BRPI0714200A2

BRPI0714200A2 - composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades

Info

Publication number: BRPI0714200A2
Application number: BRPI0714200-5A
Authority: BR
Inventors: Kurt Amrein; Werner Neidhart; Daniel Hunziker; Bernd Kuhn; Alexander V Mayweg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2012-12-25
Also published as: IL196120A; WO2008003611A1; MX2008016426A; RU2009103650A; RU2417989C2; CA2655692A1; JP2009541434A; IL196120A0; ES2391583T3; CL2007001945A1; JP4959794B2; CA2655692C; EP2044034A1; KR101089012B1; US20080009499A1; EP2044034B1; ZA200810862B; TWI329104B; PE20080399A1; TW200811115A

Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE ALQUIL-PIRIDAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇçO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O MESMO, SEU USO E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES. Compostos da fórmula bem como os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R4 têm os significados expostos na reivindicação 1, podem ser usados na forma de composições farmacêuticas.

Description

COMPOSTO DERIVADO DE ALQUIL-PIRIDAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O MESMO, SEU USO E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA

DE ENFERMIDADES

Refere-se a presente invenção a novos derivados de piridazina utilizados como de Ilb-HSDl (T2D).

A invenção relaciona-se particularmente com compostos da fórmula (!)

(!)

em que

R1 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil;

R2 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; ou

R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais

eles estão anexados formam

15

R

R-

ou

O |

M^Ca

R3 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou trifluorometil; R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil, ciclopentilmetil, 3,3-dimetil- butil ou 1-ciclopropil-l-metil-etil;

R5 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R6 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R7 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésters.

Os glicocorticóides (cortisol em seres humanos, corticosterona em camundongos e ratos) são uma classe importante de adrenocorticosteróides que regulam muitos dos processos metabólicos e homeostáticos e formam um componente chave da resposta ao estresse. Os

glicocorticóides agem por meio dos receptores de glicocorticóides intracelulares e, em alguns tecidos, dos receptores de mineralocorticóides; sendo os dois fatores de transcrição nuclear. A ação dos glicocorticóides nos tecidos visados depende não somente das concentrações de esteróides circulantes e da expressão celular de receptores, mas também das enzimas intracelulares que de forma critica determina em que extensão os glicocorticóides obtêm acesso aos receptores de uma forma ativa. As deidrogenases llbeta-hidroxiesteróides (llbeta- HSD's) catalisam a interconversão do 11-hidróxi- glicocorticóide ativo principal (Cortisol nos homens) e seus 11-queto metabólitos inativos (cortisona nos homens).

A enzima llbeta-hidroxiesteróides deidrogenase tipo 1 (Ilbeta-HSDl) inter-converte glicocorticóides inativos em ativos, desempenhando assim uma função principal na modulação local de concentração de agonistas celulares e, desta forma, a ativação dos receptores de corticosteróides nos tecidos visados. Em um estudo recente realizado pela F. Hoffmann-La Roche analisaram-se as diferenças na expressão de genes em homens magros e obesos utilizando-se tecnologia de matriz de genes a fim de identificar alterações especificas na expressão de genes que pode estar associada com resistência a insulina ou metabolismo alterado. Este estudo revelou que o mRNA para Ilbeta-HSDl é regulado aproximadamente duas vezes mais em tecido adiposo em indivíduos obesos. Além disso, a sobre-expressão de Ilbeta-HSDl em adipócitos de camundongos conduziu a obesidade visceral e a um fenótipo semelhante a síndrome-X (Masuzaki H. et al. , Science. 2001 Dec 7; 2 94 ( 554 9) : 2166-7 0 . ) . Tomados em conjunto, estes dados sustentam muito fortemente uma função importante do Ilbeta-HSDl na indução de obesidade e no enfraquecimento dos parâmetros de homeostase de glicose e lipideos. Desta forma, a inibição seletiva desta enzima poderia abaixar os níveis de glicose do sangue nos pacientes diabéticos do Tipo 2, normalizar parâmetros de lipideos elevados e/ou reduzir o peso em pacientes obesos.

A primeira indicação farmacológica de que a inibição da Ilbeta-HSDl nos homens pode ter efeitos benéficos foi obtida pelo uso de carbenoxolona, uma droga anti-úlcera que inibe tanto a Ilbeta-HSDl quanto a enzima llbeta-HSD2 relacionada. 0 tratamento com carbenoxolona conduziu a um aumento na sensibilidade à insulina, indicando que essa inibição da Ilbeta-HSDl pode reduzir os níveis de cortisol celular e, portanto, reduzir ao mínimo alguns de seus efeitos prejudiciais. (Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159).

A Ilbeta-HSDl é expressada em muitos tecidos, incluindo o fígado, tecido adiposo, músculos lisos vasculares, pâncreas e cérebro. A sua atividade é dependente de NADP(H) e tem uma afinidade relativamente baixa para o seu substrato (em comparação com a llbeta- HSD2). A Ilbeta-HSDl no tecido é homogeneizada e quando purificada é bidirecional, exibindo reações de llbeta- deidrogenase e de llbeta-reductase, com maior estabilidade da atividade de deidrogenase (P.M. Stewart e Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Entretanto, quando a atividade da enzima é testada em células intactas, a atividade da llbeta-reductase predomina, o que regenera os glicocorticóides ativos a partir das suas formas 11-queto inertes. Essa regeneração de glicocorticóides aumentará os níveis de glicocorticóides intracelulares efetivos e desse modo amplificará a atividade de glicocorticóides. É esta concentração de cortisol celular elevada que poderá conduzir à produção de glicose hepática aumentada, diferenciação de adipócitos e resistência à insulina.

A inibição da Ilbeta-HSDl deverá não somente reduzir os sintomas associados à Sindrome-X / Diabetes típica, mas também deverá ser segura e sem maior efeito colateral. Estudos realizados com a carbenoxolona

inibidora não-específica realçaram a importância de desenvolver inibidores de Ilbeta-HSDl específicos. A inibição da enzima llbeta-HSD2 é insuficientemente tolerada e resulta em pressão sangüínea aumentada. Em contraste, a inibição da Ilbeta-HSDl deverá ser bem tolerada, uma vez que se constatou que camundongos submetidos a Ilbeta-HSDl eram saudáveis e resistiram a hiperglicemia provocada por obesidade ou estresse (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26) :14924-9) . De forma semelhante quando submetidos à fome, estes camundongos tiveram ativação atenuada das enzimas hepáticas chave que estão envolvidas na gliconeogênese. Além disso, estes camundongos tiveram perfis de lipideos e lipoproteinas aperfeiçoados, sugerindo que a inibição de HSDl pode ser altamente eficaz e segura. Relatórios recentes indicam que os inibidores de Ilbeta-HSDl também podem ser benéficos para reduzir pressão sangüínea alta (Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 Jul; 112 (1) : 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7):481-90), para aperfeiçoar a percepção (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17) :6734-9) ou para aperfeiçoar os déficits associados com Alzheimer. Tomada em conjunto, a inibição da llbeta- HSDl poderá ser uma abordagem segura e eficaz para tratar os sintomas de diabetes, obesidade e outras enfermidades.

Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis são novos e têm propriedades farmacológicas valiosas. Com

particularidade, eles são inibidores de Ilb-HSDl e eles exibem seletividade contra a enzima llbeta-HSD2 relacionada. Conseqüentemente, os compostos que são inibidores específicos de Ilbeta-HSDl representam uma abordagem para, por exemplo, abaixar os níveis de glicose no sangue e normalizar os parâmetros de lipideos em pacientes diabéticos do Tipo II pela modulação da concentração local do cortisol glicocorticóide ativo no tecido visado (fígado, tecido adiposo).

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia,

hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II.

Os compostos desta invenção podem ser usados ainda na profilaxia e/ou no tratamento de pressão ocular do olho elevada, discernimento, Alzheimer e/ou neurodegeneração.

Adicionalmente, os compostos desta invenção podem ser usados para promover a cicatrização de feridas, particularmente por aplicação tópica. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para melhorar a insuficiência cognitiva, particularmente a insuficiência desenvolvida com a idade, e melhorar a memória.

Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres anteriormente mencionados em si e o seu uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a manufatura dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos ditos compostos, ésteres e sais para a profilaxia e/ou terapia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II, e o use dos ditos compostos e sais para a produção de medicamentos destinados ao tratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II.

Os compostos da presente invenção podem ser ainda combinados com agonistas de PPAR (alfa, gama, delta), DHEA (deidroepiandrosterona) , inibidores de DPPIV, inibidores de insulina e/ou de lipases, com particularidade orlistat. Na presente invenção, o termo "alquil",

individualmente ou em combinação, significa um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferencialmente um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferível um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert- butil, pentils isoméricos, hexils isoméricos, heptils isoméricos e octils isoméricos, preferentemente metil e etil e mais preferivelmente metil.

O termo "cicloalquil", individualmente ou em combinação, significa um anel cicloalquil com 3 a 8 átomos de carbono e preferencialmente um anel cicloalquil com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquil C3-Cg são ciclopropil, metil-ciclopropil, dimetilciclopropil,

ciclobutil, metil-ciclobutil, ciclopentil, metil-

ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil, dimetil- ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Preferencialmente o cicloalquil é metil-ciclopropil e particularmente 1-metil- ciclopropil. Ciclopropil é particularmente preferido.

O termo "alcóxi", individualmente ou em combinação, significa um grupo de fórmula alquil-O-, no qual o termo "alquil" tem um significado previamente descrito, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e tert-butóxi, preferencialmente metóxi e etóxi e mais preferencialmente metóxi.

0 termo "hidroxialquila", individualmente ou em

combinação, significa um grupo alquil conforme definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogênio, preferencialmente um átomos de hidrogênio é trocado por um grupo hidróxi. Exemplos de hidroxialquil são hidroximetil e hidroxietil.

0 termo "aril", individualmente ou em combinação, significa um grupo fenil ou naftil, preferencialmente um grupo fenil, o qual opcionalmente carrega um ou mais substituintes, preferencialmente um a três substituintes, cada um independentemente selecionado entre halogênio, trifluorometil, trifluorometóxi, amino, alquil, alcóxi, alquilcarbonil, ciano, carbamoil, alcóxicarbamoil, metilendioxi, carboxi, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, hidróxi,

nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquil e similares. Exemplos são fenil ou naftil, particularmente fenil, opcionalmente substituído com um a três, preferencialmente um a dois substituintes, cada um independentemente selecionado entre alquil, halogênio, alcóxi,

trifluorometóxi, nitro e trifluorometil.

O termo "arilóxi", individualmente ou em combinação, significa um grupo aril-O- em que o termo "aril" tem o significado previamente dado.

O termo "amino" individualmente ou em combinação, significa um grupo de amino primário, secundário ou terciário ligados por meio do átomo de nitrogênio, com o grupo amino secundário carreando um substituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo amino terciário carreando dois substituintes de alquila ou cicloalquila similares ou diferentes, ou os dois substituintes de nitrogênio em conjunto formando um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-il ou

piperidino, etc., preferentemente amino primário, dimetilamino e dietilamino e particularmente dimetilamino.

0 termo "halogênio", individualmente ou em combinação, significa fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto e preferentemente fluoreto, cloreto ou brometo.

0 termo "carbonil", individualmente ou em combinação, significa o grupo -C(O)-.

0 termo "óxi", individualmente ou em combinação, significa o grupo -0-. 0 termo "nitro", individualmente ou em combinação

significa o grupo -NO2.

0 termo "ciano", individualmente ou em combinação significa o grupo -CN. O termo "sais farmacêuticamente aceitáveis" refere-se aqueles sais que inibem a atividade biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de alguma forma indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidrocloridrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nitridrico, ácido fosfórico e similares, preferentemente ácido hidrocloridrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxilico, ácido malêico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzôico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido

etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido

salicilico, N-acetilcisteina e similares. Adicionalmente, esses sais podem ser preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não limitadamente, sais de sódio, potássio, litio, amônia, cálcio, magnésio e similares. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não limitadamente, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas naturalmente existentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,

trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas polimina e similares. 0 composto de fórmula I também pode estar presente na forma de zwitteríons. Sais farmacêuticamente aceitáveis do composto de fórmula I são particularmente preferivelmente sais de hidrocloreto.

Os compostos da fórmula I também podem solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou pode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência de propriedades higroscópicas de um composto da fórmula I inicialmente anidrico (hidratação). 0 termo sais

farmaceuticamente aceitáveis também inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

"Esteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para prover derivados que são capazes de serem convertidos de volta aos compostos originários in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados laboratoriais de éster fisiologicamente e metabolicamente aceitáveis, tais como ésteres metóximetil, ésteres metiltiometil e ésteres pivaloiloximetil. Adicionalmente, qualquer equivalente fisiologicamente aceitável de compostos de fórmula geral (I), similar aos ésteres laboratoriais metabólicos, que são capazes de produzir compostos originários de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do escopo desta invenção

Os compostos de fórmula I podem conter diversos centros assimétricos e podem se apresentar na forma de enantiômeros óticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racêmicos, diastereoisômeros óticamente puros, misturas de diastereoisômeros, diastereoisômeros racêmicos ou misturas de

diastereoisômeros racêmicos.

0 termo "átomo de carbono assimétrico" (C*) significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a Convenção Cahn-Ingold-Prelog o átomo de carbono assimétrico pode ter uma configuração "R" ou xxS".

São preferíveis os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente os compostos de fórmula I.

São preferíveis os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

tendo a seguinte fórmula F^Ç'

(Ia)

Também são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos

quais eles estão anexados formam

R\R\

R'-

tendo a seguinte fórmula

FT

-cVn

(Ib)

São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

tendo a seguinte fórmula

15

(Ic) Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

R1

R'

tendo a seguinte fórmula

(Id)

10

Adicionalmente, são preferidos os compostos de

fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono

Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

.b

tendo a seguinte fórmula

(Ie)

Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

tendo a seguinte fórmula Cf).

vb

tendo a seguinte fórmula

(ig).

Também são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

tendo a seguinte fórmula

(Ih)

São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles

estão anexados formam

^Ct

o |

l^c1 tendo a seguinte fórmula

9 U -

(M)

Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula

I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb

aos quais eles estão anexados formam

-.5

R\

rVcY

R7- V^-Ca

R

R-

or

10

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula

I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb

aos quais eles estão anexados formam

H

Adicionalmente, são particularmente preferidos os

compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos

de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

H

CH3

Também particularmente preferidos são os compostos de

fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono

Ca e C aos quais eles estão anexados formam H

Também particularmente preferidos são os compostos de

fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono

Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

5

Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R3 é hidrogênio. Também preferidos são os compostos de fórmula I, em que R3 é metil. São preferidos os compostos de fórmula I, em que

R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil ou ciclopentilmetil.

São preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil ou tert-butil. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R4 é 2,2-dimetil-propil ou tert-butil. Adicionalmente, são particularmente preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 é 3-metil-butil.

Um aspecto preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados entre hidrogênio e metil. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R5, R6 e R7 são hidrogênio.

São preferidos os compostos de fórmula I quirais. São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

Oc

L

or

em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração R, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração S.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

10

or

T 1

CH

: 1 H

em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração S, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração R.

Adicionalmente, particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

H

H em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração R, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração S.

Mais particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam

H

De acordo com a fórmula acima, o átomo de carbono da posição 1 é de configuração s, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração r.

Exemplos de compostos preferidos de fórmula I

são:

1. 3-(2,2-Dimetil-propil) -5, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidro-

cicloocta[c]piridazina; 2. (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza

triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

3. (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1, 11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

4. (1S,8R)-5-tert-Butil-l, 11, 11-trimetil -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

5. 3-(2,2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridazina;

6. (1SR, 8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

7. 3-tert-Butil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-

ciclopenta[c]piridazina; 8. (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil)-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;

9. (1SR,8RS)-5-tert-Buti1-3, 4-diaza -triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca -2,4,6 -trieno;

10. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(3-metil-butil)-3,4-

diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

11. (1S, 8R)-5-Isopropil-l, 11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

12. (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;

13. (1S,8R)-5-Ciclopropilmetil-l,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno;

14. 3-Ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridazina; e

15. (1S,8R)-5-Ciclopentilmetil-l,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.

Exemplos de compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são:

(1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

(1S,8R)-5- (2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-tert-Butil -1,11, 11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; e (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil) -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.

Mais exemplos da presente invenção são: (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno;

(1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(3,3-Dimetil-butil)-1,11,11-trimetil -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;

(1SR,8RS)-5-tert-Butil-ll,11-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2,7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(1-Ciclopropil-l-metil-etil)-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopentilmetil-3,4-diaza -triciclo

[6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;

-3,4-diaza

-triciclo

-triciclo (IR,8S)-5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; e

(1S,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno. Mais exemplos de compostos particularmente

preferidos de fórmula (I) são:

(1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno;

(1S,8R)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno;

(IR,8S)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11,1l-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; e (1S,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.

Processos para a fabricação de compostos de fórmula I são objetos da invenção.

A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em caminhos sintéticos seqüenciais ou convergentes. Sínteses da invenção são mostradas nos Esquemas a seguir. O conhecimento necessário para realizar a reação e

purificação dos produtos resultantes são conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Os substituintes e índices utilizados na seguinte descrição dos processos têm importância dada acima, a não ser que indicado o contrário.

Em geral, compostos do tipo I são facilmente acessíveis através do tratamento de compostos de fórmula II com hidrazina: diferentes condições de reação podem ser utilizadas para fazer a reação de condensação, ex. : aquecimento II com monohidrato de hidrazina em tolueno na presença de um ácido como ácido p-tolueno sulfônico, (ii) aquecimento II e monohidrato de hidrazina em uma mistura de água / ácido acético em temperatura de refluxo, (iii) aquecimento II e monohidrato de hidrazina em uma mistura de água / ácido acético em temperatura de refluxo que é então seguida, após tratamento, por um tratamento básico com NaOMe em n-butanol à temperatura de refluxo para completar o anel, fechando a reação para piridazina.

A aplicação de diferentes condições depende dos respectivos materiais de iniciação utilizados e é descrito na parte experimental. As geometrias dos compostos de dupla ligação de tipo II podem ser E ou Z, ou misturas de E e Z. Independente da geometria das duplas ligações, eles podem ser convertidos a I através da escolha da condição de reação mais apropriada descrita acima e conforme exemplificado na parte experimental. Em casos em que Rl e R2 formam 5 a 8 anéis

unidos, a síntese desses análogos de fórmula II via uma reação Horner-Witting (capítulo abaixo) pode resultar em aumento de compostos isoméricos, com a dupla ligação migrada para dentro do sistema anelar, e conforme exemplificado na fórmula IIa para o 7 sistema de anel unido. Também esses isômeros podem ser diretamente convertidos a II através do emprego de condições de reação descritos acima.

Esquema 1

hidrazina

10

(II)

(!)

hidrazina

(IIa)

Os compostos de tipo II, empregados no esquema 1 como materiais de iniciação podem ser preparados conforme resumido no esquema 2.

Então, ao reagir um 1,2-diquetona de fórmula III com um fosfonato de fórmula IV em uma reação Horner-Emmons (ou Witting-Horner) isso resulta em compostos de fórmula II. As condições que podem ser utilizadas são, ex. : potássio tert-butóxido como base em um solvente tert- butanol como solvente sob condições de refluxo. Dependendo do material de iniciação, migração de ligação dupla pode ocorrer onde possível, conforme demonstrado na fórmula IIa para compostos onde RI, R2 formam um anel unido 7 e conforme exemplificado na parte experimental. As geometrias de dupla ligação dos compostos de fórmula II podem ser Ε, Z ou uma mistura de E e Z dependendo dos grupos de RI, R2; R3, R4. Em muitos casos apenas um isômero (o termodinâmicamente mais estável isômero E) é predominantemente formado. Em casos em que misturas são obtidas, estas podem ser separadas por cromatografia ou utilizadas como misturas na reação de formação do anel. A estereoquimica das duplas ligações pode ser designada por NMR para os compostos de fórmula II (parte experimental) . Ao invés de um fosfonato de tipo IV é também possível utilizar um correspondente alfa-halo quetona análogo e fazer uma reação Reformatsky seguida de eliminação de água (para exemplo desse tipo de reação: Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397). Para compostos de fórmula III que não são

simétricos, compostos de fórmula II são diretamente obtidos em casos em que o grupo carbonil Cb é mais reativo que o carbonil Ca. Em casos em que os dois grupos carbonil podem reagir, misturas podem ser obtidas, as quais podem ser separadas através de cromatografia e consequentemente processadas posteriormente.

Em casos em que o grupo carbonil Ca é o mais reativo em relação a reação Horner-Emmons (ou Witting- Horner) - compostos de fórmula II podem ser obtidos através de diversos caminhos, ex.: (i) conversão do carbonil Ca em um grupo quetal cíclico em reação com, por exemplo, etano-1,2-diol (análogos a: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), fazendo uma reação Wittig-Horner em Cb seguida de clivagem quetal Ca; ou alternativamente: (ii) redução do grupo carbonil Ca para hidroxi e proteção, por exemplo, como um éter t-butil-dimetil-silil (para um exemplo: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), fazendo então a reação Horner-wittig em Cb, desproteção e oxidação final do hidroxi de volta ao carbonil - utilizando, por exemplo, as condições de oxidação Swern (para um exemplo da reação: Albright, J. Org. Chem., 1965 30, 1107). Esquema 2

R0

R

°>

Oil 0

R

0

KOtbu, t-butanol

-

Refluxo

(III)

(IV)

4

Rj O. O'

o

n-BuLi, THF1-78C AlquiI

Vr4

o

R

^r —

(IIa)

0

Alquil; Me ou Etil

As 1,2-diquetonas III utilizadas no esquema II são ambas comerciais, conhecidas na literatura ou podem ser preparatas através de combinação de métodos conhecidos na técnica.

Os fosfonatos de fórmula IV são, qualquer um, conhecidos na literatura ou/e podem ser preparados através de procedimentos padrão. Um exemplo de preparação de compostos IV consiste no tratamento de um dimetil éster ácido alquil-fosfônico com uma base tal como N-butilitio, em THF como solvente à -78°C e a reação subseqüentemente com um carboxilato de alquila para gerar IV. Alternativamente, dimetil éster do ácido metil -fosfônico (R3=H) pode ser utilizado na reação com uma Etapa de alquilação subsequente para introduzir R3 - reagindo-se IV (R=H) com um reagente alquilante (R3-hal) na presença de uma base tal como potássio t-butoxideo ou N-butilitio ou carbonato de potássio (para uma reação análoga: B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926). Maneiras alternativas para preparar compostos de

fórmula II consiste em reagir uma quetona de fórmula V com compostos de fórmula VI, de acordo com o Esquema 3. A reação pode ser alcançada em analogia ao método descrito por Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503) por uma reação aldol cruzada, reagindo V, por seu éter-enol silil pré-formado, com um carbonil formil de fórmula IV na presença de um titânio tetracloridrico, para resultar II após desitratação do produto de acoplamento primário. Compostos IV são disponíveis comercialmente ou/e preparados em analogia aos métodos descritos na literatura, ex. a partir de metil quetonas correspondentes e oxidação de SeO2 (para exemplo de literatura: K.C. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545), ou de alfa-halo quetonas e oxidação Swern (para um exemplo; D. Swern, Synthesis, 1981, 165) . Esquema 3 (V) (VI) (II)

R3 significa hidrogênio

Os compostos de fórmula V são tanto comerciais, descritos na literatura, ou podem ser preparados através da aplicação de procedimentos conhecidos.

Mais uma maneira alternativa para preparar

compostos de fórmula I é descrita no esquema 4: Consiste em reagir 1,4-diquetonas de fórmula VII com hidrazina sob condições abordadas acima para produzir as dihidropiridazinas de fórmula VIII (uma das diversas formas isoméricas possíveis demonstradas). Estas podem ser então aromatizadas com, por exemplo, Pd em charcoal ou outro reagente de oxidação tal como Br2 (para procedimentos análogos: Baumgarten, J. Am. Chem. Soe. 1958, 80, 6609) para resultar em compostos de fórmula I. As 1,4 diquetonas de fórmula VII são amplamente utilizadas em tijolos de construção sintéticos e numerosos métodos para sua preparação são conhecidos na literatura (por exemplo: Corey J. Am. Chem. Soe. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917) . Um exemplo mais recente para preparar esses compostos é a utilização do procedimento publicado por A. Baba (J. Org. Chem, 1997, 62, 8282) : consiste em reagir quetona V, através de pré-conversão ao enolato tin correspondente com alfa-halo quetona IX na presença de quantidades catalíticas de ZnCl2 (Esquema 4). Esquema 4

Rj

R-

R0

Rh

RSb

C^ O

R

1/ 0

(VII)

ct. /NH N H

(VIM)

I

R

R1/ N R H

R

/N

1/ ^N

(I)

R0

R

i/C^0

hal

Rh

0

(V) IX

Hal significa Cl, BR ou I

Um Processo para a preparação de um composto de fórmula

Rj

R-

Rh

R

1/ xN

(I)

compreende a reação de um composto de acordo com a formula

R0

R

°

(II)

com hidrazina, de modo a obter um composto de acordo com a fórmula I;

em que R1 a R4 são conforme anteriormente definidos. Os compostos de fórmula I acima descritos para o uso como substância terapeuticamente ativa são um objetivo adicional da presente invenção.

Também objeto da presente inveção são os compostos como acima descritos para a preparação de medicamentos para a profilaxia e terapia de enfermidades que são provocadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxisteróide deidrogenase 1 (IlbHSDl).

Igualmente objeto da presente inveção são composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I e um carreador terapeuticamente inerte.

Uma modalidade adicionalmente preferida da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão.

Particularmente uso preferida da presente

invenção é o uso de um composto de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II.

Um objetivo adicional da presente inveção compreende um composto de acordo com a fórmula I acima descrito, quando produzido de acordo com qualquer um dos processos acima descritos. Também objeto da presente inveção são métodos

para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão, cujo método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula I acima descrito.

Perticularmente preferido é um método para o tratamento e profilaxia de diabetes do tipo II, cujo método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula I acima descrito.

Procedimentos de Ensaio

Expressão transitória e Purificação parcial: O cDNA de codificação da proteína Ilbeta-HSDl

humana foi clonado no vetor de expressão pcDNA3 (Stratagene). Esta construção (para detalhes vide Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770) foi usada para expressar de forma transitória a proteína em células HEK293 (ATCC number: CRL-1573, descritas em Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)) utilizando-se lipofectamina. 48 horas depois da transfecção as células foram lavadas duas vezes com PBS gelado (Solução salina Amortecida com Fosfato). A 1 volume de suspensão de células em PBS adicionaram-se 2 volumes de amortecedor de Iise gelado (50 mM Tris; pH 7,5; 1 mM EDTA; IOOmM NaCl). As células foram lisadas por homogeneização-Potter (20 cursos). 0 homogeneizado

resultante foi submetido a verificação sônica com um aparelho de verificação sônica de uma ponta (rendimento 10%; 2 χ 30 seg.) e clarificado por uma centrifugação de baixa velocidade (10 min χ 9000g; 4°C) . A fração microssômica foi coletada por uma centrifugação de alta velocidade (60 min χ 110'OOOg). A pílula resultante foi novamente colocada em suspensão em amortecedor de armazenamento (20 mM Tris pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% Glicerol) e tornou a repetir-se a centrifugação. A pílula

resultante que continha a fração microssômica foi novamente recolhida em amortecedor de armazenamento e mantiveram-se alíquotas congeladas em Nitrogênio líquido até serem utilizadas.

Geração de linhas de células estáveis para expressão de Ilbeta-HSDl: A mesma construção utilizada para a expressão

transitória de Ilbeta-HSDl humana também foi usada para estabelecer linhas de células que expressaram a proteína de uma maneira estável. Sucintamente, células (HEK293) foram transfectadas com construção de Ilbeta-HSDl utilizando-se o reagente de lipofectamina (Gibco BRL) de acordo com a instrução do fabricante. Dois dias depois da transfecção, iniciou-se seleção de geneticina (0,8 mg/ml) e isolaram-se vários clones estáveis. Um clone foi ainda usado para caracterização farmacológica. Ensaio de microssoma:

Microssomas isolados a partir de células HEK293, expressaram transitoriamente Ilbeta-HSDl humana (para detalhes vide retro) foram incubados em amortecedor de ensaio (100 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mM MgCl; 250 mM Sacarina; 20 mM Tris pH 7.4; Cortisona 50-200nM e NADPH ImM) em conjunto com diferentes concentrações de substâncias de teste. Depois de 60 min. de incubação a 37 0C o ensaio foi sustado por meio de aquecimento a 80°C (5 min.) e por adição do inibidor Carbenoxolona (1 uM). A quantidade de Cortisol produzida neste ensaio foi determinada utilizando-se um kit de detecção-Cortisol ELISA disponível commercialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.). Os inibidores foram caracterizados por valores de IC5o nos mesmos, por exemplo, a concentração sob a qual a produção de cortisol foi reduzida em 50%.

Neste teste, compostos preferidos conforme acima descritos tem um valor de IC50 inferior a 1000 nM; mais preferivelmente os compostos tem um valor de IC50 inferior a 100 nM. Mais pref erivelmente os compostos tem um valor de IC50 inferior a IOnM.

Ensaio Celular

Para medir o efeito de inibidores em células HEK293 intactas, cultivaram-se células que expressaram de forma estável Ilbeta-HSDl humana (vide anteriormente) em placas de 96 cavidades em DMEM. Primeiramente inibidores e 60 minutos depois Cortisona foram adicionados às células. Depois de 60 min de incubação a 370C em uma atmosfera de 5% de CO2, parte do meio foi removido e a conversão de Cortisona para Cortisol foi medida utilizando-se um kit ELISA disponível comercialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.).

Os resultados obtidos no ensaio de microssomo utilizando-se os compostos representativos da invenção como os compostos de teste estão ilustrados na tabela seguinte:

Composto h 11-beta-HSD 1 IC50 (nM) Exemplo 1 6 Exemplo 3

Compostos tais como descritos anteriormente têm valores de IC50 inferiores a 1000 nM; compostos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 100 nM. Os compostos de maior preferência têm valores de IC5o inferiores a 10 nM.

Estes resultados foram obtidos mediante utilização do teste exposto anteriormente.

Os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, tal como oralmente (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), de forma nasal (por exemplo,na forma de sprays nasais) ou de forma retal (por exemplo, na forma de supositórios) . Entretanto, a administração também pode ser realizada de forma parenteral ou intravenosamente (por exemplo, na forma de soluções para inj eções) .

Os compostos da fórmula I e os seus sais e

ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais e outros, podem ser utilizados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

Adjuvantes que são adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, cápsulas de gelatina macia, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi- sólidas e polióis líquidos e assemelhados.

Adjuvantes que são adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros.

Adjuvantes que são adequados para soluções injetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e outros.

Os adjuvantes adequados para supositórios

compreendem, por exemplo, óleos naturais e endurecidos,

ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e assemelhados.

Além disso, os preparados farmacêuticos poderão conter preservativos, agentes de solubilização, substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes corantes aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, amortecedores, agentes de cobertura ou antioxidantes. Eles poderão conter, ainda, outras

substâncias terapeuticamente valiosas. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para a profilaxia e tratamento de artrite, enfermidades cardiovasculares, diabetes, deficiência renal e com particularidade distúrbios alimenticios e obesidade. A dosagem poderá variar dentro de limites amplos e será adaptada, naturalmente, aos requisitos individuais de acordo com cada caso particular. De uma maneira geral, no caso de administração oral uma dose diária de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg, de peso corpóreo, preferentemente cerca de 0,5 mg até cerca de 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), divididos preferentemente em 1-3 individuais, que poderão consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, serão apropriadas. Será evidente, não obstante, que o limite superior fornecido anteriormente poderá ser excedido quando isto mostrar que é indicado.

Doravante a invenção é ilustrada por meio de exemplos, os quais têm caráter não limitativo.

Exemplos

Exemplo 1: 3- (2 ,2-Dimetil-propil) -5, 6, 7 , 8 , 9,10-hexahidro- cicloocta[c]piridazina

Etapa A]: dimetil éster do ácido (4,4-Dimetil-2-oxo-

pentil) -fosfônico Uma solução de dimetil éster do ácido metil -

fosfônico (9,53 g) em THF (50 mL) sob uma atmosfera de argônio foi refrigerada a -65°C e tratada em forma de gotas com 48ml de uma solução de 1,6 M de N-butilítio em hexano mantendo-se a temperatura da mistura de reação abaixo de -65°C. Após agitação por 15 minutos o éster metil ácido 3,3-dimetil-butírico (5g em 5ml THF) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos (temperatura abaixo de -65°C). A mistura de reação foi deixada aquecer à 0°C, adicionada com IN de HCl aquoso e então particionada entre ACOEt e água. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir ácido dimetil éster (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) -fosfônico (9,21 g) como um liquido amarelo claro que foi utilizado na próxima reação sem purificação posterior. MS (ESI): 223,2 (MH+). Etapa B]: (Z)-2-(4,4-Dimetil-2-oxo-pentil)-ciclooct-2-

enona

Uma solução de tert-butóxido de potássio (0,192 g) em tert-butanol (10 mL) sob uma atmosfera de argônio foi tratada à 50 0C com ácido dimetil éster (4,4-dimetil- 2-oxo-pentil) -fosfônico (0,38 g) e ciclooctano-1,2-diona (0,2 g) , e a mistura foi então aquecida ao refluxo por 12 hs sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi particionada entre água e AcOEt, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas por Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/AcOEt 100% a 95%) para gerar (Z)-2-(4,4-dimetil-2-oxo-pentil)-ciclooct- 2-enona (0,076 g) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): 237 . 0 (MH+) . Etapa C]: 3-(2,2-Dimetil-propil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro -cicloocta[c] piridazina

(i) Uma solução de (Z)-2-(4 , 4-Dimetil-2-oxo- pentil)-ciclooct-2-enona (0,07 g) em etanol (6 ml) foi tratada em RT com água (1,5 ml), monohidrato de hidrazina (0,07 ml) e ácido acético (1.5 ml), e a mistura foi então aquecida ao refluxo durante 12 h (temperatura do banho de óleo: 105 °C) . A mistura de reação foi então particionada entre água e AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2M de KHCO3 aquoso, secadas por Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/AcOEt 100% to 85%) para produzir 3-(2,2-dimetil-propil)-5, 6, 7, 8, 9, 10- hexahidro -cicloocta [c]piridazina, (0,018 g) como um sólido branco amorfo. MS (ESI): 233.2 (MH+).

Outros compostos que foram preparados de acordo com o exemplo 1, Etapas A] to C]:

Exemplo 2 (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno

Sólido-claro amarelo. MS (ESI): 217.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo [2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil)-fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 3: (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-

trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno

Sólido amarelo claro. MS (ESI): 258,9 (MH+). Preparado a partir de (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano 2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-οχο- pentil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 4: (1S,8R) -5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-

diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno

MS (EI): 244.3 (M+), sólido cristalino amarelo claro. Preparado a partir de (IS, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-

biciclo[2.2 .1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 5: 3-(2,2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil-6,7-

dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina

Sólido não branco. MS (ESI): 219.3 (MH+). Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 6: (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Óleo amarelo claro. MS (ESI): 297.1 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dietil éster do ácido (1,4,4-trimetil-2-oxo-pentil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 6a,b:

(1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno e (lR,8S)-5- (2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno

Submissão do composto do Exemplo 6 para preparativo de HPLC, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD, com 5% de isopropanol/heptano como eluente produziu os dois enantiômeros em forma ópticamente pura. Sólidos não brancos.

Exemplo 7: 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H- ciclopenta [c]piridazina

Sólido branco cristalino. MS (ESI): 205.0 (MH+). Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentane-1,2-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 8: (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil) -3,4-diaza

triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno

Sólido amarelo. MS (ESI): 217.4 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (5-metil-2-oxo-hexil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 9: (1SR, 8RS)-5-tert-Butil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno

Sólido cristalino não branco. MS (EI): 245.2 (M+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 10: (1S,8R)-1,11,11 -Trimetil -5-(3-metil-butil)- 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido amarelo. MS (ESI): 259.0 (MH+). Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3- diona, dimetil éster do ácido (5-metil-2-oxo-hexil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 11: (1S,8R)-5-Isopropil -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido cristalino não branco. MS (ESI): 231.0 (MH+). Preparado a partir de (IS, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-

biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3-metil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de

hidrazina.

Exemplo 12: (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil -3,4-diaza

triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno

Óleo marrom claro. MS (ESI): 201.1 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3-ciclopropil-2-oxo-propil) -fosfônico,

monohidrato de hidrazina.

Exemplo 13 (1S, 8R) -5-Ciclopropilmetil -1,11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno

Sólido amarelo. MS (ESI): 243.2 (MH+). Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3- diona, dimetil éster do ácido [(3-ciclopropil-2-oxo- propil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 14: 3-Ciclopropilmetil -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H-ciclopenta [c]piridazina Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentane-l,2-diona, dimetil éster do ácido (3-ciclopropil-2-oxo-propil) fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 15 (1S, 8R)-5-Ciclopentilmetil -1,11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno

Sólido cristalino não branco. MS (ESI): 271.4 (MH+). Preparado a partir de (1S, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-

biciclo [2 . 2 .1 ] heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido [(3-ciclopentill-2-oxo-propil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 16 (1S, 8R) -5- (3, 3-Dimetil-butil) -1,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02,7] undeca -2,4,6 -trieno

Óleo MS viscoso amarelo claro (ESI): 273.2 (MH+). Preparado a partir de (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (5,5-dimetil-2-oxo- hexil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 17 (1SR,8RS)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido branco MS (ESI): 231 (MH+) . Preparado a partir de 7 , 7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona (Childs,

Ronald F.; Rogerson, Carol V.; J. Am. Chem. Soc.; EN; 102; 12; 1980; 4159), dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2- oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 17a,b (1S,8R)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3 , 4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno e (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo

[6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno

Submissão do composto do Exemplo 17 para preparativo de HPLC, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD, com 2% de isopropanol / heptano como eluente produziu os dois enantiômeros em forma pura opticamente. Sólidos Brancos. Exemplo 18 (1SR, 8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11,ll-

dimetil-3 , 4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno

Sólido amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 19 (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6,11,11-

trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno

Sólido amarelo. MS (ESI): 259.3 (MH+). Preparado a partir de 7 , 7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dietil éster do ácido (1,4,4-trimetil-2-oxo-pentil)-fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Exemplo 20 (lSR,8RS)-5- (1-Ciclopropil-I-metil-etil) -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno

Sólido branco. MS (ESI): 229.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido (3- ciclopropil-3-metil-2-oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina.

Submissão do racêmico para preparativo do HPLC, utilizando uma coluna irai Chiralpak AD, com 5% de isopropanol / heptano como eluente produziu os dois enantiômeros, em forma pura opticamente.

Exemplo 21 (1SR, 8RS)-5-Ciclopentilmetil-3, 4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno

Goma amarela clara. MS (ESI): 229.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido [ (3-ciclopentill-2-oxo-propil) -fosfônico,

monohidrato de hidrazina.

Exemplo 22 (IR, 8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-

trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2(7),3,5 -trieno

Sólido não branco. MS (ESI): 259.1 (MH+). +) . Preparado a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo- pentil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto principal isolado e purificado por cromatografia em silica gel.

Exemplo 23 (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-

trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno

Sólido branco. MS (ESI): 259.1 (MH+). Preparado a partir de (1R,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produtos menores, regioisômero do composto do Exemplo 22, isolado e purificado por cromatografia em silica gel.

Exemplo 24 (IR,8S)-5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-

diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno

Óleo amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de (IR,4S)-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano 2, 3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto principal isolado e purificado por cromatografia em silica gel.

Exemplo 25 (IS, 8R)-5-tert-Butil-8 ,11,11-trimetil -3,4-

diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno

Óleo amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto minoritário, regioisômero de composto do Exemplo 24, isolado e purificado por cromatografia em silica gel. Exemplo A

Um composto de formula I pode ser usado de uma forma conhecida per se como um principio ativo para a produção de tabletes com a seguinte composição: Por tablete

Principio ativo 200 mg

Celulose microcristalina 155 mg

Amido de milho 25 mg

Talco 25 mg

Hidroxipropil metil celulose 2 0 mg

425 mg

Exemplo B

Um composto de formula I pode ser usado de uma forma conhecida per se como um principio ativo para a produção de cápsulas com a seguinte composição:

Por cápsulas Principio ativo 100.0 mg

Amido de milho 2 0.0 mg

Lactose 95.0 mg

Talco 4.5 mg

Estearato de magnésio 0.5 mg

220.0 mg

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (!) em que R1 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; R2 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil, ciclopentilmetil, 3,3-dimetil- butil ou 1-ciclopropil-l-metil-etil; R5 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R6 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R7 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; e seus ésters e sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é 2,2-dimetil-propil, 3- metil-butil, iso-propil, tert-butil, ciclopropilmetil ou ciclopentilmetil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e 2 ά h R juntos com os átomos de carbono C e C aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 49</formula>

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 49</formula>

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é metil.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é 2 , 2-dimetil-propil ou tert-butil.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é 3-metil-butil.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados entre hidrogênio e metil.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R7 são hidrogênio.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser selecionado entre 3-(2,2-Dimetil-propil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro- cicloocta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IS,8R)-5- (2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-tert-Butil -1,11,11-trimetil -3,4 -diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-(2, 2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H- ciclopenta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1SR,8RS)-5-tert-Butil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil)-3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-Isopropil-l,11,11 -trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1S, 8R)-5-Ciclopropilmetil-l,11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; 3-Ciclopropilmetil -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H- ciclopenta [c]piridazina; e (IS,8R)-5-Ciclopentilmetil-1,11,11 -trimetil -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser selecionado entre (1SR,8RS) -5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IS, 8R)-5-tert -Butil-1,11,11 -trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; e (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil) -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser selecionado entre (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propi1) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(3,3-Dimetil-butil) -1,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil-ll, ll-dimetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5 - (2,2-Dimeti1-propil) -6,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(1-Ciclopropil-l-metil-etil) -3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopentilmetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR, 8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1, 11, 11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11, 11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; (IR, 8S)-5-tert-Butil -1, 11, 11-trimetil -3, 4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; e (IS,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 16, caracterizado por ser selecionado entre (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; e (IS, 8R)-5-tert-Butil -8 ,11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.

18. Processo para a preparação de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por compreender a reação de um composto de formula R3 com hidrazina; em que R1 a R4 são como definidos na reivindicação 1.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser usado como substância terapeuticamente ativa.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser usado na preparação de medicamentos para a profilaxia e terapia de enfermidades que são provocadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxisteróide deidrogenase 1.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e e um carreador terapeuticamente inerte.

22. Uso do composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão.

23. Uso do composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes Tipo II.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser fabricado conforme o processo descrito na reivindicação 18.

25. Método de tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

26. Método de tratamento e profilaxia de diabetes Tipo II, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.