CN101421256A - 蛋白酪氨酸磷酸酶的噻二唑烷酮抑制剂 - Google Patents

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CN101421256A CNA2007800120054A CN200780012005A CN101421256A CN 101421256 A CN101421256 A CN 101421256A CN A2007800120054 A CNA2007800120054 A CN A2007800120054A CN 200780012005 A CN200780012005 A CN 200780012005A CN 101421256 A CN101421256 A CN 101421256A
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Abstract

式(I)化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的抑制剂，因此可以用于治疗由PTPase活性介导的疾病。本发明化合物还可以用作其它酶的抑制剂，所述其它酶特征在于具有磷酸酪氨酸结合区例如SH2结构域。因此，式(I)化合物可以用于预防和/或治疗伴随肥胖的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。

Description

蛋白酪氨酸磷酸酶的噻二唑烷酮抑制剂
本发明涉及噻二唑烷酮衍生物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法和应用这类化合物治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介导的疾病的方法。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A200780012005D00391
其中
Q是：
i)-X，或
ii)-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
Z是-C(O)-O-；或
Z是-C(O)-；或
Z是-C(O)-NRα-亚烷基-或者-C(O)-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或
Z是-CO-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-或者-C(O)-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-O-，其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R8，和R9，相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或
Z是-NRα’-C(O)-或者-NRα’-C(O)-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或者Rα’和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-C(O)-NH-NH-C(O)-O-；或
Z是-S(O)2-或者-S(O)-；或
Z是-NRβ-S(O)2-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-；或
Z是-NRγ-C(O)-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或者Rγ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-，其中Rτ是H或低级烷基；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基、-S(O)-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的；
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R2和R3相互独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
并且其中，当X是芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p>1或是0，
当X是-O-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-S-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-CH2-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是芳基，Z不存在，且Y是-O-或Y是-S-时，n+m+p不是0，或
其中Q不能是-CH2-芳基、-S-芳基或-O-芳基。
优选地，Z功能团(function)的方向是所列功能团的右侧与X基团相接-Z→X，例如Z是-NRα’-C(O)-意味着Z是-NRα’-C(O)-X。
本发明化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的抑制剂，具体而言，式(I)化合物抑制PTPase-1B(PTP-1B)和T细胞PTPase(TC PTP)，并因此可以用于治疗由PTPase活性介导的疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
下面所列的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用的或作为较大基团的部分使用的术语，除非在具体情况中将它们另外限定。一般来讲，每当烷基基团作为结构的部分时，其还指任选取代的烷基。
因此，术语“任选取代的烷基”指含有1-20个碳原子、优选1-8个碳原子的未取代或取代的直链或支链的烃基。示例性的未取代的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基基团包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基基团：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基(heteroaraloxy)、杂环基和杂环基氧基包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”指具有1-8个、优选1-4个碳原子的如上所述的任何以上烷基基团。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“烯基”指具有至少两个碳原子且在连接点处包含碳碳双键的任何上述烷基基团。优选具有2-8个碳原子的基团。
术语“炔基”指具有至少两个碳原子且在连接点处包含碳碳叁键的任何上述烷基基团。优选具有2-8个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指具有2-6个通过单键连接的碳原子的直链桥，如-(CH2)x-,其中x是2-6，其可以被一个或多个杂原子间隔，所述杂原子选自O、S、S(O)、S(O)2或NR”，其中R”可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且所述亚烷基还可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被一至四个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等。
术语“环烷基”指任选取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环烃基，它们各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“烷基氨基硫代羰基”指烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基硅烷基”指(烷基)3Si-。
术语“三烷基硅烷基氧基”指(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氨基”指烷基-O-C(O)-NH-。
术语“烷氧基羰基氧基”指烷基-O-C(O)O-。
术语“羧基羰基”指HO-C(O)C(O)-。
术语“氨基甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“磺酸酯”或“磺酰氧基”指烷基-S(O)2-O-、芳基-S(O)2-O-、芳烷基-S(O)2-O-、杂芳基-S(O)2-O-、杂芳烷基-S(O)2-O-等。
术语“任选取代的氨基”指可以任选被取代基取代的伯氨基或仲氨基基团，所述取代基例如是酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基等。
术语“芳基”指在环部分中含有6-12个碳原子的单环或二环芳烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基基团，它们各自可以任选被1-5个取代基取代，所述取代基例如是烷基、三氟甲基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、酰基、烷酰基、烷酰氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、磺酸酯、杂环基等。
术语“单环芳基”指如芳基项下所述的任选取代的苯基。
术语“芳烷基”指直接通过烷基基团键合的芳基，如苄基。
术语“芳烷酰基”指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指直接通过烷氧基基团键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指芳基-S-。
术语“芳酰基”指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氨基”指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”指任选取代的芳香的、或者部分或完全饱和的非芳香的环状基团，例如其为4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环系统，其在含有至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各个环上可含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基(例如三氧代噻二唑烷基；1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂
Figure A200780012005D00462
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻吩、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环、1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮、1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷基(例如1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹唑啉(例如1H-喹唑啉-2，4-二酮)、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、色烯基(chromenenyl)(例如2-氧代-2H-色烯基)、异吲哚-1，3-二酮、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮杂
Figure A200780012005D00463
基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)、四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D00464
(例如四氢-苯并[b]氮杂酮，1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D00466
-2-酮)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂
Figure A200780012005D00468
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”还包括在至少一个环中包含酰胺(即-NH-CO-或被酰基或烷氧基羰基取代的环氮原子)或氨磺酰基(例如-NH-S(O)2-或被氨磺酰基取代的环氮原子)官能团的杂环基基团，并在下文中将其称为“酰胺”型杂环基。示例性的酰胺型杂环基是氧代吡咯烷基、吡啶-X-酮(例如吡啶-2-酮)、哌啶-X-酮(例如哌啶-2-酮)、氮杂环庚烷-2-酮、酰基哌啶基(例如1-乙酰基哌啶-2-基)、氧代噻二唑烷基(例如1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)、哌啶-1-甲酸烷基酯(哌啶-1-甲酸叔丁酯)、氮杂环庚烷-2-酮、氮杂环庚烷-1-甲酸烷基酯(例如氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)、二氢-2H-异喹啉酮(例如二氢-2H-异喹啉-1-酮或3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮)、苯并氮杂
Figure A200780012005D00471
酮(例如2，3-二氢-苯并[c]氮杂-1-酮、1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D00473
-1-酮、1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D00474
-3-酮、1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure A200780012005D00475
-2-酮、6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D00476
-5-酮、3，4-二氢-2H-萘并[1，8-c，d]氮杂
Figure A200780012005D00477
-1-酮、2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-1-酮)、异吲哚-1，3-二酮、1-乙酰基哌啶-2-基、哌啶-1-甲酸烷基酯、1-甲磺酰基哌啶-2-基。
术语“杂环基”包括取代的杂环基。取代的杂环基指被1、2或3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自：
(a)任选取代的烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)烷基羰基氧基；
(p)芳基羰基氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨基甲酰基；
(v)芳烷基；
(w)芳基，其任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代；
(x)磺酰基；和
(y)烷酰基。
术语“杂环基氧基”指通过氧桥键合的杂环基。
术语“杂芳基”指芳香族杂环，例如单环或二环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基例如1H-苯并咪唑-2-基、苯并呋喃基等，其任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
术语“杂芳基磺酰基”指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指通过烷基基团键合的杂芳基基团。
术语“杂芳烷酰基”指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”指烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰氧基”指烷酰基氧基、环烷酰基氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、芳烷酰基氧基、杂芳烷酰基氧基等。
术语“酰氨基”指烷酰基氨基、环烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
术语“烷氧基羰基氨基”指烷基-O-C(O)-NH-。
术语“酯化的羧基”指任选取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基氧基羰基等。
本发明的任一种化合物的药学上可接受的盐指与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱金属和碱土金属盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐；和铵盐，如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟甲基)甲基铵盐以及与氨基酸的盐。
类似地，当碱性基团，例如吡啶基，构成结构的一部分时，可以提供酸加成盐，例如那些与无机酸、有机羧酸和有机磺酸(例如盐酸、马来酸和甲磺酸)形成的盐。
如上所述，本发明提供了式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、包含它们的药物组合物、制备所述化合物的方法以及通过给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)有关的疾病的方法。
优选如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为ALPHA组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
Z是-C(O)-O-；或
Z是-C(O)-；或
Z是-C(O)-NRα-亚烷基-或-C(O)-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或
Z是-CO-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-或-C(O)-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-O-，其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R8，和R9，相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或
Z是-NRα’-C(O)-或-NRα’-C(O)-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或者Rα’和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-C(O)-NH-NH-C(O)-O-；或
Z是-S(O)2-或-S(O)-；或
Z是-NRβ-S(O)2-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-；或
Z是-NRγ-C(O)-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或Rγ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-，其中Rτ是H或低级烷基；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基、-S(O)-OH、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的；
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被一至四个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被一至四个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R2和R3相互独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
并且其中当X是芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p>1或是0，
当X是-O-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-S-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-CH2-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是芳基，Z不存在，且Y是-O-或Y是-S-时，n+m+p不是0，或
其中Q不能是-CH2-芳基、-S-芳基或-O-芳基。
优选地，Z官能团的方向是所列官能团的右侧与X基团相接-Z→X，例如Z是-NRα’-C(O)-意味着Z是-NRα’-C(O)-X。
优选如下的ALPHA组化合物，其中；
Y是氧；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；且
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基、-S(O)-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳氧基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的；
优选其中R2和R3是氢的ALPHA组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的ALPHA组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的ALPHA组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
尤其优选如下的ALPHA组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p为0-7或优选为0-5。
优选如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为A组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
Z是-CO-O-；或
Z是-CO-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的。
优选如下的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y是氧；或
Y是环丙基；或
Y不存在。
优选如下的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8和R9相互独立地是氢、烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷基、芳基或烷基。
优选如下的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的。
优选其中R2和R3是氢的A组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的A组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
尤其优选其中m+n+p为0-4的A组化合物或其药学上可接受的盐。
其它优选的化合物是如下的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p是1-3，且
n是1。
其它优选的化合物是其中X是取代或未取代的苯基的A组化合物。
优选如下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为B组，其中；
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的。
优选如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8和R9相互独立地是氢、烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷基或烷基，其中烷基和芳基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的。
优选如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氢、NH2、羟基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代的或羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基；其中烷基和芳基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的。
优选其中R2和R3是氢的B组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的B组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
尤其优选其中m+n+p为0-6或优选0-4的B组化合物或其药学上可接受的盐。
其它优选的化合物是如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n为0-6或优选0-4，且
p是0。
其它优选的化合物是如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X选自取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，优选未取代的或被至少一个(例如一个或两个)取代基取代的，所述取代基优选选自羧基、氨基甲酰基和低级烷基。
其它优选的化合物是如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n是1、2或3，优选1或2，
m+m+p优选是2或3，
p是1或0，且
X是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基，优选未取代的或被至少一个(例如一个或两个)取代基取代的，所述取代基优选选自磺酰氨基、羧基、氨基甲酰基和低级烷基。
其它优选的化合物是如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n是1、2或3，优选1或2，
m+n+p是2、3或4，优选2或3，
p是1或0，且
X是取代或未取代的芳基，优选未取代的或被至少一个(例如一个或两个)取代基取代的，所述取代基优选选自磺酰氨基、羧基、氨基甲酰基和低级烷基。
其它优选的化合物是如下的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n是1、2或3，优选1或2，
p是1或0，且
X是取代或未取代的“酰胺”型杂环基、被至少一个(例如一个或两个)取代基(其优选是氨磺酰基)取代的取代或未取代的环烷基、或被至少一个(例如一个或两个)取代基(其优选是磺酰氨基)取代的芳基。
优选如下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为C组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z是-CO-NRα-亚烷基-或-CO-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或
Z是-CO-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-或
-CO-NRα-(CH2)n，-(CR8，R9，)p，-(CH2)m，-O-，
其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R8，和R9，相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或
Z是-NRα’-CO-或-NRα’-CO-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或Rα’和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-CO-NH-NH-CO-O-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
优选其中Y不存在的C组化合物或其药学上可接受的盐。
优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8和R9相互独立地是氢、烷酰基氨基、芳烷基、芳基或烷基。
优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳氧基。
优选其中R2和R3是氢的C组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的C组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
尤其优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p为0-6或优选0-4。
其它优选的化合物是如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
i)  m+n+p是1-3(即1、2或3)
ii)m+n是1-3(即1、2或3)且p是0
iii)m+n+p是1-3(即1、2或3)且p是1
iv)m是0、n为1-2(即1或2)且p是1。
尤其优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n’和m’相互独立地是零或1-6的整数，并且
p’是零或整数1。
尤其优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
p’+n’+m’是零至5，或是3-5(即3、4或5)。
尤其优选如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n’和m’相互独立地是零或1-6优选1-4的整数。
其它优选的化合物是如下的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n’+m’为0-5，或3-5，优选4，且
p’是0。
尤其优选如下的C组化合物，其中
X是取代或未取代的苯基，优选是未取代的或优选被至少一个例如一个或两个取代基取代的，所述取代基选自烷氧基羰基、羧基、烷氧基、氰基、低级烷基、(低级烷基)-NHC(O)-、(低级烷基)2-NC(O)-和羟基。
优选如下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为D组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y不存在；
n和m相互独立地是零；
p是零；
Z不存在；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
优选如下的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基，
或
X是卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的低级烷基。
优选如下的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3相互独立地是氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选其中R2和R3是氢的D组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的D组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
尤其优选如下的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是被“酰胺”型杂环基取代的取代或未取代的芳基。
优选如下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为E组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z是-SO2-或-SO-；或
Z是-NRβ-SO2-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环，优选5、6或7元环；或
Z是-NH-SO2-NH-CO-O-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
优选其中Y不存在的E组化合物或其药学上可接受的盐。
优选如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8和R9相互独立地是氢、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂环基、氨基甲酰基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环。
优选如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基。
优选其中R2和R3是氢的E组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的E组化合物或其药学上可接受的盐。
更优选如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
尤其优选如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p为0-7或优选为0-5。
其它优选的化合物是如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
i)m+n+p是2或3，或
ii)m+n是2或3，且p是0，或
iii)当Rβ和R9组合为亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成5、6或7元环时，n是1或2，m是0或1，且p是1。
其它优选的化合物是如下的E组化合物或其药学上可接受的盐，其中
i)m+n是1或2，m是0或1，且p是1，或
ii)当R8是氢且R9选自芳烷基、杂芳基、杂环基、杂环基或氨基甲酰基时，n是1或2，m是0或1，且p是1。
其它优选的化合物是如下的E组化合物，其中
X选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的低级烷基、被一个或两个苯基取代的甲基、被一个或两个苯基取代的乙基、或被环烷基取代的甲基。
优选如下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为F组，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数
Z是-NRγ-CO-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或Rγ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NRτ-CO-NH-SO2-，其中Rτ是H或低级烷基，
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
优选其中Y不存在的F组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R8和R9相互独立地是氢的F组化合物或其药学上可接受的盐。
优选如下的F组化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基。
优选其中R2和R3是氢的F组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中Rγ′是H或低级烷基的F组化合物或其药学上可接受的盐。
优选其中R1是氢的F组化合物或其药学上可接受的盐。
尤其优选如下的F组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p为0-7或优选为0-5或2-3。
更优选如下的F组化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
尤其优选如下的F组化合物或其药学上可接受的盐，其中
m+n+p是2或3，且
X是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或者取代或未取代的环己基。
根据任何上文所述组的化合物，其中：
-  术语烷基优选指低级烷基，
-  芳基优选是苯基，和/或
-  当R8和R9存在时，至少R8或R9之一是氢。
根据任何上文所述式的化合物或根据任何上文所述组的化合物，其中R8或R9是未取代的，或任选被1、2、3、4或5个如上文对不同基团所述的取代基取代。
根据任何上文所述式的化合物或根据任何上文所述组的化合物，其中X选自氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基、-S(O)-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基、取代或未取代的芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个如上文对不同基团所述的取代基取代。
在一个实施方案中，取代基相互独立地选自卤素、氰基、氧代、氨基、羟基、磺酰氨基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、-SO-C1-6烷基、-SO2-OH、烷氧基羰基、烷酰基、烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、三氟甲基、芳氧基、杂环基(例如“酰胺”型杂环基)和环烷基，其中烷基基团任选被1、2、3或4个相互独立地选自羧基、氨基、羟基或卤素的取代基取代，并且其中芳基基团任选被1、2、3或4个相互独立地选自例如卤素、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，取代基相互独立地选自卤素、氰基、氧代、氨基、羟基、-NH-SO2-C1-6烷基、-NH-SO2-苯基、羧基、(低级烷基)-NHC(O)-、(低级烷基)2-NC(O)-、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、三氟甲基、-SO2-OH、-SO2-苯基、-SO2-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、三氟甲基苯基-O-、杂环基(例如“酰胺”型杂环基)和环烷基，其中烷基基团任选被1、2、3或4个相互独立地选自羧基、氨基、羟基或卤素的取代基取代，并且其中苯基基团任选被1、2、3或4个相互独立地选自例如卤素、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代。
本发明的具体实施方案是：下面的具体的示例性化合物或其药学上可接受的盐，
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N-甲基苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N-甲基苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苄腈
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苄腈
5-(2-羟基-4-苯乙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-五氟苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-对甲苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(4-辛基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-联苯-4-基-乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，5-二甲基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
乙酸4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯酯
5-{2-羟基-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-吡啶-4-基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-萘乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-喹啉-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(4，6-二氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-乙基]-2-羟基-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2-氨基苯基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基丙酸乙酯
5-[2-羟基-4-(1-甲基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-噻唑-5-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-[1，2，4]三唑-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-甲基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-丙基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(4-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
5-[4-(3-氨基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
5-(2-羟基-4-哌啶-3-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
4-氟-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-异丁酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺
金刚烷-1-甲酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
4-氟-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯甲酰胺
-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-丙酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-异丁酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-丙酰胺
金刚烷-1-甲酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
5-[2-羟基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-2-酮
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
(S)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D00701
-1-酮
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D00702
-1-酮
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D00703
-3-酮
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂-2-酮
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D00705
-5-酮
(S)-7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D00706
-5-酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D00707
-1-酮
5-{4-[2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-邻氨甲酰苯甲酸
2-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N′-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-肼甲酸叔丁酯
N-丁基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
N-己基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基丁基)-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(5-苯基戊基)-丙酰胺
N-(2-羟基苯基)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-苯基丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-邻甲苯基-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-丙酰胺
2-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-甲基丙酸
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯氧基丁基)-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(2-三氟甲基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
N-[4-(2，3-二甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-乙酰基-3-甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6，N，N-三甲基苯甲酰胺
2-氟-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
N-[4-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
2-(4-{2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸叔丁酯
(1R＊，2R＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯磺酰胺
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基甲磺酰胺
C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
丁烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
丙烷-2-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
辛烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
4-氟-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
3，4-二氯-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
3-(4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯基)-丙酸
2-羟基-5-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸
萘-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
2-萘-1-基-乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-C-苯基甲磺酰胺
C-(4-氟苯基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-异丙基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4)-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-三氟甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-三氟甲氧基苯磺酰胺
C-(3-氨基苯基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺
2-羟基-5-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基氨磺酰基}-苯甲酸
3-氨基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
4-氨基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3，5-二甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-二甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
4-叔丁基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
4-(1，1-二甲基丙基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺酰胺
联苯-4-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基-苯基]-丙基}-2-苯氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3-苯氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺酰胺
2，2-二苯基乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
C-(2-氨基苯基)-N{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
萘-1-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
C-环己基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
2-萘-1-基-乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
2-苯基-2-(2-三氟甲基苯基)-乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
2-氧代-2H-色烯(chomene)-6-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基丙基}-N-异丙基苯磺酰胺
N-(1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-环丙基)-苯磺酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
乙磺酸{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
N-{(R)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基甲磺酰胺
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-甲磺酰胺
N-{5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊基}-甲磺酰胺
5-[2-羟基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((S)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((R)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基氮杂环庚烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-((R)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((R)-2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基]-乙基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-苯基甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2S)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1S，2R)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
乙磺酸{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-酰胺N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-苯磺酰胺
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基丁基)-丙酰胺
N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
1-环己基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-脲
1-乙基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-金刚烷-1-基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
苯磺酰基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-(2-羟基乙基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-1，1-双-(2-甲氧基乙基)-脲
吗啉-4-甲酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
4-(3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3-苯基-脲
1-环己基-3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-脲
1-金刚烷-1-基-3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-脲
3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸乙基酰胺
5-(2-羟基-4-甲磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙磺酰基甲基-2-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯磺酰基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲烷亚磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙烷亚磺酰基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲基硫烷基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙基硫烷基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-异丙基硫烷基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯磺酰基乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(4-苯磺酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯甲酰基戊基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2，3-二苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-氧代-茚满-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(羟基苯基甲基)-丁基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(羟基苯基甲基)-戊基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苄基-3-羟基-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-羟基茚满-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2-甲氧基-3-苯基-丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-羟基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-羟基环己基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(3-羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
[3’-羟基-4’-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸
5，5’-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
5-(4-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻吩-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯并呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2H-吡唑-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-吡唑-1-基甲基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊酸
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁烷-1-亚磺酸
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁腈
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁腈
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0083100025QIETU
-2-酮
5-(4-乙基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-异丁基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(3，3-二甲基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-环戊基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-环己基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-氨基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-氨基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙腈
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸
N-乙基-2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苄基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯磺酰基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈
5-(4-氯-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮和
5-(3，5-二氟-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
根据取代基的性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。产生的非对映异构体、对映异构体和几何异构体均囊括在本发明中。
式(I)化合物可以根据下面所述的合成流程制备；
流程1
Figure A200780012005D00851
流程2
Figure A200780012005D00852
在流程1中，R可以是烷基且R1如上文所定义。
流程3
Figure A200780012005D00861
流程4
Figure A200780012005D00862
在流程3中，R可以是如上文所定义的X，或优选是芳基、杂环基、烷基、酯化的羧基。
流程5
Figure A200780012005D00863
在流程5中，R9与上文所定义相同。R是上文中所列的可作为芳基取代基的任何取代基。OH可以存在或被其它取代基取代。
Figure A200780012005D00871
是显示如何进行偶联的芳基(arly)的示例。相同的方法可以用于其它芳基或用于烷基或杂环基。
流程6
Figure A200780012005D00872
流程7
Figure A200780012005D00881
流程8
Figure A200780012005D00891
流程9
Figure A200780012005D00892
在流程8中，R可以是如上所定义的X或优选是芳基、杂环基或烷基。在流程9中，R可以是如上所定义的X或优选是芳基、杂环基或烷基。R’可以是如上文所定义的Rγ’。X是O或S。
流程10
Figure A200780012005D00901
在流程10中，R可以是如上所定义的X或优选是芳基、杂环基或烷基。
流程11
流程12
Figure A200780012005D00921
在流程12中，R可以是如上所定义的X或优选是芳基、杂环基、烷基或-O-X例如-C(O)-芳基、-C(O)-烷基。
流程13
Figure A200780012005D00931
在流程13中，R是上文中所列的可作为芳基取代基的任何取代基。
R’可以如上文中对术语“酰氨基”所定义，并优选是芳基、杂环基或烷基。优选使用的是N-乙酰基。
在上述所有流程中，R1与上文所定义相同。
式(I)化合物可以由例如环化式(II)化合物开始制备，
Figure A200780012005D00941
其中Pg是适当的N-保护基，例如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基或2-三甲基硅烷基乙基，且R18是氢，以得到式(III)化合物
Figure A200780012005D00942
其中Pg如上文所定义，所述环化是在碱如三乙胺(TEA)或N-甲基吗啉(NMM)存在下在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中用偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)进行处理实现的。该反应可以在添加剂如羟基苯并三唑(HOBt)存在的情况下进行。
其中R18是氢的式(II)化合物可以由其中R18是烷基的式(II)化合物按照本领域众所周知的方法得到，例如其中R18为甲基或乙基的式(II)化合物可以用含水的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，在有机溶剂如THF、1，4-二氧六环、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中处理，得到其中R18是氢的式(II)化合物；或其中R18为叔丁基的式(II)化合物可以用酸如盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)在有机溶剂如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)中处理，得到其中R18是氢的式(II)化合物。
其中R18是烷基如甲基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物可以用类似于Ducry等人在Helvetica Chimica Acta，1999，82，2432中描述的文献方法获得。
然后得到的其中Pg如文中所定义的式(III)化合物可以在铜催化剂如醋酸铜(II)和碱如碳酸铯(II)(Cs2CO3)或TEA存在下、在有机溶剂(如THF、1，4-二氧六环或DCM)中与式(IV)的各种硼酸衍生物偶联，
Figure A200780012005D00951
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，且R和R’是氢或低级烷基，或R和R’组合为亚烷基，该亚烷基与硼原子和氧原子一起形成5-或6-元环，形成式(V)化合物，
Figure A200780012005D00952
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团。或者，式(III)化合物可以与环硼氧烷衍生物(与式(IV)硼酸衍生物相应的)偶联，如Chan等人在四面体快报(Tet.Lett.)2003，44，3863中所述。
式(IV)化合物是已知的，或如果它们是新的，它们可采用本领域众所周知的方法或者采用文中实施例中所阐明的方法或其变通方法来制备。
或者，其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有文中对R1、R2、R3、R4和R5所定义的含义或R1’、R2’、R3’、R4’和R5’是可分别转化为R1、R2、R3、R4和R5的基团的式(IV)化合物可以如下制得：使其中Pg如文中所定义的式(III)化合物与式(VI)化合物反应，
Figure A200780012005D00953
其中Lg代表离去基团，如卤化物或三氟甲磺酸酯，优选氟化物和氯化物，且R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，所述反应采用本领域众所周知的条件或采用文中所述的方法或其变通方法来实现，例如式(III)化合物可以首先用碱如Cs2CO3或双(三甲基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基钾在惰性溶剂如THF或1，4-二氧六环中处理，然后与式(VI)化合物在室温(RT)至110℃反应。
式(VI)化合物是已知的，或如果它们是新的，它们可采用本领域众所周知的方法或者采用文中实施例中所阐明的方法或其变通方法来制备。
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团的式(V)化合物，可以转化为式(I’)化合物，
这是按照本领域众所周知的方法通过去掉N-保护基来实现的，例如特别当Pg为4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基时，用氢气在催化剂如钯炭存在的情况下在极性有机溶剂如MeOH或EtOAc中处理，或用酸如TFA在有机溶剂如DCM中处理，优选在添加剂如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷存在下进行处理；或特别当Pg为三甲基硅烷基乙基时，采用氟化物试剂如四-正丁基氟化铵在有机溶剂如THF或1，4-二氧六环中处理。
此外，其中R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团的式(I’)化合物可以如下制备：使式(VII)化合物
Figure A200780012005D00962
其中R18如上文所定义，与式(VIII)氨磺酰氯类似物在碱如TEA或NMM存在下、在有机溶剂(如乙腈(MeCN)、DCM或THF)中缩合，
ClS(O)2NHR19           (VIII)
其中R19是氢或烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2-三甲基硅烷基-乙氧羰基，形成式(IX)化合物
Figure A200780012005D00971
其中R18和R19如文中所定义，且R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团。
其中R19为烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以通过使氯磺酰基异氰酸酯与适当的醇在有机溶剂如MeCN、DCM或THF中反应获得。
式(VII)化合物可以用本领域众所周知的方法或根据文中描述的方法或其变通方法来制备，例如在还原胺化的条件下，或按照Tohru Fukuyama等人在四面体快报(Tet.Lett.)1997，38(33)，5831中描述的方法制备，或者通过使式(X)的胺
Figure A200780012005D00972
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，与式(XI)的乙酸酯在碱如TEA或NMM存在下、在惰性溶剂如THF或1，4二氧六环中反应制备，
Lg’-CH2-C(O)-O-R18    (XI)
其中Lg’和R18如文中所定义。
式(X)的胺是已知的，或如果它们是新的，它们可以采用本领域众所周知的方法或者采用文中实施例中所阐明的方法或其变通方法来制备。
根据本领域众所周知的方法或者采用文中所述的方法或其变通方法，
其中R18如文中所定义，且R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，且R19是烷氧基羰基的式(IX)化合物，可以转化为其中R19为氢的式(IX)化合物，例如其中R19为叔丁氧羰基的式(IX)化合物，可以用纯的或在外在的有机溶剂如DCM中的酸如TFA处理，或其中R19是2-三甲基硅烷基乙氧羰基的式(IX)化合物，可以用氟化物试剂如四-正丁基氟化铵在有机溶剂如THF或1，4-二氧六环中处理，得到其中R19为氢的式(IX)化合物。
采用本领域众所周知的方法和条件或者采用文中实施例中所阐明的方法或其变通方法，其中R18如文中所定义，且R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，且R19是氢的式(IX)化合物可以被环化形成式(I’)化合物。
或者，其中R18如文中所定义，R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团，且R19是氢的式(IX)化合物可以如下获得：首先使式(X)的胺与磺酰胺缩合，缩合是在水溶液中并在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)存在下、在升高的温度下(优选在溶剂的沸点)进行的，得到式(XII)化合物
Figure A200780012005D00981
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有文中对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团。然后通过与式(XI)的乙酸酯在碱如氢化钠存在下、在惰性溶剂如THF或DMF中反应，式(XII)化合物可以转化为其中R19为氢的式(IX)化合物。
在以本文所述的方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基基团任选被有机化学制备中常用的常规保护基保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基基团是可以在温和条件下转化成游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基而分子构架不被破坏或不发生其它不需要的副反应的那些。
引入保护基的目的是，保护官能团在用于进行所需化学转化的条件下不与反应组分发生不期望的反应。用于特定反应的保护基的需求和选择是本领域技术人员已知的，其取决于欲被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、所述取代基是其一部分的分子的结构和稳定性、以及反应条件。
符合这些条件的众所周知的保护基以及它们的引入和除去在例如McOmie的“有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，伦敦，NY(1973))；以及Greene和Wuts的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wileyand Sons，Inc.，NY(1999)中有描述。
上文提及的反应按照标准方法分别在存在或不存在稀释剂(优选对反应试剂是惰性的并为其溶剂)、催化剂、缩合剂或其它试剂、和/或惰性氛围，在低温、室温或升高的温度(优选在所用溶剂的沸点或者接近于所述沸点)下，并在大气压或超大气压下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件在下文的说明性实施例中给出。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中采用在其任一阶段可获得的中间产物作为原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以它们的盐或者旋光纯的对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本身通常已知的方法相互转化。
本发明还涉及任何新的原料、中间体及它们的制备方法。
根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能存在的异构体之一或者是其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或它们的混合物。上述可能存在的异构体或其混合物落入本发明的范围内。
根据其构成的物理化学性质的差异，任何所得的异构体混合物可以分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶来分离。
任何所得的终产物或中间物的外消旋物，可通过已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离它们的非对映异构的盐(采用具有旋光活性的酸或碱获得的)并释放出具有旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。因此羧酸中间体可以拆分成它们的旋光异构体，例如通过分步结晶其D-或L-(α-甲基苄胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、去氢枞胺、马钱子碱或士的宁)-盐进行拆分。外消旋的产物还可通过手性色谱法(如采用手性吸附剂的高压液相色谱法)来拆分。
最后，本发明的化合物以游离形式或其盐形式(如果存在成盐基团的话)或者以其前药衍生物形式获得。
具体而言，1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑基-3-酮片段中的NH基团，可以用药学上可接受的碱转化成盐。盐可以用常规的方法形成，在醚或醇溶剂如低级烷醇存在的情况下是有利的。盐可以从后者的溶液中用醚如乙醚沉淀出来。所得的盐可通过用酸处理转化为游离化合物。这些或其它盐也可用于纯化获得的化合物。
含有碱性基团的本发明化合物可转化为酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。这些盐例如是与无机酸、有机羧酸或有机磺酸形成的。所述无机酸，例如是矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸。所述有机羧酸是例如(C1-4)烷羧酸，其例如是未取代的或被卤素取代的，如乙酸；例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸。所述有机磺酸例如是(C1-4)烷基磺酸(如甲磺酸)或者未取代或取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
任何本发明化合物的前药衍生物是所述化合物这样的衍生物：其在给药后通过某些化学或生理过程在体内释放母体化合物，例如前药在接触生理pH时或通过酶作用转化为母体化合物。示例性的前药衍生物是例如游离羧酸的酯，以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基如上文所定义。优选可在生理条件下通过溶剂解转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如本领域常用的新戊酰氧基甲基酯等。
鉴于游离化合物、前药衍生物和盐形式的化合物之间的紧密关系，无论何时本文提到化合物，也包括前药衍生物和相应的盐，条件是在该情况下这是可能或适当的。
化合物，包括它们的盐，还可以以其水合物的形式获得或者可以包含用于它们的结晶的其它溶剂。
如上所述，本发明的化合物是PTPase的抑制剂，因此，可用于治疗由PTPase介导的疾病。因此，式(I)化合物可用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物仅包含治疗有效量的本发明的药理活性化合物或者还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物是适于对哺乳动物包括人肠内(如口服或直肠)、经皮和胃肠道外给药来治疗由PTPase活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的疾病的那些。所述疾病包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
因此，本发明的药理活性化合物可用于制备药物组合物，所述药物组合物包含与适于肠内或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混和的有效量的本发明的药理活性化合物。优选的是包含活性成分以及下述物质的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还含有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还含有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选是含水等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳液或混悬液制备。
所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有有治疗价值的其它物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于经皮施用的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括有助于穿过宿主皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。特征性的是，经皮装置是绑带剂(bandage)形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的储库、任选的控速屏障(以使化合物以受控和预定的速率在延长的时间内传送至宿主皮肤)以及将装置固定在皮肤上的手段(means)。
因此，本发明提供了如上所述的药物组合物，其用于治疗由PTPase活性介导的疾病，优选胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
药物组合物可以仅包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物或者还包含其它治疗物质，例如各自为治疗有效剂量的本领域所报道的那些。所述治疗物质包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮类，如吡格列酮和罗格列酮；葡糖激酶活化剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂，例如非格列酮型PPARγ激动剂，如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)和GSK23A；SCD-1(硬脂酰辅酶A去饱和酶1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂和AGE(渐近性糖化终极产物)断裂剂；
b)抗血脂异常剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；HDL升高化合物，例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT705；载脂蛋白A1类似物和模拟物；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋安非他明、安非他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂，例如
Figure A200780012005D0104101321QIETU
和KT6-971；以及大麻素受体拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO -66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A200780012005D0104184955QIETU
非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂，例如依普利酮；和醛甾酮合成酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrazole)和法倔唑(fadrazole)；
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1-7中述及，将该文献引入本文作为参考。本发明的化合物可与其它活性成分同时、之前或之后以相同或不同给药途径分别给药或者在同一药物制剂中给药。
用代码、通用名或商品名标识的治疗物质的结构可从标准概要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本中或从数据库如Patents International(如IMS World Publications)中获得。将它们的相关内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的其它治疗物质，所述其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自上述的抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
本发明还涉及用作药物的上述药物组合物。
本发明还涉及上述药物组合物或组合在制备用于治疗由PTPase活性、尤其是PTP-1B和TC PTP活性介导的疾病的药物中的用途。所述疾病包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
因此，本发明还涉及：用作药物的式(I)化合物；式(I)化合物在制备用于治疗由PTPase活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的疾病的药物组合物中的用途；以及在由PTPase活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的疾病中使用的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗由PTPase活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明化合物。
对约50-70kg的哺乳动物而言，单位剂量可包括约1mg-1000mg的活性成分，约5mg-500mg是有利地。式I化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、给药方式以及所涉及的化合物。
根据前述内容，本发明还提供了用于本文所述的任意方法的治疗组合，例如药盒(kit)或成套药盒(kit of parts)，其含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于与至少一种含有至少一种其它治疗物质的药物组合物并行或依次施用，所述其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含其给药说明书。
类似地，本发明提供了成套药盒，其含有：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以组分(i)至(ii)的两个独立单位的形式存在。
同样，本发明提供了如上所述的方法，该方法包括共同如并行或依次给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及第二种药物，所述第二种药物为例如如上文所示的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂。
本发明的化合物优选给药至有其需要的哺乳动物。
本发明的化合物优选用于治疗对PTPase活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性的调节有响应的疾病。
与PTPase活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性相关的疾病优选选自胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括血脂异常例如高脂血症和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
最后，本发明提供了方法或用途，其包括将式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂给药。
最终，本发明提供了方法或用途，其包括将如上所述的药物组合物形式的式(I)化合物给药。
如在整个说明书和权利要求书中所用，术语“治疗”包括所有不同形式或模式的本领域技术人员已知的治疗，具体包括预防性、治愈性、延缓发展性或缓解性治疗。
上述性质在采用有利的哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或者离体器官、组织或其制备物的体外和体内测试中加以证明。所述化合物可以以溶液形式、例如优选水溶液形式在体外应用，或者例如以混悬液或水溶液通过肠内、胃肠道外、有利地是静脉内施用实现体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-10摩尔浓度之间。体内治疗有效量根据给药途径为约1至500mg/kg、优选约5至100mg/kg。
本发明化合物的活性可通过下述方法或按照本领域公知的方法(例如Peters G.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2000，275，18201-09)进行评价：
例如，体外PTP-1B抑制活性可通过以下方法确定：
在各种物质存在下的人PTP-1B(hPTP-1B)的活性可使用96孔微孔板，通过测定磷酸肽底物释放的无机磷酸盐的量来测定。该分析(100μL)在室温下、在含有50mM TRIS(pH 7.5)、50mM NaCl、3mM DTT的分析缓冲液中进行。该分析通常在0.4％二甲基亚砜(DMSO)存在下进行。但是，对于某些难溶化合物，使用10％的DMSO浓度。典型反应通过将0.4皮摩尔hPTP-1B(氨基酸1-411)加入含有分析缓冲液、3纳摩尔的合成的磷酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和测试化合物的孔中引发反应。10分钟后，加入180μL孔雀绿试剂(0.88mM孔雀绿、8.2mM钼酸铵、1N HCl水溶液和0.01％Triton X-100)终止反应。15分钟后，以与孔雀绿试剂络合产生的绿色定量酶反应的产物无机磷酸盐，这是用Molecular Devices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度计测定A620完成的。将测试化合物溶于100％DMSO(Sigma，D-8779)中，并用DMSO稀释。活性定义为未被抑制的hPTP-1B[1-411]的活性产生的吸收度减去酸灭活的hPTP-1 B[1-411]试管的吸收度得到的净变化。
采用PCR法从人海马cDNA文库(Clonetech)克隆得到hPTP-1B[1-411]，并将其插入pET 19-b载体(Novagen)的Nco1限制性酶切位点。用此克隆转化大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)，并作为储用培养物于-80℃贮存在20％甘油中。对于酶的生产而言，将储用培养物接种至Lb/Amp，并在37℃生长。在培养物达到OD600＝0.6后，加入1mM IPTG诱导PTP-1B表达。4小时后，离心收集细菌团块(pellet)。将细胞重悬于70mL裂解缓冲液(50mM Tris、100mM NaCl、5mM DTT、0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上孵育30分钟，然后进行声处理(最大功率，4×10秒短促冲击)。将裂解产物在100,000×g离心60分钟，并将上清液在POROS 20SP阳离子交换柱中，然后在Source 30Q(Pharmacia)阴离子交换柱中，用线性的NaCl梯度洗脱液，进行缓冲交换和纯化。合并得到的酶，调整浓度至1mg/mL，于-80℃冷冻保存。
或者，在各种物质存在下的人PTP-1B活性的评价可通过测定已知竞争性底物的水解产物而测定。例如，底物磷酸对硝基苯酯(pNPP)的裂解可释放黄色的对硝基苯酚(pNP)，可用分光光度计实时监测此化合物。同样，荧光底物6，8-二氟-4-甲基伞型基(umbelliferyl)磷酸铵盐(DiFMUP)的水解可释放具有荧光的DiFMU，此化合物可轻易地用荧光读数仪连续监测(参见分析生物化学(Anal.Biochem.)273，41，1999；分析生物化学338，32，2005)：
pNPP分析
在室温下，将化合物与1nM人重组PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0、50mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、0.05％NP-40)中孵育5分钟。加入pNPP(终浓度为2mM)引发反应，在室温下反应120分钟。用5N NaOH淬灭反应。用任一种标准的384孔平板读数仪在405nm测定吸收度。
DiFMUP分析
在室温下，将化合物与1nM人重组PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0、50mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、0.05％NP-40(或0.001％ BSA))中孵育5分钟。加入DiFMUP(终浓度为6μM)引发反应，并在355nm激发波长和460nm发射波长下，在荧光板分析仪中动态反应。用15分钟内的反应速率计算抑制活性。
在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达PTP-1B[1-298]。采用“一旦需要(On Demand)”补料分批策略，在基本培养基中培养细菌。通常，在补料分批策略模式中，从5.5升发酵开始，然后在37℃无人看管的情况下过夜生长。光密度在20-24 OD600之间，在30℃用终浓度0.5mM的IPTG诱导培养物。8小时后收集菌体细胞，得到200-350gm(湿重)。将细胞冷冻为团块，并保存在-80℃待用。除非特别说明，否则所有步骤都是在4℃进行的。将细胞(约15g)在37℃快速融化，重悬于含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT、pH 8.0的含有1片完全(不含EDTA)蛋白酶混合物(protease cocktail)(BoehringerMannheim)、100μM PMSF和100ug/mL DNase I的50mL裂解缓冲液中。用Virsonic 60(Virtus)对细胞进行超声处理裂解(最大功率，4×10秒短促冲击)。以35,000×g离心收集团块，用Polytron匀浆器将其重悬于25mL裂解缓冲液中，并按上述方法收集。将两份上清液合并，并在100,000×g离心30分钟。可溶性的裂解产物可在此阶段保存在-80℃下或用于进一步纯化。用10kD MWCO膜透析过滤，用于对蛋白进行缓冲液交换，在实行阳离子交换色谱法前降低NaCl浓度。透析过滤缓冲液含50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液上载至用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)以20mL/分钟速率平衡的POROS20SP(1×10cm)柱上。除了将流速降为10ml/分钟外，用相似的方式处理分析柱(4.6×100mm)。用线性盐梯度(75-500mM NaCl，25倍柱体积(CV))将蛋白质从柱上洗脱。根据SDS-PAGE分析对含有PTP-1B[1-298]的流分进行了鉴定和收集。用丙烯葡聚糖凝胶(Sephacryl)S-100HR(Pharmacia)进行最后的纯化。用50mM HEPES、100mM NaCl、3mMDTT，pH 7.5平衡柱子(2.6×35cm)，并以2mL/分钟的流速运行。将最后得到的蛋白合并，并用带有MWCO 10,000的Ultrafree-15浓缩仪(Millipore)浓缩至约5mg/mL。浓缩后的蛋白保存于-80℃待用。
酶活性位点的竞争性结合可通过下述方法测定：
通过对被加化合物(1-2mM)存在或不存在的250μL 0.15mMPTP-1B[1-298]的1H-15N HSQC谱测定配体结合。通过观察一旦将化合物加入到15N标记的蛋白中时，二维HSQC谱中15N-或1H-酰胺化学位移的改变确定结合。由于15N谱编辑(editing)，不能观察到配体的信号，只有蛋白信号。因此，可在高化合物浓度下检测结合。认为导致化学位移改变的模式与已知活性位点的结合剂观察到的改变相似的化合物是阳性的。
所有蛋白都在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。细菌在含有15N标记的氯化铵的基本培养基中生长均产生15N标记的PTP-1B1-298。所有的纯化步骤都在4℃进行。将细胞(约15g)在37℃快速融化，并重悬于含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mMDTT、pH 8.0的含有1片完全(不含EDTA)的蛋白酶混合物(BoehringerMannheim)、100μM PMSF和100μg/mL DNase I的50mL裂解缓冲液中。通过超声处理裂解细胞，在35,000×g下收集团块，用Polytron匀浆器重悬于25mL裂解缓冲液中，然后用上述方法收集。合并两份上清液，在100,000×g离心30分钟。用10kD MWCO膜进行透析过滤，用于对蛋白进行缓冲液交换，并在进行阳离子交换色谱法前降低NaCl浓度。透析过滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液上载至用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH6.5)以20mL/分钟速率平衡的POROS 20 SP(1×10cm)柱上。用线性盐梯度(75-500mM NaCl，25倍柱体积)将蛋白质从柱上洗脱。根据SDS-PAGE分析对含有PTP-1B[1-298]的流分进行鉴定并收集。用POROS 20HQ柱(1×10cm)通过阴离子交换色谱法进一步纯化PTP-1B1-298。将阳离子交换色谱法所得的合并液进行浓缩，然后在含有75mM NaCl和5mMDTT的50mM Tris-HCl，pH 7.5中进行缓冲液交换。以20mL/分钟速率将蛋白上载至柱上，用线性NaCl梯度(75-500mM NaCl，25倍柱体积)洗脱。用丙烯葡聚糖凝胶S-100 HR(Pharmacia)(50mM HEPES、100mMNaCl、3mM DTT，pH 7.5)进行最后的纯化。NMR样品均由在含有NaCl(50mM)、DL-1，4-二硫苏糖醇-d10(5mM)和叠氮钠(0.02％)的10％D2O/90％H2O Bis-Tris-d19缓冲液(50mM，pH＝6.5)中的15N-标记的PTP-1B1-298(0.15mM)和抑制剂(1-2mM)组成。
1H-15N HSQC NMR谱在20℃下、用Bruker DRX500或DMX600NMR波谱仪记录。在所有NMR实验中都使用了脉冲梯度场以抑制溶剂信号。在间接检测的尺度(dimensions)中用States-TPPI法完成了积分检测。用Bruker软件处理数据，并用NMRCompass软件(MSI)在SiliconGraphics电脑上进行分析。
体内葡萄糖和胰岛素降低的活性可用下述方法评价：
将11周龄的成年雄性C58BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)按每笼6只饲养在光照循环可逆的房间(光照从晚上6:00至早上6:00)中，并使其随意取得普瑞纳(Purina)啮齿动物饲料和水。在第1日，早上8:00采集尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分配至对照组和化合物组。各组血浆葡萄糖的平均值是匹配的。然后口服给予动物溶媒(0.5％羧甲基纤维素和0.2％吐温80)或溶于溶媒中的化合物(30mg/kg)。小鼠每日给药，共计3天。在第4日，采集基础血样。用YSI2700双通道生化分析仪(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，用酶联免疫吸附(ELISA)测定法分析胰岛素浓度。
下述实施例旨在举例说明本发明，而不能被看作对本发明的限制。下列实施例对PTP-1B蛋白的IC50(亲和力)是约15μM-0.0001μM或约13.5μM-0.0002μM或约1μM-0.0002μM。
所给温度为摄氏度(℃)。除非另有说明，所有蒸发在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确定，如通过微量分析、熔点(mp)和光谱性质(如MS、IR、NMR)确定。一般来讲，所用缩写是本领域常用的那些。
HPLC方法
方法A：4.6mm×5cm C-8反相柱，3μm粒径，在50℃，流速为4mL/分钟，用10-90％梯度的MeCN/水(5mM甲酸铵)运行2分钟(3μl进样)。DAD-UV检测，220-600nm。
方法B：Inertsil ODS-34.6mm×5cmC-8反相柱，3μM粒径，在50℃，流速为4mL/分钟，用0-90％梯度的MeCN/水(5mM甲酸铵)运行2分钟(3μl进样)。DAD-UV检测，220-600nm。
方法C：4.6mm×5cm C-8反相柱，3μM粒径，在50℃，流速为4mL/分钟，用40-90％梯度的MeCN/水(5mM甲酸铵)运行1.2分钟(3μL进样)。DAD-UV检测，220-600nm。
实施例1：
5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.2-苄氧基-4-碘-1-硝基苯
向5-碘-2-硝基苯酚(2.65g，10mmol)(J.Org.Chem.1998，63，4199-4208)的DMF(10mL)溶液中，加入苄基溴(1.71g，10mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)，并将混合物在65℃加热30min。然后加入水(400mL)并将其用EtOAc(2×200mL)萃取。然后将水层酸化，并用EtOAc(100mL)萃取。然后将合并的EtOAc层用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。
B.2-苄氧基-4-碘苯胺
向2-苄氧基-4-碘-1-硝基苯(2.35g，6.62mmol)和Fe(1.85g，33.1mmol)的混合物中，加入AcOH(24mL)和EtOH(12mL)，并将其在100℃回流1.5h。然后将混合物冷却并通过硅藻土过滤。加入EtOAc(300mL)，并将其用饱和NaHCO3(2×)、盐水(1×)洗涤，并用Na2SO4干燥。然后将其浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
C.(2-苄氧基-4-碘苯基氨基)-乙酸叔丁酯
向2-苄氧基-4-碘苯胺(2.35g，7.23mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入溴乙酸叔丁酯(1.76g，9.04mmol)和K2CO3(5.0g，36.2mmol)，并将混合物在50℃加热4h。在冷却条件下加入2N HCl溶液(200mL)，然后将其用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。然后将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。
D.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4-碘苯基)甘氨酸叔丁酯
向冰冷的氯磺酰异氰酸酯(0.788mL，8.94mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，滴加加入叔丁醇(0.855mL，8.94mmol)。然后在0℃，滴加加入(2-苄氧基-4-碘苯基氨基)-乙酸叔丁酯(2.62g，5.96mmol)和三乙胺(2.08mL，14.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。搅拌30min后，加入二氯甲烷(300mL)，并将有机层用2N HCl溶液洗涤。然后将其用Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物。
E.N-[2-(苄氧基)-4-碘苯基]-N-({(叔丁氧羰基)[2-(三甲基硅烷基)乙基]氨基}磺酰基)甘氨酸叔丁酯
向N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4-碘苯基)甘氨酸叔丁酯(3.49g，5.6mmol)的甲苯(224mL)溶液中，加入三苯基膦(2.22g，8.47mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(992mg，8.38mmol)。然后历经10min滴加加入DIAD(1.6mL，8.13mmol)。将混合物搅拌50min，然后减压除去甲苯。18h后，加入20％EtOAc/己烷(50ml，4次加入)以形成沉淀。将固体过滤，然后将滤液浓缩。然后将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物。
F.N-[2-(苄氧基)-4-碘苯基]-N-({[2-(三甲基硅烷基)乙基]氨基}磺酰基)甘氨酸
向上述化合物(3.11g，4.33mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入TFA(10ml)。将混合物在RT搅拌2h，将挥发物蒸发至干。将残留物溶解在甲苯中，并再次蒸发。使残留物从乙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，(M-H)-＝561。
G.5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向上述化合物(2.05g，3.64mmol)的THF(20ml)溶液中，加入EDCI(1.05g，4.0mmol)，随后加入HOBT(0.54g，4.0mmol)和TEA(1.01mL，7.28mmol)。将混合物在RT搅拌3h，然后将溶剂蒸发。将残留物在EtOAc和1N HCl溶液之间分配，并将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到为固体的标题化合物。
H.5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将氟化四丁铵(1.0M在THF中，15mL)加入PS-异氰酸酯树脂(3.5g)的THF溶液中。将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，并将滤液加入5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(5.0g，9.18mmol)的THF溶液中。将反应物在50℃搅拌18h。将混合物冷却并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用1NHCl(5×50mL)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。采用10-60％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将残留物通过反相色谱法纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物：(M-1)-＝442。
实施例2
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
A.  3-乙烯基苯甲酰氯
向3-乙烯基苯甲酸(1.0g，6.75mmol)的CH2Cl2(20mL)混合物中，加入草酰氯(2.35mL，3.42g，26.9mmol)和1滴DMF。2h后，在减压下除去溶剂，将残留物重新溶解在CH2Cl2中并再次浓缩(4×)，得到标题化合物，没有进一步纯化将其直接使用。
B.3-乙烯基苯甲酰胺
将3-乙烯基苯甲酰氯用氨气饱和，立即产生沉淀。将该混合物倒入EtOAc中，并用水和盐水萃取。将EtOAc干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物：mp＝128-130℃；1H NMR(CDCl3)δ 7.86(d，J＝1.3 Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，1.0 Hz，1H)，7.57(d，7.8 Hz，1H)，7.41(t，7.8 Hz，1H)，6.75(dd，J＝17.4，10.9 Hz，1H)，6.05(br s，1H)，5.83(d，J＝17.9 Hz，1H)，5.61(br s，1H)，5.34(d，J＝10.9 Hz，1H).
C.3-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酰胺
将3-乙烯基苯甲酰胺(32mg，0.22mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(80mg，0.18mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)和三乙胺(0.256mL，1.84mmol)的MeCN(2mL)混合物在微波装置中、在120℃加热25min。将混合物通过硅藻土过滤，并用MeCN洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
D.3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
向3-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酰胺的乙醇(2mL)溶液中，加入两当量的KHCO3。将混合物用5mL水稀释，并在1atm、50mg10％Pd/C存在下氢化18h。将催化剂过滤，并将滤液冻干。将得到的固体用HPLC纯化，得到标题化合物，为无定形粉末：m/z(M-1)＝374；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(m，1H)，7.81(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(m，4H)，6.75(d，J＝1.5 Hz，1H)，6.70(m，1H)，4.04(s，2H)，2.86(m，4H).
实施例3-34
下列化合物采用适当的原料用类似于实施例2中所述的方法制备。对于实施例34、31和29而言，使用了5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，并在Heck反应后进行TMS-乙基脱保护。
Figure A200780012005D01161
Figure A200780012005D01181
Figure A200780012005D01191
实施例35
5-{2-羟基-4-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01192
A.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向加压容器中的5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例81步骤A)(75mg，0.17mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入2-溴-6-甲氧基吡啶(32mg，0.17mmol)、NEt3(0.05mL，0.34mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.034mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(20mg，0.068mmol)。将容器密封并在100℃搅拌18h。将反应物冷却至RT，并通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂，并采用0-35％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+H)+＝552。
B.5-{2-羟基-4-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤C和D的方法制备：LC保留时间1.13(方法A)；(M-1)-＝362.1.
实施例36
5-[2-羟基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01201
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物采用5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和3-乙烯基吡啶用类似于实施例2步骤C的方法制备。
B.5-[2-羟基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在0℃，向5-[2-苄氧基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(52mg，0.123mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，缓慢地加入BBr3(0.247mL，1M在二氯甲烷中，0.247mmol)，并将混合物搅拌30min。用1N HCl淬灭混合物并用EtOAc萃取。在水层中形成黄色沉淀物，将其过滤并减压干燥，得到标题化合物：(M-1)-＝330；HPLC保留时间＝0.77min(方法A)。
实施例37
5-[2-羟基-4-(1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01211
A.5-[2-苄氧基-4-(1，2-二溴-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向搅拌着的5-[2-苄氧基-4-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(得自实施例12的中间体)(150mg，0.36mmol)的CCl4(1.5mL)溶液中，加入Br2(115mg，0.72mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。将溶液在RT搅拌18h，在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在二氯甲烷中。将混悬液过滤，将固体用二氯甲烷洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物，为黄色固体：mp＝173-175℃。
B.5-[2-苄氧基-4-(2-溴-1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向搅拌着的5-[2-苄氧基-4-(1，2-二溴-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(25mg，0.043mmol)的MeOH/二氯甲烷(1:1，4mL)溶液中，加入NaOMe(0.17mL，0.086mmol，0.5M在THF中)。将溶液在RT搅拌2h，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体。
C.5-[2-羟基-4-(1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(2-溴-1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例62步骤D的方法制备：(M-1)-＝361。HPLC保留时间：1.10min(方法A)。
实施例38
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01221
A.1-苯基丙烷-2-酮
在0℃，向搅拌着的1-苯基-2-丙醇(2.18g，16.0mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(50mL，15％(重量)的二氯甲烷溶液)。在0℃搅拌1h后，将混合物升至RT并搅拌1.5h。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(200mL)，并在RT搅拌20min。将混合物通过硅藻土过滤，并将有机相用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并将粗物质通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物：(M+1)+＝135。
B.(Z)-4-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-3-苯基-丁-3-烯-2-酮
向3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(83步骤A)(1.16g，4.5mmol)和1-苯基丙烷-2-酮(0.726g，5.4mmol)的甲苯(50mL)混合物中，加入催化量的哌啶/冰醋酸，并用Dean-Stark装置将混合物回流3h。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。采用15-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将粗物质通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物。
C.(Z)-4-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-3-苯基-丁-3-烯-2-酮
将(Z)-4-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-3-苯基-丁-3-烯-2-酮(760mg，2.03mmol)、5％铂炭(114mg)的EtOAc(10mL)混合物在1atm下氢化18h。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩。采用二氯甲烷/MeOH(100:1)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
D.5-[2-羟基-4-(3-氧代-2-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
采用(Z)-4-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-3-苯基-丁-3-烯-2-酮为原料，用类似于实施例83步骤H-L的方法构建1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮环，得到标题化合物：(M-1)-＝373。HPLC保留时间＝1.13min(方法A)。
实施例39
5-{2-羟基-4-[2-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01231
A.1-苄氧基甲基-1H-吡唑
向吡唑(2.0g，29mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入碳酸钾(12.4g，90mmol)和苄氧基甲基氯(4mL，32.3mmol)。将反应物搅拌4天，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用1N NaOH洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。采用EtOAc作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物：(M+1)+＝189。
B.2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-甲醛
将1-苄氧基甲基-1H-吡唑(4.6g，24mmol)的THF(40mL)溶液冷却至-78℃。滴加加入正丁基锂(12mL，2.5M在己烷中，30mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入DMF(1.0mL)。历经1h使反应混合物升至RT。将混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤中：(M+1)+＝217。
C.1-苄氧基甲基-5-乙烯基-1H-吡唑
将溴化甲基三苯基鏻(7.85g，22.0mmol)的THF(40mL)溶液冷却至0℃，然后滴加加入MeLi(12.2mL，1.6M在乙醚中)。将混合物搅拌1h，然后滴加加入2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-甲醛(3.4g，15.7mmol)的THF(15mL)溶液。将反应物在0℃搅拌1小时，然后历经1h升至RT。将混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，并将有机层浓缩。柱层析(10-15％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝215。
D.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将1-苄氧基甲基-5-乙烯基-1H-吡唑(385mg，1.80mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(500mg，0.90mmol)、Pd(OAc)2(13mg，0.06mmol)、P(邻甲苯基)3(43mg，0.14mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的MeCN混合物在微波装置中、在110℃加热30min。将反应混合物浓缩，并采用15-30％梯度的EtOAc/己烷色谱分离，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝631。
E.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(330mg，0.50mmol))和CsF(400mg，2.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60℃加热18h。将混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，并将有机层浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中：(M+1)+＝531。
F.5-{2-羟基-4-[2-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(240mg，0.40mmol)溶解在甲醇(5mL)中。历经4天，以周期性间隔加入10％Pd/C(7×50mg)。将混合物在用气球加压的氢气气氛下搅拌。通过硅藻土过滤混合物除去催化剂，并浓缩滤液。将残留物色谱分离(反相，0-25％EtOH/水)，得到标题化合物，为灰色固体：1H NMR(CD3OD)δ 7.46(s，1H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.71(d，J＝8.0 Hz，1H)6.10(s，1H)4.29(s，2H)，2.89(m，4H)；(M+1)+＝323。
实施例40
5-{2-羟基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01251
A.4-碘吡唑-1-甲酸苄酯
在0℃，将CbzCl(95％级别，2.9mL，20mmol)加入4-碘-1H-吡唑(2.97g，15.3mmol)和Et3N(3.2mL，23mmol)的甲苯(30mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，并在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层经MgSO4干燥，浓缩并色谱分离，得到标题化合物，为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.46(s，2H)。
B.4-乙烯基吡唑-1-甲酸苄酯
将4-碘吡唑-1-甲酸苄酯(2.03g，6.20mmol)、Pd2(dba)3(120mg，0.131mmol)、P(邻甲苯基)3(283mg，0.929mmol)和三丁基乙烯基锡(2.71mL，9.28mmol)的CH3CN(15ml)的混合物在80℃加热3h。使混合物冷却至RT，与KF水溶液一起搅拌15min，并通过硅藻土过滤。将滤液在EtOAc和盐水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，浓缩并色谱分离，得到标题化合物，为浅黄色固体：1H NMR(CDCl3)δ 8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.50-7.32(m，5H)，6.51(dd，J＝16.0，12.0 Hz，1H)，5.60(d，J＝16.0 Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.26(d，J＝12.0 Hz，1H)。
C.4-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-吡唑-1-甲酸苄酯
标题化合物采由4-乙烯基吡唑-1-甲酸苄酯和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例39步骤D的方法制备。还分离得到脱保护的吡唑，即5-{2-苄氧基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
D.5-{2-羟基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由4-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-吡唑-1-甲酸苄酯根据实施例39步骤E和F中所述的通用方法制备：1H NMR(CD3OD)δ 7.36(s，2H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.69(d，J＝8.0 Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.79(s，4H)；(M+1)+＝323，(M-1)-＝321.
实施例41
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01271
A.5-{2-苄氧基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-{2-苄氧基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例40步骤C)(114mg，0.224mmol)、MeI(0.05mL，0.80mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)的CH3CN(3mL)混合物在RT搅拌2天。将混合物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物。
B.5-{2-羟基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例39步骤E和F的方法制备：(M+1)+＝337，(M-1)-＝335；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.46(s，1H)，7.23(s，1H)，7.23(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.70(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.39(s，2H)，3.75(s，3H)，2.72(m，2H)，2.68(m，2H)。
实施例42
5-[2-羟基-4-(2-噻唑-5-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01281
A.5-乙烯基噻唑
在0℃，向溴化甲基三苯基鏻(1.89g，5.30mmol)的THF(20mL)混悬液中，加入甲基锂(3.0M，1.6M在乙醚中)，并将该黄色混合物在0℃搅拌1h。滴加加入在THF(5mL)中的噻唑-5-甲醛(500mg，4.42mmol)，其由A.Dondoni，G.Fantin，M.Fogagnolo，A.Medici和P.Pedrini，Synthesis，1987，998-1001中所述的方法制备，并将反应混合物搅拌30min。用水淬灭该混合物，并用乙醚萃取。将有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到产物，为浅黄色油状物：  1H NMR(CDCl3)δ 5.31(d，J＝12 Hz，1H)，6.57(d，J＝16 Hz，1H)，6.84(dd，J＝12，16 Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.65(s，1H)。
B.5-[2-苄氧基-4-(2-噻唑-5-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在压力容器中装有在CH3CN(1.5mL)中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(828mg，1.52mmol)、5-乙烯基噻唑(186mg，1.68mmol)、三乙胺(0.32mL，2.28mmol)和三-邻甲苯基膦(37mg，0.12mmol)。将该容器脱气并加入醋酸钯(II)(6.80mg，0.03mmol)。将容器密封并在80℃加热20h。将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc中，用1N HCl洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体；(M+H)+＝528。
C.5-[2-苄氧基-4-(2-噻唑-5-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物用类似于实施例39步骤E的方法制备：(M+H)+＝428。
D.5-[2-羟基-4-(2-噻唑-5-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物用类似于实施例2步骤D的方法制备：1H NMR(DMSO)δ2.89(t，J＝8 Hz，2H)，3.17(t，J＝8 Hz，2H)，4.26(s，2H)，6.68(d，J＝8 Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.31(d，J＝8 Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.77(s，1H)；(M-1)-＝338.
实施例43
5-{4-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01291
A.2，4-二甲基-5-乙烯基噻唑
标题化合物用类似于实施例42步骤A的方法，采用2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醛为原料制备。
B.5-{2-苄氧基-4-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
除了用常规加热代替微波条件(110℃，30min)外，标题化合物用类似于实施例42步骤B的方法制备；(M+1)+＝556。
C.5-{4-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物用类似于实施例42步骤C和D的方法制备：1H NMR(MeOD)δ 2.13(s，3H)，2.58(s，3H)，2.81(t，J＝8 Hz，2H)，3.00(t，J＝8 Hz，2H)，4.29(s，2H)，6.65(d，J＝8 Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.31(d，J＝8 Hz，1H)；(M+1)+＝368.
实施例44
5-[2-羟基-4-(2-[1，2，4]三唑-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01301
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-2-1，2，4-三唑-1-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将1-乙烯基-1，2，4-三唑(0.100g，1.06mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.236g，0.531mmol)、醋酸钯(0.024g，0.107mmol)、三乙胺(0.295mL，2.09mmol)在乙腈中的混合物在微波装置中、在110℃加热30min。将混合物经硅藻土过滤，用乙腈洗涤，并浓缩。采用10-60％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝410。
B.5-[2-羟基-4-(2-1，2，4-三唑-1-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-((E)-1，2，4-三唑-1-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮化合物(0.120g，0.292mmol)在EtOH和水中的溶液用10％Pd/C(0.012g)处理，并在H2气氛下搅拌2.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤并浓缩。将得到的橙色油状物溶解在MeOH和EtOAc中，并再次浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体：1H NMR(CD3O
Figure A200780012005D0131201235QIETU
)
Figure A200780012005D0131201244QIETU
 8.22(s，1H)，7.97(s，1H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.64(d，J＝1.77 Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.02，8.08 Hz，1H)，4.43(t，J＝7.07 Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.09(t，J＝7.07Hz，2H)；(M-1)-＝322；HPLC保留时间＝0.84min(方法A)。
实施例45-49
下列化合物采用适当的原料和在实施例44或42中描述的通用方法制备。
Figure A200780012005D01311
Figure A200780012005D01321
实施例50
5-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01322
A.(E)-N-(2-氨基苯基)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺
标题化合物由(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸(实施例100步骤B)和1，2-二氨基苯用类似于实施例131步骤C的方法制备。
B.5-{4-[(E)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将(E)-N-(2-氨基苯基)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺的乙酸溶液在60℃搅拌18h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.5-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{4-[(E)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝371.HPLC保留时间：0.80 min.(方法A)。
实施例51
5-[2-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01331
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.184mmol)的MeCN(5mL)溶液中，加入烯丙基苯(22mg，0.184mmol)、Pd(OAc)2(3mg)和三乙胺(186mg，1.84mmol)，并将混合物在100℃加热10h。将溶剂蒸发，并采用10％-40％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。
B.5-[2-苄氧基-4-((E)-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将氟化四丁铵(1.0M在THF中，2mL)加入到PS-异氰酸酯树脂(0.5g)的THF(2mL)溶液中，并将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，并将滤液加至5-[2-苄氧基-4-((E)-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(89mg，0.163mmol)的THF(1mL)溶液中。将反应物在75℃搅拌1h，然后冷却混合物，并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用2N HCl(3×)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物：(M-1)-＝433。
C.5-[2-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-((E)-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(74mg，0.17mmol)的6mL EtOH/HOAc(4:2)溶液在50psi和10％Pd/C(70mg)存在下氢化18h。将催化剂过滤，在减压下除去溶剂，并将残留油状物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为固体：(M-1)-＝345。
实施例52
5-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01341
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯用类似于实施例51的方法制备：(M-1)-＝405。
实施例53
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01351
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(2-甲基烯丙基)-苯用类似于实施例51的方法制备：(M-1)-＝359。HPLC保留时间＝1.65min(方法A)。
实施例54
5-[2-羟基-4-(3-羟基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01352
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将1-苯基丙烯酮(58mg，0.44mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.37mmol)、Pd(OAc)2(4mg)、三乙胺(372mg，0.367mmol)和乙腈(3mL)置于微波瓶中，并在120℃加热15min。将混合物通过硅藻土过滤，并用乙腈洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例51步骤B的方法制备。
C.5-[2-羟基-4-(3-羟基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，用类似于实施例83步骤L的方法制备：(M-1)-＝361；HPLC保留时间＝0.92min.(方法A)
实施例55
5-(2-羟基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01361
A.(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷
将3-苄氧基-4-硝基苯酚(EP申请095121)(6.3g，25.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(5.81g，38.6mmol)、咪唑(3.5g，51.4mmol)和二甲基氨基吡啶(2-3mg)的DMF(20mL)溶液搅拌18h。将该溶液倒入EtOAc中，并用水萃取一次，用盐水萃取五次。将有机相干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3 δ 7.73(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.21(m，5H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.26(dd，J＝8.8，2.5 Hz，1H)，5.02(s，2H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)。
B.2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯胺
将(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷的EtOAc(50mL)溶液在5％Pt/C(630mg)存在下、在1atm下氢化18h。通过硅藻土过滤掉催化剂，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为油状物：1H NMR(CDCl3δ 7.26(m，5H)，6.48(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.29(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.19(dd，J＝8.3，2.5 Hz，1H)，4.93(s，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)；(M+1)+＝330.
C.[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯基氨基]-乙酸叔丁酯
将2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯胺、溴乙酸叔丁酯(3.8mL，25.7mmol)和碳酸钾(7.1g，51.4mmol)的DMF(20mL)混合物在60℃加热18h。再加入溴乙酸叔丁酯(1mL)，将混合物再搅拌并加热5h。将混合物倒入EtOAc中，并用水萃取一次，用盐水萃取四次。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到包含产物和脱甲硅烷基化的产物的油状物。将该物质、叔丁基二甲基氯硅烷(3.87g，25.7mmol)、咪唑(2.33g，34.2mmol)和二甲基氨基吡啶(3mg)的DMF(15mL)溶液在RT搅拌18h。将该溶液倒入EtOAc中，并用水(1×)和盐水(5×)萃取。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到粗产物，将其在硅胶上色谱分离，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3 δ 7.27(m，5H)，6.26(m，3H)，4.96(s，2H)，4.45(br s，1H)，3.91(s，2H)，1.35(s，9H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)；(M+1)+＝444.
D.N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-N-[叔丁氧羰基氨磺酰基]}乙酸叔丁酯
在0℃，向氯磺酰异氰酸酯(3.8g，26.9mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，滴加加入叔丁醇(2.0g，27mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将溶液在RT搅拌15min，然后滴加加入[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯基氨基]-乙酸叔丁酯(5.97g，18mmol)和三乙胺(3.95g，30.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物在RT搅拌18h，然后用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。采用己烷/EtOAc(8:2)作洗脱剂，将残留的油状物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物：1H NMR(CDCl3 δ 7.99(m，6H)，6.80(m，2H)，5.03(s，2H)，4.29(brs，2H)，1.33(s，18H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；(M-1)-＝621.
E.N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-[N’-叔丁氧羰基-N’-三甲基硅烷基乙基]氨磺酰基}乙酸叔丁酯
向2-三甲基硅烷基乙醇(6.25g，5.28mmol)和三苯基膦(5.54g，21.1mmol)的THF(20mL)溶液中，滴加加入在THF(15mL)中的N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-N-[叔丁氧羰基氨磺酰基]}乙酸叔丁酯(3.29g，5.28mmol)和DIAD(1.07g，5.28mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。再加入2-三甲基硅烷基乙醇(3eq)和DIAD，以促使反应完全。在减压下除去溶剂，采用己烷/EtOAc(9:1)作洗脱剂，将残留物经硅胶色谱分离，得到标题化合物，为油状物：1H NMR(CDCl3 δ 7.61(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.43(m，5H)，6.48(dd，J＝8.8，2.5 Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5 Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.66(br s，2H)，3.57(m，2H)，1.54(s，9H)，1.51(s，9H)，0.99(s，9H)，0.15(s，6H)。
F.N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-N’-(2-三甲基硅烷基乙基氨磺酰基)}乙酸
将N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-[N’-叔丁氧羰基-N’-三甲基硅烷基乙基]氨磺酰基}乙酸叔丁酯(3.29g，4.55mmol)的50mLTFA/CH2Cl2(1:1)溶液在RT搅拌30min。将溶液浓缩，然后重新溶解在CH2Cl2中并再浓缩，重复4次。将该物质与叔丁基二甲基氯硅烷(1.03g，6.83mmol)、咪唑(620mg，9.10mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)在DMF(5mL)中搅拌18h。将溶液倒入EtOAc中，并用水萃取一次，用盐水萃取5次，用1NHCl萃取两次，得到标题化合物：(M-1)-＝565。
G.5-[2-苄氧基-4-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将N-{[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-N’-(2-三甲基硅烷基乙基氨磺酰基)}乙酸(2.63g，4.64mmol)和羰基二咪唑(941mg，5.80mmol)的THF(20mL)溶液在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并采用85:15至50:50梯度的己烷/EtOAc作洗脱剂，利用Isco Companion 40g柱色谱分离残留物，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3 δ 7.31(m，5H)，7.23(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.3，2.5 Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.26(s，2H)，3.53(m，2H)，1.01(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
H.5-(2-苄氧基-4-羟基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.18mmol)的THF(4.5mL)溶液中，加入0.5mL 4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在RT搅拌5天。将溶液浓缩，溶解在EtOAc中，并分离水相。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3 δ 7.29(m，5H)，7.16(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.3，2.5 Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.24(s，2H)，3.52(m，2H)，0.99(m.2H)，0.00(s，9H)；(M+1)+＝435.
I.5-(2-苄氧基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-羟基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(90mg，0.21mmol)、苯乙醇(37.9mg，0.31mmol)、DIAD(0.0612mL，0.31mmol)和三苯基膦(81.5mg，0.31mmol)的THF(5mL)溶液在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并采用80:20至60:40梯度的己烷/EtOAc作洗脱剂，用Biotage 40S柱色谱分离残留物，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3 δ 7.30(m，11H)，6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.6，2.8 Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.25(s，2H)，4.11(t，J＝7.1 Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.03(t，J＝7.1 Hz，2H)，0.99(m，2H)，0.00(s，9H)。
J.5-(2-苄氧基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(47mg，0.087mmol)和氟化四丁铵(0.5M在THF中，0.35mL，0.175mmol)的THF(5mL)溶液回流1h。使混合物冷却至RT，浓缩，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝437。
K.5-(2-羟基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(37.5mg，0.085mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入0.5236M碳酸氢钾(0.163mL，0.085mmol)，将混合物在RT搅拌10min。将该混合物用4mL水稀释，并加入10％钯炭(19mg)。将混合物在1atm下氢化18h。将得到的混合物首先通过硅藻土过滤，然后通过滤片过滤。将滤液冻干，并通过制备型HPLC纯化。将产物冻干，得到标题化合物，为固体：mp＝65-70℃；1HNMR(DMSO-d6 δ 7.81(m，4H)，7.23(m，1H)，7.21(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.6，2.8 Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.14(t，J＝6.8 Hz，2H)，3.01(t，J＝6.8 Hz，2H)；(M-1)-＝347.
实施例56
5-[2-羟基-4-(4-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01401
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和丁-3-烯基-苯用类似于实施例51的方法制备：(M-1)-＝359。
实施例57
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
A.(3-碘丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在RT，向三苯基膦(28.5g，108.6mmol)和咪唑(7.39g，108.6mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中，分批加入碘(28.92g，113.95mmol)。向该溶液中滴加加入(3-羟基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(18.66g，106.49mmol)(Synthesis1990，366)的CH2Cl2(75mL)溶液，并使混合物在RT搅拌14h。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩至红色油状物粗品，将其在乙醚和饱和硫代硫酸钠之间分配。用乙醚萃取水相。将合并的有机层减至200mL，然后通过二氧化硅垫层过滤，用乙醚洗脱。蒸发溶剂得到标题化合物。
B.(3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将锌粉(3.6g，55mmol)置于烧瓶中，并在真空下加热以除去痕量水。然后在氮气气氛下加入DMF(30mL)。加入二溴乙烷(约0.5mL)，并加热混合物直到沸腾。历经30min使反应物冷却至RT，并加入三甲基氯硅烷(约0.5mL)，在30min后，加入溶解在10mL DMF中的(3-碘丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，14mmol)。30min后，TLC指示碘已经消耗完，加入Pd2(dba)3(0.6g)和三-邻甲苯基膦(0.5g)，随后滴加加入溶解在25mL DMF中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(5g，9.2mmol)。将反应混合物搅拌14h，然后用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用1M HCl、盐水和水洗涤，经MgSO4干燥，通过短的硅胶垫层过滤，并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
C.{3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.609mmol)的5mL THF溶液中，加入1.0mL的1.0M TBAF的THF溶液。将混合物在50℃搅拌2h，然后冷却至RT。在减压下除去溶剂，并加入KHCO3水溶液(10mL的0.3M溶液)。将水相从包覆在烧瓶中的不溶物质中倾倒出来。将所述物质用水(2×)和MTBE(2×)洗涤，然后加入EtOAc和1N HCl。分离有机相，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为棕色油状物。
D.{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯钾盐
向{3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.568mmol)在5mL乙醇/水(1:3)中的混合物中，加入0.75mL的0.75M KHCO3水溶液。将得到的溶液在1atm下、在0.2g10％Pd/C存在下氢化24h。将催化剂通过硅藻土过滤，并用乙醚洗涤滤液。将水相冻干，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.35-1.39(m，9H)1.57-1.67(m，J＝7.39，7.39，7.39，7.39 Hz，2H)2.39-2.47(m，2H)2.92(q，J＝6.65 Hz，2H)4.02(s，2H)6.51(d，J＝8.08 Hz，1H)6.61(s，1H)6.80(s，1H)7.22(d，J＝7.83 Hz，1H)
实施例58
5-[4-(3-氨基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01431
向HCl/二氧六环(5mL，4.0M)中加入{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯钾盐(0.7g，1.65mmol)，并将混合物在RT搅拌4h。在减压下除去溶剂，并加入水。用乙醚洗涤溶液，并将水相冻干，得到标题化合物的盐酸盐，为黄色粉末：(M-1)-＝284.1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.77-1.88(m，2H)2.58(t，J＝7.71Hz，2H)2.72-2.81(m，2H)4.40(s，2H)6.68(d，J＝8.34 Hz，1H)6.81(s，1H)7.26(d，J＝8.08 Hz，1H)
实施例59
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01432
A.(2-碘乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在RT，向三苯基膦(40g，153mmol)和咪唑(10.4g，153mmol)的CH2Cl2(375mL)溶液中，分批加入碘(40.8g，160.6mmol)。向该溶液中滴加加入在CH2Cl2(75mL)中的(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(24.2g，150mmol)，并使混合物在RT搅拌14h。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩至红色油状物粗品，将其在乙醚和饱和硫代硫酸钠之间分配。用乙醚萃取水相。使合并的有机层减至500mL，然后通过硅胶垫层过滤，用己烷洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物。
B.(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将锌粉(3g，46mmol)置于烧瓶中，并在真空下加热以除去痕量水。然后在氮气气氛下加入DMF(25mL)。加入二溴乙烷(约0.25mL)，将混合物加热至沸腾。历经30min使反应物冷却至RT，并加入三甲基氯硅烷(约0.3mL)，在30min后，加入溶解在10mL DMF中的(2-碘乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，16.5mmol)。30min后，TLC指示碘已经消耗完，加入Pd2(dba)3(0.20g)和三-邻甲苯基膦(0.30g)，然后滴加加入溶解在25mLDMF中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(5g，9.2mmol)。将反应混合物搅拌14h，然后用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用1M HCl、盐水和水洗涤，经MgSO4干燥，通过短的硅胶垫层过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例57步骤C和D的方法制备。
实施例60
{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01451
标题化合物由Boc-(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇[J.Org.Chem.65，5037(2000)]，用实施例57所述的步骤制备。
实施例61
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯
A.[1-(甲氧基甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(8.0g，39mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.6g，47mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(5.2mL，47mmol)、HOBT(6.4g，47mmol)和EDCI(9.1g，47mmol)。将混合物在RT搅拌18h，然后依次用10％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，并在减压下除去溶剂。将得到的油状物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，向[1-(甲氧基甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，7mmol)的乙醚(30mL)溶液中，滴加加入氢化铝锂(9.8mL的1.0M乙醚溶液)。使混合物升至0℃并搅拌40min。加入KHSO4水溶液(20mL的0.5M溶液)，并用乙醚萃取混合物。将有机溶液依次用10％柠檬酸(2×)、5％NaHCO3(2×)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.(1，1-二甲基烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，向溴化甲基三苯基鏻(1.9g，5mmol)的THF(25mL)混悬液中，滴加加入KHMDS(5mmol，11mL的0.5M溶液)。将混合物在0℃搅拌30min，然后再冷却至-78℃。向其中滴加加入(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌10min，然后升至RT过夜。加入水，并用EtOAc萃取混合物。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将得到的油状物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
D.((E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1，1-二甲基烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.4g，3mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入(1，1-二甲基烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯(560mg，3mmol)、三乙胺(0.7mL，5mmol)和叔-二(μ-乙酸根)双[o-(二-邻甲苯基膦基)苄基]合二钯(II)(25mg)。将混合物在80℃搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
E.{(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基烯丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向((E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-1，1-二甲基烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.2mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入CsF(83mg，0.53mmol)，并将混合物在60℃搅拌3h。在减压下除去溶剂，并采用10-20％MeOH/EtOAc作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到为固体的标题化合物。
F.{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将{(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基烯丙基}-氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.2mmol)的乙醇(5mL)溶液在10％Pd/C存在下、在1atm下氢化18h。通过硅藻土过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。通过加入1当量的KHCO3将其转化为钾盐。1H NMR(400 MHz，MeOD)δ ppm 1.17(s，6H)1.34(s，9H)1.77-1.87(m，2H)2.35-2.44(m，2H)4.20(s，2H)6.59(dd，J＝8.08，1.77 Hz，1H)6.65(d，J＝1.77 Hz，1H)7.20(d，J＝8.08 Hz，1H).LCMS(方法A)保留时间＝1.32 min，(M-H)-＝142
实施例62
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01471
A.2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯和溴化甲基三苯基鏻，用类似于实施例61步骤C的方法制备。
B.2-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(120mg，0.22mmol)的MeCN(2mL)溶液中，加入2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.242mmol)、三乙胺(33mg，0.33mmol)、2，2’-双(二-叔丁基膦基)联苯(2.6mg)和Pd(OAc)2(1.0mg)。将容器用氮气冲洗，并将混合物在100℃搅拌4h。将混合物在EtOAc/水之间分配，并将有机相用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用梯度的EtOAc/己烷(5-25％)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.2-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由2-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用类似于实施例67步骤C的方法制备。
D.2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯在2mL乙醇/水(1:1)中的溶液在10％Pd/C存在下、在1atm下氢化2h。通过硅藻土过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：LC保留时间1.52(方法A)；(M-1)-＝438。
实施例63
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01491
标题化合物由氮杂环庚烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯用类似于合成实施例61中所述的方法制备。
实施例64
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01492
A.3-碘甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向NaI(0.593g，3.95mmol)的丙酮(20mL)溶液中，加入3-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.59mmol)，并将混合物在80℃加热2h。将溶剂从任何不溶物中倾倒出来，并在减压下将溶剂除去。用MTBE作洗脱剂，将残留物通过硅胶垫层过滤，得到标题化合物，为油状物。
B.3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由3-碘甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤B中使用的方法制备。
C.3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用类似于实施例57步骤C所述的方法除去TMS-乙基基团，得到标题化合物。
D.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用类似于实施例57步骤D的方法除去苄基保护基，得到标题化合物：(M-1)-＝424.1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.10(br.s.，1H)1.28(d，J＝5.81 Hz，1H)1.39(br.s.，1H)1.35(s，9H)1.58(br.s.，1H)1.54(d，J＝14.15 Hz，2H)1.68(br.s.，1H)2.34(br.s.，1H)2.33(d，J＝1.77 Hz，2H)2.70-2.80(m，1H)3.75(br.s.，2H)4.02(s，2H)6.49(br.s.，1H)6.59(br.s.，1H)7.24(d，J＝7.83 Hz，1H)
实施例65
5-(2-羟基-4-哌啶-3-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01501
向3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.052mmol)的乙醚(1.5mL)混悬液中，加入2mL HCl的二氧六环溶液(4M)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐：(M-1)-＝324。
实施例66
{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
A.((1R＊，2R＊)-2-羟基甲基环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在0-5℃，向反-2-氨基-环己基甲醇(0.99g，5.97mmol)和三乙胺(0.907g，8.97mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入Boc-酸酐(1.3g，5.96mmol)。使混合物升至RT并搅拌18h。将溶液依次用1N HCl、5％NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为固体。
B.((1R＊，2R＊)-2-碘甲基环己基)-氨基甲酸叔丁酯
向三苯基膦(1.49g，5.68mmol)和咪唑(0.388g，5.7mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中，加入碘(1.52g，5.99mmol)。将混合物在RT搅拌直到形成溶液，然后加入((1R＊，2R＊)-2-羟基甲基环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，5.98mmol)。将混合物在RT搅拌18h后，过滤混合物并蒸发滤液。将残留物溶解在EtOAc中，并用亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。采用梯度的EtOAc/己烷(0-30％)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由((1R＊，2R＊)-2-碘甲基环己基)-氨基甲酸叔丁酯和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤B中使用的方法制备。
D.{(1R＊，2S＊)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
用类似于实施例61步骤E所述的方法除去TMS-乙基基团，得到标题化合物。
E.{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
用类似于实施例57步骤D的方法除去苄基保护基，得到标题化合物，为白色固体：(M-1)-＝438；HPLC保留时间＝1.20min，方法A。
实施例67
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
A.5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐
向(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.67mmol)(来自实施例59步骤B)的10mL CH2Cl2溶液中，加入TFA(4.0mL)。将混合物搅拌30min，然后蒸发，并用甲苯共沸，得到标题化合物，为橙色泡沫状物。
B.N-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-苯甲酰胺
向5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐(235mg，0.356mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL)，然后加入苯甲酰氯(56mg，0.4mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。在减压下除去溶剂，并加入1N HCl。用乙醚萃取混合物，并用硫酸镁干燥有机相。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(7:3)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.N-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
向N-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-苯甲酰胺(0.13g，0.23mmol)的3mL THF溶液中，加入0.7mL的0.5M TBAF的THF溶液。将混合物在50℃搅拌2h，然后冷却至RT。将混合物倒入1N HCl(20mL)中，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将得到的固体与乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
D.N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
标题化合物由N-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝374。
实施例68-73
下列化合物采用适当的原料用类似于实施例67的方法制备。
Figure A200780012005D01541
Figure A200780012005D01542
实施例74
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
Figure A200780012005D01551
A.5-[4-(3-氨基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐
向(3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.0g，10.4mmol)(得自实施例57步骤B)的20mL CH2Cl2溶液中，加入三氟乙酸(5.0mL)。将混合物搅拌1h，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为橙色油状物。
B.N-(3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙基)-乙酰胺
向5-[4-(3-氨基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐(124mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.1mg，0.781mmol)，然后加入乙酰氯(21mg，0.267mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并加入1N HCl。用乙醚萃取混合物，并将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用10-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.N-{3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
标题化合物由N-(3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙基)-乙酰胺用类似于实施例61步骤E的方法制备。
D.N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
标题化合物由N-{3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺用类似于实施例57步骤D的方法制备。MS(M-1)-＝326；HPLC保留时间＝0.38min.方法A。
实施例75-79
下列化合物采用适当的原料用类似实施例74的方法制备。
Figure A200780012005D01561
实施例80
5-[2-羟基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01572
A.(S)-5-碘甲基吡咯烷-2-酮
向咪唑(1.48g，21.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入PPh3(4.55g，17.4mmol)。使溶液冷却至0℃，分2次加入碘(4.41g，17.4mmol)。使混合物升至RT，然后加入(S)-5-羟基甲基吡咯烷-2-酮，并将混合物在RT搅拌24h。用水稀释混合物，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用20％Na2S2O3溶液洗涤。除去溶剂，并采用梯度的EtOH/H2O(0-16％)作洗脱剂，将残留物用反相硅胶柱纯化，得到标题化合物：(M+H)+＝226。
B.5-[2-苄氧基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将锌粉(0.69g，10.66mmol)置于圆底烧瓶中，并在真空下加热以除去痕量水。冷却后，加入DMF(3mL)，随后加入1，2-二溴乙烷(0.061mL，0.708mmol)。将溶液加热至沸腾，然后在N2气氛下冷却。向该溶液中加入TMSCl(0.135mL，1.06mmol)。将(S)-5-碘甲基吡咯烷-2-酮(0.40g，1.78mmol)的DMF(5mL)溶液加入混合物中并搅拌，直到TLC指示起始原料消失。加入Pd2(dba)3(0.043g，0.047mmol)和三-邻甲苯基膦(0.11g，0.365mmol)，然后滴加加入在DMF(10mL)中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.645g，1.18mmol)。将混合物在RT搅拌4h，然后加热至45℃并搅拌18h。使混合物冷却至RT，并用水稀释。加入水后形成黄色沉淀。将沉淀过滤并用水洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物：(M+H)+＝516。
C.5-[2-苄氧基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向PS-异氰酸酯树脂(0.500g)的THF混悬液中，加入TBAF(1M在THF中，2.5mL)，并将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，并将该TBAF溶液加入搅拌着的5-[2-苄氧基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.660g，1.28mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物在50℃搅拌18h。使混合物冷却至RT，然后用水稀释，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。用EtOH/H2O(10-60％)洗脱，将残留物在反相硅胶柱上纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝414。
D.5-[2-羟基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.017g，0.041mmol)的EtOH/H2O(1:1，10mL)溶液中，加入10％Pd/C(0.010g)。将混合物在RT、H2气氛下搅拌2h。将催化剂通过硅藻土过滤，并用EtOH洗涤。蒸去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ 7.16(d，J＝8 Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.36(d，J＝5.81 Hz，1H)，4.08(s，2H)，2.42(m，2H)，2.07(t，J＝6.57 Hz，2H)，1.51(m，3H)；HPLC保留时间＝0.55min(方法A)。(M-H)-＝326。
实施例81
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮
A.5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(2.24g，4.1mmol)的乙腈(41mL)溶液中，加入三丁基(乙烯基)锡(1.43mL，4.9mmol)、Pd2(dba)3(73mg，0.16mmol)和三-邻甲苯基膦。将容器密封，并将混合物在80℃搅拌18h。使反应物冷却至RT，然后与饱和KF(10mL)剧烈搅拌15min。将混合物通过硅藻土过滤，用乙腈洗涤数次。在减压下除去溶剂，并使用0-40％梯度的EtOAc/己烷将粗残留物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物：(M+NH4)+＝462。
B.3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯甲醛
向5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.9g，4.3mmol)的1:1:1 THF/t-BuOH/H2O(60mL)溶液中，加入1-甲基吗啉-N-氧化物(551mg，4.74mmol)和OsO4(2mL2.5wt％的t-BuOH溶液，0.17mmol)。将反应物在RT搅拌4h，然后用水(15mL)稀释，并用NaIO4(4.5g，21.5mmol)和NaHCO3(3.6g，43mmol)处理。将混合物剧烈搅拌1h，然后通过硅藻土过滤。将溶液用EtOAc萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机相。将溶液经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。采用0-40％梯度的EtOAc/己烷，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体：(M+NH4)+＝464。
C.5-(2-苄氧基-4-羟基甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向压力容器中的3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯甲醛(1.6g，3.6mmol)的苯(20mL)溶液中，加入三乙基硅烷(688μL，4.3mmol)和(PPh3)2Re(O)2I(63mg，0.072mmol)。将容器密封，并将反应物在60℃搅拌18h。使反应物冷却至RT，并在减压下除去溶剂。将三乙基硅烷基醚粗品立即溶于MeOH(20mL)中，用TFA(约0.15mL)处理，并搅拌1h。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将醇粗品用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为浅灰色固体：(M+H)+＝466。
D.5-(2-苄氧基-4-碘甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向0℃的压力容器中的树脂结合的PPh3(850mg，2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)的浆状物中，加入咪唑(200mg，2.8mmol)和碘(650mg，2.5mmol)。将混合物在0℃剧烈搅拌30min。向混合物中滴加加入5-(2-苄氧基-4-羟基甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(550mg，1.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将容器密封，并加热至45℃，搅拌2h。使反应物冷却至RT，使混合物通过棉花塞过滤，除去树脂。将有机溶液用饱和Na2SO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：(M+H)+＝576。
E.5-[2-苄氧基-4-(6-苄氧基吡啶-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在压力容器中，将锌粉(429mg，6.6mmol)在真空下加热干燥，然后冷却，置于N2气氛下，并使其在N，N-二甲基乙酰胺(0.75mL)中成浆状物。向该浆状物中加入1，2-二溴乙烷(0.044mL，0.51mmol)，并将混合物加热至沸腾。使混合物冷却，加入TMSCl(65mL，0.51mmol)，然后搅拌30min，得到绿色溶液。历经30min，向该活化的锌中加入5-(2-苄氧基-4-碘甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(600mg，1.1mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液。将该有机锌溶液过滤并用N2脱气，然后向其中加入Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(66mg，0.22mmol)，随后加入脱气的2-苄氧基-6-溴吡啶(350mg，1.3mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液。将容器密封，并将反应物在80℃搅拌18h。使反应物冷却至RT，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc(10mL)稀释得到的溶液，并用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，采用0-75％梯度的EtOAc/己烷，将粗残留物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物：(M+H)+＝616。
F.5-[2-苄氧基-4-(6-苄氧基吡啶-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-(6-苄氧基吡啶-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(213mg，0.35mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入CsF(265mg，1.75mmol)。将反应物在60℃搅拌2h。使反应物冷却至RT，并在减压下除去溶剂。标题化合物的铯盐粗品不用进一步纯化直接用于下一步骤：(M+H)+＝516。
G.6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮
将5-[2-苄氧基-4-(6-苄氧基吡啶-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的铯盐粗品(234mg，0.36mmol)溶解在5％EtOH/H2O中，并在1atm下、在10％Pd/C存在下氢化1h。将反应物过滤并冻干，得到粗残留物，采用0-50％梯度的含有0.1％TFA的乙腈/水作洗脱剂，将其通过HPLC纯化。将纯物质用化学计算量的KOH处理并冻干，得到标题化合物的钾盐，为褐色固体：(M+H)+＝336；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.64(brs，1H)，9.12(brs，1H)，7.32(d，J＝8.34 Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.70(d，J＝8.08，1H)，6.14(d，J＝9.10 Hz，1H)，5.95(d，J＝6.32 Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.68(s，2H)。
实施例82
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-2-酮
Figure A200780012005D01621
将6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮(实施例81)的钾盐(36mg，0.10mmol)溶解在EtOH/H2O(9:1)中，并在PtO2(催化量)存在下、在55psi H2气氛下氢化36h。将反应物过滤并冻干，得到标题化合物的钾盐，为白色固体：LC保留时间0.6(方法A)；(M-H)-＝338。
实施例83
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮
Figure A200780012005D01631
A.3-苄氧基-4-硝基苯甲醛
向搅拌着的苄基溴(6.9g，40.3mmol)和3-羟基-4-硝基苯甲醛(9.7g，58.0mmol)的溶液中，加入碳酸钾(8.9g，64.4mmol)。将混合物在RT搅拌18h，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用碳酸钾水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体：(M+1)+＝258。
B.(3-苄氧基-4-硝基苯基)-甲醇
将3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(10.3g，0.040mol)在加热下溶解在甲醇(120mL)中，然后冷却至0℃。向该搅拌着的溶液中。历经5min分批加入硼氢化钠(1.5g，0.40mol)。使混合物升至RT并搅拌18h。在减压下除去溶剂，并加入EtOAc。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠/硫酸镁干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄褐色固体：(M+NH4)+＝277。
C.2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯
向搅拌着的(3-苄氧基-4-硝基苯基)-甲醇(11.0g，0.042mol)的无水THF溶液中，加入三乙胺(8.7g，0.86mol)。使混合物冷却至-20℃，随后加入甲磺酰氯(5.8g，0.051mol)然后在-20℃搅拌45min。历经40min向该混合物中加入在无水THF(40mL)中的溴化锂(37.3g，0.43mol)，然后在RT搅拌2h。在减压下将混悬液浓缩并用EtOAc和水稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。
D.2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-环己酮
在0℃，向搅拌着的二异丙胺(0.44mL，3.1mmol)的THF(5mL)溶液中，滴加加入正丁基锂(1.6M在己烷中，1.94mL，3.1mmol)，并将该溶液搅拌20min。将溶液冷却至-78℃后，滴加加入环己酮(0.32ml.，3.1mmol)的THF(2mL)溶液。将溶液在-78℃搅拌1h，然后滴加加入2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(1.0g，3.1mmol)的THF(3mL)溶液。将溶液升至RT并搅拌18h。加入饱和NaHCO3，并用EtOAc萃取混合物。然后将有机层用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用20-33％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色液体。NMR(CDCl3)：δ 7.79-7.77(d，J＝8.33 Hz，1H)，7.46-7.31(m，5H)，6.93(d，J＝1.51 Hz，1H)，6.81-6.79(dd，J＝1.52 Hz，8.34 Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.20-3.16(m，1H)，2.53-2.39(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)。
E.2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-环己酮肟
将2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-环己酮(1.0g，2.95mmol)、盐酸羟胺(407mg，5.9mmol)和乙酸钠(726mg，8.85mmol)在MeOH(20mL)/水(4mL)中的混合物在RT搅拌18h。过滤得到的沉淀，并用水洗涤，得到标题化合物，为黄色固体：(M+1)+＝355。
F.7-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-氮杂环庚烷-2-酮
在-50℃，向2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-环己酮肟(250mg，0.706mmol)的氯仿(5mL)溶液中，加入PCl5(148mg，0.71mmol)。将混合物在-50℃搅拌2h，然后加入水。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相依次用5％NaOH、水和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。采用50-100％梯度的EtOAc/己烷，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物：(M+1)+＝355。
G.7-(4-氨基-3-苄氧基苄基)-氮杂环庚烷-2-酮
向7-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-氮杂环庚烷-2-酮(600mg，1.7mmol)的EtOAc(20mL)溶液中，加入氯化锡(II)二水合物。将混合物在RT搅拌18h，然后加入水。用EtOAc萃取混合物，并将有机相用水和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M+1)+＝325。
H.[2-苄氧基-4-(7-氧代-氮杂环庚烷-2-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯
向7-(4-氨基-3-苄氧基苄基)-氮杂环庚烷-2-酮(600mg，1.7mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)的DMF(10mL)混合物中，加入溴乙酸甲酯(383mg，2.5mmol)。将混合物在60℃搅拌4h，然后冷却至RT。将其倒入水中，并用EtOAc萃取，将有机相用水(3×)、盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
I.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-[2-苄氧基-4-氮杂
Figure A200780012005D0165201523QIETU
-1-基甲基)-苯基]-甘氨酸甲酯
向冷却的氯磺酰异氰酸酯(315mg，2.22mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中，滴加加入叔丁醇(165mg，2.22mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将溶液在RT搅拌45min，并再冷却，然后滴加加入[2-苄氧基-4-(7-氧代-氮杂环庚烷-2-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯(600mg，1.48mmol)和三乙胺(252mg，2.52mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。将混合物在RT搅拌3h，然后用水洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。采用EtOAc/CH2Cl2(1:1)作洗脱剂，将残留的油状物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
J.N-(氨磺酰基)-N-[2-苄氧基-4-氮杂
Figure A200780012005D01651
-1-基甲基)-苯基]-甘氨酸甲酯
将N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-[2-苄氧基-4-氮杂
Figure A200780012005D01661
-1-基甲基)-苯基]-甘氨酸甲酯(200mg，0.35mmol)的3mL TFA/CH2Cl2(1:1)溶液在RT搅拌20min。在减压下除去溶剂。将二氯甲烷加至残留物中，并将该溶液依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M+1)+＝476。
K.7-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮
向N-(氨磺酰基)-N-[2-苄氧基-4-氮杂
Figure A200780012005D01662
-1-基甲基)-苯基]-甘氨酸甲酯(170mg，0.35mmol)的THF(3mL)溶液中，滴加加入在THF中的叔丁醇钾(1.0M，0.52mL)。将混合物在RT搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物的钾盐，为淡黄色固体：(M-1)-＝442。将其直接用于下一步骤。
L.7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮
将7-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮钾盐的6mL EtOH/水(1:1)溶液在10％Pd/C存在、1atm条件下氢化2h。将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用反相HPLC纯化，然后冻干，得到标题化合物，为固体：1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.85-7.83(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.42-7.41(d，J＝2.02 Hz，1H)，7.34-7.32(dd，J＝1.77Hz，8.09 Hz，1H)，6.49-6.50(d，J＝3.53 Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.21-4.13(m，2H)，3.33-3.20(m，3H)，2.98-2.91(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.40-2.21(m，3H)，2.08-1.75(m，3H).(M-1)-＝352.
实施例84
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780012005D01671
A.(S)-3-碘甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
标题化合物由(S)-3-羟基甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(J.Med.Chem.42，4351(1999))用类似于实施例66步骤B的方法制备。
B.(R)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
标题化合物由(S)-3-碘甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤B中使用的方法制备。
C.(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
用类似于实施例57步骤C和D中使用的方法，从(R)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮中除去TMS-乙基和苄基保护基，得到标题化合物，为固体：(M-1)-＝386。HPLC保留时间＝0.77min(方法A)。
实施例85
(S)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[c]氮杂-1-酮
Figure A200780012005D01681
A.2-溴甲基苯甲酸乙酯
向2-甲基苯甲酸乙酯(16.4g，99.87mmol)的CCl4(100mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.8g，100mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(3.28g，19.97mmol)。将得到的混合物加热回流2h。将混合物冷却至RT后，滤除固体，将滤液浓缩并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
B.(2-乙氧基羰基苄基)-三苯基溴化鏻
将2-溴甲基苯甲酸乙酯(25g，102.8mmol)和三苯基膦(32.4g，123.5mmol)的甲苯混合物回流1h。将溶液冷却至RT并过滤，得到标题化合物，为棕色固体：(M+1)+＝243,245。
C.(R)-4-[2-(2-乙氧基羰基苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(2-乙氧基羰基苄基)-三苯基溴化鏻(9.0g，17.77mmol)的甲苯(100mL)混悬液中，加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M在甲苯中，40mL)，随后加入(S)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.4g，14.83mmol)，将混合物回流1h。冷却至RT后，加入冰/水，并将溶液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝376。
D.2-((R)-3-氨基-4-羟基-丁-1-烯基)-苯甲酸乙酯
向(R)-4-[2-(2-乙氧基羰基苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.3g，8.79mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入浓HCl(4mL)，并在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并加入EtOAc和用NaCl饱和的2NNaOH溶液。将水相用EtOAc萃取，并合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体：(M+1)+＝236。
E.(R)-3-羟基甲基-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01691
-1-酮
向2-((R)-3-氨基-4-羟基-丁-1-烯基)-苯甲酸乙酯(1.8g，7.65mmol)的1:1甲苯/乙腈(4mL)溶液中，加入DBU(1mL，6.45mmol)，并在RT搅拌18h。将白色沉淀过滤，得到标题化合物：(M+1)+＝190。
F.(R)-3-碘甲基-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01692
-1-酮
标题化合物由(R)-3-羟基甲基-2，3-二氢苯并[c]氮杂-1-酮用类似于实施例66步骤B的方法制备。
G.(S)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01694
-1-酮
标题化合物由(R)-3-碘甲基-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01695
-1-酮和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤B中使用的方法制备。
H.(S)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢苯并[c]氮杂-1-酮
将(S)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-2，3-二氢苯并[c]氮杂-1-酮的TMS-乙基基团用类似于实施例61步骤E所描述的方法除去，得到标题化合物。
I.(S)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01701
-1-酮
在-10℃，向(S)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01702
-1-酮的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入0.3mLBBr3。将混合物在-10℃搅拌30min，然后用水淬灭。将水相分离并冻干，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.61(br s，1H)，8.30(d，J＝5.56Hz，1H)，7.84(d，J＝7.58 Hz，1H)，7.52(t，J＝7.07 Hz，1H)，7.40(t，J＝7.58Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.24(d，J＝8.08 Hz，1H)，6.71(m，3H)，6.17(m，1H)，4.30(s，2H)，3.64(m，1H)，2.68(m，1H)，2.77(m，1H)。
实施例86
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01703
-1-酮
Figure A200780012005D01704
标题化合物由(S)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01705
-1-酮用类似于实施例44步骤B中所用的方法制备。通过反相HPLC纯化得到产物，为白色固体：(M-1)-＝400。
实施例87
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01706
-3-酮
Figure A200780012005D01711
A.溴化1-[1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基]-吡咯鎓
将1-(3，4-二氢萘-2-基)-吡咯烷(Syn.Comm.33，2215(2003))(450mg，2.26mmol)和2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(实施例83步骤C)(730mg，2.26mmol)的20mL CH3CN溶液在RT搅拌1h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为红色固体。
B.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
将溴化1-[1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基]-吡咯鎓(700mg，1.59mmol)在10mLH2O、1mL CHCl3和2mL CH3COOH的混合溶剂中的溶液在RT搅拌3h。将溶液用CH2Cl2稀释，将有机层用水、盐水充分洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用33-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色液体。NMR(CDCl3)：7.70-7.68(d，J＝8.34 Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，7.23-7.15(m，3H)，6.96-6.94(dd，J＝6.31 Hz，1H)，6.57-6.55(m，2H)，4.96(s，2H)，3.75-3.72(t，J＝6.07 Hz，1H)，3.34-3.29(q，J＝6.82 Hz，1H)，3.19-3.14(q，J＝5.30 Hz，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.57-2.46(m，3H)。  (M-1)-＝386。
C.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟
将1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(600mg，1.55mmol)、盐酸羟胺(160mg，2.32mmol)和乙酸钠(254mg，3.10mmol)的6mLEtOH/H2O(2:1)溶液回流2h。使溶液冷却至RT，并用CH2Cl2萃取。将有机层和水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过使用CH2Cl2的快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色液体。(M+1)+＝403。
D.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01721
-3-酮
将1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟(600mg，1.49mmol)的10mL CHCl3溶液冷却至-50℃。历经10分钟分批加入PCl5(310mg，1.49mmol)，以使温度保持低于-30℃。将混悬液搅拌直到其变为溶液，然后升至RT并搅拌2小时。加入水，用CH2Cl2萃取该溶液。将有机层用水、5％NaOH和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用14-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)：7.85-7.83(d，J＝8.59 Hz，1H)，7.45-7.20(m，8H)，7.09-7.07(d，J＝7.58 Hz，1H)，6.88-6.86(dd，J＝1.52 Hz，8.34 Hz，2H)，5.80-5.79(d，J＝4.80 Hz，1H)，5.22-5.14(q，J＝12.12，2H)，4.74-4.69(m，1H)，3.37-3.32(q，J＝5.56 Hz，1H)，3.19-3.08(m，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.81-2.65(m，2H)。  (M-1)-＝401。
E.1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D01722
-3-酮
标题化合物由1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005D0172111809QIETU
-3-酮用类似于实施例83步骤G-L的方法制备：(M-1)-＝400。HPLC保留时间：0.88min.(方法A)。
实施例88
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂-2-酮
Figure A200780012005D01731
A.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure A200780012005D01732
-2-酮
标题化合物在实施例87步骤D中分离得到。
B.1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure A200780012005D01733
-2-酮
标题化合物由1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure A200780012005D01734
-2-酮用类似于实施例83步骤G-L的方法制备：(M-1)-＝400。HPLC保留时间：0.82min.(方法A)。
实施例89
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01735
-5-酮
Figure A200780012005D01736
A.溴-(2-碘苯基)-乙酸甲酯
将(2-碘苯基)-乙酸甲酯(14.5g，52.5mmol)、NBS(18.7g，105mmol)和AIBN(1.72g，10.5mmol)在CCl4(300mL)中的混合物回流10h。使混合物冷却至RT，并过滤沉淀。将滤液蒸发，得到标题化合物。
B.叠氮基-(2-碘苯基)-乙酸甲酯
向NaN3(10.6g，163mmol)的DMF(100mL)混悬液中，加入溴-(2-碘苯基)-乙酸甲酯(19.3g，54.4mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。加入盐水，并将混合物用乙醚(10×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.氨基-(2-碘苯基)-乙酸甲酯
向叠氮基-(2-碘苯基)-乙酸甲酯的THF(100mL)溶液中，分批加入三苯基膦(28.5g，109mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后加入水(4mL)，并加热回流。在减压下除去溶剂，加入乙醚(50mL)，然后加入2N HCl直至呈酸性。将水相用二氯甲烷洗涤，然后浓缩，并用NaOH/冰碱化，直到pH12。将混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
D.(2-碘苯甲酰基氨基)-(2-碘苯基)-乙酸甲酯
向2-碘苯甲酸(6.4g，25.8mmol)的THF(90mL)溶液中，加入HOBt(3.5g，25.8mmol)。将混合物在RT搅拌10min后，加入EDCI(4.93g，25.8mmol)，然后加入三乙胺(4.9mL，34.4mmol)。将混合物在RT搅拌40min，然后加入氨基-(2-碘苯基)-乙酸甲酯(5.0g，17.2mmol)，并继续搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将水加至残留物中。将混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-60％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
E.7-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01741
-5-甲酸甲酯
在氩气气氛下，向(2-碘苯甲酰基氨基)-(2-碘苯基)-乙酸甲酯(3.4g，6.53mmol)的DMF(300mL)溶液中，加入PdCl2(dppf)(269mg，0.33mmol)和KOAc(1.28g，13.06mmol)，并将混合物在110℃加热18h。加入另外的PdCl2(dppf)，并加热直到起始原料全部消耗完。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的MeOH/二氯甲烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
F.7-羟基甲基-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂-5-酮
在0℃，向7-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂-5-甲酸甲酯(120mg，0.45mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入LiBH4(20mg，0.9mmol)。使混合物升至RT，并在此温度搅拌18h。再加入LiBH4直到起始原料全部消耗完。在减压下除去溶剂，并加入水。将混合物用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
G.甲磺酸7-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01753
-5-基甲基酯
在0℃，向7-羟基甲基-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01754
-5-酮的吡啶(2mL)溶液中，加入MsCl。将混合物在0℃搅拌20min，然后用冰/水淬灭，将混合物用EtOAc萃取，有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
H.7-碘甲基-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01755
-5-酮
向甲磺酸7-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01756
-5-基甲基酯的丙酮(5mL)溶液中，加入NaI，并将混合物在50℃搅拌18h。在减压下除去溶剂，并加入EtOAc。将溶液依次用亚硫酸氢钠(sodium busulfite)溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
I.7-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01757
-5-酮
标题化合物由7-碘甲基-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01761
-5-酮和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤B中使用的方法制备。
J.7-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D0172111809QIETU
-5-酮
标题化合物由7-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄-基}-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01762
-5-酮用类似于实施例61步骤E的方法制备。
K.7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D0172111809QIETU
-5-酮
标题化合物由7-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01763
-5-酮用类似于实施例44步骤B的方法制备：(M-1)-＝448。HPLC保留时间＝1.02min(方法A)。
实施例90
(S)-7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01764
-5-酮
A.N-[(R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(2-碘苯基)-乙基]-2-碘苯甲酰胺
向2-碘苯甲酸(0.66g，2.65mmol)的THF(90mL)溶液中加入HOBt(0.71g，5.3mmol)。将混合物在RT搅拌15min后，加入EDCI(1.0g，5.3mmol)，然后加入三乙胺(1.1mL)。将混合物在RT搅拌20min，然后加入(R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(2-碘苯基)-乙基胺(Org.Lett.6，513(2004))(1.0g，2.65mmol)，并继续搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将水加到残留物中。将混合物用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-60％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
B.(R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D0172111809QIETU
-5-酮
向N-[(R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(2-碘苯基)-乙基]-2-碘苯甲酰胺(60mg，0.159mmol)、氢醌(6mg，0.054mmol)和Cs2CO3(33mg，0.10mmol)的混合物中，加入均匀的预搅拌的Pd(OAc)2(1mg，0.0044mmol)和三-邻甲苯基膦(2mg，0.0065mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物脱气，并在N2气氛下、100℃加热5h。使反应混合物冷却至RT，用2N HCl淬灭，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N NaOH、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将粗物质用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝354。
C.(R)-7-羟基甲基-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01771
-5-酮
标题化合物由(R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂-5-酮用类似于实施例61步骤E的方法制备。
D.(S)-7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01773
-5-酮
标题化合物由(R)-7-羟基甲基-6，7-二氢二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005D01774
-5-酮用类似于实施例89步骤G-K的方法制备：(M-1)-＝448。HPLC保留时间＝0.96min(方法A)
实施例91
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01781
-1-酮
Figure A200780012005D01782
A.8-甲酰基萘-1-甲酸甲酯
向1，8-萘醛酸(4.0g，20mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入叔丁醇钾(24mL的1M THF溶液，24mmol)，并将混合物在RT搅拌30min。加入碘甲烷(3.41g，24mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。加入乙酸乙酯，并用1N HCl中和混合物。将混合物用盐水(3×)洗涤，并将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.硝基-(3-氧代-1H，3H-苯并[de]异色烯-1-基)-乙酸甲酯
向8-甲酰基萘-1-甲酸甲酯(2.5g，11.68mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入8滴哌啶，然后加入硝基乙酸甲酯(2.78g，23.4mmol)，并将混合物在RT搅拌20h。加入乙酸乙酯，然后加入1N HCl。将得到的沉淀过滤，得到标题化合物。
C.1-氧代-1，2-二氢萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01783
-3-甲酸甲酯
向硝基-(3-氧代-1H，3H-苯并[de]异色烯-1-基)-乙酸甲酯(1.05g，3.33mmol)的EtOH(12mL)溶液中，加入乙酸(4mL)，然后加入Fe(560mg，10mmol)，并将混合物在100℃搅拌90min。将乙酸乙酯加至混合物中，过滤任何不溶物质。将滤液用水洗涤，并将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
D.1-氧代-1，2，3，4-四氢萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01791
-3-甲酸甲酯
将1-氧代-1，2-二氢萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01792
-3-甲酸甲酯(129mg，0.5mmol)的EtOAc(5mL)溶液在1atm下、在10％Pd/C(35mg)存在下氢化18h。将催化剂过滤，在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
E.3-羟基甲基-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01793
-1-酮
向1-氧代-1，2，3，4-四氢萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01794
-3-甲酸甲酯(70mg，0.28mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入LiBH4(18.3mg，0.83mmol)，并将混合物在RT搅拌1h。加入乙酸乙酯，然后加入冰和1N HCl。将混合物用盐水洗涤，然后用水洗涤，并将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
F.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01795
-1-酮
标题化合物由3-羟基甲基-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005D01796
-1-酮用类似于实施例89步骤G-K的方法制备：(M-1)-＝436。HPLC保留时间＝0.98min(方法A)。
实施例92
5-{4-[2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01801
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-2-哌啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将2-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例62步骤B)(240mg，0.353mmol)的TFA/二氯甲烷(3:8)溶液在RT搅拌75min。在减压下除去溶剂，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
B.5-{4-[(E)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基-乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-((E)-2-哌啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(101mg，0.192mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入三乙胺(0.134mL，0.956mmol)。将溶液在RT搅拌5min，加入乙酰氯(0.0163mL，0.23mmol)并继续搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.5-{4-[(E)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{4-[(E)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基-乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例61步骤E的方法制备。
D.5-{4-[2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{4-[(E)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例61步骤F的方法制备：LC保留时间0.99(方法A)；(M-1)-＝380。
实施例93
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺
Figure A200780012005D01811
A.5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例66步骤C)(150mg，0.238mmol)的2mL TFA/二氯甲烷(1:1)溶液在RT搅拌15min。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.N-((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-乙酰胺
向5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，然后加入乙酰氯(36mg，0.458mmol)，并将混合物在RT搅拌24h。加入乙酸乙酯，将混合物用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。采用25-75％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺
向N-((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-乙酰胺(76mg，0.133mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入CsF(81mg，0.533mmol)，并将混合物在90℃搅拌1h。加入乙酸乙酯，并将混合物用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
D.N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺
标题化合物由N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝380；HPLC保留时间＝0.73min.，方法A
实施例94
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A200780012005D01821
A.5-[4-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向((S)-1-苄基-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(得自实施例60的中间体)(510mg，0.78mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入TFA(2mL)，并将混合物在RT搅拌5h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。将该物质直接用于下一步反应。
B.N-((S)-1-苄基-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃，向5-[4-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(含有残留的TFA)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三乙胺(0.2mL)，然后加入苯甲酰氯(0.17mL)，并将混合物搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释，并用水和NaHCO3洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。用EtOAc/己烷(1:3)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
标题化合物由N-((S)-1-苄基-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺用类似于实施例39步骤E和F的方法制备。1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm2.8(s，3H)2.9(s，1H)4.0(s，2H)4.1(s，1H)6.6(s，1H)6.7(s，1H)7.2(s，3H)7.3(s，3H)9.0(s，1H)9.3(s，1H)，LCMS(方法09)保留时间＝1.18min，
实施例95
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-邻氨甲酰苯甲酸
Figure A200780012005D01841
A.2-((E)-4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮
向在压力管中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.184mmol)的MeCN(5mL)溶液中，加入2-丁-3-烯基异吲哚-1，3-二酮(41mg，0.202mmol)、Pd(OAc)2(3mg)和三乙胺(186mg，1.84mmol)，然后将混合物在100℃加热10h。在减压下除去溶剂，并采用20-40％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物：(M+NH4)+＝635。
B.2-{(E)-4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁-3-烯基}-异吲哚-1，3-二酮
将氟化四丁铵(1.0M在THF中，1.5mL)加入到PS-异氰酸酯树脂(0.4g)的THF(1.5mL)混悬液中，并将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，将滤液加至2-((E)-4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮(90mg，0.146mmol)的THF(1mL)溶液中。将反应物在65℃搅拌1h，并在RT搅拌18h。将混合物冷却，并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用2N HCl(3×)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝516。
C.N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-邻氨甲酰苯甲酸
将2-{(E)-4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁-3-烯基}-异吲哚-1，3-二酮(70mg，0.135mmol)的6mL EtOH/HOAc(4:2)溶液在50psi、在10％Pd/C(70mg)存在下氢化18h。将催化剂过滤，在减压下除去溶剂，并将残留的黄色泡沫状物用EtOAc研磨，得到标题化合物，为固体：(M-1)-＝446。
实施例96
2-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮
Figure A200780012005D01851
标题化合物在制备实施例95期间分离得到。
实施例97
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
Figure A200780012005D01852
A.(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯
向5-(2-苄氧基-4-碘-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(544mg，1mmol)、丙烯酸叔丁酯(154mg，1.2mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的5mL乙腈溶液中，加入Pd(OAc)2(10mg)。将混合物在100℃加热18h。冷却至RT后，在减压下除去溶剂，并采用二氯甲烷洗脱将残留的油状物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物。
B.3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯(485mg，0.89mmol)和5％钯炭(50mg)的混合物在氢气气氛下搅拌5h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸
将3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(420mg，0.77mmol)的6mL TFA/二氯甲烷(1:1)溶液在RT搅拌20min。在减压下除去溶剂。加入二氯甲烷，然后除去(4×)，得到标题化合物，为油状物：(M-1)-＝489。
D.3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
向3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(0.10g，0.2mmol)、EDCI(0.38g，0.20mmol)和HOAt(0.027g，0.20mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入N-异丙基-N-甲基胺(0.15g，0.2mmol)。将混合物在RT搅拌18h，然后倒入水中。将混合物萃取至EtOAc中，将有机相用水(3×)和饱和NaCl(1×)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。将其直接用于下一步骤。
E.3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
向3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-异丙基-N-甲基丙酰胺(0.114g，0.2mmol)的THF(2mL)溶液中，加入0.5M TBAF(0.84mL)的THF溶液。将混合物回流1h，然后冷却至RT。向混合物中加入1N HCl和EtOAc。将有机相用1N HCl和饱和NaCl洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。将其直接用于下一步骤。
F.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
将3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺(0.06g)和10％Pd/C(0.03g)的EtOAc(25mL)混合物在1atm下氢化18h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。将残留的胶状物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰色固体：1H NMR(DMSO-d6 δ 7.21(d，J＝8.08 Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.66(d，J＝8.08 Hz，1H)，4.71-4.64(m，0.65H)，4.23(s，2H)，4.10-4.02(m，0.35H)，2.72(s，2H)，2.73-2.54(m，4H)，2.64(s，1H)，1.07(d，J＝6.57 Hz，2.5H)，0.99(d，J＝6.57 Hz，3.5H)；(M-1)-＝354。
实施例98
5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D01881
标题化合物由3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸和四氢异喹啉用类似于实施例97步骤D、E和F的方法制备：(M-1)-＝414。
实施例99
N′-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-肼甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D01882
标题化合物由3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸和肼基甲酸叔丁酯用类似于实施例97步骤D、E和F的方法制备：(M-1)-＝413。HPLC保留时间＝0.74min(方法A)。
实施例100
N-丁基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A200780012005D01891
A.(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯
向在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(2.0g，4.49mmol)、Pd(OAc)2(100mg)和丙烯酸叔丁酯(0.78mL，5.8mmol)的乙腈(15mL)混合物中，加入三乙胺(3.13，22.5mmol)，并将混合物在100℃搅拌6h。将溶液通过硅藻土过滤，用乙腈洗涤并浓缩，得到标题化合物。将其直接用于下一步骤。
B.(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸
向(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(2.2g，5.18mmol)的THF(14mL)/MeOH(7mL)溶液中，加入3.5mL(20.7mmol)的6N NaOH溶液，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，将水加入到残留物中。将混合物用1N HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡红色固体：(M-1)-＝387。
C.(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-丁基-丙烯酰胺
向(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸(10mg，0.25mmol)的THF(4mL)溶液中，加入HOBt(68mg，0.5mmol)。10min后，加入EDCI(96mg，0.5mmol)和三乙胺(0.104mL，0.75mmol)，并将溶液搅拌30min，然后加入在2mL THF中的正丁胺溶液，并将混合物在RT搅拌6h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝442。
D.N-丁基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
标题化合物由(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-丁基-丙烯酰胺用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝354。HPLC保留时间：0.76min.(方法A)。
实施例101-107
下列化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和适当的胺用类似于实施例100步骤C和D的方法制备。
实施例108
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-丙酰胺
Figure A200780012005D01911
A.(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-异丙基丙烯酰胺
向在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(240mg，0.44mmol)、N-异丙基丙烯酰胺(60mg，0.53mmol)和三乙胺(445mg，0.44mmol)的MeCN(5mL)混合物中，加入Pd(OAc)2(5mg)，并将混合物在100℃加热8h。在减压下除去溶剂，并用己烷/EtOAc(85:15)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为固体。
B.(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基丙烯酰胺
标题化合物由(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-异丙基丙烯酰胺用类似于实施例97步骤E的方法制备。
C.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-丙酰胺
标题化合物由(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基丙烯酰胺用类似于实施例95步骤C的方法制备：(M-1)-＝340。
实施例109
2-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-甲基丙酸
Figure A200780012005D01921
A.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物采用5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和4，4-二甲基-2-乙烯基-4H-噁唑-5-酮用类似于实施例108步骤A的方法制备。
B.2-{(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-2-甲基丙酸
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例97步骤E的方法制备。
C.2-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-甲基丙酸
将2-{(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-2-甲基丙酸(40mg)的EtOAc(4mL)溶液在1atm下、在20mg10％Pd/C存在下氢化24h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体：(M-1)-＝384，HPLC保留时间＝0.71min(方法A)。
实施例110
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A200780012005D01931
A.2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.46，3437(2003))
向2，6-二羟基苯甲酸甲酯(1.0g，5.95mmol)和4-(Boc-氨基)-1-丁醇(1.1mL，5.95mmol)的60mL THF溶液中，加入PPh3(1.7g，6.5mmol)和DEAD(2.97mL，6.5mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并用己烷/EtOAc(5:1-2:1)洗脱将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为无色液体：1H NMR(CDCl3)δ 11.42(s，1H)，7.29(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.57(d，J＝8.34 Hz，1H)，6.37(d，J＝8.34 Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.99(t，J＝6.06 Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.22-3.17(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.43(s，9H)；(M-1)-＝338.
B.2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-苯甲酸甲酯
向2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，4.4mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入苄基溴(0.56mL，4.6mmol)和K2CO3(1.8g，13.0mmol)。将混悬液在RT搅拌3h，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(5:1-1:1)为洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为无色液体：1H NMR(CDCl3)δ 7.38-7.19(m，6H)，6.57-6.51(dd，J＝8.34，12.63 Hz，2H)，5.10(s，1H)，4.60(s，1H)，4.00(t，J＝6.06 Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.18-3.13(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
C.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯
将2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-苯甲酸甲酯(1.6g，3.7mmol)的30mL二氯甲烷/TFA(2:1)溶液在RT搅拌20min。在减压下除去溶剂，并将残留物重新溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色液体：(M+1)+＝330。
D.2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：白色固体：mp＝85-90℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，7.79(t，J＝5.31 Hz，1H)，7.23(d，J＝8.08 Hz)，7.14(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.71(d，J＝1.77 Hz)，6.63(dd，J＝1.77，8.09 Hz)，6.47(q，J＝6.07 Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.91(t，J＝6.07 Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.05(q，J＝6.57 Hz，2H)，2.71(t，J＝7.07 Hz，2H)，2.31(t，J＝8.09 Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.46(m，2H)；(M-1)-＝520.
实施例111-122
下列化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和适当的4-苯氧基丁胺衍生物根据实施例110中所述的通用方法制备。对于实施例112而言，在氢化前，通过碱水解将实施例111的甲酯转化为酸。
Figure A200780012005D01951
Figure A200780012005D01961
实施例123
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure A200780012005D01962
A.(4-碘丁基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向PPh3-树脂(16.4g，21.1mmol)的二氯甲烷(150mL)混悬液中，加入碘(5.4g，21.2mmol)和咪唑(1.66g，24.4mmol)，然后在0℃继续搅拌45min。向其中加入(4-羟基丁基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10.6mmol)，并将混悬液回流2h。将混悬液过滤，将有机层用饱和亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色液体：1H NMR(CDCl3)δ 4.51(s，1H)，3.21-3.17(t，J＝6.82 Hz，2H)，3.16-3.11(q，J＝6.82 Hz，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)，1.43(s，9H)。
B.2，6-二甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
向搅拌着的二甲胺(2M在THF中，3mL)和THF(2mL)的溶液中，滴加加入2，6-二甲氧基苯甲酰氯(200.6mg，1mmol)的THF(2mL)溶液。加完后，将溶液在RT搅拌1h。加入水，并将混悬液用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ 7.26-7.22(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.56-6.53(d，J＝8.33Hz，2H)，3.79(s，6H)，3.12(s，3H)，2.82(s，3H)。
C.2，6-二羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺
向2，6-二甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(100mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，滴加加入BBr3(1.0M在二氯甲烷中，1.4mL)，并将混合物在RT搅拌18h。加入水，并将混悬液用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.35(s，2H)，6.93-6.89(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.29-6.27(d，J＝8.09 Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.86(s，3H)。
D.4-(3-苄氧基-2-二甲基氨基甲酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的2，6-二羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(150mg，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入(4-碘丁基)-氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.83mmol)和K2CO3(344mg，2.5mmol)。将混悬液在RT搅拌18h，然后加入苄基溴(0.10mL，0.83mmol)，并将混悬液在RT再搅拌3h。将混悬液倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并用己烷/EtOAc(5:1至1:1)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色液体：1H NMR(CDCl3)δ 7.38-7.25(m，5H)，7.19-7.15(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.57-6.55(d，J＝8.34 Hz，1H)，6.54-6.52(d，J＝8.34 Hz，1H)，5.11-5.09(d，J＝6.57 Hz，2H)，4.92(s，1H)，4.01-3.98(t，J＝6.07 Hz，2H)，3.17-3.12(m，2H)，3.11(s，3H)，2.83(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
E.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
标题化合物由4-(3-苄氧基-2-二甲基氨基甲酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
F.2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，9.54(s，1H)，7.83-7.80(t，J＝5.55 Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝8.08 Hz，1H)，7.09-7.05(t，J＝8.34 Hz，1H)，6.73(d，J＝1.76 Hz，1H)，6.66-6.63(dd，J＝1.77，8.09 Hz，1H)，6.46-6.44(d，J＝8.08 Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.93-3.86(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.91(s，3H)，2.73-2.69(t，J＝6.32 Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.33-2.29(t，J＝8.34 Hz，2H)，  1.59-1.53(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)；(M-1)-＝533.
实施例124-125
下列化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和适当的2-(4-氨基丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺衍生物为原料，用类似于实施例123步骤F的方法制备。
实施例126
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
Figure A200780012005D01991
A.2，6-二羟基苯甲酸苄酯
向2，6-二羟基苯甲酸(500mg，3.24mmol)的乙醇(8mL)溶液中，加入NaOH(130mg，3.24mmol)。将混合物在RT搅拌3h后，在减压下除去溶剂。将得到的钠盐溶解在DMF(10mL)中，然后加入苄基溴(0.39mL，3.24mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(10:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物。
B.2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯甲酸苄酯
标题化合物由2，6-二羟基苯甲酸苄酯和4-(Boc-氨基)-1-丁醇用类似于实施例110步骤A的方法制备。
C.2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-苯甲酸苄酯
标题化合物由2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯甲酸苄酯用类似于实施例110步骤B的方法制备。
D.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸苄酯
标题化合物由2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-苯甲酸苄酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
E.2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸苄酯，用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝506。HPLC保留时间＝0.64min(方法A)。
实施例127
N-[4-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A200780012005D02001
A.1-(2-苄氧基-6-羟基苯基)-乙酮
向1-(2，6-二羟基苯基)-乙酮(304mg，2mmol)和苄基溴(0.255mL，2.1mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入K2CO3(552mg，4mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(10:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.[4-(2-乙酰基-3-苄氧基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2-苄氧基-6-羟基苯基)-乙酮(100mg，0.41mmol)和(4-碘丁基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例123步骤A)(150mg，0.5mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入K2CO3(113mg，0.82mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(10:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。
C.1-[2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯基]-乙酮
标题化合物由[4-(2-乙酰基-3-苄氧基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
D.N-[4-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和1-[2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯基]-乙酮，用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝504。HPLC保留时间：1.09min.(方法A)。
实施例128
N-[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A200780012005D02011
A.2，6-双-苄氧基苯甲酸苄酯
向2，6-二羟基苯甲酸(1.54g，10mmol)和苄基溴(3.63mL，30.5mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入K2CO3(4.83g，30.5mmol)，并将混合物在RT搅拌48h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(8:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.(2，6-双-苄氧基苯基)-甲醇
在0℃，向2，6-双-苄氧基苯甲酸苄酯(3.0g，6.6mmol)的THF(15mL)溶液中，滴加加入7.92mL LiAlH4(1.0M在THF中)，然后将混合物在RT搅拌18h。小心地加入饱和硫酸钠溶液(1ml)，并将得到的沉淀过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物。将其直接用于下一反应。
C.2，6-双-苄氧基苯甲醛
向(2，6-双-苄氧基苯基)-甲醇(3.0g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入Dess-Martin试剂(1.5当量，15％(重量)在二氯甲烷中)，并将混合物在RT搅拌30min。加入饱和NaHCO3，并将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(7:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为淡红色液体.
D.2，6-二羟基苯甲醛
向2，6-双-苄氧基苯甲醛(1.9g，6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入BBr3(18mL，18mmol，1M在二氯甲烷中)，并将混合物在RT搅拌18h。将水加入混合物中，并在减压下除去二氯甲烷。将水溶液用EtOAc萃取，并将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(5:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
E.2，6-二羟基苄腈
将2，6-二羟基苯甲醛(300mg，2.17mmol)和硫酸羟胺(758mg，6.51mmol)在水(30mL)中的混合物在RT搅拌45min。加入二氯甲烷(60mL)，随后加入NaHCO3(911mg，10.85mmol)，并将混合物在RT搅拌30min。将有机相分出，并经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体。
F.[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由2，6-二羟基苄腈和4-(Boc-氨基)-1-丁醇用类似于实施例110步骤A的方法制备。
G.[4-(3-苄氧基-2-氰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤B的方法制备。
H.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苄腈
标题化合物由[4-(3-苄氧基-2-氰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
I.N-[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苄腈，用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝487。HPLC保留时间：0.82min.(方法A)。
实施例129
N-[4-(3-羟基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
A.1，3-二甲氧基-2-甲基硫烷基苯
在氮气气氛、0℃下，向1，3-二甲氧基苯(1.94mL，15mmol)和TMEDA(2.35mL，15.75mmol)的乙醚(40mL)溶液中，滴加加入n-BuLi(9.84mL，1.6M在己烷中，15.75mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后加入二甲基二硫醚(1.33mL，15mmol)并在RT继续搅拌30min。将混合物倒入稀硫酸中，分出乙醚层。将水层用乙醚萃取。合并乙醚溶液，并用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
B.2-甲基硫烷基苯-1，3-二醇
向1，3-二甲氧基-2-甲基硫烷基苯(2.8g，15mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入BBr3(30mL，30mmol，1M在二氯甲烷中)，并将混合物在RT搅拌18h。加入水，并将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为粉红色固体。
C.[4-(3-羟基-2-甲基硫烷基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由2-甲基硫烷基苯-1，3-二醇和4-(Boc-氨基)-1-丁醇用类似于实施例110步骤A的方法制备。
D.[4-(3-苄氧基-2-甲基硫烷基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由[4-(3-羟基-2-甲基硫烷基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤B的方法制备。
E.[4-(3-苄氧基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向[4-(3-苄氧基-2-甲基硫烷基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.44mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入mCPBA(355mg，1.44mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。加入水，将有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。
F.4-(3-苄氧基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基胺
标题化合物由[4-(3-苄氧基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
G.N-[4-(3-羟基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和4-(3-苄氧基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基胺，用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝524。HPLC保留时间：0.89min.(方法A)。
实施例130
N-[4-(3-羟基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A200780012005D02051
A.[4-(3-苄氧基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向[4-(3-苄氧基-2-甲基硫烷基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例129步骤D)(600mg，1.44mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入mCPBA(740mg，3.0mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。加入水，将有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。
B.4-(3-苄氧基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基胺
标题化合物由[4-(3-苄氧基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例110步骤C的方法制备。
C.[4-(3-苄氧基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物采用(E)-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸和4-(3-苄氧基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基胺，用类似于实施例100步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝540。HPLC保留时间：0.92min.(方法A)。
实施例131
2-(4-{2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
Figure A200780012005D02061
A.(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸甲酯
将在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.4mmol)、2-乙酰基氨基丙烯酸甲酯(16.6mg，0.54mmol)、三乙胺(0.75mL，5.4mmol)和Pd(OAc)2(15mg)的MeCN(5mL)混合物在100℃加热18h。将混合物过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
B.(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸
向(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸甲酯的溶液中，加入3当量NaOH(3N溶液)。4h后，再加入3当量NaOH，并继续搅拌18h。在减压下除去溶剂，将残留物用1NHCl酸化，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。将其直接用于下一步骤。
C.2-(4-{(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯
向(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酸(260mg，0.58mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)和HATU(243mg，0.64mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后加入2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯(实施例110步骤C)(286mg，0.87mmol)的DMF(1mL)溶液，并继续搅拌18h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中.
D.2-(4-{2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
将2-(4-{(E)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(300mg)的16mLEtOH/HOAc(1:1)溶液在1atm下、在10％Pd/C(70mg)存在下氢化4h。将催化剂过滤，在减压下除去溶剂。将残留物用反相HPLC纯化并冻干，得到标题化合物，为白色固体。通过加入1当量KHCO3，使其转化为它的钾盐：(M-1)-＝577。HPLC保留时间：0.86min.(方法A)。
实施例132
2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
Figure A200780012005D02081
A.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-碘丙酸叔丁酯
在0℃，向PPh3-树脂(5g，6.5mmol)的二氯甲烷(50mL)混悬液中，加入碘(1.65g，6.5mmol)和咪唑(0.485g，7.12mmol)，然后在0℃继续搅拌45min。向其中加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基丙酸叔丁酯(0.81g，3.1mmol)并将混悬液回流45min。将混悬液过滤，并将有机层用饱和亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
B.(S)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯
在氩气气氛下，向锌粉(645mg，9.9mmol)的DMF(1mL)混悬液中，加入三甲基氯硅烷(83mg，0.76mmol)，并将混合物在RT搅拌30min。向其中滴加加入(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-碘丙酸叔丁酯(1.1g，2.96mmol)的DMF(1.8mL)溶液，并将混合物在RT搅拌30min。再加入2.5mL DMF，过滤任何不溶物质。将滤液加到5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(900mg，1.65mmol)、三-邻甲苯基膦(100mg，0-33mmol)和Pd2(dba)3(74mg，0-08mmol)的混合物中，并将混合物在RT搅拌90min。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水(2×)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用EtOAc/己烷(10％)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
C.(S)-2-氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
向(S)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯(760mg，1.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入TFA(3mL)，并将混合物在RT搅拌45min。将溶液小心地倒入8％NaHCO3溶液(50mL)中，并用二氯甲烷萃取混合物。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其立即用于下一步骤。
D.(S)-2-乙酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
在0℃，向(S)-2-氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)和三乙胺(0.57mL，0.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加加入乙酰氯(0.21mL，0.3mmol)，然后将混合物在RT搅拌2h。加入水和1N HCl直到pH为4，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。
E.(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸叔丁酯
向(S)-2-乙酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(137mg，0.23mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入CsF(175mg，1.15mmol)，并将混合物在70℃搅拌2h。加入乙酸乙酯，并将混合物用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
F.(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸叔丁酯(100mg)的TFA/二氯甲烷(1:1)溶液在RT搅拌20min。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
G.2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯
标题化合物采用(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸和2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯(实施例110步骤C)，用类似于实施例131步骤C的方法制备。
H.2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
标题化合物由2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲酯用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝577。HPLC保留时间：0.91min.(方法A)
实施例133
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
A.(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙烯酸甲酯
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和丙烯酸甲酯用类似于实施例97步骤A的方法制备。
B.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
标题化合物由(E)-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙烯酸甲酯用类似于实施例51步骤B和C的方法制备：(M-1)-＝313。
实施例134
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯
Figure A200780012005D02112
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和异丁烯酸甲酯用类似于实施例133的方法制备。(M+1)+＝343。HPLC保留时间＝0.99min(方法14)。
实施例135
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure A200780012005D02121
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和异丁烯酸叔丁酯用类似于实施例133的方法制备，所述方法有如下修改：Heck反应后，除去TMS-乙基基团。
实施例136和实施例136b
(1R＊，2R＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
Figure A200780012005D02122
A.2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-环丙烷甲酸乙酯
向5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例81步骤A)(75mg，0.17mmol)的二氯甲烷溶液中，加入醋酸铑二聚体(催化量)。历经4小时，通过注射泵滴加加入重氮基乙酸乙酯(0.024mL，0.17mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。在减压下除去溶剂，将粗物质采用0-40％梯度的EtOAc/己烷经硅胶纯化，得到标题化合物，为异构体混合物(顺式：反式1:2)，为无色油状物：(M+H)+＝548。
B.2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
向2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-环丙烷甲酸乙酯(75mg，0.14mmol)的THF(3mL)溶液中，加入1M TBAF的THF溶液(0.21mL)，并将溶液在60℃搅拌2h。将反应物冷却至RT，用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤：(M+H)+＝448。
C.2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
标题化合物用类似于实施例81步骤G中所述的方法制备。将异构体用反相HPLC分离，得到(1R＊，2R＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯和(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯：(M-H)-＝339，保留时间0.80min(顺式)和0.84min(反式)；(顺式)1H NMR(MeOD)δ 7.26(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.71(dd，J＝8，2 Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.83(m，2H)，2.51(q，J＝8 Hz，1H)，2.0(m，1H)，1.53(m，1H)，1.24(m，2H)，0.95(t，J＝7.07 Hz，3H)；(反式)1H NMR(MeOD)δ 7.23(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.52(m，1H)，4.19(s，2H)，4.06(q，J＝8.0 Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H)，1.38(m，1H)，1.20(m，1H)，1.17(t，J＝8.0 Hz，3H)。
实施例137
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯磺酰胺
Figure A200780012005D02141
A.(3-苄氧基-4-硝基苄基)甲基胺
向3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(3.00g，11.673mmol)(实施例83步骤A)的CH2Cl2溶液中，滴加加入甲胺(11.7mL的2.0MTHF溶液)，并将反应物在RT搅拌10min。加入硫酸镁，将得到的浆状物在RT搅拌4h。过滤反应物除去硫酸镁，并将滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液和洗涤液合并，并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将油状物与己烷研磨，得到希夫(Schiff)碱中间体[1-(3-苄氧基-4-硝基苯基)亚甲基]-甲基胺，为橙色固体。将固体溶解在甲醇/THF(4:1，100mL)中，并在冰/水浴中冷却到0℃。在搅拌下分批加入硼氢化钠(440mg，11.673mmol)，并将反应物在0℃搅拌2h。LC/MS指示反应完成～50％。再加入硼氢化钠(440mg，11.67mmol)，使反应物升至RT过夜。将棕色反应溶液倒入水(100mL)中，并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物。
B.N-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-N-甲基苯磺酰胺
向(3-苄氧基-4-硝基苄基)甲基胺(1.00g，3.672mmol)和三乙胺(0.56mL，4.04mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，滴加加入苯磺酰氯(0.515mL，4.04mmol)，并将反应物加热回流1h。冷却至RT后，将反应物用CH2Cl2(75mL)稀释。将溶液用1N HCl、饱和碳酸氢钠洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到橙色油状物。将该油状物用乙醚研磨，得到标题化合物：(M+1)+＝413。
C.N-(4-氨基-3-苄氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺
向N-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-N-甲基苯磺酰胺(1.09g，2.643mmol)的EtOAc溶液中，加入氧化铂(60mg)。将反应物置于H2气氛下，并在RT搅拌50min。再加入氧化铂(60mg)，并将反应物在H2气氛、RT条件下再搅拌50min。在此期间，反应物从绿棕色浆状物变为黑色浆状物。将该浆状物通过硅藻土过滤，以除去催化剂，将滤饼用数份EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并，并在真空下浓缩，得到橙色油状物。LC/MS显示其为起始原料和产物的1:1混合物。将该橙色油状物重新溶于EtOAc中，与氧化铂(150mg)形成浆状物，并在H2气氛下室温搅拌1.5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物：(M+1)+＝383。
D.N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯磺酰胺
标题化合物采用N-(4-氨基-3-苄氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺，用类似于实施例83步骤H-L中所述的构建杂环的系列反应合成：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.52(s，3H)3.97(s，2H)4.07(s，2H)6.50(br.s.，1H)6.70(br.s.，1H)7.30(d，J＝8.08 Hz，1H)7.66(d，J＝7.83 Hz，2H)7.70(d，J＝7.07 Hz，1H)7.83(s，1H)7.81(d，J＝1.52 Hz，2H)
实施例138
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基甲磺酰胺
Figure A200780012005D02161
标题化合物由(3-苄氧基-4-硝基苄基)甲基胺和甲磺酰氯用类似于实施例137步骤B-D的方法制备。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.64(s，3H)2.92(s，3H)4.05(s，2H)4.09(s，2H)6.67(br.s.，1H)6.79(br.s.，1H)7.37(d，J＝8.08 Hz，1H)
实施例139
C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
Figure A200780012005D02162
A.N-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-C-环己基-甲磺酰胺
将5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐(实施例67步骤A)(0.49g，0.96mmol)溶解在5mL CH2Cl2中，加入三乙胺(0.27mL，1.92mmol)。然后加入环己基甲基磺酰氯(0.19g，0.96mmol)，并将反应物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残留物在EtOAc和1N HCl之间分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩为黄色油状物。将该油状物用硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化，得到标题化合物，为油状物。
B.N-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-环己基-甲磺酰胺
将N-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-C-环己基-甲磺酰胺(0.106g，0.17mmol)溶解在THF(3mL)中，并加入TBAF(0.089mg，0.099mL的1N THF溶液，0.34mmol)。将混合物回流30min，然后用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N HCl洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到标题化合物。
C.C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
将N-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-环己基-甲磺酰胺(0.086g，0.16mmol)溶解在少量EtOH中，并加入碳酸氢钾(0.30N，0.530mL)，将反应物搅拌10min。加入Pd/C(0.075g)，将混合物在氢气气氛下搅拌45min。将反应混合物用氮气冲洗，然后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物的钾盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.05(d，J＝2.78 Hz，1H)1.01(d，J＝12.38 Hz，1H)1.12-1.24(m，2H)1.18(t，J＝7.20 Hz，1H)1.62(td，J＝10.04，3.16 Hz，3H)1.73-1.85(m，3H)2.68(t，J＝7.45 Hz，2H)2.82(d，J＝6.06 Hz，2H)3.12(q，J＝6.65 Hz，2H)4.42(s，2H)6.71(dd，J＝8.08，1.52 Hz，1H)6.78(s，1H)7.07(t，J＝5.68 Hz，1H)7.26(d，J＝8.08 Hz，1H)9.84(br.s.，1H)
实施例140-153
下列化合物由5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和适当的磺酰氯用类似于实施例139中描述的系列反应制备。
Figure A200780012005D02181
Figure A200780012005D02191
Figure A200780012005D02192
Figure A200780012005D02201
Figure A200780012005D02211
实施例154-183
下列化合物由5-[4-(3-氨基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例74步骤A)和适当的磺酰氯用类似于实施例139中所述的系列反应制备。
Figure A200780012005D02212
Figure A200780012005D02231
Figure A200780012005D02241
Figure A200780012005D02251
Figure A200780012005D02261
Figure A200780012005D02271
Figure A200780012005D02281
实施例184
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基丙基}-N-异丙基苯磺酰胺
Figure A200780012005D02282
A.N-异丙基苯磺酰胺
在0-5℃，向异丙胺(4.2g，70.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，滴加加入苯磺酰氯(5.0g，28.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物在RT搅拌2h后，在减压下除去溶剂，将1N HCl加至残留物中。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
B.N-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丙基]-N-异丙基苯磺酰胺
将N-异丙基苯磺酰胺(4.8g，24.1mmol)的DMF(15mL)溶液滴加加至0℃的NaH(60％，1.0g，25mmol)的DMF(30mL)混悬液中。将混合物在RT搅拌15-20min，然后加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，并继续搅拌2h。将混合物倒入饱和NaCl(100mL)中，并用MTBE(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物，其没有进一步纯化直接使用。
C.N-(3-羟基丙基)-N-异丙基苯磺酰胺
向N-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丙基]-N-异丙基苯磺酰胺的THF(40mL)溶液中，加入TBAF(26mL的1.0N THF溶液)，并将混合物在50℃搅拌2h。将混合物倒入1N HCl(50mL)/水(100mL)中，用MTBE萃取。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到两相混合物。将己烷加入并倒出(3×)。将剩下的油状物在减压下干燥，得到标题化合物。
D.N-(3-碘丙基)-N-异丙基苯磺酰胺
在RT，向三苯基膦(4.4g，16.6mmol)和咪唑(1.2g，16.7mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，分批加入碘(4.3g，17mmol)。向该溶液中滴加加入N-(3-羟基丙基)-N-异丙基苯磺酰胺(4.2g，16.5mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液，并使混合物在RT搅拌18h。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩至油状物，将该油状物在乙醚和饱和硫代硫酸钠之间分配。将水相用乙醚萃取。将合并的有机层减至10mL，然后通过硅胶垫层过滤，用己烷洗脱。蒸发溶剂得到标题化合物。
E.N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基丙基}-N-异丙基苯磺酰胺
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和N-(3-碘丙基)-N-异丙基苯磺酰胺用类似于实施例57步骤B、C和D的方法制备。
1H NMR(400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 0.95(d，J＝6.82 Hz，6H)1.84(d，J＝7.58 Hz，2H)2.46(d，J＝7.83 Hz，2H)3.03-3.11(m，2H)3.95-4.01(m，1H)4.03(s，2H)6.54(s，1H)6.64(s，1H)7.27(d，J＝7.83 Hz，1H)7.56-7.66(m，3H)7.74-7.80(m，2H)
实施例185
N-(1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-环丙基)-苯磺酰胺
Figure A200780012005D02301
A.1-叔丁氧羰基氨基环丙烷甲酸
向1-氨基环丙烷甲酸(5.0g，50mmol)的80mL二氧六环/水(1:1)溶液中，加入Boc2O(11.9g，54mmol)和Na2CO3(10.5g，99mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在EtOAc中。将混合物用1N HCl酸化至pH3，并分离出有机相，经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为固体。
B.[1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由1-叔丁氧羰基氨基环丙烷甲酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐用类似于实施例61步骤A的方法制备。
C.(1-乙烯基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由[1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例61步骤B和C的方法制备。
D.N-(1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-环丙基)-苯磺酰胺
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(1-乙烯基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例61步骤D、E和F的方法制备。1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)d ppm0.43-0.54(m，2H)0.54-0.65(m，2H)1.41-1.51(m，2H)2.39-2.48(m，2H)3.98(s，2H)6.28(dd，J＝8.08，1.77 Hz，1H)6.44(d，J＝2.02 Hz，1H)7.18(d，J＝8.08 Hz，1H)7.58-7.69(m，3H)7.84(dd，J＝8.21，1.39 Hz，2H)8.15(s，1H)8.79(s，1H)，LCMS(方法10)保留时间＝1.03min，(M-H)-＝450.
实施例186-188
下列化合物由5-[4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-2-苄氧基-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(得自实施例60的中间体)和适当的磺酰氯用类似于实施例139中所述的系列反应制备。
Figure A200780012005D02311
Figure A200780012005D02321
Figure A200780012005D02322
实施例189
N-{(R)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基甲磺酰胺
Figure A200780012005D02323
标题化合物由Boc-(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇用类似于实施例188的方法制备。1H NMR(400 MHz，MeOD)δ ppm 2.7(s，3H)3.2(s，1H)3.4(s，2H)3.7(s，1H)4.2(s，2H)5.0(s，1H)6.7(s，1H)7.0(s，2H)7.1(s，6H)7.2(s，3H)7.4(s，2H)7.9(s，1H)，LCMS(方法09)，保留时间＝1.39min，(M-H)-＝514.4.
实施例190
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-甲磺酰胺
Figure A200780012005D02331
A.(4-碘丁基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由(4-羟基丁基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例57步骤A的方法制备。
B.N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-甲磺酰胺
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(4-碘丁基)-氨基甲酸叔丁酯用实施例57步骤B、C和D的方法制备。
1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.42-1.51(m，2H)1.52-1.61(m，2H)2.43-2.49(m，2H)2.85(s，3H)2.94(t，J＝6.95 Hz，2H)4.01(s，2H)6.60(dd，J＝8.08，1.77 Hz，1H)6.67(d，J＝1.77 Hz，1H)7.27(d，J＝8.08Hz，1H)
实施例191
N-{5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊基}-甲磺酰胺
Figure A200780012005D02341
标题化合物由(5-羟基戊基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例190的方法制备。
1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26-1.37(m，2H)1.46-1.57(m，4H)2.46-2.53(m，4H)2.85(s，3H)2.87-2.94(m，2H)4.43(s，2H)6.67(dd，J＝7.96，1.89 Hz，1H)6.75(d，J＝1.77 Hz，1H)6.89(s，1H)7.22(d，J＝7.83 Hz，1H)
实施例192
5-[2-羟基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02342
A.5-(2-苄氧基-4-哌啶-3-基-甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例64步骤B)(220mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在RT搅拌1h。在减压下除去溶剂，将残留物与甲苯共沸，得到TFA盐形式的标题化合物：(M+1)+＝516。
B.5-[2-苄氧基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-哌啶-3-基-甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(112mg，0.179mmol)和三乙胺(54mg，0.536mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入甲磺酰氯(20mg，0.179mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。将混合物倒入1N HCl中，并用EtOAc萃取，将有机相用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.5-[2-羟基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
用类似于实施例57步骤C和D的方法，从5-[2-苄氧基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮中除去保护基。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.08(d，J＝17.18Hz，1H)1.46(br.s.，1H)1.70(br.s.，2H)1.75(br.s.，1H)2.36-2.47(m，3H)2.67(td，J＝11.37，2.27 Hz，1H)2.82(s，3H)3.42(d，J＝12.13 Hz，2H)4.03(s，2H)6.53(br.s.，1H)6.63(br.s.，1H)7.26(d，J＝8.08 Hz，1H)8.87(br.s.，1H)
实施例193
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02351
A.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-((E)-2-哌啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例92步骤A)和甲磺酰氯用类似于实施例192步骤B的方法制备。
B.5-{2-羟基-4-[2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
用类似于实施例39步骤B和实施例61步骤F的方法，从5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮中除去保护基：LC保留时间＝1.0min(方法A)；(M-H)-＝416。
实施例194
5-{4-[2-(1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02361
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-((E)-2-哌啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例92步骤A)和苯磺酰氯用类似于实施例193的方法制备：LC保留时间＝1.28min(方法A)；(M-1)-＝478。
实施例195和195b
5-{4-[2-((S)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02371
5-{4-[2-((R)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02372
在脱保护前将实施例194的对映体用手性HPLC(Chiracel AD，70％EtOH的己烷溶液，15mL/min)分离，得到标题化合物：LC保留时间＝1.1min(方法A)；(M-1)-＝478
实施例196
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02373
A.1-苯磺酰基-2-乙烯基吡咯烷
在-78℃，向溴化甲基三苯基鏻(357mg，1mmol)的THF(10mL)混悬液中，滴加加入KHMDS(1mmol，2mL的0.5M溶液)。向该黄色溶液中滴加加入1-苯磺酰基吡咯烷-2-甲醛(235mg，1mmol)的THF(1mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后升至RT。将混合物倒入1N HCl中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。采用0-20％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将得到的油状物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.183mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入1-苯磺酰基-2-乙烯基吡咯烷(43mg，0.183mmol)、NEt3(0.038mL，0.274mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.034mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(4mg)，并将混合物在80℃搅拌48h。将反应物冷却至RT，并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用10-25％梯度的EtOAc/己烷，将粗物质用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
C.5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(53mg)的THF(2mL)溶液中，加入0.2mL 1M TBAF的THF溶液。将混合物在60℃搅拌2h，然后冷却至RT。将混合物倒入1N HCl(20mL)中，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将残留物用反相Biotage纯化，得到标题化合物，为蓝色油状物：(M-1)-＝548。
D.5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(22mg)在4mL乙醇/水(1:3)中的混合物中，加入5mg Degussa Pd/C，并将得到的混合物在1atm下氢化1h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。采用20-60％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将残留物用反相Biotage纯化，得到标题化合物：LC保留时间＝1.10min(方法A)；(M-H)-＝464。
实施例197
5-{4-[2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02391
标题化合物从实施例196步骤D中分离得到：LC保留时间＝1.6min(方法A)；(M-H)-＝460。
实施例198
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02401
A.3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和溴化甲基三苯基鏻用类似于实施例196步骤A的方法制备。
B.3-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用类似于实施例62步骤B的方法制备。
C.5-[2-苄氧基-4-((E)-2-吡咯烷-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由3-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用类似于实施例192步骤A的方法制备。
D.5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-((E)-2-吡咯烷-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和苯磺酰氯用类似于实施例192步骤B的方法制备。
E.5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{4-[(E)-2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙烯基]-2-苄氧基苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例196步骤C和D的方法制备：LC保留时间＝1.10min(方法A)；(M-H)-＝464。
实施例199
5-{4-[2-(1-苯磺酰基氮杂环庚烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02411
标题化合物由氮杂环庚烷-2-甲酸用类似于对实施例185所述的系列步骤制备：(M-H)-＝492。
实施例200
5-{2-羟基-4-[2-((R)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02412
A.(S)-3-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯(1.0g，3.61mmol)的THF(20mL)溶液在RT搅拌10min。加入HATU(1.51g，3.97mmol)，并将混悬液在RT搅拌30min。向溶液中加入iPr2NEt(1.57mL，9.02mmol)，并使混合物在RT搅拌18h。加入NaBH4(0.164g，4.33mmol)，然后将混合物用MeOH(1mL)淬灭，并用EtOAc(2×30mL)萃取，用1N HCl(4×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。采用20-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.(S)-3-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在-78℃，向草酰氯(0.798mL，9.15mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液中，滴加加入DMSO(1.08mL，15.25mmol)(观察到有气体冒出)，将混合物在-78℃搅拌1.5h。向其中加入(S)-3-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.803g，3.05mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液，并将混合物在-78℃搅拌1.5h。加入三乙胺(3.4mL，24.41mmol)，并将混合物在-78℃搅拌10min，然后升至室温反应1.5h。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，并用1N HCl(1×35mL)洗涤，再用EtOAc(1×30mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。
C.(S)-3-乙烯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在-78℃，向溴化甲基三苯基鏻(2.07g，5.8mmol)的THF(20mL)溶液中，加入KHMDS(11.0mL，5.5mmol)并将混合物搅拌1.5h。加入(S)-3-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.94g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液，然后将溶液在-78℃搅拌1.5h，然后升至RT。将反应物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机萃取物用1N HCl(3×35mL)、盐水(2×30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。采用0-15％梯度的EtOAc/己烷通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物。
D.(S)-3-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
向在压力容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.77g，1.4mmol)和(S)-3-乙烯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.44g，1.7mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入Et3N(0.32mL，2.3mmol)，然后加入二-叔丁基-膦基联苯(0.017g，0.057mmol)。将该溶液用氮气鼓泡脱气10min，然后加入Pd(OAc)2(0.006g，0.028mmol)，并将混合物在80℃加热18h。使混合物冷却至RT，并用1N HCl稀释，用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用5-30％梯度的EtOAc的己烷溶液，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
E.5-{2-苄氧基-4-[(E)-(S)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向(S)-3-((E)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙烯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.22g，0.32mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入TFA(3mL)。在RT搅拌1.5h后，将混合物减压浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
F.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-((S)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{2-苄氧基-4-[(E)-(S)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.12g，0.21mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.15mL，1.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.020mL，0.25mmol)。将混合物在RT搅拌1.5h，然后用EtOAc(15mL)稀释，并用1N HCl(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
G.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-((S)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-((S)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.107g，0.164mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入CsF(0.980g，6.47mmol)。将混合物在60℃搅拌1.25h，然后用EtOAc(20mL)稀释，并用1N HCl(2×15mL)洗涤，然后用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
H.5-{2-羟基-4-[2-((R)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-((S)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.090g，0.16mmol)的EtOH(4mL)溶液中，加入10％Pd/C(0.1g)在EtOH(6mL)中的浆状物。将反应容器用H2冲洗两次，并在气球加压的H2气氛下、在RT搅拌18h。将混合物过滤，并采用15-40％梯度的EtOH/水，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体：LC保留时间＝1.0min(方法A)；(M+NH4)+＝465。
实施例201
5-{4-[2-((R)-2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02441
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-(S)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和苯磺酰氯用类似于实施例200步骤F、G和H的方法制备：LC保留时间＝1.26min(方法A)；(M+NH4)+＝545。
实施例202
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基]-乙基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02451
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和4-三氟甲基苯磺酰氯用类似于实施例200步骤F、G和H的方法制备：(M-1)-＝546。
实施例203
5-{2-羟基-4-[2-(2-苯基甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02452
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和苄基磺酰氯用类似于实施例200步骤F、G和H的方法制备：(M-1)-＝492。
实施例204
5-{4-[2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02461
A.5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将3-乙烯基-[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(107mg，0.664mmol)(J.Org.Chem.69，6377(2004))、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(250mg，0.563mmol)、Pd(OAc)2(13mg，0.058mmol)和三乙胺(0.768mL，5.51mmol)的MeCN(4mL)混合物在微波装置中在120℃加热1.5h。将反应混合物浓缩，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
B.5-{4-[2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[(E)-2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙烯基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝388；HPLC保留时间＝0.61min.(方法A)
实施例205
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
Figure A200780012005D02471
A.5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例66步骤C)(450mg，0.714mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入TFA(5mL)，并将溶液在RT搅拌15min。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
B.N-((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-甲磺酰胺
向5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(153mg，0.238mmol)和二异丙基乙胺(92mg，0.712mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入甲磺酰氯(30mg，0.258mmol)，并将混合物在RT搅拌14h。将混合物倒入1N HCl中，并用EtOAc萃取，将有机相用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
C.N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
向N-((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-甲磺酰胺(118mg，0.194mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入CsF(118mg，0.78mmol)，并将混合物在90℃搅拌1h。加入乙酸乙酯，并将混合物用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
D.N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
标题化合物由N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝416；HPLC保留时间＝0.84min.(方法A)。
实施例206和207
N-{(1R，2S)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1S，2R)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
Figure A200780012005D02482
通过手性HPLC将外消旋的((1R＊，2S＊)-2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例66步骤C)分离为其对映体。将每一对映体用类似于实施例205的方法转化为终产物。实施例206：MS(M-1)-＝416；HPLC保留时间＝0.83min.(方法A)。实施例207：MS(M-1)-＝416；HPLC保留时间＝0.82min.，(方法A)。
实施例208
乙磺酸{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-酰胺
Figure A200780012005D02491
标题化合物由5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和乙磺酰氯用类似于实施例205步骤B、C和D的方法制备。MS(M-1)-＝430；HPLC保留时间＝0.91min.(方法A)。
实施例209
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-苯磺酰胺
Figure A200780012005D02492
标题化合物由5-[4-((1S＊，2R＊)-2-氨基环己基甲基)-2-苄氧基-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和苯磺酰氯用类似于实施例205步骤B、C和D的方法制备。MS(M-1)-＝478；HPLC保留时间＝1.10min.(方法A)。
实施例210
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
Figure A200780012005D02501
A.(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例132步骤C)(10mg，0.249mmol)和三乙胺(51mg，0.5mmol)的MeCN(5mL)溶液中，加入苯磺酰氯(44mg，0.249mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。在减压下除去溶剂，并将残留物在二氯甲烷和1N HCl之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。采用0-40％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝700。
B.(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸
将(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(80mg，0.114mmol)的12mL TFA/CH2Cl2(5:1)溶液在RT搅拌1h。将溶液浓缩，然后再溶于CH2Cl2中并浓缩，重复4次，得到标题化合物：(M-1)-＝644。
C.(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-N-戊基丙酰胺
向(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(70mg，0.108mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入EDCI(31mg，0.162mmol)，并将溶液在RT搅拌3min。向其中加入正戊胺(10mg，0.119mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝713。
D.(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
用类似于实施例51步骤B和C的方法去除保护基，得到标题化合物：(M-1)-＝523。HPLC保留时间：0.94min(方法A)。
实施例211
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基丁基)-丙酰胺
标题化合物由(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸和4-苯基丁胺用类似于实施例210步骤C和D的方法制备：(M-1)-＝585。HPLC保留时间：1.27min.(方法A)。
实施例212
N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
Figure A200780012005D02521
A.(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸
向(S)-2-苯磺酰基氨基-3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丙酸(110mg，0.17mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入CsF(130mg，0.85mmol)，并将混合物在60℃加热3h。将混合物冷却至RT后，加入1N HCl，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
B.(S)-N-(2-氨基苯基)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
向(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸(110mg，0.2mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.038mL，0.22mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后加入1，2-二氨基苯(26mg，0.24mmol)的DMF(1mL)溶液，并继续搅拌48h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
C.N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
将(S)-N-(2-氨基苯基)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺的乙酸溶液在60℃搅拌4h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
D.N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
将N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺和K2CO3(50mg)的10mL EtOH/水(1:1)溶液在10％Pd/C(100mg)存在下、在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用反相HPLC纯化，然后冻干，得到标题化合物，为粉红色固体。(M-1)-：526。HPLC保留时间：0.98min.(方法A)。
实施例213
[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780012005D02531
A.[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-苄氧基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮TFA盐(实施例67步骤A)、氯磺酰异氰酸酯和叔丁醇用类似于实施例55步骤D的方法制备。
B.[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
用类似于实施例67步骤C和D的方法从[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-苄氧基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯中除去保护基：(M-1)-＝449.1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.35(br.s.，9H)2.63(br.s.，2H)2.95(br.s.，2H)4.01(br.s.，2H)6.59(d，J＝7.83 Hz，1H)6.68(br.s.，2H)7.29(d，J＝7.83 Hz，1H)8.98(br.s.，1H)
实施例214
1-环己基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
Figure A200780012005D02541
A.1-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-3-环己基脲
向5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.25g，0.434mmol)(实施例67步骤A)的5mL二氧六环溶液中，加入三乙胺(0.12mL，0.87mmol)，然后加入异氰酸环己酯(0.11mL，0.87mmol)，并将混合物加热至85℃反应1h。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和1N HCl之间分配。将合并的有机层用饱和碳酸钠和盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到橙色油状物粗品，将其用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为泡沫状物。
B.1-环己基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
标题化合物的钾盐通过用类似于实施例67步骤C和D的方法脱除保护基制备：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.00-1.11(m，1H)1.06(t，J＝6.95 Hz，2H)1.19-1.30(m，2H)1.51(d，J＝12.13 Hz，1H)1.62(dd，J＝9.09，4.04 Hz，2H)1.72(dd，J＝12.13，3.54 Hz，2H)2.59(t，J＝7.07 Hz，2H)3.19(t，J＝7.07 Hz，2H)3.34(dd，J＝13.89，6.06 Hz，1H)4.42(s，2H)5.70(br.s.，1H)6.67(dd，J＝8.08，1.77 Hz，1H)6.75(d，J＝1.52 Hz，1H)7.25(d，J＝7.83 Hz，1H)9.81(br.s.，1H)
实施例215-218
下列化合物采用5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和适当的异氰酸酯用类似于实施例214的方法制备。
Figure A200780012005D02551
Figure A200780012005D02561
实施例219
1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
Figure A200780012005D02562
A.5-[2-羟基-4-(2-异氰酸基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
历经30min，将在最小量的CH2Cl2中的5-[4-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.266g，0.46mmol)(实施例67步骤A)和二异丙基乙胺(0.177mL，1.02mmol)溶液滴加加入到溶于CH2Cl2(10mL)中的三光气(0.051g，0.17mmol)中。将该溶液直接用于下一步骤。
B.1-(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-乙基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-脲
向上述溶液中加入2，4-二甲氧基苄基胺(0.069mL，0.46mmol)和二异丙基乙胺(0.097mL，0.555mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，并将混合物在RT搅拌10min。将粗混合物蒸发，并在EtOAc和1N HCl之间分配。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，并将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
C.1-(2，4-二甲氧基-苄基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
用类似于实施例67步骤C和D的方法除去保护基制备标题化合物的钾盐：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.56(t，J＝6.95 Hz，2H)3.20(d，J＝19.96 Hz，1H)3.20(d，J＝6.32 Hz，1H)3.75(d，J＝14.65 Hz，6H)4.01(s，2H)4.07(d，J＝5.81 Hz，2H)5.90(t，J＝5.68 Hz，1H)6.07(t，J＝5.94 Hz，1H)6.47(dd，J＝8.34，2.27 Hz，1H)6.51(d，J＝2.27 Hz，1H)6.58(d，J＝7.83 Hz，1H)6.67(d，J＝1.52 Hz，1H)7.05(d，J＝8.34 Hz，1H)7.28(d，J＝8.08 Hz，1H)8.91(br.s.，1H)
实施例220-224
下列化合物采用5-[2-羟基-4-(2-异氰酸基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和适当的胺用类似于实施例219的方法制备。对于实施例224而言，将Boc基团从实施例223中用HCl/二氧六环除去。
Figure A200780012005D02581
Figure A200780012005D02582
Figure A200780012005D02591
实施例225-227
下列化合物采用5-[4-(3-氨基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例74步骤A)和适当的异氰酸酯，用类似于实施例214的方法制备。
Figure A200780012005D02592
Figure A200780012005D02601
实施例228
3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A200780012005D02602
标题化合物由5-[4-(3-氨基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和2-异氰酸基苯甲酸乙酯用类似于实施例214的方法制备。在TMS-乙基脱保护步骤期间环化形成喹唑啉。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.85(dq，J＝7.71，7.54 Hz，2H)2.51-2.56(m，2H)3.92(d，J＝7.33 Hz，2H)4.00(s，2H)6.63(dd，J＝8.08，2.02 Hz，1H)6.70(d，J＝2.02 Hz，1H)7.17(d，J＝7.83 Hz，2H)7.26(d，J＝8.08 Hz，1H)7.61(dd，J＝15.41，1.26 Hz，1H)7.91(dd，J＝8.34，1.52 Hz，1H)8.93(br.s.，1H)11.36(br.s.，1H)
实施例229
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸乙基酰胺
Figure A200780012005D02611
A.3-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-哌啶-1-甲酸乙基酰胺
标题化合物采用5-(2-苄氧基-4-哌啶-3-基-甲基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例192步骤A)和异氰酸乙酯用类似于实施例214步骤A的方法制备。
B.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸乙基酰胺
标题化合物的钾盐用类似于实施例67步骤C和D的方法通过脱除保护基制备：(M-1)＝395.1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.99(d，J＝3.28 Hz，4H)1.25(br.s.，1H)1.53(br.s.，2H)1.61(br.s.，1H)2.25(br.s.，2H)2.38(d，J＝11.37 Hz，1H)2.63(d，J＝11.37 Hz，1H)3.01(br.s.，2H)3.76(d，J＝1.52 Hz，1H)3.88(d，J＝1.52 Hz，1H)4.02(br.s.，2H)6.35(br.s.，1H)6.57(br.s.，1H)6.64(br.s.，1H)7.27(d，J＝6.32 Hz，1H)9.01(br.s.，1H)
实施例230
5-(2-羟基-4-甲磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02621
A.2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基-1-硝基苯
向2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(实施例83步骤C)(1.0g，3.1mmol)的20mL DMF溶液中，加入甲硫醇钠(228mg，3.26mmol)。将溶液在RT搅拌2h，然后加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色液体。
B.2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基苯基胺
向搅拌着的2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基-1-硝基苯(900mg，3.11mmol)的EtOH(80mL)溶液中，加入SnCl2(3.53g，18.7mmol)，并将该溶液回流2h。将混合物冷却至RT后，减压除去EtOH，加入EtOAc。将溶液用1NNaOH、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(5:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色液体。NMR(CDCl3)：7.44-7.31(m，5H)，6.85(d，J＝1.77 Hz，1H)，6.72-6.70(dd，J＝1.77 Hz，7.83 Hz，1H)，6.66-6.64(d，J＝7.84 Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.59(s，2H)，1.95(s，3H)：(M+1)+＝260.
C.N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基苯基)甘氨酸甲酯
由2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基苯基胺用类似于实施例83步骤H、I和J的方法制备：(M-1)-＝441。
D.N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-甲基磺酰基甲基苯基)甘氨酸甲酯
向N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-甲基硫烷基甲基苯基)甘氨酸甲酯(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入mCPBA(130mg，0.53mmol)，并将溶液在RT搅拌1h。加入饱和NaHCO3，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
E.5-(2-羟基-4-甲磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
由N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-甲基磺酰基甲基苯基)甘氨酸甲酯用类似于实施例83步骤K和L的方法制备：(M-1)-＝319。HPLC保留时间：0.82min.(方法B)。
实施例231
5-(4-乙磺酰基甲基-2-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和乙硫醇钠用类似于实施例230的方法制备：NMR(δ，DMSO-d6)：7.42(d，1H，J＝8.5 Hz)，6.90(s，1H)，6.79(d，1H，J＝6.8 Hz)，4.33(s，2H)，4.07(s，2H)，3.99(q，2H，J＝7.3Hz)，1.21(t，3H，J＝7.3 Hz)(M-1)-＝333；高分辨MS(M-1)-＝333.0224
实施例232
5-[2-羟基-4-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02641
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和2-丙硫醇钠用类似于实施例230的方法制备：(M-1)-＝347；HPLC保留时间＝0.52min.(方法A)。
实施例233
5-(4-苯磺酰基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和苯硫醇钾用类似于实施例230的方法制备：(M-1)-＝381。HPLC保留时间：0.79min.(方法A)。
实施例234-236
下列化合物用类似于实施例230的方法制备，所述方法有如下修改：在氧化(步骤D)中使用1当量的mCPBA。
Figure A200780012005D02643
Figure A200780012005D02651
实施例237-239
下列化合物用类似于实施例230的方法制备，并且所述方法有如下修改：省略氧化步骤，并在最后步骤中用类似于实施例85步骤I的方法使用BBr3将苄基保护基脱除。
Figure A200780012005D02652
实施例240
5-[4-(2-苯磺酰基乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02653
A.5-[4-((E)-2-苯磺酰基乙烯基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(80mg，0.18mmol)、乙烯磺酰基苯(37mg，0.22mmol)、Pd(OAc)2(2 mg)和三乙胺(186mg，1.84mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在微波装置中、120℃下加热15min。将混合物过滤，倒入EtOAc中，并用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝483。
B.5-[4-(2-苯磺酰基乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[4-((E)-2-苯磺酰基乙烯基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝395；HPLC保留时间＝1.04min.(方法A)。
实施例241
5-[4-(4-苯磺酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02661
A.乙酸4-苯基硫烷基丁酯
在RT，向NaH(60％，0.91g，23mmol)的无水DMF(20mL)混悬液中，滴加加入苯硫醇(2.5g，22.7mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物搅拌10-15min，此时它变得透明并呈黄色。将混合物在冰浴中冷却至0℃，然后滴加加入乙酸4-溴丁酯(4.5g，22.8mmol)的DMF(5mL)溶液，并将混合物在RT搅拌1h。将混合物倒入1N HCl(50mL)中，并用MTBE(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×)洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
B.乙酸4-苯磺酰基丁酯
将单过氧化酞酸镁·6H2O(Magnesium mononperoxyphthalate·6H2O)(80％，17g，1.2当量)溶解在甲醇(50mL)中，然后快速加至冷却的(0℃)乙酸4-苯基硫烷基丁酯(6.4g，28.5mmol)的混合物中。将混合物在RT搅拌18h，并过滤得到的白色沉淀，用CH2Cl2淋洗。将滤液浓缩为黄色油状物。加入水(100mL)(在此时pH为酸性的)并用EtOAc萃取。将有机萃取物用NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅橙色油状物。
C.4-苯磺酰基丁-1-醇
在RT，向乙酸4-苯磺酰基丁酯(6.5g，25.3mmol)的MeOH(30mL)混合物中，加入NaOH(1.5g，37.5mmol)的水(5mL)溶液。将混合物在RT搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。向残留物中加入1N HCl(40mL)，然后将混合物用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
D.(4-碘丁烷-1-磺酰基)-苯
向咪唑(1.4g，20.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入PPh3(5.4g，20.5mmol)。将溶液冷却至0℃，分2次加入碘(5.2g，20.5mmol)。使混合物升至RT，然后加入4-苯磺酰基丁-1-醇，并将混合物在RT搅拌24h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用20％的Na2S2O3溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(1:1)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。
E.5-[4-(4-苯磺酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(4-碘丁烷-1-磺酰基)-苯用类似于实施例57步骤B、C和D的方法制备：(M-1)-＝423.1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δppm 1.49-1.60(m，4H)2.40(t，J＝6.69 Hz，2H)4.01(s，2H)6.46(s，1H)6.58(s，1H)7.21(d，J＝7.83 Hz，1H)7.65(t，J＝7.58 Hz，2H)7.71-7.77(m，1H)7.85-7.90(m，2H)
实施例242
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.2-丙-2-炔-四氢噻吩1，1-二氧化物
在-78℃，向环丁砜(1.0g，8.32mmol)的THF(5mL)溶液中，滴加加入正丁基锂(5.7mL 1.6M的己烷溶液，9.1mmol)，并将该溶液在-78℃搅拌20min。向其中滴加加入炔丙基溴(992mg，8.34mmol)的THF(5mL)溶液，并使混合物升至RT过夜。用1N HCl淬灭混合物并用EtOAc萃取。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。采用己烷/EtOAc(6:4)作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.5-{2-苄氧基-4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向2-丙-2-炔-四氢噻吩1，1-二氧化物(53mg，0.34mmol)的1mL甘醇二甲醚/水(9:1)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(14mg)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(164mg，0.37mmol)的1mL甘醇二甲醚/水(9:1)溶液、三乙胺(68mg，0.67mmol)和CuCl(13mg，0.13mmol)。将混合物在微波装置中、在120℃下加热5min，然后倒入EtOAc中。将混合物用1N HCl洗涤，有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{2-苄氧基-4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入BBr3(0.35mL的1.0M二氯甲烷溶液)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物用制备型HPLC纯化，然后冻干，得到标题化合物：(M-1)-＝383；HPLC保留时间＝0.72min.(方法A)
实施例243
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02691
标题化合物由5-{2-苄氧基-4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备。(M-1)-＝401，HPLC保留时间＝1.24min.(方法A)
实施例244
5-[2-羟基-4-(3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02701
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-戊-1-烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(160mg，0.36mmol)、乙基乙烯基甲酮(50mg，0.43mmol)和Pd(OAc)2(8mg)的MeCN(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)，并将混合物在压力容器中在100℃加热4h。将混合物过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-[2-羟基-4-(3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-((E)-3-氧代-戊-1-烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(130mg，0.325mmol)的7mL EtOH/水(2:5)溶液中，加入K2CO3(53mg，0.39mmol)和10％Pd/C(65mg)。将混合物在1atm下氢化2h，然后将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体：(M-1)-＝311。HPLC保留时间：1.31min(方法A)。
实施例245
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02702
A.1-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-2-甲基戊-3-酮
在-78℃，历经15分钟向戊-3-酮(516mg，6mmol)的THF(5mL)溶液中，滴加加入LiHMDS(6.6mL的1.0MTHF溶液，6.6mmol)。将溶液在-78℃搅拌2h，然后滴加加入2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(实施例83步骤C)(963mg，3mmol)和THF(5mL)溶液。使混合物升至RT过夜，并用饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用10-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.1-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-2-甲基戊-3-酮
将1-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-2-甲基戊-3-酮(450mg)和Pt/C(22mg)在EtOAc(15mL)中的混合物在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.5-[2-苄氧基-4-(2-甲基-3-氧代-戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由1-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-2-甲基戊-3-酮用类似于实施例83步骤H-K的方法制备。
D.5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-(2-甲基-3-氧代-戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐的5mL EtOH/水(1:1)溶液中，加入20mg Degussa Pd/C，并将得到的混合物在1atm下氢化30min。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：1HNMR(乙腈-d3) δ 7.30(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.75(dd，J＝8.0，2.0 Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.83(m，2H)，2.46(m，2H)，2.29(m，1H)，1.01(m，3H)，0.9(t，J＝7.33 Hz，3H)。(M-1)-＝325.HPLC保留时间＝0.92min(方法A)。
实施例246
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.(E)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-2-甲基-1-苯基丙烯酮
将3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(83步骤A)(2.57g，10mmol)、(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)-三苯基溴化鏻(9.5g，20mmol)和二异丙基乙胺(3.47mL，20mmol)在甲苯(75mL)中的混合物在100℃加热18h。将混合物冷却至RT，并过滤不溶物质。将滤液减压蒸发，并采用10-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
B.3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-2-甲基-1-苯基丙-1-酮
将(E)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-2-甲基-1-苯基丙烯酮(200mg)和Pt/C(10mg)在EtOAc(8mL)中的混合物在1atm下氢化8h。将催化剂过滤并将滤液减压蒸发。采用10-25％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.5-[2-苄氧基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-2-甲基-1-苯基丙-1-酮用类似于实施例83步骤H-K的方法制备。
D.5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(15mg)的4mL EtOH/水(1:1)溶液在Degussa Pd/C(5mg)存在下、在1atm下氢化15min。将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用反相HPLC纯化，随后冻干，得到标题化合物：(M-1)-＝373。HPLC保留时间＝1.13min(方法A)。
实施例247
5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02731
A.2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1-苯基丁-1-酮
在-78℃，历经15分钟向1-苯基丁-1-酮(203mg，1.37mmol)的THF(2.5mL)溶液中，滴加加入LiHMDS(1.62mL的1.0MTHF溶液，1.62mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1h，然后滴加加入2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(实施例83步骤C)(400mg，1.25mmol)的THF(2.5mL)溶液。使混合物升至RT，并在该温度下搅拌1h，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用5-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
B.5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1-苯基丁-1-酮用类似于实施例83步骤H-K的方法制备。
C.5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(45mg)的4mL EtOH/水(1:1)溶液在Degussa 5％Pd/C(7mg)存在下、在1atm下氢化6h。将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝387。HPLC保留时间＝0.60min(方法C)。
实施例248
5-[4-(2-苯甲酰基戊基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和1-苯基戊-1-酮用类似于实施例247的方法制备：(M-1)-＝401。
实施例249
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2，3-二苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02742
A.(E)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-1，2-二苯基丙烯酮
将3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(2.57g，10mmol)、1，2-二苯基乙酮(2.35g，12mmol)、哌啶(0.6mL)和乙酸(0.6mL)在甲苯(50mL)中的混合物在Dean-Stark条件下回流3h。在减压下除去溶剂，并采用6-25％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
B.3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-1，2-二苯基丙-1-酮
将(E)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-1，2-二苯基丙烯酮(200mg)的EtOAc溶液在Pt/C(37.5mg)存在下、在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝408。
C.5-[2-羟基-4-(3-氧代-2，3-二苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-1，2-二苯基丙-1-酮用类似于实施例247步骤B和C的方法制备：(M-1)-＝435。HPLC保留时间＝1.36(方法A)
实施例250
5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02751
A.2-苄基-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-1-苯基丙-1-酮
在-78℃，历经15分钟向1，3二苯基丙-1-酮(231mg，1.1mmol)的THF(2.5mL)溶液中，滴加加入LiHMDS(1M的THF溶液，1.3mL)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后历经15分钟加入2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(321mg，1mmol)的THF(2.5mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌15min，然后缓慢升至RT，并在RT搅拌45min。将混合物用EtOAc稀释，冷却至-25℃，滴加加入饱和氯化铵溶液。将有机相用饱和氯化铵和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为胶状物。
B.3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-1，2-二苯基丙-1-酮
将2-苄基-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-1-苯基丙-1-酮(200mg)的EtOAc(5mL)溶液在5％Pt/C(15mg)存在下、在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，为胶状物：(M+1)+＝422。
C.5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由3-(4-氨基-3-苄氧基苯基)-1，2-二苯基丙-1-酮用类似于实施例83步骤H-K的方法制备。
D.5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(40mg，0.069mmol)和7mg Degussa5％Pd/C在4mL乙醇/水(1:1)中的混合物在1atm、RT条件下氢化8h。将催化剂通过硅藻土过滤，用1:1乙醇/水洗涤，并在减压下浓缩滤液。将得到的残留物用乙醇漂洗(strip)四次，然后将得到的固体用乙醚研磨并干燥，得到标题化合物，为固体：(M-1)-＝449。HPLC保留时间＝0.88min(方法C)。
实施例251
5-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02771
A.5-[2-苄氧基-4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和2-甲基-1-苯基丙-1-酮用类似于实施例247步骤A和B的方法制备。
B.5-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(60mg)的4mL EtOH/水(1:1)溶液在Degussa5％Pd/C(15mg)存在下、在1atm下氢化30min。将催化剂过滤，并在减压下除去溶剂，将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体：(M-1)-＝387。HPLC保留时间＝1.42min(方法A)。
实施例252
5-[2-羟基-4-(1-氧代-茚满-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02781
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和1-茚满酮用类似于实施例251的方法制备：(M-1)-＝371。HPLC保留时间＝1.17min(方法A)。
实施例253
5-[2-羟基-4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02782
A.5-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-5，7，8，9-四氢苯并环庚三烯-6-酮
在0℃，向搅拌着的二异丙胺(0.31mL，2.19mmol)的THF(5mL)溶液中，滴加加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.37mL，2.19mmol)，并将溶液在0℃搅拌20min，然后冷却至-78℃。向其中滴加加入5，7，8，9-四氢苯并环庚三烯-6-酮(J.Med.Chem.40，3516(1997))(350mg，2.19mmol)的2THF溶液。1小时后，滴加加入1-苄氧基-4-溴甲基-2-硝基苯(705mg，2.19mmol)的THF(2mL)溶液，并使混合物升至RT过夜。将混合物用饱和NaHCO3淬灭，将溶液用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用25-75％梯度的己烷/CH2Cl2，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色液体。1H NMR(CDCl3)：7.72-7.70(d，J＝8.08 Hz，1H)，7.42-7.11(m，8H)，6.92-6.90(dd，J＝1.27 Hz，8.08 Hz，1H)，6.73-6.72(m，2H)，5.05-5.04(d，J＝2.78 Hz，2H)，4.0-3.96(t，J＝7.08 Hz，1H)，3.57-3.51(q，J＝7.58 Hz，1H)，3.05-3.01(q，J＝6.06 Hz，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.92-1.83(m，1H).(M-1)-＝400.
B.5-[2-羟基-4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-5，7，8，9-四氢苯并环庚三烯-6-酮用类似于实施例83步骤G-L的方法制备：(M-1)-＝399。HPLC保留时间：1.10min.(方法A)。
实施例254
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02791
标题化合物由2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯和2-甲氧基-1-苯基乙酮用类似于实施例251的方法制备：(M-1)-＝389。HPLC保留时间＝1.08min(方法A)。
实施例255
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02801
向5-[2-苄氧基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(实施例246步骤C)的5mL EtOH/水(1:1))溶液中加入15mg Degussa Pd/C，并将得到的混合物在1atm下氢化4h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝375。
实施例256-261
下列化合物由适当的酮类用类似于实施例255的方法制备。
Figure A200780012005D02811
实施例262
5-(2-羟基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02812
A.5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例81步骤A)用类似于实施例136步骤B的方法制备。
B.5-(2-羟基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在0℃，向5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(73mg，0.21mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中，滴加加入1M BBr3(0.32mL，0.32mmol)的CH2Cl2溶液，并将反应物在0℃搅拌30min。用水(1mL)淬灭该混合物，然后用Et2O洗涤。在减压下将水层浓缩，并采用0-15％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将粗残留物用色谱法在C18柱上纯化，得到标题化合物：(M-H)-＝253；1H NMR(MeOD)δ 7.32(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.79(dd，J＝8，2 Hz，1H)，4.69(q，J＝6.48 Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.63(s，1H)，1.34(d，J＝6.57 Hz，3H)。
实施例263
5-[2-羟基-4-(1-羟基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02821
标题化合物作为5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例262步骤B)脱保护的副产物分离得到：(M-H)-＝271；1HNMR(MeOD)δ 7.3(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.0 Hz，1H)，6.58(m，1H)，5.62(m，1H)，5.13(m，1H)，4.28(s，2H)。
实施例264
5-[2-羟基-4-(2-羟基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02822
A.5-[2-苄氧基-4-((E)-己-1-烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.45mmol)、反-1-己烯-1-基硼酸(77mg，0.676mmol)、树脂结合的PPh3Pd(692mg，载量0.13mmol/g)和Na2CO3水溶液(0.9mL的2M溶液)在DME(3mL)中的混合物置于微波瓶中，并在110℃加热30min。将混合物过滤，用EtOAc稀释，并用1N HCl洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
B.5-[2-苄氧基-4-(3-丁基环氧乙烷基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向搅拌着的5-[2-苄氧基-4-((E)-己-1-烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(10mg，0.275mmol)的丙酮(10mL)溶液中，加入DMDO(0.56mM，4.9mL，0.413mmol)的丙酮溶液。将该混合物在RT搅拌1h，在此时，反应的LCMS显示完全转化为所需的环氧化物。将反应混合物用EtOAc稀释并浓缩(3×)，以完全除去挥发性的DMDO。在减压下除去残余的EtOAc，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.5-[2-羟基-4-(2-羟基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(3-丁基环氧乙烷基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(110mg)和Pd(OH)2(11mg)在EtOAc(5mL)中的混合物在1atm下氢化48h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝327；HPLC保留时间＝0.93min(方法A)。
实施例265
5-[2-羟基-4-(3-羟基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02831
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和丁-3-烯-2-醇用类似于实施例44的方法制备：(M-1)-＝299；HPLC保留时间＝1.16min(方法B)
实施例266
5-{2-羟基-4-[2-(1-羟基环己基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02841
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和1-乙烯基-环己醇用类似于实施例44的方法制备：(M-1)-＝353；HPLC保留时间＝1.35min(方法A)。
实施例267
5-[2-羟基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02842
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和1，1，1-三氟-2-苯基-丁-3-烯-2-醇用类似于实施例44的方法制备：(M-1)-＝429；HPLC保留时间＝1.29min(方法A)。
实施例268
5-(3-羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02843
A.5-(3-苄氧基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.45mmol)、苯基硼酸(180mg，0.83mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，20mol％)和Na2CO3水溶液(0.83mL的2M溶液)在DME(3mL)中的混合物置于微波瓶中并在110℃加热15min。过滤混合物，用EtOAc稀释，并用1N HCl洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-(3-羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物的钾盐由制备5-(3-苄氧基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝303.1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 4.11(t，J＝4.29 Hz，2H)7.27-7.35(m，3H)7.37-7.47(m，3H)7.48-7.51(m，1H)7.53-7.57(m，1H)7.59-7.68(m，1H)
实施例269
5-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02851
标题化合物的钾盐由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚用类似于实施例268的方法制备：(M-1)-＝319.
1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 4.14(s，2H)6.70(s，1H)6.89-7.00(m，3H)7.19(t，J＝7.83 Hz，1H)7.41(s，1H)
实施例270
[3’-羟基-4’-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸
Figure A200780012005D02861
标题化合物的钾盐由制备5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸和树脂结合的PPh3Pd用类似于实施例268的方法制备：(M-1)-＝361.1HNMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.21(d，J＝9.85 Hz，3H)4.15(s，2H)6.95(s，1H)7.17(d，J＝7.83 Hz，1H)7.25(d，J＝8.08 Hz，2H)7.32(s，1H)7.38(d，J＝8.34 Hz，2H)7.58(d，J＝8.08 Hz，1H)
实施例271
5，5’-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
Figure A200780012005D02862
A.5，5’-(3，3’-双-苄氧基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-2，2’-(2，2’-双-三甲基硅烷基乙基)-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
标题化合物作为来自锌偶联反应(例如实施例57、59、80等)的较小量的二聚体副产物，经分离得到。
B.5，5’-(3，3’-双-苄氧基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
向5，5’-(3，3’-双-苄氧基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-2，2’-(2，2’-双-三甲基硅烷基乙基)-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮(0.55g，0.47mmol)的THF(5mL)溶液中，加入1.0M TBAF(2mL)的THF溶液，并将混合物在RT搅拌18h。向混合物中加入1N HCl和EtOAc。将有机相用1N HCl和饱和NaCl洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，并在减压下除去部分溶剂。加入乙醚和己烷，过滤得到的沉淀，得到标题化合物，为橙色粉末。
C.5，5’-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
标题化合物的二钾盐由5，5’-(3，3’-双-苄氧基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：1H NMR(DMSO-d6 δ 7.39(d，J＝8.08 Hz，2H)，7.0(s，2H)，6.85(m，2H)，4.15(s，4H)。1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 4.15(s，4H)6.85(s，2H)7.00(s，2H)7.34-7.43(m，2H)
实施例272
5-(4-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02871
A.5-(2-苄氧基-4-呋喃-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(163mg，0.37mmol)、呋喃-3-硼酸(62mg，0.550mmol)、磷酸钾(235mg，1.1mmol)和钯dppf(9mg，0.011mmol)在6mL甘醇二甲醚/水(9:1)中的混合物在微波装置中、在120℃加热25min。将混合物倒入EtOAc中，并有用1N HCl和饱和NaCl萃取。将有机相干燥，在减压下除去溶剂，得到半固体的粗品，采用0-60％梯度的水/乙腈作洗脱剂，将其在C18柱上纯化。将得到的含水溶液冻干，得到标题化合物，为吸湿性固体：1H NMR(DMSO-d6)δ 8.1(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.4(m，6H)，7.1(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.9(s，1H)，5.2(s，2H)，4.0(s，2H)；(M-1)-＝383.
B.5-(4-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-呋喃-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(73mg，0.190mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入碳酸氢钾(0.190mmol)水溶液和水(4mL)，并搅拌10min。将得到的溶液在1atm下、在10％Pd/C(7mg)存在下氢化4h。将混合物通过硅藻土过滤并冻干，得到标题化合物的钾盐，为黑色粉末：mp＝230-235℃，1H NMR(DMSO-d6)δ 8.0(s，1H)，7.7(m，1H)，7.4(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.0(d，J＝1.8 Hz，1H)，7.0(dd，J＝8.3，1.8 Hz，1H)，6.8(d，2.0 Hz，1H)，4.0(s，1H)；(M-1)-＝293.
实施例273
5-(2-羟基-4-噻吩-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02881
标题化合物采用 5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和噻吩-3-硼酸用类似于实施例272的方法制备：1H NMR(DMSO-d6δ9.68(brs，1H)，7.75(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.15(m，2H)，4.32(s，2H)；(M-1)-＝309.
实施例274
5-(4-苯并呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02891
A.三氟甲磺酸苯并呋喃-3-基酯
在-20℃，向苯并呋喃-3-酮(500mg，3.73mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三乙胺(1.13g，11.2mmol)，然后滴加加入三氟甲磺酸酐(1.58g，5.59mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物在-20℃搅拌1h，然后用8％NaHCO3溶液淬灭。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压、低于30℃温度下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并呋喃
向三氟甲磺酸苯并呋喃-3-基酯(来自步骤A的一半量)的THF溶液中，加入三乙胺(732mg，7.23mmol)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(3.2mL1.0M的THF溶液，3.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(76mg，0.096mmol)。将混合物在微波条件下、150℃加热3min。将混合物过滤，并在减压条件下蒸发滤液。采用己烷/EtOAc(9:1)作洗脱剂，将残留的油状物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.5-(4-苯并呋喃-3-基-2-苄氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(80mg，0.18mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并呋喃(44mg，0.18mmol)、Cs2CO3(235mg，0.72mmol)和Pd(PPh3)4(8mg)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌7h。使混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
D.5-(4-苯并呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(4-苯并呋喃-3-基-2-苄氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤D的方法制备：(M-1)-＝343。HPLC保留时间＝0.73min(方法A)。
实施例275
5-[2-羟基-4-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02901
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和6-甲氧基苯并呋喃-3-酮用类似于实施例274的方法制备：(M-1)-＝373；HPLC保留时间＝1.09min.(方法A)。
实施例276
5-(2-羟基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02911
A.5-三丁基锡烷基-2-三甲基硅烷基噻唑
在-78℃，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6.0mL，15mmol)的乙醚(60mL)溶液中，滴加加入2-(三甲基硅烷基)噻唑(2.0mL，12.5mmol)的乙醚(20mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，然后滴加加入三丁基氯化锡(4.04mL，15mmol)的乙醚(25mL)溶液，并继续在-78℃搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤：1H NMR(CDCl3)δ 0.41(s，9H)，0.90(t，J＝8 Hz，9H)，1.14(q，6H)，1.13(q，6H)，1.54(m，6H)，8.06(s，1H)；(M+1)+＝447.
B.5-三丁基锡烷基噻唑
向5-三丁基锡烷基-2-三甲基硅烷基噻唑(4.0g，9.0mmol)的THF溶液中，缓慢加入HCl(1.0N，3mL)，并将溶液在RT搅拌1h。将反应混合物用乙醚萃取，用饱和NaHCO3洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤：(M+1)+＝375.
C.5-(2-苄氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-三丁基锡烷基噻唑(515mg，1.38mmol)的MeCN(8mL)溶液中，加入5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(500mg，0.919mmol)、Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)和三-邻甲苯基膦(70mg，0.23mmol)。将混合物在75℃加热18h，然后冷却到RT。将不溶物质通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。采用己烷/EtOAc(1:1)作洗脱剂，将残留物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体；1H NMR(CDCl3)δ 0.01(s，9H)，1.01(m，2H)，3.53(m，2H)，4.32(s，2H)，5.12(s，2H)，7.14(m，2H)，7.25-7.30(m，5H)7.45(d，J＝8 Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.73(s，1H)；(M+1)+＝502.
D.5-(2-苄氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向PS-异氰酸酯树脂(2.0g)的THF(5mL)混合物中，加入氟化四丁铵(1.0M的THF溶液，2.17mL)，并将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，并将滤液加至5-(2-苄氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(272mg，0.543mmol)的THF(1mL)溶液中，将混合物在50℃搅拌18h。将反应混合物冷却，并用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，经MgSO4干燥。并在减压下除去溶剂，用MeOH/EtOAc作洗脱剂，将残留物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体：(M+1)+＝402。
E.5-(2-羟基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(87mg，0.217mmol)的EtOH(2.5mL)和水(22.5mL)溶液中，加入10％Pd/C(100mg)，并将混合物在H2气氛下搅拌2.5h。将混合物通过硅藻土过滤，并蒸发滤液。将残留物用反相HPLC纯化(CH3CN/水/0.1％TFA)，得到标题化合物，为浅黄色固体：1H NMR(CD3O
Figure A200780012005D0292202355QIETU
4.37(s，1H)，7.04(d，J＝8 Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.35(d，J＝8 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.79(s，1H)；(M-1)-＝310.
实施例277
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在-78℃，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.44mL，1.1mmol)的Et2O(1mL)溶液中，加入2-(三甲基硅烷基)噻唑(0.16mL，1.0mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌30min。加入氯化锌(1.0M在Et2O中，3.0mL，3.0mmol)，并历经30min将混合物升至RT。在减压下除去乙醚，然后加入5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(250mg，0.46mmol)和Pd(PPh3)4(55mg，0.046mmol)的THF(1mL)溶液。将该黄色溶液在RT搅拌1h，然后加热回流2h。用1N HCl淬灭混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。采用EtOAc/己烷作为洗脱剂，将残留物用色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体：1H NMR(CDCl3)δ 0.01(s，9H)，0.83(m，2H)，3.51(m，2H)，4.33(s，2H)，5.13(s，2H)，7.27-7.37(m，6H)7.48(m，2H)，7.73(br s，1H)，7.82(d，J＝4 Hz，1H)；(M+1)+＝502.
B.5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例276的方法制得，并且没有进一步纯化将其直接用于下一步骤：(M+1)+＝402。
C.5-(2-羟基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在-10℃，向5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(5mL)混悬液中，滴加加入BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，0.68mL)。将黄色混合物在-10℃搅拌30min。将水加入反应混合物中，分离出水层，并用1N NaOH中和。在减压下除去水，并将残留物用反相HPLC(MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体：1H NMR(D2
Figure A200780012005D0294133122QIETU
Figure A200780012005D0294133254QIETU
4.45(s，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.61(d，J＝4 Hz，1H)，7.85(d，J＝4 Hz，1H)；(M-1)-＝310.
实施例278
5-[2-羟基-4-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-苄氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.225mmol)的DME(5mL)溶液中，加入1-三异丙基硅烷基吡咯-3-硼酸(120mg，0.450mmol)、Pd(PPh3)4(27mg，0.023mmol)和0.5mL Na2CO3(2M水溶液)，并将混合物在微波装置中、在120℃加热5min。将混合物在减压下浓缩，采用10-50％梯度的MeCN/水作洗脱剂，将残留物用反相MPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝538。
B.5-[2-羟基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向Pd/C(10mg)在10mL EtOH/EtOAc(1:1)中的浆状物中，加入5-[2-苄氧基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的EtOH溶液。将混合物在H2气氛下搅拌18h。然后将催化剂通过硅藻土垫层过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中：(M-1)-＝448。
C.5-[2-羟基-4-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-羟基-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的MeCN(10mL)溶液中，加入HF-吡啶(0.2mL，2.23mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。加入TMSOMe(5mL)以消耗未反应的HF，并将该粗反应混合物在真空中浓缩。采用1-40％MeCN/H2O作洗脱剂，将残留物用反相MPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝292.
实施例279
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02951
A.1-苄氧基甲基-1H-吡唑
在-78℃，向吡唑(4.92g，72.2mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加加入n-BuLi(28.9mL2.5M的己烷溶液)。将混合物升至RT，然后再冷却至-78℃，然后加入Bom-Cl(11.3g，72.2mmol)，并使混合物升至RT。在减压下除去溶剂，将1N NaOH(25mL)加至残留的固体。将混合物用乙醚萃取，将有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用25-50％梯度的MeCN/水作洗脱剂，将残留物用反相-MPLC纯化，得到标题化合物。
B.1-苄氧基甲基-1H-吡唑-3-硼酸
在0℃，向1-苄氧基甲基-1H-吡唑(200mg，1.06mmol)的THF(5mL)溶液中，加入n-BuLi(0.51mL2.5M的THF溶液，1.28mmol)，并将混合物在0℃搅拌30min。向其中滴加加入硼酸三甲酯(551mg，5.3mmol)，然后使混合物升至RT过夜。将得到的浅黄色溶液用1N HCl(12.8mL)酸化，并在减压下除去THF。采用0-60％梯度的MeCN/水作洗脱剂，将水相用反相MPLC纯化。将溶剂浓缩直到形成沉淀。将混合物冷却至0℃，并过滤固体，得到标题化合物。
C.5-[2-苄氧基-4-(1-苄氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向在微波容器中的5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.225mmol)的DME(5mL)溶液中，加入1-苄氧基甲基-1H-吡唑-3-硼酸(104mg，0.450mmol)、Pd(PPh3)4(27mg，0.023mmol)和0.45mL Na2CO3(2M水溶液)。将反应混合物在微波装置中120℃下加热5min。将混合物减压浓缩，并采用10-50％梯度的MeCN/水作洗脱剂，将残留物用反相MPLC纯化，得到标题化合物。
D.5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(1-苄氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的10mL EtOH/水(1:1)溶液在10％Pd/C(15mg)存在下、在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物再溶于EtOH/HOAc(3:1)中，并在10％Pd/C存在下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物：(M-1)-＝293。
实施例280
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02971
A.5-[2-苄氧基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.225mmol)、4-吡唑硼酸(87mg，0.45mmol)、树脂结合的PPh3Pd(346mg，载量0.13mmol/g)和Na2CO3水溶液(0.45mL的2M溶液)在DME(3mL)中的混合物在微波装置中110℃条件下加热30min。将混合物过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物用反相MPLC纯化，得到标题化合物。
B.5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg)和Pd(OH)2(5mg)的3mL EtOH/EtOAc(1:1)混合物在1atm下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝293；HPLC保留时间＝0.88min(方法A)。
实施例281
5-[2-羟基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02981
A.5-[2-苄氧基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(100mg，0.225mmol)、1-丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(106mg，0.45mmol)、树脂结合的PPh3Pd(177mg，载量0.13mmol/g)和Na2CO3水溶液(0.45mL的2M溶液)在DME(3mL)中的混合物在微波装置中、110℃下加热10min。过滤混合物，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-[2-羟基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例280步骤B的方法制备：(M-1)-＝335；HPLC保留时间＝0.87min(方法A)。
实施例282-283
下列化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和适当取代的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑用类似于实施例281的方法制备。
Figure A200780012005D02982
Figure A200780012005D02991
实施例284
5-[2-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02992
标题化合物作为实施例272的还原步骤的副产物，经分离得到：(M-1)-＝297；HPLC保留时间＝0.64min.(方法A)
实施例285
5-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D02993
标题化合物作为实施例274的还原步骤的副产物，经分离得到：(M-1)-＝345；HPLC保留时间＝1.04min.(方法A)
实施例286
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03001
A.(3-苄氧基-4-硝基苯基)-噻唑-2-基-甲醇
在-78℃，向n-BuLi(1.9mL，2.5M的己烷溶液)的乙醚(8mL)溶液中，滴加加入2-溴噻唑(0.34mL，3.80mmol)。将黄色溶液在-78℃搅拌30min，加入3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(83步骤A)(0.81g，3.16mmol)的THF(2mL)溶液。搅拌30min后，将紫色的混悬液倒入饱和NH4Cl溶液(50mL)中，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。然后将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物：(M+1)+＝343。
B.2-苄氧基-4-噻唑-2-基甲基苯基胺
向(3-苄氧基-4-硝基苯基)-噻唑-2-基-甲醇(0.62g，1.81mmol)的HOAc/EtOH(3:1，8mL)溶液中，加入铁粉(0.30g，5.43mmol)。将混合物在100℃加热3h，并通过硅藻土过滤沉淀。将滤液浓缩，用CH2Cl2再次萃取。采用10-60％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将粗物质用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+1)+＝297。
C 5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物用类似于实施例83步骤H-K的方法制备：(M-1)-＝416.
D.5-(2-羟基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在-10℃，向5-(2-苄氧基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(20mg，0.05mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入BBr3(0.2mL，1.0M的CH2Cl2溶液)，将黄色混合物在-10℃搅拌30min。将反应物用水淬灭，并用1N NaOH将水层中和至pH＝7。然后浓缩水层，并将残留物用反相HPLC纯化(CH3CN/水/0.1％TFA)，得到标题化合物，为浅黄色固体：1H NMR(MeO
Figure A200780012005D0301134050QIETU
Figure A200780012005D0294133254QIETU
4.16(s，2H)，4.18(s，2H)，6.68(d，J＝8 Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.28(d，J＝8 Hz，1H)，7.34(d，J＝4 Hz，1H)，7.56(d，J＝4 Hz，1H)；(M-1)-＝324.
实施例287
5-[2-羟基-4-(2H-吡唑-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03011
A.(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-甲醇
在-78℃，向1-苄氧基甲基-1H-吡唑(实施例279步骤A)(278mg，1.48mmol)的THF(4mL)溶液中滴加加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.60mL，1.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌20min，然后滴加加入3-苄氧基-4-硝基苯甲醛(实施例83步骤A)(315mg，1.23mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌30min，然后在EtOAc和NH4Cl水溶液之间分配。将有机相经MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质色谱分离，得到标题化合物，为浅棕色油状物：(M+1)＝446，(M+HCO2 -)＝490。
B.1-苄氧基甲基-5-[(3-苄氧基-4-硝基苯基)-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-甲基]-1H-吡唑
将(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-甲醇(392mg，0.881mmol)、TBSOTf(0.25mL，1.09mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.153mL，1.32mmol)在CH2Cl2中的混合物在RT搅拌2h。将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
C.2-苄氧基-4-[(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-苯基胺
标题化合物由1-苄氧基甲基-5-[(3-苄氧基-4-硝基苯基)-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-甲基]-1H-吡唑用类似于实施例246步骤B的方法制备。
D.5-[2-羟基-4-(2H-吡唑-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-[(2-苄氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-苯基胺用类似于实施例83步骤H-L的方法制备：(M+1)+＝309，(M-1)-＝307；1H NMR(CD3OD)δ 7.40(br s，1H)，7.23(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.63(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.24(s，2H)，3.82(s，2H)。
实施例288
5-(2-羟基-4-吡唑-1-基甲基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1H-吡唑
将吡唑(93mg，1.4mmol)、K2CO3(180mg，1.30mmol)和2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(实施例83步骤C)(193mg，0.599mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在RT搅拌1h。再加入吡唑(500mg，7.34mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)，并将混合物在RT再搅拌15h。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
B.2-苄氧基-4-吡唑-1-基甲基-苯基胺
标题化合物由1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-1H-吡唑用类似于实施例246步骤B的方法制备。
C.5-(2-羟基-4-吡唑-1-基甲基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-吡唑-1-基甲基-苯基胺用类似于实施例83步骤H-L的方法制备：(M+1)+＝309，(M-1)-＝307；1H NMR(CD3OD)δ 7.57(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.41(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.60(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.23(t，J＝4.0 Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.20(s，2H)。
实施例289
5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03031
A.1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
向3-三氟甲基-1H-吡唑(632mg，4.65mmol)和2-苄氧基-4-溴甲基-1-硝基苯(1.0g，3.1mmol)的DMF(8mL)溶液中，加入K2CO3(642mg，4.65mmol)，并将混合物在RT搅拌48h。将混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M+1)+＝378。
B.5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由1-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑用类似于实施例288步骤B和C的方法制备：1H NMR(DMS
Figure A200780012005D0304142508QIETU
4.03(s，2H)，5.30(s，2H)，6.69-7.73(m，3H)，7.39(d，J＝8 Hz，1H)，8.05(s，1H)，9.29(br，1H)；(M-1)-＝375.
实施例290
5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊酸
Figure A200780012005D03041
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和戊-4-烯酸用类似于实施例44的方法制备：(M-1)-＝327。
实施例291
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁烷-1-亚磺酸
Figure A200780012005D03042
A.乙酸4-苄基硫烷基丁基酯
向NaH(0.45g，60％在矿物油中，11.1mmol)的DMF(5mL)混悬液中，加入苄硫醇(1.43mL，11.03mmol)，将得到的黄色溶液在RT搅拌30min。将混合物冷却至0℃，然后滴加加入乙酸4-溴丁酯(2.2g，11.2mmol)(放热)。使混合物升至RT，并用1N HCl(35mL)淬灭。将混合物用MTBE萃取，将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用EtOAc/己烷(4:1)作洗脱剂，将残留物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物。
B.乙酸4-苯基甲磺酰基丁基酯
在0℃，向乙酸4-苄基硫烷基丁基酯(2.5g，10.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入mCPBA(5.0g，70％)，并将混合物在0℃搅拌1h。过滤沉淀，并蒸发滤液。将残留物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
C.4-苯基甲磺酰基丁-1-醇
向乙酸4-苯基甲磺酰基丁基酯(1.6g，5.93mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入NaOH(6.0ml，1.0N)，并将混合物在RT搅拌90min。在减压下除去MeOH，将水相用EtOAc萃取。用硫酸镁干燥有机溶液，并在减压下除去溶剂。将得到的固体用己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。
D.(4-碘丁烷-1-磺酰基甲基)-苯
向碘(1.2g，4.5mmol)、咪唑(0.34g，4.4mmol)和Ph3P(1.2g，4.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入4-苯基甲磺酰基丁-1-醇(0.99g，4.34mmol)，并将混合物在RT搅拌1h。过滤混合物，并蒸发滤液。将得到的油状物溶解在EtOAc中，并用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将得到的固体用乙醚洗涤，并将滤液蒸发，得到标题化合物，为白色固体。
E.5-[2-苄氧基-4-(4-苯基甲磺酰基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(4-碘丁烷-1-磺酰基甲基)-苯用类似于实施例57步骤B的方法制备。
F.5-[2-苄氧基-4-(4-苯基甲磺酰基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(4-苯基甲磺酰基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例57步骤C的方法制备。
G.4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁烷-1-亚磺酸
将5-[2-苄氧基-4-(4-苯基甲磺酰基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(450mg)、10％Pd/C(400mg)和KHCO3(1.6mL，0.52M)在EtOH(1mL)/水(10mL)中的混合物在1atm下氢化2h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用1N HCl处理，并用EtOAc萃取。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：(M-1)-＝347  1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.38-1.48(m，2H)1.49-1.58(m，J＝7.67，7.67，7.52，7.20 Hz，3H)1.79-1.85(m，2H)2.43(t，J＝7.45 Hz，2H)4.01(s，2H)6.56(dd，J＝8.08，1.77 Hz，1H)6.67(d，J＝1.77 Hz，1H)7.25(d，J＝8.08 Hz，1H).
实施例292
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈
A.4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丁腈
向4-溴丁腈(0.074mL，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入Rieke锌(0.9mmol)和催化量的NaI。将混合物在RT搅拌5h，然后加入P(邻甲苯基)3(22.8mg，15mol％)、Pd2(dba)3(13.7mg，3mol％)和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(272mg，0.5mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。将混合物在EtOAc和1N HCl之间分配，将有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-15％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈
向4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-丁腈(45.7mg，0.094mmol)的THF(4mL)溶液中，加入0.188mL的1M TBAF的THF溶液。将混合物在65℃搅拌1h，然后冷却至RT。将混合物倒入1N HCl中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-30％梯度的EtOH/水作洗脱剂，将残留物用反相Biotage纯化，得到标题化合物。
C.4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈
将4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈(30mg)的乙醇(30mL)溶液在10％Pd/C存在下、在1atm下氢化1h。通过硅藻土过滤将催化剂除去，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。通过加入1当量的KHCO3将其转化为钾盐：(M-1)-＝294。
实施例293
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁腈
Figure A200780012005D03081
A.(E)-4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-3-烯腈
将2-甲基-丁-3-烯腈(18mg，0.225mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg，0.113mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.023mmol)和三乙胺(11mg，0.107mmol)在THF(3mL)中的混合物置于微波瓶中，并在110℃加热10min。将混合物过滤，并浓缩滤液。将残留物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。
B.4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁腈
将(E)-4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-3-烯腈(10mg)和Pd(OH)2(1mg)在EtOAc/EtOH(3mL)中的混合物在1atm下氢化2h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用1N HCl洗涤，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝308；HPLC保留时间＝0.78min(方法A)。
实施例294
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁腈
A.甲苯-4-磺酸3-氰基-2，2-二甲基丙基酯
向甲苯-4-磺酸3-甲苯-4-磺酰氧基-2，2-二甲基丙基酯(5.0g，12.1mmol)的DMSO(15mL)溶液中，加入KCN(789mg，12.1mmol)。将混合物在80℃搅拌18h，然后冷却至RT。将混合物倒入水中，并用乙醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩滤液。将粗物质用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.4-碘-3，3-二甲基丁腈
向在微波瓶中的甲苯-4-磺酸3-氰基-2，2-二甲基丙基酯(132mg，0.494mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入NaI(150.1mg，1.0mmol)。将混合物在微波装置中150℃下加热10min。将溶液过滤并浓缩，得到标题化合物。
C.4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-3，3-二甲基丁腈
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和4-碘-3，3-二甲基丁腈用类似于实施例292步骤A的方法制备。
D.4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁腈
向PS-异氰酸酯树脂(100mg)的THF混悬液中，加入TBAF(1M的THF溶液，0.5mL)，并将混合物在RT搅拌2h。滤除树脂，并将TBAF溶液加至4-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯基}-3，3-二甲基丁腈(25mg，0.047mmol)的THF(5mL)溶液中。将混合物在RT搅拌18h，然后用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
E.4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基-丁腈
将4-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁腈(25mg)和Pd(OH)2(25mg)在EtOAc(5mL)中的混合物在1atm下氢化6h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝322。
实施例295
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
Figure A200780012005D03101
A.2-三甲基硅烷基乙基(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙酸酯
将溴乙酸2-三甲基硅烷基乙酯(J.Org.Chem.51，1537(1986)(13.72g，56.0mmol)、3-苄氧基-4-硝基苯酚(EP申请095121)(13.38g，55.9mmol)和碳酸钾(15.46g，112mmol)在DMF(40mL)中的混合物在RT搅拌18h。将混合物倒入EtOAc中，并用水萃取一次，用盐水萃取5次。将有机层干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为浅褐色液体：1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1 Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1 Hz，2H)，7.28(t，J＝7.1 Hz，1H)，6.60(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.1，2.5 Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(m，2H)，0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
B.2-三甲基硅烷基乙基(4-氨基-3-苄氧基苯氧基)乙酸酯
将2-三甲基硅烷基乙基(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙酸酯(5.0g)和5％Pt/C(500mg)在EtOAc(50mL)中的混合物在1atm下氢化3h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ 7.31(m，5H)，6.73(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.56(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.29(dd，J＝8.6，2.8 Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.45(s，2H)，4.94(m，2H)，0.98(m，2H)，0.00(s，9H)。
C.[3-苄氧基-4-(甲氧基羰基甲基氨基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
向2-三甲基硅烷基乙基(4-氨基-3-苄氧基苯氧基)乙酸酯(4.56g，12.2mmol)和碳酸钾(3.37g，24.4mmol)的DMF(25mL)混合物中，加入溴乙酸甲酯(1.87g，12.2mmol)。将混合物在60℃搅拌1h，然后冷却至RT。将其倒入水中，并用EtOAc萃取，将有机相用水(1×)、盐水(5×)洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
D.N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)-N-{[(叔丁氧羰基)氨基]磺酰基}甘氨酸甲酯
向冰冷的氯磺酰异氰酸酯(2.55g，18mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，滴加加入叔丁醇(1.33g，18mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使混合物升至RT，搅拌15min，然后再冷却至0℃。向其中滴加加入[3-苄氧基-4-(甲氧基羰基甲基氨基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯(5.35g，12mmol)和三乙胺(2.07g，20.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，并将混合物在RT搅拌2h。将混合物用水洗涤，并将有机相经NaSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用EtOAc/己烷(3:7)作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
E.N-(氨基磺酰基)-N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)甘氨酸甲酯
将N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)-N-{[(叔丁氧羰基)氨基]磺酰基}甘氨酸甲酯(50mg，0.08mmol)的HCl/二氧六环(3mL，4.0M)混合物在RT搅拌30min。在减压下除去溶剂，并加入水。将混合物用EtOAc萃取，将有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
F.[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
向N-(氨基磺酰基)-N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)甘氨酸甲酯的THF溶液中，滴加加入在THF中的叔丁醇钾(1.1当量)。将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
G.[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
将[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯的水溶液在1atm下、10％Pd/C存在下氢化48h。将催化剂通过硅藻土过滤，并蒸发滤液。将残留物用反相HPLC纯化，将含水的流份冻干，得到标题化合物，为白色粉末：(M-1)-＝401；HPLC保留时间＝1.24min.(方法A)
实施例296
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸
Figure A200780012005D03121
A.N-(氨基磺酰基)-N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)甘氨酸
将N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)-N-{[(叔丁氧羰基)氨基]磺酰基}甘氨酸甲酯(1.15g，1.84mmol)的20 mLTFA/二氯甲烷(1:1)溶液在RT搅拌30min。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在二氯甲烷中，并蒸发溶剂(4×)，得到标题化合物。
B.[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸
标题化合物由N-(氨基磺酰基)-N-(2-(苄氧基)-4-{2-氧代-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}苯基)甘氨酸用类似于实施例295步骤F和G的方法制备，并有如下修改：在步骤F中使用两当量叔丁醇钾：mp＝185-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.87(br s，1H)，7.22(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.43(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.8，2.8 Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.32(s，2H)；(M-1)-＝301.
实施例297
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮
Figure A200780012005D03131
A.3-(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮
将3-苄氧基-4-硝基苯酚(2.45g，10mmol)、3-溴-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮(2.4g，10mmol)和碳酸钾(3.1g，23mmol)在MeCN(10mL)中的混合物回流10h。一旦冷却，形成沉淀。将固体过滤，用水洗涤并从EtOAc中结晶，得到标题化合物：mp＝188-189℃。
B.3-(4-氨基-3-苄氧基苯氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮
将3-(3-苄氧基-4-硝基苯氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮(3.0g，7.4mmol)的50mL EtOAc/MeOH(1:1)溶液在1atm下、氧化铂存在下氢化2.5h。将催化剂过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.[2-苄氧基-4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸乙酯
将3-(4-氨基-3-苄氧基苯氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮(7.4mmol)和乙醛酸乙酯(1.44mL，7.4mmol)的THF(5mL)混合物在RT搅拌5h。将混合物用38mL EtOH/HOAc(9:1)稀释，然后加入NaCNBH3(0.91g，14mmol)，并继续搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物用水研磨。采用33-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将固体用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
D.3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮
标题化合物由[2-苄氧基-4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸乙酯用类似于实施例83步骤I、J和K的方法制备：(M-1)-＝492。
E.3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮
将3-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005D0313135630QIETU
-2-酮(244mg)的30mL EtOH/HOAc(2:1)溶液在1atm下、在Pd/C(100mg)存在下氢化4h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留的固体用乙醚研磨，得到标题化合物：(M-1)-＝402。
实施例298
5-(4-乙基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03151
标题化合物用类似于实施例55步骤K的方法通过还原5-(2-苄氧基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例262步骤A)制备：LC保留时间＝0.85(方法A)；(M-H)-＝255。
实施例299
5-(4-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03152
标题化合物用类似于实施例280步骤B的方法通过还原5-[2-苄氧基-4-((E)-己-1-烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例264步骤A)制备：(M-H)-＝311；HPLC保留时间＝1.33min(方法A)。
实施例300
5-(2-羟基-4-异丁基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03153
A.5-[2-苄氧基-4-(2-甲基丙烯基)-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.338mmol)和2，2-二甲基乙烯基硼酸(67mg，0.670mmol)、树脂结合的PPh3Pd(519mg，0.069mmol)和Na2CO3(0.338mL，2M)在DME(3mL)中的混合物在微波装置中、120℃下加热20min。将混合物通过硅藻土过滤，用MeCN洗涤，并浓缩。采用10-60％梯度的EtOH/H2O作洗脱剂，将残留物通过反相色谱法纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝371。
B.5-(2-羟基-4-异丁基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(2-甲基丙烯基)-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例61步骤F的方法制备：1H-NMR(MeOD)δ7.22(d，J＝8.08 Hz，1H)，6.62(d，J＝1.77 Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)，4.24(s，2H)，2.32(d，J＝7.07 Hz，2H)，1.75(m，1H)，0.85(s，3H)，0.83(s，3H)；(M-1)-＝283；HPLC保留时间＝1.08min(方法A)。
实施例301
5-[4-(3，3-二甲基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03161
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和3，3-二甲基丁-1-烯用类似于实施例300的方法制备：(M-1)-＝311；HPLC保留时间＝1.20min(方法A)。
实施例302
5-[2-羟基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-苄氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.088mL，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Rieke锌(0.9mmol)，并将混合物在RT搅拌5h，然后加入P(邻甲苯基)3(22.8mg，15mol％)、Pd2(dba)3(13.7mg，3mol％)和5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(272mg，0.5mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。将混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-15％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.5-[2-羟基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例292步骤B和C的方法制备，并有如下修改：在还原步骤中用Pd(OH)2作为催化剂：(M-1)-＝323。
实施例303
5-(4-环戊基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03181
A.5-(2-苄氧基-4-环戊基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向亚甲基环戊烷(246mg，3mmol)的THF(7.5mL)溶液中，加入9-BBN(7.5mL，0.5M的THF溶液，3mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。将5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg，0.45mmol)、3.38mL预先制备的硼烷溶液(0.675mmol)、树脂结合的PPh3Pd(100mg)和Na2CO3(0.9mL，2M)在DME(5mL)中的混合物在微波装置中、110℃下搅拌15min。将混合物过滤，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-(4-环戊基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-环戊基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的EtOH(2mL)/水(6mL)溶液在1atm下、10％Pd/C存在下氢化18h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物：(M-1)-＝309。HPLC保留时间：1.14min.(方法A)。
实施例304
5-(4-环己基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03182
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和碘甲基环己烷用类似于实施例57步骤B、C和D的方法制备：(M-1)-＝323.  1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.89(d，J＝11.37 Hz，2H)1.09-1.19(m，2H)1.14(d，J＝9.60 Hz，1H)1.44(dd，J＝14.78，3.66 Hz，1H)1.62(d，J＝10.86 Hz，5H)2.34(d，J＝7.07 Hz，2H)4.00(s，2H)6.54(dd，J＝7.96，1.89 Hz，1H)6.61(d，J＝1.77 Hz，1H)7.25(d，J＝8.08 Hz，1H)8.85(s，1H)
实施例305
5-{2-羟基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-{2-苄氧基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将1，3，5-三甲基-2-乙烯基苯(0.058mL，0.36mmol)、5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(80mg，0.18mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.09mmol)和三乙胺(0.13mL，0.9mmol)的乙腈(1.5mL)混合物在微波装置中、120℃下加热1h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.5-{2-羟基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-{2-苄氧基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和K2CO3(60mg)的EtOH(5mL)/水(7mL)溶液在1atm下、在10％Pd/C(50mg)存在下氢化10天。将催化剂过滤，并蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体：(M-1)-＝373。HPLC保留时间：1.45min(方法A)。
实施例306
5-[4-(2-氨基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03201
A.(2-羟基甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基苄醇(2.0g，8.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴加加入Boc2O(1.82g，8.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将混合物在RT搅拌48h，然后用0.15NHCl和水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
B.(2-碘甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向咪唑(404mg，5.94mmol)和三苯基膦(1.56g，5.94mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，分次加入碘(1.51g，5.94mmol)。当反应完全后，滴加加入(2-羟基甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并将混合物在RT搅拌75min。将混合物浓缩，并过滤不溶物质。将滤液蒸发，并采用25-50％梯度的MTBE/二氯甲烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
C.(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(2-碘甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于实施例57步骤B的方法制备。
D.5-[4-(2-氨基苄基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向(2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，2.73mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入TFA(5mL)，并将混合物在RT搅拌20min。在减压下除去溶剂，将二氯甲烷加至残留物中并蒸发(6×)，得到为其TFA盐的标题化合物。
E.5-[4-(2-氨基苄基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[4-(2-氨基苄基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例97步骤E的方法制备。
F.5-[4-(2-氨基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[4-(2-氨基苄基)-2-苄氧基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例62步骤D的方法制备。(M+1)+＝334。HPLC保留时间＝0.87min(方法B)。
实施例307
5-[2-羟基-4-(2-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03211
A.2-甲磺酰氧基苯甲酸甲酯
向水杨酸甲酯(3.04g，20mmol)的吡啶(25mL)溶液中，滴加加入甲磺酰氯(2.17g，19mmol)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机相依次用1N HCl、2N Na2CO3、1N HCl、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为固体。
B.甲磺酸2-羟基甲基苯酯
向2-甲磺酰氧基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)的THF(10mL)溶液中，分批加入LiBH4(375mg，17.2mmol)。将混合物在45℃加热2h，然后在60℃加热2h。将混合物用EtOAc和冰稀释，并加入1N HCl。分离有机相，并用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为固体。
C.甲磺酸2-碘甲基苯酯
标题化合物由甲磺酸2-羟基甲基苯酯用类似于实施例306步骤B的方法制备。
D.5-[2-羟基-4-(2-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和甲磺酸2-碘甲基苯酯用类似于实施例306步骤C-F的方法制备：(M-1)-＝333。HPLC保留时间＝1.04min(方法A)。
实施例308
5-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03231
A.2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
将2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(4.98g，30mmol)、4-甲氧基苄基氯(4.69g，30mmol)和K2CO3(4.55g，33mmol)在DMF(50mL)中的混合物在60℃搅拌48h。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
B.[2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苯基]-甲醇
向2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(7.32g，25.6mmol)的THF(20mL)溶液中，滴加加入LiAlH4溶液(26mL，1M的THF溶液)，并将混合物在RT搅拌1h。将混合物用THF(80mL)稀释，并在冰浴中冷却，然后滴加加入饱和硫酸钠溶液(1mL)。将混合物过滤，并将滤液经硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物。
C.2-碘甲基-1-(4-甲氧基苄氧基)-4-甲基苯
向咪唑(1.52g，22.32mmol)和三苯基膦(5.85g，22.32mmol)的二氯甲烷(30mL)/THF(15mL)溶液中，分批加入碘(5.67g，22.32mmol)，并将混合物在RT搅拌3h。向其中滴加加入[2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苯基]-甲醇(4.80g，18.6mmol)的THF(15mL)溶液，并将混合物在RT搅拌18h。浓缩混合物，并过滤不溶物质。将滤液蒸发，并采用0-75％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色油状物。
D.5-{2-苄氧基-4-[2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苄基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和2-碘甲基-1-(4-甲氧基苄氧基)-4-甲基苯用类似于实施例57步骤B的方法制备。
E.5-[2-苄氧基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-{2-苄氧基-4-[2-(4-甲氧基苄氧基)-5-甲基苄基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg)的10％TFA/二氯甲烷(1mL)溶液在RT搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
F.5-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例306步骤E和F的方法制备：(M-1)-＝347。HPLC保留时间＝0.94min(方法A)
实施例309
5-[4-(2-氨基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03241
A.2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-苄腈
将锌粉(240mg，3.69mmol)置于烧瓶中，并在真空下加热以除去痕量水。然后在氮气气氛下加入DMF(10mL)。加入二溴乙烷(0.03mL)，将混合物加热至沸腾。使混合物冷却至RT，并加入三甲基氯硅烷(0.03mL)。30min后，加入NaI(165mg，1.1mmol)，然后加入2-氰基苄基溴(216mg，1.1mmol)，并将混合物在RT搅拌30min。向该混合物中加入三-邻甲苯基膦(33.5mg)和Pd2(dba)3(20.2mg)，然后滴加加入5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(400mg，0.74mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物在RT搅拌18h，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用0.1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-10％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈
向2-{3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苄基}-苄腈(57mg，0.107mmol)的THF(10mL)溶液中，加入TBAF(0.16mL，1.5当量)，并将混合物在60℃搅拌2h。将混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-40％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
C.5-[4-(2-氨基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈的EtOH/水(1:1)溶液在1atm下、10％Pd/C存在下氢化40min。将催化剂过滤，蒸发溶剂，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例310
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03261
A.(2-甲氧基甲基苯基)-甲醇
在冰浴冷却下，向1，2-苯二甲醇(1.38g，10mmol)的DMF(10mL)溶液中，分次加入NaH(400mg，60％在矿物油中，10mmol)。将混合物在0℃搅拌15min，然后在RT搅拌30min。向其中滴加加入碘甲烷(1.45g，10.2mmol)，并将混合物在RT搅拌1h。加入冰、EtOAc和水，并将混合物用1N HCl酸化。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。
B.1-碘甲基-2-甲氧基甲基苯
向咪唑(338mg，4.98mmol)和三苯基膦(1.3g，4.98mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分次加入碘(1.26g，4.98mmol)。将混合物在RT搅拌45min，然后滴加加入(2-甲氧基甲基苯基)-甲醇(630mg，4.14mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，并继续搅拌3h。浓缩混合物并过滤不溶物质。将滤液蒸发，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
C.5-[2-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和1-碘甲基-2-甲氧基甲基苯用类似于实施例57步骤B的方法制备。
D.5-[2-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(375mg，0.679mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入CsF(361mg，2.37mmol)，并将混合物在65℃搅拌3h。将混合物用EtOAc和水稀释，然后用1N HCl酸化。将有机相用1N HCL、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为泡沫状物。
E.5-[2-羟基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-[2-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(270mg)的乙醇(5mL)溶液在5％Pd/C存在下、在1atm下氢化2h。通过硅藻土过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(M-1)-＝361。HPLC保留时间＝1.01min(方法A)。
实施例311
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙腈
Figure A200780012005D03271
A.(2-羟基甲基苯基)-乙腈
向2-氰基甲基苯甲酸甲酯(1.75g，10mmol)的THF(15mL)溶液中，加入LiBH4(660mg，30mmol)，并将混合物在RT搅拌3h。将混合物用MeOH淬灭，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.(2-碘甲基苯基)-乙腈
标题化合物由(2-羟基甲基苯基)-乙腈用类似于实施例308步骤C的方法制备。
C.{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙腈
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(2-碘甲基苯基)-乙腈用类似于实施例310步骤C、D和E的方法制备。(M-1)-＝356。HPLC保留时间＝0.93min(方法A)。
实施例312
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯
Figure A200780012005D03281
A.(2-羟基甲基苯基)-乙酸甲酯
在0℃，向2-甲氧基羰基甲基苯甲酸(1.84g，9.48mmol)(TetrahedronLett.39，8563(1998))的THF(20mL)溶液中，滴加加入硼烷·THF溶液(10.4mL，10.4mmol)，并将混合物在0℃搅拌4h。将混合物用MeOH淬灭，并蒸发溶剂。向残留物中加入EtOAc，并将混合物用盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。采用0-100％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物。
B.(2-碘甲基苯基)-乙酸甲酯
标题化合物由(2-羟基甲基苯基)-乙酸甲酯用类似于实施例308步骤C的方法制备。
C.{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(2-碘甲基苯基)-乙酸甲酯用类似于实施例310步骤C和D的方法制备。
D.{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯
标题化合物由{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯用类似于实施例310步骤E的方法制备。
实施例313
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸
Figure A200780012005D03291
向{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯的水/MeOH/MeCN(1:1:1)溶液中，加入KOH，并将混合物在60℃加热1h。将混合物冷却至RT，并用1N HCl酸化。将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(M-1)-＝375。HPLC保留时间＝0.63min(方法A)。
实施例314
N-乙基-2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺
A.{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸
向{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯(实施例512步骤C)的水/MeOH/MeCN(1:1:1)溶液中加入KOH，并将混合物在60℃加热1h。将混合物冷却至RT，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.2-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N-乙基乙酰胺
向{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸(40mg，0.86mmol)的DMSO(0.7mL)溶液中，加入HATU(49mg，0.129mmol)和二异丙基乙胺(0.045mL，0.256mmol)。将混合物搅拌5min，然后滴加加入乙胺(0.086mL，2M的THF溶液)。一旦反应完全后，将混合物用1NHCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
C.N-乙基-2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺
标题化合物由2-{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N-乙基乙酰胺用类似于实施例310步骤E的方法制备。
实施例315
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苄基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03311
标题化合物由{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸和4-甲基哌啶用类似于实施例314步骤B和C的方法制备。(M-1)-＝456。HPLC保留时间＝1.07min(方法A)。
实施例316
5-{2-羟基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-{2-苄氧基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向{2-[3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯(32mg，0.067mmol)的THF(4mL)溶液中，加入LiBH4(25mg，0.115mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。将混合物在冰浴中冷却，并用1N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为胶状物。
B.5-{2-羟基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-{2-苄氧基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(25mg)的EtOH(2mL)溶液中，加入KHCO3(0.102mL，0.516M)，并将混合物在1atm下、在10％Pd/C存在下氢化1h。将催化剂过滤，并蒸发滤液。将残留物溶于水中，并用乙醚洗涤。将水相冻干，得到标题化合物的钾盐：(M-1)-＝361。HPLC保留时间＝0.88min(方法A)。
实施例317
5-[2-羟基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03321
A.5-[2-苄氧基-4-(羟基吡啶-2-基-甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在-78℃，向3-苄氧基-4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基]-苯甲醛(实施例81步骤B)(75mg，0.17mmol)的无水THF(4mL)溶液中，滴加加入2-吡啶基溴化镁(0.25M在THF中，1.36mL，0.34mmol)。将反应物在-78℃搅拌1h，然后用饱和NH4Cl淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷，将粗物质通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物：(M-H)-＝526。
B.5-[2-苄氧基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-4-(羟基吡啶-2-基-甲基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(45mg，0.085mmol)的乙酸(2mL)溶液中，加入铁粉(24mg，0.43mmol)，并将混合物回流2h。将反应物用EtOAc稀释并过滤。在减压下除去溶剂，并采用0-50％梯度的EtOAc/己烷将粗物质通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物：(M+H)+＝524。
C.5-[2-苄氧基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例81步骤F的方法制备。
D.5-[2-羟基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-[2-苄氧基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用类似于实施例262步骤B的方法制备：LC保留时间＝0.77min(方法A)；(M+H)+＝334。
实施例318
5-(4-苯磺酰基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03331
A.2-苄氧基-4-硝基二苯基砜
将苯亚磺酸钠(2.0g，12.1mmol)和2-苄氧基-4-氟硝基苯(3.0g，12.1mmol)的(10mL)溶液在130℃加热18h。将混合物倒入EtOAc中，并用水(1×)、1N NaOH(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤。使有机层经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体：mp＝137-144℃；1H NMR(CDCl3)δ 7.84(m，3H)，7.70(d，J＝1.5 Hz，1H)，7.60(dt，J＝7.4，1.5 Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.40(m，5H)，5.31(s，2H)。
B.2-苄氧基-4-氨基二苯基砜
将2-苄氧基-4-硝基二苯基砜(1.55g，4.59mmol)和铟(2.11g，18.4mmol)在THF(30mL)中的混合物剧烈搅拌。小心地加入浓HCl(3.1mL)，并将混合物在RT搅拌3h。将混合物用水和乙醚稀释，并用50％NaOH碱化。将混合物离心，倒出上清液。将残留物用水(3×)和EtOAc处理，并再次离心。分离上清液，将其合并，并使有机层经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并采用己烷/EtOAc(65:35)作洗脱剂，将残留物用色谱法在Biotage 40M柱上纯化，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ 7.83(m，2H)，7.42(m，10H)，6.70(d，J＝7.8 Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.32(br s，2H)；(M+1)+＝340.
C.甲基(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基氨基)乙酸酯
将2-苄氧基-4-氨基二苯基砜(930mg，3.03mmol)、溴乙酸甲酯(1.14mL，12.1mmol)和碳酸钾(836mg，6.05mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃搅拌42h。将混合物倒入EtOAc中，并用水(1×)和盐水(5×)洗涤。使有机层经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。采用40-60％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物在Biotage 40M柱上色谱分离，得到标题化合物，为油状物：1H NMR(CDCl3)δ 7.82(m，2H)，7.43(m，10H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，5.36(brt，J＝5.5 Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.95(d，J＝6.1 Hz，2H)，3.78(s，3H)；(M+1)+＝411.
D.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)甘氨酸甲酯
在0℃，向氯磺酰基异氰酸酯(346mg，2.45mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，滴加加入叔丁醇(181mg，2.45mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将混合物在0-5℃搅拌30min。向其中滴加加入甲基(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基氨基)乙酸酯(620mg，1.63mmol)和三乙胺(281mg，278mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将混合物在RT搅拌4h。将混合物用水洗涤，并使有机层经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到油状物，采用CH2Cl2/EtOAc(95:5)作洗脱剂将其在Biotage40M柱上色谱分离，得到标题化合物，为油状物：1H NMR(CDCl3)δ 7.82(m，3H)，7.47(m，11H)，5.24(s，2H)，4.54(br s，2H)，3.67(s，3H)，1.41(s，9H)；(M-1)-＝589.
E.N-氨磺酰基-N-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)甘氨酸甲酯
将N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)甘氨酸甲酯(620mg，1.05mmol)的10mL TFA/CH2Cl2(1:1)溶液在RT搅拌30min。在减压下除去溶剂，并将残留物重新溶解在CH2Cl2中并漂洗(4×)。采用CH2Cl2/EtOAc(90:10)作洗脱剂，将残留的油状物在Biotage40M柱上色谱分，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.72(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.41(m，5H)，5.18(s，2H)，4.92(br s，2H)，4.32(s，2H)，3.87(s，3H)；MS(M-1)-＝489.
F.5-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
向N-氨磺酰基-N-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)甘氨酸甲酯(239mg，0.487mmol)的THF(2mL)溶液中，加入叔丁醇钾(0.487mL，1M的THF溶液)，并将混合物在RT搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将残留物用CH2Cl2研磨。在减压下从研磨物中除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中：(M-1)-＝457。
G.5-(4-苯磺酰基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向在冰/盐浴中冷却的5-(4-苯磺酰基-2-苄氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾的CH2Cl2(5mL)溶液中，滴加加入BBr3(4.8mL，1M的CH2Cl2溶液)。将混合物搅拌30min，然后用水淬灭，用碳酸钾碱化，并分离。将水层用乙醚洗涤，然后冻干，并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为无定形固体：mp＝126-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 10.89(brs，1H)，7.93(d，J＝7.0 Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，2H)，4.56(s，2H)；(M-1)-＝367.
实施例319
5-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03361
A.2-硝基-5-三氟甲基苯酚
在0℃，将3-三氟甲基苯酚(3.0mL，25mmol)的HOAc(10mL)溶液滴加加至65％硝酸(2.0mL，278mmol)的HOAc(10mL)溶液中，将混合物升至40℃，当反应完全时，将其冷却至RT，并在水和EtOAc之间分配。将有机层浓缩，并采用10％EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物色谱分离，得到标题化合物，为黄色油状物：(M-1)-＝206。
B.2-苄氧基-1-硝基-4-三氟甲基苯
将2-硝基-5-三氟甲基苯酚(730mg，3.5mmol)、苄基溴(0.42mL，3.5mmol)和碳酸钾(200mg)在DMF(10mL)中的混合物在RT搅拌48h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层浓缩，并采用5-20％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物色谱分离，得到标题化合物，为浅黄色固体。
C.2-苄氧基-4-三氟甲基苯基胺
向2-苄氧基-1-硝基-4-三氟甲基苯(1.0g，3.4mmol)的16mLHOAc/EtOH(1:3)溶液中，加入铁粉，并将混合物回流2h。将混合物冷却至RT，加入水，并将其用EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡红色油状物。
D.5-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-三氟甲基苯基胺用类似于实施例83步骤H-K的方法制备：1H NMR(CD3OD)δ 7.60(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.17(m，2H)，4.57(s，2H)；(M-1)-＝295.
实施例320
5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03371
A.2-苄氧基-4-甲氧基-1-硝基苯
将2-羟基-4-甲氧基-1-硝基苯(520mg，3.08mmol)、苄基溴(522mg，3.08mmol)和碳酸钾(637mg，4.61mmol)的DMF(3mL)混合物在65℃搅拌18h。将混合物倒入水中，将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。
B.2-苄氧基-4-甲氧基苯基胺
将2-苄氧基-4-甲氧基-1-硝基苯(700mg)的EtOAc(15mL)溶液在氧化铂(70mg)存在下、在20psi氢化1h。将催化剂过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物，为油状物。
C.5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-甲氧基苯基胺用类似于实施例83步骤H-K的方法制备；1H NMR(DMSO-d6)δ 10.03(s，宽，1H)，7.23(d，J＝8.67 Hz，1H)，6.50-6.40(m，2H)，4.40(s，2H)，3.71(s，3H).(M-1)-＝257.
实施例321
3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈
Figure A200780012005D03381
A.3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈
向5-(2-苄氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(108.4mg，0.243mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入在DMF(2mL)中的KHCO3(0.488mL，0.5M水溶液)、CuCN(19mg，0.212mmol)和树脂结合的PPh3Pd(10mol％)，并将混合物在微波装置中、在110℃加热20min。在减压下除去溶剂，并将残留物用反相MPLC纯化，得到标题化合物。
B.3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈
标题化合物由3-苄氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈用类似于实施例61步骤F的方法制备：(M-1)-＝252。
实施例322
5-(4-氯-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03391
A.2-苄氧基-4-氯苯甲酸苄酯
向4-氯-2-羟基苯甲酸(10.0g，57.9mmol)和K2CO3(20.8g，151mmol)的DMF(115mL)混悬液中，加入苄基溴(14.5mL，122mmol)，并将混合物在85℃搅拌7h。将混合物冷却至RT，并在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。
B.2-苄氧基-4-氯苯甲酸
向2-苄氧基-4-氯苯甲酸苄酯的EtOH(500mL)溶液中，加入1NNaOH(100mL)，并将混合物在60℃搅拌24h。将混合物冷却至RT，并用1N HCl酸化。将溶液体积减少至250mL，并将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
C.(2-苄氧基-4-氯苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-苄氧基-4-氯苯甲酸(12.9g，46.6mmol)、叔丁醇(17.5mL，186mmol)和三乙胺(7.79mL，55.9mmol)的甲苯(250mL)溶液中，加入DPPA(11.1mL，51.3mmol)，并将混合物在85℃搅拌3h，然后在65℃搅拌48h。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，并用1N HCl(3×150mL)、NaHCO3(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到棕色固体，将其用己烷研磨，得到标题化合物：(M-1)-＝332。
D.[(2-苄氧基-4-氯苯基)-叔丁氧羰基氨基]-乙酸甲酯
在0℃，向(2-苄氧基-4-氯苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.75g，44.2mmol)的DMF(150mL)溶液中，加入NaH(1.94g，60％在矿物油中，48.6mmol)，并将混合物在0℃搅拌10min。向其中加入溴乙酸甲酯(5.04mL，53mmol)，并将混合物在RT搅拌8h。将混合物倒入冰/水(150mL)中，并用EtOAc(700mL)萃取。将有机相用1N HCl(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并采用5-10％梯度的EtOAc/己烷作洗脱剂，将残留物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
E.(2-苄氧基-4-氯苯基氨基)-乙酸甲酯
将[(2-苄氧基-4-氯苯基)-叔丁氧羰基氨基]-乙酸甲酯(14.95g，36.8mmol)的180mL TFA/二氯甲烷(1:2)溶液在RT搅拌45min。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在EtOAc(500mL)中。向该溶液中加入二异丙基乙胺(13.11g)，将得到的沉淀过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。(M+1)＝306。
F.5-(2-苄氧基-4-氯苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物由(2-苄氧基-4-氯苯基氨基)-乙酸甲酯用类似于实施例83步骤I、J和K的方法制备：(M-1)-＝351。
G.5-(4-氯-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在0℃，向5-(2-苄氧基-4-氯苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(388mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加加入BBr3(1.65mL，1.0M二氯甲烷溶液，1.65mmol)，并将混合物在0℃搅拌30min。加入冰，并将有机相用1N HCl洗涤。将水相用二氯甲烷洗涤，将合并的有机层经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体：(M-1)-＝261。
实施例323
5-(4-氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03411
A.2-苄氧基-4-氟-1-硝基苯
向搅拌着的5-氟-2-硝基苯酚(1.57g，10mmol)和苄基溴(1.25mL，10.5mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入K2CO3(2.07g，15mmol)，并将混悬液在RT搅拌过夜。将反应物用水淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到产物，为淡黄色固体。
B.2-苄氧基-4-氟苯基胺
向搅拌着的2-苄氧基-4-氟-1-硝基苯(2.4g，10mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入SnCl2(9.45g，50mmol)，并将混悬液在RT搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物调至pH>8。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂得到产物，为红色油状物。
C.5-(4-氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物的钾盐由制备2-苄氧基-4-氟苯基胺用类似于实施例83步骤H-L的方法制备：1H NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，7.39-7.35(q，J＝6.82Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)，3.98(s，2H).MS(M-1)：245.
实施例324
5-(2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03421
标题化合物由2-苄氧基-4-甲基苯基胺用类似于实施例83步骤H-L的方法制备：1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.20(d，J＝8.09 Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.64(d，J＝8.09 Hz，1H)，5.70-4.54(s，宽，2H)，4.41(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(M-1)：241.
实施例325
5-(2-羟基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03422
A.2-苄氧基-6-甲基苯基胺
向搅拌着的1-苄氧基-3-甲基-2-硝基苯(5.0g，20.6mmol)的EtOAc(150mL)溶液中，加入SnCl2(23.2g，103mmol)，并将混悬液在80℃加热过夜。将混悬液过滤，并将滤液用饱和NaHCO3洗涤，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝10:1至5:1)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
B.2-苄氧基-4-溴-6-甲基-苯基胺
将2-苄氧基-6-甲基-苯基胺(3.4g，16mmol)的MeOH/AcOH(50mL/20mL)溶液冷却至0℃，然后滴加加入Br2(0.82mL，16mmol)的AcOH(10mL)溶液。加完后，将溶液在RT搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物用K2CO3水溶液调到pH>8。将混悬液用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝10:1至5:1)纯化，得到标题化合物，为红色固体。
C.5-(2-苄氧基-4-溴-6-甲基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物由2-苄氧基-4-溴-6-甲基-苯基胺用类似于实施例83步骤H-K的方法制备。
D.5-(2-苄氧基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
将5-(2-苄氧基-4-溴-6-甲基-苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(100mg，0.24mmol)、甲基硼酸(17.4mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)-树脂(50mg，50％w)和2N Na2CO3(0.48mL)在DME(5mL)中的混合物置于微波瓶中，并在微波辐射、140℃条件下加热1h。将混悬液过滤，并在减压下除去溶剂得到产物，为红色油状物。将其直接用于下一步骤。
E.5-(2-羟基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮用类似于实施例83步骤L的方法制备：1H NMR(DMSO-d6)：9.72(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.60(d，J＝1.26 Hz，1H)，6.54-6.53(d，J＝1.77 Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.80(s，2H)，2.26(s，3H).MS(M-1)：331.
实施例326
5-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03441
A.4，5-二氟-2-硝基苯酚
在氮气覆盖下，向3，4-二氟苯酚(1.56g，7.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入硫酸铵镍(2.0g，5.07mmol)，同时剧烈搅拌，随后加入硝酸(69％，0.770mL，7.69mmol)。然后将得到的非均质混合物在RT搅拌5-10min；此时观察到一亮橙色溶液，并伴随温和放热的气体生成(LC/MS指示形成单一产物)，然后将无水硫酸镁(～1g)加至反应混合物中，将其搅拌并过滤，得到橙色溶液。在减压下除去二氯甲烷，得到橙色固体残留物。(低熔点固体，贮存时升华)1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：10.61(s，1H)，8.01(m，1H)，7.00(m，1H)。
B.2-苄氧基-4，5-二氟硝基苯
向剧烈搅拌着的4，5-二氟-2-硝基苯酚(1g，5.71mmol)和无水碳酸钾(1.9g，14.28mmol)的丙酮(20mL)混合物中，加入苄基溴(750μl，6.28mmol)，并将黑色的非均匀混合物加热回流10h。或者直到根据LC/MS分析所有起始原料消耗完。然后将黑色混合物过滤，经硫酸镁干燥，并再次过滤，除去溶剂后，得到浅褐色晶状固体，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
C.2-苄氧基-4，5-二氟苯基胺
将2-苄氧基-4，5-二氟硝基苯(2.35g，8.86mmol)和10％铂炭(235mg)的乙酸乙酯(50mL)混合物在大气压下氢化6h。将催化剂通过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。采用90:10至50:50梯度的己烷/乙酸乙酯将残留物用硅胶色谱法在IscoCompanion上纯化，得到标题化合物。1H NMR(δ，CDCl3)：7.39(m，5H)，6.68(dd，1H，J＝11.6，7.3 Hz)，6.52(dd，1H，J＝11.6，7.8 Hz)，5.01(s，2H)，3.74(br s，2H).MS(M+1)：236.
D.5-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物的钾盐由制备2-苄氧基-4，5-二氟苯基胺用类似于实施例83步骤H-L的方法制备：1H NMR(δ，DMSO-d6)：7.42(dd，1H，J＝12.1，9.1Hz)，6.76(dd，1H，J＝12.4，8.1 Hz)，4.05(s，2H).MS(M-1)：368.
实施例327
5-(3，5-二氟-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03451
A.2，4-二氟-6-硝基苯酚
标题化合物用类似于实施例326步骤A的方法以2，4-二氟苯酚为起始原料制备，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
B.2-苄氧基-1，5-二氟-3-硝基苯
标题化合物用类似于实施例326步骤B的方法以2，4-二氟-6-硝基苯酚为起始原料制备：MS(M-H)-＝264。
C.2-苄氧基-3，5-二氟苯基胺
向2-苄氧基-1，5-二氟-3-硝基苯(2.60g，9.80mmol)的EtOH(20mL)/水(10mL)溶液中，加入锌(3.4g，49mmol)和氯化铵(1.0g，19.6mmol)，并将混合物在60℃加热2h。将混合物用EtOAc萃取，并在减压下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中，并将溶液用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
D.2-苄氧基-4-溴-3，5-二氟苯基胺
在0℃，向NBS(1.60g，9.01mmol)的二氯甲烷(20mL)混悬液中，加入2-苄氧基-3，5-二氟苯基胺(2.12g，9.01mmol)溶液，将混合物在0℃搅拌30min，然后在RT搅拌30min。将混合物用水洗涤，并在减压下蒸发除去溶剂。将残留物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物：MS(M-H)-＝313。
E.5-(2-苄氧基-4-溴-3，5-二氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物用类似于实施例83步骤H-K的方法以2-苄氧基-4-溴-3，5-二氟苯基胺为起始原料制备，在后处理期间将得到的钾盐用HCl水溶液中和，得到产物：MS(M-H)-＝432。
F.5-(2-苄氧基-3，5-二氟-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-溴-3，5-二氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5]噻二唑烷-3-酮和甲基硼酸用类似于实施例325步骤D的方法在150℃反应30min制备。
G.5-(3，5-二氟-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
标题化合物由5-(2-苄氧基-4-溴-3，5-二氟-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5]噻二唑烷-3-酮用类似于实施例83步骤L的方法制备：HPLC保留时间0.75min(方法A)，MS(M-H)-＝277。用1当量的KHCO3处理形成钾盐。
实施例328
5-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
Figure A200780012005D03471
标题化合物由2，4-二氟苯酚用类似于实施例326的方法制备：HPLC保留时间0.64min(方法A)，MS(M-H)-＝263。
实施例329
5-(2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
Figure A200780012005D03472
标题化合物由2-硝基苯酚用类似于实施例323的方法制备，所述方法有如下修改：还原步骤B在氧化铂存在下通过催化氢化进行：1H NMR(δ，DMSO-d6)：9.20(s，宽，1H)，7.40(dd，J＝8.09和1.47 Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.84(d，J＝8.09 Hz，1H)，6.75(t，1H)，4.06(s，2H).MS(M-H)-＝227.

Claims (55)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Q是：
i)-X；或
ii)-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中：
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
Z是-C(O)-O-；或
Z是-C(O)-；或
Z是-C(O)-NRα-亚烷基-或-C(O)-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或
Z是-CO-NRα-(CH2)n’-(CR8’R9’)p’-(CH2)m’-或-C(O)-NRα-(CH2)n’-(CR8’R9’)p’-(CH2)m’-O-，其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R8’和R9’相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或
Z是-NRα’-C(O)-或-NRα’-C(O)-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或者Rα’和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-C(O)-NH-NH-C(O)-O-；或
Z是-S(O)2-或-S(O)-；或
Z是-NRβ-S(O)2-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-；或
Z是-NRγ-C(O)-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或Rγ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-，其中Rτ是H或低级烷基；
X是氢、羟基、NH2、卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、-S(O)-OH、烷基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基或芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的；
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R2和R3相互独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
并且其中当X是芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p>1或是0，
当X是-O-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-S-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是-CH2-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或
当X是芳基，Z不存在且Y是-O-或Y是-S-时，n+m+p不是0，或
其中Q不能是-CH2-芳基、-S-芳基或-O-芳基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是氢。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-7或优选为0-5。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中
Y是氧；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；且
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基、-S(O)-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳氧基。
7.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
Z是-CO-O-；或
Z是-CO-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y是氧；或
Y是环丙基；或
Y不存在。
9.根据权利要求7或8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9相互独立地是氢、烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷基、芳基或烷基。
10.根据权利要求7-9中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基。
11.根据权利要求7-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
12.根据权利要求7-11中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-4。
13.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y是环丙基；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z不存在；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9相互独立地是氢、烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷基或烷基。
15.根据权利要求13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢、NH2、羟基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基。
16.根据权利要求13-15中任何一项的化合物，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
17.根据权利要求13-16中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-6或优选为0-4。
18.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z是-CO-NRα-亚烷基-或-CO-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或
Z是-CO-NRα-(CH2)n’-(CR8’R9’)p’-(CH2)m’-或-CO-NRα-(CH2)n’-(CR8’R9’)p’-(CH2)m’-O-，其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R8’和R9’相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或
Z是-NRα’-CO-或-NRα’-CO-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或Rα’和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-CO-NH-NH-CO-O-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在。
20.根据权利要求18或19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9相互独立地是氢、烷酰基氨基、芳烷基、芳基或烷基。
21.根据权利要求18-20中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳氧基。
22.根据权利要求18-21中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-3的整数；
m是零或1-3的整数；
p是零或1。
23.根据权利要求18-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-6或优选为0-4。
24.根据权利要求18-23中任何一项的化合物，其中
n’和m’相互独立地是零或1-6的整数，且
p’是零或整数1。
25.根据权利要求18-24中任何一项的化合物，其中p’+n’+m’是0-5，或是3-5。
26.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y不存在；
n和m相互独立地是零；
p是零；
Z不存在；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
27.根据权利要求26的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是卤素、氰基、三氟甲基、杂环基、杂芳基或芳基，或者
X是卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的低级烷基。
28.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z是-SO2-或-SO-；或
Z是-NRβ-SO2-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环，优选形成5、6或7元环；或
Z是-NH-SO2-NH-CO-O-；或
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
29.根据权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在。
30.根据权利要求28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8和R9相互独立地是氢、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂环基或氨基甲酰基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环。
31.根据权利要求28-30中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基。
32.根据权利要求28-31中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
33.根据权利要求28-32中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-7或优选为0-5。
34.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是零或是1或2的整数；或
Y是-C≡C-或者-C＝C-；或
Y不存在；
n和m相互独立地是零或1-8的整数；
R8和R9相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或
R8和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；
p是零或者选自1或2的整数；
Z是-NRγ-CO-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或Rγ和R9组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或
Z是-NRτ-CO-NH-SO2-，其中Rτ是H或低级烷基；
X是氢、羟基、NH2、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、-SO-OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、羧基、取代或未取代的酯化的羧基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷硫基或者取代或未取代的芳硫基。
35.根据权利要求34的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在。
36.据权利要求34或35的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9相互独立地是氢。
37.根据权利要求34-36中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基。
38.根据权利要求34-37中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是零或1-4的整数；
m是零或1-4的整数；
p是零或1。
39.根据权利要求34-38中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m+n+p为0-7或优选为0-5。
40.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N-甲基苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-N-甲基苯甲酰胺
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苄腈
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苄腈
5-(2-羟基-4-苯乙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-五氟苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-对甲苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(4-辛基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-联苯-4-基-乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，5-二甲基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
乙酸4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯酯
5-{2-羟基-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-吡啶-4-基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-萘乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-喹啉-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(4，6-二氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-乙基]-2-羟基-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2-氨基苯基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基丙酸乙酯
5-[2-羟基-4-(1-甲基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-甲氧基-2-苯基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-噻唑-5-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-[1，2，4]三唑-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-甲基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-丙基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-苯乙基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(4-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
5-[4-(3-氨基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1，1-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
5-(2-羟基-4-哌啶-3-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
4-氟-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-异丁酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺
金刚烷-1-甲酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
4-氟-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯甲酰胺
-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-丙酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-异丁酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-丙酰胺
金刚烷-1-甲酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
5-[2-羟基-4-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮
6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-2-酮
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-2-酮
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
(S)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[c]氮杂
Figure A200780012005C0020134651QIETU
-1-酮
(R)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005C0020134659QIETU
-1-酮
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
Figure A200780012005C0020134709QIETU
-3-酮
1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure A200780012005C0020134720QIETU
-2-酮
7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005C0020090229QIETU
-5-酮
(S)-7-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6，7-二氢-二苯并[c，e]氮杂
Figure A200780012005C0020134731QIETU
-5-酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-萘并[1，8-cd]氮杂
Figure A200780012005C0020134738QIETU
-1-酮
5-{4-[2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-乙酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-邻氨甲酰苯甲酸
2-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N′-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-肼甲酸叔丁酯
N-丁基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
N-己基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基丁基)-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(5-苯基戊基)-丙酰胺
N-(2-羟基苯基)-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-苯基丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-邻甲苯基-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-异丙基-丙酰胺
2-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-甲基丙酸
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲酯
2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯氧基丁基)-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(2-三氟甲基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-丁基]-丙酰胺
N-[4-(2，3-二甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-乙酰基-3-甲氧基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺2-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6，N，N-三甲基苯甲酰胺
2-氟-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
2-羟基-6-(4-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-苯甲酸
N-[4-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(2-氰基-3-羟基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲烷亚磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
N-[4-(3-羟基-2-甲磺酰基苯氧基)-丁基]-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰胺
2-(4-{2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
2-(4-{(S)-2-乙酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙酸叔丁酯
(1R＊，2R＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯磺酰胺
N-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基甲磺酰胺
C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
丁烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
丙烷-2-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
辛烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
4-氟-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
3，4-二氯-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
3-(4-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯基)-丙酸
2-羟基-5-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸
萘-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
2-萘-1-基-乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-C-苯基甲磺酰胺
C-(4-氟苯基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-异丙基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4)-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-三氟甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-4-三氟甲氧基苯磺酰胺
C-(3-氨基苯基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺
2-羟基-5-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基氨磺酰基}-苯甲酸
3-氨基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
4-氨基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3，5-二甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-二甲基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
4-叔丁基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
4-(1，1-二甲基丙基)-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺酰胺
联苯-4-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基-苯基]-丙基}-2-苯氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3-苯氧基苯磺酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺酰胺
2，2-二苯基乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
C-(2-氨基苯基)-N{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
萘-1-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
C-环己基-N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺
2-萘-1-基-乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
2-苯基-2-(2-三氟甲基苯基)-乙磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
2-氧代-2H-色烯-6-磺酸{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-酰胺
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基丙基}-N-异丙基苯磺酰胺
N-(1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-环丙基)-苯磺酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺
乙磺酸{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
N-{(S)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
N-{(R)-1-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-C-苯基甲磺酰胺
N-{4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁基}-甲磺酰胺
N-{5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊基}-甲磺酰胺
5-[2-羟基-4-(1-甲磺酰基哌啶-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((S)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((R)-1-苯磺酰基哌啶-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基吡咯烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1-苯磺酰基氮杂环庚烷-2-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-((R)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-((R)-2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基]-乙基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-苯基甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-3-基)-乙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2S)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1S，2R)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-甲磺酰胺
乙磺酸{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-酰胺N-{(1R＊，2S＊)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-环己基}-苯磺酰胺
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-戊基丙酰胺
(S)-2-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-N-(4-苯基丁基)-丙酰胺
N-{(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
[({2-[4-(1，1-二氧桥-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苯基]乙基}氨基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
1-环己基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-苯基-脲
1-乙基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-金刚烷-1-基-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
苯磺酰基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
1-(2-羟基乙基)-3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲
3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-1，1-双-(2-甲氧基乙基)-脲
吗啉-4-甲酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺
4-(3-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-3-苯基-脲
1-环己基-3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-脲
1-金刚烷-1-基-3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-脲
3-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-哌啶-1-甲酸乙基酰胺
5-(2-羟基-4-甲磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙磺酰基甲基-2-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯磺酰基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲烷亚磺酰基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙烷亚磺酰基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲基硫烷基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-乙基硫烷基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-异丙基硫烷基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯磺酰基乙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(4-苯磺酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙-1-炔基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{4-[3-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)-丙基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代戊基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯甲酰基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苯甲酰基戊基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-氧代-2，3-二苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苄基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-氧代-茚满-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-氧代-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(羟基苯基甲基)-丁基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(羟基苯基甲基)-戊基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-苄基-3-羟基-3-苯基丙基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2，2-二甲基-3-苯基丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-羟基茚满-2-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基-2-甲氧基-3-苯基-丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-羟基乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-羟基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(1-羟基环己基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-苯基丁基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(3-羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
[3’-羟基-4’-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸
5，5’-(3，3’-二羟基联苯-4-基)-1，1，1’，1’-四氧代-1，1’，2，2’，5，5’-二噻二唑烷-3，3’-酮
5-(4-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻吩-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯并呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-5-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-噻唑-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2H-吡唑-3-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-吡唑-1-基甲基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊酸
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁烷-1-亚磺酸
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁腈
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁腈
4-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁腈
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸2-三甲基硅烷基乙基酯
[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-乙酸
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A200780012005C0020090229QIETU
-2-酮
5-(4-乙基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-异丁基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(3，3-二甲基丁基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(3，3，3-三氟丙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-环戊基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-环己基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-氨基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[4-(2-氨基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙腈
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸甲酯
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酸
N-乙基-2-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺
5-(2-羟基-4-{2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苄基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-{2-羟基-4-[2-(2-羟基乙基)-苄基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-4-(吡啶-2-羰基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-苯磺酰基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄腈
5-(4-氯-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(4-氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(2-羟基-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
5-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮和
5-(3，5-二氟-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
41.抑制PTPase活性的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求40的化合物给药至有其需要的哺乳动物。
42.治疗由PTPase活性介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求40的化合物给药至有其需要的哺乳动物。
43.根据权利要求42的方法，该方法包括将治疗有效量的组合给药，该组合是所述化合物和抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
44.治疗哺乳动物的由PTP-1B活性介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求40的化合物给药至有其需要的哺乳动物。
45.调节哺乳动物的葡萄糖水平的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求40的化合物给药至有其需要的哺乳动物。
46.治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大血管和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病、感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求40的化合物给药至有其需要的哺乳动物。
47.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-40中任何一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
48.根据权利要求47的药物组合物，其用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大血管和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病、感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
49.药物组合物，该药物组合物共同包含治疗有效量的权利要求1-40中任何一项的化合物以及抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。
50.根据权利要求49的药物组合物，其用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大血管和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病、感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
51.根据权利要求49或50的药物组合物，其用作药物。
52.根据权利要求49或50的药物组合物在制备治疗由PTPase活性介导的疾病的药物中的用途。
53.根据权利要求1-40中任何一项的化合物在制备治疗由PTPase活性介导的疾病的药物组合物中的用途。
54.根据权利要求52或53的用途，其中由PTPase活性介导的疾病选自胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大血管和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病、感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。
55.根据权利要求1-40中任何一项的化合物，其用作药物。
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