), 7.50 <d, 2H) , 7.75(d, 2H), 7.95 (d, 2H) 129 (4 -Cianofenoxi - 305 5.50 (s, 2H), 7.15 (dt, metil) - (2,4- 2H) , 7.65 (dd, 1H) , diclorofenil ) - 7.75 - 7.85 (m, 3H) , cetona 7.95 (d, 1H) E emplo Compuesto M/z RMN 130 (2-Metilpirid-5- 228 2.38 (s, 3H), 5.62 (s, iloximetil) - 2H), 7.14 (d, 1H), 7.30 ( fenil ) -cetona (m, 3H), 7.65 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) 131 (2-Carbamoil- 334 7.20 (td, 1H) , 7.40 (d, fenoximetil) - (4- 1H), 7.60 (td, 1H), bromofenil) -cetona 7.80 (bs, 1H) , 7.95 (dt, 2H) , 8.05 - 8.15 (m, 3H) , 8.45 (bs, 1H) 1321 (4 - fluoro- 264 5.40 (s, 2H) , 6.80-6.90 fenoximetil) - (m, 2H) , 6.95-7.05 (m, (4 -clorofenil ) - 2H) , 7.55 (m, 2H), 7.90 cetona (m, 2H) RE (Naf-2-iloximetil) - 261 5.65 (s, 2H), 7.25 (dd, 38 (fenil) -cetona 1H) , 7.30-7.35 (m, 2H) , 7.45 (td, 1H) , 7.60 (t, 2H) , 7.65 - 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (m, 2H) RE (4-t-Butil- 303 2H), 7.30 (m, 2H) , 7.45 39 fenoximetil) - (m, 2H) , 7.95 (M, 2H) (4-clorofenil) - cetona Ejerrplo Compuesto M/z RMN RE (4 -Fenilfenoxi - 289 5.25 (s, 2H), 7.00 (m, 40 metil ) - (fenil ) - 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , cetona 7.40 (t, 2H) , 7.50- 7.60 (m, 6H), 7.60 (m, 1H) , 8.00 (d, 2H) RE (Fenoximetil) - 289 5.25 (s, 2H) , 6.95 (m, 41 (4-fenilfenil) - 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.40 cetona - 7.50 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 8.10 (d, 2H) RE (4-Cloro-2- 308 5.40 (s, 2H) , 5.90 (bs, 42 carbamoilfenoxi - 1H), 6.90 (d, 1H) , 7.20 metil) - (4-fluoro- (m, 2H), 7.40 (m, 1H) , fenil) -cetona 8.00 (m, 2H), 8.30 (m, 1H) , 8.70 (bs, 1H) 133 [2- (N-Fenil- 350 5.50 (s, 2H) , 7.05- 7.25 carbamoil ) - (m, 5H), 7.40 (m, 2H) , fenoximetil] - 7.50 (m, 1H) , 8.00- 8.10 ( - fluorofenil ) - (m, 4H) , 8.40 (d, IH) , cetona 10.65 (bs, 1H) Ejemplo Compuesto /z R 134 [2- (N- Isopropil - 316 1.35 (d, 6H) , 4.40 carbamoil ) - (quin, 1H) , 5.40 (s, fenoximetil] - 2H), 6.95 (d, 1H) , 7.10 (4-fluorofenil) - - 7.30 (m, 3H) , 7.40 cetona (m, 1H) , 8.00 - 8.01 (m, 2H) , 8.30 (d, 1H) , 8.70 (bs, 1H) 135 [2- (N-Isobutil- 330 1.00 (d, 6H), 2.00 carbamoil ) - (quin, 1H) , 3.40 (t. fenoximetil ] - 2H) , 5.40 (s, 2H) , 6.95 (4 - fluorofenil ) - (d, 1H) , 7.10 - 7.30 cetona (m, 3H) , 7.45 (m, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 8.30 (dd, 1H) , 8.80 (bs, 1H) 136 (2 , 4-Dicloro-6- 344 5.40 (s, 2H), 5.80 (bs, carbamoil - 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.60 fenoximetil ) - (m, 1H) , 7.95 (m, 2H) , ( - fluorofenil ) - 8.10 (m, 1H), 8.40 (bs, cetona 1H) 137 [2- (N,N-Dimetil- 302 2.90 (s, 3H) , 3.10 (s, carbamoil ) - 3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.80 fenoximetil] - (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , (4 - fluorofenil ) - 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, cetona 2H) , 8.05 (m, 2H) ¦ Ejemplo Compuesto M/z RMN 138 (2-Acetil- 322 2.25 (s, 3K) , 5.35 (s, amino- -cloro- 2H) , 6.90 (s, IH), 7.00 fenoximetil) - (dd, IH) , 7.20 (m, 2H) , (4 - fluorofenil ) - 7.95 (m, 2H), 8.30 (d, cetona 1H) , 8.65 (bs, IH) 139 (2 -Carbamoil - 290 5.40 (s, 2H) , 5.90 (bs, fenoximetil ) - IH) , 6.95 (d, IH), 7.15 (4 -clorofenil ) - (t, IH) , 7.45 - 7.60 cetona (m, 3H) , 7.90 (m, 2H) , 8.30 (dd, IH), 8.70 (bs, IH) 140 (2 , 4 -Dicloro- 356 2.20 (s, 2H), 5.35 (s, 5- acetilamino- 2H) , 7.10 - 7.20 (m, fenoximetil ) - (4- 2H) , 7.40 (s, IH), 7.55 fluorofenil ) - (bs, IH), 8.10 (m, 2H) , cetona 8.20 (bs, IH) 141 (3 -Acetilamino- 302 2.10 (s, 3H), 5.20 (s, fenoximetil ) - 2H) , 6.70 (d, IH), 6.95 (4 -clorofenil ) - (d, IH) , 7.20 - 7.25 cetona (m, 2H) , 7.35 (bs, IH) , 7.45 (d, 2H), 7.95 (d, 2H) Ejenplo Conpuesto M/z N 142 (3 -Carbamoil - 289 2.60 (s, 3H) , 5.30 (s, fenoximetil ) - 2H) , 7.10 (m 1H), 7.30 (4-clorofenil) - - 7.50 (m, 5H) , 7.95 cetona (d, 2H) 143 (3 -Acetilamino- 286 2.10 (s, 3H) , 5.20 (s, fenoximetil) - 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.95 (4-fluorofenil) - (d, 1H) , 7.10 - 7.20 cetona (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 8.05 (m, 2H) 144 (3 -Carbamoil - 272 5.30 (s, 2H) , 7.10 - fenoximetil) - 7.20 (m, 3H) , 7.40 (m, (4-fluorofenil) - 2H) , 7.45 (s, 1H), 8.05 cetona (m, 2H) 145 ( 3 -Aceti1fenoxi - 2.60 (s, 3H), 5.30 (s, metil) - (4- 2H) , 7.10 - 7.25 (m, fluorofenil ) - 3H) , 7.40 (t, 1H), 7.50 cetona (m, 1H), 7.60 (m, lh) , 8.05 (m, 2H) 46 { 3 -Morfolino- 316 3.15 (t, 4H) , 3.85 (t, fenoximetil ) - 4H) , 5.20 (s, 2H) , 6.40 (4-fluorofenil) - (in, 1H) , 6.55 (m, 2H) , cetona 7.10 (m, 3H) , 8.05 (m, 2H) Ej emplo Cotrpuesto M/z RMN 147 (2 -Morfol ino- 314 3.10 (t, 4H) , 3.80 ít, fenoximetil ) - 4H) , 5.30 (s, 2H), 6.85 (4 - f luorofenil ) - (m, 1H), 6.95 (m, 3H), cetona 7.20 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H) 148 (4 -Aceti lamino- 288 2.15 (s, 3H) , 5.20 (s, fenoximetil ) - 2H), 6.85 (d, 2H), 7.00 (4-fluorofenil) - - 7.20 m, 2H) , 7.40 cetona (d, 2H) , 8.05 (m, 2H) 1491 ( 4 -Clorofenoxi282 metil) -(3,5- (M+) dif luorofenil ) - cetona 1503 (2 -Morfolinometil - 339 3 , 5-dimetil- (M+) fenoximetil) - (fenil) - cetona 1514 (2,4 -Dibromo - 368 fenoximetil) - (fenil) - (M+) cetona 1525 (2, 4-Difluoro- 282 fenoximetil ) - (4-clorofenil) - cetona Ejemplo Conpuesto M/z RMN 1536 (2,4, 6-Triyodo- 590 fenoxiraetil) - (fenil) - (M+) cetona 154" (2-Metoxi-4-propil-5- 362 bromofenoximetil) - (M+) (fenil) -cetona 155 (4-Clorofenil) - (4- 304 2.15 (s, 3H), 5.19 (s, acetilamino- (M+) 2H) , 6.90 (d, 2H), 7.05 fenoximetil ) - (s. 1H) , 7.40 (d, 2H) , cetona 7.25 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) 1 MeCN en lugar de cetona se usó como el solvente 2 MeCN a temperatura ambiente en lugar de acetona a reflujo se usó como el solvente 3 Usando NaH en DMF como base 4 Usando KOH en etanol 5 DMF a temperatura ambiente como el solvente 0 KOH en n-butanol .
Ejemplo 43 de Referencia (4-Nitrofenoximetil) - (4 -clorofenil ) -cetona A una solución de 4-nitrofenol (42 mg, 0.3 mmol) y bromuro de -clorofenacilo (84 mg, 0.36 mmol) en DCM se adicionó resina sólida MP-C03 (257 mg, 0.9 mmol). La reacción se agitó durante la noche. Se adicionaron reactivos de eliminación (131 mg de PS-tiofenol nuevamente una resina, 34 mg de MP-C03) y la reacción se agitó nuevamente durante la noche. La reacción se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 10%/isohexano a EtOAc al 50%/isohexano) para producir un aceite (35 mg, 36%) . RMN 7.00 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.20 (d, 2H) ; m/Z 10 290 (M-H) " .
Ejemplos 156-186 y Ejemplos de Referencia 44-50 El procedimiento descrito en el Ejemplo 43 de Referencia se repitió usando los materiales de inicio apropiados .
Ej emplo Compuesto M/z 156 (4 -Metoxifenoximetil ) - ( -clorofenil) - 275 (M-H) " cetona RE 44 (2 -Cianofenoximetil) - (4-clorofenil) - 270 (M-H)" cetona RE 45 (4 -Clorofenoximetil ) - (4 -clorofenil ) - 280 (M-H) " cetona 157 ( -Clorofenoximetil ) - (2-metoxifenil) - 275 (M-H) " cetona Ej emplo Compuesto M/z 158 (4 -Clorofenoximetil ) - (3-metoxifenil) - 275 ( -H) " cetona RE 46 (4 -Clorofenoximetil ) - (4 -metoxifenil ) - 275 (M-H) " cetona RE 47 (4 -Clorofenoximetil ) - (4-metilfenil) - 259 (M-H)" cetona RE 48 (4 -Clorofenoximetil ) - (4-fluorofenil) - 263 (M-H) " cetona 159 (4 -Clorofenoximetil ) - (4 -pentilfenil ) - 317 cetona 160 (2 -Fluorofenoximetil) - (4 -clorofenil ) - 263 (M-H) " cetona RE 49 (2-Clorofenoximetil) - ( -clorofenil ) - 280 (M-H) " cetona 161 (2-Fenilfenoximetil) - (4-clorofenil) - 321 (M-H) ~ cetona 162 (2 -Metilfenoximetil ) - (4-clorofenil) - 259 (M-H)" cetona 163 (2 -Propilfenoximetil) - (4-clorofenil) - 287 (M-H) " cetona 164 (3-Cianofenoximetil) - (4-clorofenil) - 270 (M-H) " cetona 165 (3 -Metoxifenoximetil) - (4-clorofenil) - 275 (M-H) " cetona Ej emplo Compuesto M/z 178 (3-Metoxifenoximetil) - (4- 261 fluorofenil) -cetona 179 (4-Fluorofenoximetil) - (4- 247 (?-?G fluorofenil) -cetona RE 50 (4 -Metoxifenoximetil ) - (4- 259 (M-H)~ fluorofenil) -cetona 180 (4 -Butilfenoximetil ) - (4-fluorofenil) - 257 (M-H)" cetona 181 (3-Isopropilfenoximetil) - (4- 273 fluorofenil) -cetona 182 (4 -Morfolinofenoximetil ) - (4- 316 fluorofenil) -cetona Ejemplo 183 (2-Hidroximetilpirid-5-iloximetil) - (fenil) -cetona Se disolvió (N-oxi-2-metilpirid-5-iloximetil) - (fenil) -cetona (Método 21; 4.72 g, 19.4 mmol) en DMF (15 mi) luego se enfrió en un baño con hielo antes de la adición de anhídrido trifluoroacético (15 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó DCM (100 mi) y la reacción se enfrió cuidadosamente con carbonato de sodio a 2M. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente, y la solución resultante rojo intenso se dividió, la capa orgánica se recolectó, se secó (MgS0 ) , y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite. Esto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc 100% a 2% metanol en EtOAc) para dar el producto (2.64 g) . RMN (DMS0-d6; 400 MHz) : 4.50 d, 2H) , 5.25 (t, 1H) , 5.80 (s, 2H) , 7.35 - 7.45 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.80 (t, 1H) , 8.05 (dd, 2H) , 8.25 (d, 1H) ; m/z 244.
Ejemplo 51 de Referencia (Fenoximetil ) - (4 -metil enil) -cetona Se adicionó gota a gota hidruro de sodio (libre de aceite, 1.85 g, 77 mmol) a fenol (6.6 g, 70 mmol) en DMF (100 mi) a 0°C. Cuando cesó la emisión de hidrógeno, se adicionó en porciones durante 15 minutos -bromo-4 -metilacetofenona (14.9 g, 70 mmol) . La solución oscura resultante se dejó reposar a 20°C durante 4 horas. Se adicionó agua (500 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) . Los extractos se lavaron con agua (200 mi) y salmuera (200 mi) y se secaron (MgS0 ) . El solvente se removió in vacuo para dar un aceite (16 g) . Esto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5% en hexano) y el producto resultante se recristalizó a partir de hexano (5.44 g, 34%) . RMN 2.40 (s, 3H) , 5.2 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 7.2-7.35 (m, 5H) , 7.9 (d, 2H) ; m/z 227.
Ejemplo 52 de Referencia (l-Metilbencimidazol-2-iltiometil) - (4 -bromofenil ) -cetona Se trató (bencimidazol-2-iltiometil) - (4-bromofenil ) -cetona (Ejemplo 53 de Referencia; 7 g) con hidróxidio de sodio (0.9 g) en agua (10 mi) . La reacción se agitó y se adicionó yoduro de metilo (5 mi) . Un sólido insoluble formado que se volvió una masa pegajosa, y esto se agitó durante la noche, durante lo cual llegó a ser de color parduzco. El sólido se filtró bajo gravedad y luego se agitó con DCM, luego se filtró bajo gravedad nuevamente. El filtrado se descartó. El sólido restante se calentó con etanol (50 mi) , y se filtró bajo gravedad. El filtrado se cristalizó en reposo durante la noche y los cristales se recolectaron y se secaron en un armario caliente. RMN (DMSO-d6) : 3.75 (s, 3H) , 5.08 (s, 2H) , 7.1-7.6 (m, 6H) , 7.8- 8.2 (q, 2H)' .
Ejemplo 53 de Referencia (Bencimidazol-2-iltiometil) - (4 -bromofenil ) -cetona Se suspendió el 2 -mercaptobencimidazol (3 g) en acetona (100 mi) . Se adicionó bromuro de 4-bromofenacilo y el sólido endurecido de la cantidad total. Se adicionaron 100 mi adicionales de acetona y la mezcla de reacción se arremolinó. La mezcla de reacción se filtró, para dar un sólido. p.f. 241-245°C.
Ejemplo 184 (l-Metilimidazol-2-iltiometil) - (4-clorofen.il) -cetona Se disolvieron 4 -cloro-a-bromofenil-acetofenona (2.338 g¡ 1 1 -metil -2 -mercaptoimidazol (1.14 g) en etanol (50 mi) y la reacción se agitó durante 30 horas. La reacción se enfrió en hielo y enfrió rápidamente con solución de acetato de sodio al 10% (80 mi). El sólido se filtró completamente para dar 2 g del producto. Esto se recristalizó para dar 140 mg, p.f. 68-70°C; RMN 3.6 (s, 3H) , 4.50 (s, 2H) , 6.9-8.0 (m, 7H) .
Ejemplo 185 (Pirimidin-2iltiometil) - (4 -bromofenil ) -cetona El procedimiento usado anteriormente para el Ejemplo 184 se repitió usando 4 -bromo- -bromofenil -acetofenona y 2 -mercaptopirimidina para dar el compuesto del título. RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 5.00 (s, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 8.20 (ra, 2H) , 8.80 (d, 2H) m/z 309.
Ejemplo 186 { ot [N- (etil) -6- (bromo) naft-2 -ilsulfonilamino] bencil ) - ( fenil ) -cetona A [a- (etilamino) bencil] - (fenil) -cetona (Organic Reactivity (Tartu) (1984), 21(4), 418-27; 0.5 mmol) se adicionó DCM (3 m 1) , seguido por trietilamina (2 mmol) en DCM (1 mi) . La mezcla se sometió a vórtice durante 10 segundos. Luego se adicionó cloruro de 6-bromonaf -2-ilsulfonil (0.5 mmol) en DCM (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2M (2 x 2 mi) luego agua (2 mi) . La capa orgánica se separó en un evaporador centrífugo Savant para dar el producto (112.6 mg) . M/z 507 (M-H) " .
Ejemplo 54 de Referencia (N-Metil-4-cloroanilinometil) - ( 4 - clorofenil ) -cetona Se adicionó 2 -Bromo-4 ' -cloroacetofenona (233 mg, 1.0 mmol) a una solución 4 -cloro-N-metilanilina (295 mg, 2.1 mmol) en etanol (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con etanol frío y se secó para dar el compuesto del título como un sólido (160 mg, 0.55 mmol). RMN: 3.1 (s, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 6.6 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) ; m/z 294.
Ejemplos 187-190 El procedimiento descrito en el Ejemplo 54 de Referencia se repitió usando los materiales de inicio apropiados para obtener los compuestos descritos posteriormente .
E emplo Conpuesto M/z RMN 187 (N-metil-4- 274 metilanilino-metil) - (4-clorofenil) -cetona 188 (N-metoxi -4 - 290 3.0 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H), metilanilino-metil) - 4.6 (s, 2H), 6.7 (d, 2H), (4 -clorofenil ) -cetona 6.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H) 189 (N- isopropil - 288 1.2 (d, 6H), 4.2 (m, 1H) , anilinometil ) - (4- 4.6 (s, 2H) , 6.6 (d, 2H), clorofenil) -cetona 6.7 (t, 1H), 7.1 (m, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 8.0 (d, 2H) 1901 (N-Met i1 nilino352 metil) - (4-yodofenil) - cetona 1 Solvente usado fue dioxano no etanol.
Ejemplo 55 de Referencia {4- [1- (Pirid-4-il)piperazin-4-il] fenetil)- (4 -metilfenil ) -cetona A una solución de 4- (4-puiridil-l-piperazinil) -benzaldehido (WO 9728128; 1.0 g, 3.75 mmol) 4-metilacetofenona (503 mg, 3.75 mmol) en etanol (25 mi) se adicionó solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio (2 bolsas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío, se secó, se tomó en etanol (100 mi) y se hidrogenó sobre Pd al 10% en carbón. El catalizador se removió por filtración y el etanol se evaporó para dejar un residuo que se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título como un sólido (320 mg, 2.6 ramol) . p.f. 114-115°C C25H2^N30 requiere C ; 77.9%; H;7.1% N 10.9%; encontrado C; 77.6%; H;7.1%; N; 10.5%; m/z 386.
Ejemplo 191 (N-mesil-4-cianoanilinomet) - (4-clorofen) -cetona Se suspendió hidruro de sodio (80 mg de una dispersión a 60%; 2.0 mmol) en DMF (2 mi) y se trató con 4-metanosulfonamino- 1 -benzonitrilo (400 mg, 2.04 mmol) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó durante 20 minutos luego se trató con una solución de 2 -bromo-4 ' -cloroacetofenona (400 mg, 1.72 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en agua (60 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30% de hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido, 500 mg. RMN (300MHz) : 3.2 (s, 3H) , 5.2 (s, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) ; m/z 347 (M-?G.
Ejemplo 192 (Bencil) - [4- (morfolinosulfonil) fenill -cetona A cloruro de 4- (morfolinosulfonil) benzoilo (Método 22; 869 mg-3 mmol) en dimetoxietano (10 mi) se adicionó cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (211 mg; 0.3 mmol) y zinc activado (392 mg; 6 mmol) . La mezcla se desgasificó bajo argón y con agitación se adicionó durante 45 minutos una solución de bromuro de bencilo (513 mg,- 3 mmol) . Después de 20°C durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 25 mi) y salmuera y se secó (MgS04) . Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía con EtOAc-DCM como eluyente para dar un sólido (524mg-51%) . RMN: 3.00 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 4.3 (s, 2H) , 7.3 (m, 5H) , 7.8 (d, 2H) , 8.15 (d, 2H) .
Ejemplo 193 [2- (metoximetiltio) benzoilaminometil] - (4 -bromofenil ) -cetona Se disolvieron ácido 2- (metoximetiltio) benzoico (Método 24; 376 mg, 2 mmol), dimetilaminopiridina (610 mg, 5 mmol), clorhidrato de 1 (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (400 mg, 2.1 mmol), 4 -bromofenilacilamina y ácido clorhídrico (525 mg, 2.1 mmol) en DMF (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se evaporó y se adicionó EtOAc (100 mi) . El EtOAc se lavó con ácido cítrico (3 x 50 mi) , solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó (MgS04) . La capa orgánica se evaporó para producir un semisólido amarillo (670 mg) . Esto se purificó por cromatografía en columna (hexano: EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título (219 mg, 28%) . M/z 396. Ejemplo 194 [N- (tien-2 ilcarbonil) anilinometil] - (4-fluorofenil) -cetona A una solución de (anilinometil )- (4 - fluorofenil ) -cetona (Ejemplo 56 de Referencia; 230 mg) en DCM (10 mi) se adicionó diisopropil -etilamina (342 µ?) seguido por cloruro de 2 - [tiofeno- arbonilo (106 µ?) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hors, luego se lavó con ácido clorhídrico (1M) , bicarbonato saturado, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron y evaporaron. El sólido se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (250 mg, 73%) . M/z 340. Ejemplo 56 de Referencia (Anilinometil) - (4 -fluorofenil ) -cetona A una suspnesion de anilina (910 µ?) y bicarbonato de sodio (840 mg) agitada a temperatura ambiente en etanol (50 mi) se adicionó bromuro de 4 -fluorofenacilo (2.17 g) . La reacción se agitó durante 1 hora y la suspensión amarilla se evaporó. La suspensión espesa resultante se tomó en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Los productos orgánicos se secaron, se filtraron y evaporaron para dar un sólido amarillo. Esto se trituró con isohexano para dar un sólido rema (1.45 g, 63%). Ejemplo 57 de Referencia (1,3 -difenilprop-2 - il ) - (fenil ) -cetona A una suspensión agitada de KOH finamente molido en acetofenona se adicionó Aliquat 336. La reacción se agtió durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se adicionó bromuro de bencilo. La reacción se dejó agitar durante 48 horas y luego se extrajo con DCM. El DCM se lavó con agua y salmuera luego se secó (MgS0 ), se filtró, y evaporó para producir un aceite amarillo. Este material se purificó primero por cromatografía en columna (50 g de sílice, DCM) luego HPLC preparativo para producir el producto como un aceite (107 mg, 4%), RMN !D S0-d6) : 2.75 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 7.15 (m, 10H) , 7.35 (t, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.80 (d, 2H) . Ejemplo 58 de Referencia (N-Metil-4-metilfenilsulfonilaminometil) - (4 -clorofenil ) -cetona A una solución agitada de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 80 mg, 2 mmol) , en DMF anhidro (2 mi) a 0°C bajo argón se adicionó N-metil-p- toluenosulfonamida (378 mg, 2 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se adicionó una solución de bromuro de 4-clorofenacilo (400 mg, 1.7 mmol) en DMF (2 mi) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua fria (60 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para dar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 20%/isohexano) para producir el producto como un sólido (S8 mg, 17%) RM (DMSO-ds) : 2.40 (s, 3H) , 2.70 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) ; m/z: 338. Ejemplo 195 (N-Etil -4 -metilfenilsulfonilaminometil) - (4-fluorofenil) -cetona Usando el procedimiento del Ejemplo 58 de referencia usando los materiales de inicio apropiados se sintetizó el compuesto del título. RMN (DMSO-d6) : 1.00 (t, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3. (q, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 7.40 (m, 4H) , 7.75 (d, 2H) , 8.10 (m, 2H) ; m/z: 336. Ejemplo 59 de Referencia (Fenil) - [2 -fenil -2- (1,2 , 4-triazol-l-il) etil] -cetona Se mezcló Trans-calcona (600 mg, 2.88 mmol) con 1 , 2 , 4-triazol (200 mg, 2.88 mmol) y la reacción se calentó a 120°C. Después de 6 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-50% en iso-hexano como un aceite claro, 497 mg, 62%. MN (DMSO-d6) : 3.90 (1H, dd) , 4.35 (1H, dd) , 6.40 (1H, dd) , 7.25-8.05 (11H, m) , 8.75 (1H, s) ; m/z 278. Ejemplo 196 -Clorofenil ) - [3 - (2 -trifluorometiIbenzoilamino) propil ) 1-cetona Se adicionó ácido clorhídrico 2M acuoso (3 mi, 6 mmol) a una solución de N- { 3 - [2 - (4 -clorofenil ) -1,3 -dioxolan-2-il] propil } -2- (trifluorometil) benzamida (Método 32; 500 mg, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) . Después de la agitación durante 3 días a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el material resultante se trituró con una cantidad mínima de metanol para dar el compuesto del título (203 mgs, 0.55 mmol) . RMN: 2.00-2.16 (2H, m) , 3.04-3.17 (2H, t), 3.47-3.63 (2H, m) , 6.04 (1H, bs) , 7.39-7.64 (5H, m) , (7.65-7.75 (1H, d) , 7.85-7.95 (2H, m) ; m/z 370 y 368 (M-H) " .
Ejemplos 197-198 Los siguientes compuestos se prepararon por del procedimiento del Ejemplo 196 usando los reactivos apropiados .
Ej . Compuesto RM M/z SM 197 (4-Clorofenil) - 2.01 -2.16 (2H, m) , 3 .06- 338 Mét . [3- (2, 6-difluoro- 3.17 (2H, t) , 3.53- 3.64 34 benzoilamino) - (2H, m) , 6.17 (1H, bs) , propil) ] -cetona 6.87 -7.00 (2H, m) , 7 .28- 7.49 (3H, m) , 7.87- 7.94 (2H, d) 198 (4-Clorofenil) - 1.84 -1.99 (2H, m) , 2 .96- 368 Mét [3- (4- 3.12 (4H, m) , 3.84 (3H, 33 metoxifenil- s) , 4.60- 4.71 (1H, t) , sulfonil-amino) - 6.89 -6.98 (2H, m) , 7 .38- propil) ] -cetona 7.46 (2H, m) , 7.73- 7.80 (2H, m) , 7.80- 7.90 !2H, m) Preparación de los Materiales de Inicio Los materiales de inicio para los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, anteriores, están ya asea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos normales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de inicio usados en las reacciones anteriores.
Método 1 N-Metoxi -N-metil -3 -tienilmetanamida Se adicionó piridina (5.0 mi) a una solución de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.00 g, 30.88 mmol) y cloruro de 2- (3-tienil) -acetilo (3.55 g, 25.0 mmol) en DCM (100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con agua (50 mi) , se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un líquido (3.2 g, 17.3 mmol). RMN 3.2 (s, 3H) , 3.6 (s, 3H) , 3.8 (s, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) .
Método 2 N-Metoxi -N-metil -2 -tieniletanamida Se adicionó piridina (0.5 mi) a una solución de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (0 mg, 3.08 mmol) y cloruro de 3- (2-tienil) -propionilo (435 mg, 2.5 mmol) en DCM (10 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con agua (5 mi) , se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un líquido (390 mg, 1.96 mmol); RMN: 2.8 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.2 (s, 3H) , 3.6 (s, 3H) , 6.8 (dd, 1H) , 6.9 (dd, 1H) , 7.1 (dd, 1H) .
Método 3 (3-Bromofenoxi) - (4-bromobencil) -cetona Se disolvieron 3 -Bromofenol (15 g) y piridina (12 mi) en DC (75 mi) y cloruro de (4 -bromofenil ) -acetilo disuelto en DCM (100 mi), se adicionó gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche, entonces la mezcla de reacción se lavó con agua, ácido clorhídrico 2M, solución de hidróxído de sodio 2M y salmuera. La mezcla de reacción se secó y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (100 % de tolueno) para dar el producto requerido (42 g) .
Método 4 N,N-Dietil-N- (g-ciano-4 -metoxibencil ) amino Se disolvió para-anisaldehído (2.76 g, 20 mmol) en metanol y se adicionó durante 1 hora a una solución de clorhidrato de dietilamina (2.74 g, 25 mmol) y cianuro de sodio (1.23 g, 25 mmol) en agua (5 mi) . La solución se agitó a 30°C durante 4 horas y luego se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y se extrajo con éter. Los extractos se lavaron con agua, solución saturada de metabisulf ito de sodio, agua y salmuera. El solvente se removió in vacuo para dar el producto como un aceite amarillo (3.6 g, 81 %) .
Método 5 (2 -Fluoro-4 -trifluorometilfenil) - (2 -bromoprop-2 -il ) -cetona Se colocó la (2-Fluoro-4-trifluorometilfenil) - (prop-2 -il) -cetona (Método 6) en ácido bromhídrico al 48 % (10 mi), y se adicionó gota a gota durante 6 horas bromo (1.8 mi) . La mezcla de reacción se lavó con agua para remover el bromo en exceso, el agua se pasó a través de un papel de separación de fases. La mezcla de reacción entonces se evaporó a sequedad para dar un rendimiento crudo de 10 g. Este producto se usó sin purificación adicional.
Método 6 (2-Fluoro-4-trifluorometilfenil) - (prop-2-il) -cetona Se disolvió 1- (l-Hidroxi-2-metilpropil) -2-fluoro-4-trifluorometil (Método 7; 10 g, 42.7 mmol) en DCM (50 mi). Se adicionó clorocromato de piridinio (13.8 g, 64.1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agitó a través de tierra diatomácea, se trituró el alquitrán restante con DCM (3 x 30 mi) y luego se evaporó a sequedad. El aceite resultante se disolvió en éter, se filtró a través de tierra diatomácea y se evaporó a sequedad para dar un rendimiento crudo de 8g. El producto se usó sin purificación adicional.
Método 7 1- (l-Hidroxi-2-metilpropil) -2 - fluoro-4 - trifluoromet ilo A n-butil - litio , (28.5 mi) en éter anhidro (50 mi) se adicionó 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoruro (10 g) en éter (50 mi) , gota a gota a -70°C y bajo argón. La reacción se agitó durante 15 minutos, y se adicionó una solución de butiraldehído (2.95 g) en éter (20 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Se adicionó ácido acético (10 mi) en éter (20 mi) en tanto que se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Se adicionó agua (20 mi) y la solución se dividió. La capa acuosa se lavó con éter, las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el solvente se removió in vacuo para dar un rendimiento crudo de 10 g. El producto se usó sin purificación adicional.
Método 8 2 - Cloro-5-acetiltiofeno A una suspensión de trifluoruro de aluminio anhidro (26.58 g) en tetracloruro de carbón (100 mi) se adicionó con agitación vigorosa cloruro de acetilo (15.7 g) durante 20 minutos con enfriamiento en agua con hielo. La mezcla resultante entonces se trató con 2 -clorotiofeno (23.7 g) , en tetracloruro de carbón (25 mi) , con enfriamiento en un baño con hielo durante un periodo de 35 minutos. En la solución rojo oscuro se agitó 1 hora adicional a 0°C y luego se vertió en hielo/agua/ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y evaporó para dar un aceite de color malva, que se solidificó gradualmente a un sólido de bajo punto de fusión (32 g) . Esto se usó sin purificación adicional .
Método 9 1- [1- (4 -Clorofenil ) -1- (trimetilsililoxi) -1- (ciano) prop-2 -il ] -1 , 2 , 4-triazol Se disolvió (4 -Clorofenil ) - [1- ( 1 , 2 , 4 -triazol - 1 -il) etil] -cetona (Método 10; 2.36 g, 10 mmol) en tolueno (15 mi), bajo nitrógeno. Esto se adicionó a una cantidad catalítica de yoduro de zinc (200 mg) y cianuro de trimetilsililo (1.2 g, 1.6 mi, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se calentó a 85°C y luego se dejó agitando a esta temperatura durante la noche. Después del enf iamiento, se adicionó éter a la reacción y luego la mezcla de reacción se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite naranja. Esto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto requerido. M/z 334 (M+) .
Método 10 (4-Clorofenil) - [1- ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1-il ) etil] -cetona Se suspendió hidruro de sodio (62.5 g, dispersión al 50%, 2 mol) en éter de petróleo y se lavó. Luego se liberó del solvente usando vacío alternante y argón hasta que se secó y fue tipo polvo. Se adicionó DMF anhidra (200 mi) bajo argón. Se adicionó una solución de triazol (90 g, 2 mol) en DMF (200 mi) manteniendo la temperatura entre 20 y 30°C por enfriamiento con agua con hielo. Esto se agitó durante aproximadamente 1.5 h hasta que no hubo efervescencia. Se adicionó una solución de (4-clorofenil) - (1-bromoetil) -cetona (Método 11) en DMF (250 mi) gota a gota con agitación y se mantiene la temperatura entre 20 y 30°C. La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se removió in vacuo y el residuo resultante se dividió entre éter y agua. Los extractos de éter se lavaron con agua, se secaron y el éter se removió in vacuo para dar una goma café. Se trituró una porción con éter de petróleo para dar una solución incolora que depositó lentamente agujas largas. El resto del material se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar el producto.
Método 11 (4-Clorofenil) - (1-bromoetil) -cetona Se disolvió 4 -Cloropropiofenona (122.5 g) en cloroformo (500 mi) . Se adicionó bromo (2 mi) y la solución se irradió con una lámpara de fotoinundacion hasta que empezó la reacción. Esto se enfrió a aproximadamente 10 °C en un baño con hielo y el resto del bromo (35.5 mi) se adicionó gota a gota, reaccionando casi inmediatamente. Después de la adición, el baño con hielo se removió y la reacción se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 200 mi), carbona ácido de sodio saturado y agua. La capa orgánica entonces se secó ( gS04) , y el solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo. Esto se recristalizó a partir de ciclohexano para dar el producto como cristales blancos.
Método 12 N- (Isopropil) -N- (mesil) ciclohexilamino A una solución agitada de N-isopropilciclohexilamina (2 g, 0.014 mol) y trietilamina (1.49 g, 0.015 mol) en DCM (80 mi) a 0°C se adicionó cloruro de mesilo (1.62 g, 0.014 mol). La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y e diluyó a aproximadamente 150 mi con DCM. La solución entonces se lavó con ácido clorhídrico (2M; 50 mi), agua (50 mi) y salmuera (30 mi), se secó (MgS04) , se filtró y evaporó para producir el producto como un aceite claro (2.26 g, 74%) .
RMN: 1.05 (br m, 1H) , 1.30 (br d, 8H) , 1.60 (br s, 2H) , 1.80 (br s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 3.30 (br m, 1H) , 3.80 (m, 1H) ; m/z: 219.
Método 13 N- (Metil) -N- (mesil)pirid-2-ilamino A una solución agitada de 2- (metilamino) piridina (2 g, 0.018 mol) y trietilamina (1.82 g, 0.018 mol) en DCM anhidra (80 mi) a 0°C se adicionó lentamente cloruro de mesilo (2.06 g, 0.018 mol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se dividió entre éter y agua. La capa orgánica se separó y se volvió a extraer con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para producir un aceite (2.2g, 67%). RMN: 3.00 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 7.15 (br m, 1H) , 7.45 (br m, 1H) , 7.75 (br m, 1H) , 8.45 (br s, 1H) .
Método 14 1- (Metil) -4- (mesil ) piperazina A una solución agitada de 1 -metilpiperazina (1 g, 10 mmol) y trietilamina (1.11 g, 11 mmol) en DCM anhidra (70 mi) a 0°C Se adicionó cloruro de mesilo (1.15 g, 10 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se dividió entre DCM y NaOH 2M. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y evaporó para producir un aceite (962 mg, 53%). RMN : 2.35 (s, 3H) , 2.50 (t, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) .
Método 15 1- (Isopropil) -4- (mesil ) iperazina Se aplicó el método 14, usando 1-isopropilpiperazina en lugar de 1-metilpiperazina . RMN (DMSO-d6) : 0.97 (d, 6H) , 2.70 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 3.08 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) .
Método 16 N- (Metil) -N- (mesil) -4-cloroanilina A una solución agitada de 4 -cloro-N-metilanilina (705 mg, 5 mmol) en piridina anhidra (4 mi) a 0°C se adicionó gota a gota cloruro de metanosul fonilo (0.41 mi, 5.25 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre éter (25 mi) y ácido clorhídrico 2M (30 mi) . La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 mi ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1M, y carbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y evaporaron. El material resultante se cristalizó a partir de EtOAc/isohexano para producir un sólido blanco (900 mg, 83%) . RMN: 2.85 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 7.35 (m, 4H) .
Métodos 17-20 El procedimiento descrito en el Método 16 se repitió usando las anilinas apropiadas para reemplazar la 4-cloro-N-metilanilina para obtener los compuestos descritos a continuación .
Ej . Compuesto RMN 17 N- (Metil) -N- (mesil) -4- 2.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H) , 3.80 metoxianilina (s, 3H), 6.9C (d, 2H), 7.30 (d, 2H) 18 N- (Etil) -N- (mesil) -4- 1.10 (t, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.65 metoxianilina (q, 2H), 3.80 (s, 3H) , 6.90 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) 19 N- (mesil) -4- 3.00 (s, 3H) , 6.70 (br s, 1H), cloroanilina 7.20 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) 20 N- (isoPropil) -N- 1.2 (d, 6H) , 2.95 (s, 3H) , 4.5 (mesil) -4-cloroanilina (m, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) Método 21 (N-Oxi-2-metilpirid-5-iloximetil) - (fenil) -cetona Se agitó ( 2 - Me t i Ip i ri d- 5 - i loxime t i 1 ) - ( feni 1 ) -cetona (Ejemplo 130; 5.7 g, 25.1 mmol) en DCM (50 mi) luego se enfrió en un baño con hielo antes de adicionar ácido meta-cloroperoxibenzoico (9.5 g, 27.6 mmol a 50%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado espeso se formó, esto se filtró completamente y se lavó con éter para dar el compuesto del título. El filtrado se evaporó para dar un sólido que se lavó con éter para dar una segunda recolección del producto (5.22 g) . Método 22 Cloruro de 4 - ( mor f ol inosul foni 1 ) benzoi 1 o Se adicionó ácido de 4- ( Mor fol inosul f oni 1 ) benzoi co (Método 23; 3.6 g; 0.0133 mol) a reflujo durante 10 horas en cloruro de tionilo (50 mi) que contiene una gota de DMF . Después de la concentración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido (3.54 g-92%) que se usó sin purificación.
Método 23 Ácido 4- ( Morfol ino sul foni 1 ) benzoi co A una suspensión de cloruro de 4-carboxifeni 1 sul foni lo (2.2 g; 0.01 mol) en DCM (25 mi) se adicionó lentamente morfolina (4.35 mi; 0.05 mmol) a reflujo suave. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó el DCM completamente. El residuo se acidificó con exceso de ácido clorhídrico acuoso. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vació sobre P2O5. Se obtuvo un sólido (2.2g-81%) . RMN (DMSO-d6) 2.9 (t, 4H) , 3.6 (t, 4H) , 7.8 (d, 2H) , 8.2 (d, 2H) . Método 24 Ácido 2 - (Metoximetiltio) benzoico A una solución agitada de hidróxido de potasio en polvo (1.68 g, 30 mmol) , bromuro de t r i e t i lbenc i 1 amonio (0.23 g, 10% en mol) en metanol seco (40 mi) y bromoclorometano (40 mi) se adicionó una solución de ácido t i os al i c í 1 i co (1.54 g, 10 mmol) en metanol seco (40 mi) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Se adicionó ácido clorhídrico (1M; 75 mi) y los productos orgánicos se extrajeron con DCM:éter (1:1) . Los productos orgánicos se mezclaron y lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron (MgS04) y se evaporaron para producir un sólido amarillo pálido (1.85 g, 93%) . M/z 197. Método 25 1- ( - Fluorof enil ) - 2 - me toxi e t anona A una solución 1.0 M de bromuro de 4- f luorof eni lmagnesí o en TF (24.0 ml , 24.0 mmol) a 0°C se adicionó una solución de metoxiacetonitrilo (1.42 g, 20.0 mmol) en éter (15 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico acuosos 1M (40 ml ) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 40 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (2.0 g, 11.9 mmol) . RMN 3.5 (s, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 8.0 (p, 2H) . Método 26 [1- (2 , 4 -Dicloro enil ) vinil ] - ( 4 - c lorofeni 1 ) -cetona Se agitó { 2 , 4 - Di clorobenc i 1 ) - ( 4 - c 1 orofeni 1 ) -cetona (Ejemplo 17 de Referencia; 15 g, 50 mmol) en tetrametildiaminometano (25 ml) y se enfrió en un baño con hielo. Se adicionó gota a gota anhídrido acético (25 ml ) , manteniendo la temperatura por abajo de 40°C. Cuando se terminó la adición, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo triturado en agua (500 mi) con agitación. El producto se precipitó y esto se recolectó por filtración y se secó en un desecante. P.f 90-93°C; RMN : 6.00 (d, 2H) , 7.35 ( m , 3H) , 7.75 (q, 4H) . Método 27 [2 - (4-Fluorofenil) vinil] -1- (4-trif luorometilfenil ) -cetona Se disolvió hidróxido de sodio (1 g, 25 mmol) en una mezcla de agua (80 mi) y etanol (20 mi) . Se adicionó 4 -trif luorometilacetofenona (3.6 g, 20 mmol) seguido por la adición rápida de 4 - f 1 uorobenza ldehí do (2.14 mi, 2.48 g, 20 mmol) durante lo cual la temperatura de reacción se mantuvo a aproximadamente temperatura ambiente con un baño de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante w horas, tiempo durante el cual se precipitó un sólido aceitoso. El recipiente de reacción se almacenó en un congelador durante la noche. El producto se filtró completamente, se lavó con agua hasta que el pH fue neutral y luego se recristalizó a partir de etanol con unas pocas gotas de agua para dar un sólido amarillento (3.25 g, 55%) . P.f. 89 - 92°C.
Métodos 28-31 El procedimiento descrito en el Método 27 se llevó cabo usando los materiales de inicio apropiados para stener los productos descritos a continuación. 1 Este compuesto se preparó usando hidróxido de litio como la base . Método 32 N- { 3 - [2 - ( -clorofenil) -1,3 -dioxolan-2 - il ] ropil ) -2- (trifluorometil) benzamida Se disolvió lentamente metal de sodio (1.25 g, 54 mmol) , en metanol (37.5 mi) y la solución resultante se enfrió en un baño con hielo y se adicionó gota a gota una solución de clorhidrato de hidroxilamina (314 mg , 4.5 mmol) (8.5 mi) . Después de la agitación de la mezcla durante aproximadamente 10 minutos, se adicionó 2 - { 3 - [ 2 - ( - clorof eni 1 ) - 1 , 3 -dioxolan-2-il]pro il}-lH-isoindol-l,3 ( 2H ) -diona (Método 35; 525 mg , 1.4 mmol) . Después de 6 horas, la mezcla de reacción se redujo en volumen, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con éter dietílico y se secó (MgS0 ) . A esta solución se adicionó cloruro de 2- (trifluorometil ) enzoilo (324 mg , 1.55 ramo 1 ) . Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el material resultante se sometió a cromatografía en columna (sílice, eluyente MeOH al 4 % en CH2Cl2) para dar el producto deseado (522 mg , 1.3 mmol ) . RMN: 1.59-1.75 (2H, m) , 1.90-2.04 (2H, m) , 3.40-3.51 (2H, m) , 3.68-3.81 (2H, m) , (3.91-4.06 (2H, m) , 5.88UH, bs) , 7.22-7.41 (4H, m) , 7.46- 7.63 (3H, m) , 7.65-7.71 (1H, d) ; m/z 414.
Métodos 33 y 34 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 32.
Mét Compuesto RM M/z 33 N- { 3 - [2 - (4 - 1.47- 1.62 (2H, m) 1.78- 434 elorofenil ) -1,3- 1.90 (2H, m) , 2 .89-2.99 (M+Na) + dioxolan-2 - il] - (2H, m) , 3 67-3. 76 [2H, m) , propil } - -metoxi- 3.87 (3H, s) , 3 .93-4.02 benceno- sul fonamida (2H, m) , 4 53-4. 65 !1H, t), 6.91- 7.00 (2H, d) 7.23- 7.35 (4H, m) , 7 .73-7.80 (2H, d) 34 N- {3- [2- (4- (CDC1 3 + CD3C02D) 382 clorofenil) -1,3- 1.62- 1.79 (2H, m) 1.90- dioxolan- - 2.06 (2H, m) , 3 .41-3.56 il ] propil } -2 , 6 - (2H, m) , 3 68-3. 83 (2H, m) , difluoro-benzamida 3.93-4.10 (2H, m) 6.87- 7.01 (2H, m) , 7 .19-7.44 (5H, m) 1 La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter dietílico, la fase orgánica se separó, se secó ( gS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El material resultante se sometió a cromatografía en columna eluyendo con MeOH en DCM . El material resultante se trituró con hexano.
Método 35 2 - { 3 - [2 - (4-clorofenil) -1,3 -dioxolan-2 - 11 ] pro il ) - 1H-isoindol-1,3 (2H) -diona Una mezcla de 2- (4-clorofenil) -2- (3-cloropropil) -1,3-dioxolano (Método 36; 10 g, 38.3 mmol) , ftalamida potásica (7.1 g, 38.3 mmol) y yoduro de potasio (0.95 g, 5.7 mmol) se agitó a aproximadamente 100°C en dimetilformamida seca (160 mi) durante 8 horas. Una cantidad adicional de ftalamida potásica (3.5 g, 18.9 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a 100°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua ( 900 mi) y el precipitado resultante se filtró completamente. Este material se lavó con agua, se trituró con hexano y se recristalizó a partir de etanol para dar el producto deseado (8.56 g, 23 mmol) . RMN : 1.68 -1.82 (2H, m) , 1.87 - 1.99 (2H, m) , 3.63 -3.76 (4H, m) , 3.93 -4.06 (2H, m) , 7.22-7.31 (2H, d) , 7.31-7.40 (2H, d) , 7.65-7.74 (2H, m) , 7.72-7.86 (2H, m) ; m/z 372. Método 36 2- (4-clorofenil) -2 - (3-clorop opil) -1, 3-dioxolano Una mezcla agitada de 4,4'-diclorobutirof enona (10 g, 46.1 mmol) , etilenglicol (13.7 mi, 16 g, 258 mmol) y ácido 4 - 1 ol ueno sul fóni co (3.17 g, 18.4 mmol) se sometió a reflujo en tolueno (200 mi) con remoción azeotrópica de agua (Dean & Stark) . Cuando no se destiló más agua la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto deseado (11.88 g, 45.5 mmol) (usado sin purificación adicional) . RMN : 1.76-1.91 (2H, m) , 1.94 -2.07 (2H, m) , 3.47- 3.58 (2H, t) , 3.70 -3.82 (2H, m) , 3.98-4.06 (2H, m) , 7.26-7.34 (2H, d) , 7.34-7.41 (2H, d) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque: anillo A se selecciona a partir de arilo o heteroarilo; R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoi lo , mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2 - 6alqueni 1 o , C2 _ salquini lo , Ci_6alcoxi, Ci.6alcanoilo , Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_ 6alquil ) amino , N , N - ( Ci - salqui 1 ) 2amino , Ci_ 6alcanoilamino, N -( Ci_6alqui 1 ) carbamoi lo , N,N-(d- 6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Cx-salcoxicarbonilo, N- (Ci.salquil ) sulfamoilo, N,N-(Ci_6alquil) 2sul f amo i lo , Ci-6alquilsulfoni lamino , carboc i el i lo , heteroc icl i lo , carbociclilCo-ealquilen-Y- y het eroc i c 1 i 1 C0-6a 1 qui 1 en - Y - ; o dos R1 en carbonos adyacentes se pueden formar un grupo o un grupo C3 - 5 al qui 1 eno ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; y en donde si el he t eroc i c 1 i 1 o contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 , R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-4alquilo, Ci_4alcoxi, N- (Ci_ 4alquil ) amino , N, N- (Ci_4alquil ) 2amino, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, C _ al coxi carboni 1 o , Ci- alcoxicarbonilamino , Ci-4alcanoiloxi , c arboc i c 1 i 1 o , he t e roc i c 1 i 1 o , carboc i c 1 i 1 Cx _ 4 al qui 1 o y he t e roc i c 1 i 1 Ci _ 4alquilo; o R2 y R3 forman conjuntamente he t ero c i c 1 i 1 o unido a oxo y espiro; en donde R2 , R3 , R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; X y Z se seleccionan independientemente a partir de -CRl:LR12-, -S(0)a-, -0-, -NR13-, -C(0) -, C(0)NR14-, -NRlsC{0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -S02NR1S- o -NR16S02-; en donde a es 0 a 2 r es 1 ó 2; 9 es 0 ó 1; P es 0 6 1 ; s es 0 ó 1; anillo B es carbociclilo o heterocí clilo ; en donde si el heterocicl ilo contiene una porción -NH-de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente del carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sul f amoi lo , t r i f 1 uoromet i 1 o , trif luorometoxi , C1. alquilo, C2- 4alquenilo, C2- alquinilo , Ci- alcoxi, C1_4alcanoilo, Ci- 4alcanoiloxi , N- (Ci_4alquil ) amino , N,N-(Ci_ 4alquil ) 2amino , Ci _4al canoi 1 amino , N-(CX- 4 a 1 qui 1 ) carbamoi lo , N , N- ( Cx .4alqui 1 ) 2carbamoi lo , Ci_ 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N - ( Ci - 4 al qui 1 ) sul f amoi lo , N , N- ( Ci - 4alqui 1 ) 2 sul f amoi lo , Ci_ alqui 1 sul foni 1 amino , carbociclilo, he t e roe i c 1 i 1 o , carboc i el i 1C0 - 4alqui 1 en- Y - y heterociclilC0-4alquilen-Y-; en donde Rs puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R18 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19 ; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -0-, -NR20 - , -C(0) -, -C(0)NR21-, -NR22C{0) - o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y Rla se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f luoromet i 1 o , t r i f luororne t oxi , Ci_4alquilo, C2_ 4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci - 4 a 1 c ano i 1 o , Ci_ 4alcanoiloxi , N- ( Ci - 4a 1 qui 1 ) ami no , N,N- (Ci_ 4alquil ) 2amino , Cx _ al canoi 1 amino , N- (Ci_ ¿alquil ) carbamoilo , N, N- (Ci- alquil ) 2carbamoilo , ??. 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2 , Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci- alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo, Ci - alqui 1 sul foni 1 amino , carbociclilo, y he eroc i el i 1 o ; en donde R7 , R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R26; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_ 4alquilo, Ci-4alcoxi, N ( Ci-4al qui 1 ) amino , N,N- (Ci_ 4alqui 1 ) 2amino , carbociclilo, heterociel ilo , c arboc i c 1 i 1 Ci_4 alqui lo , he t eroc i el i 1 ??.4al qui 1 o ; en donde 11 y R12 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R'4; y en donde si el heterociclo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opc i ona lment e sustituido por un grupo seleccionado a partir de R25; R24 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t ri f luorome t i lo , trif luorometoxi , Cj.. 4alquilo, C2-4alquenilo, C2 -4al qui ni 1 o , Ci_4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci_4alcanoiloxi , N - ( _4 a 1 qui 1 ) amino, N,N-( Ci _ al qu i 1 ) ¡amino , Cx - a 1 c ano i 1 amino , N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo , N, N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo , Ci-4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2 , Ci_4alcoxi carboni 1 o , N - (Ci-4alquil) sulfamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2sulfamoílo, y C1 _ a 1 qu i 1 sul foni lamino ; R8, R10, R17, R19 y R25 se seleccionan independientemente a partir de C1-4alquilo, Ci_ 4alcanoilo, Ci_4alqui 1 sul f oni lo , Ci - 4al coxi carboni lo , carbamoilo, N- (Ci_ alquil ) carbamoilo, N,N- (Ci- alquil ) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carboc icl i lo , heterociclilo y f enilsulf onilo; en donde R8 , Rlc, R17, R19 y R25 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más R27; R13, R14, R15, R16, R20 , R21 R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_ alquilsulf onilo y Ci_ alquilo; R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, t r i f 1 uorome t oxi , t r i f luorome i 1 o , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulf moilo , metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimet i lamino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N - me t i 1 c a rbamo i lo , N-etilcarbamoilo, , N- dime t i 1 carbamo i lo , N,N-diet i 1 carbamoi lo , N-metil -N-etilcarbamoilo , metiltio, etiltio, me t i 1 sul f inil o , e i 1 sul f ini lo , mesilo, et i 1 sul f oni 1 o , metoxicarbonílo, etoxicarbonilo , N-me t i 1 sul f amoi 1 o , N - e t i 1 sul f amoi 1 o , N,N-dime t i 1 sul f amoi lo , N , N- die t i 1 sul f amoi lo o N-metil-N-e t i 1 sul f moi 1 o ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento par el uso en la inhibición de lipHSDl; con la condición que el compuesto no sea (1-metil-l-pirid-3-iletil) - (pirid-3-il) -cetona.
2. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Anillo A se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo , benzot azol i lo o benzotienilo .
3. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en donde R1 halo, ciano, hidroxi, Ci_6alguilo, Ci-talcoxi , N , N- ( C1 _ 6alquil ) 2amino , Ci_ 6al qui 1 sul f oni 1 amino , carbociclilo y heterociclilC0-6alquilen- Y- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_ alcoxi ,- en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 Y es -S(0)a-, -0-; en donde a es 0 a 2 ; y R' es halo.
4. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicac ones 1-3, en donde R2 , R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, Ci-4alquilo, Cj.4alcoxi , N- ( C± _ al qui 1 ) amino , carbociclilo, carboc i c 1 i 1 Ci - 4alquilo, y heterociclilCi-4alquilo; en donde R2 , R3 , R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; en donde R9 se selecciona de halo, ciano, C1- alquilo y N,N- (Ci_ alquil ) 2amino .
5. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es -S(0)a-, -O-, -NR13 - , -NR15C(0) -, -S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 o 2; y R13, R15 y Rle se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo Ci-4a 1 qui 1 sul f oni 1 y Ci .4 a 1 qui 1 o .
6. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las eivindicaciones 1-5, en donde el anillo B es fenilo tienilo, furilo, tiazolilo, iper idini 1 o , piperazinilo , pirrol idini lo , 1,3-dihi droi soindol i 1 o , morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, piridilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4 - r iazo 1 i 1 o , 1 , 3 -benzodioxol ilo , tiomorf olinilo , pirimidinilo , pirazinilo, i r idazini lo , bencimidazolilo o pirimidinilo; en donde si el Anillo B contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es C1- alquilo o bencílo; en donde R17 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27; en donde. R27 es metoxi .
7. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, hidroxi, nitro, ciano, carbamoilo, Ci_ 4alquilo, C1-4alcoxi, Ci _4al canoi 1 o , N,N- (Ci-4alqui 1 ) 2amino , lamino , ?- {0?. 4alquil) carbamoilo, , N- ( Ci_4 alqui 1 ) 2c arbamo i lo , Ci_ 4alquilS(0)a en donde a es 0 o 2, Ci -4al coxi carboni lo , N,N- (Ci-4alquil ) 2sulf amoilo , c arboc i c 1 i 1 o , he t eroc i c 1 i 1 o y carbociclilC0-4alquilen- Y- en donde R6 puede estar o c i ona lment e sustituido de carbono con uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterocicl ilo contiene una porción -NH-ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19 ? es -C(O) o -C (O) NR21- ; R18 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci- alcoxi y he eroc i c 1 i 1 o ; R19 es he t eroc i el i 1 o y R21 es hidrógeno.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se representa en la reivindicación 1 en donde: anillo A se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzotienilo; R1 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, N,N- (C^6alquil) 2amino, Ci- 6 al quí 1 sul f oni 1 amino , carbociclilo y heterociclilC0_ 6 al qui 1 en- Y - o dos R1 en carbones adyacentes pueden formar un grupo oxiC1_4alcoxi ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; Y es -S(0)a-, o -0-; en donde a es 0 a 2; y R7 es halo; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes ; r e s 1 o 2 ; s es 0 ; R2 , R3 , R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, Ci_ 4alquilo, Ci-4alcoxi , N - ( Ci - 4al qui 1 ) amí no , carbociclilo, carbociclilCi_ alquilo y heterociclilCi- alquilo; en donde R2, R3 , R4 y R5 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 ; en donde R9 se selecciona a partir de halo, ciano, Ci_ alquilc y N , N - ( Ci - 4 a 1 qu i 1 ) 2 amí no ; X es -S(0)a-, -0-, -NR13 - , -NR15C(0) -, S02NR16- o -NR16S02-; en donde a es 0 o 2 ; y R13, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci-4alquilsulfonilo y Ci-4al quilo; q e s 0 o 1 ; p e s 0 o 1 ; anillo B es fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piperidinilo, piperaz ini lo , pi r rol i dini 1 o , 1 , 3 -dihidroisoindolilo , morfolinilo, naftilo, ciclohexilo, píridilo, imidazolilo, 1 , 2 , - tr iazol i lo , 1 , 3 -benzodioxolilo , t i omor f ol ini 1 o , pirimidinilo , pirazinilo, pi r i daz ini 1 o , bencimidazolilo o pirimidinilo; en donde si el Anillo B contiene una porción -ÑH- , ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en un grupo seleccionado a partir de R17; R17 es Ci_4alquilo o bencilo; en donde R17 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27; en donde. R27 es metoxi; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, hidroxi, nitro, cíano, carbamoilo , Ci-4alquilo, C1_4alcoxi, Ci-4alcanoilo, N,N-(Ci- alquil ) 2amino , Cx _4 al c ano i 1 ami no , N- (Ci_ alqui 1 ) carbamoilo , , N - ( Cx _ 4 al qui 1 ) 2 carbamo i 1 o , d-4alquilS (0)a en donde a es 0 o 2 , Ci -4 a 1 c oxi carbón i 1 o , N,N- ( Ci _4alqui 1 ) 2sul f amoi 1 o , c arboc i c 1 i lo , he t eroc i el i 1 o y ca rboc i c 1 i 1 C0 _ al ui 1 en - Y - ; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido de carbono con uno o más grupos seleccionados a partir de R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH -ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19; Y es -C (0) o -C (0) R21 - ; R18 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi , Ci-4alcoxi y heterociclilo; R19 es heterociclilo; y R21 es hidrógeno; m es 0-3 ; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de l^HSDl; con la condición que el compuesto no sea (1-metil-l-pirid-3-iletil) - (pirid-3-il) -ceto a.
9. Un compuesto de la fórmula (I) como se representa en la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: [2 - (4-clorofenil) -1- (pirid-3-il) etil] - (4- clorofenil) -cetona; [2 - (4-clorofenil) -1- (pirazin-2-iDetil] -( p i r idin - 3 - i 1 ) -cetona; ( a - me t i 1 amino - 4 - c 1 orobenc i 1 ) - (4-clorofenil) -cetona ,- (benzotiazol-2-il) - (pirrolidin-1-i 1 sul f oni lme t i 1 ) -cetona; (tiazol-2-il) - (pirrolidin-1-ilsulfoni lme t i 1 ) -cetona; [1- (morf ol inosulf onil ) - 1 -met i let i 1 ] - (4-fluorofenil) -cetona; (4-fluorofenil) - [N- (ciclohexil) -N-(isopropil) sul famoi Iraet i 1 ] -cetona; (4-fluorofenil ; - [N- (pirid-2-il) -N-( me t i 1 ) sul famoi lme t i 1 ] -cetona; ( 4 -met i 1 feni 1 sul f oni lme t i 1 ) - ( 4 - cianofeni 1 ) -cetona; (4 -etoxif enoximetil ) - (4-clorofenil) -cetona; (4-clorofenil) - [3- (2,6-di f 1 uorobenzoi lami no ) propi 1 ) ] -cetona; y (4-clorofenil) - [3- ( 4 - me t oxi f eni 1 sul f oni 1 -amino) propil) ] -cetona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se representa en la reivindicación 1 seleccionado de: ( - me i 1 - a - hi droxi - 4 - c 1 orobenc i 1 ) - (4-clorofenil) -cetona; (morf olinosulf onilmetil ) - ( 4 - f luoro f eni 1 ) -cetona; ( N- me t i 1 - 4 -met i lani 1 inosul f oni lmet i 1 ) - (4-clorofer.il ) - cetona ; y (N-metil -4 -cloroanilinometil ) - ( 4 - c 1 oro f eni 1 ) -cetona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el uso en la inhibición de li HSDl.
11. Un compuesto de la fórmula (Ij) : caracterizado porque: R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo , C2 -6al uini lo , Ci_6alcoxi, Ci-Salcanoilo, d-6alcanoiloxi , N- (Ci_ 6alquil ) amino , N , N- ( Ci-Éalqui 1 ) 2amino , Ci- 6al canoi lamino , N- ( Ci-6al qui 1 ) carbamoi 1 o , N,N- (Ci- 6alquil ) 2carbamoilo , Ci_6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C1-6alcoxicarbonilo, N - ( Ci_ 6al qui 1 ) sul f amoi lo , N , N - (Ci-6alquil) 2sul f amoilo , Cj -6al qui Isul foni lamino , carboc i c 1 i lo , heterocicl ilo , carboc ic 1 i 1C<¡ - 6al qui len -Y- y he t eroc ic 1 i lCo-ealqui 1 en- Y ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxiCi_ alcoxi o un grupo C3 _ 5al qui 1 eno ; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; y en donde si el he t eroc i c 1 i 1 o contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8 n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci_ 4alquilo, C1-4alcoxi, N- (Ci_4alquil ) amino , N,N- (Ci- alqui 1 ) 2amino , C -4alqui 1 S ( 0 ) a , en donde a es 0 a 2, Cx _ 4 al coxi carboni 1 o , Ci-4alcoxicarbonilamino , Ci_ al cano i 1 oxi , carbociclilo , he t eroc i c 1 i 1 o , carbociclilCi-4alquilo y he t e roe i c 1 i 1 ? - a 1 qui 1 o ; o R2 y R3 forman conjuntamente het eroci c 1 i 1 o unido a oxo o a espiro; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opc i ona 1 ment e sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10; anillo B es heterociclilo enlazado al sulfonilo de la fórmula (Ij) vía el átomo de nitrógeno; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, aniño, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f luorome t i 1 o , trif luorometoxi , Ci-4alquilo, C2. alquenilo, C2 a 1 quiñi 1 o , C!_4alcoxi, Cx . al cano i 1 o , Ci_ 4alcanoiloxi , N- ( Ci-4a 1 qui 1 ) amino , N,N- (Ci_ alquil ) 2amin°, lamino , N- (C1. 4alquil ) carbamoilo , , - ( C1-4al qui 1 ) 2c arbamoi lo , j. 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, N- (Ci-4alquil) sul f amo i 1 o , N , N - ( 1 ) 2 sul f amo i 1 o , Ci al qui 1 sul foni 1 amino , carboc el i 1 o , heterociclilo carbociclilC0- alquilen-Y- y he t eroc i c 1 i 1 C0 - a 1 qu i 1 en -Y-; en donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R1B; y en donde si el he erocicl lo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opc i ona 1 ment e sustituido por un grupo seleccionado a partir de R19 ; m es 0-3; en donde los valores de R° pueden ser los mismos o diferentes ; Y es -S(0)a-, -0-, - NR20 - , -C(0) , -C(0)NR21-, -NR22C(0)- o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R3 y Rla se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trif luorometilo, trif luorometoxi , Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci_4alcoxi, Ci -4 a 1 cano i 1 o , Ci- alcanoiloxi , N- { Ci . alqui 1 ) amino , N,N-(Ci_ ^alquil ) 2amino , Ci - 4 a 1 c ano i 1 amino , N-(Ci_ 4alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-4alquil ) 2carbamoilo , Ci_ 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Cx_ a 1 coxi c arboni 1 o , N - ( 2 - al qüi 1 ) sulfamoilo, N,N - (Ci-4alquil) 2 sul f amoi lo , y Ci_4alqui 1 sul fonilamino , carbociclilo y heterociclilo; en donde R7, R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R2S; R8 , R10, R17 y R19 se seleccionan a partir de Ci_ alquilo, Ci .4a 1 c anoi 1 o , Ci-4alqui 1 sul foni lo , Ci_ 4 al coxi carboni 1 o , carbamoilo, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, he t eroc i c 1 i 1 o y feni 1 sul f oni 1 o ; en donde R8, R10 , R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos opcionalraente en el carbono por uno o más R27; R20, R21 , R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo, Ci_ a 1 qui 1 sul f oni 1 o y Ci - a 1 qu i 1 o ; R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi , trif luorometoxi , trif luorometilo , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimet i 1 amino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, -me i 1 carbamoi 1 o , N-et i 1 carbamoi lo , N , N - dime t i 1 carbamo i 1 o , N, ardí e t i 1 carbamoi lo , N -met i 1 -N - e t i 1 carbamoi 1 o , metiltio, etiltio, met ilsul f inilo , e t i 1 sul f ini 1 o , mesilo, e t i 1 sul f oni lo , metoxicarbonilo, · etoxicarboni lo , N-metilsulf amoilo, N- e t i 1 sul f amoi 1 o , N, redime t i 1 sul famoi lo , , N- die t i 1 sul f amoi lo o N-metil-N-etilsulf amoi 1 o ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no sea ( feni 1 ) - [a - (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -cetona ; (fenil) - [a- (morfolinosulfonil) bencil] -cetona; ( 4 - carbamo i 1 feni 1 ) - [4- ( 5 - c 1 orop i ri d in - 2 -iloxi)piperidin-l-ilsulfonilmetil] -cetona; ( 4 - carbamoi 1 f enil ) - [4- (4-fluorofenil)piperidin-l-ilsulfoni lme t il] -cetona ; ( - f luorof enil ) - [4- ( 5 - c 1 oro i r i di n - 2 -iloxi) píperidin-1-ilsulfonilmetil] -ce ona; (fenil) - [4- ( 5 - c 1 oropi ridin - 2 - i loxi ) piperidin-1 - i 1 sul foni lmet i 1 ] -cetona; (4-clorofenil) - (piperazin-l-ilsulfoni lmet i 1 ) -cetona ; (4-clorofenil) - [4- ( t -but oxi carbóni l)piperazin-l-ilsul f oni lmet il] -cetona; ( 4 - hi droxi fenil) -morfol inosulfoni lmet i 1 ) -cetona, o (fenil) - (1,2,3,4-tetrahidroi soquinol in - 2 -i 1 sul foni lmet i 1 ) -cetona y con la condición que cuando R2 y R3 son hidrógeno, m es 0 y el Anillo B es 4-me t i Ipipera z in - 1 - i 1 o , entonces (R^n no es hidrógeno, 4-fluoro, 4-nitro, 3 , 4 - dimetoxi , 4-metoxi, 4-t-butilo, 4 -trif luorometilo o 4-cloro; y con la condición que cuando R2 y R3 son hidrógeno, m es 0 y el Anillo B es raorf olino entonces ( ^n no es hidrógeno, 4 - dime t i 1 ami no , 4-nitro, 4-metoxi, 4-t-butilo, 4 - t r i f luorome t i 1 o , 4-fluoro o 4-cloro.
12. Un compuesto de la fórmula (Ik) : (Ik) caracterizado porque: R1 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, idroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-ealquilo, C2 - salquen i 1 o , C2.6 a 1 qu ini 1 o , Ci-ealcoxi, , Ci.6alcanoiloxi , N-(CX_ salquil) amino, , - ( C2 _ 6a 1 qu i 1 ) 2 amino , Cj. 6alcanoilamino , N- ( C1-6al qui 1 ) carbamoi lo , N,N-(Ci_ 6alquil) 2carbamoilo, Ci _ 6 al qui 1 S ( O ) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, K- (C^6alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci-6alquil) 2sulf amoilo, C!^alquilsulfoni lamino, carboc i el i lo , heterociclilo , carbociclilCo-6alquilen-Y- y het eroc i el i lCo al qui len - Y ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxi Cj -4 a 1 coxi o un grupo C3 _ 5alqui 1 eno ; en donde R1 puede estar opc i onalment e sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R7 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opc i onal ment e sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, Cx_ 4alquilo, C^4alcoxi , N- ( Ci_4al gui 1 ) amino , N,N- (Ci_ a 1 qui 1 ) 2amino , Ci -4a 1 qu i 1 S ( O ) a en donde a es 0 a 2 , Ci- alcoxicarbonilo, Ci- a 1 coxi carboni 1 amino , d- alcanoiloxi , carboci el i 1 o , heterociel i lo , carbociel ilCi-4alquilo y he t e roc i el i 1 Ci - a 1 qu i 1 o ; o R2 y R3 forman conjuntamente un het e roe i el i 1 o unido a oxo o espiro; en donde R2 y R3 pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de R9 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcíonalraente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R10 ; anillo B es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R17; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trif luoromet ilo , trif luorometoxi , Ci-4alquilo, C2- alquenilo, C2 -4alquini lo , Ci- alcoxi , C1- alcanoilo, Ci-4al canoiloxi , N- ( Ci-4a lqui 1 ) amino , N,N- (Ci_ 4alquil ) lamino , Ci-4alcanoilamino , N- (Ci_ 4alquil ) carbamoilo, N , N- ( Ci _4alqui 1 ) 2carbamoi 1 o , Cx. 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci- alcoxicarbonilo, N - (Ci_ alquil) sulfamoilo, N , N - (Ci. alquil ) 2sul f araoilo , Cx -4 alqui 1 sul f oni 1 amino , carboc icl i 1 o , he t er oc ic 1 i 1 o carboc i el i 1 C0-4alqui 1 en - Y - y he t eroc i c 1 i 1 C0 -4 a 1 qu i 1 en -Y - ; en donde RG puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados a partir de 18 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de Rls; m es 0-3; en donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -S(0)a-, -O-, -NR20-, -C(O) , -C(0)NR21-, -NR22C(0)-' o -S02NR23-; en donde a es 0 a 2; R7, R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f 1 uoromet i 1 o , trif luorometoxi , C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2 - 4 a lquini lo , , C1-4alcanoi lo , Ci-4al canoi loxi , N- ( Ci_ alqui 1 ) amino , N,N- (Ci_ 4alqui 1 ) 2amino , Cj. - 4 al canoi 1 amino , N- (Ci- 4alquil) carbamoilo, N , N - ( Ci_4 al qui 1 ) 2carbamoi lo , Ci_ 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, C1 _4 a 1 coxi carboni 1 o , N - (Ci-4alquil) sulfamoilo, N , N- (Ci_4alquil) 2sulfamoilo, Cx alqui 1 sul f oni 1 amino , carbociclilo y heterociclilo ; en donde R7 , R9 y R18 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R2S ; R8, R10, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de Ci -4al qui 1 o , Ci-4alcanoilo, Ci-4alquilsulf onilo , Ci-4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N - ( Ci .4 a 1 qui 1 ) c arbamoi 1 o , N,N- (Ci- 4alquil ) carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, carbociclilo, heterociclilo y fenilsulf onilo ; en donde R8 , R10, R17 y R19 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más Rz 7 ; R1S, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fenilo Ci. 4alquilsulf onilo y Ci-4alquilo; R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trif luorometoxi , t i f luorome t i 1 o , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-met l-N-etilamino, acet i 1 amino , N-met i 1 carbamoi lo , N-e t i 1 carbamoi 1 o , N , N- dimet i 1 carbamoi 1 o , N,N- dietilcarbamoilo, N-me t i 1 - - et i 1 carbamoi 1 o , metiltio, etiltio, metilsulf inilo, et i 1 sul f ini 1 o , mesilo, et ilsul fonilo , metoxicarbonilo, etoxicarboni lo , N-met i 1 sul f amoi 1 o , N - e i 1 sul f amo i lo , ?,?-dime t i lsul f amo i lo , , -me i 1 sul f amo i lo o N-metil-N-e t i 1 sul f amoi 1 o ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición que este compuesto no sea ( f eni 1 ) - ( 5 -met ilpira zol - 3 -i lami nosul f oni Ime i 1 ) -cetona; (fenil) - [ (2-metil-6-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-il) aminosul fonilmetil] -ce ona ; (fenil) - (l-fenil-3-metilpirazol-5-i 1 aminosul f oni Imet i 1 ) -cetona; (fenil) - [1- (ciclohexil -N-metilaminosulf onil) etil] - cetona ; (fenil) - [1- ( f eni 1 -N-met i 1 aminosul f oni 1 ) e t i 1 ] -cetona ; (fenil) - ( c i el ohexi 1 aminosul f oni lmet i 1 ) -cetona ; (fenil) - [ (2-fenil-4-acetil-5-metilimidazol-3-il] -N-metilaminosul fonilmetil] -cetona; (fenil) - [ (2-fenil-4-acetil-5-metilimidazol-3-il] aminosul f oni lmet i 1 ] -cetona; (fenil ) - (2,4,5,6,7,8- hexahidrocicloheptapirazol -3 - ilaminosul foni lme t i 1 ] -ce tona ; (fenil)- (4,5,6,7 - e t rahi dro - 2 H - inda z ol - 3 -ilammosulf onilraetil] - cetona; (fenil) - [ (4-fenil-5-metilpirazol-3-il) aminosul foni lme i 1 ] -cetona; (fenil) - [3- (1- carbo imet i 1 - 3 - met i 1 - 4 - oxo -1, 2 , 3,4-tetrahidroftalazin-2-il) anilinosulf onilmetil] -cetona (fenil) -{3- [1- (me toxicarbonilme il) -3- me til-4 - oxo -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroftalazin-2-il] anilinosulfoni lmet il} -cetona ; (fenil) - ( 4 -me 1 ani 1 inosul f oni lme i 1 ) -cetona; (fenil) - (2-benzoil-4-cloroanilínosulf onilraetil) -cetona; (fenil) - (2,3-dimetilanilinosulfonilmetil) -cetona ; (fenil) - (3,4-dimetilanilinosulfonilmetil) -cetona ; (fenil) - ( 3 -me t i 1 ani 1 i nosul f oni lme t i 1 ) -cetona; (fenil) - ( 3 -metoxiani 1 inosul f oni lme t i 1 ) -cetona ; (fenil) - (anilinosulfonilmetil ) -cetona; (fenil) - ( 2 - acet i 1 ani 1 inosul foni lmet i 1 ) -cetona ; o (fenil) - [a- (N-etilanilinosulfonil) bencil] -cetona .
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , (Ij) o (Ik) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 11 o 12, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la fórmula (I) , (Ij) o (Ik) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 11 o 12, caracterizado porque es para uso en un método de tratamiento terapéutico o profiláctico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
15. Un compuesto de la fórmula (I) , (Ij) o (Ik) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 11 o 12, caracterizado porque es para uso como un medicamento.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , (Ij) o (Ik) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 11 o 12, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de ??ß?ß?? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
17. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, 10 ó 16, en donde la producción de, o producir, un efecto inhibitorio de llPHSDI se refiere al tratamiento de un síndrome met aból ico.
18. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, 10 ó 16, en donde la producción de, o producir, un efecto inhibitorio de IlPHSDI se refiere al tratamiento de diabetes, obesidad, hiperl ipidemia , hipergl iceraia , hiperinsulinemia o hipertensión, de manera particular diabetes y obesidad.
19. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, 10 ó 16, en donde la producción de, o producir un efecto inhibitorio de liPHSDl se refiere al tratamiento de glaucoma, osteoporosis , tuberculosis, demencia, desordenes cognitivos o depresión.
20. Un método para la producción de un efecto inhibitorio de ??ß?ß?? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o un compuesto de la fórmula (Ik) de conformidad con la reivindicación 11, o un compuesto de la fórmula (Ij) de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2005118538A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 Amgen, Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
NZ551602A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ552398A (en) * 2004-07-28 2010-08-27 Hoffmann La Roche Aryl-pyridine derivatives as 11-beta-HSD1 inhibitors for treatment of diabetes
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2006232660B2 (en) 2005-04-05 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2636826C (en) 2006-01-18 2011-11-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007135427A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperazine and 1,4-disubstituted azepane as 11 -beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors
ATE476418T1 (de) * 2006-06-08 2010-08-15 Amgen Inc Benzamidderivate und assoziierte verwendungen
TW200808695A (en) 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
BRPI0714200A2 (pt) * 2006-07-05 2012-12-25 Hoffmann La Roche composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2350077B1 (es) * 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
NO2482815T3 (es) * 2009-10-02 2018-09-29
EP2528898A2 (en) * 2010-01-25 2012-12-05 Kareus Therapeutics SA NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
WO2011133712A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103373936B (zh) * 2012-04-16 2015-12-02 南京大学连云港高新技术研究院 一类含类对乙酰氨基酚结构的苯乙酰胺类衍生物及其制法
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
WO2014095381A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
CN110128370A (zh) 2013-01-29 2019-08-16 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
CN107922360B (zh) * 2015-06-23 2021-05-25 科思创德国股份有限公司 取代的三嗪及其制造方法
CN104961674B (zh) * 2015-07-23 2018-08-17 湖南方盛制药股份有限公司 用于合成依托考昔的对照品的制备方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
JP2020502064A (ja) * 2016-11-29 2020-01-23 エピザイム，インコーポレイティド スルホン酸基を含むｋａｔ阻害剤としての化合物
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CN106632037A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 温州大学 一种异喹啉化合物的合成方法
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN109896986B (zh) * 2017-12-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 木脂素类天然产物4-o-甲基三白草醇的结构简化物，其制法和其药物组合物与用途

Also Published As

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