CN101321743A - 作为ptp-酶抑制剂的1,1,3-三氧代-1,2,5-噻二唑烷和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

下式化合物是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂，因而可以用于治疗由PTP酶活性介导的病症。本发明化合物还可以用作其它具有磷酸酪氨酸结合区、例如SH2结构域的酶的抑制剂。因此，式(I)化合物可以用于预防和/或治疗与肥胖有关的胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的包括高脂血症、高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤与癌(例如脂肉瘤)、血脂异常和其它指示有胰岛素抗性的障碍。另外，本发明化合物可以用于治疗或预防癌症、骨质疏松、神经变性与感染性疾病和牵涉炎症与免疫系统的疾病。

Description

作为PTP-酶抑制剂的1，1，3-三氧代-1，2，5-噻二唑烷和它们的用途
本发明涉及噻二唑烷酮衍生物、包含这些化合物的药物组合物、制备其的方法及通过使用这些化合物治疗由蛋白质酪氨酸磷酸酶介导的病症的方法。
因此，本发明提供下式化合物或其药学可接受的盐
其中
Q是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
本发明化合物是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂，具体地讲，式(I)化合物抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-细胞PTP酶(TC PTP)，因而可以用于治疗由PTP酶活性介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病，包括血脂异常的伴有2型糖尿病的病症，诸如高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤与癌(例如脂肉瘤)、血脂异常和其它指示有胰岛素抗性的障碍。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(诸如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松、神经变性与感染性疾病和牵涉炎症与免疫系统的疾病。
下面是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于用在说明书全文中的术语，除非它们单独或作为更大基团的一部分在具体情况中有所限制。通常，无论何时烷基是指所述结构的一部分，任选取代的烷基也是这样。
术语“任选被取代的烷基”表示未取代或取代的具有1至20个碳原子，优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。示范性未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳基氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等的杂环基和杂环基氧基。
术语“低级烷基”表示如上所述的那些烷基，其具有1至7个、优选1至4个碳原子。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”表示任意的上述烷基，其具有至少2个碳原子，并且在连接点含有碳-碳双键。具有2至8个碳原子的基团是优选的。
术语“炔基”表示任意的上述烷基，其具有至少2个碳原子，并且在连接点含有碳-碳叁键。具有2至8个碳原子的基团是优选的。
术语“亚烷基”表示由单键连接的2-6个碳原子的直链桥，例如-(CH2)x-，其中x是2-8，其可被一个或多个选自O、S、S(O)、S(O)2或NR”的杂原子间断，其中R”可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；且亚烷基可进一步地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等。
术语“环烷基”表示任选被取代的3至12个碳原子的单环、二环或三环烃基，它们各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
示范性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示范性二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
示范性三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”表示烷基-O-。
术语“烷酰基”表示烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别表示烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”表示烷基-S-。
术语“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”表示烷基-O-C(O)O-。
术语“羧基羰基”表示HO-C(O)C(O)-。
术语“氨基甲酰基”表示H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”表示H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“磺酰酯基”或“磺酰氧基”表示烷基-S(O)2-O-、芳基-S(O)2-O-、芳烷基-S(O)2-O-、杂芳基-S(O)2-O-、杂芳烷基-S(O)2-O-等。
术语“任选被取代的氨基”表示可以任选地被取代基取代的伯或仲氨基，所述取代基为例如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基等。
术语“芳基”表示单环或二环的芳族烃基，其在环部分中具有6至12个碳原子，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯和二苯基，它们各自可以任选地被一至五个取代基取代，所述取代基为例如烷基、三氟甲基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰基氧基、任选被取代的氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰酯基、杂环基等。
术语“单环芳基”表示如芳基下所述的任选被取代的苯基。
术语“芳烷基”表示直接通过烷基键合的芳基，例如苄基。
术语“芳烷酰基”表示芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”表示芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”表示直接通过烷氧基键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”表示芳基-S-。
术语“芳酰基”表示芳基-C(O)-。
术语“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”表示任选被取代的芳族或完全饱和的或不饱和的非芳族环状基团，例如，它是4-至7-元单环的、7-至12-元二环的或10-至15-元三环的环系，在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。杂环基的每个含有杂原子的环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。
示范性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure A20068004559200211
基、氮杂
Figure A20068004559200212
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示范性二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮杂
Figure A20068004559200213
基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、酞嗪基等。
示范性三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂
Figure A20068004559200215
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、氧杂蒽基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团表示被1、2或3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自：
(a)任选取代的烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)任选被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)烷基羰基氧基；
(p)芳基羰基氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨基甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、
二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基团。
术语“杂芳基”表示芳族杂环，例如单环或二环的芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任选地例如被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
术语“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”表示杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰氨基”表示杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”表示通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”表示杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰氨基”表示杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”表示烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰氧基”表示烷酰氧基、环烷酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、芳烷酰氧基、杂芳烷酰氧基等。
术语“酰基氨基”表示烷酰氨基、环烷酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、芳烷酰氨基、杂芳烷酰氨基等。
术语“酯化的羧基”表示任选取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基等。
任意本发明化合物的药学上可接受的盐表示与碱所生成的盐，也就是阳离子盐，例如碱金属与碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁盐以及铵的盐，例如铵、三甲铵、二乙铵和三(羟甲基)甲铵的盐，和氨基酸的盐。
类似地，酸加成盐也是可能的，例如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸所生成的那些，例如与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐，只要有碱性基团、例如吡啶基构成结构的一部分即可。
如上所述，本发明提供式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物、制备这类化合物的方法和治疗和/或预防与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性有关的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
优选的是式(I)化合物或其药学可接受的盐，指定为A组，其中Q是-Y-(CH2)n-CR8R9-(CH2)m-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是0或1或2的整数；或
Y是C≡C；或
Y不存在；
n和m彼此独立地是0或从1至8的整数；
R8和R9彼此独立地是氢或低级烷基；或
R8和结合的R9为亚烷基，与其连接的碳原子一同形成3-至7-元环；
X是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、
任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
优选的是A组的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是氢。
更优选的是A组的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或从1至3的整数；
m是零或1；
R8和R9彼此独立地是氢或低级烷基；
X是羟基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
特别优选的是A组的化合物或其药学上可接受的盐，指定为B组，其中
Y是C≡C；或
Y不存在。
优选的是B组的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在；
n是5或6的整数；
m是0或1；
R8和R9是低级烷基；
X是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
进一步优选的是B组的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9是甲基。
特别优选的是B组的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
优选的亦是B组化合物或其药学上可接受的盐，指定为C组，其中Y不存在；
n是4或5的整数；
m是0；
R8和R9是氢；
X是单环芳氧基。
优选的是C组的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
优选的亦是B组的化合物或其药学上可接受的盐，指定为D组，其中Y是C≡C；
n是2或3的整数；
m是0；
R8和R9是氢；
X是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
优选的是D组化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
优选的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，指定为E组，其中Q是单环芳基或5-至6-元杂环。
优选的是E组的化合物或其药学上可接受的盐，指定为G组，其中R2和R3是氢。
优选的是具有下式的G组化合物或其药学上可接受的盐
Figure A20068004559200251
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R10、R11和R12彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；
或
C-R10、C-R11和C-R12彼此独立地被氮替换。
优选的是式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R10和R11是氢。
优选的亦是式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
优选的亦是具有下式的G组化合物或其药学上可接受的盐
Figure A20068004559200261
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷
基或任选被一个至四个选自下列基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自下列基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R13是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基、或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。
R14和R15彼此独立地是氢或低级烷基；或者
C-R14和C-R15彼此独立地被氮替换。
优选的是式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
C-R14被氮替换；
R15是氢。
更优选的是具有下式的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R13是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基、任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。
优选的是式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R13是-(CH2)n-CR16R17-(CH2)m-Z，其中
n和m彼此独立地是0或从1至6的整数；
R16和R17彼此独立地是氢或低级烷基；或者
R16和结合的R17是亚烷基，与它们连接的碳原子一同形成3-至7-元环；
Z是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
更优选的是式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是从1至3的整数；
m是0或1；
R16和R17彼此独立地是氢或低级烷基；
Z是羟基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
更优选的是式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R16和R17是氢；
Z是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
最优选的是式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
本发明的特别实施方案为：
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-乙酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-苯甲酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
甲磺酸4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯；
5-(3′-氨基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙腈；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸甲酯；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氨基甲酰基乙基)-酰胺；
5-[3′-(2-氨基乙基)-4-羟基联苯-3-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氨基甲基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-吡啶-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-吡啶-4-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸；
5-(4’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸乙酯；
5-(4-羟基-3′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氟-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-氟-4-羟基联苯-3-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-4′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙腈；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-腈；
5-(4-羟基-3′，5′-二甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-3′-甲氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
N-(2-羟基乙基)-2-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙酰胺；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-脲；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-脲；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-乙酰胺；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸苄基酯；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-脲；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸；
5-[2-羟基-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊酸乙酯；
5-{2-羟基-5-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊腈；
4-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-丁腈；
5-(2-羟基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔腈；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸；
5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸；
5-[5-(苄基氨基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基氨基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[(2-甲氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{5-[(2-乙氧基苄基氨基)-甲基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[(2-异丙氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-{[2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-苄基氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-羟基-6-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-氟-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-庚基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-(4-羟基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈；
5-[2-羟基-5-(6-羟基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(8-羟基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈；
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-甲基-5-丙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-庚基-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(2-环己基乙基)-2-羟基-4-甲基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
苯甲酸4-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
或其可药用盐。
本发明的化合物取决于取代基特性，可拥有一个或多个不对称中心。得到的非对映异构体、对映异构体和几何异构体包括在本发明中。
式(I)的化合物可例如由下式化合物起始环合制备
Figure A20068004559200351
其中Pg是适当的N-保护基诸如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基或2-三甲基甲硅烷基乙基，且R18是氢，得到下式化合物
Figure A20068004559200352
其中Pg具有本文以上的定义，在诸如三乙胺(TEA)或N-甲基-吗啉(NMM)存在下在诸如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)的有机溶剂中通过偶联剂诸如二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)进行处理。反应可在添加剂诸如羟基苯并三唑(HOBt)存在下进行。
其中R18是氢的式(II)化合物可由其中R18是烷基的式(II)化合物按照本领域已知的方法得到，例如其中R18是甲基或乙基的式(II)化合物可在诸如THF、1，4-二噁烷、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)的有机溶剂中用水性碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾处理，得到其中R18是氢的式(II)化合物，或其中R18是叔丁基的化合物，可在诸如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)的有机溶剂中用酸诸如盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)处理得到其中R18是氢的式(II)的化合物。
其中R18是烷基诸如甲基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物，可与Ducry等人在Helvetica Chimica Acta，1999，82，2432中描述的文献方法相似地得到。
其中Pg具有本文定义的式(III)得到的化合物可与下式的各种硼酸衍生物偶联
Figure A20068004559200353
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分别可转化为R1、R2、R3和Q的基团，且R和R’是氢或低级烷基，或者R和结合的R’是与硼原子和氧原子一同形成5-或6-元环的亚烷基，在铜催化剂诸如醋酸铜(II)和碱诸如碳酸铯(II)(Cs2CO3)或TEA存在下在有机溶剂诸如THF、1，4-二噁烷或DCM中形成下式化合物
Figure A20068004559200361
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分别可转化为R1、R2、R3和Q的基团。或者，式(III)化合物可象例如Chan等人在Tet.Lett.2003，44，3863中描述的那样，与式(IV)的硼酸衍生物相应的环硼氧烷(boroxine)衍生物偶联。
式(IV)化合物是已知的，或者如果它们是新的，它们可使用本领域已知的方法，或照本文实施例中的描述的方法或其变体制备。
或者，式(V)化合物，其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有本文对R1、R2、R3、R4和R5所定义的含义，或R1’、R2’、R3’、R4’和R5’是可分别转化为R1、R2、R3、R4和R5的基团，其可由其中Pg具有本文所定义的含义的式(III)化合物与下式化合物反应得到
Figure A20068004559200362
其中Lg表示诸如卤素或三氟甲磺酸酯的离去基团，优选为氟或氯，且R1’、R2，、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q的定义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分别可转化为R1、R2、R3和Q的基团，使用本领域技术人员熟知的条件或使用本文或其变体描述的方法，例如式(III)化合物可首先用诸如Cs2CO3或钠、锂或钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺的碱处理，在诸如THF或1，4-二噁烷的惰性有机溶剂中，接着在室温(RT)至110℃范围的温度下与式(VI)化合物反应。
式(VI)化合物是已知的，或者如果它们是新的，它们可以使用本领域技术人员熟知的方法或如本文实施例中描述的方法或其变体制备。
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团的式(V)化合物，通过按照本领域技术人员熟知的方法除去N-保护基团可转化为下式化合物，
Figure A20068004559200371
例如，特别是当Pg是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基基团时使用氢在诸如碳载钯催化剂的存在下，在极性有机溶剂诸如MeOH或EtOAc中，或通过诸如TFA的酸在诸如DCM的有机溶剂中进行处理，优选在诸如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷添加剂的存在下，或者特别地当Pg是三甲基甲硅烷基乙基基团时使用诸如四正丁基氟化铵的氟试剂在诸如THF或1，4-二噁烷的有机溶剂中进行处理。
另外，其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化为R1、R2、R3和Q的基团的式(I’)化合物可通过下式化合物
其中R18具有本文所定义的含义，与下式的氨基磺酰氯类似物的缩合进行制备
ClS(O)2NHR19    (VIII)
其中R19是氢或烷氧基羰基诸如t-丁氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基在诸如TEA或NMM的碱的存在下在诸如乙腈(MeCN)、DCM或THF的有机溶剂中形成下式化合物
Figure A20068004559200381
其中R18和R19具有本文所定义的含义，且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团。
其中R19是烷氧基羰基的式(VIII)化合物可由氯磺酰异氰酸酯与适当的醇在诸如MeCN、DCM或THF的有机溶剂中反应得到。
式(VII)化合物可使用本领域技术人员熟知的方法或按照本文所述的方法或其变体制备，例如，在还原氨化的条件下，或按照Tohru Fukuyama等人在Tet.Lett.，1997，38(33)，5831中描述的方法，或下式的胺与下式(XI)的醋酸酯在诸如TEA或NMM的碱存在下在诸如THF或1，4-二噁烷的惰性溶剂中反应
Figure A20068004559200382
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团，
Lg’-CH2-C(O)-O-R18    (XI)
其中Lg’和R18具有本文所定义的含义。
式(X)的胺是已知的，或者如果是新的，它们可以按照本领域技术人员熟知的方法，或按照本文在说明性的实施例中的描述或使用其变体的方法得到。
其中R18具有本文所定义的含义，且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团、且R19是烷氧基羰基的式(IX)化合物按照本领域技术人员熟知的方法或使用本文描述的方法或其变体可转化成其中R19是氢的式(IX)化合物，例如其中R19是t-丁氧基羰基的式(IX)化合物可用诸如TFA的酸直接处理或用在外来的有机溶剂诸如DCM中的TFA进行处理，或其中R19是2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基的式(IX)化合物可在诸如THF或1，4-二噁烷的有机溶剂中用诸如四正丁基氟化铵的氟试剂处理得到其中R19是氢的式(IX)化合物。
其中R18具有本文所定义的含义且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团、且R19是氢的式(IX)化合物可使用本领域熟知的方法或条件或照本文描述的方法或其变体环化形成式(I’)化合物。
或者，其中R18是具有本文所定义的含义，R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团；且R19是氢的式(IX)化合物可首先通过式(X)的胺与硫酰胺在水溶液中在诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的碱存在下在升高温度下优选在溶液的沸点下缩合，得到下式化合物
Figure A20068004559200391
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文对R1、R2、R3和Q所定义的含义，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分别转化成R1、R2、R3和Q的基团。式(XII)化合物然后可通过与式(XI)的醋酸酯在诸如氢氧化钠的碱存在下在THF或DMF的惰性溶剂中反应转化成R19是氢的式(IX)化合物。
在以本文所述方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团、例如氨基、巯基、羧基和羟基，任选地被制备有机化学中常见的常规保护基团保护起来。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基能够在温和条件下转化为游离的氨基、巯基、羧基和羟基，分子骨架没有被破坏或者没有发生其它不利的副反应。
引入保护基团的目的是保护官能团免于与反应组分在用于进行所需化学转化的条件下发生不利的反应。就特定反应而言保护基团的必要性和选择是本领域技术人员已知的，其依赖于所要保护的官能团(羟基、氨基等)的属性、取代基是其一部分的分子的结构与稳定性和反应条件。
满足这些条件的熟知的保护基团和它们的引入与除去例如描述在McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York(1973)和Greene and Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，Inc，New York(1999)中。
上述反应是按照标准方法，在有或没有稀释剂(稀释剂优选对反应试剂是惰性的并且是它们的溶剂)、催化剂、缩合剂或所述其它试剂的存在下，和/或在惰性气氛下，在低温、室温或高温下(优选地在所用溶剂的沸点下或附近)，在大气压或高于大气压的压力下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件如所附说明性实施例所述。
本发明进一步包括本发明方法的任意变体，其中使用可在其任意阶段得到的中间产物作为原料，再进行其余步骤，或者其中原料是在反应条件下就地生成的，或者其中以盐或旋光纯对映体的形式使用反应组分。
本发明的化合物和中间体也可以按照本身公知的方法彼此转化。
本发明还涉及任意新颖的原料、中间体和它们的制造方法。
依赖于原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。
任意所得异构体混合物可以在各成分的物理化学差异的基础上分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如借助色谱法和/或分步结晶法。
任意所得最终产物或中间体的外消旋物可以借助已知方法拆分为旋光对映体，例如分离利用旋光活性酸或碱所得到的非对映异构盐，再释放出旋光活性的酸性或碱性化合物。羧酸中间体因而可以借助d-或l-(α-甲基苄胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、脱氢枞胺、布鲁辛或士的宁)-盐的分步结晶法拆分为它们的旋光对映体。还可以借助手性色谱法拆分外消旋产物，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱法。
最后，以游离形式、它们的盐(如果存在成盐基团)或它们的前体药物衍生物得到本发明化合物。
1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH基团可以用药学上可接受的碱转化为盐。可以利用常规方法生成盐，有利地在一种醚性或醇性溶剂例如低级烷醇的存在下进行。从后者的溶液中，可以用醚例如二乙醚使盐沉淀出来。借助酸处理，所得盐可以转化为游离化合物。这些或其它盐也可以用于所得化合物的纯化。
具有碱性基团的本发明化合物可以转化为酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。它们可与无机酸诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，或与有机羧酸，诸如(C1-4)烷基羧酸，例如，是未取代的或被卤素取代的，例如乙酸、诸如饱和的或不饱和二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，诸如羟基-羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，诸如氨基酸，例如门冬氨酸或谷氨酸，或与有机磺酸，诸如未取代的或取代的(例如被卤素)的(C1-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或芳磺酸。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
任意本发明化合物的前体药物衍生物是在施用后经由一些化学或生理学过程在体内释放母体化合物的所述化合物衍生物，例如前体药物在生理pH或酶作用下转化为母体化合物。示范性前体药物衍生物例如有游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基与O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文所定义的含义。优选的有在生理条件下可借助溶剂解作用转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如本领域常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄酯、单或二取代的低级烷基酯(例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)等。
鉴于游离化合物、前体药物衍生物和化合物盐形式之间的密切关系，在本文中无论何时提到化合物，也打算包括前体药物衍生物和相应的盐，只要它们在此情况下是可能的或者适当的即可。
还可以以水合物的形式得到化合物、包括它们的盐，或者包括其它用于结晶的溶剂。
如本文以上所述，本发明的化合物是PTP酶抑制剂，因此可使用于由PTP酶介导的病症的治疗。因此，式(I)化合物可使用于胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血压和大小血管缺血性疾病、伴随2型糖尿病的包括血脂异常例如高脂血症和高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌诸如脂肪肉瘤、血脂异常、和其他以胰岛素抗性为指征的障碍。另外，本发明的化合物可使用以治疗癌症(诸如前列腺或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
本发明还提供包含治疗有效量的本发明的药理活性化合物，单独或与一种或多种药物可接受载体的组合的药物组合物。
本发明的药物组合物适合于对哺乳动物、包括人类进行肠内、例如口服或直肠施用、透皮施用和肠胃外施用，用于治疗由PTP酶活性介导的病症、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症。这类病症包括胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病。伴随2型糖尿病的包括血脂异常例如高脂血症和高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌诸如脂肪肉瘤、血脂异常、和其他以胰岛素抗性为指征的障碍。另外，本发明的化合物可使用以治疗癌症(诸如前列腺或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此，本发明的药理活性化合物可用于制造药物组合物，其中包含治疗有效量的该化合物，联合或混合有适合于肠内或肠胃外用药的赋形剂或载体。优选的有片剂和明胶胶囊剂，其中包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或它的钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选地是水性等渗溶液或混悬液，栓剂有利地是从脂肪乳剂或混悬液制备的。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别是按照常规的混合、造粒或包衣方法制备的，含有约0.1至75％、优选约1至50％的活性成分。
适合于透皮用药的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。典型的透皮装置是绷带的形式，其中包含背膜、含有化合物与任选的载体的药库、任选地历经长时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤的速控屏障和固定该装置于皮肤的构件。
因此，本发明提供了如上所述的用于治疗PTP酶介导的病症的治疗的药物组合物，优选的病症为胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血压和大和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的包括血脂异常例如高脂血症和高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌诸如脂肪肉瘤、血脂异常、和其他以胰岛素抗性为指征的障碍。另外，本发明的化合物可使用以治疗癌症(诸如前列腺或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
药物组合物可含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物，单独或者联合有另一种治疗剂，例如，它们各自的有效治疗剂量是如文献中所报道的。这类治疗剂包括：
a)抗糖尿病药，诸如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素分泌促进剂诸如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体诸如氯茴苯酸衍生物类，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物诸如格列酮类，例如吡格列酮和罗格列酮；葡萄糖激酶激活剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂诸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体诸如GW-0791和AGN-194204；钠依赖葡萄糖协同转运蛋白抑制剂诸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂诸如BAY R3401；双胍类诸如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物诸如Exendin-4和GLP-1模拟物；PPAR调节剂(过氧化物酶体增殖激活受体)，例如，非格列酮型PPARγ激动剂诸如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570、和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂诸如LAF237、MK-0431、saxagliptin和GSK23A；SCD-1(硬脂酰基-CoA去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE(高级糖化终产物)的断裂剂；
b)抗血脂异常药诸如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；HDL升高化合物诸如胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，例如，JTT705；Apo-A1类似物和模拟物；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝脏X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；和阿司匹林；
c)抗肥胖药诸如芬特明、瘦素、溴隐亭、右旋安非他明、安非他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥立司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非他酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱、和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂诸如
Figure A20068004559200451
和KT6-971；和大麻素受体拮抗剂诸如利莫那班；和
d)抗高血压药，例如，髓袢利尿药诸如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)诸如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂诸如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂诸如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂诸如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻断药诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药诸如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂诸如依普利酮；和醛固酮合成酶抑制剂诸如阿那曲唑和法曲唑。
其他特异性抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633，在图1至7中，本文引用作为参考。本发明的化合物可同时施用，或者在其他活性成分之前或之后施用、或者以相同或不同的施用途径单独施用，或在相同的药物制剂中一并施用。
由编号、通用名或商品名识别的治疗剂的结构可取自标准手册“默克索引”或数据库，例如，国际专利(例如IMS世界出版公司)。本文引用其相应的内容作为参考。
因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一种治疗剂组合的药物组合物，另一种治疗剂优选地选自抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药或抗高血压药，最优选的是如上文所述的抗糖尿病药或抗肥胖药。
本发明还涉及用作药物的上文所述的药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合用于制备治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物的用途。这些病症包括胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血压和大和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的包括血脂异常例如高脂血症和高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌诸如脂肪肉瘤、血脂异常、和其他以胰岛素抗性为指征的障碍。另外，可使用本发明的化合物治疗癌症(诸如前列腺或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此，本发明亦涉及用作药物的式(I)化合物，涉及式(I)化合物用于制备由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物组合物的用途，并涉及用于由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症中的药物组合物，其包含式(I)化合物、或其可药用盐，及药物可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
用于约50至70kg哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg、有利地约5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄与个体条件、施用的方式和所涉及的化合物。
依照上文，本发明亦提供了治疗组合，例如，药盒，成套药盒，例如，用于本文定义的任何方法中，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物，优选地选自抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药或抗高血压药同时或依序进行使用。该药盒可包含其施用说明。
相似地，本发明提供了成套药盒，其包含(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病、降脂药、抗肥胖药、抗高血压药、或其药学上可接受的盐、以组分(i)至(ii)的两个单独单位的形式的药物组合物。
相似地，本发明提供了以上定义的方法，包括联合施用，例如，同时或依序施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和第二种药物物质，所述的第二种药物物质例如，如上文指出是抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药或抗高血压药。
优选地，本发明化合物施用于需要其的哺乳动物。
优选地，本发明的化合物用于应答于PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性调控的疾病的治疗。
优选地，与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性相关的病症选自胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血压和大、小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的包括血脂异常例如高脂血症和高三甘油酯血症的病症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌症诸如脂肪肿瘤、血脂异常、及其他以胰岛素抗性为指征的障碍。另外，本发明的化合物可施用以治疗癌症(诸如前列腺或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性及感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
最后，本发明提供了方法或用途，其包括与治疗有效量的抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药或抗高血压药联合施用式(I)化合物。
最终，本发明提供了方法或用途，其包括施用以本文所述的药物组合物形式的式(I)化合物。
如说明书全文和权利要求书中使用的，术语“治疗”包括相关领域中已知的全部不同的形式或方式，特别地包括预防、治愈、发展的延迟和姑息治疗。
上述性质可在体外和体内试验中得到证明，有利地采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或者离体器官、组织和其制备物。所述化合物可以以溶液的形式体外用药，例如优选为水溶液，和以肠内、肠胃外、有利地以静脉内方式体内用药，例如以混悬液或水溶液的形式施用。体外剂量可以在约10-3摩尔至10-11摩尔浓度之间或在约10-3摩尔至10-10摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以依赖于施用途径，在约0.1至500mg/kg之间或在约1至500mg/kg之间，优选地在约5至100mg/kg之间。
可以借助下列方法或者按照本领域有详细描述的方法评估根据本发明的化合物的活性(例如Peters G.等J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)。
例如，体外PTP-1B抑制活性可以测定如下：
在各种活性剂存在下的人PTP-1B(hPTP-1B)活性评估是这样测定的，利用96-孔微量滴定平板格式，测量从磷肽底物中释放的无机磷酸盐的量。测定是在环境温度下、在测定缓冲液(100μL)中进行的，其中包含50mMTRIS(pH 7.5)、50mM NaCl、3mM DTT。测定通常是在0.4％二甲基亚砜(DMSO)的存在下进行的。但是，对于某些弱溶解性化合物，使用高达10％的浓度。向含有测定缓冲液、3nmol合成磷肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和供试化合物的小孔加入0.4pmol hPTP-1B(氨基酸1-411)，引发典型的反应。10分钟后，加入180μL孔雀绿试剂(0.88mM孔雀绿，8.2mM钼酸铵，含水1N HCl和0.01％Triton X-100)终止反应。15分钟后随着与孔雀绿配位化合而产生绿色，量化酶反应产物无机磷酸盐，利用MolecularDevices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度计测定A620。将供试化合物在100％DMSO(Sigma，D-8779)中溶解并在DMSO中稀释。活性被定义为未受抑制的hPTP-1B[1-411]吸光度减去酸灭活的hPTP-1B[1-411]吸光度所得到的净变化。
借助PCR从人海马cDNA文库(Clonetech)克隆hPTP-1B[1-411]，插入到pET 19-b载体(Novagen)的Nco1限制位点。将大肠杆菌菌株BL21(DE3)用这种克隆体转化，在20％甘油和-80℃下贮存作为贮备培养物。关于酶的产生，将储备培养物接种在Lb/Amp中，在37℃下生长。在培养物已经达到OD600＝0.6后引入1mM IPTG，引发PTP-1B的表达。4小时后，离心收集细菌颗粒。将细胞重新悬浮在70mL溶解缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，5mMDTT，0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上培育30分钟，然后声波处理(4×10秒脉冲，全功率)。将溶解产物在100,000xg下离心60分钟，将上清液用缓冲液置换，经过阳离子交换POROS 20SP柱、随后阴离子交换Source30Q(Pharmacia)柱纯化，使用线性NaCl梯度洗脱。收集酶，调节至1mg/mL，在-80℃下冷冻。
或者，在不同活性剂存在下的人PTP-1B活性的评价可通过测定已知竞争底物的水解产物确定。例如，底物对硝基苯基磷酸酯的裂解(pNPP)导致释放出黄色对硝基苯酚(pNP)，其可使用分光光度计进行实时监控。相似地，荧光底物6，8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸铵(DiFMUP)的水解导致释放出荧光DiFMU，其易于以连续方式用荧光检测仪跟踪(Anal.Biochem.273，41，1999；Anal.Biochem.338，32，2005)：
pNPP含量测定
化合物用1nM重组人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在缓冲液(50mMHepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40在室温下孵育5min。通过加入pNPP(2mM最终浓度)启动反应，并在室温运行120min。加入5N NaOH终止反应。使用标准384孔平板读取器测定在405nm的吸收值。
DiFMUP含量测定
化合物用1nM重组人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在缓冲液中(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40(或0.001％BSA)室温下孵育5min。加入DiFMUP(6μM终浓度)启动反应，并在355nm激发波长、460nm发射波长下动力学运行荧光平板检测仪。15min的反应速率用于计算抑制作用。
使用pET19b载体(Novagen)在含构建质粒E.coli BL21(DE3)中表达PTP-1B[1-298]。细菌在少量基质中使用“按需”补料-分批策略生长。一般地，5.5升发酵以补料-分批模式启动并在37℃无需关注过夜生长。光密度在20-24OD600之间变动，并且在30℃下用IPTG诱导培养物至最终浓度0.5mM。细菌细胞8小时后收集，得到200-350gm(湿重)。细胞冷冻成细胞球并在使用前贮存于-80℃。全部步骤除非注明均在4℃下进行。细胞(～15g)在37℃下简单解冻并重混悬于含一片Complete(无EDTA)蛋白酶混合物(Boehringer Mannheim)、100μM PMSF和100μg/mL DNase I的50mM Tris-HCl，150mM NaCl，5mM DTT，pH 8.0的50mL裂解缓冲液中。将细胞用Virsonic 60(Virtus)声波(4×10秒脉冲，全功率)裂解。在35,000xg收集细胞团，使用Polytron重新混悬在25ml的裂解缓冲液中，并如前所述进行收集。合并两份上清液并在100,000×g离心30min。可溶的裂解液在此阶段可贮存于-80℃或用于进一步的纯化。使用10kDMWCO膜渗滤以缓冲交换蛋白并在阳离子交换色谱之前降低NaCl浓度。渗滤缓冲液包含50mM MES，75mM NaCl，5mM DTT，pH 6.5。溶解的上清液然后上样于用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)以20mL/min速率平衡的POROS 20SP(1×10cm)柱。分析柱(4.6×100mm)以相似的方式运行只是流速降低至10mL/min。蛋白从柱上使用线性盐梯度(75-500mM NaCl在25CV)洗脱。鉴定含PTP-1B[1-298]的组分并按照SDS-PAGE分析结果合并。最终的纯化使用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)进行。柱(2.6×35cm)用50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5平衡，并以2mL/min的速率运行。最终蛋白合并，并使用Ultrafree-15浓缩仪(Millipore)用MWCO 10,000浓缩至～5mg/mL。浓缩蛋白使用前贮存于-80℃。
与酶活性位点的竞争性结合可以测定如下：
配体结合是这样检测的，在有和没有所加入的化合物(1-2mM)下，获取关于250μL 0.15mM PTP-1B[1-298]的1H-15N HSQC光谱。结合是这样测定的，在向15N-标记的蛋白质加入化合物之后，观察两维HSQC光谱中15N-或1H-酰胺化学位移的变化。由于15N光谱的编辑，没有观察到来自配体的信号，只有蛋白质信号。因而，可以在高化合物浓度下检测结合。导致化学位移变化模式与已知活性位点结合剂所见变化相似的化合物被视为阳性。
全部蛋白质都是在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达的。使细菌生长在含有15N-标记氯化铵的最低培养基上，产生均匀15N-标记的PTP-1B1-298。全部纯化步骤都是在4℃下进行的。将细胞(～15g)在37℃下快速融化，重新悬浮在50mL含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT的溶解缓冲液pH 8.0中，其中含有一片Complete(无EDTA)蛋白酶合剂(Boehringer Mannheim)、100μM PMSF和100μg/mL DNA酶I。借助声波处理使细胞溶解。在35,000xg下收集沉积物，利用Polytron重新悬浮在25mL溶解缓冲液中，如上所述进行收集。合并两份上清液，在100,000xg下离心30分钟。利用10kD MWCO膜进行渗滤，用以在阳离子交换色谱之前缓冲置换蛋白质和降低NaCl浓度。渗滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液装上POROS 20SP(1×10cm)柱，柱子用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)平衡过，速率20mL/分钟。利用线性盐梯度(75-500mMNaCl，25CV)从柱子上洗脱蛋白质。按照SDS-PAGE分析鉴别和收集含有PTP-1B的部分。PTP-1B1-298进一步经过阴离子交换色谱纯化，采用POROS20HQ柱(1×10cm)。将阳离子交换色谱收集液浓缩，在含有75mM NaCl和5mM DTT的50mM Tris-HCl，pH 7.5中进行缓冲液置换。将蛋白质以20mL/分钟装上柱子，用线性NaCl梯度洗脱(75-500mM，25CV)。使用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)(50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5)进行最终的纯化。NMR样本由均匀15N-标记的PTP-1B1-298(0.15mM)和抑制剂(1-2mM)的10％D2O/90％H2O Bis-Tris-d19缓冲溶液(50mM，pH6.5)组成，其中含有NaCl(50mM)、DL-1，4-二硫苏糖醇-d10(5mM)和叠氮化钠(0.02％)。
1H-15N HSQC NMR光谱是在20℃下、在Bruker DRX500或DMX600NMR光谱计上记录的。在全部NMR实验中，施加脉冲电场梯度，以抑制溶剂信号。利用States-TPPI法完成间接检测维数中的正交检测。在SiliconGraphics计算机上，利用Bruker软件加工数据，利用NMRCompass软件(MSI)分析。
体内葡萄糖与胰岛素降低活性可以评价如下：
将11周龄成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)饲养在颠倒光照周期的房间中(光照从6:00p.m.至6:00a.m.)，每笼六只，可自由接近Purina啮齿动物饲料和水。在第1天8:00am采集尾血样，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分为对照组和化合物组。各组的平均血浆葡萄糖值相当。然后将动物用载体(0.5％羧甲基纤维素与0.2％Tween-80)或者含有化合物(30mg/kg)的载体口服施用。小鼠每日施用达总计3天。第4天采集基础血样。利用YSI2700双通道生化分析仪(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样本的葡萄糖浓度，利用ELISA测定法分析胰岛素浓度。
下列实施例旨在阐述发明，不应被解释为对发明的限制。温度以摄氏度(℃)给出。除非相反的表述，所有的蒸发都是在减压下进行的，优选在约15至100mmHg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和原料的结构是借助标准分析方法确认的，例如微量分析、熔点(mp)和光谱特征(例如MS，IR，NMR)。一般而言，所用缩写是本领域常用的那些。
方法A：4.6mm×5cm C-8反相柱，3μm粒度，在2min期间以4mL/min在50℃(3μL进样)运行梯度10-90％MeCN/水(5mM碳酸氢铵)，DAD-UV检测，220-600nm。
实施例1
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200521
A.1-苄氧基-4-溴-2-硝基苯
将4-溴-2-硝基苯酚(226.81g，1.04mol)在DMF(2L)中的溶液用碳酸钾(172.55g，1.24mol)处理。用机械搅拌搅拌混悬液并加热至50℃。加入溴化苄(148mL，1.25mol)并加热混悬液至62℃持续3h，并在72℃再加热40min，用LCMS判断反应完成的点。过滤混悬液，滤饼用DMF(0.5L)分次洗涤。将水(5L)加至DMF溶液中，然后剧烈搅拌逐渐冷却至23℃。过滤沉淀并在真空烘箱中干燥以得到黄色固体1-苄氧基-4-溴-2-硝基苯：1HNMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.30(m，5H)，6.93(d，J＝12Hz，1H)，5.14(s，2H)。
B.2-苄氧基-5-溴苯胺
向1-苄氧基-4-溴-2-硝基苯(10.6g，34.4mmol)在EtOH(70mL)和AcOH(26mL)的溶液中加入铁粉(9.61g，172mmol)。用机械搅拌混悬液并100℃加热2h，用LCMS判断反应完成的点。真空除去EtOH和AcOH。加入DCM(250mL)和水(250mL)然后用机械搅拌器剧烈搅拌混悬液。加热持续4h，并用LCMS判断反应完成。将混悬液通过硅藻土过滤并用DCM洗涤固体。过滤物用水(250mL)洗涤，用DCM萃取，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩而得到2-苄氧基-5-溴苯胺：1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.35(m，5H)，6.87(d，J＝4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.89(br s，2H)；MS(M+1)+＝278，280。
C.(2-苄氧基-5-溴苯基氨基)-乙酸乙酯
将2-苄氧基-5-溴苯胺(138.89g，0.499mol)在乙腈(2L)、AcOH(1L)和乙醛酸乙酯(153mL，0.749mol)中的溶液冷却至11℃，以混悬液状态加入三乙酰氧基硼氢化钠(211.6g，0.998mol)。将混悬液搅拌5min.，用LCMS判断反应完成的点。真空除去AcOH和乙腈。将固体溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并用硅胶垫过滤。产物用1L DCM分次洗脱。真空除去DCM而得到(2-苄氧基-5-溴苯基氨基)-乙酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，6.78(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝4.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.25(q，J＝8.0Hz，2H)，3.90(s，2H)，1.29(t，J＝8Hz，3H)；(M+H)+＝364，366。
D.2-苄氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-乙酸乙酯
将二氯甲烷(250mL)冷却至0℃。加入氯磺酰异氰酸酯(23.97mL，0.27mol)，再加入2-甲基-2丙醇(28.7mL，0.30mol)，并将溶液搅拌30min。通过加料漏斗迅速滴加2-苄氧基-5-溴苯基氨基-乙酸乙酯(91.20g，0.25mol)和三乙胺(38.4mL，0.275mol)在DCM(250mL)中的溶液。搅拌该溶液5min，通过LCMS判断反应完成的点。真空除去DCM。将固体溶于EtOAc中并用1N HCl溶液洗涤。用饱和氯化钠洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到2-苄氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-乙酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.31-7.27(m，6H)，6.75(d，J＝12Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.44(s，2H)，4.08(q，J＝8Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)；MS(M-1)-＝541，543。
E.5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向2-苄氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-乙酸乙酯(114.81g，0.211mol)的DCM(560mL)溶液中加入TFA(280mL)。将反应搅拌5min，然后真空浓缩。得到的固体溶于THF(2L)中，并将溶液冷却至0℃。将叔丁醇钾的THF(1M)溶液分次滴加，直至用LCMS判断反应完成。加入HCl(350mL，0.350mol)水溶液并真空除去THF。加入NaCl直至水相饱和，在此用EtOAc(1L)萃取。有机层用饱和NaCl萃取，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗品5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。从乙腈/水(1∶1)中重结晶得到纯品5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：MS(M-1)-＝395，397。
F.2-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg，0.126mmol)的DME(2mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)、吡咯-2-硼酸-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.252mmol)和250μL的2M Na2CO3溶液。将溶液在80℃加热18h。反应混合物的LC/MS显示消耗起始的溴代芳烃的大约90％，因此用EtOAc和1N HCl稀释该混合物。分离有机层，并真空浓缩得到深棕色油，用反相色谱纯化得到2-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯，并直接用于下一步：MS(M-1)-＝482。
G.2-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向Pd/C(5mg)的EtOH(5mL)混合物中加入在EtOAc(5mL)中的2-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.041mmol)。将反应瓶置于H2气氛下18h，在此时间反应混合物的LCMS显示苄基基团完全脱保护，并有一定程度发生不利的吡咯还原成相应的吡咯烷；粗品混合物通过制备型HPLC纯化得到2-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯，并直接用于下一步：MS(M-1)-＝392。
H.5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向2-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.013mmol)的DCM(15mL)溶液中加入1滴TFA。将反应搅拌1h。真空浓缩，接着用制备型HPLC纯化得到透明膜状的5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：MS(M-1)-＝292。
实施例2
以下化合物使用适当的起始材料和实施例1中描述的通用方法制备，只是没有步骤H。实施例2-2是用苄氧基甲基吡唑硼酸制备的(Tet Lett，1993，34，8237)。
实施例 化学名 MS(m/z)   保留时间(min)方法
  2-1   5-(4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝303
  2-2   5-[2-羟基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝293
  2-3   5-[2-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝307
  2-4   5-(5-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝293
实施例 化学名 MS(m/z)   保留时间(min)方法
  2-5   5-[2-羟基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝293
  2-6   5-(4′-乙酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝345
  2-7   5-(4′-苯甲酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝407   1.21A
实施例3
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-羟基-5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例1相似，只是没有步骤H，使用1-三异丙基硅烷基吡咯-3-硼酸制备标题化合物。
B.5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-羟基-5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(20mg，0.04mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入HF-吡啶(50％，0.048mL，0.1mmol)，将混合物室温搅拌1.5h。将混合物浓缩并通过RP色谱用甲酸铵纯化得到标题化合物：保留时间＝0.63min(方法A)；MS(M-1)-＝292。
实施例4
甲磺酸4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯
Figure A20068004559200571
A.甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基酯
在0℃下向搅拌的3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯酚(0.050g，0.227mmol)在DCM(10mL)和三乙胺(0.064mL，0.449mmol)中的溶液中滴加MsCl(0.035mL，0.452mmol)。将反应混合物搅拌2.5h。将混合物倾入1N HCl中，用DCM(3×15mL)萃取。合并有机层并浓缩得到甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基酯：(M+NH4)＝316。
B.甲磺酸4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯
在微波瓶中加入甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基酯(0.060g，0.201mmol)、5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.04g，0.101mmol)、Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)和2MNa2CO3(0.125mL)。加入DME，将瓶加盖并置于微波中，在110℃下总计30min。将反应混合物用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。浓缩滤液，且将残留物通过Biotage Sp1、5-65％EtOH/H2O洗脱纯化而得到甲磺酸4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯：MS(M-1)＝487.2。C.甲磺酸4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯
向搅拌的甲磺酸4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯(0.010g，0.020mmol)在EtOH/EtOAc(1∶3，10mL)中的溶液中加入5％Pd/C(0.005g)。将混合物在H2气氛下搅拌1.5h。反应混合物用硅藻土过滤，用EtOH洗涤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化得到甲磺酸4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯：MS(M-1)＝397。
实施例5
5-(3′-氨基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200581
A.5-(3′-氨基-4-苄氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向含5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例1，步骤E)(1.00g，2.52mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-苯胺(690mg，5.04mmol)和Pd(PPh3)4(291mg，0.252mmol)的20mL瓶中加入DME(12mL)。溶液分装至4个微波容器中，并向每个容器中加入2MNa2CO3(1.25mL)溶液。将反应混合物在110℃接受微波照射45min。合并4个容器中的内容物，真空浓缩，并用反相色谱纯化得到5-(3′-氨基-4-苄氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，并立即用于下一步骤中，无需除去EtOH/水洗脱剂：MS(M-1)-＝408。
B.5-(3′-氨基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向在EtOH/水中的5-(3′-氨基-4-苄氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮中加入Pd/C(100mg)在EtOH(10mL)中的混合物。将反应瓶置于H2气氛下48h。用硅藻土滤垫过滤除去Pd/C，接着真空浓缩并用反相色谱纯化得到浅棕色固体状的5-(3′-氨基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：保留时间＝0.63min(方法A)；MS(M-1)-＝318。
实施例6
以下化合物使用适当的起始材料和实施例5中描述的通用方法制备。实施例6-17在脱苄基步骤前需要将甲酯转换成乙酯。实施例6-18至实施例6-22的脱苄基化是使用Pd(OH)2进行的，且对于实施例6-13和6-14，使用在DCM中的BBr3。树脂结合的(PPh3)4用于实施例6-13至6-22。
  实施例   化学名   MS(m/z)   保留时间(min)方法
  6-1   5-(4-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝317   1.02A
  6-2   5-[2-羟基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝342   1.19A
  6-3   [4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙腈   (M-1)-＝342
  6-4   4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺   (M-1)-＝399
  6-5   3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸甲酯   (M-1)-＝389
  6-6   4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氨基甲酰基乙基)-酰胺   (M-1)-＝417
  6-7   5-[3′-(2-氨基乙基)-4-羟基联苯-3-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝347
  6-8   5-(3′-氨基甲基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝332
  6-9   5-(2-羟基-5-吡啶-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝304   0.69A
  6-10   5-(4-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝333   0.98A
  实施例   化学名   MS(m/z)   保留时间(min)方法
  6-11   5-(2-羟基-5-吡啶-4-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝304   0.61A
  6-12   [4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸   (M-1)-＝361   0.54A
  6-13   5-(4’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝337   1.15A
  6-14   5-(3’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝337   1.13A
  6-15   5-[2-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝334   0.84A
  6-16   5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝322   0.76A
  6-17   3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸乙酯   (M-1)-＝403   1.19A
  6-18   5-(4-羟基-3′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝317
  6-19   5-(3′-氟-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝321   1.06A
  6-20   5-(4′-氟-4-羟基联苯-3-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝321   1.02A
  实施例   化学名   MS(m/z)   保留时间(min)方法
  6-21   5-(4-羟基-4′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝317   1.11A
  6-22   3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙腈   (M-1)-＝356   1.03A
  6-23   4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-腈   (M-1)-＝329   0.94A
  6-24   5-(4-羟基-3′，5′-二甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝331   1.24A
  6-25   5-(4-羟基-3′-甲氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝333
实施例7
N-(2-羟基乙基)-2-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酰胺
Figure A20068004559200611
A.2-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-N-(2-羟基乙基)-乙酰胺
向[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸(实施例6-12，氢化前)(100mg，0.221mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入EDCI(51mg，0.265mmol)、HOBt(36mg，0.265mmol)和乙醇胺(0.031mL，0.442mmol)。将反应混合物搅拌18h并用H2O/EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并挥干。用制备型HPLC纯化得到2-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-N-(2-羟基乙基)-乙酰胺，其直接用于下一步骤：MS(M-1)-＝494。
B.N-(2-羟基乙基)-2-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2基)联苯-4-基]-乙酰胺
按照实施例5进行脱苄基，步骤B：保留时间＝0.64min(方法A)；
MS(M-1)-＝404。
实施例8
2，2，2-三氟-N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙酰胺
Figure A20068004559200621
A.N-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
向5-(3′-氨基-4-苄氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例5，步骤A)(100mg，0.244mmol)中加入三氟甲基乙酸甲酯(1mL)。将反应混合物加热至60℃并搅拌2h。将反应真空浓缩得到N-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，直接用于下一步骤：MS(M-1)-＝504。
B.2，2，2-三氟-N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙酰胺
按照实施例5、步骤B进行脱苄基：保留时间＝1.08min(方法A)；MS(M-1)-＝414。
实施例9
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-脲
Figure A20068004559200631
A.1-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-3-乙基-脲
向搅拌的5-(3′-氨基-4-苄氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例5，步骤A)(100mg，0.244mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(0.04mL，0.488mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1h。反应混合物真空浓缩得到1-[4′-苄氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-3-乙基脲，直接用于下一步骤：MS(M-1)-＝479。
B.1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-脲
按照实施例5、步骤B实施脱苄基：保留时间＝0.81min(方法A)；MS(M-1)-＝389。
实施例10
如下制备以下化合物：实施例8和9中描述的通用方法，3-氨基甲基苯基硼酸或3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基苯胺进行Suzuki反应，并且适当的起始材料用于偶联反应。对于实施例10-1至10-4，氢化步骤在偶联步骤之前进行。
  实施例   化学名  MS(m/z)   保留时间(min)方法
  10-1   1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-脲  (M-1)-＝403
  10-2   [4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯  (M-1)-＝390
  10-3   N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-乙酰胺  (M-1)-＝375
  10-4   [4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸苄基酯  (M-1)-＝466
  10-5   1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-脲  (M-1)-＝389   0.76A
实施例11
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸
Figure A20068004559200641
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸甲酯按照实施例5中概括的通用方法使用3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基硼酸进行制备。3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸甲酯(133.8mg，0.324mmol)的乙腈(1mL)溶液用NaOH(1M，0.648mL)水溶液处理。将溶液挥干得到3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸：MS(M-1)-＝375。
实施例12
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸
Figure A20068004559200651
与实施例11相似地制备5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸：MS(M-1)-＝393。
实施例13
以下化合物使用适当的起始材料和实施例5中描述的通用方法制备，有以下改变：N-烷基化-吡唑硼酸频哪酯起始材料使用以下方法生成：将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑加至在二甲氧基乙烷中的1当量的NaH中。将适当的溴代烷加至反应混合物中，然后加热至60℃并用LCMS跟踪。反应混合物无需纯化直接用于与5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的偶联(实施例1，步骤E)。
  实施例   化学名   MS(m/z)
  13-1   5-[2-羟基-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝335
  13-2   5-[2-羟基-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝349
  13-3   5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊酸乙酯   (M-1)-＝421
  13-4   5-{2-羟基-5-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝403
  13-5   5-{2-羟基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝363
  13-6   5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊腈   (M-1)-＝374
  13-7   4-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-丁腈   (M-1)-＝360
实施例14
5-(2-羟基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200661
A.1-苄氧基-2-硝基-4-苯氧基苯
向碳酸钾(1.14g，8.26mmol)的DMF(8mL)混悬液中加入2-硝基-4-苯氧基苯酚(1.27g，5.5mmol)(J Med Chem，41，1540)，再加入溴化苄(0.95g，5.6mmol)。将混合物RT搅拌18h，然后倾入水中并萃取至EtOAc中。有机相用水(3×)、饱和NaCl(1×)洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留的油状物用闪式色谱使用DCM纯化以洗脱1-苄氧基-2-硝基-4-苯氧基苯，其为浅黄色固体：mp＝84-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.27(m，8H)，7.17-7.02(m，3H)，6.95(d，J＝8.34Hz，2H)，5.17(s，2H)。
B.2-苄氧基-5-苯氧基苯胺
向在THF(8mL)中的2-苄氧基-2-硝基-4苯氧基苯(0.72g，2.24mmol)和铟粉(1.0g.8.7mmol)的混合物中滴加浓HCl(1.2mL)。将混合物RT搅拌2.5h。向该混合物中加入2N NaOH形成胶状沉淀。该残留物用EtOAc研磨并离心。倾析该溶液并减压下除去溶剂得到深色油状物2-苄氧基-5-苯氧基苯胺。将该材料直接用于下一步骤。
C.(2-苄氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯
向在DMF(5mL)中的2-苄氧基-5-苯氧基苯胺(0.635g，2.18mmol)和碳酸钾(0.602g，4.36mmol)的混合物中加入溴乙酸甲酯(0.334g，2.18mmol)。将混合物在60℃搅拌90min.，然后再加150mg的溴乙酸甲酯，混合物在60℃搅拌1h。使混合物冷却至RT，并倾入水中，萃取至EtOAc中。有机相用水(3×)、饱和NaCl(1×)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残留物用闪式色谱使用DCM纯化洗脱出油状的(2-苄氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.44-7.24(m，7H)，7.00(t，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)，6.21(d，J＝2.53Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.94(s，宽，1H)，3.85(s，2H)，3.72(s，3H)。
D.N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯
向氯磺酰基异氰酸酯(0.23g，1.62mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加叔丁醇(0.12g，1.62mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将溶液RT搅拌45min，然后滴加(2-苄氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯(0.42g，1.16mmol)和三乙胺(0.234g，2.34mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。将混合物RT搅拌2h，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。残留的油状物用闪式色谱使用二氯甲烷纯化以洗脱油状的N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.37(m，9H)，7.17(t，1H)，7.09-6.98(m，4H)，5.25(s，2H)，4.66(s，2H)，3.76(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(M-1)＝541。
E.N-氨基磺酰基-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯
将N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯(0.35g，0.65mmol)在4mL三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)中的溶液在RT搅拌20min。减压去除溶剂。将二氯甲烷加至残留物中，然后减压除去。得到的油状物用闪式色谱使用二氯甲烷纯化以洗脱油状的N-氨基磺酰基-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.32(m，8H)，7.11(t，1H)，7.03-6.98(m，4H)，5.12(s，2H)，5.00(br s，2H)，4.37(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(M-1)＝441。
F.5-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
向N-氨基磺酰基-N-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯(0.167g，0.38mmol)在2mL THF中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾(0.38mL)的THF溶液。将混合物在RT搅拌24h，并减压除去溶剂得到胶状的5-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐：MS(M-1)-＝409。该物质直接用于下一步骤。
G.5-(2-羟基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-苄氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(0.18g，0.4mmol)在水(15mL)中的溶液在1atm用10％Pd/C(0.05g)氢化24h。过滤催化剂并冻干除去水。将残留物溶于尽量少的水中，并用制备型HPLC使用10％乙腈/水至100％乙腈(+0.1％TFA)梯度洗脱13min以洗脱类白色固体状的5-(2-羟基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：mp＝153-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，宽，1H)，7.22-717(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.80-6.72(m，4H)，4.32(s，2H)；MS(M-1)-＝319。
实施例15
5-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200691
与实施例14类似，标题化合物从4-甲氧基-2-硝基苯酚制备得到：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，J＝2.78Hz，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.41(s，2H)，3.61(s，3H)；MS(M-1)-＝257。
实施例16
5-(5-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200692
A.5-(5-苄基-2-苄氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向含有在DME(5mL)中的5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.377mmol)和树脂结合的钯四(500mg，0.755mmol)的微波瓶中加入苄基9-BBN(1.51mL，0.755mmol)，接着加入碳酸钠(0.75mL，1.50mmol)。将反应混合物在微波中110℃加热10min。混合物用硅藻土过滤以去除树脂，真空浓缩滤液。粗品油状物用反相硅胶在Biotage上纯化，取所需产物直接用于下一步骤。
B.5-(5-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(5-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用与实施例1、步骤G相似的方法制备，用Pd(OH)2替换Pd/C：1H NMR(MeOD)δ8.52(s，1H)，7.3(d，J＝2.27Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.12(m，3H)，6.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)。保留时间＝0.96min(方法A)；(M-H)-＝317。
实施例17
5-(2-羟基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200701
A.1-苄氧基-4-甲基-2-硝基苯
标题化合物用与实施例14、步骤A相似的方法由4-甲基-2-硝基苯酚制备。
B.2-苄氧基-5-甲基苯胺
1-苄氧基-4-甲基-2-硝基苯(2.4g，9.9mmol)和PtO2(0.12g)在EtOAc(45mL)中的混合物在20psi下氢化1h。然后过滤催化剂，浓缩滤液而得到油状的标题化合物。
C.5-(2-羟基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例14、步骤C-G相似地制备标题化合物：MS(M-1)-＝241。
实施例18
5-(5-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200702
A.4-苄氧基-3-硝基苯甲醛
在环境温度下将碳酸钾(39.75g，287.6mmol)缓慢加至4-羟基-3-硝基苯甲醛(24.03g，143.8mmol)在150mL DMF中的溶液中。加入溴化苄(25.6mL，36.86g，215.5mmol)，并将混合物温热至50℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，加水，混合物用EtOAc和乙醚萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到4-苄氧基-3-硝基苯甲醛。
B.1-苄氧基-4-((Z)-己-1-烯基)-2-硝基苯
在-20℃下向戊基三苯基溴化鏻(1.34g，3.24mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(208mg，1.6M在己烷中)。混合物在-20℃下搅拌30min，滴加在THF(5mL)中的4-苄氧基-3-硝基苯甲醛(760mg，2.96mol)。在-20℃下搅拌5min后，使其温热至RT，加水终止反应并用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用闪式柱纯化得到黄色油状的标题化合物。
C.5-(5-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例17、步骤B和C相似地制备标题化合物：MS(M-1)-＝311。
实施例19
5-(5-丁基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200711
与实施例18相似地制备标题化合物，除了在步骤B中用丁基三苯基溴化鏻替换戊基三苯基溴化鏻：MS(M-1)-＝283。
实施例20
5-[2-羟基-5-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-5-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮是从5-(2-苄氧基-5-呋喃-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例2-4合成中的中间体)制备的，接着用Pd/C氢化：MS(M-1)-＝297。
实施例21
5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200721
A.5-[2-苄氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例1，步骤E)(96.2mg，0.242mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液与碳酸钠水溶液(2M，0.484mL，0.968mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物(19.8mg，0.024mmol)、碘化铜(I)(9.2mg，0.048mmol，20mol％)、和1-乙炔基-4-氟苯(79.0μL，0.484mmol)在80℃下搅拌16h。加入HCl并用EtOAc萃取混悬液。有机层用饱和氯化钠洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并挥干得到5-[2-苄氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：MS(M-1)-＝435。
B.5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向-78℃的5-[2-苄氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(17.4mg，0.040mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三溴化硼(1M在DCM中，47.9μL，0.0479mmol)。将反应温热至23℃20min并用1N HCl(1mL)终止反应。得到的混悬液用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并挥干得到5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮：MS(M-1)-＝345。
实施例22
以下化合物使用适当的起始材料和实施例21中描述的通用方法制备
  实施例   化学名   MS(m/z)
  22-1   6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔腈   (M-1)-＝318
  22-2   6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸   (M-1)-＝337
  22-3   5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M-1)-＝307
实施例23
5-[2-羟基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200731
A.5-[2-苄氧基-5-(5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-苄氧基-5-(5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例21、步骤A相似地使用5-甲基己-1-炔制备，除了反应在微波下110℃进行20min。
B.5-[2-羟基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例1、步骤G相似地制备，除了使用Pd(OH)2替代Pd/C：MS(M-1)-＝325。
实施例24
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸
Figure A20068004559200741
6-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸(实施例22-2)和Pd/C(10wt％，39mg)在水中(30mL)的混悬液在H2气氛下搅拌3h。将混悬液过滤并挥干得到6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸：MS(M-1)-＝341。
实施例25
5-[5-(苄基氨基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200742
A.4-苄氧基-3-硝基苯甲醛
标题化合物按照实施例18、步骤A中所述制备。
B.苄基-(4-苄氧基-3-硝基苄基)-胺
在环境温度下将苄胺(2.2mL，2.16g，20.16mmol)加至4-苄氧基-3-硝基苯甲醛(4.31g，16.77mmol)在50mL1，2-二氯乙烷(DCE)中的溶液中。两小时后，加入三乙氧基硼氢化钠(10.66g，50.31mmol)，接着再加入另20mL的DCE。加入足以调节pH值至5的1N HCl水溶液终止反应。然后搅拌混合物20min，碱化至pH 11，并用EtOAc萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)并真空浓缩得到黄色固体状的苄基-(4-苄氧基-3-硝基苄基)胺。
C.(3-氨基-4-苄氧基苄基)-苄基氨基甲酸苄基酯
在RT下将氯甲酸苄酯(2.485mL，3.01g，17.65mmol)加至苄基-(4-苄氧基-3-硝基苄基)胺和1N NaOH(50mL)在二噁烷(50mL)中的溶液中。将混合物在水和醚之间分配，干燥醚溶液(Na2SO4)并浓缩得到粗品。产物用硅胶(40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂)色谱纯化得到黄色油状产物。
该产物在EtOAc(50mL)中与氧化铂(0.8g)在氢气下(1atm)搅拌6h。该混合物过滤、浓缩并硅胶上进行色谱(30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂)分离得到浅黄色油状的(3-氨基-4-苄氧基苄基)-苄基氨基甲酸苄基酯。
D.{5-[(苄基-苄氧基羰基氨基)-甲基]-2-苄氧基苯基氨基}-乙酸甲酯
(3-氨基-4-苄氧基苄基)-苄基氨基甲酸苄基酯(0.503g，1.11mmol)、溴乙酸甲酯(0.17g，1.11mmol)、和碳酸钾(0.233g，1.68mmol)在DMF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用EtOAc吸收并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗品。硅胶上色谱(30％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱剂)分离得到365mg的浅黄色固体状的{5-[(苄基苄氧基羰基氨基)-甲基]-2-苄氧基苯基氨基}-乙酸甲酯。
E.N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基苯基)-乙酸甲酯
在环境温度下将氯磺酰异氰酸酯(0.129g，0.91mmol)加至叔丁醇(0.067g，0.905mmol)的DCM(3mL)溶液中。将溶液搅拌2h，之后加入{5-[(苄基苄氧基羰基氨基)-甲基]-2-苄氧基苯基氨基}-乙酸甲酯(365mg，0.696mmol)和Et3N(0.12g，1.184mmol)在3mL DCM的混合物中。将该混合物搅拌过夜，然后用水和盐水洗涤。干燥有机溶液(Na2SO4)并浓缩得到粗品。粗品在硅胶上色谱(30％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱剂)分离得到0.2g的无色油状的N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基苯基)-乙酸甲酯。
F.N-氨基磺酰基-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯
在环境温度下将N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基苯基)-乙酸甲酯(0.2g，0.286mmol)在4mL的DCM和三氟乙酸1∶1混合物中搅拌2h。将该混合物真空浓缩，吸收在DCM中并再次浓缩。该过程再重复两次。粗品在硅胶上使用30％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱剂色谱分离得到112mg的N-氨基磺酰基-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基苯基)-乙酸甲酯。
G.苄基-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氨基甲酸苄基酯
在环境温度下将叔丁醇钾(1M的THF溶液，0.37mL)加至N-氨基磺酰基-N-((5-苄基苄氧基羰基氨基甲基)-2-苄氧基苯基)-乙酸甲酯(111mg，0.184mmol)的1mL THF溶液中。将反应搅拌2h，然后用1mL的1N HCl水溶液终止反应。将该混合物真空下挥干，通过闪式色谱使用20％EtOH的DCM溶液纯化得到100mg的产物。钾盐通过向产物中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液，0.129mL)再生，接着真空下挥干得到苄基-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-氨基甲酸苄基酯的盐。H.5-[5-(苄基氨基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[5-(苄基氨基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例1、步骤G相似地制备：MS(M+1)+＝348。
实施例26
以下化合物使用适当的起始材料和实施例25中描述的通用方法制备。
  实施例   化学名   MS(m/z)
  26-1   5-(5-丁基氨基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M+1)+＝314
  26-2   5-{2-羟基-5-[(2-甲氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M+1)+＝378
  26-3   5-{5-[(2-乙氧基苄基氨基)-甲基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M+1)+＝392
  26-4   5-{2-羟基-5-[(2-异丙氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M+1)+＝406
  实施例   化学名   MS(m/z)
  26-5   5-(2-羟基-5-{[2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-苄基氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮   (M+1)+＝482
实施例27
5-[2-羟基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200771
A.乙酸4-苄氧基苯基酯
向搅拌的4-苄氧基苯酚(20g，0.10mol)的吡啶(200mL)溶液中加入醋酐(20.4g，0.20mol)及催化量的DMAP。将该混合物RT搅拌2h。反应产物用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和NaCl、最终用水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到乙酸4-苄氧基苯基酯。
B.乙酸4-苄氧基-3-硝基苯基酯
将乙酸4-苄氧基苯基酯(15g，61.9mmol)溶于DCM(350mL)中。浓HNO3加至硅胶上，RT搅拌混悬液4h。过滤硅胶并用DCM洗涤。挥去溶剂并加入EtOAc至滤液中，接着加入碳酸氢钠，有机相用水(3×)和EtOAc洗涤，并浓缩得到黄色固体。固体用醚洗涤、过滤并再用醚洗涤得到乙酸4-苄氧基-3-硝基苯基酯。
C.4-苄氧基-3-硝基苯酚
将碳酸钾(3g)加至乙酸4-苄氧基-3-硝基苯基酯(4.23g，14.7mmol)在MeOH/THF(60mL/30mL)中的溶液中，混合物RT下搅拌1.5h.。将乙酸乙酯加至混合物中，该混合物用1N HCl、接着用饱和氯化钠洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-苄氧基-3-硝基苯酚。
D.1-苄氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-2-硝基苯
1-苄氧基-4-(3-甲基丁-2-烯氧基)-2-硝基苯与实施例25、步骤D相似，以1-溴代-3-甲基-丁-2-烯起始制备。
E.2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯胺
2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯胺与实施例17、步骤B相似，使用Pt/C替代PtO2制备。
F.2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)甘氨酸叔丁基酯
2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)甘氨酸叔丁基酯照实施例25、步骤D和E中概括的通用方法制备。
G.2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基-N′-三甲基硅烷基乙基)-乙酸叔丁基酯
将2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)甘氨酸叔丁基酯(1.4g，2.42mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(0.56g，4.7mmol)在甲苯(40mL)中冷却至0℃。加入三苯基膦(1.5g，5.72mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.14g，5.63mmol)。撤掉冰浴，将该混合物在RT下搅拌过夜。浓缩混合物以除去甲苯。粗品溶于己烷，滤除副产物三苯基膦氧化物。浓缩该滤液，并用闪式色谱纯化得到2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基-N’-三甲基硅烷基乙基)-乙酸叔丁基酯。
H.[[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-N-氨基磺酰基-(N′-三甲基硅烷基乙基)]氨基甲酸
[[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-N-氨基磺酰基-(N′-三甲基硅烷基-乙基)]氨基甲酸与实施例25、步骤F相似地制备。
I.5-[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)加至[[2-苄氧基-5-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-N-氨基磺酰基-(N′-三甲基硅烷基乙基)]氨基甲酸(1.1g，1.75mmol)在THF(25mL)的溶液中。将反应混合物RT下搅拌5min，三乙胺加至混悬液中。该混合物RT下搅拌过夜。将乙酸乙酯加至混悬液中，用1N HCl然后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品用闪式色谱纯化得到5-[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
J.5-[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向5-[2-苄氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(460mg，0.91mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入TBAF(0.5M在THF中，3.48mL，1.81mmol)，并将该混合物回流1.5h。反应混合物加入EtOAc后用1N HCl溶液(4×)和盐水(1×)洗涤。然后用MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物。
K.5-[2-羟基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羟基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮按照实施例1、步骤G中概括的通用方法制备：MS(M-1)-＝313。
实施例28
5-[2-羟基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200791
5-[2-羟基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例27相似进行制备，步骤D中使用1-溴代-4-甲基戊烷：MS(M-1)＝327。
实施例29
5-(2-羟基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200792
5-(2-羟基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例27相似地制备，有以下变化：步骤D使用的起始材料是3-溴丙烯，并且步骤E的硝基还原使用铁在AcOH/EtOH(实施例1，步骤B)中进行得到苯胺：MS(M-1)＝285。
实施例30
2-羟基-6-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure A20068004559200801
A.2-丁-3-烯氧基-6-羟基苯甲酸甲酯
与实施例27、步骤G相似从2，6-二羟基苯甲酸甲酯和丁-3-烯-1-醇制备，使用DEAD替换DIAD：MS(M-1)-＝221。
B.2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸甲酯
与实施例1、步骤A相似，由2-丁-3-烯氧基-6-羟基苯甲酸甲酯制备。
C.2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸
2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸甲酯(1.2g，3.68mmol)和NaOH(589mg，6N溶液)在水(2.5mL)、甲醇(6mL)和THF(20mL)中的混合物在60℃加热24h，然后在90℃下加热5天。除去溶剂后，残留物用1N HCl溶液酸化至pH 2。将EtOAc加至萃取物中，有机相用水和盐水洗涤。然后干燥并浓缩得到黄色液体状的标题化合物。
D.2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酰氯
向搅拌的2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸(800mg，2.45mmol)在15mLDCM和1滴DMF中的溶液中加入草酰氯(0.86mL，9.82mmol)。溶液在环境温度下搅拌过夜。压力下除去溶剂，残留物溶于DCM中，然后再减压除去DCM并重复3次得到黄色液体状的产物。
E.2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酰氯(1.2g，3.6mmol)和二甲胺(2N在THF中，10.9mL，21.8mmol)在THF(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。除去溶剂后，加入水，将EtOAc用于萃取。然后有机相用水、盐水洗涤并干燥。然后浓缩并得到红色液体状的标题化合物。
F.2-苄氧基-6-{4-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
0℃下向搅拌的2-苄氧基-6-丁-3-烯氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(112mg，0.35mmol)在2mL THF中的溶液中加入9-BBN(0.72mL，0.36mmol，0.5M在THF中)。将该溶液温热至环境温度并搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物溶于4mL的DME和0.5mL的H2O中。向该溶液中加入5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例1，步骤E；114mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)4(10mg)和K2CO3(120mg，0.87mmol)。混合物在120℃微波加热50分钟。将该混悬液过滤，减压除去溶剂得到深红色液体产物：MS(M-1)-＝642。
G.2-羟基-6-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
与实施例1、步骤G相似，由2-苄氧基-6-{4-[4-苄氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺制备：MS(M-1)-＝462。
实施例31
以下化合物使用适当的起始材料和实施例30中描述的通用方法制备。
  实施例   化学名  MS(m/z)
  31-1   2-羟基-6-{5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-  (M-1)-＝476
  基)-苯基]-戊氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
  31-2   2-羟基-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺  (M-1)-＝490
  31-3   2-氟-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺  (M-1)-＝492
  31-4   2-羟基-6-{7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺  (M-1)-＝504
实施例32
5-(4-羟基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200821
A.5-[2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向搅拌的5-(2-苄氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例1，步骤E)(100mg，0.25mmol)、双(频哪酰)二硼(127mg，0.50mmol)和CH3COOK(74mg，0.75mmol)在3mL DMF的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2(10mg，10％重量)。将混悬液脱气并在100℃下加热过夜。过滤该混合物，且将滤液直接用于下一步骤：MS(M-1)-＝443。
B.5-(4-苄氧基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向以上溶液中加入(4-碘代苯基)-甲醇(88mg，0.38mmol)、Cs2CO3(326mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，10％重量)。将该混悬液脱气并在85℃下加热3h。减压除去溶剂，得到红色液体产物：MS(M-1)-＝423。
C.5-(4-羟基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
从5-(4-苄氧基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮与实施例1、步骤G相似地制备：MS(M-1)-＝333。
实施例33
5-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200831
A.N-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺
在0℃下向搅拌的在10mLTHF和10mL饱和NaHCO3中的2-氨基-4，5-二甲基苯酚(450mg，3.28mmol)混悬液中滴加乙酰氯(0.25mL，3.45mmol)。将该混悬液温热至环境温度并搅拌2小时。过滤混悬液，且将滤液用1N HCl调至pH 4-5。将该混悬液用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂得到浅黄色固体的粗品：NMR(CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，6.68(s，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(M-1)-＝178。
B.N-(2-苄氧基-4，5-二甲基苯基)-乙酰胺
从N-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺与实施例1、步骤A相似地进行制备：MS(M-1)-＝268。
C.2-苄氧基-4，5-二甲基苯胺
N-(2-苄氧基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(800mg，2.97mmol)在有在水(2mL)中的KOH(999mg，17.8mmol)的6mL EtOH中回流过夜。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压去除溶剂得到浅红色液体状的产物：NMR(CDCl3)：δ7.44-7.30(m，5H)，6.67(s，1H)，6.55(s，1H)，5.04(s，2H)，3.64(s，2H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(M+1)+＝228。
D.5-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
从2-苄氧基-4，5-二甲基苯胺与实施例14、步骤C-G相似地制备：MS(M-1)-＝255。
实施例34
5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸
Figure A20068004559200841
与实施例30、步骤F和G相似地由步骤F的2，2-二甲基戊-4-烯酸起始制备标题化合物：MS(M-1)-＝355。
实施例35
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯
A.2，2-二甲基辛-7-烯酸乙酯
在-78℃下向异丁酸乙酯(1.0g，8.62mmol)在THF(2mL)的溶液中加入在THF(5mL)中的LDA(2M在THF中，4.31mL，8.62mmol)，将得到的混合物温热至RT并搅拌20min。然后再冷却至-78℃并加入在THF(2mL)中的6-溴己-1-烯(1.4g，8.62mmol)。使该混合物温热至RT并在40℃下搅拌24h。加入水，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤并干燥。浓缩的残留物用闪式色谱纯化得到黄色液体状的标题化合物。
B.8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯
与实施例30、步骤F和G相似地制备标题化合物，除了Pd(OAc)2、2-(二-t-丁基膦)联苯和三乙胺用于替换Pd(PPh3)4和K2CO3；MS(M-1)-＝425。
实施例36
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸
Figure A20068004559200851
A.2，2-二甲基辛-7-烯酸
与实施例30、步骤C相似地制备标题化合物。
B.8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸
与实施例35、步骤B相似地制备标题化合物：MS(M-1)-＝397。
实施例37
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸
Figure A20068004559200852
与实施例36相似地制备标题化合物，由5-溴戊-1-烯起始：MS(M-1)-＝383。
实施例38
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸
Figure A20068004559200861
与实施例36相似地由异丁酸乙酯起始制备标题化合物，MS(M-1)-＝369。
实施例39
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯
Figure A20068004559200862
与实施例35相似地由5-溴戊-1-烯起始制备标题化合物：MS(M-1)-＝411。
实施例40
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈
Figure A20068004559200863
与实施例35相似地由异丁腈起始制备标题化合物：MS(M-1)-＝411。
实施例41
5-[2-羟基-5-(6-羟基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200871
A.2-甲基庚-6-烯-2-醇
向在THF(10mL)中的镁(89mg，3.70mmol)滴加5-溴戊-1-烯(500mg，3.36mmol)，将混合物回流2h。冷却至-78℃后，滴加丙酮(0.25mL，3.36mol)。将该混合物在环境温度下搅拌18h。加入5％HCl溶液并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤并干燥。然后浓缩得到浅黄色液体状的标题化合物。
B.5-[2-羟基-5-(6-羟基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例35、步骤B相似地制备标题化合物：MS(M-1)-＝355。
实施例42
5-[2-羟基-5-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200872
A.2，2-二甲基庚-6-烯-1-醇
在0℃向在THF(10mL)中的LiAlH4(1M在THF中，6.74mL，6.74mmol)加入在THF(5mL)中的2，2-二甲基庚酸乙酯(来自实施例37的中间体)(700mg，4.49mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌18h。加水并用EtOAc萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤。然后干燥并浓缩得到黄色液体状的标题化合物。
B.7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸
与实施例35、步骤B相似地制备标题化合物：MS(M-1)-＝369。
实施例43
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例41相似由4-溴丁-1-烯起始制备标题化合物：MS(M-1)-＝341。
实施例44
5-[2-羟基-5-(8-羟基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200882
与实施例42相似地从6-溴己-1-烯起始制备标题化合物：MS(M-1)-＝383。
实施例45
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈
Figure A20068004559200883
与实施例35相似地由异丁腈和5-溴戊-1-烯起始制备标题化合物MS(M-1)-＝364。
实施例46
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200891
A.戊-4-炔酸甲酯
向在甲苯(48mL)和MeOH(12mL)中的戊-4-炔酸(3g，30.61mmol)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，16.07mL，32.14mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌3h。滴加1N HCl并加入水。用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并干燥。减压除去溶剂，将残留物用柱色谱纯化得到无色油状的标题化合物。
B.2-甲基己-5-炔-2-醇
向戊-4-炔酸甲酯(440mg，3.9mmol)的Et2O(10mL)溶液中滴加甲基溴化镁(3M在Et2O中，5.2mL，15.6mmol)，将混合物在环境温度搅拌3h。然后将反应混合物倾入1H HCl和Et2O的混合物中，并剧烈搅拌。分离醚层并用饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。减压除去溶剂得到浅黄色液体状的标题化合物。
C.5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例30、步骤F相似地从5-(5-溴代-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和2-甲基己-5-炔-2-醇起始制备标题化合物，除了使用Pd(dppf)Cl2、CuCl和Et3N替代Pd(PPh3)4和K2CO3：MS(M-1)-＝364。
实施例47
5-[2-羟基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200892
与实施例35、步骤B相似地从3-乙烯基吡啶起始制备标题化合物，并且在脱苄基步骤中用Pd(OH)2替代Pd/C：MS(M-1)-＝332。
实施例48
5-(2-羟基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
Figure A20068004559200901
A.4-苄氧基-1-溴代-2-甲基苯
与实施例1、步骤A相似地从4-溴代-3-甲基苯酚起始制备标题化合物。
B.1-苄氧基-4-溴代-5-甲基-2-硝基苯
将4-苄氧基-1-溴代-2-甲基苯(13.4g，48.4mmol)加热溶于AcOH(100mL)中，冷却至RT，滴加HNO3(65％，4.4mL，96.8mmol)。加入浓H2SO4(0.5mL)，并将混合物加热至70℃。加入更浓的H2SO4(0.5mL)，并将混合物在100℃下加热。该混合物然后用EtOAc和己烷萃取并浓缩。残留物用闪式柱色谱(2％EtOAc/己烷)纯化得到橙色固体状的标题化合物。
C.2-苄氧基-5-溴代-4-甲基苯胺
与实施例1、步骤B相似地制备标题化合物。
D.5-(2-苄氧基-5-溴代-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例25、步骤D-G相似地制备标题化合物。
E.5-(2-羟基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
与实施例1、步骤F和G相似地使用1-戊烯基硼酸制备标题化合物：保留时间＝1.21min(方法A)，MS(M-1)-＝311。
实施例49
与实施例48相似地使用适当的硼酸制备以下化合物。
  实施例   化学名  MS(m/z)  保留时间(min)方法
  49-1   5-(2-羟基-4-甲基-5-丙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝283  1.01
  49-2   5-(5-庚基-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝339  1.39
  49-3   5-[5-(2-环己基乙基)-2-羟基-4-甲基苯基]-1，1二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  (M-1)-＝351  1.49
实施例50
苯甲酸4-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
Figure A20068004559200911
在0℃下向在DMF(5mL)中的5-[2-羟基-5-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的钾盐(实施例42)(320mg，0.78mmol)中滴加KOtBu(1M在THF中，0.78mL，0.78mmol)。搅拌2min后，滴加苯甲酰氯(0.090mL，0.78mmol)。将混合物搅拌5min。加水(5滴)，将混合物经HPLC纯化分离出白色固体状的标题化合物：MS(M-1)-＝473。
实施例51
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
Figure A20068004559200921
标题化合物与实施例50相似地由8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈(实施例40)起始制备：MS(M-1)-＝378。
下表显示本发明的代表性化合物对人PTP-1B的抑制活性(IC50值)。
  化合物   IC50(nM)
  实施例No.2-5   80nM
  实施例No.13-7   86nM

Claims (40)

1.下式化合物或其药学可接受的盐
其中
Q是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、链烯基、炔基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中
Q是-Y-(CH2)n-CR8R9-(CH2)m-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是0或1或2的整数；或
Y是C≡C；或
Y不存在；
n和m彼此独立地是0或从1至8的整数；
R8和R9彼此独立地是氢或低级烷基；或
R8和结合的R9为亚烷基，与其连接的碳原子一同形成3-至7-元环；
X是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
3.根据权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R2和R3是氢。
4.根据权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中
n是0或从1至3的整数；
m是零或1；
R8和R9彼此独立地是氢或低级烷基；
X是羟基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
5.根据权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中
Y是C≡C；或
Y不存在。
6.根据权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中
Y不存在；
n是5或6的整数；
m是0或1；
R8和R9是低级烷基；
X是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
7.根据权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R8和R9是甲基。
8.根据权利要求7的化合物或其药学可接受的盐，其中
R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
9.根据权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中
Y不存在；
n是4或5的整数；
m是0；
R8和R9是氢；
X是单环芳氧基。
10.根据权利要求9的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
11.根据权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中
Y是C≡C；
n是2或3的整数；
m是0；
R8和R9是氢；
X是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
12.根据权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
13.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Q是单环芳基或5-至6-元杂环。
14.根据权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，其中R2和R3是氢。
15.根据权利要求14的下式化合物或其药学可接受的盐，
Figure A2006800455920004C1
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R10、R11和R12彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或
C-R10、C-R11和C-R12彼此独立地被氮替换。
16.根据权利要求15的化合物或其药学可接受的盐，其中R10和R11是氢。
17.根据权利要求15的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
18.根据权利要求14的下式化合物或其药学可接受的盐，
Figure A2006800455920006C1
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自下列基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自下列基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R13是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基、或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。
R14和R15彼此独立地是氢或低级烷基；或者
C-R14和C-R15彼此独立地被氮替换。
19.根据权利要求18的化合物或其药学可接受的盐，其中
C-R14被氮替换；
R15是氢。
20.根据权利要求19的下式化合物或其药学可接受的盐，
Figure A2006800455920007C1
其中
R1是氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R6和R7彼此独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或任选被一个至四个选自以下基团取代的烷基：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R13是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基、任选被一个至四个选自以下基团的取代基取代的(C1-8)烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选取代的氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。
21.根据权利要求20的化合物或其药学可接受的盐，其中
R13是-(CH2)n-CR16R17-(CH2)m-Z，其中
n和m彼此独立地是0或从1至6的整数；
R16和R17彼此独立地是氢或低级烷基；或者
R16和结合的R17是亚烷基，与它们连接的碳原子一同形成3-至7-元环；
Z是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
22.根据权利要求21的化合物或其药学可接受的盐，其中
n是从1至3的整数；
m是0或1；
R16和R17彼此独立地是氢或低级烷基；
Z是羟基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、单环芳基或单环芳氧基。
23.根据权利要求22的化合物或其药学可接受的盐，其中
R16和R17是氢；
Z是羟基、氰基或游离或酯化的羧基。
24.根据权利要求23的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或-C(O)R4，其中R4是单环芳基。
25.根据权利要求1的化合物，其选自
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-呋喃-3-基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-乙酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-苯甲酰基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；甲磺酸4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基酯；
5-(3′-氨基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙腈；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸甲酯；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-甲酸(2-氨基甲酰基乙基)-酰胺；
5-[3′-(2-氨基乙基)-4-羟基联苯-3-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氨基甲基-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-吡啶-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-吡啶-4-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酸；
5-(4’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3’-氯-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸乙酯；
5-(4-羟基-3′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氟-4-羟基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-氟-4-羟基联苯-3-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-4′-甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙腈；
4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-腈；
5-(4-羟基-3′，5′-二甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羟基-3′-甲氧基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
N-(2-羟基乙基)-2-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-乙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-乙酰胺；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-脲；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-脲；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
N-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-乙酰胺；
[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸苄基酯；
1-乙基-3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-脲；
3-[4′-羟基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-联苯-3-基]-丙酸；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸；
5-[2-羟基-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊酸乙酯；
5-{2-羟基-5-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊腈；
4-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-丁腈；
5-(2-羟基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-己基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(四氢呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔腈；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸；
5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸；
5-[5-(苄基氨基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基氨基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[(2-甲氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{5-[(2-乙氧基苄基氨基)-甲基]-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羟基-5-[(2-异丙氧基苄基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-{[2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-苄基氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-羟基-6-{4-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-氟-6-{6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羟基-6-{7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-庚基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-(4-羟基-4′-羟基甲基联苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸；
6-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯；
8-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈；
5-[2-羟基-5-(6-羟基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(8-羟基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
7-[4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈；
5-[2-羟基-5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-甲基-5-丙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-庚基-2-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(2-环己基乙基)-2-羟基-4-甲基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
苯甲酸4-(7-羟基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
或其可药用盐。
26.抑制PTP酶活性的方法，所述的方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.治疗通过PTP酶活性介导的病症的方法，所述的方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.根据权利要求27的方法，所述的方法包括施用治疗有效量的所述化合物和抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药、抗高血压药的组合。
29.在哺乳动物中治疗通过PTP-1B活性介导的病症的方法，所述的方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.在哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，所述的方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性疾病、感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病的方法，所述的方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
32.药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
33.用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性疾病、感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病的根据权利要求32的药物组合物。
34.药物组合物，其包含共同治疗有效量的与抗糖尿病药、降脂药、抗肥胖药或抗高血压药组合的权利要求1的化合物。
35.用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性疾病、感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病的根据权利要求34的药物组合物。
36.根据权利要求34或35用作药物的药物组合物。
37.根据权利要求34或35的药物组合物用于制备治疗通过PTP酶活性介导的病症的药物的用途。
38.根据权利要求1的化合物用于制备治疗通过PTP酶活性介导的病症的药物组合物的用途。
39.根据权利要求37或38的用途，其中所述的通过PTP酶活性介导的病症选自胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管的缺血性疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性疾病、感染性疾病、和涉及炎症和免疫系统的疾病。
40.用作药物的根据权利要求1的化合物。
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