HU211663A9 - 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors - Google Patents

2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU211663A9
HU211663A9 HU95P/P00637P HU9500637P HU211663A9 HU 211663 A9 HU211663 A9 HU 211663A9 HU 9500637 P HU9500637 P HU 9500637P HU 211663 A9 HU211663 A9 HU 211663A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
amino
morpholinyl
triazol
Prior art date
Application number
HU95P/P00637P
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis John Hlasta
Neil Warren Boaz
Albert Joseph Mura
Chakrapani Subramanyam
Ranjit Chimanlal Desai
Richard Paul Dunlap
Lee Hamilton Latimer
Eric Piatt Lodge
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU211663A9 publication Critical patent/HU211663A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátló hatású 2-helyettesftett szacharinszármazékok, a vegyületeket tartalmazó készítmények, a vegyületek és degeneratív megbetegedések kezelésére szolgáló alkalmazási eljárása és előállítási eljárása képezi.
A proteolitikus enzimek nem-toxikus reagensekkel való gátlása a degeneratív rendellenességek, így az emphysema, a reumatoid arthritis és a hasnyálmirigygyulladás kezelésében hasznos. Ezekben a megbetegedésekben aproteolízis lényeges szerepet játszik. A proteáz inibitorokat széles körben alkalmazzák orvos-biológiai kutatásban. A proteolitikus enzimek közül a legszélesebb körben elterjedtek a szerin proteázok. A szerin proteázok között vannak olyanok, amelyek a kimotrípszmhez, és vannak, amelyek az elasztázhoz hasonlóak szubsztrát specifikusságuk tekintetében. Akimotripszin és a kimotripszinhez hasonló enzimek a peptidkötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonilrészhez kapcsolódó aminocsoport általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más hasonló, aromás vagy hosszúszénláncú alkilcsoportot tartalmazó aminosav. Az elasztáz és az elasztázhoz hasonló enzimek a peptidkötést általában azon az oldalon hasítják , ahol a karbonilcsoporthoz kapcsolódó aminosav általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav. Mind a kimotripszinhez hasonló, mind az elasztázhoz hasonló enzimek a magasabb fejlettségű szervezetek fehérvérsejtjeiben, hízósejtjeiben és hasnyálmirigyváladékában találhatók, és különböző baktériumok, élesztő vagy paraziták által választódnak ki.
Különböző típusú szerin proteáz inhibitor hatású vegyületek ismertek. így például Powers a 4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban elasztáz inhibitorként alkalmas aril-szulfonilfluond-származékokat ismertet. Doherty és munkatársai 4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban cefalosporin-szulfon-származékokat és -szulfoxid-származékokat ismertet, amelyek potenciális elasztáz inhibitorok és alkalmazhatók gyulladásos megbetegedések, különösen arthritis és emphysema kezelésére.
Teshima és munkatársai a J. Bioi. Chem. 257 (9), 5085-5091 (1982) irodalmi helyen szerin proteázok (humán leukocita elasztáz, porcin hasnyálmirigy elasztáz, katepszin G és szarvasmarha kimotripszint Aa) vizsgálati eredményeit közük, a vizsgálatokban N-trifluor-acetil-antranilátok, 2-helyettesített-4H-3,1-benzoxazin-4-on-szánnazékok, 2-helyettesített-4-kinazolinon-származékok vagy 2-helyettesített-4-klór-kinazolin-származékok 4-nitro-fenil-észtereit vagy -tioésztereil használták.
Cha a Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) irodalmi helyen inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötődésének a kinetikai megközelítését, valamint különböző paramétereknek, így a gátlási állandóknak, a reakciósebességnek és a kötött és nem kötött enzim-koncentrációnak a meghatározását írja le.
Bizonyos 2-helyettesített szacharinszármazékok proteáz típusú enzimgátló hatásúak. így például Mulvey a 4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban R|-2-R2CO-l,2-benzizotiazol-3on-származékokat ismertet, ahol R[ jelentése halogénatom, alkoxi-, alktl-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy hidrogénalom a benzolgyűrűben, és R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroarilvagy helyettesített heteroaril-csoport, és ugyancsak megemlítenek olyan R1-2-A-CO-szacharinszármazékokat, ahol R| az előzőekben az l,2-benzizotiazol-3on-származékoknál a benzolgyűrű szubsztituensként megadott szubsztituensekkel azonos jelentésű, és Ajelentése alkil-, elkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fluor-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-csoport. A vegyületek elasztázgátló hatásúak, és alkalmasak emphysema kezelésére.
Jones és munkatársai a 4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-R-1.2benziozotiazolinon-1,1-dioxid-származékokat ismertetnek, ahol R jelentése fluoratommal, dinitro-, trifluormetil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, Ν,Ν-dialkil-szulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metilszulfonil- vagy trifluor-metil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy jelentése az előzőekben a fenilcsoportra megadott szubsztituensekkel helyettesített piridilcsoport, amely a megadott szubsztituenseken kívül még egyszeresen is lehet helyettesítve nitrocsoporttal. A vegyületek proteáz enzim gátló hatásúak, különösen elasztáz gátló hatásúak, és alkalmasak az emphysema, a rheumatoid arthritisz és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére.
Powers a Biochem 24, 2048-2058 (1985) irodalmi helyen négy kimotripszinhez hasonló enzim, így a katepszin G, patkány hízósejt proteáz I és II, humán bőr kiraáz és kimotripszin Aa enzimek gátlását vizsgálja N-furoil-szacharinnal és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharinnal.
Svoboda és munkatársai a Coll. Czech Chem. Commun. 57, 1133-1139 (1986) irodalmi helyen 4-hidroxi2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismertetik 2H-1,2-benzizotiazol-3-on-2-acetát-1,1 -dioxid-észterek Dieckman-féle intramolekuláris kondenzálása útján.
Chen a 4 263 393, Reczek és munkatársai a 4 350 752 és 4 363 865, valamint Vanmeter és munkatársai a 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban fotográfiai reagenseket (Reczek, 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Vanmeter és munkatársai), fotográfiai festékeket (Reczek 4 363 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és fotográfiai elemeket és film egységeket (Chen) ismertetnek. A szabadalmi leírásokban a megadott alkalmazások céljára használható 2-helyettesített-szacharinszármazékokat ismertetnek, így például Chen 2-aroil-metil-szacharid-származékokat, imido-metil-blokkoló csoporthoz heteroatomon keresztül kapcsolódó fotográfiai reagenseket (Reczek, 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az imid nitro2
HU 211 663 A9 génatomjához 1,1-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó. hordozóban diffundálható fotográfiai festékeket (Reczek, 4 3636 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint N-acil-metil-imidszármazékokat írnak le, amelyek blokkolt fotográfiai reagensek és heteroalomot tartalmazó szerves fotográfiai reagensből származó csoportot tartalmaznak, és a heteroatomon keresztül kapcsolódnak a blokkoló csoporthoz (Vanmeter). Reczek a 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 28. számú vegyületként a 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-szacharint írja le, Vanmeter pedig számos 2-(lR’-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharinszármazékot ismertet, amelyek a metilén-részen aroil- vagy terc-butilkarbonil-csoporttal helyettesített.
Freed az A 3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyugtatóként alkalmazható 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-il)-glutárimid-származékokat ismertet.
A 72/00419 számú japán közrebocsátási iratban számos 2-RZ-metil-szacharinszármazékot írnak le, amelyek erős hatással rendelkeznek a rizs fonnyadással, a rizshüvely foltossággal, a rizsféreg által okozott levélfoliosodással, a rizs baktériumok által okozott levél föltosodásával szemben, A képletben RZ jelentése rövidszénláncú alkoxi-, butoxi-etoxi-, etil-lio-etoxi-, diírövidszénláncú alkil-amino-etoxi)-, etil-tio-. 2-klóretoxi-, l-(2-propenil-oxi)-, l-(2-propinil-oxi)-, 2-szacharinil-metoxi-. fenoxi (vagy klóratommal, metil-. nitro- vagy metil-tio-csoporttal helyettesített fenoxi)-, fenil-tio-, klór-fenil-tio-, benzil-tio- (vagy klór-benziltio)-, acetoxi-. diklór-acetoxi-, benzoil-oxi- (vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoiloxi)-. acetil-tio-, diklór-acetil-oxi-, klór-benzoil-tio-, metil-. etil-karbamil-oxi-, dimetil-karbamil-oxi-, fenilkarbamil-oxi-, etil-karbamil-tio-, dimetil-karbamil-oxi-, fenil-karbamil-oxi-, etil-karbamil-tio-, fenil-karbamiltio-. dimetil-tioil-karbamo-tioil-, etil-tio-tioil-tio-, etoxi-karbonil-tio-. etoxi-tioil-tio- vagy etil-tio-karboniltio-csoport.
Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírásban 2klór-metil-szacharint írnak le, amely alkalmazható intermedierként az N-(metil-szacharin)-d,l-transz-krizantemát előállításánál, amely inszekticid hatású, és Lo a 3 002 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig 2-klór-, 2-bróm- illetve 2-jód-metil-szacharinokat ismertet, amelyek fúngicid hatásúak.
Dunlap és munkatársai a WO 90/13549 számú, 1990. november 15-én közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VII) általános képletű proteolitikus enzim gátló hatású szacharinszármazékokat ismertetik. A képletben
L jelentése -O-, -S-, -SO- vagy —SO2—, m és n értéke egymástól független 0 vagy 1,
R, jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1οχο-fenalenil-, fenil- (vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, diírövidszénláncú alkil-amino)-csoporttal helyettesített fenilcsoport), lH-(5-tetrazolil)-csoport, 5-oxo-l-tetrazolil-csoport, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha R2 jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(l,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3(1,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolil)-,
4,5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3-(l,2,4-triazolil)-, 4(1,2,4-tirazolil)-, (1,2,3-triazolil)-, 2-imidazolilvagy 3-( 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridínil)-csoport, vagy bármely hozzáférhető nitrogénatomon a következő csoportokkal helyettesített, előzőekben említett heterociklusos csoport: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, diírövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-.
l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil(vagy fenilcsoport, amely az alábbi csoportokkal van helyettesítve: amino-, (rövidszénláncú alkil)amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amiko-. N-(rövidszénláncú alkil )(rövidszénláncú alkánj-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amino-, karboxi-, karbo(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom), vagy bármely hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal helyettesített heterociklusos csoport: nitro-, rövidszénláncú alkil-. amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, diírövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-. merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino-(rövidszénláncú alkil)-tio, (rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-tio, diírövidszénláncú alkil)amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil>tio-, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy fenilcsoport, (vagy amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, diírövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport);
R2 jelentése hidrogénatom, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy cianocsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy kettő a következő szubsztituensek közül: ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil3
HU 211 663 A9 amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonilamino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-5zulfonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi és ahol a -CHR2- csoport mindig az L szubsztituens heteroatomjához vagy az R| szubsztituens heteroatomjához kapcsolódik, azzal a kikötéssel, hogy (t) ha m és n értéke 0, és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése halogénatomtól eltérő;
(ii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S- és R2,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R] jelentése 1-fenil-1 H-( 5-tetrazolil)-csoporttól eltérő;
(iii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O- vagy —S— és Rj, Rj és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R, jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoporttól eltérő, (iv) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, -Svagy -SO-, és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése halogénatom. vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -SO- vagy —SOj—, R2 jelentése karbo-frövidszénláncú alkoxi)-csoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom. akkor R| jelentése fenil-csoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
A találmány szerinti készítmény 2-helyettesftett szacharinszármazékokra vonatkozik, amelyek proteáz enzim gátló hatásúak és amelyek alkalmasak degeneralív megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti készítmény olyan készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak degeneratív megbetegedések kezelésére, és amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és a 2-helyettesített szacharinszármazék proteolitikus enzim gátlás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik a 2-helyettesített szacharinszármazékok alkalmazási eljárására degeneratív megbetegedések kezelésénél, amely szerint az ilyen kezelésre szoruló betegnek a 2-helyettesítetl szacharinszármazék proteolitikus enzim gátlás szempontjából hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyászati készítményt adagoljuk.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik a 2-szacharinszármazékok előállítási eljárására, amely szerint 2halogén-metil-szacharint L„Ri csoport alkálifémsójával vagy L„R, csoporttal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik a 2-szacharinszármazékok olyan előállítási eljárására is, amely szerint
2-helyettesítetlen szacharinszármazék alkálifém- vagy talliumsóját halogén-CHR2-LnR] csoporttal reagáltatjuk a kívánt termék előállítására, vagy 3-klór-3-(fenil-tio)propil-L„R, általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott terméket persavval oxidáljuk a 2-[ 1 -(fenilszuirinil)-propil-L„R|]-szacharinszármazék előállítására, majd ezt a vegyületet melegítjük a 2-[l-(2-propenil)LnR]]-szacharinszármazék előállítására.
További találmány szerinti eljárás vonatkozik a 4primer- vagy szekunder-frövidszénláncú alkil )-R4-2helyettesítetlen-szacharinszármazékok előállítására, amelyek hasznos intermedierek a megfelelő 2-szacharinszármazékok előállítására, amely szerint 2-primer(rövidszénláncú alkil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)benzamidot rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben; a kapott lítiumsót rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk; a kapott 2-primer- vagy szekunder-frövidszénláncú alkil)-R4N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk; a kapott lítíumsőt kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében; és a kapott terméket savas közegben melegítjük.
A találmány különösen az (I) általános képletű 2helyettesített szacharinszármazékokra vonatkozik, ahol L jelentése -0-, -S-, -SO- vagy -SO2- csoport; m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1:
R, jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1οχο-fenalenil-, fenil- (vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkilj-alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport), vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: lH-(5-tetrazolil)-csoport, 5-oxo-ltetrazolil-csoport, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha Rj jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-. 2(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-( 1,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3(1,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 4(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3-( 1,2,4-triazolíl)-. 4(1,2,4-triazolil)-, (1,2,3-triazolil)-, 2-imidazolilvagy 3-(l,2,4-tirazolo[4,3-a]piridinil)-csoport. vagy ilyen heterociklusos csoportok, vagy bármely hozzáférhető nitrogénatomon helyettesítve a következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-. hídroxi(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkilcsoport. 2-, 3vagy 4-piridinil-, karboxi-frövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-. difrövidszénláncú alkil)-amino-karbonil(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-frövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövídszénIáncú alkil)-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1 -pirrolidinil(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil- (vagy fenilcsoport, amely amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-frövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve), vagy az előbbi heterociklusos csoportok bármelyike hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal helyettesítettek: nitro-,
HU 211 663 A9 rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkilj-amino-, difrövidszénláncú alkilj-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio, amino-(rövidszénláncú alkilj-tio, (rövidszénláncú alki)-amino-(rövidszénláncú alkilj-tio, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkilj-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, vagy fenilcsoport, vagy fenilcsoport, (vagy fenilcsoport, amely helyettesítve van amino-, (rövidszénláncú alkilj-amino-, di(rövidszénláncú alkilj-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkánj-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal),
R2 jelentése hidrogénatom, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-. (rövidszénláncú alkoxij-karbonil, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenilvagy cianocsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy kettő a következő szubsztituensek közül: halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-. rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-. formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén-trövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkilj-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilénoxi)csoport; és ahol a -CHR2- általános képletű csoport mindig vagy az L szubsztituens heteroatomjához vagy az R, szubsztituens heteroatomjához kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy (í) ha m és n értéke 0, és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése halogénatomtól eltérő;
(ii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S- és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 1-fenil-lH(5-tetrazolil)-csoporttól eltérő; (iii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O- vagy -S- és R2, R3 és Rj jelentése hidrogénatom, R, jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoporttól eltérő, (iv) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O-, -S- vagy -SO-, és R2, R3 és R, jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R, jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése halogénatom, vagy ha m értéke 1, L jelentése -SO- vagy -SO2-, R2 jelentése karbo-(rövidszénláncú alkoxij-csoport, és R3 és R» jelentése hidrogénatom, akkor R, jelentése fenil-csoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
Az (I) általános képletben az előzőekben megadottakon felül R| jelentheti a következő szubsztituenseket is:
fenilcsoport, amely helyettesítve van a következő csoportokkal: l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-lil]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfonil-, formilcsoport, (rövidszénláncú alkoxij-karbonil-, 4-tia-morfolinilszulfonil- vagy ennek S-dioxidja, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, halogén-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil )-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il)-szulfonil, 4-morfolinil(rövidszénláncú alkoxi)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy ezek N-(rövidszénláncú alkilj-származékai, halogén-metil-, (rövidszénláncú alkilj-szulfonil-, fenil-, 4-5-dihidrooxazol-2-il-, (rövidszénláncú alkil)-tetrazol-5-il-, 4-morfolinil-karbonil-, nitro-fenilazo-, karboxil- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-foszfonil-csoport, és a fenilcsoport tovább helyettesítve lehet egy-háromszorosan nitrocsoporttal, halogénatommal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: piridazin-3-il-, 4-piron-3-il-, kinolin-8-il-, l,3,4-oxadiazol-2-il-, kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, imidazol-2-il-, l,3,4-triazol-2-il-, tiazol-2-il-, 2-tioxo2.3- dihidro-1,3,4-oxadiazol-3-il-. 1,2,5-tiadiazol-3-il-,
2- tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-ditiadiazol-3-il-, 2-tioxo-2,3dihidro-,l,3,4-tiadiazol-5-il-, l,2,3-triazol-2-il-. 1,2,4lriazin-5-il-, 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin3- il-, izoxazol-5-il-, izoxazol-3-il-, 5-oxo-l,2,4-oxidiazol-4-il-, piridil-, l,l,3-trioxo-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol-2-il-, 6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazolo[3,4-b]-[l ,3]tiazin-3-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-, 2,5dioxo-pirrolidin-l-il-, 3-indolil-, oxazol-2-il-. tiazol-4il-, 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-3-il- és
2.3- dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-il-, vagy a fentiekben definiált, bármely hozzáférhető nitrogénatomon karboxi-(rövidszénláncú alkanoil)amino-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoport, vagy az előzőekben definiált heterociklusos csoport, amely bármely hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal helyettesített: di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkilj-amino-, ciano-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-. fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil-csoport, halogénatom, tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, fúril-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkilj-szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-aminoszulfonil-, 4-morfolinil-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, benzil-oxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metiléndioxi- vagy (rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzoil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, vagy ha L jelentése -O- és n értéke 1, jelentése cikloheptatrienon-2-il-csoport, ha vagy ha L jelentése -S- és n értéke 1, jelentése ciano-, vagy (rövidszénláncú alkoxi )-tio-karbonil-csoport, vagy ha L jelentése
HU 211 663 A9 —S02— és n értéke 1, jelentése rövidszénláncú alkilvagy trifluor-metil-csoport.
Az fi) általános képletben R3 a már felsorolt csoportokon kívül jelenthet di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportot, és R, jelenthet hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst az előzőekben felsorolt szubsztituensek közül, továbbá karboxi-frövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)és di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport közül.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében
L jelentése -O-, -S--SO- vagy -SO2- képletű csoport:
m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
R, jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1oxo-6- vagy -7-fenalenil-, fenilcsoport (vagy halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport), vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: lH-(5-tetrazolil)-, 5-oxo-l-tetrazolil-, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha R2 jelentése a következőkben megadott, és jelentése fenil-tio-csoprttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-. 2-( 1,3,4-tiadiazolil)-, 5(1,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 4(5-tioxo-1,3,4-tiadiazolil)-, 3-( 1,2,4-triazolil)-, 4(1.2,3-triazolil)-, 2-imidazolil- vagy 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, vagy ilyen heterociklusos csoport, amely bármely hozzáférhető nitrogénatomon helyettesített a következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-. cikloalkil-, 3- vagy 4-piridinil-, karboxi-rövidszénláncú alkil-. (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-. di-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-trövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil(rövidszénláncú alkil)-, vagy fenilcsoport, (vagy amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport), vagy az említett heterociklusos csoport bármely hozzáférhető szénatomon helyettesítettek a következő csoportokkal: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, rövidszénláncú alkil-tio-, di(rövidszénláncú alkil)amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkoxij-karbonilvagy fenilcsoport (vagy rövidszénláncú alkán-amido-csoporttal helyettesített fenilcsoport);
R2 jelentése hidrogénatom, karbo-rövidszénláncú alkoxi-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-, feni!-, fluoro-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenilvagy cianocsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi )-etoxi-etoxi-csoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében
L jelentése -S-, -SO- vagy -S02- képletű csoport; m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
R, jelentése l-oxo-6- vagy -7-fenalenil-csoport, vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: 1H(5-tetrazolil)-. 5-oxo-l-tetrazolil-, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha R2 jelentése a következőkben megadott, és fenil-tio-csoprttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(l,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo1,3,4-tiadiazolil)-, 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3(1,2,4-triazolil)-, 4-(l,2,3-triazolil)-, 2-imidazolilvagy 3-( 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, vagy az említett heterociklusos csoport, amely bármely hozzáférhető nitrogénatomon helyettesített a következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, 3- vagy 4-piridinil-, karboxi-rövidszénláncú alkil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-. vagy fenilcsoport, (vagy amino-, rövidszénláncú alkán-amido-, karboxi-frövidszénláncú alkán)-amido-, karboxil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport), vagy az említett heterociklusos csoportok, amelyek hozzáférhető szénatomon helyettesítettek a következő csoportokkal: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, rövidszénláncú alkiltio-, diírövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)tio-, l-piperidinil-frövidszénláncú alkiD-tio-, (rövidszénláncú alkoxij-karbonil- vagy fenilcsoport (vagy rövidszénláncú alkán-amido-csoporttal helyettesített fenilcsoport);
R2 jelentése hidrogénatom, (rövidszénláncú alkoxijkarbonil, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxij-karbonil vagy fenilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-etoxi-etoxi-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0 vagy 1; n értéke 1; L jelentése -S-; R2 jelentése hidrogénatom: R3 jelentése halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoport; és R, jelentése lH-(5-tetrazolil)-, 5-oxo-l-tetrazolil-, 5-tioxo-1-tetrazolil- vagy 2-(l,3,4-tiadiazolil)-csoport, vagy ilyen csoportok, amelyek a gyűrűben lévő szén- vagy nitrogénatomon az előzőek szerint helyettesítettek.
Az előzőekben ismertetett különösen előnyös vegyületek mellett szintén különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 0, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, ha6
HU 211 663 A9 logénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén)-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi )-karbonil-(rövidszénláncú alkoxij-csoport; és n értéke 1, L jelentése -O- és R| jelentése fenilcsoport, amely a kővetkező csoportokkal helyettesített: halogénatom, l-[4-(rövidszén!áncú alkil)-piperazin-l-il]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfoniI-, 4-tiamorfolinil-szulfonil-csoport, vagy ezek S-dioxidjai,
4-morfolinil-(rövidszénláncú alkilj-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, 1 -[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin- l-il]-szulfonil-, diírövidszénláncú alkil)-amino-, -(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil és/vagy 4-morfolinilkarbonil-csoport, vagy 1,2,5-tiadiazol-3-il-csoport, vagy 4-morfolinil-csoporttal helyettesített 1,2,5-tiadizaol-3-il-csoport; (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített izoxazolilcsoport vagy n értéke 1. L jelentése -S- és R( jelentése bármely hozzáférhető szénatomon furil-, benzil-, piridinil-, pirazinil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1,3,4oxadiazol-2-il-csoport; vagy n értéke 0, és R, jelentése 1,2,3-triazol-l-il-csoport vagy bármely hozzáférhető szénatomon cianovagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoporttal helyettesített 1,2.3-triazol-2-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a kémiai irodalomban általában 1.2-benzizotiazol-(2H)-3-on-l,Ldioxid-származékokként jelölik. Az egyszerűség kedvéért ezeket a vegyületeket azonban gyakran nevezik szacharinszármazékoknak, és ezt a nómenklatúrát használjuk mi is a találmány szerinti vegyületek említése során.
Leírásunkban a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- és rövidszénláncú atkán kifejezések egyértékű alifás csoportokat jelölnek, amelyek lehetnek elágazó szénláncúak is, és 1-10 szénatomot tartalmaznak. így például a rövidszénláncú alkilcsoport (vagy rövidszénláncú alkáncsoport) lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, tercbutil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1 -metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metilpentil, 1-etil-budi-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-,
1,1,3,3-tetrametil-pentil-, 1,1 ,-dimetil-oktil-csoport.
A rövidszénláncú alkanoil-csoport 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet.
A halogénatom (vagy haló) fluor-, klór-, brómvagy jódatom lehet,
A cikloalkilcsoport karbociklusos gyűrű, amely 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport, amelyek bármely gyűrűbeli szénatomon egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
A rövidszénláncú alkenilcsoport egyértékű telítetlen 3-10 szénatomos csoportot jelent, amely lehet elágazó szénláncú is, ilyenek például az 1 -(2-propenil)-,
-(2-butenil)-, l-(l-metil-2-propenil)-, l-(4-metil-2pentenil)-, 4,4,5-trimeül-2-heptenil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek szerin proteáz gátló aktivitásúak, különösen humán leukocita elasztáz- és kim otripszin-szerű enzimek esetén gátló hatásúak, és így alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid arthritis, a hasnyálmirigygyulladás kezelésére. A proteolitikus enzimhez való kötődés, illetve ennek hatásosságának gátlása során a találmány szerinti vegyületek valószínűleg elhasadnak a metiléncsoport (CHR2) és az L„R] csoport közötti kötésnél, és az LnR] csoport anionként lehasad, amelyet így lehasadó csoportként jelölünk. A lehasítást elektronvonzó csoport, így cianocsoport, halogénatom, nitro-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, acii- vagy fenil-tio-csoport jelenléte valószínűleg elősegíti, így az R| szubsztituens elektronegativitása nő, és ezt a lehasadó csoport sav-alakjának pKa értékével lehet kifejezni, és ez az értéke ideális esetben mintegy 7-nél kevesebb. Az ilyen vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 0, Rj jelentése hidrogénatom, L jelentése -O- vagy -S-, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű 2-halogén-metil-szacharínszármazékot, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0 és R3 és R4 jelentése a megadott, a megfelelő LnR, csoporttal reagáltatjuk. A reakciót lefolytathatjuk savakceptor, így alkálifém-karbonát, tri(rövidszénláncú alkilj-amin, alkálifém- vagy tallium-rövidszénláncú alkoxid vagy alkálifém-hidrid jelenlétében, vagy pedig használhatjuk L„R| csoportnak megfelelő alkálifémsőt. A reakciót a reakciókörülmények között inéit szerves oldószerben folytatjuk le, így például alkalmazhatunk acetont, metil-etil-ketont (MEK), tetrahidrofuránt (THF), dietil-étert, dimetilformamidot (DMF), metilén-dikloridot (MDC) vagy rövidszénláncú alkanolt szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében L jelentése -SO- vagy -SO2-, az olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő, amelyeknek képletében L jelentése -S-, ahol az oxidálószer például a szükségletnek megfelelően egy vagy két molekvivalensnyi persav, így 3-klór-perbenzoesav.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0, előállíthatók alkálifém- vagy tallium-szacharin-sóból (ezeket a megfelelő 4-R,-R4-2helyettesítetlen szacharinszármazékokból alkálifém-alkoxiddal vagy tallium-rövidszénláncú alkoxiddal állítjuk elő halogén -CHRj-L^R, csoporttal történő reagáltatással, ahol Rb R2, R3, R,, Ljelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott. A talliumsót akkor használhatjuk, ha R2 jelentése az előzőekben megadott, de az alkálifémsót csak abban az esetben használhatjuk, ha R2 jelentése hidrogénatom. A reakciót inért szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban vagy DMF-ben
HU 211 663 A9 folytatjuk le 20 ”C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 1 és R2 jelentése hidrogénatom, a 3-(fenil-tio)-propil-LnR| általános képletű vegyületekből állítjuk elő - ezeket LnRi-propil-halogenidnek nátrium-tiofenoxiddal metil-etil-ketonban (MEK) lefolytatott reakciójával állítjuk elő - N-klórszukcinimiddel és így a 3-klór-3-(fenil-tio)-propil-LnR, származékot kapjuk. Ennek a megfelelő 4-R3-R4-szacharin-tallium-sóval történő reagáltatásával az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknek a szacharinsóból és halogén-CHR2-LnR! csoportból történő előállításánál ismertetett körülmények között történő reagáltatásával kapjuk a 2-[l-(fenil-tio)-propil-L„R|)szacharint. A vegyületet oxidáljuk, így a megfelelő 2-11 -(fenil-szulfinil)-propil-LnR|]-szacharint kapjuk, amelyet alkilén-glikol-éterben, például etilén-glikol-dimetil-éterben melegítünk, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 1 és R-jelentése hidrogénatom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R, jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, R2 jeletnése hidrogénatom, L jelentése —O—. m értéke 0. n értéke 1 és R3 és R4 jelentése a megadott, a megfelelő 2-hidroxi-metil-szacharinból megfelelő savanhidriddel katalitikus mennyiségű ásványi sav vagy erős szerves sav, például kénsav agy p-toluol-szulfonsav jelenlétében állítjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 0 és R, jelentése 1,2,3-triazol-l-il-csoport, a megfelelő, R, helyén halogénatomot tanalmazó (1) általános képletű vegyületeknek alkálifém-aziddal történő kondenzálásával, majd a kapott azidnak a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel történő cikloaddicionálásával állítjuk elő. Alkálifém-azidként előnyösen nátium-azidot használunk. A kondenzációt melegítés vagy hűtés közben, vagy enélkül folytatjuk le, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, adott esetben koronaéter, például 18-korona-6-éter felhasználásával. A cikloaddíciós reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben folytatjuk le melegítés közben.
Az olyan (I) általános képletű 2-halogén-metil-szacharinszármazékokat, amelyeknek képletében R| jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0, R3 és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott, és a megfelelő 4-R3-R4-2-helyettesítetlen szacharinszármazékokat, amelyeket olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használunk, amelyeknek képletében Rb Ljelentése, m és n értéke az előzőekben megadottól eltérő, például D’Alelio és munkatársai, J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) és Saari és munkatársai, J. Hét. Chem. 23, 1253 (1986) szerint állítjuk elő. A Saari-féle eljárásban a megfelelő antranilsav metil-észterét állítjuk elő ismert módon helyettesített antranílsavból és a diazotált észterből. A diazónium-sót ezután kén-dioxiddal és réz-kloriddal regáltatjuk a szulfonil-klorid-származék előállításának céljából, amelyet ezután tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, és így kapjuk a (II) általános képletű helyettesített szacharinszármazékot. Ezt a vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk és rövidszénláncú alkanol oldószerben, és így kapjuk a (Hl) általános képletű 2-hidroxi-metil-szacharinszármazékot, amelyet tíonilhalogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel regáltatva kapjuk a megfelelő 2-halogén-metil-szacharinszármazékot. Az ismertetett eljárásokat az a) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban megadott képletekben R3 és R4 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom.
Az olyan (I) általános képletű halogén-metil-szacharinszármazékok, amelyeknek képletében R, jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0, és R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, előállíthatók és megfelelő 2-fenil-tio-metilszacharinból is szulfuril-halogeniddel inért szerves oldószerben, például MDC-ben, etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban minegy 0 ’C és mintegy 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket. amelyeknek képletében R3 jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, és amelyek az (I) általános képletű vegyületeknél intermedierként használhatók, két eljárás szerint állítjuk elő. Az R3 helyén primer rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket 4-metil-R4-2-helyettesítetlen szacharinnak 2 molekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-líliummal inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban történő reagáltatásával, majd a kapott lítiumsónak 1 molekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatásával állítjuk elő. Mindként ismertetett reakciót mintegy -50 ’C és -80 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az R3 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket 2-primer-rövidszénláncú-alkil-R4-N.Ndiírövidszénláncú alkil)-benzamidnak 1 molekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítiummal tetra(rövidszénláncű alkilj-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban történő reagáltatásával, majd a kapott lítiumsónak 1 molekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-halogeniddel mintegy -50 ’C és -80 C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával állítjuk elő. A kapott 2-primer- vagy szekunder(rövidszénláncú alkiD-I^-N.N-difrövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot ezután 1 molekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk tetra(rövidszénláncú alkilj-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, és a kapott lítiumsót kén-cioxiddal reagáltatjuk, -50 °C és -80 ’C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott vegyületet hidroxil-amín-szufonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében. A kapott 2-(rövidszénláncú alkil)-R4-6-aminoszulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot ezután savas közegben melegítjük, így az említett vegyületet a kívánt (II) általános képletű 4-primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-R4-2-helyettesítetlen-szacharinszármazékká ciklizáljuk. A cik8
HU 211 663 A9 lizálást előnyösen visszafolyatás közben jégecetben folytatjuk le. Ha a 2-(rövidszénláncú alkil-(-R4-N,Ndi-(rövidszénláncú alkilj-benzamidban a 2-(rövidszénláncú alkilcsoport) metilcsoport, az alkilezés során olyan vegyületeket kapunk, amelyekben a 2-(rövidszénláncú alkilj-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú attól függően, hogy az alkilezés során egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkil-halogenidet használunk. Ha a kiindulási vegyületben a 2-(rövidszénláncú alkilcsoport) egynél több szénatomot tartalmaz, az alkilezés a benzolgyűrűvel szomszédos szénatomon megy végbe, és így olyan termékeket kapunk, amelyek a 2-helyzetben szekunder-rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaznak.
A (II) általános képletű intermedierek esetén bizonyos esetekben szükség van a szacharinmagot alkotó két gyűrű felépítésére. így az R3 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot, R4 helyén 7-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a 3,3-ditio-biszpropionsavat a bisz-savkoriddá alakítjuk a savnak tionil-kloriddal való reagáltatása útján, majd a kapott savkloridot két molekvivalensnyi benzil-aminnal reagáltatjuk, és így állítjuk elő a bisz-n-benzil-amidot. Ezt a vegyületet azután szulfuril-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így MDC-ben, EDC-ben vagy szén-tetrakloridban, és így kapjuk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol3-ont, amelyet 1 molekvivalensnyi persavval, így perbenzoesavval vagy 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxiddá. Ez utóbbi vegyületet nyomás alatt melegítjük szerves oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban 2(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal, és így kapjuk a 4(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-1-oxidot. A 7-hidroxilcsoportot kívánt esetben rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkoxi-poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-halogeniddel reagáltatjuk, és így a megfelelő 4,7-di(rövidszénláncú alkoxi)- vagy 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-(rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-2-benzil-l ,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxidot kapjuk. A kapott terméknek 1 molekvivalensnyi persavval a leírtak szerinti további oxidálása, majd katalitikus debenzilezés után a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi-)-7-R4-2-helyettesítetlen szacharinszármazékot kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjaiban a szokásos, a kémia területén jártas szakember számára ismert módon hajthatunk végre átalakításokat, így például a nitrocsoport katalikusan redukálható a megfelelő, aminocsoporttal helyettesített vegyület előállítására, az aminocsoporttal helyettesített vegyület acilezhető a megfelelő amiddá, a szulfidok vagy szulfoxidok oxidálhatok a megfelelő szulfoxidokká vagy szül fonókká.
A biológiai vizsgálatok alapján az (I) általános képletű vegyület humán leukocita elasztáz (HLE) és kimotripsztin gátló hatásúak, és alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid artritisz és a hasnyálmirigygyulladás kezelésére.
Az (I) általános képletű, bázisos csoportokkal rendelkező vegyületek a bázisnak savval történő kezelésével savaddíciós sókká alakíthatók. A szabad bázist a savaddíciós sóból regenerálhatjuk is, ennek során a sót hideg, gyenge, vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A regenerált bázisokat regáltathatjuk ugyanazzal vagy eltérő savval, és így ismét ugyanazt, vagy másik savaddíciós sót állíthatunk elő, A bázisok és a savaddíciós sók tehát könnyen egymásba alakíthatók.
A savas (I) általános képletű vegyületek, azaz a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek is sóvá alakíthatók a savnak bázissal, így alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal vagy szerves bázissal, így alkil-, dialkil- vagy tialkii-aminnal való reagáltatása útján, és a savak a sókból a sóknak vizes savakkal történő kezelésével regenerálhatok.
Az (I) általános képlet nemcsak az 0) általános képletű bázisokat és savakat jelöli, hanem minden (I) általános képletű szerkezetet attól függetlenül, hogy az bázis, sav vagy a bázisok vagy savak sója. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a továbbiakban részletesen leírt farmakológiái hatással rendelkeznek. A farmakológiai hatásosságuk révén alkalmazhatók a szabad bázisok vagy a szabad savak, illetve ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett sói gyógyászati célokra. A gyógyászatilag elfogadható savak vagy bázisok olyan savak illetve bázisok, amelyeknek anionjai vagy kationjai az állati szervezetre nem ártalmasak a só hatásos mennyiségében és a savaknak illetve a bázisoknak a hasznos tulajdonságait az anionok vagy kationok mellékhatásuk révén nem befolyásolják.
A sók gyógyászati hatásosságát figyelembevéve előnyösek természetesen a gyógyászatilag elfogadható sók. Bár a vízben való oldhalatlanság, a magas toxocitás vagy pedig a kristályos előfordulás hiánya bizonyos sókat alkalmatlanná vagy kevésbé alkalmassá tehet egy adott gyógyászati felhasználásra, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók átalakíthatók a megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisokká a sóknak vizes bázissal vagy vizes savval az előzőek szerinti elbontásával, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható kétszeres bontási reakcióban, amelyben az aniont és a kationt is eltávolítjuk, például ioncserélő eljárásban.
A gyógyászati felhasználás mellett a sók alkalmazhatók a szabad bázisnak vagy szabad savnak a jellemzésére, illetve azonosítására, vagy pedig izolálás vagy tisztítás céljára. Mint minden sőt, a jellemzésre vagy tisztítás céljára alkalmazott sőszármazékot is kívánt esetben használhatjuk a gyógyászatilag elfogadható szabad bázisnak vagy szabad savnak a regenerálására, amelynek során a sót vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, például ioncserélő eljárásban.
A vegyületek újdonságát az (I) általános képletű
4-R3-R4-2-helyettesített szacharinszármazékok bázisos alakjai, valamint kationos és anionos alakjai képezik, és az újdonság nem az adott savas vagy bázisos csoportban vagy a vegyületek sóformáiban résztvevő savas anionban vagy bázisos kationban van; a savas és bázisos csoportok és a sóformákban résztvevő anionok
HU 211 663 A9 és kationok önmagukban se nem újak, se nem kritikusak, és így bármilyen sav-anion vagy bázis-kation alkalmas a bázisokkal vagy savakkal való sóképzésre.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából adagolási egységek formájában állíthatjuk elő. Ilyenek a tabletták és a kapszulák orális adagolás esetén, a készítményekben a vegyületeket akalmazhatjuk önmagukban vagy megfelelő adjuvánsokkal, így kalcium-karbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-szteráttal, akácgumival és hasonlókkal együtt. A vegyületek formálhatók orális, parenterális vagy aeroszolos inhalációs készítményekké, és lehetnek a vegyületek vízben oldható sóinak vizes oldatai, vagy vizes alkoholokban vagy glikolokban készített oldatok, olajos oldatok vagy olajs-vizes emulziók, ilyen készítményeket ismert módon állíthatunk elő.
A készítményekben a hatóanyag százalékos menynyisége olyan, hogy a megfelelő adagolást érjük el. Az adagolási mennyiség különböző lehet, függ az orvos megítéléséből, figyelembevéve az adagolás módját, a kezelés időtartamát, a beteg testtömegét és fizikai állapotát, a hatóanyag hatásosságát és a betegnek a hatóanyaggal szembeni viselkedését. A hatóanyag hatásos mennyiségét így tehát csak az orvos tudja meghatározni. figyelembevéve minden körülményt.
A találmány szerinti vegyületek molekulaszerkezetét az infravörös és NMR spektrumkukal igazoltuk. A szerkezeteknek az igazolására meghatároztuk az elemanalízis számított és kapott értékeit.
A következő 41A-57. nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. Az 1^40. példák a találmány szerinti vegyületekhez közelálló szerkezetű vegyületeket ismertetnek. A megadott olvadáspont értékek korrigálatlanok.
1. példa
Kálium-hidroxid port (7,4 g, 132 mmol, 2 ekvivalensnyi) összekevertünk dimetil-szulfoxiddal (DMSO) (100 ml), és az elegyet 5 percig kevertük. A kapott elegyhez 6-metil-antranilsavat (10,0 g, 66 mmol) adtunk, majd hozzácsepegtettünk jód-metánt (4,52 ml, 73 mól, 1,1 ekvivalens). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverük szobahőmérsékleten, majd éterrel (250 ml) hígítottuk, vízzel (3 x 100 ml) mostuk, szárítottuk (MgSOJ és bepárolluk. A kapott nyersterméket flash fokozatú szilikagél betéten (32-63) szűrtük és 1:9 arányú éter/hexán eleggyel eluáltuk, így 4,23 g (39%) metil-6-metil-antranilátot kaptunk olajként.
’H-NMR (300 MHz, CDCI,): 7,078 (IH, t, I = 7,67
Hz); 6,529 (2H, d, I = 7,79 Hz), 5,111 (2H, széles s), 3,887 (3H, s), 2,424 (3H, s).
IR (neat film, cm1): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w),
1690 (s), 1605 (s).
Az a) lépésben előállított metil-6-metil-antranilátot (4,23 g, 25,6 mmol) feloldottuk ecetsavban (25 ml), és az oldatot lehűtöttük 0 ’C hőmérsékletre. A kapott oldathoz tömény sósav-oldatot (45 ml) adtunk, így kátrányszerű iszapos anyagot kaptunk. A kapott anyaghoz keverés közben hozzácsepegtettük nátrium-nitritnek (1,89 g, 27,4 mmol, 1.07 ekvivalens) vízben (8 ml) készített oldatát, és a kapott narancssárga oldatot 0 ’C hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd hozzáadtunk 6 részletben réz-kloriddihidrátnak (2,18 g, 12,8 mmol, 0,5 ekvivalens) és kéndioxidnak (6,3 g; felesleg) ecetsavban (33 ml) és vízben (6 ml) készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten. A kapott sötétzöld oldatot szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakát át, jeges vízbe (300 ml) öntöttük és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, leszívatással szárítottuk, így 1,11 g szulfonil-klorid-származékot kaptunk, amelyet rögtön jéghideg ammónium-hidroxid-oldathoz (100 ml) adtunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldattal pH = 1 értékre savanyítottuk meg, és a kiváló csapadékot összegyűjtöttük, és levegőn szárítottuk, így 729 mg (12%) 4-metil-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 224-226 ’C.
’H-NMR (300 MHz, CD3CN): 9,5 (IH, széles s),
7,882 (2H, d. I = 4,35 Hz); 7,644 (IH. I. I = 4,20
Hz); 2,683 (3H, s).
IR (KBr, cm1): 3400 (w), 3100 (s), 3000 (s), 1720 (s)
1580 (m).
FDMS.m/e 197 (M+).
A b) lépés szerint előállított 4-metil-szacharint (500 mg, 2,54 mmol) feloldottuk 2,53 ml meleg etanolban (gőzfürdő). Amikor homogén oldat keletkezett, az oldathoz hozzácsepegtettünk formaiin (37%-os metanolban, 1,76 ml felesleg), a kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 4 napon át 0 ’C hőmérsékleten hűtöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük. levegőn szárítottuk. így 476 mg (82%) 2(hidroxi-metil)-4-metil-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 196-198 ’C.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.767 (IH, t, I = 6,75
Hz), 7,732 (IH, d, I = 7,72 Hz); 7,600 (IH, d, I =
6,64 Hz); 5,361 (2H, d, I = 8,00 Hz), 3,296 (IH. t.
I = 8,16 Hz); 2,793 (3H,s).
IR (KBr, cm1): 3505 (s), 3070 (w), 1735 (s); 1580 (m).
Ac) lépés szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-4-metil-szacharint (76 mg, 0,33 ml) összekeverük ecetsavanhidriddel (1 ml; felesleg) és hozzáadtunk 2 csepp tömény kénsav-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás analízis (TLC) alapján nem poláros pont volt megfigyelhető. A reakcióelegyet MDC-vel (50 ml) hígítottuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x 15 ml) mostuk. Szárítás (Na2SO4) után az oldószert eltávolítottuk, így 64 mg (72%) 2-(acetoximetil)-4-metil-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 198-205 ’C.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): 7,8 (2H, m), 7,64 (IH, d,
I = 6,18 Hz); 5,84 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,15 (3H, s). IR (KBr, cm1): 2920 (w), 1745 (s), 1735 (s), 1630 (w). FDMS: m/e 269 (M+).
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint dolgoztunk, és 6-klórantranilsavat (5,00 g, 29,2 mmol) és jód-metánt (2,75 ml, 44 mmol, 1,5 ekvivalens) reagáltattunk kálium-hidroxid por (4,08 g, 72,7 mmol, 2,5 ekvivalens) jelenlétében, így 4,22 g (78%) metil-6-klór-antranilátot kaptunk olajként.
HU 211 663 A9
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 7,077 (IH, t, J = 8,06
Hz), 6,744 (IH, d, J = 6,7 Hz), 6,575 (IH, d, J =
8,25 Hz), 4,871 (IH, széles s); 3,929 (3H, s).
IR (net film, cm1): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1705 (s), 1610 (s).
4-Klőr-szacharint állítottunk elő a 4-metil-szacharin előállításával azonos módon metil-klór-antranilátból (4,22 g, 22,7 mmol) ecetsavban (22 ml) tömény sósav-oldatot (40 ml) és nátrium-nitritet (1,69 g, 24,3 mmol) vízben (7 ml) használva, és így kaptuk a diazónium-sót, amelyet hozzáadtunk réz-klorid-dihidráthoz (1,93 g, 11,4 mmol, 0,5 ekvivalens), és kén-dioxidhoz (6,5 g, felesleg) ecetsav (30 ml)/víz (5 ml) elegyében. A kapott szulfonilkloridot ammónium-hidroxid-oldattal (150 ml) kezeltük az előzőekben leírtak szerint, és így 3,07 g (62%) 4-klórszacharint kaptunk halványsárga szilád anyagként.
Olvadáspont: 245-246 ’C.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 7,918 (IH. dd, J = 7,39,
1,91 Hz), 7,865 (IH, t, J = 7,52 Hz), 7,829 (IH, széles d. J = 7.30 Hz).
IR(KBr, cm’): 3570 (s), 3520 (s), 2950 (s, b), 1735 (s),
1630 (m).
FDMS: m/e (M+).
2-(Hidroxi-metil)-4-klór-szacharint állítottunk elő a 2-(hidroxi-metil)-4-metil-szacharin 1. példában leírt előállításához hasonlóan 4-klór-szacharinból (1,00 g, 4,60 mmol) és formaiinból (37%-os, 3,22 ml; felesleg). A kapott viszkózus olaj nem volt kristályosítható, mivel ebben az esetben a kiindulási vegyületekké bomlott, így a kapott terméket fizikai állandó meghatározása nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2-(Acetoxi-metil)-4-klór-szacharint állítottunk elő a 2-(acetoxi-metil)-4-metil-szacharinnak az 1. példában leírt előállítása szerint nyers 2-(hidroxi-metil)-4klór-szacharinból (0,34 g, 1,4 mmol) és ecetsavanhidridből (25 ml) 2 csepp kénsav-oldattal. Ebben az esetben izolálás után a terméket szilikagél betéten való szűréssel tisztítottuk, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használtunk. így kaptuk a 2-(acetoxi-metil)-4-klór-szacharint (35 mg, 95%) fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 138-142 ’C.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,921 (IH, dd, J = 6,54,
2,63 Hz), 7,874 (IH, t, J = 7,98 Hz); 7,842 (IH, dd,
J = 6,70, 2,20 Hz), 5,869 (2H, s), 2,172 (3H, s).
IR (KBr, cm1): 1745 (s), 1735 (m, vál), 1575 (w).
Izzításos elemzés:
számított: C% = 41,46, H% = 2,78, N% = 4,83; kapott: C% = 41,17, H% = 2,81, N% = 4,75.
3. példa
A 2. példa szerinú nyers 2-(hidroxi-metil)-4-kór-szacharint (609 mg, 2,46 mmol legfeljebb) összekevertük dietil-éterrel (5 ml) és hozzáadtunk tionil-kloridot (3 ml, feleslegben). A kapott reakcióelegyet teljes feloldódás céljából melegítettük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, éterrel (20 ml) hígítottuk és homokkal borított celite betéten szűrtük, és éténél eluáltuk. Az oldószer eltávolítása után 430 mg nyers klór-metil-származékot kaptunk. A kapott termék egy részét (225 mg) további reakciók céljára félretettük. A visszamaradó anyagot (205 mg) flash-kormatográfiásan kezeltük szilikagél oszlopon, eluálószerként 40% éter/pentán elegyet használva, így 137 mg 2-(kIór-metil)-4-klór-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 135—136'C.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 7,925 (IH, dd, J = 6,62,
2,26 Hz), 7,882 (IH, t, J = 8,18 Hz), 7,846 (IH, dd,
J = 7,42, 2,36 Hz), 5,61 (2H, s).
IR (KBr, cm1): 3090 (w), 3050 (w), 1750 (s), 1575 (m). FDMS: m/e 265 (M+).
4. példa
A 3. példa szerinti klór-metil-származékot (225 mg, 0,85 mmol) és nátrium- l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt (200 mg, 1,01 mmol, 1,2 ekvivalens) feloldottunk acetonban (5 ml), így kátrány szerű oldatot kaptunk. 10 perc elteltével csapadék vált ki, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át történő keverés után a TLC analízis alapján 2(klór-metil)-4-klór-szacharin már nem volt jelen. A reakcióelegyet vízbe öntöttük és MDC-vel (3 x 25 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumot szárítottuk (Na2SO4). bepároltuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan kezeltük szilikagélen, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használva. A nagyobb mennyiségben jelenlévő anyagot összegyűjtöttük, így 122 mg 4-klór-2(1 -fenil- lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 175-177’C. Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,813 (3H, m), 7.515 (5H, s), 5,710 (2H, s).
IR (KBr, cm1): 3080 (w). 1740 (s). 1590 (w).
FDMS: m/e 407 (M*); 230 (+-PMT);178 (1%, PMT).
5. példa
A 3. példa szerinti klór-metil-származékot (337 mg nyerstermék, legfeljebb 1,27 mmol) feloldottuk (a lehetőségekhez képest) acetonban (10 ml). A kapott elegyhez nárium-l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt (304 mg, 1,52 mmol, 1,2 ekvivalens) adtunk, és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet MDC-vel (50 ml) hígítottuk, vízzel ( 3 x 25 ml) mostuk és szárítottuk (Na2SO4), bepároltuk, és szilikagél betéten szűrtük (1:1 arányú éter/hexán eluálás). A kapott anyagot flash szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használva. így 44 mg (8,5%) 4-klór-2-(4-fenil5-tioxo-tetrazolinl-il-metil)-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 158-162C.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 7,981 (IH, d, J = 7,12
Hz), 7,95 (2H, m), 7,887 (IH, t, J = 6,74 Hz); 7,864 (IH, d, J = 7,32 Hz), 7,567 (3H, m), 6,392 (2H, s). IR (KBr, cm1): 1745 (s), 1185 (s).
FDMS: m/e 407 (M+); 230 (M+-PMT).
6. példa
2-(Klór-metil)-szacharinnak (0,98 g, 4,2 mmol), 1(3-acet-amido-fenil)-5-merkapto-lH-tetrazolnak (1 g,
4,2 mmol) és kálium-hidrogén-karbonátnak (0,84 g,
8,4 mmol) metil-etil-ketonban (50 ml) készített elegyét 50 ’C hőmérsékleten melegítettük nitrogén légkörben egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, híg sósav-oldat/jeges víz elegyébe (300 ml) öntöttük és
HU 211 663 A9 a vizet a félszilárd termékről dekantáltuk, amely forró etil-acetáttól való triturálás során megszilárdult. A kapott fehér szilárd anyagot acetonitrilből (MeCN) átkristályosítottuk csontszén alkalmazásával. így 0,82 g 2-ll-(3-acetamido-fenil)-lH-tetrazol-5-il-üo-metil]szacharint kaptunk kis fehér tűkristályok formájában.
Olvadáspont; 195-196 °C (bomlás).
‘H-NMR (90 MHz, CDClj): 2,05 (3H, s), 5,65 (2H, s). FDMS: m/e 430 (M+).
számított: C%: 47,43 H%: 3,28 N%: 19,52; talált; C%: 47,02 H%: 3,27 N%: 19,53.
7. példa
2-(Bróm-metil)-szacharinnak (2,7 g, 9,8 mmol), 1(3-heptánamido-fenil)-5-merkapto-lH-tetrazolnak (3 g, 9,8 mmol) és kálium-karbonátnak (3,4 g, 24,5 mmol) az elegyét visszfolyatás közben melegítettük metil-etil-ketonban (50 ml) 1 órán át nitrogén légkörben. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, és nátriumhidrogén-karbonát/jég oldatába öntöttük. A vizes fázist a kapott fehér félszilárd anyagról leöntöttük. A félszilárd anyagot vízzel mostuk, majd feloldottuk forró acetonitrilben, és az oldatot aktívszénnel kezeltük, majd szűrtük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a kapott szilárd anyagot kromatografáltuk (szilikagél, 95:5 arányú CH2Cl2/aceton elegy), így tiszta olajat kaptunk. Az olajat forró etanolból kristályosítottuk, így 1,6 g 2-[l-(3-heptánamido-fenil)-lHtetrazol-5-il)-tio-melil]-szacharint kaptunk fehér szilárd anyagként, olvadáspont: 146-147,5 °C.
'H-NMR (90 MHz, CDCl,): 5,65 (2H, s).
FDMS: m/e 500 (M+)· számított: C%: 52,79 H%: 4,83 N%: 16,79;
talált: C%: 52,44 H%: 4,75 N%: 16,64.
8. példa
2-(Bróm-metil)-szacharinnak (3 g, 10,8 mmol) és
5-merkapto-1 -metil-lH-tetrazol-nátrium-sónak (1,49 g, 10,8 mmol) az elegyét viszafolyatás közben forraltuk 2 órán át metil-etil-katonban (75 ml). A reakcióelegyet lehűtöttük, híg nátrium-hidrogén-karbonát/jég oldatába öntöttük és MDC-vel (kétszer) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítottuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott nyersterméket kromatografáltuk (szilikagél, 95:5 arányú CH2Cl2/éter elegy), és a kapott olajat forró izopropanolból kristályosítottuk. így 2,7 g (80%) 2-(l-metillH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk fehér szilárd anyagként.
Olvadáspont: 106-110 C.
'H-NMR (90 MHz, CDClj): 5,55 (2H, s).
FDMS: m/e 311 (M+).
számított: C%: 38,58 H%: 2,91 N%: 22,49;
talált: C%: 38,53 H%: 2,79 N%: 22,60.
9. példa
2-(Klór-metil)-szacharinnak (3 g, 12,9 mmol), 1ciklohexil-5-merkapto-lH-tetrazolnak (2,37 g, 12,9 mmol) és kálium-karbonátnak (45 g, 32,2 mmol) az elegyét metil-etil-ketonban (50 ml) I órán át visszafolyatás közben melegítettük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/jég oldatába öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mostuk, szárítottuk (Na2SO4), és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Kromatográfiás kezelés (szilikagél, MDC) után 2 g 2-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk fehér habként, amelyet fonó ciklohexánból kristályosítottunk. Olvadáspont: 103-105 “C.
'H-NMR (90 MHz, CDCl,): 5,65 (2H, s).
FDMS: m/e 379 (M+).
számított: C%: 47,78 H%: 4,52 N%: 18,46; talált: C%: 47,84 H%: 4,61 N%: 18,36.
10. példa m-Klór-perbenzoesavnak (0,43 g, 2,67 mmol) és 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharinnak (1 g, 2,67 mmol) MDC-ben készített elegyét szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át. A TLC vizsgálat (95:5 arányú CH2Cl2/éter elegy) alapján kiindulási szulfid volt jelen. A reakcióelegyhez további persavat (0,2 g) adtunk, és a reakcióelegyet további 2 napon át kevertük. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4), és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Kromatografálás (szilikagél 95:5 arányú CH2Cl2/éter elegy) után habot kaptunk, amelyet éterből kikristályosítottunk, így fehér szilárd anyagként kaptuk a 2-(l-fenil-lH-tetrazol5-il-szulfinil-metil)-szacharint. Olvadáspont: 161162 ’C.
'H-NMR (90 MHz, CDClj): 5,5-6,0 (2H, q).
FDMS. m/e 389 (M+); 196 (M+-PMT).
számított: C%: 46,27 H%: 2,85 N%: 17,98 talált: C%: 46,00 H%: 2,83 N%: 17,76 //. példa
2-(Bróm-metil)-5-nitro-szacharinnak (2 g, 6,2 mmol) és l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazol-nátrium-sónak metil-etil-keton (40 ml)/DMF (10 ml) elegyben készített elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és híg nátriumhidrogén-karbonát-oldat/jég-oldatába öntöttük. A kapott szilárd anyagot szűréssel izoláltuk, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. A kapott vegyületet 50:50 arányú MDC/aceton elegyben ultrahanggal kezeltük, majd az oldható szennyeződések eltávolítására az elegyet szűrtük. A kapott szilárd anyagot 2:1 arányú acetonitril/etanol elegyből átkristályosítottuk, így 1,5 g 5-nitro-2-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk szürkésfehér szilárd anyagként.
Olvadáspont: 189-190 C.
'H-NMR (90 MHz, DMSO-d6): 5,75 (2H, s).
FDMS: m/e 418 (M+).
számított: C%: 43,06 H%: 2,41 N%: 20,09 talált: C%: 42,29 H%: 2,43 N%: 20,13
12. példa m-Klór-perbenzoesavnak (2,2 g, 12,8 mmol) és 2(fenil-szulfinil-metil)-szacharinnak (3,75 g, 11,6 mmol) MDC-ben (50 ml) készített elegyét szobahő12
HU 211 663 A9 mérsékleten kevertük 2 órán át. A kapott elegyhez 1 spatulányi persavat adtunk, és a keverést további 1 órán át folytattuk. Az m-klór-benzoesavat szűréssel eltávolítottuk, és a szilárd anyagot kis mennyiségű MDC-vel mostuk. A szűrlelet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4), és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott szilárd anyagot 50:50 arányú etanol/acetonitril elegyből átkristályosítottuk, így kaptuk a 2-(fenil-szulfonil-metil)-szacharint fehér szilárd anyagként.
Olvadáspont: 169-171 °C.
’H-NMR (90 MHz, DMSO-d6, CDClj): 5,15 (2H, s). FDMS: m/e 196 (M+-PMT). számított: C%: 49,84 H%: 3,29 N%: 4,15;
talált: C%: 49,92 H%: 3,24 N%: 4,13.
/3. példa m-Klór-perbenzoesavnak (0,9 g, 5,37 mmol) és 2-(2-pirimidil-tio-metil)-szacharinnak (1,5 g, 4,8 mól) a 9. és 11. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állítottuk elő MDC-bn (75 ml) készített elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott nyerstermék egy részét (0,5 g) a szulfonná történő közvetlen átalakítás céljából eltettük. a maradék anyagot kromatografáltuk (szilikagél, 95:5 arányú CH2Cl2/aceton elegy). Etanol/acetonitril elegyéből való átkristályosítás után 0,95 g 2-(2-pirimidil-szulfinil-metil)-szacharint kaptunk fehér kristályos anyagként.
Olvadáspont: 197-198 C (bomlás).
’H-NMR (90 MHz. DMS0-d„, CDCI,): 5,1-5,5
Í2H, q).
számított: C%: 44,57 H%: 2.81 N%: 13,00;
talált: C%: 44,67 H%: 2,84 N%: 12,97.
14. példa m-Klór-perbenzoesavnak (0,4 g, 2,3 mmol) és a 13. példa szerinti szulfoxidnak (0,75 g, 2,3 mmol) MDC-ben (50 ml) készílelt elegyét szobahőmérsékleten kevertük TLC-vel (95:5 arányú CH2Cl2/aceton elegy) történő ellenőrzéssel egyidejűleg. 2 óra elteltével a kiindulási szulfoxidnak egy része még jelen volt, ekkor további spatulányi persavat adtunk a reakcióelegyhez és ezt egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez metilén-kloridot (100 ml) adtunk, és a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk (Na2SO4), és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot acetonitril/etanol elegyéből átkristályosítottuk, így 0,95 g 2-(2-pirimidil-szulfonil-metil)szacharint kaptunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 225-227 “C (bomlás).
’H-NMR (90 MHz, DMSO-d„): 5,78 (2H, s).
FDMS: m/e 339 (M+); 196 (M+-PMT).
számított: C%: 42,47 H%: 2,67 N%: 12,38;
talált: C%: 42,20 H%: 2,62 N%: 12,46.
15. példa
2-(Klór-metil)-szacharinnak (3 g, 12,9 mmol) és nátrium-p-nitro-fenoxidnak (2,55 g, 12,9 mmol) tetrahidrofuránban (50 ml) készített elegyét egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd 45 percen át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/jég oldatában öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, szárítottuk (Na2SO4), és vákuumban szárazra pároltuk. Kromatografálás (szilikagél, MDC) után olajat kaptunk, amelyet forró ciklohexán/éter elegyéből kristályosítottunk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítottuk, így 0,92 g 2-(4-nitro-fenoxi-metil)szacharint kaptunk fényes lemezek formájában. Olvadáspont: 162-164 ”C.
’H-NMR (90 MHz,CDCl3, DMSO-d6): 5,95 (2H. s). FDMS: m/e 334 (M+).
számított: C%: 50,30 H%: 3,02 N%: 8,38;
talált: C%: 50,06 H%:2,91 N%: 8,28.
16. példa
5-Nitro-2-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint (4 g, 9,56 mmol), (11. példa) feloldottunk tetrahidrofuránban (250 ml) és Parr rázóedénybe vittünk. Az elegyhez hozzáadtunk két spatulányi 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátort nitrogén légkörben, és a reakcióelegyet hidrogén légkörben (55 psi) ráztuk 2,5 napon át. A kapott reakcióelegyet Celite diatomaföldön szűrtük és a szűrletet összekevertük vízzel, majd MDC-vel extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk (Na2SO4), az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a kapott sárga habot meleg etanollal ultrahanggal kezeltük, majd lehűtöttük és szűrtük. A megfelelő 5-amino-szacharinszármazékot (0,5 g) krémszínű szilárd anyagként izoláltuk.
FDMS: m/e 388 (M+).
Az előzőek szerint kapott 5-amino-szacharinszármazéknak (0,5 g, 1,29 mmol) és 3,3-difenil-propanoilkloridnak (0,315 g, 1,29 mmol) acetonitrilben (50 ml) készített elegyét visszafolyatás közben melegítettük
2,5 órán át. A TLC analízis (95:5 arányú metilén-klorid/aceton elegy) alapján kis mennyiségű kiindulási amin még jelen volt. A reakcióelegyhez kis mennyiségű további savkloridot adtunk, amjd a visszafolyatást további 1,5 órán át folytattuk, és a kapott reakcióelegyet lehűtöttük, jeges vízbe (400 ml) öntöttük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szűrtük és a kapott kátrányszínű szilárd anyagot vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (95:5 arányú MDC/éter elegy) után habot kaptunk, amelyet forró etanolból kristályosítottunk, így 0,68 g 5-(3,3-difenil-propionamido)-2-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-meiil)-s zacharint kaptunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 92-93 C (bomlás).
FDMS: m/e 596 (M+).
’H-NMR (90 MHz,CDCl3): 3,25 (IH, d); 4,28 (2H, t,
5,6 (2H, s), 6,9-8,2 (m, Ar).
Az NMR spektrum alapján a vegyület mintegy két molekula etanollal kristályosodott: 1,25 (t); 3,7 (q).
HU 211 663 A9
Izzíiásos elemzés a C30H24N6O4S2 + 2C2H5OH képlel alapján:
számított: C%: 59,28 H%: 5,27 N%: 12,2 talált: C%: 58,09 H%: 5,15 N%: 12,09
17. példa
Metil-2-klór-2-fenil-tio-acetátot állítottunk elő I. Fleming és J. Iqbal, Tetra. Lett. 24, 327 (1983); M. Campbell és munkatársai, Tetra Lett., 21, 3305 (1980) irodalmi helyeken leírtak szerint.
Szacharint (10 g, 54,6 mmol) feloldottunk etanolban (500 ml) enyhe melegítés közben. A kapott oldathoz hozzácsepegtettünk tallium-etoxidol (13,6 g, 54,6 mmol) és a kapott heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd lehűtöttük, szűrtük és a szilárd anyagot hideg etanollal mostuk. A kapott szürkésfehér kristályos szilárd anyagot vákuumban exszikkátorban szárítottuk. így 19,4 g (92%) szacharin-tallium-sót kaptunk.
A szacharin-tallium-sónak (1,78 g. 4,6 mmol) és metil-2-klór-2-fenil-tio-acetátnak (1 g. 4,6 mmol) dimetil-formamidban (25 ml) készített elegyét 7 napon át 60 °C hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és jegyes vízbe (400 ml) öntöttük. 30 perc elteltével az elegyet szűrtük, és a szilárd anyagot vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (MDC) után tiszta olajat kaptunk, amelyet forró etanolból kristályosítottunk, így 0,87 g (51%) fehér tűkristályokat kaptunk, amely a metil-2(fenil-tio)-2-(2-szacharinil)-acetát. Olvadáspont: 144146 C.
‘H-NMR (90 MHz. CDCI,): 3.8 (3H. s), 5,95 (IH, s).
7,2-8,15 (9H,m).
FDMS: m/e 363 (M+).
Metil-2-(fenil-tio)-2-(2-szacharinil)-acetátnak (2 g.
5,5 mmol) és szulfuril-kloridnak (0,74 g, 5.5 mmol) MDC-ben (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a kapott sárga olajat forró etanolból kristályosítottuk, így 0,94 g terméket kaptunk. Az NMR spektrum alapján 50%-nől nagyobb mennyiségű kiindulási anyag volt jelen. A nyerstermékhez további kiindulási vegyületet (1 g, 2,75 mmol) adtunk, és ismét feloldottuk metilén-kloridban. Az oldathoz ismét szulfuril-kloridot (0,5 ml) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük további mintegy 12 órán át. Az előzőekben ismertetettek szerint történő feldolgozás uátn 0,66 g nyers metil-2-klór-2-(2-szacharinil)-acetátot kaptunk, amelyet közvetlenül használtunk fel a következő lépésben.
A kapott nyers kloridnak (0,66 g nyers keverék) és a nátriumsó formájában levő l-fenil-5-merkapto-lHtetrazolnak (0,44 g, 2,2 mmol) az elegyét metil-etilketonban (25 ml) visszafolyatás közben forraltuk 4 órán át. A kapott reakcióelegyet 2 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntöttük. A kapott kátrányszerű szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (MDC) után szürkésfehér habot kaptunk, amelyet etanolból kristályosítottunk, így
0,36 g metil-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio)-2-(2-szacharinil)-acetátot kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként. Olvadáspont: 160-162 ”C.
'H-NMR (90 MHz, CDCI3): 3,8 (3H, s), 7,05 (IH, s),
7,4-8,1 (9H, m).
FDMS: m/e 431 (M+).
AC,7H,3N5O5S2 összegképletre: számított: C%: 47,33 H%: 3,04 N%: 16,23;
talált: C%: 47,15 H%: 3,09 N%: 16,30.
18. példa
6,0 g (0,03 mmol) réz-jodidnak 100 1 tetrahidrofuránban készíteti szuszpenziójához hozzáadtunk 25 ml dimetil-szulfidot, és a kapott sárga oldatot lehűtöttük -78 C hőmérsékletre, és cseppenként 23 ml (0,06 mmol) 3,0 ni, dietil-éterben készített fenil-magnéziumbromid-oldattal kezeltük. A kapott halvány narancssárga oldatot -78 C hőmérsékleten kevertük nitrogén légkörben 1 órán át, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenonnal kezeltük 100 ml tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet hagytuk 0 ’C hőmérsékletre felmelegedni 2 óra alatt, visszahűtöttük -78 ’C hőmérsékletre. 15 ml hexametil-foszforamiddal kezeltük, 30 percig kevertük, 8,0 g (0,09 mól) metil-ciano-formiáttal kezeltük és hagytuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavoldaba öntöttük, a szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist visszaextraháltuk MDC-vel. Az egyesített szerves extraktumot szárazra pároltuk vákuumban, és a visszamaradó anyagot telített ammónium-klorid-oldattal trituráltuk, majd vízzel, sóoldattal, és ismét szárazra pároltuk, így 3,2 g metil-2-fenil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kaptunk olajként.
A kapott vegyületet (3,0 g, 0,013 mól), 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g Amberlyst,R)-15 gyantát (Rohm and Haas cég terméke) kloroformban melegítettünk 20 órán át visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet további 1,5 g gyantával kezeltük, és további 4 órán át melegítettük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, szűrtük, és a szűrlelet vákuumban szárazra pároltuk, a visszamaradó anyagot hexánnal trituráltuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük. így 0,85 g (19%) terméke kaptunk, amely a metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és a metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-l-énkarboxilát elegye. A kapott termékből 0,6 g-ot (0.0018 mól) 2,0 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal melegítettünk 25 ml toluolban keverés közben nitrogén légkörben 24 órán át. A kapott reakcióelegyet szilikagél betéten szűrtük, eluálószerként 2:1 arányú MDC/hexán elegyet használtunk, és az eluátumot szárazra pároltuk, így 0,3 g (67%) metil-2-(benziI-tio)-6-fenil-benzoátot kaptunk.
Az utóbb kapott vegyületből 0,52 g-ot (0,0016 mól) feloldottunk 10 ml MDC-ben és az oldatot 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel hígítottuk, majd a reakcióelegyet lehűtöttük -10 ’C hőmérsékletre, és az elegyen klórgázt buborékoltattunk át, míg az exoterm reakció abbamaradt. A kapott reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd vákuumban szárazra pároltuk, így 0,41 g (85%)
HU 211 663 A9 metil-2-(klór-szulfonil)-6-fenil-benzoátot kaptunk, amelyet feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot hozzáadtuk 25 ml tömény ammóniumhidroxid-oldathoz jég/aceton fürdőn való hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet MDC-vel extraháltuk, a szerves fázist eltettük, és a vizes fázis pH-értékét tömény sósav-oldattal 1-re állítottuk be, és MDC-vel extraháltuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk, így 0,33 g (97%) 4-fenil-szacharint kaptunk.
A 21. példában leírtak szerint az utóbb kapott vegyületet (0,33 g, 0,0012 mól) 0,3 g (0,0019 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattuk 15 ml toluolban 0,08 g (0,0025 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében és a kapott terméket, a 2-(fenil-tio-metiI)-4-fenil-szacharint (0,48 g, 100%) szulfuríl-kloriddal kezeltük MDC-ben, így 0,36 g (95%) 2-(klór-metil)-4-fenil-szacharint kaptunk.
19. példa
2,2 g (0,0071 mól) 2-(fenil-klór-metil)-szacharinnak és 1,4 g (0,0071 mól) l-fenil-5-merkapto-tetrazolnátrium-sónak 30 ml dimetil-formamidban készített oldatát 55 °C hőmérsékleten melegítettük 3,5 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertük mintegy 16 órán át, és ezután híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, levegőn szárítottuk és szilikagélen kromatografáltuk. eluálószerként 98:2 arányú MDC/dietil-éter elegyet használva. így 2 g (63%) 2-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-tio-fenil-metil)-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 192-193 “C.
20. példa
4,53 g (0,022 mól) szacharin-nátrium-sónak és 5 g (0,022 moll 1 -fenil-4-(klór-metil)-tetrazolin-5-tionnak 50 ml dimetil-formamidban készített oldatát 4 órán át 130 “C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük és jeges vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, szárítottuk, és szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként MDC-t használva, így 4,8 g (58%) 2-(l-fenil-5-tioxo-tetrazolin-4-il-metil)-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 140-142 ’C.
21. példa
3,27 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharinnak [58/79 034 számú japán közrebocsátási irat, közrebocsátva 1983. május 12-én, C.A. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxidnak, 0,39 g (0,0012 mól) tetrabutil-ammónium-bromidnak és 3,00 ml (0,022 mól) klór-metíl-fenil-szulfidnak 100 ml toluolban készített elegyét nitrogén légkörben 8 órán át, majd szobahőmérsékleten mintegy 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, etil-acetáttal hígítottuk, és a szerves fázist hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluol/hexán elegyéből átkristályosítottuk, így 3,86 g (84%) 4-bróm-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 174,5-178 °C.
Az utóbb kapott vegyületnek (3,27 g 0,0085 mól) 85 ml MDC-ben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtettünk 1,02 ml (0,012 mól) szulfuril-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át, majd vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánnal trituráltuk majd szűrtük, így 2,61 g nyersterméket kaptunk, amelyet toluol/hexán elegyéből átkristályosítottunk, így 2,24 g (85%) 2-(klór-metil)-4-bróm-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 157-159 C.
22A. példa
8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diaminnak (TMEDA) 350 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -70 ”C hőmérsékleten hozzáadtunk 42 ml (0,055 mól) 1,3 m, hexánban készített s-butil-lítium-oldatot, és a reakcióelegyet 15 percig kevertük. A kapott oldathoz keverés közben hozzácsepegtettünk 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,N-dietil-benzamidnak 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -60 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten tartottuk, ezután a reakcióelegybe -50 ‘C alatti hőmérsékleten kén-dioxidot buborékoltattunk, míg a reakcióelegy nedves lakmusz papíron savas reakciót mutatott. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, 450 ml hexánnal hígítottuk és a kapott szilárd anyagot elválasztottuk, feloldottuk 200 ml vízben és az elegyet 65 g nátrium-acetáttal kezeltük, majd hozzáadtunk 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-o-szulfonsavat. keverés közben részletekben. így fehér szilárd anyag vált ki, amelyet összegyűjtöttünk és szárítottunk, így 7,04 g (49%) 2-(amino-szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietilbenzamidot kaptunk, olvadáspont: 190-194,5 C.
A kapott terméknek (4,3 g, 0,015 mól) 75 ml dioxánban és 25 ml tömény sósav-oldatban készíteti elegyét gőzfürdőn melegítettük 70 órán át, majd lehűtöttük, vákuumban bepároltuk, vízzel és jéggel hígítottuk és tömény nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítottuk. A kapott elegyet MDC-vel extraháltuk, és a terméket a szerves extraktumból izoláltuk, így 1,29 g (40%) 4-metoxi-szacharint kaptunk. Egy másik előnyös eljárásban a 2-(amino-szulfonil)-6-metoxi-N,Ndietil-benzamid ciklizálásával 65%-os kitermeléssel kaptuk a 4-metoxi-szacharint, a reakciót jégecetben 6,5 órán át visszafolyatás közben folytattuk le.
A 21. példában leírtak szerint 1,14 g (0,0053 mól) előzőek szerint kapott vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattunk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) kálium-terc-butoxi és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. így 1,23 g (69%) 4-metoxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 152,5-154,5 ’C.
(Etil-acetát/hexán elegyéből), amelyből 1,02 g-ot (0,003 mól) 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuríl-kloriddal kezeltünk MDC-ben, és fgy 282 mg (36%) 2-(klór-metil)-4-metoxi-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 169-174 ’C.
22B. példa
4,74 ml (0,031 mól) tetrametilén-diaminnak 300 ml tetrahidrofuránban készített oldatához (felhasználás
HU 211 663 A9 előtt alumínium-oxidon vezettük át) hozzáadtunk 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot. A kapott oldatot lehűtöttük -78 C hőmérsékletre és 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 m, ciklohexánban készített s-butil-lítium-oldatlal kezeltük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig kevertük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodid-oldattal kezeltük, miközben a hőmérsékletet -78 ’C-on tartottuk. A hőmérsékletet hagytuk szobahőmérsékletre felemelkedni, és a reakcióelegyet mintegy 16 órán át kevertük, majd vízbe öntöttük. A kapott olajat elválasztottuk, és szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10%-os etil-acetát/hexán elegyet használva. így 2,86 g (43%) 2-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kaptunk sárga olajként.
A 22A példában leírtak szerint az előzőek szerint kapott vegyületet (10,45 g, 0,045 mól) feloldottuk 70 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadtuk a kapott oldatot 39,2 ml (0.047 mól) 1,2 m. ciklohexánban készített s-butil-lítium-oldatnak, és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametilén-diaminnak 250 ml tetrahidrofuránban készített oldatához, miközben a hőmérsékletet -78 °C-on tartottuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további fél órán át kevertük -78 ’C hőmérsékleten, majd kén-dioxiddal kezeltük -70 ‘C hőmérsékleten, és ezután hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk vízben és keverés közben hozzáadtuk 15,2 g (0.134 mól) hidroxil-amin-szulfonsavnak és 15,4 ml (0,134 mól) 35%-os nátrium-hidroxid-oldatnak az oldatához. így 10,1 g(72%)2-(amino-szulfonil)-6-szek-butilN.N-dietil-benzamidot kaptunk.
Az előzőek szerint kapott vegyületet (6,83 g, 0,22 mól) feloldottuk 100 ml jégecetben, és az oldatot 13 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráltuk és szűréssel összegyűjtöttük, így 5,7 g (83%) 4szek-butil-szacharin-dietil-ammónium-sót kaptunk.
Az így kapott vegyületet (3,0 g, 0,0096 mól) 1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattuk toluolban, és így 3,47 g (100%) 2-(fenil-tio-metil)-4szek-butil-szacharint kaptunk.
Ezt a vegyületet (3,2 g, 0,0097 mól) 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltattuk 20 ml MDC-ben, és így 24 g (87%) 2-(klór-metil)-4-szek-butil-szachannt kaptunk.
22C. példa
9.3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diaminnak 340 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 52 ml, 1,1 m tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldatot (0,057 mól). A kapott oldatot 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil50 benzamidnak 75 ml tetrahidrofuránban készített oldatával kezeltük -78 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 15 percig kevertük, és 8,3 ml (0,104 mól) etil-jodiddal kezeltük tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 1,5 órán át kevertük -78 ’C hőmérsékleten, majd telített ammónium-klorid-oldatot csepegtettünk hozzá -78 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, dietil-éterrel hígítottuk, először híg sósav-oldattal, majd vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatial, majd sóoldattal mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk, így 12,91 g nyersterméket kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk, eluálószerként 10%-os etil-acetát/hexán elegyet használva. így 3,23 g (25%) 2-(3-pentil)-N,N-dieti 1benzamidot kaptunk sárga olajként.
A 22A példában leírtak szerint a kapott vegyületet (3,05 g, 0,0115 mól) tetrahidrofuránban 10,5 ml (0,126 mól) 1,2 m, tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldattal reagáltattunk 2,1 ml (0,014 mól) tetrametil-etiléndiamin jelenlétében. A kapott lítiumsót először kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal reagáltattuk, és így 1,97 g (52%) 2-(amino-szulfonil)-6-(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kaptunk halványsárga kristályos anyagként. Olvadáspont: 118-120 ’C (lágyuláspont 102 ’C). A kapott termékből 1,84 g-ot (0,0056 mól) 22 ml jégecetben visszafolyatás mellett ciklizáltünk, így
1,28 g (70%) 4-(3-pentil)-szacharin-dietil-ammóniumsót kaptunk. Olvadáspont: 107,5-109,5 ’C.
A kapott vegyületet (0,0037 mól) 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattunk 116 mg (0,0004 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében 45 ml toluolban. így 1.93 g 2-(fenil-tio-metiI)-4(3-pentil)-szacharint kaptunk, halványsárga olajként. A kapott termékből 1,93 g-ot (0,0037 mól) 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloriddal regáltattunk 37 ml MDC-ben, így 1,2 g 2-(klór-metil)-4-(3-pentil)-szacharint kaptunk halványsárga olajként.
22D-22N példa
A 22A példában leírtak szerint dolgoztunk, és a 2-metoxi-N,N-dietil-benzamid helyett a megfelelő 2R3-R4-helyettesített N,N-dietil-benzamid-származékokat használva az A táblázatban felsorolt 2-(halogénmetil)-4-R3-R4-helyettesített-szacharinszármazékokon keresztül. Ahol lehetséges, megadtuk a 2-helyettesítetlen-szacharinszármazékok, a 2-(fenil-tio-metil)-szacharinszármazékok és a 2-(klór-metil)-szacharinszármazék olvadáspontját, az átkristályosítás oldószerét és a kitermelést az „op./oldószer” és „kitermelés” oszlopokban. Az intermedier 2-(fenil-tio-metil)-szacharinszármazékokat a következő lépésben fizikai jellemző meghatározása és tisztítás nélkül használtuk fel.
A táblázat
Példa száma r^zr4 Szacharin 2-C6H5SCH2-szacharin 2-ClCH2- szacharin
op./oldószer Kitermelés op./oldőszer Kitermelés op ./oldószer Kitermelés
22D. H 260-262 93 - 100 158,0-160,0 41
7-C1 i-PrOH
22E. CH(CH,)2 177,0-178,0 88 - 100 96,0-98,00 20
HU 211 663 A9
Példa száma R3/R4 Szacharin 2-C6H5SCH2-szacharin 2-CICH2- szacharin
op./oldószer Kitermelés op./oldószer Kitermelés op ./oldószer Kitermelés
H MeOH i-PrOH-ciklo- hexán
22F. CHjO (a) 64 - 100 190,-0192,0 76
5-CH3O
22G. cooch3 (b) 76 65 186,0-187,0
H EtOAc-hexán
22H. C2H5O (a) 96 - 95 139,0-140,0 97
H
221. (CH3)2CO 87 - 75 142,5-143,5 94
H
22!. CHjO 6-CH3O (a) 94 - 89
22K CH(CH3) 83 - 100 - 87
(C2H5)
H
22L. c2h5 240-243 67 - 52 163-168 99
5,7-(CH3O)2 i-PrOH hexán
22M. CH(C,H5)2 107,5-109,5 70 - 100 olaj 100
Me t-Bu
H éter: hexán
22N. c6h5 (c) - 100 -
H l
(a) Dielil-amntónium-sókéni izoláltuk és használtuk fel a következő lépésben (bl A 2-helyetiesítetlen-szacharinszánnazékot dimetil-3-amino-szulfonil-ftalát ciklizásával állítottuk elő metanolban mólekvivalensnyi nátriummetoxid jelenlétében A ftalát-észten a dimettl-3-amino-ftalát diazotálásával, a diazóniumsónak kén-dioxiddal réz(II)-klorid jelenlétében történő elbontásával és a kapott dimetil-2-klór-szulfonil-fialátnak ammóniával történő reagáltatásával állítottunk elő (átlagosan 84%-os kitermelés) ic) lásd 21B. példát a 2-helyettesítetlen-szacharinszármazék előállítására.
23. példa 35
Az 1. példában leírtak szerint 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37%-os formáimnál regáltattunk etanolban. és így kaptunk 3,58 g (70%) 2-hidroxi-metílszacharint, amelyből 25 g-ot (0,117 mól) 63,3 g (0,234 múl) foszfor-tribromiddal reagáltattunk dietil-éterben, 40 és így 29,8 g (92%) 2-bróm-metil-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 155-157 °C.
24. példa g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharinnak 240 ml eta- 45 nolban készített oldatához hozzáadtunk 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten hagytuk állni 1 órán át, hűtöttük mintegy 16 órán át, és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük és szárítottuk, így 7,6 g (100%) 6-nitro-szacharin-tallium-sót 50 kaptunk. A kapott terméket 50 ml dimetil-formamidban szuszpendáltuk, és az elegyet 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeltük, a kapott elegyet mintegy 63 ’C hőmérsékleten melegítettük 5 órán át, szobahőmérsékleten hagytuk állni mintegy 16 órán át, 55 majd jeges vízbe öntöttük. A kapott nyersterméket szűrtük, majd MDC-ben kevertük, és a tallium-só eltávolítására szűrtük. A szűrletből az oldószert eltávolítottuk, és a kapott halványsárga szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeltük, ismét összegyűjtöttük 60 és szárítottuk, így 4,6 g (75%) 6-nitro-2-fenil-tio-metilszacharint kaptunk. Olvadáspont: 161-163 “C. A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltattuk. MDCben a 17. példában leírtak szerint, és így 3,7 g 2-fklórmetil)-6-nitro-szacharint kaptunk.
25A. példa
49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-benzoesavnak 200 ml metanolban készített oldatát 50 ‘C hőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként mintegy 80 g kénsav-oldattal kezeltük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy visszafolyatás közben follyon. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraltuk további 11 órán át, majd lehűtöttük és megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. így 48,6 g (92%) metil-2-hidroxi-5(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kaptunk,
A kapott vegyületet feloldottuk 250 ml dimetil-formamidban, majd először 40,4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal, majd 3,4 g (0,27 mol)dimetil-tiokarbamoil-kloriddal és 100 ml dimetil-formamiddal kezeltük. A kapott reakcióelegyet 45 ’C hőmérsékleten melegítettük mintegy 8 órán át, lehűtöttük, jég/víz és tömény sósav-oldat elegyébe öntöttük, majd etil-ace17
HU 211 663 A9 tattal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot híg sósav-oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk. így 48,2 g (76%) metil-2-(N,N-dimetil-tiokarbamil-oxi)-5-(l,l,3,3-tetrametiI-butil)-benzoátot kaptunk, amelyet 15 órán át 220 ’C hőmérsékleten melegítettünk, majd lehűtöttünk, feloldottunk toluolban és szilicium-dioxidon kromatografáltunk, eluálószerként 1:9 arányú etil-acetát/toluol elegyet alkalmazva. így 3,6 g (14%) metil-2-(N,N-dimetil-karbamiltio)-5-( 1 .l,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kaptunk.
A kapott vegyületnek (0,025 mól) 40 ml MDC-ben készített oldatát keverés közben 80 ml jégecettel, majd 16 ml vízzel kezeltük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 0 'C hőmérsékletre, és klórgázt buborékoltattunk át a reakcióelegyen mintegy 5 percig, miközben hőmérsékletét 5 és 24 ’C között tartottuk. A kapott reakcióelegyet további 30 percig kevertük, vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntöttük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a terméket az egyesített szerves extraktumból izoláltuk, így 6,8 g (78%) metil-2-(klór-szulfonil)-5-( 1.1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kaptunk.
A kapott terméket (9,0 g, 0,026 mól) feloldottuk tetrahidrofuránban. és jégfürdőn való hűtés közben hozzáadtuk 100 ml tömény ammónium-hidroxid-oldalhoz. A kapott reakcióelegyet mintegy 16 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk, és a bepárolt oldatot tömény sósav-oldattal pH = 3 értékre megsavanyítottuk. Az így kapott reakcióelegyet több órán át kevertük, majd a kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 9,0 g 5-(l,l,3,3-letrametil-butiI)-szacharint kaptunk. Olvadáspont; 213-215 ’C.
A 17. példában leírtak szerint 9,0 g (0,30 mól) kapott terméket tallium-etoxiddal reagáltattunk etanolban, és a kapott talliumsót 3,33 g (0,021 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattuk dimetil-formamidban, így 5,76 g (66%) 2-{fenil-tio-metil)-5-) 1.1,3,3-letrameiil-buiil)-szacharini kaptunk. 3,3 g (0,007 mól) így kapott vegyületet 0,944 g szulfuril-kloriddal kezeltünk MDC-ben. így 1 g (41%) 2-(klór-metil)-5-( 1,1,3,3-telrametil-butil)-szacharint kaptunk.
25B. példa
A 25A. példában leírtak szerint 1,55 g (0,086 mól) etil-2-hidroxj-6-metil-benzoátot 15,9 g (0,129 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tio-karbamáttal reagáltattunk 19,3 g (0,172 mól) l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében dimetil-formamidban, és így 22,1 g (96%) etil-2-(N,Ndimetil-tio-karbamil-oxi)-6-metil-benzoátot kaptunk, amelyet 220 ’C hőmérsékleten melegítettünk mintegy 10 órán át. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk MDC-ben, így kaptuk vörösbarna olajként az etil-2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-6-metilbenzoátot.
A kapott vegyületnek (22,6 g, 0,0844 mól) 170 ml MDC-ben készített oldatát 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezeltük jég/aceton fürdőn való hűtés közben, majd a reakcióelegyen 10-15 percen át klórgázt buborékoltattunk keresztül. A reakcióedényt vákuum alá helyeztük, így a feleslegben lévő klórgázt és MDC-t eltávolítottuk, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntöttük és megosztottuk MDC és víz között. A szerves fázist szárítottuk, szárazra pároltuk, így 19 etil- 2-(klórszulfonil)-6-metil-benzoátot kaptunk, amelyből 5 g-ot (0,019 mól) tömény ammónium-hidroxid-oldattal reagállattunk tetrahidrofuránban, így 6,1 g (67%) 4-metilszacharint kaptunk.
A 17. példában leírtak szerint a kapott terméket (10,1 g, 0,0512 mól) talliumsóvá alakítottuk 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal etanolban történő reagáltatás útján, majd a tallium-sót 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-feml-szulfiddal reagáltattuk dimetil-formamidban, és így 6,85 g (50%) 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-szacharint kaptunk.
A kapott vegyületet (6,7 g, 0,021 mól) szulfurilkloriddal reagáltattuk MDC-ben, így 4,9 g (95%) 2(klór-metil)-4-meti]-szacharint kaptunk.
26A. példa g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsavnak, 102 ml tionil-kloridnak és katalitikus mennyiségű piridinnek az elegyét mintegy 24 órán ál kevertük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot MDC-vel kezeltük és ismét szárazra pároltuk, így a visszamaradó tionil-kloridot és piridint eltávolítottuk, így kaptunk 87 g (98%) megfelelő bisz-savkloridot, amelyből 44.8 g-ot (0,18 mól) feloldottunk tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtettünk 77,16 g (0.72 mól) benzil-aminnak tetrahidrofuránban készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át 40-45 ’C hőmérsékleten kevertük, lehűtöttük és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 59 g (84%) 3,3-ditio-biszpropionsav-N,N’-dibenzil-karboxamidot kaptunk. Olvadáspont; 162-165 ’C.
7,0 g (0,018 mól) előzőek szerint kapott vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltattunk MDC-ben, és így kaptuk a 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on elegyét, amelyeket MDC-ben ultrahangos kezeléssel elválasztottunk egymástól (az MDC az elsőként említett vegyületet nagyrészt szolubilizálta). Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtöttük és szilikagélen MDC-vel kromatografáltuk. így kaptuk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont. Olvadáspont: 58-68 ’C.
Az előzőek szerint kapott 10 g (0,044 mól) vegyületnek MDC-ben készített oldatát lehűtöttük 0 ’C hőmérsékletre, és az oldatot 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesavval kezeltük, majd a reakcióelegyet 10 percig kevertük, ezután második 7,6 g mennyiségű perbenzoesavval kezeltük. A kapott reakcióelegyet szűrtük, a szűrőt MDC-vel mostuk és a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk, majd a visszamaradó anyagot MDC-ben szilikagélen kromatografáltuk, a terméket pedig 50:50 arányú hexán/MDC eleggyel eluáltuk, így kaptunk 7,15 g (46%) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot.
A kapott oxid 1,1 g-ját (0,045 mól) feloldottuk 8 ml benzolban, és az oldatot 0.55 g (0,0051 mól) 2-mctoxi18
HU 211 663 A9 füránnal kezeltük, és a reakcióelegyet nyomás alatti edényben 70 °C hőmérsékleten melegítettük 1,5 órán át, majd lehűtöttük, és a szilárd anyagot összegyűjtöttük, benzollal mostuk és szántottuk, így kaptuk a 2benzil-7-hidroxi-4-(metoxi-benzizotiazol)-3-on-1 -oxidot, olvadáspont: 235-237 'C.
A kapott terméknek (1,85 g, 0,006 mól), 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonátnak és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodidnak acetonban készített elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vízbe öntöttü k A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 1,70 g (89%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-loxidot kaptunk, amelyből 1,13 g-ot (0,0035 mól) 1,20 g(0,007 mól) 3-klór-perbenzoesavval oxidáltunk MDC-ben a már leírt eljárás szerint, és így kaptunk 1,03 g (8%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint.
2,07 g (0,0062 mól) így kapott terméknek, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiátnak és 1,5 g 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátornak 80 ml metanolban készített elegyét visszafolyatás közben forraltuk 1 órán át, majd lehűtöttük és szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk, így 0,92 g (57%) 4,7-dimetoxi-szacharin-ammónium-sót kaptunk.
1,11 g (0,0042 mól) ammónium-sót feloldottunk dimetil-formamidban és hozzáadtunk 0.67 g (0,0042 mól) klór-metil-fenil-szulfidot, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük ésjeges vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 0,50 g (33%) 2-(feniltio-meti)-4,7-dimetoxi-szacharint kaptunk.
A kapott vegyületet (0,5 g, 0,0013 mól) szulfurilkloriddal reagáltattuk MDC-ben a 17. példában leírtak szerint, és így kaptunk 0,22 g (58%) 2-(klór-metil)-4,7dimetoxi-szacharint.
26B. és 26C. példa
A 26A. példában leírtak szerint állítottunk elő további 2-(klór-metil)-szacharinszármazékokat a következők szerint.
26B. példa
5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3ont 3,76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltattunk, így 3.05 g (40%) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kaptunk, amelyből 5,7 g-ot 3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltattunk 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml dimetil-formamidban, így 7,0 g (93%) 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kaptunk, amelyet a már leírtak szerint oxidáltunk 3-klórperbenzoesavval MDC-ben, és így kaptuk a 2-benzil-4etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint. A kapott vegyület 6,6 g-ját (0,015 mól) 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal debenzileztük 6,4 g 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, metanolban, és így kaptuk a 4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-szacharin-ammónium-sót, amelyet 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattunk
100 ml dimetil-formamidban, és így kaptunk 1,46 g (21%) 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharínt, olvadáspont: 73-75 'C (izopropanolból). A kapott vegyület 1,4 g-ját (0,0029 mól) 0,4 g (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal kezeltük MDCben, és így 1,16 g (1005) 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kaptunk.
26C. példa
3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot (26A. példa) 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltattunk metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében, és így 2,58 g (64%) 2-benzil-4-metoxi-7[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kaptunk, amelyet 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoesavval oxidáltunk MDC-ben, így kaptuk a 2-benzil-4metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint. 0,25 g (0,0006 mól) így kapott terméket 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal debenzileztünk metanolban 0.25 g 10%-os, csontszénre felvitt palládium jelenlétében, és így kaptunk 0,21 g (100%) 4-metoxi-7-[2-(2metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammónium-sót. 1,4 g (0,004 mól) ammóniumsót 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattunk dimetil-formamidban. és így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-metoxi-8-[2-(2metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltattunk MDC-ben, és így kaptunk 0,53 g (35%) 2-(klór-metil)-4-metoxi-8-[2-(2-metoxi-etoxi)etoxi]-szacharint.
27. példa
1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluoridnak (DAST) 20 ml MDC-ben készített oldatát hozzáadtuk 2,13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-metil-szacharinnak 25 ml MDC-ben készített szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartottuk.
A kapott reakcióelegyet -78 ”C hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd a hőmérsékletét lassan hagytuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az így kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertük, majd jeges vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk és vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk, így 2,2 g terméket kaptunk, amelyet etil-actátból átkristályosítottunk, így 1,6 g (74%) 2-fluor-metil-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 96-98 °C.
28A. példa
0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharinnak THF-ben készített, szárazjég/aceton fürdővel -78 'C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5,2 ml,
1,3 m tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további órán át kevertük -78 C hőmérsékleten, majd 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodiddal kezeltük 1,5 órán át. A kapott reakcióelegyet 1 óra és 45 percen át kevertük, 25 ml 1 n sósav-oldattal elegyítettük, és a kapott reakcióelegyet meglúgosítottuk, a vizes reakcióelegyet kloroformmal extraháltuk, majd megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot 10%-os nátrium-tio19
HU 211 663 A9 szulfát-oldattal, majd sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk, az így kapott termék PMR spektruma alapján 74% 4-etil-szacharint és 21% 4,7-dimetil-szacharint tartalmazott.
A 17. példában leírtak szerint a kapott nyerstermé- 5 két (0,47 g, 0,022 mól) 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltattuk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként MDC-t használva, és 5 ml-es frakciókat gyűjtöttünk. Az első 10 420 ml eluátumot félretettük. A következő 20 frakciót bepároltuk, így 0,07 g terméket kaptunk, amely túlnyomórészt 4,7-dimetil-szacharin volt, és ezt félretettük. A következő 25 frakcióból 0,37 g 2-(fenil-tio-metil)-4etil-szacharint kaptunk, amelyet szulfuril-kloriddal reá- 15 gáltattunk MDC-ben, így kaptunk 0,19 g (66%) 2(klór-metil)-4-etil-szacharint.
28B. példa
A 28A. példában leírtak szerint reagáltattunk 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharint 86 ml (0,10 mól) 1,18 m, tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldattal, és a kapott reakcióelegyet 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodiddal kezeltük, így kaptunk 10,15 g (89%) 4-propil-szacharint, amelyet 5.32 ml (0.056 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reatáltattunk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. így kaptuk a 65%-os kitermeléssel olajként a 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-szacharint. amelyből 1,8 g-ot (0.0052 mól) 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltattunk MDC-ben, és így 0,94 g (66%) 2-(klór-metil)- 30 4-propil-szacharint kaptunk.
29. példa
A 28A példa szerinti kromatográfiás elválasztás korai frakcióiból származó anyagból 0.07 g mintát 0,05 35 ml szulfuril-kloriddal reagáltattunk MDC-ben, és a kapott terméket ciklohexán/etil-acetát elegyéből átkristályosítottunk, így 20 mg (51%) 2-(klór-metil)-4.7-dimetil-szacharint kaptunk.
Olvadáspont: 107-108 °C.
30A-30BK példa
A 4. példában leírtak szerint dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(klór-metil)-4-klór-szacharin és a nátrium-l-fenil-tetrazol-só helyett mólekvivalensnyi mennyiségű megfelelő 2-(halogén-metil)-4-R3-R4-helyettesített-szacharint és megfelelő L„Rj csoportot használtunk, és állítottuk elő a következő B táblázatban felsorolt vegyületeket. A táblázatban megadjuk a felhasznált 2-(halogén-metil)-szacharinszármazék halogénatomját, a reakció katalizáláshoz használt bázist, azaz az L„R, reakciópartner nátrium- vagy tallium-sóját, vagy az adagolt bázisos katalizátor, azaz káliumkarbonátot, trietil-amint (TEA), etil-diizopropil-amint 20 (EDIPA) illetve nátrium-metoxidot, ezeket a táblázatban ,,X/Bázis” fejléc alatt soroltuk fel. A reakcióban alkalmazott oldószert (DMF, THF, MDC, MEK vagy aceton) az „Oldószer” oszlopban adjuk meg. Az olvadáspontokat és az átkristályosításhoz használt oldó25 szert az Op/oldószer oszlopban soroltuk fel. A B táblázatban és a többi táblázatokban szereplő különböző heterociklusos csoportok vagy egyéb csoportok, Rí jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:
tét. tetrazobl
triaz. triazolil
Mór. morfolinil
thiadiaz. tiadiazol
imidaz. imidazolil
benzthiaz. benzotiazolil
benzoxaz. benzoxazolil
B. táblázat
Példa száma R1ZR2 r,/r4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kiterme- lés
30A l-C6H,-5tet. H 1 Cl DMF 168-170 67
H 5- (CH,)3CCH2C(CH3)2 s Na-só EtOH
30B 4-Mor.SO2C6H4 H 1 Br THF hab, nincs op.
H H o TEA
30C l-(3-NH2C6H4)-5-tet. H 1 Br DMF 187-189 66
H H s TEA EtOH-CH3CN
30D l-(4-HOOCC6H4)-5- tet. H 1 Cl MDC 201-202 14
H H s TEA i-ProH-CH3CN
30E ]-(3,5-(MeOOCU- C6H3)-5-tet. H 1 Cl MEK/DMF 126-129 42
H H s K2CO3 EtOH-CH3CN
30F 2-pirimidinil H 1 Br MEK 170-172 40
H H s K2CO3 EtOH-CH3CN
30G 6-(]-oxo-fenalenil) H 1 Br DMF 233-234 15
HU 211 663 A9
Példa száma Rl/R2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op ./oldószer Kiterme- lés
H H O TIOEt
30H l-C6H5-5-let. ch3 1 Cl Acet. 162-164 89
H H s Na-só MDC
301 l-C6H5-2-(l,3,4-triaz.) H 1 Br DMF
H H s TIOEt
30J l-(4-Mor.CH2-CH2)- 5-Iet. C2H5 1 Cl MDC olaj
H H s TEA
30K l-(4-Mor.CH2-CH2)- 5-tt. H 1 Br MDC olaj
H H s TEA
30L l-C6H,-5-tet. C2H5O 1 Cl MEK 94-96 74
H 7-CH3(OCH2CH2)2O s Na-ső
30M l-C6H,-5-tet. CHjO 1 Cl MEK 104-106
H 7-CH3(OCH2CH2)2O s Na-só
30N 3-(pirido[2. l-c]-s-triaz. H 1 Br DMF 198-200 66
H H s TEA EtOH-CH3CN
300 4(3-HOOC6H4)-5-tioxo-1 -tét. H 0 Br MDC (bomlás) 110
H H - TEA i-PrOH
30P 5-(CiklohexNH)-2- (1.3,4-tiadaz.) H 1 Br DMF 188,5-190,5 61
H H s TEA Etoh
30Q 1 -(3-piridil)-5-tet. H 1 Br DMF 149,0-150,0 53
H H s TEA EtOH-CH3CN
30R _ 4-(3-pindiI)-5-tioxo- 1-tet. H 0 Br DMF 108,0-110,00 8
H H - NaH EtOAc
30S 4-(3-CH3CONH- C^H^-S-triaz, CH, 1 Cl DMF 225-227 42
H H s K2CO3 CHjCN
30T l-C6H5-5-tet. CH3O 1 Cl DMF/MEK 192-193
H 7-CH3O s Na-só
30U l-C6H5-5-tet. CH3O 1 Cl DMF 164-165 73
H H s Na-só EtOH-CH3CN
30V l-C6H5-5-tet. Br 1 Cl DMF 185,5-188,0 69
H H s Na-só EtOH-CH3CN
30W 2-Me-5-tioxo-l-tet. H 0 Br CH3OH 133,5-135,0 15
H H - NaOMe EtOAc-hexán
30X 2-Me-5-tet. H 1 Br ch3oh 182,0-183,0 17
H H s NaOMe EtOAc-hexán
30Y l-(3-piridil)-5-tet. H 1 Cl DMF 138,5-140,5 39
H H s TEA EtOH
HU 211 663 A9
Példa száma Rj/Rj RqZR4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kiterme- lés
30Z 4-(3-piridil)-5-tioxo1-tet. (CH,)2CH 0 Cl DMF 157,0-159 11
H H - TEA EtOH
30 AA l-C6H,-5-tet. (C2H5)2CH 1 Cl DMF 88,0-90,0 52
H H S Na-só Et2O-hexán
30AB 5-Me-2-(1.3,4-tiadi- az.) H 1 Br DMF 114-116 75
H H s TEA i-PrOH
30AC l-Me-2-(l,3,4-tríaz.) H I Br DMF 187-189 28
H H s TEA EtOH
30AD 2-MeS-5-thioxo-4(1,3,4-tiadiz.) H 0 Br DMF 132-134 68
H H - TEA EtOAc-hexán
30AE l-C6H5-5-let. C2H5 1 Cl DMF 180,-182,00 43
H H s Na-só EtOAC-CHCI3
30AF 4-C^H5-2-( 1,3,5-tiadiaz.) H ] Br DMF 117,0-119,0 33
H H s TEA i-PrOH
30AG l-C6H5-5-tet. H 1 Cl DMF 166,0-168,0 30
H 7-Cl s Na-só ch3cn
30AH 5-HS-2-Í 1,3,4-tiadiaz.f H 1 Br EtOH 201.0-203.0 32
H H s NaOME EtOH _
30A1 l-C6H,-5-tet. CHjO 1 Cl DMF 158,00-160,0
H 5-CHjO s Na-só EtOH
30AJ 4-C6H5-5-tioxo-l-tet. (CH3)2CH 0 Cl DMF 178,0-179,5 16
H H - Na-só EtOH
30AK l-C6H5-5-ret. <CH3)2CH 1 Cl DMF 140.0-141.0
H H s Na-só EtOH
30AL l-C$Hj-5-let. n-C3H7 1 Cl DMF 109,0-111,0 24
H H s Na-só EtOH-CH3CN
30 AM 5-CHr2-(l ,3,4-tiaz.) (CH,)2CH 1 Cl DMF 72-74 74
H H s TEA
30AN !-CH,-5-tel. (CH,)2CH ] Cl DMF 137,0-139,0 51
H H s TEA EtOH-H2O
30OA l-C6H5-5-tet. CH,CHC2H5 1 Cl DMF 120,0-122,0 52
H H s Na-só EtOAc-hexán
30AP 1 -EtO2CCH2-5-tet. H 1 Br DMF 142,0-143,0 29
H H s TEA MDC-hexán
30AQ l-(HOCH2CH2)-5-tet. H 1 Br MDC 148,0-150,0 88
H H s EDIPA
i 30AR l-C6H5-4-COO-CHr 2-imidaz. H 1 Br MDC 138,0-139,5 76
H H s EDIPA
HU 211 663 A9
Példa száma r,/r2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op,/oldószer Kiterme- lés
30AS l-Me2NCOCH2-5-tet. H 1 Br MDC 178,5-179,5 70
H H s EDIPA
30AT l-C6H5-5-tet. C2HjO 1 Cl DMF 139,5-140,5 62
H H s Na-só
30AU l-C6Hs-5-tet. (CH3)2CHO 1 Cl DMF 124,5-125,5 94
H H s Na-só
30AV 1-Me2NCOCH2-5-tet. C2H5 1 Cl MDC 146,5-148 80
H H s EDIPA
30AW l-Me2NCOCH2-5-tet. (CH3)2CH 1 Cl MDC 180,0-181,5 73
H H s EDIPA
30AX l-Me2NCOCH2-5-tet. C2H5O 1 Cl MDC 146,0-147,0 72
H H s TEA
30AY l-C6H5-5-tet. CH,0 1 Cl DMF
H 6-CH3O s Na-só
30AZ 5-NH2-2-(l,3*4-tiadi- az.) H 1 Br EtOH 164,0-165,0 46
H H s NaOMe CH,CN
30BA l-oxo-6-fenalenil (CH,)jCH 1 Cl DMF 224,0-226,0 51
H H 0 TI-só EtOAc
30BB 2,6-Cl2C6H4 H 1 Br DMF 175,0-177,0 70
H H 0 TI-só
30BC l-C6H5-5-tet. c6h5 1 Cl DMF 170.0-172,0 87
H H s Na-só
30BD 6-NO2-2-benztiaz. H 1 Br MEK 185-186
H H s K2CO3 CH3CN
30BE 6-No2-2-benzoaxaz. H 1 Br DMF 161-163 28
H H s TI-só CH3CN
30BF 2-ftálimidi] H 0 Br DMF 33
H H - K-só EtOH-CH3CN
30BG 1-(4-Mot-CH2-CH2)- 5-tet. H 1 Br MDC 110-113 74
H H s TEA EtOH
30BH 4-CbHj-5-oxo-1 -tét. H 0 Br MEK 153-155 74
H H - K2CO3 EtOH
30BI l-(4-Mor.CH2-CH2)- 5-tet. (CH2)2CH 1 Cl MDC 85
H H s TEA
30BJ 2-pirimidinil H 1 Br MEK 170-172 40
H H s K2CO, EtOH-CH,CN
30BK l-C6H5-5-tet. C2H5 1 Cl DF 162-164 74
H 5,6-(CHjO)2 s Na-só EtOH-H2O
HU 211 663 A9
3JA-3JC. példa
A 17. példában leírtak szerint dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy a szacharin és a metil-2-klór-2-feniltio-acetát helyett molekvivalensnyi megfelelő 4-R3-R4helyettesített szacharinszármazékot és megfelelő ClCHRj-S-R, általános képletű csoportot használtunk, és állítottuk így elő a C táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket; az (1) általános képletben n értéke minden esetben 1 és L jelentése -S-. Minden esetben a szacharinszármazék talliumsóját használtuk, és a reakciókat dimetil-formamidban folytattuk le.
C táblázat
Példa száma R,/R2 R3/R4 Op ./oldószer Kiter- melés
31A c6h5 H 144-146 51
COOMe H EtOH
31B l-C6H5-5-tet. H 130-132 44
c6h5s H EtOH
31C l-CéH,-5-tet. H 177-179 43
H 6-NOj EtOH/CHjCN
32A. példa
0,28 g (0,00067 mól) 2-(2,6-diklór-fenil-tio-metil)szacharinnak 5 ml MDC-ben készített oldatát mintegy 0.3 g (0,0017 mól) 3-klór-perbenzoesavval kezeltük keverés közben, és a reakcióelegyet mintegy 16 órán át kevertük, majd vizes 10%-os nátrium-hidrogén-szulfitoldattal elegyítettük. A kapott reakcióelegyet MDC-vel hígítottuk, a fázisokat elválasztottuk, és a szerves fázist egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített ammónium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáltuk 10:1 arányú MDC/dietil-éter elegyével. így 0,1 g (10%) 2-(2,6-diklór-fenil-szulfinil-melil)-szacharint kaptunk, olvadáspont: 201-203 C.
32B. példa
A 32A. példában leírtak szerint dolgoztunk, és 0,75 g (0,0023 mól) 2-(2-pirimidinil-szulfinil-metil)szacharint oxidáltunk 0,4 g (0,0023 mól) 3-klór-perbenzoesavval 50 ml MDC-ben, majd a kapott terméket 75:25 arányú acetonitril/etanol elegyéből átkristályosítottuk, így kaptuk a 2-(2-pirimidinil-szulfonil-metil)szacharint. Olvadáspont: 225-227 C.
33A. példa
0,345 g (0,001 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol2-il-tio-metil)-szacharinnak és 0,46 ml (0,003 mól) trietil-aminnk 2 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadtunk 0,37 g (0,002 mól) 4-(2-klór-etil)morfolin-hidrokloridot, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük mintegy 24 órán át, vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mostuk, szárazra pároltuk, így sárga olajat kaptunk, amelyet felvettünk kloroformban és szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,225 g (49%) 2-[5-2-(4-morfolinil)-etil-tio1.3.4- tiadiazol-2-il-tio-metil]-szacharint kaptunk, olvadáspont: 129-131 ’C.
33B. példa
A 33A példában leírtak szerint dolgoztunk, és 1,72 g (0,005 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-íI-tiometil)-szacharint reagáltattunk 1,44 g (0,01 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloriddal 10 ml dimetilformamidban 1,72 g (0,017 mól) trietil-amin jelenlétében, és így 1,2 g (58%) 2-{5-[2-(N,N-dimetil-aminoetil-tio]-l,3,4-iiadiazol-2-il-tio-metil}-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 90,5-91,5 C (etil-acetátból).
33C. példa
A 33A példában leírtak szerint dolgoztunk, és regáltattunk 0,69 g (0,002 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint 0,74 g (0,004 mól) 1(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal 4 ml dimetil-formamidban 0,4 g trietil-amin jelenlétében, és így kaptunk 0,55 g (60%) 2-{5-[2-(l-piperidinil)-etil-tio]1.3.4- tiadiazol-2-il-tio-metil }-szacharint, olvadáspont: 100-101 C (etil-acetátból).
33D. példa
A 33A. példában leírtak szerint dolgoztunk, és regáltattunk 0,69 g (0,002 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-üadiazol-2-il-tio-melil)-szacharint 2-klór-etil-dietil-aminhidrokloriddal dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében, és így kaptunk 2-{5-[2-(dietil-amino)-etil-tio]1.3.4- tiadiazol-2-il-tio-metil(-szacharint, olvadáspont: 93,0-94,5 ’C (ciklohexán/etil-acetát elegyéből).
33E példa
A 33A. példában leírtak szerint dolgoztunk, és regáltattunk 1,72 g (0,005 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint 1,84 g (0,01 mól) l-(2klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal 10 ml dimetil-formamidban 2,4 ml trietil-amin jelenlétében, és így kaptunk 1,08 g (47%) 2-{5-[2-(piperidinil)-etil-tioJ-2-tioxo-1,3,4-tiadiazolin-3-il-metil)-szacharint, olvadáspont: 89,0-92,0 ’C amelyben az 1,3,4-tiadiazol-2-iltio-metil-csoport a reakció során átrendeződött.
34. példa
0,44 g (0,0013 mól) 2-[ 1 -(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharinnak 10 ml acetonban készített oldatához hozzáadunk híg kénsav-oldatból és nátrium-dikromát-dihidrátból készített krómsavat (Jonesreagens), miközben a reakióeiegy hőmérsékletét 0 ’Con tartottuk, míg állandó narancsbamás színű maradt az oldat. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0 ’C hőmérsékleten, majd mintegy 6 órán át szobahőmérsékleten, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd sóoldaltal mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 5-15 %-os metanol/MDC elegyet használva, így 0,29 g (63%) 2-[l-(2-karboxi-metil)-lH-tetrazol-524
HU 211 663 A9 il-tio-metil]-szacharint kaptunk, olvadáspont: 173— 175 ’C.
35. példa g (0,0026 mól) 2-[l-(3-amino-fenil)-lH-tetrazol5-il-tio-metil]-szacharinnak és 0,26 g (0,0026 mól) borostyánkősavanhidridnek 50 ml dioxánban készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk, és 2 napon át szobahőmérsékleten kevertük, majd ismét visszafolyatás közben forraltuk és hozzáadtunk néhány óra alatt további kis mennyiségű borostyánkősavanhidridet, míg a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a reakcióelegyben kiindulási vegyület már nem volt jelen. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, híg sósav-oldat és jeges víz elegyébe öntöttük, a kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, szárítottuk és 50:50 arányú etanol/acetonitril elegyből átkristályosítottuk, így 0,5 g (39%) 2-[ 1-(3-szukcinoil-amino-fenil)-lH-tetrazol-5il-tio-meül]-szacharint kaptunk, olvadáspont: 197— 199’C.
36. példa
5-Nitro-2-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint (1 g. 0,0024 mól) 3 spatula Raney-nikkel (felhasználás előtt tetrahidrofuránnal mostuk) felett redukáltunk 150 ml tetrahidrofuránban, 50 psi hidrogéngáz nyomáson. Amikor a redukció befejeződött (mintegy 5 óra), a reakcióelegyet szűrtük, a szűrőbetétet tetrahidrofuránnal mostuk és a szűrletet szárazra pároltuk, így halványsárga zavaros olaj maradt vissza, amelyet felvettünk forró etanolban és szűrtük. Hűtés során termék vál ki, amelyet összegyűjtöttünk, így 0,4 g (43%) 5amino-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk sárga kristályos anyagként.
37. példa
0.4 g 5-amino-2-(l-fenil- lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharinnak 25 ml acetonitrilben készített szuszpenzióját 0,08 g (0,001 mól) acetil-kloriddal kezeltük, majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, további csepp acetil-kloriddal kezeltük, és 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároltuk, így fehér habot kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk 95:5 arányú MDC/etil-acetát eleggyel, így 200 mg (43%) 5-(acetilamino)-2-( 1-fenil- lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kaptunk.
38. példa g (0,025 mól) l-fenil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-sónak 50 ml metil-etil-ketonban készített oldatát keverés közben hozzácsepegtettünk 3-klór-l-jód-propánnak 300 ml MEK-ben készített meleg oldatához. A reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten kevertük 6 órán át, szobahőmérsékleten hagytuk állni mintegy 2 napig, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk MDC-ben, az oldatot vízzel mostuk és a vizes mosófolyadékot MDC-vel visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítottuk és szárazra pároltuk, így sárga olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk, eluálószerként MDC-t használva. így 3,6 g (57%) l-fenil-5(3-klór-propil-tio)-lH-tetrazolt kaptunk halványsárga olajként. (Egy másik eljárásban ugyanezt a vegyületet kaptuk fehér kristályos szilárd anyagként, olvadáspont: 33-34 ’C).
A kapott terméket (3,5 g 0,014 mól) feloldottuk 100 ml MEK-ben, hozzáadtunk 1,7 g (0,014 mól) tiofenolnátrium-sót és a reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten kevertük 3 órán át, kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és a kapott reakciólegyet MDC-vel extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítottuk és szárazra pároltuk, így halványsárga olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk MDC-vel, így 3,85 g (86%) l-fenil-5-[3-(fenil-tio)-propil-tio]-lH-tetrazolt kaptunk. (Egy másik eljárásban fehér kristályos anyagot kaptunk, olvadáspont: 57-59 ’C).
A 38 g (0,012 mól) előzőek szerint kapott terméknek 100 ml széntetrakloridban készített oldatát 1,5 g (0,012 mól) N-klór-szukcinimiddel kezeltük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk állni 1 órán át, majd szűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk, így 4,3 g l-fenil-5-[3-klór-3-(fenil-tio)-propil-do]-lH-tetrazolt kaptunk.
A kapott terméket (0,012 mól) és 4,58 g (0,12 mól) szacharin-tallium-sót feloldottunk 75 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 50 ’C hőmérsékleten melegítettük 3 órán át, szobahőmérsékleten hagytuk állni két órán át, szűrtük és a szűrőbetétet dimetil-formamiddal mostuk. Az egyesített szűrletet vízbe öntöttük, az elegyet MDC-vel extraháltuk, és az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mostuk, szárazra pároltuk. így halványsárga olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk MDC-vel, így 2,45 g (41%) 2-[ 1 -feniltio-3-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio)-propil]-szacharint kaptunk. A kapott terméket (1 g, 0,002 mól) feloldottuk MDC-ben, és 0,34 g (0,002 mól) 3-klór-perbenzoesavval oxidáltuk a 32A. példában leírtak szerint így 0,8 g (76%) 2-[ 1 -fenil-szulfinil-3-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-iltio)-propil]-szacharint kaptunk.
Az előzőek szerint kapott terméket (1,6 g, 0,003 mól) 130 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben melegítettük 120 ’C hőmérsékleten 45 pecig, majd a reakcióelegyet lehűtöttük és vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, szárítottuk és feloldottuk MDC-ben, majd a kapott oldatot szilikagélen MDC-vel kromatografáltuk. így 1,2 g transz-2-[3-( 1-fenil-1Htetrazol-5-il-tio)-l-propenil]-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 191-193 ’C.
39. példa
További, az (I) általános képletű vegyületek előállításánál használható (II) áltlaános képletű 2-helyettesítetlen szacharinszármazékokat állftahtunk elő a következők szerint:
3-(Trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, a kapott 3-(trifluor-metil)-benzoil-k]oridot dietil-aminnak reagáltatjuk, és így a 3-(trifluor-metil)Ν,Ν-dietil-benzamidot kapjuk. A 22A. példában leírtak
HU 211 663 A9 szerint ezt a vegyületet s-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonátlal reagáltatjuk, és így kapjk a 3(trifluor-metil)-2-(amino-szulfinil)-N,N-dietil-benzamidot, amely jégectben melegítés hatására a 7-(trifluor-metil)-szacharinná alakul.
Ugyancsak reagáltathatunk 4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal és így 4-ciklohexil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatva a 4-ciklohexilΝ,Ν-dietil-benzamidot kapjuk. A 22A. példában leírtak szerint ezt a vegyületet s-butil-lítiummal és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal reagáltatva kapjuk a 4-ciklohexil-2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot, amely jégecetben melegítés hatására 6-ciklohexil-szacharínná alakul.
6-Amino-szacharint metánszulfonil-kloriddal, majd trifluor-metil-szulfoni-kloriddal MDC-ben pridin jelenlétében reagáltatva kapjuk a 6-metil-szulfonil-amino-szachannt, illetve a 6-(trifluor-metil)-szulfonil-amino-szacharint.
A 6-amino-szacharinszármazékoknak salétromsavval savas közegben történő diazotálása és a kapott diazóniumsók réz(II)-cianid vagy réz(Il)-klorid és kéndioxid vagy réz(II)-klorid és metil-merkaptan-alkálifém-só vagy trifluor-metil-merkaptán jelenlétében történő elbontásával kapjuk a 6-ciano-szacharint, a 6klór-szulfonil-szacharint, a 6-metil-tio-szacharint, illetve a 6-ttrifluor-metil)-tio-szacharint. A6-klór-szulfonlszacharinnak ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal in situ történő reagáltatása eredményeképpen a 6amino-szulfonil-szacharint, illetve a 6-metán-szulfonilamino-szulfonil-szacharint kapjuk. A 6-metil-tio-szacharinnak és a 6-(trifluor-metil)-tio-szacharinnak 3 molekvivalensnyi 3-klór-benzoesavval történő oxidálása során kapjuk a 6-metil-szulfonil-szacharint illetve a 6-(trifluor-metil )-szulfonil-szacharint.
A 6-ciano-szacharinnak melegítés közben vizes nátrium-hidroxid-oldattal történő hidrolizálása során a szacharin-6-karbonsavat kapjuk. A 6-ciano-szacharinnak melegítés közben katalitikus mennyiségű etanolos kénsav-oldattal történő reagáltatásával kapjuk az etilszachann-6-karboxilálot, amelyet lítium-bór-hidriddel redukálunk, és így kapjuk a 6-hidroxi-metil-szacharint. Ezt a vegyületet piridin/króm-trioxid (2:1) komplexszel (Collins-reagens) oxidáljuk MDC-ben, és így kapjuk a 6-formil-szacharint, amelyet ammóniával és nátrium-ciano-bór-hidriddel reduktív aminálunk, és így kapjuk a 6-amino-metil-szacharint.
Az előzőek szerint előállított 2-helyettesítetlen szacharinszármazékoknak klór-fenil-szulfiddal káliumterc-butoxid és tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében lefolytatott reakciójával, majd a kapott 2-(fenil-tiometil)-szacharinnak szulfuril-kloriddal MDC-ben történő reagáltatásával kapjuk a D táblázatban felsorolt (I) általános képletű R4-2-helyettesítetlen szacharinszármazékokat, a képletben m és n értéke 0, R| jelentése klóratom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
D. táblázat
Példa száma R4
39A 7-CF,
39B 6-ciklohexil
39C 6-CH3SO2NH
39D 6-CH3SO2NH
39E 6-CN
39F 6-NH2SO2
39G 6-CH,SO2NHSO2
39H 6-CH,SO2
391 6-CF(SO2
39J 6-HOOC
39K 6-HOCH,
39L 6-OHC
39M 6-NH2CH2
40. példa
A 4. példában leírtak szerint dolgoztunk, azzal az
eltéréssel, hogy a 2-(klór-metil)-4-klór-szacharin és a nátrium- 1-fenil-ietrazol-só helyett molekvivalensnyi mennyiségű, a D táblázatban felsorolt megfelelő 2(klór-metil)-R4-szacharinszármazékot és megfelelő LnR) csoportot használunk, és állítjuk így elő az E táblázatban felsorolt vegyületeket, a képletben R, jelentése - ha másként nem adjuk meg - minden esetben hidrogénatom.
Etáblázat
Példa száma n L R. r4
40A. 1 s l-C6H5-5-tet. 7-CF3
40B. 1 s 1-C6H,-2-(1,3.4-triaz.) 6-ciklohexil
40C. 1 s l-(4-Mor.CH2CH2)-5-tet 6-CH3SO2NH
40D. 1 s 3-(piridil)-5-tet. 6-CH3SO2NH
40E. 0 - 4-(3-piridil)-6-tioxo-l-tet. 6-CN
40F 0 - 2-Me-5-tioxo-l-tet. 6-NH2SO2
40G. 1 s 2-Me-5-tet. 6-CH3SO2NHSO2
40H. 1 s 5-Me-2-(l,3,4-tiadiaz.) 6-CH3SO2
401 1 s l-Me-2-(l,3,4-triaz.) 6-CF3SO2
HU 211 663 A9
Példa száma n L Rí R4
40J. 1 s 4-C6H5-2-(l,3,5-tiadiaz.) 6-HOOC
40K. 1 s 5-HS-2-(l,3,4-tiadiaz.) 6-HOCH2
40L. 0 1 4-C6H5-5-tioxo-1 -tét. 6-OHC
40M. 1 s 5-CH3-2-( 1,3,4-tiadiaz.) 6-NH2CH2
40N. 1 s 1-C6Hj-5-tet. 5-CH3O<a)
(a) R3 jelentése izopropil-csoport. A vegyületet Ν,Ν-dietil-karbamil-kloridnak 2-bróm-5-metoxi-izopropil-benzol-lítium-sóval történő reagáltatásával, majd a kapott (79%) N,N-dietil-2-izopropil-4-metoxibenzamidnak s-btuil-Iítiummal, majd kén-dioxiddal és nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal történő reagáltatásával, a kapott (56%) N,N-dietil-2-(amino-szulfonil)4-metoxi-6-izopropil-benzamidnak jégecetben történő melegítésével, a kapott (100%) 4-izopropil-6-metoxiszacharin-dietil-ammőnium-sónak klór-metil-fenilszulfiddal történő reagáltatásával, a kapott (88%) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak szulfuril-kloriddal történő reagáltatásával, majd a kapott (8%) 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak l-fenil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-sóval történő reagáltatásával állítjuk elő.
Biológiai vizsgálati eredmények
Egy HLE-inhibitor komplex K, gátlási állandójának a mérését „teljesen reverzibilis gátlási állandók”ra írják le, amelyek általában kompetitív inhibitorokra vonatkoznak [Cha. Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek azonban nem valójában teljesen reverzibilis inhibitor komplexek, hanem ezeket az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja. így a Kj érték mérése helyett egy K,* értéket számítunk, ez a koff/kon értékek aránya, azaz az enzim reaktiválódási sebességének az enzim intaktiválódási sebességéhze viszonyított aránya. A küf és k0„ értékeket mérjük, és ezekből számítjuk azután a K,* értéket.
Az enzimatikus aktivitás kon inaktiválódási sebességét a vizsgált vegyületek vonatkozásában a megfelelő enzim alikvot részeinek enzim aktivitásával mérjük a vizsgált vegyület beadagolását követően az idő függvényében. A lóg enzim aktivitást az idő függvényében felvéve a ko5s megfigyelt inaktiválódási sebességet kaptuk, amely kobs = 1 n2/t 1/2 egyenlettel írható le, ahol t|,2 az enzim aktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválódási sebesség a következő:
L>n “ koff/(I) ahol (I) a gátló vegyület koncentrációja.
A koff reaktiválódási állandót hasonlóan határozzuk meg, és a Kj* gátlási állandót ezután számítjuk:
Rj — k0(j/kon
A különböző helyettesített szacharinszármazékokra meghatározott kon és K,* értékeket az F táblázatban adjuk meg. A vegyületeket az előállítási példák számával jelöljük.
F táblázat
Példa száma Elasztáz Cí-kimotripszin
IO-3xk (m 1 sec' ) K,*(nm) 10'3Xk (m 1 sec-1) Ki’(nm)
1 0,63 102 1,2 917
2 4,9 45 2,9 51
3 450 0,5 5,8 26
4 20 12
5 44 6 6,0 25
6 5,5 15 3,7 300
7 5,2 15
8 1,0 81 2,1 523
9 2,5 32
10 7,0 11 7,0 157
11 4,6
12 0,97 82 1,1 1000
13 0,3 285 2,6 423
14 0,6 138 2,8 392
15 3,2 69
16 2600
17 2,9 270
18 1,0 100 0,21 620
19 8500
21 950 0,5
22A 12,4 6,0
22B 2,4 90
22C 105 0,4
22D 75,8 1,3
22E 4,7 91
22F 20 6,5
22G 3,0 50
22H 25 1,2 i
23A 30 9
23B 50 4,4
27 7,5 13
28 50,7 2,5
29 1,1 120
HU 211 663 A9
Példa száma Elasztáz a-kimotripszin
IO;3 xk (m 1 sec b Kj*(nm) 10-?Xk (m sec ) K7(nm)
30A 10 500
30C 2,5 17
30D 0,8 85
30E 7,3 12,7
30F >85 000
30G 9,3 77
30H 3,2 —
301 0,45 650
30J 14,0 10
30L 6,5 7,6
30M 1,0 10
30N 0.25 220
300 0,03 2000
30Q 1,38 70,4
30R 2,3 36
30S 1.81 40,4
30T 1.1 14.5
30U 5,6 13,6
30V 24 15
30W 1,5 80
30X 0,55 143
30Z 70 0.5
30AB 2,8 23
30AC 0.19 246
30AD 7,0 11,6
30AE 63,2 2.0
30AF 4,2 12,5
30AG >1000
30AH 1,1 60
30AI 53.8 2
30AJ 1.8 15,5
30AK 94 0,3
30AL 100 0.7
30AM 12,3 4,5
30 AN 19 30
30AP 1.3 51
-1 Példa száma Elasztáz Ct-kimotripszin
io;’xk0/1 Kj*(nm) ío-’xk (m sec') K,”(nm)
'sec j
30AQ 0,9 260
30AR 0.3 153
30AS 1,7 40
30AT 45,3 3
30AU 8,9 17,5
30AV 7,6 15
30AW 30 1
30AX 7.5 16
30AZ 49 0.6
30BA 42 0,8
30BB >500
30BC 5,8 80
30BD 11.7 8
30BE 7,4 250
30BF 0.02 40 000
30BG 1.7 50
30BH >10 000
30B1 39 0.5
31C 3.4 300
32A 0.6 145
33A 3.6 12
33B 4.0 18
33C 0.2 350
34 0.4 256
35 3.6 22
37 >90 000
38 43 2
41A-L. példa
További (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0, R2, R? és R4 jelentése hidrogénatom, 2-(klór-metil)-szacharinból (vagy ha jelöljük, 2-(bróm-metil)-szacharinból), és minden példában a megfelelő R|-L„H általános képletű vegyületet használjuk, ha nem adjuk meg másként. Az adatokat a G táblázat tartalmazza.
G táblázat
Példa száma R.-L„ Op. CC) oldószer Kitermelési %) eljárás
41A. {5-[2-( 1 -p iperidi ni 1 )-et il-tiol ]-1,3,4-t iadíazol-2-il}-ti o 100-101 EtOAc 60 A
41B (5-[2-(dietil-amino)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio 93-94,5 C6H12/EtOAC 44B
41C. [5-[2-(4-morfolinil)-etil-amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio 159-161 EtOAc 57 B
HU 211 663 A9
Példa száma Ri-Ln Op. CC) oldószer Kitermelés(%) eljárás
41D. 4,5-diciano-imidazol-l -il 143-146 CHC13 50 D
41E. (trifluor-metil)-szulfonil 134-137 25 E
41F. 2-formil-4-nitro-fenoxi 168-171 EtOH/MeCN I vagy J
41G. 2-(hidroxi-meti)-4-nitro-fenoxi 150-152 92 G
41H. 2-(klőr-metil)-4-nitro-fenoxi 148—(lassú) 30,6 H
411. (5,7-diklór-kinolin-8-il )-oxi 220,-222,5 EtOH/MeCN 461
41J. 4-(klór-metil)-2-nitro-fenoxi 131-133 EtOH 32 J
41K. 4-(4-nitro-fenilazo)-fenoxi 217-219 63 J
41L, 2,4-diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenoxi >190* EtjO 32 L
Megjegyzések a G táblázathoz
A: l-(2-Klór-etil)-piperidinnel dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-szacharint alkilezünk, amelyet 2-(bróm-metil)-szacharinnak és l,3,4-tiadiazol-2,5-ditiolnak nátrium-metoxiddal etanolban visszafolyatás közben való kondenzálásával állítottunk elő 38%-os kitermeléssel (olvadáspont: 204-206,5 ’C, 1,2-diklór-eránből, 38%-os kitermelés).
B: 2-(Bróm-metil)-szacharinből oldószerként etanolt és bázisként nátrium-metoxidot használva.
D: 2-(Bróm-metil)-szacharinból oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva
E: A megfelelő szulfid oxidálásával.
G: A 4IF példa szerinti vegyület redukálásával
H: A 4IG példa szerinti vegyületben a hidroxilcsoportnak klőratommal való helyettesítésével
1: Oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-triazabiciklodecént alkalmazva.
J Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként tallium-etoxidot használva.
L Oldószerként metil-etil-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva.
* Hidroklorid-só
42A-BU példa
További (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0, kivéve a 42B. példa szerinti vegyületet, ahol m értéke 1, továbbá R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R? jelentése izopropil-csoport, és ezeket a vegyületeket 2-(klór30 metil)-4-izopropil-szacharinból (22E. példa) (vagy ha külön jelöljük, 2-(bróm-metil)-4-izopropil-szacharinból) állítottuk elő, és minden példában, ha másként nem jelöljük, a megfelelő R,-Ln-H általános képletű vegyületet használtuk. Az adatokat a H táblázatban adjuk meg.
H. táblázat
Példa száma Rl-Ln Op. (’C) oldószer Kitermelései) eljárás
42A. [(5-cíklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazol-2-ilJ-lio 202-205 EtOH 51 A
42B. (2-fenil-tetrazol-5-il)-tio (m=l) 95-97 EtOH 39,5 B
42C. metil-szulfonil 148,5-150,5 EtOH 40,3 C
42D. 1,1,3-trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il hab 53 D
42E. (2-metil-4-piron-3-il)-oxi 136,5-138 EtOAc/C6H6 48 E
42F. 4-[(4-metil-piperazin-l-il-karbonil]-fenoxi 160-165* EtjO 60 F
42G. (6-hidroxi-metil-4-piron-3-il)-oxi 144-145 EtOAC/C6H14 38 A
42H. (5-[2-(4-morfolinil)-etil-tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-tio 53-93* iPrOH/Et2O 87 H
421. 2,4-diklór-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 153-155 EtOH 531
42J. 2-klór-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 194-196 EtOH 54 J
42K. (5-[2-(l-piperidinil)-etil-tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio olaj 50% K
42L. {5-[2-(di etil-amino)-éti 1-ti 0]-1,3,4-ti adi azol-2-il) -tio olaj 38 L
42M. {5-[2-(dimetil-amino)-etil-tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio 124-125,5* iPrOH 62 M
42N. 15-[2-(4-morfolinil)-etil]-l ,3,4-tiadiazol-2-il )-tio 142-143* iPtOH 71% L
420. (5-[ 2-( 1 -piperidinil)-etil]-l ,3,4-tiadiazol-2-il )-tio 149-150* EtOH 61 O
42P. (4,5-diklór-piridazin-3-il)-oxi 183-186 Et2O 40 E
42Q. 4,5-di (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazin-i 1 153-154 EtOAc/C6Hl4 30 Q
42R 2-(metoxi-karbonil )-5-metoxi-fenox i 104-105 30 J
HU 211 663 A9
Példa száma R.-k Op CC) oldószer Kitermelés(%) ] eljárás
42S. 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 165-167 EtOH 68,7 J
42T. 2-klór-4-( 1,1 -dioxo-4-tia-morfoliniI-szulfonil)-fenoxi nem éles EtOH 29,6 T
42U. 5-(fenil-szulfonil)l ,2,3-triazol-1 -il 163,5-168 EtOAc 32 Q
42V. 4-(trimetil-szilil)-5-(fenil-szulfonil)-l ,2,3-triazol-1-il 200,5-201,5 EtOAc 22 Q
42W. 4-(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-1 -il 192-193 EtOAc 66 Q
42X. (2-etil-4-piron-3-il)-oxi 93-98 85 X
42Y- 5-(metoxi-karbonil)-l ,2,3-triazol-1 -il 150.5-151,5 EtOAc 23 Q
42Z. 4-(etoxi-karbonil)-5-fenil-l,2,3-triazol-l-il EtOAc 37 Q
42AA. 4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-1 -il 117-119 EtOAc/C6H,2 56 Q
42AB. 2,6-difluor-4-(4-morfolinil-szulfoni!)-fenoxi 185-187 EtOH 40J
42AC. 4,6-di fluor-2-(4- morfolinil- szulfonil l-fenoxi 176-178 EtOH 38,6 J
42AD. 4,5-difluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 140,5-142,5 EtOH 58,6 J
42AE. (3-fenil-kumarin-7-il)-oxi 145-147 EtOAc/C6H12 63 E
42ΑΕ (4-fenil-kumarin-7-il)-oxi 219-221 MeCN 53 E
42AG. 4-fluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 169-171 EtOH 27,4 J
42AH. 2,5-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 158-160 EtOH 44J
42AI. 3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenoxi hab* 10F
42AJ. pentafluor-fenoxi 90-92 C6H,4 10F
42AK. 2,5-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonill-fenoxi hab* 30 F
42AL. (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio 132-134,5 EtOH 60 AL
42AM. 4-karbox i-1,2,3-triazol-1 -il 182.5-183.5 MeCN 21 Q
42AN. 4-feni l-5-(4-metil-fenil-szulfonil)-l .2,3-triazol-l-il 173-174,5 EtOAc 32 Q
42AO. 4-(4-metil-fenil-szulfonil)-5-fenil-1,2,3-triazol-1 -il 179-181,5 EtOAc 40 Q
42AP. |6-k]ór-4-(trifluor-metil)-kumarin-7-i]]-oxi 169-170 EtOH 29 X
42AQ. (4-metil-kumarin-7-il)-oxi 178-179,5 iPrOH 18E
42AR. 3-l(4-metil-piperazin-l-il)-szulfoni]]-fenoxÍ >150* El2O 34 F
42AS. 3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenoxi 102-105* Et2O 35 F
42 AT. 3-(2-[(dimetil-amino)-etil]-metil-amino«szu]fonil}-fenoxi 115-118* Et,0 60 F
42AL. [3-(benzotiazol-2-il)-kumarin-7-il]-oxi 239-240 MeCN 30 E
42AV. (szacharin-6-il)-oxi 90-110 11 AV
42AW. 4-( fenil-szulfonil)- ] ,2,3-triazin-1 -il 219,5-220,5 EtOAc 87 Q
42AX. etoxi -tio-karbonil -tio olaj 57 AX
42AY. 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-tio 149-151 EtOH 83,7 J
42AZ. 4-(etil-szulfonil)-5-izopropil-1,2,3-triazin-1 -il 137-139 EtOAc/C6H,, 20 Q
42BA. 4-izopropi 1 -5-(el il-szu 1 fon i 1)-1,2,3-triazin- 1-il 150-152 EtOAc/C6Hl2 6-11 Q
42BB. 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-szulíinil 198-201 42,5 BB
42BC. 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfoni])-fenil-szulfonil 219-221 EtOH 87,5 BC
42BD. 4,5-di(amino-karbonil)-1,2,3-triazin-1 -il 261-262 MeCN 68 Q
42BE. 4,5-dikarboxi-1,2,3-triazin-1 -il-(mono-nítrium-só) 211-215 THF 15Q
42BF. 4,5-dikarboxi-1,2,3-triazi η-1 -il Q.BF
42BG. [4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazo]-3-il]-oxi 132-134 EtOH 50 J
42BH. 4-(metil-szulfonil)-fenoxi 147-150 79 J
42B1. [4-(etoxi-karbonil)-metil)-tiazol-2-il]-tio 96-97 CC14/C6H12 20 B1
42BJ. 4-(trimetil-szilil)-5-(dimetil-amino-szulfonil)-l ,2,3-triazol-1-il 196-198 MeCN 91 Q
4BK 4-0 ,l-dimetil-etil-5-(dimetil-amino-szulfonil)-l, 2,3triazol-l-il 207-209 EtOAC/C6H,2 7Q
42BL: 4-(di metil-amino-szulfonil)-5-( 1,1-dimetil)-etil-l,2,3triazol-l-il 201-202 EtOAc/C6Hl2 3Q
42BM. 4-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-1 -il olaj 81 Q
42BN. 2,6-diklór-fenoxi 146-148 Et2O/C6H14 70 F
42BO. 2,4,6-triklór-fenoxi 140-142 t-BuOMe 28 BO
HU 211 663 A9
Példa száma Ri-k Op. CC) oldószer Kitermelésibe) eljárás
42BP. 2,4-diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenoxi >175*Et2O 75 F
42BQ. 2,4-diklór-3-kartx)xi-fenoxi 194—196 C6HI4/CH2C|2 57 BQ
42BR. 3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenoxi >115*Et2O 51 F
42BS. 2,4-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karboniíj-fe- noxi 149-152* Et2O 30 F
42BT. 4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi üveg BT
42BU 4-(trimetil-szilil)-5-metoxi-karboml-1,2,3-triazol-1 -il 122,5-123,5 EtOAc/C6H |2 68 Q
Megjegyzések a fi táblázathoz
A: Dimetil-formamidot oldószerként és trietil-amint bázisként használva.
B: Három lépésben, először a 4-izopropil-szacharinból és tallíum-etoxidból előállított 4-ízopropil-szacharin-tallium-sónak l-fenil-5-[3-klór-3(fenil-tio)-propil]-tetrazollal dimetil-formamidban 77%-os kitermeléssel végzen kondenzálásával, a kapott 2-[3-(l-fenil-tetrazol-5-il)-1 -<fenil-tio)-propil]-4-izopropil-szacharinnak m-klór-perbenzoesawal való oxidálásával 87%-os kitermeléssel, majd a kapott 2-(3-( 1-fenil-tetrazol-5-il)-l-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-szacharin termikus bontásával 59%-os kitermeléssel.
C: Két lépésben, első lépésben 2-{klór-metil)-4-izopropil-szachannnak nátrium-metil-tioláltal való kondenzálásával, majd a kapott 2-(metil-uo)4-izopropil-szacharin oxidálásával.
D: Oldószerként toluolt, továbbá l,l,3-trioxo-tetrahidro-l,2,5-tiadiazolt és tetrabutil-ammónium-bromidot használva
E: Oldószerként dimetil-formaniidot és bázisként nátríum-hidndet használva.
F: Oldószerként metil-etil-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva * Hidroklorid só.
H; Kél lépésben, elúször 2-(klór-metil)-4-ízopropil-szacharinnak l,3,4-tiadiazol-2,5-ditiol-monokálium-sóval metanolban való kondenzálásával 83%-os kitermeléssé, majd a kapott 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil}-4-izopropil-szacharinnak 4-(2-klór-etih-morfolin-hidrokloriddal oldószerként dimetil-formamidot és bázisként trietil-amint használva végzett kondenzálásával 87%-os kitermeléssel.
* Hidroklorid-só
I Oldószerként diklór-metánt. bázisként diazabiciklo-undecént használva.
J: Oldószerként acetonitrilt. bázisként metil-lriazabiciklodecént használva
K: 2-((5-merkapto-1.3.4-diadiazol-2-il)-tio-metil]-4-izopropi1-szacharinnak (42H példa) l-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal dimetil-formamidban mint oldószerben, bázisként trietil-amint használva végzett alkizelésével.
L Oldószerként etanolt. bázisként nátríum-metoxidot használva
M: 2-[(5-merkapto-l,3,4-diadiazol-2-il)-tio-metil]-4-izopropil-$zacharinnak (42H példa) (2-kJór-etil)-ditnetil-amin-hidrokloriddai, oldószerként dimetil-formamidot és bázisként trietil-amint használva végzett alkilezésével.
* Maleát-só.
N: Oldószerként etanolt és bázisként nátríum-metoxidot használva. * Maleát-só.
O: Oldószerként etanolt és bázisként trietil-amint használva.
* Maleát-só
Q: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharínnak nátrium-aziddal és katalitikus mennyiségű 18-korona-6-éterreI benzolban vagy benzol/tetrahidrofurán vagy benzol/dimetil-formainid elegyében szobahőmérsékleten végzett kondenzálásával.majd a kapott 2-(azido-metil>4-izopropil-szacharinnak a megfelelő acetilénnel végzen cikloaddíciójávak jelen esetben dimetil-acetilén-dikarboxilátta] végzen reakcióval azonos oldószerben melegítéssel vagy melegítés nélkül.
T: Két lépésben, elúször 2-(kiór-metil)-4-ízopropil-szacharinnak és 2-klór-4-(4-tiamorfolinil)-fenoInak oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-tríazabicíklodecént alkalmazva végzett kondenzálásával 74,7%-os kitermeléssel, majd a kapón 2-[2-klór-4-(4-tiarnorfolinil)-fenoxi-metil)-4-izopropil-szacharinnak m-klór-perbenzoesavval 38,5%-os kitermeléssel végzett oxidálásával.
X: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként cézium-karbonátot használva.
AV: Két lépésben, először 2-<klór-metil)-4-izopropil-$zacharinnak és 2-benzil-6-hidroxi-szacharinnak metil-etil-keton oldószerben bázisként kálium-karbonáton alkalmazva végzett kondenzálásával 43%-os kitermeléssel, majd szénre felvitt palládium felett katalitikusán hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel ammónium-formiátot tartalmazó metanolban 26%-os kitermeléssel.
AX: Oldószerként metil-etil-ketont, valamint kálium-O-etil-ditiokarbonátot alkalmazva.
BB: A 42AY példa szerinti vegyületnek 1 molekvivalensnyi m-klór-perbenzoesavval végzett oxidálásával.
BC: A 42B példa szerinti vegyületnek 1 molekvivalensnyi m-klór-perbenzoesavval végzett oxidálásával.
BF: Szennyezett tennék.
Bl: Oldószerként acetonitrilt és bázisként nátrium-hidridet használva.
BO: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként kálium-karbonátot használva.
BQ; Két lépésben, először 2-(klőr-metil)-4-izopropil-szacharinnak és benzil-2,6-diklór-3-hidroxi-bezoátnak dimetil-formamidot oldószerként és nátnum-hidridet bázisként alkalmazva végzett kondenzálásával. majd szénre felvitt palládium felett katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel ecetsavat tartalmazó metanolban.
BT: Oldószerként tetrahidrofuránt, bázisként trietil-amint használva.
HU 211 663 A9
43A-BY. példa
2-(Klór-mell!)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin előállítása
300 ml Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametil-elilén-díaminnak (TMEDA, 1,99 mól) 4 liter vízmentes éterben készített oldatához 1550 ml szek-BuLi-t (1,3 mól) adtunk, és az elegyet lehűtöttük -70 ’C hőmérsékletre nitrogén légkörben. A kapott elegyhez hozzácsepegtettünk 454,2 g 2-izopropiI-4-metoxi-N,N-dietiI-benzamidnak (1,82 mól) 300 ml vízmentes éterben készített oldatát 30 perc alatt. A hőmérsékletet -60 ‘C-on vagy ez alatt tartottuk az adagolás ideje alatt. A beadagolás után az elegyet -70 ’C hőmérsékleten egy óráig kevertük, hagyuk -50 ’C hőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk 30 percig, utána ismét -70 ’C hőmérsékletre hűtöttük. 200 g SOj-nak 200 ml száraz éterben készített, -40 ’C hőmérsékletre hűtött oldatát adagoltuk be ezután kanülező csövön keresztül pozitív nitrogén nyomáson 20 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt -40 ’C alatt tartottuk. Majdnem azonnal aril-lítium-szufinát vált ki fehér porszerű csapadék formájában. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítottuk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertük, majd -5 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Folyamatos keverés közben 190 ml szulfuril-kloridot (2.36 mól) csepgetettünk 15 perc alatt az elegyhez. mialatt a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartottuk. További 0-5 C hőmérsékleten történő 30 perces keverés után fehér csapadék vált ki, melyet szűrtünk és 2 liter vízmentes éterrel mostunk. Az oldószert atmoszferikus 30 nyomáson történő eltávolítása után a szulfoml-kloridot kaptuk (nyers sötét olaj formájában), amelyet 1,4 liter tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtöttük, 540 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot (28%) adtunk hozzá részletekben 15 perc alatt. A hőmérsékletet 15 ’C-on vagy ez alatti értéken tartottuk a beadagolás alatt. 15 percig szobahőmérsékleten történő keverés után a tetrahidrofuránt és az ammónia felesleget vákuumban eltávolítottuk, ily módon sötét olajat kaptunk, amelyet 6,0 liter vízzel hígítunk és 3 n sósav-oldattal pH = 1 értékre megsavanyítunk. A kapott halványsárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, 8001 vízzel mostuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítottuk és 800 ml etil-acetát és 3 iter hexán elegyéből átkristályosítottuk. 5 ily módon 429 g (72%) 2-amino-szulfonil-6-izopropil4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kaptunk, olvadáspont: 122-125 ’C.
429,6 g (1,31 mól) dietil-benzamidnak 1,5 liter ecetsavban készített oldatát 20 órán át visszafolyatás 10 közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Az olajos maradékot feloldottuk 6 liter vízben és pH-értékét 1-re állítottuk be 6 n sósav-oldattal. A nyersterméket szűréssel összegyűjtöttük, 2 liter vízzel mostuk, 60 ’C hőmér15 sékleten vákuumban szárítottuk 18 órán át, majd etilacetát/hexán elegyéből átkristályosítottuk, így 303 g (91%) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 188 ’C.
g (0,8 mól) paraformaldehidnek és 86,4 g klór20 trimetil-szilánnak (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készült szuszpenziójához 0,8 ml vízmentes ón(IV)-klorídot adtunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn egy órán át kevertük. 51,4 g (0,2 mmol) 4-izopropil6-metoxi-szacharint adtunk a kapott tiszta oldathoz. 25 és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben fonaltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük és vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban kristályosítással tisztítottuk, ily módon 57 g (87%) 2(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kaptunk, olvadáspont: 151 ’C.
Az I. táblázatban felsoroltuk a 43A-CA példa szerinti vegyületeket, ahol m értéke 0, kivéve a 43F. példa 35 szerinti vegyületet, ahol m értéke 1, valamint R2 jelentése hidrogénatom. R3 jelentése izopropilcsoport és R4 jelentése 6-metoxi-csoport.
A vegyületeket 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinból állítottuk elő a megfelelő RrLn-H álta40 lános képletű vegyülettel, kivéve azokat az eseteket, amelyeket az I táblázatban jelöltünk.
/ táblázat
Példa száma R.-L„ Op. CC) oldószer Kitermelései) eljárás
43A. (1 -feni 1-tét rázol-5-il )-tι o hab 83 A
43B. [2-(4-morfolinil-etil)-tetrazol-5-il]-tio 144-145 71 B
43C. 4-fenil -5-tioxo-tetrazolin-1 -il 188,5-189,5 69 C
43D. 4-(fenil-szulfonil)-5-(trimetil-szilil)-l ,2,3-trazol-1 -íl 175-177 C6H12/C6H6 32 D
43E. |5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 125-127 EtOH 70 E
43F. (1 -fenil-tetrazol-5-il)-tío (m= 1) 160-161,5 EtOH F
43G. (5-fenil-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-tio 136-137,5 EtOH 53 E
43H [l-(3-szukcinoil-amino-fenil)-tetrazol-5-il]-tio 122-125 EtOH 78,6 B
431. 2-benzol-4.5-dibróm-imidazol-1 - il 177-180 MeCN/EtOH 321
43J. (5-benzil-1,3,4-oxadi azol-2-il )-tio 121-123 EtOH 76 E
43K. (5-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazolo-[3.4b][ 1,3 Jtiazin-3-il)-tio * 51 K
HU 211 663 A9
Példa száma RrL„ Op. CC) oldószer Kitermelés(%) eljárás
43L. [2-(3-piridil)-l,3,4-oxadiazol-5-il]-tio 139-141 EtOH 77,6 K
43M. (3-etoxi-4-metil-1,2,4-triazol-5-il)-tio 167-168 70 K
43N. (5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tio 201,5-203 EtOH 72,7 K
430. [5-(4-metoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 138-139 EtOH 85,1 K
43P. [5-(4-piridil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 184-185 EtOH 45,4 K
43Q. [5-(4-bifenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 153-155 EtOH 78,9
43R. [5-(2-pirazinil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 53-154 EtOH/MeCN 54,5 K
43T. [ 5-(2- pi ridil)-1,3,4-tiadi azol-2-i 1 ]-tio 148-149 EtOH 71,7 K
43U. 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-oxadiazol-3-il 250-251 MeCN 36 K
43V. [5-(3-furil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 109-111 EtOH K
43W. [4-metil-5-(etoxi-karbonil-tiazol)-2-il]-tio 131-132 EtOH K
43X. 2-tioxo-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-13,4-tiadiazol-3-il 275-276 K
43Y. (4-fenil-tiazol-2-il)-tio 121-122 EtOH 63,0 K
43Z. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-tio nem kristályos 53.6 K
43AA. 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-3-il 204-205 MeCN 73 K
43 AB. [4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazo!-3-il]-tio 124,5-125,5 EtOH 48 K
43AC. [5-(2-piridil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-do 161-163 EtOH/MeCN 64,4 K
43AD. (3-fenil-2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio 112-114 EtOH 73,6 AD
43AE. 2,3-dihidro-2‘Oxo-5-fenil-l ,3,4-oxadiazol-3-il 190-191 61 K
43AE 4-(4-morfolinil-szulfonil)-3-(trifluor-metil)-fenoxi 201-203 EtOH 58 K
43AG. 2,5-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 171-172 46 K
43AH. 2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenoxi 176-178 EtjO 50 AH
43A1 4.5-diciano-l ,2,3-triazol-l -il 163,5-165 CCL, 1
43AJ. 2,6-diklór-4-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenoxi 190-192 EtOH 76 AH
43AK. 4,5-diciano-l ,2,3-triazol-2-il 185-187 C6H5 I
43AL. 4,5-difterc-butil-szulfanil)-] ,2,3-triazol-l -il 207,5-209 EtOAc 87 D
43AM. 3,5-difluor-4-(4-morfolinil-karbonil)-fenoxi 146-149 70 K
43AN. 3,5-difluor-fenoxi 127-129 79 K
43AO. 4,5-di(1 -piperidÍnil-karbonil)-l ,2,3-triazol-l -il 240-242 81
43AP. 4,5-di( tri fluor-metil)-1,2,3-triazol-l -il 200,5-202,5 C6H6 71 D
43AQ. 4,5-di( 1 -piperidinil-karboni 1)-1,2.3-triazol-2-il 225-226 EtOAc 641
43AR. 3,5-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi üveg 50 K
43AS. 2-(metil-tio)-5-metil-6-oxo-l,2-dihidro-l,2,4-triazin- 1-il 200-202 41 K
43AT. [5-(3,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 144-145 EtOH 75 K
43AU. [5-(4,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il 65-80 EtOH 35,7 K
43AV. ciano-tio 102-104 EtOH 44.4
43AW. (4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3il)-tio EtOAc 39 AW
43AX. 2,6-diklör-4-(etoxi-karbonil)-fenoxi olaj K
43AY. (cikloheptatrienon-2-il)-oxi 148-149 47 AH
43AZ. [5-(4-pentiloxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 113-114 EtOH 65,5 K
43BA. (4-etoxi-karbonil-izoxazol-5-il)-oxi 158-160 EtOH 14 K
43BB. (2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i 1 )-oxi 227-228 C7H16 54 BB
43BC. 2-metil-4,5-di(hidroxi-metil)-3-piridil-oxi 167-168 Et2O 10K
43BD. 2,4-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenoxi >130*Et2O 43 E
43BE. 5-(fenil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il 14-165 EtOAc 25 D
HU 211 663 A9
Példa száma R|-L„ Op CC) oldószer Kitermelés(%) eljárás
43BF. 2-dietil-foszfonil-fenoxi 104-106 27 BF
43BG. 2,6-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 172-174 27
43BH. 2,5-difluor-4-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-fenoxi 201-203 37 BH
43B1. 2,6-difltior-4-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-fenoxi 201-203 8BH
43 BJ. 3-(benzil-oxi)-4,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-4-il 155,5-157 70 AH
43BK. 1,2,5-tiadiazol-3-il 107-109 EtOH 39,5 K
43BL. (5-{4-[2-(2-metoxi-etoxi )-etoxi]-fenil )-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio 106-108 79,7 K
43BM. [5-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio 162-163 EtOH/MeCN K
43BN. [5-(2,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-ill-tio 124-126 EtOH 71 K
43BO. (5-metoxi-karbonil-izoxazol-3-il)-oxi 131-132 EtOH K
43 BP. (l-metil-2-etoxi-karbonil-indol-3-il)-oxi 150-152 38,9 AH
43BQ. [5-(2-metoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-tio olaj K
43BR. (5-fenil-oxazol-2-il)-tio 128-129 EtOH
43BS. 2-(4-metoxi-benzoil)-indol-1 -il 177-178 58
43BT. 2-metil-3-(2,6-diklór-benzoil)-indol-l -il 268-270 EtOAc 861
43BU. (2-fenil-5-metil-tiazol-4-il)-oxi 157-158 EtOH 51 K
43BV. (2-meti 1-5-feni 1-t iazol -4-i 1 )-oxi 102-103,5 EtOH 11
43BW [ 1 -(3-piridil)-tetrazol-5-il]-tio 134-136 EtOH 63,6 K
43BX. 2,3.5-trifluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi 170-171,5 EtOH 49.3
43BY. [l-(2,5-dimetoxi-fenil)-tetrazol-5-il]-tio 142-143 EtOH 15.8K
Megjegyzések az I táblázathoz
A Oldószerként dimetil-formamidot és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót alkalmazva.
B: Oldószerként diklór-metánt és bázisként trietil-amint használva
C Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátrium-metoxidot használva.
D: Két lépésben először 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nátrium-aziddal és katalitikus mennyiségű 18-korona-6-éterrel kondenzálva benzolban vagy toluolban szobahőmérsékleten, majd ezt követően a kapott 2-(azido-metil)-4-izopropil-szacharinnak a megfelelő acetilén-származékkal, ebben a példában fenil-szulfonil-trimetil-szilil-acetilénnel. cikloaddicionálás azonos oldószerben melegítés nélkül vagy melegítés közben.
E: Oldószerként metil-etíl-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva. * Hidroklorid-só
F: Három lépésben, először a 4-izopropil-6-metoxi-szacharin-tallium-sójának. amelyet 4-izopropi]-6-metoxi-szacharinból és tallium-etoxidból állítottunk elő, l-fenil-5-(3-klór-3-fenil-tio-propil)-tetrazollal való kondenzálása dimetil-formamidban 57%-os kitermeléssel, másodszor a kapott 2-(3-(l-fenil-tetrazol-5-ib-l-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnaK m-klór-perbenzoesavval történő oxidálása 60,5%-os kitermeléssel, majd harmadszor a kapott 2-[?-(l-fenil-tetrazol-5-il)-l-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharin termikus eliminálása 75%-os kitermeléssel.
I: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátrium-hidndet használva.
K: Oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-triazabiciklodecént használva. * A geometriai izomerek elegye (1:1).
AD: Oldószerként metil-etil-ketont és 3-fenil-3-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-tiadÍazol-5-tiol-ká]ium-sót használva.
AH: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként kálium-karbonátot használva.
AV: Oldószerként acetont és kálium-tiocianátot használva.
AW: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként diizopropil-etil-amint használva.
BB: Oldószerként acetonitrilt és bázisként diizopropil-etil-amint használva
BF Oldószerként tetrahidrofuránt és bázisként kálium-terc-butoxidot használva.
BH: Oldószerként acetonitrilt és dimetil-formamid elegyét és bázisként metil-triazobiciklo-decént használva.
44. példa
2-(Klőr-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-szacharinnak (22L példa, 0,4 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,28 g) dimetil-formamidban (3 ml) készített oldatát 110 °C hőmérsékleten melegítettük 2 órán át, majd vízbe Öntöttük. A kapott szilárd anyagot etanol/víz elegyéből átkristályosítottuk. így kaptuk a 2-( 1 fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etil-5,7-dimetoxi-sza55 charint (0,44 g, 74%), olvadáspont: 162-164 DC.
45. példa
A. 5-Klór-2-benzil-2H-izotiazol-3~on-l-oxidnak (26A példa, 1,50 g) és l-metoxi-3-trimetil-szilil-oxi60 butadiénnek fd = 0,885, 3,30 ml) az oldatát nyomás
HU 211 663 A9 alatti csőben melegítettük 65 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át. A reakcióelegyhez további 1-metoxi-3-trimetil-szilil-oxi-butadiént (0,74 ml) adtunk, és az oldatot ismét nyomás alatti csőben melegítettük 65 ’C hőmérsékleten 1 éjszakán át, majd az illékony komponenseket kisztrippeltük. A visszamaradó reakcióelegyhez diklór-metánt adtunk, az illékony komponenseket kisztrippeltük és az adagolást és a kisztrippelést megismételtük, végül finom vákuum alkalmazásával. A visszamaradó arany ámbra színű olajhoz diklór-metánt adtunk, így az néhány óra után megszilárdult, így kaptuk a 2-benzil-6-hidroxi-l,2-benzizotiazol-(lH)-3-on1-oxidot (1,16 g, 68%).
B: 2-Benzil-6-hidroxi-1,2-benzizotiazol-( 1 H)-3-on1-oxidnak (3,75 g) metanolban (75-100 ml) készített oldatát hozzácsepegtettük o-monoperftálsav-magnézium-sónak (8,14 g) vízben (70-100 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez metanolt (200-250 ml) adtunk, így a kiváló csapadék feloldódott, és a kapott oldatot egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután azonos térfogatnyi vizet adtunk, majd diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és a diklór-metánt kisztrippeltük. A visszamaradó szilárd anyagnak (4.17 g) diklór-metánban készített oldatát vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és a diklór-metánt kisztrippeltük, így kaptuk a 2-benzil-6-hidroxi-szacharint (3,87 g, 98%).
C. 2-Benzil-6-hidroxi-szacharinnak (0,86 g), 2(bróm-etil)-2-(metoxi-etil)-étemek (d = 1,347, 0,45 ml), kálium-karbonátnak (1,24 g), metil-etil-ketonnak (50 ml) és dimetil-formamidnak (2 ml) az elegyél visszafolyatás közben forraltuk 5 órán át, majd jeges vízbe (500 ml) öntöttük. A kiváló szilárd anyagot öszszegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így kaptuk a 2-benzil-6-|2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,92 g, 78%, olvadáspont: 86-88 ’C).
D. 2-Benzil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinnak (2,05 g), metanolnak (75-100 ml), ammóniumformiátnak (1,10 g) és szénre felviit palládiumnak (10%-os, 1,0 g) az elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraltuk, hagytuk lehűlni és szűrtük. A szűrletből az illékony komponenseket kisztrippeltük, így kaptuk a 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammónium-sót, amelynek klór-metil-fenil-szulfiddal (0,79 g) és dimetil-formamiddal készített elegyét 8 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítettük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, és jeges vízbe (600 ml) öntöttük. A kapott reakcióelegyet diklór-metánnak extraháltuk. A diklór-metános extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és a diklór-metánt kisztrippeltük. A visszamaradó anyagot (1,70 g) szilikagélen kromatográfiásan kezeltük, eluálószerként diklór-metán/aceton (98:2) elegyét, majd ismét diklór-metán/aceton (99:1) elegyét alkalmazva. így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-6[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,96 g, 45%).
E. Szulfuril-kloridot (0,34 g) keverés közben hozzácsepegtetünk 2-(fenil-tio-metil)-6-[2-2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinnak (0,96 g) diklór-metánban készített oldatához. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át, majd az illékony komponenseket kisztrippeltük. A kapott rekcióelegyhez diklór-metánt adtunk, és ismét sztrippeltük. A visszamaradó anyaghoz hexánt adtunk, és a reakcióelegyet egy északán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtöttük és szántottuk, így kaptuk a 2-(klór-metil)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,69 g, 89%). Olvadáspont: 113-115 ’C.
Ε A44. példában leírtak szerint 2-(klór-metil)-6-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (34 g) és 1 -fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,19 g) kondenzáltunk metiletil-ketonban 60 “C hőmérsékleten, majd a kapott terméket (470 mg) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként először diklór-metánt, majd diklór-metán/aceton (97:3-ig terjedő arányú) elegyét alkalmazva. így kaptuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)tio-metil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint olajként (390 g, 82%).
46. példa
2-(5-Fenil-l-tetrazolil)-tio-metil-4-etil-szacharinn ak (30AE példa, 0,020 g) és 1 -fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,0026 g) dimetil-formamidban (1 ml) készített oldatát 100 ’C hőmérsékleten melegítettük 3 napon át, majd vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot etanol/víz elegyéből átkristályosítottuk, így kaptuk a 2-(4-fenil-5-tioxo-l-tetrazolil)-metil-4-etil-szacharint (0,012 g, 60%), olvadáspont: 127-129 ’C.
47. példa
A. A 22A. példában leírtak szerint 3,4-dimetoxi-2propil-N,N-dimetil-benzamidot (9,2 g) kéndioxiddal és hidroxil-amin-O-szulfonsavval (5,6 g) aminoszulfonileztünk, és így kaptuk a 2-(amino-szulfonil)-4,5-dimeloxi-6-propil-N,N-dimetil-benzamidot (7,4 g, 63%). amelyet kvantitatív kitermeléssel ciklizáltunk 4-propil5.6- dimetoxi-szacharinná, amelyet fenil-tio-metileztünk klór-metil-fenil-szulfiddal (1,42 ml), és így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (4,07 g), amelynek egy részét (3,59 g) szulfurilkloriddal (2,12 ml) reagáltattuk és így kaptuk a 2-(klórmetil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (2,84 g, 97%).
B. A 44. példában leírtak szerint kondenzáltunk 2-(klór-metil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (0,6 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,36 g), dimetilformamidban (5 ml), és a kapott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát/hexán (3:7) elegyét alkalmazva, majd a kapott terméket hexánnal trituráltuk, és így kaptuk a 2-(l-feniI-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-propil-5,6-dimetoxiszacharint (0,65 g, 76%). Olvadáspont: 145-146 ’C.
48. példa
A. A 22A. példában leírlak szerint állítottunk elő 2-(amino-szulfonil)-4,5-dimetoxi-6-izopropil-N,N-dimetil-benzamidot (10,75 g) és ciklizáltuk 4-izopropil5.6- dimetoxi-szacharinná (olvadáspont: 186-188 ’C,
HU 211 663 A9 éter/hexán elegyéből), majd a kapott vegyület egy részét (5 g) klór-metil-fenil-szulfiddal (2,48 ml) fenil-tiometileztük, és így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (4,07 g), amelyet szulfurilkloriddal (3 mólekvivalensnyi) reagáltattunk, és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (85%). Olvadáspont: 117-119 ‘C, etil-acetát/hexán elegyéből.
B. A 44. példában leírtak szerint kondenzáltunk 2(klór-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (1,46 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,29 g) dimetil-formamidban (5 ml), majd a kapott terméket etanol/víz elegyéből átkristályosíttottuk, és így kaptuk a 2-( 1-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (1,05 g, 51%), olvadáspont: 69-71 ’C.
49. példa
A. Etán-tiolt (43,9 g) keverés közben hozzáadtunk alumínium-kloridnak (62,74 g) kloroformban (500 ml) készített szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzáadtuk 4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (20,0 g) kloroformban (550 ml) készített oldatát 30 perc alatt. A kapott oldatot 60 ’C hőmérsékletre melegítettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 3-4 órán át, majd jeges vízbe öntöttük, amelyet sósav-oldattal savanyítottunk meg. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így kaptuk a 4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (18,4 g. 97%).
B. A 21. példában leírtak szerint 4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal (0,61 ml) fenil-tio-metileztünk, így kaptuk a 2-(feniltio-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,32 g, 21%), amelyet szulfuril-kloriddal (0,73 g) reagáltatlunk és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (84%?). Olvadáspont: 149-150 ‘C.
C. A 44. példában leírtak szerint kondenzáltunk
2-(klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,3 g) és l-fenil-letrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,23 g) dimetilformamidban (10 ml), és a kapott terméket szilikagélen flash-kromatográfiásan kezeltük, eluálószerként hexán/etil-acetát (7:3) elegyét használva, és így kaptuk a
2-( 1 -fenil-tetrazol- l-il)-tio-metil-4-izopropil-6-hidrox
1- szacharint (0,3 g, 67%). Olvadáspont: 188,5-189,5.
50. példa
A. 5-Klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-1 -oxidnak (26A. példa, 5,8 g) és 2-etoxi-furánnak (3,76 g) benzolban (40 ml) készített oldatát 50 'C hőmérsékletre melegítettük. A megszilárdult reakcióelegyhez további benzolt (30 ml) adtunk, ezután 15 percig visszafolyatás közben, majd 45 percig 70 ’C hőmérsékleten melegítettük, majd hűtőszekrényben egy éjszakán át hűtöttük. A kiváló halványsárga szilárd anyagot összegyűjtöttük, hideg benzollal mostuk és szárítottuk, így kaptuk a
2- benzil-4-etoxi-7-hidroxi-l,2-benzizotiazol-(lH)-3on-1-oxidot (3,05 g, 40%).
B. m-Klór-perbenzoesavat (8,6 g) keverés közben hozzáadtunk 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-l ,2-benzizotiazol-(lH)-3-on-l-oxidnak (7,9 g) diklór-metánban (mintegy 500 ml) és metanolban (31 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet néhány órán át kevertük, majd további m-klór-perbenzoesavat (8,6 g) adtunk hozzá, és a keverést néhány napon át folytattuk. A reakcióelegyhez ezután diklór-metánt adtunk. A kapott oldatot vízzel mostuk. Az ismételt vizes mosás során kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük (2,33 g), olvadáspont: 196-199 ’C. További szilárd anyag vált ki, amikor a diklór-metános fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt is összegyűjtöttük (4,10 g), olvadáspont: 196-199 ’C. Mindkét kapott szilárd anyag a
2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharin volt.
C. 2-Benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharinnak (1,0 g), allil-bromidnak (0,36 g), kálium-karbonátnak (0,62 g) és metil-etil-ketonnak (mintegy 20 ml) az elegyét 80 ’C hőmérsékleten melegítettük 1 órán át. A reakcióelegyhez további allil-bromidot (0,36 g) adtunk, és a melegítést 1,5 órán át folytattuk 80 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és jeges vízbe (500 1) öntöttük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, így kaptuk a 2-benzil-4-etoxi-7-(allil-oxi)-szacharint (1,08 g, 96%), olvadáspont: 148-149 ’C.
D. 2-Benzil-4-etoxi-7-(allil-oxi)-szacharinnak (0,25 g) és ingűmnek az elegyét 20 percig 200 ’C hőmérsékleten melegítettük, majd vékonyrétegkromatográfíásan megvizsgáltuk a reakció előrehaladtát, majd a reakcióelegyet további 20 percig 200 ’C hőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán át kevertük és jeges vízbe öntöttük. A kiváló szilárd anyagot feloldottuk diklór-metánban. A diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és a diklór-metánt kisztrippeltük. A visszamaradó anyagot (0,29 g) szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeltük, eluálószerként diklór-metánt és diklór-metán/aceton (99:1-ig terjedő arányú) elegyét használva, így kaptuk a 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-hidroxi-szacharint (90 mg, 36%). A vegyület tömegspektruma molekulaiont mutatott 373 értéknél.
E. 2-Benzil-4-etoxi-6-allil-7-hidroxi-szacharinnak (2,45 g), kálium-karbonátnak (2,76 g) és metil-jodidnak (1,84 g) acetonban készített elegyét 50 ’C hőmérsékleten melegítettük keverés közben 2 órán át, majd keverés közben jeges vízbe (500 ml) öntöttük. A kapott ragadós csapadékot egy éjszakán át kristályosítottuk, így kaptuk a 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-metoxi-szacharint (2,35 g, 92%:). Olvadáspont: 92-94 ’C.
F. A 45. példa D lépése szerint 2-benziI-4-etoxi-6allil-7-metoxi-szacharint (2,35 g) egyidejűleg debenzileztünk és hidrogéneztünk ammónium-formiáttal (1,51 g) és szénre felvitt palládiummal (10%-os, 1,25 g) metanolban (70-100 ml), így kaptuk a 4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharin-ammónium-sót (1,94 g), amelyet klór-metil-fenil-szulfiddal (0,95 g) dimetil-formamidban fenil-tio-metileztünk, és a kapott terméket (sárga olaj, 2,67 g) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán/hexán (80:20) elegyét használva. így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-4etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,85 g, 34%?).
G. A 45. példa E lépése szerint 2-(fenil-tio-metil)-4etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,85 g) szulfuril36
HU 211 663 A9 kloriddal (0,30 g) reagáltattunk diklór-metánban és tisztítottunk hexánnal, és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,62 g, 89%). Olvadáspont: 131-133 'C.
H. A 45. példa F lépése szerint kondenzáltunk 2(klór-metil)-4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,62 g), és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,36 g kezdetben, és kis mennyiség 3,5 óra reakcióidő után, összes reakcióidő 8 óra), és az olajos terméket diklór-metánnal történő extrahálással izoláltuk és tisztítottuk először szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metánt használva, majd másodszor a kapott olajnak (0,62 g, 71%) etanolból való kristályosításával. így kaptuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-6propil-7-metoxi-szacharint. Olvadáspont: 110-111 C.
51. példa
A. s-Butil-lítiumot (0,87 m ciklohexánban készített oldat, 20,4 ml) hozzácsepegtettünk 1 óra alatt keverés közben -78 “C hőmérsékleten 4-etil-5,7-dimetoxi-szacharinnak (22L példa, 2,2 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet -78 ‘C hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd hozzáadtunk metil-jodidot (1,5 ml). A keverést 15 percig folytattuk
- 78 °C hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet hagytuk szobahőmérsékletre emelkedni, és a reakcióelegyet vízbe öntöttük. A kapott reakcióelegyhez vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,5%-os, 200 ml) adtunk. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (200 ml) mostuk, tömény sósav-oldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal (200 ml) extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal (10%-os, 50 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mostuk, nátrium-szulfái felett szárítottuk és az etil-acetátot kisztrippeltük. így kaptuk a 4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,73 g, 32%).
B. A 21. példában leírtak szerint 4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,65 g) klór-metil-fenil-szulfiddal (0.24 ml) fenil-tio-metileztünk, és így kaptuk a
2-(fenil-tio-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szachar int, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltattunk és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metilszacharint (0,16 g, 22%).
C. A 44. példában leírtak szerint kondenzáltunk
2-(klór-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,17 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,084 g) dimetil-formamidban (4 ml), és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk szilikagél oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (75:25) elegyét használva. így kaptuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4eti]-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,15 g, 76%), olvadáspont: 44-46 ’C.
52. példa
A. 2-Benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharinnak (50. példa B lépése, 0,5 g), terc-butil-bróm-acetátnak (0,3 g, 0,25 ml), kálium-karbonátnak (0,30 g) és metil-etilketonnak (mintegy 10 ml) az elegyét 70-80 ‘C hőmérsékleten melegítettük mintegy 1 órán át, hagytuk lehűlni és jeges vízbe (400 ml) öntöttük. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtöttük, így kaptuk a 2-benzil-4-etoxi7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (0,58 g, 86%).
B. A 45. példa D lépése szerint két egymás után előállított 2-benzil-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (0,5 g, 6,5 g) debenzileztünk ammónium-formiáttal (0,25 g, 3,66 g) és szénre felvitt palládiummal (10%-os, 0,25 g, 2 g) metanolban, így kaptuk a
4-etoxi-7-(terc-butoxi-karboni-metoxi)-szacharin-ammónium-sót (0,44 g, 5,63 g), amelyet klór-metil-fenilszulfiddal (0,2 g, 2,39 g) fenil-tio-metileztünk dimetilformamidban, és az egyesített terméket (0,46 g, 6,42 g) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt és diklór-metán/aceton (98:2) elegyét alkalmazva, és így kaptuk a 2-(fenil-tio-metíl)4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,92 g, 40%).
C. A 45. példa E lépése szerint 2-(fenil-tio-metil)-4etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,92 g) szulfuril-kloriddal (0,54 g) regáltattunk diklór-metánban mintegy 5 ’C hőmérsékleten, és a kapott terméket hexánnal tisztítottuk, így kaptuk a 2-(klórmetíl)-4-etoxi-7-(terv-butoxi-karbonil-metoxi)-szacha rint (1,54 g), 95 %), olvadáspont: 117-119 °C.
D. A 45. példa F lépése szerint kondenzáltunk 2(klór-metil)-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)szacharint (1,42 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátriumsót (0,70 g kiinduláskor és kis mennyiségű 6 óra reakcióidő után, összes reakcióidő 8 óra), és a terméket (1,20 g) diklór-metános extrahálással izoláltuk, majd egy részét (0,42 g) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán/aceton (98:2ig terjedő arányú) elegyét használva, és így kaptuk a
2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-(terc-butoxikarbonil-metoxi)-szacharint (300 mg, 71%), olvadáspont: 110-112 ”C.
53. példa
2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-(tercbutoxi-karbonil-metoxi)-szacharinnak (52. példa, 0,47 g) trifluor-ecetsavban (5-10 ml) és diklór-metánban (5-10 ml) készített oldatát két órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az illékony komponenseket kisztrippeltük, majd a diklór-metánt még további három alkalommal kisztrippeltük, majd az acetont sztrippeltük ki. A visszamaradó olajnak acetonban (1 ml) készített oldatát hozzáadtuk tömény sósav-oldatot (1 ml) tartalmazó jeges vízhez (100 ml). A kapott szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk (0,34 g). A kapott terméknek diklór-metánban készített oldatát szilikagélen eluáltuk 15 ml-es szinterezett üvegtölcsérben kloroform/metanol (95:5) elegyével. így kaptuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi7-(karboxi-metoxi)-szacharint (70 mg, 17%), olvadáspont: 187-189 ’C.
54. példa
A. l,2-Dimetoxi-4-izopropil-benzolt (31 g) Nbróm-szukcinimiddel brómoztunk Kieselgelen szén37
HU 211 663 A9 tetrakloridban Hisatoshi és munkatársai (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32. kötet, 591-593. oldal (1989)) eljárása szerint, és így kaptuk az 5-bróm-l,2dimetoxi-4-izopropil-benzolt, amelyet n-butil-lítiummal éterben lítiumoztunk, így az 5-lítium-l,2-dimetoxi-4-izopropil-benzolt kaptuk, amelyet a megadott oldószerben dietil-amino-karbonileztünk, és így kaptuk a
2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot (15,2 g) viszkózus olajként.
B. A 43. példában leírtak szerint az előzőek szerint kapott 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot s-butil-lítiummal, kén-dioxiddal, szulfuril-kloriddal és tömény ammónium-hidroxid-oldattal amino-szulfonileztük, és így kaptuk a 2-izopropil-4,5-dimetoxi-6(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot (4,5 g), olvadáspont: 181-182 ’C, amelyet ecetsavban ciklizáltunk, és így kaptuk a 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (2,86 g), olvadáspont: 210-212 °C.
C. Diizopropil-etil-amint (0,5 ml) hozzáadtunk 4izopropil-6,7-dimetoxi-szacharinnak (0,5 g) dimetilformamidban (3 ml) készített oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez klór-metil-fenil-szulfidot (0,35 g) adtunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítettük, etil-acetáttal hígítottuk. vizes nátrium-karbonát-oldattal, sósav-oldattal (3 n) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószereket kisztrippeltük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt használva. így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)4-izopropil-6.7-dimetoxi-szacharint (0,35 g), amelyet szulfuril-kloriddal (0,1 ml) diklór-metánban (3 ml) klóroztunk, majd a kapott terméket hexánnal való triturálással tisztítottuk, és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (0,3 g).
D. A 44. példában leírtak szerint kondenzáltunk
2-(klór-metil)-4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (0,095 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,120 g) acetonitrilban (2 ml), és a kapott terméket etanolból való kristályosítással tisztítottuk. így kaptuk a 2-( 1 -fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-6,7-dimeloxi-6-metil-szacharint (0.099 g, 70%), olvadáspont: 169-171 ’C
55. példa
A. A 45. példa D és E lépése szerint 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint (50. példa B lépése) debenzileztünk ammónium-formiáttal és szénre felvitt palládiummal metanolban, így kaptuk a 4-etoxi-7-hidroxiszacharin-ammónium-sót, amelyel klór-metil-fenilszulfiddal fenil-tio-metilezünk dimetil-formamidban, és így kaptuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7-hidroxiszacharint, amelyet szulfuril-kloriddal regáltattunk diklór-metánban, és így kaptuk a 2-(klór-metil)-4-etoxi7-hidroxi-szacharint.
B. A 45. példa F lépése szerint kondenzáltunk 2(klór-metil)-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint (1,95 g) és 1fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (1,5 g, reakcióidő mintegy 8 óra) és a kapott termék egy részét (2,5 g, 88%) etanolból tisztítottuk, így kaptuk a 2-(l-fenil-telrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint, olvadáspont: 178-180°C.
56. példa
2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-hidroxiszacharinnak (55. példa, 0,5 g), dimetil-karbamil-kloridnak (0,14 ml. 0,16 g), diazabiciklooktánnak (0,27 g) és N,N-dimetil-acetamidnak (20 ml) az elegyét 4-5 órán át 80 C hőmérsékleten melegítettük, lehűtöttük és keverés közben jeges vízbe (400 ml) öntöttük. A kapott szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeltük, eluálószerként diklór-metánt és diklór-metán/aceton (98:2-ig terjedő arányú) elegyét használtuk, és így kaptuk először a 2-(4-feniI-5-tioxo-l-tetrazolil)metil-4-etoxi-7-(dimetil-amino-karbonil)-szacharint (olvadáspont: 172-173 ’C, etanolból való kristályosítás után), majd a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-(dimetil-aino-karbonil-oxi)-szacharint (olvadáspont: 145-146 ’C, éterben történő ultrahangos kezelés után).
57. példa
2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-5,6dimetoxi-szacharint (0,84 g) keverés közben 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk alumínium-kloridnak (0,4 g) és etán-tiolnak (0,15 ml) kloroformban (3 ml) készített oldatához. A hőmérsékletet hagytuk emelkedni, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen vezettük át. eluálószerként etil-acetát/hexán (2:3) elegyét alkalmazva, így színtelen olajként kaptuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-5-hidroxi-6-metoxi-sza charint (0,3 g, 77%), amelynek a szerkezetét proton és 13 C mágneses rezonancia, tömegspektrometria és Overhauser-féle maganalízis bizonyította. Ez utóbbi alapján a metoxi proton jel 19%-kal, a C-7 proton jel 10%-kal erősödött.
Biológai vizsgálati eredmények
A leírásunkban az előzőekben a humán leukocita elasztáz felhasználásával végzett elasztáz gátlási vizsgálatban a 41-57. példa szerinti (I) általános képletű vegyületek K,* értékei 0,024 nmol (43AL példa) és 1000 nmol (42D példa, például) közöttiek.
Az igénypontokban a „megfelelő” kifejezés azt jelenti. hogy az 1. igénypont szerinti szerkezeti képlet (az (I) általános képlet) szubsztituensei másik képletben ugyanazzal a jelentéssel bírnak, mint az 1. igénypontban, amennyiben másként nem adjuk meg. A „helyettesített fenil” és a „helyettesített heterociklusos csoport” kifejezések az 1. igénypontban definiált módon helyettesített fenil- és heterociklusos csoportokat jelentik.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 .(I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése -O-, -S-, -SO- vagy -SO2-, m és n értéke egymástól független 0 vagy 1,
    R| jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van a
    HU 211 663 A9 következő csoportokkal: l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfonil-, formilcsoport, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, 4-tia-morfolinil-szulfonil- vagy ennek S-dioxidja, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, halogén(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il)-szulfonil, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-, di(rövidszénláncú alkil )-amino(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy ezek N-(rövidszénláncú alkil)-származékai, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, 4-5-dihidrooxazol-2-il-, (rövidszénláncú alkil)-tetrazol-5-il-, 4-morfolinil-karbonil-, nitro-fenilazo-, karboxil- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-foszfonil-csoport, és a fenilcsoport tovább helyettesítve lehet egy-háromszorosan nitrocsoporttal, halogénatommal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal;
    vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: piridazin-3-il-, 4-piron-3-il-, kinoliη-8-il-, 1,3,4oxadiazol-2-il-, kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, imidazol-1-il-, l,3,4-triazol-2-il-, tiazol-2-il-, 2-tioxo2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-3-il-, 1,2,5-tiadiazol-3il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-3-il-, 2-tioxo-2.3-dihidro-,l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,3-triazol2- il-. 1.2,4-triazin-5-il-, l,2,3-triazol-2-il-, 1,2,4-triazin-5-il-, 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triaζίη-3-il-, izoxazol-5-il-, izoxazol-3-il-, 4,5-dihidro5-oxo-l,2.4-oxadiazol-4-il-. piridil-, 1,1,3-trioxotetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-, 6,7-dihidro-1H1.2.4- triazolo[3,4-b][ 1,3]tiazin-3-il-, 4,5-dihidro-5oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-, 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il,
    3- indolil-, oxazol-2-il-, tiazol-4-il-, 2,3-dihidro-2οχο-5-fenil-l ,3,4-tiadiazol-3-il-, 2,3-dihidro-2-oxo5-fenil-],3,4-oxadiazol-3-il-, 6-oxo-1,2-di hidro1.2.4- tirazin-l-il-, 1,2,3-triazin-1 -il- és 1 -indolilcsoport.
    vagy a fenti heterociklusos csoportok, amelyek bármely hozzáférhető nitrogénatomon helyettesítve vannak következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-frövidszénláncú alkil)-, cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, karboxi-frövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil(vagy fenilcsoport, amely amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, difrövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amino-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, vagy a fenti heterociklusos csoportok, amelyek bármely hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal vannak helyettesítve: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino-(rövidszénláncú alkil)-tio, (rövidszénláncú alki)-amino(rövidszénláncú alkil)-tio, di(rövidszénláncú alkil)amino-irövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-aminokarbonil-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-, ciano-, 1-piperidinil(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil csoport, halogénatom, tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-, karboxilvagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-. amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, 1-piperidinilkarbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoil-csoport vagy benzoilcsoport, amely helyettesítve van rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy fenilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítve van amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal, vagy a következő heterociklusos csoportok egyike: lH-(5-tetrazolil)-, 5-oxo-l-tetrazolinil-, 5-tioxo-ltetrazolinil-csoport (ha R2 jelentése a későbbiekben megadott és fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(l,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo1,3,4-tiadiazolil)-, 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3(1,2,4-triazolil)-, 4-(l,2,3-triazolil)-, 1,2,3-tiazol-lil-, 2-imidazolil- vagy 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, amelyek bármely hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal vannak helyettesítve: di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)amino-, ciano-, l-piperidinil-frövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil-csoport, halogénatom, tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)39
    HU 211 663 A9 amino-szulfonil-, 1-piperidinil-karbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, vagy trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy ha R4 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy di(rövidszénláncú alkil)-aminokarbonil-oxi-csoport, akkor a heterociklusos csoport l-fenil-tetrazol-5-il-csoport, vagy ha L jelentése -O- és n értéke 1, akkor jelentése cikloheptatrienon-2-il-csoport, ha vagy ha L jelentése -S- és n értéke 1, jelentése ciano-, vagy (rövidszénláncú alkoxi)-tio-karbonil-csoport, vagy ha L jelentése —SO2“ és n értéke 1, jelentése rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, (rövidszénláncú alkoxi)karbonil-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
    Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenilvagy ciano- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-aminocsoport; és
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy-három a következő szubsztituensek közül: halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, feníl-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalktl-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilénoxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-karboniloxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy (1) ha n értéke 0, R, jelentése csak heterociklusos csoport lehet és CHR2 csak az Rí szubsztituens gyűrűbeli nitrogénatomjához kapcsolódhat, és (2) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése _O- vagy -S- és R2, R? és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke I, L jelentése -S-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -SO- vagy -SO2-, R2 jelentése (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R, jelentése helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol L jelentése —O~ vagy -S-, m értéke 0, n értéke 0 vagy 1 és R2 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, metoxi-. etoxi-, izopropoxi- vagy fenilcsoport és
    R4 jelentése hidrogénatom- 7-klőr-, 5-nitro-, 6-nitro-, 5-amino-, 5-acetil-amino-, 5-(3,3-difenil-propionamido)-, 5-(l,l,3,3,-tetrametil-butil)-, 6-hidroxi-, 7hidroxi-, 5-metoxi-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7(karboxi-metoxi)-, 7-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-, 7-dimetil-amino-karbonil-oxi-, 6-propil-7-metoxi-,
    5,7-dimetoxi-6-metil- vagy 5-hidoxi-6-metoxi-csoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    L jelentése -O-, n értéke 1 és
    R] jelentése fenilcsoport, vagy helyettesített fenilcsoport, és a helyettesített fenilcsoport a következő:
    2-formil-4-nitro-fenil-,
    2-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil-,
    2-(klór-metil)-4-nitro-fenil-,
    4-(klór-metil)-2-nitro-fenil-,
    4-(4-nitro-fenil-azol)-fenil-,
    2.4- diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenil-. 4-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-fenil-,
    2.4- diklór-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-(metoxi-karbonil)-5-(metoxi-fenil)-, 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    2- klór-4-( 1,1 ,-dioxo-4-tiamorfolinil-szulfonil)-fenil-,
    2.6- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    4.6- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    4.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 4-fluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    2.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    3- [2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-,
    2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karboniI]-fenil-,
    3-[(4-metil-piperazin-l-il)-szulfonil]-fenil-,
    3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-fenil-,
    3-{-[(dimetil-amino)-etil]-metil-amino-szulfonil }-fenil-.
    2.4- diklór-3-karboxi-fenil-,
    3- [2-(4-morfolinil)-etoxi-karboniI]-fenil-,
    2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-,
    4- (4-morfolinil-szulfonil)-3-(trifluor-metil)-fenil-,
    2.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    2.6- diklór-4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-fenil-,
    2.6- diklór-4-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenil-,
    3.5- difluor-4-(4-morfolinil-karbonil)-fenil-,
    3.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,
    2.6- diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil-,
    2.4- dikklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenil-, 2-dietil-foszfonil-fenil-,
    2.5- difluor-4-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-fenil-,
    2.6- difluor-4-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)-fenil-, vagy
    2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-csoport.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, ahol
    Rí jelentése fluroatommal és 4-morfolinil-szulfonilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
    HU 211 663 A9
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R, jelentése 2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)íenil-csoport,
    Rj jelentése izopropi le söpört és
    R4 jelentése 6-metoxi-csoport.
  7. 7. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    L jelentése -O-, n értéke 1 és
    R, jelentése heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, és a heterociklusos csoport vagy helyettesített heterociklusos csoport a következő:
    5,7-diklór-kinoIin-S-il-,
    2-metil-4-piron-3-il-,
    6-(hidroxi-metil)-4-piron-3-il-,
    4.5- diklór-piridazon-3-il-,
    2- etil-4-piron-il-,
    3- fenil-kumarin-7-il-,
    4- fenil-kumarin-7-il-,
    6-klór-4-(trifluor-metil)-kumarin-7-il-,
    4-metil-kumarin-7-il-,
    3- (benzotiazo]-2-il)-kumarin-7-il-, szacharin-6-il-,
    4- (4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il-,
    3- (metil-tio )-6-metil-1,2,4-tri azin-5-il-,
    4- (etoxi-karbonil)-izoxazol-5-il-,
    2.5- dioxo-pirrolidin- 1-il-, 2-metil-4,5-di(hidroxi-metil)-3-piridil-.
    5- (metoxi-karbonil-izoxazol)-3-il-,
    1- metil-2-(etoxi-karbonil)-indol-3-il-,
    2- fenil-5-(metil-tiazol)-4-il- vagy 2-metil-5-(fenil-tizaol)-4-il-csoport.
  8. 8. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    L jelentése -S-, n értéke 1 és
    R, jelentése heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, és a heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport a következő:
    5-(2-dietil-amino-etil)-l,3,4-tiadiazol-2-il-,
    5-[2-(4-morfoliniI)-etil-amino]-l ,3,4-tiadiazol-2-il-,
    5-[2-(4-morfolinil)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il-,
    5-[2-(l-piperidinil)-etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il-,
    5-fe ni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    4- (etoxi-karbonil-metil)-tiazol-2-il-,
    5- (2-furil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5-benzil -1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro-1 Η-1,2,4-triazolo[34-b][ 1,3]tiazin-3-il-,
    5-(3-piridi 1)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    3- etoxi-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-,
    5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(4-metoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(4-bifenilil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(pirazinil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2-piridil)-l,3,4-tiadiazol-2-il-,
    5-(3-furil>— 1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    4- metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il-,
    4-fenil-tiazol-2-il-,
    4,5-dimetiI-tiazol-2-il-,
    4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazol-3-il-,
    5-(2-piridil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-,
    3- fenil-2-tioxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-5-il-,
    5-(3,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5-(4,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-,
    4- metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il-,
    5-(4-pentiloxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5- { 4- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-]-fenil} -1,3,4-oxadiazol-2-il-,
    5-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2,5-dimetoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2-metoxi-fenil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il-, vagy 5-fenil-oxazol-2-il-csoport.
  9. 9. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 0 és
    R, jelentése heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, és a heterociklusos csoport vagy helyettesített heterociklusos csoport a következő:
    4.5- diciano-imidazol-l-il-,
    1.1.3- trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-,
    4.5- di(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazin-1 -il-,
    5-(fenil-szulfonil)- 1,2,3-triazol-1 -il-,
    4-(trime ti 1 -szilil)-5-(fe ni 1-szulfon il)-1,2,3-triazol- 1-il-,
    4- (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-1 -il-,
    5- (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l -il-,
    4-(etoxi-karbonil)-5-fenil-l,2,3-triazol-l-il-, 4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-1-il-.
    4-karboxi-1,2,3-triazol- 1-il-,
    4-fenil-5-(4-metil-fenil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4-(4-metil-fenil-szulfonil)-5-fenil-l ,2,3-triazol-1-il-, 4-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazin-1 -il-,
    4-(etil-szulfonil)-5-izopropil-l,2,3-triazin-l-il-, 4-izopropil-5-(elil-szulfonil)-1,2,3-triazin-1 -il-,
    4.5- di (amino-karbonil)-1,2,3-triazin- 1-il-,
    4.5- dikarboxi-l ,2,3-triazin- 1-il-,
    4-(trimetil-szilil)-5-(dimetiI-amino-szulfonil)-1,2.3- triazol-l-il-.
    4(1,1 -dimetil)-etil-5-(dimetil-amino-szulfonil)-1.2,3tri azol-1-il-,
    4-(dimetil-amino-szulfonil)-5-(l,l ,-dimetil-etil)-1,2,3triazol- 1-il-,
    4-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-1 -il-,
    4-(trimetil-szilil)-5-(metoxi-karbonil)- 1,2,3-triazol-1il-,
    4-(fenil-szulfonil)-5-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol- 1-il-. 2-benzoil-4,5-dibróm-imidazol-1 -il-,
    2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-oxadiazol-3-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-l,3,4-tiadiazol-3-il-,
    2.3- dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-il-,
    2.3- dihidro-2-oxo-5-fenil-l,3,4-oxadiazo-3-il-,
    4.5- diciano-1,2,3-triazol-1 -il-,
    4.5- diciano-1,2,3-triazol-1 -il-,
    4.5- di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-1 -il-,
    4.5- di( 1 -piperidinil-karbonil)-l ,2,3-triazol- 1-il-,
    4.5- di(tri fluor-metil)-1,2,3-triazol-1 -il-,
    4.5- di(l-piperidinil-karbonil)-l,2,3-triazol-2-il-,
    2- (metil-tio)-5-metil-6-oxo-l ,2-dihidro-1,3,4-triazin-1 -il-,
    3- (benzil-oxi)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol -4-i 1 -,
    1.2.5- tiadiazol-3-il-,
    2-(4-metoxi-benzoil)-indol- 1-il- vagy
    2-metil-3-(2,6-diklór-benzoil)-indol-1 -il-csoport.
    HU 211 663 A9
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló mennyiségét tartalmazó gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely a 2-9. igény- 5 pontok bármelyike szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására olyan betegek számára, akiknek ilyen kezelésre van szükségük.
  13. 13. A 2-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítények előállítására olyan betegek számára, akiknek ilyen kezelésre van szükségük.
  14. 14. Eljárás degeneratív megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek, akinek ilyen kezelésre van szüksége a 10. igénypont szerinti gyógyászati készítényt adagoljuk.
  15. 15. Eljárás degeneratív megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve hogy a betegnek, akinek ilyen kezelésre van szüksége, all. igénypont szerinti gyógyászati készítményt adagoljuk.
  16. 16. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, lényegében ahogy leírtuk a 41A-57. példák bármelyikére való hivatkozással.
HU95P/P00637P 1991-11-15 1995-06-30 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors HU211663A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/793,033 US5236917A (en) 1989-05-04 1991-11-15 Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211663A9 true HU211663A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=25158880

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203566A HUT66873A (en) 1991-11-15 1992-11-13 Process for preparation of 2. substituted saccharin-derivatives as proteolitic enzyme inhibitors
HU95P/P00637P HU211663A9 (en) 1991-11-15 1995-06-30 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203566A HUT66873A (en) 1991-11-15 1992-11-13 Process for preparation of 2. substituted saccharin-derivatives as proteolitic enzyme inhibitors

Country Status (17)

Country Link
US (5) US5236917A (hu)
EP (1) EP0542372A1 (hu)
JP (1) JPH05194444A (hu)
KR (1) KR930010015A (hu)
AU (1) AU654581B2 (hu)
CA (1) CA2079822A1 (hu)
CZ (1) CZ339092A3 (hu)
FI (1) FI925167A (hu)
HU (2) HUT66873A (hu)
IL (1) IL103748A (hu)
MX (1) MX9206008A (hu)
MY (1) MY107740A (hu)
NO (1) NO303119B1 (hu)
NZ (1) NZ244446A (hu)
RU (1) RU2101281C1 (hu)
SG (1) SG55181A1 (hu)
TW (1) TW221433B (hu)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
AU656027B2 (en) * 1991-11-15 1995-01-19 Sanofi Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5296496A (en) * 1991-12-27 1994-03-22 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DE4427996A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern
US5556909A (en) * 1994-12-02 1996-09-17 Sanofi Winthrop Inc. Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof
US5512576A (en) * 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5494925A (en) * 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5750546A (en) * 1994-12-02 1998-05-12 Sanofi Winthrop, Inc. 2-(2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5541168A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Sterling Winthrop Inc. Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
US5750550A (en) * 1995-09-15 1998-05-12 Sanofi 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5670526A (en) * 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
US5693354A (en) * 1996-05-01 1997-12-02 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et, L'exploitation Des Procedes Georges Claude Method of disinfecting fresh vegetables by processing the same with a liquid containing a mixture of argon:carbon dioxide
US6420401B1 (en) 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
AU2006200033B8 (en) * 1998-10-30 2008-09-11 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
WO2001066539A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
MXPA03001267A (es) * 2000-08-08 2004-07-30 Johnson & Johnson Ariloxialquilaminas sin imidazol.
EP1318992B1 (en) * 2000-09-21 2005-07-27 Smithkline Beecham Plc Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
EP1432703A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
WO2006051531A2 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Spectrum Dynamics Llc Radioimaging
US7179827B2 (en) * 2004-03-31 2007-02-20 Lexicon Genetics Incorporated Thiazoles and methods of their use
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7576211B2 (en) 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
TWI462745B (zh) * 2005-04-28 2014-12-01 Takeda Pharmaceutical 安定的乳化組成物
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
AU2006251989B2 (en) * 2005-05-20 2010-05-27 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7487406B2 (en) * 2005-11-29 2009-02-03 International Business Machines Corporation Systems, methods, and media for managing software defects
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
PL2099447T3 (pl) * 2006-11-22 2013-06-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2704436C (en) * 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
HUE034716T2 (hu) * 2008-05-21 2018-02-28 Incyte Holdings Corp 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EP2445877B1 (en) * 2008-12-03 2014-07-23 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102812027B (zh) * 2010-02-03 2015-01-07 因西特公司 作为C-MET抑制剂的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT3738434T (pt) 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
SI3102208T1 (sl) 2014-02-07 2021-07-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11993580B1 (en) 2022-12-02 2024-05-28 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3002884A (en) * 1959-04-15 1961-10-03 Rohm & Haas Horticultural process with n-halomethyl-1,2-benzisothiazolin - 3 - one-1,1-dioxides for controlling fungus diseases
DE1302858B (hu) * 1962-09-21 1972-05-04
US3314960A (en) * 1964-08-25 1967-04-18 American Home Prod Benzisothiazol glutarimides
FR1451417A (fr) * 1965-07-15 1966-01-07 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cycliques et leur procédé de préparation
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
NZ182325A (en) * 1975-11-18 1979-03-16 Beecham Group Ltd 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones
US4135028A (en) * 1976-06-25 1979-01-16 Ciba-Geigy Corporation Process for fireproofing synthetic fiber materials with sulphonamides
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4263393A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Eastman Kodak Company Novel electron donor precursors and photographic element containing them
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4350752A (en) * 1980-12-29 1982-09-21 Eastman Kodak Company Photographic elements and film units containing imidomethyl blocked photographic reagents
US4363865A (en) * 1981-03-04 1982-12-14 Eastman Kodak Company Imido methyl blocked photographic dyes and dye releasing compounds
US4410618A (en) * 1982-06-11 1983-10-18 Eastman Kodak Company Blocked photographic reagents
US4547371A (en) * 1983-04-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents
US4623645A (en) * 1983-04-18 1986-11-18 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents
DE3461711D1 (en) * 1983-05-04 1987-01-29 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, process for their manufacture and their use
US4659855A (en) * 1983-05-09 1987-04-21 Georgia Tech Research Corporation Aryl sulfonyl fluoride compounds
US5109018A (en) * 1984-08-20 1992-04-28 Georgia Tech Research Corporation Use of heterocyclic inhibitors of serine proteases
DK153381C (da) * 1985-10-21 1988-12-05 Alliance Pentagon As 3-lagsplade bestaaende af en plan polyurethanskumstofplade med paaklaebede metalyderlag samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
US4874760A (en) * 1987-01-09 1989-10-17 Toa Eiyo, Ltd. 4,7-dihydroisothiazolo(5,4-b)pyridine derivatives and cardiovascular treating agents containing said derivatives
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
ATE159720T1 (de) * 1989-05-04 1997-11-15 Sanofi Sa Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung
US5128339A (en) * 1990-11-01 1992-07-07 Sterling Winthrop Inc. Proteolytic enzyme inhibition method
US5250696A (en) * 1990-11-01 1993-10-05 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH07200419A (ja) * 1993-12-28 1995-08-04 Nec Corp バスインタフェース装置

Also Published As

Publication number Publication date
SG55181A1 (en) 1998-12-21
JPH05194444A (ja) 1993-08-03
MX9206008A (es) 1993-11-01
EP0542372A1 (en) 1993-05-19
NZ244446A (en) 1994-09-27
FI925167A (fi) 1993-05-16
IL103748A (en) 1997-02-18
NO924401D0 (no) 1992-11-13
CZ339092A3 (en) 1993-06-16
NO303119B1 (no) 1998-06-02
HU9203566D0 (en) 1993-01-28
US5236917A (en) 1993-08-17
US5596012A (en) 1997-01-21
TW221433B (hu) 1994-03-01
US5874432A (en) 1999-02-23
HUT66873A (en) 1995-01-30
KR930010015A (ko) 1993-06-21
NO924401L (no) 1993-05-18
US5371074A (en) 1994-12-06
MY107740A (en) 1996-05-30
FI925167A0 (fi) 1992-11-13
CA2079822A1 (en) 1993-05-16
IL103748A0 (en) 1993-04-04
AU654581B2 (en) 1994-11-10
AU2534092A (en) 1993-05-20
RU2101281C1 (ru) 1998-01-10
US5650422A (en) 1997-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211663A9 (en) 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU637614B2 (en) Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
EP1206474B1 (en) Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
US5489604A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5488062A (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
RU2114835C1 (ru) Производные сахарина или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора эластазы
US5380737A (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
IL119905A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-2- saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates and pharmaceutical compositions containing them