NO303119B1 - 2-substituerte sakkarinderivater med proteolytisk enzyminhiberende aktivitet, farmas÷ytisk preparat inneholdende disse derivatene, samt anvendelse derav - Google Patents
2-substituerte sakkarinderivater med proteolytisk enzyminhiberende aktivitet, farmas÷ytisk preparat inneholdende disse derivatene, samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO303119B1 NO303119B1 NO924401A NO924401A NO303119B1 NO 303119 B1 NO303119 B1 NO 303119B1 NO 924401 A NO924401 A NO 924401A NO 924401 A NO924401 A NO 924401A NO 303119 B1 NO303119 B1 NO 303119B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isopropyl
- oxymethyl
- methoxysaccharin
- phenyl
- isopropylsaccharin
- Prior art date
Links
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title claims description 11
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- -1 2-(2-formyl-4-nitrophenyl)oxymethylsaccharin Chemical compound 0.000 claims description 216
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UPSHVUWLOJPAAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C=1Cl)=CC=C(Cl)C=1C(=O)NCCN1CCOCC1 UPSHVUWLOJPAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBXJBCACOWBVRK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenoxy]methyl]-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 UBXJBCACOWBVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- LOIAZRUFNHUSCE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COc1ccc2C(=O)N(C(C)C)S(=O)(=O)c2c1 LOIAZRUFNHUSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WVTHXUHWJOTISQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-morpholin-4-ylsulfonylphenoxy)methyl]-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C(=C1)Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 WVTHXUHWJOTISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHKXTKANJYGHSI-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 3-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]benzoate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C=1)=CC=CC=1C(=O)OCCN1CCOCC1 ZHKXTKANJYGHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- DLLBJYFXLQXDKF-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 DLLBJYFXLQXDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 6
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclodecen-1-yl)-2-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1h-triazecine Chemical compound CN1NCCCCCCC(C=2CCCCCCCCC=2)=N1 CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 5
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 3
- CUTVBDNGHSDKJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 CUTVBDNGHSDKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFAHYFCQZDZXLP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 RFAHYFCQZDZXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 2
- 102100025975 Cathepsin G Human genes 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZKCLVNKRGQHEAO-UHFFFAOYSA-N diazonio-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]azanide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(C[N-][N+]#N)S2(=O)=O ZKCLVNKRGQHEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical compound ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Chemical class 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- JSZAZZQHDRHICK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1CNS(=O)(=O)N1 JSZAZZQHDRHICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNERCWAWQBNQQV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C(C)C)C(=O)C2=C1 QNERCWAWQBNQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZLQABBIFSMKC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1Cl QOZLQABBIFSMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGJODMBBGQEMR-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethynyl-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C#CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZOGJODMBBGQEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEUGGREIZGBIX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-carbonyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1C(=O)C1=CC=CO1 CDEUGGREIZGBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYXOFNUYLZPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CI)C(=O)C2=C1 DLYXOFNUYLZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGSAITVCWMAJT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-thiomorpholin-4-ylphenoxy)methyl]-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound ClC1=C(OCN2S(=O)(=O)C3=CC=CC(=C3C2=O)C(C)C)C=CC(=C1)N1CCSCC1 IRGSAITVCWMAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITJVJOATUONHX-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-hydroxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC(O)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YITJVJOATUONHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMYYCITBSPTOX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)N(SC)C(=O)C2=C1C=CC=C2C(C)C SIMYYCITBSPTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNERKJMVFVZPDY-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione;potassium Chemical compound [K].S=C1SC(S)=NN1C1=CC=CC=C1 UNERKJMVFVZPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024539 Chymase Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- OVVLOLVTPUPHAZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)N1CCSCC1)O Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)N1CCSCC1)O OVVLOLVTPUPHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- PSBVWYPZNCUYKF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dichloro-3-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl PSBVWYPZNCUYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=C(OC)C=C1S(N)(=O)=O IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)C IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-substituerte sakkarinderivater som inhiberer den enzymatiske aktiviteten til proteolytiske enzymer, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse derav,
Inhiberingen av proteolytiske enzymer av ikke-toksiske reagenser er nyttig i behandlingen av degenerative forstyr-relser slik som emfysem, reumatoid artritt og pankreatitt, hvor proteolyse er et vesentlig element. Protease-inhibitorer er utbredt benyttet i biomedisinsk forskning. Serin-proteaser er den mest utbredte klassen av proteolytiske enzymer. Noen serin-proteaser er kjennetegnet som kymotrypsin-lignende eller elastase-lignende basert på deres substratspesifisitet. Kymotrypsin og kymotrypsin-lignende enzymer spalter normalt peptidbindinger i proteiner ved et sete hvorved aminosyre-resten på karbonylsiden typisk er Trp, Tyr, Phe, Met, Leu eller en annen aminosyrerest som inneholder aromatiske eller store alkylsidekjeder. Elastase og elastase-lignende enzymer spalter normalt peptidbindinger ved et sete hvorved amino-syreresten på karbonylsiden i bindingen typisk er Ala, Val, Ser, Leu eller andre lignende, mindre aminosyrer. Både kymotrypsin-lignende og elastase-lignende enzymer finnes i leukocytter, mastceller og bukspytt i høyere organismer, og utskilles av mange typer av bakterier, gjær og parasitter.
Flere klasser av forbindelser er kjent for å være serin-protease-inhibitorer. F.eks. beskriver US-patent 4 659 855 arylsulfonylfluoridderivater som er nyttige som elastase-inhibitorer. Doherty et al. beskriver i US-patenter 4 547 371 og 4 623 645 henholdsvis cefalosporinsulfoner og -sulfoksyder som angis å være sterktvirkende elastase-inhibitorer som er nyttige i behandlingen av inflammatoriske tilstander, spesielt artritt og emfysem.
Teshima et al., J. Biol. Chem., 257 (9), 5085-5091 (1982) rapporterer resultatene av studier på serin-proteaser (human leukocytt elastase, porcin pankreatisk elastase, katepsin G og bovin-kymotrypsin Aa) med 4-nitrofenylestere og tioestere av N-trifluoracetylantranilater, 2-substituert-4H-3,1-benzoksazin-4-oner, 2-substituert-4-kinazolinoner og 2—substituert-4-klorkinazoliner.
Cha, Biochem. Pharmacol, 24»2177-2185 (1975) omtaler kinetiske metoder for studiet av bindingen av inhibitorer til makromolekyler, slik som enzymer, og metoder for bestemmelse av slike parametere som inhiberingskonstantene, reaksjons-hastighetene og konsentrasjoner av bundet og ubundet enzym.
Visse 2-substituerte sakkarinderivater er kjent for å ha enzym-inhiberende aktivitet av proteasetypen. I US-patent 4 195 023 beskriver f.eks. Mulvey R1-2-R2c°-1»2-benziso-tiazol-3-oner, hvor R^er halogen, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, amino, nitro eller hydrogen i benzenoidringen deri og R2er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, halogenfenyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, og R^-2-A-CO-sakkariner hvor R^har de samme betydninger som benzenoidringsubstituentene i 1,2-benzisotiazol-3-onene og A er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, fluorfenyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Forbindelsen angis å ha elastase-inhiberende aktivitet og å være nyttige i behandlingen av emfysem.
Jones et al., US-patent 4 276 298 beskriver 2-R-l,2-benz-isotiazolinon-1,1-dioksyder hvor R er fenyl substituert med fluor, dinitro, trifluormetyl, cyano, alkoksykarbonyl, alkyl-karbonyl, karboksyl, karbamoyl, alkylacylamino, alkyl-sulfonyl, N,N-dialkylsulfamyl, trifluormetoksy, trifluor-metyltio, trifluormetylsulfonyl og trifluormetylsulfinyl, eller R er pyridyl substituert som ovenfor for fenyl med tillegg av substitusjon med mono-nitro. Forbindelsen angis å ha protease-enzym-inhiberende aktivitet, spesielt elastase-inhiberende aktivitet, og å være nyttige i behandlingen av emfysem, reumatoid artritt og andre inflammatoriske sykdommer .
Powers, Biochem. , 24.»2048-2058 (1985) beskriver studier av inhiberingene av fire kymotrypsin-lignende enzymer, katepsin G, rottemastcelleproteaser I og II, human-hudchymase og kymotrypsin Aa, med N-furoylsakkarin og N-(2,4-dicyano-f eny1)sakkar in.
Svoboda et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 51, 1133-1139
(1986) beskriver fremstillingen av 4-hydroksy-2E-l,2-benzotiazin-3-karboksylater ved intramolekylær Dieckmann-kondensasjon av 2H-1,2-benzisotiazol-3-on-2-acetat-l,1-dioksydestere.
Chen, US-patent 4 263 393, Reczek et al., US-patenter 4 350 752 og 4 363 865 og Vanmeter et al., US-patent 4 410 618 angår fotografiske reagenser (Reczek 4 350 752 og Vanmeter et al.), fotografiske fargestoffer (Reczek 4 363 865) og fotografiske elementer og filmenheter (Chen). De beskriver forskjellige 2-substituert-sakkariner som er nyttige for slike anvendelser, f.eks. 2-aroylmetylsakkariner av Chen, fotografiske reagenser bundet gjennom et heteroatom til en imidometyl-blokkerende gruppe (Reczek 4 350 752), baererdif funderbare fotografiske fargestoffer bundet til nitrogenatomet i et imid gjennom en 1,1-alkylengruppe (Reczek 4 363 865) og N-acetylmetylimider, beskrevet som blokkerte fotografiske reagenser, som har en rest av en organisk fotografisk reagens inneholdende et heteroatom gjennom hvilket den er bundet til den blokkerende gruppen (Vanmeter). Reczek 4 350 752 beskriver spesielt som forbindelse 28 forbindelsen 2-(1-fenyl-lE-tetrazol-5-yl-tiometyl)sakkarin, og Vanmeter beskriver spesielt en rekke 2-(l-R'-lE-tetrazol-5-yltio-metyl)sakkariner substituert på metylenfunksjonen med en aroyl- eller t-butylkarbonylgruppe.
Freed, US-patent 3 314 960 beskriver 2-(l,3-triokso-l,2-benzisotiazol-2-yl)glutarimider som angis å være nyttige som sedativer.
JP-patentpublikasjon 72/00419 beskriver en rekke 2-RZ-metylsakkariner som angis å ha sterk aktivitet mot risbrann, risbelgsyke, rishelmintosporium-bladflekker og risbakterie-bladsykdom, hvor RZ er laverealkoksy, butoksyetoksy, etyltioetoksy, dilaverealkylaminoetoksy, etyltio, 2-klor-etoksy, 1-(2-propenyloksy), l-(2-propynyloksy), 2-sakkarinyl-metoksy, fenoksy (eller fenoksy substituert med klor, metyl, nitro eller metyltio), fenyltio, klorfenyltio, benzyltio (eller klorbenzyltio), acetoksy, dikloracetoksy, benzoyloksy (eller benzoyloksy substituert med klor eller nitro), acetyltio, dikloracetyloksy, klorbenzoyltio, metyl eller etylkarbamyloksy, dimetylkarbamyloksy, fenylkarbamyloksy, etylkarbamyloksy, fenylkarbamyltio, dimetyltioylkarbamo-tioyl, etyltiotioyltio, etoksykarbonyltio, etoksytioyltio og etyltiokarbonyltio.
2-klormetylsakkarin er beskrevet i FR-patent 1 451 417 som et mellomprodukt for fremstilling av N-metylsakkarin-d,1-trans-krysantemat, som er nyttig som et insekticid, og Lo, US-patent 3 002 884 beskriver 2-klor-, 2-brom- og 2—jodmetyl-sakkariner som er nyttige som fungicide midler.
Dunlap et al., PCT-patentsøknad W0 90/13549 (som tilsvarer NO patent 300808) beskriver sakkarinderivater som er nyttige som proteolytiske enzyminhibitorer som har den strukturelle formelen:
hvor:
L er -0-, -S-, -SO- eller -S02-;
m og n er hver uavhengig 0 eller 1;
R-L er halogen, laverealkanoyl, 1-okso-fenalenyl, fenyl (eller fenyl substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy, nitro, amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino) eller heterocyklyl valgt fra en 1H-(5-tetrazolyl), 5-okso-l-tetrazolyl, 5-tiokso-l-tetrazolyl (når Rg som definert i det nedenstående er forskjellig fra fenyltio), pyrimidinyl, 2-benzoksazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-ftalimidyl, 2-(1,3,4-tiadiazolyl), 5-(l,2,4-tiadiazolyl), 5-tiokso-3-(1,2,4-tiadiazolyl), 4-(5-okso-l,3,4-tiadiazolyl), 4,5-tiokso-l,3,4-tiadiazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), 1-(1,2 ,3-triazolyl), 2-imidazolyl eller 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyridinyl), eller slike heterocyklylgrupper substituert på et hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom med laverealkyl, hydroksy-laverealkyl, cykloalkyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, karboksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, aminokarbonyl-laverealkyl, laverealkylaminokarbonyl-laverealkyl, dilaverealkylaminokarbonyl-laverealkyl, amino-laverealkyl, laverealkylamino-laverealkyl, dilaverealkylamino-laverealkyl, 4-morfolinyl-laverealkyl, 1—piperidinyl-laverealkyl, 1-pyrrolidinyl-laverealkyl eller fenyl (eller fenyl substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanamido, N-laverealkyl-laverealkanamido, karboksy-laverealkanamido, karboksy, karbo-laverealkoksy, laverealkoksy eller halogen), eller slike heterocyklylgrupper substituert på et hvilket som helst tilgjengelig karbonatom med nitro, laverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, cykloalkylamino, merkapto, laverealkyltio, aminolaverealkyltio, laverealkylamino-laverealkyltio, dilaverealkyl-laverealkyltio, 4-morfolinyl-laverealkyltio, 1-piperidinyl-laverealkyltio, 1-pyrrolidinyl-laverealkyltio, karbo-laverealkoksy eller fenyl (eller fenyl substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkan amido, N-laverealkyl-laverealkanamido, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen);
Rg er hydrogen, karbo-laverealkoksy, fenyl eller fenyltio;
R3er hydrogen, halogen, primær- eller sekundær-laverealkyl, laverealkoksy, karbo-laverealkoksy, fenyl, fluor-laverealkyl, laverealkenyl eller cyano;
R4er hydrogen eller fra en til to substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, amino, laverealkanamido, fenyl-laverealkanamido, difenyl-laverealkanamido, laverealkylsulfonylamino, polyfluor-laverealkylsulfonylamino, amino-sulfonyl, laverealkyl, polyhalogen-laverealkyl, cykloalkyl, polyhalogen-laverealkoksy, hydroksy, laverealkoksy, karboksy, hydroksymetyl, formyl, aminomety1, laverealkylsulfonyl, polyhalogen-laverealkylsulfonyl, laverealkylsulfonylamino-sulfonyl og laverealkoksy-pbly-laverealkylenoksy; og hvor
-CHRg-gruppen alltid er festet enten til et heteroatom i L—delen som definert ovenfor eller den er festet til et heteroatom i R^-delen, forutsatt at
(i) når m og n er 0 og Rg, R3og R4alle er hydrogen, så kan R^ikke være halogen; (ii) når m er 0, n er 1, L er -S- og R2, R3og R4hver er hydrogen, så kan R^ikke være l-fenyl-lH-(5-tetrazolyl); (iii) når m er 0, n er 1, L er -0- eller -S- og Rg, R3og R4alle er hydrogen, så kan R^ikke være laverealkanoyl; (iv) når m er 0, n er 1, L er -0-, -S- eller -SO-, og R2, R3og R4alle er hydrogen, eller når m er 0, n er 1, L er -S-, Rg og R4er hydrogen og R3er halogen, eller når m er 0, n er 1, L er -SO- eller -SOg-, R2er karbo-laverealkoksy og R3og R4begge er hydrogen, så kan R-^ikke være fenyl eller substituert fenyl.
Den teknikk som representeres av sistnevnte publikasjon vil imidlertid ikke kunne anspore en fagmann til å variere gruppen R^og langt mindre til å velge de spesielle betyd-ningene for Ri som inngår i de forbindelser som nå defineres i det nedenstående for foreliggende forbindelser. Oppfinnel-seshøyde er således i tillegg til nyhet for foreliggende forbindelser tilstede. Videre vil det ikke kunne forventes at elastaseinhibierende egenskaper beholdes når betydningen for gruppen R^endres. Det er faktisk slik at de betydninger for R^som omfattes av definisjonen av foreliggende forbindelser (I) ikke kan anses som isosteriske former av de tidligere kjente formene.
Det har nå blitt funnet at følgende nye 2-substituerte forbindelser av formel I også har proteaseenzyminhiberende aktivitet og er nyttige i behandlingen av degenerative sykdommer. Således tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse nye 2-substituerte sakkarinderivater som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor:
L er -0-, -S- eller -S02-;
Ri er substituert fenyl eller heterocyklyl,
R2er hydrogen,
R3er hydrogen eller sekundær laveralkyl,
R4er hydrogen eller laverealkoksy, og
m er 0, og n er 0 eller 1;
hvor nevnte forbindelse er valgt fra:
2-(2-formyl-4-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(2-hydroksymety1-4-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(2-klormetyl-4-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(4-klormety1-2-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(4-(4-nitrofenylazo)fenyl)oksymetylsakkarin; 2-(2,4-diklor-3-(4-metyl-l-piperazinylkarbonyl)f enyloksy-metylsakkarin; 2- ( 4 -[(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl]fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2,4-diklor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksymetyl-4 - isopropylsakkarin; 2-(2-klor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksyrnety1-4 - isopropylsakkarin; 2-(-metoksykarbonyl-5-metoksyfenyl)oksymetyl-4 - i sopropyl-sakkarin; 2-(2-fluor-4-(4-morfoliny1 sul fony1 )fenyl )oksymetyl-4 - isopropylsakkarin; 2-(2-klor-4-(l,l-diokso-4-tiomorfolinylsulfonyl)-fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2,6-difluor-4-(4-morfol iny1 sulfonyl)fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4,6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4,5-difluor-2-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fluor-2-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl )oksymetyl-4-1 sopropylsakkar in; 2-(2 ,5-di f luor-2-(4-mor f ol iny lsulf onyl)-fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 3 - [2 - ( 4-morf ol iny 1 )etylaminokarbonyl] f enyl) oksyme ty 1-4-i sopropylsakkar in; 2-(2 ,4-diklor-3-[2-(4-morfolinyl ) - etoksykarbonyl]fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-[(4-metylpiperazin-l-yl)sul fonyl]fenyl)oksyrnety1-4-isopropylsakkarin; 2-(3-[2-(4-morfolinyl )etoksy]fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin;
2-(3-{2[(dimetylamino)etyl]metylaminosulfonyl}fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2,4-dlklor-3-karboksyfenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-[2-(4-morfolinyl)etoksykarbonyl]fenyl)oksyrnetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2 , 4-diklor-3-[2-( 4-morf ol inyl )etylaminokarbonyl] f enyl )-oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 4 - ( 4-morf ol i no sul f onyl )3-trif luormetylf enyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(2,5-difluor-4-(4-morf ol inosulfony1)fenyl) oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,6-diklor-4-(4, 5-dihydrooksazol-2-yl) fenyl )oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,6-diklor-4-(2-metyltetrazol-5-yl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(3,5-difluor-4-(4-morfolinylkarbonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(3,5-difluor-4-(4-morf ol inosulf onyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2 - ( 2 , 6-diklor-4-etoksykarbonylfenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(2,4-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksykarbonyl]-fenyl)oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2-dietyl f osf onylfenyl)oksymetyl-4-i sopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,5-difluor-4-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl)-oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,6-difluor-4-(4-metyl-1-piperazinylsulfonyl)fenyl)-oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-( 2 , 3 , 5-trifluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(5,7-diklorkinolin-8-yl)oksymetylsakkarin; 2-(2-metyl-4-pyron-3-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-( 6-hydroksymetyl-4-pyron-3-yl )oksymetyl-4-i sopropylsakkarin;
2-(2-etyl-4-pyron-3-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-fenylkumarin-7-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fenylkumarin-7-yl)oksymety1-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 6-klor-4-trifluormetylkumarin-7-yl.)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-metylkumarin-7-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-(benzotiazol-2-yl )kumarin-7-yl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(sakkarin-6-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 4-etoksykarbonyl isoksazol -5-yl ) ok syrne ty 1-4-i sopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl )oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkar in; 2-(2-metyl-4 ,5-di( hy dr ok syrne tyl ) -3-pyr idyl ) oksymetyl - 4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2 - ( 5-metoksykarbonyl i soksazol-3-yl) oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2- (l-metyl-2-etoksykarbonylindol-3-yl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2-fenyl-5-metyltiazol-4-yl ) oksyme ty 1-4-i sopropyl - 6-metoksysakkarin; 2-(2-metyl-5-fenyltiazol-4-yl ) oksymetyl - 4-i sopropyl - 6-metoksysakkarin; 2-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl )t iome tyl -4 -isopropyl-sakkarin; 2 - ( 4 - (etoksykarbonylmetyl )tiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-sakkarin ; 2-( 5-(2-furyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-benzyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-hydroksy-6-metyl-6 ,7-dihydro-lH-l ,2,4-triazol[3,4-b][1,3]tiazin-3-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-( 2-( 3-pyridyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(4-trifluormetylfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(4-metoksyfenyl)-l,3 , 4-oksadiazol -2-yl ) t i orne tyl - 4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5 - ( 4-pyr idy1)-l,3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(2-pyrazinyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-lsopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-( 3-furyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4-metyl-5-etoksykarbonyltiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4-fenyltiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4 ,5-dimetyltiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-( 2-pyr idyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2 - ( 5 - ( 3 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3 ,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2 - ( 5 - ( 4 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4-metyl-5-okso-6-hydroksy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-{4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]fenyl>-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(3,4-metylendioksyfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2 - ( 5 - ( 2 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3 ,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(2-metoksyfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl ) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-( 5-fenyloksazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(4,5-dicyanoimidazol-l-yl)metylsakkarin; 2 - (1,1,3-trioksotetrahydro-1,2,5-tiadiazol-2-yl)metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4,5-di(metoksykarbonyl)-l,2,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fenylsulfonyl-l ,2 ,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-etyl sulfonyl-5-isopropyl-1,2,3-triazin-l-yl)metyl-4-1 sopropylsakkar in; 2-( 4-isopropyl-5-etyl sul fonyl-1,2,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 4,5-di(aminokarbonyl)-l,2,3-triazin-l-yl)metyl-4-isopropylsakkarin;
2-(4 , 5-dikarboksy-l ,2 ,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin;
2-(2-tiokso-2,3-dihydro-l,3,4-oksadiazol-3-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(2 , 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-3-yl )metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(3-benzyloksy-4,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-4-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(l,2,5-tiadiazol-3-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2-(4-metoksybenzoyl)indol-l-yl) metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(2-metyl-3-(2,6-diklorbenzoyl )indol-l-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(tr i fluormetylsulfonyl)mety1sakkarin;
2-(metylsulfonyl )metyl-4-isopropylsakkarin;
2-(cyanotio)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( cykloheptatrienon-2-yloksy )metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; og
2-(etoksytiokarbonyltio)mety1-4-isopropylsakkarin.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en proteolytisk enzym-inhiberende konsentrasjon av en forbindelse som definert ovenfor og i medfølgende krav 1, samt en farmasøytisk bærer.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse som definert ovenfor og i medfølgende krav 1, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en degenerativ sykdom hos en pasient som har behov for slik behandling.
Ifølge de ovenfor definerte forbindelsene av formel (I) kan gruppen R^beskrives generelt til å omfatte følgende: Ri er fenyl substituert med l-(4-laverealkylpiperazin-l-yl)-karbonyl, 4-morfolinylsulfonyl, formyl, laverealkoksykarbonyl, 4-tiamorfolinylsulfonyl, hydroksy-laverealkyl, halogen-laverealkyl, 4-morfolinyl-laverealkylaminokarbonyl, 4-morfolinyl-laverealkoksykarbonyl, l-(4-laverealkyl-piperazin-l-yl)sulfonyl, 4-morfolinyl-laverealkoksy, dilaverealkylamino-laverealkylaminosulfonyl, laverealkylsulfonyl, 4,5-dihydrooksazol-2-yl, laverealkyltetrazol-5-yl, 4—morfolinylkarbonyl, nitrofenylazo, karboksyl eller dilaverealkylfosfonyl,
eller hvilket som helst av de ovenfor angitte i kombinasjon med substitusjon i fenyl med halogen, laverealkyl, laverealkoksy, nitro, amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino ,
heterocyklyl valgt fra 4-pyron-3-yl, kinolin-8-yl, 1,3,4-oksadiazol-2-yl, koumarin-7-yl, sakkarin-6-yl, 1,3,4-triazol-2-yl, tiazol-2-yl, 2-tiokso-2,3-dihydro-l,3,4-oksadiazol-3-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazin-5-yl, 5-okso-6-hydroksy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl, isoksazol-5-yl, isoksazol-3-yl, pyridy1, 3-indolyl, tiazol-4-yl, 6-okso-l,2-dihydro-1,2,4-triazin-l-yl, 1,2,3-triazin-l-yl og 1-indolyl,
eller nevnte heterocyklyl substituert på hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom med cykloalkyl, laverealkoksykarbonyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, aminokarbonyl-laverealkyl, 1-pyrrolidinyl-laverealkyl eller fenyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkoksy eller halogen),
eller nevnte heterocyklyl substituert på hvilket som helst tilgjengelig karbonatom med nitro, laverealkyl, amino, laverealkyltio, 1-pyrrolidinyl-laverealkyltio, cyano, furyl,
trifluormetyl, 2—benzotiazolyl, benzyl, benzyloksy, hydroksy, 4-morfolinyl-laverealkyl, benzoyl eller benzoyl substituert med laverealkoksy eller halogen, eller fenyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl eller laverealkoksykarbonyl, hydroksy-laverealkyl, fenylsulfonyl, furyl, laverealkylsulfonyl, aminokarbonyl, benzyl, laverealkoksy, pyrazinyl, laverealkoksykarbonyl -laverealkyl , benzyloksy, hydroksy, 4-morfolinyl-laverealkyl, benzoyl eller benzoyl substituert med laverealkoksy eller halogen, eller fenyl substituert med trifluormetyl .
Det skal forstås at forbindelsene med den generelle strukturelle formel I vanligvis er navngitt i den kjemiske litteratur som 1,2-benzisotiazol-(2H)-3-on-l,1-dioksyder. For korthets skyld blir imidlertid slike forbindelser ofte benevnt som sakkarinderivater, og denne nomenklaturen er benyttet heri for å beskrive forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres biologiske egenskaper.
Foreliggende forbindelser inhiberer aktiviteten til serin-proteaser, spesielt human leukocytt elastase og de chymo-trypsinlignende enzymene og er således nyttige i behandlingen av degenerative sykdomstilstander slik som emfysem, reumatoid artritt og pankreatitt. I prosessen med binding til, og inhibering av, aktiviteten til et proteolytisk enzym, så antas det at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spaltes ved bindingen mellom metylen (CHRg)- og LnR^-funksjonene og at LnRi-gruppen avspaltes som et anion som således kan beskrives som en avspaltningsgruppe. Denne spaltning antas å lettes ved tilstedeværelsen av en elektron-fjernende gruppe slik som cyano, halogen, nitro, karboksy, laverealkoksykarbonyl, acyl eller fenyltio, i R^-funksjonali-teten for derved å øke dens elektronegativi tet som kan uttrykkes ved bruk av pKa-verdiene til syreformen av avspaltningsgruppen, hvilke ideelt bør være minst enn ca. 7. En særlig foretrukket gruppe av slike forbindelser er de med formel I hvor R3er forskjellig fra hydrogen.
Foreliggende forbindelser kan fremstilles ved omsetning av en 2-halogenmetylsakkarin enten med et alkalimetallsalt av en LnRi-del eller med en LnRi-del i nærvær av en syreakseptor.
Videre kan de fremstilles ved omsetning av et alkalimetall-eller tallosalt av en 2—usubstituert sakkarin enten med en halogen-CHR2~Ln-R^-del for oppnåelse av det ønskede produkt eller med en 3-klor-3-(fenyltio)propyl-Ln-R^-forbindelse fulgt av oksydasjon av produktet med en persyre for oppnåelse av en 2-[l-(fenylsulfinyl)propyl-LnRi]sakkarin og oppvarming av sistnevnte for oppnåelse av en 2-[l-(2-propenyl)-LnR^]-sakkarin.
Sekundær-laverealkyl-R4-2-usubstituert-sakkariner, som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende 2-sakkarinderivater, kan fremstilles ved omsetning av et 2—primær-laverealkyl-N,N-dilaverealkylbenzamid med en laverealkyllitiumforbindelse i et inert organisk oppløsningsmiddel; omsetning av det resulterende litiumsalt med et laverealkylhalogenid; omsetning av det resulterende sekundær-laverealkyl-R^-N,N-dilaverealkylbenzamid med en laverealkyllitiumforbindelse; omsetning av det resulterende litiumsalt med svoveldioksyd fulgt av hydroksylaminsulfonsyre i nærvær av base; og oppvarming av produktet i et syremedium.
Forbindelsene av formel I hvor m er 0, Rg er hydrogen og L er
-0- eller -S-, fremstilles således ved omsetning av et 2—halogenmetylsakkarinderivat av formel I hvor R^er halogen, Rg er hydrogen, m og n er 0 og R3og R4har de ovenfor angitte betydninger, med en passende LnR^-del. Reaksjonen kan utføres enten i nærvær av en syreakseptor slik som et alkalimetallkarbonat, et trilaverealkylamin, et alkalimetall eller tallo-laverealkoksy eller et alkalimetallhydrid, eller alternativt kan et alkalimetallsalt av LnRi~delen benyttes. Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. aceton, metyletylketon (MEK), tetrahydrofuran (THF), dietyleter, dimetyl-
formamid (DMF), metylendiklor (MDC) eller laverealkanoler ved en temperatur i området fra omgivelsestemperatur opp til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmidlet. De tilsvarende forbindelser hvor L er -SO- eller -SOg- fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser av formel I hvor L er -S- med en eller to molarekvivalenter, slik det passer, av en persyre, slik som 3-klorperbenzosyre.
Alternativt kan forbindelsene av formel I hvor m er 0 fremstilles ved omsetning av et alkalimetall- eller tallo-sakkarinsalt (fremstilt ved omsetning av en passende 4-R3-R4-2-usubstituert sakkarin med et alkalimetallalkoksyd eller et tallo-laverealkoksyd) med en halogen-CHRg-LnR-L-del, hvor R^, Rg, R3, R4, L og n har de ovenfor angitte betydninger med hensyn til formel I. Et thalliumsalt kan benyttes når Rg har alle de ovenfor angitte betydninger, men et alkalimetallsalt kan kun benyttes når Rg er hydrogen. Reaksjonen utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol eller DMF, ved temperaturer i området fra 20° C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmidlet.
Forbindelsene av formel I hvor m er 1 og Rg er hydrogen fremstilles ved omsetning av en 3-(fenyltio)propyl-LnR^-forbindelse, fremstilt ved omsetning av et LnR^-propyl-halogenid med natriumtiofenoksyd i metyletylketon (MEK), med N-klorsuccinimid for oppnåelse av en 3-klor-3-(fenyltio)-propyl-LnR^-forbindelse. Omsetning av sistnevnte med et thalliumsalt av en passende 4-R3-R4~sakkarinforbindelse, ved bruk av de samme betingelser som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene av formel I fra et sakkarinsalt og en halogen-CHR2-LnRi-del, gir en 2-[1-(fenyltio )propyl-LnR^]sakkarin. Oksydasjon av sistnevnte til den tilsvarende 2-[l-(fenylsulfinyl)propyl-LnR1]sakkarin fulgt av oppvarming av produktet i en alkylenglykoleter, f.eks. etylenglykol-dimetyleter, gir forbindelsene av formel I hvor m er 1 og Rg er hydrogen.
En forbindelse av formel I hvor n er 0 og R^er 1,2,3-triazol-l-yl fremstilles ved kondensasjon av den tilsvarende forbindelse av formel I hvor R^er halogen, med et alkalimetallazid og deretter cykloaddisjon av det resulterende azid med den tilsvarende substituerte eller usubstituerte acetylenforbindelse. Det foretrukne alkalimetallazid er natriumazid. Kondensasjonen utføres med eller uten oppvarming eller avkjøling, fortrinnsvis ved romtemperatur, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller dimetylformamid, eventuelt ved anvendelse av en krone-eter, f.eks. 18-krone-6-eter. Cykloaddisjonen utføres fortrinnsvis i det samme inerte oppløsningsmidlet under oppvarming.
Forbindelser av formel II:
hvor R3og R4har betydning som angitt ovenfor, og som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene av formel I som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av et 2-primaer-laverealkyl-R4-N ,N-dilaverealkyl-benzamid med en molarekvivalent av en laverealkyllitiumforbindelse i nærvær av et tetralaverealkyletylendiamin i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. THF, og omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent av et laverealkylhalogenid ved en temperatur i området fra —50°C til -80°C. Det resulterende 2-sekundær-laverealkyl-R4-N,N-dilaverealkylbenzamid omsettes deretter med en molarekvivalent av en laverealkyllitiumforbindelse i nærvær av et tetralaverealkyletylendiamin i et inert organisk oppløsnings-middel, f.eks. THF, og det resulterende litiumsalt omsettes med svoveldioksyd ved en temperatur i området fra -50"C til
—80 "C fulgt av omsetning av produktet med
hydroksylaminsulfonsyre i nærvær av base. Det resulterende 2—laverealkyl-R4-6-aminosulfonyl -N ,N-di laver ealkylbenzamid oppvarmes deretter i et syremedium for å bevirke ringslutning av sistnevnte til den ønskede sekundær-laverealkyl-R4-2-usubstituert-sakkarin av formel II. Det er foretrukket å utføre ringslutningen i tilbakeløpskokende iseddik. Når 2-laverealkylgruppen i 2-laverealkyl-R4-N,N-dilaverealkyl-benzamid-utgangsmaterialet er metyl, så gir alkylering forbindelser hvor 2-laverealkylgruppen enten er rett eller forgrenet avhengig av om et laverealkylhalogenid med rett eller forgrenet kjede anvendes for alkyleringen. På den annen side, når 2-laverealkylgruppen i utgangsmaterialet inneholder flere enn et karbonatom, så finner alkylering sted på karbonatomet tilstøtende benzenringen og gir produkter som har en sek-laverealkylgruppe ved 2-stillingen.
Andre enkle kjemiske omdannelser som er konvensjonelle og velkjente for fagfolk på det kjemiske området kan benyttes for å bevirke endringer i funksjonelle grupper i foreliggende forbindelser. F.eks., katalytisk reduksjon av nitrogrupper for fremstilling av de tilsvarende aminosubstituerte forbindelser, acylering av aminosubstituerte forbindelser for fremstilling av de tilsvarende amider eller oksydasjon av sulfider eller sulfoksyder for fremstilling av de tilsvarende respektive sulfoksyder eller sulfoner kan etter ønske utføres.
I standard biologiske testmetoder har det blitt funnet at forbindelsene av formel I er i besittelse av human leukocytt elastase (HLE)- og kymotrypsin-inhiberende aktiviteter, og er derfor nyttige i behandlingen av degenerative sykdommer slik som emfysem, reumatoid artritt og pankreatitt.
Forbindelsene av formel I som har basiske funksjoner kan omdannes til syreaddisjonssaltformen ved reaksjon av basen med en syre. På lignende måte kan den frie basen regenereres fra syreaddisjonssaltformen på konvensjonell måte, dvs. ved behandling av saltene med kalde, svake, vandige baser, f.eks. alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater. De således regenererte basene kan reageres med den samme eller en forskjellig syre for tilbakegivelse av det samme eller et annet syreaddisjonssalt. Basene og alle deres syreaddisjons-salter er således lett omdannbare til hverandre.
Likeledes kan visse forbindelser av formel I som har syre-, dvs. karboksylsyre-, funksjoner omdannes til saltformer derav ved omsetning av syren med en base, slik som alkalimetall-eller ammoniumhydroksyder eller med organiske baser slik som alkyl-, dialkyl- eller trialkylaminer, og syrene kan regenereres fra saltene ved behandling av saltene med vandige syrer.
Det vil således forstås at formel I ikke bare representerer den strukturelle konfigurasjonen til basene og syrene av formel I, men også er representativ for de strukturelle enhetene som er felles for alle forbindelsene av formel I enten de er i form av den frie basen, de frie syrene eller i form av saltene av basene og syrene. I kraft av disse felles strukturelle enhetene har det blitt funnet at forbindelsene av formel I og deres salter har iboende farmakologisk aktivitet av en type som skal beskrives mer fullstendig i det nedenstående. Denne iboende farmakologiske aktivitet kan utnyttes for farmasøytiske formål ved anvendelse av de frie basene eller de frie syrene i seg selv eller saltene dannet fra farmasøytisk akseptable syrer og baser, dvs. syrer eller baser hvis anioner eller kationer er uskadelige for den animalske organisme i effektive doser av saltene slik at nyttige egenskaper som er forbundet med den felles strukturelle enheten representert av disse frie basene og frie syrene ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene eller kationene.
Ved anvendelse av denne farmakologiske aktivitetene til saltene, så er det naturligvis foretrukket å benytte farmasøytisk akseptable salter. Selv om vannuoppløselighet, høy toksisitet eller mangel på krystallinsk karakter kan gjøre noen av de spesielle saltforbindelsene uegnet eller mindre ønsket for bruk som sådan i en gitt farmasøytisk anvendelse, så kan de vannuoppløselige eller toksiske saltene omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable basene ved dekomponering av saltene med vandig base eller vandig syre som forklart ovenfor, eller de kan alternativt omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk akseptabelt salt ved dobbelt dekomponeringsreaksjoner som innebærer anionet eller kationet, f.eks. ved ioneutvekslingsmetoder.
Videre, bortsett fra deres nyttighet i farmasøytiske anvendelser, så er saltene nyttige som karakteriserende eller identifiserende derivater av de frie basene eller frie syrene eller i isolerings- eller rensemetoder. Til felles for alle saltene så kan slike karakteriserende eller rensende saltderivater om ønsket anvendes for å regenerere de farmasøytisk akseptable frie basene eller frie syrene ved omsetning av saltene med vandig base eller vandig syre, eller de kan alternativt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved f.eks. ioneutvekslingsmetoder.
Det nye trekket ved forbindelsene ligger således i konseptet med basene og de kationiske og anioniske formene av 4-R3-R4-2-substituerte sakkarinene av formel I og ikke i noen spesiell syre- eller basedel eller syreanion eller baseanion forbundet med saltformene av forbindelsene; syre- eller basedelene eller anionene eller kationene som kan forbindes med saltformene er derimot i seg selv hverken nye eller kritiske og kan derfor være et hvilket som helst syreanion eller basekation som er i stand til saltdannelse med basene eller syrene.
Forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen kan fremstilles for farmasøytisk bruk ved inkorporering av disse i enhets-doseringsform som tabletter eller kapsler for oral admini- strasjon enten alene eller i kombinasjon med egnede hjelpe-midler slik som kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talk, magnesiumstearat, akasiegummi og lignende. Videre kan forbindelsene formuleres for oral, parenteral eller aerosol-inhaleringsadministrasjon enten i vandige oppløsninger av vannoppløselige salter av forbindelsene eller i vandige alkohol-, glykol- eller oljeoppløsninger eller olje-vann-emulsjoner på samme måte som konvensjonelle medisiner prepareres.
Prosentandelene av aktiv komponent i slike preparater kan varieres slik at det oppnås en egnet dose. Dosen som administreres til en spesiell pasient varierer avhengig av legens bedømmelse ved anvendelse som kriterier av admini-strasjonsveien, behandlingens varighet, pasientens størrelse og fysiske tilstand, virkningsgraden til den aktive komponen-ten og pasientens respons til denne. En effektiv doserings-mengde av den aktive komponent kan således kun bestemmes av legen etter en betraktning av alle kriteriene og ved anvendelse av sin beste bedømmelse på pasientens vegne.
Molekylstrukturene til foreliggende forbindelser ble gitt på grunnlag av studium av deres infrarøde og NMR-spektra. Strukturene ble bekreftet av tilsvarigheten mellom beregnede verdier og verdier funnet for elementanalyser for elementene.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Alle smeltepunkter er ukorrigerte.
EKSEMPLER 1D- L
Forbindelser av formel I hvor m er 0 og Rg, R3og R4hver er hydrogen, ble fremstilt fra 2—(klormetyl)sakkarin (eller, hvis angitt, 2-(brommetyl)sakkarin) og i hvert eksempel den tilsvarende R^-Ln-H med unntagelse som angitt og er beskrevet i tabell A.
Merknader til TABELL A
D: Fra 2-(brommetyl)sakkarin og tetrahydrofuran som oppløs-ningsmiddel .
E: Ved oksydasjon av det tilsvarende sulfid.
G: Ved reduksjon av forbindelsen i eksempel IF.
H: Ved fortrengning av hydroksy i forbindelsen i eksempel 1G
med klor.
I: Med acetonitril som oppløsningsmiddel og metyltriazabicyklodecen som base.
J: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og thalliumetoksyd som base.
L: Med metyletylketon som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat
som base.
<*>Hydrokloridsalt.
EKSEMPEL 2
Ytterligere eksempler på forbindelser av formel I er angitt i nedenstående tabell B og ble fremstilt fra 2-klormetyl-4-isopropylsakkarin og i hvert eksempel den tilsvarende Ri-Ln-H med unntagelse som angitt i tabellen.
Merknader til TABELL B
A: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og trietylamin
som base.
C: I to trinn, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropylsakkarin med natriummetyltiolat og, dernest, oksydasjon av den resulterende 2-(metyltio)-4-isopropyl-sakkarin.
D: Med toluen som oppløsningsmiddel, 1,1,3-trioksotetra-hydro-l , 2 , 5-tiadiazol og tetrabutylammoniumbromid.
E: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og natriumhydrid som base.
F: Med metyletylketon som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat som base.<*>Hydrokloridsalt.
I: Med diklormetan som oppløsningsmiddel og diazabicyklo-undecen som base.
J: Med acetonitril som oppløsningsmiddel og metyltriazabicyklodecen som base.
N: Med etanol som oppløsningsmiddel som natriummetoksyd som
base.<*>Maleatsalt.
Q: I to trinn, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropylsakkarin med natriumazid og en katalytisk mengde av 18-krone-6-eter i benzen eller benzen-tetrahydrofuran eller benzen-dimetylformamid ved romtemperatur og, som annet trinn, cykloaddisjon av den resulterende 2—(azido-metyl)-4-isopropylsakkarin med den tilsvarende acetylen, i dette eksemplet dimetylacetylendikarboksylat, i det samme oppløsningsmidlet med eller uten oppvarming.
T: I to trinn, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropylsakkarin og 2-klor-4-(4-tiamorfolinyl)fenol med acetonitril som oppløsningsmiddel og metyltriazabicyklodecen som base i 74,7$ utbytte og, som annet trinn, oksydasjon av den resulterende 2-[2-klor-4-(4-tiamorfo-linyl)fenoksymetyl]-4-isopropyl-sakkarin med m-klorperbenzosyre i 38,5$ utbytte.
X: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og cesium-karbonat som base.
AV: I to trinn, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropylsakkarin og 2-benzyl-6-hydroksysakkarin med metyletylketon som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat som base i 43$ utbytte og, som annet trinn, debenzylering ved katalytisk hydrogenering over palladium-på-karbon i metanol inneholdende ammoniumformiat i 26$ utbytte.
AX: Med metyletylketon som oppløsningsmiddel og kalium-O-etylditiokarbonat.
BB: Ved oksydasjon av forbindelsen i eksempel 42AY med en
molarekvivalent av 5-klorperbenzosyre.
BC: Ved oksydasjon av forbindelsen i eksempel 42BB med en
molarekvivalent av m-klorperbenzosyre.
BF: Oppnådd i uren tilstand.
BI: Med acetonitril som oppløsningsmiddel og natriumhydrid
som base.
BO: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat som base.
BQ: I to trinn, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropylsakkarin og benzyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og natriumhydrid som base, og, som annet trinn, debenzylering ved katalytisk hydrogenering over palladium-på-karbon i metanol inneholdende eddiksyre.
BT: Med tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel og trietylamin
som base.
EKSEMPLER 3
Fremstilling av 2- klormetyl- 4- isopropyl- 6- metoks. vsakkarin
Til en oppløsning av 300 ml N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (TMEDA, 1,99 mol) 14 1 vannfri eter ble det tilsatt 1550 ml sek-BuLi (1,3M) og blandingen ble avkjølt til -70°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 454,2 g 2-isopropyl-4-metoksy-N,N-dietylbenzamid (1,82 mol) i 300 ml vannfri eter ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Temperaturen ble holdt ved eller under —60°C under tilsetningen. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved —70°C i 1 time, fikk oppvarmes til -50°C, holdt ved -50°C i 30 minutter, deretter avkjølt tilbake til -70°C. Ved kanylerør ble en oppløsning av 200 g S02i 200 ml tørr eter som var foravkjølt til -40°C, tilsatt under positivt nitrogentrykk over en 20 minutters periode. Reaksjonsblandingens temperatur under tilsetningen ble holdt under —40°C. Et hvitt pulverformig bunnfall av aryllitiumsulfinat skilte seg nesten umiddelbart ut. Etter tilsetningen ble avkjølingsbadet fjernet og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, deretter avkjølt til -5°C. Under kontinuerlig omrøring ble 190 ml sulfuryl-klorid (2,36 mol) tilsatt dråpevis over en 15-minutters periode, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter ytterligere omrøring i 30 minutter ved 0-5°C ble et hvitt, uoppløselig bunnfall frafiltrert og vasket med 2 1 vannfri eter. Fjerning av oppløsningsmidlet ved atmosfæretrykk ga det resulterende sulfonylklorid (en uren mørk olje) som ble oppløst i 1,4 1 THF. Oppløsningen ble avkjølt til -10° C, og 540 ml konsentrert vandig ammoniakk ( 28%) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter. Temperaturen ble holdt ved 15°C eller under gjennom hele tilsetningen. Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble THF og overskudd ammoniakk fjernet under vakuum hvilket ga en mørk olje som ble fortynnet med 6,0 1 vann og surgjort med 3N HC1 til pH 1. Det resulterende lysegule, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 800 ml vann, tørket ved 60° C under vakuum i 18 timer og omkrystallisert fra en blanding av 800 ml etylacetat og 3 1 heksan og dette ga 429 g ( 72%) 2-amino-sulfonyl-6-isopropyl-4-metoksy-N,N-dietylbenzamid, smp. 122-125°C.
En oppløsning av 429,6 g av dietylbenzamidet (1,31 mol) i 1,5 1 eddiksyre ble tilbakeløpskokt i 20 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oljeaktige resten ble oppløst i 6 1 vann og pH-verdien justert til 1 med 6N HC1. Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2 1 vann, tørket ved 60°C under vakuum i 18 timer og omkrystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga 303 g ( 91%) 4-isopropyl'-6-metoksysakkarin, smp. 188° C.
Til en suspensjon av 24 g paraformaldehyd (0,8 mol) og 86,4 g klortrimetylsilan (1,6 mol) i 200 ml 1,2-dikloretan ble det tilsatt 0,8 ml vannfritt tinn(IV)klorid og den resulterende oppløsning omrørt på et dampbad i en time. 4-isopropyl-6-metoksysakkarin (51,4 g, 0,2 mol) ble tilsatt til den klare oppløsningen og blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i vann. Det organiske laget ble separert, vasket med 50 ml 2N natriumhydroksydoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved krystallisering fra etylacetat/heksan og dette ga 57 g (87$) 2—klormetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin, smp. 151°C.
Eksempel 3 på forbindelser hvor m er 0 ble fremstilt fra 2-klormetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin og i hvert eksempel den tilsvarende Ri-Ln-H med unntagelse som angitt og er beskrevet i tabell C.
Merknader til TABELL C
B: Med diklormetan som oppløsningsmiddel og trietylamin som
base.
D: I to trinn ved, først, kondensasjon av 2-(klormetyl)-4-isopropyl-6-metoksysakkarin med natriumazid og en katalytisk mengde av 18-krone-6-eter i benzen eller toluen ved romtemperatur, og, i det andre trinnet, cykloaddisjon av den resulterende 2-(azidometyl)-4-isopropylsakkarin med den tilsvarende acetylen-forbindelsen, i dette eksemplet fenylsulfonyltrimetyl-silylacetylen, i det samme oppløsningsmidlet med eller uten oppvarming.
E: Med metyletylketon som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat som base.<*>Hydrokloridsalt.
F: I tre trinn ved, først, kondensasjon av thalliumsaltet av 4-isopropyl-6-metoksysakkarin dannet fra 4-isopropyl-6-metoksysakkarin og thalliumetoksyd med l-fenyl-5-(3-klor-3-fenyltiopropyl)tetrazol i dimetylformamid i 57$ utbytte, i det andre trinnet, oksydasjon av den resulterende 2-[3-(1-fentyltetrazol-5-yl)-l-(fenyltio)-propyl]-4-isopropyl-6-metoksysakkarin med m-klorperbenzosyre i 60,5$ utbytte og, i tredje trinn, termisk eliminering av den resulterende 2-[3-(1-fenyltetrazol-5-yl)-l-[fenyltio)propyl]-4-isopropyl-6-metoksysakkarin i 75$ utbytte.
I: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og natriumhydrid som base.
K: Med acetonitril som oppløsningsmiddel og metyltriazabicyklodecen som base.
"Blanding (1:1) av geometriske isomerer.
AD: Med metyletylketon som oppløsningsmiddel og 3-fenyl-2-tiokso-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-5-tiolkaliumsalt.
AH: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og kaliumkarbonat som base.
AV: Med aceton som oppløsningsmiddel og kaliumtiocyanat.
AW: Med dimetylformamid som oppløsningsmiddel og diisopro-pyletylamin som base.
BB: Med acetonitril som oppløsningsmiddel og diisopropyl-etylamin som base.
BF: Med tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel og kalium-t-butoksyd som base.
BH: Med acetonitril-dimetylformamid som oppløsningsmiddel og metyltriazabicyklodecen som base.
BIOLOGISKE FORSØKSRESULTATER
Måling av inhiberingskonstanten, K-^, til et HLE-inhibitor-kompleks har blitt beskrevet fra virkelige reversible inhiberingskonstanter som vanligvis angår konkurrerende inhibitorer. [Cha. Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185
(1975)]. Foreliggende forbindelser danner imidlertid ikke virkelige reversible inhibitorkomplekser, men fortæres i en viss grad av enzymet. Således, i stedet for å måle en K^-verdi , så beregnes en Kj*«-verdi som er definert som forholdet for k0ff/kon, enzymets reaktiveringshastighet til enzymet inaktiveringshastighet. Verdiene for k0ffog kon måles og K^<*>blir deretter beregnet.
Inaktiveringshastigheten, kon, for den enzymatiske aktivitet ble bestemt for de testede forbindelsene ved måling av enzymaktiviteten til en alikvot av det respektive enzym som en funksjon av tid etter tilsetning av testforbindelsen. Ved plotting av log-verdien for enzymaktiviteten mot tid, oppnås en observert inaktiveringshastighet, k0^s, som kan representeres som k0tøS = ln2/ttø hvor ty2er den tid som skal til for at enzymaktiviteten skal falle med 50$. Inaktiveringshastigheten er da lik
hvor [I] er konsentrasjonen til inhiberingsforbindelsen. Reaktiveringskonstanten, kGff, blir bestemt på lignende måte og inhiberingskonstanten, K-^<*>, beregnes deretter som
I testen for elastase-inhibering ved bruk av human leukocytt elastase som beskrevet ovenfor viste forbindelsene av formel I i eksemplene 1-3 K-£<*->verdier i området fra 0,024 nM (eksempel 3AL) til 1000 nM (eksempel 2D, for eksempel).
Claims (3)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
hvor:
L er -0-, -S- eller -S02-;
Ri er substituert fenyl eller heterocyklyl,
Rg er hydrogen,
R3er hydrogen eller sekundær laveralkyl,
R4er hydrogen eller laverealkoksy, og
m er 0, og n er 0 eller 1;
hvor nevnte forbindelse er valgt fra: 2-(2-formyl-4-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(2-hydroksymetyl-4-nitrofenyl)oksymetyl sakkarin; 2-(2-klormetyl-4-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(4-klormetyl-2-nitrofenyl)oksymetylsakkarin; 2-(4-(4-nitrofenylazo)fenyl)oksymetylsakkarin; 2-(2,4-diklor-3-(4-metyl-1-piperaz inylkarbonyl)f enyl oksymetyl sakkar in;
2 -(4 -[(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl]f enyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2,4-diklor-6-(4-morf olinylsul fonyl)fenyl)oksymetyl-4 - isopropylsakkarin; 2-(2-klor-4-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(-metoksykarbonyl-5-metoksyfenyl)oksyrnety1-4-i sopropyl - sakkarin;
2-(2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2-klor-4-(l,l-dlokso-4-tiomorfolinylsulfonyl ) - fenyl)oksymety1-4-isopropylsakkarln; 2-(2, 6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl)oksymetyl-4-1sopropylsakkar in;
2-(4,6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4,5-difluor-2-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fluor-2-(4-morfolinylsulfonyl )fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2 ,5-difluor-2-(4-morfolinylsulfonyl )-fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 3 - [2 - ( 4-morf ol inyl )etylaminokarbonyl] f enyl) oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2 ,4-diklor-3-[2-(4-morfolinyl ) - etoksykarbonyl]fenyl)oksymety1-4-isopropylsakkarin; 2 -(3-[(4-metylpiperazin-l-yl)sul fonyl]fenyl)oksymetyl-4-1 sopropylsakkarin;
2-(3-[2-(4-morfolinyl )etoksy]fenyl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-{2[(dimetylamino)etyl]metylaminosul fonyl>fenyl) oksyme ty 1-4-i sopropyl sakkar in ;2-(2,4-diklor-3-karboksyfenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-[2-(4-morfolinyl)etoksykarbonyl]fenyl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 2 ,4-diklor-3 - [2 - ( 4-morf ol inyl) e ty laminokarbonyl] fenyl )-oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2 - ( 4 - ( 4-morf ol i no sul f onyl )3-trif luormetyl f enyl )oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(2,5-difluor-4-(4-morfol inosul fonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2 , 6-diklor-4-( 4 , 5-dihydrooksazol-2-yl )fenyl )oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(2,6-diklor-4-(2-metyltetrazol-5-yl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-(3,5-difluor-4-(4-morfolinylkarbonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-( 3,5-difluor-4-(4-morfol inosul fonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-( 2 , 6-diklor-4-etoksykarbonylfenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,4-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksykarbonyl]-fenyl)oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2-dietyl f osf onylf enyl)oksynretyl-4-i sopropyl-6-metoksy-sakkarin ; 2-(2,5-difluor-4-(4-mety1-1-piperaziny1 sulf onyl)fenyl)-oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(2,6-difluor-4-(4-metyl-1-piperazinylsul f onyl)fenyl)-oksymety1-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin;
2-( 2 , 3 , 5-trifluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksy-sakkarin; 2-(5,7-diklorkinolin-8-yl )oksymetylsakkarin; 2-(2-metyl-4-pyron-3-yl)oksymety1-4-isopropylsakkarin; 2-(6-hydroksymetyl-4-pyron-3-yl ) oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2-etyl-4-pyron-3-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(3-fenylkumarin-7-yl)oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fenylkumarin-7-yl)oksymety1-4-isopropylsakkarin;
2 - ( 6-klor-4-trifluormetylkumarin-7-yl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-metylkumarin-7-yl)oksymety1-4-isopropylsakkarin; 2-(3-(benzotiazol-2-yl )kumarin-7-yl )oksymetyl-4-isopropylsakkarin; 2-(sakkarin-6-yl)oksymety1-4-isopropylsakkarin;
2 - ( 4 - etoksykarbonyl i soksaz ol -5-yl ) ok syrne ty 1-4-i sopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl ) ok syrnety1-4-i s opropy1-6-metoksysakkarin; 2-(2-metyl-4 ,5-di(hydroksymetyl)-3-pyridyl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 5-metoksykarbonyl i soksazol-3-yl) oksyme ty 1-4-i sopropyl-6-metoksysakkarin;
2- (l-metyl-2-etoksykarbonylindol-3-yl)oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2-fenyl-5-metyltiazol-4-yl )oksymetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2-metyl-5-fenyltiazol-4-yl )oksymetyl-4-isopropyl- 6-metoksysakkar in; 2-(5-fenyl-l ,3 ,4-oksadiazol-2-yl )tiometyl- 4-isopropyl-sakkarin;
2 - ( 4 - (etoksykarbonylmetyl )tiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-sakkarin ; 2-(5-(2-furyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-benzyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-i sopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 5-hydroksy-6-me tyl-6 , 7-dihydro-lH-l ,2,4-triazol[3,4-t>] [1»3] tiazin-3-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-( 2 - ( 3-pyridyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(4-trifluormetylfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-( 5-(4-metoksyfenyl )-1 ,3,4-oksadiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-( 5 - ( 4-pyr i dy1)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(2-pyrazinyl )-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(3-furyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-( 4-metyl-5-etoksykarbonyltiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4-fenyltiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(4 ,5-dimetyltiazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-( 5 - ( 2-pyr i dy1)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 5 - ( 3 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3 ,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 5 - ( 4 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(4-metyl-5-okso-6-hydroksy-4,5-dihydro-l,2 , 4-triazin-3-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-{4-[2-(2-metoksyetoksy )etoksy]fenyl>-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(3,4-metylendioksyfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 5 - ( 2 , 5-dimetoksyf enyl )-l, 3,4-oksadiazol-2-yl) tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-(2-metoksyfenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(5-fenyloksazol-2-yl )tiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(4,5-dicyanoimidazol-l-yl )metylsakkarin;
2-(1 ,1, 3-trioksotetrahydro-1,2,5-tiadiazol-2-yl) mety1-4-isopropylsakkarin;
2-(4 ,5-di (metoksykarbonyl )-l ,2 ,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-fenylsulfonyl-l ,2,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-etyl sul fonyl-5-isopropyl-1,2,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4-isopropyl-5-etyl sul fony1-1,2,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(4,5-di(aminokarbonyl)-l,2,3-triazin-l-yl)metyl-4-isopropylsakkarin;
2- ( 4 , 5-dikarboksy-l ,2 ,3-triazin-l-yl )metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(2-tiokso-2 ,3-dihydro-l ,3,4-oksadiazol-3-yl )metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2 - ( 2 , 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-3-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(3-benzyloksy-4,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-4-yl)mety1-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(2-(4-metoksybenzoyl)indol-l-yl) metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(2-metyl-3-(2,6-diklorbenzoyl)indol-l-yl)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin;
2-(trifluormetylsulfonyl)metylsakkarin; 2-(metylsulfonyl)metyl-4-isopropylsakkarin; 2-(cyanotio)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; 2-(cykloheptatrienon-2-yloksy)metyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin; og 2-(etoksytiokarbonyltio)mety1-4-isopropylsakkarin.
2.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en proteolytisk enzyminhiberende konsentrasjon av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk bærer.
3.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en degenerativ sykdom hos en pasient som har behov for slik behandling.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/793,033 US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1991-11-15 | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924401D0 NO924401D0 (no) | 1992-11-13 |
| NO924401L NO924401L (no) | 1993-05-18 |
| NO303119B1 true NO303119B1 (no) | 1998-06-02 |
Family
ID=25158880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924401A NO303119B1 (no) | 1991-11-15 | 1992-11-13 | 2-substituerte sakkarinderivater med proteolytisk enzyminhiberende aktivitet, farmas÷ytisk preparat inneholdende disse derivatene, samt anvendelse derav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5236917A (no) |
| EP (1) | EP0542372A1 (no) |
| JP (1) | JPH05194444A (no) |
| KR (1) | KR930010015A (no) |
| AU (1) | AU654581B2 (no) |
| CA (1) | CA2079822A1 (no) |
| CZ (1) | CZ339092A3 (no) |
| FI (1) | FI925167A (no) |
| HU (2) | HUT66873A (no) |
| IL (1) | IL103748A (no) |
| MX (1) | MX9206008A (no) |
| MY (1) | MY107740A (no) |
| NO (1) | NO303119B1 (no) |
| NZ (1) | NZ244446A (no) |
| RU (1) | RU2101281C1 (no) |
| SG (1) | SG55181A1 (no) |
| TW (1) | TW221433B (no) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| US5306818A (en) * | 1990-11-01 | 1994-04-26 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates |
| AU656027B2 (en) * | 1991-11-15 | 1995-01-19 | Sanofi | Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors |
| US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| US5296496A (en) * | 1991-12-27 | 1994-03-22 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| US5187173A (en) * | 1991-12-27 | 1993-02-16 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| DE4427996A1 (de) * | 1994-08-08 | 1996-02-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern |
| US5556909A (en) * | 1994-12-02 | 1996-09-17 | Sanofi Winthrop Inc. | Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof |
| US5512576A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US5494925A (en) * | 1994-12-02 | 1996-02-27 | Sterling Winthrop Inc. | 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US5750546A (en) * | 1994-12-02 | 1998-05-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 2-(2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US5541168A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| DE19533643A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden |
| US5750550A (en) * | 1995-09-15 | 1998-05-12 | Sanofi | 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US5670526A (en) * | 1995-12-21 | 1997-09-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3,4-oxadiazoles |
| US5693354A (en) * | 1996-05-01 | 1997-12-02 | L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et, L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Method of disinfecting fresh vegetables by processing the same with a liquid containing a mixture of argon:carbon dioxide |
| US6420401B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-07-16 | Wichita State University | 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| AU2006200033B8 (en) * | 1998-10-30 | 2008-09-11 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels |
| MXPA02005106A (es) | 1999-11-22 | 2002-11-07 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos novedosos. |
| WO2001066539A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors |
| GB0005357D0 (en) * | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| MXPA03001267A (es) * | 2000-08-08 | 2004-07-30 | Johnson & Johnson | Ariloxialquilaminas sin imidazol. |
| EP1318992B1 (en) * | 2000-09-21 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Plc | Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors |
| GB0112348D0 (en) * | 2001-05-19 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP1412367A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-03 | Ariad Pharma Inc | NEW CHINOLINE AND ITS USE |
| EP1432703A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors |
| US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| WO2006051531A2 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Spectrum Dynamics Llc | Radioimaging |
| US7179827B2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-02-20 | Lexicon Genetics Incorporated | Thiazoles and methods of their use |
| US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| US7576211B2 (en) | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
| US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| TWI462745B (zh) * | 2005-04-28 | 2014-12-01 | Takeda Pharmaceutical | 安定的乳化組成物 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| AU2006251989B2 (en) * | 2005-05-20 | 2010-05-27 | Alantos-Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors |
| US7572807B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7579360B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7487406B2 (en) * | 2005-11-29 | 2009-02-03 | International Business Machines Corporation | Systems, methods, and media for managing software defects |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| US7683060B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-03-23 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| PL2099447T3 (pl) * | 2006-11-22 | 2013-06-28 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| AU2008297877C1 (en) * | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
| TW200922566A (en) | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| MY152078A (en) | 2007-09-14 | 2014-08-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| CA2704436C (en) * | 2007-11-14 | 2016-01-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| HUE034716T2 (hu) * | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Incyte Holdings Corp | 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
| RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| EP2445877B1 (en) * | 2008-12-03 | 2014-07-23 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
| EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
| PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102812027B (zh) * | 2010-02-03 | 2015-01-07 | 因西特公司 | 作为C-MET抑制剂的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪 |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| PT3738434T (pt) | 2011-12-28 | 2023-11-13 | Global Blood Therapeutics Inc | Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CA2902711C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-06 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN111454200A (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-28 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| SG10201802911RA (en) | 2013-03-15 | 2018-05-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| SI3102208T1 (sl) | 2014-02-07 | 2021-07-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida |
| EP3186242B1 (en) | 2014-08-29 | 2021-10-06 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
| TWI752307B (zh) | 2016-05-12 | 2022-01-11 | 美商全球血液治療公司 | 新穎化合物及製造化合物之方法 |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
| US11993580B1 (en) | 2022-12-02 | 2024-05-28 | Neumora Therapeutics, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3002884A (en) * | 1959-04-15 | 1961-10-03 | Rohm & Haas | Horticultural process with n-halomethyl-1,2-benzisothiazolin - 3 - one-1,1-dioxides for controlling fungus diseases |
| DE1302858B (no) * | 1962-09-21 | 1972-05-04 | ||
| US3314960A (en) * | 1964-08-25 | 1967-04-18 | American Home Prod | Benzisothiazol glutarimides |
| FR1451417A (fr) * | 1965-07-15 | 1966-01-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters d'acides cycliques et leur procédé de préparation |
| US4195023A (en) * | 1975-08-20 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin |
| NZ182325A (en) * | 1975-11-18 | 1979-03-16 | Beecham Group Ltd | 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones |
| US4135028A (en) * | 1976-06-25 | 1979-01-16 | Ciba-Geigy Corporation | Process for fireproofing synthetic fiber materials with sulphonamides |
| US4276298A (en) * | 1978-03-24 | 1981-06-30 | Merck & Co., Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors |
| US4263393A (en) * | 1979-09-06 | 1981-04-21 | Eastman Kodak Company | Novel electron donor precursors and photographic element containing them |
| US4369183A (en) * | 1979-09-06 | 1983-01-18 | Merck & Co., Inc. | 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors |
| US4350752A (en) * | 1980-12-29 | 1982-09-21 | Eastman Kodak Company | Photographic elements and film units containing imidomethyl blocked photographic reagents |
| US4363865A (en) * | 1981-03-04 | 1982-12-14 | Eastman Kodak Company | Imido methyl blocked photographic dyes and dye releasing compounds |
| US4410618A (en) * | 1982-06-11 | 1983-10-18 | Eastman Kodak Company | Blocked photographic reagents |
| US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| US4623645A (en) * | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| DE3461711D1 (en) * | 1983-05-04 | 1987-01-29 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, process for their manufacture and their use |
| US4659855A (en) * | 1983-05-09 | 1987-04-21 | Georgia Tech Research Corporation | Aryl sulfonyl fluoride compounds |
| US5109018A (en) * | 1984-08-20 | 1992-04-28 | Georgia Tech Research Corporation | Use of heterocyclic inhibitors of serine proteases |
| DK153381C (da) * | 1985-10-21 | 1988-12-05 | Alliance Pentagon As | 3-lagsplade bestaaende af en plan polyurethanskumstofplade med paaklaebede metalyderlag samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| DE3639903A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Bayer Ag | Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen |
| US4874760A (en) * | 1987-01-09 | 1989-10-17 | Toa Eiyo, Ltd. | 4,7-dihydroisothiazolo(5,4-b)pyridine derivatives and cardiovascular treating agents containing said derivatives |
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| ATE159720T1 (de) * | 1989-05-04 | 1997-11-15 | Sanofi Sa | Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung |
| US5128339A (en) * | 1990-11-01 | 1992-07-07 | Sterling Winthrop Inc. | Proteolytic enzyme inhibition method |
| US5250696A (en) * | 1990-11-01 | 1993-10-05 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate |
| US5187173A (en) * | 1991-12-27 | 1993-02-16 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| JPH07200419A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-04 | Nec Corp | バスインタフェース装置 |
-
1991
- 1991-11-15 US US07/793,033 patent/US5236917A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-23 TW TW081107529A patent/TW221433B/zh active
- 1992-09-25 AU AU25340/92A patent/AU654581B2/en not_active Ceased
- 1992-10-05 CA CA002079822A patent/CA2079822A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-19 MX MX9206008A patent/MX9206008A/es unknown
- 1992-11-12 EP EP92203469A patent/EP0542372A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-13 HU HU9203566A patent/HUT66873A/hu unknown
- 1992-11-13 RU RU92004381A patent/RU2101281C1/ru active
- 1992-11-13 NO NO924401A patent/NO303119B1/no unknown
- 1992-11-13 IL IL10374892A patent/IL103748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 FI FI925167A patent/FI925167A/fi unknown
- 1992-11-13 NZ NZ244446A patent/NZ244446A/en unknown
- 1992-11-13 CZ CS923390A patent/CZ339092A3/cs unknown
- 1992-11-14 KR KR1019920021437A patent/KR930010015A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-11-14 MY MYPI92002080A patent/MY107740A/en unknown
- 1992-11-16 JP JP4305295A patent/JPH05194444A/ja not_active Withdrawn
- 1992-12-11 SG SG1996008996A patent/SG55181A1/en unknown
-
1993
- 1993-05-24 US US08/067,637 patent/US5371074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,964 patent/US5650422A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-24 US US08/449,152 patent/US5596012A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 HU HU95P/P00637P patent/HU211663A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-20 US US08/803,297 patent/US5874432A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG55181A1 (en) | 1998-12-21 |
| JPH05194444A (ja) | 1993-08-03 |
| MX9206008A (es) | 1993-11-01 |
| EP0542372A1 (en) | 1993-05-19 |
| NZ244446A (en) | 1994-09-27 |
| FI925167A (fi) | 1993-05-16 |
| IL103748A (en) | 1997-02-18 |
| NO924401D0 (no) | 1992-11-13 |
| CZ339092A3 (en) | 1993-06-16 |
| HU9203566D0 (en) | 1993-01-28 |
| US5236917A (en) | 1993-08-17 |
| US5596012A (en) | 1997-01-21 |
| TW221433B (no) | 1994-03-01 |
| US5874432A (en) | 1999-02-23 |
| HUT66873A (en) | 1995-01-30 |
| KR930010015A (ko) | 1993-06-21 |
| NO924401L (no) | 1993-05-18 |
| US5371074A (en) | 1994-12-06 |
| MY107740A (en) | 1996-05-30 |
| FI925167A0 (fi) | 1992-11-13 |
| CA2079822A1 (en) | 1993-05-16 |
| IL103748A0 (en) | 1993-04-04 |
| AU654581B2 (en) | 1994-11-10 |
| HU211663A9 (en) | 1995-12-28 |
| AU2534092A (en) | 1993-05-20 |
| RU2101281C1 (ru) | 1998-01-10 |
| US5650422A (en) | 1997-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO303119B1 (no) | 2-substituerte sakkarinderivater med proteolytisk enzyminhiberende aktivitet, farmas÷ytisk preparat inneholdende disse derivatene, samt anvendelse derav | |
| AU2007211319B2 (en) | Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors | |
| US5326776A (en) | Angiotensin II receptor antagonists | |
| AU637614B2 (en) | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof | |
| US5378704A (en) | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists | |
| MXPA97004030A (es) | 1,1-dioxidos de 2-heterocicliloxi y tiometil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y composiciones y metodo de uso de los mismos | |
| NZ329766A (en) | Use of isothiazolidin-3-one-1,1-dioxide and 3-oxo-1,2,5-thiadiazolidine-1,1-dioxide derivatives for reducing the activity of serine proteases | |
| EP0491525A1 (en) | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents | |
| CA2929753A1 (en) | Substituted uracils and use thereof | |
| US6765003B1 (en) | 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| RU2114835C1 (ru) | Производные сахарина или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора эластазы | |
| US5380737A (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| JP2001520626A (ja) | 置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物 | |
| AU2002229546A1 (en) | Novel compounds for use as HIV protease inhibitors | |
| WO2002042277A1 (en) | Novel compounds for use as hiv protease inhibitors | |
| NO301116B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-2-sakkarinylmetylarylkarboksylater |