BRPI0710182A2 - compostos orgÂnicos. - Google Patents

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BRPI0710182A2
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BR
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unsubstituted
hydroxy
thiadiazolidin
phenyl
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BRPI0710182-1A
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Alan Neubert
David Barnes
Young-Shin Kwak
Katsumasa Nakajima
Gregory Raymond Bebernitz
Gary Mark Coppola
Louise Kirman
Michael H Serrano-Wu
Travis Stams
Sidney Wolf Topiol
Thalaththani Ralalage Vedananda
James Richard Wareing
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. São inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases) e, por conseguinte, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase. Os compostos da presente invenção também podem ser empregados como inibidores de outras enzimas caracterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina tal como o domínio de SH2. Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para prevenção e/ou tratamento de resistência à insulina associada com obesidade, intolerância à glicose, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o diabetes do tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar e/ou prevenir câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, musculoesqueléticas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.

Description

Relatório Descritivo da Patente cie Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS"
A presente invenção refere-se à derivados de tiadiazolidinona, composições farmacêuticas que contêm tais compostos, métodos de prepa- ração de tais e métodos de tratamento de condições mediadas por proteína tirosina fosfatases empregando-se tais compostos.
Por conseguinte, a presente invenção fornece compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Q é:
i) -X,ou
ii) -Y-(CH2)n-(CReR9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y é oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y é -C=C- ou -C=C-; ou
Y é ciclopropila ou
Y está ausente;
n e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 3;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, aicóxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um ane1 de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z está ausente;
Z e -C(O)-O-; ou
Z é -C(O)-; ou Z é -C(0)-NRa-alquileno- ou -C(0)-NRa-alquileno-0-, em que Ra é H ou alquila inferior; ou
Z é -CO-NRa-(CH2)n-(CR3R9)p-(CH2)m-, ou -C(O)-NRa-(CH2)n- (CR8R9)p-(CH2)m-O-, em que p' é zero ou um número inteiro de 1, n e m' são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior, Rα é H ou alquila inferior; ou
Z é -NRα-C(O)-, ou -NRα'-C(O)-O-, em que Rα' é H ou alquila inferior, ou Ra' e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ou
Z η -C(O)-NH-NH-C(O)-O-; ou
Z é -S(O)2-, ou -S(O)-; ou
Z é -NRβ-S(O)2-, em que Rβ é H, alquila inferior, ou Rβ e R9 combinados são alquiieno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou
Z é -NH-S(O)2-NH-C(O)-O-; ou
Z é -NRy-C(O)-NRy'-; em que Ry' é H, alquila, arila, heterociclila ou alcóxi inferior e Rγ e H, alquila Snforior, ou Rγ e R9 combinados são alqui- leno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Ry' e X combinados são aiquiieno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros ou
Z é -NRt-C(O)-NH-S(O)2-, em que Rt e H ou alquila inferior,
X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogénio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquila substituída ou não substituída, -S(O)-OH, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcõxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carboxi, carboxi esterificado substituído ou não substi- tuído, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclooxi substituído ou não substituído, heteroarila substituída ou não substituída, heteroaralqui- la substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aral- quila substituída ou não substituída, aralcóxi substituído ou não substituído, arilõxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituí- do, ariltio substituído ou não substituído, em que os grupos alquila, cicloal- quila, arila, heteroarila e heteroeiclila são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes;
R1 è hidrogênio, -C(O)R4, -C(O)NR5Re, ou -C(O)OR7 em que
R4 e R5 são; independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociciila, aralquila, heteroaralquila ou alquila, opcionalmen- te substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, cicioaiquiia, cicioaicóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociciila;
R6 e R7 são, independentemente urn do outro, cicioaiquiia, arila, heterociciila, aralquila, heteroaralquila ou alquila, opcionalmente substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halo- gênio, cicioaiquiia, cicioaicóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociciila;
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, (C1-3)alquila ou (C1-3)alcóxi;
ou um sai íarmaceuíicainente aceitável destes,
e onde η + m + ρ é > 1 ou é O, quando X é arila, e Y e Z estão ausentes,
η + m + ρ não é O quando X é -O-arila, e Y e Z estão ausentes, ou
η + m + ρ não é O quando X é -S-arila, e Y e Z estão ausentes, ou
η + m + ρ não é O quando X é -CH2-arila, e Y e Z estão ausentes, ou
η + m + ρ não é O quando X é arila, Z está ausente e Y é -O- ou Y é -S-, ou onde 0 não possa ser -CH2-arila, -S-arila ou -O-arila.
De preferência, a orientação da função de Z é com o grupo X no lado direito da função listada -Z->X por exemplo Z e -NRα'-C(O)- significa Z é -NRα'-C(O)-X.
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), em particular, os compostos de fórmula (I) inibem PTPase-IB (PTP-IB) e PTPase de células T (TC PTP) e, por conse- guinte, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase. Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) po- dem ser empregados para o tratamento de resistência a insulina, intolerân- cia à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o diabetes do tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiper- trigliceridemia. aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irri- tável, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas tais como li- possarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Alem disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças neurodegenerati- vas e infecciosas, musculoesqueléticas, e doenças que envolvem inflama- ção e o sistema imune.
Listadas abaixo estão definições de vários termos empregados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições apli- cam-se aos termos tal como eles são empregados ao longo da especifica- ção a menos que eles sejam de outra maneira limitados em exemplos espe- cíficos ou individualmente ou como parte de um grupo maior. Em geral, sempre que um grupo aiquila é referido como uma parte da estrutura, uma alquiia opcionalmente substituída também é pretendida.
Por conseguinte, a expressão "aiquila opcionalmente substituí- da" se refere â grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não substituídos ou substituídos tendo 1 a 20 átomos de carbono, de preferência l a 8 átomos de carbono. Grupos aiquila não substituídos exemplares inclu- em metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexiia, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e outros mais. Grupos aiquila subs- tituídos incluem, mas não estão limitados a, grupos aiquila substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: halogeriio, hidróxi, cicloalquila, cicloaicóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, alcanoilòxi, amino, alquilamino, diaiqui- lamino, acilamino, carbamoíla, tiol, aíquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonami- do, sulfarnoila, riitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, ariia, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralóxi, heterociclila e heterocicliióxi inclu- indo indolila, imidazolila, furila, tienilá, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila, piperidila, morfolinila e outros mais.
A expressão "alquila inferior" se refere à qualquer um dos gru- pos alquila acima referidos conforme descrito acima tendo 1 a 8, de prefe- rência 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" se refere á flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquenila" se refere à qualquer um dos grupos alquila acima referidos tendo pelo menos 2 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla de carbono a carbono no ponto de ligação. Grupos que têm 2 a 3 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquinila" se refere à qualquer um dos grupos alquila acima referidos tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo uma ligação tripla de carbono a carbono no ponto de ligação. Grupos que têm 2 a 8 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquiieno" se refere á uma ponte de cadeia linear de 2 a 6 átomos de carbono conectados por ligações únicas, por exemplo, - (CH2)X-, em que χ é 2 a 6, que podem ser interrompidas com um ou mais heteroátomos selecionados de O, S, S(O), S(O)2 ou NR", em que R" pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaral- quiia, acila, carbamoíla, sulfonila, aícoxicarboniia, ariio.xicarboniía ou araico- xicarbonila e outros mais; e o alquiieno também pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidròxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiítio, aiquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoí- la, sulfamoíla, arnino opcionalmente substituído, cicloalquila, ariia, heteroci- clila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, hi- dròxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aciia, aciloxi. aScóxi, alquiloxialcóxi, amino, al- quilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiitio, aiquiítiono, sul- fonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, ari- la, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaraicóxi, heterociclila, heterociclilóxi e outros mais.
O termo "cicloaiquila" se refere à grupos hidrocarboneto mono- cíclícos, bicíciicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada um dos quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes tais como alquiía, halo, oxo, hidróxi, alcoxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquiiamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, alcoxicarboniíamino, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e outros mais.
Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ci- cloexila e cicloexenila e outros mais.
Grupos hidrocarboneto bicíciicos exemplares incluem bornila, indil, hexaidroindii, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1 jheptila, biciclo[2.2.2]ocíila e outros mais.
Grupos hidrocarboneto iricíciicos exemplares incluem adamanti- la e outros mais.
O termo "alcoxi" se refere á alquil-O-.
O termo "alcanoíla" se refere à alquil-C-(0)-.
O termo "alcanoilóxi" se refere à alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" se referem à alquil-NH- e (al- quil)2 N-, respectivamente.
O termo "alcanoilamino" se refere à alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" se refere â alquil-S-.
O termo "alquilaminotiocarbonila" se refere à alquil-NHC(S)-.
O termo "trialquilsilila" se refere (alquil)3Si-.
O termo "trialquilsililóxi" se refere (alquil)3SiO-.
O termo "alquiltiono" se refere à alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfoniia" se refere à alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" se refere à alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarboniíamino" se refere à alquil-0-C(0)-NH-.
O termo "alcoxicarbonilòxi" se refere à alquil-0-C(0)0-. O termo "carboxicarbonila" se refere à HO-C(O)C(O)-.
O termo "carbamoíla" se refere à H2NC(O)-, alquií-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heterOaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)- NC(O)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- e outros mais.
O termo "sulfamoíla" se refere à H2NS(O)2-, alquii-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2- aril-NHS(0)2-, aiquii(arii)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heíeroaril-NHS(0)2-, aral- quil-f JHS(O)2-, heteroaralquil-NHS(0)2 - e outros mais.
O termo "sulfonamido" se refere à alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, araiquil- S(O)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2- N(alquil)-, aril-S(0)o-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, lieteroaril-S(O)2- N(alquil)-, heteroaralquíl-S(0)2-N(alquil)- e outros mais.
O termo "sulfonüa" se refere ã alquilsulfonlla, arilsuifoniia, heteroarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e outros mais.
Os termos "suifonato" ou "sulfonilóxi" se refere à alquil-S(0)2-0-, aril-S(0)2- O-, aralquii-S(O)2-0-, heteroaril-S(0)2-0-, heteroaraiquii-S(0)2-0- e outros mais.
A expressão "amino opcionalmente substituído" se refere à um grupo amino primário ou secundário que pode opcionalmente ser substituído por um substituinte tal como acila, sulfonüa, alcoxicarbonila, clcloaicoxicar- bonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heteroaral- coxicarbonila, carboxicarbonila, carbamoüa, alquiíaminoiiocarboniia, arilami- notiocarbonila e outros mais.
O termo "arila" se refere à grupos hidrocarboneto aromáticos monociclicos ou biciclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tais como grupos fenila, naftila, tetraidronaftila, bifenüa e difenila, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um a cinco substituin- tes tais como alquiia, triíiuorornetila, halo, hidróxi, aicóxi, fenòxi, acila, alca- noíla, alcanoilóxi, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbòxi, carboxiaiquiia, alcoxicarbonila, carbamoíla, aiquiltiono, sulfonila, sul- fonamido, suifonato, heterociclila e outros mais.
O termo "arila monocíclica" se refere à fenila opcionalmente substituída tal como descrito em arila. O termo "aralquila" se refere à um grupo arila ligado diretamente através de um grupo alquila, tal como benzila.
O termo "aralcanoila" se refere a aralquil-C(O)-.
O termo "aralquiltio" se refere à aralquil-S-.
O termo "aralcóxi" se refere á um grupo arila ligado diretamente através de um grupo de alcóxi.
O termo "arilsulfoniia" se refere à arila S(O)2.
O termo "ariltio" se refere á aril-S-,
O termo "aroila" se refere à arii-C(O)-.
O termo "aroilamino" se refere à aril-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" se refere à aril-0-C(0)-.
Os termos "heterociclila" ou "heterocicio" se referem à um grupo cíclico não aromático parcialmente ou totalmente saturado, ou aromático, opcionalmente substituído por exemplo, o qual é um sistema de anel mono- cícíico de 4 a 7 membros, biciclico de 7 a 12 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem peio menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo pode ter 1; 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos do enxofre onde os heteroáto- mos de nitrogênio e enxofre também podem opcionalmente ser oxidados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de car- bono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirroiiia, pirazoiila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, oxazoiüa, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadia- zoila, tiazolidinila (tal como trioxotiadiazolidinila; 1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il), isotiazoiila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxa- diazolila, pipericlinila, piperazinila, 2 oxopiperazinila, 2 oxopiperidinila, 2 oxo- pirrolodinila, 2 oxoazepinila, azepiniía, 4 piperidonila, piridila, pirazinila, piri- midinila, piridazinila, tetraidropiranila, dioxotetraidrotiofeno, morfolinila, tia- morfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, suifona de tiamorfolinila, 1,3 dioxola- no, 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-üna, 1,1-Dioxo-1,2-tiazinanila (tal como 1,1 -Dioxo-1,2-tiazinan-3-il), e tetraidro-1,1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-ií e outros mais.
Grupos heterocíclicos bicícücos exemplares incluem indolila, dii- droiclolila, benzutiazolila, benzoxaziriila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azinila, quinuclidinila, quinazolina (tal como 1H-quinazoiina-2,4-diona), qui- nolinila, tetraidroquinoliniia, decaidroquinolinila, isoquirioiinila, tetraidroiso- quinolinila, decaidroisoquinolinila, berizimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cromenenila (tal como 2-Oxo-2H-comenonila), isoin- dol-1,3-diona, coumarinila, benzopiranila, benzodiazepinila, cinoiinila, quino- xalinila, indazolila, pirrofopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]-piridinila, furo[3,2-b]-piridinila ou furo[2,3-b]-piridinila, diidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3- clildroisoindol-2-ila: diidroquinazoiiniia (tal como 3,4 3,4-diidro-4-cxo- quinazolinila), tetraidroisoquinolinila (tal como 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3- il), tetraidrc-benzo[b]azepina (como tetraidro-benzo[b]azepinona, 1 ,3,4,5- tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona), rialazinila e outros mais.
Grupos heterocíclicos tricíciicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila; xantenila, carbolinila e outros mais.
Os termos "heterocicliia" ou "heterociclo" também abrangem os grupos heterociclilas compreendendo uma amida (isto é -NH-CO- ou um membro de Anel cie nitro substituído por uma acila ou um alcoxicarbonila) ou sulfonamida (por exemplo -NH-S(O)2 - ou um membro de Anei de nitro subs- tituído por sulfamoíla) função dentro de pelo menos um ciclo e que é desig- nado em seguida como heterocicliia do tipo "amida". Heterocicliia do tipo amida exemplar são oxopirrolidinila, piridina-X-ona (por exemplo piridina-2- ona), piperidina-X-ona (tal como piperidina-2-ona), azepan-2-ona: acilpiperi- dinila (tal como 1-Acetilpiperidin-2-ila), oxotiadiazolidinüa (por exemplo 1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila), éster de alquila de ácido piperidina-1- carboxíiico) (éster de terc-butila de ácido piperidina-1-carboxílico, azepan-2- ona, éster cie alquila ácido azepano-1-carboxílico (por exemplo éster de terc- butila de ácido azepano-1-carboxílico), diiclro-2H-isoquinoíinona (por exem- plo diidro-2H-isoquinolin-1-ona, ou 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona), benzoa- zepinona (tal como 2,3-diidro-benzo[c]azepin-1-ona, 1,2,4,5-tetraidro- benzo[c]azepin-1-ona, 1,2,4,5-tetraidrobenzo[c]azepin-3-ona , 1,3,4,5- tetraidrebenzo[d]azepin-2-ona, 6,7-diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona, 3,4- diidro-2H-naftol[1:8-c,d]azepin-1 -ona, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[c]azepin-1 -ona), isoindoM,3-diona, 1-aceíiipiperidin-2-ila, éster de alquiia de ácido piperidina- 1-carboxílico, 1 -metariossulfonilpiperidin-2-ila.
O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substituídos. Grupos heterocíclicos substituídos referem-se à Grupos heterocíclicos que são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que con- siste no seguinte:
(a) alquila opcionalmente substituída;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo (isto e = O);
(e) amino opcionalmente substituído, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila inferior não substituída;
(k) rnercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla ou sulfonamido;
(o) alquilcarbonilóxi;
(p) arilcarbonilóxi;
(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(s) alquiltio;
(t) formila;
(u) carbamoila;
(v) aralquila; (w) arila opcionalmente substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo;
(x) sulfoniia; e
(y) alcanoíla.
O termo "heterocicloõxi"denota um grupo heterocíclico ligado por uma ponte de oxigênio.
O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático, por exemplo arila monocíclica ou bicíclica, tal como pirrolila, pirazolila, imidazoli- la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazoliia, benzoxazoliia, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimiclazolila tal como 1H-Benzoimidazol-2-ila, benzofurila, e outros mais, opcionalmente substituídos por por exemplo al- quila inferior, alcóxi ou halo inferior.
O termo "heteroarilsulfonila" se refere à heteroarila S(O)2.
O termo "heteroaroíla" se refere à heteroaril-C(O)-.
O termo "heteroaroilamino" se refere á Neieroarii-C(O)NH-
O termo "heteroaralquila" se refere á um grupo heteroarila ligado por um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoíla" se refere à heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoilamino" se refere á heteroaralquil- C(O)NH-.
O termo "acila" se roíere à alcanoíla, cicloaleanoíla, aroíia, hete- roaroíla, aralcanoíla, heteroaralcanoíla e outros mais.
O termo "acilòxi" se refere á alcanoilóxi, cicloalcanoilóxi, aroilóxi, heteroaroilóxi, aralcanoilóxi, heteroaralcanoilóxi e outros mais.
O termo "acilamino" se refere à alcanoilamino, cicloalcanoilami- no, aroilamino, heteroaroilamino, aralcsnoilamino, heteroaralcanoilamino e outros mais.
O termo "alcoxicarbonilamino" se refere ã alquil-G-C(0)-NH-.
A expressão "carboxi esterificado" se refere à alcoxicarbonila opcionalmente substituída,
cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, neterociciooxicarboni- la e outros mais.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto da presente invenção se referem à sais formados com bases, isto é sais catiò- nicos tais como sais de metal de áicali e aicaiíno terroso, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, assim como sais cie amònio, tal como amo- nio, trimetilamônio, dietilamonio, e sais de tris(hidroximetil)-metil-amônio, e sais com aminoácidos.
Similarmente sais de adição de ácido, tais como aqueles forma- dos com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos, ácidos sulfônicos orgânicos por exemplo ácido hidroclórico, ácido maléico e ácido metanossul- fonico, são possíveis desde que um grupo básico, tal como piridila, compo- nha parte da estrutura.
Tal como descrito aqui acima, a presente invenção fornece deri- vados 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona de fórmula (I), composições farma- cêuticas contendo os mesmos, métodos para a preparação de tais compos- tos e métodos de tratamento e/ou prevenção de condições associadas com atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica deste.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo ALFA, em que
O é: -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y e oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y é -C=C- ou -C=C-; ou
Y é ciclopropila ou
Y está ausente;
nem são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 3;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcoxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcuxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou R3 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual des estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z está ausente;
Z é -C(O)-O-: ou
Z é -C(O)-; ou
Z é -C(O)-NRa-alquileno- ou -C(O)-N Ra-alquileno-O-, em que Ra é H ou alquila inferior; ou
Z é -CO-NRa-(CH2)n-(CR3R9)p-(CH2)m-, ou -C(O)-NRa-(CH2)n- (CR8R9)p-(CH2)m-O-, em que p' é zero ou um número inteiro de 1, n' e m' são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior, Ra é H ou alquila inferior; ou
Z é -NRa-C(O)-, ou -NRa1-C(O)-O-, em que Ra, é H ou alquila inferior, ou Ra1 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou
Z é -C(O)-NH-NH-C(O)-O-; ou
Z é -S(O)1-, ou -S(O)-; ou
Z é -NRp-S(O)2-, em que Rp é H, alquila inferior, ou RB e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou
Z é -NH-S(O)2-NH-C(O)-O-; ou
Z e -NRy-C(0)-NRv'-; em que Ry' é H, alquila, ariia, heterociclila, ou alcóxi inferior e Ry é H, alquila inferior, ou Ry e R9 combinados são alqui- leno que juntamente com o átomo de carbono ao quai eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Ry' e X combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 memoros ou
Z é -NRt-C(O)-NH-S(O)2-, em que Rt e H ou alquila inferior,
X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, alcoxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquila substituída ou não substituída, -S(O)-OH, cicloalquila substituída ou não substituída, ciclo- alcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, aciióxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substi- tuída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorornetiia, carboxi, car- bóxi esterificado substituído ou não substituído, heterocicliia substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substituída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituí- da, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substitu- ída, aralcóxi substituído ou não substituído, ariióxi substituído ou não substi- tuido, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído, em que os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroariia e hete- rocicliia são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4. ou 5 substituintes;
R1 é hidrogênio, -C(O)R4, -C(O)NR5R6 ou -C(O)OR7 em que
R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, htüerociciila, araiquiia, heteroaralquila ou aiquiia opcionalmente substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo que con- siste em halogènio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R6 e R7 são, independentemente um do outro, cicloaiquiia, arila, heterocicliia, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídos com um a quatro subsütuinies selecionados do grupo que consiste em haio- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, aiquílamino, di- alquilamino, arila, ariióxi e heterocicliia;
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gènio, (C1-3)alquila ou (C1-3)alcóxi;
ou um sal faimaceuticamente aceltòvel destes,
e onde η + m + ρ é > 1 ou é O, quando X é arila, e Y e Z estão ausentes,
n + m + p nao e > quando X e -O-arila, e Y e Z estao ausentes, ou
η + m + ρ não é O quando X é -S-aríla, e Y e Z estão ausentes, ou
η + m + p não é O quando X e -CH2-arila, e Y e Z estão ausentes, ou
η + m + ρ não é O quando X è arila, Z está ausente e Y é -O- ou Y é -S-, ou onde Q não possa ser -CH2-arila, -S-arila ou -O-arila.
De preferência, a orientação cia função de Z é com o grupo X no lado direito da função listada -Z->X por exemplo Z é -NRa1-C(O)- significa Z é -NRa'-C(O)-X.
Preferidos são os compostos no grupo ALFA em que:
Y é oxigênio; ou
Y é -C=C- ou -C=C-; ou
Y é ciclopropila ou
Y está ausente; e
X é hidrogênio, hidroxi, NH2, halogenio, aicoxi substituído ou não substituído alquiltio substituído ou não substituído, alquila substituída ou não substituí- da, -S(O)-OH, alquila substituída ou não substituída, eicioaiquiia substituída ou não substituída, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi esterificado substi- tuído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, hetero- arila substituída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não subs- tituída, arila substituída ou não substituída, araiquiia substituída ou não substituída, ariloxi substituído ou não substituído, em que os grupos alquila, cicioalquila, arila, heteroarila e heterociclila são não substituídos ou opcio- nalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes.
Preferidos são os compostos no grupo ALFA em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo ALFA em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo ALFA em que
η e zero ou um numero inteiro de 1 a 4;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 4;
ρ é zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo ALFA, em que m + η + ρ está entre O e 7 ou de preferência entre 0 e 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo A; em que
Q é -Y-(CH2)n-(CReR9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y e oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y é -C=C- ou -C=C-; ou
Y é ciclopropila; ou
Y está ausente;
nem são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoíla, arila, ou aiquila;
ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z está ausente;
Z é -C0-0-; ou
Z é -CO-; ou
X e hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, aiquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, arai- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituí- do, em que os grupos aiquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 subs- tituintes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo A em que
Y é oxigênio; ou
Y é ciclopropila; ou
Y está ausente;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo A em que
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alcóxi, alcanoíla, alcoxicarbonila, aralquila, arila, ou alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preíeiidos são os compostos no grupo A em que
X é hidrogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou aríla substituída ou não substituída, em que os grupos alquila, arila, heteroarila e heterociclila são não substituídos ou opcionalmente subs- tituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo A em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente acoitávei destes.
Preferidos são os compostos no grupo A em que
R1 e hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo A em que
η é zero ou um numero inteiro de 1 a 3;
m é zero ou um numero inteiro de 1 a 3;
ρ é zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo A, em que
m + η + ρ está entre 0 e 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo A, em que
m + η + ρ está entre 1 e 3, e
n é 1,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo A, em que
X é uma feriila substituída ou não substituída.
Preferidos são os compostos de formula (I), designados como B, em que:
Q é -V-(CH2)n-(CR3R9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y é oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y e -C=C-ou-C=C-; ou
Y é ciclopropila; ou
Y está ausente;
η e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilamio, alcoxioarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z está ausente;
X e hidrogénio, hidróxi, NH2, halogenio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicíoalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, ariloxi substituído ou não substituído, aralquütio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituí- do, em que os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 subs- tituintes;
ou um sal farmaceuticarnente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo B em que
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alcóxi, alcanoíla, alcoxicarbonila, aralquila, ou alquila, em que os grupos alquila e arila são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes;
ou um sal farmaceuticarnente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo B em que
X é hidrogênio, NH2, hidróxi, alquiltio substituído ou não substitu- ído, -SO-OH, carbóxi substituído ou não substituído, carbóxi esterifiçado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arüa substituída ou não substituí- da; em que os grupos aiquila e ariia são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes;
ou um sal farmaceuticarnente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo B em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticarnente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo B em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticarnente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo B em que
η é zero ou um numero inteiro de 1 a 3; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;
ρ é zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo B, em que
m + η + ρ está entre O e 6 ou de preferência O e 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo B1 em que
m + η está entre O e 6 ou de preferencia O e 4, e
p é 0,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo B. em que
X ê selecionado de fenila substituída ou não substituída ou hete- roarila substituída ou não substituída, de preferência não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte por exemplo um ou dois, que é de preferência um substituinte selecionado de carbóxi, carbamoíla, e alquila inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo B, em que
m + η é i, 2 ou 3, de preferência 1 ou 2,
m + η + ρ ê de preferência 2 ou 3,
ρ é 1 ou 0, e
X é cicioalquila substituída ou não substituída, heterociclila subs- tituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída, cie preferência não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte por exemplo um ou dois, que é de preferên- cia um substituinte selecionado de sulfonamido. carbóxi, carbamoíla, e alqui- la inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo B, em que
m + η é 1, 2 ou 3, de preferência 1 ou 2,
nun + pé 2, 3 ou 4, de preferencia 2 ou 3,
ρ é 1 ou 0, e
X é arila substituída ou não substituída, de preferência não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte por exemplo um ou dois, que é de preferencia um substituinte selecionado de sulfonamido, carbóxi, carbamoíla, e alquila inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo B, em que
m + n é 1, 2 ou 3, de preferência 1 ou 2,
ρ é 1 ou 0, e
X é heterociclila cio tipo "amida" substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída substituída por pelo menos um substituinte por exemplo um ou dois, que é de preferencia sulfonamida, ou arila substituída por pelo menos um substituinte por exemplo um ou dois, que é de preferência sulfonamido
ou um sai farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o C, em que
Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y é oxigênio ou S(O)c, no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y é -C=G- ou -C=C-; ou
Y está ausente;
nem são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R3 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, aicóxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z é -CO-NRa-alquileno- ou -CO-NRa-alquileno-O-, em que Ra é H ou alquila inferior; ou
Z é -CO-NRa-(CH2)rr(CRr,.R9.)p'-(CH2)rrr, ou -CO-NRa-(CH2)n- (CRffR9Op-(CH2)m-O-,
em que ρ' é zero ou um numero inteiro de 1, n' e m' são, inde- pendentemente um do outro, zero ou Lim número inteiro de 1 a 8, R8' e R9' são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior, Ra é H ou alquila inferior; ou
Z é -NRa'-CO-, ou -NRa1-CO-O-, em que Ra' é H ou alquila infe- rior, ou Ra' e R9 combinados são alquiieno que juntamente com o átomo de carbono ao quai eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou
Z é -CO-NH-NH-C0-0-; ou
X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogénio, aicóxi substituído ou não substituído, aiquiiiio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquiía substituída ou não substituída, cicioalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloòxí substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo C em que
Y está ausente;
ou um sai farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo C em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alca- noilamino, aralquiia, ariia, ou alquila;
ou urn sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo C em que
X é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalqui- la substituída ou não substituída, carboxi, carbóxi esterificado substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, aralquiia substituída ou não substituída, arilóxi substituído ou não substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo C em que
R2 e R8 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo C em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo C em que
η é zero ou um numero inteiro de 1 a 3;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;
ρ é zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo C, em que
m + η + ρ está entre 0 e 6 ou de preferência entre 0 e 4,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo C, em que
i) m + η + ρ esta entre 1 e 3 (isto é 1, 2 ou 3)
ii) m + η está entre 1 e 3 (isto é 1, 2 ou 3) e ρ é O
iii) m + η + ρ está entre 1 e 3 (isto é 1, 2 ou 3) e ρ é 1
iv) m é 0, η está entre 1 e 2 (isto é 1, ou 2) e ρ é 1
ou um sal farmaceuticamente aceitavei destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo C, em que
n' e m' são, independentemente um do outro, zero ou um núme- ro inteiro cie 1 a 6, e
p' e zero ou urn numero inteiro de 1,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo C, em que
p' + n' + m' está compreendido entre zero e 5, ou entre 3 e 5 isto é 3, 4 ou 5,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo C, em que n' e m' são, independentemente um do outro, zero ou um núme- ro inteiro de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo C, em que
n' + m' está entre O e 5, ou entre 3 e 5, de preferência 4, e p' é 0, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo C, em que X é fenila substituída ou não substituída, de preferência não substituída ou substituída de preferência por pelo menos um, por exemplo um ou dois, dos suhstituintes selecionados de preferência de alcoxicarboni- las carbóxi, alcóxi, ciano; aiquila inferior (aiquil inferior)-NHC(O)-, (alquil iníe- rior)2-NC(0)- e hidroxi.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo D, em que
Q é -Y-(CH2)n-(CR3RM)p-(CH2)m-Z-X em que
Y está ausente;
η e m são, independentemente um do outro, zero;
ρ é zero;
Z está ausente;
X e nidrogênio, hidroxi, NH2, halogènio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, aiquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcoxi substituído ou náo substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxí substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, amirio opcionalmente substituído, ciano, trifiuorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclooxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, araiquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltic» substituído ou não substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo D em que
X é halogênio, ciano, trifiuororneiila, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída,
ou
X é halogênio, ciano, trifiuorometila, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquila inferior substituída ou não substituída, ou um sai farmaceuticamente aceitável destes,
Preferidos são os compostos no grupo D em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, 01-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo D em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo D em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo D em que
X e arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo D, em que
X é arila substituída ou não substituída substituída por uma he- terociclila do tipo "amida",
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo E, em que
Q é -V-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y e oxigênio ou S(O)q no qual q e zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y é -C=C- ou -C=C-; ou
Y está ausente;
nem são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquiia, heteroarila, heterociclila, carbamoila, arila, ou alquila; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anei de 3 a 7 membros;
p é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z é -SO2-, ou -SO-; ou
Z é -NRβ-SO2-, em que β é H, alquiia inferior, ou Ββ e R9 com- binados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros de preferência anel de 5, 6 ou 7 membros; ou
Z é -NH-SO2-NH-CO-O-; ou
X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquiia substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, aciia substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoila substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, araiquiia substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, ariloxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariitio substituído ou não substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo E em que
Y está ausente;
ou um sai íarmaceuticameriie aceitável destes.
Preferidos são os com postos no grupo E em que
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, aral- quila, heteroarila, heterociclila, heterociclila, carbarnoíla; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao quai eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo E em que
X é hidrogênio, aiquila substituída ou não substituída, cicloalqui- la substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, araiquiia substituída ou não substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo E em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo E em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo E em que
η e zero ou um número inteiro cie 1 a 4;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 4;
ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo E, em que
m + η + ρ está entre O e 7 ou de preferência entre O e 5,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo E, em que
i) m + η + ρ é 2 ou 3, ou
ii) m + n é 2 ou 3, e ρ é 0, ou
iii) η é 1 ou 2, m é O ou 1, epé 1 quando Rβ e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 5, 6 ou 7 membros
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo E, em que
i) m + η é 1 ou 2, m é O ou 1, e ρ é 1, ou
ii) η é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e ρ é 1 quando R8 é hidrogênio e R9 é selecionado de aralquiia, heteroarila, heterociclila, heterociclila, ou carba- moíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos no grupo E, em que
X é selecionado de feniía substituída ou não substituída, bifeniia substituída ou não substituída, benzila substituída ou não substituída, alquila infe rior substituída ou não substituída, metila substituída por uma ou duas fenilas, etila substituída por uma ou duas fenilas, ou metila substituída por cicloalquila.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo F, em que
Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que
Y é oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Y ê -C=C- ou -C=C-; ou Y está ausente;
η e m são,
independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 6;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, aicóxi, alcanoíia, alcanoilamino, alcoxiearbonila, aralquila, heteroarila, heterooielila, carbamoiia, arila, ou alquila; ou
R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eies estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou um numero inteiro selecionado de 1 ou 2;
Z é -NRy-CO-NRy'-; em que Ry' é H, alquila, arila, heterociclila, ou aicóxi inferior e Ry é H, alquila inferior, ou Ry e R9 combinados são alqui- leno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Ry' e X combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eies estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou
Z é -NRt-CO-NH-SO2-, em que Rt é H ou alquila inferior,
X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogenio, aicóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicioalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoiia substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, tntiuorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído;
ou um sal íarmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
X á hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalqui- la substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída; ou urn sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
R2 e R3 são hidrogênio;
ou um sai farmaceuticamenie aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
Ry' e H ou alquila inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos no grupo F em que
R1 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo F, em que m + η + ρ está entre O e 7 ou de preferência entre O e 5 ou entre 2 e 3,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são os compostos no grupo F em que
η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;
m ê zero ou um número inteiro de 1 a 4;
ρ ê zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceiiável destes.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo F, em que
m + η + ρ é 2 ou 3, e
X e alquila inferior substituída ou não substituída, fenila substitu- ída ou não substituída, benzila substituída ou não substituída, ou cicloexila substituída ou não substituída, ou urn sal farmaceuticamenie aceitável destes.
Composto de acordo com qualquer dos grupos descritos acima em que:
- o termo alquila de preferência refere-se a uma alquila inferior,
- arila e de preferência uma fenila, e/ou,
- quando R8 e R9 estão presentes, pelo menos um de R8 ou R9, é hidrogênio.
Compostos de acordo com qualquer das fórmulas aqui anterior- mente descritas, ou compostos de acordo com qualquer dos grupos aqui anteriormente descritos, nos quais R8 ou R9, são não substituídos ou opcio- nalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes tais como aqui anteri- ormente descritos para os diferentes grupos.
Compristos de acordo com qualquer das fórmulas aqui anterior- mente descritas, ou compostos de acordo com qualquer dos grupos aqui anteriormente descritos, nos quais X é selecionado de hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, aicóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou nâo substituído, alquila substituída ou não substituída, -S(O)-OH, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, aciia substituída ou não substituí- da, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíla substituída ou não substituída, arnino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometüa, carboxi. carbóxi esterifiçado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclooxi substituído ou não substituído, heteroarila substituída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituí- da, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substitu- ída, araicóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substi- tuído, aralquiitio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído, em que os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hete- rociclila são não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes tais como aqui anteriormente descritos para os diferentes grupos.
Em uma modalidade, os substituintes são, independentemente um do outro, selecionados de halogenio, ciano, oxo, amino, hidróxi, sulfo- namido, carbóxi, carbamoíla, sulfonila, -SO-C1-C6 alquila, -SO2-OH, alcoxicar- bonila, alcanoíla, alquila, triflurorometila, alcóxi, arila, trifluoromeíila, arilóxi, heterociclila (por exemplo heterociclila do tipo "amida") e cicloalquila, em que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subsii- tuintes selecionados independentemente um do outro de: carbóxi, amino, hidroxi ou halogenio, e em que os grupos arila são opcionalmente substituí- dos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente um do outro de: por exemplo halogènio, amino, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila.
Em uma modalidade adicional, os substituintes são, indepen- dentemente um do outro, selecionados de: halogenio, ciano, oxo, amino, hidróxi, -NH-SOo-Cvrs alquila, -NH-S02-feniia, carbóxi, (alquil inferior)- NHC(O)-, (alquil inferior)2-NC(0)-, -C(0)-0-C1-C6 alquila, -C(0)-C1-C6 alquiia, C1-C6 alquila, -C(O)-C1-C6 alquila, triflurorometila, -SO2-OH, -S02-fenila, -SO2-C1-C6 alquila, -SO-C1-C6 alquila, Cv6 alcóxi, íenila, Penil-O- de trifluorometila, hetero- ciclila (por exemplo heterociclila do tipo "amida") e cicloalquila, em que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente um do outro de: carbóxi, amino, hidróxi ou halogenio, e em que os grupos fenila são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente um do outro de: por exemplo halogenio, amino, C1-C6 alcóxi ou C1-C6alquila.
Modalidades particulares da invenção são: os compostos espe- cíficos exemplificados abaixo,
3-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzamida Benzamida de 3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil]-N-metila
3-{2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-N,N- dimetilbenzamida
4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-N,N- dimetilbenzamida
4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-fenii]-etil}-berízamida
4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenii]-etil}-N- metilbenzamida
Ácido 3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiacliazolidin-2-ii)-fenil]-etil}- benzóico
Ácido 4-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzóico
4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzonitrilo
2-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiacliazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzonitrilo
Ester de 4-{2-[3-hidrõxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-2-il)-feni!]-etil}-fenila de ácido acético
5-{2-Hidróxi-4-[2-(4-fenoxifenil)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(2-piridin-4-iletil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(2-piridin-3-il-etil)-feriil]-1,1 --dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(2-naftalenetil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(2-qüinolin-3-il-etil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 5-[2-Hidróxi-4-(2-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5[4-[2-(2-Aminofenil)-propii]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
Ester de etila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenii]-2-feniiprcpiônico
5-[2-Hidróxi-4-(1-fetil-2-íeniletil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-(2-Hidróxi-4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
5-[2-Hidróxi-4-((E)-2-pindin-3-il-vinil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(1-metóxi-2-feniletil)-feni!]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(3-oxo-2-feni!butil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-{2-Hidróxi-4-[2-(1 H-pirazol-4-il)-etil]-feriil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
5-[2-Hidrõxi-4-(2-tiazol-5-il-etil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-{4-[2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-etil]-2-hidiOxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
5-[2-Hidróxi-4-(2-[1,2,4]triazol-il-etil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-metil-tiazol-5-il)-etil]-fenil]-1,1-dioxo-1,2.5-tiadiazolidin-3- ona
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-propil-tiazol-5-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-metil-4-trifluorometil-tia2ol-5-il)-etil]-fenil}-1.1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[4-[2-(1 H-Benzoirnidazoi-2-ii)-etii]-2-hidroxiíenii}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 5-[2-Hidróxi-4-(3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[2-Hidrõxi-4-(2-met!l-3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-5-[2-Hidroxi-4-(o-hidi"óxi-3-fenilprc»pil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
Ester de terc-butila de ácido {2-[3-nidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-etil]-carbámico
Ester de terc-butila de ácido [(5)-1-benzil-2-[3-hidròxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-carbámico
Ester de terc-butila de ácido {3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2- il)-íenil]-1,1-dimetilpropil]-carbâmico
Ester de terc-butila de ácido 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil)-etil}-piperidina-1-carboxílico
Ester de terc-butila de ácido 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenii]-etil}-azepario-l-carboxilico
Ester de terc-butila de ácido 3-[3-hidrõxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2)5-tiadiazoi!din-2- il)-benzil]-piperidina-1-carboxíiico
5-(2-Hidróxi-4-piperidin-3-ilmetilfenil)-1:1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Ester cie terc-butila de ácido {(1R*,2S*)-2-[3-hidrôxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiacliazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil}-carbâmico
N-{2-[3-Hiclróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenii3-etil}-benzamida
4-Fluoro-N-{2-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-íl)-fenil]-etil]- benzamida
N-{2-[3-Hidròxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-acetamida
N-[2-[3-Hidròxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-propionamida
N-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-isobutiramida N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiacliazolidin-2-il)-fenil]-etil}-2,2-dimetil- propionamida
{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido adamantano-1 -carboxílico
N-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-acetamida
4-Fiuoro-N-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-fiadiazoÍidin-2-il)-fenii]-propil}- benzamida
-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- propionamida
N-[3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- isobutiramida
N-{3-í3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazo!idiri-2-!l)-f&nil]-propil}-2,2-dimetil- propionamida
{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido adamaníario-1-carboxílico
5-[2-Hidróxi-4-((S)-5-oxopirilidin-2-ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
6-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1 H-piridin-2-ona
6-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidin-2-ona
7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzii]-azepan-2-ona
(R)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2.5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona
(S)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-2,3-diidro- benzo[c]azepin-1 -ona
(R)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2.5-tiadiazolidin-2-il)-ben2il]-2,3,4,5- tetraidrobenzo[cjazepin-1-ona
1 -[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1,2,4,5- tetraidrobenzo[c]azepin-3-ona
1 -[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-iiadiazoiidin-2-i!)-benzil]-1,3,4,5- teíraidrobenzo[d]azepin-2-ona
7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzii]-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepin-5-ona (S)-7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-H)-benzH]-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepirs-5-ona
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiadiazolidin-2-ii)-benzil]-3,4-diidro-2H- nafto[1 ,S-cd]azepin-1 -ona
5-[4- [2 (1 -Acatilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
N-{(1R*,2S*)-2-[3-Hidrc».i-4-(1,1,4-trio>:o-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-aceíamida
N-{(S)-1 -benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- 10 2,2,2-trifluoroacetamida
Acido N-{4-[3-hidróxi-4-4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butíl}- ftalámico
2-{4-[3-Hidróxi-4-(1.1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-íeníl]-butil}-isoindol-1,3- diona
Ester de íerc-butiia de ácido N'-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2Hl)-fenil]-propionil}-hidrazinacarboxílico
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-pentilpropionamida
N-Hexil-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiadiazolidin-2-il)-fenii]-N-(4-menilbutil)- propionamida
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiacliazolidin-2-il)-fenil]-(5-fenilpentil)- propionamida
3-(2-Hidroxifenil)-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-feníl]- propionamida 3-[3-Hidróxi-4-(1,1 ,T-trioxo-1,2s5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-isopropil- propionamida
Ácido 2-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-2-metilpropionico
Ester de metila de ácido 2-hidróxi,1-6-(4-[3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2l5- tiadiazolidin-2-N)-fenil]-propicmilamino}-butoxi)-benzóico
Ester de metila de ácido 2-(4-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-benzóico
Acido 2-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino)-butoxi)-benzóico
3-[3-Hidr6xi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-(4-fenoxibutil)- propionamida
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-[4-(2- trifluorometilfenoxi)-butil]-propionamida
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenii]-N-[4-(2- metanossulfonilfenoxi)-butil]-propionamida
N-[4-(3-Hidróxi-2-metilfenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
N-[4-(2-Aoetil-3-metoxiferioxi)-bütil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-butoxi)-N,N-dimetilbenzamicla 2-(4-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}- bütoxi)-6,N,N-trimetilbenzamida
2-Fluoro-6-(443-[3-hidt6xi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-2-il)-fenil]- propioniiamino}-butoxi)-iJ,N-dimetilbenzamida
Ácido 2-hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-butoxi-benzóico
N-[4-(2-Acetil-3-hidronoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
N-[4-(2-Ciano-3-hidroxi fenoxi)-butil]-o-[3-hidróxl-4-1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
Ester de mctila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-propiònico
Ester de rnetila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-2-metilpropiònico
Ester de etila de ácido (1R*,2S*)-2-[3-hidrüxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-feriil]-ciclopropanocarboxilico
N-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzii3-N- metilbenzenossulfonamida
N-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilmetanossulfonamida C-Cicloexil-N-[2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- metanossulfonamida
N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- metansulfonamida
{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido etanossulfònico
{2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido butano-1 -sulfonico
{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido octano-1-sulfònico
3,4-Dicioro-N-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzenossulfonamida
Ácido 3-(4-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etilsulfamoil}-fenil)-propiÒnico
Acido 2-hidrõxi-5-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etilsulfamoil}-benzóico
{2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenii]-etil}-amida de ácido 2-naftalen-1-il-etanos sulfònico
N-[3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- metanossulfonamida
N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidiri-2-il)-fenil]-propil}- benzenossulfonarnida <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamenie aceitável destes.
Os compostos da invenção que depende da natureza dos subs- tituintes, podem possuir um ou mais centros assimétricos. O diastereoisô- meros resultantes, enantiomeros e isômeros geométricos são abrangidos pela invenção presente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas de siritese descritos abaixo; <formula>formula see original document page 51</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS
Esquema 1
base
redução
reação de Mitsunobu
hidrólise
desidratação
desproteção
Esquema 2
catalisador de Pd ligando de fosfina
desproíeção
No Esquema 1, R pode ser uma alquila e Ri é tal como definido aqui acima.
<formula>formula see original document page 52</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 3
catalisador de Pd
base
desproteção
redução
Esquema 4
catalisador de Pd
ligando de fosfina
desproteção
No Esquema 3, R pode ser X tal como definido aqui acima ou pode ser pre- ferivelmente ariia, heterociclila, alquila, carbóxi esterificado.
Esquema 5 <formula>formula see original document page 53</formula>
hidrolise
acoplamento
reducao
No esquema 5, R9 é o mesmo tal com definido aqui acima, R é qualquer um dos substituintes listados aqui acima, como possível substituin- te de arila. OH pode estar presente ou substituído por outro substituinte.
<formula>formula see original document page 53</formula>
é um exempio para demonstrar como acoplar uma arila. O mesmo método pode ser empregado para outras arilas ou para uma alquila, ou heterociclila. <formula>formula see original document page 54</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 6
base
redução
desproteção <formula>formula see original document page 55</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 7
catalisador de Pd
oxidação
redução
fosfina
imidazol
catalisador de Pd
ligando de fosfina
desproteção
hidrogenação <formula>formula see original document page 56</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 9
catalisador de Pd ligando de fosfina
ácido
base
desproteção
desproteção
Esquema 9
trifosgênio
desproteção
No Esquema 8, R pode ser X tal como definido aqui acima ou é de preferência arila, heterociclila, ou alquila.
No Esquema 9, R pode ser X tal como definido aqui acima ou é de preferência arila, heterociclila, ou alquila. R' pode ser Ry' como definido aqui acima. X é O ou S.
<formula>formula see original document page 57</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 10
base
redução
oxidação desproteção
No Esquema 10, R pode ser X tal como definido aqui acima ou pode ser de preferência arila, heterociclila, ou alquila.
<formula>formula see original document page 58</formula> LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 11
base
redução
ácido
desproteção
<formula>formula see original document page 59</formula>
LEGENDA DAS FiQURAS:
Esquema 12
base
redução
ácido
desproteção
No Esquema 12, R pode ser X tal como definido aqui acima ou é de prefe- rência arila, heterocíclila, alquila, or -O-X tal como -C(0)-arila, -C(0)-alquila. <formula>formula see original document page 60</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
Esquema 13
catalisador de Pd
desproteção
acilação
hidrólise
acoplamento No Esquema 13, R é qualquer um dos substituintes listados aqui acima co- rno possível substituinte de arila.
R' pode ser tal como definido aqui acima para o termo "acilamino" e é de preferência ariía, heteroeiclila, ou alquila. De preferência é empregado N- acetila.
Em todos os esquemas descritos acima, R1 tem a mesma defi- nição como descrito aqui acima.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados partindo, por exemplo, por compostos de ciclização da fórmula
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que Pg é um grupo N-proteção tal como 4-metoxibenzila, 2,4- dimetoxibenzil ou 2-trimetilsililetila, e Ris é hidrogênio para produzir compos- tos da formula
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que Pg tem um significado tal como definido aqui acima, por tratamento com um agente de acopiameno tal como carbodiimida de diisopropila (DIC) ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na pre- sença de uma base tal como trietilarmina (TEA) ou N-metil-morfolina (NMM) em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano (THF), N,N-dimetil- formamida (DMF) ou didorometano (DCM). A reação pode ser realizada na presença de um aditivo tal como de hidroxibenzotriazol (HOBt).
Os compostos de fórmula (II) em que R18 é hidrogênio podem ser obtidos dos compostos de fórmula (H) em que R18 é um grupo alquila de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo compostos de fórmula (II) em que R18 é melila uu etila podem ser tratados com uma base aquoaa tal como hidróxido de sódio ou potássio em um solvente orgâ- nico tal como THF, 1,4-dioxano, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH) para produzir os compostos de fórmula (II) em que Ri3 é hidrogênio, ou compos- tos de fórmula (II) em que R18 é t-hutila, pode ser tratado com um ácido tal como ácido hidroclórico (HCI) ou ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente orgânico tal como DOM ou acetato de etila (EtOAc) para produzir os com- postos de fórmula (II) em que R1S é hidrogênio.
Os compostos de fórmula (II) em que Ri8 é um grupo alquila tal como metila, etila ou t-butila, e outros mais, podem ser obtidos analogamen- te a um procedimento de literatura descrito por Ducry e outros em Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432.
Os compostos resultantes de formula (III) em que Pg tem um significado tal como definido aqui podem em seguida ser acoplados com uma variedade de derivados de ácidos borônicos da fórmula
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que R1', R2', R3' e Q' têm significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e Q' são grupos converiíveis para R1, R2, R3 e Q, respec- tivamente, e R e R' são hidrogênio ou alquila inferior, ou R e R' combinados são alquileno que juntos com o boto e os átomos de oxigênio formam um anel de 5 ou 6 membros, na presença de um catalisador de cobre tal como cobre(II) acetato e uma base tal como carbonato de césio(II) (Cs2CO3) ou TEA em um solvente orgânico tal como THF, 1,4-dioxano ou DCM para for- mar os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que Pg, R1', R2', R3' e Q' têm significados como definidos aqui R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e 0' são grupos convertíveis para R1, R2, R3 e Q, respec- tivamente. Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser aco- plados com um derivado de boroxino correspondendo para um derivado áci- do borònico de fórmula (IV) como descrito, por exemplo, por Chan e outros em Tet. Lett. 2003, 44, 386-3.
Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos, ou se eles forem novos, eles podem ser empregando-se métodos bem conhecidos na técni- ca, ou como ilustrados aqui nos Exemplos, ou modificações destes.
Alternativamente, os compõe de fórmula (V) em que R1', R2', R3', R4' e R5' tem significados como definidos aqui R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', RV e R5' são grupos conversível para R1, R2, R3, R4 e R5, respecti- vamente, podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula (III) em que Pg tem um significado tal como definido aqui com os compostos da fór- mula
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que Lg representa um grupo de partida taí como naieto ou irífIuorometa- nossulfonato, de preferencia fluoreto ou cloreto, e R1', R2', R3' e Q' têm signi- ficados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e Oi são gru- pos convertiveis para R1, R2, R3 e Q, respectivamente, empregando condi- ções bem conhecidas na técnica ou empregando-se métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, um composto de fórmula (III) pode ser primeiro tratado com uma base tal como Cs2CO3, ou sódio, amicla de bis(trimetilsilila) potássio ou lítio ern um solvente orgânico inerte tal como THF ou 1,4-dioxano seguido por reação com um composto de fórmula (VI) a uma temperatura que varia de temperatura ambiente (RT) para 110°C.
Os compostos de fórmula (VI) são conhecidos, ou se eles forem novos, eles podem ser preparados empregando-se métodos bem conheci- dos na técnica, ou como ilustrado aqui nos Exemplos, ou modificações destes. Os compostos de fórmula (V) em que Pg, R1', R2', R3,' e Q' têm significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q1 ou R1', R2', R3,' e Q' são grupos conversível para R1, R2, R3 e Q, respectivamente, podem ser conver- tidos para compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 64</formula>
por remoção do grupo N-proteção de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo em particular quando Pg é grupo 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila empregando hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio em carbono em um solvente orgânico polar como MeOH ou EtOAc, ou por tratamento com um ácido tal como TFA em um solvente or- gánico como DOM, de preferência na presença de um aditivo tal como t- butüdimetüsüano ou írietiisiiano, ou em particular quando Pg é grupo trimetil- sililetila empregando um reagente de fiuoreto tal como tetra-n- butilamoniofluoreto em um solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano.
Além disso, os compostos de fórmula (I) em que R1', R2', R3 e Q' têm signifi- cados como definido aqui para R1, R2, R3 e O, ou R1', R2', R3' e Q' são gru- pos convertíveis para R1, R2, R3 e O, respectivamente, podem ser prepara- dos por condensação de compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R18 tem urn significado tal como definido aqui acima, com análogos de cloreto de suífamoíla da fórmula,
CIS(O)2NHR119 (VIII)
em que R19 é hidrogênio ou aicoxicarboriila tal como t-butoxicarbonila ou 2- trimetilsilil-etoxicarboniía na presença de uma base corno TEA ou NMM em um solvente orgânico tal como acetonitrilo (MeCN), DCM ou THF para for- mar compostos cia fórmula
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R18 e R19 tem significados como definido aqui, e R1', R2', R3' e Q' têm significados como definidos aqui para R1, R2, R3 e Q1 ou R1', R2', R3' e Q' são grupos convertíveis para R1, R2, R3 e Q, respectivamente.
Os compostos de fórmula (VIII) em que Ri9 é alcoxicarbonila podem ser obtidos por reação do isocianato de clorossulfonila com o álcool apropriado em um solvente orgânico tal como MeCN, DCM ou THF.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados empre- gando-se métodos bem conhecidos na técnica ou de acordo com métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, sob condições de arni- nação redutiva, ou de acordo com o método descrito por Tohru Fukuyama e outros em Tet. Lett.; 1997, 38 (33), 5831; ou por reação de aminas da fór- mula
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R1', R2', R3' e Q' tem significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e Q' são grupos convertíveis para R1, R2, R3 e Q, respec- tivamente, com um acetato da fórmula
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que Lg' e R18 têm significados como definido aqui, na presença de uma base tal como TEA ou NMM em urn solvente inerte tal como THF ou 1,4- dioxano. Aminas de fórmula (X) são conhecidas, ou se elas são novas, elas podem ser obtidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, ou como descrito aqui nos Exemplos ilustrativos, ou ernpregarido-se modifi- cações destes.
Os compostos de fórmula (IX), em que R18 tem um significado tal como definido aqui, e Rl', R2', R3' e Q' tem significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R31 e O1 são grupos convertíveis para R1, R2, R3 & Q, respectivamente, e R19 é alcoxicarbonila, podem ser conver- tidos para compostos de fórmula (IX) em que R19 é hidrogênio de acordo com métodos conhecidos na técnica ou empregando-se métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, os compostos de formula (IX), em que R19 è t-butoxicarbonila; podem ser tratados com um ácido como TFA, puro ou em um solvente orgânico extrínseco como DCM, ou compos- tos de fórmula (IX), em que R19 e 2-trimetilsililetoxicarbonila podem ser tra- lados com um reagente de fluoreto tal como ieíra-n-butilamoniofluoreto em um solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano para pioduzir os com- postos de formula (IX). em que R19 é hidrogênio.
Os compostos de formula (IX)1 em que R13 tem um significado tal como definido aqui, e R1', R2', R3' e Q' têm significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e O' são grupos convertíveis para R1, R2, R3 s Q, respectivamente, e R19 é hidrogênio, podem ser ciclizados para formar compostos de formula (I') empregando-se métodos e condições bem conhecidos na técnica ou como ilustrados com Exemplos aqui ou modi- ficações destes.
Alternativamente, compostos de fórmula (IX), em que R18 tem um significado tal como definido aqui; R1', R2', R3' e O' tem significados co- mo definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e Q' são grupos conver- tíveis para R1, R2, R3 e Q, respectivamente; e Ri9 é hidrogênio, podem ser obtidos primeiro por condensação de aminas de fórmula (X) com suííamida em uma solução aquosa e na presença de uma base tal como bicarbonaío de sódio (NaHCO3) a uma temperatura elevada, de preferência no ponto de ebulição da solução, para produzir compostos da fórmula <formula>formula see original document page 67</formula>
em que R1', R2', R3' e Q' têm significados como definido aqui para R1, R2, R3 e Q, ou R1', R2', R3' e Q' são grupos convertíveis para R1, R2, R3 e Q, respec- tivamente. Compostos cie fórmula (XII) podem em seguida ser convertidos para compostos de formula (IX) em que R19 é hidrogênio por meio da reação com acetatos de fórmula (XI) na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente inerte como THF ou DMF.
Em compostos e intermediários de partida que são convertidos para os compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos fun- cional presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila, e hidróxi, são op- cionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são co- muns ern química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila, e hi- droxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições moderadas nos grupos tiol, amino, carboxila e hidroxila livre sem a estrutura molecular que é destruída ou outras reações laterais indesejadas que acon- tecem.
O propósito de introduzir grupos de proteção é para proteger os grupos funcionais de reações de indesejadas com componentes de reação sob as condições empregadas para executar uma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular são conhecidas para aqueles versados na técnica e depende da natureza do grupo funcionai para ser protegido (grupo hidroxila, grupo ami- no, etc.), a estrutura e estabilidade da moiécula da qual o substituinte é uma parte e as condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que necessitam destas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nova Iorque (1973); e Greerie e Wuts, "Protective Groups in Organic Syn- thesis, John Wiley e Filhos, Inc, Nova Iorque (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrões, na presença ou ausência de diluentes, prefenvelmente tais são inertes aos reagentes e são solventes destes, de catalisadores, condensando ou referido outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, em temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (preferivelmente a ou próximo ao ponto de ebulição dos solventes empregado), e a pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes preferidos, catalisadores e condições de reação são estabelecidas nos E- xemplos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos processos pre- sentes, em que um produto intermediário ohtenível em qualquer fase desta é empregado como material de partida as etapas restantes são executadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob condições de reaçao, ou em que os componentes de reação são empregados na forma de seus sais ou antípodos opcionalmente puros.
Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos um rio outro de acordo com métodos geralmente conhecidos cie per si.
A invenção também refere-se à qualquer material de partida no- vo, intermediarios e processos para sua producao.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos nodem estar na forma de um dos possíveis isòmeros ou misturas destes, por exemplo, como isòmeros geometricos substancialmen- te puros (eis ou trans), isòmeros ópticos (enanüòmeros, antípodos), racema- tos, ou misturas destes, Os possíveis isòmeros supracitados ou misturas destes estão dentro cio escopo desta invenção.
Qualquer misturas resultantes de isòmeros pode ser separada na base das diferenças de íísico-química dos constituintes, nos isòmeros geometricos ou ópticos puros, diasíereoisómeros, racematos, por exemplo através de cromatografia e/ou cristalização fracionária.
Quaisquer racematos resultante dos produtos finais ou interme- diários podem ser dissolvidos nos antípodos ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo por separação dos sais diastereoisoméricos des- tes, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberando o compos- to ácido ou básico opticamente ativo. Os intermediários de ácidos carboxíli- cos podem deste modo serem resolvidos nos seus antípodos ópticos por exemplo por cristalização fracionária de sais de D- ou L-(alfa- metilbenzilamiria, cinconidina, ciriconina, quinina, quiniciina, efedrina, desi- droabietilamina, bruciria ou estricnina). Produtos racémicos também podem ser resolvidos através de cromatografia quirai, por exemplo cromatografia liquida de alta pressão empregado um adsorvente quiral.
Finalmente, os compostos da invenção ou são obtidos na forma livre, corno um sal destes se grupos de formação de são estão presentes ou como derivados de ρrό-fármaco destes.
Em ciarticular, o grupo NH da porção 1,1-dioxo-1,2,5,- tiadiàzolidin-3-ona, pode ser convertido em sais com bases farmaceutica- mente aceitáveis. Sais podem ser formados empregando-se métodos con- vencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoóli- co, tal como um alcanoi inferior. Das soluções do posterior, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo éter do dietila. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres através de tratamento com áci- dos. Estes ou outros sais também podem ser empregados para purificação dos compostos obtidos.
Os compostos da invenção que têm grupos básicos podem ser convertidos em sais de adição de ácidos, especialmente sais farmaceutica- rnente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgâni- cos, tasi como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosíó- rico ou hidroálico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos C1-4)alcanocarboxílico que, por exemplo, são não substituídos ou substituí- dos por halogénio, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicaròoxíllco não saturados ou saturados, por exemplo ácido oxálico, sucínico, maléico ou fumárico, tais como ácidos hidróxi-carboxílicos, por exemplo ácido glicólico, láctico, malico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo áci- do aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (C1-4)alquil-sulfônico (por exemplo ácido de metanossulfõnico) ou á- cidos arilsulfonico que são não substituídos ou substituídos (por exemplo por haiogènio). Preferidos são os sais formados com ácido clorídrico, ácido me- tanossulfònico e ácido maléico.
Derivados de pró-fármaco de qualquer composto da presente invenção são derivados dos referidos compostos que em seguida á adminis- tração liberam o composto origem in vivo por meio de algum processo quí- mico ou fisiológico, por exemplo, um pró-fármaco ao ser trazido para o pH fisiológico ou através cia ação da enzima e convertido para o composto ori- gem. Derivados de pró-fármaco exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila e 0-acila de tióis, àlcoois ou fenóis, em que acila tem um significado tal como definido aqui. Preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvó- lise sob condições fisiológicas para o ácido carboxílico origem, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferi- or, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres de co-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonil inferson-alquila inferior, os ésteres de a-(alcanoiióxi inferior, alcoxicarbonil inferior ou di-alquilaminocarbonil inferior)-alquila inferior, tais como o estor de pivaloiloximetüa e outros mais convencionalmente empre- gados na técnica.
Devido à intima relação entre os compostos livres, os derivados de pró-fármaco e os compostos na forma de seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um derivado de pró-fármaco e um cor- respondente sal são também pretendidos, desde que tal seja possível ou adequado sob as circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes empregados para sua cristalização.
Tal como descrito aqui anteriormente, os compostos da presente invenção são inibidores de PTPases e, por conseguinte, podem ser empre- gados para o tratamento de condições mediadas pelas PTPases. Por con- seguinte, os compostos de fúrmula (I) podem ser empregados para o trata- mento de resistência a insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes meíito, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o diabetes do tipo 2 incluindo disli- pidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, resíenose vascular, síndrorne do intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de células acliposas tais como iipossarcoma, dislipidemia, e ou- tros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, rnusculo- esqueléticas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto fariMcicologicamenie aíivo da presente invenção, sozinho ou em com- binação com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas adequadas para administração enterica, tal como oral ou retal; transdèrmica e parenteral à mamíferos, inclusive o homem, para o tratamen- to de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tyis condições incluem resistência à insulina, intole- rância á glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isqué- micas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompa- nham o diabetes do tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigiiceridemia, aterosclerose, restenose vascular, sindrome do intes- tino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas tais co- mo lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insu- lina está demonstrada. Além disso, os compostos da presente invenção po- dem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças neurodege- nerativas e infecciosas, muscuioesqueléticas, e doenças que envolvem in- flamação e o sistema imune.
Por conseguinte, os compostos farmacologicamente ativos da invenção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunção ou mistura com excipientes ou portadores adequados para aplicação ou entérica ou parenteral. Preferidos são os comprimidos e cápsulas de gelatina que com- preendem o ingrediente ativo junto com:
a) diiuentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitoi, ce- lulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de mag- nésio ou cálcio e/οιι polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de a- mido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sodica e ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, sabores adoçantes. Composições injetáveis são de preferencia soluções ou suspensões isotonicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umecicinies ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão os- mótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras subs- tâncias terapeuíicamente valiosas. As referidas composições são prepara- das de acordo com métodos de misturaçâo, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contém cerca de 0,1 a 75%, de preferên- cia cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com portador. Portadores vantajosos incluem solventes farmacologicamente a- ceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedei- ro. Caracíeristicarnente, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com portadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto sobre a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo a pele.
Por conseguinte, a presente invenção fornece composiçoes far- macêuticas conforme descrito acima para o tratamento de condições medi- adas por PTPases, de preferência, resistência a insulina, intolerância à gli- cose, obesidade, diabetes meiito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o dia- betes do tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertri- gliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritá- vel, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas tais como lipos- sarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, muscuioesqueléticas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção tal como definido a- cima, ou sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz conforme informado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes anti-diabéticos, tais como insulina, derivados e miméticos de in- sulina; secretagogos de insulina tais como as sulforiiluréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; ligandos de receptor de sulfoniluréia insulino- iropícos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; deri- vados de tiazolidona tais como glitazonas, por exemplo, pioglitazona e rosi- glitazona; ativadores de glicocinase; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligaridos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido- res de co-transportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095: inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa-glicosidase tais como acarbose; GLP-1 (peptícleo 1 glucagon-símile), análogos de GLP-1 tais corno Exendina-4 e miméticos de GLP-1; moduladores de PPARs (receptores ativados por proli- ferador de peroxissoma), por exemplo, agonistas de PPARy do tipo não- glitazona tais como análogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo GI-262570, e JTT501; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais co- mo LAF237, MK-0431, saxagliptina e GSK23A; inibidores de SCD-1 (desatu- rase-1 de stearoyl-CoA); inibidores de DGAT1 e DGAT2 (diacilglicerol acil- transferase 1 e 2); inibidores de ACC2 (acetil CoA carboxilase 2); e des- membraclores de AGE (produtos finais de glicação avançada); b) agentes anti-dislipidemicos tais como inibidores de 3-hidróxi-3-metii- glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavas- tatina, sinvastatina, pravasíatina, cerivastatina, mevastatina, veloslatina, fiu- vastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; compostos de aumento de HDL tais como inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), por exemplo, JTT705; análogos e miméticos de Apo-Al; inibidores de esqualeno siníase; iigandos de FXR (receptor X farne- sóide) e LXR (receptor X do fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; e aspirina;
c) agentes anti-obesidade tais como fentermina, leptina, bromocriptiina, de- xanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlista- te, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropa- nolamina, ecopipam, eíedrina, e pseudoefedrina; moduladores de absorção de coiesterol tais como ZΕΤΙΑ e KT6-971; e antagonistas de receptor de canabinoide tais como rimonabanto; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diureticos de alça tais como áci- do etacrínico, furosemida e torsemida: inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, erialapril, fosinopril, lisi- nopril, moexipril, nerinodopril, quinapril, ramipril trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrila- te, sampairiiate e fasidotrila; antagonistas de angiotensina II tais como can- desartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana e valsartana, em particular valsartana; inibidores de renina tais como ditecireno, zancire- no, terlacireno, aiiscireno, RO 66-1132 e RO-66-116S; bloqueadores de re- ceptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenoiol, betaxolol, bisoprolol, metoproíol, riadoiol, propranolol, sctalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tais como anlodipino, bepridil, cliltiazem, íelodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino e verapamil; antagonistas de receptor de aidosterona tais como eplerenona; e inibidores de aidosterona sintase tais como anas- trazol e fadrazol.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a 7, os quais estão neste incorporados por referência. Um composto da presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou dife- rente rotina de administração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo Publicações Mundiais de IMS). O conteúdo correspondente destes está por meio deste incorporado por refe- rência.
Por conseguinte, a presente invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com uma quantidade terapeutica- mente eficaz de outro agente terapêutico, de preferencia selecionado de anti-diabéticos, agentes hipo-ipidêmicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmerite de anti-diabéticos ou agentes anti- obesidade conforme descrito acima.
A presente invenção também se refere á composições farma- cêuticas conforme descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção também se refere ao emprego de composi- çoes farmacêuticas ou combinações conforme descrito acima para a prepa- ração de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais condições incluem resistência à insulina, intolerância a glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o diabetes do tipo 2 in- cluindo dislípidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ate- rosclerose, restenose vascular, sfndrome do intestino irritãvel, pancreatite, tumores e c-arcinomas de células adiposas tais como lipossarcoma, dislípi- demia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, musculoesqueléticas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um composto do fórmula (I) para uso como um medicamento, ao emprego de um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farma- cêutica para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, e a uma composição farma- cêutica para emprego em condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, compreendendo um composto de formula (I), ou um sal farmaceuiicamente aceitável deste, em associacão com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável conseqüentemente.
A presente invenção também fornece um método para o trata- mento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, ativi- dade de PTP-1B e TC PTP, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 mg a 500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), cio peso corporal, idade e condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com os antecedentes, a presente invenção também fornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para emprego em qualquer método conforme definido aqui, com- preendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, a ser empregado concornitaritemente ou em seqüência com pe- lo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, de preferência selecionado de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti- hipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de um anii-diabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade, um a- gente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Da mesma maneira, a presente invenção fornece um método tal como definido acima compreendendo co-administração, por exemplo, con- comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmuia (i), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda subs- tância de fármaco sendo um anti-ciiabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, como indicado acima.
De preferencia, um composto cia invenção é administrado a um mamífero com necessidade deste.
De preferencia, um composto da invenção é empregado para o tratamento de urna doença que responde á modulação da atividade de PT- Pase, em particuiar, atividade de PTP-1B e TC PTP.
De preferência, a condição associada com atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, é selecionada de resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquemicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham o diabetes do tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperiipidernia e hipeitrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, sín- drome do intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina está demonstrada. Além disso, os compostos da pre- sente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, do- enças neurodegenerativas e infecciosas, musculoesqueléticas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou empre- go que compreende administrar uni composto de fórmula (i) em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-diabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade ou um agente anti- hipertensivo.
No final das contas, a presente invenção fornece um método ou emprego que compreende administrar um composto de fórmula (I) na forma de uma composição farmacêutica tal como descrita aqui.
Conforme empregado ao longo da especificação e nas reivindi- cações, o termo "tratamento" abrange todas as formas ou modos diferentes de tratamento corno sabido por aqueies da arte pertinente e em particular inclui tratamento preventivo, curativo, para retardamento da progressão e paliativo.
As propriedades citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vive, empregando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, catmmdongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e pre- parações destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo de preferência soluções aquosas, e in vivo ou eniericamenie, pareníeralmenie. vantajosamente intravenosamente, por exemplo corno uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de aproximadamente 10-3 molar e 10-10 mo- lar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependen- do da rotina de administração, entre cerca de 1 e 500 mg/kg, de preferência entre cerca de 5 e 100 mg/kg.
A atividade de um composto de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou seguindo-se métodos descritos na técnica (por exemplo Peters G. e outros J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09).
Por exemplo, a atividade inihidora de PTP-1B in vitro pode ser determinada como segue:
A avaliação da atividade de PTP-1B humana (hPTP-1B) na pre- seriça de vários agentes é determinada por medição da quantidade de fosfa- to inorgânico liberada de um substrato de fosfopeptídeo empregando-se um formato de placa de micro-título de 96 cavidades. O ensaio (100 μL é exe- cutado em um tampão de ensaio compreendido de TRIS a 50 mívl (pH 7,5), NaCl a 50 mM, DTT a 3 mM a temperatura ambiente. O ensaio é tipicamen- te executado na presença de sulfoxido de uirnetila a 0,4% (DMSO). Entre- tanto, concentrações tão altas quanto 10% são empregadas com alguns compostos fracamente solúveis. Urna reação típica é iniciada pela adição de 0,4 prnoles de hPTP-1B (aminoácidos 1 a 411) à cavidades contendo tam- pão de ensaio, 3 nmoles do substrato de fosfopeptídeo sintético (GNGDpYMPMSPKS), e o composto de teste. Depois de 10 minutos, 180 μL de reagente verde de malaquita (verde de malaquita a 0,88 mM, molibda- to de arnonio a 8,2 mM, HCI a 1 N aquoso, e Tritão X-100 a 0,01%) são adi- cionados para terminar a reação. O fosfato inorgânico, um produto da rea- ção enzimática, é quantificado depois de 15 minutos como a cor verde que é o resultado da complexação com o reagente de Malaquita e è determinada como um Aeco empregando-se um espectrofotòmetro Molecular Devices SpectraMAX Pius (Sunnyvale, CAk Os compostos de teste são solubilizados em DMSO a 100% (Sigma, D-8779) e diluídos em DMSO. A atividade está definida como a mudança líquida em absorvência resultante da atividade da hPTP-1 B[1-411] não inibida menos a de um tubo com hPTP-1B[1-4l1] inativada por ácido.
A hPTP-1 B[1-411] é clonada por PCR cie uma biblioteca de cDNA hipocampal humano (CIonetech) e inserida em um vetor pET 19-b (Nova- gen) no sítio de restrição de Ncol. A cepa de E. coli BL21 (DE3) é transfor- mada com este clone e armazenada como uma cultura de matéria-prima em glicerol a 20% a -80°C. Para a produção de enzima, uma cultura de matéria- prima é inoculada em Lb/Amp e cultivada a 37°C. A expressão de PTP-1B é iniciada por indução com IPTG a 1 mM depois que a cultura alcançou um OD600 = 0,6. Depois de 4 horas, a pélete bacteriana é coletada por centrifu- gação. As células são re-suspensas em 70mL de tampão de iise (Tris a 50 mM, NaCI a 100 mM, DTT a 5 mM, Triton X-100 a 0,1%, pH 7,6), incubadas em gelo durante 30 minutos e em seguida sonicadas (4 X explosões de 10 segundos na potência máxima). O lisado é centrifugado a 100.000 χ g du- rante 60 minutos e o sobrenadante é pormutado em tampão e purificado em uma coluna POROS 20SP de permuta de cátions seguida por uma coluna Source 30Q de permuta de ânions (Pharmacia), empregando-se eluições gradientes de NaCl lineares. A enzima é agrupada, ajustada a 1mg/mL e congelada a -30°C.
Alternativamente, a avaliação da atividade de PTP-1B humana na presença de vários agentes pode ser determinada por medição dos pro- dutos de hidrólise de substratos competitivos conhecidos. Por exemplo, a clivagem do substrato para-nitrofenilfosfato (pWPP) resulta na liberação do para-nitrofenol (pNP) de cor amarela que pode ser monitorado em tem do real empregando-se um especirofotomeiro. igualmente, a hidrólise do subs- trato fluorogênico sal de amonio de fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferila (DiFMUP) resulta na liberação do DiFMU fluorescente que pode ser facil- mente seguida de uni modo continuo com uma leitora de fluorescéncia (A- nal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005).
Ensaio de pNPP
Os compostos foram incubados com PTP-IB[1-298] ou PTP-1B(1- 322] humana recornbinaníe a 1 nM em tampão {Hepes a 50 mM, pH 7,0, KCI a 50 mM, EDTA a 1 mM, DTT a 3 mM, NP-40 a 0,05% durante 5 minutos a temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de pNPP (concentra- ção final de 2 mM) e conduzida durante 120 minutos a temperatura ambien- te. As reações são extinguidas com NaOH a 5 Ν. A absorvência a 405 nm é medida empregando-se qualquer leitora de placa de 3S4 cavidades padrão.
Ensaio de DiFMUP
Os compostos são incubados com de PTP-[1-298] ou PTP-IB11. 322] humana recombinante a 1 nM em tampão (Hepes a 50 mM, pH 7,0, KCI a 50 mM, EDTA a 1 mM, DTT a 3 mM, NP-40 a 0,05% (ou BSA a 0,001%) durante 5 minutos a temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de DiFMUP (concentração íinal de 6 μΜ) e conduzida cineticamente em lei- tora de placa de fluorescência a comprimentos de onda de excitação de 355 nm e de emissão de 460 nm. As taxas de reação durante 15 minutos são empregadas para calcular a inibição.
PTP-1B[1-298] é expressa em plasmideos contendo E. coli BL21(DE3) construídos empregando-se vetores de pET19b (Novagen). As bactérias são cultivadas em meios mínimos empregando-se uma estratégia de Alimentação ern Bateladas "De Acordo com a Necessidade". Tipicamen- te, uma fermentação de 5,5 litros é iniciada em modo de Alimentação em Bateladas e cultivada durante a noite não assistida a 37°C. As densidades ópticas variaram entre 20-24 OD600 e as culturas são induzidas a 30°C com IPTG a uma concentração final de 0,5 mm. As células bacterianas são co- lhidas 8 horas depois e fornecem 200 a 350 gm (peso úmido). As células são congeladas como peletes e armazenadas a -80°C até o uso. Todas as etapas são executadas a 4-C a não ser que mencionado. As células (-15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e re-suspensas em 50 mL de tam- pão de lise contendo Tris-HCI a 50 mM, NaCl a 150 mM, DTT a 5 mM, pH 8,0 contendo um comprimido de coquetel de protease Complete (sem ED- TA) (Boehringer Mannheim), 100 μΜ de PMSF e 100 Mg/m L de DNase I. As células são lisadas por sonicacão (4 X explosões de 10 segundos, potência máxima) empregando-se um Virsonic 60 (Virtus). A pélete é coletada, a 35.000 χ g, re-suspensa em 25 mL de tampão de lise empregando-se um Polytron e coletada como arites. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifugados durante 30 minutos a 100.000 χ g. O lisado solúvel pode ser armazenado nesta fase a -80°C ou empregado para purificação adicional. A diafiltração empregando uma membrana MWCO de 10 kD é empregada pa- ra perrnutar em tampão a proteína e reduzir a concentração de NaCl antes da cromatografia de permuta de câtions. O tampão de diafiltração continha MES a 50 mM, NaCI a 75 mM, DTT a 5 mM, pH 6,5. O sobrenaciante solúvel e em seguida carregado para uma coluna POROS 20 SP (1 χ 10 cm) equili- brada com tampão de permuta de cátions (MES a 50 mM e NaCl a 75 mM, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/minuto. Uma coluna analítica (4,6 >: 100 mm» é conduzida de uma maneira similar exceto que a taxa de fiuxo foi reduzida para 10 mL/minuto. A proteína é eluída da coluna empregando-se um gradi- ente salino iinear (NaCl a 75-500 mM em 25 CV). Frações contendo PTP- 1B[1-293] são identificadas e agrupadas de acordo com análises de SDS- PAGE. A purificação final é executada empregando-se Sephacryl S-100 HR (Pharmacia). A coluna (2,6 χ 35 cm) é equilibrada com Hepes a 50 mM, Na- Cl a 100 mM, DTT a 3 mM, pH 7,5 e conduzida a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto. A proteína final é agrupada e concentrada para - 5 mg/mL em- pregando-se um concentrador Ultrafree-15 (Millipore) com um MWCO 10.000. A proteína concentrada é armazenada a -80°C até o uso.
A ligação competitiva ao sítio ativo da enzima pode ser determi- nada como segue:
A ligação de ligando é detectada pela obtenção de espectros de 1H-15N HSQC em 250 pL de PTP-IB[1-298] a 0,15 mM na presença e ausên- cia de composto adicionado (1 a 2 mM). A ligação é determinada pela ob- servação de mudanças de desvios químicos de 15N- ou 1H-amida em espec- tros de HSQC bidimensionais na adição de um composto á proteína de rótu- lo de 15N. Por causa da edição espectral de 15N, nenhum sinal do ligando é observado, somente sinais de proteína. Por conseguinte, a ligação pode ser detectada em altas concentrações de composto. Os compostos que causa- ram um padrão de mudanças de desvios químicos similar às mudanças ob- servadas com conhecidos agiutinantes de sítio ativo são considerados posi- tivos.
Todas as proteínas são expressas em plasmídeos contendo E. coli BL21 (DE3) construídos empregando-se vetores de pET19b (Novagen). ΡΤΡ-1Β1-298 uniformemente rotulada por 15N é produzida pelo crescimento de bactérias em meios mínimos contendo cloreto de amònio rotulado por 15N. Todas as etapas de purificação são executadas a 4°C. As células (-15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e re-suspensas em 50 mL de tampão de lise contendo Tris-HCI a 50 mM, NaCI a 160 mM, DTT a 5 mM, pH 8,0 contendo Lim comprimido de coquetel de protease Complete (sem EDTA) (Boehringer Mannheim), 100 μΜ de PMSF e 100 μg/mL de DNase I. As células são lisadas por sonicação. A pélete e coletada a 35.000 χ g, re- suspensa em 25 mL de tampão cie Iise empregando-se um Polytron e cole- tada como antes. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifugados durante 30 minutos a 100.000 χ g. A diafiltração empregando uma membra- na MWCO de 10 kD é utilizada para permutar em tampão a proteína e redu- zir a concentração de NaCl antes da cromatografia de permuia de cátions. O tampão de diafiltração continha MES a 50 mM, NaCl a 75 mM, DTT a 5 mM, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carregado para uma coluna POROS 20 SP (1 χ 10 cm) equilibrada com tampão de permuta de cátions (MES a 50 mM e NaCI a 75 mM, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/minuto. A proteína é eluída da coluna empregando-se um gradiente salino linear (NaCI a 75-500 mM em 25 CV). Frações contendo PTP-1B's são identificadas e agrupadas de acordo com análises de SDS-PAGE. PTP-IBv29S é também purificada por cromatografia de permuta de ánions empregando uma coluna POROS 20 HQ (1 χ 10 cm). A mistura da cromatografia de permuta de cá- tions é concentrada e permutada em tampão em Tris-HCI a 50 mM, pH 7,5 contendo NaCI a 75 mM e DTT a 5 mM. A proteína e carregada para a colu- na a 20 m L/m imito e eluída empregando-se um gradiente de NaCI linear (75-500 mM em 25 CV). A purificação final é executada empregando-se Se- phacryl S-100 HR (Pharmacia) (HEPES a 50 mM, NaCI a 100 mM, DTT a 3 mM, pH 7,5). As amostras de NMR são compostas de PTP-IB1-298 unifor- memente rotulada por 10N (0,15 mM) e inibidor (1 a 2 mM) em uma solução de tampão de 10%D20/90%H20 6is-Tris-d1Sl (50 mM, pH = 5,5) contendo NaCl (50 mM), DL-1, 4-Ditiotreitol-d10 (5 mM) e Azida de sódio (0,02%).
Os espectros de NMR de 1H-15N HSQC são registrados a 20°C, em espectròmetros de NMR Bniker DRX500 ou DMX600. Em todos os ex- perimentos de F-JMR, gradientes de campo pulsado são aplicados para for- necer a supressão do sinal do solvente. A detecção da quadratura nas di- mensões indiretamente detectadas é realizada empregando-se o método States-TPPI. Os dados são processados empregando-se o software de Bru- ker e analisados empregando-se o software NMRCompass (MSI) em com- putadores Silicon Graphics.
A atividade de redução de glicose e insulina in vivo pode ser a- valiada como segue:
Camundongos C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) na idade de 11 semanas são alojados seis por gaiola em um ambiente de ciclo de luz invertida (iuz de 6:00 da tarde a 6:00 da manhã) e determinado acesso ã comida para roedores Purina e água à vontade. No dia 1 amostras de sangue da cauda são colhidas ãs 8:00 da manhã e os níveis dfi glicose piasmática são determinados. Os animais são aleatoria- mente designados para os grupos de controle e composto. As médias dos valores de glicose piasmática dos grupos são igualadas. Os animais são então dosados oralmente com veículo (carboximetil-celulose a 0,5% com Tween-80 a 0,2%) ou compostos (a 30 mg/kg) em veículo. Os camundongos são dosados diariamente durante um total de 3 dias. No dia 4 amostras de sangue basais são colhidas. As amostras de plasma são analisadas com relação às concentrações de glicose empregando-se um Anaiisador de Bio- química de Canal Dual YSI2700 (Yellow Springs Instrument Co., Yellow S- prings, OH) e concentrações de Insulina empregando-se um ensaio ELISA.
Os Exemplos seguintes são pretendidos para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações sobre ela. O IC50 (afi- nidade) dos exemplos seguintes com relação à proteína cie PTP-1B está compreendido entre cerca de 15 micro-Molares e 0,0001 micro-Molar ou entre cerca de 13,5 micro-Molares e 0,0002 micro-Molar ou entre cerca de 1 micro-Molar e 0,0002 micro-Molar.
As temperaturas são dadas em graus Centígrados (°C). Se não mencionado de outra forma, todas as evaporações são executadas sob pressão reduzida, de preferência entre aproximadamente 15 e 100 mmHg (= 20 a 133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada através de métodos analíticos padrões, por exemplo micro-análise, ponto de fusão (mp) e características espectroscópicas (por exemplo MS, IR, NMR). Em geral, as abreviações empregadas são aquelas convencionais na técnica.
Métodos, de HPLC
Método A: coluna de fase reversa C-8 de 4,6 mm χ 5 cm, tamanho de partí- cula de 3 μΜ executando um gradiente de 10 a 90% de MeCN/água (formia- to de amónio a 5 mM) durante um período de 2 minutos a uma taxa de fluxo de 4 mUminuto a 50°C (injeção de 3 μL). Detecção de DAD-UV, 220 a 600 nm.
Método B: coluna de fase reversa. C-8 de 4,6 mm χ 5 cm Inertsil ODS-3, ta- manho de partícula de 3 μΜ executando um gradiente de 0 a 90% de MeCN/água (formiato de amônio a 5 mM) durante um período de 2 minutos a uma taxa de fluxo de 4 mUminuto a 50°C (injeção de 3 uL). Detecção de DAD-UV, 220 a 600 nm.
Método C: coluna de rase reversa C-8 de 4,6 mm χ 5 cm, tamanho de partí- cula de 3 μΜ executando um gradiente do 40 a90% de MeCN/água (formia- to de amônio a 5 mM) durante um período de 1,2 minutos a uma taxa de fluxo de 4 mUminuto a 50°C (injeção de 3 μL). Detecção de DAD-UV. 220 a 600 nm.
Exemplo 1:
5-(2-Benzilóxi-4-iodofenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Α. 2-Benzilóxi-4-iodo-1 -nitrobenzeno
A uma solução de 5-iodo-2-nitrofenol (2,65 g, 10 mrnol) (J. Org. Chem. 1993, 63, 4199-4203) em DMF (10 mL) é adicionado brometo de benzila (1,71 g, 10 mmol) e K2CO3 (2,07 g, 15 mrnol) e a mistura é aquecida a 65°C durante 30 minutos. Em seguida água é adicionada (400 mL) e é extraída através de EtOAc (2 χ 200 mL). A camada de água é em seguida acidificada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada de EtOAc combinada é em seguida lavada com HCI a 1H e salmoura, secada com NaSO4 e con- centrada para produzir o composto iítuio como um sólido amarelo.
B. 2-Benzilóxi-4-iodofenilamina
A uma mistura de 2-benziloxi-4-iodo-1-nitrobenzeno (2,35 g, 6,62 mmol) e Fe (1,85 g, 33,1 mmol) é adicionado AcOH (24 mL) e EtOH (12 mL) e é refluxada a 100°C durante 1,5 horas. A mistura é em seguida resfriada e filtrada através de Celita. EtOAc (300 mL) é adicionado e é em seguida lavado com NaHCO3 saturado (2 x), salmoura (1 x) e secada com NaSO4. E em seguida concentrado e o resíduo é purificado através de cro- rnatografia de coluna para produzir o composto titulo.
C. Ester de ierc-butila de ácido (2-benzilóxi-4-iodofenilarnino)- acétiüo
A uma solução de 2-benzilóxi-4-iodofenilamina (2,35 g, 7,23 mmol) em DMF (15 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido bromoa- cético (1,76 g. 9,04 mmol) e K2CO3 (5,0 g, 36,2 mmol) e a mistura é aqueci- da a 50°C durante 4 horas. Solução de HCI a 2N (200 mL) é adicionada com resfriamento e é em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica é em seguida lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo é em se- guida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o compos- to título como um sólido branco.
D. Éster de terc-butila de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2- benzilóxi-4-iodofenil)glicina
A uma soiucão resfriada com gelo de isocianato de clorossulfo- nila (0,788 mL, 8,94 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) é adicionado t- butanol gota a gota (0,855 mL, 8,94 mmol). Em seguida a 0°C, éster de terc- foutila de ácido (2-benzilóxi-4-iodofenilamino)-acéiico (2,62 g, 5,96 mmol) e trietilamina (2,08 mL, 14,9 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) é adicio- nado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, cloreto de metileno (300 mL) é adicionado e a camada orgânica é lavada com solução de HCI a 2N. É em seguida secada com NaSO4, e concentrada. O resíduo é purifica- do através de cromatografia de coluna para produzir o composto titulo como uma espuma quase branca.
E. N-[2-(benziloxi)-4-iodofenil]-N-({(terc-butoxicarbonil)[2- (trimetílsilil)etil]arríino}sulfonil)glicinato de íerc-butila
A uma solução de éster de terc-butila de N-(t- butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-benzilóxi-4-iodofenil)glicina (3,49 g, 5,8 mmol) em tolueno (224 mL) é adicionado trífenilfosfina (2,22 g, 8,47 mmol) e 2- trirnetilsilaniletanol (992 mg, 8,38 mmol). DIAD (1,6 mL, 8,13 mmol) é em seguida adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura é agitada du- rante 50 minutos em seguida o tolueno é removido sob pressão reduzida. Depois de 18 horas, é adicionado 20% de EtOAc/hexano (50 ml em 4 in- crementos) nara formar um precipitado. O sólido é filtrado e o filtrado é em seguida concentrado. O resíduo é em seguida purificado através de croma- tografia de coluna para produzir o composto título como uma espuma branca.
F. N-[2-(benziloxi)-4-iodofenil]-N-({[2- (trimetilsilil)etil]sulfonil)glicina
A uma solução do composto acima (3,11 g, 4,33 mmol) em DCM (20 mL) é adicionado TFA (10 ml). A mistura é agitada a temperatura ambi- ente durante 2 horas e voláteis é evaporados até a secura. O resíduo é dis- solvido em tolueno e re-evaporado. C resíduo é recristalizado de é- ter/hexano para produzir o composto título como um sólido branco, (M-H)- = 561.
G. 5-(2-Benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1-2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução do composto acima (2,05 g, 3,64 mmol) em THF (20 ml) é adicionado EDCI (1,05 g, 4,0 mmoi) seguido por HOBT (0,54 g, 4,0 mmol) e TEA (1,01 mL, 7,28 mmol). A mistura é agitada a temperatura am- biente durante 3 horas e o solvente é em seguida evaporado. O resíduo é dividido entre EtOAc e solução de HCI a 1 N e a camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado, secada com MgSO4, e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto títu- lo como um sólido.
H. 5-(2-Benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Fluoreto de tetrabutilamònio (1 ,OM em THF1 15 mL) é adicionado a uma solução de resina de PS-isocianato (3,5 g) em THF. A mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 2 horas. A resina é filtrada e o filtrado é adicionado a uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazclidin-.?-ona (5,0 g, 9,18 mmol) em THF. A rea- ção é agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura é resfriada e concentra- da. O resíduo é dividido entre EtOAc e água e a camada orgânica é lavada com HCl a 1N (5 χ 50 mL) e saimoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de fase reversa empregando um gradiente de 10 - 60% de EtOH/água como eluente para produzir o composto iíiulo corno um sólido amarelo claro: (M-1)" = 442.
Exemplo 2
3-{2-[3-Hldróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
A, cloreto de 3-vinilbenzoíla
A uma mistura de ácido 3-vinilbenzóico (1,0 g, 6,75 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) é adicionado cloreto de oxaiila (2,35 mL, 3,42 g, 26,9 mmol) e 1 gota de DMF. Após 2 horas o solvente è removido sob pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em CH2Cl2 e concentrado novamente (4x) para produzir o composto título que é empregado sem purificação adicional.
B. 3-Vinilbenzamida
cloreto de 3-vinilbenzoíla é saturado com gás de amônia para produzir urn precipitado imediato. Esta mistura è vertida em EtOAc e extraí- da com água e salmoura. O EtOAc é secado, fiiírado, e concentrado para produzir o composto título: ponto de fusão = 128 - 130- C; 1H WMR (CDCI3) (7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H), 6,05 (br s, 1H), 5,83 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,61 (br s, 1H), 5,34 (d, J = 10,9 Hz, 1H).
C. 3-{2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- vinil}-benzamida
Uma mistura de 3-vinilbenzamida (32 mg, 0,22 mmol), 5-(2- benzilóxi-4-iodoíenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona (60 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) e trietilamína (0,256 mL, 1,84 mmol) em MeCN (2 mL) e aquecida em um mecanismo de microonda a 120°C durante 25 minutos. A mistura é filtrada através de Celita e lavada com MeCN. O filtrado é evaporado para produzir o composto titulo que é diretamente em- pregado na próxima etapa.
D. 3-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-benzamida
A uma solução de 3-{2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-vinil]-benzamida em etanol (2mL) e adicionado dois equivalentes de KHCO3. A mistura é diluída com 5 mL de água e hidrogena- da a 1 atm sobre 50 mg de Pd/C a 10% durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado liofilizado. O sólido resultante é purificado por HPLC para produzir o composto titulo como um pó amorío: m/z (M - 1) = 374; 1H NMR ÍDMSO-d6) (7,95 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,86 (m, 4H).
Exemplos 3 a 34
Os compostos seguintes são preparados empregando os mate- riais de partida apropriados análogos aos piocedimentos descritos no E- xemplo 2. Por Exemplo 34, 31 e 29, 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é empregado e desproteção de TMS-etila é realizada depois da reação de Heck.
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 35
5-{2-Hidróxi-4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tladiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 93</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-í(E)-2-(6-metoxipiridin-2-il)-vinil]-fenil}-1,1 - dioxo-2-(2-trimetilsi!aniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 81, etapa A) (75 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilc (2 niL), em um recipiente de pressão, é adiciona- do 2-bromo-6-metoxipiridina (32 mg, 0,17 mmol), NEt3 (0,05 mL, 0,34 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,034 mmol), e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (20 mg, 0,068 mmol). O recipiente é lacrado e agitado a 100° C durante 18 horas. A reação é resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de Celita. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material cru purificados através de cro- matografia de coluna empregando um gradiente de 0 - 35% de EtO- Ac/hexanos como eluente para produzir o composto título como um óleo amarelo: (M + H)+ = 552.
B. 5-{2-Hidróxi-4-[2-(6-metoxipiridin-2-[l)-etil]-feníl}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazotidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2-(6- metoxipiridin-2-il)-vinil]-fenil}-1,1 -dioxo-2-(2-irimeíiisilaniietil)-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona análogo ao Exernpio 57, etapas C e D: LC rt 1,13 (Méto- do A); (M-1)- =362,1.
ExempSo 38
5-[2-Hidróxi-4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona <formula>formula see original document page 94</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado empregando 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-S-ona e 3-vinilpiridina anáiogo ao E- xemplo 2, etapa C.
B. 5-[2-Hidróxi-4-((E)-2-piridin-3-il-vinii)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona (52 mg, 0,123 mmol) em cloreto de meti- leno (2 mL) a O°C é adicionado BBr3 (0,247 mL, 1M em cloreto de metileno, 0,247 mmol) lentamente e a mistura é agitada durante 30 minutos. A mistura é extinguida com HCI a 1N e extraída com EtOAc. Uma precipitado amare- los forma-se na camada aquosa e é filtrado e secado sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 330; tempo de retenção de HPLC = 0,77 minuto (Método A).
Exemplo 37
5-[2-Hidróxi-4-(1-metóxi-2-feniletil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona <formula>formula see original document page 95</formula>
Α. 5-[2-Benzilóxi-4-(1,2-dibromo-2-feniIetil)-fenil]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução agitada de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-stiril)-fenil]-1,1 - dioxo-1 ;2,5-tiadiazolidin-3-ona (intermediário de Exemplo 12) (150 mg, 0,36 mmol) em CCl4 (1,5 mL) é adicionado uma solução de Br2 (115 mg, 0,72 mmol) em cloreto de metileno (4 mL). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em cloreto de motüeno. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com cloreto de metileno e secado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido amarelo: ponto de fusão = 173 - 175°C.
B. 5-[2-Benzilóxi-4=(2-bromo-1 -metóxi-2-feniletil)-feni!j-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução agitada de 5-[2-benzilóxi-4-(i;2-dibromo-2- feniletil)-fenil]-1:1-clioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (25 mg, 0,043 mmol) em MeOH/cloreto de metileno (1:1, 4 mL) é adicionado NaOMe (0,17 mL, 0,086 mmol, G,5M em THF). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto título como um sólido amarelo.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(1 -metóxi-2-feniíetil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benziióxi-4-(2-bromo-1 - metóxi-2-feniietii)-feriil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exem- plo 62, etapa D: (M-I)- = 361, tempo de retenção de HPLC: 1,10 minuto (Mé- todo A). Exemplo 38
5-[2-Hidróxi-4-(3-oxo-2-fenilbutil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
A urna solução agitada de 1-fenil-2-propanol (2,13 g, 16,0 mmol) em CH2CI2 (100 mL) é adicionado Dess-Martin periodinano (50 mL, 15 % em peso de solução em cloreto de metileno) a 0°C. Após agitação a O°C duran- te 1 hora, a mistura é aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. A mistura reacionai e adicionado NaHCO3 saturado (200 mL) e agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura é filtrada a- través de Celita e a fase orgânica é em seguida lavada com água e salmou- ra secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material cru é purificado através de cromatografia flash para produzir o composto título como um óleo incolor: (M + 1)+ = 135.
B. (Z)-4-(3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-3-fenil-but-3-en-2-ona
A uma mistura de 3-benzilóxi-4-nitrobenzaldeído (83, etapa A) (1,16 g, 4,5 mmol) e 1-feniipropano-2-ona (0,726 g, 5,4 mmol) em tolueno (50 mL) e adicionado uma quantidade catalítica de ácido acético de piperidi- na/glacial e a mistura é refluxada durante 3 h empregando um mecanismo Dean-Stark. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material cru é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 15 - 50% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título como um óleo.
C. (Z)-4-(4-amino-3-benziloxifenil)-3-fenil-but-3-en-2-ona Uma mistura de (Z)-4-(3-benzilóxi-4-nitrofenil)-3-fenil-but-3-en-2- ona (760 mg, 2,03 mmol), paládio sobre carbono a 5% (114 mg) em EtOAc (10 mL) é hidrogenada a 1 atm durante 18 horas. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com EtOAc e o filtrado é concentrado. O resíduo é purifi- cado através de cromatografia flash empregando cloreto de metileno/MeOH (100:1) como eiuente para produzir o composto títuio como um sólido ama- relo.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(3-oxo-2-feniibutii)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Começando com (Z)-4-(4-amino-3-beriziloxifenil)-3-fenil-but-3- en-2-ona, o anel de 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoíidin-3-ona é construído análogo ao Exemplo 83, etapas H - L para produzir o composto título: (M-I)- = 373.
Tempo de retenção de HPLC=1,13 minutos (Método A).
Exemplo 39
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2H-pirazol-3-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2.5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
A. 1-BenziioximetiI-1H-pirazol
A uma solução cie pirazol (2,0 g, 29 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado carbonato de potássio (12,4 g, 90 mmol) e benziloximetilcloreto (4 mL, 32,3 mmol). A reação é agitada durante quatro dias, em seguida é vertida em água e e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com WaOH a 1 N, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coiuna empregando EtOAc como eiuente para produzir o composto título como um óleo amarelo claro: (M + 1)+ = 189.
B. 2-Benziloximetil-2H-pirazol-3-carbaldeído
Uma solução de 1-benziloximetil-1 H-pirazol (4,6 g, 24 mmol) em THF (40 mL) é resfriada a -78°C. n-Butil lítio (12 mL, 2,5 M em hexano, 30 mmol) é adicionado gota a gota. Após agitação a -78°C durante 30 minutos, DMF (1,0 mL) é adicionado. A mistura reacional é aquecida a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é dividida entre NH 4Cl aquoso e EtOAc. A camada orgânica é concentrada para produzir o composto titulo como um óleo amarelo que é diretamente empregado na próxima etapa: (M + 1)+ = 217.
C. 1-Benziloximetil-5-vinil-1 H-pirazol
Uma solução de metiltrifenilfosíoniobrometo (7,85 g, 22,0 mrno!) em THF (40 mL) é resfriada a 0 -C em seguida MeLi (12,2 mL, 1,6 M em éter) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 1 hora em se- guida uma solução cie 2-benziloximetil-2H-pirazol-3-carbaldeído (3,4 g, 15.7 mmol) em THF (15 mL) é adicionada gota a gota. A reação á agitada duran- te uma hora a 0°C, em seguida aquecida a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura e dividida entre NH4CI aquoso e EtOAc e a camada orgânica é concentrada. A cromatografia (10 - 15% EtOAc/hexano) produziu o com- posto título como um óleo amarelo: (M + 1)+ = 215.
D. 5-{2-Benzolixi-4-[(E)-2-(2-benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-vinil]- fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 1-benziloximetil-5-vinil-1H-pirazol (385 mg, 1,80 mmol), 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletii)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (500 mg, 0,90 mmol), Pd(OAc) 2 (13 mg, 0,06 mmol), P(o-tolil)3 (43 mg, 0,14 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em MeCN é aquecida a 110°C durante 30 minutos em um mecanismo de microonda. A mistura reacional é concentrada e cromatografada empregando um gradien- te de 15 - 30% de EíOAc/hexanos para produzir o composto título como um óleo amarelo: (M + 1)+ = 631.
Ε. 5-{2-Benziiôxi-4-[(E)-2-(2-benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-vinil]- fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tíadíazolidin-3-ona Uma mistura de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2-(2-benziloximetil-2H- pirazol-3-il)-vinil]-fenil)-1,1 -dicoco-2-(2-trimetilsiianiletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona (330 mg, 0,50 mmol)) e CsF (400 mg, 2,6 mmol) em DMF (5 mL) é a- quecida a 60°C durante 18 horas. A mistura é dividida entre NH4Cl aquoso e EtOAc e a camada orgânica é concentrada para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa: (M + 1)+ = 531.
F. 5-{2-Hidróxi-4-[2-(2H-pirazol-3-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-2-(2-benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-vinil]- fenila}1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (240 mg, 0,40 mmol) é dissolvido em metanol (5 mL). Pd/C a 10% é adicionado periodicamente (7 χ 50 mg) a intervalos durante 4 dias. A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidro- gênio a pressão de balão. O catalisador é removido por filtragem da mistura através de Celita e o filtrado é concentrado. O resíduo é cromatografada (fase reversa, 0 - 25% de EtOH/água) para produzir o composto titulo como um sólido cinzento: 1H NMR (CD3OD) (7,46 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,10 (s, 1H) 4,29 (s, 2H), 2,89 (m, 4H); (M + 1)+ = 323.
Exempio 4G
5-{2-Hidróxi-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-etil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
A. éster de benzila de ácido 4-iodopirazol-1 -carboxílico
CbzCl (grau 95%, 2,9 mL, 20 mmol) é adicionado a uma solução de 4-iodo-1 H-pirazol (2,97 g, 15,3 mmol) e Et3N (3,2 mL, 23 mmol) em tolu- eno (30 mL) a O°C. A mistura é agitada a O9C durante 1 hora e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, con- centrada e cromatografada para produzir o composto título como um sólido branco: 1H NMR (CDCl3) (8,20 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 5H), 5,46 (s, 2H).
B. éster de benzila de ácido 4-vinilpirazol-1-carboxílico
Uma mistura de éster de benzila de ácido 4-iodopirazol-1- carboxílico (2,03 g, 6,20 mmol), Pd2(dba)3 (120 mg, 0,131 mmol), P(o-tolil)3 (283 mg, 0,929 mmol) e tributilvinilestanho (2,71 mL, 9,28 mmol) em CH3CN (15 ml) é aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura é resfriada a temperatura ambiente, agitada com KF aquoso durante 15 minutos e filtrada através de Celita. O filtrado e dividido entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada e cromatografada para produzir o com- posto título como um sólido amarelo claro: 1H NMR (CDCl3) (8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7.50 - 7,32 (m, 5H), 6,51 (dd, J = 16,0, 12,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,46 cs, 2H), 5,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
C. éster de benzila de ácido 4-(2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-vinil)-pirazol-1- carboxílico
O composto titulo é preparado de éster de beriziia de ácido 4- viniipirazoi-1 -carbovíiico e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-2-(2- trimetilsilaniletii)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 39, etapa D. O pirazol desprotegido, 5-{2-benzilóxi-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-vinil]-fenil}-1,1 - dioxo-2-(2-trimeti!silaniíetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, também é isolado.
D. 5-{2-Hidróxi-4-[2-(1 H-pirazoi-4-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de éster de benzila de ácido 4-(2- {3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetiisilaniletil)-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il]-fenil]- vinil)-pirazol-1-carboxílico de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 39, etapa E e F: 1H NMR (CD3OD) (7,36 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,79 (s, 4H); (M + 1)+ = 323, (Μ - 1) - = 321.
Exemplo 41
5-{2-Hidróxi-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-vinil]-fenil}-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura cie 5-{2-benrilóxi-4-[2-(1H-pirazol-4-il)-vinil]-fenil}- 1,1-dioxo-2-(2-í!-imet!!si!ani!eti!)-1,2,5-tiacJiazolidin-3-ona (exemplo 40, etapa C) (114 mg, 0,224 mmol), Mel (0,05 mL, 0,80 mmol) e K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) em CH3CN (3 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura é dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é se- cada sobre MgSO4 e concentrada para produzir o produto cru.
B, 5-{2-Hidróxi-4-[2-(1-metil-1H-pirazoi-4-ií)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[2-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona análogo ao Exemplo 39, etapas E e F: (M + 1)+ = 337, (M - 1) - = 335; 1H NMR (DMSO-de) (7,46 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,68 (m, 2H).
Exemplo 42
5-[2-Hidróxi-4-(2-tiazoi-5-il-etil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 102</formula>
Α. Tiazol de 5-vinila
A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,89 g, 5,30 mmol) em THF (20 mL) a O°C é adicionado metil lítio (3,0M, 1,6M em éter) e a mistura amarela é agitada a OsC durante 1 hora. Tiazoi-5- carbaldeído (500 mg, 4,42 mmol), preparado pelo procedimento descrito por A. Dondoni, G. Fantin, M. Fogagnolol A., Medici e P. Pedrini, Synthesis, 1987, 993-1001, em THF (5 mL) é adicionado gota a gota e a mistura rea- cional é agitada durante 30 minutos. A mistura é extinguida com água e ex- traída com éter. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e concentrada.
O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o produto como um oleo amarelo claro: 1H NMR (CDCl3) (5,31 (d, J = 12 Hz, 1Η), 6,57 (d, J = 16 Hz, 1Η), 6,84 (dd, J = 12, 16 Hz, 1Η), 7,76 (s, 1Η), 8,65 (S, 1Η).
Β. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-tiazol-5-il-vinil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Um recipiente cie pressão é carregado com 5-(2-benzilóxi-4- iodoíenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiarolidin-3-ona (823 mg, 1,52 mmol), tiazol de 5-vinila (186 mg, 1,68 mmol), trietilamina (0,32 mL, 2,23 mmol) e tri-o-tolilfosfina (37 mg, 0,12 mmol) em CH3CN (1,5 mL). O recipiente é desgaseificado e acetato de paládio(ll) (6,80 mg, 0,03 mmol) é adicionado. C recipiente é lacrado e aquecido a 80°C durante 20 horas. A mistura reacional e concentrada e dissolvida em EtOAc, lavada com HCI a 1N, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto título como um solido amarelo; (Μ + H)+ = 528.
C. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-tiazol-5-il-vinil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado análogo ao Exemplo 39, etapa E: (M + H)+ = 428.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(2-tiazol-5-ii-etii)-fenilj-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 2, etapa D: 1H NMR (DMSO) δ 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); (M - 1) - = 338.
Exempio 43
5-{4-[2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
A. 2,4-Dimetil-5-viniltiazol
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 42 etapa A, empregando 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carbaldeído como o material de partida.
B. 5-{2-Benzilóxi-4-[2-(2,4-dimetil-tiazoi-5-il)-vinil3-fenil}-1,1 - dioxo-2-(2-trimetilsilanimetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 42, etapa B, com a exceção que condições de microonda (110°C durante 3C) minutos) são empregada em vez de aquecimento convencional; (M + 1)+ = 556.
C. 5-{4-[2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-etii]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 42, etapas C e D: 1H NMR (MeOD) (2,13 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,81 (t, J = 8 Hz1 2H), 3,00 (t, J = 8 Hz1 2H), 4,29 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H); (M + 1)+ = 368.
Exemplo 44
5-[2-Hidróxi-4-(2-[1,2,4]triazol-il-etil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-2-1,2,4-íriazol-1 -il-vinil)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 1 -vinil-1,2,4-triazol (0,100 g, 1,06 mmol), 5-(2- benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona (0,236 g, 0,531 mmol), acetato de paládio (0,024 g, 0,107 mmol), trietilamina (0,295 mL, 2,09 mmol) em acetonitrilo é aquecida em um mecanismo de microonda a 110°C durante 30 minutos. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com acetonitrilo. e concentrada. O resíduo é purificado através de cromato- grafia de coluna empregando um gradiente de 10 - 60% de EtOH/água co- mo eluente para produzir o composto titulo: (M-1)- = 410.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(2-1,2,4-triazol-1-il-etil}-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto 5-[2-benzilóxi-4-((E)-l ,2,4-triazol-l-il- etil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidiri-3-ona (0,120 g, 0,292 mmol) em EtOH e água é tratada com Pd/C a 10% (0,012 g) e agitado sob urna atmosfera de H2 durante 2,5 horas. A mistura ê filtrada através de Celita e lavada com EtOH e concentrada. O óleo laranja resultante é dissolvido em MeOH e E- tOAc, e concentrado novamente para produzir o composto título como um sólido amarelo claro: 1H NMR (CD3OD) 5 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,09 (t, J = 7,07 Hz, 2H); (M-1)' = 322; tempo de retenção de HPLC = 0,84 minutos (Método A)
Exemplos 45 a 49
Os compostos seguintes são preparados empregando materiais de partida apropriados e métodos gerais descritos no Exemplos 44 ou 42.
<table>table see original document page 105</column></row><table> Exemplo 50
5-{4-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-2-hídroxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 106</formula>
A. (E)-N-(2-Aminofenil)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrilamida
O composto títuio é preparado cie ácido (E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiacliazolidin-2-il)-fenil]-acrílico (Exemplo 100, etapa B) e 1,2- diaminobenzeno análogo ao Exemplo 131, etapa C.
B. 5-{4-[(E)-2-(1 H-Benz0imida20i-2-il)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazo!idin-3-ona
Uma solução de (E)-N-(2-aminofenil)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrilamida em ácido acético é agitada a 60°C durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
C, 5-{4-[2-(1 H-Benzoirn idâzo!-2-il)-eíilj-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-{4-[(E)-2-(1H-benzoimidazol- 2-il)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao E- xemplo 57, etapa D: (M-1)" = 371. tempo de retenção de HPLC: 0,80 min. (Método A).
Exemplo 51
5-[2-Hidróxi-4-(3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 107</formula>
Α. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-3-fenilpropenil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,184 mmol) em MeCN (5 mL) em um recipiente de pressão é adicionado aiiibenzeno (22 mg, 0,184 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg) e trietiiamina (186 mg, 1,84 mmol) e a mistura é aquecida a 100°C durante 10 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 10% a 40% de EtOAc/hexanco como eluente para produzir o composto título como uma espuma amarela.
B. 5-[2-Benziióxi-4-((E)-3-fenilprcpenil)-feni!]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Fluoreto de tetrabutilamônio (1 ,OM em THF, 2 mL) é adicionado a uma solução de resina de PS-isocianato (0,5 g) em THF (2 mL) e a mistu- ra é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A resina é filtrada e o filtrado é adicionado a uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-3-fenilpropenil)- fenilj-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1 p2,5-tiadiazolidin-3-ona (89 mg, 0,163 mmol) em THF (1 mL). A reação é agitada a 75°C durante 1 hora em segui- da a mistura é resfriada e concentrada. O resíduo é dividido entre EtOAc e água e a camada orgânica é lavada corn HC-I a 2N (3x) e salmoura. A cama- da orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como uma espuma amare- la clara: (M-1)- = 433.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona Uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-3-fenilpropenil)-fenil]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (74 mg, 0,17 mmol) em 6 mL de EtOH/HOAc (4:2) é hidrogenada a 3,5153 kg/cm2 durante Pd/C a 10% (70 mg) durante 18 horas. O catalisador é filtrado, o solvente é removido sob pressão reduzi- da e o óleo residual purificado por HPLC preparativa para produzir o com- posto título como um sólido: (M-1)- = 345.
Exemplo 52
5-{4-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-propil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 4-alil-1,2- dimeioxibenzeno análogo ao Exemplo 51: (M-1)- = 405.
Exemplo 53
5-[2-Hidroxi-4(2-metil-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e (2-metilalil)-benzeno análogo ao Exemplo 51: (M-1)- = 359. tempo de retenção de HPLC = 1,65 minuto (Método A).
Exemplo 54
5-[2-Hidróxi-4-(3-hidróxi-3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-3-oxo-3-fenilpropenil)-feníl]-1,1 -dioxo-2- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
1-Fenilpropenona (58 mg, 0,44 mmol), 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilariiletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,37 mmol), Pcl(OAc)2 (4 mg), triotilamina (372 mg, 0,367 mmol), e acetoni- trilo (3 mL) são colocados em um frasco de microonda e aquecidos a 120°C durante 15 min. A mistura é filtrada através de Celita e lavada com acetoni- trilo. O filtrado é evaporado para produzir o composto título que é diretamen- te empregado na próxima etapa.
B. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-3-oxo-3-fenilpropeniI)-fenií]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-3-oxo-3- fenilpropenil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazo!idin-3-ona análogo ao Exemplo 51, etapa B.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(3-hSdróxi-3-fenilpropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-3-oxo-3- fenilpropenil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona análogo ao Exemplo 83, etapa L: (M-1)" = 361; tempo de retenção de HPLC = 0,92 min. (Método A)
Exemplo 55 5-(2-Hidróxi-4-fenetiloxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
A. (3-Benzilóxi-4-nitrofenoxi)-terc-butildimetilsilano
Uma solução de 3-benzilóxi-4-nitrofenol (aplicação de EP 095121 )(6,3 g, 25,7 mmol), t-butildimeticlorolsilano (5,81 g, 38,6 mmol), Imi- dazol (3,5 g, 51,4 mmol), e dimetilaminopiridina (2-3 mg) em DMF (20 mL) é agitada 13 horas. A solução é vertida em EtOAc e extraída uma vez com água e cinco vezes com salmoura. A fase orgânica é secada, filtrada, e con- centrada para produzir o composto título: iH NMR (CDCl3) δ 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 0,73 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
B. 2-Benzilóxi-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-fenilamina
Uma solução de (3-benzilóxi-4-nitrofenoxi)-terc-butildimetilsilano em EtOAc (50 mL) é hidrogenada durante Pt/C a 5% (630 mg) a 1 atrn du- rante 18 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente remo- vido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo: 1H WMR (CDCI3) δ 7,26 (m, 5H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); (M + 1), =330.
C. Éster de terc-butiia de ácido [2-benzilóxi-4-(terc- butildimetilsilaniloxi)-fenilamino]-acético
Uma mistura de 2-benzilóxi-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)- fenilamina, bromoacetato de t-butila (3,8 mL, 25,7 mmol), e carbonato de potássio (7,1 g, 51,4 mmol) em DMF (20 mL) é aquecida a 60°C durante 18 horas. Bromoacetato de t-butiía adicionai (1 mL) é adicionado e a mistura é agitada e aquecida durante um adicional de 5 horas. A mistura é vertida em EtOAc e extraída uma vez com água β quatro vezes com salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo que consiste em produto e produto dessililado. Uma solução deste material, t-butildimeticlorosilario (3,87 g, 25,7 mmoi), imidazol (2,33 g, 34,2 mmol), e dimetilaminopiridina (3 mg) em DMF (15 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Esta solução é vertida em EtOAc e extraída com água (1x) e salmoura (5x). A fase orgânica è secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão re- duzida para produzir produto cru, que cromatografado em sílica gel para produzir o composto título: 1H NMR (CDCl3) õ 7,27 (m, 5H), 6,26 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,84 (s, 3H), 0,00 (s, 6H); (M + 1Γ = 444.
D. Éster de terc-butila de ácido N-{[2-benzilóxi-4-(terc- butildímetitsilaniioxi)fenil]-N-[terc-butoxicarbonilsulfamoil]}acético
A uma sulução de isocianato de ciorossulfonila (3,8 g, 26,9 mmol) em CH2Cb (10 mL) a 0°C é adicionado gota a gota uma solução de t- butanol (2,0 g, 27 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A solução é agitada a tempera- tura ambiente durante 15 minutos, em seguida uma solução de Éster de terc-butila de ácido [2-benziloxi-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-fenilamino]- acético (5,97 g, 18 mmol) e trietilamina (3,95 g, 30,6 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) é adicionado gota a gota. A mistura á agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida lavada com água. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo residu- al é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (8:2) como eluente para produzir o composto título como um óleo: 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (m, 6H), 6,80 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 1,33 (s, 18H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); (M-1)- = 621.
E. Éster de terc-butila de ácido N-{[2-benzilóxi-4-(terc- butildimetilsilaniloxi)fenil]-[N'-terc-butoxicarbonil-N'- trimetilsililetil]sulfamoil}acético
A uma solução de 2-trimetilsililetanol (6,25 g, 5,28 mmol) e trife- nilfosfina (5,54 g, 21,1 mmol) em THF (20 mL), é adicionada gota a gota és- ter de terc-butila de ácido N-[[2-benzil6>:i-4-fterc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-N- [terc-butoxicarbonilsu!famoil]}acético (3,29 g, 5,28 mmol) e DIAD (1,07 g, 5,28 mmol) em THF (15 rnL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. 2-Trimetilsiliietanol (3 eq) e DIAD adicionais são adiciona- dos para conduzir a reação a conclusão. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo cromatografada em sílica gel empregando hexa- no/EtOAc (9:1) como eluente para produzir o composto título como um óleo: 1H NMR (CDCI3) δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,43 (rn, 5H), 6,48 (dd, J = 8,8, 2.5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,5 Ης, 1H), 5,19 (s. 2H), 4,66 (br s, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
F. Ácido N-{[2-benzilóxi-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-N'-(2- trÍmetüsüiletilsuifamoil)} acético
Uma solução de Éster de terc-butila de ácido N-{[2-benzilóxi-4- (terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-[N'-terc-butoxicarbonil-N'- trimetilsililetii]sulfamoil]acético (3,29 y, 4,55 mmol) em 50 mL de TFA/CH2CI2 (1:1) é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução é concentrada, e em seguida quatro vezes redissolvida em CH2Cl2 e recon- centrada. Este material é agitado 18 horas com cioreto de t-butildimetilsilila (1,03 g, 6,83 mmol), imidazol (620 mg, 9,10 mmol), e dimetiiaminopiridina (2 mg) em DMF (5 mL). A solução é vertida em EtOAc e extraída uma vez com água, cinco vezes com salmoura, e duas vezes com HCI a 1N para produzir o composto título: (M-I) = 565.
G. 5-[2-Benzilóxi-4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-1,1-dioxo- 2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de ácido N-{[2-benzllóxi-4-(terc- (2,63 g, 4,64 mmol) e carbonildiimidazol (941 mg, 5,80 mmol) em THF (20 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pres- são reduzida e o resíduo cromatograíado em uma coluna de 40 g da Isco Companion empregando um gradiente de 85:15 para 50:50 hexano/EtOAc para produzir o composto título: 1H NMR (CDCI3) 5 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 3,3, 2,5 Hz, 1H), 5,00 (s, 2Η), 4,26 (s, 2Η), 3,53 (m, 2Η), 1,01 (rn, 2Η), 0,90 (s, 9Η), 0,10 (s, 6Η).
Η. 5-(2-Benzilóxi-4-hidroxifenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(terc- butildimetilsilaniloxi)fenil]-1,1-dioxo-2-(:2-tiimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona (100 mg, 0,13 mmoí) em THF (4,5 mL) é adicionado 0,5 mL de HCI a 4N em dioxano e a mistura è agitada a temperatura ambiente durante 5 di- as. A solução é concentrada, dissolvida em EtOAc e a fase aquosa separa- da. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente remo- vido sob pressão reduzida para produzir o composto título: 1H NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Ηg, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 0,99 (m. 2H), 0.00 ís, 9H); (M + 1Γ = 435.
1. 5-(2-Benzrlóxi-4-fenetiloxifenil)-1,1 -dioxo-2-(2- trimetilsilaniíeíil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-hidroxifenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-0na (90 mg, 0,21 mmol), álcool de fene- tila (37,9 mg, 0,31 mmol), DIAD (0,0612 mL, 0,31 mmol), e trifenilfosfina (81,5 mg, 0,31 mmol) em (THF 5 mL) é agitada a temperatura ambiente du- rante 15 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado em uma coluna Biotage 40S empregando um gradiente de 30:20 para 60:40 hexano/EtOAc como eluente para produzir o composto título: 1H NMR (CDCI3) δ 7,30 i.m, 11H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 3,6, 2,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
J. 5-(2-Benzilóxi-4-fenetiloxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
Uma solução de 5-(2-benzilòxi-4-fenetiloxifenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimeíiisiíariiletil)-1,2,5-liadiazoiidin-3-ona (47 mg, 0,087 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (0,5M em THF, 0,35 mL, 0,175 mmol) em THF (5 mL) é re- fiuxada durante 1 hora. A mistura é resfriada a temperatura ambiente, con- centrada, e extraída com EtOAc. A fase orgânica é iavada com HCl a 1N e é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão re- duzida para produzir o composto título: (M-1)- = 437.
K. 5-(2-Hidróxi-4-fenetíloxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-fenetiloxifenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (37,5 mg, 0,085 mmol) em EtOH (1 mL) é adiciona- do potássio bicarbonato a 0,5236 M (0,163 mL, 0,085 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta mistura é diluída com 4 mL de água e paládio sobre carbono a 10% (19 mg) é adicionado. A mistura é hidrogenada a 1 atm durante 18 horas. A mistura resultante é fil- trada primeiro através de Celita, em seguida por um disco de filtro. O filtrado é Iiofilizado e purificado através de HPLC preparativa. O produto é Iiofilizado para produzir o composto título como um sólido: ponto de fusão = 65 - 70°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 7,81 (m, 4H), 7,23 im, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H); (M-1)- = 347.
Exemplo 56
5-[2-Hidróxi-4-(4-fenilbutil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenii)-1,1- dioxo-2-(2-trimetiisiianiletil)-1,2,5-ciadiazoiidin-3-ona e but-3-enil-benzeno análogo ao Exemplo 51: (M-1)- = 359.
Exemplo 57
éster de terc-butila de ácido {3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-carbâmico <formula>formula see original document page 115</formula>
Α. éster de terc-butila de ácido (3-iodopropil)-carbâmico
A uma solução de trifenilfosfina (28,5 g, 108,6 mmol) e imidazol (7,39 g, 108,6 mmol) em CH2Cl2 (400 mL) a temperatura ambiente, é adicio- nado iodo (23,92 g, 113,95 mmol) em porções. A esta solução é adicionado uma solução de éster de terc-butila de ácido (3-hidroxipropil)-carbâmico (18,66 g, 106,43 mmol) (Síntese 1990, 366} em CH2Cl2 (75 mL) gota a gota e a mistura deixada agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. A mis- tura é em seguida filtrada e o filtrado concentrado a um óleo vermelho cru, que é dividido entre éter e tiossulfato de sódio saturado. A fase aquosa é extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas são reduzidas a 200 mL e em seguida filtradas através de um tampão de sílica, eluindo com éter. A evaporação do solvente produziu o composto título.
B. éster de terc-butila de ácido (3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenii}-propil)-carbâmico
Pó de zinco (3,6 g, 55 mmol) é colocado em um frasco e aque- cido sob vácuo para remover rastros de água. DMF (30 mL) é em seguida adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Dibromoetano (cat. 0,5 mL) é adi- cionado e a mistura aquecida até que ocorrese efervescência. A reação é deixada resfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos e clorotrimetiÍsi- lano (cat 0,5 mL) é adicionado, seguido depois de 30 minutos com éster de terc-butila de ácido (S-iodopropil)-carbâmico (4,0 g, 14 mmoi) dissolvido em 10 mL de DMF. Depois de 30 minutos, TLC indica o iodeto foi consumido e Pd2(dba)3 (0,6 g) e tri-o-tolilfosfina (0,5 g) são adicionados, seguido pela adi- ção gota a gota de 5-(2-benzilòxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5 g, 9,2 mmol) dissolvido em 25 mL de DMF. A mistura reacional é agitada durante 14 horas e em seguida diluída com E- tOAc e filtrada através de Celita. O filtrado é lavado com HCI a 1M, salmoura e água, secado sobre MgSO4, filtrado através de um tampão pequeno de sílica e concentrado para produzir o composto título como um óleo amarelo claro.
C. éster de terc-butila de ácido {3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)-fenii]-propil}-carbâmico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-xnmetilsiíaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)- carbâmico (0,35 g, 0,609 mmol) em 5 mL de THF é adicionado 1,0 mL de uma solução a 1 ,OM de TBAF em THF. A mistura é agitada a 50°C durante 2 horas em seguida é deixada resfriar a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida e KHCO3 aquoso (10 mL de uma solução a 0,3M) é adicionado. A fase aquosa é decantada do material insolúvel que cobre o frasco. O material é lavado com água (2x) e MTBE (2x) em seguida EtOAc e HCI a IN é adicionado. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom.
D. sal de potássio de éster de terc-butila de ácido {3-[3-hidróxi- 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-carbâmico
A uma mistura de éster de terc-butila de ácido {3-[3-benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il-fenil-propil}-carbámico (0,27 g, 0,568 mmol) em 5 mL de etanol/agua (1:3) é adicionado 0,75 mL de uma solução a 0,75M de KHCO3 aquosa. A solução resultante é hidrogenada a 1 atm du- rante 0,2 g de Pd/C a 10% durante 24 horas. O catalisador é filtrado através de Celica e o filtrado ê lavado com éter. A fase aquosa é Iiofilizada para pro- duzir o composto título como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,35 - 1,39 (m, 9 H) 1,57 - 1,67 (m, J = 7,39, 7,39, 7;39, 7,39 Hz, 2 H) 2,39 - 2,47 (m, 2 H) 2,92 (q, J = 6,65 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 6,51 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,22 (d, J = 7,83 Hz, 1 H)
Exemplo 58
5-[4-(3-Aminopropil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 117</formula>
A HCI/dioxano (5 mL, 4,0 M) é adicionado sal de potássio de éster de terc-butila de ácido {3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-propil}-carbámico (0,7 g, 1,65 mmol) e a mistura é agitada a tempe- ratura ambiente durante 4 horas. O solvente é removido sob pressão reduzi- da e água é adicionada. A solução é lavada com éter e a fase aquoso Iiofili- zada para produzir o sal de hidrocloreto do composto título como um pó a- marelo: (M-1) = 284. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,77 - 1,88 (m, 2 H) 2,58 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 2,72 - 2,81 (m, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 6,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 7,26 (d, J = 8,08 Hz1 1 H)
Exemplo 59
éster de terc-butila de ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-carbâmico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A. éster de terc-butila de ácido (2-lodoetíl)-carbâmico
A uma solução de trifenilfosfina (40 g, 153 mmol) e imidazol (10,4 g, 153 mmol) em CH2CI2 (375 mL) a temperatura ambiente, é adicio- nado iodo (40,8 g, 160,6 mmol) em porções. A esta solução é adicionado éster de terc-butila de ácido (2-hidroxietil)-carbámico (24,2 g, 150 mmol) em CH2CS2 (75 mL) gota a gota e a mistura deixada agitar a temperatura ambi- ente durante 14 horas. A mistura é em seguida filtrada e o filtrado concen- trado para um óleo vermelho cru, que é dividido entre éter e tiossulíate de sódio. A fase aquosa é com éter. As camadas orgânicas combinadas são reduzidas a 500 mL e em seguida filtradas através de um tampão de sílica, eluindo com hexano. Evaporação do solvente produziu o composto título.
B. éster de terc-butila de ácido (2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenii}-etil)-carbâmico
Pó de zinco (3 g, 46 mmol) é colocado em um frasco e aquecido sob vácuo para remover rastros de água. DMF (25 mL) é em seguida adi- cionado sob atmosfera de nitrogênio. Dibromoetano (cat. 0,25 mL) é adicio- nado a a mistura aquecida até que ocorresse efervescência. A reação é dei- xada resfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos e clorotrimetilsiia- no (cat 0,3 mL) é adicionado, seguido depois de 30 minutos com éster de terc-butila de ácido (2-iodoetií)-carbârnico (4,5 g, 16,5 mmol) dissolvido em 10 mL de DMF. Depois de 30 minutos, TLC indica que o iodeto foi consumi- do e Pd2(dba)3 (0,20 g) e tri-o-tolilfosfina (0,30 g) são adicionados, seguido pela adição gota a gota de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5 g, 9,2 mmol) dissolvido em 25 mL de DMF. A mistura reacional é agitada durante 14 horas e em seguida diluída com EtOAc e filtrada através de Celita. O filtrado é lavado com HCI a 1M, salmoura e água, secadas sobre MgSO4, filtradas através de um tam- pão pequeno de sílica e concentrado para produzir o composto título como um óleo amarelo claro.
éster de terc-butila de ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1.4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-carbâmico
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido (2-{3-benzi!óxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]- fenil}-etil)-carbâmico análogo ao Exemplo 57, etapas C e D.
Exemplo 60
éster de terc-butila de ácido {(S)-1-benzila-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-carbâmico <formula>formula see original document page 119</formula>
O composto titulo é preparado de Boc-(S)-2-amino-3- fenilpropan-1-ol [J. Org. Chem. 65, 5037 (2000)] empregando as etapas descritas peio Exempio 57.
Exemplo 61
éster de terc-butila de ácido {3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-1,1 -dimetilpropil}-carbâmico
<formula>formula see original document page 119</formula>
A. éster de terc-butila de ácido [1-(metoximetil-carbamoil)-1- metil-etil]-carbâmico
A uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil- propiônico (8,0 g, 39 mmol) e hidrocioreto de Ν,Ο-dimetilidroxiiamina (4,6 g, 47 mmol) em cloreto de metileno (80 mL) é adicionado M-metilmorfolina (5,2 mL, 47 mmol), HOBT (6,4 g, 47 mmol) e EDCI (9,1 g, 47 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida é iavada consecutivamente com ácido cítrico a 10% (2x), NaHCO3 saturado (2x) e salmoura. A solução orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o sol- vente removido sob pressão reduzida. O óleo resultante é purificado através de cromatografia flash para produzir o composto título. Β. éster de terc-butila de ácido (1,1-dimetil-2-oxo-etil)- carbâmico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [1-(metoximetil- carbamoil)-1-metil-etilJ-carbâmico (1,6 g, 7 mmoi) em éter (SQmL) a -78°C é adicionado hidreto cie aiuminio de iítio (9,8 mL de 1,0M em éíer) gota a gota. A mistura é aquecida a O°C e agitada, durante 40 minutos. KHSO4 aquoso (20 mL de solução a 0,5M) é adicionado e a mistura é extraída com éter. A solução orgânica é lavada consecutivamente com ácido cítrico a 10% (2x), NaHCO3 a 5% (2x) e salmoura. A solução é secada sobre sulfato de mag- riésio e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto título.
C. éster de terc-butila de ácido (1,1-dimetilalil)-carbâmico
A uma suspensão cie brometo de iiiíenilfosfônio de meíiia (1,9 g, 5 mmol) em THF (25 mL) a -78°C é adicionado gota a gota KHMDS (5 mmol, 11 mL de solução a 0,5M). A mistura é agitada em seguida a O°C du- rante 30 minutos é resinada a -78°C. A esta é adicionado gota a gota uma solução de éster de terc-butila de ácido (1 ;1-dimetil-2-oxo-etii)-carbâmico (1,0 g, 5 mmol) em THF (5 mL). A mistura é agitada em seguida a -78°C durante 10 minutos e em seguida é deixada aquecer durante a noite a tem- peratura ambiente. Água é adicionada e a mistura è extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. O óleo resultante é purificado através de cromatogra- fia flash para produzir o composto título.
D. éster de terc-butila de ácido ((E)-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1,1-dimetilalil)- carbâmico
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,4 g, 3 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido (1-dimetilaíil)-carbãmico (560 mg, 3 mmol), trietilamina (0,7 mL, 5 mmol) e terc-di(mu-acetato) bisío-(di-o- toíilfosfino)benzil]dipaládio (II) (25 mg). A mistura é agitada a 80°C durante 18 h. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash para produzir o composto titulo
E. éster de íerc-butila de ácido {(E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2.5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-1,1 -dimetilalilj-carbâmico
A uma solução de éster de terc-butiía de ácido ((E)-3-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- 1,1 -climetilalil)-carbãmico (150 mg, 0,2 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado CsF (83 mg, 0,53 mmol) e a mistura é agitada a 60°C durante 3 horas. O solvente è removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando 10 - 20% de MeOH/EtOAc como eluente para produzir o composto titulo como um sólido.
F. éster de terc-butila de ácido {3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadsazolidin-2-il)-feni|]-1,1-dimetilpropil}-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido {(E)-3-[3-benzilóxi- 4-(1,1 4-trioxo-1,2,5-tiadiazoliciin-2-il)-fenilj-1,1-dimetilalil}-carbâmico (105 mg; 0,2 mmol) em etanol (5 mL) é hidrogenada sobre Pd/C a 10% a 1 atm durante 18 horas. O catalisador e removido por filtragem através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título. Eie é convertido a um sai de potássio por adição de 1 equivalente ds KH- CO3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) õ ppm 1,17 (s, 6 Η) 1,34 (s, 9 H) 1,77 - 1,87 (m, 2 H) 2,35 - 2,44 (m, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 6,59 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,08 Hz1 1 H)
LCMS (Método A) tempo de retenção = 1,32 minutos, (M-H) - = 142
Exemplo 62
éster de terc-butila de ácido 2-[2-[3-hidróxài4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-piperidina-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 121</formula> A. éster de terc-butila de ácido 2-vinilpiperidina-1-carboxílico
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido 2- formilpiperidina-1-carboxílico e brometo de trifenilfosfônio de metila análogo ao Exemplo 61, etapa C.
B. éster de terc-butila de ácido 2-((E)-2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii]-fenil}-vinil)- piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (120 mg, 0,22 mmol) em MeCN (2 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido 2-vinilpiperidina-1-carboxílico (51 mg, 0,242 mmol), trietilamina (33 mg, 0,33 mmol), 2,2'-bis(di-t- butilfosfino)bifenila (2,6 mg) e Pd(OAc)2 (1,0 mg). O recipiente é inundado com nitrogênio e a mistura é agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura é dividida entre EtOAc/água e a fase orgânica é lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gra- diente de EtOAc/hexano (5 a 25%) como eluente para produzir o composto título.
C. éster de terc-butila de ácido 2-{2-[3-benziloxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-piperidina-1-carboxílico
O composto titulo é preparado de ésíer de terc-butila de ácido 2- ((E)-2-[3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]-fenil}-vinil)-piperidina-1-carbc>xílico análogo ao Exemplo 67, etapa C.
D. éster de íerc-butiia de écidc 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazoíidin-2-il)-fenil]-etil}-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-{2-[3-benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-piperidina-1 -carboxílico em 2 mL de etanol / água (1:1) é hidrogenada sobre Pd/C a 10% a 1 atm durante 2 horas. O catalisador é removido por filtragem através de Ceiita e o solven- te é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: LC rt 1,52 (Método A); (M-1)- = 438.
Exemplo 63 éster de terc-butila de ácido 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-azepano-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto título é preparado empregando éster de 1-terc- butila ae ácido azepano-1,2-dicarboxííico ar.áiogo ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 61.
Exemplo 64
éster de terc-butila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
A. éster de terc-butila de ácido 3-iodometilpiperidina-1 - carboxílico
A uma solução de Nal (0,593 g, 3,95 mmol) em acetona (20 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido 3-bromometilpiperidina-1- carboxílico (1,0 g, 3,59 mmol} e a mistura é aquecida a 80°C durante 2 ho- ras. O solvente é decantado de qualquer material insolúvel e é removido sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado através de um bioco de sílica gel em- pregando MTBE como eluente para produzir o composto título como um óleo. Β. éster de terc-butila de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetiísilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-piperidina-1 - carboxílico
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido 3- iodometilpiperidina-1 -carboxílico e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona análogo ao método empregado no Exemplo 57, etapa B.
C. éster de terc-butila de ácido 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidina-1 -carboxílico
O grupo TMS-etil é removido análogo ao método descrito pelo Exemplo 57, etapa C para produzir o composto título.
D. éster de terc-butila de ácido 3-í3-nidróxl-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidina-1 -carboxílico
O grupo de proteção de benzila é removido análogo ao método pelo Exemplo 57, etapa D para produzir o composto título: (M-1)" = 424. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm 1,10 (br. s., 1 H) 1,28 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 1,39 (br. s., 1 H) 1,35 (s, 9 H) 1,58 (br. s„ 1 H) 1,54 (d, J = 14,15 Hz, 2 H) 1,68 (br. s., 1 H) 2,34 (br. s., 1 H) 2,33 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 2,70 - 2,80 (m, 1 H) 3,75 (br. s., 2 H) 4,02 (s, 2 H) 6,43 (br. s., 1 H) 6,59 (br. s., 1 H) 7,24 (d, J = 7,83 Hz, 1 H)
Exemplo 65
5-(2-Hidróxi-4-piperidin-3-ilmetilfenil)-1,1 -dioxo-1.2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma suspensão de éster de íerc-butila de ácido 3-[3-hidróxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidina-1 -carboxílico (24 mg, 0,052 mmol) em éter (1,5 mL) é adicionado 2 mL de HCI em dioxano (4 M) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o sal de hidrocloreto do com- posto título: (M-1)" = 324.
Exemplo 66
5 éster de terc-butila de ácido {(1R*,2S*) -2-[3-hídróxÍ-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidirí-2-il)-benzil]-cicloexil}-carbâmico
<formula>formula see original document page 125</formula>
A. éster de terc-butila de ácido ((1R*,2R *) -2- hidroximetilcicloexil)-carbâmico
A uma solução de trans-2-amino-cicloexilmetanol (0,89 g, 5,87 mmol) e trietilamina (0,807 g, 8,97 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) a 0 - 5°C é adicionado Boc-anidrido (1,3 g, 5,96 mmol). A mistura é deixada a - quecer a temperatura ambiente e é agitada durante 18 horas. A solução é lavada consecutivamente com HCI a 1N, NaHCO3 a 5% e salmoura e em seguida é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido.
B. éster de terc-butila de ácido ((1R*,2R *) -2- iodometilcicloexil)-carbâmico
A uma solução de triferiilfosfina (1,49 g, 5,68 mmol) e imidazol (0,388 g, 5,7 mmol) em cloreto de metileno (75 mL) é adicionado iodo (1,52 g, 5,99 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente até que uma so- lução forma-se e em seguida éster de terc-butila de ácido ((1R*,2R *) -2- hidroximetilcicloexiO-carbámico (1,28 g, 5,98 mmol) é adicionado. Após agi- tação da mistura a temperatura ambiente durante 18 horas a mistura é filtra- da e o filtrado evaporado. O resíduo é dissolvido em EtOAc e é lavado com solução de bissulfeto cie sódio e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de E- tOAc/hexano (0 a 30%) como eiuente para produzir o composto títuio.
C. éster de terc-butila de ácido ((1R*,2S *) -2-{3-Benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}- cicloexil)-carbâmico
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido ((1 R*,2R *) -2-iodometilcicloexil)-carbámico e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao método em- pregado no Exemplo 57, etapa B.
D. éster da terc-butila de ácido {(1 R,2S*-2-[3-Benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil}-carbâmico
O grupo TMS-etila é removido análogo ao método descrito pelo Exemplo 61, etapa E para produzir o composto título.
E. éster de terc-butila de ácido {(1 R*,2S*)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil}-carbâmico
O grupo de proteção de benzila é removido análogo ao método pelo Exemplo 57, etapa D para produzir o composto título como um sólido branco: (M-1)- = 438; tempo de retenção de HPLC = 1,20 minutos, Método A.
Exemplo 67
N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
A. Um sal de TFA de 5-[4-(2-amlnoetil)-2-beziloxifenil]-1,1- dioxo-2(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-{3-benziióxi-4- [1,1,4-trioxo-5-l2-trimetilsilaniÍetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)- carbâmico (1,5 g, 2,67 mmol) (do Exemplo 59, etapa B) em 10 mL de CH2CI2 é adicionado TFA (4,0 mL). A mistura agitada durante 30 minutos e em seguida evaporada e azeotropada com tolueno para produzir o compos- to titulo como uma espuma laranja.
B. N-(2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimeiiísilansíeti!)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)-benzamida
A uma solução de um sal de TFA 5-[4-(2-aminoetil)-2- beziloxifenil]-1,1 -dioxo-2(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (235 mg, 0,356 rnmol) em cloreto de metiieno (2 mL) é adicionado trietilamina (0,1 mL) em seguida cloreto de benzoíla (56 mg, 0,4 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e HCI a 1 N é adicionado. A mistura é extraída com éter e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnèsio. O solvenie é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (7:3) como eluente para produzir o composto titulo.
C. N-{2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadíazolidin-2-il)=feni!3- eíil}-benzamida
A uma solução de N-(2-{3-benzilóxí-4-[1,1,4-trioxo=5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-iI]-fenil}-etil)-benzamida (0,13 g, 0,23 mmol) em 3 mL de THF é adicionado 0;7 mL de uma solução a 0,5M de TBAF em THF. A mistura e agitada a 50°C durante 2 horas e em seguida é deixada resfriar a temperatura ambiente. A mistura é vertida em HCI a 1N (20 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com HCI a 1N e salmoura e é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido resultante é triturado com éter/hexano para for- necer o composto título.
D. N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-benzamida O composto título é preparado de N-{2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-benzamida análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 374.
Exemplos 68 a 73
Os compostos seguintes são preparados empregando materiais de partida apropriados análogos ao Exemplo 67.
<table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplo 74
N-{3-[3-Hidróxi-4-{1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)-fenil]-propil}- acetamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
A. sai de TFA de 5-[4-(3-Aminopropil)-2-benziloxifenil]-1,1- dioxo-2-(2-írimetilsi!ani!etil)-1,2,5-tiadiazolidin-ona
A uma solução de éster de ierc-butila de ácido (3-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propil)- carbâmico (6,0g, 10,4 mmol) (do Exemplo 57, eíapa B) em 20 mL de CH2Cl2 é adicionado ácido trifluoroacético (5,0 mL). A mistura agitada duran- te 1 hora e em seguida o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo laranja.
B. N-(3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilanteniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il3-fenil}-propil)-acetamida
A uma solução de um sal de TFA de 5-[4-(3-Aminopropil)-2- benziloxifenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-ona (124 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) é adicionado diisopropiletila- mina (0,1 mg, 0,781 mmol) em seguida cloreto de acetila (21 mg, 0,267 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 13 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e HCI a 1 N é adicionado. A mis- tura é extraída com éter e a fase orgânica é secada sobre sulfato de mag- nésic·. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 10 - 50% cie EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título.
C. Ν-{3-[3-Βenziloxi-4-(1 ;1,4-trioxo-1,2,5-tladlazolidin-2-íl)-fenil]- propil}-acetamida
O composto titulo é preparado de N-(3-[3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsiíaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propil)-acetamida análogo ao Exemplo 61, etapa E.
D. N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trÍoxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propil}-acetamida
O composto título é preparado de N-{3-[3-benziloxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil]-acetamida análogo ao Exemplo 57, etapa D, MS (M-I)" = 326; tempo de retenção de HPLC = 0,38 minutos. Mé- todo A.
Exemplos 75 a 79
Os compostos seguintes são preparados empregando materiais de partida apropriados análogos ao Exemplo 74.
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplo 80
5-[2-Hidróxi-4-((S)-5-oxopirrolidin-2-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 132</formula>
A. (S)-5-lodometilpirrolidin-2-ona
A uma solução de imidazol (1,48 g, 21,8 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) é adicionado PPh3 (4,55 g, 17,4 mmol). A solução é resfriada a 0°C e iodo (4,41 g, 17,4 mmol) é adicionado em 2 porções. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente em seguida (S)-5-hidroximetilpirroiidin-2- ona e adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica é lavada com urna solução a 20% de Na2S2O3. O solvente é remo- vido e o resíduo é purificado em um cartucho de sflica de fase reversa eiuin- do com um gradiente de EtOHZH2O (O - 16%) para fornecer o composto títu- lo: (M + H)+ = 226.
B, 5-[2-Ben2ilóxi-4-((S)-5-oxopirrolidin-2-iímetil)-fenil]-1,1 - dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Pó de zinco (0,69 g, 10,66 mmol) é colocado em um frasco de fundo redondo e aquecido sob vácuo para remover rastros de água. Depois de resfriar, DMF (3 mL) é adicionado, seguido por 1,2-dibromoetano (0,061 mL, 0,708 mmol). A solução é aquecida até que ocorresse efervescência, em seguida resfriada sob N2. A solução é adicionado TMSCI (0,135 mL, 1,06 mmol). Uma solução de (S)-5-iodometilpirrolidin-2-ona (0,40 g, 1,78 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado para a mistura e agitado até que TLC indica a ausência de material de partida. Pd2(dba)3 (0,043 g, 0,047 mmol) e tri-o-toiilfosfina (0,11 g, 0,355 mmol) é adicionado, seguido pela adição gota a gota de 5-(2-benziloxi-4-iodofenii)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (0,645 g, 1,18 mmol) em DMF (10 mL). A mistura é agita- da a temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida aquecida a 45°C e agitada durante 18 horas. A mistura é deixada resfriar a temperatura ambi- ente e diluída com água. Um precipitado amarelo forma-se depois da adição de água. O precipitado é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M + H)+ = 516.
C. 5-[2-Benzilóxí-4-((S)-5-oxopirrolidin-2-ílmetil)-fenil]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidirv3=ona
A uma suspensão de resina de PS-isocianato (0,500 g) em THF é adicionado TBAF (1M em THF, 2,5 mL) e a mistura é agitada a temperatu- ra ambiente durante 2 horas. A resina é filtrada e a solução de TBAF é adi- cionada a uma solução em agitação de 5-[2-benzilóxi-4-((S)-5-oxopirrolidin- 2-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,660 g, 1,28 mmol) em THF (20 mL). A mistura é agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura é deixada resfriar em seguida a temperatura ambiente é diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado em um cartucho de sílica de fase reversa eiuinuo com EtOH/H2O (10 - 60%) para fornecer o composto título: (M-1)- = 414.
D. 5-[2-Hidróxi-4-((S)-5-oxopirrolidin-2-ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-((S)-5-oxopirrolidin-2-ilmetil)- fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,017 g, 0,041 mmol) em E- tOH/H-O (1:1, 10 mL) é adicionado Pd/C a 10% (0,010 g). A mistura é agita- da sob uma atmosfera de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente. O catalisador é filtrado através de Celita e é lavado com EtOH. O solvente è evaporado para o composto titulo: 1H NMR (DMSO-ds) δ 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,81 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,07 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 1,51 (m, 3H); tempo de retenção de HPLC = 0,55 minu- tos (Método A). (M-H) - = 326.
Exemplo 81
6-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1H-piridin-2-ona <formula>formula see original document page 134</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimeíllsilaniletil)-1,2,5-tiadizolidin-3-ona (2,24 g, 4,1 mmol) em acetonitrilo (41 mL), em um recipiente de pressão, é adicionado tributil(vinil)estanho (1,43 mL, 4,9 mmol), Pd2(dba)3 (73 mg, 0,16 mmol), e tri-o-tolilfosfina. O recipiente é lacrado e a mistura é agitada a 80°C durante 18 horas. A rea- ção é deixada resfriar a temperatura ambiente, em seguida agitada vigoro- samente com KF saturado (10 mL) durante 15 minutos. A mistura é filtrada através de Celita, lavando várias vezes com acetonitrilo. O solvente é remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo cru é purificado através de cromato- grafia de silica gel empregando um gradiente de 0 - 40% de EtOAc/hexanos para produzir o composto título como um óleo incolor: (Μ + NH4)+ = 462.
B. 3-Benzilóxi-4-[1 f1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-benzaldeído
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,9 g, 4,3 mmol) em 1:1:1 de THF/t-Bu0H/H20 (60 mL) é adicionado 1-metilmorfolina-N-òxido (551 mg, 4,74 mmol) e OsO4 (2 mL de uma solução a 2,5 % em peso em t-BuOH, O317 mmol). A reação é agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, em seguida diluída com água (15 mL) e tratada com NaIO4 (4,5 g, 21,5 mmol) e NaHCO3 (3,6 g, 43 mmol). A mistura é agitada vigorosamente durante 1 ho- ra, em seguida filtrada através de Celita. A solução é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com NaCl saturado. A solução é secada sobre Mg- SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado a- <formula>formula see original document page 134</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimeíllsilaniletil)-1,2,5-tiadizolidin-3-ona (2,24 g, 4,1 mmol) em acetonitrilo (41 mL), em um recipiente de pressão, é adicionado tributil(vinil)estanho (1,43 mL, 4,9 mmol), Pd2(dba)3 (73 mg, 0,16 mmol), e tri-o-tolilfosfina. O recipiente é lacrado e a mistura é agitada a 80°C durante 18 horas. A rea- ção é deixada resfriar a temperatura ambiente, em seguida agitada vigoro- samente com KF saturado (10 mL) durante 15 minutos. A mistura é filtrada através de Celita, lavando várias vezes com acetonitrilo. O solvente é remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo cru é purificado através de cromato- grafia de silica gel empregando um gradiente de 0 - 40% de EtOAc/hexanos para produzir o composto título como um óleo incolor: (Μ + NH4)+ = 462.
B. 3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-benzaldeído
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,9 g, 4,3 mmol) em 1:1:1 de THF/t-Bu0H/H20 (60 mL) é adicionado 1-metilmorfolina-N-òxido (551 mg, 4,74 mmol) e OsO4 (2 mL de uma solução a 2,5 % em peso em t-BuOH, O317 mmol). A reação é agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, em seguida diluída com água (15 mL) e tratada com NaIO4 (4,5 g, 21,5 mmol) e NaHCO3 (3,6 g, 43 mmol). A mistura é agitada vigorosamente durante 1 ho- ra, em seguida filtrada através de Celita. A solução é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com NaCl saturado. A solução é secada sobre Mg- SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado a- Ε. 5-[2-Benzilóxi-4-(6-benziloxipiridin-2-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo- 2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazol:din-3-ona
Em um recipiente de pressão, pó de zinco (429 mg, 6,6 mmol) é secado por aquecimento sob vácuo, em seguida resfriado, colocado sob N2, e suspenso em Ν,Ν-dimetilacetamida (0,75 mL). À suspensão é adicionado 1,2-dibromoetano (0,044 mL, 0,51 mmol) e a mistura é aquecida até ferver. A mistura é deixada resfriar, e TMSCI (65 mL, 0,51 mmol) è adicionado, se- guido por agitação durante 30 minutos para produzir uma solução verde. Ao zinco ativado é adicionado 5-(2-benziloxi-4-iodometilfenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (600 mg, 1,1 mmol) em Ν,Ν- dimetilacetamida (1 mL) durante 30 minutos. A solução de organozinco é filtrada e desgaseiíicada com N2, em seguida a esta é adicionado Pdv(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)biíenila (66 mg, 0,22 mmol), segui- do através de 2-benzil6xi-6-bromopiridina desgaseificado (350 mg, 1,3 mmol) em Ν,Ν-dimetilacetamida. O recipiente é lacrado e a reação é agitada a 80°C durante 18 horas. A reação é deixada resfriar a temperatura ambi- ente e em seguida é filtrada através de Celita. A solução resultante é diluída com EiOAc (10 mL) e lavada com água e salmoura, em seguida secada so- bre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo cru é purificado através de cromatografia de silica gel empregando um gradiente de 0 - 75% de EtOAc/hexano para produzir o composto título como um óieo incoíor: (M + H)+ = 616.
F. 5-[2-Benzilóxi-4-(6-benziloxipiridin-2-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidín-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(6-benziloxipiridin-2-ilmetil)- fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidiri-3-ona (213 mg, 0,35 mmo!) em DMF (3 mL) é adicionado CsF (265 mg, 1,75 mmol). A reação é agitada a 60°C durante 2 horas. A reação é deixada resfriar a temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. O sal de césío cru do composto título é empregado na próxima etapa sem purificação adicio- nal: (M + H)+ = 516.
G. 6-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1H- piridin-2-ona
O sal de césio cru de 5-[2-benzilóxi-4-(6-benziloxipiridin-2- ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (234 mg, 0,36 mmol) é dis- solvido em 5% de Et0H/H20 e hidrogenado a 1 atm sobre Pd/C a 10% du- rante 1 hora. A reação é filtrada e liofilizada para produzir o resíduo cru que é purificado através de HPLC empregando um gradiente de 0 - 50% de ace- tonitrilo/água contendo TFA a 0,1%. O material purificado é tratado com KOH estequiométrico e liofilizado para produzir o sal de potássio do com- posto título como um sólido castanho: (M + H)+ = 336; 1H NMR (DMSOd6) (11,64 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,08, 1H), 6,14 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,32 Hz1 1H), 4,02 (s, 2H), 3,68 (s, 2H).
Exemplo 82
6-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-piperidin-2- ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
O sal de potássio de 6-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1H-piridin-2-ona (Exemplo 81) (36 mg, 0,10 mmol) é dissolvido em Et0H/H20 (9:1) e é hidrogenado sobre PtO2 ícat) a 3,8669 kg/cm2 de H2 durante 36 horas. A reação é filtrada e liofilizada para produzir o sal de potássio do composto título como um sólido branco: LC rt 0,6 (Mé- todo A); (Μ - H)- = 338.
Exemplo 83
7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tíadiazolidin-2-il)-benzil]-azepan-2-ona
<formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula>
Α. 3-Benzilóxi-4-nitrobenzaideído
A uma solução agitada de brometo de benzila (6,9 g, 40,3 mmol) e 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeído (9,7 g, 58,0 mmol) é adicionado carbonato de potássio (8,9 g, 64,4 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com água e extraída com EtOAc. A rase orgânica é lavada com carbonato de potássio aquoso e salmoura, secada sobre Mg- SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto título como um sólido amarelo: (M + 1)+ - 258.
B, (3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-metanol
3-Benzilóxi-4-nitrobenzaldeído (10,3 g, 0,040 mol) é dissolvido em metanol (120 mL) com aquecimento e ern seguida esfriado a 0°C. A esta solução agitada, boroidreto de sódio (1,5 g, 0,40 mol) é adicionado em por- ções durante um período de 5 minutos. A mistura é deixada aquecer a tem- peratura ambiente e agitada durante 18 horas. O soivente é removido sob pressão reduzida e EtOAc é adicionado. A camada orgânica é lavada com HCl a 1N e salmoura, secada sobre sulfato de sódio/sulfato de magnésio, e concentrada para produzir o composto título corno um sólido de marrom amarelado: (M + NH4)+ = 277.
C. 2-Benzilóxi-4-bromometil-1 -nitrobenzeno
A uma solução agitada de (3-benzilóxi-4-nitrofenil)-metanol (11,0 g, 0,042 mol) em THF anidroso é adicionado trietilamina (8,7 g, 0,86 mol). A mistura é resfriada a -20°C. seguido pela adição de cloreto de metanossul- foniia (5,8 g, 0,051 mol) e em seguida agitada a -20°C durante 45 minutos. A esta mistura é adicionado brometo de lítio (37:3 g, 0,43 mol) em THF ani- droso (40 mL) durante 40 minutos seguidos por agitação a temperatura am- biente durante 2 horas. A suspensão é concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc e água. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto título como um solido amarelo.
D. 2-(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-cicloexanona
A uma soiução agitada de diisopropilamina (0,44 mL, 3,1 mmol) em THF (5 mL) a OsC foi adicionado n-Butil litio (1,6 M em hexano, 1,94 mL, 3,1 mmol) gota a gota e a solução é agitada durante 20 minutos. Depois de resfriar a solução a -78°C, urna solução de cicloexanona (0,32 mi, 3,1 mmol) em THF (2 mL) e adicionada gota a gota. A solução é agitada em se- guida a -78°C durante 1 hora uma solução de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- nitrobenzeno (1,0 g, 3,1 mmol) em THF (3 mL) é adicionada gota a gota. A solução foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. NaHCO3 saturado é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. A cama- da orgânica é lavada com água em seguida salmoura e secada sobre Mg- SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromaíografia flash empregando um gradiente de 20-33% de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título como um líqui- do amarelo. NMR (CDCl3): δ 7,79 - 7,77 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,81 - 6,79 (dd, J = 1,52 Hz, 8,34 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2H), 3,20 - 3,16(m, 1H), 2,53 - 2,39 (m, 2H)S 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,96 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 1 H),1,66 - 1,55 (m, 2H), 1,35- 1,25 (m, 2H).
E. oxima de 2-(3-benzilóxi-4-nitrObenzii)-cicloexanona
Uma mistura de 2-(3-benziloxi-4-nitrobenzii)-cicioexanona (1,0 g, 2,95 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (407 mg, 5,9 mmol) e acetato de sódio (726 mg, 8,85 mmol) em MeOH (20 mL)/água (4 mL) é agitada a tem- peratura ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante é filtrado e lavado com água para produzir o composto título como um sólido amarelo: (M+1)+ = 355.
F. 7-(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-azepan-2-ona
A uma solução de oxima de 2-(3-benzilòxi-4-nitrobenzil)- cicloexanona (250 mg, 0,706 mmol) em clorofórmio (5 mL) a -50°C é adicio- nado PCI5 (148 mg, 0,71 mmol). A mistura é agitada a -50°C durante 2 horas em seguida água é adicionada. A mistura é extraída com cioreto de metileno e a fase orgânica é lavada corisecutivameníe com NaOH a 5%, água e sal- moura. A solução orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromato- grafia flash empregando um gradiente de 50-100% de EtOAc/hexanos para produzir o composto título: (M+1)+ = 355.
G. 7-(4-amino-3-benziloxibenzil)-azepan-2-ona
A uma solução de 7-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)-azepan-2-ona (600 mg, 1,7 mmol) em EtOAc (20 mL) é adicionado diidrato de cloreto de estanho (II). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida água é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água e salmoura. A solução e secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto título: (M + 1)- = 325.
H. Éster de rneíiia de ácido [2-benzilóxi-4-(7-oxo-azepan-2- ilmetil)-fenilamino]-acético
A uma mistura de 7-(4-amino-3-benziloxibenzil)-azepan-2-ona (600 mg, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,5 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado bromoacetato de metila (383 mg, 2,5 mmol). A mistura é agitada em seguida a 50SC durante 4 horas é deixada resinar a temperatu- ra ambiente. Ela é vertida em água e extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água (3x), salmoura (1x), e secada sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é dire- tamente empregado na próxima etapa.
I. N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-[2-Benziloxi-4-azepin-l- ilmetil)-fenil]-glicinato de metila
A uma solução resfriatia de isocianato de cicrossulfonila (315 mg, 2,22 mmol) em CH2Cl2 (8 mL; é adicionado gora a gota uma solução de t-butanol (165 mg, 2,22 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos e é re-esfriada, em seguida uma solução de Ester cie metila de ácido [2-benzilóxi-4-(7-oxo-azepan-2-ilmetil)- feniiaminoj-acético (600 mg, 1,48 mmol) e trietilamina (252 mg, 2,52 mmol) em CH2Cb (2 mL) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a tempera- tura ambiente durante 3 horas em seguida lavada com água. A fase orgâni- ca é secada sobre Na2SO4 e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado através de cromatografia flash empregando EtO- Ac/CH-Cl2 (1:1) como eluente para produzir o composto titulo.
J. N-(sulfamoil)-N-[2-Ben2ilóxi-4-azepin-1-iimetil)-fenil]- glicinato de metila
Uma solução de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-[2-benzilóxi-4- azepin-1-ilmetir)-fenil]-glicinato de metila (200 mg, 0,35 mmol) em 3 mL de TFA/CH2Cl2 (1:1) é agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida. Cloreto de Metileno é adicionado ao resíduo e a solução é lavada consecutivarnente com NaHCO3 saturado, água e salmoura e secada sobre sulfato de sodio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto tituio: (M+1)+ = 476.
K. 7-[3-Benzíloxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidirn-2-il)-benzil]- azepan-2-ona
A uma solução de N-(sulfamoil)-N-[2-benzilóxi-4-azepin-1- ilmetil)-fenilj-glicinato de metila (170 mg, 0,35 mmol) em THF (3 mL) é adi- cionado t-butóxido de potássio (1,0M, 0,52 mL) em gota a gota de THF. A mistura e agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é re- movido sob pressão reduzida para produzir o sal de potássio do composto título como um sólido amarelo claro: (Μ - 1)+ = 442. Isto é diretamente em- pregado na próxima etapa.
L. 7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-benzil]- azepan-2-ona
Uma solução de um sal de potássio de 7-[3-benzilóxi-4-( 1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-berzil]-azepan-2-ona em 6 mL de EfOH/água (1:1) ê hidrogenado sobre Pd/C a 10% a 1 atm durante 2 horas. O catalisa- dor e filtrado e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é pu- rificado através de HPLC de fase reversa seguido através de liofilização pa- ra produzir o composto título como um sólido: 1H NMR (DMSO-de): δ 7,85 - 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,42 - 7,41 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,34 - 7,32 (dd, J = 1,77 Hz, 8,09 Hz, 1H), 6,49 - 6,50 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 3H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 3H), 2,08 - 1,75 (m, 3H). (M - 1) - = 352.
Exemplo 84
(R)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
A. (S)-3-iodometil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
O composto título é preparado de (S)-3~hidroximetil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1 -ona (J. Med. Chem. 42, 4351 (1999)) análogo ao Exemplo 66, etapa B.
B. (R)-3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-benzil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
O composto título é preparado de (S)-3-iodometil-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadíazolidin-3-ona anáiogo ao método empregado no Exemplo 57, etapa B.
C. (R)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Os grupos de proteção de TMS-eiila e benzila são removidos de (R)-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]- benzil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona anáiogo aos métodos empregados no Exemplo 57, etapas C e D para produzir o composto título como um sólido: (Μ-1)+ = 386. tempo de retenção de HPLC = 0,77 minutos (Método A).
Exemplo 85
(S)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-2,3-diidro- benzo[c]azepin-1 -ona
A. éster de etila de ácido 2-bromometilbenzóico
A uma solução de éster de etila de ácido 2-metilbenzóico (16,4 g, 99,87 mmol) em CCL, (100 mL) é adicionado N-bromossucinimida (17,8 g, 100 mmol) e 2p2'-azobisisobutironitrilo (3,28 g, 19,97 mmol). A mistura resul- tante é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois que a mistura é resina- da a temperatura ambiente, o sólido é filtrado e o filtrado é concentrado e extraído com EtOAc. A solução de EtOAc é lavada com salmoura e secada sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o composto título como um óleo amarelo claro.
B. brometo de (2-etoxicarbonilbenzil)-trifenilfosfônio
Uma mistura de éster de etila de ácido 2-bromometilbenzóico (25 g, 102,8 mmol) e trifenilfosfina (32,4 g, 123,5 mmol) em tolueno é reflu- xada durante 1 hora. A solução é resinada a temperatura ambiente e filtrada para produzir o composto títuio como um sólido marrom: (M + 1)+ = 243, 245.
C. éster de terc-butila de ácido (R)-4-[2-(2-etoxicarbonilfenil)- vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico
A uma suspensão de brometo de (2-etoxicarbonitoenzilt- trifenilfosfonio (9,0 g, 17,77 mmol) em tolueno (100 mL) é adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5M em tolueno, 40 mL) seguido pela a- dição de éster de terc-butila de ácido (S)-4-formil-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxílico (3,4 g, 14,83 mmol) e a mistura é refluxada durante 1 horas. De- pois de resfriar a temperatura ambiente, gelo/água é adicionado e a solução extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material cru é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto título como um óleo ama- relo: (M+ 1 )+ = 376.
D. Ester de etila de ácido 2-((R)-3-amino-4-hidróxi-but-1-enil)- benzóico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-4-[2-(2- etoxicarbonilfenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazo (3,3 g, 8,79 mmol) em metanol (50 mL) é adicionado HCI concentrado (4 mL) e agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e EtOAc e NaOH a 2N, que é saturado por NaCI, é adicionado. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinada jun- tas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sólido branco: (M + 1)+ = 236.
Ε. (R)-3-Hidroximetil-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona
A uma solução de éster de etila de ácido 2-((R)-3-amino-4- hidróxi-but-l-enili-benzóico (1,8 g, 7,65 mmol) em 1:1 de tolueno/acetonitrilo (4 mL) é adicionado DBU (1 mL, 6,45 mmol) e agitado a temperatura ambi- ente durante 18 horas. O branco precipitado é filtrado para produzir o com- posto título: (M + 1)+= 190.
F. (R)-3-lodometil-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1 -ona
O composto título é preparado de (R)-3-hidroximetil-2,3- diidrobenzo[c]azepin-1 -ona análogo ao Exemplo 66, etapa B.
G. (S)-3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-iJ]-benzil}-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona
O composto título é preparado de (R)-3-iodometil-2,3- diidrobenzo[c]azepin-1-ona e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao método empregado no Exemplo 57, etapa B.
H. (S)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona
O grupo de TMS-etila de (S)-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletií)-1 J2:5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-2,3-diidroben2o[c]azepin-1 - ona é removido análogo ao método descrito pelo Exemplo 61, etapa E para produzir o composto título.
I. (S)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- 2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona
A uma solução de (S)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona em cloreto de meti- leno (2 mL) a -10°C é adicionado 0,3 mL de BBr3. A mistura é agitada a - 10°C durante 30 minutos e é extinguida com água. A fase aquosa é separa- da e liofilizada para produzir o composto titulo: 1H NMR (DMSO-d6) õ 9,61 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,17 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,77 (m, 1H).
Exemplo 86
(R)-3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzii]-2,3,4,5- tetraidrobenzo[c]azepin-1-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto título é preparado de (S)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadsazolidin-2-il)-benzil]-2,3-diidrobenzo[c]azepin-1-ona análogo ao método empregado no Exemplo 44, etapa B. Purificação através de H- PLC de fase reversa produziu o produto como um solido branco: (M-1)+ = 400.
Exemplo 87 1-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1,2,4,5- tetraidrobenzo[c]azepin-3-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
A. 1-[1-(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-3,4-diidro-1H-naftalen-2- ilideno]-pirrolidínio brometo
Uma solução cie 1-(3,4-diidronaftalen-2-il)-pirrolidina (Syn. Comm. 33, 2215 (2003)) (450 mg, 2,26 mmoi) e 2-benzilóxi-4-bromometil-1- nitrobenzeno (Exemplo 83, etapa C) (730 mg, 2,26 mrnol) em 20 mL de CH3CN é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, O solvente é re- movido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sóli- do vermelho.
B. 1 -(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-3,4-diidro-1H-naftalen-2-ona
Uma solução de brometo de 1-[1-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)-3,4- diidro-1H-naftalen-2-ilideno]-pirrolidinio (700 mg, 1,59 mrnol) em um solvente misturado de 10 mL de H2O, 1 mL de CHCl3 e 2 mL de CH3COOH é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A solução é diluída com CH2Cl2 e a camada orgânica é bem lavada com água, salmoura e secada sobre Mg- SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 33-50% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título como um líqui- do amarelo. NMR(CDCI3): 7,70 - 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 5H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 6,96 - 6,94 9dd, J = 6,31 Hz, 1 H), 6,57 - 8,55 (m, 2H), 4,96 (s,2H), 3,75 - 3,72 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 3,34 - 3,29 (q, J = 6,82 Hz, 1H), 3,19 - 3,14 (q, J = 5,30 Hz, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 3H). (M - 1) - = 386. C. oxima de 1-(3-bezilóxi-4-nitrobenzil)-3-4-diidro-1H-naftalen-2- ona
Uma solução cie 1-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)-3,4-diidro-1H- naftalen-2-ona (600 mg, 1,55 mmol), hidrocíoreto de hidroxilamina (160 mg, 2,32 mmol) e acetato de sódio (254 mg, 3,10 mmol) em 6 mL de EtOH/H2O (2: 1) é refluxada durante 2 horas. A solução é resinada a temperatura am- biente e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada com água, sal- moura e secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de crornatografia ílash com CH2Cl2 para produzir o composto título como um líquido amarelo, (M +1) + = 403.
D. 1 -(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-1,2,4,5-tetraidrobenzo[c]azepin- 3-ona
Uma solução de um oxima de 1-(3-bezilòxi-4-niirobenzil)-3-4- diidro-1H-naftalen-2-ona (600 mg, 1,49 mmol) em 10 mL de CHCl3 é resfria- da a -50°C. PCl5 (310 mg, 1,49 mmoí) é adicionado em porções durante 10 minutos para manter a temperatura abaixo de -30°C. A suspensão é agitada até ela se torna uma solução em seguida é aquecida a temperatura ambien- te e agitada durante 2 horas. Água é adicionada e a solução é extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada com água, NaOH a 5% e salmoura em seguida é secada sobre MgSOj. O solvente é removido sob pressão reduzi- da e o resíduo é purificado através de crornatografia flash empregando um gradiente de 14 - 100%, de EtOAc/hexano corno eluente para produzir o composto título como um sólido amarelo. 1H NMR(CDCI3): 7,85 - 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,45 - 7.20 (m, 8H). 7,09 - 7,07 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,88 - 6,86 (dd, J = 1,52 Hz, 8,34 Hz, 2 H), 5,80 - 5,79 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 5,22 - 5,14 (q, J = 12,12, 2H), 4,74 - 4,69 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (q, J = 5,56 Hz, 1H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,81 - 2,65 (m, 2H). (Μ - 1) - = 401.
E. 1 -[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidln-2-il)-benzil]- 1,2,4,5-tetraldrobenzo[c]azepin-3-ona
O composto título é preparado de -(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)- 1,2,4,5-tetraidrobenzo[c]azepin-3-ona análogo ao Exemplo 83, etapas G-L: (M -1) - = 400. tempo de retenção de HPLC: 0,88 min. (Método A). Exemplo 88
1-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1,3,4,5- tetraidrobenzo[d]azepin-2-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
A. 1 -(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-1,3,4,5-tetraidro-benzo[d]azepin- 2-ona
O composto título é isolada no Exemplo 87, etapa D.
B. 1 -[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- 1,3,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin-2-ona
O composto título è preparado de 1-(3-benziióxi-4-nitrobenzil)- 1,3,4,5-tetraidro-benzo[d]azepin-2-ona análogo ao Exemplo 83, etapas G-L: (M - 1) - = 400. tempo de retenção de HPLC: 0,82 min. (Método A).
Exemplo 89
7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7-diidro- dlbenzo[c,e]azepin-5-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
A. Éster de metila de ácido bromo-(2-iodofenil)-acético
Uma mistura de éster de metila de ácido (2-iodofenil)-acético (14,5 g, 52,5 mmol), NBS (18,7 g, 105 mmol) e AIBN (1,72 g, 10,5 mmol) em CCI4 (300 mL) é refluxada durante 10 horas. A mistura é resfriada a tempe- ratura ambiente e o precipitado filtrado. O filtrado é evaporado para produzir o composto título.
B. Éster de metila de ácido Azido-(2-iodofenil)-acético
A uma suspensão de NaN3 (10,6 g, 163 mmol) em DMF (100 mL) é adicionado éster cie metila de ácido bromo-(2-iodofenil)-acético (19,3 g, 54,4 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 ho- ras. Salmoura é adicionada e a mistura é extraída com éter (10 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. C solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo que é diretamente empregado na próxima etapa.
C. Éster de metila de ácido amirio-(2-iodofenii)-acético
A uma solução de éster de metila de ácido azido-(2-iodofenil)- acético em THF (100 mL) é adicionado trifenilfosfina (28,5 g, 109 mmol) em porções. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas em seguida água (4 mL) é adicionado e é aquecida ao refiuxo. O solvente é re- movido sob pressão reduzida e éter (50 mL) é adicionado seguido por HCI a 2N até acídico. A fase aquosa é lavada com cloreto de metiieno em seguida é concentrada e basificada com NaOH/gelo até pH 12. A mistura é extraída com cloreto de metiieno (3 χ 200 mL) e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzi- da para produzir o composto titulo.
D. Éster de metila de ácido 2-lodobenzoilamlno)-(2-iodofenil)- acético
A uma solução de ácido 2-iodobenzóico (6,4 g, 25,8 mmol) em THF (90 mL) é adicionado HOBt (3,5 g, 25,8 mmol). Depois que a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, EDCI (4,93 g: 25,8 mmol) é adicionado seguido por trietilamina (4,9 mL, 34,4 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos em seguida éster de metila de ácido amino-(2-iodofenil)-acético (5,0 g, 17,2 mmol) é adicionado e agitação é continuada durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e é adicionada água ao resíduo. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 60% de EtO- Ac/hexano como eluente para produzir o composto título.
E. éster de metila de ácido 7-Oxo-6,7-diidro-5H- dibenzo[c,e]azepina-5-carboxílico
A uma solução de éster de metila de ácido (2- iodoberizoilamino)-(2-iodofenil)-acético (3,4 g, 6,53 mmol) em DMF (300 mL) sob argônio é adicionado PdCl2(dppf) (269 mg, 0,33 mmol) e KOAc (1,28 g, 13,06 mmol) e a mistura é aquecida a 110°C durante 18 horas. PdCl2(dppf) adicional é adicionado e aquecimento é continuado até que todo material de partida seja consumido. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 50% de MeOH/cloreto de metileno corno eluente para produzir o composto tiluío como um óleo amarelo.
F. 7-Hidroximetil-6,7-diidrodibenzo[c,e]azepin-5-ona
A uma solução de éster de metiia de ácido 7-oxo-6,7-cliidro-5H- dibenzo[c,e]azepina-5-carboxílico (120 mg, 0,45 mmol) em MeOH (5 mL) a 0°C è adicionado LiBH4 (20 mg, 0,9 mmol). A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. LiBH4 adicional é adicio- nado até que o material de partida seja consumido. O solvente é removido sob pressão reduzida e água é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magné- sio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
G. éster de 7-oxo-6,7-diidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-ilmetila de ácido metanossulfônico
A uma solução de 7-hidroximetii-6,7-diidrodibenzo[c,e]azepin-5- ona em piridina (2 mL) a O°C é adicionado MsCl. A mistura e agitada a O°C durante 20 minutos em seguida é extinguida com gelo/água. A mistura é extraída com EtOAc e a lase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
H. 7-lodometil-6,7-diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona
A uma solução de éster de 7-oxo-6,7-diidro-5H- dibenzo[c,e]azepin-5-ilmetila de ácido metanossulfónico em acetona (5 mL) é adicionado Nal e a mistura é agitada a 50ÕC durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e EtOAc é adicionado. A solução é lavada consecutivamente com solução de bissulfeto de sódio, água e salmoura e é secada sobre sulíatc» de magnésio. O solvente é removido sob pressão re- duzida e o resíduo purificados através de cromatografia flash empregando um gradiente de O - 100% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto titulo como um sólido amarelo.
I. 7-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidín-2-il]-benzil}-6,7-diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona
O composto título é preparado de 7-iodometil-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepin-5-ona e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao método empregado no Exemplo 57, etapa B.
J. 7-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1.25-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- 6,7-diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona
O composto título é preparado de 7-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo- 5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-6,7-diidro- dibenzo[c,ejaz&pin-5-ona análogo ao Exemplo 61. etapa E.
K. 7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7- diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona
O composto título é preparado de 7-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7,diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona analogo ao Exemplo 44, etapa Β: (M-1)- = 448. tempo de retenção de HPLC = 1,02 minutos (Método A).
Exemplo 90
(S)-7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepin-5-ona <formula>formula see original document page 152</formula>
Α. N-[(R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-1-(2-iodofenil)-etil]-2- iodobenzamida
A uma solução de ácido 2-iodobenzóico (0,66 g, 2,65 mmol) em THF (90 mL) é adicionado HOBt (0,71 g, 5,3 mmol). Depois que a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, EDCl (1,0 g, 5,3 mmol) é adicionado seguido por trietilamina (1,1 mL). A mistura é agitada a tempe- ratura ambiente durante 20 minutos em seguida (R)-2-(terc- butildimetilsilaniloxi)-1-(2-iodofenil)-etilarnina (Org. Lett. 6, 513 (2004)) (1,0 g, 2,65 mmol) é adicionado e agitação é continuada durante 18 horas. O sol- vente é removido sob pressão reduzida e água é adicionada ao resíduo. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão re- duzida e o resíduo purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 60% de EtOAc/hexano como eiuenie para produzir o composto títuio como um sólido amarelo.
B. (R)-7-(terc-Butildímetilsilaniloximetil)-6,7- diidrodibenzo[c,e]azepin-5-ona
A uma mistura de N-[(R)-2-{terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(2- iodofenil)-etil]-2-iodobenzamida (60 mg, 0,159 mmol), hidroquinona (6 mg, 0,054 rnmol) e Cs2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) é adicionado uma solução pré- agitada homogênea de Pd(OAc)2 (1 mg, 0,0044 mmol) e tri-o-tolilfosfina (2 mg, 0,0065 mmol) em DMF (0,5 mL). A mistura reacional á desgaseificada e aquecida sob N- a 100°C durante 5 horas. A mistura reacional é resfriada a temperatura ambiente, extinguida com HCI a 2N, diluída com H2O, e extraí- da com EtOAc. A fase orgânica é lavada com NaOH a 1N, H2O e salmoura, secada sobre MgSO4, filtradas e concentrada. O material cru é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de O - 100% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título como um óleo amarelo: (M + 1)+ = 354.
C. (R)-7-Hidroximetil-6,7-diidrodibenzo[c,e]azepin-5-ona
O composto título é preparado de (R)-7-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-6,7-diidroclíbenzo[c,e]azepin-5-ona análogo ao E- xemplo 61, etapa E.
D. (S)-7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-írioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- 6,7-diidro-dibenzo[c,e]azepin-5-ona
O composto título é preparado de (R)-7-hidroximetil-6,7- diidrodibenzo[c,e]azepin-5-ona análogo ao Exemplo 89, etapas G - Κ: (M-1)- = 448. tempo de retenção de HPLC = 0,96 minuto (Método A)
Exemplo 91
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4 diidro-2H- nafto[1,8-cd]azepin-1-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
A. éster de rnetiía de ácido S-íormiinaftaSerso-l-carboxílico
A uma solução de ácido 1,8-naítaldeídico (4,0 g, 20 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado t-butóxido de potássio (24 mL de uma solução a 1M em THF, 24 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ctmbiente duran- te 30 minutos. Iodometano (3,41 g, 24 mmol) é adicionado e a mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 18 horas. Acetato de etiia é adiciona- do e a mistura é neutralizada com HCl a 1N. A mistura é lavada com sal- moura (3x) e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solven- te é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificados através de cro- matografia flash empregando um gradiente de 0 - 50% de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título.
B. Ester de metila de ácido nitro-(3-oxo-1H, 3H- benzo[de]isocromen-1-il)-acético
A uma solução de éster de metila de ácido 8-formilnaftaleno-1- carboxílico (2,5 g, 11,68 mmol) em EtOH (20 mL) é adicionado 8 gotas de piperidina seguida por éster de metila de ácido nitroacético (2,78 g, 23,4 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Ace- 1C) tato de etila é adicionado seguido por HCl a 1N. O precipitado resultante é filtrado para produzir o composto título.
C. éster de metiia de ácido 1-oxo-1,2-díidronafto[1,8- cd]azepina-3-carboxílico
A uma solução de éster de metila de ácido nitro-(3-oxo-1H,3H- benzo[de]isochromen-1-il)-acético (1,05 g, 3,33 mmol) em EtOH (12 mL) é adicionado ácido acético (4 mL) seguido por Fe (560 mg, 10 mmol) e a mis- tura e agitada a 100°C durante 90 minutos. Acetato de etila é adicionado à mistura e qualquer material insolúvel é filtrado. O filtrado é iavado com água e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removi- do sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 50% de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título.
D. éster de metila de ácido 1-oxo-1,2,3,4-tetraidronafto[1,8- cd]azepina-3-carboxílico
Uma solução de éster de metila de ácido l-oxo-1,2- diidronafto[1,8-cd]azepina-3-carboxílico (129 mg, 0,5 mmol) em EtOAc (5 mL) é hidrogenada a 1 atm sobre Pd/C a 10% (35 mg) durante 18 horas. O catalisador é filtrado, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resí- duo purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 50% de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título.
E. 3-Hidroximetil-3,4-diidro-2H-nafto[1,8-cd]azepin-1-ona
A uma solução de éster de metila de ácido 1-oxo-1,2,3,4- tetraidronafto[1,8-cd3azepina-3-carboxílico (70 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado LiBH4 (18,3 mg, 0,83 mmol) e a mistura é agitada a tem- peratura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila é adicionado seguido por gelo e HCI a IN. A mistura é iavada com salmoura em seguida água e a fa- se orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente è removido sob pressão reduzida e o resíduo purificados através de HPLC preparativa para produzir o composto título.
F. 3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4- diidro-2H-nafto[1,8-cd]azepin-1-ona
O composto título é preparado de 3-hidroximetil-3,4-diidro-2H- riafto[1,8-cd]azepin-1-ona análogo ao Exemplo 89, etapas G-K: (M-1)+ = 436. tempo de retenção de HPLC = 0,98 minuto (Método A).
Exemplo 92
5-{4-[2-(1 -Acetilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenii}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-2-piperidin-2-il-vinil)-fenil]-1,1 -dioxo-2- (2-trimetilsilaniíetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-((E)-2-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- vinil)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 62, etapa B) (240 mg, 0,353 mmol) em TFA/cloreto de meíilerio (3:8) é agitada a temperatura ambiente durante 75 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purifi- cado através de HPLC preparativa para produzir o composto título.
B. 5-{4-[(E)-2-(1 -Aceíiipiperidin-2-il)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 - dioxo-2-(2-trimetilsilanil-etil)-1,2,5-tíadiazolidin-3-ona A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-2-piperidin-2-il-vinil)- fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniietil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (101 mg, 0,192 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) é adicionado trietilamina (0,134 mL, 0,956 mmol). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 5 minu- tos, o cloreto de acetila (0,0163 mL, 0,23 mmol) é adicionado e agitação é continuada durante 18 horas. A mistura é diluída com EtOAc e é lavada com HCI a 1N e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
C. 5-{4-[(E)-2-(1-Acetilpiperidin-2-il)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona
O composto titulo é preparado cie 5-{4-[(E)-2-(1-acetilpiperidin-2- íl)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilanil-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona análogo ao Exemplo 61, etapa E.
D. 5-{4-[2-(1 -Acetilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo- 11,2,5-tiadiazoiidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-{4-[(E)-2-(1-acetilpiperidin-2- ii)-vinii]-2-benziloxiíenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao E- xemplo 61, etapa F: tempo de retenção de LC 0,99 (Método A); (M-1)+ = 380.
Exemplo 93
N-{(1 R*,2S*)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-acetamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
A. 5-[4-((1S*,2R*) -2-Aminocicloexilmetil)-2-benziloxifenil]-1,1 - dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de éster de terc-butila de ácido ((1R*,2S*)-2-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}- cicloexil)-carbâmico (Exemplo 66, etapa C) (150 mg, 0,238 mmol) em 2 mL de TFA/cloreto de metileno (1:1) é agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. N-((1 R*,2S*)-2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-tríoxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-cicloexil)-acetamida
A uma solução de 5-[4-((1S*,2R*) -2-aminocicloexilmetil)-2- benziloxifenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trirnetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona em cloreto de metileno (5 mL) é adicionado diisopropiletilamina (93 mg, 0,72 mmol) seguido através de cloreto de acetila (36 mg, 0,458 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de eíila é adi- cionado e a mistura é lavada com HCl a 1N e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de rnagnésio e o solvente removido sob pressão redu- zida. O resíduo é purificado através cie cromatografia íiash empregando um gradiente de 25 - 75% EtOAc/hexano corno eluente para produzir o compos- to título.
C. N-{(1 R*,2S*) -2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxc-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil}-acetamida
A uma solução de W-((1R*,2S*) -2-{3-benzilòxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1.2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-cicloexil)-acetamida (76 mg, 0,133 mmoi) em DMF (3 mL) é adicionado CsF (81 mg, 0,533 mmol) e a mistura é agitada a 90°C durante 1 hora. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com HCl a 1N e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de rnagnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para pro- duzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
D. N-{(1 R*,2S*)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-benzil]-cicloexil}-acetamida
O composto título é preparado de N-{(1R*,2S*) -2-[3-benziióxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil]-acetamida análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)" = 380; tempo de retenção de HPLC = 0,73 min., Método A Exemplo 94
N-{(S)-1 -benzila-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
A. 5-[4-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((S)-1-benzila-2- {3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadicizolidin-2-il]-fenil}- etil)-carbâmico (intermediário do Exemplo 60) (510 mg, 0,78 mmol) em clo- reto de metileno (5 mL) é adicionado TFA (2 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título. Este material é diretamente em- pregado na próxima reação.
B. N-((S)-1 -benzila-2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)-2,2,2- trifluoroacetamida
A uma solução de 5-[4-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-2- benziloxifenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (con- tendo TFA residual) em cloreto de metileno (5 rnL) a O°C é adicionado trieti- lamina (0,2 mL) seguido através de cloreto de benzoíla (0,17 mL) e a mistu- ra é agitada durante 2 horas. A mistura é diluída com EtOAc e é lavada com água e NaHCO3. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o sol- vente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando EtOAc/hexano (1:3) como eiuente para produzir o composto título. C. N-{(S)-1 -benzila-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-2,2,2-trifluoroacetamida
O composto título é preparado de N-((S)-1-benzila-2-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- etil)-2,2,2-trifluoroacetamida análogo ao Exemplo 39, etapas E e F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,8 (s, 3 H) 2,9 (s, 1 H) 4,0 (s, 2 H) 4,1 (s, 1H) 6,6 (s, 1 H) 6,7 (s, 1 H) 7,2 (ε, 3 Η) 7,3 (s, 3 Η) 9,0 ís, 1 Η) 9,3 (s, 1Η), LCMS (método 09) tempo de retenção =1,18 minutos,
Exemplo 95
Ácido N-{4-[3-hidróxí-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butil}- ftalâmico
<formula>formula see original document page 159</formula>
A. 2-((E)-4-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazoIidin-2-il]-fenil}-but-3-enil)-isoindol-1,3-diona
A uma solução de 5-(2-berizilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,184 mmol) em MeCN (5 mL) em um tubo de pressão é adicionado 2-but-3-enilisoindol-1,3-diona (41 mg, 0,202 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg) e trietilamina (186 mg, 1,84 mmol) em seguida a mistura é aquecida a 100°C durante 10 horas. O solvente é remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 20 - 40% de EtOAc/hexano como eluen- te para produzir o composto título: (Μ + NH4)+ = 635.
B. 2-{(E)-4-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-but-3-enil}-isoindol-1,3-diona
Fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1,5 mL) é adiciona- do a uma suspensão de resina de PS-isocianato (0,4 g) em THF (1,5 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A resina é fil- trada e o filtrado é adicionado a uma solução de 2-((E)-4-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-but-3-enil)- isoindol-1,3-diona (90 mg, 0,146 mmol) em THF (1 mL). A reação é agitada a 65°C durante 1 hora e a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistu- ra é resífriada e é concentrada. O resíduo é dividido entre EtOAc e água e a camada orgânica é lavada com HCI a 2N (3 x) e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada sobre Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 516.
C. Ácido de N-{4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-butil}-ftalàmico
Uma solução de 2-{(E)-4-[3-benzllóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-but-3-enil]-isoindol-1,3-diona (70 mg, 0,135 mmol) em 6 mL de EtOH/HOAc (4:2) é hidrogenada a 3,5153 kg/cm2 sobre Pd/C a 10% (70 mg) durante 18 horas. O catalisador é filtrado, o solvente é removi- do sob pressão reduzida e a espuma amarela residual triturada com EtOAc para produzir o composto título como um sólido: (M-1)- = 446.
Exemplo 96
2-{4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-butil}- isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto título é isolado durante a preparação de Exemplo 95.
Exempio 97
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-isopropil-N- metilpropionamida <formula>formula see original document page 161</formula>
Α. Ester de terc-butila de ácido (E)-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-íl]-fenil}-acrílico
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodo-fenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (544 mg, 1 mmol), acrilato de t- butüa (154 mg, 1,2 rnmoi) e trietilamina (1,01 g, 10 mmol) em 5 mL de ace- tonilrilo é adicionado Pd (OAc)2 (10 mg). A mistura é aquecida a 100°C du- rante 18 horas. Depois de permitir resfriar a temperatura ambiente o solven- te é removido sob pressão reduzida e o óleo residual purificado através de crornatografia flash empregando cloreto de metileno para eluir o composto título como um óleo.
B. éster de terc-buíiia de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-íiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico
Uma mistura de Ester de terc-butila de ácido (E)-3-[3-benzilóxi- 4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-acrílico (485 mg, 0,89 mmol) e platina sobre carbono a 5%. (50 mg) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto titulo.
C. ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-{3-benziióxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniietil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico (420 mg, 0,77 mmol) em 6 mL de TFA/cloreto de metüeno (1:1) é agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente é removido sob pres- são reduzida. Cloreto de Metileno é adicionado e é removido (4x) para pro- cluzir o composto titulo como um óleo: (M-1)- = 489.
D. 3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- iiadiazolidin-2-ilj-fenn}-N-isopropil-N-metilpropionamida
A uma solução de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ÍI]-fenil}-propiònico (0,10 g, 0,2 mmol), EDCI (0,38 g, 0,20 mmol) e HOAt (0,027 g, 0,20 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado N-isopropil-N-metilamina (0,15 g, 0,2 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida vertida em água. A mistura é em EtOAc e a fase orgânica lavada com água (3x) e NaCl satura- do (1x). A solução orgânica é secada sobre Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título. Isto é diretamente empregado na próxima etapa.
E. 3-[3-Benzilóxi-4-(1,1.4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N- isopropil-N-metilpropionamida
A uma solução de 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-isopropil-N- rnetilpropionamida (0,114 g, 0,2 mmol) em THF (2 mL) é adicionado uma solução a 0,5M de TBAF (0,84 mL) ern THF. A mistura é refluxada durante 1 hora, em seguida deixada resfriar a temperatura ambiente. À mistura é adi- cionado HCl a 1N e EtOAc. A fase orgânica é lavada com HCl a 1N e NaCl saturado. A solução é secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título, isto é diretamente empregado na próxima etapa.
F. 3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N- isopropil-N-metilpropionamida
Uma mistura de 3-[3-benzilóxi-4-(1,l,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida (0,06 g) e Pd/C a 10% (0,03 g) em EtOAc (25 mL) é hidrogenada a 1 atm durante 18 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida. A goma residual é purificada através de HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido cinzento: 1H NMR (DMSO-de) δ 7,21 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,08 Hz1 1H), 4,71 - 4,64 (m, 0,65H), 4,23 (s, 2Η), 4,10 - 4,02 (m, 0.35Η), 2,72 (s, 2Η), 2,73 - 2,54 (m, 4Η), 2,64 (s, 1Η), 1,07 (d, J = 6,57 Hz, 2,5H), 0,99 (d, J = 6,57 Hz, 3,5H); (M-1)- = 354.
Exemplo 98
5-{4-[3-(3,4-Diidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]-2-hidroxifenil}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto título é preparado de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico e tetrai- droisoquinoüna análogo ao Exemplo 97, etapas D, E e F: (M-1)- = 414.
Exemplo 99
éster de terc-butila de ácido N'-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionil}-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto título é preparado de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico e carba- zato de t-butila análogo ao Exemplo 97, etapas D, E e F: (M-1)- = 413. tem- po de retenção de HPLC = 0,74 minuto (Método A).
Exemplo 100
N-Butil-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionamida <formula>formula see original document page 164</formula>
A. Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico
A uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (2,0 g, 4,49 mmol), Pd(OAc)2 (100 mg) e éster de t-butila de ácido acrílico (0,78 mL, 5,8 mmol) em acetonitrilo (15 mL) em um recipi- ente de pressão é adicionado trietilamina (3,13, 22,5 mmol) e a mistura é agitada a 100eC durante 6 horas. A solução é filtrada através de Celita, la- vada com acetonitrilo e concentrada para produzir o composto titulo. Isto é diretamente empregado na próxima etapa.
B. Ácido (E)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazGlidin-2- il)-fenil]-acrílico
A uma soiução de Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[3- benzilcxi-4-(1,1.4-trioxo-1,2,5-iiaciiazoiidin-2-il)-fenil]-acrílico (2,2 gs 5,18 mmol) em THF (14 mL) / MeOH (7 mL) é adicionado 3,5 mL (20,7 mmol) de solução de NaOH a 6N e a mistura é agitada a temperatura ambiente duran- te 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e é adicionada água ao resíduo. A mistura é acidificada com HCl a 1N e é extraída com clo- reto de metileno. A rase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre suiiaío de sódio. O solvente é removido sob pressão re- duzida para produzir o composto título como um sólido avermelhado:): (M-1)- = 387.
C. (E)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- N-butil-acrilamida
A uma solução de ácido (E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico (10 mg, 0,25 mmol) em THF (4 mL) é adicio- nado HOBt (68 mg, 0,5 mmol). Depois de 10 minutos EDCI (96 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (0,104 mL, 0,75 mmol) são adicionados e a solução é agitada durante 30 minutos e em seguida uma solução de n-butilamina em 2 mL de THF é adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente du- rante 6 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 442.
D. N-Butil-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)- fenil]-propionamida
O composto título é preparado de (E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-fenil]-N-butil-acrilamida análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 354. tempo de retenção de HPLC: 0,76 min. (Método A).
Exemplos 101 a 107
Os compostos seguintes são preparados empregando ácido (E)- 3-[3-benzilòxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e a amina apropriada análogos ao Exemplo 100 etapas C e D.
<table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 108
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-isopropil- propionamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
A. (E)-3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- ísadiazolsdín-2-il]-fenii}-N-isopropilacrilamida
A uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil) - 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (240 mg, 0,44 mmoi), N- isopropilacrilamida (60 mg, 0,53 mmol) e trieíilamina (445 mg, 0,44 mmol) em MeCN (5 mL) em um recipiente de pressão é adicionado Pd(OAc)2 (5 mg) e a mistura é aquecida a 100°C durante 8 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (85:15) como eluente para produzir o composto título como um sólido. Β. (E)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- N-isopropilacrilamida
0 composto títuio é preparado de (Ε)-3-{3-benziloxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimelilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-isopropilacrilamida análogo ao Exemplo 97, etapa E.
C. 3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-152,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N- isopropil-propionamida
O composto título é preparado de (E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,54iadiazolidin-2-il)-fenil]-N-isopropilacrilamida análogo ao Exemplo 95, etapa C: (M-1)- = 340.
Exemplo 109
Ácido 2-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-2-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-2-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dlidro-oxazol-2- il)-vinil]-fenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado empregando 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil) - 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 4,4- dimetil-2-vinil-4H-oxazol-5-ona análogo ao Exemplo 103, etapa A.
B. ácido 2-{(E)-3-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadíazolidin- 2-il)-fenil]-acrlloilamino}-2-metilpropiônico
O composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2-(4,4- dimetil-5-oxo-4,5-diidro-oxazol-2-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2;5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 97, etapa E.
C. Ácfdo 2-{3=[3-hidróxi-4-(1,4-trioxo-152,5-tiadiazolidin-2-il)- feni]-propionilamino}-2-metilpropiônico Uma solução de ácido 2-{(E)-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- íiadiazolidin-2-il)-fenil]-acriloilamino}-2-metilpropiònico (40 mg) em EtOAc (4 mL) é hidrogenado a 1 atm sobre 20 mg de Pd/C a 10% durante 24 horas. O catalisador é filtrado através de Ceiita e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido amarelo: (M-1)- = 384, tempo de retenção de HPLC = 0,71 min. (Método A).
Exemplo 110
Ester de metila de ácido 2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 168</formula>
A. éster de metila de ácido 2-(4-terc- Butoxicarbonilaminobutoxi)-6-hidroxibenzóico (J. Med. Chem. 46, 3437 (2003))
A uma solução de 2,6-diidroxibenzcato de metila (1,0 g, 5,95 mmol) e 4-(Boc-amino)-1-butanol (1,1 mL, 5,95 mmol) em 60 mL de THF é adicionado PPh3 (1,7 g, 6,5 mmol) e DEAD (2,97 mL, 6,5 mmoi) e a mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo e purificado através de cromatografia flash eluindo com hexanos/EtOAc (5:1 a 2:1) para produzir o composto título co- mo um líquido incolor: 1H NMR(CDCI3) δ 11,42 (s, IH), 7,29 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 6,57(d, J = 8,34 Hz. 1H), 6,37 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,99 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,74- 1,67 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); (M-1)- = 338.
B. Éster de metila de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-terc- butoxicarbonilaminobutoxi)-benzoico
Para uma solução de éster de metila de ácido 2-(4-terc- butoxicarbonilaminobutoxi)-6-hidroxiberizoico (1,5 g, 4,4 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado brometo de benzila (0,56 mL, 4,6 mmol) e K2C03 (1,8 g, 13,0 mmol). A suspensão é agitada em seguida a temperatura ambiente durante 3 horas é vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgáni- ca é lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O sol- vente e removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia flash eluindo com hexanos/EtOAc (5:1 to1:1) para produzir o composto titulo como uni líquido incolor: 1H NMR(CDCl3) õ 7,38 - 7,19 (m, 6H), 6,57 - 6,51 (dd, J = 8,34, 12,63 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,00(t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
C. éster de metila de ácido 2-(4-Aminobutoxi)-6- benziloxibenzóico
Uma solução de éster de metila cie ácido 2-benziloxi-6-(4-terc- butoxicarbcmilaminobiitoxií-berizóico (1,6 g, 3,7 mmol) em 30 mL de cloreto de metlleno/TFÁ (2:1) é agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é re-dissolvido em cloreto de metileno, lavado com NaHCO3 saturado, água e salmoura, e se- cada sobre sulfato cie sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um líquido incolor: (M + 1)+ = 330.
D. Éster de metila de ácido 2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-benzoico
O composto título é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e éster de metila de ácido 2-(4-aminobutoxi)-6-benziloxiberizóico análogos ao Exemplo 100 etapas C e D: sólido branco: ponto de fusão = 85 - 90°C; 1H NMR (DMSO- d6) δ 9,88 cs, 1H), 7,79 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz): 7,14 (t, J = 8,34 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1,77 Hz), 6,63 (dd, J = 1,77, 8,09 Hz), 6,47 (q, J = 6,07 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,91 (í, J = 6,07 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05 (q, J = 6,57 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 8,09 Hz, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (m, 2H); (M-I)" = 520.
Exemplos 111 a 122 Os compostos seguintes são preparados empregando ácido (E)- 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-ii)-fenii]-acrílico e o deriva- do de 4-fenoxibutilamina apropriado de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 110. Por exemplo 112, o éster de metila de Exemplo 111 é convertido ao ácido através de hidróiíse de base antes da hidrogenação.
<table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table>
Exemplo 123
2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-butoxi)-N,N-dimetilbenzamida <formula>formula see original document page 172</formula>
A. ésíer de terc-butila de ácido (4-Iodobutil)-carbâmico
A uma suspensão de resina cie PPh3 (16,4 g, 21,1 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) a O°C é adicionado iodo (5,4 g, 21,2 mmol) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) em seguida agitação é continuada a O°C duran- te 45 minutos. A esta é adicionado ester de terc-butila de ácido (4- hidroxibutil)-carbâmico (2,0 g, 10,6 mmol) e a suspensão é refluxada durante 2 horas. A suspensão e filtrada e a camada orgânica é lavada com uma so- lução de bisulfeto de sódio saturada, água e salmoura, e secada sobre sul- fato de sódio. O solvente o removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como líquido amarelo claro: 1H NMR (CDCI3) δ 4,51 (s, 1H), 3,21 - 3,17 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 3,16 - 3,11 (q, J = 6,82 Hz, 2H), 1,83 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
B. 2,6-Dimetóxi-N,N-dimetilbenzamida
A uma solução agitada de dimetilamina (2M em THF, 3 mL) e THF (2 mL) e adicionado cloreto de 2,6-dirneioxibenzoíla (200,6 mg, 1 rnmol) em THF (2 mL) gota a gota. Depois da adição, a solução é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Água é adicionada e a suspensão é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente á removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: 1H WMR (CDCI3) (7,26 - 7,22 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 6,56 - 6,53 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
C. 2,6-Diidróxi-N.N-dimetS!benzamida
A uma solução de 2,6-dimetóxi-N,N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,48 mmol) em cloreto de metileno (2,5 mL) é adicionado BBr3 (1,0 M em cloreto de metileno, 1,4 mL) gota a gota e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Água e adicionada e a suspensão é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: 1H NMR (DMSO-Cl6) 5 9,35 (s, 2H), 6,93 - 6,89 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 6,29 - 6,27 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
D. éster de terc-butila de ácido 4-(3-benzilóxi-2- dimetilcarbamoilfenoxi)-butil]-carbàmico
A uma solução agitada de 2,6-diidróxi-N,N-dimetilbenzamida (150 mg, 0,83 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido (4-iodobutil)-carbámico (248 mg, 0,83 mmol) e K2CO3 (344 mg, 2,5 mmol). A suspensão e agitada a temperatura ambiente durante 18 horas em seguida brometo de benzila (0,10 mL, 0,83 mmol) é adicionado e a suspen- são é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. A sus- pensão é vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é Ia- vada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromato- grafia flash, eluindo com hexanos/EtOAc (5:1 a 1:1) para produzir o compos- to título como um líquido amarelo claro: 1H NMR (CDCl3) δ 7,38 - 7,25 (m, 5H), 7,19 - 7,15 (t, J = 3,34 Hz, 1H), 6,57 - 6,55 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,54 - 6,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 5,11 - 5,09 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,01 - 3,98 (t, J = 6,07 Hz, 2H), 3,17 - 3,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,81 - 1 ;74 (m, ?H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
E. 2-(4-Aminobutoxi)-6-benzilóxi-N,N-dimetilbenzamida
O composto titulo é preparado de éster de terc-butila de ácido 4- (3-benzilóxi-2-climetilcarbamoilfenoxi)-butil]-carbâmico análogo ao Exemplo 110, etapa C.
F. 2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-N,N-dimetilbenzamida
O composto titulo é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benziióxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e 2-(4- aminobutoxi}-6-benziloxi-N,N-d!metilbenzamida análogos ao Exemplo 100 etapas C e D: 1H NMR (DMSO-de) δ 9,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,83 - 7,80 (t, J = 5,55 Hz, 1 Η), 7,22 - 7,20 (d, J = 8,08 Hz, 1 Η), 7,09 - 7,05 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J = 1,76 Hz, 1 Η), 6,66 - 6,63 (dd, J = 1,77, 8,09 Hz, 1Η), 6,46 - 6,44 (d, J = 8,08 Hz1 2H), 4,38 (s, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,73 - 2,69 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,33 - 2,29 (t, J = 8,34 Hz, 2H), 1,59 - 1,53 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 2H); (M - 1) - = 533.
Exemplos 124 a 125
Os compostos seguintes são preparados empregando ácido (E)- 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e o deriva- do de 2-(4-arninobutoxi)-Ν,Ν-dimetilbenzamida apropriado análogos ao Exemplo 123, etapa F.
<table>table see original document page 174</column></row><table>
Exemplo 126
Ácido 2-Hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-propionilamino}-butoxi)-benzóico <formula>formula see original document page 175</formula>
Α. éster de benzila cie ácido 2,6-diidroxibenzóico
A uma solução de ácido 2,6-diidroxibenzóico (500 mg, 3,24 mmol) em etariol (8 mL) é adicionado NaOH (130 mg, 3,24 mmol). Depois que a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente é removido sob pressão reduzida. O sa! de sódio resultante é dissolvido em DMF (10 mL) em seguida brometo de benzila (0,39 mL, 3,24 mmoi) é adi- cionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Agua é adicionada e a mistura é extraída corri EtOAc. A fase orgânica é la- vada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (10:1) como eluente para produzir o composto título como um óleo.
B. éster de benzila de ácido 2-(4-terc- butoxicarbonilaminobutoxi)-6-hidroxibenzóico
O composto título é preparado de éster de benzila de ácido 2,6- diidroxibenzóico e 4-(Boc-amino)-1-butanol análogos ao Exemplo 110, etapa A.
C. Éster de benzila de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-terc- butoxicarbonilaminobutoxi)-benzóico
O composto título é preparado de éster de benzila de ácido 2-(4- terc-butoxicarbonilaminobutoxi)-6-hidroxibenzóico análogo ao Exemplo 110, etapa B.
D. éster de benzila de ácido 2-(4-aminobutoxi)-6- benziloxibenzóico
O composto titulo é preparado de éster de benzila de ácido 2- benzilóxi-6-(4-terc-butoxicarbonilaminobutoxi)-ben2óico análogo ao Exemplo 110, etapa C.
E. Ácido 2-hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-feníl]-propionilamino}-butoxi)-benzóico
O composto título é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benziló>:i-4-(1,1,4-trioxo-1 (2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e éster de benzi- la de ácido 2-(4-aminobutoxi)-6-benziloxibenzóico análogos ao Exemplo 100 etapas CeD: (M-1)- = 506. tempo de retenção de HPLC = 0,64 min. (Méto- do A).
Exemplo 127
N-[4-(2-Acetil-3-hidroxifenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-2-il)-fenil]-propionamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
A. 1 -(2-Benzilóxi-6-hidroxifenil)-etanona
A urna solução de 1-(2,6-diidroxifenil)-etanona (304 mg, 2 mmol) e brometo de benzila (0,255 mL, 2,1 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado K2COs (552 mg, 4 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente du- rante 18 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purifi- cado através de cromatografia fiash empregando hexano/EtOAc (10:1) co- mo eluente para produzir o composto título.
B. éster de terc-butila de ácido [4-(2-acetil-3-benziloxifenoxi)- butilj-carbâmico
A uma solução de 1-(2-benzilóxi-6-hidroxifenil)-etanona (100 mg, 0,41 mmol) e éster de terc-butila de ácido (4-iodobutil)-carbâmico (Exemplo 123, etapa A) (150 mg, 0,5 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgâni- ca é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatograíia flash empregando hexano/EtOAc (10:1) como eiu- ente para produzir o composto título como um sólido branco.
C. 1 -[2-{4-Aminobuíoxi)-6-benzíloxifenil]-etanona
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(2-acetil-3-benziloxifenoxi)-butil]-carbámico análogo ao Exemplo 110, etapa C.
D. N-[4-(2-Acetil-3-hidroxifenoxi)-butii]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadia2olidin-2-il)-fenil]-propionamida
O composto titulo é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiad!azolidin-2-il)-feriií]-acrílico e 1-[2-(4- aminobutoxi)-G-benziioxitenil]-etanona análogos ao Exemplo 100 etapas C e D: (M-1)- = 504. Tempo cie retençã de HPLC:1,09 minutos. (Método A).
Exemplo 128
N-[4-(2-Ciano-3-hidroxifenoxi)-butin-3-[3-hidróxl-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
A. éster de benzila de ácido 2,6-bis-benziloxibenzóico
A uma solução de ácido 2,6-diidroxibenzóico (1,54 g, 10 mmol) e brometo de benzila (3,63 mL, 30,5 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado K2CO3 (4,83 g, 30,5 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (8:1) como eiuente para produzir o composto título.
B. (2,6-bis-ber.ziloxifenil)-metanol
A uma solução de éster de benzila de ácido 2,6-bis- benziloxibenzoico (3,0 g, 6,6 mmol) em THF (15 mL) a O°C é adicionado go- ta a gota 7,92 mL de LiaMHj (1 ,OM em THF) em seguida a mistura é agitada a temperatuia ambiente durante 18 horas. Solução de sulfato de sódio satu- rada (1 ml) é adicionada cuidadosamente e o precipitado resultante é filtra- do. O filtrado é evaporado para produzir o composto título. Isto e diretamen- te empregado na próxima reação.
C. 2,6-bís-benziloxíbertzaldeído
A uma solução de (2,6-bis-benziloxifenil)-metanol (3,0 g) em clo- reto de metileno (40 mL) é adicionado reagente Dess-Martin (1;5 equivalen- tes, 15% por peso em cloreto de metileno) e a mistura ê agitada a tempera- tura ambiente durante 30 minutos. NaHCOs saturado é adicionado e a fase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purifi- cado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (7:1) como eiuente para produzir o composto título como um liquido avermelhado.
D. 2,6-Diidroxibenzaldeído
A uma solução de 2,6-bis-benziloxibenzaldeído (1,9 g, 6 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) é adicionado BBr3 (18 mL, 18 mmol, 1M em cloreto de metileno) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Água é adicionada à mistura e o cloreto de metileno é removido sob pressão reduzida. O aquoso é extraído com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente· é removido sob pressão seduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (5:1) como eiuente para produzir o composto título corno um solido amarelo.
E. 2,6-Diidroxibenzonitrilo Uma mistura de 2,6-diidiOxibenzaldeído (300 mg, 2,17 mmol) e sulfato de hidroxilamina (758 mg, 6,51 mmol) em água (30 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. Cloreto de Metileno (60 mL) é adicionado seguido por NaHCO3 (911 mg, 10,85 mmol) e a mistura é agita- da a temperatura ambiente durante 30 minutos. A fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido amarelo claro.
F. éster de terc-butila de ácido [4-(2-Ciano-3-hidroxifenoxi)- butil]-carbâmico
O composto título é preparado de 2,6-diidroxibenzonitrilo e 4- (Boe-amino)-1-butanol análogo ao Exemplo 110, etapa A.
G. éster de terc-buti!a de ácido [4-(3-Benzilóxi-2-cianofenox!)- butil]-carbamico
O composto titulo é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(2-ciario-3-hidroyifenoxi)-butil]-carbâmico análogo ao Exemplo 110, etapa B.
H. 2-(4-Aminobutoxi)-6-benzi!oxibenzonitri!o
O composto titulo é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxi-2-cianofenoxi)-butil]-carbâmico análogo ao Exemplo 110, eta- pa C.
I. N-[4-(2-Ciano-3-hidroxifenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
O composto título é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-feni!]-acrilico e 2-(4- aminobutoxi)-6-benziloxibenzonitrilo análogo ao Exemplo 100 etapas CeD: (M-1)- = 487. tempo de retenção cie HPLC: 0,82 min. (Método A).
Exemplo 129
N-[4-(3-Hidróxi-2-metanossulfinilfenoxi)-butil]-3-[3-hldróxi-4-(1,1,4- tricxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenll]-propionamida <formula>formula see original document page 180</formula>
Α. 1,3-Dimetóxi-2-metilsulfanilbenzeno
A uma solução de 1,3-dimetoxiberizeno (1,94 mL, 15 mmol) e TMEDA (2,35 mL, 15,75 mmol) em éter (40 rnL) sob atmosfera de nitrogênio a O°C é adicionado n-BuLi gota a gota (9,84 mL, 1,6M em hexano, 15,75 mmol). A mistura é agitada a O°C durante 30 minutos em seguida dissulfeto de dirnetila (1,33 mL, 15 mmol) é adicionado e agitação é continuada a tem- peratura ambiente durante 30 minutos. A mistura e vertida em ácido sulfúri- co diluído e a camada de éter é separada. O aquoso é extraído com éter. As soluções de éter são combinadas e lavadas com água e salmoura em se- guida secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco.
B. 2-Metilsulfanilbenzeno-1,3-diol
Auma solucao de 1,3-dimetoxi-2-metilsulfanilbenzeno (2,8 g, 15 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) é adicionado BBr3 (30 mL, 30 mmol, 1M em cioreto de metileno) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Água é adicionada e a fase orgânica é lavada com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removi- do sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido rosa.
C. éster de terc-butila de ácido [4-(3-hidróxi-2- metilsulfanilfenoxi)-butil]-carbâmico
O composto titulo é preparado de 2-metilsulfanilbenzeno-1,3-diol e 4-(Boc-amino)-1-butanol análogo ao Exemplo 110, etapa A.
D. éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxi-2- metilsulfanilfenoxi)-butil]-carbâmico O composto titulo é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(3-hidróxi-2-meíilsulfanilfenoxi)-butii]-carbâmico análogo ao Exemplo 110, etapa B.
E. éster de terc-butila de ácido [4-(3-Benzilóxi-2- metanossulfinilfenoxi)-buiii]-carbâniico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxi-2- metilsulfanílfenoxi)-butil]-carbámico (600 mg, 1,44 mmol) em cloreto de meti- leno (15 mL) é adicionado mCPBA (3.55 mg, 1,44 mmol) e a mistura é agita- da a temperatura ambiente durante 2 horas. Água é adicionada e a fase or- gânica é lavada com NaHCCl3 saturado, água e salmoura são em seguida secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzi- da para produzir o composto título como um óleo.
F. 4-(3-Benzi!óxi-2-metanossulfinilfenoxi)-butilamina
O composto titulo é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxl-2-metanossulfinilfenoxi)-butil]-carbárnico análogo ao Exemplo 110, etapa C.
G. N-[4-(3-Hidróxi-2-metanossulfinilfenoxi)-butil]-3-3-[3-hidróxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
O composto titulo é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrilico e 4-(3-benzilóxi- 2-metanossulfinilfenoxi)-butilamina análogo ao Exemplo 100 etapas C e D: (M-I)- = 524, tempo de retenção de HPLC: 0,83 min. (Método A).
Exemplo 130
N-[4-(3-Hidróxi-2-metanossulfonilfenoxi)-butil]-3-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4= trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
<formula>formula see original document page 181</formula> A. éster de terc-butila de ácido [4-(3-Benzilóxi-2- metanossulfonilfenoxi)-butil]-carbâmico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxi-2- metilsulfanilíenoxi)-buíil]-carbâmico (Exemplo 129, etapa D) (600 mg, 1,44 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) é adicionado mCPBA (740 mg, 3,0 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Água é adicionada e a fase orgânica è lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura são em seguida secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é re- movido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo.
B. 4-(3-Benzilóxi-2-metanossulfonilfenoxi)-butilamma
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(3-benzilóxi-2-metanossulfonilfenoxi)-butil]-carbâmico análogo ao Exem- plo 110, etapa C.
C. éster de terc-butila de ácido [4-(3-Benzilóxi-2- metanossulfonilfenoxi)-butil]-carbâmico
O composto tíiuio é preparado empregando ácido (E)-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico e 4-(3-benzílóxi- 2-metanossulfonilfenoxi)-butilamina análogo ao Exemplo 100, etapas C e D: (M-1)- = 540. tempo de retenção de HPLC: 0,92 min. (Método A).
Exemplo 131
éster de metila de ácido 2-(4-{2-acetilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionilamino}-butoxi)-6-hidroxibenzóico
<formula>formula see original document page 182</formula>
A. Éster de metila de ácido (E)-2-acetilamino-3-[3-benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,4 mmol), éster de metila de ácido 2- aceíüaminoacrílico (16,6 mg, 0,54 mmol), trietilamina (0,75 mL, 5,4 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg) em MeCN (5 mL) em um recipiente de pressão é aqueci- do a 100°C durante 18 horas. A mistura è filtrada e o solvente é removido 5 sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. ácido (E)-2-Acetilamino-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico
A uma solução de éster de metila de ácido (E)-2-acetilamino-3- [3-henzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico é adicionado 3 equivalentes de NaOH (solução a 3N). Depois de 4 horas, é adicionado três equivalentes adicional de NaCH e agitação é continuada durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo acidificaclo com HCl a 1N e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com agua e salmoura e secada em seguida sobre sulfato de sodio. O sol- vente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo. Isto é diretamente empregado na próxima etapa.
C. éster de metila de ácido 2-(4-{(E)-2-Acetilamino-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acriloilamino}- butoxi)-6-benziloxibenzóico
A uma solução de ácido (E)-2-acetilamino-3-[3-benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil)-acrílico (260 mg, 0,58 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) e HA- TU (243 mg, 0,64 mmoi). A mistura é agitada a temperatura ambiente duran- te 10 minutos em seguida uma solução de éster de metila de ácido 2-Í4- aminobutoxi)-6-benziloxibenzóico (Exemplo 110, etapa C) (286 mg, 0,87 mmol) em DMF (1 mL) é adicionada e agitação è continuada durante 18 ho- ras, O solvente e removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
D. éster de metila de ácido 2-(4-{2-acetilamino-3-[3-hldróxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-6- hidroxibenzóico Uma solução de ester de metila de ácido 2-(4-{(E)-2-acetilamino- 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acriloilamino}- butoxi)-6-hidroxibenzóico (300 mg) em 16 rnL de EtOH/HOAe (1:1) é hidro- genada 1 atm sobre Pd/C a 10% (70 mg) durante 4 horas. O catalisador é filtrado, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa e liofilização para produzir o composto títu- lo como um sólido branco. Isto é convertido a seu sal de potássio por adição de 1 equivalente de KHCO3: (M-1)~ = 577. tempo de retenção de HPLC: 0,36 min. (Método A).
Exemplo 132
éster de metila de ácido 2-(4-{(S)-2-acetilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-6- hidroxibenzóico
<formula>formula see original document page 184</formula>
A. éster de terc-butiia de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamíno- 3-iodopropiõnico
A uma suspensão de resina de PPh3 (5 g, 6,5 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a O°C é adicionado iodo (1,65 g, S,5 mmol) e inr,SdazoS (0,485 g, 7,12 mmol) em seguida agitação é continuado a O°C durante 45 minutos. A esta é adicionado éster de terc-butila de ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-hidroxipropiònico (0,81 g, 3,1 mmol) e a suspensão é refluxada durante 45 minutos. A suspensão é filtrada e a camada orgânica é lavada com uma solução de bisulfeto de sódio saturada, água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo como um sólido branco. Β, éster de terc-butila de ácido (S)-3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-2-terc- butoxicarbonilaminopropiônico
A uma suspensão de pó de zinco (645 mg, 9,9 mmol) em DMF (1 mL) sob argonio é adicionado clorotrimetilsilano (33 mg, 0,76 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta é adi- cionado uma solução de éster de terc-butila cie ácido (R)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-iodc-propiònico (1,1 g, 2,96 mmol) ern DMF (1,3 mL) gota a gota e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 30 minu- tos. Um adicional de 2,5 mL de DMF é adicionado e qualquer material inso- lúvel é filtrado. O filtrado é adicionado a uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-l,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (900 mg, 1,65 mmol), tri-o-tolilfosfina (100 mg, 0,33 mmol) e Pd2(dba)3 (74 mg, 0,08 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. Água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é la- vada com água (2x) e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de só- dio. O solvente é removedor sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando EtOAc/hexano (10%) como elu- ente para produdr o composto título como um solido quase branco.
C. éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-{2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- propiônico
A urna solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-{3- Benziióxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-ttrimetilsilaniletil)-1 ,2)5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-2- terc-butoxicarbonilaminopropionico (760 mg, 1,15 mmol) em cloreto de meti- leno (10 mL) é adicionado TFA (3 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução é vertida cuidadosamente em solu- ção de NaHCO3 a 8%. (50 mL) e a mistura é extraída com cloreto de metile- no. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo que é imediatamente empregado na próxima etapa.
D. éster de terc-butila de ácido (S)-2-Acetilamino-3-{3-benzilóxi- 4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- propiônico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-2-amino-3-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-tiimetilsiíaniletil)-1,2,5-tiadiazoIidin-2-iI]-fenil}- propiónico (150 mg, 0,27 mmol) e trietiiamina (0,57 mL, 0,41 mmol) em clo- reto de metileno (10 mL) a O°C é adicionado clorelo de acetiia (0,21 mL, 0,3 mmol) gota a gota em seguida a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Água e HCI a 1N é adicionado até pH j e a mistura é extra- ída com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com salmoura e se- cada sobre sulfato de sodio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo.
E. éster de terc-butila de ácido (S)-2-aceiiiamino-3-[3-benzilóxi- 4-(1,1,4-trioxo-1,2,54iadiazoiidin-2-il)-fenil]-propiônico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-2- Acetilamino-3-{3-benziloxi-4-[1,1,4-trioxú-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil]-propiònico (137 mg, 0,23 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado CsF (175 mg, 1,15 mmol) e a mistura é agitada a 70°C durante 2 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com HCl a 1N e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é dire- tamente empregado na próxima etapa.
F. Ácido (5)-2-acetiSamino-3-[3-benzilóxl-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiônico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-2-acetilamino- 3-[S-benziloxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiônico (100 mg) em TFA/cioreto de metileno (1:1) é agitada a temperatura ambiente du- rante 20 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo.
G. éster de metila de ácido 2-(4-{(S)-2-acetilamino-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}- butoxi)-6-benziloxibenzóico
O composto titulo é preparado empregando ácido (S)-2- acetilarnino-3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoÍidin-2-il)-fenil]- propiònico e éster de metila de ácido 2-(4-aminobutoxi)-6-benziloxibenzóico (Exemplo 110, etapa C) análogos ao Exemplo 131, etapa C.
H. éster de metila de ácido 2-(4-{(S)-2-acetilamino-3-[3-hidróxi- 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-6- hidroxibenzóicc
O composto título é preparado de éster de metila de ácido 2-(4- {(S)-2-acetilamino-o-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-butoxi)-6-benzilo>:ibenzóico análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 577. tempo de retenção de HPLC: 0,91 min. (Método A)
Exemplo 133
éster de metila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-propiônico
<formula>formula see original document page 187</formula>
A. Éster de metila de ácido (E)-3-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- {2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-acrílico
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodo-fenil)-1,1- dioxo-2-2-(1,2,5-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e acrilato de metila aná- logo ao Exemplo 97, etapa A.
B. éster de metila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiônico
O composto título é preparado de ésíer de metila de ácido (E)-3- {3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- acrílico análogo ao Exemplo 51, etapas B e C: (M-1)- = 313.
Exemplo 134
éster de metila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenii3-2-metilpropiônico <formula>formula see original document page 188</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodo-fenil)-1,1- ciioxo-2-(2-trimetilsilaniletii)-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona e metacrilato de metila análogos ao Exemplo 133. (M + 1)+ = 343. tempo de retenção de HPLC = 0,99 minuto (Método 14).
Exemplo 135
éster de terc-butila de ácido 3-[3-hidroxi-4-{1,1,4-trioxο-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e metacrilato de t-butila análogos ao Exemplo 133 com a modificação que o grupo de TMS-etila é removido após a reação de Heck.
Exemplo 136 e Exemplo 136b
éster de etila de ácido (1R*,2R*)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
éster de etila de ácido (1R*,2S*)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 189</formula>
Α. éster de etila de ácido 2-{3-benziióxí-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-ciclopropanocarboxílico
A uma solução de 5-(2-benzilòxi-4-vinilfenii)-1 ,l-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 81, etapa A) (75 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno é adicionado dímero de acetato de ródio (cat.). Diazoacetato de etila (0,024 mL, 0,17 mrnol) em cloreto de metileno (0,2 mL) é adicionado gota a gota por meio de uma bomba de seringa du- rante 4 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material cru purificado em síiica gel empregando um gradiente de 0 - 40% de EtO- Ac/hexanos para produzir o composto título como uma mistura de isôrneros (cis:trans 1:2) como um óleo incolor: (M + H)+ = 543.
B. éster de etila de ácido 2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Ao éster de etila de ácido 2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- irimetilsiianiieíii)-i,2,5-tiaciia20Íidin-2-íl]-fenii}-ciclopropanocarboxílico (75 mg, 0,14 mmol) em THF (3 mL) é adicionado TBAF a IM em THF (0,21 mL) e a solução é agitada a 60°C durante 2 horas. A reação è resíriada a tempera- tura ambiente e diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1N e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e concentrado sob pressão redu- zida para produzir o composto título como um óleo amarelo que é emprega- do na próxima etapa sem purificação adicional: (M + H)+ = 448.
C. éster de etila de ácido 2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Os compostos título são preparados analogamente ao procedi- mento descrito no Exemplo 81, etapa G. Os isôrneros são separados atra- vés de HPLC de fase reversa para produzir éster de etila de ácido (1R*,2R *) -2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tíadiazolidin-2-il)-fenil]- ciclopropanocarboxílico 6 éster de etila de ácido (1R*,2S*) -2-[3-hidróxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-íenil]-ciclopropanocarboxíiico: (Μ - H) - = 339, rt 0,80 min (eis) e 0,84 minutos (trans); (eis) 1H NMR (MeOD) δ 7,26 (d, J = 8,0 Hz1 1 Η), β,75 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,51 (q, J = 8 Hz, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,07 Hz, 3H); (trans) IH NMR (MeOD) (7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,06 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemplo 137
N-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
A. (3-Benzilóxi-4-nitrobenzii)metilamina
A uma solução de S-benzilóxM-nitrobenzaldeído (3,00 g, 11,673 mmol) (Exemplo 83, etapa A) em CH2Cl2 é adicionado metilamina (11,7 mL de 2,0 M em THF) çjota a gota, e a reação agitado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Sulfato de magnésio é adicionado e a suspensão resul- tante é agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A reação é filtrada para remover o sulfato de magnésio e o masa filtrada é lavada com CH2Cb- O filtrado e lavagens são combinados e concentrados sob vácuo para pro- duzir um óleo marrom. O óleo é triturado com hexano para fornecer o inter- mediário de base de Schiff [1-(3-benzilóxi-4-nitrofenil)metilideno]-metilamina, como um sólido laranja. O sólido é dissolvido em meianol/THF (4:1, 100 mL) e resfriou a 0°C em um banho de gelo/água. Boroidreto de sódio (440 mg, 11,673 mmol) έ adicionado em porções com agitação e a reação é agitada a 0°C durante 2 horas. LC/MS indica - 50% de conclusão da reação. Borohi- dreto de sódio adicional (440 mg, 11,67 mmol} é adicionado e a reação dei- xada aquecer durante a noite a temperatura ambiente. A solução de reação marrom é vertida em água (100 mL) e extraída com CH2Cb (3 χ 75 mL). Os extratos são combinados, lavados com salmoura, secados sobre Ua2SOzij filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título.
B. N-(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-N-metilbenzenossulfonamida
A uma solução de (3-benzilóxi-4-nitrobenzil)metilamina (1,00 g, 3,672 mmol) e trietilamina (0,56 mL, 4,04 mmol) em CH2CI2 (20 mL) é adi- cionado cloreto de benzenossulfonila gota a gota (0,515 ruL, 4,04 mmol) e a reação é aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar a temperatu- ra ambiente, a reação é diluída com CH2CI2 (75 mL). A solução é lavada com HCl a IN, bicarbonato de sódio saturado, secada sobre Na2SO4, filtra- da, e concentrada sob vácuo para produzir um óleo laranja. O óleo é tritura- do com éter para produzir o composto titulo: (M + 1)- = 413.
C. N-(4-amino-3-benzilox5benzil)-N-metílbenzenossulfonamida
A uma suspensão de N-(3-Benziloxi-4-nitrobenzil)-N- rnetilbenzenossulfonamida (1,09 g, 2,643 mmol) em EtOAc é adicionado oxido de platina (60 mg). A reação é colocada sob urna atmosfera de H2 e agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos. Óxido de platina adi- cional é adicionado (60 mg) e a reação é agitada sob uma atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante um adicional de 50 minutos. Durante este tempo, a reação muda de um suspensão marrom esverdeado para uma suspensão preto. A suspensão é filtrada através de Celita para remover o catalisador e a masa filtrada é lavada com várias porções de EtOAc. O fil- trado e lavagem são combinados, e concentrados sob vácuo para produzir um óleo laranja. LC/MS mostra uma mistura de 1:1 de material de partida e produto. O óleo laranja é re-dissolvido em EtOAc, suspenso com óxido de platina (150 mg) e agitado sob uma atmosfera de H2 a temperatura ambien- te durante 1,5 horas. A mistura reacional é filtrada através de Celita e a ma- sa filtrada é lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado para produzir o composto título: (M + 1)+ = 383.
D. N-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilbenzenossulfonamida
A síntese do composto título é completada empregando N-(4- amino-3-benziloxibenzil)-N-metilbenzenossulfonamida análogo às séries de reações descritas para a construção do heterociclo nc» Exemplo 83, etapas H - L: 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 6,50 (br. s., 1 H) 6,70 (br. s., 1 H) 7,30 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 1,52 Hz, 2 H)
Exempio 138
N-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilmetanossulíonamida
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto títuio é preparado de (3-benzilóxi-4- nitroberizil)metilamina e cloreto de metanossulfonila análogos ao Exemplo 137, etapas B- D.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 2,92 (s, 3 H) 4,05 (s, 2 H) 4,09 (s, 2 H) 6,67 (br. s., 1 H) 6,79 (br. s., 1 H) 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 1 H)
Exemplo 139
C-Cicloexil-N-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-feni!3- etil}-metanossuifonamida <formula>formula see original document page 193</formula>
A. N-(2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-irioxo-5-(2-trimeti[silaniletil)-1,2,5- tiadiazoiidin-2-il]-fenil}-etil)-C-cicloexil-metanossulfonamida
Sal de TFA de 5-[4-(2-amirioetil)-2benziloxifenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 67, etapa A) (0,49 g, 0,96 mmoi) e dissolvido em 5 mL de CH2Cl2 e trietilamina (0,27 mL, 1,92 mmol) é adicionado. Cloreto de sulfonila de cicloexíimetüa (0,19 g, 0,96 mmol) é em seguida adicionado e a reação agitada durate 1 hora. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é dividido entre EtOAc e HCl a 1N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secadas sobre MgSO4 e concen- tradas a um óleo amarelo. O óleo é purificado através de cromatografia so- bre sílica (gradiente de hexano/EtOAc) para produzir o composto titulo como um óleo.
B. N-{2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-C-cicloexil-metanossulíonamida
N-(2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil)-etii)-C-cicloexil-metanossulfonamida (0,106 g, 0,17 mmol) é dissolvido em THF (3 mL) e TBAF (0,089 mg, 0,099 mL de 1N em THF, 0,34 mmol) e adicionado. A mistura é refluxada durante 30 minutos e em seguida diluída com HCI a 1N e extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavaidas com HCl a 1N, secadas sobre MgSO4 e eva- poradas para produzir o composto títuio.
C. C-Cicloexil-N-{2-[3-hídróxi-4-(1,1.4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-etil}-metanossulfonamida
N-{2-[3-Benziióxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- C-cicloexil-metanossulfonarnida (0,086 g, 0,16 mmol) é dissolvido em uma quantidade pequena de EtOH e bicarbonato de potássio (0,30N, 0,530 mL) é adicionado e a reação agitada durante 10 minutos. Pd/C (0,075 g) é adi- cionado e a mistura agitada sob hidrogênio durante 45 minutos. A mistura reacíonaí é estimulada com nitrogênio e em seguida filtrada através de Ceii- ta. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o sal de po- tássio do composto titulo: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) õ ppm 1,05 (d, J = 2,73 Hz, 1 H) 1,01 (d, J = 12,38 Hzj 1 H) 1,12- 1,24 (m, 2 H) 1,18 (t, J = 7,20 Hz, 1 H) 1,62 (td, J = 10,04, 3,16 Hz, 3 H) 1,73 - 1,85 (m, 3 H) 2,68 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 2,82 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 3,12 (q, J = 6,65 Hz, 2 H) 4,42 (s, 2 H) 6,71 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 7,07 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 9,84 (br. s., 1 H)
Exemplos 140 a 153
Os compostos seguintes são preparados de 5-[4-(2-minoetil)-2- benzilo:-:ifenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e o cloreto de sulfonila apropriado analgos as series de reacoes descritas no Exemplos 139.
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Exemplos 154 a 183
Os compostos seguintes são preparados de 5-[4-(3- aminopropil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2-{2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 74, etapa A) e o cloreto de sulfonila apropriado análogo a séries de reações descritas no Exemplo 139.
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Exemplo 184
N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenilpropil}-N- isopropilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
A. N-lsopropilbenzenossulfonamida
A uma solução de isopropilarnina (4,2 g, 70,6 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a 0 - 5°C é adicionado gota a gota uma solução de clo- reto de benzenossuiíonila (5,0 g, 28,3 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). Após agitação da mistura a temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente é removido sob pressão reduzida e HCl a 1N è adicionado ao resí- duo. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é em seguida lavada com salmoura secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo como um óleo amarelo claro.
B. N-[3-(terc-Butildimetilsilanyoxi)-propil]-N- isopropilbenzenossulfonamida
Uma solução de N-isopropilbenzenossulfonamida (4,8 g, 24,1 mmol) em DMF (15 mL) e adicionado gota a gota a uma suspensão a 0°C de NaH (60%, 1,0 g, 25 mmol) em DMF (30 mL). A mistura é agitada duran- te 15 - 20 minutos a temperaiura ambiente em seguida (3-bromepropoxi)- terc-butildimetilsilano é adicionado e agitação é continuada durante 2 horas. A mistura é vertida em NaCl saturado (100 mL) e extraída com MTBE (2x). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados so- bre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amareic» ciaro que é empregado sem purifica- ção adicional.
C. N-(3-Hidroxipropil)-N-isopropilbenzenossulfonamicia
A uma solução de N-[3-(terc-butildimetilsilanyoxi)-propil]-N- isopropilbenzenossulfonamida em THF (40 mL) é adicionado TBAF (26 mL de 1,0 N emTHF) e a mistuia é agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura é vertida em HCl a 1N (50 rnL)/água (100 mL) e extraída com MTBE. A fase orgânica é lavada com NaHCOa saturado e salmoura em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir uma mistura bifásica. Hexano é adicionado e é decantado (3x). O óleo restante é secado sob pressão reduzida para produzir o com- posto titulo.
D. N-(3-lodopropil)-N-isopropilbenzenossulfonamida
A uma solução de trifenilfosfina (4,4 g, 16,6 mmol) e imidazol (1,2 g, 16,7 mmol) em CH2CI2 (40 mL) a temperatura ambiente, é adicionado iodo (4,3 g, 17 mmol) em porções. A esta solução é adicionado N-(3- hidroxipropil)-N-isopropilbenzenossulfonamida (4,2 g, 16,5 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) gota a gota e a mistura deixada agitar a temperatura ambiente duran- te 18 horas. A mistura é em seguida filtrada e o filtrado concentrado a um óleo que á dividido entre éter e tiossulfato de sodio saturado. A fase aquosa é extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas são reduzidas a 10 rnL e em seguida filtradas através de urn tampão de síiica, eiuinao com he- xano. Evaporação do solvente produziu o composto titulo.
E. N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)- fenilpropil}-N-isopropilbenzenossulfonamida
O composto título è preparado de 5-(2-benzilóxi-4-ic>dofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetiisilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e N-(3-iodopropii)-N- isopropiibenzenossulfonamida análogos ao Exemplo 57, etapas B, C e D.
1H MMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,95 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,34 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,46 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,03 - 3,11 (m, 2 H) 3,95 - 4,01 (m, 1 H) 4,03 (s, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,56 - 7,66 (m, 3 H) 7,74 - 7,80 (m, 2 H)
Exemplo 185
N-(1-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidín-2-il)-fenil]-etil}- ciclopropil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 207</formula>
A. Ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico
A uma solução de ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (5,0 g, 50 mmol) em 80 mL de dioxano/água (1:1) é adicionado Boc2O (11,9 g, 54 mmol) e Na2CO3 (10,5 g, 99 mmol) e a mistura é agitada a temperatura am- biente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EtOAc. A mistura é acidificada para pH 3 com HCl a 1N e a fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio. O solven- te é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido.
B. éster de terc-butila de ácido [l-(betoxirnetilcarbamoil)- ciclopropil]-carbàmico
O composto titulo é preparado de ácido 1-terc- butoxicarbonilaminoclopropanocarboxilico e hidrocloreto de Ν,Ο- dimetilhidroxilamina análogo ao Exemplo 61, etapa A.
C. éster de terc-butila de ácido (l-vinilciclopropil)-carbâmico
O composto título é preparado cie éster de terc-butila de ácido [1-(metoximetilcarbamoil)-ciclopropil]-carbámico análogo ao Exemplo 61, etapas B e C.
D. N-(1 -{2-[3-Kidtóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)- fenil]-etil}-ciclopropil)-benzenossulfonamida
O composto título é preparado cie 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil) - 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e éster de terc-butila de ácido (l-vinilciclopropil)-carbámico análogos ao Exemplo 61, etapas D, E e F. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-D6) õ ppm 0,43 - 0,54 (m, 2 H) 0,54 - 0,65 (m, 2 H) 1,41 - 1,51 (m, 2 H) 2,39 - 2,48 (m, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 6,28 (ad, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 3 H) 7,84 (cld, J = 8,21, 1,39 Hz, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H), LCMS (método 10) tempo de retenção = 1,03 minutos, (M-H) - = 450.
Exemplos 186 a 188
Os compostos seguintes são preparados 5-[4-((S)-2-amino-3- fenil-propil)-2-benziloxi-fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-oria (intermediário do Exemplo 60) e o cloreto de sulfonila a- propriado análogos às séries de reações descritas no Exemplo 139.
<table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table>
Exemplo 189
N-{(R)-1-benzila-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-C-fenilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 209</formula> O composto título é preparado de Boc-(R)-2-amino-3- fenilpropan-1-ol análogo ao Exemplo 188. 1H NMR (400 MHz1 MeOD) õ ppm 2,7 (s, 3 H) 3,2 (s, 1 Η) 3,4 (ε, 2 Η) 3,7 (s, 1 Η) 4,2 (ε, 2 Η) 5,0 (s, 1 Η) 6,7 (s, 1 Η) 7,0 (s, 2 Η) 7,1 (s, e Η) 7,2 (ε, 3 Η) 7,4 (s, 2 Η) 7,9 (ε, 1 Η), LCMS (mé- todo 09), tempo cie retenção = 1,39 minutos, (M-H) - = 514,4.
Exemplo 190
N-{4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butil}- metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
A. éster de ierc butüa de ácido (4-iodobutil)-carbâmico
O composto título é preparado de éster de t-butila de ácido (4- hidroxibutil)-carbámico análogo ao Exemplo 57, etapa A.
B. N-{4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- butil}-metanossulfonamida
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e éster cie terc-butila de ácido (4-iodobutil)-carbârnico análogo ao Exemplo 57, etapas B, C e D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,42 - 1,51 (m, 2 H) 1,52 - 1,61 (m, 2 H) 2,43 - 2,49 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 2,94 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 6,60 (dd, J = 8,08, 1,77 Mz, 1 H) 6,67 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 8,08 Hz, 1 H)
Exemplo 191
N-{5-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-pentil}- metanossulfonamida <formula>formula see original document page 211</formula>
O composto título é preparado cie éster de terc-butiia de ácido (5-hidroxipentil)-carbâmico análogo ao Exemplo 190.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,26 - 1,37 (m, 2 H) 1,46 - 1,57 (m, 4 H) 2,46 - 2,53 (m, 4 H) 2,35 (s, 3 H) 2,87 - 2,94 (m, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 6,67 (dd, J = 7,96, 1,89 Hzi 1 H} 6,75 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,22 (d, J = 7,83 Hz, 1 H)
Exemplo 192
5-[2-Hidróxi-4-(1 -metanossulfonilpiperidin-3-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 211</formula>
A. 5-(2-Benziióxi-4-piperidin-3-il-metilfenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma soiução de éster de terc-butila de ácido 3-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-piperidina-1 - carboxílico (Exemplo 64, etapa B) (220 mg, 0,36 mmol) em cloreto de meti- leno (5 mL) é adicionado TFA (1 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo azeotropado com tolueno para produzir o composto título como seu sai de TFA: (M + 1)+ = 516.
B. 5-[2-Benzilóxi-4-(1-metanossulfonilpiperidin-3-ilmetil)-fenil]- 1.1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2.5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução cie 5-(2-benzilóxi-4-piperidin-3-il-metilfenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (112 mg, 0,179 mmol) e trietilamina (54 mg, 0,536 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) é adiciona- de cloreto de melanossuifoniia (20 mg, 0,179 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida em HCl a 1N e extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(1 -metanossulfonilpiperidin-3-ilmetil)-fenil]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Os grupos de proteção são removidos de 5-[2-berizilóxi-4-( 1 - metanossulfonilpiperidin-3-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 57, elapas C e D. 1H NMR (400
MHz, DMSOd6) õ ppm 1,08 (d, J = 17,18 Hz, 1 H) 1,46 (br. s., 1 H) 1,70 (br. s., 2 Η) 1.75 (br. s., 1 H) 2,36 - 2,47 (m, 3 H) 2,67 (td, J - 11,37, 2,27 Hz, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 3,42 (d, J = 1*13 Hz, 2 H) 4.03 (ε, 2 Η) 6,53 (br. s., 1 H) 6,63 (br. s., 1 H) 7,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 3,87 (br. s., 1 H)
Exemplo 193
5-{2-Kidróxi-4-[2-(1 -nietanossulfonilpiperidin-2-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 212</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-2-(1-metanossulfonilpiperidin-2-il)-vinil]- fenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-2- piperidin-2-il-vinil)-fenil]-1,1-díoxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona (Exemplo 92, etapa A) e cloreto cie metanossulfonila análogo ao Exem plo 192, etapa B.
B. 5-{2-Hidróxi-4-[2-(1-metanossulfonilpiperidin-2-il)-etil]-fenil}- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 213</formula>
Os grupos de proteção são removidos cie 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2 (1-metanossulfonilpiperidin-2-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimelilsilantenil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplos 39, etapa B e 61, etapa F: tempo de retenção de LC = 1,0 minuto (Método A); (M-H) - = 416.
Exemplo 194
5-{4-[2-(1-Benzenossulfonilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-2 piperidin-2-il-vinil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona (Exemplo 92, etapa A) e cloreto de benzenossulfonila análogo ao E xemplo 193: tempo de retenção de LC = 1,28 minuto (Método A); (M-1)- = 478.
Exempio 195 e 195b
5-{4-[2-((S)-1-Benzenossulfonilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 214</formula>
5-{4-[2-((R)-1 -Benzenossulfonilpiperidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
Os enantiômeros de Exemplo 194 são separados através de HPLC quiral (Chiracel DC5 EtOH a 70% em hexano, 15 mL/min) antes da desprotecao para produzir o composto titulo: tempo de retencao de LC = 1,1 minutos (Método A); (M-1)- = 478
Exemplo 195
5-{4-[2-(1 -Benzenossulfonilpirrolidin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
1-Benzenossulfonil-2-vinilpirrolidína
A uma suspensão de brometo de trifenilfosfônio de metila (357 mg, 1 mmol) em THF (10 mL) a -78°C é adicionado gota a gota KHMDS (1 mmol, 2 mL de solução a 0,5M). A esta solução amarela é adicionado gota a gota uma solução de 1-benzenossulfonilpirrolidina-2-carbaldeído (235 mg, 1 mmol) em THF (1 mL). A mistura é agitada a -78°C durante 2 horas em se- guida é deixada aquecer a temperatura ambiente. A mistura é vertida em HCl a 1N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada em seguida sobre sulfato de magnesio o solvente removido sob pressão reduzida. O óleo resultante é purificado através de crornatografia flash empregando um gradiente de 0-20% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto litulo.
B. 5-{4-[(E)-2-(1-Benzenossulfonilpirrolidin-2-il)-vinil]-2- benziloxifenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolicliri-3-oria (100 rng, 0,183 mmol) ern acetoni- trilo (2 mL) é adicionado 1-berizeriossulfonil-2-vinilpirrolidina (43 mg, 0,183 mmol). NEl3 (0,038 mL, 0,274 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0,034 mmol), e 2-(di- t-butilfosfino)biíenila (4 mg) e a mistura agitada a 80°C durante 48 horas, A reação é resfriada a temperatura ambiente e dividida entre HCI a 1N e EtO- Ac. A tase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de mag- nésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material cru purifica- do através de crornatografia de coluna empregando um gradiente cie 10- 25% de EtOAc/hexano para produzir o composto titulo.
C. 5-{4-[(E)-2-(1-Benzenossulfonilpirrolidin-2-il)-vinil]-2- benziloxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-{4-[(E)-2-(1-benzenossulfonilpirrolidiri-2-il)- vinilj-C-benziloxifenüj-l, 1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tladiazolidin-3-ona (53 mg) em THF (2 mL) é adicionado 0,2 mL de uma solução a 1M de TBAF em THF. A mistura é agitada em seguida a 60°C durante 2 horas é deixada resfriar a temperatura ambiente. A mistura é vertida em HCl a 1N (20 mL) e extraída com EtOAc. A fase organica é lavada com HCl a 1N e salmoura e é secada sobre sulfato de magnésío. O solvente è removido sob pressão re- duzida e o resíduo é purificado através de Biotage de fase reversa empre- gando um gradiente de 0 - 100% EtOH/água corno eluente para fornecer o composto título como um óleo azul: (M-1)- = 548.
D. 5-{4-[2-(1-Benzenossulfonllpirrolidin-2-ii)-etil]-2-hidroxifenil}- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma mistura de 5-{4-[(E)-2-(1-benzenossulfonilpirrolidin-2-il)- vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (22 mg) em 4 mL de etanol/água (1:3) é adicionado 5 mg de Pd/C Degussa e a mistura resultante é hidrogenada a 1 atrn durante 1 hora. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de Biotage de fase reversa empregando um gradiente de 20 - 60% de EtOH/água como eluente para fornecer o composto título: tempo de re- tenção de LC = 1,10 minuto (Método A); (M-H) - = 464.
Exemplo 197
5-{4-[2-(1 -Benzenossulfonil-1H-pirrol-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto titulo é isolado do Exemplo 196, etapa D: tempo de retenção de LC = 1,6 minuto (Método A); (M-H) - = 460.
Exempio 198
5-{4-[2-(1 -Benzenossulfonilpirrolídín-3-il)-etil]-2-hídroxifenil}-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 217</formula>
A. éster de terc-butila de ácido 3-vinilpirrolidina-1-carboxílico
O composto título é preparado de éster de terc-butila de ácido 3- íormilpirrolidina-1-carboxílico e brometo de triferiilfosíônio de metila análogos ao Exemplo 196, etapa A.
B. éster de terc-butila de ácido 3-((E)-2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il-fenil}-vinil)- pirrolidina-1 -carboxílico
O composto tíiulo é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidiri-3-oria e éster de terc-butila de ácido 3-vinilpirrolidina-1-carboxílico análogo ao Exemplo 62, etapa B.
C. 5-[2-Benzilóxi-4-((E)-2-pirrolidin-3-ii-vinil)-fenil]-1,1-dioxo-2- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de éster cie terc-butila de ácido 3- ((E)-2-[3-benzilóxi-4-[1,1,4-irioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]-fenil}-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico análogo ao Exemplo 192. etapa A.
D. 5-{4-[(E)-2-(1 -Benzenossulfonilpirrolidin-3-il)-vinil]-2- benziloxifenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto iíiuio é preparado de 5-[2-benziloxifenil-4-((E)-2- pirrolidin-3-il-vinil)-fenil-1,1 -dioxo-2-(trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona e cloreto de berizenossulfonila análogo ao Exemplo 192, etapa B.
E. 544-[2-(1-Benzenossulfonilpirroridin-3-il)-etil]-2-hidroxifenil}- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidín-3-ona
O composto título é preparado de 5-{4-[(E)-2-(1- benzenossulfonilpirrolidin-3-il)-vinil]-2-benziloxifenil}-1,1 -dioxo-2-{2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 196, etapas C e D: tempo de retenção de LC = 1,10 minuto (Método A); (M-H) - = 464. Exemplo 199
5-{4-[2-(1 -Benzenossulfonilazepan-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto título é preparado de ácido de azepano-2- carboxílico análogo às séries de etapas descritas pelo exemplo 185: (M-H) - = 492.
Exemplo 200
5-{2-Hidróxi-4-[2-((R)-2-metanossuiíonii-1,2,3,4-tetraldrolsoquinolin-3-il)- eüi]-íenii}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 218</formula>
A. éster de terc-butila de ácido (S)-3-hidroximetil-3,4-diidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
Uma solução de éster de 2-terc-butila de ácido (S)-3,4-diidro-1H- isoquinolina-2,3-dicarboxílico (1,0 g, 3,61 mmol) em THF (20 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. HATU (1,51 g, 3,97 mmol) é adi- cionado e a suspensão é deixada agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução é adicionado iPr2NEt (1,57 mL, 9,02 mmol) e a mistura é deixada agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. NaBH4 é adiciona- do (0,164 g, 4,33 mrnol) em seguida a mistura é extinguida com MeOH (1 rriL), extraída com EtOAc (2 x 30 mL), lavada com HCI a IN (4 χ 50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 50 mL) e salmoura (2 χ 50 mL). A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado através de crornatograíia de coluna, eluindo com um gradiente de 20 - 50% EtO- Ac/hexano como eluerite paia produzir o composto titulo.
B. éster de lerc-butila de ácido (S)-3-formil-3,4-diidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
A uma solução de cloreto de oxalila (0,793 mL, 9,15 rnmol) em CH2Cl2 (11 mL) a -78°C é adicionado DMSO (1,03 mL, 15,25 mmol) gota a gota (evolução de gas observada) e a mislura agitada a -73°C- durante 1,5 horas. A esta é adicionada urna solução de éster de terc-butila de ácido (S)- 3-hidrometil-3,4-diidro-1H-isoquiriolina-2-carboxílico (0,803 g, 3,05 mmol) em CH2Cl2 (9 mL) e a mistura é agitada a -78°C durante 1,5 horas. Trietila- mina (3,4 rnL, 24,41 mrnol) é adicionada e a mistura é agitada durante 10 minutos a -78°C e em seguida aquecida a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura é exiraída com EtOAc (2 x 30 mL), lavada com HCl a 1N (1 χ 35 mL) e extraída novamente com EtOAc (1 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas uom HCI a 1N (2 x 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o composto título.
C. éster de terc-butila de ácido (S)-3-vinil-3,4-diidro-1H- isoquiriolina-2-carboxílico
A uma solução de brometo de metiltrifeniifosfônio (2,07 g, 5,3 mmol) em THF (20 mL) a -78°C é adicionado KHMDS (11,0 mL, 5,5 mrnol) 9 a mistura é agitada durante 1,5 horas. Uma solução de ésier de terc-butila de ácido (S)-3-formil-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (0,94 g, 3,6 mmol) em THF (10 mL) é adicionado e a solução agitada a -78°C durante 1,5 horas antes de aquecer a temperatura ambiente. A reação é extinguida com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos são lavados com HCl a 1N (3 x 35 mL), salmoura (2 χ 30 mL) e secados so- bre Na2SO4. A purificação através de cromatografia flash empregando um gradiente de O-15% de EtOAc/hexano produziu o composto titulo.
D. éster de terc-butila de ácido (S)-3-((E)-2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
A uma solução de õ-(2-benzilòxi-4-iodotenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,77 g, 1,4 mmol) e éster de terc- butila de ácido (S)-3-vinil-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (0,44 g, 1,7 mmol) em acetonitrilo (5 nrsL) em um recipiente de pressão é adicionado Et3N (0,32 mL, 2,3 mmol) seguido através de di-t-butil-tosfinobifenila (0,017 g, 0,057 mmol). A solução é desgaseificada através de pulverisação de ni- trogênio durante 10 minutos, e em seguida Pd(OAc)2 (0,006 g, 0,028 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e é diiuída com HCl a 1N e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura (3 x 30 mL) e secada sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificados através de cromatografia íiash empregando um gradien- te de 5 a 30% EtOAc em hexano para produzir o composto título.
E. 5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-(S)-2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3-il)- vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-((E)-2-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- vinil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (0,22 g, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) é adicionado TFA (3 mL). Após agitação a temperatura ambiente du- rante 1,5 horas a mistura é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto íítuio que é diretamente empregado na próxima etapa.
F. 5-{2-Βenziloxi-4-[(Ε)-2-((5)-2-metanossulfonil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-(S)-2-(1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetiisilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-S-ona (0,12 g, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) é adicionado trieti- lamina (0,15 mL, 1,0 mmol), seguido através de cloreto de metanossulfonila (0,020 mL, 0,25 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas em seguida é diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com HCl a 1N (2 χ 15 mL) e salmoura (1x15 mL). A camada orgânica é secada sobre NasSO4, concentrada a vácuo e empregada diretamente na próxima etapa 5 sem purificação adicional.
G. 5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-2-((S)-2-metanossulfonil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2-((S)-2-metanossulfonil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinclin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletii)- 1,2,5-tiadiazolidin-o-ona (0,107 g, 0,164 mmol) em DMF (10 mL) é adiciona- do CsF (0,980 g, 6,47 mmol). A mistura é agitada a 60°C durante 1,25 ho- ras, e em seguida diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HCl a 1N (2 χ 15 mL), seguido através de salmoura (2 χ 15mL). A camada orgânica é secada com Na2SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
H. 5-{2-Hidróxi-4-[2-((R)-2-metanossu!fORÍ!-1,2,3,4- tetraidrolsoquinolin-3-il)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2-((S)-2-metanossulfonil- 1.2,3,4-tetraidroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,090 g, 0,16 mmol) em EtOH (4 mL) é adicionado uma suspensão de Pd/C a 10% (0,1 g) em EtOH (6 mL). O recipiente de reação é estimulado duas vezes com H2 e agitado a temperatura ambiente durante 18 horas sob pres- são de balão de H2. A mistura é filtrada e purificada através de cromatogra- fia de fase reversa empregando um gradiente de 15 a 40% de EtOH/água para produzir o composto título como um sólido branco: tempo de retenção de LC = 1,0 minuto (Método A); (M + NH4)+ = 465.
Exemplo 201
5-{4-[2-((R)-2-Benzenossulfonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3-il)-etil]-2- hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 222</formula>
0 composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-(S)-2- (1,2,3,4-tetraídroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e cloreto de benzenossulfonila análogos ao Exem- plo 200, etapas F, G e H: tempo de retenção de LC = 1,26 minuto (Método A); (M + NH4)+ = 545.
Exemplo 202
5-(2-Hidróxi-4-[2-[2-(4-trifluorometilbenzenossulfonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-3-il]-etil}-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-(S)-2- (1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3-il-vinil]-fenil-l,1-dioxo-2-(2-trímetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e cloreto de 4-trifiuorometiibenzenossulfonila análo- go ao Exemplo 200, etapas F, G e Η: (M-1)- = 546.
Exemplo 203
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-fenilmetanossulfonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3- íl)-etil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 223</formula>
O composto título é preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[(E)-2- (1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-3-il)-vinil]-fenil}-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsiianiletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e cloreto de benzilsulfonila análogos ao Exemplo 200, etapas F, G e Η: (M-1)- = 492.
Exempio 204
5-{4-[2-(1,1-Dioxo-1,2-tiazinan-3-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 223</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[(E)-2-(1,1-dioxo-1,2-tiazinan-3-il)-vinil]- fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 3-vinil-[1,2]tiazinane 1,1-dióxido (107 mg, 0,664 mmol) (J. Org. Chem. 69, 6377 (2004)), 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo- 2-(2-trimetilsilanilenil) - 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (250 mg, 0,563 mmol), Pd(OAc)2 (13 mg, 0,058 mmol) e trietilamina (0,768 mL, 5,51 mmol) em MeCN (4 mL) é aquecida a 120°C durante 1:5 horas em um mecanismo de microonda. A mistura reacional é concentrada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título.
B. 5-{4-[2-(1,1 -Dioxo-1,2-tiazinan-3-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-{2-benziióxi-4-[(E)-2-(1,1- dioxo-1,2-tiazinan-3-il)-vinil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-3-ona análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 388; tempo de retenção de HPLC = 0,61 min. (Método A)
Exemplo 205
N-{(1R*,2S*)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicioexil}-metanossuifonamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
A. 5-[4-((1S*,2R*) -2-Aminocicloexilmetil)-2-benzilóxi-fenil]-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de éster de terc-buiiia de ácido ((1R*,2S*)-2-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimelilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}- cicloexil)-carbâmico (Exemplo 66, etapa C) (450 mg, 0,714 mmol) em cloreto de melileno (5 mL) é adicionado TFA (5 mL) e a solução é agitada a tempe- ratura ambiente durante 15 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. N-((1 R*,23*) -2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-cicloexil)- metanossulfonamida
A uma soiução de 5-[4-((1S*,2R*)-2-aminocicloexilmetil)-2- benzilóxi-fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetiisilaniletil)-1,2,5-tiadiazolid;n-3-ona (153 mg, 0,238 mmol) e diisopropiletilamina (92 mg, 0,712 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) é adicionado cloreto de metanossulfonila (30 mg, 0,258 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura é vertida em HCl a 1N e extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto título.
C. N-{(1 R*,2S *) -2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il}-benzil]-cicloexil}-metanossulfonamida
A uma solução de N-((1 FT,2S*) -2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-cicloexil)- metanossulfonamida (118 mg, 0,194 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado CsF (118 mg, 0,78 mmol) e a mistura é agitada a 90°C durante 1 hora. Ace- tato de etila é adicionado e a mistura é lavada com HCl a 1N e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
D. N-{(1R*,2S *) -2-[3-Hidróxí-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- íl)-benzil]-cicloexil}-metanossulfonamida
O composto título é preparado de N-{(1R*,2S*) -2-[3-benzilóxi-4- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}-benzil]-cicloexil}-metanossulfonamida análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 416; tempo de retenção de HPLC = 0,84 min. (Método A).
Exemplo 206 e 207
N-{(1 R,2S)-2-[3-Hídróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-benzil]- cicloexil}-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
N-{(1S,2R)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-metanossulfonamida <formula>formula see original document page 226</formula>
éster de íerc-buíila de ãcido í(1R*,2S*) -2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-H]-benzil}-cicioexil)- carbâmico racemico (Exemplo 66, etapa C) é separado em seus enantiome- ros através de HPLC quiral. Cada enantiòmero é convertido ao produto final análogo ao Exemplo 205. Exemplo 206: MS (M-1)- = 416; tempo de retenção de HPLC = 0,83 min. (Método A). Exemplo 207: MS (M-1)" = 416; tempo cie retenção de HPLC = 0,82 minuto, (Método A).
Exemplo 208
{(1 R*,2S*) -2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-amida de ácido etanossulfônico
<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto título é preparado de 5-[4-((13*,2R*) -2- aminocicloexilmetil)-2-benziióxi-fenii]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona e cloreto de etanossulfonila análogos ao Exemplo 205, etapas B, C e D. MS (M-1)- = 430; tempo de retenção de HPLC = 0,91 min. (Método A).
Exemplo 209
N-{(1 R*,2S*) -2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-benzenossulfonamida <formula>formula see original document page 227</formula>
O composto título é preparado de 5-[4-((1S*,2R *)-2- aminocicloexilmetii)-2-benzilóxi-fenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona e cloreto de benzenossulfonila análogo ao Exemplo 205, etapas B, C e D. MS (M-1)- = 478; tempo de retenção de HPLC = 1,10 min.
(Método A).
Exemplo 210
(S)-2-Benzenossulíonilamino-3-[3-hidróxí-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-pentilpropionamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
A. éster de terc-butiia de ácido (S)-2-benzenossulfonilamino-3- {3-benziloxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]- fenil}-propiônico
A uma solução de éster cie terc-butila de ácido (S)-2-amino-3-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-{2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- propiônico (Exemplo 132, etapa C) (10 mg, 0,249 mmol) e trietilamina (51 mg, 0,5 mmol) em MeCN (5 mL) é adicionado cloreto de benzenossulfonila (44 mg, 0,249 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre cloreto de metileno e HCI a 1N. A fase orgânica secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 - 40% de E- tOAc/hexano como eluente para produzir o composto título: (M-1)- = 700.
B. Ácido (S)-2-benzenossulfonilamino-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4- trioxo-5-(2-trimetilsilaniíetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ií]-fenil}-propiônico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-2- benzenossulfonilamino-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniSetil)- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiônico (80 mg, 0,114 mmol) em 12 mL de TFA/CH2CI2 (5:1) é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A solu- ção é concentrada, e em seguida quatro vezes redissolvida ern CH2CI2 e reconcentrada para produzir o composto título: (M-1)- = 644.
C. (S)-2-Benzenossulfonilamino-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,54iadiazclidin-2-il]-fenil}-N-pentiipropionamida
A uma solução de ácido (S)-2-benzenossulfonilamino-3-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimétilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}- propiônico (70 mg, 0,108 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) é adicionado EDCI (31 mg, 0,162 mmol) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 3 minutos. A esta é adicionado n-pentiíarnina (10 mg, 0,119 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromato- grafia flash empregando um gradiente de 0 - 100%. de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título: (M-1)- = 713.
D. (S)-Benzenossulfonilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-pentilpropronamida
Os grupos de proteção são removidos análogos ao Exemplo 51, etapas B e C para produzir o composto título: (M-1)- = 523. tempo de reten- ção de HPLC: 0,94 minuto (Método A).
Exemplo 211
(S)-2-Benzenossulfonilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5- tladiazolldln-2-il)-fenil]-N-(4-fenilbutil)-propionamida <formula>formula see original document page 229</formula>
O composto título é preparado de ácido (S)-2- benzenossulfonilamino-3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetisilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiõnico e 4-fenilbutilamina análogos ao E- xemplo 210, etapas CeD: (M-1)- = 535. tempo de retenção de HPLC: 1,27 rnin. (Método A).
Exemplo 212
N-{(S)-1-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
A. Acido (S)-2-benzenossulfonilamino-3-[3-benzilóxi-4-{1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiônico
A uma solução de ácido (S)-2-benzenossulfonilamino-3-{3- benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidín-2-il]-fenil}- propiônico (110 mg, 0,17 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado CsF (130 mg, 0,35 mmol) e a mistura é aquecida a 60eC durante 3 horas. Depois que a mistura é resfriada a temperatura ambiente. HCf a 1N é adicionado e a mis- tura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e salmoura em seguida secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pres- são reduzida para produzir o composto título.
B. (S)-N-(2-Aminofenil)-2-benzenossulfonilamino-3-[3-benzilóxi- 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida
A uma solução de ácido (S)-2-benzenossulfonilamino-3-[3- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiônico (110 mg, 0,2 mmoi) em DMF (5 mL) é adicionado diis.opropiietilamina (0,038 mL, 0,22 mmol) e HATU (84 mg, 0,22 mmol), A mistura é agitada a temperatura am- biente durante 10 minutos em seguida uma solução de 1,2-diaminobenzeno (26 mg, 0,24 mrnol) em DMF (1 mL) é adicionado e agitação é continuada durante 48 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa
C. N-{(S)-1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzenossulfonamida
Uma soiução de (S)-N-(2-aminoíenil)-2-benzenossuiíoniíamino- 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida em ácido acético é agitada a 60°C durante 4 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
D. N-{(S)-1 -(1 H-Benzolmidazol-2-il)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzenossulfonamida
Uma solução de N-{(S)-1-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-[3-benzilóxi- 4-(1.1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzenossulfonamida e K2CO3 (50 mg) em 10 mL de EtOH/água (1:1) é hidrogenado sobre Pd/C a 10% (100 mg) a 1 atm durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa seguido através de liofilização para produzir o composto títu- lo como um solido rosa. (M-1)-: 526. tempo de retenção de HPLC: 0,98 min. (Método A).
Exemplo 213
[({2-[4-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-3- hidroxifenil]etil}amino)suifonil]carbamato de terc-Butila <formula>formula see original document page 231</formula>
A. [({2-[4-(1,1 -dioxido-4-oxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-3-benziloxifenil]etil}amino)sulfonil]carbamato de terc- butila
O composto título é preparado de sal de TFA 5-[4-(2-aminoetil)- 2-benziloxifenil]-l,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazodin-3-ona (E- xemplo 67, etapa A), isocianato de clorossulfonila e t-butanol análogos ao Exemplo 55, etapa D.
B. [({2-[4-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-3- hidroxifenil]etil}amino)sulfonSI]carbamato de terc-butila
Os grupos de proteção são removidos de [({2-[4-(1,1-dioxido-4- oxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-3- benziloxifenil]etil}amino)sulfonil]carbamato de terc-butila análogo ao Exem- plo 67, etapas CeD: (M-1)- = 449. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (br. s„ 9 H) 2,63 (br. s., 2 H) 2,95 (br. s., 2 H) 4,01 (br. s„ 2 H) 6:59 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,68 (br. s., 2 H) 7,29 (d, J = 7,83 Hz1 1 H) 8,98 (br. s., 1 H)
Exempio 214
1-Cicloexil-3-[2-[3-hidróxí-4-(1,1 f4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- etil}-uréia
<formula>formula see original document page 231</formula>
A. 1-(2-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)-3-cicloexiluréia
A 5-[4-(2-aminoetil)-2-benzi!oxifenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadia2oliclin-3-ona (0,25 g, 0,434 mmol) (Exemplo 67, etapa A) em 5 mL de dioxano é adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,87 mmol), seguido através de isocianato de cicloexila (0,11 mL, 0,87 mmol) e a mistura aquecida a 85°C durante 1 hora. A mistura reacional é concentrada e em seguida dividida entre EtOAc e HCl a 1N. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca- das, e evaporadas para produzir um óleo laranja cru que é purificado através de cromatografia flash para produzir o composto título como uma espuma.
B. 1-Cicloexil-3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-etil}-uréia
O sal de potássio do composto título é preparado por remoção dos grupos de proteção anáiogo ao Exemplo 67, etapas C e D: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,00 - 1,11 (m. 1 H) 1,06 (t J = 6,95 Hz1 2 H) 1,19 - 1,30 (m, 2 H) 1,51 (d, J = 12,13 Hz, 1 H) 1,62 (dd, J = 9,09, 4,04 Hz, 2 H) 1,72 (dd, J = 12,13, 3,54 Hz, 2 H) 2,59 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,19 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,34 (dd, J = 13,89, 6,06 Hz, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 5,70 (br. s., 1 H) 6,67 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 6,75 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 9,81 (br. s., 1 H)
Exemplos 215 a 218
Os compostos seguintes são preparados empregando 5-[4-{2- aminoetil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona e um isocianaío apropriado análogo ao Exemplo 214.
<table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table>
Exemplo 219
1-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-etil}-uréia
<formula>formula see original document page 234</formula>
A. 5-[2-Hidróxi-4-(2-isocianatoetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2.5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-[4-(2-aminoetil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,266 g, 0,46 mmol) (Exemplo 67, etapa A) e diisopropiletilamina (0,177 mL, 1,02 mmol) em uma quantida- de mínima de CH2Cl2 gota a gota é adicionado durante um período de 30 minutos para triposgênio (0,051 g, 0,17 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (10 mL). Esta solução é diretamente empregada na próxima etapa.
B. 1-(2-{3-Benzilóxi-4-[1,1 ,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil}-etil)-3-(2,4-dimetoxibenzil)-uréia
À solução acima é adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,069 mL, 0,46 mmol) e diisopropiletilamina (0,097 mL, 0,555 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura crua é evaporada e dividida entre EtOAc e HCl a 1N. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com bicarbonato de sódio saturado e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amare- lo,
C. 1-(2,4-Dimetóxi-benzil)-3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenii]-etii}-uréia
O sal de potássio do composto título é preparado por remoção dos grupos de proteção análogos ao Exemplo 67, etapas C e D: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,56 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 3,20 (d, J = 19,96 Hz, 1 H) 3,20 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 3,75 (d, J = 14,65 Hz, 6 H) 4,01 (s, 2 H) 4,07 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 5,90 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 6,07 (t, J = 5,94 Hz, 1 H) 6,47 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 Η) 6,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 Η) 6,58 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η) 6,67 (d, J = 1.52 Hz, 1 Η) 7,05 (d, J = 8,34 Hz, 1 Η) 7,28 (d, J = 8,08 Hz, 1 Η) 8,91 (br. s., 1 Η)
Exemplos 220 a 224
Os compostos seguintes são preparados empregando 5-[2- hidróxi-4-(2-isocianatoetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e uma arnina apropriado análogos ao Exemplo 219. Pelo exemplo 224, o grupo Boc é removido do Exemplo 223 com HCI/dioxano.
<formula>formula see original document page 235</formula> <table>table see original document page 236</column></row><table>
Exemplos 225 a 227 Os compostos seguintes são preparados empregando 5-[4-(3- aminopropil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 74, etapa A) e um isocianato apropriado análo- go ao Exemplo 214. <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table>
Exemplo 228
3-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2;5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-1H- quinazoline-2,4-diona
<formula>formula see original document page 238</formula>
O composto título é preparado de 5-[4-í3-aminopropil)-2- benziloxifenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e és- ter de etila de ácido 2-isocianatobenzóico análogo ao Exemplo 214. Cicliza- ção para a quinazolina ocorre durante a etapa de desproteção de TMS-etila. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,85 (dq, J = 7,71, 7,54 Hz, 2 H) 2,51 - 2,56 (m, 2 H) 3,92 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 6,63 (dd, J = 8,08, 2,02 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 15,41, 1,26 Hz, 1 Η) 7..91 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H) 8,93 (br. s., 1 H)11,36 (br. s., 1 H)
Exemple 229
etilamida de ácido 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-piperidina-1-carboxilico <formula>formula see original document page 239</formula>
A. etilamida de ácido 3-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-piperidina-1-carboxílico
O composto título é preparado empregando 5-(2-benzilóxi-4- piperidin-3-il-metilfenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona (Exemplo 192, etapa A) e isocianato de etila análogo ao Exemplo 214, etapa A.
B. etilamida de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-pipendina-1-carboxílico
O sal de potássio do composto título é preparado por remoção dos grupos de proteção análogos ao Exemplo 67, etapas CeD: (M-1) = 395. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,99 (d, J = 3,28 Hz1 4 Η) 1,25 (br. s., 1 H) 1,53 (br. s„ 2 H) 1,61 (br.s., 1H) 2,25 (br. s„ 2 H) 2,38 (d, J = 11,37 Hz, ι H) 2,63 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 3,01 (br. s., 2 H) 3,76 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 3,88 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 4,02 (br. s„ 2 H) 6,35 (br. s., 1 H) 6,57 (br. s., 1 H) 6,64 (br. s., 1 H) 7,27 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 9,01 (br. s., 1 H)
Exemplo 230
5-(2-Hidróxi-4-metanossulfoniimetilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 239</formula>
A. 2-Benzilóxi-4-metilsulfanilmetil-1-nitrobenzeno A uma solução de 2-benzilóxi-4-bromometil-1-nitrobenzeno (E- xempio 83, etapa C) (1,0 g, 3,1 mmol) em 20 mL DMF é adicionado tiometó- xido de sódio (228 mg, 3,26 mmol). A solução é agitada a temperatura am- biente durante 2 horas em seguida água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um liquido amarelo.
B. 2-Benziloxi-4-metilsulfanilmetilfenilamina
A urna solução agitada de 2-benzilóxi-4-metilsulfanilmetil-1- nitrobenzeno (900 mg, 3,11 mmol) EtOH (80 mL) é adicionado SnCI2 (3,53 g, 18,7 mmol) e a solução é refluxada durante 2 horas. Depois que a mistura e resfriada a temperatura ambiente o EtOH é removido sob pressão reduzi- da e EtOAc é adicionado. A solução é lavada com NaOH a 1N, água, sal- moura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregan- do hexano/EtOAc (5: 1) como eluente para produzir o composto título como um líquido amarelo. NMR (CDCI3): 7,44 - 7,31 (m, 5H), 6,85 (d. J = 1,77 Hz, 1H), 6,72 - 6,70 (dd, J = 1,77 Hz, 7,83 Hz, 1H), 6,66 - 6,64 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,95 (s, 3H): (M + 1)+ = 260.
C. Ester de metila de N-sulfamoil-N-(2-benzilóxi-4- metilsulfanilmetilfenil)glicina
Preparado de 2-benzilóxi-4-metilsulfanilmetilfenilamina análogo ao Exemplo 83, etapas Η, I e J: (M-1) - = 441.
D. Éster de metila de N-sulfamoil-N-(2-benzilóxi-4- metilsulfonilmetilfenil)glicina
A uma solucao de Ester de metila de N-sulfamoil-N-(2-benziloxi- 4-meiilsulfanilmetilfenil)glicina (100 mg, 0,24 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) é adicionado mCPBA (130 mg, 0,53 mmol) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. NaHCO3 saturado é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e sal- moura em seguida secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente é remo- vido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelado.
Ε. 5-(2-Hidróxi-4-metanossulfonilmetilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Preparado de Éster de meíila de de N-sulfamoil-N-(2-benzilóxi-4- metilsulfonilmetilfenil)glicina analogomente oa Exemplo 83, etapas K e L: (M -1) - = 319. tempo de retenção de HPLC: 0,82 min. (Método B).
Exemplo 231
5-(4-Etanossulfonilmetil-2-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- nitrobenzeno e etanotiolato de sódio analogo ao Exemplo 230: NMR (δ, DMSOd6): 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,99 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,3-Hz) (M - 1) - = 333; MS de Alta Resolução (M - 1) - = 333,0224
Exempio 232
5-[2-Hidróxi-4-(propano-2-sulfonilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxí-4-bromometil-1 - nitrobenzeno e 2-propanotiolato de sódio análogo ao Exemplo 230: (M - 1) - = 347; tempo de retenção de HPLC = 0,52 min. (Método A).
Exemplo 233
5-(4-Benzenossulfonilmetil-2-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- nitrobenzeno e benzenotlolato de potássio anáiogo ao Exempio 230: (M - 1) - = 381. tempo de retenção de HPLC: 0,79 min. (Método A).
Exemplos 234 a 236
Os compostos seguintes são preparados analogamente ao E- xemplo 230 com a modificação de que um equivalente de mCPBA é empre- gado na oxidação (etapa D).
<table>table see original document page 242</column></row><table> Exemplos 237 a 239
Os compostos seguintes são preparados análogo ao Exemplo 230 com a modificação que a etapa de oxidação é omitida e o grupo de pro- teção de benzila é removido na última etapa com BBrs análogo ao Exemplo 85, etapa l.
<table>table see original document page 243</column></row><table>
Exemplo 240
5-[4-(2-Benzenossulfoniletil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 243</formula>
A. 5-[4-((E)-2-Benzenossulfonilvinil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (80 mg, 0,18 mmol), etenossulfoniibenzeno (37 mg, 0,22 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg) e trietilamina (186 mg, 1,84 mmol) em MeCN (2 mL) é aquecido a 120°C em um mecanismo de microondas durante 15 minutos. A mistura é filtrada, vertida em EtOAc e é lavada com HCl a 1N e salmoura em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 483.
B, 5-[4-(2-Benzenossulfoniletil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[4-((E)-2- benzenossulfonilvinil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona a- nálogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 395; tempo de retenção de HPLC = 1,04 minutos (Método A).
Exemplo 241
5-[4-(4-Benzenossuífonilbutil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 244</formula>
A. 4-fenilsulfanilbutiléster de ácido acético
A uma suspensão de NaH (60%, 0,91 g, 23 mmol) em DMF ani- droso(20 mL) a temperatura ambiente é adicionado benzenotiol gota a gota (2,5 g, 22,7 mmol) em DMF (5 mL). A misiura é agitada durante 10 a 15 mi- nutos em cujo tempo fica claro e amarelo. A mistura é resfriada para 0°C em um banho de gelo em seguida 4-bromobutilacetato (4,5 g, 22,3 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado gota a gota e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é vertida em HCl a 1N (50 mL) e extraí- da com MTBE (2x). Os extratos orgânicos combinados são lavados com saimoura (2x) e secados sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo. Β. 4-Benzenossuifonilbutiléster de ácido acético
Mononperoxiftalato de magnésio -6H20 (80%, 17 g, 1,2 equiva- lentes) é dissolvido em metanol (50 mL), em seguida adicionado rapidamen- te a uma mistura resfriada (O°C) de 4-fenilsulfanilbutiléster de ácido acético (6,4 g, 28,5 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e o branco resultante precipitado é filtrado e enxaguado com CH2CI2. O filtrado é concentrado para um óleo amarelo. Água (100 mL) é adicionada (pH acídico nesie ponto) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com NaHCOs e salmoura ent seguida secados sobre MgSO4. O sol- vente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título co- mo um óleo laranja claro.
C. 4-Benzenossulfonilbutan-1-ol
A uma mistura de 4-benzenobutiléster de ácido acético (6,5 g, 25,3 mmol) em MeOH (30 mL) a temperatura ambiente é adicionado NaOH (1,5 g, 37,5 mmol) em água (5 mL). A mistura é agitada a temperatu- ra ambiente durante 1 hora em seguida o solvente é removido sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado HCl a 1N (40 mL) em seguida a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada sobre MgSO4 e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo.
D. (4-lodobutano-1-sulfonil)-benzeno
A uma solução de imidazol (1,4 g, 20,5 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) é adicionado PPh3 (5,4 g, 20,5 mmol). A solução é resfriada para O°C e iodo (5,2 g, 20,5 mmol) é adicionado em 2 porções. A mistura é deixada a- quecer a temperatura ambiente em seguida 4-benzenossulfonilbutan-1-ol é adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgâni- ca é lavada com uma solução de 20% de Na2S2O3 e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo puh- ficado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (1:1) como eiueníe para produzir o composto título como um sólido branco.
E. 5-[4-{4-Benzenossulfonilbutil)-2-hidroxifenil-1,1-díoxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e (4-iodobutano-1 - sulfonil)-benzenc> análogo ao Exemplo 57, etapas B, C e D: (M-1)- = 423. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,49 - 1,60 (m, 4 H) 2,40 (t, J = 6,69 Hz1 2 H) 4,01 (s, 2 H) 6,46 (s, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,65 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H) 7,85 - 7,90 (m, 2 H)
Exemplo 242
5-{4-[3-(1,1-Dioxotetraidrotiofen-2-il)-prop-1-inil]-2-hidroxifenil}-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 246</formula>
A. 1,1 -dióxido de 2-prop-2-inil-tetraidrotiofeno
A uma solução cie suiíolano (1,0 g, 8,32 mmol) em THF (5 mL) a -78°C é adicionado n-Butil lítio (5,7 mL de 1,6 M em hexano, 9,1 mmol) gota a gota e a solução é agitada a -78°C durante 20 minutos. A esta é adicio- nado uma solução de brometo de propargila (992 mg, 8,34 mmol) em THF (5 mL) gota a gota e a mistura é deixada aquecer durante a noite a tempera- tura ambiente. A mistura é extinguida com HCl a 1N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando hexano/EtOAc (6:4) como eluente para produzir o composto título.
B. 5-{2-BenziIóxi-4-[3-(1,1 -dioxotetraidrotiofen-2-il)-prop-1-inil]- fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 1,1-dióxido de 2-prop-2-inil-tetraidrotiofeno (53 mg, 0,34 mmol) em 1 mL de glima/água (9:1) é adicionado Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (14 mg), uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (164 mg, 0,37 mmol) em 1 mL de glima/água (9:1), trietilamina (68 mg, 0,67 mmol) e CuCl (13 rng, 0,13 mmol).
A mistura é aquecida a 120°C em um mecanismo de microondas durante 5 minutos em seguida é vertida em EtOAc. A mistura é lavada com HCl a 1N e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. C solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
C. 5-{4-[3-(1,1 -Dioxotetraidrotiofen-2-il)-prop-1-inil]-2- hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-{2-benziloxi-4-[3-(1,1-dioxoíetraidrotiofen-2- il)-prop-1-iriil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiacliazolidin-3-ona em cloreto de metile- no (5 mL) é adicionado BBr3 (0,35 mL de 1,0 M em cloreto de metileno) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificados por HPLC preparati- va seguido através de liofilização para produzir o composto título: (M-1)- = 383; tempo de retenção de HPLC = 0,72 minuto (Método A)
Exemplo 243
5-{4-[3-(1,1-Dioxotetraidrotiofen-2-il)-propil]-2-hidroxífenil}-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto título è preparado de 5-{2-benzilóxi-4-[3-(1,1- dioxotetraidrotioíen-2-il)-prop-1-inil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 57, etapa D. (M-1)- = 401, tempo de retenção de HPLC = 1,24 minutos (Método A)
Exemplo 244 5-[2-Hidróxi-4-(3-oxopentin-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 248</formula>
A. 5-[2-Benziióxi-4-((E)-3-oxo-pent-1-enil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (160 mg, 0,36 mmol), cetona de etilvinila (50 mg, 0,43 mmol) e Pd(OAc)2 (8 mg) em MeCN (2 mL) é adicionado trietiiamina (0,5 mL, 3,6 mmol) e a mistura é aquecida a 100°C em um recipiente de pressão durante 4 horas. A mistura é fiitrada e o solvente removido sob pressão re- duzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(3-oxopentil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-í2-benziÍóxi-4-((E)-3-oxo-pent-1-enil)-fenil]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (130 mg, 0,325 mmol) em 7 mL de Ε- tOH/água (2:5) é adicionado K2CO3 (53 mg, 0,39 mmol) e Pd/C a 10% (65 mg). A mistura é hidrogenada em 1 atm durante 2 horas em seguida o cata- lisador é filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através ae HPLC preparativa para produzir o composto título co- mo um sólido branco: (M - 1) - = 311. tempo de retenção de HPLC: 1,31 mi- nutos (Método A).
Exemplo 245
5-[2-Hidróxi-4-(2-metil-3-oxopentil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona <formula>formula see original document page 249</formula>
Α. 1 -(3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-2-metilpentan-3-ona
A uma solução cie pentan-3-ona (516 mg, 6 mmol) em THF (5 mL) a -78°C é adicionado gola a gota LiHMDS (6,6 mL de 1,0 de solução em THF1 6,6 mmol) durante um período de 15 minutos. A solução é agitada a - 78°C durante 2 horas em seguida uma solução de 2-benzilòxi-4-bromometil- 1-nitrobenzeno (Exemplo 83, etapa C) (963 mg, 3 mmol) em THF (5 mL) é adicionada gota a gota. A mistura é deixada aquecer durante a noite a tem- peratura ambiente e é extinguida com solução de cloreto de amónio satura- da. A mistura é extraída com EtOAc & a fase orgânica é em seguida lavada com salmoura secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 10 a 50% de EtOAc/hexano como eluente pa- ra produzir o composto título.
B. 1-(4-Amino-3-benziloxifenil)-2-metilpentan-3-ona
Uma mistura de 1-(3-foenzilôxi-4-nitrofenil)-2-metilpentan-3-ona (450 mg) e Pt/C (22 mg) em EtOAc (15 mL) é hidrogenada em 1 atm duran- te 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
C. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-metil-3-oxo-pentil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 1-{4-amino-3-benziloxifenil)-2- metilpentan-3-ona análogo ao Exemplo 83, etapas H-K.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(2-melil-3-oxopentil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de um cal de potássio em 5 mL de EtOH/água (1:1)) é adicionado 20 mg de Degussa Pd/C e a mistura resultante é hidro- genada em 1 atm durante 30 minutos. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através cie HPLC preparativa para produzir o composto título: 1H NMR (Ace- tonitrilo-d3) (7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,01 (m, 3H), 0,9 (t, J = 7,33 Hz, 3H). (M-1)- = 325. tempo de retenção de HPLC = 0,92 minuto (Método A).
Exampío 246
5-[2-Hidróxi-4-(2-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 250</formula>
A. (E)-3-(3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-2-metil-1 -fenilpropenono
Uma mistura de 3-benzilóxi-4-nitrobenzaldeído (83, etapa A) (2,57 g, 10 mmol), brometo de (1-metil-2-oxo-2-feriiletil)-triferiilfosfõnio (9,5 g, 20 rnrnol) e diisopropiletilamina (3,47 mL, 20 mmol) em tolueno (75 mL) é aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura ê resfriada a temperatura ambiente e o material insolúvel filtrado. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificados através de cromatografia flash empregando um gradiente de 10 a 50% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título como um óleo amarelo.
B. 3-(4-amino-3-benziloxifenil)-2-metil-1 -fenilpropan-1 -ona
Uma mistura de (E)-3-(3-benzilóxi-4-nitrüfenil)-2-metil-1- fenilpropenono (200 mg) e Pt/C (10 ma) em EtOAc (8 mL) é hidrogenada em 1 atm durante 8 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia flash em- pregando um gradiente de 10 a 25% EtOAc/hexano como eluente para pro- duzir o composto título. C. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado cie 3-(4-amino-3-beriziloxifenil)-2- metíl-1-fenilpropan-1-ona anàíogo ao Exemplo 83, etapas H-K.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(2-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de urn sal de potássio (15 mg) 5-[2-benziióxi-4-(2- metil-3-oxo-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona em 4 mL de EtOH/água (1:1) é hidrogenada sobre Degussa Pd/C (5 mg) em 1 atm durante 15 minutos. O catalisador é filtrado e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa seguido através de liofilização para produzir o composto título: (M-1)- = 373. tempo de retenção de HPLC = 1,13 minutos (Método A).
Exemplo 247
5-[4-(2-Benzoilbutil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 251</formula>
A. 2-(3-Benzílóxi-4-nitrobenzil)-1-fenilbutan-1-ona
A uma solução de 1-fenilbutan-1-ona (203 mg, 1,37 mmol) em THF (2,5 mL) a -78eC é adicionado gota a gota LiHMDS (1,62 mL de 1,0 M cie solução de em THF, 1,62 mmol) durante um período de 15 minutos. A solução é agitada em seguida a -78°C durante 1 hora uma solução de 2- benzilóxi-4-bromometil-1-nitrobenzeno (Exemplo 83, etapa C) (400 mg, 1,25 mmol) em THF (2,5 mL) é adicionada gota a gota. A mistura é deixada a- quecer a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora em seguida é ex- tinguida com solução de cloreto de amônio saturada. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgámica é lavada com salmoura em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de crornatografia flash empregando um gradien- te de 5 a 1 00% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título.
B. 5-[4-(2-Benzoilbutil)-2-benziloxifenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)-1- fenilbutan-1-ona análogo ao Exemplo 83, etapas H - K.
C. 5-[4-(2-Benzoilbutíl)-2-hidroxifenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de um sal de potássio (45 mg) em 4 mL de E- tOH/água (1:1) é hidrogenada sobre Degussa 5% de Pd/C (7 mg) em 1 atm durante 6 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido sob pres: são reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 387. tempo de reten- ção de HPLC = 0,60 minuto (Método C).
Exemplo 248
5-[4-(2-Benzoilpentil)-2-hidroxifenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 252</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil- 1-nítrobenzeno e 1-fenilpentan-1-ona análogo ao Exemplo 247: (M-1)- = 401.
Exemplo 249
5-[2-Hidróxi-4-(3-oxo-2,3-difenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 253</formula>
Α. (E)-3-(3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-1,2-difenilpropenono
Uma mistura de 3-berizilóxi-4-nitrobenzaldeído (2,57 g, 10 mmol), 1,2-difeniletanona (2,35 g, 12 mmol), piperidina (0,6 mL) e ácido acé- tico (0,6 mL) em tolueno (50 mL) é refluxado sob condições Dean-Stark du- rante 3 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo puri- ficados através de cromatografia flash empregando um gradiente de 6 a 25% de EtOAc/hexano como eiuente para produzir o composto título como um óleo amareio.
B. 3-(4-amino-3-benziloxifenil)-1,2-difenilpropan-1-ona
Uma solução de (E)-3-(3-benzilóxi-4-nitrofenil)-1,2- difenilpropenona (200 mg) em EtOAc é hidrogenada sobre Pt/C (37,5 mg) em 1 atm durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o solvente evaporado para produzir o composto título como um óleo amarelo: (M + 1)+ = 408.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(3-oxo-2,3-difenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 3-(4-amino-3-benziloxifenil)- 1,2-clifenilpropan-1-ona análogo ao Exemplo 247, etapas BeC (M-1)- = 435. tempo de retenção de HPLC = 1,36 (Método A)
Exemplo 250
5-[4-(2-benzil-3-oxo-3-fenilpropil)-2-hidroxifenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 254</formula>
Α. 2-Βenzil-3-(3-benziloxi-4-nitrofenil)-1-fenilpropan-1-ona.
A uma solução de 1,3 difenilpropan-1-ona (231 mg, 1,1 mmol) em THF (2,5 mL) a -78°C é adicionado gota a gota LiHMDS (1M em THF, 1,3 mL), durante um período de 15 minutos. A mistura é agitada a -78°C du- rante 30 minutos em seguida uma solução de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- nitrobenzeno (321 mg, 1 mmol) em THF (2,5 mL) é adicionada durante um período de 15 minutos. A mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente e agitada du- rante 45 minutos. A mistura é diluída com EtOAc, resinada a -25°C e uma solução de cloreto de amõnio saturado é adicionada gota a gota. A fase or- gânica é lavada com cloreto de amònio saturado e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir produto cru que é purificado empregando cromatografia flash para produzir o composto tííuio como uma goma.
B. 3-(4-amino-3-benziloxlfeníl)-1,2-dífenilpropan-1-ona
Uma solução de 2-benzil-3-(3-benzilóxi-4-nitrofenil)-1- fenilpropan-1-ona (200 mg) em EtQAc (5 mL) é hidrogenada sobre Pt/C a 5% (15 mg) em 1 atm durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado para produzir o composto título como uma goma:: (M + 1)+ = 422.
C. 5-[4-(2-benzil-3-oxo-3-fenilpropil)-2-benziloxifenil3-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado de 3-(4-amino-3-benziloxifenii)- 1,2-difenilpropan-1-oria análogo ao Exemplo 83, etapas H - K.
D. 5-[4-(2-benzil-3-oxo-3-fenilpropil)-2-hidroxÍfeníl]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Uma mistura de 5-[4-(2-benzil-3-oxo-3-fenilpropil)-2- berziloxifenil]-1,1-clioxo-1,2,5-tiadiazolídin-3-ona (40 mg, 0,069 mmol) e 7 mg de Degussa Pd/C a 5% em 4 mL de etanol/água (1:1) é hidrogenado em 1 aím durante S horas a temperatura ambiente. O catalisador é filtrado atra- vés de Celita1 lavado com 1:1 etanol/água e o filtrado concentrado sob pres- são reduzida. O resíduo resultante é tirado quatro vezes com etanol e o sóli- do resultante é triturado com éter e secado para produzir o composto título como um sólido: (M-1)- = 449. tempo de retenção de HPLC = 0,88 minuto (Método C).
Exemplo 251
5-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-3-fenilpropil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tifídiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 255</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-(2,2-dimetil-3-oxo-3-fenilpropil)-fenil]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- niirobenzeno e 2-metil-1-fenilpropan-1-ona análogo ao Exemplo 247, etapas A e B.
B. 5-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-3-fenilpropil)-2-hidroxifenil]-1,1-díoxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de um sal de potássio (60 mg) em 4 mL de E- tOH/água (1:1) é hidrogenado sobre Degussa Pd/C a 5% (15 mg) em 1 atm durante 30 minutos. C catalisador e filtrado e o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter para produzir o composto título como um sólido: (M-1)- = 387. Tempo de retenção de HPLC = 1,42 mi- nuíos (Método A).
Exemplo 252 5-[2-Hidróxi-4-(1 -oxo-índan-2-ilmetil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- riitrobenzeno e 1-indanona análogo ao Exemplo 251: (M-1)- = 371. Tempo de retenção de HPLC - 1,17 minutos (Método A).
Exempio 253
5-[2-Hidróxi-4-(6-oxo-6,7,8,9-teíraidro-5H-benzocicloepten-5-ilmetil)- fenil-l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 256</formula>
A. 5-(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-5,7,8,9- tetraidrobenzocicloepten-6-ona
A uma solução agitada de diisopropilamina (0,31 mL, 2,19 mmol) em THF (5 mL) a O°C é adicionado n-Butil lítio (1,6 M em hexano, 1,37 mL, 2,19 mmol) gota a gota e a solução é agitada em seguida a O°C durante 20 minutos e resfriada a -75°C. A esta é adicionado uma solução de 5,7,3,9-tetraidrobenzocidoepten-6-ona (J. Med. Chem. 40, 3516 (1997)) (350 mg, 2,19 mmol) em 2 THF é adicionado gota a gota. Depois de uma hora, uma solução de 1-benzilóxi-4-brürriometil-2-nitrobenzeno (705 mg, 2,19 mmol) em THF (2 mL) é adicionada gota a gota e a mistura é deixada aquecer durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é extinguida com NaHCO3 saturado e a solução é com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, salmoura e secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando um gradiente de 25 a 75% de hexano/CH-Cb para produzir o composto título como um liquido amarelo. 1H NMR(CDCl3): 7,72 - 7,70 (d, J = S1OS Hz1 1H), 7,42 - 7,11 (m, 8H), 6,92 - 6,90 (dd, J = 1,27 Hz, 8,08 Hz, 1 H), 6,73 - 6,72 (m, 2H), 5,05 - 5,04 (d, J = 2,78 Hz, 2H), 4,0 - 3,96 (t, J = 7,08 Hz, 1H), 3,57 - 3,51 (q, J = 7,58 Hz, 1H), 3,05 - 3,01 (q, J = 6,06 Hz, 1H), 10 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 2.05 - 1,95 (m, 1 H),1,92 - 1,83 (m, 1 Η). (M - 1) - = 400.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(6-oxo-6,7,8,9-teíraidro-5H-benzocicloepten-5- ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)- 5,7,8,9-tetraidrobenzocicloepten-6-ona análogo ao Exemplo 83, etapas G - L: (M - 1)- = 399. Tempo de retenção de HPLC: 1,10 minutos (Método A).
Exemplo 254
5-[2-Hidróxi-4-(2-meíóxi-3-oxo-3-fenilpropil)-fenii]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromometil-1- riitrobenzeno e 2-metóxi-1-feniletanona análogo ao Exemplo 251: (M-1)- = 389. tempo de retenção de HPLC = 1,03 minutos (Método A).
Exemplo 255
5-[2-Hidróxi-4-(3-hidróxi-2-metil-3-fenilpropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 258</formula>
A uma solução cie um sal de potássio (Exemplo 246, etapa C) em 5 mL de EtOH/água (1:1)) é adicionado 15 mg de Degussa Pd/C e a mistura resultante é hidroçienada em 1 atm durante 4 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título; (M-1)- = 375.
Exemplos 256 a 261
Os seguintes compostos são preparados das cetonas apropria- das análogos ao Exempio 255.
<table>table see original document page 258</column></row><table> <table>table see original document page 259</column></row><table>
Exemplo 262
5-(2-Hidróxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 81, etapa A) análogo ao Exemplo 136, etapa B.
B. 5-(2-Hidróxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A urna solução de 5-(2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (73 rng, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a O°C é adicionado gota a gota BBr3 a 1M (0,32 mL, 0,32 mmol) em CH2Cl2 e a reação é agitada a O°C durante 30 minutos. A mistura é extinguida com água (1 mL) seguida por lavagem corri Et2O. A camada aquosa é concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo cru é purificado através de cromatografia em uma coluna de C18 empregando um gradiente de 0 a 15% de EtOH/água como eluente pa- ra produzir o composto título: (Μ - H) - = 253; 1H NMR (MeOD) (7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4,69 (q, J = 6,48 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,63 (s, 1H), 1,34 (d, J = 6,57 Hz, 3H). Exemplo 263
5-[2-Hidróxi-4-{1-hidroxietil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tsadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto título é isolado como um produto lateral da despro- teção de 5-(2-benzilóxi-4-vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (e- xemplo 262, etapa B): (M-H) - = 271; 1H NMR (MeOD) (7,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,28 (s, 2H).
Exemplo 264
5-[2-Hidróxi-4-(2-hidroxiexil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
A. 5-[2-benzilóxi-4-((E)-hex-1-enil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benziióxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,45 mmol), ácido trans-1 -hexen-1 -ilborônico (77 mg, 0,676 mmol), PPh3Pd ligado a resina (692 mg, carregando 0,13 mmol/g) e Na2CO3 aquoso (0,9 mL de uma solução a 2M) em DME (3 mL) é colocada em um frasco de microondas e aquecida a 110°C durante 30 minu- tos. A mistura é filtrada, é diluída com EtOAc e é lavada com HCl a 1N. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removidos sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título. Β. 5-[2-Benzilóxi-4-(3-butiloxiraniI)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução agitada de 5-[2-benzilóxi-4-((E)-hex-1-enil)-fenil]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (10 mg, 0,275 mmol) em acetona (10 mL) é adicionado uma solução de DMDO (0,56 mM, 4,9 mL, 0,413 mmol) em acetona. Esta mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, em cujo ponto a LCMS da reação indica conversão completa para o epóxido desejado. A mistura reacional é diluída com EtOAc e concentrada 3x para remover completamente o DMDO volátil. O EtOAc restante é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo que é diretamente empre- gado na próxima etapa.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(2-hidroxihexii)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-[2-benzilóxi-4-(3-butiloxiranil)-íenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (110 mg) e Pd(OH)2 (11 mg) em EtOAc (5 mL) é hidrogeriada em 1 atm durante 48 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado através cle HPLC preparativa para produ- zir o composto titulo: (M-1)- = 327; tempo de retenção de HPLC = 0,93 minu- to (Método A).
Exemplo 265
5-[2-Hidróxi-4-(3-hidroxibutil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 261</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-o-ona e but-3-en-2-ol análogo ao Exemplo 44: (M- 1)- = 299; tempo de retenção de HPLC = 1,16 minutos
(método B)
Exemplo 266
5-{2-Hidróxi-4-[2-(1-hidroxicicloexil)-etil]-fenil}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 262</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 1-vinil-cicloexanol análogo ao Exemplo 44: (M-1)- = 353; tempo de retenção de HPLC = 1,35 minutos (Método A).
Exemplo 267
5-[2-Hidróxi-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-fenilbutil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tladíazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 262</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 1,1,1-trifluoro-2-fenil-but-3-en-2-ol análogo ao Exemplo 44: (M-1)- = 429; tempo de retenção de HPLC = 1,2S minutos (Método A).
Exemplo 268
5-(3-Hidroxibifenil-4-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 262</formula> A. 5-(3-Benziloxibifenil-4-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,45 mmol), ácido fenilborònico (180 mg, 0,83 mmoi), Pd(PPh3)4 (100 mg, 20% em mol) e Na2CO3 aquoso (0,33 mL de uma solução a 2M) em DME (3 mL) é colocada em um frasco de microon- das e aquecida a 110°C durante 15 minutos. A mistura é filtrada, é diluída com EtOAc e é lavada com HCl a 1N. A fase orgânica é secada sobre sulfa- to de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. 5-(3-Hidroxibifenil-4-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolldin-3-ona
O sal de potássio do composto título é preparado de 5-(3- benziloxibifenil-4-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 303. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,11 (t, J = 4,29 Hz, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 3 H) 7,37 - 7,47 (m, 3 H) 7,48 - 7,51 (m, 1 H) 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,59 - 7,68 (m, 1 H)
Exemplo 269
5-(3,3'-Diidroxibifenil-4-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
O sal de potássio do composto título é preparado de 5-(2- benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 3-(4,4,5,5- tetrameiil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol análogo ao Exemplo 268: (M-1)- = 319.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,14 (s, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 6,89 - 7,00 (m, 3 H) 7,19 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H)
Exemplo 270
Ácido [3'-Hidróxi-4'-(1,1,4-trioxo-1,2,5-ísadiazolidin-2-il)-bifenil-4-il3- acético <formula>formula see original document page 264</formula>
O sal de potássio do composto título é preparado de 5-(2- benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, ácido [4-(4,4,5,5- tetrametil-[1!3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético e PPh3Pd ligado a resina análogo ao Exemplo 268: (M-1)- = 361. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,21 (d, J = 9,85 Hz, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,95 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,08 Hz, 1 H)
Exemplo 271
5,5'-(3,3'-Diidroxibifenil-4-il)-1,1',1'-tetraoxo-1,1',2,2',5,5'- ditiadiazolidin-3,3'-ona
<formula>formula see original document page 264</formula>
A. 5,543,3MDÍs-benziloxibifenil-4-il)-1 ,1,1',1'-tetraoxo-2,2l-(2,2'- bis-trimetilsilaniletil)-1,1',2,2',5,5'-ditiadiazolidin-3,3,-ona
O composto título é isolado como um subproduto dimérico me- nor das reações de acopiamento de zinco (por exempio Exemplos 57, 59, 80, etc.)
B. 5,5'-3,3'-bis-benziloxibifenil-4-il)-1,1',1'-tetraoxo- 1,1',2,2',5,5'-ditiadiazolidin-3,3'-ona A uma solução de 5,5'-(3,3'-bis-benziloxibifenil-4-il)-l,1,1',1- tetraoxo-2,2,-(2,2,-bis-trimetilsilaniletil)-1,1',2,2',5,5,-ditiadiazolidin-3,3'-ona (0,55 g, 0,47 mmol) em THF (5 mL) é adicionado uma solução a 1,0M de TBAF (2 mL) em THF e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura é adicionado HCl a 1N e EtOAc. A fase orgânica é lava- da com HCI a 1N e NaCl saturada. A solução é secada sobre sulfato de só- dio e o solvente parcialmente removido sob pressão reduzida. Éter e hexano é adicionado e o precipitado resultante é filtrado para produzir o composto titulo como um pó laranja.
C. 5,5'-(3,3'-Diidroxibifenil-4-il)-1,1,1',1'-tetraoxo-1,1',2,2',5,5'- ditiadiazolidin-3,3'-ona
O sal de dipotássio do composto título é preparado de 5,5'-(3,3'- bis-benziloxibifenil-4-il)-1,1,1',1'-tetraoxo-1,1',2,2',5,5'-ditiadiazolidin-3,3,-ona análogo ao Exemplo 57, etapa D: 1H NMR (DMSO-d5 δ 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,0 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,15 (s, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,15 (s, 4 H) 6,85 (s, 2 H) 7,00 (s, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H)
Exemplo 272
5-(4-Furan-3-il-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 265</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-furan-3-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (163 mg, 0,37 mmol), ácido furan-3-borònico (62 mg, 0,550 mmol), fosfato de potássio (235 mg, 1,1 mmol), e dppf de paládio (9 mg, 0,011 mmol) em 6 mL de glima/água (9:1) é aquecida em um mecanis- mo de microonda a 12°C durante 25 minutos. A mistura é vertida em EtOAc e extraída com HCl a 1N e NaCI saturado. A fase orgânica é secada e o sol- vente é removido sob pressão reduzida deixar um semi-sólido cru que é crornatografada em uma coluna de Cis empregando um gradiente a 0 a 60% de água/acetonitrilo como eluente. O aquoso é liofilizado para produzir o composto título como um sólido higroscópico: 1H NMR (DMSOd6) (3,1 (s, 1H). 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,1 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (s, 2H); (M-1)- = 383.
B. 5-(4-Furan-3-il-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-furan-3-il-fenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (73 mg, 0,190 mmol) em EtOH (1 mL) é adicionado bicarbc-nato de potássio aquoso (0,190 mmol) e água (4 mL) e agitada du- rante 10 minutos. A solução resultante é hidrogeriada em 1 atm sobre Pd/C a 10% (7 mg) durante 4 horas. A mistura é filtrada através de Celita e liofili- zado para produzir o sal de potássio do composto título como um pó escuro: ponto de fusão = 230 - 235CJC, 1H NMR (DMSOd6) (8,0 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,8 (d, 2,0 Hz, 1H), 4,0 (s, 1H); (M-1 í = 293.
Exemplo 273
5-(2-Hidróxi-4-tíofen-3-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
O composto título é preparado empregando 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e ácido tiofeno-3-borônico aná- logo para o Exemplo 272: 1H NMR (DMSOd6 δ 9,68 (br s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m: 1H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,32 (s, 2H); (M-1)- = 309.
Exemplo 274
5-(4-Benzofuran-3-il-2-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 267</formula>
A. Éster de benzofuran-3-ila de ácido trifluorometanossulfôlnico
A uma solução cie berizofuran-3-ona (500 mg, 3,73 mmol) em cioreto de metilenc» (30 mL) a -20°C é adicionado trietilamina (1,13 g, 11,2 mmol) em seguida uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (1,58 g, 5,59 mmol) em cioreto de metiierio (5 mL) é adicionada gota a gota. A mistura e agitada a -20°C durante 1 hora em seguida ela é extinguida com solução de NaHCO3 a 8%. A fase orgânica è secada sobre sulfato de mag- nèsio e o solvente é removido sob pressão reduzida a uma temperatura me- nos que 30°C para produzir o composto título que é empregado diretamente na próxima etapa.
B. 3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano
A uma solução de Ester de benzofuran-3-iia de ácido trifluoro- metanossulfônico (a metade da quantidade de etapa A) em THF é adiciona- do trietilamina (732 mg, 7,23 rnmoi), 4,4,£,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3,2 mL de um 1,0M em THF, 3,2 mmol) e Pd(dppf)CI2 CH2Cb (76 mg, 0,096 mmol). A mistura é aquecida a 150°C sob condições de microondas durante 3 minutos. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzi- da. O óleo residual é purificado através de cromaíografia fiash empregando hexano/EtOAc (9:1) como eluente para produzir o composto título.
C. 5-(4-Benzoíuran-3-il-2-benziloxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benziióxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (80 mg, 0,18 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano (44 mg, 0,18 mmol), Cs2CO3 (235 mg, 0,72 mmol) e Pd(PPh3)4 (8 mg) em DMF (5 mL) é agitada a SOsC durante 7 horas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e é diluída com EtOAc, é lavada com água e salmoura e é secada sobre sulfato de magnésio. O SOlvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
D. 5-(4-Benzofuran-3-il-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título è preparado de 5-(4-benzofuran-3-il-2- benziloxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 57, etapa D: (M-1)- = 343. tempo de retenção de HPLC = 0,73 minuto (Método A).
Exemplo 275
5-[2-Hidróxi-4-(6-metoxibenzofuran-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1= dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 6-meto>:ibenzofuran-3-ona análogo ao E- xemplo 274: (M-1)- = 373; tempo de retenção de HPLC = 1,09 minutos. (Mé- todo A).
Exemplo 276
5-(2-Hidróxi-4-tiazol-5-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidín-3-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
A. 5-Tributilestananil-2-trimetilsilaniltiazol
A uma solução de n-BuLi (2,5M em hexano, 6,0 mL, 15 mmol) em éter (60 mL) a -78°C é adicionado uma solução de 2-(trimetilsilil)tiazol (2,0 mL, 12,5 rnmol) em éter (20 mL) gota a gota. A mistura é agitada em seguida a -TSsC durante 1 hora em seguida cloreto de tributilestanho (4,04 mL, 15 rnmol) em éter (25 mL) é adicionado gota a gota e a agitação é cori- tinuada a -78°C durante 1 hora. A mistura reacional é lavada com WaHCO3 saturado, secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada para produzir o composto título como um óleo amarelo empregado na próxima etapa sem purificação adicional: 1H MMR (CDCI3) (0,41 (s, 9H), 0,90 (t, J = S horasz, 9H), 1,14 (q, 6H), 1,13 (q, 6H), 1,54 (m, 6H), 8,06 (s, 1H); (M + D+ = 447.
B. 5-Tributilestananiltiazol
A uma solução de 5-tributilestarianil-2-trimetilsilaniltiazol (4,0 g, 9,0 niiriol) em THF é adicionado HCi Ientamentft (1.0N, 3 mL) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é extra- ída com éter, lavada com TJaHCO3 saturado, secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada para produzir o composto título como um óleo amarelo que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional: (M + 1)+ = 375.
C. 5-(2-Berizilóxi-4-íiazol-5-il-fenil)-1,1-dioxo- 2-(2-trímetilsilaniletil)-1.2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-tributilestananiltiazol (515 mg, 1,38 mmol) em MeCN (8 mL) é adicionado 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilanilelil)-1,2,5-tiaclizolidin-3-ona (500 mg, 0.919 mmol), Pd-(dba)3 (42 mg, 0,046 mmol) e tri-o-tolitíosfina (70 mg, 0,23 mmol). A mistura é em se- guida aquecida a 75°C durante 18 horas resfriada a temperatura ambiente. O material insolúvel e filtrado através de Celita e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna flash empregando hexano/EtOAc (1:1) como eluente para produzir o composto título como um sólido amarelo; 1H NMR (CDCi3) (0,01 ís, 9H), 1,01 (m, CH), 3,53 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 5H) 7,45 (d, J = 8 horasz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); (M + 1)+ = 502.
D. 5-(2-Benzilóxi-4-tiazol-5-il-fenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoIidin- 3-ona
A uma mistura de resina de PS-isocianato (2,0 g) em THF (5 mL) é adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 2,17 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A resina é filtra- da e o filtrado é adicionado a uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-tiazol-5-il- fenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (272 mg, 0,543 mmol) em THF (1 mL) e a mistura é agitada a 50fiC durante 18 horas. A mis- tura reaciotiai é resfriada e diluída com EtOAc, é iavada com HCl a 1N e secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resí- duo é purificado através de cromatografia de coluna eluindo com Me- OH/EtOAC para produzir o composto título como um sólido amarelo: (M + 1)+ = 402.
E. 5-(2-Hidróxi-4-tiazol-5-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-tiazol-5-il-fenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (87 mg, 0,217 mmol) em EtOH (2,5 mL) e água (22,5 mL) é adicionado Pd/C a 10% (100 mg) e a mistura é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2,5 horas. A mistura é filtrada através de Ceiita e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (CH3CN/água/TFA a 0,1%) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro: 1H NMR (CD3OD d6 δ 4,37 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 horasz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,35 (d, J = S horasz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); (M - 1) - = 310.
Exempio 277
5-(2-Hidróxi-4-tiazol-2-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 270</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-tiazol-2-il-fenil)-1 ,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de n-BuLi (2,5M em hexano, 0,44 mL, 1,1 mmol) em Et2O (1 mL) a -7S£C é adicionado 2-(trimetilsilil)tiazol (0,16 mL, 1,0 mmol) e a mistura reacional é agitada a -78°C durante 30 minutos. Cloreto de zinco (1,0 M em Et2O. 3,0 mL, 3,0 rnmol) é adicionado e a mistura é a- quecida a temperatura ambiente durante 30 minutos. O éter é removido sob pressão reduzida em seguida uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodoíenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniíetil)-1,2,5-tiadiazolidin-o-ona (250 mg, 0,46 mmo!) e Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,046 rnmol) em THF (1 mL) é adicionada. A solução amarela é agitada em seguida a temperatura ambiente durante 1 hora é a- quecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura é extinguida com HCI a 1N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concen- trada. O resíduo é purificado através de cromatografia empregando EtO- Ac/hexano como eluente para produzir o composto título como um soiido amarelo: 1H NMR (CDCI3) (0,01 (s, 9H), 0,83 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,27 - 7,37 im, 6H) 7,48 (m, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1H); (M + 1)+ = 502.
B. 5-(2-BenziÍóxi-4-íiazo!-2-il-fenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-tiazoi-2-il- fenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 276 e é empregado na próxima etapa sem purificação adicional: (M + 1)+ = 402.
C. 5-(2-Hidróxi-4-tiazol-2-il-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
A uma suspensão de 5-(2~benzilòxi-4-tiazol-2-il-fenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (50 mg, 0,125 mmol} em CH2Cl2 (5 mL) a -10°C é adicionado BBr3 (1.0M em CH2Cl2, 0,68 mL) gota a gota. A mistura amarela é agitada a -10°C durante 30 minutos. Água é adicionada à mistura reacio- nal e a camada aquosa é separada e neutralizada com NaOH a 1 Ν. A água é removida sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (MeCN/água/TFA a 0,1%) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro: 1H TJMR (D2O δ 4,45 (s, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 3H), 7,61 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H); (M - 1) - = 310. Exemplo 278
5-[2-Hidróxi-4-(1 H-pirrol-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 272</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-(1 -triisopropilsilanil-1H-pirrol-3-il)-fenil]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,225 rnmoi) em DME (5 mL) é adicionado ácido 1-triisopropilsililpirrol-3-borônico (120 mg, 0,450 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) e 0,5 mL de Na2CO3 (solução aquosa a 2M) e a mistura é a- quecida em um mecanismo de microonda a 120°C durante 5 minutos. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificados por MPLC de fase reversa empregando um gradiente de 10 a 50% de MeCN/água como eluente para produzir o composto título: (M-1)- = 538.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H-plrrol-3-il)-fenil]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazondin-3-ona
A uma suspensão de Pd/C (10 mg) em 10 mL de EtOH/EtOAc (1:1) è adicionado uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H- pirrol-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2:5-tiadiazolidin-3-ona em EtOH. A mistura é agi- tada em seguida sob uma atmosfera de h2 durante 18 horas e o catalisador é removido através de filtragem por um bloco de Celita. O filtrado é concen- trado sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamen- te empregado na próxima etapa: (M-1) = 448.
C. 5-[2-Hidróxi-4-(1 H-pirrol-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-hidróxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrol-3- il)-fenil]-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona em MeCN (10 mL) é adicionado HF-Piridina (0,2 mL, 2,23 mmol) e a mistura reacional é agitada a tempera- tura ambiente durante 2 horas. TMSOMe (5 mL) é adicionado para consumir HF não reagido, e a mistura reaeional crua é concentrada a vácuo. O resí- duo é purificado através de MPLC de fase reversa empregando 1 a 40% de MeCM/HzO corno eíuente para produzir o composto título: (M-1)- = 292.
Exemplo 279
5-[2-Hidróxi-4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 273</formula>
A. 1-Benziloximetil-1H-pirazol
A urna solução de pirazol (4,92 g. 72,2 mmol) em THF (100 mL) a -78°C é adicionado n-BuLi (28,9 mL de 2,GM em hexario) gota a gota. A mistura é aquecida em seguida a temperatura ambiente em seguida re- resfriada a -78°C Bom-Cl (11,3 g, 72,2 mmol) é adicionado e a mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pres- são reduzida e NaOH a 1N (25 mL) é adicionado ao sólido residual, A mistu- ra é extraída com éter e a fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o re- síduo purificado por MPLC de fase reversa empregando um gradiente de 25 a 50% de MeCN/água como eluente para produzir o composto título.
B. Ácido 1-benziloximetil-1H-pirazol-3-borônico
A uma solução de 1-benziloximetil-1H-pirazoi (200 mg, 1,06 mmol) em THF (5 mL) a OfiC é adicionado n-BuLi (0,51 mL de 2,5M em THF, 1,28 mmol) e a mistura é agitada a O2C durante 30 minutos. A esta é adicio- nado borato de trimetila (551 mg, 5,3 mmol) gota a gota em seguida a mistu- ra é deixada aquecer durante a noite a temperatura ambiente. A solução amarela clara é acidificada com HCl a 1N (12,8 mL) e o THF é removido sob pressão reduzida. A fase aquosa é purificada através de MPLC de fase re- versa empregando um gradiente de 0 a 60% de MeCN/água como eluente. O solvente é concentrado até que se forme um precipitado. A mistura é res- friada para O°C e o sólido filtrado para produzir o composto título.
C. 5-[2-Benzilóxi-4-(1 -benziloximetil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benziióxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,225 mmol) em DME (5 mL), em um recipiente de microondas é adicionado ácido 1-benziloximetil-1 H-pirazol-3-borônico (104 mg, 0,450 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) e 0,45 mL de Na-CO3 (solução aquosa a 2M). A mistura reacional é aquecida em um me- canismo de microondas a 120°C durante 5 minutos. A mistura é concentra- da sob pressao reduzida e o residuo purificados por MPLC de fase reversa empregando um gradiente de 10 a 50% de MeCN/água como eluente para produzir o composto título.
D. 5-[2-Hidroxi-4-(1 H-pirazol-3-il)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(1-benziloximetil-1 H-pirazol-3- il)-fenil-]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolindin-3-ona em 10 mL de EtOH/água (1:1) é hidrogenada sobre Pd/C a 10% (15 mg) a 1 temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é re- dissolvido em EtOH/HOAc (3:1) e hidrogenado sobre Pd/C a 10% durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado para produzir o composto título: (M-1)- = 293.
Exemplo 280
5-[2-Hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 274</formula> A. 5-[2-Benzilóxi-4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iociofenii)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,225 mmol), ácido 4-pirazolborônico (87 mg, 0,45 mmol), PPh3Pd ligado à resina (346 mg, carregamento de 0,13 mmoi/g) e Na2CO3 aquüso (0,45 mL de uma sedução a 2M) em DME (3 mL) é aque- cida em um mecanismo de microonda a 110°C durante 30 minutos. A mistu- ra é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purifi- cado através de MPLC de fase reversa para produzir o composto título.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(1H-pirazol-4-N)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-[2-benziióxi-4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidiri-3-ona (50 mg) e Pd(OH)2 (5 mg) em 3 mL de EtOH/EtOAc (1:1) é hidrogenada a temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título: (M-I)- = 293; tempo de retenção cie HPLC = 0,88 minuto (Método A).
Exemplo 281
5-[2-Hidróxi-4-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-fenil3-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenii)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,225 mmol), 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborülan-2-il)-1H-pirazol (106 mg, 0,45 mmol), PPh3Pd ligado a resina (177 mg, carregamento de 0,13 mmol/g) e Na2CO3 aquoso (0,45 mL de uma solução a 2M) em DME (3 mL) é aquecida em um mecanismo de microondas a 11 O°C durante 10 minutos. A mistura é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é dire- tamente empregado na próxima etapa.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(1 -propil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(1-propil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 280, etapa B: (M-1)- = 335; tempo de retenção de HPLC = 0,87 minuto (Mé- todo A).
Exemplos 282 a 283
Os compostos seguintes são preparados de 5-(2-benzilóxi-4- iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-o-ona e o 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboroian-2-il)-1 H-pirazol adequadamente substituído análogo ao Exemplo 281.
<table>table see original document page 276</column></row><table>
Exemplo 284
5-[2-Hidróxi-4-(tetraidrofuran-3-il)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona <formula>formula see original document page 277</formula>
O composto título é isolado como um subproduto da etapa de redução do Exemplo 272: (M-1)- = 297; tempo de retenção de HPLC = 0,64 minuto. (Método A)
Exemplo 285
5-[4-(2,3-Diidrobenzofuran-3-il)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto título é isolado como um subproduto da etapa de redução do Exemplo 274: (M-1)- = 345; tempo de retenção de HPLC = 1,04 minutos (Método A)
Exemplo 286
5-(2-Hidróxi-4-tiazol-2-ilmetilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
A. (3-Benzilóxi-4-nitrofenil)-tiazol-2-il-metanol
A uma solução de n-BuLi (1,9 mL, 2,5 M em hexano) em éter (8 mL) a -78°C é adicionado 2-bromotiazol (0,34 mL, 3,80 mmol) gota a gota. A solução amarela é agitada a -78°C durante 30 minutos e S-benzilóxi-4- nitrobenzaldeido (83, etapa A) (0,81 g, 3,16 mmol) em THF (2 mL) é adicio- nado. Após agitação durante 30 minutos, a suspensão púrpura é vertida em um a solução de NH4Cl saturada (50 mL) e é extraída com EtOAc. A cama- da orgânica e lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo é em seguida purificado através cie cromatografia de coluna para produzir o composto título: (M + 1 )+ = 343.
B. 2-Benzilóxi-4-tiazol-2-ilmetilfenilamina
A uma solução de (3-benziloxi-4-nitroenil)-tiazol-2-il-metanol (0,62 g, 1,81 mmol) em HOAc/EtOH (3:1, 8 mL) é adicionado pó de ferro (0,30 g, 5,43 mmol). A mistura é aquecida a 100°C durante 3 horas e o pre- cipitado é filtrado através de Celita. O filtrado á concentrado, extraído com CH2Cl2 e filtrado novamente. O material cru é purificado através de croma- tografia flash empregando um gradiente de 10 a 60% de EtOAc/hexano co- mo eluente para produzir o composto título como um óleo amarelo: (Μ + 1)+ = 297.
C. 5-(2-Benzilóxi-4-tiazol-2-ilmetilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 83, etapas H-K: (M- 1)- = 416.
D. 5-(2-Hidróxi-4-tiazol-2-ilmetilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadicizolidin-3-ona
A uma suspensão de 5-(2-benzilóxi-4-tiazol-2-ilmetilfenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-üna (20 mg, 0,05 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a - 10°C é adicionado BBr3 (0,2 mL, 1,0 M em CH2Cl2) e a mistura amarela é agitada a -10°C durante 30 minutos. A reação é extinguida com água e a camada aquosa é neutralizada ao pH = 7 com TiaOH a 1N. A camada aquo- sa é em seguida concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (CH2Cl/água/0,1% de TFA) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro: 1H NMR (MeOD δ 4,16 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 horasz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,28 (d, J = 3 horasz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz1 1H), 7,56 (d, J = 4 Hzf 1H); (M - 1) - = 324. ExempSo 287
5-[2-Hidróxi-4-(2H-pir3zo!-3-ilmeti!)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
A. (2-Benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-(3-benzilóxi-4-nitrofenil)- mstanol
A urna solução de 1-benziioximeiil-1H-pirazol (Exemplo 279, e- tapa A) (27S mg, 1,48 mmol) em THF (4 mL) a -78°C é adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,60 mL, 1,5 mmol) gota a gota. A mistura é agitada a - 78°C durante 20 minutos em seguida uma solução de 3-benziióxi-4- riitrobenzaldeído (Exemplo 83, etapa A)(315 mg, 1,23 mmol) em THF (4 mL) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida é dividida entre EtOAc e NH4Cl aquoso. A fase orgânica é seca- da sobre MgSO4 e concentrada. O material cru é cromatografada para pro- duzir o composto título como um óleo marrom claro: (M + 1) = 446, (M + HCO2-) = 490.
B. 1 -Benziloximetil-5-[(3-benzilóxi-4-nitrofenil)-(terc- butildimetilsilaniloxi)-metil]-1H-pirazol
Uma mistura de (2-benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-(3-benzilóxi-4- nitrofenilj-metanol (392 mg, 0,881 mmol), TBSOTf (0,25 mL, 1,09 mmol) e 2,6-lutidina (0,153 mL, 1,32 mmol) em CH2CI2 é agitada a temperatura am- biente durante 2 horas. A mistura é dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é secada sobre MgSO4 e concentrada O resíduo é purifica- do através de cromaíografia flash para produzir o composto tííuío.
C. 2-Benzilóxi-4-[(2-benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-(terc-butil- dimetil-siianiíoxi)-metil]-fenilamina
O composto título é preparado de 1-benziloximetil-5-[(3- benzilóxi-4-nitrofenil)-(terc-butildimetilsilaniloxi)-metil]-1H-pirazol análogo ao Exemplo 246, etapa B.
D. 5-[2-Ηidrox-4-(2Η-ρirazol-3-ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benziióxi-4-[(2- benziloximetil-2H-pirazol-3-il)-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-m análogo ao Exemplo 83, etapas H-L: (M + 1)* = 309, (M - 1) - = 307; 1H NMR (CDsOD) δ 7,40 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,82 (s, 2H).
Exemplo 288
5-(2-Hidróxi-4-pirazol-1 -ilmetil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 280</formula>
Α. 1 -(3-Benzilóxi-4-nitrobenzil)-1 H-pirazol
Uma mistura de pirazol (93 mg, 1,4 mmol); K2CO3 (180 mg, 1,30 mmol) e 2-benzilóxi-4-bromometil-1-nitrobenzeno (Exemplo 83, etapa C) (193 mg, 0,599 mmol) em MeCN (5 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Pirazol adicionai (500 mg, 7,34 rnmoí) e K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente du- rante umas 15 horas adicionais. A mistura é dividida entre EtOAc e água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
B. 2-Benzilóxi-4-pirazol-1-ilmetil-fenilamina
O composto título é preparado de 1-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)- 1H-pirazol análogo ao Exemplo 246, etapa B.
C. 5-(2-Hidróxi-4-pirazol-1-ilmetil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-pirazol-1-ilmetil- fenilamina análogo ao Exemplo 83, etapas H-L: (M + 1): = 309, (M - 1) - = 307; 1H NMR (CD3OD) δ 7,57 (d, J = 4,0 Hz1 1H), 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 6,61 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
Exernpic 283
5-[2-Hidróxi-4-(3-trifluorometilpirazol-1-ilmetil)-fenil]-1,1-dioxo-t,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 281</formula>
A. 1 -(S-Benzilóxi-nitrobenzil)3trifluorometil-1H-pirazol
A uma solução de S-triíluoiOmetiMH-pirazol (632 mg, 4,65 mmol) e 2-benziióxi-4-bromometil-1-nitrobenzeno (1,0 g, 3,1 mmol) em DMF (8 mL) é adicionado K2CO3 (642 mg, 4,65 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura é dividida entre EtOAc e água e a fase orgânica e lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M + 1)+ = 378.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(3-trifluorometilpirazol-1-ilmetil)-fenil]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado ds 1-(3-benzilóxi-4-nitrobenzil)-3- trifluorometiMH-pirazol análogo ao Exemplo 288, etapas B e C: 1H NMR (DMSO δ 4,03 (ε, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,69 - 7,73 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8 ho- rasz, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,29 (br, 1H); (M - 1) - = 375.
ExempSo 290
Ácido 5-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- pentanóico <formula>formula see original document page 282</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ana- áçida peai-4-e.noico análogo ao Exemplo 44: (M-1)- = 327.
Exemplo 291
Ácido 4-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butano-1 - sulfínico
<formula>formula see original document page 282</formula>
A. Ester de 4-benzilsulfanilbutila de ácido acético
A uma suspensão de UaH (0,45 g, 60% em óleo mineral, 11,1 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado benzilmercaptano (1,43 mL, 11,03 mmol) e a solução amarela resultante é agitada a temperatura ambiente du- rante 30 minutos. A mistura é resinada para OeC em seguida éster de 4- bromobutila de ácido acético (2,2 g, 11,2 mmol) é adicionado gota a gota (exotérmico). A mis;tura é deixada aquecer a temperatura ambiente e é ex- tinguida com HCl a 1N (35 mL). A mistura é extraída com MTBE e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash empregando EtOAc/hexano (4:1) como eluente para produzir o composto título como um óleo.
B. Éster de 4-íeniimetanossulfonilbutila de ácido acético
A uma solução de éster de 4-benzilsulfanilbutila de ácido acético (2,5 g, 10,4 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a O°C é adicionado mCFBA (5,0 g, 70%) e a mistura é agiiada a O°C durante 1 hora. 0 precipi- tado é filtrado e o filtrado evaporado. 0 resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo como um sólido branco.
C. 4-Fenilmetanossulfonilbutan-1-ol
A uma solução de ester de 4-fenilmetanossulforiilbutila de ácido acetico (1,6 g, 5,93 mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado NaOH (6,0 ml de 1,ON) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. O MeOH é removido sob pressão reduzida e a aquosa extraída com EtOAc. A solução orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é remo- vido sob pressão reduzida. O sólido resultante é triturado com hexano para produzir o composto titulo como um sólido branco.
D. (4-lodobutano-1-sulfonilmetil)-benzeno
A uma mistura de iodo (1,2 g, 4,5 mmol), imidazol (0,34 g, 4,4 mmol) e Ph3P (1,2 g, 4,4 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) é adicionado 4-fenilmetanossulfonilbutan-1-ol (0,99 g, 4,34 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura è filtrada e o filtrado evapo- rado. O óleo resultante é dissolvido em EtOAc e lavado com tiossulfato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag- nésio e o solverite removido sob pressão reduzida. O sólido resultante é la- vado com éter e o filtrado é evaporado para produzir o composto titulo como um sólido branco.
E. 5-[2-Benzilóxi-4-(4-fenilmeíanossulfonilbutil)-fenil]-1,1 -dioxo- 2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadíazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilariiletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e (4-iodobutano-1- sulfonilrnetil)-benzeno análogo ao Exemplo 57, etapa B.
F. 5-[2-Benzilóxi-4-(4-fenilmetanossulfonilbutil)-fenil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(4- fenilmetanossulfonilbutil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 57, etapa C.
G. Ácido 4-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-butano-1-sulfínico
Uma mistura de 5-[2-berizilóxi-4-(4-fenilmetanossulfonilbutil)- fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (450 mg), 10%. de Pd/C (400 mg) e KHCO3 (1,6 rnL de 0.52M) em EtOH (1 mL)/água (10 mL) é hidrogenada em 1 atm durante 2 horas. O catalisador é filtrado e o íiltradc· evaporado. O re- síduo é tratado com HCl a 1N e extraído com EtOAc. A fase orgânica é se- cada sobre sulfato de rnagnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título: (M-1)- = 347 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,38 - 1,48 (m, 2 H) 1,49 - 1,58 (m, J = 7,67, 7,67, 7,52, 7,20 Hz, 3 H) 1,79 - 1,85 (m,2H) 2,43 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 4,01 (s,2H) 6,56 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7, 25 (d, J = 8,08 Hz, 1 H)
Exemplo 292
4-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-tioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butironitrilo
<formula>formula see original document page 284</formula>
A. 4-{3-BenziIóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidín-2-il]-fenil}-butironitrilo
A uma solução de 4-bromobutironitrilo (0,074 mL, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado zinco de Riske (0,9 mmol) e uma quantidade catalítica de Nal. A mistura é agitada em seguida a temperatura ambiente durante 5 horas em seguida P(o-tolil)3 (22,8 mg, 15 rriol%), Pd2(^dba)3 (13,7 mg, 3% de mol) e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (272 mg, 0,5 mmol) é adicionado e a mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura é dividida entre EtOAc e HCl a 1N e a fase orgânica ê lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatograíia de coluna empregando um gradiente de 0 a 15% de EtOAc/hexano corno eluente para produzir o composto título.
B. 4-[3-Benzilóxi-4-{1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-feníl]- butironitrilo
A uma solução de 4-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimeíilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-butironitrilo (45,7 mg, 0,094 mmol) em THF (4 mL) é adicionado 0,188 mL de uma solução a 1M de TBAF em THF. A mistura é agitada a 65°C durante 1 hora em seguida é dei- xada resfriar a temperatura ambiente. A mistura é vertida em HCl a 1N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada so- bre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de Biotage de fase reversa empregando um gradiente de 0 a 30% de EtOH/água como eluente para fornecer o composto título.
C. 4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- butironitrilo
Uma solução de 4-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-butironitrilo (30 mg) em etanol (30 mL) é hidrogenada sobre Pd/C a 10% em 1 atm durante 1 hora. O catalisador é removido por filtragem atra- vés de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título. É convertido a um sal de potássio por adição de 1 equiva- lente de KHCO3: (M-1)- = 294.
Exemplo 293
4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2-metil- butironiixiio
<formula>formula see original document page 285</formula>
(E)-4-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- 2-metil-but-3-enenitrilo
Uma mistura de 2-metil-but-3-enenitrilo (18 mg, 0,225 mmol), 5- (2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-S-ona (50 mg, 0,113 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,023 mmoi) e trietilamina (11 mg, 0,107 mmol) em THF (3 mL) é colocada em um frasco de microondas θ aquecida a 110°C durante 10 minutos. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado por HPLC cie fase reversa para produzir o composto título.
B. 4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2- metil-butironitrilo
Uma mistura de (E)-4-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2-metil·but-3-enenitrilo (10 mg) e Pd(OH)2 (1 mg) em EtOAc/EtOH (3 rnL) è hidrogenada em 1 atm durante 2 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é lavado com HCl a 1N e o resí- duo é purificado através de HPLC preparatória para produzir o composto título: (M-1)- = 308; tempo de retenção de HPLC = 0,78 minuto (Método A).
Exemplo 294
4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-3,3- dimetilbutironitrilo
<formula>formula see original document page 286</formula>
A. Éster de 3-ciano-2,2-dimetilpropila de ácido tolueno-4- sulfónico
A uma solução de éter de 3-iolueno-4-sulfonilóxi-2,2- dimetilpropila de ácido tolueno-4-sulfònico (5,0 g, 12,1 mmol) em DMSO (15 mL» é adicionado KCN (739 mg, 12,1 mmol). A mistura é agitada a 80°C du- rante 18 horas em seguida resfriada a temperatura ambiente. A mistura é vertida em água e extraída com éter. A camada orgânica é secada sobre sulfato cie sódio e o filtrado concentrado. O material cru é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto título.
B. 4-lodo-3.3-dimetilbutironitrilo
A uma solução de éster de 3-ciano-2,2-dimetilpropiia de ácido tolueno-4-suÍfònico (132 mg, 0,494 mmol) em DMF (1 mL) em um frasco de microondas, é adicionado Nal (150,1 mg, 1,0 mmol). A mistura é aquecida em um mecanismo de microondas a 150°C durante IO minutos. A solução é filtrada e concentrada para produzir o composto titulo.
C. 4-{3-Benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-fenil}-3,3-dimetilbutironitrilo
O composto título è preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodotenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazo!idin-3-ona e 4-iodo-3,3- dimetübutironitrilo análogo ao Exemplo 292, etapa A.
D. 4-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- 3,3-dimetilbutironitrilo
A uma suspensão de resina de PS-isocianato (100 mg) em THF é adicionado TBAF (1M em THF, 0,5 mL) e a mistura é agitada a temperatu- ra ambiente durante 2 horas. A resina é filtrada e a solução de TBAF è adi- cionada a uma solução de 4-[3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-3,3-dimetilbutironitrilo (25 mg, 0,047 mmol) em THF (5 mL). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida é diluída com HCl a 1N e extraída com EtO- Ac. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
E. 4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-142,5-íiacíiazolidin-2-il)-fenil]-3,3- dimetil-butironitrilo
Uma mistura de 4-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutironitrilo (25 mg) e Pd(OH)2 (25 mg) em EtOAc (5 mL) é hidrogenado em 1 atm durante 6 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo è purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título: (M-1)- = 322.
Exemplo 295 Éster de [2-trimetilsilaniletila de ácido 3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acético
<formula>formula see original document page 288</formula>
A. (3-benziióxi-4-nitrofenoxi)acetato de 2-trimetilsilaniletila
Uma mistura cie bromoacetato de 2-trimetilsililetila (J. Org. Chem. 51, 1537 (1986)(13,72 g, 56,0 mmoi), 3-benzilóxi-4-nitrofenol (aplica- ção de EP 095121 )(13,38 g, 55,9 mmoi), e carbonato de potássio (15,46 g, 112 rnrnol) em DMF (40 ml_) e agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é vertida em EtOAc e extraída uma vez com água e cinco vezes com salmoura. A camada orgânica é secada, filtrada, e concentrada para produzir o composto título corno urn liquido marrom claro: 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 9,1 Ης, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 6,41 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (m, 2H); 0,97 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
B. (4-Aniino-3-benziloxifenoxi)acetato de 2-trimetilsilaniletila
Uma mistura de (3-benzilóxi-4-niírofenoxi)aceiato de 2- trimetilsilaniletila (5,0 g) e 5% de Pt/C (500 mg) em EtOAc (50 mL) é hidro- genada em 1 aím durante 3 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo: 1H NMR (CDCl3) δ 7,31 ím, 5H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,8 Hz1 1H), 6,29 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,94 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
C. Éster de 2-trimetilsüaniletila de ácido 3-benzilóxi-4- (metoxicarbonilmetilamino)-fenoxi]-acético
A uma mistura de (4-amino-3-benziloxifenoxi)acetato de 2- trimetilsilaniletila (4,56 g, 12,2 mmoi) e carbonato de potássio (3,37 g, 24,4 mmol) em DMF (25 mL) é adicionado bromoacstato de metila (1,87 g, 12,2 mmol). A mistura é agitada a 60°C durante 1 hora em seguida é deixada resfriar a temperatura ambiente. É vertido em água e extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água (1x), salmoura (5x), e secada sobre Na2SO4. O solvente e removido sob pressão reduzida para produzir o com- posto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
D. N-(2-(benziloxi)-4-{2-oxo-2-[2-(trimetilsilil)etoxi]etoxi}fenil)-N- {[(terc-butoxicarbonil)amino]sulfonil}glicinato de metila
A uma solução resfriada com gelo de isocianato de clorossulfo- nila (2,55 g, 18 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) è adicionado gota a gota uma solução de t-butanol (1,33 g, 18 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). A mistura é deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada du- rante 15 minutos em seguida re-esíriada para O°C, Para esta é adicionado gota a gota uma solução de éster de 2-trirnetilsilaniletila de ácido [3- benziloxi-4-(metoxicarbonilmetilamino)-fenoxi]-acético (5,35 g, 12 mmol) e trietilamiria (2,07 g, 20,4 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é lavada com água e a fase orgânica è secada sobre NaSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através cie cromatografla de colu- na para empregar EtOAc/hexano (3:7) como eluente para produzir o com- posto título.
E. N-(Aminossulfonil)-N-(2-(benziloxi)-4-{2-oxo-2-[2- (trimetilsilil)etoxi]etoxi}fenll)glicinato de metila
Uma mistura de N-(2-(benziloxi)-4-{2-oxo-2-[2- (trimetilsilil)etoxí]fenil)-N-{[(terc-butoxicarbonil)amino]sulfonil]glicinato de metila (50 mg, 0,08 mmol) em HCl/dioxano (3 mL, 4,0 M) é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido sob pres- são reduzida e água é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo.
F. Éster de 2-trimetilsilaniletila de ácido [3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acético A uma solução de N-(aminossulfonil)-N-(2-(benziloxi)-4-[2-oxo-2- [2-(trimetilsilil)etoxi]etoxi}fenil)glicinato de metila em THF é adicionado t- butóxido de potássio (1,1 equivalente) em THF gota a gota. A mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto títuio que é diretamente empre- gado na próxima etapa.
G. Éster de 2-trimetilsilaniletiia de ácido [3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acético
Uma solução de Éster de 2-trimetilsilaniletila de ácido [Β- benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acético em água é hidrogenada em 1 atm sobre Pd/C a 10% durante 48 horas. O catalisador é filtrado através de Ceüta e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado atra- vés de HPLC de fase reversa e as frações aquosas lioíiiizadas para produzir o composto título como um pó branco: (M-1)- = 401; tempo de retenção de HPLC = 1.24 minutos (Método A)
Exemplo 296
Ácido [3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acético
<formula>formula see original document page 290</formula>
Α. N-(Aminossulfonil)-N-(2-(benziloxi)-4-{2-oxo-2-[2- (trimetiisilil)etoxi]etoxí}fenil)glicina
Uma solução de N-(2-(benziloxi)-4-{2-oxo-2-[2- (trimetitsiiil)etoxi]etoxi}fenil)-N{[(terc-butoxicarbonil)amino]sulfonil]glicina de metila (1,15 g, 1,34 mmol) em 20 mL de cloreto de TFA/metileno (1:1) é agi- tada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e o solvente evaporado (4x) para produzir o composto título.
B. Ácido [3-hidróxi-4-(1,1,4-tríoxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenoxi]-acético
O composto título é preparado cie N-(aminossulfonil)-N-(2- (benziloxi)-4-{2-oxo-242-(trirnetilsiiil)etoxi]etoxi}fenil)glicina análogo ao E- xemplo 295, etapas FeG com a modificação de empregar dois equivalentes de t-butóxido de potássio na etapa F: ponto de fusão = 185 a 188°C; 1H NMR (DMSCKJ6) δ 9,87 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H). 6,38 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,32 (s, 2H); (M-1)" = 301.
Exemplo 297
3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi3-1,3,4,5- tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona
<formula>formula see original document page 291</formula>
A. 3-(3-Benzilóxi-4-nitrofenoxi)-1,3,4,5-tetraidrobenzo[b]azepin- 2-ona
Uma mistura de 3-benzilóxi-4-nitrofenol (2,45 g, 10 mmoí), 3- bromo-1,3,4,5-íetraidrobenzo[b]azepin-2-ona (2,4 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (3,1 g, 23 mmol) em MeCN (10 mL) é refluxada durante 10 ho- ras. No resfriamento um precipitado formou-se. O sólido é filtrado, é lavado com água e é cristalizado de EtOAC para produzir o composto título: ponto de fusão = 188- 189°C.
B. 3-(4-amino-3-benziloxifenoxi)-1,3,4,5- tetraidrobenzo[b]azepin-2-ona
Uma solução de 3-(3-benzilóxi-4-nitrofenoxi)-1,3,4,5- tetraidrobenzo[b]azepiri-2-ona (3,0 g, 7,4 mmol) em 50 mL EtOAc/MeOH (1:1) é hidrogenada ern 1 atm sobre oxido de platina durante 2,5 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa. C. Éster de etila de ácido 2-benzilóxi-4-(2-oxo-2,3,4,5-tetraidro- 1H-benzo[b]azepin-3-iioxi)-fenilamino]-acético
Uma mistura de 3-(4-amino-3-benziloxifenoxi)-1,3,4,5- tetraidrobenzo[b]azepin-2-ona (7,4 mmol) e glioxilato de etila (1,44 mL, 7,4 mmol) em THF (5 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é diluída com 38 mL de EtOH/HOAc (9:1) em seguida NaCNBH3 (0,91 g, 14 mmol) é adicionado e a agitação é continuada durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo triturado com água. O sólido é purificado através de cromatogiafia de coluna empregando um gradiente de 33 a 50% de EtOAe/hexano como eluente para produzir o composto título.
D. 3-[3-Beri2Íióxi-4-{1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]= 1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona
O composto título é preparado de éster de etila de ácido 2- benziloxi-4-(2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-3-iloxi)-fenilamino]- acético análogo ao Exemplo 83, etapas I, J e Κ: (M-1)" = 432.
E. 3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]- 1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona
Uma solução de 3-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenoxi]-1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona (244 mg) em 30 mL de EtOH/HOAc (2:1) é hidrogenado em 1 atm sobre Pd/C (100 mg) durante 4 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O sólido residual é tri- turado com éter para produzir o composto título: (M-1)-= 402.
Exemplo 298
5-(4-etil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 292</formula>
O composto título é preparado da redução de 5-(2-benzilóxi-4- vinilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 262, etapa A) análogo ao Exemplo 55, etapa K: LC tempo de retenção = 0,85 (Método A); (Μ - H) - = 255.
Exemplo 299
5-(4-Hexil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 293</formula>
O composto título é preparado da redução de 5-[2-benzilóxi-4- ((E)-hex-1-enil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-3-ona (Exemplo 264, etapa A) análogo ao Exemplo 280, etapa Β: (Μ - H) - = 311; tempo de retenção de HPLC = 1,33 minutos (Método A).
Exemplo 300
5-(2-Hidróxi-4-isobutilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidiri-3-ona
<formula>formula see original document page 293</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-metilpropenil)-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (150 mg, 0,338 mmol) e ácido 2,2-dimetileteriilborônico (67 mg, 0,670 mmol), PPh3Pd ligado a resina (519 mg, 0,069 mmol) e Na2CO3 (0,338 mL, 2M) em DME (3 mL) é aquecida em um mecanismo cie microondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura é filtrada através de Celi- ta, lavada com MeCN e concentrada. O resíduo é purificado através de cro- matografia de fase reversa empregando um gradiente de 10 a 60% de E- t0H/H20 como eluente para produzir o composto título: (M-1)- = 371.
B. 5-(2-Hidróxi-4-isobutilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxii-4-(2- metilpropenil)-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 61, etapa F: 1H-NMR (MeOD) o 7,22 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,32 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 1,75 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,83 (s, 3H); (M-1)· = 283; tempo de reten- ção de HPLC = 1,08 minutos (Método A).
Exemplo 301
5-[4-(3,3-Dimetilbutil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 294</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 3,3-dimetilbut-1-eno análogo ao Exemplo 300: (M-1)- = 311; tempo de retenção de HPLC = 1,20 minutos (Método A).
Exemplo 302
5-[2-Hidróxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 294</formula>
Α. 5-[2-Benzilóxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 1,1,1-trifluoro-3-iodopropano (0,088 mL, 0,75 rnmol) em DMF (2 mL) é adicionado zinco de Rieke (0,9 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas em seguida P(o-tolil)3 (22,8 mg, 15 mol%), Pd2(Clba)3 (13,7 mg, 3 mol%) e 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo 2-(2-trirnetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (272 mg, 0,5 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é dividida entre EtOAc e HCl a 1N e a fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pres- são reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 - 15% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto titulo.
B. 5-[2-Hidróxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(3,3,3- tnfluoropiopil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 292, etapas B e C com a modificação que Pd(OH)2 seja empregado como o catalisador na etapa de redução: (M-1)- = 323.
Exemplo 303
5-(4-Ciclopentilmetil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 295</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-4-ciclopentilmetilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de metileriocicloperitano (246 mg, 3 mmol) em THF (7,5 mL) é adicionado 9-BBN (7,5 mL, 0.5M em THF, 3 mmol) e a mis- tura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Uma mistura de 5- (2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,45 mmol), 3,38 mL da solução de borano previamente preparada (0,675 mmol), PPh3Pd ligado a resina (100 mg) e Ma2CO3 (0,9 mL, 2M) em DME (5 mL) é aquecida em um mecanismo de microondas a 110°C durante 15 minutos. A mistura é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. 5-(4-Ciclopentilmetil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-(2-benziloxi-4-ciclopentilmetilfenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-o-ona em EtOH (2 mL)/água (6 mL) é hidrogenada em 1 atm sobre Pd/C a 10% durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produ- zir o composto titulo: (M-1)- = 309. tempo de retenção de HPLC: 1,14 minu- tos (Método A).
Exemplo 304
5-(4-Cicloexilmetil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e iodometicicloexano análogo ao Exemplo 57, etapas B, C e D: (M-1)- = 323. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J = 11,37 Hz, 2 H) 1,09 - 1,19 (m, 2 H) 1,14 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 1,44 (dd, J = 14,78, 3,66 Hz, 1 H) 1,62 (d, J = 10,86 Hz, 5 H) 2,34 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 6,54 (dd, J = 7,96, 1,89 Hzs 1 H) 6,61 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 7,25 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,85 (s, 1 H)
Exemplo 305
5-{2-Hidróxí-4-[1-{2,4,6-trimetilfenil)-etil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazofidin-3-ona <formula>formula see original document page 297</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[1-(2,6-trimetilfenil)-etil]-fenil}-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 1,3,5-trimetil-2-vinilbenzeno (0,058 mL, 0,36 mmol), 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (80 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,09 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,9 mmol) em acetonitrilo (1,5 mL) é aquecida em um mecanismo de microondas a 120°C durante 1 hora. A mistura é filtrada através de Celita e o filtrado é e- vaporado para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. 5-{2-Hidróxi-4-[1-(2,4,6-trimetilfenil)-etíl]-fenil}-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-{2-benzilóxi-4-[1-(2,4,6-trimetilfenil)-etil]-fenil}- 1,1 -dioxo-l ,2,5-tiadiazoiidin-3-ona e K2CO3 (60 mg) em EtOH (5mL)/água (7mL) é hidrogenacla em 1 atm sobre Pd/C a 10% (50 mg) durante 10 dias.
O catalisador é filtrado e o solvente evaporado para produzir o composto título como um sólido amarelo claro: (M-1)- = 373. tempo de retenção de HPLC: 1,45 minutos (Método A).
Exemplo 306
5-[4-(2-Aminobenzil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 297</formula> A. Ester de terc-butila de ácido (2-hidroximetilfenil)-carbâmico
A uma solução de álcool de 2-aminobenzila (2,0 g, 8,13 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) é adicionado uma solução de Boc2O (1,82 g, 8,3 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) gota a gota. A mistura é agitada em seguida a temperatura ambiente durante 48 horas lavada com HCl a 0,15W e água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o sol- vente removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo.
B. Éster de terc-butila de ácido (2-iodometilfenil)-carbámico
A uma solução de imidazol (404 mg, 5,94 mmol) e trifenilfosfina (1,56 g, 5,94 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) é adicionado iodo (1,51 g: 5,94 mmol) em porções. Quando a reação é completa, uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-hidroximetilfenil) carbâmico (1,2 g, 5,4 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) é adicionada gota a gota e a mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 75 minutos. A mistura é concentrada e o material insolúvel é filtrado. O filtrado e evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando um gradiente de 25 a 50% de cloreto de MTBE/rnetiieno como eluente para produzir o composto título.
C. Éster de terc-butila de ácido (2-{3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5- (2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazondin-2-il]-benzil}-fenil)-carbâmico
O composto titulo é preparado de éster de terc-buiila de ácido 5- (2-benzilóxi-4-iodofenií)-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona e (2-ioclometilfenil)-carbámico análogo ao Exemplo 57, etapa B.
D. 5-[4-(2-Aminobenzil)-2-benziloxifenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilâniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-{3-benzilóxi-4- [1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil]-fenil)- carbámico (1,7 g, 2,73 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) é adicionado TFA (5 mL) e a mistura e agitada a temperatura ambiente durante 20 minu- tos. C solvente é removido sob pressão reduzida e cloreto de metileno é adicionado ao resíduo e evaporado (Gx) para produzir o composto título co- mo seu sal de TFA.
E. 5-[4-(2-Aminobenzil)-2-benziloxifenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[4-(2-aminobenzil)-2- benziloxifenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trirnetilsiíaniietil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona aná- logo ao Exemplo 97, etapa E.
F. 5-[4-(2-Aminobenzil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[4-(2-aminobenzil)-2- benziloxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 62, etapa D. (M + 1)+ = 334. tempo de retenção cie HPLC = 0,87 minuto (Método B).
Exemplo 307
5-[2-Hidróxi-4-(2-hidroxibenzil)-fenil]-1,1-dioxo-1 s255-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 299</formula>
A. Éster de metila ácido 2-metanossulfoniloxibenzóico
A uma solução de salicilato de metila (3,04 g, 20 mmol) em piri- dina (25 mL) é adicionado cloreto de meíanossuííonila gota a gota (2;17 g, 19 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo divididos entre EtOAc e água. A fase orgânica é lavada consecutivamente com HCl a 1N, Na2CO3 a 2N; HCl a 1N, água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purifica- dos através de crornatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexano como eiuenie para produzir o composto título como um sólido.
B. Éster de 2-hidroximetilfenila de ácido metanossulfônico
A uma solução de Éster de metila ácido 2- metanossulfoniloxibenzóico (1,0 g, 4,3 mmol) em THF (10 mL) é adicionado LiBH4 (375 mg, 17,2 mmol) em porções. A mistura é em seguida aquecida a 45°C durante 2 horas a 60°C durante 2 horas. A mistura é diluída com EiO- Ac e gelo e HCl a 1N é adicionado. A fase orgânica é separada e lavada em seguida com HCl a 1N e salmoura secada sobre sulfato de magnésio. O sol- vente e removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo co- mo um sólido.
C. Éster de 2-iodometilfenila de ácido metanossulfõnico
O composto titulo é preparado de éster de 2-hidroximetilfenila de 1ácido metanossulfõnico análogo ao Exemplo 306, etapa B.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(2-hidroxibenzil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado de 5-(2-benzilõxi-4-iodofenil)-1,1- clioxo-2-(2-trimetiisiianiletil)-1,2,5-tiadiazolidin-c-ona e éster de 2- iodometilfenila de ácido metanossulfõnico análogo ao Exemplo 306, etapas C-F: (M-1)- = 333. tempo de retenção de HPLC = 1,04 min (Método A).
Exemplo 308
5-[2-HidróxS-4-(2-hídróxi-5-metilbenzil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 300</formula>
A. Éster de metila ácido 2-(4-metoxibenziloxi)-5-metilbenzólco
Uma mistura de éster de metila ácido 2-hidróxi-5-metilbenzóico (4,98 g, 30 mmol), cloreto de 4-metoxibenzila (4,69 g, 30 mmol) e K2CO3 (4,55 g, 33 mmol) ern DMF (50 mL) é agitada a 60°C durante 48 horas. A mistura é diluída com EtOAc e lavada em seguida com HCl a 1N e salmoura em seguida a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado através de croma- tografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 100% deEtOAc/hexano como e Iuente para produzir o composto título como um óleo incolor.
B. [2-(4-Metoxibenziloxi)-5-metilfenil]-metanol
A uma solução de éster de metila ácido 2-(4-metoxibenziloxi)-5- metilbenzóico (7,32 g, 25,6 mmol) em THF (20 mL) é adicionado soiução de LiAlH4 (26 mL, 1M em THF) gota a gota e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é diluída com THF (80 mL) e resfriada em seguida em um banho de gelo em seguida solução de sulfato de sódio saturada (1 mL) é adicionada gota a gota. A mistura é filtrada e o filtrado secado sobre sulfato de magnesio e evaporado para produzir o composto título.
C. 2-Iodometil-1 -(4-metoxibenziloxi)-4-metiibenzeno
A uma solução de imidazol (1,52 g, 22,32 mmoi) e trifenilíosfina (5,85 g, 22,32 rnmol) em cloreto de metileno (30 mL)/THF (15 mL) é adicio- nado iodo (5,67 g, 22,32 mmoi) em porções e a mistura é agitada a tempe- ratura ambiente durante 3 horas. A esta é adicionado gota a gota uma solu- ção de [2-(4-metoxibenziloxi)-5-metilfenil]-metanol (4,80 g, 18,6 mmol) em THF (15 mL) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A mistura é concentrada e o material insolúvel e filtrado. O filtrado é e- vaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em- pregando um gradiente de 0 a -75% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título como um óleo marrom.
D. 5-{2-Benzilóxi-4-[2-(4-metoxibenziloxi)-5-metilbenzil]-fenil}- 1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilanifetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilariiletil)-1,2,54iadiazolidin-3-ona e 2-iodometil-1-(4- metoxibenziloxi)-4-metilbenzeno análogo ao Exemplo 57, etapa B.
E. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-hidróxi-5-metilbenzil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetiIsilaniletil)-1,2,5-tiadíazolidin-3-ona
Uma solução de 5-{2-benziloxi-4-[2-(4-metoxibenziloxi)-5- metilberizil]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (50 mg) em 10% de cloreto de TFA/metileno (1 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título.
F. 5-[2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilbenzil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(2-hidróxi-5- melilbenzil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-üna análogo ao Exemplo 306, etapas EeF: (M-1)- = 347. tempo de retenção de HPLC = 0,94 minuto (Método A)
Exemplo 309
5-[4-(2-Aminometilbenzil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 302</formula>
A. 2-{3-Benzi!óxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il]-benzil}-benzonitrilo
Pó de zinco (240 mg, 3,69 mmol) é colocado em um frasco e aquecido sob vácuo para remover traços de água. DMF (10 mL) é em se- guida adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Dibromoetano (0,03 mL) é adicionado e a mistura aquecida até que ocorresse efervescência. A mistura é deixada resfriar a temperatura ambiente e clorotrimetilsilano (0,03 mL) é adicionado. Depois de 30 minutos, Nal (165 mg, 1,1 mmol) é adicionado se- guido por brometo de 2-ciariobenzila (216 mg, 1,1 mmol) e a mistura é agi- tada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura é adiciona- do tri-o-tolilfosfina (33,5 mg) e Pd2(Clba)3 (20:2 mg) seguido pela adição gota a gota de uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (400 mg, 0,74 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida diluída com EtOAc e filtrada através de Celita. O filtrado é la- vado com 0,HCl a 1N e salmoura em seguida é secado sobre sulfato de só- dio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado atra- vés de cromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto titulo.
B. 2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trSoxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- benzonitrilo
A uma solução de 2-{3-benzilóxi-4-[1,1)4-trioxo-5-(2- trimetilsilaniietil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzil}-benzoriitrilo (57 mg, 0,107 mmol) em THF (10 mL) é adicionado TBAF (0,16 mL, 1,5 equivalente) e a mistura é agitada a 602C durante 2 horas. A mistura é dividida entre EtOAc e HCl a 1 Ν. A fase orgânica é lavada com HCl a 1N e salmoura em seguida é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna empregando um gradiente cie 0 a 40% de EiOAc/hexano como e!uente para produzir o com- posto título.
C. 5-[4-(2-Aminometilbenzil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-benzil]-benzonitrilo em EtOH/água (1:1) é hidrogenada em 1 atm sobre Pd/C a 10% durante 40 minutos. O catalisador é filtrado, o solvente evapo- rado e o resíduo purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto titulo.
Exemplo 310
5-[2-Hidróxí-4-{2-metoximetilbenzil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona <formula>formula see original document page 304</formula>
A. (2-Metoximetilfenil)-metanol
A uma solução de 1,2-benzenodimetanol (1,38 g, 10 mmol) em DMF (10 mL) resfriado em um banho de gelo é adicionado NaH (400 mg, 60% em óleo mineral, 10 mmol) em porções. A mistura é agitada a 0°C du- rante 15 minutos em seguida a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta é adicionado iodomeíano (1,45 g, 10,2 rnmoi) gota a gota e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Gelo, EtOAc e água são adicionados e a mistura é acidificada com HCl a 1N. A fase orgânica é lava- da com água e salmoura é secada em seguida sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de-cromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 100% de EtO- Ac/hexano como eluente para produzir o composto título.
B. 1 -lodometil-2-metoxsmetilbenzeno
A uma solução de imidazoi (338 mg: 4,98 mmol) e trifenilfosfina (1,3 g, 4,98 mmol) ern cloreto de metileno (10 mL) é adicionado iodo (1,26 g, 4,98 mmol) em porções. A mistura é agitada a temperatura ambiente duran- te 45 minutos em seguida urna solução de (2-metoximeti!fenil)-metanol (630 mg, 4,14 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) é adicionada gota a gota e a agitação é continuada durante 3 horas. A mistura é concentrada e o material insolúvel é filtrado. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 50%. de EtO- Ac/hexano como eluente para produzir o composto título.
C. 5-[2-Benznóxi-4-(2-metoximetilbenzil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2- írimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadsazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-í2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 1-iodometil-2- rnetoxsmetilbenzeno análogo ao Exemplo 57, etapa B.
D. 5-[2-Benzilóxi-4-(2-metoximetilbenzil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(2-metoximetilbenzil)-fenil]- 1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (375 mg, 0,679 rnrnol) ern DMF (5 mL) é adicionado CsF (361 mg, 2,37 mmol) e a mistura é agitada a 65°C durante 3 horas. A mistura é diluída com EtOAc e água em seguida é acidificada com HCl a 1N. A fase orgânica é lavada com HCl a 1N, água e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como uma espuma.
E. 5-[2-Hidróxi-4-(2-metoximetilbenzil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(2-metoximetilbenzil)-fenil]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-3-ona (270 mg) em etanol (5 mL) é hidrogenada sobre Pd/C a 5% em 1 atm durante 2 horas. O catalisador é removido por filtragem através de Celita e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto título. (M-1)- = 361. Tempo de retenção de HPLC=I ,01 minutos (Método A). Exernpio 311
{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil-fenil}- acetonitrilo
<formula>formula see original document page 305</formula>
(2-Hidroximetilfenil)-acetonitrilo
A uma solução de éster de metila ácido 2-cianometilbenzóico 305
(1,75 g, 10 mrnol) em THF (15 rnL) é adicionado LiBH4 (660 mg, 30 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é extinguida em seguida com MeOH em seguida água é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc e a íase orgânica e lavada com HCl a 1N e salmoura em seguida é secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo que é diretamente empre- gado na próxima etapa.
B. (2-íodometilfenil)-acetonítrilo
O composto título é preparado cie (2-hidroximetilfenil)-acetonitrilo análogo ao Exemplo 308, etapa C.
C. {2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- fenil-acetonitrilo
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenii)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e (2-iodometilfenil)- acetonitriio análogo ao Exemplo 310, etapas C, D e E. (M-I)- = 356. tempo de retenção de HPLC = 0,93 minuto (Método A).
Exemplo 312
Ester de rnetila ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil}-acétíco
<formula>formula see original document page 306</formula>
A. Éster de metila ácido {2-Hidroximetilfenil)-acético
A uma solução de ácido 2-metoxicarbonilmetilbenzOico (1,84 g, 9,43 mmol) (Tetrahedron Lett. 39, 8563 (1998)) em THF (20 mL) em 0°C é adicionado borano gota a gota. Soiução de THF (10,4 mL, 10,4 mmol) e a mistura é agitada a 0°C durante 4 horas. A mistura é extinguida com MeOH e o solvente é evaporado. Ao resíduo é adicionado EtOAc e a mistura é la- vada com salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de eromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 100% de EtO- Ac/hexano como eluente para produzir o composto título como um óleo.
B. Éster de metila ácido (2-iodometilfenil)-acético)
O composto título é preparado de éster de metila ácido (2- hidroximetilfenil)-acético análogo ao Exemplo 308, etapa C.
C. Éster de metila ácido 2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-N)-benzil]-fenil}-acético
O com poste» título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1- dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e éster de metila ácido (2-iodometilfenil)-acetíCü análogo ao Exemplo 310, etapas CeD.
D. Éster de metila ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,255- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}-acético
O composto titulo é preparado de éster de metila ácido {2-[3- benziioxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}-acético anáiogo ao Exemplo 310, etapa E.
Exemplo 313
Ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}- acético
<formula>formula see original document page 307</formula>
A uma solução de éster de metila ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}-acético em água/MeOH/MeCN (1:1:1) é adicionado KOH e a mistura é aquecida a 60°C durante 1 hora. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e é acidificada com HCl a 1N. A mistura é purificada através de HPLC preparativa para produzir o composto título, (M-1)- = 375. tempo de retenção de HPLC = 0,63 minuto (Método A).
Exemplo 314 N-Etila-2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- fenil}-acetamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
A. Ácido {2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil}-acético
A uma solução de éster de metila ácido {2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-berizil]-fenil}-acético (Exemplo 512, etapa C) em água/MeOH/MeCN (1:1:1) é adicionado KOH e a mistura é aquecida a 60°C durante 1 hora. A mistura é resfriada a temperatura ambiente, é acidi- ficada com HCl a 1N e è extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de rnagriésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empre- gado na próxima etapa.
B. 2-{2-[3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil}-N-etilacetamida
A uma solução de ácido {2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil)-acético (40 mg, 0,86 mmol) em DMSO (0,7 mL) é adicionado HATU (49 mg, 0,129 mmol) e diisopropiletilamina (0,045 mL, 0,256 mmol). A mistura é agitada durante 5 minutos em seguida etila- mina (0,086 mL, 2M em THF) é adicionada gota a gota. Na conclusão da reação, a mistura é acidificada com HCl a 1N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
C. N-Etila-2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil]-acetamida
O composto título é preparado de 2-{2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}-N-etilacetamida análogo ao Exem- plo 310, etapa E.
Exemplo 315
5-(2-Hidróxi-4-{2-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-benzil}-fenil)-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 309</formula>
O composto título é preparado de ácido {2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-íenil}-acético e 4-metilpiperidina análoga ao Exemplo 314, etapas B e C. (M-1)- = 456. tempo de retenção de HPLC = 1,07 minutos (Método A).
Exemplo 316
5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-hidroxietil)-benzil]-fenll}-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 309</formula>
A. 5-{2-Benzilóxi-4-[2-(2-hidroxietil)-benzil]-fenil}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de éster de rnetila ácido {2-[3-benzilóxi-4-(1,1,4- trioxo-1,2,5,-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}-acético (32 mg, 0,067 mmol) em THF (4 mL) é adicionado LiBH4 (25 mg, 0,115 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é resfriada em um banho de gelo e é acidificada com HCI a 1N. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é lavada com HCl a 1N e salmoura é secada em seguida so- bre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como uma goma.
B. 5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-hidroxietil)-benzil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazoiidin-3-ona
A uma solução de 5-{2-benziloxi-4-[2-(2-hidtuxietil)-benzil]-fenil}- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (25 mg) em EtOH (2 mL) e adicionado KHCO3 (0,102 mL, 0,516M) e a mistura é hidrogenacla em 1 atm sobre Pd/C a 10% durante 1 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado. O re- síduo é dissolvido em água e lavado com éter. A fase aquosa é Iiofilizada para produzir o sal de potássio do composto título: (M-1)- = 361. tempo de retenção de HPLC = 0,88 minuto (Método A).
Exemplo 317
5-[2-Hidróxi-4-(piridina-2-carbonil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
<formula>formula see original document page 310</formula>
A. 5-[2-Benzilóxi-4-(hidroxipiridin-2-il-metil)-fenil]-1,1-dioxo-2- (2-trimetilsilarsiletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 3-benzilóxi-4-[1,1,4-trioxo-5-(2- trimetilsilanitetil)-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzaldeído (Exemplo 81, etapa B) (75 mg, 0,17 mmol) em THF aniclroso (4 mL) a -78°C é adicionado gota a gota brometo de magnésic de 2-piridila (0.25M em THF, 1,36 mL, 0,34 mmol). A reação é agitada a -78°C durante 1 hora, em seguida é extinguida com NH4Cl saturado. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o ma- terial cru é purificado através de cromatografia de coluna empregando um gradiente de 0 a 50% de EtOAc/hexario para produzir o composto título co- mo um óleo incolor: (Μ - H) - = 526.
B. 5-[2-Benzilóxi-4-(piridina-2-carbonil)-fenil]-1,1-dioxo-2-(2- trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-[2-benzilóxi-4-(hidropiridin-2-il-metil)-fenil]- 1,1 -dioxo-2-(2-trimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (45 mg, 0,085 mmol) em ácido acético (2 mL) é adicionado pó ferro (24 mg, 0,43 mmol) e a mistu- ra é refluxada durante 2 horas. A reação é diluída com EtOAc e é filtrada. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material cru é purificado atra- vés de cromatografia flash empregando um gradiente de 0 a 50% de EtO- Ac/hexano para produzir o composto título como um óleo amarelo: (M + H)+ = 524.
C. 5-[2-Benzilóxi-4-(piridina-2-carbonil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(piridina-2- carbonii)-fenii]-1,1-dioxo-2-(2-ttrimetilsilaniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona aná- logo ao Exemplo 81, etapa F.
D. 5-[2-Hidróxi-4-(piridina-2-carbonil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 5-[2-benzilóxi-4-(piridiria-2- carbonil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 262, etapa B: LC tempo de retenção = 0,77 minuto (Método A); (M + H)+ = 334.
Exemplo 318
5-(4-Benzenossulfonil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 311</formula>
A. 2-Benzilóxi-4-nitrodifenilsulfona
Uma solução de sal de sódio de ácido benzenossulfínico (2,0 g, 12,1 mmoi) e 2-benzilóxi-4-fluoronitrobenzeno (3,0 g, 12,1 mmol) em (10 rnL) é aquecida a ISOsC durante 18 horas. A mistura é vertida em EtOAc e lavada com água (1x), NaOH a If J (2x), água (1x), e salmoura (1x). A cama- da orgânica è secada sobre sulfato de rnagnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é triturado com éter para produzir o com- posto título como um sóiido: ponto de fusão = 137 a 144®C; 1H NMR (CDCl3) (7,84 (m, 3H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,40 (m, 5H), 5,31 (s, 2H).
B. 2-Benzilóxi-4-amínodifenilsulfono
Uma mistura de sal de sódio de ácido de 2-benzllóxi-4- nitrodifenilsulforia (1,55 g, 4,59 mmol) e índio (2,11 g, 18,4 mmol) em THF (30 rnL) é agitada vigorosamente. HCi concentrado (3,1 mL) é adicionado cautelosamente e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 3 ho- ras. A mistura é diluída com água e éter e basificada com 50% de NaOH. A misiura é centrifugada e o sobrenadante decantado. O resíduo é tratado com água (3x) e EtOAc e recentrifugado. Os sobrenadantes combinados são separados e a camada orgânica é secada sobre sulfato de rnagnésio. O sc-lvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia em uma coluna de Biotage a 40M empregando hexa- no/EtOAc (65:35) como eluente para produzir o composto título: 1H NMR (CDCl3) (7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 1GH), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,32 (br s, 2H); (Μ + 1 f = 340.
C. (4-Benzenossulfonil-2-benziloxifenilamino)acetato de metila
Uma mistura de 2-benziióxi-4-aminodifenilsulfona (930 mg, 3:03 mmol), bromoacetato de metila (1,14 mL, 12,1 mmol) e carbonato de potás- sio (836 mg, 6,05 mmol) em DMF (15 mL) é agitada a 90°C durante 42 ho- ras. A mistura é vertida em EtOAc e extraída com água (1x) e salmoura (5x). A camada orgânica é secada sobre sulfato de rnagnésio e o solvente remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo á cromatografado em uma coluna de Biotage a 40M empregando um gradiente de 40 a 50% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto iíiulo como urn óleo: 1H NMR (CD- Cl3) (7,82 (m, 2H), 7,43 (m, 10H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,36 (br t, J = 5,5 Hz, 1Η), 5,14 (s, 2Η), 3,95 (d, J = 6,1 Hz, 2Η), 3.78 (s, 3H); (Μ + 1)+ = 411.
D. Ester de metila de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(4- benzenossulfonil-2-benziloxifenil)glicina
A uma solução de clorossulfonilissocianato (346 mg, 2,45 mmol) em CH2-Cl2 (15 mL) a 0°C é adicionado gota a gota urna solução de t-butanol (181 mg, 2,45 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e a mistura e agitada a 0 a 5°C du- rante 30 minutos. A esta e adicionado gota a gota uma solução de metila (4- benzenossulfonil-2-beriziloxifenilamino)acetatü (620 mg, 1,63 mmol) e trieti- lamina (231 mg, 278 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e a mistura é agitada a tem- peratura ambiente durante 4 horas. A mistura e lavada com água e a cama- da orgânica é secada sobie sulfato de rnagriésio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir um óleo que é cromatografada em uma co- luna de Biotage a 40M empregando CH2Cl2/EtOAc (95:5) como eluente para produzir o composto título como um óleo: 1H FJMR (CDCI3) (7,82 (m, 3H), 7,47 (m, 11H), 5,24 (s, 2H), 4,54 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); (M - 1)- = 589.
E. Éster de metila de N-sulfamoil-N-(4-benzenossulíonil-2- benziloxifenil)glicina
Uma solução de éster de metila de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)- N-(4-benzenossulfonil-2-benziloxifenil)glicina (620 mg, 1,05 mmol) em 10 mL TFA/CH2Cl2 (1:1) é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente è removido sob pressão reduzida e o resíduo è redissolvido em CH2Cl2 e re-extraído (4x). O óleo residual é cromatografada em uma coluna de Biotage a 40M empregando CH2Cl2/EtOAc (90:10) como eluente para produzir υ composto título: 1H NMR (CDCb) (7,87 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,41 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); MS (M - 1)- = 489.
F. Um Sal de potássio de 5-(benzenossulfonil-2-benziloxifenil)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-ona
A uma solução de éster de metiia de N-sulfamoil-N-(4- benzeriossulfonil-2-benziloxiferiil)glicina (239 mg, 0,487 mmol) em THF (2 mL) é adicionado t-butózido de potássio (0,487 mL, 1M em THF) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o res íduo triturados com CH2Cl2. O solvente do tritu- rado é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é empregado diretamente na próxima etapa: (M-1)- = 457.
G. 5-(4-Benzenossulfonil-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-oNa
A uma solução de potássio de 5-(4-Benzenossulfonil-2- benziloxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona em CH2Cl2 (5 mL), esfriada em um banho de gelo/sal, é adicionado gota a gota BBrs (4,8 mL, 1M em CH2Cl2). A mistura é agitada em seguida durante 30 minutos é extinguida com água, basificada com carbonato de potássio, e separada. A camada aquosa é lavada com éter, em seguida liofilizada, e purificada através de HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido arnorío: ponto de fusão = 126-180°C; 1H f JMR (DMSO-de) (10,89 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,66 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 4,56 (s, 2H); (M - 1)- = 367.
Exemplo 319
5-(2-Hidróxi-4-trifluorometilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 314</formula>
A. 2-Nitro-5-trifluorometilfenol
Uma solução de 3-triHuororneiiifenoi (3,0 mL, 25 rnmol) em HO- Ac (10 mL) é adicionado gota a gota a uma solução de 65% de ácido nítrico (2,0 mL, 278 mmol) em HOAc (10 mL) a 0°C. A mistura é aquecida a 40°C e quando a reação é completa ela é resfriada a temperatura ambiente e divi- dida entre água e EtOAc. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é cromatografada empregando 10% de EíOAc/hexano como eSuente para produzir o composto título como urn óleo amarelo: (M -1)- = 206.
B. 2-Benzilóxi-1-niíro-4-trifluorometilbenzeno Uma mistura de 2-nitro-5-trifluorometilfenol (730 mg, 3,5 mmol), brometo de benzila (0,42 mL, 3,5 mmol), e carbonato de potássio (200 mg) em DMF (10 rnL) é agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. A mis- tura é dividida entre água e EtOAc, a camada orgânica é concentrada e o resíduo é cromatografado empregando um gradiente de 5 a 20% de EtO- Ac/hexano como eiuente para produzis o composto título como um sólido amarelo claro.
C. 2-Benzilóxi-4-trifluorometilfenilamina
A uma solução de 2-benzil6xi-1-riitro-4-trifluorometilbenzeno (1,0 g, 3,4 mmol) em 16 mL HOAc/EtOH (1:3) é adicionado pó de ferro e a mistu- ra é refluxada durante 2 horas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e água é adicionada e ela é extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente removidos sob pressão reduzida para produzir o composto título corno um óleo avermelhado.
D, 5-(2-Hidróxi-4-trifluorometilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4- trifluorometilfenilamina análogo ao Exemplo 83, etapas H-K: 1H NMR (CD3OD) (7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,57 (s, 2H); (M- 1)- = 295.
Exemplo 320
5-(2-Hidróxi-4-metoxífenil)-1,1-díoxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 315</formula>
A. 2-Benzilóxi-4-metóxi-1-nitrobenzeno
Uma mistura de 2-hidroxi-4-metóxi-1-nitrobenzeno (520 mg, 3,08 mmol), brometo de benzila (522 mg, 3,08 mmol) e carbonato de potássio (637 mg, 4,61 mmol) em DMF (3 mL) é agitada a 655C durante 18 horas. A mistura é vertida em água e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água (3x) e salmoura (1x) e é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo como um óleo.
Β. 2-Benziloxi-4-metoxifenilamina
Uma solução de 2-benzilóxi-4-metóxi-1-nitrobenzeno (700 mg) em EtOAc (15 mL) é hidrogenado sobre óxido de platina (70 mg) a 1,4061 kg/cm2 durante 1 hora. O catalisador é filtrado e o filtrado evaporado para produzir o composto título como um óleo.
C. 5-(2-Hidróxi-4-metoxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-metoxifenilamina análogo ao Exemplo 83, etapas H - K:; 1H NMR (DMSO-Cl6) δ 10,03 (s, am- plo, 1H), 7,23 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,50 - 6,40 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). (M - 1)- = 257.
Exemplo 321
3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 316</formula>
A. 3-Benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzonitrilo
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (108,4 mg. 0,243 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado KHCO3 (0,438 mL, solução aquosa a 0.5M), CuCN (19 mg, 0,212 mmol) e PPh3Pd ligado a resina (10 mol%) em DMF (2 mL) e a mistura é aquecida em um mecanismo de microondas a 110°C durante 20 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por MPLC de fase reversa para produzir o composto título.
B. 3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzonitrilo
O composto título é preparado de 3-benzilóxi-4-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzonitrilo análogo ao Exemplo 61, etapa F: (M-1)- = 252.
Exemplo 322
5-{4-Cloro-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 317</formula>
A. Éster de benzila de ácido 2-benzilóxi-4-clorobenzóico
A uma suspensão de ácido 4-cloro-2-hidroxibenzóico (10,0 g, 57,9 mmol) e K2CO3 (20,8 g, 151 mmol) em DMF (115 mL) é adicionado brometo de benzila (14,5 mL, 122 mmol) e a mistura é agitada a 85SC du- rante 7 horas. A mistura é deixada resfriar a temperatura ambiente e è divi- dida entre EtOAc e HCl a 1N. A fase orgânica é lavada com HCl a 1N e sal- moura é secada em seguida sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que é diretamente empregado na próxima etapa.
B. Ácido 2-benzilóxi-4-clorobenzóico
A uma solução de Éster cie benzila de ácido 2-benziióxi-4- ciorobenzóico em EtOH (500 mL) é adicionado NaOH a 1N (100 mL) e a mistura é agitada a 60°C durante 24 horas. A mistura é deitada, resfriar a temperatura ambiente e é acidificada com HCl a 1N. O voiume da solução é reduzido a 250 mL e o precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secado para produzir o composto título como um sólido quase branco.
C. Éster de terc-butila de ácido (2-benzilóxi-4-clorofenil)- carbêmico
A Lima solução de ácido 2-benzilóxi-4-clorobenzóico (12,9 g, 46,6 mmol), t-butanol (17,5 mL, 186 mrriol) e trietilamina (7,79 mL, 55,9 mmol) em tolueno (250 mL) é adicionado DPPA (11,1 mL, 51,3 mmol) e a mistura é agitada em seguida a 85°C durante 3 horas a 65°C durante 48 horas. A mistura é diluída com EtOAc (500 mL) e é lavada com HCl a 1N (3x150 mL), NaHCO3 (3x150 mL) e saimoura (150 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado para produzir um só- lido marrom que é triturado com hexario para produzir o composto titulo: (M- 1)- = 332.
D. Éster de metila ácido [(2-Benzilóxi-4-clorofenil))-terc- butoxicarbonilamino]-acético
A uma solução de éster cie terc-butila de ácido (2-benzilóxi-4- ciorofeniO-caibârnico (14,75 g, 44,2 mmol) em DMF (150 mL) a 0°C é adi- cionado NaH (1,94 g, 60% em óleo mineral, 48,6 mmol) e a mistura é agita- da a O°C durante 10 minutos. A esta é adicionado bromoacetato de metila (5,04 mL, 53 mmol) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 8 horasoras. A mistura é vertida ern gelo/água (150 mL) e é extraída com E- tOAc (700 mL). A fase orgânica é lavada com HCl a 1N (3x150 mL) e sal- moura (150 mL) em seguida é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificados através de cromato- grafia flash empregando um gradiente de 5 - 10% de EtOAc/hexano como eluente para produzir o composto título.
E. Ester de metila ácido (2-benzilóxi-4-clorofenilamino)-acético
Uma solução de éster de metila ácido [(2-benzilóxi-4-clorofenil)- terc-butoxicarbonilamino]-âcético (14,95 g, 36,8 mmol) em 180 mL de clore- to de rnetileno /TFA (1:2) e agitada a temperatura ambiente durante 45 mi- nutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EiOAc (500 rnL). A esta solução é adicionado diisopropiletilamina (13,11 g) e o precipitado resultante é filtrado. O filtrado é evaporado para produzir o composto titulo como um sólido bronzeado. (M +D = 306.
F. 5-(2-Benzilóxi-4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de éster de metila ácido (2- benzilóxi-4-clorofenilamino)-acético análogo ao Exemplo 83, etapas I, J e K: (M -1)- = 351.
G. 5-(4-Cloro-2-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(2-benzilóxi-4-olorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (388 mg, 1,1 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) a O°C é adicionado gota a gota BBr3 (1,65 mL de 1,0M em cloreto de metileno, 1,65 mmol) e a mistura é agitada a OsC durante 30 minutos. Gelo é adicio- nado e a fase orgânica é lavada com HCl a 1N. A fase aquosa é lavada com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através cie HPLC preparativa para produzir o composto título co- mo um sólido branco: (M - 1) - = 261.
Exemplo 323
5-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 319</formula>
A. 2-Benzilóxi-4-fluoro-1-nitrobenzeno
A uma solução agitada de 5-fluoro-2-nitrofenol (1,57 g, 10 mmol) e brometo de benzila (1,25 mL, 10,5 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado K2CO3 (2,07 g, 15 mmol) e a suspensão é agitada durante a noite a tempe- ratura ambiente. A reação é extinguida com água e a camada aquosa é com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e sal- moura, em seguida são secadas sobre MgSO4 e são filtradas. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o ρ reduto como um sólido a- marelo claro.
B. 2-Benzilóxi-4-fluorofenilamina
A uma solução agitada de 2-berizilóxi-4-fluoro-1-nitrobenzeno (2,4 g, 10 mmol) em EtOH (20 mL) é adicionado SnCl2 (9,45 g, 50 mmol) e a suspensão é agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é ajustado ao pH > 8. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são Ia- vadas com água e salmoura, em seguida é secada sobre MgSO4 e filtrada. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo vermelho.
C. 5-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona
O sal de potássio do composto título é preparado de 2-benzilóxi- 4-fluorofenilamina análogo ao Exemplo 83 etapas H-L: 1H NMR(DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 7,39 - 7,35 (q, J = 6,82 Hz, 1H), 6,62 - 6,53 (m, 2H), 3,98 (s, 2H). MS (M-1): 245.
Exemplo 324
5-(2-Hidróxi-4-metilfenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 320</formula>
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-metilfeniiamina análogo ao Exemplo 83, etapas H-L: 1H NMR (DMSO-d6):õ 7,20 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 5,70 - 4,54 (s, amplo, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (M-1): 241.
Exemplo 325
5-(2-Hidróxi-4,6-dimetilfenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 320</formula>
A. 2-Benzílóxi-6-metilfenilamina
A uma solução agitada de 1-benzilóxi-3-metil-2-nitrobenzeno (5,0 g, 20,6 mmol) em EtOAc (150 mL) é adicionado SnCl2 (23,2 g, 103 mmol) e a suspensão é aquecida durante a noite a 80°C. A suspensão é filtrada e o filtrado lavado com NaHCO3 saturado e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, em se- guicia secada sobre MÇ1SO4 e são filtradas. O solvente é removido sob pres- são reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash (hexa- nos/EtOAc = 10:1 a 5:1) para produzir o composto titulo como um óleo ama- relo.
B. 2-Benzilóxi-4-bromo-6-metil-fenilamina
Uma solução de 2-benzilóxi-6-metil-fenilamina (3,4 g, 16 mmol) em MeOH/AcOH (50 mL de mL/20) é resfriada para O°C em seguida uma solução de Br2 (0,82 mL, 16 mmol) em AcOH (10 mL) é adicionado gota a gota. Depc»is da adição, a solução é agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo ajustado ao pH>8 com solução de K2CO3 aquosa. A suspensão é extraída com EtO- Ac e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, em seguida secadas sobre MgSO4 e filtradas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia flash (hexanos/EtOAc = 10:1 a 5:1) para produzir o composto titulo como um sóli- do vermelho.
C. 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-metílfenil)-1,1-dioxo-1 - [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado de 2-benzilóxi-4-bromo-6-metil- fenilamina análogo ao Exemplo 33, etapas H-K.
D. 5-(2-Benzilóxi-4,6-dimetilfenll)-1,1 -dioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-berizilóxi-4-brc«mo-6-metil-fenil)-1,1-dioxo- 1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (100 mg; 0,24 mmol), ácido rnetilborônico (17,4 mg, 0,29 mmol), Pd(PPh3)-rasina (50 mg, 50%w), e Na2CO3 a 2N (0,48 mL) em DME (5 mL) é colocada em um frasco de microondas e aquecida sob irradiação de microondas a 140°C durante 1 hora. A suspensão é filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo vermelho. Esta foi diretamente empregada na próxima etapa.
E. 5-(2-Hidróxi,6-dimetilfenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona
O composto título é preparado de 5-(2-benzilóxi-4,6-dimetilfenil)- 1,1-dioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona análogo ao Exemplo 83, etapa L: 1H NMR(DMSOd6): 9,72 (ss 1H), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 7.22 - 7,16 (m, 3H), 6,60 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 6,54 - 6,53 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 4,28 (s, 2HK 3,80 (ε, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (M-1): 331.
Exemplo 326
5-(4,5-Difluoro-2-hidroxsfenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 322</formula>
A. 4,5-Difluoro-2-nítrofenol
A uma solução de 3,4-diíluorofenol (1,56 g, 7,69 mmol) em diclo- rometano (10 mL) sob uma manta de nitrogênio é adicionado sulfato de ní- quel de arnônio (2,0 g, 5,07 mmol), com agitação vigorosa, seguida pela adi- ção de ácido nítrico (69%, 0,770 mL, 7,69 mmol). A mistura heterogênea resultante é em seguida agitada a temperatura ambiente durante 5 a 10 mi- nutos; neste ponto uma solução laranja claro foi observada junto com uma emissão gasosa exotèrrnica moderada. (LC/MS indicou a formação de um produto único) sulfato de magnesio anidroso 1g) é em seguida adicionado à mistura reacional que é agitada e filtrada para produzir uma solução laran- ja. Remoção de diclorometano sob pressão reduzida produz um resíduo só- lido laranja, (sólido de baixa fusão, sublimado no armazenamento) 1H NMR (400MHz, õ, CDCl3): 10,61 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,00 (rn, 1H).
B. 2-Benzilóxi-4,5-difluoronitrobenzeno
A uma mistura vigorosamente agitada de 4,5-difluoro-2- nitroferiol (1 g, 5,71 mmol) e carbonato cie potássio de anidroso (1,9 g, 14,28 mmol) em aceíona (20 mL) é adicionado brometo de benzila (750 μL, 6,28 mmol) e a mistura heterogênea escura e aquecida ao reíluxo durante 10 ho- ras ou até que todo material de partida ter sido consumidos de acordo com análise de LC/MS. A mistura escura é em seguida filtrada, é secada sobre sulfato cie magnésio, e novamente filtrada para produzir, após remoção do solvente, um solido cristalino marrom claro que Ioi empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
C. 2-Benzilóxi-4,5-difluorofenilamina
Uma mistura de 2-benzilóxi-4,5-difluoronitrobenzeno (2,35 g, 8,86 mmol) e carbono sobre paládio a 10% (235 mg) em acetato de etila (50 mL) é hidrogenada em pressão atmosférica durante 6 horas. O catalisador é filtrado através de Celita e o solvente removido sob pressão reduzida. O re- síduo é purificado através de cromatografia de sílica gel em um Isco Com- panion empregando um gradiente de 90:10 a 50:50 acetato de etila/ hexano para produzir o composto título. 1H NMR (δ, CDCl3): 7,39 (m, 5H), 6,68 (dd, 1H, J = 11,6, 7,3 Hz), 6,52 (dd, IH, J = II ,6, 7,8 Hz), 5,01 (s, 2H), 3,74 (br s, 2H). MS (M+1): 236.
D. 5-(4,5-Difluoro-2-hidroxifenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona
O sal de potássio do composto título é preparado de 2-benziióxi- 4,5-difluorofenilamina análogo ao Exemplo 83, etapas H-L: 1H NMR (δ, DM- SOds): 7,42 (dd, 1H, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 12,4, 8,1 Hz), 4,05 (S, 2H). MS (M-1): 368.
Exemplo 327
5-(3,5-Difluoro-2-hidróxi-4-metilfenil)-1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 323</formula>
A. 2,4-Difluoro-6-nitrofenol
O composto titulo é preparado análogo ao Exemplo 326, etapa A, partindo de 2,4-difluorofenol que é empregado diretamente à próxima e- tapa sem purificação.
B. 2-Benzilóxi-1,5-difluoro-3-nitrobenzeno
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 326, etapa Β, a partir de 2,4-diíiuoro-6-niírofenol: MS (M-H) - = 264.
C. 2-Benziióxi-3,5-difluorofenilamina
A urna solução cie 2-benziloxi-1,5-difluoro-3-nitrobenzeno (2,60 g, 9,80 mmol) em EtOH (20 mL)/água (10 mL) é adicionado zinco (3,4 g, 49 mmol) e cloreto de amônio (1,0 g, 19,6 mmoi)e a mistura é aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura é extraída com EtOAc e o solvenie é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido ern cloreto de metileno e a so- lução lavada com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título que e diretamente empregado à próxima etapa sem purificação.
D. 2-Benziloxi-4-bromo-3,5-difluorofenilamina
A urna suspensão de UBS (1,60 g, 9,01 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) a OsC é adicionado uma solução de 2-benzilóxi-3,5- difluorotenilamina (2,12 g, 9,01 mmol) e a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos seguida a temperatura ambiente durante 30 minutos. A Mis- tura é lavada com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto titulo: MS (M-H) - = 313.
E. 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-3,5-difluorofenil)-1,1 -dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto título é preparado análogo ao Exemplo 83, etapas HaK, partindo de 2-benzilóxi-4-bromo-3,5-difluorofenilamina, o sal de po- tássio resultante é neutralizado com HCl aquoso durante preparação para produzir o produto: MS (M-H) - = 432.
F. 5-(2-Benzilóxi-3,5-difluoro-4-metilfenil)-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto titulo é preparado de 5-(2-benzilòxi-4-bromo-3,5- difiuoroíenil)-1,1-dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona e ácido metilborònico análo- go ao Exemplo 325, etapa D a 150°C durante 30 minutos.
G. Sal de potássio de 5-(3,5-difluoro-2-hidóxi-4-metilfenil-1,1- dioxo-1,2,5,-tiadiazollndin-3-ona
O composto titulo é preparado de 5-(2-benzilóxi-4-bromo-3,5- difluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5]tiacliazcíliclin-3-ona análogo ao Exemplo 83, etapa L: tempo de retenção de HPLC a 0,75 minuto (Método A), MS (M-H) - = 277. O sal de potássio é formado através de tratamento com um equiva- lente de KHCO3.
Exemplo 328
Sal de potássio de 5-(3,5-difluoro-2-hidoxifenil-1,1-dioxo-1,2,5,- tiadiazolindin-3-ona
<formula>formula see original document page 325</formula>
Ο composto título é preparado de 2,4-difluorofenol análogo ao Exemplo 326: tempo de retenção de HPLC 0,64 minuto (Método A), MS (M- H)- = 263.
Exempio 329
5-(2-Hidroxifenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]tiacliazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 325</formula>
O composto título é preparado de 2-nitrofenol análogo ao Exem- plo 323 com a modificação que a etapa de redução B é realizada através de hiclrogenação catalítica sobre oxido de platina: 1H NMR (δ, DMSO-d6): 9,20 (s, amplo, 1H), 7,40 (dd, J = 8,09 e 1,47 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,75 (t, 1H), 4,06 (s, 2H). MS (M-H)- = 227.

Claims (55)

1. Composto cia fórmuia <formula>formula see original document page 326</formula> em que Q e: i) -X, ou ü) -V-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que: Y e oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou Y é -C=C- ou -C=C-; ou Y é ciclopropila ou Y está ausente; η e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, aicóxi, aicanoiia, aicanoüamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou R8 e R9 combinados são aíquiieno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; p é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z está ausente; Z é -C(O)-O-; ou Z e -C(O)-; ou Z é -C(O)-NRoalquileno- ou -C(O)-NRalquileno-O-, em que Ra é H ou alquila inferior; ou Z é -CO-NRa-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-, ou -C(O)-NRa(CH2)n- (CR8R9)p-(CH2)m-O-, em que p' é zero ou um número inteiro de 1, n' e m' são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8, R3' e Rg' são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior, Ra é H ou alquiía inferior; ou Z é -NRa'-C(O)-, ou -NRa'-C(O)-O-, em que Ra' é H ou alquila inferior, ou Ra' e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anei de 3 a 7 membros; ou Z e -C(O)-NH-NH-C(O)-O-; ou Z é -S(O)2-, ou -S(O)-; ou Z é -NRβ-S(O)2-, em que Rβ é H, alquila inferior, ou Rβ e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Σ é -NH-S(O)2-NH-C(O)-O-; ou Z é -NRu-C(O)-NRy'-; em que Ry' é H, alquila, arila, heterociclila, ou alcóxi inferior e Ry e H, alquila inferior, ou Ry e R9 combinados são alqui- leno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Ry' e X combinados são alquileno que juntamente com o átomo cie carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros ou Σ é -NRr-C(O)-NH-S(O)2-, em que Rt é H ou alquila inferior, X é hidrogênio, hidroxi, NH2, halogênio, alcóxi, alquiltio, alquila, - S(O)-OH, alquila, cicloalquila, cicloalcòxi, acila, acilóxi, carbamoíla, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, heterocicloóxi, heteroarila, heteroaralquila, arila, aralquila, aral- cóxi, arilóxi, aralquiltio, ariltio, em que os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são não substituídos ou opcionalmente substituí- dos por 1,2,3, 4, ou 5 substituintes; R1 é hidrogênio, -C(O)R4 -C(O)NR5R6 ou -C(O)OR7 em que Pm e R5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila, opcionalmen- te substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, cicloalquila, cicloaicòxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, aiquiiamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R6 e R7 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquiía, heteroaralquila ou alquila, opcionalmente substituídos com um a quatro substituirites selecionados do grupo que consiste em halo- gêriio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, (C1-3)alquila ou (C1-S3)alcoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e onde η + m + ρ é > 1 οu é O, quando X é arila, e Y e Z estão ausentes, η + m + ρ não é 0 quando X e -O-arila, e Y e Z estão ausentes, ou η + m + ρ não é 0 quando X é -S-arila, e Y e Z estão ausentes, ou η + m + ρ não é 0 quando X é -CH2-arila, e Y e Z estão ausentes, ou η + m + ρ não e 0 quando X é arila, Z está ausente e Y é -O- ou Y é -S-, ou onde Q não possa ser -CH2-arila, -S-arila ou -O-arila.
2. Composto cie acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 são hidiogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação - 2, em que R1 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto de acordo com qualquer uma cias reivindicações 1 a 3, em que η é zero ou um número inteiro de 1 a 4; m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; ρ é zero ou 1; ou um sai farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que m + η + ρ está entre 0 e 7 ou de preferência entre 0 e 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindícaoes 1 a 5, em que Y é oxigênio; ou Y é -C≡C- ou -C=C-; ou Y é ciclopropila ou Y está ausente; e X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquila substituída ou não substituída, -S(O)-OH, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi esterifi- cado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substitu- ída, hetferoariia substituída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, araiquila substituída ou rião substituída, ariloxi substituído ou não substituído.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Q é -Y-(CH2)n-(CR3R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y é oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Y é -C=C- ou -C=C-; ou Y é ciclopropila; ou Y está ausente; n e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, alcanoiia, alcanoilamino, alcoxicarbonila, araiquila, heteroarila, heterociclila, carbamoila, arila, ou alquila; ρ ê zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z esta ausente; Z é -CO-O-; ou Zé -CO-; ou X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogêriio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ida ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíia substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terifiçado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicioóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituí- do; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Y é oxigênio; ou Y é ciclopropiia; ou Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto cie acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alcóxi, alcanoíla, alcoxicarbonila, aralquila, arila, ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -7 a 9, em que X é hidrogênio, hidróxi, aiquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou riáo substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- -7 a 10, em que η é zero ou um numero inteiro de 1 a 3; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -7 a 11, em que m + η + ρ está entre O e 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composto de acordo com qualquer uma cias reivindicações -1 a 3, em que Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y é oxigênio ou S(O)q no qual q e zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Y é -C≡C- ou -C=C-; ou Y é ciclopropila; ou Y está ausente; η e rn são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoila, arila, ou alquila; ou R8 e R9 combinados são alquüeno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; p é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z está ausente; X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogêriio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ida ou rião substituída, cicloalcjuüa substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoila substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, clano, trifluorometila, carbóxi, carbòxi es- teriíicado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou rião substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltlo substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituí- do; ou um sal farmaceuticamente aceitávei deste.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alcóxi, alcanoíla, alcoxicarbonila, aralquila, ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto de acordo corn a reivindicação 13 ou 14, em que X e hidrogênio, NH2, hidróxi alquiltio substituído ou não substitu- ído, -SO-OH alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi esterificado substi- tuído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, hetero- arila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 15, em que η é zero ou um numero inteiro de 1 a 3; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; ρ é zero ou 1.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindacacoes -13 a 16, em que m + η + ρ esta entre O e 6 ou de preferência O e 4. ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, em que Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y e oxigênio ou S(Oiq no qual q é zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Y é -CsC- ou -C=C-; ou Y está ausente; n e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, alcoxi, alcanoíla, alcanoilamino, alcoxicarbonila, aralquila, heteroarila, heterociciiia, carbamoiia, ariia, ou aiquiia; ou R8 e R9 combinados são alquiierio que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z e -CO-NRa-alquileno- ou -CO-NRa-alquileno-O-, em que Ra é H ou alquila inferior; ou Z é -CO-NRa-(CH2)n-(CRsR9)P-(CH2)nv-, ou -CO-NRa-(CH2)n- (CR8R9)p-(CH2)m-O-, em que p' é zero ou um número inteiro de 1, n' e m' são, independentemente um do outro, znro ou um número inteiro de 1 a 8, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior, Ra é H ou alquila inferior; ou Z é -NRa'-CO-, ou -NRa1-CO-O-, em que Ra' é H ou alquila infe- rior, ou Ra' e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Z é -CO-NH-NH-C0-0-; ou X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogènio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicioaíquiia substituída ou não substituída, cidoalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoiia substituída ou não substituída, amirio opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbõxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, ariióxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 19, em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alca- noilamino, araiquiia, ariía, ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Cornposto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 18 a 20, em que X e hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalqui- Ia substituída ou não substituída, carbóxi, carbóxi esterificado substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, ariló.vi substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 18 a 21, em que η é zero ou um número inteiro de 1 a 3; iri é zero ou um número inteiro de 1 a 3; ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 18 a 22, em que m + η + ρ está entre 0 e 6 ou de preferência entre 0 e 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - a 23, em que n' e m' são, independentemente um do outro, zero ou um núme- ro inteiro de 1 a 6, e P' é zero ou um número inteiro de 1.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 18 a 24, em que p' + n' + m' está compreendido entre zero e 5, ou entre 3 e 5.
26. Composto de acordo com qualquer urna das reivindicações 1 a 3, em que Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y está ausente; η e m são, independentemente um do outro, zero; ρ é zero; Z está ausente; X e hidrogênio, hiciròxi, NH2, halogênio, alcoxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ida ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, aciía substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamofla substituída ou não substituída, amirio opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- te rif içado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilõxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Cijinposto de acordo com a reivindicação 26, em que X é halogênio, ciano, trifluorometila, heterociclila, heteroarila, arila, ou X é halogênio, ciano, trifluorometila, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquila inferior substituída ou não substituída, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 3, em que O é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y è oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Y é -C≡C- ou -C=C-; ou Y está ausente; η e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do ouíro, hidrogênio, hidro- xila, alcóxi, aloarioiia, alcanoilamino, alcoxicarboriila, aralquila, heteroarila, heterociclila, carbamoila, arila, ou alquila; ou R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z é -SO2-, ou -S0-; ou Z é -NRβ--SO2-, em que Rβ é H, alquila inferior, ou Rβ e R9 com- binados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros de preferência anel de 5, 6 ou 7 membros; ou Z é -NH-SO2-NH-CO-O-; ou X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou rião substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acüóxi substituído ou não substituído, carbamoíia substituída ou não substituída, arnino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroarila substi- tuída ou não substituída, heteroaraiquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquiia substituída ou não substituída, arai- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, arlltio substituído ou não substituí- do; ou um sal farmaceuticameníe aceitável deste.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
30. Composto de acordo corn a reivindicação 28 ou 29, em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, aral- quila, heteroarila, heteruciclila, heterociclila, carbamoíla; ou R8 e R9 combinados são alquilerio que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 28 a 30, em que X é hidrogênio, alquüa substituída cai não substituída, cicloalqui- la substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 28 a 31, em que η é zero ou um número inteiro de 1 a 4; m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 28 a 32, em que m + η + ρ esta entre 0 e 7 ou de preferência entre O e 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 3; em que Q é -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X em que Y é oxigênio ou S(O)q no qual q é zero ou um número inteiro de - 1 ou 2; ou Y e -C=C- ou -C=C-; ou Y está ausente; n e m são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro cie 1 a 8; R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidro- xila, aicóxi, alcanoíla, alcarioilamíno, alcoxicarbonila, aralquila, heteroariia, heterociclila, carbamoíla, arila, ou alquila; ou R8 e R9 combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ρ é zero ou um número inteiro selecionado de 1 ou 2; Z é -NRy-CO-NRy'-; em que Ry' é H, alquila, atila, heterociclila, ou alcóxi inferior e Ry è H, alquila irifeiior, ou Ry e R9 combinados são aiqui- leno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eíes estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; ou Ry' e X combinados são alquileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anei de 3 a 7 membros; ou Z e -NRt-CO-NH-SO2-, em que Rt é H ou alquila inferior, X é hidrogênio, hidróxi, NH2, halogênio, aicóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, -SO-OH, alquila substitu- ída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, acilóxi substituído ou não substituído, carbamoíia substituída ou não substituída, amino opcionalmente substituído, ciano, influorometila, carbóxi, carbóxi es- terificado substituído ou não substituído, heterociciiia substituída ou não substituída, heterocicloóxi substituído ou não substituído, heteroariia substi- tuída ou não substituída, heteroaralquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, araiquüa substituída ou rião substituída, aral- cóxi substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído, aralquiltio substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituí- do; ou um sal farmacêutica mente aceitável deste.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que γ está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, em que R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio; ou um sal farrnaceuticamente aceitável deste.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 34 a 36, em que X é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalqui- la substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída; ou um sal farrnaceuticamente aceitável deste.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 34 a 37, em que η é zero ou um número inteiro de 1 a 4; rn é zero ou um número inteiro de 1 a 4; ρ é zero ou 1; ou um sal farrnaceuticamente aceitável deste.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 34 a 38, em que m + η + ρ esta entre O e 7 ou de preferência entre O e 5, ou um sal farrnaceuticamente aceitável deste.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleciona- do do grupo que consiste em: - 3-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-benzamida Benzarnida de 3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-2-il)-fenil]- etil}-N-metila - 3-{2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-N,N- dimetilbenzamiua - 4-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-N,N- dimeíilbenzarnida - 4-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-benzamida - 4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-N- metilbenzamida Ácido 3-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzóico Ácido 4-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazoliclin-2-il)-fenil]-etil}- benzóico -4-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-2-il)fenil]-eiilj-benzonitrilo -2-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}-fenil]-eiil}-benzonitrilo -5-{4-[2-(2-Fluorofenil)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-[2-Hidroxi-4-(2-pentafluorofeniletil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-{4-[2-(2,5-Dimetilfenil)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona -5-{2-Hidróxi-4-[2-(4-trifluorometilfenil-etil]-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona Ester de 4-{2-[3-hidróxi-4-(1,1 (4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-fenila de ácido acétíco -5-[2-Hidróxi-4-(2-íiazoi-5-il-etil)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-{4-[2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-etil]-2-hidroxiíenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -3-ona -5-[2-Hidróxi-4-(2-[1,2,4]triazol-il-etil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-[2-Hidróxi-4-(2-imidazol-1 -il-etil)-íenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-{2-Hidróxi-4-[2-(2-metil-tiazol-5-il)-etil]-fenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona -5-[4-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona -5-[2-Hidròxi-4-(3-fenilpropil)-feriil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiiazolidin-3-ona -5-{4-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-propil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -3-ona -5-[2-Hidróxi-4-(2-meti!-3-fenilpropil)-fertil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-[2-Hidró:d-4-(3-hidroxi-3-feniipropii)-fenii]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona -5-(2-Hidróxi-4-fenetiloxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-[2-Hidróxi-4-(4-fenilbutil)-fenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona És ter de terc-butila de ácido {3-[3-hidròxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenii]-propil}-carbâmico -5-[4-(3-Aminopropil)-2-hidroxifenil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Éster de terc-butila de ácido {2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-tiioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-etil]-carbámico Éster de terc-butila de ácido {(S)-1-benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-carbâmico Éster de terc-butila de ácido {3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-1,1-dimetilpropil]-carbamico Éster de terc-butila de ácido 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-fenil]-etil}-piperidina-1-carboxílico Éster de terc-butila de ácido 2-{2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-fenil]-etil]-azepano-1-carboxílico Ester de terc-butila de ácido 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiacliazolidin-2- il)-benzil]-piperidina-1-carboxílico -5-(2-Hidróxi-4-piperidin-3-ilmetilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Éster de terc-butila de ácido {(1R*,2S*)-2-[3-hidróxi-4-(1)1,4-trioxo-1)2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-cicloexil}-carbámico N-[2-[3-Hidr6>:i-4-{1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-ben2amida -4-Fluoro-N-{2-[3-hidióxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzamida N-[2-[3-Hidr6xi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-£cetamida N-{2-[3-Hidròxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-propionamida N-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fentl]-etil}-isobutiramida N-[2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-2,2-dimetil- propionarnida {2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido aclamantano-1 -carboxílico -4-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-2,2-dimetil- propionamida [3-[3-Hidr6xi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolictin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido adamantano-1 -carboxiüco -1-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1,2,4,5- tetraidrobenzo[c]azepin-3-ona -1 -[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-1,3,4,5- tetraidrobenzo[d]azepin-2-ona -7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-íiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepin-5-ona (S)-7-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6,7-diidro- dibenzo[c,e]azepin-5-ona nafto[1,8-cd]azepin-1-ona -5-{4-[2-(1-Acetilpipendin-2-il)-etil]-2-hidroxifenil}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -3-ona N-{(1R*,2S*)-2-[3-Hidr6xi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-acetamida N-[(S)-1-benzil-2-[3-hiaróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- -2,2,2-trifluoroacetamida Ácido N-{4-[3-hidióxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-butil}- ftalâmico -2-{4-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin)fenil]-butil}-isoiridol-1,3- diona propionilamino}-2-metilpropiônico Ester de metila de ácido 2-hidróxi-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-benzóico Éster de metila de ácido 2-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-fenil]-propionilamino]-butoxi)-benzoico N-[4-(2,3-Dimetoxiferioxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-fenil]-propionamida N-[4-(3-Hidróxi-2-metilfenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida N-[4-(2-Acetil-3-metoxifenoxi)-butsl]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida -2-Fluoro-6-(4-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propionilamino}-butoxi-N,N-dimetilbenzamida Ácido 2-hidróxi-6-(4-[3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propipnilamino}-butoxi)-benzòico N-[4-(2-Acetil-3-hidroxifenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida N-[4-(2-Ciano-3-hidroxifenoxi)-butil}-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-íenil]-propionamida N-[4-(3-Hidróxi-2-metanossulfinilfenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida N-[4-(3-Hidroxi-2-metanossulfinilfenoxi)-butil]-3-[3-hidróxi-4,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidiri-2-il)-fenil]-propionamida Ester de metila de ácido 2-(4-{2-acetilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidiri-2-il)-fenil]-propionilamino}-butoxi)-6-hidroxi Ester de metila de ácido 2-(4-{(S)-2-acetilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionila Ester de metila cie ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- feriil]-propionico Éster de metila de ácido 3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-2-metilpropiõnico Ester de terc-butiia de ácido 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-2-metilpropiônico Ester de etila de ácido (1R*,2R*)-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxilico Ester de etila de ácido (1R^S>2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico N-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilbenzenossulfonamida N-[3-Hidròxi-4-(1,1,4-lrio>:o-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-N- metilmetanossulfonamida C-Cicloexil-N-[2-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoÍidin-2-il)-fenil]-etil}- metanossulfonamida N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- metansulfonamida {2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido etanossulíonico {2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fernil]-etil]-amida de ácido butano-1-sulfònico {2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-amida de ácido propano-2-sulfónico {2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-amida de ácido octano-1-sulfônico N-{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- benzenossulfonamida N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-C- fenilmetanossulfonamida C-(4-Fluorofenil)-N-[3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propil]-metanossulfonamida N-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-4- isopropilbenzenossuiforiamida N-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4)-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-4- trifluorometilbenzenossulfonamida N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-4- trifluorometilbenzenossulfonamida C-(3-Aminofenil)-N-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propil]-metanossulfonamida N-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiacliazolidin-2-il)-fenil]-propil}-2,4,6- trifluorometilbenzenossulfonamida Ácido 2-hidroxi-5-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiaaiazoiidin-2-il)-fenil]- propilsulfamoil]-benzóico -3-Amino-N-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- benzenossulfonamida -4-Amino-N-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- benzenossulfonamida N-{3-[3-Hidróxi-4-í1,1,4-trioxo-1,2,5-tiauiazolidin-2-il)-fenil]-propi!}-3,5- dimetilbenzenossulforiamida N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiaciiazoliclin-2-il)-fenil]-propil}-2,5- dimetübenzenossulfonamida N-{3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-irioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-2,4,6- trimeítilbenzenossulfonamida -4-terc-Butil-N-{3-[3-hidróxi-4-{1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}- benzenossulfonamida -4-(1,1-Dimetilpropil)- N-{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-propil}-benzenossulfonamida N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-3,4- dimetoxibenzenossulfonamida N-{3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-2,5-bis- (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzenossulfonamida {3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido bifenil-4-sulfonico C-(2-Amiricfenil)-N{3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- propil}-rnetanossulíonamida {3-[3-Hidróxi-4-(l, 1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido tiaftaleno-1 -sulfonico {3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido 2-fenil-2-(2-ti'ifiuoromeiiifenil)-etanossulfônico {3-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propil}-amida de á- cido 2-oxo-2H-comeno-6-sulfônico N-(1 -{2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- ciclopropil)-benzenossülfonamida N-{(S)-1 -Benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- metanossulfona rn ida (S)-1 -Benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- arnida de ácido etanossulfônico N-{(S)-1-Benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- C-fenil-metanossulfonamida N-{(R)-1-Benzil-2-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}- <formula>formula see original document page 350</formula> tiadiazolidin-3-ona N-{(1R,2S*)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil-metanossulfonamida N-{(1R,2S)-2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil)-metanossulfonamida N-((1S,2R)-2-[3-Hidrõxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil)-metanossulfonamida {(1R*,2S*)-2-[3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-amida de ácido etanossulfònico N-{(1R*,2S*)-2-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]- cicloexil}-benzenossulfonamida (S)-2-Benzenossulfonilamino-3-[3-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-fenil]-N-penilpropionamida -3-[2-{3-Hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-1,1-bis-(2- -5-(4-Etanossulfonilmetil-2-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona -5-(2-Hidróxi-4-isopropilsulfetilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 353</formula> <formula>formula see original document page 354</formula> <formula>formula see original document page 355</formula> <formula>formula see original document page 356</formula>
41. Método para a inibição da atividade de PTPase cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade desta uma quan- tidade terapeuticarnente eficaz de um composto de acordo com a reivindica- ção 1 ou reivindicação 40.
42. Método para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTPase cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeuticarnente eficaz de um compos- to de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 40.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação do referido composto e um agente anti-diabético, um agente hipoiipidemico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hiperíensivo.
44. Método para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTP-1B em mamíferos cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 40.
45. Método para a modulação de níveis de glicose em mamífe- ros cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade desta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 40.
46. Métudo para o tratamento de resistência a insulina, intole- rância à glicose, diabetes do tipo 2, obesidade, hipertensão, doenças is- quérnicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, dislipidemia, ateros- clerose, restenose vascular, sindrorne do intestino irritâvel, pancreatite, cân- cer, osteoporose, doenças neurodegenerativas, musculoesqueléticas, doen- ças infecciosas; e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 40.
47. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em combinação com um ou mais portadores farma- cêutica mente aceitáveis.
48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 47 para o tratamento de resistência ã insulina, intolerância á glicose, diabetes do tipo 2, obesidade, hipertensão, doenças isquêmicas dos vasos sangüí- neos grandes e pequenos, dislipidemia, aterosclerose, reslenose vascular, sindrorne do intestino irrilàvel, pancreatite, câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas, musculoesqueléticas, doenças infecciosas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
49. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade conjuntamente terapeuticarnente eficaz de urn composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em combinação com um agente anti-diabêtico, um agente hipolipidêrnico, um agente anti-obesidade οu um agente anti-hipertensivo.
50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 49 para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes do tipo 2, obesidade, hipertensão, doenças isquêmicas dos vasos sangüí- neos grandes e pequenos, clislipidemia, ateroselerose, reste nose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas, muscuhesqueleticas, doenças infecciosas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imune.
51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 49 ou 50, para uso como medicamento.
52. Emprego de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 49 ou 50, para a preparação de um medicamento para o tra- tamento de condições mediadas por atividade de PTPase.
53. Emprego de um composto de acordo com qualquer Lima das reivindicações 1 a 40, para a preparação cie uma composição farmacêutica para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase.
54. Emprego de acordo com a reivindicação 52 ou 53, em que a condição mediada por atividade de PTPase é seiecionacla de resistência à insulina, intolerância a glicose, diabetes do tipo 2, obesidade, hipertensão, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, dislipide- mia, ateroselerose, resteriose vascular, síndrome do intestino irritável pan- creatite, câncer, osteoporose, doenças neurodegenerativas, musculoesque- léticas, doenças infecciosas, e doenças que envolvem inflamação e o siste- ma imune.
55. Compusto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 40, para uso como um medicamento.
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