KR101089012B1 - 11베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-ＨＳＤ1)의 저해제로서의 알킬-피리다진 유도체 - Google Patents

11베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-ＨＳＤ1)의 저해제로서의 알킬-피리다진 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009006887990-pct00048
상기 식에서,
R1 내지 R4는 청구항 1에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

11베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-ＨＳＤ1)의 저해제로서의 알킬-피리다진 유도체{ALKYL-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11 BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1(11β-HSD 1)}
본 발명은 11β-HSDl 저해제(T2D)로 유용한 신규한 피리다진 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112009006887990-pct00001
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 아릴옥시알킬이고,
R2는 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 아릴옥시알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00002
를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4는 2,2-다이메틸-프로필, 3-메틸-뷰틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 3,3-다이메틸-뷰틸 또는 1-사이클로프로필-l-메틸-에틸이고;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이고;
R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이고;
R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이다.
코르티코이드(인간의 코르티솔, 마우스 및 랫트의 코르티코스테론)는 많은 물질대사 및 항상성 공정을 조절하고 스트레스에 대한 반응의 핵심 성분을 형성하는 아드레노코르티코스테로이드의 중요한 군이다. 당질코르티코이드는 세포내 당질코르티코이드 수용체, 일부 조직에서는 광질코르티코이드 수용체를 통해 작용하는데, 이들 둘 모두 핵 전사 인자이다. 표적 조직에 대한 당질코르티코이드의 작 용은 순환하는 스테로이드 농도 및 수용체의 세포 발현 뿐 아니라 당질코르티코이드가 활성 형태로 수용체에 접근하는 범위를 임계적으로 결정하는 세포내 효소에 의존한다. 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11β-HSD)는 주요 활성 11-하이드록시-당질코르티코이드(인간의 코르티솔) 및 이의 비활성 11-케토 대사산물(인간의 코르티존)의 상호전환을 촉매화한다.
효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSDl)은 불활성에서 활성 당질코르티코이드로 상호전환하여, 세포 작용제 농도의 국소 조절 및 그리하여 표적 조직에서의 코르티코스테로이드 수용체의 활성화에 주요한 역할을 한다. 에프. 호프만-라 로슈(F. Hoffmann-La Roche)에 의한 최근의 연구에서, 인슐린 내성 또는 변화된 물질대사와 연관될 수 있는 유전자 발현에서의 특이적 변화를 확인하기 위해 마른 사람과 비만인 사람의 유전자 발현의 차이를 유전자 분석 기술을 사용하여 분석하였다. 이 연구는 11β-HSDl에 대한 mRNA가 비만인 사람의 지방조직에서 대략 2 배로 높게 조절되는 것을 나타내었다. 추가로, 마우스의 지방 세포에서 11β-HSDl을 과다발현시켜 내장 비만 및 증후군-X와 같은 표현형을 유도하였다(문헌[Masuzaki H. et al, Science. 2001 Dec 7; 294(5549):2166-70.]). 이 자료들은 함께 비만의 유도 및 포도당 항상성 및 지질 파라미터의 손상에 있어 11β-HSDl의 중요한 역할을 매우 강력하게 지지한다. 따라서, 이 효소의 선택적 저해는 당뇨병 제II형 환자의 혈당 수준을 저하시킬 수 있고 증가된 지질 파라미터를 정상화시키고/정상화시키거나 비만 환자의 체중을 감소시킬 수 있다.
인간에 있어서 11β-HSDl의 저해가 유리한 효과를 가질 수 있다는 첫 번째 약리학적 지시는 11β-HSDl 및 연관된 효소 11β-HSD2 둘 다를 저해하는 항궤양 약인 카벤옥솔론(carbenoxolone)을 사용하여 획득되었다. 카벤옥솔론을 이용한 치료는 11β-HSDl의 저해가 세포 코르티솔 수준의 감소를 지시하여 이의 해로운 효과의 일부를 최소화하는 인슐린 민감성의 증가를 유도한다(문헌[Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159]).
11β-HSD1은 간, 지방 조직, 혈관 평활근, 췌장 및 뇌를 포함하는 많은 조직에서 발현된다. 이의 활성은 NADP(H)에 의존하고 이것은 기질에 대해 비교적 낮은 친화력을 갖는다(11β-HSD2와 비교하여). 조직 균질액에서의 11β-HSDl 및 정제되었을 때가 양방향성인데, 탈수소효소 활성의 큰 안정성을 가진 11베타-탈수소효소 및 11베타-환원효소 반응 둘 다를 나타낸다(문헌[P.M. Stewart and Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324]). 그러나, 효소 활성을 손상되지 않은 세포에서 시험하였을 때, 11베타-환원효소 활성이 우세하였고, 이는 비활성 11-케토 형태로부터 활성 당질코르티코이드를 재생시켰다. 그러한 당질코르티코이드 재생은 유효한 세포내 당질코르티코이드 수준을 증가시켜 당질코르티코이드 활성을 증대시킬 것이다. 간의 포도당 생성, 지방 세포 분화 및 인슐린 내성의 증가를 유도할 수 있는 것은 이러한 세포 코르티솔 농도의 증가이다.
11β-HSD1의 저해는 전형적인 증후군-X/당뇨병 연관된 증후군을 감소시킬 뿐 아니라, 또한 목숨을 구하고 주요한 부작용이 없게 할 수 있다. 비특이적 저해제 카벤옥솔론을 이용한 연구는 특이적 11β-HSDl 저해제 개발의 중요성을 강조한다. 11β-HSD2 효소의 저해는 내성이 거의 없고 혈압 증가에 이르게 한다. 그에 반해 서 11β-HSDl의 저해는 11β-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스가 건강하고 비만 또는 스트레스에 의해 유발된 고혈당증에 내성이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 상당히 내성이 있을 것이다(문헌[Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 23;94(26):14924-9]). 기아상태와 유사하게 이러한 마우스는 글루코스생성과 연관된 핵심 간 효소의 약화된 활성을 갖는다. 추가로, 이러한 마우스는 증진된 지질 및 지질단백질 프로파일을 갖는데, 이는 HSD1의 저해가 상당히 효능이 있고 안전할 수 있다는 것을 암시한다. 최근의 보고는 11β-HSDl 저해제가 고혈압을 감소시키거나(문헌[Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July;112(l):83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July;96(7):481-90]) 인지력을 증진시키거나(문헌[Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr. 27;101(17):6734-9]) 알츠하이머 관련 결함을 개선시키는데 유리할 수 있음을 시사하고 있다. 이들과 함께 고려시 11β-HSD1 저해는 당뇨병, 비만 및 다른 질병의 증상을 치료함에 안전하고 효능있는 접근일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하며 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 이들은 11β-HSD1 저해제(T2D)이며, 관련된 11β-HSD2 효소에 대한 선택성을 나타낸다. 그러므로, 특이적 11β-HSD1 저해제(T2D)인 화합물은, 예컨대 당뇨병 제II형 환자의 표적 조직(간, 지방 조직) 중 활성 당질코르티코이드 코르티솔의 국소 농도를 조절함으로써 혈당 수준을 저하시키고 지질 파라미터를 정상화시키기 위한 접근방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 당뇨병 제II형의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 높은 안압, 인지력, 알츠하이머 및/또는 신경퇴화의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 특히 국소 적용에 의해 상처 치료를 촉진시키는 데 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 인지 손상, 특히 연령에 따라 전개된 손상 및 기억을 증진시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술한 이의 염 및 에스터 자체, 치료 활성 물질로서 이들의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조 방법, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 섭식 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 당뇨병 제II형의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 및 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 당뇨병 제II형의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도이다.
본 발명의 화합물은 PPAR(알파, 감마, 델타) 작용제, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), DPPIV 저해제, 인슐린 및/또는 리파제 저해제, 특히 오를리스타트(orlistat)와 추가로 조합될 수 있다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 있다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 바람직한 사이클로알킬은 메틸-사이클로프로필이고 특히 1-메틸-사이클로프로필이다. 특히 바람직하게는 사이클로프로필이 있다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 화학식 알킬-O-(여기에서 용어 "알킬"은 앞서 제공된 의미를 갖는다)의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 앞서 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예로는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이 있다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 각각 독립적으로 할로젠, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 선택적으로 수반하는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. 예로는 알킬, 할로젠, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이 있다.
용어 "아릴옥시"는, 단독으로 또는 조합되어, 아릴-O-기를 의미하며, 여기에서 용어 "아릴"은 앞서 제공된 의미를 갖는다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기(이 때, 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하고, 3급 아미노기는 2 개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기 또는 2 개의 질소 치환기를 수반하여 함께 고리를 형성한다), 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노 및 특히 다이메틸아미노를 의미한다.
용어 "할로젠"은, 단독으로 또는 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -C(O)-기를 의미한다.
용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합되어, -O-기를 의미한다.
용어 "나이트로"는, 단독으로 또는 조합되어, -NO2기를 의미한다.
용어 "사이아노"는, 단독으로 또는 조합되어 -CN기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하는 염들을 지칭한다. 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염으로는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물을 또한 용매화, 예컨대 수화할 수 있다. 용매화가 제조 공정의 과정에서 이루어지거나 또는 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터가 있다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 부분 입체 이성질체성 라세미체 또는 부분 입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"(C*)는 4 개의 다른 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프레로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배치구조일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00003
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00004
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00005
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00006
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ib의 화합물이 또한 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00007
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00008
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00009
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00010
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Id의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00011
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00012
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ie의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00013
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00014
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 If의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00015
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00016
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ig의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00017
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00018
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ih의 화합물이 또한 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00019
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00020
를 형성하는 하기 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ii의 화합물이 바람직하다.
Figure 112009006887990-pct00021
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00022
를 형성하는 화학식 I의 화합 물이 더욱 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00023
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00024
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 더욱 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00025
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00026
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. 또한 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 2,2-다이메틸-프로필, 3-메틸-뷰틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클 로프로필메틸 또는 사이클로펜틸메틸인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다.
R4가 2,2-다이메틸-프로필, 3-메틸-뷰틸, 아이소-프로필 또는 tert-뷰틸인 화합물 I의 이러한 화합물이 바람직하다. R4가 2,2-다이메틸-프로필 또는 tert-뷰틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R4가 3-메틸-뷰틸인 화학식 I의 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 R5, R6, R7이 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이다. R5, R6, R7이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00027
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다(이 때, 1 위치의 탄소 원자는 R 배치구조이고 8 위치의 탄소 원자는 S 배치구조이다).
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00028
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다(이 때, 1 위치의 탄소 원자는 S 배치구조이고 8 위치의 탄소 원자는 R 배치구조이다).
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00029
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 더욱 바람직하다(이 때, 1 위치의 탄소 원자는 R 배치구조이고 8 위치의 탄소 원자는 S 배치구조이다).
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
Figure 112009006887990-pct00030
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 더욱 특히 바람직하다. 상기 화학식에 따라 1 위치의 탄소 원자는 S 배치구조이고 8 위치의 탄소 원자는 R 배치구조이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예로는:
1. 3-(2,2-다이메틸-프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로옥타[c]피리다진;
2. (1SR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-3,4-다이아자-트라이사이클 로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
3. (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
4. (1S,8R)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
5. 3-(2,2-다이메틸-프로필)-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진;
6. (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
7. 3-tert-뷰틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진;
8. (lSR,8RS)-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
9. (lSR,8RS)-5-tert-뷰틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
10. (lS,8R)-1,11,11-트라이메틸-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
11. (1S,8R)-5-아이소프로필-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
12. (lSR,8RS)-5-사이클로프로필메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
13. (lS,8R)-5-사이클로프로필메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
14. 3-사이클로프로필메틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진; 및
15. (lS,8R)-5-사이클로펜틸메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔이 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예로는:
(lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1S,8R)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
3-tert-뷰틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진; 및
(lS,8R)-1,11,11-트라이메틸-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔이 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 예로는:
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lS,8R)-5-(3,3-다이메틸-뷰틸)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1SR,8RS)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1S,8R)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1R,8S)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1SR,8RS)-5-(1-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lSR,8RS)-5-사이클로펜틸메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(lR,8S)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔; 및
(lS,8R)-5-tert-뷰틸-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2. 1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔이 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 추가 예로는:
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1S,8R)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(1R,8S)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
(lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔; 및
(lS,8R)-5-tert-뷰틸-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔이 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행할 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 하기 방법 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 앞서 제공된 의미를 갖는다.
일반적으로, 유형 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 하이드라진으로 처리하여 쉽게 입수가능하다. 축합 반응을 수행하는 데 상이한 반응 조건이 사용될 수 있다. 예컨대 (i) 화합물 II를 하이드라진 모노하이드레이트와 톨루엔 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재 하에 가열하거나, (ii) 화합물 II 및 하이드라진 모노하이드레이트를 물/아세트산 혼합물 중에서 환류 온도에서 가열하거나, (iii) 화합물 II 및 하이드라진 모노하이드레이트를 물/아세트산 혼합물 중에서 환류 온도에서 가열 후, 후처리(work-up) 후, n-뷰탄올 중의 NaOMe로 환류 온도에서 염기 처리하여 피리다진으로의 폐환 반응을 완료할 수 있다.
상이한 조건의 적용은 사용된 각 출발 물질에 의존하고 실험 부분에서 약술된다. 유형 II의 화합물의 이중 결합의 기하구조는 E 또는 Z 또는 E 및 Z의 혼합물일 수 있다. 이중 결합 기하구조와 독립적으로, 이들은 상기 약술한 가장 적절한 반응 조건을 선택함으로써 화합물 I로 전환될 수 있고, 실험 부분에서 예시된다.
R1 및 R2가 5원 내지 8원 고리를 형성하는 경우에, 호너-위티그(Horner- Wittig) 반응을 통한 화학식 II의 유사체 합성(하기 장)은 고리계로 이전하는 이중결합을 가진 이성질체성 화합물을 생성시킬 수 있고, 이는 7원 고리계에 대한 화학식 IIa에서 예시된다. 또한 이러한 이성질체는 상기 약술한 반응 조건을 사용함으로써 바로 화합물 II로 전환될 수 있다.
Figure 112009006887990-pct00031
반응식 1에서 출발 물질로 사용한 유형 II의 화합물을 반응식 2에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다:
따라서, 호너-에몬스(Emmons)(또는 위티그-호너) 반응에서 화학식 Ⅲ의 1,2-다이케톤을 화학식 Ⅳ의 인산염과 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 수득한다. 사용될 수 있는 조건은 예컨대, 환류 조건에서 용매로서 칼륨 tert-뷰탄올 중의 염기로서 tert-뷰톡사이드이다. 출발 물질에 따라, R1 및 R2가 7원 고리를 형성한 화학식 IIa의 화합물에서 보여지는 바와 같이 이중 결합 이전(migration)이 발생하는 것이 가능하고, 이는 실험 부분에서 예시된다.
화학식 II의 화합물의 이중 결합 기하구조는 R1, R2, R3, R4기에 따라 E, Z 또는 E 및 Z의 혼합물일 수 있다. 많은 경우에 단지 하나의 이성질체(열역학적으로 보다 안정한 E 이성질체)가 우세하게 형성된다. 혼합물을 수득하는 경우에, 이를 크로마토그래피에 의해 분리하거나 고리 형성 반응에서 혼합물로서 사용할 수 있다. 이중 결합의 입체화학은 화학식 II의 화합물에 대한 NMR에 의해 정해질 수 있다(실험 부분). 유형 Ⅳ의 인산염 대신, 상응하는 알파-할로 케톤 유사체를 사용하여 레포마스키(Reformatsky) 반응을 수행한 후 물을 제거하는 것 또한 가능하다(예컨대, 문헌[Huang, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1989, 2397]의 반응 유형).
대칭이 아닌 화학식 Ⅲ의 화합물에 대해, 화학식 II의 화합물을 Cb 카보닐기가 Ca 카보닐보다 반응성인 경우에 바로 수득할 수 있다. 두 카보닐기가 반응할 수 있는 경우, 혼합물이 얻어질 수 있는데, 이는 크로마토그래피에 의해 분리되고 따라서 추가로 처리될 수 있다.
Ca 카보닐기가 호너-에몬스(또는 위티그-호너) 반응과 관련하여 보다 반응성인 경우 화학식 II의 화합물은 몇몇 경로, 예컨대 (i) Ca 카보닐기를 예컨대 에탄-1,2-다이올과의 반응에서 사이클릭 케탈기로의 전환(문헌[Boeckman, J. Am. Chem. Soc, 1986, 5549]과 유사) 후, Cb에서 위티그-호너 반응을 수행 후, Ca 케탈 절단하 거나; 또는 대안적으로 (ii) Ca 카보닐기를 하이드록시로 환원 및 예컨대, t-뷰틸-다이메틸-실릴 에터로 보호(예컨대, 문헌[Boeckman, J. Am. Chem. Soc, 1986, 5549]) 후, Cb에서 호너-위티그 반응 수행 후 탈보호 및 하이드록시의 카보닐로의 예컨대, 스원(Swern) 산화 조건(반응의 예로, 문헌[Albright, J. Org. Chem., 1965 30, 1107])을 이용하여 최종적으로 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112009006887990-pct00032
반응식 2에서 사용된 1,2-다이케톤 Ⅲ은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 당 분야에 공지된 방법을 조합하여 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 인산염은 문헌에 알려져 있거나 표준 과정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 Ⅳ를 제조하는 예는 알킬-포스폰산 다이메틸 에스터를 -78 ℃에서 용매로서 THF 중의 N-뷰틸리튬과 같은 염기로 처리하는 것 및 알킬 카복실레이트로 후속 반응시켜 화합물 Ⅳ를 수득하는 것으로 이루어진다. 한편, 메틸-포스폰산 다 이메틸 에스터(R3 = 수소)를 반응에 사용할 수 있는데, 후속 알킬화 단계로 R3를 도입하고 칼륨 t-뷰톡사이드 또는 N-뷰틸리튬 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 화합물 Ⅳ(R = 수소)를 알킬화제(R3 = 할로젠)와 반응시킨다(문헌[B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926]의 반응과 유사).
화학식 II의 화합물을 제조하는 대안적인 방법은 반응식 3에 따른 화학식 Ⅴ의 케톤과 화학식 Ⅵ의 화합물의 반응으로 이루어진다. 상기 반응은 교차 알돌 반응을 거치는 문헌[Mukaiyama, J. Am. Chem. Soc, 1974, 96, 7503])에 기재된 방법과 유사하게 달성될 수 있는데, 이는 미리 형성된 실릴 에놀-에터를 통한 화합물 V를 티타늄 테트라클로라이드 존재 하에서 화학식 IV의 포밀 카보닐과 반응시켜 1급 커플링 생성물의 탈수 후 화합물 II를 수득할 수 있다. 화합물 VI은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 방법, 예컨대 상응하는 메틸 케톤 및 SeO2 산화(예컨대, 문헌[K.C. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545]) 또는 알파-할로 케톤 및 스원 산화(예컨대, 문헌[D. Swern, Synthesis, 1981, 165])와 유사하게 제조된다.
Figure 112009006887990-pct00033
화학식 V의 화합물은 상업적으로 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 공지 의 과정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 추가의 대안적인 방법은 반응식 4에 약술되어 있다: 이는 화학식 Ⅶ의 1,4-다이케톤을 상기 논의한 조건에서 하이드라진과 반응시켜 화학식 Ⅷ의 다이하이드로피리다진(도시된 몇몇 가능한 이성질체성 형태 중 하나)을 수득하는 것으로 이루어진다. 이는 그 후, 예컨대 챠콜(charcoal) 상의 Pd 또는 Br2와 같은 다른 산화제로 방향족화시켜(문헌[Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609]과 유사한 과정) 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VII의 1,4-다이케톤은 광범위하게 사용되는 합성 구성 단위(building block)이고, 이를 제조하는 수많은 방법들이 문헌(예컨대, 문헌[Corey J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917])에 공지되어 있다. 이 화합물을 제조하는 보다 최근의 예는 문헌[A.Baba, J. Org. Chem, 1997, 62, 8282]에 공개된 과정을 사용하는 것이다: 이는 미리 상응하는 주석 에놀레이트로의 전환을 거친 케톤(V)을 ZnCl2의 촉매량 존재 하에 알파-할로 케톤(IX)과 반응시키는 것으로 이루어진다(반응식 4).
Figure 112009006887990-pct00034
하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112009006887990-pct00035
Figure 112009006887990-pct00036
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)과 연관된 장애에 의해 초래되는 질병의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 앞서 기재된 바와 같은 화합물들이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는, 당뇨병, 비만, 섭식 장애, 이상지질혈증 및 고혈압의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
당뇨병 제II형의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 목적은 전술된 공정 중 임의의 하나에 따라 제조되는 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은, 당뇨병, 비만, 섭식 장애, 이상지질혈증 및 고혈압의 치료 및 예방 방법으로, 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
당뇨병 제II형의 치료 및 예방 방법으로, 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 특히 바람직하다.
분석 절차
일시적 발현 및 부분 정제:
인간 11β-HSD1 단백질을 암호화하는 cDNA를 발현 벡터 pcDNA3(스트라테이진(Stratagene))에 클로닝하였다. 이 구조물(상세한 내용은 문헌[Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770] 참조)을 사용하여 HEK293 세포(ATCC 번호: CRL-1573, 문헌[Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R., (1977)]에 기재)에서 리포펙타민을 사용하여 상기 단백질을 일시적으로 발현시켰다. 형질감염 48 시간 후, 세포를 빙냉시킨 PBS(포스페이트 완충 식염수)로 2 회 세척하였다. PBS 중의 세포 현탁액 1 부피에 2 부피의 빙냉 용해 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5; 1 mM EDTA; 100 mM NaCl)을 첨가하였다. 세포를 포터(Potter)-균질화(20회 스트로크)에 의해 용해시켰다. 생성된 균질액을 팁 초음파처리기(10% 유출량; 2 x 30 초)로 초음파처리하고, 저속 원심분리(10 분 x 9000 g; 4 ℃)에 의해 맑게 하였다. 마이크로솜 분획을 고속 원심분리(60 분 x 110,000 g)에 의해 수거하였다. 생성된 펠릿을 저장 완충액(20 mM 트리스, pH 7.5; 1 mM EDTA; 10% 글리세롤)에 재현탁하고 원심분리를 반복하였다. 마이크로솜 분획을 함유하는 생성된 펠릿(pellet)을 다시 저장 완충액에 넣고, 분취량(aliquot)을 사용할 때까지 액체 질소 중에 냉동 보관하였다.
11β-HSD1을 발현하는 안정한 세포주의 생산:
인간 11β-HSD1의 일시적 발현에 사용된 바와 동일한 구조물을 또한 사용하여 단백질을 안정적으로 발현시키는 세포주를 확립하였다. 간략하게, (HEK293) 세포를 제조업자의 지시에 따라 리포펙타민 시약(깁코(Gibco) BRL)을 사용하여 11β- HSD1 구조물로 형질감염시켰다. 형질감염 2 일 후에, 제네티신(geneticin) 선별(0.8 mg/ml)을 개시하고 몇몇 안정한 클론을 단리하였다. 하나의 클론을 추가로 약리학적 특성화를 위해 사용하였다.
마이크로솜 분석:
인간 11β-HSD1을 일시적으로 발현하는 HEK293 세포(상세한 내용은 상기 참조)로부터 단리된 마이크로솜을 상이한 농도의 시험 물질과 함께 분석 완충액(100 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mM MgCl; 250 mM 슈크로스; 20 mM 트리스, pH 7.4; 코르티존 50-200 nM 및 NADPH 1 mM) 중에서 배양하였다. 37 ℃에서 60 분 동안 배양한 후, 80 ℃로 가열하고(5 분) 저해제 카벤옥솔론(1 μM)을 가하여 분석을 중단하였다. 상기 분석에서 생성된 코르티솔의 양을 상업적으로 입수가능한 ELISA-기본 코르티솔-검출 키트(어세이 디자인 인코포레이티드(Assay Design, Inc.)에 의해 배급)를 사용하여 측정하였다. 저해제는 그의 IC50 값, 예컨대 코르티솔의 생성이 50% 감소된 농도에 의해 특성화하였다.
이 시험에서, 앞서 기재된 바와 같은 바람직한 화합물은 1000 nM 미만의 IC50 값을 갖고, 더욱 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
세포 분석:
손상되지 않은 세포에서 저해제의 효과를 측정하기 위해 인간 11β-HSD1을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포(상기 참조)를 DMEM 중의 96웰 플레이트에서 배양 하였다. 1차 저해제 및 60 분 후에 코르티존을 세포에 가하였다. 5% CO2 분위기 하에 37 ℃에서 60 분 동안 배양한 후, 배지의 일부를 취하여 코르티존의 코르티솔로의 전환을 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트(어세이 디자인 인코포레이티드에서 배급)를 사용하여 측정하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 사용한 마이크로솜 분석에서 획득한 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure 112009006887990-pct00037
상기 기재한 바와 같은 화합물은 1000 nM 미만의 IC50 값을 가지고; 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험을 이용하여 획득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제(예컨대, 약학 제제의 형태로)로 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강 내(예컨대, 코 스프레이의 형태로) 또는 직장 내(예컨대, 좌약의 형태로)로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내 또는 정맥 내(예컨대, 주사액의 형태로)로 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코 팅정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 보조제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적절한 보조제는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질병, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우의 개별적 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 1 내지 3 개의 개별 용량(예컨대, 동일량으로 이루어질 수 있다)으로 분할된, 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 개인당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절할 것이다. 그러나, 앞서 제공된 상한치는 명확히 지시된 경우 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명은 이하에서 비제한적 실시예로서 예시된다.
실시예 1: 3-(2,2-다이메틸-프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로옥타[c]피리다진
단계 A]: (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 THF (50 mL) 중의 메틸-포스폰산 다이메틸 에스터 (9.53 g) 용액을 -65 ℃로 냉각시키고 반응 혼합물의 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 헥세인 중의 N-뷰틸리튬 1.6 M 용액 48 mL를 적가 처리하였다. 15 분 동안 교반한 후에 3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터(5 ml THF 중의 5 g)를 천천히 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다(-65 ℃ 미만의 온도에서). 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하고, 1 N의 수성 HCl로 냉각시킨 후, AcOEt와 물 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용되는 밝은 황색 액체로서 4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터(9.21 g)를 수득하였다. MS (ESI): 223.2 (MH+).
단계 B]: (Z)-2-(4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-사이클로옥트-2-엔온
아르곤 분위기 하에서 tert-뷰탄올(10 mL) 중의 칼륨 tert-뷰톡사이드(0.192 g) 용액을 50 ℃에서 (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터(0.38 g) 및 사이클로옥테인-l,2-다이온(0.2 g)으로 처리한 후, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 12 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 물과 AcOEt 사이에 분할하고, 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 속성 크로마토그래피(헵테인/AcOEt 100% 내지 95%)로 정제하고 밝은 황색 오일로서 (Z)-2-(4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-사이클로옥트-2-엔온(0.076 g)을 수득하였다. MS (ESI): 237.0 (MH+).
단계 C]: 3-(2,2-다이메틸-프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로옥타[c]피리다진
(i) 에탄올(6 ml) 중의 (Z)-2-(4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-사이클로옥트-2-엔온 (0.07 g) 용액을 실온에서 물(1.5ml), 하이드라진 모노하이드레이트 (0.07ml) 및 아세트산(1.5 ml)으로 처리한 후, 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류하였다(오일 중탕 온도: 105 ℃). 반응 혼합물을 물과 AcOEt 사이에 분할하였다. 혼합된 유기층을 2 M 의 수성 KHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 속성 크로마토그래피(헵테인/AcOEt 100% 내지 85%)로 정제하여 비결정질의 백색 고체로서 3-(2,2-다이메틸-프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로옥 타[c]피리다진(0.018 g)을 수득하였다. MS (ESI): 233.2 (MH+).
실시예 1의 단계 A] 내지 단계 C]에 따라 제조된 추가의 화합물은 다음과 같다:
실시예 2: (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색 고체. MS (ESI): 217.2 (MH+). 바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 3: (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색 고체. MS (ESI): 258.9 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 4: (lS,8R)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
MS (EI): 244.3 (M+), 밝은 황색의 결정질 고체. (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다 이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 5: 3-(2,2-다이메틸-프로필)-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진
회백색 고체. MS (ESI): 219.3 (MH+). 4,4-다이메틸-사이클로펜테인-l,2-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 6: (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색 오일. MS (ESI): 297.1 (MH+). 바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (l,4,4-트라이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이에틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 6a,b: (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔 및 (lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
실시예 6의 화합물을 용리제로서 5% 아이소프로판올/헵테인을 사용하는 키랄 컬럼 키랄팩(Chiralpak) AD를 이용한 제조용 HPLC에 의뢰하여 광학적으로 순수한 형태의 두 거울상 이성질체를 수득하였다. 회백색 고체.
실시예 7: 3-tert-뷰틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c] 피리다진
백색 결정질 고체. MS (ESI): 205.0 (MH+). 4,4-다이메틸-사이클로펜테인-1,2-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 8: (lSR,8RS)-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
황색 고체. MS (ESI): 217.4 (MH+). 바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (5-메틸-2-옥소-헥실)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 9: (lSR,8RS)-5-tert-뷰틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
회백색의 결정질 고체. MS (EI): 245.2 (M+). 바이사이클로 [2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 10: (lS,8R)-1,11,11-트라이메틸-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
황색 고체. MS (ESI): 259.0 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클 로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (5-메틸-2-옥소-헥실)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 11: (lS,8R)-5-아이소프로필-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
회백색의 결정질 고체. MS (ESI): 231.0 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3-메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 12: (lSR,8RS)-5-사이클로프로필메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
밝은 갈색 오일. MS (ESI): 201.1 (MH+). 바이사이클로 [2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3-사이클로프로필-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 13: (lS,8R)-5-사이클로프로필메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
황색 고체. MS (ESI): 243.2 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, [(3-사이클로프로필-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 14: 3-사이클로프로필메틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진
4,4-다이메틸-사이클로펜테인-1,2-다이온, (3-사이클로프로필-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 15: (lS,8R)-5-사이클로펜틸메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
회백색의 결정질 고체. MS (ESI): 271.4 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.l]헵테인-2,3-다이온, (3-사이클로펜틸-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 16: (lS,8R)-5-(3,3-다이메틸-뷰틸)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색의 점착성 오일. MS (ESI): 273.2 (MH+). (lS,4R)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.l]헵테인-2,3-다이온, (5,5-다이메틸-2-옥소-헥실)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 17: (lSR,8RS)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
백색 고체. MS (ESI): 231 (MH+). 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테 인-2,3-다이온(문헌[Childs, Ronald F.; Rogerson, Carol V.; J. Am. Chem. Soc; EN; 102; 12; 1980; 4159]), (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 17a,b: (lS,8R)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔 및 (lR,8S)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
실시예 17의 화합물을 용리제로서 2% 아이소프로판올/헵테인을 사용하는 키랄 컬럼 키랄팩 AD를 이용한 제조용 HPLC에 의뢰하여 광학적으로 순수한 형태의 두 거울상 이성질체를 수득하였다. 백색 고체.
실시예 18: (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색 고체. MS (ESI): 245.2 (MH+). 7,7-다이메틸-바이사이클로 [2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 19: (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
황색 고체. MS (ESI): 259.3 (MH+). 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵 테인-2,3-다이온, (1,4,4-트라이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이에틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 20: (lSR,8RS)-5-(l-사이클로프로필-l-메틸-에틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
백색 고체. MS (ESI): 229.2 (MH+). 바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3-사이클로프로필-3-메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
라세미체를 용리제로서 5% 아이소프로판올/헵테인을 사용하는 키랄 컬럼 키랄팩 AD를 이용한 제조용 HPLC에 의뢰하여 광학적으로 순수한 형태의 두 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 21: (lSR,8RS)-5-사이클로펜틸메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔
밝은 황색 검. MS (ESI): 229.2 (MH+). 바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3-사이클로펜틸-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다.
실시예 22: (lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
회백색 고체. MS (ESI): 259.1 (MH+). (lR,4S)-l,7,7-트라이메틸-바이사이 클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다. 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 단리되고 정제된 주 생성물.
실시예 23: (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
백색 고체. MS (ESI): 259.1 (MH+). (lR,4S)-l,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다. 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 단리되고 정제된, 실시예 22의 화합물의 위치이성질체인 부 생성물.
실시예 24: (lR,8S)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
밝은 황색 오일. MS (ESI): 245.2 (MH+). (lR,4S)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다. 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 단리되고 정제된 주 생성물.
실시예 25: (lS,8R)-5-tert-뷰틸-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔
밝은 황색 오일. MS (ESI): 245.2 (MH+). (lR,4S)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 모노하이드레이트로부터 제조하였다. 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 단리되고 정제된, 실시예 24의 화합물의 위치이성질체인 부 생성물.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 정제의 제조용 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방법으로 사용할 수 있다:
Figure 112009006887990-pct00038
실시예 B
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 캡슐의 제조용 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방법으로 사용할 수 있다:
Figure 112009006887990-pct00039

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011006337241-pct00040
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112011006337241-pct00049
    를 형성하고;
    R3은 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R4는 2,2-다이메틸-프로필, 3-메틸-뷰틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 3,3-다이메틸-뷰틸 또는 1-사이클로프로필-l-메틸-에틸이고;
    R5는 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C8알콕시이고;
    R6은 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C8알콕시이고;
    R7은 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C8알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 2,2-다이메틸-프로필, 3-메틸-뷰틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로펜틸메틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112009006994056-pct00042
    를 형성하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112009006994056-pct00043
    를 형성하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112009006994056-pct00044
    를 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112009006994056-pct00045
    를 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 Ca 및 Cb와 함께
    Figure 112009006994056-pct00046
    를 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 2,2-다이메틸-프로필 또는 tert-뷰틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 3-메틸-뷰틸인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    3-(2,2-다이메틸-프로필)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로옥타[c]피리다진;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1S,8R)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    3-(2,2-다이메틸-프로필)-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    3-tert-뷰틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진;
    (lSR,8RS)-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-tert-뷰틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lS,8R)-1,11,11-트라이메틸-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1S,8R)-5-아이소프로필-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-사이클로프로필메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
    (1S,8R)-5-사이클로프로필메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
    3-사이클로프로필메틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진; 및
    (1S,8R)-5-사이클로펜틸메틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1S,8R)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    3-tert-뷰틸-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진; 및
    (lS,8R)-1,11,11-트라이메틸-5-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lS,8R)-5-(3,3-다이메틸-뷰틸)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1SR,8RS)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1S,8R)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1R,8S)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1SR,8RS)-5-(1-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-사이클로펜틸메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
    (lR,8S)-5-tert-뷰틸-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔; 및
    (lS,8R)-5-tert-뷰틸-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lR,8S)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-6-메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1S,8R)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (1R,8S)-5-tert-뷰틸-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lSR,8RS)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
    (lS,8R)-5-(2,2-다이메틸-프로필)-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔; 및
    (lS,8R)-5-tert-뷰틸-8,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 하이드라진과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112009006887990-pct00047
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용되는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 비만, 섭식 장애, 이상지질혈증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는, 당뇨병, 비만, 섭식 장애, 이상지질혈증 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 제 21 항에 있어서,
    당뇨병 제II형의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  24. 삭제
  25. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 유효량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병, 비만, 섭식 장애, 이상지질혈증 또는 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 유효량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병 제Ⅱ형을 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 삭제
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