JPH05194444A - ２置換サッカリン誘導体タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

２置換サッカリン誘導体タンパク質分解酵素阻害剤

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JPH05194444A
JPH05194444A JP4305295A JP30529592A JPH05194444A JP H05194444 A JPH05194444 A JP H05194444A JP 4305295 A JP4305295 A JP 4305295A JP 30529592 A JP30529592 A JP 30529592A JP H05194444 A JPH05194444 A JP H05194444A
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ウォーラン ボーズ ニール
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Dennis J Hlasta
ジョン ラスタ デニス
Ranjit C Desai
チマンラル デサイ ランジット
Chakrapani Subramanyam
サブラマンヤム チャクラパニ
Lee H Latimer
ハミルトン ラティマー リー
Eric P Lodge
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次式 【化１】 （上式中、Ｌは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−もしくは−
ＳＯ2 −であり、ｍ及びｎは、各々独立して０もしくは
１であり、Ｒ1 は、ハロ、低級アルカノイル、１−オキ
ソフェナレニル、フェニルもしくは置換フェニル、ヘテ
ロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリル、又はＬが
−Ｏ−でありかつｎが１である場合にシクロヘプタトリ
エノン−２−イル、又はＬが−Ｓ−でありかつｎが１で
ある場合にシアノもしくは低級アルコキシチオカルボニ
ル、又はＬが−ＳＯ2 −でありかつｎが１である場合に
低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、Ｒ2
は、水素、低級アルコキシカルボニル、フェニルもしく
はフェニルチオであり、そしてＲ3 及びＲ4 は、各々水
素もしくは各種の置換基である）で示される新規２−置
換サッカリン類及び製造方法並びに薬用組成物及びそれ
らの使用方法を開示する。 【効果】 タンパク質分解酵素の酵素活性を阻害する本
発明の新規２−置換サッカリン類は、変性疾患の治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害する新規２−置換サッカリン誘導体類、
同様の物質を含有する組成物類、変性疾患の治療におけ
るそれらの使用方法及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】非毒性試薬によるタンパク質分解酵素の
阻害は、タンパク質分解が実質的な要因である変性疾
患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎及び膵炎の治療に
有用である。プロテアーゼ阻害剤類は、生物医学的研究
に幅広く利用される。セリンプロテアーゼ類は、タンパ
ク質分解酵素の最も広範に分類されたクラスである。或
るセリンプロテアーゼ類は、それらの基質特異性に基づ
いてキモトリプシン様もしくはエラスターゼ様として特
徴づけられる。通常、キモトリプシン及びキモトリプシ
ン様酵素は、カルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＴ
ｒｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ又は芳香族もし
くは巨大アルキル側鎖を含有する別のアミノ酸残基であ
る側で、タンパク質におけるペプチド結合を開裂する。
通常エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素は、結合のカ
ルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＡｌａ，Ｖａｌ，
Ｓｅｒ，Ｌｅｕ又は別の同様の小さなアミノ酸である側
で、ペプチド結合を開裂する。キモトリプシン様及びエ
ラスターゼ様の両酵素が、高等生物中の白血球、肥満細
胞及び膵液に見い出され、そして多種多様な細菌、酵母
及び寄生体により分泌される。
【０００３】数クラスの化合物類が、セリンプロテアー
ゼ阻害剤であることが既知である。例えば、Ｐｏｗｅｒ
ｓ，米国特許第４，６５９，８５５号明細書は、エラス
ターゼ阻害剤として有用なアリールスルホニルフッ素化
物誘導体類を開示している。Ｄｏｈｅｒｔｙ他、米国特
許第４，５４７，３７１号及び第４，６２３，６４５号
明細書は、それぞれ、炎症性状態、特に関節炎及び気腫
の治療に有用な、有効なエラスターゼ阻害剤であると述
べられているセファロスポリンスルホン類及びスルホキ
シド類を開示する。
【０００４】Ｔｅｓｈｉｍａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５７（９），５０８５〜５０９１（１９８２）
は、４−ニトロフェニルエステル類及びＮ−トリフルオ
ロアセチルアントラニレート類、２−置換−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン類、２−置換−４−キ
ナゾリノン類並びに２−置換−４−クロロキナゾリン類
を用いたセリプロテアーゼ類（ヒト白血球エラスター
ゼ、豚膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ及びウシキモト
リプシンＡα）における研究の結果を報告する。
【０００５】Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９７５）は、巨
大分子、例えば酵素への阻害剤のバインディングの研究
に対する速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ）アプローチ及び阻
害定数、反応速度並びに結合及び未結合酵素濃度の測定
方法を提案する。
【０００６】或る２置換サッカリン誘導体類は、プロテ
アーゼ型酵素阻害活性を有することが既知である。例え
ば、Ｍｕｌｖｅｙ，米国特許第４，１９５，０２３号明
細書は、Ｒ1 −２−Ｒ2 ＣＯ−１，２−ベンゾイソチア
ゾール−３−オン類（式中、Ｒ1 は、それらのベンゼノ
イド環におけるハロゲン、アルコキシ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、ニトロもしくは水素であり、そしてＲ2 は、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ハロフェニル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリ
ールである）及びＲ 1 −２−Ａ−ＣＯ−サッカリン（式
中、Ｒ1 は、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン
類におけるベンゼノイド環置換基と同義であり、そして
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、フルオロフェニル、ヘテロアリールもしくは置換
ヘテロアリールである）を開示する。これらの化合物
は、エラスターゼ阻害活性を有し、かつ気腫の治療に有
用であると言及されている。
【０００７】Ｊｏｎｅｓ他、米国特許第４，２７６，２
９８号明細書は、２−Ｒ−１，２−ベンゾイソチアゾリ
ノン−１，１−ジオキシド類（式中、Ｒは、フルオロ、
ジニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモ
イル、アルキルアシルアミノ、アルキルスルホニル、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル及びトリフルオロメチルスルフィニルで置換さ
れたフェニル、もしくはまた、ピリジルがモノニトロ置
換されうることを除いてＲがフェニルである場合のＲと
同様に置換されたピリジルである）を開示する。これら
の化合物は、プロテアーゼ酵素阻害活性、特にエラスタ
ーゼ阻害活性を有し、そして気腫、リウマチ様関節炎
「及び別の炎症性疾患」の治療に有用であると言及され
ている。
【０００８】Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４，
２０４８〜２０５８（１９８５）は、４種のキモトリプ
シン様酵素、カテプシンＧ、ラット肥満細胞プロテアー
ゼＩ及びII、ヒト皮膚キマーゼ及びキモトリプシンＡα
の、Ｎ−フロイルサッカリン及びＮ−（２，４−ジシア
ノフェニル）サッカリンによる阻害の研究を開示する。
【０００９】Ｓｖｏｂｏｄａ他、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５１，１１３３−１１
３９（１９８６）は、２Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３−オン−２−アセテート−１，１−ジオキシド
エステルの分子内ディックマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）
縮合により、４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシレートの製造を開示する。
【００１０】Ｃｈｅｎ、米国特許第４，２６３，３９３
号明細書、Ｒｅｃｚｅｋ他、米国特許第４，３５０，７
５２号及び同第４，３６３，８６５号明細書並びにＶａ
ｎｍｅｔｅｒ他、米国特許第４，４１０，６１８号明細
書は、写真試薬（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５
０，７５２号明細書及びＶａｎｍｅｔｅｒ他）、写真色
素（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号明
細書）並びに「写真要素及びフィルム単位」（Ｃｈｅ
ｎ）に関し、そしてこのような適用に有用な各種２−置
換サッカリン類、例えば、Ｃｈｅｎによる２−アロイル
メチルサッカリン類、「イミドメチルブロッキッング」
基にヘテロ原子を介して結合した「写真試薬」（Ｒｅｃ
ｚｅｋ、米国特許第４，３５０，７５２号明細書）、
１，１−アルキレン基を介してイミドの窒素原子に結合
した「キャリヤー拡散性写真色素類」（Ｒｅｃｚｅｋ、
米国特許第４，３６３，８６５号明細書）並びに「ブロ
ックト写真試薬」として記載されかつ「ヘテロ原子を含
有する有機写真試薬の残基」を有し「それを介してブロ
ッキング基に結合された」Ｎ−アシルメチルイミド類
（Ｖａｎｍｅｔｅｒ）が開示される。特にＲｅｃｚｅ
ｋ、米国特許第４，３５０，７５２号明細書は、「化合
物２８」として２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）サッカリンを開示し、そして
特にＶａｎｍｅｔｅｒは、メチレン官能基においてアロ
イルもしくはｔ−ブチルカルボニル基で置換された数多
くの２−（１−Ｒ′−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）サッカリン類を開示する。
【００１１】Ｆｒｅｅｄ、米国特許第３，３１４，９６
０号明細書は、鎮静剤として有用であると記載された２
−（１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンゾイソチア
ゾール−２−イル）グルタルイミド類を開示する。
【００１２】特開昭４７−００４１９号公報は、イネい
もち病、イネ紋枯病、イネごま葉枯病及びイネ白葉枯病
に対して強力な活性を有すると記載された数多くの２−
ＲＺ−メチルサッカリン類を開示する（上式中、ＲＺ
は、低級アルコキシ、ブトキシエトキシ、エチルチオエ
トキシ、ジ低級アルキルアミノエトキシ、エチルチオ、
２−クロロエトキシ、１−（２−プロペニルオキシ）、
１−（２−プロペニルオキシ）、２−サッカリニルメト
キシ、フェノキシ（又は塩素、メチル、ニトロもしくは
メチルチオにより置換されたフェノキシ）、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、ベンジルチオ（もしくはクロ
ロベンジルチオ）、アセトキシ、ジクロロアセトキシ、
ベンゾイルオキシ（又は塩素もしくはニトロにより置換
されたベンゾイルオキシ）、アセチルチオ、ジクロロア
セチルオキシ、クロロベンゾイルチオ、メチルもしくは
エチルカルバミルオキシ、ジメチルカルバミルオキシ、
フェニルカルバミルオキシ、エチルカルバミルチオ、フ
ェニルカルバミルチオ、ジメチルチオイルカルバモチオ
イル、エチルチオチオイルチオ、エトキシカルボニルチ
オ、エトキシチオイルチオ及びエチルチオカルボニルチ
オである）。
【００１３】２−クロロメチルサッカリンは、殺虫剤と
して有用なＮ−メチルサッカリンｄｌ−トランス−クリ
サントメート（菊酸エステル）の製造の際の中間体とし
てフランス特許第１，４５１，４１７号明細書に開示さ
れ、そしてＬｏ、米国特許第３，００２，８８４号明細
書は、殺真菌剤として有用な２−クロロ、２−ブロモ及
び２−ヨードメチルサッカリン類を開示する。
【００１４】
【発明の要約】１９９０年１１月１５日に発行されたＤ
ｕｎｌａｐ他、ＰＣＴ出願ＷＯ９０／１３５４９は、次
式で示されるタンパク質分解酵素阻害剤として有用なサ
ッカリン誘導体を記載する。
【００１５】
【化２】
【００１６】上式中、Ｌは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−
もしくは−ＳＯ2 −であり、ｍ及びｎは、各々独立して
０もしくは１であり、Ｒ1 は、ハロゲン、低級アルカノ
イル、１−オキソフェナレニル、フェニル（又はハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノで置
換されたフェニル）もしくは１Ｈ−（５−テトラゾリ
ル）、５−オキソ−１−テトラゾリル、５−チオキソ−
１−テトラゾリル（本明細書で後に定義されるＲ2 が、
フェニルチオ以外のものである場合）、ピリミジニル、
２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
フタルイミジル、２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−チオ
キソ−３−（１，２，４−チアジアゾリル）、４−（５
−オキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、４−（５−
チオキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、３−（１，
２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾ
リル）、（１，２，３−トリアゾリル）、２−イミダゾ
リルもしくは３−（１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジニル）より選ばれるヘテロサイクリル、又は
いずれか利用可能な窒素原子において、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、２−，３−
もしくは４−ピリジニル、カルボキシ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノカルボニ
ル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級ア
ルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキ
ル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アル
キル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、４−モルホ
リニル低級アルキル、１−ピペリジニル低級アルキル、
１−ピロリジニル低級アルキルもしくはフェニル（又は
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
低級アルカナミド、Ｎ−低級アルキル低級アルカナミ
ド、カルボキシ低級アルカナミド、カルボキシ、カルボ
低級アルコキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンで置
換されたフェニル）で置換されたこのようなヘテロサイ
クリル基、あるいはいずれか利用可能な炭素原子におい
てニトロ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチ
オ、低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキルチオ、４−モルホリニル低級ア
ルキルチオ、１−ピペリジニル低級アルキルチオ、１−
ピロリジニル低級アルキルチオ、カルボ低級アルコキシ
もしくはフェニル（又はアミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカナミド、Ｎ−低級ア
ルキル低級アルカナミド、低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはハロゲンで置換されたフェニル）で置換され
たこのようなヘテロサイクリル基であり、Ｒ2 は、水
素、カルボ低級アルコキシ、フェニルもしくはフェニル
チオであり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、第一級もしくは
第二級低級アルキル、低級アルコキシ、カルボ低級アル
コキシ、フェニル、フルオロ低級アルキル、低級アルケ
ニルもしくはシアノであり、Ｒ4 は、水素、又はハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカナミド、フェ
ニル低級アルカナミド、ジフェニル低級アルカナミド、
低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフルオロ低級アル
キルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、低級アルキ
ル、ポリハロ低級アルキル、シクロアルキル、ポリハロ
低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミノメチル、低
級アルキルスルホニル、ポリハロ低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル及び低級
アルコキシポリ低級アルキレンオキシより選ばれる１〜
２個の置換基であり、上式中、ＣＨＲ2 −基は、常に、
先に定義されたＬ部分のヘテロ原子に付加されるかある
いはＲ1 部分のヘテロ原子に付加され、（ｉ）ｍ及びｎ
が０でありかつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がすべて水素である
場合には、Ｒ1 がハロゲンであることはできず、（ii）
ｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ−でありかつＲ
2 ，Ｒ3 及びＲ 4 が各々水素である場合には、Ｒ1 が１
−フェニル−１Ｈ−（５−テトラゾリル）であることは
できず、（iii ）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−
Ｏ−もしくは−Ｓ−でありかつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がす
べて水素である場合には、Ｒ1 が低級アルカノイルであ
ることはできず、（iv）ｍが０であり、ｎが１であり、
Ｌが−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＳＯ−でありかつＲ2 ，
Ｒ3 及びＲ4 がすべて水素である場合か、又はｍが０で
あり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ−であり、Ｒ2 及びＲ4
がすべて水素でありかつＲ3 がハロゲンである場合か、
又はｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−ＳＯ−もしく
は−ＳＯ2 −であり、Ｒ2 がカルボ低級アルコキシであ
りかつＲ3 及びＲ4 が両者とも水素である場合には、Ｒ
1 はフェニルもしくは置換フェニルであることはできな
いことを条件とする。
【００１７】
【具体的な態様】物質態様の組成物では、本発明は、プ
ロテアーゼ酵素阻害活性を有しかつ変性疾患の治療に有
用である２−置換サッカリン誘導体類に関する。組成物
態様では、本発明は、薬用キャリヤー及び有効タンパク
質分解酵素阻害量の２−置換サッカリン誘導体を含んで
成る変性疾患の治療用組成物に関する。
【００１８】方法態様では、本発明は、このような治療
を必要とする患者に有効タンパク質分解酵素阻害量の上
記２−置換サッカリンを含有する薬剤を投与することを
含んで成る、変性疾患の治療における上記２−置換サッ
カリン類の使用方法に関する。
【００１９】方法態様では、本発明は、酸受容体の存在
下、２−ハロメチルサッカリンをＬｎＲ1 部分のアルカ
リ金属塩もしくはＬｎＲ1 部分と反応させる工程を含ん
で成る、上記２−サッカリン誘導体類の製造方法に関す
る。
【００２０】更なる方法態様では、本発明は、２−未置
換サッカリンのアルカリ金属もしくはタリウム（Ｉ）塩
を、ハロ−ＣＨＲ2 −ＬｎＲ1 部分と反応せしめて所望
の生成物を得る工程、又はそれを３−クロロ−３−（フ
ェニルチオ）プロピル−ＬｎＲ1 種と反応せしめ、続い
て過酸で生成物を酸化せしめて２−〔１−（フェニルス
ルフィニル）プロピル−ＬｎＲ1 〕サッカリンを得、そ
して後者を加熱せしめて２−〔１−（２−プロペニル）
−ＬｎＲ1 〕サッカリンを得る工程を含んで成る、上記
２−サッカリン誘導体類の製造方法に関する。
【００２１】更なる方法態様では、本発明は、不活性有
機溶剤下２−第一級低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルベンズアミドを低級アルキルリチウムと反応せしめ
る工程、得られたリチウム塩を低級アルキルハロゲン化
物と反応せしめる工程、得られた２−第一級もしくは第
二級低級アルキル−Ｒ4 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベン
ズアミドを低級アルキルリチウムと反応せしめる工程、
得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応せしめ続いて塩
基の存在下ヒドロキシアミンスルホン酸と反応せしめる
工程、並びに酸媒体中で生成物を加熱せしめる工程を含
んで成る、対応する２−サッカリン誘導体類の製造にお
ける中間体として有用な４−第一級もしくは第二級低級
アルキル−Ｒ4 −２−未置換サッカリン類の製造方法に
関する。より詳細には、本発明は、次式で示される２−
置換サッカリン誘導体類に関する。
【００２２】
【化３】
【００２３】上式中、Ｌは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−
もしくは−ＳＯ2 −であり、ｍ及びｎは、各々独立して
０もしくは１であり、Ｒ1 は、ハロゲン、低級アルカノ
イル、１−オキソフェナレニル、フェニル（又はハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノで置
換されたフェニル）もしくは１Ｈ−（５−テトラゾリ
ル）、５−オキソ−１−テトラゾリル、５−チオキソ−
１−テトラゾリル（本明細書で後に定義されるＲ2 が、
フェニルチオ以外のものである場合）、ピリミジニル、
２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
フタルイミジル、２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−チオ
キソ−３−（１，２，４−チアジアゾリル）、４−（５
−オキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、４−（５−
チオキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、３−（１，
２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾ
リル）、（１，２，３−トリアゾリル）、２−イミダゾ
リルもしくは３−（１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジニル）より選ばれるヘテロサイクリル、又は
いずれか利用可能な窒素原子において、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、２−，３−
もしくは４−ピリジニル、カルボキシ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノカルボニ
ル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級ア
ルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキ
ル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アル
キル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、４−モルホ
リニル低級アルキル、１−ピペリジニル低級アルキル、
１−ピロリジニル低級アルキルもしくはフェニル（又は
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
低級アルカナミド、Ｎ−低級アルキル低級アルカナミ
ド、カルボキシ低級アルカナミド、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルコキシもしくはハロゲン
で置換されたフェニル）で置換されたこのようなヘテロ
サイクリル基、あるいはいずれか利用可能な炭素原子に
おいてニトロ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチ
オ、低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキルチオ、４−モルホリニル低級ア
ルキルチオ、１−ピペリジニル低級アルキルチオ、１−
ピロリジニル低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくはフェニル（又はアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカナミド、Ｎ−低
級アルキル低級アルカナミド、低級アルキル、低級アル
コキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル）で置換
されたこのようなヘテロサイクリル基であり、Ｒ2 は、
水素、低級アルコキシカルボニル、フェニルもしくはフ
ェニルチオであり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、第一級も
しくは第二級低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、フェニル、フルオロ低級アルキル、
低級アルケニルもしくはシアノであり、Ｒ4 は、水素、
又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカナ
ミド、フェニル低級アルカナミド、ジフェニル低級アル
カナミド、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフルオ
ロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、
低級アルキル、ポリハロ低級アルキル、シクロアルキ
ル、ポリハロ低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミ
ノメチル、低級アルキルスルホニル、ポリハロ低級アル
キルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホ
ニル及び低級アルコキシポリ低級アルキレンオキシより
選ばれる１〜２個の置換基であり、上式中、ＣＨＲ2 −
基は、常に、先に定義されたＬ部分のヘテロ原子に付加
されるかあるいはＲ1 部分のヘテロ原子に付加され、
（ｉ）ｍ及びｎが０でありかつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がす
べて水素である場合には、Ｒ1 がハロゲンであることは
できず、（ii）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ
−でありかつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ 4 が各々水素である場合
には、Ｒ1 が１−フェニル−１Ｈ−（５−テトラゾリ
ル）であることはできず、（iii ）ｍが０であり、ｎが
１であり、Ｌが−Ｏ−もしくは−Ｓ−でありかつＲ2 ，
Ｒ3 及びＲ4 がすべて水素である場合には、Ｒ1 が低級
アルカノイルであることはできず、（iv）ｍが０であ
り、ｎが１であり、Ｌが−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＳＯ
−でありかつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がすべて水素である場
合か、又はｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ−で
あり、Ｒ2 及びＲ4 がすべて水素でありかつＲ3 がハロ
ゲンである場合か、又はｍが０であり、ｎが１であり、
Ｌが−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2 −であり、Ｒ2 が低級ア
ルコキシカルボニルでありかつＲ3 及びＲ4 が両者とも
水素である場合には、Ｒ1 はフェニルもしくは置換フェ
ニルであることはできないことを条件とする。
【００２４】式Ｉの化合物において、Ｒ1 はそれら上記
部分に加えて、１−（４−低級アルキルピペラジン−１
−イル）カルボニル、４−モルホリニルスルホニル、ホ
ルミル、低級アルコキシカルボニル、４−チアモルホリ
ニルスルホニルもしくはそれらのＳ−ジオキシド、ヒド
ロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、４−モルホリ
ニル低級アルキルアミノカルボニル、４−モルホリニル
低級アルコキシカルボニル、１−（４−低級アルキルピ
ペラジン−１−イル）スルホニル、４−モルホリニル低
級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミ
ノスルホニルもしくはそれらのＮ−低級アルキル誘導
体、ハロメチル、低級アルキルスルホニル、フェニル、
４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、低級アルキ
ルテトラゾール−５−イル、４−モルホリニルカルボニ
ル、ニトロフェニルアゾ、カルボキシル又はジ低級アル
キルホスホニルで置換されたフェニル、又はピリダジン
−３−イル、４−ピロン−３−イル、キノリン−８−イ
ル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、クマリ
ン−７−イル、サッカリン−６−イル、イミダゾール−
２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、チア
ゾール−２−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５
−チアジアゾール−３−イル、２−チオキソ−２，３−
ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２
−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル、１，２，４−トリアジン−５−イル、５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アジン−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソ
オキサゾール−３イル、５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−４−イル、ピリジル、１，１，３−トリ
オキソテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−２
−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−ｂ〕〔１，３〕チアジン−３−イル、
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジ
アゾール−４−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル、３−インドリル、オキサゾール−２−イル、チ
アゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル
及び２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−３−イルより選ばれる
ヘテロサイクリル、又は、いずれか利用可能な窒素原子
において、カルボキシ低級アルカノイルアミノで置換さ
れたフェニルで置換された先に定義されたヘテロサイク
リル、又は、いずれか利用可能な炭素原子において、ジ
低級アルキルアミノ低級アルキル、４−モルホリニル低
級アルキルアミノ、シアノ、１−ピペリジニル低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニルスルホニル、
トルエンスルホニル、ハロ、トリ低級アルキルシリル、
カルボキシもしくはそれらのアルカリ金属塩、フリル、
トリフルオロメチル、２−ベンゾチアゾリル、低級アル
キルスルホニル、アミノカルボニル、ベンジル、４−モ
ルホリニル、ピリジニル、低級アルコキシ、ピラジニ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルカルボニ
ル、低級アルカノイル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、
又はトリフルオロメチル、低級アルコキシポリ低級アル
コキシ、メチレンジオキシもしくは低級アルコキシカル
ボニルで置換されたフェニル又はベンゾイルもしくは低
級アルコキシ又はハロで置換されたベンゾイルで置換さ
れた先に定義されたヘテロサイクリル、又はＬが−Ｏ−
でありかつｎが１である場合に、シクロヘプタトリエノ
ン−２−イル、又はＬが−Ｓ−でありかつｎが１である
場合に、シアノもしくは低級アルコキシチオカルボニ
ル、又はＬが−ＳＯ2 −でありかつｎが１である場合
に、低級アルキルもしくはトリフルオロメチル、であ
る。
【００２５】式Ｉの化合物において、Ｒ3 は、それら上
記部分に加えてジ低級アルキルアミノであり、そしてＲ
4 は、水素もしくはそれらの上記置換基並びにカルボキ
シ低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル低級アル
コキシ及びジ低級アルキルアミノカルボニルオキシより
選ばれる１〜３個の置換基である。
【００２６】上記式Ｉの好ましい化合物は、以下のよう
に定義されるものである。式中、Ｌは、−Ｏ−，−Ｓ
−，−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2 −であり、ｍ及びｎは、
各々独立して０もしくは１であり、Ｒ1 は、ハロゲン、
低級アルカノイル、１−オキソ−６−もしくは７−フェ
ナレニル、フェニル（又はハロゲンもしくはニトロで置
換されたフェニル）もしくは１Ｈ−（５−テトラゾリ
ル）、５−オキソ−１−テトラゾリル、５−チオキソ−
１−テトラゾリル（本明細書で後に定義されるＲ2 が、
フェニルチオ以外のものである場合）、ピリミジニル、
２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
フタルイミジル、２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、４−（５
−オキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、４−（５−
チオキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、３−（１，
２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，３−トリアゾ
リル）、２−イミダゾリルもしくは３−（１，２，４−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジニル）より選ばれるヘ
テロサイクリル、又はいずれか利用可能な窒素原子にお
いて、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロ
アルキル、３−もしくは４−ピリジニル、カルボキシ低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、４−モ
ルホリニル低級アルキルもしくはフェニル（又はアミ
ノ、低級アルカナミド、カルボキシ低級アルカナミド、
カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたフェニル）で置換されたこのようなヘテロサイクリ
ル基、あるいはいずれか利用可能な炭素原子においてニ
トロ、低級アルキル、アノミ、シクロアルキルアミノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキルチオ、４−モルホリニル低級アルキルチ
オ、１−ピペリジニル低級アルキルチオ、低級アルコキ
シカルボニルもしくはフェニル（又は低級アルカナミド
で置換されたフェニル）で置換されたこのようなヘテロ
サイクリル基であり、Ｒ2 は、水素、カルボ低級アルコ
キシ、フェニルもしくはフェニルチオであり、Ｒ3 は、
水素、ハロゲン、第一級もしくは第二級低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フルオロ低級アルキル、低級アルケニルもしくはシ
アノであり、そしてＲ4 は、水素、ハロゲン、ニトロ、
ジフェニル低級アルカナミド、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシエトキシエ
トキシである。
【００２７】別の好ましい化合物類は、以下のように定
義される上記式Ｉのものである。式中、Ｌが、−Ｓ−，
−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2 −であり、ｍ及びｎが、各々
独立して０もしくは１であり、Ｒ1 が、１−オキソ−６
−もしくは７−フェナレニル又は１Ｈ−（５−テトラゾ
リル）、５−オキソ−１−テトラゾリル、５−チオキソ
−１−テトラゾリル（本明細書で後に定義されるＲ
2 が、フェニルチオ以外のものである場合）、ピリミジ
ニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−フタルイミジル、２−（１，３，４−チアジア
ゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、４−
（５−オキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、４−
（５−チオキソ−１，３，４−チアジアゾリル）、３−
（１，２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，３−ト
リアゾリル）、２−イミダゾリルもしくは３−（１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジニル）より選
ばれるヘテロサイクリル、又はいずれか利用可能な窒素
原子において、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、シクロアルキル、３−もしくは４−ピリジニル、カ
ルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキ
ル、４−モルホリニル低級アルキルもしくはフェニル
（又はアミノ、低級アルカナミド、カルボキシ低級アル
カナミド、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニ
ルで置換されたフェニル）で置換されたこのようなヘテ
ロサイクリル基、あるいはいずれか利用可能な炭素原子
においてニトロ、低級アルキル、アミノ、シクロアルキ
ルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキルチオ、４−モルホリニル低級ア
ルキルチオ、１−ピペリジニル低級アルキルチオ、低級
アルコキシカルボニルもしくはフェニル（又は低級アル
カナミドで置換されたフェニル）で置換されたこのよう
なヘテロサイクリル基であり、Ｒ2 が、水素、低級アル
コキシカルボニル、フェニルもしくはフェニルチオであ
り、Ｒ3 が、水素、ハロゲン、第一級もしくは第二級低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ルもしくはフェニルであり、そしてＲ4 が、水素、ハロ
ゲン、ニトロ、ジフェニル低級アルカナミド、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコ
キシエトキシエトキシである。特に好ましい化合物類
は、以下のように定義される上記式Ｉのものである。式
中、ｍが０もしくは１であり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ
−であり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 が、ハロゲン、第一
級もしくは第二級低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルコキシカルボニルもしくはフェニルであり、そして
Ｒ1 が、１Ｈ−（５−テトラゾリル）、５−オキソ−１
−テトラゾリル、５−チオキソ−１−テトラゾリルもし
くは２−（１，３，４−チアジアゾリル）又はそれらの
環炭素もしくは窒素原子において上記定義のような置換
基で置換されたこのような基である。
【００２８】このような上記式Ｉの特に好ましい化合物
に加えて、また、以下のように定義される式Ｉの化合物
が特に好ましい。式中、ｍが０であり、Ｒ2 が水素であ
り、Ｒ3 が、水素、ハロ、第一級もしくは第二級低級ア
ルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ4 が、水素、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキ
シ、低級アルコキシポリ低級アルキレンオキシ、カルボ
キシ低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニル
低級アルコキシであり、そしてｎが１であり、Ｌが−Ｏ
−であり、そしてＲ1 が、ハロ、１−（４−低級アルキ
ルピペラジン−１−イル）カルボニル、４−モルホリニ
ルスルホニル、４−チアモルホリニルスルホニルもしく
はそれらのＳ−ジオキシド、４−モルホリニル低級アル
キルアミノカルボニル、４−モルホリニル低級アルコキ
シカルボニル、１−（４−低級アルキルピペラジン−１
−イル）スルホニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ルアミノスルホニル及び／もしくは４−モルホリニルカ
ルボニルで置換されたフェニル又は１，２，５−チアジ
アゾール−３−イルもしくは４−モルホリニルで置換さ
れた１，２，５−チアジアゾール−３−イル又は低級ア
ルコキシカルボニルで置換されたイソオキサゾリルであ
り、又はｎが１であり、Ｌが−Ｓ−であり、そしてＲ1
が、いずれか利用可能な炭素原子において、フリル、ベ
ンジル、ピリジニル、ピラジニルもしくはフェニルで置
換された１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであ
り、又はｎが０であり、そしてＲ1 が、１，２，３−ト
リアゾール−１−イルもしくはいずれか利用可能な炭素
原子において、シアノもしくは低級アルキルスルホニル
で置換された１，２，３−トリアゾール−２−イルであ
る。
【００２９】一般的には、一般式Ｉで示される化合物
が、１，２−ベンゾイソチアゾール−（２Ｈ）−３−オ
ン−１，１−ジオキシドと化学文献で名付けられること
は、理解されるべきである。しかしながら、簡潔のため
に、このような化合物はサッカリン誘導体類と称される
ことが多く、そして本発明の化合物及びそれらの生物学
的性質を記載する際に本明細書ではその名称が用いられ
る。
【００３０】本明細書で用いられる「対応する」の語
は、別の式で再現される請求項１（上記式Ｉ）の可変な
構造式が、特に断らない限り請求項１の式の範囲内であ
るような別の式と同様の意味を有することを意味し、そ
して「置換フェニル」及び「置換ヘテロサイクリル」の
語は請求項１で定義されたように置換されたフェニル及
びヘテロサイクリルを意味する。
【００３１】本明細書で用いられる低級アルキル、低級
アルコキシ及び低級アルカンの語は、有枝鎖基を包含す
る炭素原子数１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従
って、このような基の低級アルキル（もしくは低級アル
カン）部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、
３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルペンチル
及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙げられる。低級
アルカノイルは２〜１０個の炭素原子を有しそして有枝
鎖もしくは非有枝鎖である。
【００３２】本明細書で用いられるハロゲン（もしくは
ハロ）の語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意
味する。本明細書で用いられるシクロアルキルの語は、
３〜６個の環炭素原子を有する炭素環を意味し、それら
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルが挙げられ、それらは、いずれ
かのそれらの環炭素原子において１つ以上の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。
【００３３】本明細書で用いられる低級アルケニルの語
は、一価不飽和基を意味し、それらとしては炭素原子数
３〜１０個の有枝鎖基が挙げられ、従って１−（２−プ
ロペニル）、１−（２−ブテニル）、１−（１−メチル
−２−プロペニル）、１−（４−メチル−２−ペンテニ
ル）及び４，４，６−トリメチル−２−ヘプテニルなど
が挙げられる。
【００３４】本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ、
特にヒト白血球エラスターゼ及びキモトリプシン様酵素
の活性を阻害し、そして従って気腫、リウマチ様関節炎
及び膵炎を初めとする変性疾患状態の治療に有用であ
る。タンパク質分解酵素へのバインディング及びその活
性の阻害プロセスにおいて、本発明の化合物がメチレン
（ＣＨＲ2 ）及びＬｎＲ1 官能基間の結合を開裂し、そ
してＬｎＲ1 基が従って「脱離基」と記載できるアニオ
ンとして分裂されることが信じられている。この開裂
は、Ｒ1 機能性における「電子吸引性基」、例えば、シ
アノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、アシルもしくはフェニルチオの存在により
促進され、それによって「脱離基」の酸型のｐＫａ値の
語で示すことができ、理想的には約７未満であるべきで
あるそれの電気陰性度を増強することが信じられてい
る。このような化合物の特に好ましい基は、Ｒ3 が水素
以外のものである式Ｉのものである。
【００３５】ｍが０であり、Ｒ2 が水素であり、そして
Ｌが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である式Ｉの化合物は、適当
なＬｎＲ1 部分と、Ｒ1 がハロゲンであり、Ｒ2 が水素
であり、ｍ及びｎが０であり、そしてＲ3 及びＲ4 が先
に提供された意義を有する式Ｉの２−ハロメチルサッカ
リン誘導体の反応により製造される。上記反応は、酸受
容体、例えば、アルカリ金属炭酸塩、トリ低級アルキル
アミン、アルカリ金属もしくはタリウム低級アルコキシ
ド又はアルカル金属水素化物のどちらかの存在下で実施
でき、あるいは、ＬｎＲ1 部分のアルカリ金属塩が使用
できる。上記反応は、反応条件下で不活性である有機溶
剤、例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥ
Ｋ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、二塩化メチレン
（ＭＤＣ）もしくは低級アルカノール類中、周囲温度か
ら用いられる溶剤の沸点までの範囲内の温度で実施され
る。Ｌが−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2 −である対応する化
合物類は、適当な１もしくは２モル当量の過酸、例え
ば、３−クロロ過安息香酸を用いる、Ｌが−Ｓ−である
対応する式Ｉの化合物の酸化により製造される。
【００３６】あるいは、ｍが０である式Ｉの化合物は、
ハロ−ＣＨＲ2 −ＬｎＲ1 部分（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ
3 ，Ｒ4 ，Ｌ及びｎは式Ｉに関して先に提供された意義
を有する）と、アルカリ金属もしくはタリウムサッカリ
ン塩（アルカリ金属アルコキシドもしくはタリウム低級
アルコキシドと、適当な４−Ｒ3 −Ｒ4 −２−未置換サ
ッカリンの反応により製造される）の反応により製造で
きる。タリウム塩は、Ｒ2 が先に提供されたいかなる意
義であっても使用できるが、アルカリ金属塩はＲ2 が水
素である場合のみ、使用できる。反応は、不活性有機溶
剤、例えば、低級アルカノールもしくはＤＭＦ中、２０
℃から用いられる溶剤の沸点までの範囲内の温度で実施
される。
【００３７】ｍが１でありかつＲ2 が水素である式Ｉの
化合物類は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中ナトリウ
ムチオフェノキシドとＬｎＲ1 −プロピルハロゲン化物
の反応により製造される３−（フェニルチオ）プロピル
−ＬｎＲ1 化合物の反応に続いて、Ｎ−クロロスクシン
イミドと生成物の反応により３−クロロ−３−（フェニ
ルチオ）プロピル−ＬｎＲ1 種が得られることにより製
造される。サッカリン塩及びハロ−ＣＨＲ2 −ＬｎＲ1
部分からの式Ｉの化合物の製造について先に記載された
条件と同様の条件を用いて、適当な４−Ｒ3 −Ｒ4 −サ
ッカリンのタリウム塩と後者の反応は、２−〔１−（フ
ェニルチオ）プロピル−ＬｎＲ1 〕サッカリンを与え
る。対応する２−〔１−フェニルスルフィニル）プロピ
ル−ＬｎＲ 1 〕サッカリンへの後者の酸化に続いて、ア
ルキレングリコールエーテル、例えば、エチレングリコ
ールジメチルエーテル中で生成物を加熱することによ
り、ｍが１でありかつＲ2 が水素である式Ｉの化合物を
与える。
【００３８】Ｒ1 が低級アルカノイルであり、Ｒ2 が水
素であり、Ｌが−Ｏ−であり、ｍが０であり、ｎが１で
ありかつＲ3 及びＲ4 が先に提供された意義を有する式
Ｉの化合物類は、触媒量の鉱酸もしくは強有機酸、例え
ば、硫酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、対
応する２−ヒドロキシメチルサッカリンを適当な酸無水
物で処理することにより製造される。
【００３９】ｎが０でありかつＲ1 が１，２，３−トリ
アゾール−１−イルである式Ｉの化合物は、アルカリ金
属アジ化物とＲ1 がハロである対応する式Ｉの化合物の
縮合に次いで対応する置換もしくは未置換アセチレンと
得られたアジ化物の付加環化により製造される。好まし
いアルカリ金属アジ化物はアジ化ナトリウムである。縮
合は、加熱又は冷却しながらあるいはせずに、好ましく
は室温で、不活性溶剤、例えば、ベンゼン、トルエンも
しくはジメチルホルムアミド中、クラウンエーテル、例
えば１８−クラウン−６エーテルを任意に用いて実施さ
れる。好ましくは、付加環化は加熱しながら同様の不活
性溶剤中で実施される。
【００４０】Ｒ1 がハロゲンであり、Ｒ2 が水素であ
り、ｍ及びｎが０でありかつＲ3 及びＲ4 が式Ｉに関し
て先に提供された意義を有する式Ｉの２−ハロメチルサ
ッカリン類及びＲ1 ，Ｌ，ｍ及びｎが、先に提供された
別の意義を有する式Ｉの化合物の製造に必要とされる対
応する４−Ｒ3 −Ｒ4 −２−未置換サッカリン類は、
Ｄ′Ａｌｅｌｉｏ他、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．
Ｃｈｅｍ．，Ａ３（５），９４１（１９６９）及びＳａ
ａｒｉ他、Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２３，１２５３（１９
８６）に記載された方法により製造される。Ｓａａｒｉ
に記載された方法では、適当なアントラニル酸のメチル
エステルは、置換アントラニル酸より伝統的な手段によ
って製造され、そしてエステルがジアゾ化される。次い
でジアゾニウム塩は二酸化硫黄及び塩化第二銅と反応し
てスルホニルクロリドを生成し、次いでそれが濃水酸化
アンモニウムと反応して式IIの置換サッカリン誘導体を
生成する。後者は、低級アルカノール溶剤中ホルムアル
デヒドとの反応において式IIIの２−ヒドロキシメチル
サッカリン類を与え、それは、ハロゲン化チオニルもし
くはトリハロゲン化リンとの反応において、対応する２
−ハロメチルサッカリン誘導体類を与える。この方法
は、以下に具体的に示される。
【００４１】
【化４】
【００４２】ここで、Ｒ3 及びＲ4 は先に提供された意
義であり、そしてＸはハロゲンである。
【００４３】また、Ｒ1 がハロゲンであり、Ｒ2 が水素
であり、ｍ及びｎが０でありかつＲ 3 及びＲ4 が式Ｉに
関して先に提供された意義を有する式Ｉのハロメチルサ
ッカリン類は、不活性有機溶剤、例えばＭＤＣ、二塩化
エチレン（ＥＤＣ）もしくは四塩化炭素中、約０℃〜約
３０℃の温度で、ハロゲン化スルフリルと対応する２−
フェニルチオメチルサッカリンの反応により製造でき
る。
【００４４】Ｒ3 が第一級もしくは第二級低級アルキル
のどちらかでありそして上記式Ｉの化合物の製造に有用
な中間体である式IIの化合物は、２つの方法のうちの１
つによって製造される。Ｒ3 が第一級低級アルキルであ
る式IIの化合物は、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、
４−メチル−Ｒ4 −２−未置換サッカリンを２モル当量
の低級アルキルリチウムと反応させ、そして得られたリ
チウム塩を１モル当量の低級アルキルハロゲン化物と反
応させることにより製造され、また両反応は約−５０℃
〜−８０℃の範囲内の温度で実施される。
【００４５】Ｒ3 が第一級もしくは第二級低級アルキル
のどちらかである式IIの化合物は、テトラ低級アルキル
エチレンジアミンの存在下、不活性有機溶剤、例えばＴ
ＨＦ中、２−第一級低級アルキル−Ｒ4 −Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルベンズアミドを１モル当量の低級アルキルリ
チウムと反応させ、そして得られたリチウム塩を約−５
０℃〜−８０℃の範囲内の温度で１モル当量の低級アル
キルハロゲン化物と反応させることにより製造される。
次いで得られた２−第一級もしくは第二級低級アルキル
Ｒ4 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドは、テトラ
低級アルキルエチレンジアミンの存在下、不活性有機溶
剤、例えば、ＴＨＦ中、１モル当量の低級アルキルリチ
ウムと反応し、そして得られたリチウム塩は、−５０℃
〜−８０℃の範囲内の温度で二酸化硫黄と反応し、続い
て生成物は、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンスルホ
ン酸と反応する。その後、得られた２−低級アルキル−
Ｒ 4 −６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ベンズアミドは、酸媒体中加熱されて、所望の式IIの４
−第一級もしくは第二級低級アルキル−Ｒ4 −２−未置
換サッカリンへの後者の環化を引き起こす。還流用氷酢
酸中で環化を実施することは好ましい。２−低級アルキ
ル−Ｒ4 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド出発物
質における２−低級アルキル基がメチルである場合、ア
ルキル化は、アルキル化で用いられる低級アルキルハロ
ゲン化物が直鎖であるか又は有枝鎖であるかに依存し
て、２−低級アルキル基が直鎖又は有枝鎖のどちらかで
ある種を与える。一方、出発物質における２−低級アル
キル基が１つ以上の炭素原子を含有する場合には、アル
キル化はベンゼン環に隣接した炭素原子で起こり、そし
て２位にｓｅｃ−低級アルキル基を担持する生成物を与
える。
【００４６】或る場合では特定の必要とされる式IIの中
間体の入手方法は、サッカリン核を生成する２つの環を
製造することを必要とする。従って、Ｒ3 が低級アルコ
キシでありかつＲ4 が７−ヒドロキシである化合物を製
造するために、３，３−ジチオビスプロピオン酸が、塩
化チオニルと酸の反応によりビス酸塩化物に変換され、
次いで酸塩化物が２当量のベンジルアミンと反応してビ
スｎ−ベンジルアミドを生成する。後者は、有機溶剤、
例えば、ＭＤＣ，ＥＤＣもしくは四塩化炭素中、塩化ス
ルフリルとの反応において、５−クロロ−２−ベンジル
−２Ｈ−イソチアゾール−３−オンを与え、それは１モ
ル当量の過酸、例えば、過安息香酸もしくは３−クロロ
過安息香酸で酸化されて５−クロロ−２−ベンジル−２
Ｈ−イソチアゾール−３−オン−１−オキシドになる。
後者は、有機溶剤、例えばベンゼン、トルエンもしくは
キシレン中、２−低級アルコキシフランで加圧下加熱さ
れると、４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンジル−１，２−ベンゾイソチアゾール−２Ｈ−３−オ
ン−１−オキシドを与える。所望であれば、次いで７−
ヒドロキシ基が低級アルキルハロゲン化物もしくは低級
アルコキシプロピル低級アルコキシ低級アルキルハロゲ
ン化物と反応して、対応する４，７−ジ低級アルコキシ
もしくは４−低級アルコキシ−７−低級アルコキシポリ
低級アルキレンオキシ−２−ベンジル−１，２−ベンゾ
イソチアゾール−２Ｈ−３−オン−１−オキシドを与え
る。１モル当量の上記過酸での生成物の更なる酸化に続
く触媒的脱ベンジル化は、対応する４−低級アルコキシ
−７−Ｒ4 −２−未置換サッカリン類を与える。
【００４７】伝統的でありかつ化学技術者らに周知であ
る別の簡単な化学転位が、本発明の化合物の官能基の変
化を引き起こすために使用できる。例えば、対応するア
ミノ置換化合物類を生成するためのニトロ基の触媒的還
元、対応するアミド類を製造するためのアミノ置換種の
アシル化又は対応するそれぞれの上記スルホキシド類も
しくはスルホン類を製造するためのスルフィド類もしく
はスルホキシド類の酸化が実施できる。
【００４８】標準生物学的試験方法では、式Ｉの化合物
類はヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）及びキモトリプ
シン阻害活性を有することが見い出されており、従っ
て、それらが変性疾患、例えば、気腫、リウマチ様関節
炎もしくは膵炎の治療に有用である。
【００４９】塩基性官能基を有する式Ｉの化合物は、塩
基と酸の相互作用により酸付加塩の状態に変換できる。
同様の方法で、遊離塩基は、伝統的な方法、すなわち、
塩を冷却した弱水性塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩
及びアルカリ金属重炭酸塩で処理することにより、酸付
加塩の状態から再生成できる。従って、再生成された塩
基は、同一もしくは異なる酸と相互作用してまた同一も
しくは異なる酸付加塩を提供できる。従って、塩基及び
すべてのそれらの酸付加塩は、容易に相互変換可能であ
る。
【００５０】同様に、酸、すなわちカルボン酸官能基を
有する或る式Ｉの化合物は、塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアンモニウム水酸化物又は有機塩基、例えばア
ルキル、ジアルキルもしくはトリアルキルアミン類と酸
の反応により、それらの塩の状態に変換でき、そして酸
は、水性酸で塩基を処理することにより塩から再生成で
きる。
【００５１】従って、式Ｉが式Ｉの塩基及び酸の構造配
置を表すのみならず、また遊離塩基、遊離酸の状態又は
塩基及び酸の塩の状態であってもすべての式Ｉの化合物
に共通である代表的な構造実体であることは、理解され
るであろう。これらの共通な構造実体によって、式Ｉの
化合物及びそれらの塩は、本明細書の下記により詳細に
記載される型の固有薬理活性を有することが見い出され
ている。この固有薬理活性は、それら自身の遊離塩基も
しくは遊離酸又は薬用条件に合った酸及び塩基、すなわ
ち、遊離塩基及び遊離酸により表される共通の構造実体
における固有の有益な性質が、アニオンもしくはカチオ
ンに帰因する副作用によりそこなうことがないように、
酸及び塩基のアニオンもしくはカチオンが有効量の塩に
おいて動物生物体に無害である酸もしくは塩基より形成
される塩を使用することにより、薬剤学的目的に有用な
状態で享受されうる。
【００５２】この薬理活性の塩を利用する際には、もち
ろん、薬用条件に合った塩を使用することが好ましい。
水不溶性、高い毒性もしくは結晶特性の欠失は、例え
ば、所定の薬剤適用におけるような使用に適さない又は
あまり望ましくない或る種の特定の塩を提供するかもし
れないとはいえ、水不溶性もしくは毒性の塩は、先に説
明された水性塩基もしくは水性酸を用いる塩の分解によ
り対応する薬用条件に合った塩基に変換でき、あるい
は、それらは、アニオンもしくはカチオンを伴う二重分
解反応、例えば、イオン変換方法によりいずれか所望の
薬用条件に合った塩に変換できる。
【００５３】更に、薬剤適用におけるそれらの有用性は
別として、塩は、遊離塩基もしくは遊離酸の誘導体を特
徴づけ又は同定するのに有用であり、あるいは単離もし
くは精製に有用である。所望であれば、特徴づけられた
もしくは精製塩誘導体を初めとするすべての塩が、水性
塩基もしくは水性酸と塩の反応により薬用条件に合った
遊離塩基もしくは遊離酸を再生成するのに使用でき、あ
るいはそれらは、例えば、イオン交換方法により薬用条
件に合った塩に変換できる。
【００５４】従って、化合物の新規特徴は塩基並びに式
Ｉの４−Ｒ3 −Ｒ4 −２−置換サッカリンのカチオン及
びアニオン型の概念で存在するが、いずれか特定の酸も
しくは塩基部分又は化合物の塩型に伴う酸アニオンもし
くは塩基カチオンではなく、むしろ酸もしくは塩基部分
又は塩型に伴うことのできるアニオンもしくはカチオン
は、それら自身新規でも臨界的でもなく、従って、塩基
もしくは酸と塩を形成できるいずれかの酸アニオンもし
くは塩基カチオンであることができる。
【００５５】本発明の式Ｉの化合物は、それらを単独も
しくは適当な添加剤、例えば炭酸カルシウム、澱粉、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びアラビアゴ
ムなどと組合せて経口投与用の錠剤又はカプセル剤のよ
うな単位剤形に組入れることにより薬用の用途用に製造
できる。また更に、化合物の水溶性塩の水性溶液状もし
くは水性アルコール状で、化合物は、経口、非経口もし
くはエアロゾル吸入投与用に製剤でき、伝統的な医薬品
と同様の方法で、グリコールもしくは油状溶液又は油水
乳剤が製剤される。
【００５６】このような組成物中の活性成分のパーセン
テージは、適する薬用量が得られるように変更してもよ
い。特定の患者に適用される薬用量は、適用経路、治療
期間、患者の体形及び健康状態、活性成分の効能及びそ
れに対する患者の反応を基準として用いて、臨床医の判
断により変化可能である。従って活性成分の有効薬用量
は、すべての基準を考慮した後に患者に代わって臨床医
の最良の判断によってのみ決定できる。
【００５７】本発明の化合物の分子構造は、それらの赤
外及びＮＭＲスペクトルの研究に基づいて提供された。
構造は、成分の元素分析についての計算値及び実験値間
の対応により確立された。
【００５８】
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
であろうが、しかしながら本発明がそれらに限定される
訳ではない。すべての融点が、補正されていない。
【００５９】例１ （ａ）粉末状水酸化カリウム（７．４ｇ，１３２ミリモ
ル，２当量）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
（１００mL）と混合し、そして混合物を５分間攪拌し
た。次いで６−メチルアントラニル酸（１０．０ｇ，６
６ミリモル）を、混合物に添加し、そしてヨードメタン
（４．５２mL，７３ミリモル，１．１当量）を滴下し
た。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでエーテ
ル（２５０mL）で希釈し、水（１００mL×３）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）そして濃縮した。粗生成物を
一束のフラッシュグレード（３２〜６３）シリカゲルを
介して濾過し、そしてエーテル：ヘキサン １：９で溶
離させたところ、油状物として６−メチルアントラニル
酸メチル４．２３ｇ（３９％）が得られた。 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．０７８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）；６．５２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７９Ｈｚ）；５．１１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；３．
８８７（３Ｈ，ｓ）；２．４２４（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ
（なめらかなフィルム，ｃｍ1 ）：３４８０（ｍ），３
３８０（ｍ），２９５０（ｗ），１６９０（ｓ）；１６
０５（ｓ）。
【００６０】（ｂ）（ａ）で製造された６−メチルアン
トラニル酸メチル（４．２３ｇ，２５．６ミリモル）を
酢酸（２５mL）に溶解し、そして溶液を０℃まで冷却し
た。濃塩酸（４５mL）を添加して褐色スラリー状の生成
物を生成した。水（８mL）中硝酸ナトリウム（１．８９
ｇ，２７．４ミリモル，１．０７当量）の溶液を攪拌し
ながら滴下し、得られたオレンジ色の溶液を０℃で１時
間攪拌し、次いで０℃で酢酸（３３mL）及び水（６mL）
中塩化銅（II）二水和物（２．１８ｇ，１２．８ミリモ
ル，０．５当量）及び二酸化硫黄（６．３ｇ，過剰）の
混合物に、６回に分けて添加した。暗緑色の溶液を室温
で一晩攪拌し、氷水（３００mL）中へ注ぎ入れ、そして
分離した固体を採取し、そして吸引により乾燥すると塩
化スルホニル１．１１ｇが得られ、それを直ちに氷冷し
た水酸化アンモニウム（１００mL）に添加し、そして室
温で一晩攪拌した。溶液を濃ＨＣｌでpH１まで酸性化
し、そして得られた沈殿を採取しそして風乾したところ
４−メチルサッカリン７２９mg（１２％）、mp２２４〜
２２６℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＣＮ）：９．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．７８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ）；７．６４４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ−４．２０Ｈｚ）；２．６８３（３Ｈ，ｓ）。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ，ｃｍ1 ）：３４００（ｗ）；３１００
（ｓ）；３０００（ｓ）；１７２０（ｓ）；１５８０
（ｍ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ１９７（Ｍ+ ）。
【００６１】（ｃ）（ｂ）で製造された４−メチルサッ
カリン（５００mg，２．５４ミリモル）を、温エタノー
ル２．５３mL（蒸気浴）へ溶解した。一度均質溶液を生
成させ、ホルマリン（メタノール中３７％，１．７６mL
過剰）を添下した。溶液を室温まで冷却し次いで０℃で
４日間冷蔵した。得られた固体を採取し、そして風乾し
たところ２−ヒドロキシメチル−４−メチルサッカリン
４７６mg（８２％）、mp１９６〜１９８℃が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．７６
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）；７．７３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）；７．６００（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６４Ｈｚ）；５．３６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．
００Ｈｚ）；３．２９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈ
ｚ）；２．７９３（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ1 ）：３５０５（ｓ）；３０７０（ｗ）；１７３５
（ｓ）；１５８０（ｍ）。
【００６２】（ｄ）（ｃ）で製造された２−ヒドロキシ
メチル−４−メチルサッカリン（７６mg，０．３３mL）
を無水酢酸（１mL，過剰）と混合し、そして濃硫酸２滴
を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌したとこ
ろ、この時点では非極性スポットが薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）分析により認められた。反応混合物をＭ
ＤＣ（５０mL）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム
（１５mL×２）で洗浄した。乾燥後（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
溶剤を除去したところ、２−アセトキシメチル−４−メ
チルサッカリン６４mg（７２％）、mp１９８〜２０５℃
（分解）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：７．８（２Ｈ，ｍ）；７．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ）；５．８４（２Ｈ，ｓ）；２．
８２（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ1 ）：２９２０（ｗ）；１７４５（ｓ）；１７
３５（ｓ）；１６３０（ｗ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ２６９
（Ｍ+ ）。
【００６３】例２ 例１における上記生成物を用いて、１，６−クロロアン
トラニル酸（５．００ｇ，２９．２ミリモル）及びヨー
ドメタン（２．７５mL，４４ミリモル，１．５当量）
を、粉末状水酸化カリウム（４．０８ｇ，７２．７ミリ
モル，２．５当量）の存在下、反応させたところ油状物
として６−クロロアントラニル酸メチル４．２２ｇ（７
８％）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：７．０７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈ
ｚ）；６．７４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．
５７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；４．８７１
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；３．９２９（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ
（なめらかなフィルム，ｃｍ1 ）：３４８０（ｍ），３
３８０（ｍ），２９５０（ｗ）；１７０５（ｓ）；１６
１０（ｓ）。
【００６４】４−メチルサッカリンを製造するために用
いた方法と同様の方法により、酢酸（２２mL）及び濃Ｈ
Ｃｌ（４０mL）中６−クロロアントラニル酸メチル
（４．２２ｇ，２２．７ミリモル）並びに水（７mL）中
硝酸ナトリウム（１．６８ｇ，２４．３ミリモル）を用
いてジアゾニウム塩を製造し、それを酢酸（３０mL）／
水（５mL）中塩化銅（II）二水和物（１．９３ｇ，１
１．４ミリモル，０．５当量）及び二酸化硫黄（６．５
ｇ，過剰）に添加して、４−クロロサッカリンを製造し
た。得られた塩化スルホニルを水酸化アンモニウム（１
５０mL）で上述のように処理したところ、淡黄色固体と
して４−クロロサッカリン３．０７ｇ（６２％）、mp２
４５〜２４６℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：７．９１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
３９，１．９１Ｈｚ）；７．８６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ−
７．５２Ｈｚ）；７．８２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
７．３０Ｈｚ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ1 ）：３５７０
（ｓ）；３５２０（ｓ）；２９５０（ｓ，ｂ）；１７３
５（ｓ）；１６３０（ｍ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ２１７
（Ｍ+ ）。
【００６５】２−ヒドロキシメチル−４−クロロサッカ
リンを、例１における２−ヒドロキシメチル−４−メチ
ルサッカリンと同様の方法で、４−クロロサッカリン
（１．００ｇ，４．６０ミリモル）及びホルマリン（３
７％，３．２２mL，過剰）より製造した。粘稠な油状生
成物を結晶化するためのすべての試みは、出発物質への
分解に終り、従って特性を調べることなく生成物を次工
程で用いた。
【００６６】２−アセトキシメチル−４−クロロサッカ
リンを、例１における２−アセトキシメチル−４−メチ
ル−サッカリンに用いた方法と同様の方法で、硫酸２滴
と粗２−ヒドロキシメチル−４−クロロサッカリン
（０．３４ｇ，１．４ミリモル）及び無水酢酸（２．５
mL）より製造した。この場合では、単離後、生成物を一
束のシリカゲルを介する濾過及びエーテル：ヘキサン
１：１での溶離により精製したところ、白色固体として
２−アセトキシメチル−４−クロロサッカリン（３５m
g，収率９５％）、mp１３８〜１４２℃が得られた。 1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．９２１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５４，２．６３Ｈｚ）；７．８
７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）；７．８４２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７０，２．２０Ｈｚ）；５．８６９
（２Ｈ，ｓ）；２．１７２（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ1 ）：１７４５（ｓ），１７３５（ｍ，ショル
ダー）；１５７５（ｗ）。燃焼分析： 理論値 Ｃ，４１．４６；Ｈ，２．７８；Ｎ，４．８
３； 実験値 Ｃ，４１．１７；Ｈ，２．８１；Ｎ，４．７
５。
【００６７】例３ 例２由来の粗２−ヒドロキシメチル−４−クロロサッカ
リン（６０９mg，２．４６ミリモル 最大）をジエチル
エーテル（５mL）と混合し、そして塩化チオニル（３m
L，過剰）を添加した。得られた混合物を加熱して完全
な溶液状にし、室温で一晩攪拌し、エーテル（２０mL）
で希釈しそして砂を上部に備えた一束のセライト（商
標）を介して濾過し、そしてエーテルで溶離した。溶剤
を除去したところ、粗クロロメチル誘導体４３０mgが得
られた。更なる反応のために一部分（２２５mg）を取り
出した。残り（２０５mg）をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、そして４０％エーテル／ペ
ンタンで溶離したところ、２−クロロメチル−４−クロ
ロサッカリン１３７mg、mp１３５〜１３６℃を提供し
た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．
９２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６２，２．２６Ｈｚ）；
７．８８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）；７．８４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４２，２．３６Ｈｚ）；５．
５６１（２Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ1 ）：３０９
０（ｗ）；３０５０（ｗ）；１７５０（ｓ）；１５７５
（ｍ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ２６５（Ｍ+ ）。
【００６８】例４ 例３で製造されたクロロメチル誘導体（２２５mg，０．
８５ミリモル）及びナトリウム１−フェニル−５−メル
カプト−１Ｈ−テトラゾール（２００mg，１．０１ミリ
モル，１．２当量）を、アセトン（５mL）に溶解したと
ころ褐色溶液が得られた。約１０分後に沈澱が認めら
れ、そして室温で一晩攪拌した後にはＴＬＣ分析より２
−クロロメチル−４−クロロサッカリンは存在しなかっ
た。反応混合物を水へ注ぎ入れそしてＭＤＣ（２５mL×
３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、濃縮しそして残渣をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、そしてエーテル：ヘキサン
１：１で溶離した。主要なスポットを採取したところ、
白色固体として４−クロロ−２−（１−フェニル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）サッカリン１２
２mg、mp１７５〜１７７℃を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．８１３（３Ｈ，ｍ）；
７．５１５（５Ｈ，ｓ）；５．７１０（２Ｈ，ｓ）。Ｉ
Ｒ（Ｋｂｒ，ｃｍ 1 ）：３０８０（ｗ）；１７４０
（ｓ）；１５９０（ｗ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ４０７（Ｍ
+ ）；２３０（Ｍ+ −ＰＭＴ）；１７８（１％，ＰＭ
Ｔ）。
【００６９】例５ 例３で製造されたクロロメチル誘導体（粗生成物３３７
mg，最大１．２７ミリモル）をアセトン（１０mL）に溶
解した（可能な程度まで）。ナトリウム１−フェニル−
５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール（３０４mg，１．
５２ミリモル，１．２当量）を添加し、そして反応混合
物を室温で３日間攪拌した。混合物をＭＤＣ（５０mL）
で希釈し、水（２５mL×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、濃縮しそして一束のシリカゲルを介して濾過
した（エーテル：ヘキサン １：１ 溶離）。従って得
られた物質をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかけ、エーテル：ヘキサン １：１で溶離したと
ころ、４−クロロ−２−（４−フェニル−５−チオキソ
テトラゾリン−１−イルメチル）サッカリン４４mg
（８．５％）、mp１５８〜１６２℃が得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．９８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）；７．９５（２Ｈ，ｍ）；
７．８８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ）；７．８６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）；７．５６７（３
Ｈ，ｍ）；６．３９２（２Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ1 ）：１７４５（ｓ）；１１８５（ｓ）。ＦＤＭＳ：
ｍ／ｅ４０７（Ｍ+ ）；２３０（Ｍ+ −ＰＭＴ）。
【００７０】例６ メチルエチルケトン（５０mL）への２−（クロロメチ
ル）サッカリン（０．９８ｇ，４．２ミリモル）、１−
（３−アセタミドフェニル）−５−メルカプト−１Ｈ−
テトラゾール（１ｇ，４．２ミリモル）及び重炭酸カリ
ウム（０．８４ｇ，８．４ミリモル）の混合物を、窒素
下５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、希ＨＣ
ｌ／氷水（３００mL）中へ注ぎ入れ、そして水を半固体
よりデカンテーションで取り除き、それを固化して熱酢
酸エチルを用いてすり潰した。得られた白色固体を木炭
で脱色してアセトニトリル（ＭｅＣＮ）より再結晶化し
たところ、細かい白色針状物質として２−〔１−（３−
アセタミドフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
チオメチル〕サッカリン０．８２ｇ、mp１９５〜１９６
℃（分解）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：２．０５（３Ｈ，ｓ）；５．６５（２Ｈ，
ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ４３０（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，４７．４３；Ｈ，３．２８；Ｎ，１９．５
２； 実験値 Ｃ，４７．０２；Ｈ，３．２７；Ｎ，１９．５
３。
【００７１】例７ ２−（ブロモメチル）サッカリン（２．７ｇ，９．８ミ
リモル）、１−（３−ヘプタナミドフェニル）−５−メ
ルカプト−１Ｈ−テトラゾール（３ｇ，９．８ミリモ
ル）及び重炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．５ミリモ
ル）の混合物を、メチルエチルケトン（５０mL）中窒素
下で１時間加熱還流した。混合物を冷却しそして重炭酸
ナトリウム／氷の溶液へ注ぎ入れた。得られた白色半固
体よりデカンテーションして水層を除去した。半固体を
水で洗浄し、次いで熱アセトニトリルに溶解し、溶液を
活性炭で処理しそして濾過した。濾液から減圧下溶剤を
除去し、そして得られた固体をクロマトグラフィーにか
けたところ（シリカゲル−ＣＨ 2 Ｃｌ2 ：アセトン ９
５：５）、透明な油状物が得られた。油状物を熱エタノ
ールから結晶化したところ、白色固体として２−〔１−
（３−ヘプタナミドフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルチオメチル〕サッカリン１．６ｇ、mp１４６〜
１４７．５℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：５．６５（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ５００（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，５２．７９；Ｈ，４．８３；Ｎ，１６．７
９； 実験値 Ｃ，５２．４４；Ｈ，４．７５；Ｎ，１６．６
４。
【００７２】例８ ２−（ブロモメチル）サッカリン（３ｇ，１０．８ミリ
モル）及び５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾールのナトリウム塩（１．４９ｇ，１０．８ミリモ
ル）の混合物を、メチルエチルケトン（７５mL）中で２
時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、希重炭酸ナト
リウム／氷の溶液へ注ぎ入れ、そしてＭＤＣで（２回）
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして減圧下溶剤を除去した。粗生成物をクロ
マトグラフィーにかけ（シリカゲル−ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エ
ーテル ９５：５）、そして得られた抽出物を熱イソプ
ロパノールより結晶化したところ、白色固体として２−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）サッカリン２．７ｇ（８０％）、mp１０６〜１１０
℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：５．５５（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ３１
１（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，３８．５８；Ｈ，２．９１；Ｎ，２２．４
９； 実験値 Ｃ，３８．５３；Ｈ，２．７９；Ｎ，２２．６
０。
【００７３】例９ ２−（クロロメチル）サッカリン（３ｇ，１２．９ミリ
モル）、１−シクロヘキシル−５−メルカプト−１Ｈ−
テトラゾール（２．３７ｇ，１２．９ミリモル）及び重
炭酸カリウム（４．４５ｇ，３２．２ミリモル）の混合
物を、メチルエチルケトン（５０mL）中で１時間加熱還
流した。反応混合物を冷却し、希重炭酸ナトリウム／氷
の溶液へ注ぎ入れ、そして酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）そして減圧下溶剤を除去した。クロマトグラフィー
にかけたところ（シリカゲル、ＭＤＣ）、白色泡状物質
として２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）サッカリン２ｇが得られ、熱シ
クロヘキサンより結晶化したところ、mp１０３〜１０５
℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：５．６５（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ３７
９（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，４７．４８；Ｈ，４．５２；Ｎ，１８．４
６； 実験値 Ｃ，４７．８４；Ｈ，４．６１；Ｎ，１８．３
６。
【００７４】例１０ ＭＤＣ中ｍ−クロロ過安息香酸（０．４３ｇ，２．６７
ミリモル）及び２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）サッカリン（１ｇ，２．６７
ミリモル）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。ＴＬ
Ｃ（ＣＨ2 Ｃｌ 2 ：エーテル ９５：５）は出発物質ス
ルフィドの存在を示した。更なる過酸（０．２ｇ）を添
加しそして混合物を更に２日間攪拌した。反応混合物を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして減圧下溶剤を除去した。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル−ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル ９５：
５）により泡状物が得られそれをエーテルより結晶化し
たところ、白色固体として２−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルスルフィニルメチル）サッカリ
ン０．５２ｇ、mp１６１〜１６２℃が得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：５．５−６．０
（２Ｈ，ｑ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ+ −ＰＭ
Ｔ），３８９（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，４６．２７；Ｈ，２．８５；Ｎ，１７．９
８； 実験値 Ｃ，４６．００；Ｈ，２．８３；Ｎ，１７．７
６。
【００７５】例１１ メチルエチルケトン（４０mL）／ＤＭＦ（１０mL）中２
−ブロモメチル−５−ニトロサッカリン（２ｇ，６．２
ミリモル）及び１−フェニル−５−メルカプト−１Ｈ−
テトラゾール、ナトリウム塩の混合物を、２時間加熱還
流した。反応混合物を冷却しそして希重炭酸ナトリウム
／氷の溶液へ注ぎ入れた。得られた白色固体を濾取し、
水で洗浄しそして風乾した。化合物をＭＤＣ：アセトン
５０：５０を用いて超音波処理し、そして濾過して可
溶性不純物を除去した。得られた固体をアセトニトリ
ル：エタノール ２：１より再結晶化したところ、オフ
ホワイトの固体として５−ニトロ−２−（１−フェニル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）サッカリ
ン１．５ｇ、mp１８９〜１９０℃が得られた。 1ＨＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：５．７５（２Ｈ，
ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ４１８（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，４３．０６；Ｈ，２．４１；Ｎ，２０．０
９； 実験値 Ｃ，４２．２９；Ｈ，２．４３；Ｎ，２０．１
３。
【００７６】例１２ ＭＤＣ（５０mL）中ｍ−クロロ過安息香酸（２．２ｇ，
１２．８ミリモル）及び２−（フェニルスルフィニルメ
チル）サッカリン（３．７５ｇ，１１．６ミリモル）の
混合物を、室温で２時間攪拌した。更なるスパーテル一
杯の過酸を添加し、そして更に１時間攪拌し続けた。ｍ
−クロロ安息香酸を濾過により除去し、そして固体を少
量のＭＤＣで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧下溶剤を
除去した。得られた固体をエタノール；アセトニトリル
５０：５０より再結晶化したところ、白色固体として
２−（フェニルスルホニルメチル）サッカリン、mp１６
９〜１７１℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＣＤＣｌ3 ）：５．１５（２Ｈ，
ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ+ −ＰＭＴ）。 理論値 Ｃ，４９．８４；Ｈ，３．２９；Ｎ，４．１
５； 実験値 Ｃ，４９．９２；Ｈ，３．２４；Ｎ，４．１
３。
【００７７】例１３ ｍ−クロロ過安息香酸（０．９ｇ，５．３７ミリモル）
及びＭＤＣ（７５mL）中例９及び１１のものと同様の方
法により製造された２−（２−ピリミジルチオメチル）
サッカリン（１．５ｇ，４．８ミリモル）の混合物を、
室温で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧下溶
剤を除去した。この粗生成物の一部分（０．５ｇ）を、
スルホンへの直接変換用に取っておき、残りの物質をク
ロマトグラフィーにかけた（シリカゲル−ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：アセトン ９５：５）。エタノール：アセトニト
リルからの再結晶で、白色結晶として２−（２−ピリミ
ジルスルフィニルメチル）サッカリン０．９５ｇ、mp１
９７〜１９８℃（分解）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：５．１−
５．５（２Ｈ，ｑ）。 理論値 Ｃ，４４．５７；Ｈ，２．８１；Ｎ，１３．０
０； 実験値 Ｃ，４４．６７；Ｈ，２．８４；Ｎ，１２．９
７。
【００７８】例１４ ＭＤＣ（５０mL）中ｍ−クロロ過安息香酸（０．４ｇ，
２．３ミリモル）及び例１３で製造されたスルホキシド
（０．７５ｇ，２．３ミリモル）の混合物をＴＬＣ（Ｍ
ＤＣ：アセトン ９５：５）でモニターしながら室温で
攪拌した。２時間後では、若干の出発物質スルホキシド
がまだ残留し、更にスパーテル一杯の過酸を添加し、そ
して反応混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（１００
mL）を添加し、そして混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）そして減圧
下溶剤を除去した。アセトニトリル：エタノールより残
渣を再結晶化すると、白色固体として２−（２−ピリミ
ジルスルホニルメチル）サッカリン０．９５ｇ、mp２２
５〜２２７℃（分解）が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：５．７８（２Ｈ，ｓ）。Ｆ
ＤＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ+ −ＰＭＴ），３３９
（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，４２．４７；Ｈ，２．６７；Ｎ，１２．３
８； 実験値 Ｃ，４２．２０；Ｈ，２．６２；Ｎ，１２．４
６。
【００７９】例１５ ＴＨＦ（５０mL）中２−（クロロメチル）サッカリン
（３ｇ，１２．９ミリモル）及びナトリウムｐ−ニトロ
フェノキシド（２．５５ｇ，１２．９ミリモル）の混合
物を、５０℃で一晩加熱し、次いで４５分間還流した。
反応混合物を冷却し、希重炭酸ナトリウム／氷の溶液へ
注ぎ入れ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）、そして減圧下乾燥させた。クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＭＤＣ）で油状物が得ら
れ、それを熱シクロヘキサン／エーテルより結晶化し
た。得られた固体をエタノールから再結晶したところ、
白色の薄い小板状物として２−（４−ニトロフェノキシ
メチル）サッカリン０．９２ｇ、mp１６２〜１６４℃が
得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）：５．９５（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：ｍ
／ｅ３３４（Ｍ+ ）。 理論値 Ｃ，５０．３０；Ｈ，３．０２；Ｎ，８．３
８； 実験値 Ｃ，５０．０６；Ｈ，２．９１；Ｎ，８．２
８。
【００８０】例１６ ５−ニトロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）サッカリン（４ｇ，９．５６ミ
リモル）（例１１）を、ＴＨＦ（２５０mL）に溶解し、
そしてＰａｒｒ振盪壜に入れた。スパーテル２杯の１０
％パラジウム−炭触媒を窒素下添加し、そして混合物を
水素下（５５psi ）で２．５日間振盪した。反応混合を
セライト（商標）珪藻土を介して濾過し、そして濾液を
水と混合し、そしてＭＤＣで抽出した。有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下溶剤を除去し、そして得ら
れた黄色泡状物質を温エタノールを用いて超音波処理
し、冷却しそして濾過した。所望の５−アミノサッカリ
ン誘導体０．５ｇをクリーム色に着色された固体として
単離した。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ３８８（Ｍ+ ）。
【００８１】アセトニトリル（５０mL）中上記５−アミ
ノサッカリン誘導体（０．５ｇ，１．２９ミリモル）及
び３，３−ジフェニルプロパノイルクロリド（０．３１
５ｇ，１．２９ミリモル）の混合物を、２．５時間加熱
還流した。ＴＬＣ（塩化メチレン：アセトン ９５：
５）分析は若干の出発物質アミンの存在を示した。更に
少量の酸塩化物を添加し、更に１．５時間還流を続け、
そして反応混合物を冷却しそして氷水（４００mL）へ注
ぎ入れた。３０分後、混合物を濾過し、そして得られた
褐色着色固体を水で洗浄しそして風乾した。シリカゲル
でのクロマトグラフィー（ＭＤＣ：エーテル ９５：
５）で生成されたものを熱エタノールより結晶化したと
ころ、白色固体として５−（３，３−ジフェニルプロピ
オナミド）−２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）サッカリン０．６８ｇ、mp９２
〜９３℃（分解）が得られた。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ５９６
（Ｍ+ ）。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ｍＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
３．２５（１Ｈ，ｄ）；４．８（２Ｈ，ｔ）；５．６
（２Ｈ，ｓ）；６．９−８．２（ｍ，Ａｒ）。また、Ｎ
ＭＲは、結晶体のほぼ２つのエタノール分子を示した：
１．２５（ｔ）；３．７（ｑ）。燃焼分析： Ｃ30Ｈ24Ｎ6 Ｏ4 Ｓ2 ＋２Ｃ2 Ｈ5 ＯＨについての 理論値 Ｃ，５９．２８；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．
２； 実験値 Ｃ，５８．０９；Ｈ，５．１５；Ｎ，１２．０
９。
【００８２】例１７ ２−クロロ−２−フェニルチオ酢酸メチルを、文献：
Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ及びＪ．Ｉｑｂａｌ，Ｔｅｔｒａ．
Ｌｅｔｔ．，２４．３２７（１９８３）；Ｍ．Ｃａｍｐ
ｂｅｌｌ他，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，２１，３３０５
（１９８０）に報告されたように製造した。サッカリン
（１０ｇ，５４．６ミリモル）を穏やかに暖ためながら
エタノール（５００mL）に溶解した。タリウムエトキシ
ド（１３．６ｇ，５４．６ミリモル）を滴下し、そして
得られた均質混合物を室温で２時間攪拌し、次いで冷却
し、濾過し、そして固体を冷エタノールで洗浄した。灰
白色結晶状固体をデシケーター中減圧下で乾燥したとこ
ろ、サッカリンのタリウム塩１９．４ｇ（９２％）が得
られた。
【００８３】ＤＭＦ（２５mL）中、サッカリンのタリウ
ム塩（１．７８ｇ，４．６ミリモル）及び２−クロロ−
２−フェニルチオ酢酸メチル（１ｇ，４．６ミリモル）
の混合物を、６０℃で７時間攪拌した。混合物を冷却
し、そして氷水（４００mL）へ注ぎ入れた。３０分後、
混合物を濾過し、そして固体を水で洗浄しそして風乾し
た。シリカ（ＭＤＣ）でのクロマトグラフィーで透明な
油状物を得、それを熱エタノールより結晶化したとこ
ろ、白色針状の２−フェニルチオ−２−（２−サッカリ
ニル）酢酸メチル０．８７ｇ（５１％）、mp１４４〜１
４６℃が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：３．８（３Ｈ，ｓ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；
７．２−８．１５（９Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ３６
３（Ｍ+ ）。
【００８４】ＭＤＣ（５０mL）への２−フェニルチオ−
２−（２−サッカリニル）酢酸メチル（２ｇ，５．５ミ
リモル）及び塩化スルフリル（０．７４ｇ，５．５ミリ
モル）の溶液を、室温で２時間攪拌した。減圧下溶剤を
除去し、そして黄色油状物を温エタノールより結晶化し
たところ、生成物０．９４ｇが得られた。ＮＭＲは５０
％を越える出発物質を示した。追加量の出発物質（１
ｇ，２．７５ミリモル）を粗生成物の混合物に添加し、
そしてそれを塩化メチレンに再溶解した。再度塩化スル
フリル（０．５mL）を添加し、そして混合物を室温で約
１２時間攪拌した。上記のように実施したところ、粗２
−クロロ−２−（２−サッカリニル）酢酸メチル０．６
６ｇが得られ、それを直ちに次工程で用いた。
【００８５】この塩化物（粗混合物０．６６ｇ）及びナ
トリウム塩の状態の１−フェニル−５−メルカプト−１
Ｈ−テトラゾール（０．４４ｇ，２．２ミリモル）の混
合物を、メチルエチルケトン（２５mL）中で４時間加熱
還流した。室温で２日間攪拌後、反応混合物を氷水へ注
ぎ入れた。濾過により単離された褐色固体を水で洗浄し
そして風乾した。シリカゲル（ＭＤＣ）でのクロマトグ
ラフィーでオフホワイトの泡状物質が得られ、それをエ
タノールより結晶化したところ、白色結晶状固体として
２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オ）−２−（２−サッカリニル）酢酸メチル０．３６
ｇ，mp１６０〜１６２℃が得られた。 1ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：３．８（３Ｈ，ｓ）；７．０５
（１Ｈ，ｓ）；７．４−８．１（９Ｈ，ｍ）。ＦＤＭ
Ｓ：ｍ／ｅ４３１（Ｍ+ ）。Ｃ17Ｈ13Ｎ5 Ｏ5 Ｓ2 につ
いての 理論値 Ｃ，４７．３３；Ｈ，３．０４；Ｎ，１６．２
３； 実験値 Ｃ，４７．１５；Ｈ，３．０９；Ｎ，１６．３
０。
【００８６】例１８ ＴＨＦ１００mLへのヨウ化銅（Ｉ）６．０ｇ（０．００
３モル）の懸濁液に、硫化ジメチル２５mLを添加し、そ
して得られた黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そして
３．０モル（Ｍ）のジエチルエーテル中臭化フェニルマ
グネシウムの溶液２３mL（０．０６モル）の溶液を滴下
した。得られた淡黄橙色溶液を窒素下−７８℃で１時間
攪拌し、次いでＴＨＦ１０mL中２−シクロヘキセノン
３．０２ｇ（０．０３モル）で処理した。得られた混合
物を０℃まで２時間かけて温ため、−７８℃まで再冷却
し、ヘキサメチルホスホルアミド１５mLで処理し、３０
分間攪拌し、シアノギ酸メチル８．０ｇ（０．０９モ
ル）で処理し、そして一晩かけて周囲温度まで温めた。
反応混合物を２Ｎ塩酸１００mLへ注ぎ入れ、そして有機
相を分離し、そして水性相をＭＤＣで再び抽出した。合
わせた有機抽出物を減圧下乾燥し、そして残渣を飽和塩
化アンモニウムですり潰し、次いで水で、さらに塩水で
すり潰し、そしてもう一度乾燥したところ、油状物とし
て２−フェニルクロロヘキサン−６−オンカルボン酸メ
チル３．２ｇが得られた。
【００８７】クロロホルム中後者（３．０ｇ，０．０１
３モル）、ベンジルメルカプタン４．８ｇ（０．０３９
モル）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）−１５樹脂（Ｒ
ｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）１．０ｇを２０時間加熱還
流し、混合物を更なる樹脂１．５ｇで処理しそして更に
４時間加熱した。次いで混合物を周囲温度まで冷却し、
濾過し、減圧下濾液を乾燥し、ヘキサンを用いて残渣を
すり潰し、そして固体を濾取したところ、２−ベンジル
チオ−６−フェニルシクロヘキサ−２−エンカルボン酸
メチル及び２−ベンジルチオ−６−フェニルシクロヘキ
サ−１−エンカルボン酸メチルの混合物０．８５ｇ（１
９％）が得られ、その０．６ｇ（０．００１８モル）
を、窒素下２４時間攪拌しながらトルエン２５mL中２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン２．０ｇ
と加熱した。混合物を一束のシリカゲルを介して濾過
し、ＭＤＣ：ヘキサン ２：１で溶離し、そして溶離体
を乾燥したところ、２−ベンジルチオ−６−フェニル安
息香酸メチル０．３ｇ（６７％）が得られた。
【００８８】ＭＤＣ１０mLに溶解した後者０．５２ｇ
（０．００１６モル）を、酢酸２０mL及び水５mLで希釈
し、混合物を−１０℃まで冷却し、そして発熱反応が鎮
静するまで塩素ガスを混合物に吹き込んだ。次いで混合
物を１０分間攪拌し、そして減圧下乾燥状態にしたとこ
ろ、２−クロロスルホニル−６−フェニル安息香酸メチ
ル０．４１ｇ（８５％）が得られ、それをＴＨＦ１０mL
に溶解し、そして氷／アセトン浴中で冷却しながら濃水
酸化アンモニウム溶液２５mLへ添加した。反応混合物を
ＭＤＣで抽出し、有機層を除去し、そして水性層を濃塩
酸でpH１まで酸性化しそしてＭＤＣで抽出した。有機抽
出物を塩水で洗浄し、乾燥しそして乾燥状態になるまで
蒸発させたところ、４−フェニルサッカリン０．３３ｇ
（９７％）が得られた。
【００８９】例２１に記載された方法と同様の方法に従
って、後者（０．３３ｇ，０．００１２モル）を、臭化
テトラブチルアンモニウム０．０８ｇ（０．００２５モ
ル）の存在下、トルエン１５mL中クロロメチルフェニル
スルフィド０．３ｇ（０．００１９モル）と反応せし
め、そして生成物、２−フェニルチオメチル−４−フェ
ニルサッカリン（０．４８ｇ，１００％）をＭＤＣ中塩
化スルフリルで処理したところ、２−クロロメチル−４
−フェニルサッカリン０．３６ｇ（９５％）が得られ
た。
【００９０】例１９ ＤＭＦ３０mL中２−（フェニルクロロメチル）サッカリ
ン２．２ｇ（０．００７１モル）及び１−フェニル−５
−メルカプトテトラゾールのナトリウム塩１．４ｇ
（０．００７１モル）の溶液を、５５°で３．５時間加
熱し、次いで周囲温度で約１６時間攪拌し、そして希重
炭酸ナトリウムを含有する氷水へ注ぎ入れた。分離した
固体を採取し、水で洗浄し、風乾しそしてシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかけ、ＭＤＣ：ジエチルエーテ
ル ９８：２で溶離したところ、２−（１−フェニル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオフェニルメチル）サ
ッカリン２ｇ（６３％）、mp１９２〜１９３℃が得られ
た。
【００９１】例２０ ＤＭＦ５０mL中サッカリンのナトリウム塩４．５３ｇ
（０．０２２モル）及び１−フェニル−４−クロロメチ
ルテトラゾリン−５−チオン５ｇ（０．０２２モル）の
溶液４．５３ｇ（０．０２２モル）を１３０°で４時間
加熱し、次いで冷却しそして氷水へ注ぎ入れた。分離し
た固体を採取し、水で洗浄し、乾燥しそしてシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけ、ＭＤＣで溶離したとこ
ろ、２−（１−フェニル−５−チオキソテトラゾリン−
４−イルメチル）サッカリン４．８ｇ（５８％）、mp１
４０〜１４２℃が得られた。
【００９２】例２１ トルエン１００mL中４−ブロモサッカリン〔特開昭５８
−７９０３４号公報、１９８３年５月１２日発行、Ｃ．
Ａ．１００、７７７３ｗ（１９８４）〕３．２７ｇ
（０．０１２モル）、カリウムｔ−ブトキシド１．６３
ｇ（０．０１５モル）、臭化テトラブチルアンモニウム
０．３９ｇ（０．００１２モル）及びクロロメチルフェ
ニルスルフィド３．０mL（０．０２２モル）の混合物を
窒素雰囲気下８時間加熱還流し、次いで周囲温度で約１
６時間放置した。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチ
ルで希釈し、そして有機層を重炭酸塩で洗浄し、水洗し
そして塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下乾燥状態となるようにした。残りの固
体をトルエン−ヘキサンより再結晶化したところ、４−
ブロモ−２−フェニルチオメチルサッカリン３．８６ｇ
（８４％）、mp１７４．５〜１７８℃が得られた。
【００９３】ＭＤＣ８５mL中後者（３．２７ｇ，０．０
０８５モル）の溶液に、塩化スルフリル１．０２mL
（０．０１２７モル）を攪拌しながら滴下した。混合物
を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下濃縮しそして残
渣をヘキサンと共にすり潰し、そして濾過したところ粗
生成物２．６１ｇが得られ、それをトルエン−ヘキサン
より再結晶化したところ、２−クロロメチル−４−ブロ
モサッカリン２．２４ｇ（８５％）、mp１５７〜１５９
℃が得られた。
【００９４】例２２Ａ ＴＨＦ３５０mL中テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭ
ＥＤＡ）８．０mL（０．０５３モル）の溶液に、１．３
モル（Ｍ）のヘキサン中ｓ−ブチルリチウムの溶液４２
mL（０．０５５モル）を−７０℃で添加し、そして混合
物を１５分間攪拌した。温度を−６０℃以下に維持しな
がら、溶液にＴＨＦ１５０mL中２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミド１０．３６ｇ（０．０５０モル）
の溶液を攪拌しながら滴下し、次いで二酸化硫黄を反応
混合物へ吹き込み、反応混合物でリトマス紙を湿らせた
ときに酸性となるまで−５０℃より低い反応温度を維持
させた。次いで混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ヘキ
サン４５０mLで希釈し、そして分離した固形物質を採取
し、水２００mLへ溶解し、そして混合物を酢酸ナトリウ
ム６５ｇで処理し、そしてヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸２１．５ｇ（０．１９モル）を攪拌しながら少
しずつ添加した。分離した白色固体を採取し、そして乾
燥したところ２−アミノスルホニル−６−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド７．０４ｇ（４９％）、
１９０〜１９４．５℃が得られた。
【００９５】ジオキサン７５mL及び濃塩酸２５mL中生成
物（４．３ｇ，０．０１５モル）の混合物を、蒸気浴で
７０時間加熱し、次いで冷却し、減圧下濃縮し、水及び
氷で希釈し、そして濃水酸化ナトリウムで強塩基性にし
た。混合物をＭＤＣで抽出し、そして生成物を有機抽出
物より単離したところ、４−メトキシサッカリン１．２
９ｇ（４０％）が得られた。別法及び好ましい方法で
は、２−アミノスルホニル−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルベンズアミドの４−メトキシサッカリンへの環化
は、６．５時間還流性氷酢酸中で実施され、６５％の収
率であった。
【００９６】上記例２１に記載された方法と同様の方法
に従って、後者１．１４ｇ（０．００５３モル）を、カ
リウムｔ−ブトキシド０．７２ｇ（０．００６４モル）
及び臭化テトラブチルアンモニウム１７４mg（０．００
０５４モル）の存在下、トルエン中クロロメチルフェニ
ルスルフィド１．３１mL（０．００９７モル）と反応さ
せたところ、４−メトキシ−２−フェニルチオメチルサ
ッカリン１．２３ｇ（６９％）、mp１５２．５〜１５
４．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより）が得られ、その
１．０２ｇ（０．００３モル）をＭＤＣ中塩化スルフリ
ル０．３６mL（０．００４５モル）で処理したところ、
２−クロロメチル−４−メトキシサッカリン２８２mg
（３６％）、mp１６９〜１７４℃が得られた。
【００９７】例２２Ｂ ＴＨＦ３００mL中テトラメチルエチレンジアミン４．７
４mL（０．０３１モル）の溶液（使用する前にアルミナ
を通過せしめた）に２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド５．８ｇ（０．０３モル）を添加した。溶液を
−７８℃まで冷却し、そして０．９モル（Ｍ）のシクロ
ヘキサン中ｓ−ブチルリチウムの溶液３４．９mL（０．
０３１モル）の溶液で処理した。添加が完了すると、混
合物を２０分間攪拌し、次いで温度を−７８℃に維持し
ながらヨウ化エチル３．２mL（０．０４モル）の溶液で
処理した。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、そして
混合物を約１６時間攪拌し、次いで水へ注ぎ入れた。得
られた油状物を分離し、そしてシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
したところ、黄色油状物として２−ｓｅｃ−ブチル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２．８６ｇ（４３％）が
得られた。
【００９８】上記例２２Ａに記載された方法と同様の方
法に従って、ＴＨＦ７０mLに溶解した後者（１０．４５
ｇ，０．０４５モル）を、温度を−７８℃に維持しなが
ら、１．２モル（Ｍ）のシクロヘキサン中ｓ−ブチルリ
チウムの溶液３９．２mL（０．０４７モル）及びＴＨＦ
２５０mL中テトラメチルエチレンジアミン７．１mL
（０．０４７モル）の溶液に添加した。添加が完了する
と、混合物を更に０．５時間−７８℃で攪拌し、次いで
−７０℃で二酸化硫黄で処理し、次いで室温まで温め
た。減圧下混合物を乾燥状態にし、そして残渣を水へ溶
解し、そしてヒドロキシルアミンスルホン酸１５．２ｇ
（０．１３４モル）及び３５％水酸化ナトリウム１５．
４mL（０．１３４モル）の冷却溶液に攪拌しながら添加
したところ、２−アミノスルホニル−６−ｓｅｃ−ブチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．１ｇ（７２
％）が得られた。
【００９９】後者（６．８３ｇ，０．２２モル）を氷酢
酸１００mLに溶解し、そして溶液を１３時間加熱還流
し、次いで乾燥状態となるようにした。残渣をジエチル
エーテルと共にすり潰し、そして濾取したところ、４−
ｓｅｃ−ブチルサッカリンのジエチルアンモニウム塩
５．７ｇ（８３％）が得られた。
【０１００】後者（３．０ｇ，０．００９６モル）を、
トルエン中クロロメチルフェニルスルフィド１．１３mL
（０．０１２モル）と反応させたところ、２−フェニル
チオメチル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン３．４７ｇ
（１００％）が得られた。後者（３．２ｇ，０．００９
７モル）を、ＭＤＣ２０mL中塩化スルフリル２．３mL
（０．０２９モル）と反応させたところ、２−クロロメ
チル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン２．４ｇ（８７
％）が得られた。
【０１０１】例２２Ｃ −７８℃でＴＨＦ３４０mL中テトラメチルエチレンジア
ミン９．３mL（０．０５８モル）の溶液に、１．１モル
（Ｍ）のＴＨＦ中ｓ−ブチルリチウムの溶液（０．０５
７モル）５２mLを添加した。次いで溶液を−７８℃でＴ
ＨＦ７５mL中２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド１１．３７ｇ（０．０５２モル）の溶液で処理し、
溶液を１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ中ヨウ化エチル
８．３mL（０．１０４モル）の溶液で処理した。溶液を
−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで−７８℃で飽和塩
化アンモニウムの滴下により停止せしめた。次いで混合
物を周囲温度まで温ため、ジエチルエーテルで希釈し、
まず希塩酸で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで飽和重
炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩溶液で洗浄し、乾燥
し、そして乾燥状態となるようにしたところ、粗生成物
１２．９１ｇが得られ、それをシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
したところ、黄色油状物として２−（３−ペンチル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド３．２３ｇ（２５％）が
得られた。
【０１０２】上記例２２Ａに記載された方法と同様の方
法に従って、ＴＨＦ中後者（３．０５ｇ，０．０１１５
モル）を、テトラメチルエチレンジアミン２．１mL
（０．０１４モル）の存在下、１．２モル（Ｍ）のＴＨ
Ｆ中ｓ−ブチルリチウムの溶液１０．５mL（０．１２６
モル）と反応させた。次いで得られたリチウム塩を、ま
ず二酸化硫黄と反応させ、次いでヒドロキシルアミンス
ルホン酸ナトリウムと反応させたところ、淡黄色結晶と
して２−アミノスルホニル−６−（３−ペンチル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１．９７ｇ（５２％）、
mp１１８〜１２０℃（柔軟１０２°）が得られ、その
１．８４ｇ（０．００５６モル）を還流性氷酢酸２２mL
中で環化したところ、４−（３−ペンチル）サッカリン
のジエチルアンモニウム塩１．２８ｇ（７０％）、mp１
０７．５〜１０９．５℃が得られた。
【０１０３】後者（０．００３７モル）を、トルエン４
５mL中臭化テトラブチルアンモニウム１１６mg（０．０
００４モル）の存在下、クロロメチルフェニルスルフィ
ド０．７４mL（０．００５５モル）と反応させると、淡
黄色油状物として２−フェニルチオメチル−４−（３−
ペンチル）サッカリン１．９３ｇが得られ、その１．９
３ｇ（０．００３７モル）をＭＤＣ３７mL中塩化スルフ
リル０．５９mL（０．００７３モル）と反応させると、
淡黄色油状物として２−クロロメチル−４−（３−ペン
チル）サッカリン１．２ｇが得られた。
【０１０４】例２２Ｄ〜２２Ｎ 例２２Ａに先に記載された方法と同様の方法に従って、
そこで用いられた２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドを適当な２−Ｒ3 −Ｒ4 −置換−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミドと置き換えて、第Ａ表に列挙された下
記２−ハロメチル−４−Ｒ3 −Ｒ4 −置換サッカリン類
を、対応する２−フェニルチオメチルサッカリン類を経
て製造した。どれをとっても、融点、結晶化溶剤及び収
率は、各２−未置換サッカリン類について提供され、縦
列の２−フェニルチオメチルサッカリン類及び２−クロ
ロメチルサッカリン類を、「mp／溶剤」及び「収率」の
上部に配置した。すべての場合において、中間体２−フ
ェニルチオメチルサッカリン類を、更に特徴付け又は精
製することなく、直接次工程に用いた。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
【表２】
【０１０７】（ａ）単離され、そしてジメチルアンモニ
ウム塩化として次工程で用いられた。 （ｂ）モル当量のナトリウムメトキシドの存在下、メタ
ノール中での３−アミノスルホニルフタル酸ジメチルの
環化により、２−未置換サッカリンを製造した。３−ア
ミノフタル酸ジメチルのジアゾ化、塩化銅（II）の存在
下二酸化硫黄でのジアゾニウム塩の分解並びに得られた
２−クロロスルホニルフタル酸ジメチルとアンモニアと
の反応により、フタル酸エステルを製造した（総収率８
４％）。 （ｃ）２−未置換サッカリンの製造についての例２１Ｂ
を参照されたい。
【０１０８】例２３ 例１に記載された方法と同様の方法に従って、サッカリ
ン１８．３ｇ（０．１モル）をエタノール中３７％ホル
マリン７０mLと反応させたところ、２−ヒドロキシメチ
ルサッカリン３．５８ｇ（７０％）が得られ、その２５
ｇ（０．１１７モル）をジエチルエーテル中三臭化リン
６３．３ｇ（０．２３４モル）と反応させると、２−ブ
ロモメチルサッカリン２９．８ｇ（９２％）、mp１５５
〜１５７℃が得られた。
【０１０９】例２４ エタノール２４０mL中６−ニトロサッカリン４ｇ（０．
０１７５モル）の溶液に、タリウムエトキシド４．４ｇ
（０．０１７５モル）を添加し、そして混合物を室温で
１時間放置し、約１６時間冷却し、そして沈澱した固体
を採取し、そして乾燥させたところ６−ニトロサッカリ
ンのタリウム塩７．６ｇ（１００％）が得られた。生成
物をＤＭＦ５０mLに懸濁せしめ、そして混合物をクロロ
メチルフェニルスルフィド３．０７ｇ（０．０１９４モ
ル）で処理し、混合物を約６３℃で５時間加温し、周囲
温度で約１６時間放置し、次いで氷水へ注ぎ入れた。濾
過により得られた粗生成物を、ＭＤＣ中で攪拌し、そし
て濾過してタリウム塩を取り除いた。濾液から溶剤を除
去し、そして得られた淡黄色固体を温エタノールと共に
超音波処理し、そしてもう一度採取し、そして乾燥した
ところ、６−ニトロ−２−フェニルチオメチルサッカリ
ン４．６ｇ（７５％）、mp１６１〜１６３℃が得られ
た。後者を、例１７に先に記載された方法を用いてＭＤ
Ｃ中塩化スルフリルと反応させたところ、２−クロロメ
チル−６−ニトロサッカリン３．７ｇが得られた。
【０１１０】例２５Ａ メタノール２００mL中２−ヒドロキシ−５−（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）安息香酸４９．８ｇ
（０．１９９モル）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで
還流下、反応を維持するような速度で硫酸約８０ｇを滴
下した。反応混合物を還流下更に１１時間加熱し、次い
で冷却しそして水及び酢酸エチル間を分割した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態にしたと
ころ、２−ヒドロキシ−５−（１，１，３，３−テトラ
メチルブチル）安息香酸メチル４８．６ｇ（９２％）が
得られた。
【０１１１】ＤＭＦ２５０mLに溶解した後者を、まず
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２．〕オクタン４
０．４ｇ（０．３６モル）で処理し、続いてジメチルチ
オカルバモイルクロリド３３．４ｇ（０．２７モル）及
びＤＭＦ１００mLで処理した。反応混合物を４５℃で約
８時間加熱し、氷／水及び濃塩酸へ注ぎ入れ、次いで酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希塩酸で洗
浄し、次いで重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で
洗浄し、乾燥しそして乾燥状態にしたところ、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−５−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）安息香酸メチル４
８．２ｇ（７６％）が得られ、それを２２０℃で１５時
間加熱し、次いで冷却し、トルエンに溶解しそしてシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ト
ルエン １：９で溶離したところ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルチオ）−５−（１，１，３，３−テトラ
メチルブチル）安息香酸メチル３．６ｇ（１４％）が得
られた。
【０１１２】ＭＤＣ４０mL中後者（０．０２５モル）の
溶液を、攪拌しながら氷酢酸８０mLで処理し、続いて水
１６mLで処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、そし
て温度を５〜２４℃間に維持しながら、塩素を約５分間
反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を更に３０分間攪
拌し、減圧下濃縮し、そして残りの溶液を氷水へ注ぎ入
れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有
機抽出物より生成物を単離したところ、２−クロロスル
ホニル−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）
安息香酸メチル６．８ｇ（７８％）が得られた。
【０１１３】生成物（９．０ｇ，０．０２６モル）をＴ
ＨＦに溶解し、そして氷浴中で冷却しながら濃水酸化ア
ンモニウム１００mLに添加した。得られた溶液を約１６
時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、そして濃縮した溶液
を濃塩酸でpH３まで酸性化した。混合物を数時間攪拌し
そして分離した固体を採取し、水で洗浄しそして乾燥し
たところ、５−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）サッカリン９．０ｇ、mp２１３〜２１５℃が得られ
た。
【０１１４】例１７に記載された方法と同様の方法に従
って、生成物９．０ｇ（０．３０モル）をエタノール中
タリウムエトキシドと反応させ、そして得られたタリウ
ム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド３．３
３ｇ（０．０２１モル）と反応させたところ、２−フェ
ニルチオメチル−５−（１，１，３，３−テトラメチル
ブチル）サッカリン５．７６ｇ（６６％）が得られ、そ
の３．３ｇ（０．００７モル）をＭＤＣ中塩化スルフリ
ル０．９４４ｇで処理したところ、２−クロロメチル−
５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）サッカリ
ン１ｇ（４１％）が得られた。
【０１１５】例２５Ｂ 上記例２５Ａに記載された方法と同様の方法に従って、
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル１５．５ｇ
（０．０８６モル）を、ＤＭＦ中１，４−ジアザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン１９．３ｇ（０．１７２モ
ル）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロチオカルバメー
ト１５．９ｇ（０．１２９モル）と反応させたところ、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミルオキシ）−６−
メチル安息香酸エチル２２．１ｇ（９６％）が得られ、
それを２２０℃で約１０時間加熱した。生成物をＭＤＣ
中シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製したと
ころ、赤茶色油状物として２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルチオ）−６−メチル安息香酸エチルが得られた。
【０１１６】ＭＤＣ１７０mL中後者（２２．６ｇ，０．
０８４４モル）の溶液を、氷／アセトン浴中で冷却しな
がら氷酢酸３４０mL及び水６８mLで処理し、そして塩素
を１０〜１５分間反応混合物に吹き込んだ。反応ガマか
ら過剰の塩素を抜き、そしてＭＤＣ及び混合物を水へ注
ぎ入れ、そしてＭＤＣ及び水間に分配させた。有機層を
乾燥し、そして乾燥状態になるまで蒸発させたところ、
２−クロロスルホニル−６−メチル安息香酸エチル１９
ｇが得られ、その５ｇ（０．０１９モル）をＴＨＦ中濃
水酸化アンモニウムと反応させたところ、４−メチルサ
ッカリン６．１ｇ（６７％）が得られた。
【０１１７】上記例１７に記載された方法と同様の方法
に従って、生成物（１０．１ｇ，０．０５１２モル）を
エタノール中タリウムエトキシド１２．８ｇ（０．０５
１２モル）と反応させてタリウム塩に変換し、そしてタ
リウム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド
６．７ｇ（０．０４２７モル）６．７ｇと反応させたと
ころ、２−フェニルチオメチル−４−メチルサッカリン
６．８５ｇ（５０％）が得られた。後者（６．７ｇ，
０．０２１モル）をＭＤＣ中塩化スルフリルと反応させ
たところ、２−クロロメチル−４−メチルサッカリン
４．９ｇ（９５％）が得られた。
【０１１８】例２６Ａ ３，３−ジチオビスプロピオン酸７５ｇ（０．３６モ
ル）、塩化チオニル１０２mL及び触媒量のピリジンの混
合物を約２４時間攪拌し、次いで減圧下乾燥状態になる
まで蒸発させた。残渣をＭＤＣで処理し、そして再び乾
燥状態まで蒸留して残りの塩化チオニル及びピリジンを
除去したところ、対応するビス酸塩化物８７ｇ（９８
％）が得られ、その４４．８ｇ（０．１８モル）をＴＨ
Ｆに溶解し、そしてＴＨＦ中ベンジルアミン７７．１６
ｇ（０．７２モル）の溶液に滴下した。混合物を４０〜
４５℃で２時間攪拌し、冷却しそして沈澱した固体を採
取し、水で洗浄し、そして乾燥したところ、３，３−ジ
チオビスプロピオン酸Ｎ，Ｎ′−ジベンジルカルボキサ
ミド５９ｇ（８４％）、mp１６２〜１６５℃が得られ
た。
【０１１９】後者７．０ｇ（０．０１８モル）をＭＤＣ
中塩化スルフリル１０．２５ｇ（０．０７６モル）と反
応させたところ、２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール
−３−オン及び５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソ
チアゾール−３−オンの混合物が得られ、それらをＭＤ
Ｃ中での超音波処理（これは、前者のほとんどを可溶化
した）によって、もう一方より大まかに分離した。不溶
性物質を濾取し、そしてＭＤＣを用いてシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけた。従って、５−クロロ−２
−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン、mp５８
〜６８℃が得られた。
【０１２０】ＭＤＣ中後者１０ｇ（０．０４４モル）の
溶液を０℃まで冷却し、そして溶液を３−クロロ過安息
香酸７．６ｇ（０．０４４モル）で処理し、混合物を１
０分間攪拌し、次いで更に過安息香酸７．６ｇで処理し
た。反応混合物を濾過し、濾紙をＭＤＣで洗浄し、そし
て濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態に
し、残渣をＭＤＣを用いてシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけ、生成物をヘキサン：ＭＤＣ ５０：５０
で溶離させたところ、５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ
−イソチアゾール−３−オン−１−オキシド７．１５ｇ
（４６％）が得られた。
【０１２１】ベンゼン８mL中後者１．１ｇ（０．００４
５モル）の溶液を２−メトキシフラン０．５５ｇ（０．
００５１モル）で処理し、そして溶液を耐圧壜中７０℃
で１．５時間加熱し、次いで冷却しそして固体を採取
し、ベンゼンで洗浄し、そして乾燥したところ、２−ベ
ンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイソチア
ゾール−３−オン−１−オキシド、mp２３５〜２３７℃
が得られた。
【０１２２】アセトン中生成物（１．８５ｇ，０．００
６モル）、炭酸カリウム２．４８ｇ（０．０１８モル）
及びヨウ化メチル１．７０ｇ（０．０１２モル）の混合
物を還流下１．５時間加熱し、次いで冷却し、そして水
へ注ぎ入れた。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、そ
して乾燥したところ、２−ベンジル−４，７−ジメトキ
シベンゾイソチアゾール−３−オン−１−オキシド１．
７０ｇ（８９％）が得られ、その１．１３ｇ（０．００
３５モル）を、上記方法を用いてＭＤＣ中３−クロロ過
安息香酸１．２０ｇ（０．００７モル）で酸化したとこ
ろ、２−ベンジル−４，７−ジメトキシサッカリン１．
０３ｇ（８８％）が得られた。
【０１２３】メタノール８０mL中生成物２．０７ｇ
（０．００６２モル）、ギ酸アンモニウム１．３７ｇ
（０．０２モル）及び１０％パラジウム−炭触媒１．５
ｇの混合物を、還流下１時間加熱し、冷却し、そして濾
過し、そして濾液を乾燥状態にしたところ、４，７−ジ
メトキシサッカリンのアンモニウム塩０．９２ｇ（５７
％）が得られた。
【０１２４】アンモニウム塩１．１１ｇ（０．００４２
モル）の溶液をＤＭＦに溶解し、クロロメチルフェニル
スルフィド０．６７ｇ（０．００４２モル）を添加し、
そして溶液を還流下８時間加熱し、次いで冷却しそして
氷水へ注ぎ入れた。分離した固体を採取し、水で洗浄
し、そして乾燥したところ、２−フェニルチオメチル−
４，７−ジメトキシサッカリン０．５０ｇ（３３％）が
得られた。
【０１２５】例１７に先に記載された方法を用いて、後
者（０．５ｇ，０．００１３モル）をＭＤＣ中塩化スル
フリルと反応させたところ、２−クロロメチル−４，７
−ジメトキシサッカリン０．２２ｇ（５８％）が得られ
た。
【０１２６】例２６Ｂ及び２６Ｃ 例２６Ａに記載された方法と同様の方法に従って、別の
２−クロロメチルサッカリン誘導体類を以下のように製
造した。
【０１２７】例２６Ｂ ５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３
−オン５．８ｇ（０．０２４モル）を２−エトキシフラ
ン３．７６ｇ（０．０３３５モル）と反応させたとこ
ろ、２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒドロキシベン
ゾイソチアゾール−３−オン−１−オキシド３．０５ｇ
（４０％）が得られ、その５．７ｇを、メチルエチルケ
トン１２５mL及びＤＭＦ２５mL中炭酸カリウム４．９５
ｇ（０．０３５８モル）の存在下、２−〔２−メトキシ
エトキシ〕エチルブロミド３．６ｇ（０．０１９７モ
ル）と反応させたところ、２−ベンジル−４−エトキシ
−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕ベン
ゾイソチアゾール−３−オン−１−オキシド７．０ｇ
（９３％）が得られ、それを前記のようにＭＤＣ中３−
クロロ過安息香酸で酸化したところ、２−ベンジル−４
−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エト
キシ〕サッカリンが得られた。後者６．６ｇ（０．０１
５モル）を、メタノール中１０％パラジウム−炭触媒
６．４ｇの存在下、ギ酸アンモニウム３．３４ｇ（０．
０５３モル）で脱ベンジル化したところ、４−エトキシ
−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッ
カリンのアンモニウム塩が得られ、それをＤＭＦ１００
mL中クロロメチルフェニルスルフィド２．３８ｇ（０．
０１５モル）と反応させたところ、２−フェニルチオメ
チル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕サッカリン１．４６ｇ（２１％）、mp７
３〜７５℃（イソプロパノールより）が得られた。生成
物１．４ｇ（０．００２９モル）をＭＤＣ中塩化スルフ
リル０．４ｇ（０．００２９モル）で処理したところ、
２−クロロメチル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン１．１６ｇ（１
００％）が得られた。
【０１２８】例２６Ｃ ２−ベンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ソチアゾール−３−オン−１−オキシド（例２６Ａ）
３．０３ｇ（０．０１モル）を、炭酸カリウム２ｇ
（０．０１５モル）の存在下、メチルエチルケトン中２
−（２−メトキシエトキシ）エチルブロミド２．０１ｇ
（０．０１１モル）と反応させたところ、２−ベンジル
−４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ〕ベンゾイソチアゾール−３−オン−１−オキ
シド２．５８ｇ（６４％）が得られ、それを、ＭＤＣ中
３−クロロ過安息香酸１．１ｇ（０．００６３モル）で
酸化したところ、２−ベンジル−４−メトキシ−７−２
−（２−メトキシエトキシ）エトキシサッカリンが得ら
れた。生成物０．２５ｇ（０．０００６モル）を、１０
％パラジウム−炭０．２５ｇの存在下、メタノール中ギ
酸アンモニウム０．１３ｇ（０．００２１モル）で脱ベ
ンジル化したところ、４−メトキシ−７−〔２−（２−
メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリンのアンモニウ
ム塩０．２１ｇ（１００％）が得られた。アンモニウム
塩１．４ｇ（０．００４モル）を、ＤＭＦ中クロロメチ
ルフェニルスルフィド０．６３ｇ（０．００４モル）と
反応させたところ、２−フェニルチオメチル−４−メト
キシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕
サッカリンが得られ、それをＭＤＣ中塩化スルフリルと
反応させたところ、２−クロロメチル−４−メトキシ−
７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカ
リン０．５３ｇ（３５％）が得られた。
【０１２９】例２７ ＭＤＣ２０mL中三フッ化ジメチルアミノ硫黄（ＤＡＳ
Ｔ）１．８９ｇ（０．０１１モル）の溶液を、ＭＤＣ２
５mL中２−ヒドロキシメチルサッカリン２．１３ｇ
（０．０１モル）の懸濁液に添加すると同時に、反応混
合物を−７８℃に維持した。反応混合物を−７８℃で１
時間攪拌し、次いで温度を周囲温度まで徐々に上昇さ
せ、そして混合物を１６時間攪拌し、次いで氷水へ注ぎ
入れた。有機層を分離し、そして水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして乾燥状態になるようにしたと
ころ、生成物２．２ｇが得られ、それを酢酸エチルより
再結晶化したところ、２−フルオロメチルサッカリン
１．６ｇ（７４％）、mp９６〜９８℃が得られた。
【０１３０】例２８Ａ ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却したＴＨＦ
中４−メチルサッカリン０．５ｇ（０．００２５モル）
の溶液に、攪拌しながら、１．３モル（Ｍ）のＴＨＦ中
ｓ−ブチルリチウムの溶液５．２mLの溶液を滴下した。
混合物を更に数時間−７８℃で攪拌し、次いで１．５時
間に亘ってヨウ化メチル０．１６mL（０．０２５モル）
で処理した。混合物を１時間４５分間攪拌し、１Ｎ塩酸
２５mLで停止し、反応混合物を塩基性にし、水性混合物
をクロロホルムで抽出し、次いで酸性化し、そして酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％チオ硫
酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして乾燥状態になるようにすると生
成物が得られ、そのＮＭＲスペクトルは、４−エチルサ
ッカリン７４％及び４，７−ジメチルサッカリン２１％
を含有する混合物であることを示した。
【０１３１】上記例１７に記載された方法と同様の方法
に従って、粗物質（０．４７ｇ，０．０２２モル）を、
臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、トルエン中ク
ロロメチルフェニルスルフィド０．２４mL（０．００２
８モル）と反応させ、そして生成物をシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかけ、ＭＤＣで溶離し、５mL画分を
採取した。最初の４２０mLの溶離物を廃棄した。次の２
０個の画分を蒸発させたところ、主として４，７−ジメ
チルサッカリンである物質０．０７ｇが得られ、それを
保留した。次の２５個の画分では２−フェニルチオメチ
ル−４−エチルサッカリン０．３７ｇが得られ、それを
ＭＤＣ中塩化スルフリルと反応させたところ、２−クロ
ロメチル−４−エチルサッカリン０．１９ｇ（６６％）
が得られた。
【０１３２】例２８Ｂ 例２８Ａに記載された方法と同様の方法に従って、４−
メチルサッカリン１０ｇ（０．０５１モル）を、１．１
８モル（Ｍ）のＴＨＦ中ｓ−ブチルリチウムの溶液８６
mL（０．１０モル）と反応させ、そして得られた溶液を
ヨウ化エチル４．５mL（０．０５０モル）で処理したと
ころ、４−プロピルサッカリン１０．１５ｇ（８９％）
が得られ、それを、臭化テトラブチルアンモニウムの存
在下、トルエン中クロロメチルフェニルスルフィド５．
３２mL（０．０５６モル）と反応させたところ、収率６
５％で油状物として２−フェニルチオメチル−４−プロ
ピルサッカリンが得られ、その１．８ｇ（０．００５２
モル）を、ＭＤＣ中塩化スルフリル１．２５mL（０．０
１６モル）と反応させたところ、２−クロロメチル−４
−プロピルサッカリン０．９４ｇ（６６％）が得られ
た。
【０１３３】例２９ 例２８Ａに先に記載されたクロマトグラフィー分離から
の初期画分中に得られた物質のサンプル０．０７ｇを、
ＭＤＣ中塩化スルフリル０．０５mLと反応させ、そして
生成物をクロロヘキサン−酢酸エチルより再結晶化した
ところ、２−クロロメチル−４，７−ジメチルサッカリ
ン２０mg（５１％）、mp１０７〜１０８℃が得られた。
【０１３４】例３０Ａ〜３０ＢＫ 上記例４に記載された方法と同様の方法に従って、そこ
で用いられた２−クロロメチル−４−クロロサッカリン
及び１−フェニルテトラゾールナトリウム塩を、モル当
量のそれぞれ２−ハロメチル−４−Ｒ3 −Ｒ4 −置換サ
ッカリン及び適当なＬｎＲ1 部分に置き換えて、下記第
Ｂ表中の以下の式Ｉの化合物を製造した。２−ハロメチ
ルサッカリン中のハロゲン部分及び反応を触媒するのに
用いられた塩基、すなわち、ＬｎＲ1 反応体のナトリウ
ムあるいはタリウム塩、又は付加塩基触媒、すなわち、
炭酸カリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、エチルジ
イソプロピルアミン（ＥＤＩＰＡ）もしくはナトリウム
メトキシドの識別点は、「Ｘ／塩基」と示された縦列に
提供される。用いられる反応溶剤（ＤＭＦ，ＴＨＦ，Ｍ
ＤＣ，ＭＥＫもしくはアセトン）は、「溶剤」と示され
た縦列に、そして融点（mp）及び再結晶に用いられた溶
剤は「mp／溶剤」と示された縦列に提供される。第Ｂ表
及び以下の別の表では、各種の複素環もしくは別の基、
Ｒ1 は、以下のような略語を用いる。
【０１３５】ｔｅｔ． テトラゾリル ｔｒｉａｚ． チアゾリル Ｍｏｒ． モルホリニル ｔｈｉａｄｉａｚ． チアジアゾリル ｉｍｉｄａｚ． イミダゾリル ｂｅｎｚｔｈｉａｚ． ベンゾチアゾリル ｂｅｎｚｏｘａｚ． ベンゾオキサゾリル
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
【表５】
【０１３９】
【表６】
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
【表８】
【０１４２】
【表９】
【０１４３】
【表１０】
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
【表１２】
【０１４６】
【表１３】
【０１４７】
【表１４】
【０１４８】例３１Ａ〜３１Ｃ 例１７に先に記載された方法と同様の方法に従って、そ
こで用いられたサッカリン及び２−クロロ−２−フェニ
ルチオ酢酸メチルをモル等量のそれぞれ適当な４−Ｒ3
−Ｒ4 −置換サッカリン及び適当なＣｌ−ＣＨＲ2 −Ｓ
−Ｒ1 部分に置き換えて、第Ｃ表に示される以下の式Ｉ
の化合物を、同様に製造した（各例で、ｎが１でありそ
してＬが−Ｓ−である）。各々の場合におて、サッカリ
ン誘導体のタリウム塩が用いられ、反応はＤＭＦ中で実
施された。
【０１４９】
【表１５】
【０１５０】例３２Ａ ＭＤＣ５mL中２−（２，６−ジクロロフェニルチオメチ
ル）サッカリン０．２８ｇ（０．０００６７モル）の溶
液を、攪拌しながら３−クロロ過安息香酸約０．３ｇ
（０．００１７モル）で処理し、そして混合物を約１６
時間攪拌し、そして水性１０％重亜硫酸ナトリウム溶液
で停止した。反応混合物をＭＤＣで希釈し、層を分離
し、そして有機層を水、飽和重炭素ナトリウム及び飽和
塩化アンモニウムで順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下乾燥状態になるまで蒸発させ、そして
残渣をＭＤＣ：ジエチルエーテル １０：１を用いてシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。このように
して、２−（２，６−ジクロロフェニルスルホニルメチ
ル）サッカリン０．１ｇ（１０％）、mp２０１．０〜２
０３．０℃が得られた。
【０１５１】例３２Ｂ 例３２Ａに記載された方法と同様の方法に従って、２−
（２−ピリミジニルスルフィニルメチル）サッカリン
０．７５ｇ（０．００２３モル）をＭＤＣ５０mL中３−
クロロ過安息香酸０．４ｇ（０．００２３モル）で酸化
し、そして生成物をアセトニトリル：エタノール ７
５：２５より再結晶化したところ、２−（２−ピリミジ
ニルスルホニルメチル）サッカリン、mp２２５〜２２７
℃が得られた。
【０１５２】例３３Ａ ＤＭＦ２mL中２−（５−メルカプト−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル）サッカリン０．３４
５ｇ（０．００１モル）及びトリエチルアミン０．４６
mL（０．００３モル）の溶液に、４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩０．３７ｇ（０．００２モル）を
添加した。反応混合物を周囲温度で約２４時間攪拌し、
水へ注ぎ入れて停止し、そして酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、そして乾燥
状態にしたところ、黄色油状物が得られ、それをクロロ
ホルムに添加しそしてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけて酢酸エチルで溶離した。このようにして２−
（５−２−（４−モルホリニル）エチルチオ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）サッカリ
ン、０．２２５ｇ（４９％）、mp１２９〜１３１℃が得
られた。
【０１５３】例３３Ｂ 上記例３３Ａに記載された方法と同様の方法に従って、
２−（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル）サッカリン１．７２ｇ（０．００
５モル）を、トリエチルアミン１．７２ｇ（０．０１７
モル）の存在下、ＤＭＦ１０mL中塩化２−ジメチルアミ
ノエチル塩酸塩１．４４ｇ（０．０１モル）と反応させ
たところ、２−（５−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチ
オメチル）サッカリン１．２ｇ（５８％）、mp９０．５
〜９１．５℃（酢酸エチルより）が得られた。
【０１５４】例３３Ｃ 例３３Ａに先に記載された方法と同様の方法に従って、
２−（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル）サッカリン０．６９ｇ（０．００
２モル）を、トリエチルアミン０．４ｇの存在下、ＤＭ
Ｆ４mL中１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩
０．７４ｇ（０．００４モル）と反応させたところ、２
−（５−〔２−（１−ピペリジニル）エチルチオ〕−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）サ
ッカリン０．５５ｇ（６０％）、mp１００．０〜１０
１．０℃（酢酸エチルより）が得られた。
【０１５５】例３３Ｄ 例３３Ａに記載された方法と同様の方法に従って、２−
（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）サッカリンを、トリエチルアミンの存
在下、ＤＭＦ中２−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩
と反応させたところ、２−〔５−２−（ジエチルアミ
ノ）エチルチオ〕−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）サッカリン、mp９３．０〜９４．５℃
（シクロヘキサン：酢酸エチルより）が得られた。
【０１５６】例３３Ｅ 例３３Ａに記載された方法と同様の方法に従って、２−
（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）サッカリン１．７２ｇ（０．００５モ
ル）を、トリエチルアミン２．４mLの存在下、ＤＭＦ１
０mL中１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１．
８４ｇ（０．０１モル）と反応させたところ、２−（５
−２−（１−ピペリジニル）エチルチオ−２−チオキソ
−１，３，４−チアジアゾリン−３−イルメチル）サッ
カリン１．０８ｇ（４７％）、mp８９．０〜９２．０℃
が得られた（化合物において、反応中に１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル基が転位を受け
た）。
【０１５７】例３４ アセトン１０mL中２−〔１−（２−ヒドロキシエチル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル〕サッカリ
ン０．４４ｇ（０．００１３モル）の溶液に、希硫酸及
び二クロム酸ナトリウム二水和物（Ｊｏｎｅｓ試薬）よ
り製造されるクロム酸を添加すると同時に、溶液中に橙
褐色が持続的に残存するまで反応混合物を０℃に維持し
た。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で約
６時間攪拌し、水で希釈しそして酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで塩水で抽
出し、乾燥しそして乾燥状態になるまで蒸発させ、そし
て残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて５
〜１５％メタノール−ＭＤＣで溶離したところ、２−
〔１−（２−カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル〕サッカリン０．２９ｇ（６３
％）、mp１７３〜１７５℃が得られた。
【０１５８】例３５ ジオキサン５０mL中２−〔１−（３−アミノフェニル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル〕サッカリ
ン１ｇ（０．００２６モル）及び無水コハク酸０．２６
ｇ（０．００２６モル）の溶液を、周囲温度で２時間攪
拌し、６時間加熱還流し、周囲温度で２日間攪拌し、次
いで再び加熱還流し、そしてＴＬＣ分析が反応混合物中
に出発物質が存在しないことを示すまで、数時間に亘っ
て更に少量の無水コハク酸を添加した。反応混合物を冷
却し、希塩酸及び氷水へ注ぎ入れ、そして分離した固体
を採取し、乾燥し、そしてエタノール：アセトニトリル
５０：５０より再結晶したところ、２−〔１−（３−ス
クシノイルアミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオメチル〕サッカリン０．５ｇ（３９％）、mp
１９７〜１９９℃が得られた。
【０１５９】例３６ ５−ニトロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）サッカリン（１ｇ，０．００２
４モル）を、５０psi の水素圧下、ＴＨＦ１５０mL中ス
パーテル３杯を越えるラネーニッケル（使用前にＴＨＦ
で洗浄した）で還元した。還元が完了すると（約５時
間）、反応混合物を濾過し、フィルターパッドをＴＨＦ
で洗浄し、そして濾液を乾燥状態になるまで蒸発させた
ところ、淡黄色不透明油状物が得られ、それを熱エタノ
ールへ入れてそして濾過した。冷却して生成物を分離
し、そしてそれを採取したところ、黄色結晶として５−
アミノ−２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオメチル）サッカリン０．４ｇ（４３％）が得
られた。
【０１６０】例３７ アセトニトリル２５mL中、５−アミノ−２−（１−フェ
ニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）サッ
カリン０．４ｇの懸濁液を、塩化アセチル０．０８ｇ
（０．００１モル）で処理し、混合物を３０分間加熱還
流し、更に一滴の塩化アセチルで処理し、そしてもう３
０分間還流を続けた。混合物が乾燥状態になるまで蒸発
させたところ、白色泡状物質が得られ、それをＭＤＣ：
酢酸エチル９５：５を用いてシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけたところ、５−アセチルアミノ−２−
（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメ
チル）サッカリン２００mg（４３％）が得られた。
【０１６１】例３８ メチルエチルケトン５０mL中１−フェニル−５−メルカ
プトテトラゾールのナトリウム塩５ｇ（０．０２５モ
ル）の溶液を、攪拌しながらＭＥＫ３００mL中３−クロ
ロ−１−ヨードプロパンの温溶液に滴下した。混合物を
４０℃で６時間攪拌し、周囲温度で約２日間放置し、そ
して反応混合物を減圧下乾燥状態にした。残渣をＭＤＣ
に溶解し、溶液を水で洗浄し、そして水性洗浄液をＭＤ
Ｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして
乾燥状態になるようにしたところ、黄色油状物が得ら
れ、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて
ＭＤＣで溶離した。このようにして、淡黄色油状物とし
て１−フェニル−５−（３−クロロプロピルチオ）−１
Ｈ−テトラゾール３．６ｇ（５７％）が得られた（別の
実験では、同様の物質が白色結晶状固体として得られ
た、mp３３〜３４℃）。
【０１６２】生成物（３．５ｇ，０．０１４モル）をＭ
ＥＫ１００mLに溶解し、チオフェノールのナトリウム塩
１．７ｇ（０．０１４モル）を添加し、混合物を４０℃
で３時間温ため、重炭酸カリウム溶液へ注ぎ入れ、そし
て混合物をＭＤＣで抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し、そして乾燥状態まで蒸発させたところ、淡黄色油
状物が得られ、それをＭＤＣを用いてシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかけたところ、１−フェニル−５−
３−（フェニルチオ）プロピルチオ−１Ｈ−テトラゾー
ル３．８５ｇ（８６％）が得られた（別の実験では、こ
の同一物質が白色結晶として得られた、mp５７〜５９
℃）。
【０１６３】四塩化炭素１００mL中生成物３．８ｇ
（０．０１２モル）の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド１．５ｇ（０．０１２モル）で処理し、混合物を周囲
温度で１時間放置し、次いで濾過し、濾液を乾燥状態ま
で蒸発させたところ、１−フェニル−５−〔３−クロロ
−３−（フェニルチオ）プロピルチオ〕−１Ｈ−テトラ
ゾール４．３ｇが得られた。
【０１６４】ＤＭＦ７５mLに溶解した生成物（０．０１
２モル）及びサッカリンのタリウム塩４．５８ｇ（０．
１２モル）を、５０℃で３時間加熱し、周囲温度で２時
間放置し、濾過しそしてフィルターパッドをＤＭＦで洗
浄した。合わせた濾液を水へ注ぎ入れ、混合物をＭＤＣ
で抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、
そして乾燥状態まで濃縮したところ、淡黄色油状物が得
られ、それをＭＤＣを用いてシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけたところ、２−〔１−フェニルチオ−３
−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オ）プロピル〕サッカリン２．４５ｇ（４１％）が得ら
れた。
【０１６５】生成物（１ｇ，０．００２モル）をＭＤＣ
に溶解し、そして上記例３２Ａに記載された方法に従っ
て３−クロロ過安息香酸０．３４ｇ（０．００２モル）
で酸化した。このようにして、２〔１−フェニルスルフ
ィニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオ）プロピル〕サッカリン０．８ｇ（７６％）
が得られた。
【０１６６】生成物（１．６ｇ，０．００３モル）をジ
エチレングリコールジメチルエーテル１３０mL中１２０
℃で４５分間加熱し、そして混合物を冷却し、そして水
へ注ぎ入れた。分離した固体を採取し、乾燥しそしてＭ
ＤＣに溶解し、そして溶液をＭＤＣを用いてシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけた。このようにしてトラ
ンス−２−〔３−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオ）−１−プロペニル〕サッカリン１．２
ｇ、mp１９１〜１９３℃が得られた。
【０１６７】例３９ 式Ｉの化合物の製造の際の中間体として有用な別の式II
の２−未置換サッカリン類は、以下のように製造でき
る。
【０１６８】３−トリフルオロメチル安息香酸を塩化チ
オニルと反応させると３−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドが得られ、それを、ジエチルアミンと反応さ
せると３−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドが得られた。例２２Ａに記載された方法と同様
の方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応さ
せ、そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応さ
せ、続いて、ヒドロキシルアミンスルホン酸ナトリウム
と反応させると、３−トリフルオロメチル−２−アミノ
スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、
それを氷酢酸中で加熱したところ、７−トリフルオロメ
チルサッカリンが得られた。
【０１６９】同様に、４−シクロヘキシル安息香酸を塩
化チオニルと反応させると４−シクロヘキシルベンゾイ
ルクロリドが得られ、それをジエチルアミンと反応させ
ると４−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られた。例２２Ａに記載された方法と同様の方法
に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、そし
て得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続い
て、ヒドロキシルアミンスルホン酸ナトリウムと反応さ
せると、４−シクロヘキシル−２−アミノスルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷酢酸
中で加熱したところ、６−シクロヘキシルサッカリンが
得られた。
【０１７０】６−アミノサッカリンをピリジンの存在
下、ＭＤＣ中メタンスルホニルクロリドもしくはトリフ
ルオロメチルスルホニルクロリドと反応させたところ、
それぞれ６−メチルスルホニルアミノサッカリンもしく
は６−トリフルオロメチルスルホニルアミノサッカリン
が得られた。
【０１７１】６−アミノサッカリンを酸媒体中硝酸でジ
アゾ化し、そして得られたジアゾニウム塩をシアン化銅
（II）もしくは塩化銅（II）及び二酸化硫黄、又は塩化
銅（II）及びメチルメルカプタンもしくはトリフルオロ
メチルメルカプタンのアルカリ金属塩の存在下、分解せ
しめると、それぞれ６−シアノサッカリン、６−クロロ
スルホニルサッカリン、６−メチルチオサッカリンもし
くは６−トリフルオロメチルチオサッカリンが得られ
た。
【０１７２】現場で６−クロロスルホニルサッカリンを
アンモニアもしくはメタンスルホニルアミドと反応させ
ると、それぞれ、６−アミノスルホニルサッカリン及び
６−メタンスルホニルアミノスルホニルサッカリンが得
られた。６−メチルチオサッカリン及び６−トリフルオ
ロメチルチオサッカリンを２モル当量の３−クロロ過安
息香酸と反応させると、それぞれ６−メチルスルホニル
サッカリン及び６−トリフルオロメチルスルホニルサッ
カリンが得られた。
【０１７３】６−シアノサッカリンを水性水酸化ナトリ
ウムと加熱することにより加水分解すると、サッカリン
−６−カルボン酸が得られた。６−シアノサッカリンを
エタノール溶液中触媒量の硫酸と加熱すると、サッカリ
ン−６−カルボン酸エチルが得られ、それをホウ化水素
リチウムと還元させると、６−ヒドロキシメチルサッカ
リンが得られた。後者をＭＤＣ中ピリジン：三酸化クロ
ム（２：１）複合体（Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬）で酸化する
と、６−ホルミルサッカリンが得られ、それをアンモニ
ア及びナトリウムシアノボロヒドリドと還元的アミノ化
したところ、６−アミノメチルサッカリンが得られた。
【０１７４】このように製造された各２−未置換サッカ
リン類をカリウムｔ−ブトキシド及び臭化テトラブチル
アンモニウムの存在下、クロロメチルフェニルスルフィ
ドと反応させ、そして得られた２−フェニルチオメチル
サッカリン類をＭＤＣ中塩化スルフリルと反応させたと
ころ、第Ｄ表に列挙される式ＩのＲ4 −２−未置換サッ
カリンが得られた（各々の場合において、ｍ及びｎは０
であり、Ｒ1 はＣｌであり、そしてＲ2 及びＲ3 は両方
とも水素である）。
【０１７５】
【表１６】
【０１７６】例４０ 上記例４に記載された方法と同様の方法に従って、そこ
で用いられた２−クロロメチル−４−クロロサッカリン
及び１−フェニルテトラゾールナトリウム塩をモル当量
のそれぞれ上記第Ｄ表に記載された適当な２−クロロメ
チル−Ｒ4 −サッカリン及び適当なＬｎＲ1 部分と置き
換えて、第Ｅ表に列挙される以下の化合物（ここで、Ｒ
3 は各々の場合について、特に断らない限り水素であ
る）が製造される。
【０１７７】
【表１７】
【０１７８】（ａ）Ｒ3 は、イソプロピルである。Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバミルクロリドを２−ブロモ−５−メ
トキシイソプロピルベンゼンのリチウム塩と反応させ、
得られた（７９％）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソプロピ
ル−４−メトキシベンズアミドをｓ−ブチルリチウムと
反応させて続いて二酸化硫黄及びヒドロキシルアミンス
ルホン酸ナトリウムと反応させ、得られた（５６％）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノスルホニル−４−メトキ
シ−６−イソプロピルベンズアミドを氷酢酸中で加熱
し、得られた（１００％）４−イソプロピル−６−メト
キシサッカリンのジエチルアンモニウム塩をクロロメチ
ルフェニルスルフィドと反応させ、得られた（８８％）
２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−６−メト
キシサッカリンを塩化スルフリルと反応させ、そして得
られた（８８％）２−クロロメチル−４−イソプロピル
−６−メトキシサッカリンを１−フェニル−５−メルカ
プトテトラゾールのナトリウム塩と反応させることによ
り製造される。
【０１７９】生物学的試験結果 ＨＬＥ阻害剤複合体の阻害定数Ｋｉの測定方法は、一般
的には競合的阻害剤に関する「真に可逆的な阻害定数」
について記載されている〔Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９
７５）〕。しかしながら、本発明の化合物は、真に可逆
的な阻害剤複合体ではなく、ある程度酵素によって消費
される。従ってＫｉを測定する代わりに、ｋoff ／
ｋon、酵素の回復速度対酵素の不活性化速度の比として
定義されるＫｉ* を計算する。ｋoff 及びｋonの値を測
定し、次いでＫｉ* を計算する。
【０１８０】酵素活性の不活性化速度ｋonを、試験され
た化合物について、試験化合物の添加後の時間の関数と
してそれぞれの酵素の一部分の酵素活性を測定すること
により求めた。時間に対する酵素活性の対数をプロット
することにより、認められた不活性化速度ｋobs が得ら
れ、それは、ｋobs ＝１ｎ２／ｔ1/2 （ｔ1/2 は、酵素
活性が５０％まで低減するのに必要とされる時間であ
る）と表すことができる。そして、不活性化速度は、 ｋon＝ｋobs ／〔Ｉ〕 （式中、〔Ｉ〕は、阻害性化合物の濃度である）に等し
い。
【０１８１】同様に回複定数ｋoff が測定され、次いで
阻害定数Ｋｉ* が Ｋｉ* ＝ｋoff ／ｋon により計算される。
【０１８２】特異的置換サッカリン誘導体について得ら
れたｋon及びＫｉ* の値を第Ｆ表に示し、表中の化合物
は、それらの製造方法を記載した上記例の番号により同
定される。
【０１８３】
【表１８】
【０１８４】
【表１９】
【０１８５】
【表２０】
【０１８６】
【表２１】
【０１８７】例４１Ａ〜Ｌ ｍが０であり、かつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 が各々水素であ
る式Ｉの化合物の更なる例は、２−（クロロメチル）サ
ッカリン（又は、言及される場合には、２−（ブロモメ
チル）サッカリン）より製造され、そして各例におい
て、対応するＲ1 −Ｌｎ−Ｈは注解されるものを除いて
第Ｇ表に記載される。
【０１８８】
【表２２】
【０１８９】
【表２３】
【０１９０】第Ｇ表の注解 Ａ：室温でジメチルホルムアミド中１−（２−クロロエ
チル）ピペリジンを用いる２−〔５−メルカプト−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕サッ
カリンのアルキル化、次いで還流下エタノール中でナト
リウムメトキシドを用いる２−（ブロモメチル）サッカ
リン及び１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジチオ
ールの縮合により収率３８％で製造した（ｍ．ｐ．２０
４〜２０６．５℃、１，２−ジクロロエタンより、収率
３８％）。 Ｂ：溶剤としてエタノールをそして塩基としてナトリウ
ムメトキシドを用いて２−（ブロモメチル）サッカリン
より製造した。 Ｄ：溶剤としてテトラヒドロフランを用いて２−（ブロ
モメチル）サッカリンより製造した。 Ｅ：対応するスルフィドの酸化により製造した。 Ｇ：例４１Ｆの化合物の還元により製造した。 Ｈ：クロロによる例４１Ｇの化合物におけるヒドロキシ
の置換により製造した。 Ｉ：溶剤としてアセトニトリルを、そして塩基としてメ
チルトリアザビシクロデセンを用いて製造した。 Ｊ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
してタリウムエトキシドを用いて製造した。 Ｌ：溶剤としてメチルエチルケトンを、そして塩基とし
て炭酸カリウムを用いて製造した。* 塩酸塩。
【０１９１】例４２Ａ〜ＢＵ ｍが１である例４２Ｂを除いてｍが０であり、Ｒ2 及び
Ｒ4 が各々水素であり、そしてＲ3 がイソプロピルであ
る式Ｉの化合物の更なる例は、２−クロロメチル−４−
イソプロピルサッカリン（上記例２２Ｅ）（又は、言及
される場合には、２−ブロモメチル−４−イソプロピル
サッカリン）より製造され、そして各例において対応す
るＲ1 −Ｌｎ−Ｈは注解されるものを除いて第Ｈ表に記
載される。
【０１９２】
【表２４】
【０１９３】
【表２５】
【０１９４】
【表２６】
【０１９５】
【表２７】
【０１９６】
【表２８】
【０１９７】
【表２９】
【０１９８】
【表３０】
【０１９９】第Ｈ表の注解 Ａ：溶剤としてジメチルホルムアミドをそして塩基とし
てトリエチルアミンを用いて製造した。 Ｂ：第一工程、ジメチルホルムアミド中、４−イソプロ
ピルサッカリン及びタリウムエトキシドより製造される
４−イソプロピルサッカリンのタリウム塩と１−フェニ
ル−５−（３−クロロ−３−フェニルチオプロピル）テ
トラゾールの縮合（収率７７％）、第二工程、ｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いる、得られた２−〔３−（１−フェ
ニルテトラゾール−５−イル）−１−（フェニルチオ）
プロピル〕−４−イソプロピルサッカリンの酸化（収率
８７％）、及び第三工程、得られた２−〔３−（１−フ
ェニルテトラゾール−５−イル）−１−（フェニルチ
オ）プロピル〕−４−イソプロピルサッカリンの熱的脱
離（収率５９％）の３段階の工程により製造した。 Ｃ：第一工程、メチルチオール酸ナトリウムと２−（ク
ロロメチル）−４−イソプロピルサッカリンの縮合、及
び第二工程、得られた２−（メチルチオ）−４−イソプ
ロピルサッカリンの酸化の２段階工程により製造した。 Ｄ：溶剤としてトルエンを用いて、１，１，３−トリオ
キソテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール及び臭
化テトラブチルアンモニウムを用いて製造した。 Ｅ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
して水素化ナトリウムを用いて製造した。 Ｆ：溶剤としてメチルエチルケトンを、そして塩基とし
て炭酸カリウムを用いて製造した。* 塩酸塩。 Ｈ：第１工程、メタノール中１，３，４−チアジアゾー
ル−２，５−ジチオール一カリウムと２−（クロロメチ
ル）−４−イソプロピルサッカリンの縮合（収率８３
％）及び第２工程、溶剤としてジメチルホルムアミド
を、塩基としてトリエチルアミンを用いた４−（２−ク
ロロエチル）モルホリン塩酸塩と得られた２−〔（５−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル〕−４−イソプロピルサッカリンの縮合（収
率８７％）の２段階工程により製造した。* 塩酸塩。 Ｉ：溶剤としてジクロロメタンを、そして塩基としてジ
アザビシクロウンデセンを用いて製造した。 Ｊ：溶剤としてアセトニトリルを、そして塩基としてメ
チルトリアザビシクロデセンを用いて製造した。 Ｋ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
してトリエチルアミンを用いる１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン塩酸塩での２−〔（５−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕
−４−イソプロピルサッカリン（例４２Ｈ）のアルキル
化により製造した。 Ｌ：溶剤としてエタノールを、そして塩基としてナトリ
ウムメトキシドを用いて製造した。 Ｍ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
してトリエチルアミンを用いる（２−クロロエチル）ジ
メチルアミン塩酸塩での２−〔（５−メルカプト−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−４
−イソプロピルサッカリン（例４２Ｈ）のアルキル化に
より製造した。* マレイン酸塩。 Ｎ：溶剤としてエタノールを、そして塩基としてナトリ
ウムメトキシドを用いて製造した。* マレイン酸塩。 Ｏ：溶剤としてエタノールを、そして塩基としてトリエ
チルアミンを用いて製造した。* マレイン酸塩。 Ｑ：第一工程、室温で、ベンゼンもしくはベンゼンテト
ラヒドロフラン又はベンゼンジメチルホルムアミド中、
アジ化ナトリウム及び触媒量の１８−クラウン−６エー
テルと２−（クロロメチル）−４−イソプロピルサッカ
リンの縮合、及び第二工程、加熱しながら又は加熱する
ことなく、同様の溶剤中、対応するアセチレン、本例で
はアセチレンジカルボン酸ジメチルでの得られた２−
（アジドメチル）−４−イソプロピルサッカリンの付加
環化の２段階工程により製造した。 Ｔ：第一工程、溶剤としてアセトニトリルを、そして塩
基としてメチルトリアザビシクロデセンを用いた２−
（クロロメチル）−４−イソプロピルサッカリン及び２
−クロロ−４−（４−チアモルホリニル）フェノールの
縮合（収率７４．７％）、並びに第二工程、ｍ−クロロ
過安息香酸での得られた２−〔２−クロロ−４−（４−
チアモルホリニル）フェノキシメチル〕−４−イソプロ
ピルサッカリンの酸化（収率３８．５％）の２段階工程
により製造した。 Ｘ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
して炭酸セシウムを用いて製造した。 ＡＶ：第一工程、溶剤としてメチルエチルケトンを、そ
して塩基として炭酸カリウムを用いた２−（クロロメチ
ル）−４−イソプロピルサッカリン及び２−ベンジル−
６−ヒドロキシサッカリンの縮合（収率４３％）並びに
第二工程、ギ酸アンモニウムを含有するメタノール中、
パラジウム−炭での触媒的水素化による脱ベンジル化
（収率２６％）の２段階工程により製造した。 ＡＸ：溶剤としてメチルエチルケトンを、そしてＯ−エ
チルジチオ炭酸カリウムを用いて製造した。 ＢＢ：１モル当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いた例４
２ＡＹの化合物の酸化により製造した。 ＢＣ：１モル当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いた例４
２ＢＢの化合物の酸化により製造した。 ＢＦ：不純物を含有するものが得られた。 ＢＩ：溶剤としてアセトニトリルを、そして塩基として
水素化ナトリウムを用いて製造した。 ＢＯ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基
として炭酸カリウムを用いて製造した。 ＢＱ：第一工程、溶剤としてジメチルホルムアミドを、
そして塩基として水素化ナトリウムを用いた２−（クロ
ロメチル）−４−イソプロピルサッカリン及びベンジル
２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンゾエートの縮
合、並びに第二工程、酢酸を含有するメタノール中、パ
ラジウム−炭での触媒的水素化による脱ベンジル化の二
段階工程により製造した。 ＢＴ：溶剤としてテトラヒドロフランを、そして塩基と
してトリエチルアミンを用いて製造した。
【０２００】例４３Ａ〜ＢＹ ２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサ
ッカリンの製造 無水エーテル４Ｌ中Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ，１．９９モル）３００
mLの溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３モル（Ｍ））１
５５０mLを添加し、そして混合物を窒素雰囲気下、−７
０℃まで冷却した。無水エーテル３００mL中２−イソプ
ロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（１．８２モル）４５４．２ｇの溶液を、３０分間に亘
って滴下した。添加中、温度を６０℃以下に維持させ
た。添加後、混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−５０
℃まで加温し、−５０℃で３０分間維持し、次いで−７
０℃まで再び冷却した。カニューレ挿入管により、あら
かじめ−４０℃に冷却した乾燥エーテル２００mL中ＳＯ
2 ２００ｇの溶液を、正の窒素圧下、２０分間に亘って
添加した。添加中反応混合物の温度を−４０℃より下に
維持した。スルフィン酸アリールリチウムの白色粉末状
沈殿をほぼ直後に分離した。添加後、冷却浴を取り除
き、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで−
５℃まで冷却した。攪拌を続けながら、塩化スルフリル
１９０mL（２．３６モル）を１５分間に亘って滴下し、
同時に温度を１０℃より下に維持した。更に３０分間０
〜５℃で攪拌後、白色不溶性沈殿を濾取し、そして無水
エーテル２Ｌで洗浄した。大気圧で溶剤を除去して得ら
れた塩化スルホニル（粗暗色油状物）をＴＨＦ１．４Ｌ
に溶解した。溶液を−１０℃まで冷却し、そして濃縮水
性アンモニア（２８％）５４０mLを１５分間に亘って少
しずつ添加した。添加中温度を１５℃以下に維持した。
１５分間周囲温度で攪拌後、ＴＨＦ及び過剰のアンモニ
アを減圧下除去したところ、暗色油状物が得られ、それ
を水６．０Ｌで希釈し、そして３Ｎ ＨＣｌでpH１まで
酸性化した。得られた明黄色固体を濾取し、水８００mL
で洗浄し、減圧下６０℃で１８時間乾燥し、そして酢酸
エチル８００mL及びヘキサン３Ｌの混合物より再結晶化
したところ、２−アミノスルホニル−６−イソプロピル
−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド４２９
ｇ（７２％）、mp１２２〜１２５℃が得られた。
【０２０１】酢酸１．５Ｌ中ジエチルベンズアミド
（１．３１モル）４２９．６ｇの溶液を２０時間還流
し、次いで室温まで冷却した。溶剤を減圧下除去した。
油状残渣を水６Ｌに溶解し、そして６Ｎ ＨＣｌでpHを
１に調整した。粗生成物を濾取し、水２Ｌで洗浄し、減
圧下６０℃で１８時間乾燥し、そして酢酸エチル／ヘキ
サンより再結晶化したところ、４−イソプロピル−６−
メトキシサッカリン３０３ｇ（９１％）、mp１８８°が
得られた。
【０２０２】１，２−ジクロロエタン２００mL中、パラ
ホルムアルデヒド２４ｇ（０．８モル）及びクロロトリ
メチルシラン８６．４ｇ（１．６モル）の懸濁液に、無
水塩化スズ（IV）０．８mLを添加し、そして得られた溶
液を蒸気浴上で１時間攪拌した。４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリン（５１．４ｇ，０．２モル）を透
明な溶液に添加し、そして混合物を１８時間還流し、室
温まで冷却し、そして水へ注ぎ入れた。有機層を分離
し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mLで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。酢酸
エチル／ヘキサンからの結晶化により残渣を精製したと
ころ、２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メト
キシサッカリン５７ｇ（８７％）、mp１５１°が得られ
た。
【０２０３】ｍが１である例４３Ｆを除いてｍが０であ
り、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がイソプロピルであり、そ
してＲ4 が６−メトキシである例４３Ａ〜ＣＡの式Ｉの
化合物は、２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−
メトキシサッカリンより製造され、そして各例におい
て、対応するＲ1 −Ｌｎ−Ｈは注解されるものを除い
て、第Ｉ表に記載される。
【０２０４】
【表３１】
【０２０５】
【表３２】
【０２０６】
【表３３】
【０２０７】
【表３４】
【０２０８】
【表３５】
【０２０９】
【表３６】
【０２１０】
【表３７】
【０２１１】
【表３８】
【０２１２】第Ｉ表の注解 Ａ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして１−フ
ェニルテトラゾール−５−チオールナトリウム塩を用い
て製造した。 Ｂ：溶剤としてジクロロメタンを、そして塩基としてト
リエチルアミンを用いて製造した。 Ｃ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
してナトリウムメトキシドを用いて製造した。 Ｄ：第一工程、室温で、ベンゼンもしくはトルエン中、
アジ化ナトリウム及び触媒量の１８−クラウン−６エー
テルでの２−（クロロメチル）−４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリンの縮合、並びに第二工程、加熱し
ながら又は加熱することなく同様の溶剤中、対応するア
セチレン、本例ではフェニルスルホニルトリメチルシリ
ルアセチレンでの得られた２−（アジドメチル）−４−
イソプロピルサッカリンの付加環化の２段階工程により
製造した。 Ｅ：溶剤としてメチルエチルケトンを、そして塩基とし
て炭酸カリウムを用いて製造した。* 塩酸塩。 Ｆ：第一工程、ジメチルホルムアミド中、１−フェニル
−５−（３−クロロ−３−フェニルチオプロピル）テト
ラゾールと４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン
及びタリウムメトキシドより製造された４−イソプロピ
ル−６−メトキシサッカリンのタリウム塩の縮合（収率
５７％）、第二工程、ｍ−クロロ過安息香酸での得られ
た２−〔３−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）
−１−（フェニルチオ）プロピル〕−４−イソプロピル
−６−メトキシサッカリンの酸化（収率６０．５％）、
並びに第三工程、得られた２−〔３−（１−フェニルテ
トラゾール−５−イル）−１−（フェニルチオ）プロピ
ル〕−４−イソプロピル−６−メトキシサッカリンの熱
的脱離（収率７５％）の３段階工程により製造した。 Ｉ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基と
して水素化ナトリウムを用いて製造した。 Ｋ：溶剤としてアセトニトリルを、そして塩基としてメ
チルトリアザビシクロデセンを用いて行った。* 幾何異
性体の混合物（１：１）。 ＡＤ：溶剤としてメチルエチルケトンを、そして３−フ
ェニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４
−チアジアゾール−５−チオールカリウム塩を用いて製
造した。 ＡＨ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基
として炭酸カリウムを用いて製造した。 ＡＶ：溶剤としてアセトンを、そしてチオシアン酸カリ
ウムを用いて製造した。 ＡＷ：溶剤としてジメチルホルムアミドを、そして塩基
としてジイソプロピルエチルアミンを用いて製造した。 ＢＢ：溶剤としてアセトニトリルを、そして塩基として
ジイソプロピルエチルアミンを用いて製造した。 ＢＦ：溶剤としてテトラヒドロフランを、そして塩基と
してカリウムｔ−ブトキシドを用いて製造した。 ＢＨ：溶剤としてアセトニトリル−ジメチルホルムアミ
ドを、そして塩基としてメチルトリアザビシクロデセン
を用いて製造した。
【０２１３】例４４ ジメチルホルムアミド（３mL）中２−クロロメチル−４
−エチル−５，７−ジメトキシサッカリン（例２２Ｌ，
０．４ｇ）及び１−フェニルテトラゾール−５−チオー
ルナトリウム塩（０．２８ｇ）の溶液を、１１０℃で２
時間加熱し、次いで水へ注ぎ入れた。得られた固体をエ
タノール−水より再結晶化したところ、２−（１−フェ
ニルテトラゾール−５−イル）チオメチル−４−エチル
−５，７−ジメトキシサッカリン、０．４４ｇ、収率７
４％、mp１６２〜１６４℃が得られた。
【０２１４】例４５ Ａ．５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール
−３−オン−１−オキシド（例２６Ａ，１．５０ｇ）及
び１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシブタジエ
ン（ｄ＝０．８８５，１．３０mL）の溶液を、圧力管中
６５℃で一晩加熱した。更なる１−メトキシ−３−トリ
メチルシリルオキシブタジエン（０．７４mL）を添加
し、そして溶液を圧力管中６５℃で一晩再加熱し、次い
で揮発性物質を除去した。ジクロロメタンを添加し、混
合物から揮発性物質を除去し、そして添加及び揮発性物
質除去工程を繰り返し、最終的に、高度減圧条件下にお
いた。ジクロロメタンを金琥珀色油状物に添加し、それ
は数時間後に固体化して２−ベンジル−６−ヒドロキシ
−１，２−ベンゾイソチアゾール−（１Ｈ）−３−オン
−１−オキシド（１．１６ｇ、収率６８％）が得られ
た。
【０２１５】Ｂ．メタノール（７５〜１００mL）中２−
ベンジル−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−（１Ｈ）−３−オン−１−オキシド（３．７５
ｇ）の溶液を、室温で水（７０〜１００mL）中ｏ−モノ
過フタル酸マグネシウム塩（８．１４ｇ）の溶液に滴下
した。メタノール（２００〜２５０mL）を添加して、得
られた沈澱を溶解し、そして溶液を室温で一晩攪拌し
た。等量の水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、そして飽和
水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そしてジクロロメタンを除去した。ジクロロメタ
ン中得られた固体（４．１７ｇ）の溶液を、水で洗浄
し、そして飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そしてジクロロメタンを除去した
ところ、２−ベンジル−６−ヒドロキシサッカリン
（３．８７ｇ、収率９８％）が得られた。
【０２１６】Ｃ．２−ベンジル−６−ヒドロキシサッカ
リン（０．８６ｇ）、２−ブロモエチル−２−メトキシ
エチルエーテル（ｄ＝１．３４７、０．４５mL）、炭酸
カリウム（１．２４ｇ）、メチルエチルケトン（５０m
L）及びジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、５
時間加熱還流し、次いで氷水（５００mL）中へ注ぎ入れ
た。得られた固体を採取し、水で洗浄し、そして乾燥し
たところ、２−ベンジル−６−〔２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ〕サッカリン（０．９２ｇ、収率７８
％、mp８６〜８８℃）が得られた。
【０２１７】Ｄ．２−ベンジル−６−〔２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ〕サッカリン（２．０５ｇ）、
メタノール（７５〜１００mL）、ギ酸アンモニウム
（１．１０ｇ）及びパラジウム−炭（１０％、１．０
ｇ）の混合物を、４０分間加熱還流し、冷却しそして濾
過した。濾液から揮発性物質を除去したところ、６−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン
アンモニウム塩が得られ、その混合物とクロロメチルフ
ェニルスルフィド（０．７９ｇ）及びジメチルホルムア
ミドの混合物を、８時間１００℃で加熱し、室温で一晩
攪拌し、そして氷水（６００mL）へ注ぎ入れた。得られ
た混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
抽出物を水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてジクロロメタン
を除却した。残渣（１．７０ｇ）を溶離剤としてジクロ
ロメタン−アセトン（９８：２）を用いてシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにかけ、そして再び溶離剤
としてジクロロメタン−アセトン（９９：１）を用いて
行ったところ、２−フェニルチオメチル−６−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン（０．
９６ｇ、収率４５％）が得られた。
【０２１８】Ｅ．塩化スルフリル（０．３４ｇ）を攪拌
しながらジクロロメタン中２−フェニルチオメチル−６
−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリ
ン（０．９６ｇ）の溶液に滴下した。室温で３時間攪拌
を続け、そして溶液から揮発性物質を除去した。ジクロ
ロメタンを添加し、そして再度溶液を攪拌した。ヘキサ
ンを残渣に添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌し
た。得られた白色固体を採取し、そして乾燥したとこ
ろ、２−クロロメチル−６−〔２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ〕サッカリン（０．６９ｇ、収率８９
％、mp１１３〜１１５℃）が得られた。
【０２１９】Ｆ．例４４と同様の方法により、６０℃で
メチルエチルケトン中２−クロロメチル−６−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン（３４
ｇ）及び１−フェニルテトラゾール−５−チオールナト
リウム塩（０．１９ｇ）を縮合し、そして溶離剤として
初めにジクロロメタンを、次いでジクロロメタン−アセ
トン（９７：３まで）を用いてシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより生成物（４７０mg）を精製した
ところ油状物として、２−（１−フェニルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−６−〔２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ〕サッカリン（３９０ｇ、収率８２
％）が得られた。
【０２２０】例４６ ジメチルホルムアミド（１mL）中２−（５−フェニル−
１−テトラゾリル）チオメチル−４−エチルサッカリン
（例３０ＡＥ、０．０２０ｇ）及び１−フェニルテトラ
ゾール−５−チオールナトリウム塩（０．００２６ｇ）
の溶液を１００℃で３日間加熱し、次いで水へ注ぎ入れ
た。得られた固体をエタノール−水より再結晶化したと
ころ、２−（４−フェニル−５−チオキソ−１−テトラ
ゾリル）メチル−４−エチルサッカリン０．０１２ｇ、
収率６０％、mp１２７〜１２９℃が得られた。
【０２２１】例４７ Ａ．例２２Ａ方法により、３，４−ジメトキシ−２−プ
ロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９．２ｇ）を
二酸化硫黄及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（５．６ｇ）でアミノスルホニル化したところ、２−ア
ミノスルホニル−４，５−ジメトキシ−６−プロピル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７．４ｇ、収率６３
％）が得られ、それを定量的に環化したところ４−プロ
ピル−５，６−ジメトキシサッカリンが得られ、これを
クロロメチルフェニルスルフィド（１．４２mL）でフェ
ニルチオメチル化すると、２−フェニルチオメチル−４
−プロピル−５，６−ジメトキシサッカリン（４．０７
ｇ）が得られ、その一部分（３．５９ｇ）を塩化スルフ
リル（２．１２mL）と反応させたところ、２−クロロメ
チル−４−プロピル−５，６−ジメトキシサッカリン、
２．８４ｇ、収率９７％が得られた。
【０２２２】Ｂ．例４４の方法により、ジメチルホルム
アミド（５mL）中２−クロロメチル−４−プロピル−
５，６−ジメトキシサッカリン（０．６ｇ）及び１−フ
ェニルテトラゾール−５−チオールナトリウム塩（０．
３６ｇ）を縮合し、そして溶離剤として酢酸エチル−ヘ
キサン（３：７）を用いてシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより生成物を精製し、続いてヘキサンを
用いてすり潰したところ、２−（１−フェニルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−４−プロピル−５，６−
ジメトキシサッカリン、０．６５ｇ、収率７６％、mp１
４５〜１４６℃が得られた。
【０２２３】例４８ Ａ．例２２Ａの方法により、２−アミノスルホニル−
４，５−ジメトキシ−６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルベンズアミド（１０．７５ｇ）を製造し、環化して
４−イソプロピル−５，６−ジメトキシサッカリン（mp
１８６〜１８８℃、エーテル−ヘキサンより）を得、そ
の一部分（５ｇ）をクロロメチルフェニルスルフィド
（２．４８mL）でフェニルチオメチル化したところ、２
−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−５，６−ジ
メトキシサッカリン（４．０７ｇ）が得られ、それを塩
化スルフリル（３モル当量）と反応させると２−クロロ
メチル−４−イソプロピル−５，６−ジメトキシサッカ
リン、収率８５％、mp１１７〜１１９℃（酢酸エチル−
ヘキサンより）が得られた。
【０２２４】Ｂ．例４４の方法により、ジメチルホルム
アミド（５mL）中２−クロロメチル−４−イソプロピル
−５，６−ジメトキシサッカリン（１．４６ｇ）及び１
−フェニルテトラゾール−５−チオールナトリウム塩
（０．９２ｇ）を縮合させ、そして生成物をエタノール
−水より再結晶化したところ、２−（１−フェニルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−４−イソプロピル−
５，６−ジメトキシサッカリン、１．０５ｇ、収率５１
％、mp６９〜７１℃が得られた。
【０２２５】例４９ Ａ．エタンチオール（４３．９ｇ）を、０℃でクロロホ
ルム（５００mL）中塩化アルミニウム（６２．７４ｇ）
の懸濁液に攪拌しながら添加した。得られた溶液に、３
０分間かけてクロロホルム（５５０mL）中４−イソプロ
ピル−６−メトキシサッカリン（２０．０ｇ）の溶液を
添加した。得られた溶液を６０℃まで加温しそして６０
℃に３〜４時間維持し、次いで塩酸で酸性化した氷水へ
注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、そし
て乾燥したところ、４−イソプロピル−６−ヒドロキシ
サッカリン、１８．４ｇ、収率９７％が得られた。
【０２２６】Ｂ．例２１の方法により、４−イソプロピ
ル−６−ヒドロキシサッカリン（０．００４モル）をク
ロロメチルフェニルスルフィド（０．６１mL）でフェニ
ルチオメチル化すると２−フェニルチオメチル−４−イ
ソプロピル−６−ヒドロキシサッカリン（０．３２ｇ、
収率２１％）が得られ、それを塩化スルフリル（０．７
３ｇ）と反応させたところ、２−クロロメチル−４−イ
ソプロピル−６−ヒドロキシサッカリン、収率８４％、
mp１４９〜１５０℃が得られた。
【０２２７】Ｃ．例４４の方法により、ジメチルホルム
アミド（１０mL）中、２−クロロメチル−４−イソプロ
ピル−６−ヒドロキシサッカリン（０．３ｇ）及び１−
フェニルテトラゾール−５−チオールナトリウム塩
（０．２３ｇ）を縮合せしめ、そして得られた生成物を
溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を用いて
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた
ところ、２−（１−フェニルテトラゾール−１−イル）
チオメチル−４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカ
リン、０．３ｇ、収率６７％、mp１８８．５〜１８９．
５℃が得られた。
【０２２８】例５０ Ａ．ベンゼン（４０mL）中、５−クロロ−２−ベンジル
−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン１−オキシド（例２
６Ａ、５．８ｇ）及び２−エトキシフラン（３．７６
ｇ）の溶液を５０℃まで加熱した。更なるベンゼン（３
０mL）を固体化した反応混合物へ添加し、次いでそれを
１５分間加熱還流し、次いで７０℃で４５分間加熱還流
し、次いで一晩冷蔵庫で冷却した。得られた淡黄色固体
を採取し、冷ベンゼンで洗浄し、そして乾燥したとこ
ろ、２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒドロキシ−
１，２−ベンゾイソチアゾール−（１Ｈ）−３−オン−
１−オキシド、３．０５ｇ、収率４０％が得られた。
【０２２９】Ｂ．ｍ−クロロ過安息香酸（８．６ｇ）
を、ジクロロメタン（約５００mL）及びメタノール（３
１mL）中２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒドロキシ
−１，２−ベンゾイソチアゾール−（１Ｈ）−３−オン
−１−オキシド（７．９ｇ）の溶液に攪拌しながら添加
した。数時間攪拌を続け、更にｍ−クロロ過安息香酸
（８．６ｇ）を添加し、そして数日間攪拌し続けた。ジ
クロロメタンを添加した。溶液を水で洗浄した。再度溶
液を水で洗浄したときに分離した固体を採取した（２．
３３ｇ、mp１９６〜１９９℃）。ジクロロメタン層を飽
和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄したときに、更なる固
体が分離し、そしてそれを採取した（４．１０ｇ、mp１
９６〜１９９℃）。両固体を分析したところ、２−ベン
ジル−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッカリンであっ
た。
【０２３０】Ｃ．２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒ
ドロキシサッカリン（１．０ｇ）、臭化アリル（０．３
６ｇ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ）及びメチルエチル
ケトン（約２０mL）を８０℃で１時間加熱した。更なる
臭化アリル（０．３６ｇ）を添加し、そして１．５時間
８０℃で加熱し続けた。混合物を冷却し、そして氷水
（５００mL）へ注ぎ入れた。固体を採取したところ、２
−ベンジル−４−エトキシ−７−アリルオキシサッカリ
ン、１．０８ｇ、収率９６％、mp１４８〜１４９℃であ
った。
【０２３１】Ｄ．２−ベンジル−４−エトキシ−７−ア
リルオキシサッカリン（０．２５ｇ）及びトリグリムの
混合物を２００℃で２０分間加熱し、薄層クロマトグラ
フィーにより反応の程度を調べ、更に２０分間２００℃
で加熱し、一晩攪拌しそして氷水へ注ぎ入れた。得られ
た粘着性褐色固体をジクロロメタンに溶解した。ジクロ
ロメタン溶液を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてジクロロメタンを除去
した。残渣（０．２９ｇ）を溶離剤としてジクロロメタ
ン及びジクロロメタン−アセトン（９９：１まで）を用
いてシリカでのカラムクロマトグラフィーにかけたとこ
ろ、２−ベンジル−４−エトキシ−６−アリル−７−ヒ
ドロキシサッカリン（９０mg、収率３６％）が得られ、
その質量スペクトログラムは質量３７３の分子イオンを
示した。
【０２３２】Ｅ．アセトン中２−ベンジル−４−エトキ
シ−６−アリル−７−ヒドロキシサッカリン（２．４５
ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）及びヨウ化メチル
（１．８４ｇ）の混合物を、５０℃で攪拌しながら２時
間加熱し、次いで攪拌しながら氷水（５００mL）へ注ぎ
入れた。得られたねばねばした沈澱を一晩結晶化させた
ところ、２−ベンジル−４−エトキシ−６−アリル−７
−メトキシサッカリン、２．３５ｇ、収率９２％、mp９
２〜９４℃が得られた。
【０２３３】Ｆ．例４５のＤ部分の方法により、２−ベ
ンジル−４−エトキシ−６−アリル−７−メトキシサッ
カリン（２．３５ｇ）をメタノール（７０〜１００mL）
中ギ酸アンモニウム（１．５１ｇ）及びパラジウム−炭
（１０％、１．２５ｇ）を用いて同時に脱ベンジル化及
び水素化したところ、４−エトキシ−６−プロピル−７
−メトキシサッカリンアンモニウム塩（１．９４ｇ）が
得られ、それをジメチルホルムアミド中クロロメチルフ
ェニルスルフィド（０．９５ｇ）でフェニルチオメチル
化し、そして生成物（黄色油状物、２．６７ｇ）を溶離
剤としてジクロロメタン−ヘキサン（８０：２０）を用
いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製したところ、２−フェニルチオメチル−４−エトキシ
−６−プロピル−７−メトキシサッカリン、０．８５
ｇ、収率３４％が得られた。
【０２３４】Ｇ．例４５のＥ部分の方法により、２−フ
ェニルチオメチル−４−エトキシ−６−プロピル−７−
メトキシサッカリン（０．８５ｇ）をジクロロメタン中
塩化スルフリル（０．３０ｇ）と反応させそしてヘキサ
ンで精製したところ、２−クロロメチル−４−エトキシ
−６−プロピル−７−メトキシサッカリン、０．６２
ｇ、収率８９％、mp１３１〜１３３℃が得られた。
【０２３５】Ｈ．例４５のＦ部分の方法により、２−ク
ロロメチル−４−エトキシ−６−プロピル−７−メトキ
シサッカリン（０．６２ｇ）及び１−フェニルテトラゾ
ール−５−チオールナトリウム塩（初期値０．３６ｇ及
び反応時間３．５時間経過後に更に少量追加、総反応時
間８時間）を縮合せしめ、そして油状生成物をジクロロ
メタンでの抽出により単離し、そしてそれらをまず溶離
剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにかけ、次いで得られた油状物
（０．６２ｇ、収率７１％）をエタノールより結晶化し
て精製したところ、２−（１−フェニルテトラゾール−
５−イル）チオメチル−４−エトキシ−６−プロピル−
７−メトキシサッカリン、mp１１０〜１１１℃が得られ
た。
【０２３６】例５１ Ａ．ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中０．８７モ
ル（Ｍ）、２０．４mL）を、テトラヒドロフラン（１０
０mL）中４−エチル−５，７−ジメトキシサッカリン
（例２２Ｌ、２．２ｇ）の溶液に、１時間かけて攪拌し
ながら−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪拌を続
けた後、ヨウ化メチル（１．５mL）を添加した。−７８
℃で１５分間攪拌を続け、温度を室温まで上昇させ、そ
して混合物を水で停止した。水性水酸化ナトリウム
（０．５％、２００mL）を添加した。混合物を酢酸エチ
ル（２００mL）で洗浄し、濃塩酸で酸性化し、そして酢
酸エチル（２００mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物を
水性チオ硫酸ナトリウム（１０％、５０mL）で洗浄し、
そして飽和水性塩化ナトリウム（５０mL）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして酢酸エチルを除去したと
ころ、４−エチル−５，７−ジメトキシ−６−メチルサ
ッカリン（０．７３ｇ、収率３２％）が得られた。
【０２３７】Ｂ．例２１の方法により、４−エチル−
５，７−ジメトキシ−６−メチルサッカリン（０．６５
ｇ）をクロロメチルフェニルスルフィド（０．２４mL）
でフェニルチオメチル化して２−フェニルチオメチル−
４−エチル−５，７−ジメトキシ−６−メチルサッカリ
ンを得、それを塩化スルフリルと反応させたところ、２
−クロロメチル−４−エチル−５，７−ジメトキシ−６
−メチルサッカリン、０．１６ｇ、収率２２％が得られ
た。
【０２３８】Ｃ．例４４の方法により、ジメチルホルム
アミド（４mL）中２−クロロメチル−４−エチル−５，
７−ジメトキシ−６−メチルサッカリン（０．１７ｇ）
及び１−フェニルテトラゾール−５−チオールナトリウ
ム塩（０．０８４ｇ）を縮合せしめ、そして生成物を、
溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（７５：２５）を用
いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製したところ、２−（１−フェニルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−４−エチル−５，７−ジ
メトキシ−６−メチルサッカリン、０．１５ｇ、収率７
６％、mp４４〜４６℃が得られた。
【０２３９】例５２ Ａ．２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッ
カリン（例５０のＢ部分、０．５ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−
ブチル（０．３ｇ、０．２５mL）、炭酸カリウム（０．
３０ｇ）及びメチルエチルケトン（約１０mL）の混合物
を７０〜８０℃で約１時間加熱し、冷却し、そして氷水
（４００mL）へ注ぎ入れた。混合物を一晩攪拌し、そし
て固体を採取したところ２−ベンジル−４−エトキシ−
７−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）サッカリン、
０．５８ｇ、収率８６％が得られた。
【０２４０】Ｂ．例４５のＤ部分の方法により、２つの
連続的製造方法において、２−ベンジル−４−エトキシ
−７−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）サッカリン
（０．５ｇ、６．５ｇ）を、メタノール中ギ酸アンモニ
ウム（０．２５ｇ、３．６６ｇ）及びパラジウム−炭
（１０％、０．２５ｇ、２ｇ）で脱ベンジル化したとこ
ろ、４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ）サッカリンアンモニウム塩（０．４４ｇ、５．６
３ｇ）が得られ、それをジメチルホルムアミド中クロロ
メチルフェニルスルフィド（０．２ｇ、２．３８ｇ）で
フェニルチオメチル化し、そして合わせた生成物（０．
４６ｇ、６．４２ｇ）を溶離剤としてジクロロメタン及
びジクロロメタン−アセトン（９８：２）を用いてシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製したと
ころ、２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−７−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）サッカリン１．９
２ｇ、収率４０％が得られた。
【０２４１】Ｃ．例４５のＥ部の方法により、２−フェ
ニルチオメチル−４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ）サッカリン（１．９２ｇ）を、ジク
ロロメタン中約５℃で塩化スルフリル（０．５４ｇ）と
反応させ、そしてヘキサンで精製したところ、２−クロ
ロメチル−４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシ）サッカリン、１．５４ｇ、収率９５％、mp
１１７〜１１９℃が得られた。
【０２４２】Ｄ．例４５のＦ部分の方法により、２−ク
ロロメチル−４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ）サッカリン（１．４２ｇ）及び１−フェ
ニルテトラゾール−５−チオールナトリウム塩（初期値
０．７０ｇ及び反応時間６時間経過後に更に少量追加、
総反応時間８時間）を縮合せしめ、そして生成物（１．
２０ｇ）をジクロロメタンで抽出して単離し、そしてそ
れらの一部分（０．４２ｇ）を溶離剤としてジクロロメ
タン−アセトン（９８：２まで）を用いてシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、２
−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）チオメチル
−４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シ）サッカリン、３００mg、収率７１％、mp１１０〜１
１２℃が得られた。
【０２４３】例５３ トリフルオロ酢酸（５〜１０mL）及びジクロロメタン
（５〜１０mL）中２−（１−フェニルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−４−エトキシ−７−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ）サッカリン（例５２、０．４７
ｇ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで揮発性物質
を除去し、次いで更に３回ジクロロメタンで揮発性物質
を除去し、次いでもう１回アセトンで揮発性物質を除去
した。アセトン（１mL）中への残りの油状物の溶液を濃
塩酸（１mL）を含む氷水（１００mL）へ添加した。得ら
れた固体を採取し、水で洗浄しそして乾燥した（０．３
４ｇ）。ジクロロメタンへのそれらの溶液を、クロロホ
ルム−メタノール（９５：５）を用いて１５mLガラス漏
斗中のシリカゲルを介して溶離させたところ、２−（１
−フェニルテトラゾール−５−イル）チオメチル−４−
エトキシ−７−カルボキシメトキシサッカリン、７０m
g、収率１７％、mp１８７〜１８９℃が得られた。
【０２４４】例５４ Ａ．Ｈｉｓａｔｏｓｈｉ他の方法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ
ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏ
ｆ Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．３２、５９１〜５９３ペー
ジ、１９８９）により、１，２−ジメトキシ−４−イソ
プロピルベンゼン（３１ｇ）をテトラクロリドメタン中
キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）上Ｎ−ブロモスク
シンイミドで臭素化して、５−ブロモ−１，２−ジメト
キシ−４−イソプロピルベンゼンが得られ、それをエー
テル中ｎ−ブチルリチウムでリチウム化したところ、５
−リチオ−１，２−ジメトキシ−４−イソプロピルベン
ゼンが得られ、同様の溶剤中それをジエチルアミノカル
ボニル化したところ、粘稠な油状物として２−イソプロ
ピル−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド（１５．２ｇ）が得られた。
【０２４５】Ｂ．例４３の方法により、この２−イソプ
ロピル−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミドを、ｓ−ブチルリチウム、二酸化硫黄、塩化スル
フリル及び濃アンモニアでアミノスルホニル化して、２
−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−６−アミノスル
ホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４．５ｇ、mp
１８１〜１８２℃）が得られ、それを酢酸中で環化した
ところ４−イソプロピル−６，７−ジメトキシサッカリ
ン、２．８６ｇ、mp２１０〜２１２℃が得られた。
【０２４６】Ｃ．ジイソプロピルエチルアミン（０．５
mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中４−イソプロ
ピル−６，７−ジメトキシサッカリン（０．５ｇ）の溶
液に添加した。１５分後、クロロメチルフェニルスルフ
ィド（０．３５ｇ）を添加した。混合物を８０℃で１６
時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、塩酸（３Ｎ）で洗浄しそして飽和水性塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶剤を除去した。残渣を、溶離剤としてジクロロ
メタンを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製したところ、２−フェニルチオメチル
−４−イソプロピル−６，７−ジメトキシサッカリン
（０．３５ｇ）が得られ、それをジクロロメタン（３m
L）中塩化スルフリル（０．１mL）で塩素化し、そして
生成物をヘキサンを用いてすり潰して精製したところ、
２−クロロメチル−４−イソプロピル−６，７−ジメト
キシサッカリン、０．３ｇが得られた。
【０２４７】Ｄ．例４４の方法と同様の方法により、ア
セトニトリル（２mL）中、２−クロロメチル−４−イソ
プロピル−６，７−ジメトキシサッカリン（０．０９５
ｇ）及び１−フェニルテトラゾール−５−チオールナト
リウム塩（０．１２０ｇ）を縮合せしめ、そして生成物
をエタノールからの結晶化により精製したところ、２−
（１−フェニルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
４−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−６−メチルサ
ッカリン、０．０９９ｇ、収率７０％、mp１６９〜１７
１℃が得られた。
【０２４８】例５５ Ａ．例４５のＤ及びＥ部分の方法により、２−ベンジル
−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッカリン（例５０の
Ｂ部分）を、メタノール中パラジウム−炭及びギ酸アン
モニウムで脱ベンジル化したところ４−エトキシ−７−
ヒドロキシサッカリンアンモニウム塩が得られ、それを
ジメチルホルムアミド中クロロメチルフェニルスルフィ
ドでフェニルチオメチル化したところ、２−フェニルチ
オメチル−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッカリンが
得られ、それをジクロロメタン中塩化スルフリルと反応
させたところ、２−クロロメチル−４−エトキシ−７−
ヒドロキシサッカリンが得られた。
【０２４９】Ｂ．例４５のＦ部分の方法により、２−ク
ロロメチル−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッカリン
（１．９５ｇ）及び１−フェニルテトラゾール−５−チ
オールナトリウム塩（１．５ｇ、反応時間約８時間）を
縮合せしめ、そして生成物の一部分（２．５ｇ、収率８
８％）をエタノールより精製したところ、２−（１−フ
ェニルテトラゾール−５−イル）チオメチル−４−エト
キシ−７−ヒドロキシサッカリン、mp１７８〜１８０℃
が得られた。
【０２５０】例５６ ２−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−４−エトキシ−７−ヒドロキシサッカリン（例５
５、０．５ｇ）、ジメチルカルバミルクロリド（０．１
４mL、０．１６ｇ）、ジアザビシクロオクタン（０．２
７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０mL）を
８０℃で４〜５時間加熱し、冷却しそして攪拌しながら
氷水（４００mL）へ注ぎ入れた。得られた固体をジクロ
ロメタン及びジクロロメタン−アセトン（９８：２ま
で）で溶離することによるシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにかけたところ、初めに２−（４−フェニ
ル−５−チオキソ−１−テトラゾリル）メチル−４−エ
トキシ−７−ジメチルアミノカルボニルサッカリン（mp
１７２〜１７３℃、エタノールからの再結晶後）が得ら
れ、次いで２−（１−フェニルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−４−エトキシ−７−ジメチルアミノカ
ルボニルオキシサッカリン（mp１４５〜１４６℃、エー
テル中で超音波処理後）が得られた。
【０２５１】例５７ ２−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−４−イソプロピル−５，６−ジメトキシサッカリン
（０．４８ｇ）を、クロロホルム（３mL）中塩化アルミ
ニウム（０．４ｇ）及びエタンチオール（０．１５mL）
の溶液に０℃で攪拌しながら添加した。温度を室温まで
上昇させて、１８時間その温度を維持させた。反応混合
物を溶剤として酢酸エチル−ヘキサン（２：３）を用い
てシリカゲルを介して通過させたところ、無色油状物と
して２−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−６−メト
キシサッカリン、０．３ｇ、収率７７％が得られ、その
構造は、プロトン及びカーボン−１３磁気共鳴、質量分
析及び核オーバーハウザー増強分析により明らかにされ
る。後者の分析はメトキシプロトンシグナルが１９％増
強され、そしてＣ７−プロトンシグナルが１０％増強さ
れたことを示した。
【０２５２】生物学的試験結果 前記ヒト白血球エラスターゼを用いるエラスターゼ阻害
の試験では、例４１〜５７の式Ｉの化合物は、０．０２
４ナノモル（ｎＭ）（例４３ＡＬ）〜１０００ナノモル
（ｎＭ）（例えば、例４２Ｄ）の範囲内のＫｉ* 値を示
した。
【０２５３】
【発明の効果】本発明の化合物は、タンパク質分解酵素
阻害剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルバート ジョセフ ムーラ アメリカ合衆国，ニューヨーク 14626, ロチェスター，バラッド アベニュ 334 (72)発明者 デニス ジョン ラスタ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12065, クリフトン パーク，モーリス レーン ３ (72)発明者 ランジット チマンラル デサイ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12110, ラザム，ラファイロ ドライブ ９ (72)発明者 チャクラパニ サブラマンヤム アメリカ合衆国，ニューヨーク 12061, イースト グリーンブッシュ，コベントリ ー レーン 2102 (72)発明者 リー ハミルトン ラティマー アメリカ合衆国，ニューヨーク 14618, ロチェスター，バーミンガム ドライブ 12 (72)発明者 エリック ピアット ロッジ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19464, ポッツタウン，ホリー ベリー コート 2142

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 Ｌは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2 −で
    あり、 ｍ及びｎは、各々独立して０もしくは１であり、 Ｒ1 は、１−（４−低級アルキルピペラジン−１−イ
    ル）カルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニ
    ル、４−チアモルホリニルスルホニルもしくはそれらの
    Ｓ−ジオキシド、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級ア
    ルキル、４−モルホリニル低級アルキルアミノカルボニ
    ル、４−モルホリニル低級アルコキシカルボニル、１−
    （４−低級アルキルピペラジン−１−イル）スルホニ
    ル、４−モルホリニル低級アルコキシ、ジ低級アルキル
    アミノ−低級アルキルアミノスルホニルもしくはそれら
    のＮ−低級アルキル誘導体、低級アルキルスルホニル、
    ４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、低級アルキ
    ルテトラゾール−５−イル、４−モルホリニルカルボニ
    ル、ニトロフェニルアゾ、カルボキシル又はジ低級アル
    キルホスホニルで置換されたフェニル、 又はピリダジン−３−イル、４−ピロン−３−イル、キ
    ノリン−８−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２
    −イル、クマリン−７−イル、サッカリン−６−イル、
    イミダゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−
    ２−イル、チアゾール−２−イル、２−チオキソ−２，
    ３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、２−チオ
    キソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール
    −３−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，
    ３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリ
    アゾール−２−イル、１，２，４−トリアジン−５−イ
    ル、５−オキソ−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−
    １，２，４−トリアジン−３−イル、イソオキサゾール
    −５−イル、イソオキサゾール−３イル、４，５−ジヒ
    ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４
    −イル、ピリジル、１，１，３−トリオキソテトラヒド
    ロ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル、６，７−
    ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−
    ｂ〕〔１，３〕チアジン−３−イル、４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イ
    ル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、３−イン
    ドリル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イ
    ル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−
    １，３，４−チアジアゾール−３−イル、２，３−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル、６−オキソ−１，２−ジヒドロ
    −１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，３−ト
    リアジン−１−イル及び１−インドリルより選ばれるヘ
    テロサイクリル、 又は、いずれか利用可能な窒素原子において、低級アル
    キル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、２
    −，３−もしくは４−ピリジニル、カルボキシ低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノ
    カルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニ
    ル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニル低級
    アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低
    級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、４−
    モルホリニル低級アルキル、１−ピペリジニル低級アル
    キル、１−ピロリジニル低級アルキルもしくはフェニル
    又はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
    ノ、低級アルカナミド、Ｎ−低級アルキル低級アルカナ
    ミド、カルボキシ低級アルカナミド、カルボキシ、低級
    アルコキシカルボニル、低級アルコキシもしくはハロで
    置換されたフェニルで置換された上記ヘテロサイクリ
    ル、 又は、いずれか利用可能な炭素原子においてニトロ、低
    級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
    キルアミノ、シクロアルキルアミノ、メルカプト、低級
    アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、低級アルキル
    アミノ低級アルキルチオ、ジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキルチオ、４−モルホリニル低級アルキルチオ、１−
    ピペリジニル低級アルキルチオ、１−ピロリジニル低級
    アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、ジ低級アル
    キルアミノ低級アルキル、４−モルホリニル低級アルキ
    ルアミノ、シアノ、１−ピペリジニル低級アルキル、ヒ
    ドロキシ低級アルキル、フェニルスルホニル、トルエン
    スルホニル、ハロ、トリ低級アルキルシリル、カルボキ
    シもしくはそれらのアルカリ金属塩、フリル、トリフル
    オロメチル、２−ベンゾチアゾリル、低級アルキルスル
    ホニル、アミノカルボニル、ベンジル、４−モルホリニ
    ル、ピリジニル、低級アルコキシ、ピラジニル、低級ア
    ルコキシカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
    ノスルホニル、１−ピペリジニルカルボニル、ベンジル
    オキシ、ヒドロキシ、４−モルホリニル低級アルキル、
    ベンゾイルもしくは低級アルコキシ又はハロで置換され
    たベンゾイル、又はフェニルもしくはアミノ、低級アル
    キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカナミ
    ド、Ｎ−低級アルキル低級アルカナミド、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級
    アルコキシポリ低級アルコキシ、メチレンジオキシもし
    くは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルで
    置換された上記ヘテロサイクリル、 又は、いずれか利用可能な炭素原子において、ジ低級ア
    ルキルアミノ低級アルキル、４−モルホリニル低級アル
    キルアミノ、シアノ、１−ピペリジニル低級アルキル、
    ヒドロキシ低級アルキル、フェニルスルホニル、トルエ
    ンスルホニル、ハロ、トリ低級アルキルシリル、カルボ
    キシもしくはそれらのアルカリ金属塩、フリル、トリフ
    ルオロメチル、２−ベンゾチアゾリル、低級アルキルス
    ルホニル、アミノカルボニル、ベンジル、４−モルホリ
    ニル、ピリジニル、低級アルコキシ、ピラジニル、低級
    アルコキシカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルア
    ミノスルホニル、１−ピペリジニルカルボニル、ベンジ
    ルオキシ、ヒドロキシ、４−モルホリニル低級アルキ
    ル、ベンゾイルもしくは低級アルコキシ又はハロで置換
    されたベンゾイル、又はトリフルオロメチル、低級アル
    コキシポリ低級アルコキシ、メチレンジオキシもしくは
    低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルで置換
    された、１Ｈ−（５−テトラゾリル）、５−オキソ−１
    −テトラゾリル、５−チオキソ−１−テトラゾリル（本
    明細書で後に定義されるＲ2 が、フェニルチオ以外のも
    のである場合）、ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリ
    ル、２−ベンゾチアゾリル、２−フタルイミジル、２−
    （１，３，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−
    チアジアゾリル）、５−チオキソ−３−（１，２，４−
    チアジアゾリニル）、４−（５−オキソ−１，３，４−
    チアジアゾリニル）、４−（５−チオキソ−１，３，４
    −チアジアゾリニル）、３−（１，２，４−トリアゾリ
    ル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１，２，３
    −トリアゾール−１−イル、２−イミダゾリル及び３−
    （１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジニル）
    より選ばれるヘテロサイクリル、であり、 又はＲ4 がカルボキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ
    カルボニル低級アルコキシもしくはジ低級アルキルアミ
    ノカルボニルオキシである場合にはヘテロサイクリルが
    １−フェニルテトラゾール−５−イルであり、 又はＬが−Ｏ−でありかつｎが１である場合に、シクロ
    ヘプタトリエノン−２−イル、又はＬが−Ｓ−でありか
    つｎが１である場合に、シアノもしくは低級アルコキシ
    チオカルボニル、又はＬが−ＳＯ2 −でありかつｎが１
    である場合に、低級アルキルもしくはトリフルオロメチ
    ルであり、 Ｒ2 は、水素、低級アルコキシカルボニル、フェニルも
    しくはフェニルチオであり、 Ｒ3 は、水素、ハロ、第一級もしくは第二級低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、フェ
    ニル、フルオロ低級アルキル、低級アルケニル、シアノ
    もしくはジ低級アルキルアミノであり、そしてＲ4 は、
    水素、又はハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカ
    ナミド、フェニル低級アルカナミド、ジフェニル低級ア
    ルカナミド、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフル
    オロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニ
    ル、低級アルキル、ポリハロ低級アルキル、シクロアル
    キル、ポリハロ低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、ア
    ミノメチル、低級アルキルスルホニル、ポリハロ低級ア
    ルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノスル
    ホニル、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキ
    シポリ低級アルキレンオキシ、カルボキシ低級アルコキ
    シ、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシもしくは
    ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシより選ばれる１
    〜３個の置換基であり、 （１）ｎが０である場合には、Ｒ1 はヘテロサイクリル
    であることのみ可能であり、かつＣＨＲ2 はＲ1 の環窒
    素原子にのみ結合でき、そして（２）ｍが０であり、ｎ
    が１であり、Ｌが−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＳＯ−であ
    り、かつＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がすべて水素である場合、
    もしくはｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−Ｓ−であ
    り、Ｒ2 及びＲ4 が水素であり、かつＲ3 がハロである
    場合、又はｍが０であり、ｎが１であり、Ｌが−ＳＯ−
    もしくは−ＳＯ2 −であり、Ｒ2 が低級アルコキシカル
    ボニルであり、かつＲ3 及びＲ4 が両方とも水素である
    場合には、Ｒ1 が置換フェニルでないことを条件とす
    る）で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｌが−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、ｍが
    ０であり、ｎが０もしくは１でありかつＲ2 が水素であ
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 が、水素、クロロ、ブロモ、メチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、第二級ブチル、
    メトキシ、エトキシ、イソプロポキシもしくはフェニル
    であり、そしてＲ4 が、水素、７−クロロ、５−ニト
    ロ、６−ニトロ、５−アミノ、５−アセチルアミノ、５
    −（３，３−ジフェニルプロピオナミド）、５−（１，
    １，３，３，−テトラメチルブチル）、６−ヒドロキ
    シ、７−ヒドロキシ、５−メトキシ、６−メトキシ、７
    −メトキシ、５，６−ジメトキシ、５，７−ジメトキ
    シ、６，７−ジメトキシ、６−〔２−（２−メトキシエ
    トキシ）エトキシ〕、７−〔２−（２−メトキシエトキ
    シ）エトキシ〕、７−カルボキシメトキシ、７−（ｔ−
    ブトキシカルボニル）メトキシ、７−ジメチルアミノカ
    ルボニルオキシ、６−プロピル−７−メトキシ、５，７
    −ジメトキシ−６−メチルもしくは５−ヒドロキシ−６
    −メトキシである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｌが−Ｏ−であり、ｎが１でありかつＲ
    1 がフェニルもしくは置換フェニルであって、そして置
    換フェニルが、２−ホルミル−４−ニトロフェニル、２
    −ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル、２−クロロ
    メチル−４−ニトロフェニル、４−クロロメチル−２−
    ニトロフェニル、４−（４−ニトロフェニルアゾ）フェ
    ニル、２，４−ジクロロ−３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニルカルボニル）フェニル、４−〔（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）カルボニル〕フェニル、２，４−
    ジクロロ−６−（４−モルホリニルスルホニル）フェニ
    ル、２−クロロ−４−（４−モルホリニルスルホニル）
    フェニル、２−メトキシカルボニル−５−メトキシフェ
    ニル、２−フルオロ−４−（４−モルホリニルスルホニ
    ル）フェニル、２−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−
    ４−チアモルホリニルスルホニル）フェニル、２，６−
    ジフルオロ−４−（４−モルホリニルスルホニル）フェ
    ニル、２，６−ジフルオロ−４−（４−モルホリニルス
    ルホニル）フェニル、４，５−ジフルオロ−４−（４−
    モルホリニルスルホニル）フェニル、４−フルオロ−２
    −（４−モルホリニルスルホニル）フェニル、２，５−
    ジフルオロ−２−（４−モルホリニルスルホニル）フェ
    ニル、３−〔２−（４−モルホリニル）エチルアミノカ
    ルボニル〕フェニル、２，４−ジクロロ−３−〔２−
    （４−モルホリニル）エトキシカルボニル〕フェニル、
    ３−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニ
    ル〕フェニル、３−〔２−（４−モルホリニル）エトキ
    シ〕フェニル、３−｛２−〔（ジメチルアミノ）エチ
    ル〕メチルアミノスルホニル｝フェニル、２，４−ジク
    ロロ−３−カルボキシフェニル、３−〔２−（４−モル
    ホリニル）エトキシカルボニル〕フェニル、２，４−ジ
    クロロ−３−〔２−（４−モルホリニル）エチルアミノ
    カルボニル〕フェニル、４−（４−モルホリニルスルホ
    ニル）−３−トリフルオロメチルフェニル、２，５−ジ
    フルオロ−４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニ
    ル、２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサ
    ゾール−２−イル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−
    （２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル、３，
    ５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）
    フェニル、３，５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニ
    ルスルホニル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−エト
    キシカルボニルフェニル、２，４−ジクロロ−３−〔２
    −（４−モルホリニル）エトキシカルボニル〕フェニ
    ル、２−ジエチルホスホニルフェニル、２，５−ジフル
    オロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニ
    ル）フェニル、２，６−ジフルオロ−４−（４−メチル
    −１−ピペラジニルスルホニル）フェニル、もしくは
    ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−モルホリニルス
    ルホニル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が、フルオロ及び４−モルホリニル
    スルホニルで置換されたフェニルである請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が２，３，５−トリフルオロ−４−
    （４−モルホリニルスルホニル）フェニルであり、Ｒ3
    がイソプロピルであり、かつＲ4 が６−メトキシである
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌが−Ｏ−であり、ｎが１でありかつＲ
    1 がヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルで
    あって、そしてヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサ
    イクリルが、５，７−ジクロロキノリン−８−イル、２
    −メチル−４−ピロン−３−イル、６−ヒドロキシメチ
    ル−４−ピロン−３−イル、４，５−ジクロロピリダジ
    ン−３−イル、２−エチル−４−ピロン−３−イル、３
    −フェニルクマリン−７−イル、４−フェニルクマリン
    −７−イル、６−クロロ−４−トリフルオロメチルクマ
    リン−７−イル、４−メチルクマリン−７−イル、３−
    （ベンゾチアゾール−２−イル）クマリン−７−イル、
    サッカリン−６−イル、４−（４−モルホリニル）−
    １，２，５−チアジアゾール−３−イル、３−メチルチ
    オ−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５−イル、
    ４−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−イル、
    ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−メチル−
    ４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル、５−
    メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、１−
    メチル−２−エトキシカルボニルインドール−３−イ
    ル、２−フェニル−５−メチルチアゾール−４−イルも
    しくは２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル
    である請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｌが−Ｓ−であり、ｎが１であり、かつ
    Ｒ1 がヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリル
    であって、そしてヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロ
    サイクリルが、５−（２−ジエチルアミノエチル）−
    １，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−〔２−
    （４−モルホリニル）エチルアミノ〕−１，３，４−チ
    アジアゾール−２−イル、５−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
    ル、５−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イル、５−フェニル−
    １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（エト
    キシカルボニルメチル）チアゾール−２−イル、５−
    （２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
    イル、５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−
    ２−イル、５−ヒドロキシ−６−メチル−６，７−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ｂ〕
    〔１，３〕チアジン−３−イル、５−（３−ピリジル）
    −１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−エト
    キシ−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
    ル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−メト
    キシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
    イル、５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジア
    ゾール−２−イル、５−（４−ビフェニリル）−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（ピラジニ
    ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−
    （２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−
    イル、５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾ
    ール−２−イル、４−メチル−５−エトキシカルボニル
    チアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−
    イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−
    （４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−
    ３−イル、５−（２−ピリジル）−１，３，４−オキサ
    ジアゾール−２−イル、３−フェニル−２−チオキソ−
    ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−５−
    イル、５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，
    ４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４，５−ジメ
    トキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２
    −イル、４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
    ４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イ
    ル、５−（４−ペンチルオキシフェニル）−１，３，４
    −オキサジアゾール−２−イル、５−｛４−〔２−（２
    −メトキシエトキシ）エトキシ〕フェニル｝−１，３，
    ４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３，４−メチ
    レンジオキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
    ル−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−
    １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２−
    メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
    ２−イルもしくは５−フェニルオキサゾール−２−イル
    である請求項３に記載の化合物、
  9. 【請求項９】 ｎが０であり、かつＲ1 がヘテロサイク
    リルもしくは置換ヘテロサイクリルであって、そしてヘ
    テロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルが、４，
    ５−ジシアノイミダゾール−１−イル、１，１，３−ト
    リオキソテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール−
    ２−イル、４，５−ジ（メトキシカルボニル）−１，
    ２，３−トリアジン−１−イル、５−フェニルスルホニ
    ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリメ
    チルシリル−５−フェニルスルホニル−１，２，３−ト
    リアゾール−１−イル、４−メトキシカルボニル−１，
    ２，３−トリアゾール−１−イル、５−メトキシカルボ
    ニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−エト
    キシカルボニル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾ
    ール−１−イル、４−フェニル−５−エトキシカルボニ
    ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−カルボ
    キシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−フェ
    ニル−５−（４−メチルフェニルスルホニル）−１，
    ２，３−トリアゾール−１−イル、４−（４−メチルフ
    ェニルスルホニル）−５−フェニル−１，２，３−トリ
    アゾール−１−イル、４−フェニルスルホニル−１，
    ２，３−トリアジン−１−イル、４−エチルスルホニル
    −５−イソプロピル−１，２，３−トリアジン−１−イ
    ル、４−イソプロピル−５−エチルスルホニル−１，
    ２，３−トリアジン−１−イル、４，５−ジ（アミノカ
    ルボニル）−１，２，３−トリアジン−１−イル、４，
    ５−ジカルボキシ−１，２，３−トリアジン−１−イ
    ル、４−トリメチルシリル−５−ジメチルアミノスルホ
    ニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−
    （１，１−ジメチル）エチル−５−ジメチルアミノスル
    ホニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ジ
    メチルアミノスルホニル−５−（１，１−ジメチル）エ
    チル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリ
    メチルシリル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、
    ４−トリメチルシリル−５−メトキシカルボニル−１，
    ２，３−トリアゾール−１−イル、４−フェニルスルホ
    ニル−５−トリメチルシリル−１，２，３−トリアゾー
    ル−１−イル、２−ベンゾイル−４，５−ジブロモイミ
    ダゾール−１−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ
    −１，３，４−オキサジアゾール−３−イル、２−チオ
    キソ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−１，
    ３，４−チアジアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ
    −２−オキソ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ
    ール−３−イル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−
    フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル、
    ４，５−ジシアノ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
    ル、４，５−ジシアノ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル、４，５−ジ（ｔ−ブチルスルホニル）−１，
    ２，３−トリアゾール−１−イル、４，５−ジ（１−ピ
    ペリジニルカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−
    １−イル、４，５−ジ（トリフルオロメチル）−１，
    ２，３−トリアゾール−１−イル、４，５−ジ（１−ピ
    ペリジニルカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−
    ２−イル、２−メチルチオ−５−メチル−６−オキソ−
    １，２−ジヒドロ−１，３，４−トリアジン−１−イ
    ル、３−ベンジルオキシ−４，５−ジヒドロ−５−オキ
    ソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、１，
    ２，５−チアジアゾール−３−イル、２−（４−メトキ
    シベンゾイル）インドール−１−イルもしくは２−メチ
    ル−３−（２，６−ジクロロベンゾイル）インドール−
    １−イルである請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 タンパク質分解酵素阻害濃度の請求項
    １に記載の式Ｉの化合物及び薬用キャリアーを含んで成
    る薬用組成物。
  11. 【請求項１１】 タンパク質分解酵素阻害濃度の請求項
    ２〜９のいずれかに記載の化合物及び薬用キャリアーを
    含んで成る薬用組成物。
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