CN101273048A - 作为葡萄糖激酶激活剂用于治疗2型糖尿病的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其为葡萄糖激酶活性的激活剂并因此可用作治疗葡萄糖激酶介导的病症的治疗剂。所以，式(I)的化合物可以用于预防和治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。

Description

作为葡萄糖激酶激活剂用于治疗2型糖尿病的磺酰胺衍生物
本发明涉及某些磺酰胺衍生物、包含它们的药物组合物，以及使用这些化合物来治疗葡萄糖激酶介导的病症、特别是葡萄糖耐量降低和2型糖尿病的方法。
因此，本发明提供了式(I)化合物
Figure A20068003548400141
其中
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳环；或
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选地被取代的氨基、芳基或杂环基；或
R2不存在，
R3是(C3-6)环烷基或(C3-6)杂环基；
R4是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R5是(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基、(C3-10)杂环基或任选地被(C1-6)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C3-7)环烷基硫基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳硫基、(C3-10)杂环基或(C3-10)杂环基氧基所取代的(C1-6)烷基；
R6是游离的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者结合的R7和R8是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
n是1-6的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体混合物；或其可药用盐。
本发明的化合物提供了作为葡萄糖激酶激活剂的药理学试剂，因此可以用来治疗葡萄糖激酶介导的病症。因此，式(I)化合物可以用来预防和治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。
下面列出的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书所用的术语，除非在具体情况下单独地或作为较大基团的一部分有另外的限制，例如，当将某一基团的连接点限制到该基团内的一个特定原子时，将连接点通过该特定原子上的箭头来定义。
术语“任选地被取代的烷基”是指未取代或被取代的烷基基团，即具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的直链或支链烃基。未取代的烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等等。被取代的烷基基团包括但不限于被一个或多个下述基团所取代的烷基基团：卤素、羟基、烷酰基、烷氧基、烷酰氧基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、羧基、酰基、芳基、链烯基、炔基、芳基烷氧基、胍基、任选地被取代的氨基、杂环基包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。
术语“低级烷基”是指那些如上文所述的具有1-7个、优选2-4个碳原子的烷基基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”是指任何具有至少两个碳原子并且在连接点上还包含碳碳双键的上述烷基基团。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”是指任何具有至少两个碳原子并且在连接点上还包含碳碳三键的上述烷基基团。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指通过单键连接的3-6个碳原子的直链桥，例如-(CH2)x-，其中x是3-6，其可以被一个或多个选自O、-O-C(O)-、S、S(O)、S(O)2或NR的杂原子所中断，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基等等；并且亚烷基还可以被一个或多个选自任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等取代基所取代。
术语“环烷基”是指3-12个碳原子的任选地被取代的单环、二环或三环烃基基团，其各自可以包含一个或多个碳碳双键，或者该环烷基可以被一个或多个取代基如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等所取代。
单环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
二环烃基的实例包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。
术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”是指烷基-C(O)-O-。
术语“烷氨基”和“二烷基氨基”分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”是指烷基-S-。
术语“三烷基硅烷基”是指(烷基)3Si-。
术语“三烷基硅氧基”是指(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”是指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”是指烷基-O-C(O)O-。
术语″氨甲酰基″是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语″氨磺酰基″是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳基烷基-NHS(O)2-等。
术语″磺酰氨基″是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语″磺酰基″是指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基等。
术语“任选地被取代的氨基”是指可以任选地被取代基如任选地被取代的烷基、酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、氨甲酰基等所取代的氨基基团。
术语“芳基”是指在环的部分具有6-12个碳原子的单环或二环芳香族的烃基，例如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，其各自可以任选地被1-4个取代基如任选地被取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选地被取代的氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等所取代。
术语“单环芳基”是指如芳基中所述的任选地被取代的苯基。
术语“芳烷基”是指通过烷基基团直接结合的芳基基团，例如苄基。
术语“芳烷基酰基”是指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团直接结合的芳基基团。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”是指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”是指任选地被取代的、全饱和或不饱和、芳香族或非芳香族的环基团，例如，其为4-7元单环、7-12元二环或10-15元三环系统，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中杂原子氮和硫也可以任选地被氧化。可以在杂原子或碳原子处连接该杂环基团。
单环杂环基团的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure A20068003548400181
基、氮杂
Figure A20068003548400182
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
二环杂环基团的实例包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基、6，7-二氢-4H-噻喃并[4，3-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑基、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、5，6，7，8-四氢-三唑并[1，5-a]吡啶基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。
三环杂环基团的实例包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure A20068003548400191
基、二噻吩并氮杂
Figure A20068003548400192
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环”包括被取代的杂环基团。被取代的杂环基团是指被1、2或3个选自下列的取代基所取代的杂环基团：
(a)任选地被取代的烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)任选地被取代的氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)游离或酯化的羧基；
(i)杂环基；
(j)烷硫基；
(k)烷基硫羰基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基；
(o)烷酰氧基；
(p)芳酰氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)氨磺酰基；
(t)磺酰基；
(u)氨甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)任选地被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素所取代的芳基。
术语“杂环基氧基”表示通过氧桥结合的杂环基团。
术语“杂芳基”是指芳香族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任选地被如低级烷基、低级烷氧基或卤素所取代。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-。
术语″杂芳氧基羰基″是指杂芳基-O-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”是指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基基团结合的杂芳基基团。
术语“杂芳烷酰基”是指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”是指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”是指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰氨基”是指烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
术语“酯化的羧基”是指任选地被取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基氧基羰基等。
本发明化合物的可药用盐是指与酸形成的盐，即酸加成盐，例如分别与无机酸、有机羧酸和有机磺酸如盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。
同样，本发明化合物的可药用盐指与碱形成的盐，即阳离子的盐，例如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙和镁的盐，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟甲基)-甲基-铵盐，和与提供结构组成部分中的酸性基团的氨基酸所形成的盐。
如上文所述，本发明提供了某些式(I)的磺酰胺衍生物、包含它们的药物组合物、制备所述化合物的方法，以及通过施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗葡萄糖激酶介导的病症的方法。
优选式(I)化合物，其中
R3是环戊基；
R4是氢；
R6是游离或酯化的羧基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
进一步优选称为A组的具有下式的式(I)化合物
Figure A20068003548400211
其中
R9是氢、任选地被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或芳烷基；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳香族环，其选自以下基团
Figure A20068003548400221
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
优选A组的化合物，其中
n是1-3的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
更加优选的是A组的化合物，其中
n是1-3的整数；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
更加优选的还是A组的化合物，其中
n是1-3的整数；
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
最优选A组中被称为B组的化合物，其中
n是1-3的整数；
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳香族环，其选自以下基团
Figure A20068003548400222
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
优选B组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
更加优选的是B组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
最优选的是B组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基，其中(C1-4)烷基是甲基或乙基，(C1-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基；且(C6-10)芳基是任选地被取代的苯基；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
还进一步优选称为C组的具有下式的式(I)化合物，
其中
R9是氢、任选地被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或芳烷基；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环，其选自以下基团
Figure A20068003548400241
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
优选C组的化合物，其中
n是1-3的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
更加优选C组的化合物，其中
n是1-3的整数；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
还更加优选C组的化合物，其中
n是1-3的整数；
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
最优选称为D组的C组化合物，其中
n是1-3的整数；
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环，其选自以下基团
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
优选D组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
更加优选D组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
最优选D组的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基，其中(C1-4)烷基是甲基或乙基，(C1-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基；且(C6-10)芳基是任选地被取代的苯基；
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
根据取代基的性质，本发明的化合物具有一个或多个不对称中心。所形成的非对映异构体、光学异构体即对映异构体和几何异构体、以及它们混合物包括在本发明内。优选其中与酰胺基团相邻的碳原子上的取代基形成R-构型的本发明化合物。
本发明的具体实施方案是：
3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噁唑-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基甲基-氨基)-丙酸；
4-[((2-羧基-乙基)-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；
3-(环己基甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-异丙基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-1，2-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-环丙基甲基-氨基)-丙酸；
({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-(环己基-{4-[(S)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[(S)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[(S)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[(S)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-异丙氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[(S)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻唑-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4-甲基-噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；和
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
式(I)化合物可以用本领域公知的方法来制备，例如按照本文下面所述的方法A或方法B来制备。
方法A：
式(I)化合物可以通过将下式的胺或其酸加成盐
Figure A20068003548400281
其中R1’和R2’分别代表如上文所定义的R1和R2，或者R1’和R2’是能够分别转化为R1和R2的基团，
与下式羧酸的活化的衍生物进行偶合来制备
Figure A20068003548400282
其中R3、R4和n具有本文所定义的含义，且R5’和R6’分别代表如上文所定义的R5和R6，或者R5’和R6’是能够分别转化为R5和R6的基团，得到下式的化合物
Figure A20068003548400291
其中R1’、R2’、R3、R4、n、R5’和R6’具有如式(II)和(III)所定义的含义。
在上文所引用的偶合反应中，活化的羧酸衍生物，例如与式(III)的羧酸对应的那些化合物，包括酰氯、溴化物和氟化物、混合酸酐、低级烷基酯及其活化的酯，以及与偶合试剂例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻(PyBOP)等形成的加合物。混合酸酐优选来自新戊酸、或碳酸的低级烷基(例如乙基或异丁基类似物)半酯。活化的酯包括，例如琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基或4-硝基苯基的酯。活化的羧酸衍生物例如与式(III)的羧酸对应的那些化合物，与胺(例如式(II)的那些化合物)的反应，可以在碱例如吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)的存在下，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)或这类溶剂的混合物中进行。可以使用本文所述的方法或根据本领域众所周知的方法，例如可以用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理式(III)的羧酸，以得到其对应的酰基氯，或者通过偶合试剂如EDCI或HOBt或者偶合试剂的混合物来进行处理，将式(III)的羧酸转化为它们的活性衍生物。
式(II)的胺和式(III)的羧酸是已知的，或者如果它们是新的，则它们可以用本领域公知的或如本文中说明性的实施例中所述的方法或其改进方法来制备。例如，式(III)化合物可以通过将下式的酯
Figure A20068003548400301
其中R4具有如上文所定义的含义，且R是低级烷基，优选甲基或乙基，
用氯磺酸处理以得到下式的化合物来制备，
Figure A20068003548400302
其中R4和R具有如上文所定义的含义，所述反应任选地在原有的有机溶剂(intrinsic organic solvent)存在下进行。该反应优选在没有原有的有机溶剂的条件下进行。
接着可以将式(V)化合物用下式的胺或其酸加成盐，
R6’-(CH2)n-NH-R5’(VI)，
其中n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义，
在碱例如吡啶、TEA、DIEA或NMM的存在下，在惰性有机溶剂如DCM、DMF或THF或这些溶剂的混合物中进行处理，以提供下式的化合物
Figure A20068003548400303
其中R4、n、R5’、R6’和R具有如上文所定义的含义。该反应优选在约-4℃至室温(RT)的温度范围下进行，更加优选反应温度为约0℃。式(VI)的胺是已知的，或者如果它们是新的，则它们可以用本领域公知的或如本文中说明性的实施例中所述的方法来制备。
然后可以将所得的式(VII)化合物用碱，例如氢化钠、二异丙基酰胺锂(LDA)或二(三甲基硅烷基)酰胺锂(LHMDS)、优选LDA来进行处理，随后通过加入下式的烷基化试剂
R3-(CH2)-Lg    (VIII)，
其中R3具有上文所定义的含义，且Lg表示离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲基磺酸盐，优选碘化物或三氟甲基磺酸盐，来得到下式的化合物
Figure A20068003548400311
其中R3、R4、n、R5’、R6’和R具有如上文所定义的含义。烷基化的步骤优选在极性有机溶剂，例如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮(DMPU)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMTP)，或这类溶剂的混合物中进行。
然后可将所得的式(IX)化合物水解，例如在碱(例如氢氧化钠、锂或钾)的水溶液和有机溶剂(例如THF或低级醇，优选甲醇或乙醇)的存在下水解，得到式(III)的羧酸，其中R3、R4、n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义。
然后可以将式(III)的羧酸与式(II)的胺或其酸加成盐在如上文所述的反应条件下偶合，例如通过将酸转化为对应的酰基氯或者在偶合试剂如EDCI、HOBt或PyBOP或这类偶合试剂的混合物存在下进行偶合，得到其中R1’、R2’、R3、R4、n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义的式(I’)化合物。
或者，式(I)化合物可以按如下文所述的方法来制备。
方法B：
制备式(I)化合物可以通过将下式的化合物
Figure A20068003548400321
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，且R1’和R2’分别代表如上文所定义的R1和R2，或R1’和R2’是能够分别转化为R1和R2的基团，
与下式的胺或其酸加成盐，
R6’-(CH2)n-NH-R5’(VI)
其中n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义，在碱例如吡啶、TEA、DIEA或NMM的存在下，在惰性溶剂如DCM、DMF或THF、或这类溶剂的混合物中反应，以得到下式的化合物
Figure A20068003548400322
其中R1’、R2’、R3、R4、n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义。
制备式(X)化合物可以例如通过将下式的化合物
Figure A20068003548400323
其中R4和R具有如上文所定义的含义，
用碱例如氢化钠、LDA或LHMDS、优选LDA来处理，随后加入下式的烷基化试剂，
R3-(CH2)-Lg    (VIII)
其中R3具有如上文所定义的含义，且Lg代表离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲基磺酸盐，优选碘化物或三氟甲基磺酸盐，以提供下式的化合物
Figure A20068003548400331
其中R3、R4和R具有如上文所定义的含义。所述烷基化步骤优选在极性有机溶剂例如THF、DMF、NMP、DMPU或DMTP，或这类溶剂的混合物中进行。
然后可将所得的式(XII)化合物，例如在碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)的水溶液和有机溶剂(例如THF或低级醇，优选甲醇或乙醇)的存在下水解，以提供下式的羧酸
Figure A20068003548400332
其中R3和R4具有如上文所定义的含义。
然后可以将式(XIII)的羧酸与式(II)的胺在上文所述的反应条件下进行偶合，以提供下式的化合物
Figure A20068003548400341
其中R1’、R2’、R3和R4具有如上文所定义的含义，例如，所述反应通过将羧酸转化为对应的酰基氯，或在偶合试剂如EDCI、HOBt或PyBOP，或这类偶合试剂的混合物存在下进行。
然后可以通过例如使用铁粉在乙酸和低级醇(如乙醇)的存在下将硝基基团还原成氨基基团，随后通过重氮化反应并随后用例如二氧化硫在氯化铜(II)和乙酸的存在下处理，将所得的式(XIV)化合物转化为式(X)的磺酰氯衍生物，其中R1’、R2’、R3和R4具有如上文所定义的含义。
随后可以用式(VI)的胺或其酸加成盐，其中n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义，在上文所述的反应条件下处理所得的式(X)的磺酰氯衍生物，以得到其中R1’、R2’、R3、R4、n、R5’和R6’具有如上文所定义的含义的式(I’)化合物。
上文所述的方法可以在惰性气氛，优选在氮气氛下进行。
在按本文所述方法转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基基团，任选地被有机化学制备中常用的常规保护基团所保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基基团是在温和条件下可以转化为游离的氨基、巯基、羧基和羟基基团，而不会出现分子骨架被破坏或发生其它不期望的副反应的那些基团。
引入保护基团的目的是为了保护官能团以避免在用来进行所需化学转化的反应条件下与反应组分发生不期望的反应。对于特定反应所需的和所选择的保护基团是本领域技术人员所熟知的，并且取决于被保护的官能团(羟基基团、氨基基团等)的性质、分子(该取代基是其一部分)的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的公知的保护基团以及它们的引入和除去描述于例如McOmie，“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，London，NY(1973)；和Greene and Wuts，“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
根据标准方法，在稀释剂优选例如对试剂和其溶剂惰性的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它试剂和/或惰性气体分别存在或不存在的条件下，在低温、室温或升高温度下、优选在所用溶剂的沸点或接近沸点的温度下，在大气压或较高的气压下进行上文所述的反应。优选的溶剂、催化剂和反应条件描述于所附的举例性的实施例中。
本发明还包括本方法的任何变通方法，其中将本方法任何阶段所获得的中间产物用作原料并进行剩余的反应步骤，或者原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分使用其盐或光学纯的对映体的形式。
本发明的化合物和中间体还可以按照本身普遍已知的方法互相转化。
本发明还涉及任何新的原料、中间体和其制备方法。
根据原料和方法的选择，新化合物可以是一种可能的异构体或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映异构体、对映体)、外消旋物或它们的混合物。上述可能的异构体或其混合物涵盖于本发明的范围之内。
任何所得的异构体的混合物都可以基于其组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶法，分离出纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
任何所得的终产物或中间体如式(III)和(XIII)的酸的外消旋物，可通过已知的方法，例如通过分离其分别与光学活性的酸或碱反应所得的非对映异构体的盐，并释放光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分，例如式(III)和(XIII)的酸可以用光学活性的1-苯基乙胺进行拆分。同样，具有碱性基团的本发明的化合物，可以例如通过分步结晶其与光学活性的酸如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-p-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸反应形成的盐来拆分成其光学异构体。外消旋的产物还可以通过手性色谱法，例如高压液相色谱法(HPLC)用手性吸附剂来拆分。
或者，本发明化合物的光学纯的异构体可以通过使用手性试剂来获得。例如式(X)化合物的光学异构体，优选R异构体，可以使用如本文实施例中所述的手性助剂，例如埃文斯助剂(the Evans auxiliary)来制备。
最终，获得游离形式或其盐的形式的本发明化合物，优选以其可药用盐的形式或其前药衍生物形式的本发明化合物。
含有酸性基团的本发明化合物可以与可药用碱反应转化成盐。所述盐包含碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲胺的盐、二乙胺的盐、三(羟甲基)甲胺的盐、二环己胺的盐和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。在后者的溶液中，可以用醚如乙醚沉淀该盐。所得盐可通过酸处理转化为游离化合物。这些盐或其它盐还可用于所得化合物的纯化。
一般而言，本发明的化合物可以转化为酸加成盐，特别是可药用盐。可以通过例如与无机酸，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；或与有机羧酸，例如未取代的或被卤素取代的(C1-4)烷基羧酸如乙酸，例如饱和或不饱和的二羧酸如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸如门冬氨酸或谷氨酸，或者与有机磺酸，例如(C1-4)烷基磺酸如甲磺酸；或未取代的或被取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸反应形成这类盐。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。
任何本发明化合物的前药衍生物是所述化合物的衍生物，其在给药后通过化学或物理过程在体内释放母体化合物，例如将前药置于生理pH下或通过酶作用转化为母体化合物。前药衍生物的例子是例如游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选在生理条件下可通过溶剂解作用转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物。该酯的衍生物包括但不限于低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如特戊酰基氧基甲基酯和其它本领域常规使用的酯，例如其中R9是如上文所述任选地被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或芳烷基的式(IA)化合物，其可以容易的转化为其中R9是氢的式(IA)化合物。
考虑到游离化合物、前药衍生物和其盐形式的化合物之间的密切关系，在本文中无论何时所涉及的化合物，只要在语境中是可能或合适的，其同样包括前药衍生物和对应的盐。
化合物(包括它们的盐)还可以以其水合物的形式获得，或包含用于其重结晶的其它溶剂。
如本文所述，本发明的化合物可以用来治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症。因此这类化合物可以治疗性地用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。
本发明还提供了包含治疗有效量的本发明药理学活性的化合物的药物组合物，其单独使用或与一种或多种可药用的载体组合。
本发明的药物组合物是适于对哺乳动物包括对人进行胃肠内给药，如口服或直肠给药；经皮和胃肠外给药来治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症的药物组合物。所述病症包括葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。
因此，本发明的药理学活性化合物可以用于生产药物组合物，其包括有效量的该活性化合物与适于胃肠内或胃肠外施用的辅料或载体。优选片剂和胶囊，其包含活性成分和：
a)稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸和它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或者泡腾合剂；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。
可注射的组合物优选等渗水溶液或混悬液，栓剂是从脂肪乳剂或混悬剂方便地制备。
所述组合物可以无菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法进行制备，并且包含约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于经皮施用的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括协助透过宿主皮肤的可吸收的可药用溶剂。特有地，透皮装置以绷带的形式，其包含衬层、含有化合物和任选地含有载体的贮器、任选的速率控制屏障(其在较长的时间里以可控的和预设的速率将化合物递送至宿主皮肤)、以及将该装置固定到皮肤的工具。
因此，本发明提供了治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症、优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症的如上所述的药物组合物。
该药物组合物可以包含如上所述的治疗有效量的本发明化合物，其单独使用或与其它治疗剂联合，例如各自按照本领域所报道的有效治疗剂量来联合使用。所述治疗剂包括：
a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；胰岛素磺酰基脲受体的配体例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物例如格列酮类，如吡格列酮和罗格列酮；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖的葡萄糖协同转运蛋白抑制剂T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂例如BAY R3401；双胍类例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1拟似物；PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂，如非-格列酮型PPAR激活剂例如N-(2-苯甲酰苯基)-L-酪氨酸类似物，如G1-262570和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂例如LAF237、MK-0431、saxagliptin和GSK23A；SCD-1(硬酯酰-辅酶A去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；以及AGE(晚期糖基化终产物)的裂解剂；
b)抗脂代谢异常的药物如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如洛伐他丁、匹伐他汀、辛伐他丁、普伐他丁、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他丁、达伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀和立伐他汀(rivastatin)；增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如JTT705；Apo-A1类似物和拟似物；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼基酯X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖症药物例如芬特明、瘦素、溴隐亭、右旋安非他命、安非他命、安非他命、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂例如ZETIA
Figure A20068003548400391
和KT6-971；和大麻素受体拮抗剂如利莫那班；及
d)抗高血压药物，如髓袢利尿剂例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙离子通道阻断剂如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂如依普利酮；以及醛固酮合成酶抑制剂如阿那曲唑和法倔唑。
Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633的图1-7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，其引入本文作为参考。本发明的化合物可以同时或先于或后于其它活性成分，分别通过相同或不同的给药途径或者在同一药物制剂中进行给药。
可以从“默克索引”(the Merck Index)的标准一览表的当前版本或从数据库如Patents International(如IMS World Publications)中获得按编号、通用名或商品名来区别的所述治疗剂的结构。其对应的内容在此引入作为参考。
因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的其它治疗药物的药物组合物。所述其它治疗药物优选地选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，最优选如上所述的抗糖尿病药或降血脂药。
本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。
本发明还涉及用于制备治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症、优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症的药物的如上所述药物组合物或药物组合的用途。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物；涉及式(I)化合物在制备预防和/或治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症的药物组合物的用途，以及因此涉及治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐与可药用的稀释剂或载体。
本发明还提供了预防和/或治疗葡萄糖激酶活性所介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以包含约1mg-1000mg、有利地包含约5-500mg的有效成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的物种、体重、年龄和个体状态，取决于给药方式和所涉及的药物。
根据上述，本发明还提供了例如用于如本文所述的任何方法的治疗组合，例如药盒、由多个部分组成的药盒，所述的治疗组合包含用于和至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物共同施用或依次施用的式(I)化合物或其可药用盐，所述的另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药和抗高血压药或其可药用盐。该药盒可包含关于其给药的说明书。
同样，本发明提供了由多个部分组成的药盒，该药盒包含以两个分离单位形式存在的组分(i)和(ii)：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药和抗高血压药的化合物或其可药用盐的药物组合物。
另外，本发明还提供了如上所定义的方法，该方法包括共同施用，例如伴随着或依次施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和第二种药物，所述的第二种药物是抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，例如如上所示。
本发明的化合物优选地施用于需要其治疗的哺乳动物。
本发明的化合物优选地用于治疗对葡萄糖激酶活性调节有应答的疾病。
与葡萄糖激酶活性相关的病症优选地选自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。
最后，本发明提供了包括施用式(I)化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药的组合的方法或用途。
归根结底，本发明提供了包括施用以本文所述的药物组合物形式的式(I)化合物的方法或用途。
如说明书和权利要求书所用，术语“治疗”包括如相关领域人员所公知的全部治疗形式或方式，具体而言包含预防、治疗、延迟进展和姑息疗法。
上文所述的特性可通过有利地使用哺乳动物，如小鼠、大鼠、狗、猴或它们的离体器官、组织和制品的体外和体内试验来证明。所述化合物可以以溶液，例如优选水溶液的形式进行体外给药，并且可以以混悬液或水溶液的形式进行胃肠内或胃肠外、优选静脉内的体内给药。体外给药剂量可以在约10-2M至10-9M的浓度。体内给药的治疗有效剂量根据给药途径可以在约0.1mg/kg至1000mg/kg之间，优选约1mg/kg至100mg/kg之间。
可以按以下方法或本领域中详述的方法评价本发明化合物的活性：
例如，可以通过检测本发明化合物在GKRP(一种68,000Da的GK抑制蛋白)存在或不存在下激活重组GST-GK来测定葡萄糖激酶的体外激活。在这些实验中葡萄糖-6-磷酸的形成直接与硫代-NADH的形成偶联。GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP的反应，产生葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)将硫代-烟酰胺(thio-NAD)还原为硫代-NADH。该试验在405nM下检测硫代-NADH的形成。
基础的GK检测成分如下：25mM HEPES(pH7.1)、25mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM ATP(Sigma A-5394)、1mM DTT、1mM thio-NAD(SigmaT-7375)、80U/mL G6PDH(Sigma G-5885)、10mM葡萄糖和110nMGST-GK。为了评价对于由GKRP造成的GK抑制的逆转，将20μM果糖-6-磷酸(F-6-P)和370nM重组GKRP加入这些检测成分中。在GK/GKRP检测中使用1μM的果糖-1-磷酸(F-1-P)作为对照。F-1-P逆转了GKRP对GST-GK的抑制。
在标准的圆底96-孔板(Corning)中进行该检测，试验总体积为25μL。待测化合物以100％DMSO连续稀释并将0.5μL在100％DMSO中的稀释化合物加入试验板。用Zymark机器人平台加入检测试剂(24.5μL)。使用Zymark的8-通道手动移液枪加入含有HEPES、MgCl2、KCl、thio-NAD、G6PDH、葡萄糖和GST-GK的缓冲液(5μL)。对于GK/GKRP检测，还包括GKRP和F-6-P。接着通过使用Zymark试剂加样工作站/试剂加样模块(Zymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Module)加入19.5μL含有HEPES、MgCl2、KCl、DTT和ATP的缓冲液来启动反应。在25℃下使用SpectraMax Plus微孔板分光光度计(MDC公司(MolecularDevices)，Sunnyvale，CA)于405nM对板子动态读数10分钟以上，以监测在405nM下的光密度增加。比较含有待测化合物的孔与DMSO对照孔的GK活性。计算造成GK活性增加50％的化合物浓度并表示为EC50。实施例中所述的化合物多数具有低于或等于200μM的EC50值，优选低于50μM。最优选具有低于2μM的EC50、与对照相比显示GK激活％至少增加两倍的化合物。
大鼠肝细胞中葡萄糖激酶的激活可以测定如下：
按照前述方法(参见Berry等人，J.Cell Biol.，43卷，506-520页(1969))，通过对禁食过夜的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories)，Raleigh，NC)的肝灌注胶原酶来分离肝细胞。清洗细胞三次，每次用100mL含有5％胎牛血清(FBS)的无葡萄糖的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco BRL)清洗，接着悬浮于无葡萄糖的DMEM/5％FBS中。将细胞在1mL补充了5％FBS的William E培养基(William′s Medium E)(Sigma)中以每孔3x105个细胞的密度接种于胶原包被的24孔板(Becton Dickinson)，并在37℃、5％CO2/95％空气下培养。在细胞粘附(约4h)后，该培养基用含有5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的无血清DMEM培养基替换，在使用前再培养细胞16-20h。
通过从[2-3H]葡萄糖中释放3H2O来测定葡萄糖磷酸化的速率。从培养的肝细胞中除去培养基，并将细胞在37℃下于150μL含有5mM葡萄糖和化合物(1、10和30μM)或DMSO的新鲜的无血清DMEM培养基中预孵育3h。DMSO终浓度为0.2％。接着除去培养基并加入150μL含有化合物或DMSO以及1μCi的[2-3H]葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖的新鲜混合物。作为刺激葡萄糖磷酸化的阳性对照，将细胞在无血清的DMEM/5mM葡萄糖的培养基中预孵育3h，并接着在包含0.5mM果糖/DMSO(F-1-P的前体，AnalaR
Figure A20068003548400431
，购自BDH)的标记的葡萄糖培养基中孵育1小时。所有条件均测定四个平行，其中每板有一孔加入200μL添加了标记的葡萄糖(代替150μL)的适宜培养基，迅速取出其中50μL并转移到含有10μL的1N HCl的1.2mL微量离心管(Costar)中。该样品用作0分钟的时间点测定3H2O释放的本底(交换值)。在加入标记的葡萄糖培养基后，将肝细胞在37C下于慢速振荡器上孵育1h。
在孵育的终点，将50μL培养基加入含有10μL的1N HCl的微量离心管中，测定3H2O。管子处于开盖状态并将其每一个置于20mL的含有1.5mL去离子水的玻璃闪烁瓶(Wheaton)中。将瓶子盖紧，在干燥的培养箱中于37℃培养2天(来自反应混合物的3H2O用瓶中的水平衡)。使用[3H]H2O(NEN)来校正交换，得到标准曲线。将50μL一份的标记水的系列稀释液加入10μL的1N HCl中并按照对样品所述进行交换(通常观察到约90％的交换)。接着将微量离心管从瓶中小心取出，以最小限度的减少瓶中带出的水，接着向各瓶加入18mL闪烁混合液(Ready Safe，Beckman Coulter)。使用Beckman Model LS500闪烁计数器测定水中从[2-3H]葡萄糖回收的3H-标记，对回收的3H2O校正计数(减去0时间点的数值)。以每106个细胞的nmol/h来计算去除氚标记的葡萄糖量，并将结果表示为对于DMSO对照的增加百分率。
体内的葡萄糖激酶的激活可以测定如下：
将雄性C57BL小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)每笼2只饲养于逆向光周期(下午8:00到上午8:00开灯)的房间内并且无限制地给予食物和水。为了诱导DIO，从4周龄开始对所述小鼠给予高脂饮食(D12492，含有60％的来自脂肪的热量，Research Diets，New Brunswick，NJ)并一直维持到使用前。在25周龄时使用该DIO小鼠。在研究当天，动物在上午7:30开始禁食。在上午10:00进行体重测量和基础血样的收集。接着测定血浆葡萄糖值。采用组间血糖配对的方法，动物被分配到5个组(n＝7只/组)。在上午10:30，对动物给予剂量体积为5ml/kg的载体(水)或溶在载体中的化合物。待测化合物按3、10、30或100mg/kg进行给药。在载体或化合物给药1小时后，采集血样，接着进行1g/kg(20％葡萄糖水溶液)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)并且剂量体积为5ml/kg。在口服葡萄糖后30、60和120分钟采集血样。所述动物在OGTT后重新喂料。经尾部采血收集血样。使用葡萄糖计测定血糖浓度(Ascensia Elite，拜尔公司(BayerCorp.)，Mishawaka，IN)。将血样收集到含有防止血凝的EDTA(乙二胺四乙酸)的试管(Microvette CB300，Aktiengesellschaft&Co.，Numbrecht，德国)中。血样收集后将试管保持在冰上，之后进行离心。通过4℃下10,000g离心10分钟，得到血样的血浆部分并接着储存于-80℃。使用MouseEndocrine Lincoplex试剂盒(Linco Research，Inc.，St.Charles，MO)通过荧光试验测定血浆胰岛素水平。数据表示为平均值±标准误(mean±SEM)。使用单因素或双因素的方差分析(ANOVA)进行统计学分析，接着进行Tukeypost-hoc检验来比较组间差异。可接受的统计学显著差异为p＜0.05水平。
本发明中例如，实施例1的化合物在测定重组GST-GK激活的体外试验中证明了271nM的EC50。实施例1的化合物的口服(经口服)给药得到了血糖降低的统计学显著差异，在口服糖耐量试验中不同时间点血糖减少38-53％。
下列实施例意欲诠释本发明，不应当理解为对本发明有任何限制。如果没有另外指出，所有的蒸发都是在减压条件下，优选在约50mmHg至100mmHg下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析、熔点(m.p.)和波谱特征例如MS、IR和NMR来验证。所用的缩写是本领域常规使用的那些词语。
实施例1
3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068003548400461
A.(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-苯基乙酰基-噁唑烷-2-酮
将(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮(25.21g，142.269mmol)溶于无水THF(100mL)中并冷却至-78℃。历经10分钟逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，62.60mL，156.5mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟。将苯乙酰氯(20.73mL，156.5mmol)溶于无水THF(50mL)中，并历经10分钟逐滴加入。将反应物在-78℃搅拌2小时。将反应物倒入盐水(300mL)并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将萃取液合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至黄色油状物，其在静置后凝固。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用5→45％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到白色固体的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-苯基乙酰基-噁唑烷-2-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.8(d，J＝6.6Hz，3H)4.2(m，2H)4.8(m，1H)5.9(d，J＝7.3Hz，1H)7.2(m，3H)7.3(m，5H)7.4(m，2H)；LC/MS 296.2(M+1)，294.1(M-1)。
B.三氟甲磺酸环戊基甲基酯
将三氟甲烷磺酸酐(6.72mL，39.94mmol)溶于DCM(40mL)中并冷却至-40℃。逐滴向其中加入溶于DCM(10mL)和无水吡啶(3.23mL，39.94mmol)中的环戊基甲醇(4.00g，39.94mmol)。将反应物在-40℃搅拌45分钟。反应物用己烷(30mL)稀释后，用己烷(300mL)作为洗脱剂经硅胶纯化。在不加热条件下浓缩得到立即使用的澄清、无色油状的三氟甲磺酸环戊基甲基酯。
C.(4R，5S)-3-((R)-3-环戊基-2-苯基丙酰基)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮
将标题化合物A，即(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-苯基乙酰基-噁唑烷-2-酮(5.00g，16.93mmol)溶于无水THF(50mL)中并冷却至-78℃。历经10分钟滴加二(三甲基硅烷基)酰胺锂(1M在THF中，16.93mL，16.93mmol)。向其加入标题化合物B，即三氟甲磺酸环戊基甲基酯(3.93g，16.93mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌10分钟，然后移去冰浴。搅拌反应物并加温至室温。一小时后，浓缩反应物以除去溶剂，得到黄色油状物。将其溶于乙酸乙酯(300mL)并用水洗涤(2×200mL)。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至黄色油状物。将其从己烷中重结晶后获得白色固体状的(4R，5S)-3-((R)-3-环戊基-2-苯基丙酰基)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮：1H NMRδ(400MHz，DMSO-D6)0.8(d，J＝6.6Hz，3H)1.1(d，J＝16.2Hz，2H)1.4(m，2H)1.5(d，J＝5.8Hz，2H)1.6(s，2H)1.8(d，J＝7.1Hz，2H)2.0(d，J＝13.4Hz，1H)4.8(s，1H)5.1(s，1H)5.7(d，J＝7.1Hz，1H)7.3(s，1H)7.4(m，9H)；LC/MS 378.2(M+1)。
D.(R)-3-环戊基-2-苯基-丙酸
将氢氧化锂一水合物(1.28g，30.6mmol)混悬在THF(50mL)中并冷却至0℃。逐滴加入过氧化氢(在水中50重量％，2.81mL，91.79mmol)。将反应物在0℃搅拌15分钟，并将标题化合物C，(4R，5S)-3-((R)-3-环戊基-2-苯基丙酰基)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮(3.85g，10.2mmol)分五部分加入，使得各部分在每次加入之间溶解完全。将反应物搅拌并加温至室温过夜。然后将反应物浓缩为粘性的白色固体。将其溶于乙酸乙酯(25mL)/1N HCl(25mL)中。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到黄色油状的粗产物。粗产物通过硅胶色谱用5→65％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到白色固体的(R)-3-环戊基-2-苯基-丙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1(m，J＝11.6，7.8，7.8，3.9Hz，2H)1.5(m，2H)1.6(m，2H)1.7；LC/MS 217.2(M-1)。
E.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺
将硫氰酸钾(156g，1600mmol)溶于乙酸(1400mL)中并冷却至0℃。将6-溴-吡啶-3-基胺(50g，400mmol)溶于乙酸(100mL)中并历经10分钟逐滴加入。将溴(25mL，480mmol)溶于乙酸(100mL)中并历经10分钟逐滴加入。将反应物搅拌并加温至室温过夜。通过浓缩除去乙酸。将所得残余物倒入水(1L)中并用1N氢氧化钠溶液调至pH＝7。将其用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，浓缩为棕色泥状物。用甲醇重结晶，得到棕色固体状的5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.8(s，3H)6.7(d，J＝8.8Hz，1H)7.4(s，2H)7.6(d，J＝8.6Hz，1H)；LC/MS 182.3(M+1)，180.4(M-1)。
F.(R)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-苯基-丙酰胺
将标题化合物D，即(R)-3-环戊基-2-苯基-丙酸(1.66g，7.605mmol)溶于亚硫酰氯(15mL)中并加热至50℃持续1.5小时。然后将反应物冷却至室温并浓缩以提供黄色油状物。将其溶于无水THF(10mL)并在0℃逐滴加入到标题化合物E，即5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(1.38g，7.605mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液。将反应物搅拌加热至室温。2小时后，将反应物浓缩以除去THF和大部分的吡啶。将所得棕色油溶于乙酸乙酯(250mL)/1N HCl(250mL)中并进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到棕色油状的粗产物。将其经硅胶色谱用5→60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色泡沫状的(R)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-苯基-丙酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure A20068003548400481
)δ1.1(m，2H)1.4(dd，J＝7.2，4.7Hz，2H)1.6(m，3H)1.7(m，3H)2.1(m，1H)3.9(m，4H)6.9(d，J＝8.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.4(m，4H)8.0(d，J＝8.6Hz，1H)12.5(s，1H)；LC/MS 382.1(M+1)，380.2(M-1)。
G.4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]苯磺酰氯
将氯磺酸(20mL)冷却至0℃。向其中加入标题化合物F，即(R)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-苯基-丙酰胺(2.53g，6.632mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应物搅拌并历经2.5小时加热至室温。然后将反应物逐滴加入碎冰(400mL)中并用DCM(3×100mL)萃取。将萃取物合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]苯磺酰氯。将产物为期望的对位产物和不期望的间位产物的80∶20混合物分离：1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure A20068003548400491
)δ1.1(s，2H)1.4(d，J＝4.8Hz，1H)1.4(s，1H)1.5(m，3H)1.7(s，2H)1.8(d，J＝13.4Hz，1H)2.1(m，1H)3.9(s，3H)4.0(s，1H)6.9(d，J＝8.6Hz，1H)7.3(m，2H)7.6(d，J＝8.1Hz，2H)8.0(d，J＝8.6Hz，1H)14.3(s，2H)LC/MS 480.2(M+1)，478.3(M-1)。
H.3-苄基氨基丙酸叔丁基酯
将苄胺(1g，9.33mmol)溶于乙醇(25mL)中，向其中加入丙烯酸叔丁基酯(1.20g，9.33mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，接着浓缩至粗的黄色油状物。将该材料通过快速色谱法(2→20％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到澄清油状的3-苄基氨基丙酸叔丁基酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)1.64(s，1H)2.44(m，2H)2.85(m，2H)3.79(m，2H)7.24(m，1H)7.31(m，4H)。
I.3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸叔丁基酯
将标题化合物G，即4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)乙基]苯磺酰氯(0.301g，0.627mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入标题化合物H，即3-苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.148g，0.627mmol)和DIEA(0.162g，1.254mmol)在DCM中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时并接着浓缩。将残余物用1N HCl/乙酸乙酯分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗的黄色油状物。将该材料通过快速色谱法(10％乙酸乙酯在己烷中的溶液→乙酸乙酯)纯化得到淡黄色泡沫。通过手性HPLC(20％的乙醇在己烷中的溶液)将该物质从间位异构体(衍生自化合物G)中分离，得到白色泡沫状的3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸叔丁基酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(m，2H)1.35(s，9H)1.51(m，2H)1.64(m，3H)1.76(m，2H)1.96(m，1H)2.26(m，1H)2.36(m，2H)3.40(m，2H)3.69(m，1H)4.00(s，3H)4.36(s，2H)6.81(m，1H)7.28(m，5H)7.49(m，2H)7.82(m，3H)8.65(s，1H)；LC/MS 679.6(M+1)，677.6(M-1)。
J.3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸
将标题化合物I，即3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸叔丁基酯(0.064g，0.0942mmol)溶于甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(0.004g，0.0942mmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并将残余物用1M HCl/乙酸乙酯分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色泡沫状的3-(苄基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(m，2H)1.50(m，2H)1.66(m，4H)1.78(m，1H)2.28(m，1H)2.43(m，2H)3.23(m，1H)3.50(m，1H)3.85(m，2H)4.00(s，3H)4.37(m，1H)4.77(m，1H)6.79(m，1H)7.36(m，5H)7.52(m，2H)7.67(m，1H)7.95(m，2H)；LC/MS 623.3(M+1)，621.4(M-1)。基本酶检验的EC50为0.27μM。
实施例2
3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸
A.3-环戊基-2-苯基丙酸甲基酯
在-78℃下向装有250mL的9∶1的THF/DMPU的500mL圆底烧瓶中加入17mL的DIEA，随后快速加入49ml的2.5M的n-BuLi/己烷。在-78℃下10分钟后，历经15-20分钟逐滴加入苯乙酸乙酯(17.0g，113mmol)在50mL的9∶1的THF/DMPU中的溶液。获得黄色溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌30-45分钟。历经10-15分钟逐滴加入26.7g(115mmol)新鲜配置的三氟甲基磺酸环戊基酯(实施例1中的标题化合物B)在25mL的9∶1的THF/DMPU中的溶液。然后搅拌混合物历经2-3小时达环境温度。将反应物在300mL的1N HCl中淬灭并用甲基叔丁醚(MTBE)萃取3次。合并的萃取物用饱和NaCl溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到黄色油状的粗产物。通过硅胶快速色谱法以4∶1的己烷/MTBE洗脱得到淡黄色油状的3-环戊基-2-苯基丙酸甲基酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.50(m，2H)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.1(dt，J＝13.4，7.7Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.64(s，3H)，7.3(m，5H)；LC/MS 233(M+1)。
B.3-环戊基-2-苯基丙酸
向标题化合物A，即3-环戊基-2-苯基丙酸甲基酯(13.0g，56mmol)在100mL甲醇中的溶液里加入5.6g(140mmol)NaOH在8mL水中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发甲醇并将残余物溶于200mL水中，用乙醚萃取。分离水相并用1N的HCl调整至pH2-3，用MTBE萃取两次。合并的萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。将该物质蒸发至黄色油状物，其结晶得到灰白色固体状的3-环戊基-2-苯基丙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(m，3H)，2.4(m，3H)，2.4(m，1H)，4.2(t，J＝7.7Hz，1H)，7.9(m，5H)；LC/MS 236(M+NH4 +)。
C.3-环戊基-2-苯丙酰氯
向标题化合物B，即3-环戊基-2-苯基丙酸(3.1g，14.2mmol)中加入10mL亚硫酰氯和一滴DMF。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸去过量的亚硫酰氯，残余物用甲苯处理两次并蒸发得到橙黄色油状物的3-环戊基-2-苯丙酰氯，其不经过进一步纯化而使用。
D.3-环戊基-2-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺
向2-氨基-1，3，4-噻二唑(220mg，21mmol)、0.4mL的DIEA和7mL的DCM中加入标题化合物C，即3-环戊基-2-苯丙酰氯(500mg，21mmol)在2mL的DCM中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2-3小时，蒸发该混合物，将残余物用10mL的1N HCl处理，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的残余物用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到橙色泡沫状的3-环戊基-2-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11(m，2H)，1.4(m，2H)，1.5(m，3H)，1.7(m，3H)，2.1(ddd，J＝13.3，7.8，7.7Hz，1H)，4.0(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，7.2(s，1H)，7.3(m，4H)，9.1(s，1H)，12.8(s，1H)；LC/MS 302(M+1)，300(M-1)。
E.4-[2-环戊基-1-(1，3，4)噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]苯磺酰氯
在冰浴中在0℃下向5mL氯磺酸中逐滴加入标题化合物D，即3-环戊基-2-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺(200mg，0.66mmol)在2mL的DCM中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌2-3小时直至出现持续橙色。将反应物小心在固体冰中淬灭，用乙酸乙酯萃取并经无水硫酸镁干燥。过滤反应物并浓缩至绿色树脂状物质，其可以直接用于下一步反应。
F.3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁基酯
向N-(2-甲氧基乙基)氨基丙酸叔丁酯(110mg，0.058mmol)和0.20mL的DIEA在8mL DCM的溶液中加入标题化合物E，即4-[2-环戊基-1-(1，3，4)噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]苯磺酰氯(230mg，0.57mmol)。将混合物在环境温度下搅拌一小时并蒸干DCM。残余物用10mL的1N HCl处理并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物先后用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至棕色油状物。用Biotage 40M柱以1∶1-己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化得到淡橙色泡沫状的3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，MSO-d6)δ1.1(m，1H)，1.4m，5H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.4(t，7.3Hz，1H)，3.3(t，J＝5.7Hz，1H)，3.3(m，5H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，9.16(s，1H)，12.89(s，1H)；LC/MS 567(M+1)，565(M-1)。
G.3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸
向75mg(0.133mmol)的标题化合物F，即3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯中加入2mL的DCM和0.5mL的三氟乙酸。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应物蒸发至褐色树脂状并随后溶于乙醚，然后滗出不溶物。有机层蒸发至淡橙色树脂状，将其在50mL圆底烧瓶中溶于2mL甲醇中。加入氢氧化钾水溶液(0.265mL的0.5094M氢氧化钾溶液)并搅拌30分钟。蒸干甲醇，加入8mL水，并将该混合物冻干得到淡橙-褐色固体状的3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1(m，1H)，1.4(m，1H)，1.6(m，2H)，1.7(ddd，J＝13.1，6.9，6.7Hz，2H)，2.1(ddd，J＝11.2，8.2，7.8，2H)，3.2(s，2H)，3.2(m，3H)，3.7(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，8.58(s，1H)；L/MS 511(M+1)，509(M-1)。初步的酶试验的EC50为50μM。
实施例3
3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068003548400531
A.3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯
在-78℃下、氮气下向装有250mL的9∶1THF/DMPU的1L圆底烧瓶中加入11mL(78.6mmol)无水DIEA，然后快速加入32mL的2.5M n-BuLi在己烷中的溶液。10分钟后在-78℃历经30分钟逐滴加入15.4g(74mmol)的p-硝基苯基乙酸乙酯在100mL的9∶1THF/DMPU中的溶液。得到深紫色溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着加入环戊基甲基碘化物(17.6g，78mmol)在50mL的9∶1THF/DMPU中的溶液。搅拌反应物，并缓慢降至室温过夜。将该混合物倒入1L的1N HCl中并用MTBE萃取两次。将合并的MTBE萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩为橙色油状物。通过硅胶快速色谱法用4∶1己烷/MTBE洗脱得到橙色油状的3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.2(t，3H，J＝7.2)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，4.1(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)；LC/MS 290(M-1)。
B.3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸
将标题化合物A，即3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(3.6g，2.3mmol)溶于25mL甲醇中并加入NaOH水溶液(0.70g，17.5mmol，在4mL水中)，将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压情况下除去甲醇，将残余物用100mL水稀释并用乙醚萃取。接着水层用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩为粗的橙色油状物。粗的油状物用100mL己烷/10-15mL乙醚研磨得到固体的3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)；LC/MS 218(-CO2，M-1)，279(M+NH4 +)。
C.3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺
将标题化合物B，即3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(7.5g，28.5mmol)溶于25mL磺酰氯和一滴DMF中，并将混合物在室温下搅拌5-6小时。减压蒸去过量的磺酰氯。接着将残余物容纳于DCM中并逐滴加入实施例1中的标题化合物E，即5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(5.2g，28.5mmol)在25mL吡啶中的溶液。将反应混合物搅拌5小时，之后蒸发除去吡啶。将残余物分配于乙酸乙酯和盐水之间，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并接着浓缩为橙-棕色固体。接着将其真空干燥，得到泡沫状的3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.4(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8Hz)，8.19(d，2H，J＝8.6Hz)，9.3(s，1H)；LC/MS 427(M+1)。
D.2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺
将标题化合物C，即3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(12g，28.2mmol)用160mL乙醇和150mL乙酸稀释。加入8g铁粉(325目，0.14mol)并将混合物加热至回流。一旦回流开始，将混合物剧烈搅拌，随后停止加热并使混合物缓慢冷却。除去溶剂并用250mL水处理残余物。小心加入饱和的碳酸氢钠，使混合物达到pH8-9。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到橙色固体并用己烷研磨。通过过滤收集所得固体，得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，3.98(s，3H)，6.7(d，1H，J＝8.8)，6.8(d，2H，J＝8.6)，7.2(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)；LC/MS 397(M+1)。
E.4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯
将标题化合物D，即2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺(2.0g，5.1mmol)溶于50mL乙酸和20mL浓盐酸中，并将混合物冷却到0℃。逐滴加入0.35g(5.1mmol)NaNO2在5mL水中的溶液并搅拌混合物30分钟。接着将所得黄色溶液加入到180mL绿色溶液(通过向740mL冰醋酸中通入74g二氧化硫气体，接着加入30g的CuCl2在35-40mL水中的溶液，将所得混合物通过滤纸过滤得到澄清绿色溶液来制备)，并将混合物在室温下搅拌过夜(24小时后，最初的深绿色溶液转化为淡绿色溶液)。将所得混合物倒在500g冰上并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并接着溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到黄色泡沫状物。将该物质通过硅胶快速色谱用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到稳定的黄色泡沫状4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.7(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.5(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.6)，9.3(s，1H)；LC/MS 480(M+1)。
F.2-苯并呋喃-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮
将苯并呋喃-2-基-甲醇(450mg，3.037mmol)溶于THF(100mL)中。一次性加入三苯基膦(956mg，3.645mmol)和邻苯二甲酰胺(536mg，3.645mmol)。将反应冷却到0℃。将二-叔丁基偶氮二甲酸酯(839mg，3.645mmol)溶于THF(10mL)和逐滴加入。使混合物升温到室温过夜并通过旋转蒸发除去溶剂。将所得橙色油状物在甲醇中研磨并过滤，得到白色固体状的2-苯并呋喃-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.9(s，2H)6.87(s，1H)7.2(m，2H)7.5(m，2H)7.9(m，4H)；LC/MS 278.1(M+1)。
G.苯并呋喃-2-基-甲基胺
将标题化合物F，即2-苯并呋喃-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(1g，3.606mmol)在甲醇(150mL)中浆体化。加入水合肼(271mg，5.410mmol)并将反应加热到50℃持续2.5h。在加热过程中形成溶液。接着将反应冷却到室温并浓缩得到白色泡沫状物。将其溶于1N氢氧化钠和乙酸乙酯中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状的苯并呋喃-2-基-甲基胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.0(s，2H)6.5(s，1H)7.2(m，2H)7.4(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(d，J＝7.6Hz，1H)；LC/MS 131.1(M+1)。
H.3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸苄基酯
将标题化合物G，即苯并呋喃-2-基-甲基胺(290mg，1.970mmol)溶于乙醇(50mL)。向其中加入丙烯酸苄酯(352mg，2.167mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，接着浓缩得到黄色油状的粗产物。将其通过色谱用20％乙酸乙酯的己烷溶液→乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色油状的纯化产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.6(t，J＝6.4Hz，2H)3.0(t，J＝6.4Hz，2H)3.9(s，2H)5.1(s，2H)6.5(d，J＝1.0Hz，1H)7.2(m，2H)7.3(m，5H)7.4(m，1H)7.5(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)；LC/MS 310.1(M+1)。
I.3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸苄基酯
将标题化合物E，即4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯(1.208mg，2.517mmol)一次性地加入到标题化合物H，即3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸苄基酯(856mg，2.768mmol)和TEA(388μL，2.768mmol)在DCM中的溶液，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应物得到绿色油状物。通过柱色谱用10％乙酸乙酯的己烷溶液→乙酸乙酯洗脱纯化，得到褐色固体状的外消旋产物(750mg)。将其通过手性的制备型HPLC拆分，得到所希望的白色固体状的立体异构体3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸苄基酯：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.1(m，2H)1.4(dd，J＝7.2，4.7Hz，2H)1.6(dt，J＝14.9，7.5Hz，3H)1.7(ddd，J＝13.4，7.1，6.8Hz，3H)2.1(ddd，J＝13.1，7.8，7.6Hz，1H)2.6(m，2H)3.4(m，2H)3.9(s，3H)4.0(t，J＝7.6Hz，1H)4.6(d，J＝11.4Hz，2H)5.0(s，2H)6.7(s，1H)6.9(m，1H)7.1(m，2H)7.3(m，6H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(d，J＝8.3Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)12.7(s，1H)；LC/MS 753.6(M+1)，751.7(M-1)。
J.3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸
将标题化合物I，即3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸苄基酯(280mg，0.372mmol)溶于THF。向其中加入氢氧化钠水溶液(22mg，0.558mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。LC/MS表明反应完成约80％，因此再加入氢氧化钠(10mg，0.250mmol)。在室温下搅拌2小时后，用浓盐酸将反应物酸化至pH1，接着浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的粗产物。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.4(m，2H)1.6(m，3H)1.7(m，3H)2.1(m，1H)3.35(m，1H)3.9(s，3H)4.0(m，1H)4.6(s，2H)6.7(s，1H)6.9(d，J＝8.8Hz，1H)7.1(m，2H)7.3(m，2H)7.5(dt，J＝4.3，2.1Hz，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)12.7(s，1H)；LC/MS 663.5(M+1)，661.5(M-1)。初步的酶试验的EC50为0.22μM。
实施例4
以下实施例可以由技术人员使用上文所述的适宜方法进行制备。
4-13-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-丙酸：MS MH+624；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04 1.2(m，2H)1.40-1.48(m，2H)1.52-1.62(m，3H)1.68-1.75(m，2H)1.78-1.85(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H)2.10-2.20(m，1H)2.4(m，2H)3.4(t，J＝7.5Hz，2H)3.91(s，3H)4.1(t，J＝7.5Hz，1H)4.5(s，2H)6.9(d，J＝8.8Hz，1H)7.2(dd，J＝7.3，5.1Hz，1H)7.3(d，J＝7.6Hz，1H)7.59(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(m，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)8.4(d，J＝4.3Hz，1H)12.7(s，1H)。
4-2 3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噁唑-2-基甲基-氨基)-丙酸：MS MH+614；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，2H)1.43(dd，J＝6.95，4.93Hz，2H)1.59(d，J＝7.33Hz，1H)1.56(d，J＝3.79Hz，2H)1.72(d，J＝12.88Hz，2H)1.69(br.s.，1H)2.01-2.12(m，3H)3.27(br.s.，2H)3.30(d，J＝7.58Hz，3H)3.85(s，3H)4.54(s，2H)6.68(d，J＝8.84Hz，1H)7.02(s，1H)7.53(d，J＝8.59Hz，2H)7.59-7.65(m，2H)7.89(s，1H)。
4-3 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+617
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.02-1.18(m，2H)1.35-1.43(m，2H)1.48-1.60(m，4H)1.65-1.77(m，5H)1.80-1.86(m，1H)2.1-2.19(m，3H)3.02-3.07(m，1H)3.1-3.33(m，4H)3.565(q，J＝7.6Hz，1H)3.675(q，J＝7.3Hz，1H)3.87(s，3H)3.55-3.93(m，1H)6.74(d，J＝8.6Hz，1H)7.59(d，J＝8.3Hz，2H)7.71(d，J＝8.3Hz，2H)7.79(d，J＝8.6Hz，1H)。
4-4 3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基甲基-氨基)-丙酸：MS MH+629；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.12-1.17(m，2H)1.41-1.44(m，2H)1.5-1.6(m，3H)1.65-1.80(m，3H)1.9-2.0(m，2H)2.07-2.14(m，1H)3.24-3.29(m，2H)3.86(s，4H)4.5(s，2H)6.72(d，J＝8.6Hz，1H)6.91(m，1H)6.95(m，1H)7.37(m，1H)7.59(d，J＝8.6Hz，2H)7.72(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)。
4-54-[((2-羧基-乙基)-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸：MS MH+667；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(dd，J＝11.75，5.94Hz，2H)1.43(dd，J＝7.07，4.80Hz，2H)1.51-1.63(m，3H)1.73(dd，J＝12.88，6.82Hz，3H)1.94(d，J＝8.34Hz，1H)1.91(br.s.，1H)2.12(ddd，J＝13.26，7.58，7.45Hz，1H)3.19(d，J＝19.45Hz，2H)3.19(d，J＝8.59Hz，1H)3.87(s，4H)4.28(s，2H)6.72(d，J＝8.84Hz，1H)7.17(d，J＝8.08Hz，2H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.75(dd，J＝8.21，5.68Hz，5H)。
4-6 3-(环己基甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+629；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(br.s.，2H)1.08(br.s.，2H)1.11(d，J＝8.59Hz，3H)1.43(dd，J＝7.07，4.80Hz，3H)1.56(t，J＝10.86Hz，8H)1.66(br.s.，1H)1.79(t，J＝13.89Hz，1H)1.80(d，J＝13.39Hz，1H)2.13(ddd，J＝13.26，7.83，7.71Hz，1H)2.32(d，J＝7.83Hz，1H)2.29(br.s.，1H)2.87(d，J＝7.33Hz，2H)3.26(br.s.，1H)3.23(d，J＝7.83Hz，2H)3.90(s，3H)4.05(t，J＝7.58Hz，1H)6.87(d，J＝8.59Hz，1H)7.62(d，J＝8.34Hz，2H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)7.98(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-7 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+627，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，2H)1.38-1.49(m，2H)1.56(br.s.，3H)1.72(br.s.，3H)1.83(s，1H)2.01(br.s.，3H)2.13(br.s.，3H)3.20(d，J＝6.32Hz，2H)3.88(s，4H)4.31(br.s.，2H)5.82(br.s.，1H)6.08(br.s.，1H)6.77(d，J＝8.84Hz，1H)7.54-7.62(m，2H)7.67(d，J＝8.08Hz，2H)7.84(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-8 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+641，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，3H)1.40(br.s.，3H)1.69(br.s.，3H)1.88(br.s.，2H)2.11(s，8H)3.12(br.s.，3H)3.64(s，1H)3.82(s，4H)3.99(s，2H)5.64(s，1H)6.59(s，1H)7.56(s，3H)7.62(s，2H)。
4-9({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙酸：MS MH+599，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.18(m，1H)1.15(d，J＝7.83Hz，1H)1.44(dd，J＝7.20，4.67Hz，2H)1.56(d，J＝7.83Hz，3H)1.79(d，J＝7.07Hz，2H)1.74(d，J＝18.69Hz，2H)2.11(d，J＝13.39Hz，1H)3.37(s，2H)3.90(s，3H)3.98(br.s.，1H)4.57(s，2H)6.02(d，J＝2.78Hz，1H)6.19(dd，J＝3.16，1.89Hz，1H)6.85(d，J＝8.84Hz，1H)7.34(s，1H)7.49(d，J＝8.34Hz，2H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)7.95(d，J＝5.81Hz，1H)。初步的酶试验的EC50为2.4μM。
4-103-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-异丙基-氨基)-丙酸：MS MH+575，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.82Hz，6H)1.11(br.s.，2H)1.41(dd，J＝7.07，4.80Hz，2H)1.58(br.s.，2H)1.56(d，J＝7.33Hz，2H)1.68(br.s.，2H)1.75(dd，J＝13.52，7.20Hz，1H)2.13(d，J＝12.63Hz，1H)2.40(d，J＝8.34Hz，1H)2.37(br.s.，1H)3.23(d，J＝5.31Hz，1H)3.25(d，J＝7.83Hz，1H)3.89(s，3H)3.97(d，J＝7.07Hz，1H)3.94(d，J＝6.82Hz，1H)6.83(d，J＝8.84Hz，1H)7.60(d，J＝8.59Hz，2H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)7.92(d，J＝8.59Hz，1H)。
4-11 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+591，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(dt，J＝11.87，7.58Hz，2H)1.42(dd，J＝7.33，4.80Hz，2H)1.40(d，J＝1.77Hz，1H)1.50-1.62(m，1H)1.55(d，J＝5.56Hz，2H)1.67-1.79(m，2H)2.13(dd，J＝7.45，5.68Hz，1H)2.27(d，J＝7.83Hz，1H)2.24(br.s.，1H)3.14(s，3H)3.21-3.31(m，2H)3.25(d，J＝5.31Hz，3H)3.33-3.39(m，2H)3.89(s，3H)4.00(t，J＝7.45Hz，1H)6.82(d，J＝8.84Hz，1H)7.61(d，J＝8.59Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)7.90(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-12 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+641，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，2H)1.42(d，J＝2.78Hz，2H)1.72(br.s.，4H)2.05(s，4H)2.10(br.s.，3H)3.20(br.s.，3H)3.55(s，4H)3.87(s，5H)4.18(s，2H)5.57(s，1H)6.78(s，1H)7.57(s，2H)7.67(s，2H)7.83(s，1H)。
4-13 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+628，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，2H)1.41(br.s.，2H)1.70(br.s.，4H)2.06(s，4H)2.29(s，3H)3.24(br.s.，4H)3.87(s，5H)4.35(s，2H)5.94(s，1H)6.77(s，1H)7.60(s，2H)7.72(s，2H)7.82(s，1H)。
4-14 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-丙酸：MS MH+631，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(td，J＝12.19，3.66Hz，4H)1.42(dd，J＝7.07，4.80Hz，2H)1.38(d，J＝8.84Hz，1H)1.48-1.60(m，5H)1.66-1.78(m，4H)2.06(dd，J＝10.61，5.56Hz，2H)2.06(br.s.，1H)2.91(d，J＝7.33Hz，2H)3.15-3.26(m，4H)3.76-3.86(m，6H)6.69(d，J＝8.59Hz，1H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.71(d，J＝8.84Hz，1H)7.64-7.74(m，2H)。
4-15 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸：MS MH+641，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，2H)1.43(br.s.，3H)1.56(br.s.，4H)1.70(d，J＝11.37Hz，3H)2.04(d，J＝8.34Hz，2H)2.12(br.s.，1H)3.23(br.s.，2H)3.89(s，4H)4.30(s，2H)6.82(d，J＝8.34Hz，1H)7.10(br.s.，2H)7.22-7.32(m，2H)7.62(d，J＝8.34Hz，2H)7.80(d，J＝7.83Hz，2H)7.91(d，1H)。
4-163-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-环丙基甲基-氨基)-丙酸：MS MH+587，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.11-0.18(m，2H)0.36-0.43(m，2H)0.80-0.91(m，1H)1.05-1.16(m，2H)1.36-1.46(m，2H)1.50-1.61(m，3H)1.65-1.77(m，3H)2.11(ddd，J＝13.26，7.58，7.45Hz，1H)2.17-2.25(m，2H)2.97(d，J＝6.82Hz，2H)3.28-3.39(m，2H)3.83-3.92(m，4H)6.75(d，J＝8.59Hz，1H)7.56-7.62(m，2H)7.70(d，J＝8.34Hz，2H)7.81(d，J＝8.59Hz，1H)。
4-17({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸：MS MH+533，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.07-1.18(m，2H)1.38-1.48(m，2H)1.51-1.63(m，3H)1.71(s，2H)1.76(dd，J＝13.39，6.82Hz，2H)2.14(dd，J＝7.71，5.68Hz，1H)2.65(s，3H)3.25(s，3H)3.90(s，3H)4.05(s，1H)6.87(d，J＝8.84Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)7.98(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-18 3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-丙酸：MS MH+547，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.07-1.18(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.51-1.63(m，3H)1.67-1.78(m，3H)2.10-2.19(m，1H)2.28(t，J＝7.45Hz，2H)2.65(s，3H)3.12(t，J＝7.45Hz，2H)3.89(s，3H)4.03(t，J＝7.45Hz，1H)6.84(d，J＝8.84Hz，1H)7.60-7.67(m，2H)7.69-7.75(m，2H)7.94(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-193-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸：MS MH+617，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.05-1.16(m，2H)1.33(s，2H)1.36-1.46(m，2H)1.52-1.61(m，4H)1.65(dd，J＝12.38，4.55Hz，2H)2.13(ddd，J＝13.07，7.71，7.52Hz，1H)2.30-2.40(m，2H)3.22-3.32(m，5H)3.73-3.85(m，3H)3.89(s，3H)4.00(t，J＝7.45Hz，1H)6.83(d，J＝8.84Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)7.92(d，J＝8.59Hz，1H)。
4-20 3-(环己基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+615，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(s，2H)1.18(br.s.，3H)1.39(br.s.，5H)1.52(br.s.，4H)1.67(br.s.，5H)2.15(br.s.，3H)3.20(br.s.，4H)3.67(br.s.，2H)3.83(s，3H)6.62(s，1H)7.56(s，3H)7.64(s，3H)。
4-21 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-丙酸：MS MH+653，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(br.s.，2H)1.27(br.s.，2H)1.55(d，J＝3.28Hz，4H)1.84(br.s.，2H)2.11(br.s.，1H)3.14(br.s.，3H)3.70(s，4H)3.77(br.s.，1H)3.84(s，4H)4.20(s，2H)6.67(s，1H)6.84(s，2H)7.16(s，2H)7.60(s，2H)7.70(s，4H)。初步的酶试验的EC50为0.92μM。
4-22({4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸：MS MH+533，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(br.s.，2H)1.27(br.s.，2H)1.55(d，J＝3.28Hz，4H)1.84(br.s.，2H)2.11(br.s.，1H)3.14(br.s.，3H)3.70(s，4H)3.77(br.s.，1H)3.84(s，4H)4.20(s，2H)6.67(s，1H)6.84(s，2H)7.16(s，2H)7.60(s，2H)7.70(s，4H)。
4-23 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-异丙氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+619，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(s，6H)1.11(br.s.，2H)1.40(br.s.，2H)1.69(br.s.，3H)2.09(s，1H)2.22(br.s.，2H)3.21(s，6H)3.35(s，6H)3.87(s，3H)3.94(br.s.，1H)6.79(s，1H)7.60(s，2H)7.72(s，2H)7.84(s，1H)。
4-24 3-({4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻唑-2-基甲基-氨基)-丙酸：MS MH+630，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，2H)1.42(br.s.，2H)1.72(br.s.，3H)2.06(s，3H)3.30(br.s.，4H)3.86(s，5H)4.66(s，2H)6.74(s，1H)7.59(s，3H)7.65(s，1H)7.77(s，2H)7.73(d，J＝8.34Hz，3H)。
4-25 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+522，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08-1.18(m，2H)1.39-1.48(m，2H)1.52-1.64(m，3H)1.70(dt，J＝13.39，6.69Hz，3H)2.07-2.15(m，3H)3.14(s，3H)3.22-3.26(m，4H)3.37(t，J＝5.94Hz，3H)4.07(dd，J＝8.34，6.32Hz，1H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.67-7.76(m，3H)，8.1(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，10.9(s，1H)。
4-26 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+505，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.19(m，2H)1.38-1.45(m，2H)1.50-1.75(m，6H)2.05-2.14(m，1H)2.31-2.38(m，2H)3.14(s，3H)3.30-3.60(m，20H，6H在H2O峰下)4.14(m，1H)7.17(t，J＝4.80Hz，1H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)8.63(d，J＝4.80Hz，2H)10.88(s，1H)。
4-273-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4-甲基-噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+523。
4-28 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+507，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.18(m，2H)1.38-1.47(m，2H)1.50-1.79(m，6H)2.05-2.18(m，3H)3.13(s，3H)3.21-3.39(m，54H(6H在H2O峰下))3.68(s，3H)3.88-3.90(m，1H)6.41(d，J＝2.27Hz，1H)7.50(d，J＝2.02Hz，1H)7.57(d，J＝8.59Hz，2H)7.72(d，J＝8.34Hz，2H)。
4-29 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+505，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.18(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.49-1.62(m，3H)1.65-1.74(m，3H)2.06-2.17(m，1H)3.09-3.14(s，3H)3.21-3.40(m，13H(6H在H2O峰下)4.12(t，J＝7.33Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)8.05(d，J＝5.56Hz，1H)8.62(d，J＝5.81Hz，1H)8.85(s，1H)11.26(s，1H)。
4-30 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+538，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.17(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.50-1.62(m，3H)1.64-1.76(m，3H)2.07-2.15(m，4H)2.19(s，3H)2.42-2.54(m，13H(2H在DMSO峰下)3.13(s，3H)3.23-3.34(m，4H)3.37(t，J＝5.68Hz)3.96(dd，J＝8.46，6.69Hz，1H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.78(d，J＝8.34Hz，2H)12.18(s，1H)。
4-31 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+564，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.19(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.50-1.60(m，3H)1.64-1.79(m，7H)2.06-2.17(m，1H)2.41-2.48(m，2H)2.42-2.55(m，15H，2H在DMSO峰下)2.60(br s，2H)3.14(s，3H)3.22-3.48(m，6H)3.98(dd，J＝8.72，6.44Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.78(d，J＝8.59Hz，2H)12.23(s，1H)。
4-32 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+505，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm C391.05-1.19(m，2H)1.36-1.48(m，2H)1.50-1.65(m，3H)1.67-1.78(m，3H)2.10-2.25(m，3H)3.13(s，3H)3.20-3.29(m，4H)3.37(t，J＝5.94Hz，2H)4.12(t，J＝7.45Hz，1H)7.62(d，J＝8.59Hz，2H)7.76(d，J＝8.59Hz，2H)8.32-8.39(m，2H)9.32(d，J＝1.52Hz，1H)11.14(s，1H)。
4-33 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+578，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.18(m，2H)1.37-1.47(m，2H)1.51-1.63(m，3H)1.67-1.78(m，3H)2.08-2.19(m，3H)3.15(s，3H)3.19-3.29(m，4H)3.37(t，J＝5.94Hz，2H)3.86-3.97(m，1H)7.12(td，J＝9.09，2.53Hz，1H)7.52-7.63(m，3H)7.64-7.75(m，3H)。
4-34 3-[{3-[(R)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+539，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.18(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.50-1.63(m，3H)1.65-1.75(m，3H)1.91-2.02(m，2H)2.05-2.14(m，1H)3.16(s，3H)3.19-3.41(m，11H(6H在H2O峰下)4.12(t，J＝7.33Hz，1H)7.53(t，J＝7.71Hz，1H)7.58-7.65(m，2H)7.85(s，1H)8.72(s，2H)11.48(br s，1H)。
4-35 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+539，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.19(m，2H)1.38-1.47(m，2H)1.50-1.63(m，3H)1.65-1.74(m，3H)2.05-2.14(m，1H)2.25(t，J＝7.71Hz，2H)3.14(s，3H)3.21-3.42(m，9H(6H在H2O峰下)4.12(t，J＝7.35Hz，1H)7.59(d，J＝8.59Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)8.73(s，2H)11.10(s，1H)。
4-36 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+544，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04-1.15(m，2H)1.36-1.46(m，2H)1.49-1.59(m，3H)1.64-1.75(m，3H)2.09(ddd，J＝13.33，7.83，7.64Hz，1H)2.22-2.29(m，2H)3.15(s，3H)3.21-3.30(m，4H)3.37(t，J＝5.81Hz，2H)3.87(t，J＝7.58Hz，1H)7.30(s，1H)7.57(d，J＝8.59Hz，2H)7.72(d，J＝8.34Hz，2H)。
4-37 3-[{4-[(R)-1-(5-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+640，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04-1.16(m，2H)1.36-1.46(m，2H)1.50-1.62(m，3H)1.65-1.74(m，3H)2.11(ddd，J＝13.14，7.71，7.45Hz，1H)2.28-2.35(m，2H)3.16(s，3H)3.21-3.30(m，4H)3.38(t，J＝5.81Hz，2H)3.72(t，J＝7.58Hz，1H)7.32(d，J＝8.34Hz，1H)7.53-7.60(m，3H)7.66-7.71(m，2H)。
4-383-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲基硫基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+607，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04-1.15(m，2H)1.36-1.45(dd，J＝7.07，4.80Hz，2H)1.51-1.63(m，2H)1.66-1.74(m，3H)2.01-2.13(m，3H)2.5(s，3H)3.17(s，3H)3.18-3.25(m，4H)3.38(t，J＝6.19Hz，2H)3.66(t，J＝7.58Hz，1H)7.01(d，J＝8.3Hz，1H)7.48(d，J＝8.3Hz，1H)7.57(d，J＝8.34Hz，2H)7.65(d，J＝8.3Hz，2H)。
4-39 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲烷磺酰基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+639，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.05-1.17(m，2H)1.35-1.46(m，2H)1.51-1.62(m，3H)1.66-1.77(m，3H)2.07-2.17(m，2H)2.38-2.46(m，2H)2.74-2.82(m，1H)3.16(s，3H)3.22(s，2H)3.25(t，J＝5.68Hz，2H)3.28-3.33(m，2H)3.38(t，J＝5.81Hz，2H)3.77(t，J＝7.58Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.69-7.74(m，2H)7.75-7.82(m，2H)。
4-40 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-喹唑啉-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+589，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.19(m，2H)1.38-1.49(m，2H)1.51-1.60(m，3H)1.63-1.79(m，3H)2.09-2.21(m，1H)2.29-2.39(m，2H)3.13(s，3H)3.23-3.39(m，19H(6H在H2O峰下)4.27(s，1H)7.62-7.73(m，3H)7.77(d，J＝8.34Hz，3H)7.86-7.94(m，1H)9.62(s，1H)11.26(s，1H)。
4-413-[{4-[2-环戊基-1-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+561，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.91-1.03(m，2H)1.27(dd，J＝7.20，4.67Hz，2H)1.36-1.48(m，3H)1.51-1.61(m，3H)1.97(dt，J＝13.39，7.58Hz，1H)2.02-2.08(m，2H)2.98-3.01(m，5H)3.05-3.14(m，4H)3.23(t，J＝5.94Hz，2H)3.65(t，J＝7.45Hz，1H)7.44(d，J＝8.34Hz，2H)7.51-7.57(m，3H)。初步的酶试验的EC50为1.2μM。
4-42 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲基硫基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+607，1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.23-1.33(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.68-1.80(m，3H)1.83-1.92(m，3H)2.24-2.35(m，3H)2.5(s，3H)3.31-3.35(m，3H)3.36-3.45(m，4H)3.51-3.58(m，2H)3.91(t，J＝7.58Hz，1H)7.25(d，J＝8.34Hz，1H)7.70-7.78(m，3H)7.82-7.87(m，2H)。初步的酶试验的EC50为0.23μM。
4-43 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+595，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.15(m，2H)1.35-1.46(m，2H)1.50-1.60(m，3H)1.69(dt，J＝13.14，6.57Hz，3H)2.06-2.15(m，1H)2.25-2.32(m，2H)3.15(s，3H)3.20-3.30(m，4H)3.34-3.40(m，2H)3.76(s，1H)7.23(d，J＝8.34Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.68(t，J＝8.08Hz，3H)。
4-44 3-[(4-{(R)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MSMH+662，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(td，J＝12.00，8.34Hz，2H)1.36-1.47(m，2H)1.51-1.63(m，3H)1.66-1.75(m，3H)1.94-2.02(m，2H)2.11(ddd，J＝13.14，7.58，7.33Hz，1H)3.17(s，3H)3.21(t，J＝6.57Hz，4H)3.26-3.33(m，8H)3.34-3.40(m，2H)3.42-3.49(m，4H)3.68(t，J＝7.58Hz，1H)7.61(td，J＝17.31，8.34Hz，5H)7.80-7.84(m，1H)8.48(s，1H)。
4-45 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+646，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.19(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.50-1.63(m，3H)1.65-1.79(m，3H)2.06-2.17(m，3H)3.14(s，3H)3.21-3.50(m，28H(10H在H2O峰下)3.67-3.74(m，4H)3.92-3.97(m，1H)6.88(d，J＝8.59Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.71-7.79(m，3H)。
4-46 3-[(4-{(R)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+635，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，2H)1.41(br.s.，2H)1.54(br.s.，3H)1.71(br.s.，3H)2.07(br.s.，1H)2.18(br.s.，3H)3.14(s，3H)3.22(br.s.，3H)3.28(s，4H)3.35(d，J＝5.31Hz，3H)3.62-3.72(m，2H)3.90(br.s.，1H)4.38(d，J＝4.04Hz，2H)6.77(d，J＝8.59Hz，1H)7.59(d，J＝8.08Hz，2H)7.72(d，J＝8.08Hz，2H)7.83(br.s.，1H)。初步的酶试验的EC50为0.22μM。
4-47 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+589，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.17(m，2H)1.24(t，J＝7.58Hz，3H)1.37-1.46(m，2H)1.51-1.61(m，3H)1.66-1.79(m，3H)2.08-2.22(m，3H)2.78(q，J＝7.58Hz，2H)3.15(s，3H)3.20-3.30(m，4H)3.37(t，J＝5.94Hz，2H)3.81-3.90(m，1H)7.15(d，J＝8.34Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.71(d，J＝8.59Hz，3H)。
4-48 3-{{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-丙酸：MS MH+621，1HNMR(400MHz，DMSO-D
Figure A20068003548400711
)δppm 1.05-1.16(m，2H)1.38-1.45(m，2H)1.48-1.60(m，5H)1.66-1.78(m，4H)1.80-1.90(m，1H)2.08-2.15(m，2H)2.37-2.46(m，2H)3.03(dd，J＝14.53，7.45Hz，1H)3.18-3.29(m，2H)3.32-3.41(m，1H)3.53-3.61(m，1H)3.65-3.72(m，1H)3.74-3.78(m，1H)3.89(tt，J＝7.11，3.51Hz，1H)7.24(d，J＝8.3Hz，1H)7.59(d，J＝8.59Hz，2H)7.66-7.72(m，3H)。
4-49 3-(苄基-{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+627 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.06-1.17(m，2H)1.38-1.47(m，2H)1.52-1.64(m，3H)1.72(ddd，J＝13.33，6.95，6.76Hz，3H)2.02-2.14(m，3H)3.19-3.27(m，2H)3.73(t，J＝7.58Hz，1H)4.30(s，2H)7.21-7.32(m，5H)7.58-7.66(m，3H)7.74(d，J＝8.59Hz，2H)。
4-50 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+579，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝8.08Hz，2H)1.36-1.46(m，2H)1.53(br.s.，2H)1.60(s，1H)1.64-1.74(m，3H)2.04-2.14(m，3H)3.11-3.18(m，3H)3.18-3.26(m，5H)3.36(t，J＝6.06Hz，3H)3.65(t，J＝7.58Hz，1H)6.85(dd，J＝8.59，1.77Hz，1H)7.53-7.58(m，2H)7.62-7.73(m，3H)。
4-51 3-[{4-[(S)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+595，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(br.s.，2H)1.41(br.s.，2H)1.54(br.s.，2H)1.69(br.s.，2H)2.08(d，J＝5.05Hz，1H)2.24(br.s.，1H)3.15(s，3H)3.19-3.31(m，7H)3.37(t，J＝5.94Hz，5H)3.67(s，1H)7.17(d，J＝8.34Hz，1H)7.58(t，J＝9.22Hz，3H)7.67(d，J＝8.34Hz，2H)。初步的酶试验的EC50为44μM。
4-52 3-{{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-丙酸：MS MH+635，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(br.s.，2H)1.09(br.s.，4H)1.52-1.63(m，5H)1.74(br.s.，4H)1.83(d，J＝11.62Hz，1H)1.94-2.05(m，1H)2.32(br.s.，2H)3.03(dd，J＝14.40，7.33Hz，1H)3.19-3.28(m，3H)3.34(d，J＝7.58Hz，2H)3.52-3.61(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.74-3.83(m，1H)3.84-3.93(m，1H)7.19(d，J＝8.34Hz，1H)7.54-7.64(m，3H)7.65-7.70(m，2H)。
4-53 3-(苄基-{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+641，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(br.s.，2H)1.10(d，J＝5.31Hz，4H)1.51-1.59(m，2H)1.62(d，J＝12.38Hz，2H)1.74(br.s.，2H)1.86-1.96(m，2H)1.96-2.06(m，1H)3.15-3.26(m，2H)3.78(t，J＝7.58Hz，1H)4.28(s，2H)7.17(d，J＝8.34Hz，1H)7.21-7.32(m，5H)7.59(dd，J＝8.34，6.06Hz，3H)7.71(d，J＝8.34Hz，2H)。
4-54 2-[(R)-2-(4-{(2-羧基-乙基)-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨磺酰基}-苯基)-3-环戊基丙酰基氨基]-苯并噻唑-6-甲酸乙酯：MS MH+658，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(br.s.，2H)1.32(t，J＝7.07Hz，3H)1.40(br.s.，2H)1.53(br.s.，4H)1.70(br.s.，5H)1.81(br.s.，1H)2.12(br.s.，3H)2.98-3.09(m，1H)3.10-3.20(m，3H)3.23(br.s.，1H)3.28(br.s.，2H)3.57(d，J＝7.33Hz，2H)3.64-3.74(m，2H)3.91(br.s.，1H)4.27(q，J＝7.07Hz，2H)7.39(d，J＝8.34Hz，1H)7.57(d，J＝8.08Hz，2H)7.61-7.69(m，2H)7.71-7.79(m，1H)8.19(br.s.，1H)。
4-55 2-[(R)-2-(4-{(2-羧基-乙基)-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨磺酰基}-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-苯并噻唑-6-甲酸：MS MH+630，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.16(m，2H)1.41(dd，J＝7.07，4.80Hz，4H)1.50-1.58(m，2H)1.67-1.75(m，3H)1.80-1.86(m，3H)1.93-2.02(m，2H)2.05-2.15(m，1H)2.99-3.06(m，1H)3.12-3.20(m，2H)3.22-3.31(m，2H)3.55-3.63(m，2H)3.65-3.73(m，1H)3.88-3.95(m，1H)7.14(d，J＝8.08Hz，1H)7.54-7.58(m，2H)7.60-7.66(m，2H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)。
4-56 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+609，1H NMR(400MHz，DMSO-d
Figure A20068003548400731
)δppm 0.90(br.s.，2H)1.09(br.s.，4H)1.58(dd，J＝13.89，6.57Hz，3H)1.72(br.s.，3H)1.95-2.06(m，1H)2.26-2.36(m，2H)3.15(s，3H)3.20-3.31(m，4H)3.37(t，J＝5.56Hz，2H)3.88(t，J＝7.20Hz，1H)7.25(d，J＝8.34Hz，1H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.70(d，J＝8.34Hz，3H)。
4-57 3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+638，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.19(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.51-1.64(m，3H)1.67-1.79(m，3H)2.08-2.17(m，1H)2.32-2.45(m，2H)3.16(s，3H)3.22-3.46(m，21H(6H在H2O峰下)3.84(br s，1H)7.62(d，J＝8.34Hz，2H)7.73(d，J＝8.34Hz，2H)7.80-7.90(br s，1H)7.98-8.08(m，3H)8.63(d，J＝5.81Hz，2H)。
4-58 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁基酯：MS MH+651，1HNMR(400MHz，乙腈-d
Figure A20068003548400741
)δppm 1.09-1.18(m，4H)1.35(s，9H)1.40-1.51(m，2H)1.55-1.66(m，3H)1.68-1.77(m，2H)1.91(dt，J＝4.86，2.49Hz，2H)2.08-2.10(m，3H)2.13-2.21(m，1H)2.39-2.45(m，2H)3.16(s，3H)3.22-3.29(m，2H)3.32-3.40(m，4H)3.95(t，1H)7.41(d，J＝8.59Hz，1H)7.57-7.63(m，2H)7.73-7.79(m，2H)7.95(d，J＝8.59Hz，1H)10.30(br.s.，1H)。
4-59 3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸苄基酯：MS MH+685，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝3.54Hz，2H)1.15(dd，J＝11.49，6.95Hz，2H)1.42(dd，J＝7.07，4.80Hz，1H)1.50-1.62(m，2H)1.64-1.74(m，2H)1.75-1.85(m，1H)2.15(dd，J＝7.58，5.81Hz，1H)2.63(t，J＝7.33Hz，2H)3.11(s，3H)3.24-3.32(m，2H)3.33-3.42(m，4H)4.11(t，J＝7.58Hz，1H)5.04(s，2H)7.28-7.37(m，5H)7.55(d，J＝8.34Hz，1H)7.63(d，J＝8.59Hz，2H)7.81(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(d，J＝8.59Hz，1H)12.97(s，1H)。
4-60 3-[(4-{(S)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MSMH+662，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，2H)1.35-1.47(m，2H)1.51-1.63(m，3H)1.65-1.76(m，3H)2.12(dd，J＝14.15，6.57Hz，2H)3.16(s，3H)3.20-3.29(m，8H)3.37(t，J＝6.06Hz，4H)3.41-3.50(m，4H)3.70(t，J＝7.58Hz，1H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)7.61-7.69(m，3H)7.83(d，J＝8.34Hz，1H)8.48(s，1H)。初步的酶试验的EC50为6.0μM。
4-61 3-(羧甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+591，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(br.s.，2H)1.39(br.s.，3H)1.69(br.s.，4H)2.07(s，1H)2.20(br.s.，2H)3.25(br.s.，4H)3.40(s，3H)3.65(br.s.，1H)3.82(s，4H)6.61(s，1H)7.51-7.61(m，3H)7.65(s，2H)。
4-62 2-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-2-甲基-丙酸：MS MH+547，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.06-1.16(m，8H)1.37-1.46(m，2H)1.56(ddd，J＝14.53，7.20，7.07Hz，3H)1.64-1.71(m，2H)1.71-1.81(m，1H)2.11(ddd，J＝13.20，7.83，7.52Hz，1H)3.90(s，3H)4.01(t，J＝7.33Hz，1H)6.87(d，J＝8.84Hz，1H)7.54(d，J＝8.34Hz，2H)7.74(d，J＝8.34Hz，2H)7.99(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-63琥珀酸单-[2-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙基]酯：MS MH+619，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.06-1.17(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.51-1.62(m，3H)1.72(ddd，J＝13.33，6.95，6.76Hz，3H)2.07-2.18(m，1H)2.19-2.29(m，2H)2.29-2.37(m，2H)2.74(s，3H)3.20-3.31(m，2H)3.84-3.91(m，3H)3.99(t，J＝7.33Hz，1H)4.06(t，J＝5.43Hz，2H)6.79(d，J＝8.84Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.73(d，J＝8.59Hz，2H)7.87(d，J＝8.84Hz，1H)。
4-64(S)-2-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸：MS MH+533，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.11(s，2H)1.15(dd，J＝6.82，2.53Hz，4H)1.43(dd，J＝6.06，4.55Hz，2H)1.56(d，J＝6.32Hz，3H)1.65-1.77(m，3H)2.07-2.16(m，1H)2.89-2.96(m，1H)3.86-3.95(m，4H)6.80(d，J＝8.84Hz，1H)7.52-7.60(m，2H)7.70(d，J＝7.83Hz，2H)7.88(s，1H)。
4-65 3-((2-羧基-乙基)-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸：MS MH+605，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(br.s.，3H)1.41(br.s.，3H)1.53(br.s.，3H)2.09(br.s.，6H)3.20(br.s.，5H)3.74(s，1H)3.83(s，4H)6.65(s，1H)7.57(s，2H)7.60-7.68(m，4H)。
4-66{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-乙酸：MS MH+519，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，3H)1.41(br.s.，3H)1.70(br.s.，4H)2.08(s，1H)2.94(s，2H)3.86(s，5H)6.75(s，1H)7.55(s，2H)7.69(s，3H)7.80(s，1H)。
4-67 4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸：MS MH+547，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.10-1.16(m，2H)1.35-1.43(m，2H)1.46-1.61(m，5H)1.65-1.76(m，3H)2.0(t，J＝6.7Hz，2H)2.1(ddd，J＝13.1，7.7，7.5Hz，1H)2.7(t，J＝6.6Hz，2H)3.8(t，J＝7.5Hz，1H)3.9(s，3H)6.7(d，J＝8.6Hz，1H)7.55(d，J＝8.3Hz，2H)7.68(d，J＝8.3Hz，2H)7.74(d，J＝8.8Hz，1H)。
4-68(羧甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-乙酸：MS MH+577，1H NMR(400MHz，DMSO-d
Figure A20068003548400771
)δppm 1.07(br.s.，3H)1.41(br.s.，3H)1.70(br.s.，4H)2.06(s，1H)3.59(s，5H)3.82(s，4H)6.55(s，1H)7.40(s，2H)7.53(s，1H)7-74(s，2H)。
4-69 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-三氟甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+＝629，1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.98-1.09(m，2H)1.29-1.40(m，2H)1.44-1.56(m，3H)1.58-1.68(m，3H)1.91-1.97(m，2H)2.05(dt，J＝13.20，7.42Hz，1H)3.10(s，3H)3.12-3.18(m，4H)3.31(t，J＝6.19Hz，3H)3.63(t，J＝7.58Hz，1H)7.47-7.53(m，3H)7.57-7.61(m，3H)。
4-70 3-[{2-氯-4-[1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+＝629；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(br.s.，2H)1.41(d，J＝2.27Hz，2H)1.50-1.62(m，3H)1.64-1.74(m，1H)1.69(d，J＝6.06Hz，2H)2.08(dd，J＝7.45，5.94Hz，1H)2.26(br.s.，2H)3.13(s，3H)3.40(br.s.，1H)3.38(d，J＝5.05Hz，3H)3.44(d，J＝15.41Hz，3H)3.67(t，J＝7.71Hz，1H)7.18(d，J＝8.34Hz，1H)7.48(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)7.64(d，J＝1.52Hz，1H)7.61(d，J＝8.34Hz，1H)7.85(d，J＝8.08Hz，1H)。
4-71 3-[{4-[2-环戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸：MS MH+＝657；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(ddd，J＝16.74，11.68，8.21Hz，2H)1.24(t，J＝7.58Hz，3H)1.42(dd，J＝7.20，4.67Hz，2H)1.50-1.61(m，3H)1.69(d，J＝5.05Hz，2H)2.15(ddd，J＝13.33，7.71，7.52Hz，1H)2.32-2.39(m，1H)2.35(d，J＝7.58Hz，1H)2.79(q，J＝7.58Hz，2H)3.16(s，3H)3.39-3.50(m，2H)3.43(dd，J＝12.76，4.42Hz，5H)3.99(t，J＝7.58Hz，1H)7.18(d，J＝8.08Hz，1H)7.75(d，J＝8.34Hz，1H)7.85(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)7.97(d，J＝1.26Hz，1H)7.92-7.98(m，1H)。

Claims (33)

1.式(I)的化合物，
其中
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳环；或
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选地被取代的氨基、芳基或杂环基；或
R2不存在，
R3是(C3-6)环烷基或(C3-6)杂环基；
R4是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R5是(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基、(C3-10)杂环基或任选地被(C1-6)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C3-7)环烷基硫基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳硫基、(C3-10)杂环基或(C3-10)杂环基氧基所取代的(C1-6)烷基；
R6是游离的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者结合的R7和R8是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
n是1-6的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R3是环戊基；
R4是氢；
R6是游离或酯化的羧基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
3.如权利要求2所述的化合物，
Figure A20068003548400031
其中
R9是氢、任选地被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或芳烷基；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳环，其选自以下基团
Figure A20068003548400032
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
n是1-3的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳环，其选自以下基团
Figure A20068003548400041
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
10.如权利要求9所述的化合物，其中
(C1-4)烷基是甲基或乙基；
(C1-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基；
(C6-10)芳基是任选地被取代的苯基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
11.如权利要求2所述的下式的化合物，
Figure A20068003548400051
其中
R9是氢、任选地被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或芳烷基；
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环，其选自以下基团
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
12.如权利要求11所述的化合物，其中
n是1-3的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
14.如权利要求12所述的化合物，其中
R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；
R2不存在；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
15.如权利要求14所述的化合物，其中
Q与其所连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环，其选自以下基团
Figure A20068003548400061
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
16.如权利要求15所述的化合物，其中
R5是(C3-7)环烷基或被(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基或(C5-6)杂环基取代的(C1-4)烷基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
17.如权利要求16所述的化合物，其中
R9是氢；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
18.如权利要求17所述的化合物，其中
(C1-4)烷基是甲基或乙基；
(C1-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基；
(C6-10)芳基是任选地被取代的苯基；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
19.激活哺乳动物中葡萄糖激酶活性的方法，所述方法包括对需要它的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
20.治疗哺乳动物中与葡萄糖激酶活性有关的病症的方法，所述方法包括对需要它的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药物、抗肥胖症药物或抗高血压药。
22.治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症的方法，所述方法包括对需要它的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
23.包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物与一种或多种可药用载体的药物组合物。
24.用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症的如权利要求23所述的药物组合物。
25.包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药物、抗肥胖症药物或抗高血压药的药物组合物。
26.用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症的如权利要求25所述的药物组合物。
27.用作药物的如权利要求23或25所述的药物组合物。
28.如权利要求23或25所述的药物组合物在制备治疗与葡萄糖激酶活性有关病症的药物中的用途。
29.如权利要求1所述的化合物在制备治疗与葡萄糖激酶活性有关病症的药物组合物中的用途。
30.如权利要求28或29所述的用途，其中所述与葡萄糖激酶活性有关的病症选自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖症。
31.用作药物的如权利要求1所述的化合物。
32.式(I)的化合物，
Figure A20068003548400071
其中
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成5-6元的单环杂芳环；或
Q与和它连接的碳和氮原子一起组合形成9-10元的二环杂环；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选地被取代的氨基、芳基、芳氧基或杂环基；
R3是(C3-6)环烷基或(C3-6)杂环基；
R4是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R5是氢、(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基、(C3-10)杂环基或任选地被羧基、(C1-6)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C3-7)环烷基硫基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳硫基、(C3-10)杂环基或(C3-10)杂环基氧基所取代的(C1-6)烷基；
R6是游离的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
结合的R7和R8是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；且
n是1-6的整数；
或其对映异构体；或其对映异构体的混合物；或其可药用盐。
33.如权利要求32所述的化合物，其中化合物选自：
3-(苄基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-([1，3，4]噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噁唑-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基甲基-氨基)-丙酸；
4-[((2-羧基-乙基)-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；
3-(环己基甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-异丙基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-1，2-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-环丙基甲基-氨基)-丙酸；
({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-(环己基-{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-丙酸；
({4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-异丙氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-({4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-噻唑-2-基甲基-氨基)-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{3-[(R)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲基硫基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-甲磺酰基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-喹唑啉-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-甲基硫基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[(4-{(R)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[(4-{(R)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-{{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基}-丙酸；
3-(苄基-{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(S)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-{{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基}-丙酸；
3-(苄基-{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
2-[(R)-2-(4-{(2-羧基-乙基)-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨磺酰基}-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(R)-2-(4-{(2-羧基-乙基)-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨磺酰基}-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-苯并噻唑-6-甲酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-2-环戊基-1-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁基酯；
3-[{4-[(R)-1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸苄基酯；
3-[(4-{(S)-2-环戊基-1-[5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙基}-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-(羧甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
2-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-2-甲基-丙酸；
琥珀酸单-[2-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙基]酯；
(S)-2-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸；
3-((2-羧基-乙基)-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸；
{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-乙酸；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸；
(羧甲基-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-乙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-三氟甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{2-氯-4-[1-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-2-环戊基-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[{4-[2-环戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸。
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