CN101687828A - 作为抗糖尿病剂的噻二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物，其为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂，因而可用于治疗PTP酶活性介导的病症。本发明的化合物还可用作以磷酸酪氨酸结合区如SH2结构域为特征的其它酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗与肥胖有关的抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括高脂血、高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。

Description

作为抗糖尿病剂的噻二唑衍生物
本发明涉及噻二唑烷酮衍生物、含有该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和通过使用该化合物来治疗蛋白酪氨酸磷酸酶介导的病症的方法。
因此，本发明提供了下列化合物或其可药用盐：
Figure G2008800188278D00011
本发明的化合物为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂；具体而言，本发明的化合物抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-细胞PTP酶(TC PTP)，由此可用于治疗受PTP酶活性介导的病症。因此，本发明的化合物可用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
本发明还涉及本发明化合物的用途，可用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱(polyglutamine disorders)如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
下文列出的是用于描述本发明化合物的各个术语的定义。这些定义如同它们在说明书通篇中使用的那样应用于各术语，除非它们在具体实例中单独地或作为较大基团一部分被限定。通常，无论何时烷基作为结构的一部分提到，也意欲表示任选被取代的烷基。
任意的本发明化合物的可药用盐指与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁和铵盐如铵、三甲铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-甲基铵盐，以及与氨基酸形成的盐。
如上文所述，本发明提供了1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物、制备该化合物的方法以及通过施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗和/或预防与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性相关的病症的方法。
本发明的具体实施方案为：
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(3-羟基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；和
5-(3-羟基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐。
可以通过采用流程1中的下述通用操作制备本发明的化合物。
流程1
Figure G2008800188278D00031
其中R为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
C1-4烷基定义为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。C1-4烷氧基定义为CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、(CH3)2CHO-、CH3CH2CH2CH2O-、(CH3)2CH2CH2O-、CH3CH2CH(CH3)O-或(CH3)3CO-。
将化合物1由羧酸转化为被保护的胺化合物2。使用三氟乙酸(TFA)除去氨基保护基。化合物3的氨基被适当的α-溴酯烷基化。通过使异氰酸氯磺酰酯与适当的醇在有机溶剂如MeCN、DCM或THF中反应将化合物4转化为化合物5。
使用TFA从化合物5上除去氨基保护基。在碱存在下使化合物6环化成化合物7。通过氢化除去羟基保护基而得到化合物8。
在分别有或无稀释剂、优选例如对试剂而言惰性并且是其溶剂的那些、催化剂、缩合剂或所述其它试剂和/或惰性气体的存在下，在低温、室温或升高温度(优选所用溶剂沸点或与之接近)下和在大气压或超大气压下，按照标准方法进行上述反应。优选的溶剂、催化剂和反应条件在所附的解释性实施例中给出。
本发明还包括本发明方法的任意变化形式，其中将在其任意阶段上可获得的中间体产物用作原料物质并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下原位形成原料物质。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法相互转化。
本发明还涉及任意的新原料物质、中间体及其制备方法。
最后，本发明的化合物以游离形式或作为其前药衍生物获得。
特别地，可以使用可药用碱将1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH-基团转化为盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。可以使用醚如乙醚从其溶液中沉淀出盐。可以通过用酸处理将所得盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化获得的化合物。
本发明的任意化合物的前药衍生物是所述化合物的衍生物，其在施用后经由某种化学或生理过程在体内释放出母体化合物，例如前药当接触到胜利pH或经由酶作用被转化为母体化合物。示例性的前药衍生物是苯酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选可通过在生理条件下水解转化为母体苯酚的可药用酯衍生物。
由于化合物、前药衍生物以及其盐形式的化合物之间的密切关系，无论何时在本文中提到化合物时，也意欲包括前药衍生物和相应的盐，前提是这在情况中是可能的和适当的。
包括其盐在内的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
如上文所述，本发明的化合物为PTP酶的抑制剂，由此可用于治疗PTP酶介导的病症。因此，本发明的化合物可用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外、本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此、本发明的化合物可用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
本发明还提供了药物组合物，其包含单独的或与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的本发明的药理活性化合物。
本发明的药物组合物是适于对哺乳动物、包括人经肠如口服或直肠、透皮和胃肠道外施用的那些，用于治疗PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症。这类病症包括例如抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外、本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此、本发明的药理活性化合物可以用于制备药物组合物，其包含有效量的、与适于经肠或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混合的所述化合物。优选包含活性成分以及如下成分的片剂和胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选为等张水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。
所述组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备所述的组合物，它们含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的制剂包括治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，所述的储库含有化合物、任选含有载体、任选有控速屏障以历经长时间向宿主的皮肤以控制和预定的速率传递化合物。
因此，本发明提供了如上所述的药物组合物，其用于治疗PTP酶介导的病症，优选抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外、本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此、本发明提供了如上所述的药物组合物、其用于治疗PTP酶介导的病症，优选抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
药物组合物可以含有单独的或者与其它治疗剂组合的治疗有效量的如上所述的本发明化合物，例如各自是如本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮类，例如吡格列酮和罗格列酮；葡糖激酶激活剂；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4(艾塞那肽-4)和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂，例如非-格列酮类PPARγ激动剂，例如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237、MK-0431、沙格列汀和GSK23A；SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE断裂剂(breaker)(高级糖化终产物)；
b)抗血脂异常剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin(雷司他汀)；HDL增加化合物，例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT705；Apo-A1类似物和模拟物；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类(fibrates)；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右旋氟苯丙胺、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂，例如
Figure G2008800188278D00081
和KT6-971；和大麻素受体拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure G2008800188278D00082
非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂，例如依普利酮；和醛甾酮合酶抑制剂，例如anastrazole(阿那却唑)和fadrazole(法却唑)。
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1-7中有描述，其引入本文作为参考。本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其之前或之后分别地通过相同或不同施用途径或者在同一药物制剂中一起施用。
通过编号、通用名或商品名而被识别的治疗剂的结构可以从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库、例如国际专利(Patents International)(例如IMS世界出版物)中获得。其相应的内容引入本文作为参考。
因此、本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的其它治疗剂，所述其它治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自如上所述的抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或联合产品在制备用于治疗PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物中的用途。这类病症包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外、本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。这类病症还包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
因此，本发明还涉及用作药物的本发明化合物、本发明化合物在制备用于治疗PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物组合物中的用途以及涉及用于PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其可药用盐以及用于此的可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了治疗PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
对约50-70kg的哺乳动物而言，单位剂量可以含有约1mg-1000mg、有利地约5mg-500mg活性成分。式I化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体情况、施用形式和涉及的化合物。
根据前述，本发明还提供了治疗联合产品，例如药盒、成套药盒，例如用于如本文定义的任意方法，其包含本发明的化合物或其可药用盐，意欲与至少一种药物组合物并行地或依次地使用，所述药物组合物包含至少一种其它治疗剂，所述治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含施用说明书。
类似地，本发明提供了成套药盒，其包含：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的化合物或其可药用盐的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两个单独单位的形式。
同样，本发明提供了如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如并行地或依次地施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐和第二种药物物质，所述的第二种药物物质抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上文所示的那些。
优选本发明的化合物被施用于有需要的哺乳动物。
优选本发明的化合物用于治疗对调节PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性有响应的疾病。
与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性相关的病症优选选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性相关的病症优选选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常如高脂血和高甘油三酯血、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常和其它涉及抗胰岛素性的紊乱。此外、本发明的化合物可用于治疗癌症、骨质疏松症、神经变性疾病和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
最后，本发明提供了如下的方法或用途，其包括施用本发明的化合物以及治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。
最终，本发明提供了如下的方法或用途，其包括施用如本文所述的药物组合物形式的本发明化合物。
如说明书通篇和权利要求书中所用的术语“治疗”囊括相关领域的技术人员已知的所有不同的治疗形式或模式，特别包括预防、治愈、延缓发展和姑息治疗。
上述性质可以有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织及其制备物在体外和体内试验中得以证实。所述化合物可以以溶液、例如优选水溶液在体外应用以及经肠、胃肠道外、有利地经静脉内例如作为混悬液或水溶液在体内应用。体外剂量可以在约1μM-1nM浓度、优选10nM-200nM的范围。体内的治疗有效量根据施用途径可以在约1-500mg/kg、优选约1-100mg/kg的范围。
本发明化合物的活性可以通过下述方法或通过按照本领域充分描述的方法来评价(例如Peters G.等人，J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)。
例如，可以如下测定体外PTP-1B抑制活性：
通过采用96-孔微量滴定板格测定从磷酸肽底物中释放的无机磷酸盐的量，从而确定在不同活性剂存在下人PTP-1B(hPTP-1B)活性的评价。该测定(100μL)在由50mM TRIS(pH 7.5)、50mM NaCl、3mM DTT组成的测定缓冲液中于环境温度进行。该测定通常在0.4％二甲亚砜(DMSO)的存在下进行。然而，对某些难溶性化合物而言，使用高至10％的浓度。通过向含有测定缓冲液、3nmoles合成磷酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和测试化合物的孔中加入0.4pmoles hPTP-1B(氨基酸1-411)引发典型反应。10分钟后，加入180μL孔雀绿试剂(0.88mM孔雀绿、8.2mM钼酸铵、1N HCl水溶液和0.01％Triton X-100)以终止反应。15分钟后通过因与孔雀绿试剂复合而产生的绿色对无机磷酸盐(酶反应的产物)进行定量，采用MolecularDevices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度计测定为A620。将测试化合物溶于100％DMSO(Sigma，D-8779)中，用DMSO稀释。活性定义为由于未被抑制的hPTP-1B[1-411]的活性减去具有酸活化的hPTP-1B[1-411]的试管的活性所产生的吸光度的净变化。
通过PCR从人海马cDNA文库(Clonetech)中克隆hPTP-1B[1-411]’插入到Nco1限制位点上的pET 19-b载体(Novagen)中。使用该克隆转化大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)，作为在20％甘油中的储备培养物于-80℃储存。对于酶生产，将储备培养物接种入Lb/Amp中，于37℃生长。在培养物达到OD600＝0.6后，通过用1mM IPTG诱导来开始PTP-1B的表达。4小时后，通过离心收集细菌沉淀。将细胞重新混悬于70mL裂解缓冲液(50mM Tris、100mM NaCl、5mM DTT、0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上孵育30分钟，然后超声处理(在全功率下4×10秒阵发)。以100,000×g将裂解物离心60分钟，将上清液进行缓冲液交换，用阳离子交换POROS 20SP柱、随后用阴离子交换Source 30Q(Pharmacia)柱使用线性NaCl梯度洗脱进行纯化。收集酶，调整至1mg/mL于-80℃冷冻干燥。
或者，可以通过测定已知竞争性底物的水解产物确定在不同活性剂存在下的人PTP-1B活性的评价。例如，底物对硝基苯基磷酸盐(pNPP)的裂解导致释放出可以用分光光度计实时监测的黄色对硝基苯酚(pNP)。同样，荧光底物6，8-二氟-4-甲基伞形基(umbelliferyl)磷酸铵盐(DiFMUP)的水解导致释放出可以容易地用荧光读出器以连续模式追踪的荧光DiFMU(Anal.Biochem.273，41，1999；Anal.Biochem.338，32，2005)：
pNPP测定
将化合物与1nM重组人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]一起在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40中于室温孵育5分钟。通过添加pNPP(2mM终浓度)引发反应并在室温下进行120分钟。用5N NaOH终止反应。采用任意的标准384孔板读出器测定405nm处的吸收度。
DiFMUP测定
将化合物与1nM重组人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]一起在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40(或0.001％BSA)中于室温孵育5分钟。通过添加DiFMUP(6μM终浓度)引发反应，在荧光平板读出器上于355nm激发和460nm发射波长处动态进行。使用历经15分钟的反应速率来计算抑制。
在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达PTP-1B[1-298]。采用“请求式”补料分批策略使细菌在基础培养基中生长。通常，以补料分批模式启动5.5升发酵，于37℃自动生长过夜。光密度在20-24OD600之间改变，培养物于30℃与IPTG一起孵育至终浓度为0.5mM。8小时后收集细菌细胞，产生200-350gm(湿重)。将细胞冷冻为小片，于-80℃贮存备用。所有步骤在4℃下进行，另有说明除外。使细胞(～15g)在37℃下短暂融化，重新混悬于50mL裂解缓冲液中，所述缓冲液含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT、含有1片完全(不含EDTA)蛋白酶混合物(宝灵曼公司(Boehringer Mannheim))、100μMPMSF和100μg/mL DNase I。通过采用Virsonic 60(Virtus)进行超声处理(4×10秒阵发，全功率)使细胞裂解。以35,000×g收集沉淀，采用Polytron重新混悬于25mL裂解缓冲液中，如上所述进行收集。合并两份上清液，以100,000×g离心30分钟。在该阶段将可溶性裂解物于-80℃贮存或者用于进一步纯化。将应用10kD MWCO膜的透析过滤用于对蛋白质进行缓冲液更换和降低NaCl浓度，然后进行阳离子交换色谱法。透析过滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液装载到以20mL/min的速率用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mMNaCl，pH 6.5)平衡的POROS 20SP(1×10cm)柱上。分析柱(4.6×100mm)以类似方式运行，但流速降至10mL/min。采用线性盐梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)从柱子上洗脱出蛋白质。按照SDS-PAGE分析鉴定出和汇集含有PTP-1B[1-298]的级分。采用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)进行最终的纯化。将柱子(2.6×35cm)用50mM HEPES、100mM NaCl、3mMDTT(pH 7.5)平衡并以2mL/min的流速运行。汇集最终的蛋白质，使用具有MWCO 10,000的Ultrafree-15浓缩器(Millipore)浓缩至～5mg/mL。将浓缩的蛋白质于-80℃贮存备用。
可以如下测定与酶的活性位点的竞争性结合：
在有和无添加化合物(1-2mM)的存在下通过在250μL 0.15mMPTP-1B[1-298]上获取1H-15N HSQC光谱检测配体结合。通过将化合物添加到15N-标记的蛋白质中观察二维HSQC光谱中的15N-或1H-酰胺化学位移改变来测定结合。由于15N光谱编辑，所以未观察到来自配体的信号，而仅观察到蛋白质信号。因此，可以在高化合物浓度下检测结合。将引起与用已知活性位点结合剂所看到的化学位移变化类似的化学位移变化模式的化合物看做是阳性的。
在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达所有蛋白质。通过使细菌在含有15N-标记的氯化铵的基础培养基上生长而均匀地产生15N-标记的PTP-1B1-298。所有纯化步骤在4℃下进行。使细胞(～15g)在37℃下短暂融化，重新混悬于50mL裂解缓冲液中，所述缓冲液含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT(pH8.0)、含有1片完全(不含EDTA)蛋白酶混合物(宝灵曼公司(Boehringer Mannheim))、100μM PMSF和100μg/mL DNase I。通过超声处理裂解细胞。以35,000×g收集沉淀，采用Polytron重新混悬于25mL裂解缓冲液中，如上所述进行收集。合并两份上清液，以100,000×g离心30分钟。将应用10kD MWCO膜的透析过滤用于对蛋白质进行缓冲液更换和降低NaCl浓度，然后进行阳离子交换色谱法。透析过滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mMDTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液装载到以20mL/min的速率用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)平衡的POROS 20 SP(1×10cm)柱上。采用线性盐梯度(75-500mM NaCl，在25CV中)从柱子上洗脱出蛋白质。按照SDS-PAGE分析鉴定出和汇集含有PTP-1B’s的级分。通过采用POROS 20 HQ柱(1×10cm)的阴离子交换色谱法进一步纯化PTP-1B1-298。将来自阳离子交换色谱法的汇集物浓缩并在含有75mM NaCl和5mM DTT的50mM Tris-HCl，pH 7.5中进行缓冲液更换。将蛋白质装载到20mL/min的珠子上，用线性NaCl梯度(75-500mM，在25CV中)洗脱。采用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)(50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5)进行最终的纯化。NMR样品由均匀15N-标记的PTP-1B1-298(0.15mM)和抑制剂(1-2mM)在含有NaCl(50mM)、DL-1，4-二硫苏糖醇-d10(5mM)和叠氮化钠(0.02％)的10％D2O/90％H2O Bis-Tris-d19缓冲溶液(50mM，pH＝6.5)溶液中组成。
于20℃在Bruker DRX500或DMX600NMR光谱仪上记录1H-15NHSQC NMR光谱。在所有NMR实验中，应用脉冲场梯度以提供溶剂信号抑制。通过使用States-TPPI方法进行间接检测方向上的正交检测。采用Bruker软件加工数据，并采用NMRCompass软件(MSI)在SiliconGraphics计算机上进行分析。
可以如下评价体内降葡萄糖和胰岛素活性：
将11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)以6只/笼圈养在逆向光循环室内(从6:00p.m.到6:00a.m.光照)，随意食用Purina啮齿动物食料和饮水。在第1天，在8:00am取尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒(具有0.2％吐温-80的0.5％羧甲基纤维素)或在溶媒中的化合物(30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天，取基础血样。采用YSI2700双通道生化分析仪(YellowSprings Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA测定法测定胰岛素浓度。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但是原子质量或质量数与自然界中通常存在的院子质量或质量数不同的原子所替代。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
用较重的同位素如氘、即2H替代可以由于更大的代谢稳定性、例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求而获得治疗益处，因此在一些情况中可以是优选的。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例部分中描述的方法类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前所采用的未标记试剂来制备。
下述实施例用以解释说明本发明，但不应解释为对本发明的限制。温度以摄氏度(℃)给出。如果没有另外提及，那么所有蒸发均在减压下进行，优选在约15-100mmHg(＝20-133mbar)下进行。通过标准分析方法、例如微量分析法、熔点(mp)和光谱特征(例如MS、IR、NMR)证实终产物、中间体和起始物质的结构。通常，所用缩写为本领域中常规的那些。
实施例1
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
Figure G2008800188278D00171
步骤1
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯
将5.0g(21.7mmol)3-羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9.29g(54.3mmol)苄基溴和9.01g(65.2mmol)碳酸钾在25mL DMF中的混合物于60℃搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物倾入水中，萃取入EtOAc中。用3×水和1×饱和NaCl洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，在减压下除去溶剂。使残余固体从二氯甲烷/乙醇中结晶，得到标题化合物，为黄褐色固体，mp96-98°。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.61(d，J＝8.83Hz，1H)，7.49(d，J＝7.35Hz，2H)，7.46-7.30(m，7H)，7.24(d，J＝5.88Hz，2H)，7.18(dd，J＝9.20和2.58Hz，1H)，7.12(m，1H)，5.40(s，2H)，5.23(s，2H)，3.89(s，3H).分析：C26H22O4：计算值C，78.38；H，5.57.实测值C，78.28；H，5.56.
步骤2
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
向6.07g(20mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯在100mL乙醇中的混悬液中加入24mL 1.0N NaOH(1.2当量)，将混合物于60℃搅拌4小时，于室温搅拌16小时。在减压下除去溶剂，将残余固体溶于50mL水中。用乙醚洗涤溶液，用2N HCl酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体，
mp 177-179°.1H-NMR(CDCl3)：δ11.01(s，宽，1H)，8.70(s，1H)，7.67(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53-7.41(m，5H)，7.37(s，1H)，7.27(dd，J＝8.83和2.57Hz，1H)，7.20(m，1H)，5.36(s，2H)，3.92(s，3H).分析：C19H16O4：计算值C，74.01；H，5.23.实测值C，73.71；H，5.46.
步骤3
(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向4.6g(14.9mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸在40mL无水t-BuOH+40mL无水甲苯的混悬液中加入2.3g(22mmol)三乙胺。向所得溶液中加入5.34g(19.4mmol)DPPA，将混合物于室温搅拌5分钟，然后于100℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，然后倾入水中。将混合物萃取入EtOAc中，用饱和NaCl洗涤有机相。在减压下除去溶剂，残余物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(85∶15)进行纯化，洗脱出标题化合物，为油状物，缓慢变成蜡状固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.50(d，J＝8.82Hz，1H)，7.48-7.31(m，7H)，7.10(s，1H)，6.99(dd，J＝8.82and 2.57Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.84(s，3H)，1.54(s，9H).
步骤4
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
将4.99g(13.1mmol)(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在50mL TFA/二氯甲烷(1∶1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，将10％碳酸氢钠水溶液加入到残余物中。将混合物萃取入EtOAc中，用硫酸钠干燥有机相。在减压下除去溶剂，残余物通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，使其从乙醇中结晶，得到白色固体，
mp 149-151°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.54-7.32(m，6H)，7.09(s，1H)，6.92(d，J＝9.20Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.82和2.57Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.11(s，宽，2H)，3.87(s，3H).
步骤5
(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙酸甲酯
向2.76g(9.88mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和2.73g(19.8mmol)碳酸钾在20mL DMF中的混合物中加入2.26g(14.8mmol)溴乙酸甲酯。将混合物于60℃搅拌2小时，然后于室温搅拌16小时。将混合物倾入水中，萃取入EtOAc中。用水(3×)、饱和NaCl(1×)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，使残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体，
mp 129-131°.；NMR(CDCl3)：δ7.50(s，宽，2H)，7.49(d，J＝8.46Hz，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.07(s，1H)，6.97(d，J＝2.20Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.82和2.57Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.20(s，3H)，4.05(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H).MS(M+1)：352.分析：C21H21NO4：计算值C，71.78；H，6.02；N，3.99.实测值C，71.61；H，5.86；N，3.91.
步骤6
N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
向1.24g(8.77mmol)异氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加649mg(8.76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。将溶液于室温搅拌30分钟，然后滴加2.2g(6.26mmol)(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙酸甲酯和1.27g(12.6mmol)三乙胺在25mL二氯甲烷中的溶液。将混合物于室温搅拌90分钟，然后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)进行纯化，洗脱出标题化合物，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.68(s，宽，1H)，7.54(d，J＝9.80Hz，1H)，7.49-7.29(m，5H)，7.17(s，1H)，7.14-7.08(m，2H)，5.23(s，2H)，4.63(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，1.41(s，9H).MS(M-1)：529.
步骤7
N-氨磺酰基-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
将3.1g(5.85mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在40mL三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将二氯甲烷加入到残余物中，然后在减压下(4x)除去，得到油状固体，将其与乙醚一起研磨(16小时)，得到标题化合物，为固体，
mp 137-139°；1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.58(d，J＝8.83Hz，1H)，7.51-7.32(m 5H)，7.23-7.05(m，3H)，5.17(s，宽，2H)，5.15(s，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s，3H).MS(M+1)：431.分析：C21H22N2O6S：计算值C，58.59；H，5.15；N，6.51.实测值C，58.53；H，5.05；N，6.62.
步骤8
5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐向1.89g (4.39mmol)N-氨磺酰基-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在5mL THF中的溶液中滴加4.4mL 1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时。过滤所得浓稠沉淀，用小体积的THF洗涤。在减压下干燥固体，得到标题化合物，mp 182-198°。
步骤9
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
将1.75g(4.01mmol)5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐在150mL水中的溶液在500mg 10％Pd/C上于50psi氢化24小时。滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤含水滤液。将水相冷冻干燥，得到标题化合物，为浅褐色非晶形固体
mp 260-265°1H-NMR(DMSO-d
Figure G2008800188278D00201
：
Figure G2008800188278D00202
7.90(s，1H)，7.54(d，J＝9.04Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J＝2.64Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.04和2.64Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.81(s，3H).MS(M-1)：307.
实施例2
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
Figure G2008800188278D00203
步骤1
3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
向1.6g(29.6mmol)甲醇钠在DMA(30mL)中的混悬液中加入3.0g(14.7mmol)3，7-二羟基萘-2-甲酸。将混合物于室温搅拌1小时，然后加入5.05g(29.7mmol)丙基碘，继续搅拌48小时。将混合物倾入水中，用2N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用(3×)水和盐水(1×)洗涤有机相。用硫酸钠干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，作为黄色油状物分离出。MS(M-1)：287。
步骤2
3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
向1.5g(5.21mmol)3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和1.08g(7.81mmol)碳酸钾在DMF(15mL)中的混合物中加入0.98g(5.73mmol)苄基溴。将混合物于室温搅拌48小时，然后倾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水(3x)和盐水(1x)洗涤有机相。用硫酸钠干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，将其分离为黄色油状物。
步骤3
3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
向680mg(1.8mmol)3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在EtOH(15mL)中的溶液中加入2.0mL 1.0N NaOH，然后将混合物于60℃搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余固体溶于水中。用MTBE洗涤溶液，用1N HCl酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp 125-128°.MS(M-1)：335。
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
类似于实施例LBR509(步骤3-9)由3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得标题化合物，mp 250-255°。
1H-NMR(DMSO-d
Figure G2008800188278D00211
：
Figure G2008800188278D00212
7.88(s，1H)，7.54(d，J＝9.04Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.12(d，J＝2.64Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.04和2.64Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.98(t，2H)，1.75(m，2H)，1.00(t，3H).MS(M-1)：335.
实施例3
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
Figure G2008800188278D00213
步骤1
N-(3-羟基萘-2-基)-乙酰胺
向在0-5℃的快速搅拌的13.8g(86.8mmol)3-氨基萘-2-酚、饱和碳酸氢钠(150mL)和乙醚(150mL)的混合物中滴加乙酰氯(15.8mL)，将混合物于室温搅拌3小时。过滤出任何不溶性物质，酸化水相。用EtOAc萃取混合物，用硫酸镁干燥有机相。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
步骤2
N-(3-苄氧基萘-2-基)-乙酰胺
向8.8g(43.8mmol)N-(3-羟基萘-2-基)-乙酰胺和9.5g(68.7mmol)碳酸钾在丙酮(150mL)中的混合物中加入11.5g(67.3mmol)苄基溴，将混合物回流4小时。在减压下除去溶剂，将水加入到残余物中。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将残余的固体与乙醚/己烷(1∶2)一起研磨，得到标题化合物。
步骤3
3-苄氧基萘-2-基胺
向在EtOH(75mL)中的7.1g(24.4mmol)N-(3-苄氧基萘-2-基)-乙酰胺中加入KOH在水中的溶液(10mL)，将混合物回流18小时。在冷却时，形成黄褐色沉淀。过滤出固体，用EtOH洗涤，得到标题化合物。
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
类似于实施例LBR509(步骤5-9)，使用溴乙酸乙酯代替溴乙酸甲酯由3-苄氧基萘-2-基胺制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure G2008800188278D00221
7.73(s，1H)，7.43(d，J＝8.08Hz，1H)，7.35(d，J＝8.08Hz，1H)，7.06(t，J＝7.33Hz，1H)，6.96(t，J＝7.20Hz，1H)，6.89(s，宽，1H)，4.06(s，2H).MS(M-1)：277..
实施例4
Figure G2008800188278D00222
1.(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯类似于实施例1步骤1-3制得(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
2.[(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸甲酯
向0℃的(3-苄氧基-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(38.65g，90.2mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入NaH(3.79g，99.3mmol)。向溶液中加入溴乙酸甲酯(10.3mL，108.2mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后用1N HCl淬灭。用EtOAc萃取溶液，用1N HCl(3x)和饱和NaCl洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。使残余物从EtOAc中重结晶，得到[(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸甲酯。
3.(3-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例1步骤2-5制得(3-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲酯。
4.5-(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例1步骤6-8制得5-(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
5.5-(3-苄氧基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(4.47g，10mmol)、甲基硼酸(1.19g，20mmol)、乙酸钯(78mg，0.347mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、碳酸钠(30mL 2N，60mmol)、四氢呋喃(100mL)和二甲氧基乙烷(100mL)于80℃加热3天。浓缩混合物，在水与乙醚之间萃取。用1∶1水∶饱和碳酸氢钠洗涤有机层。酸化合并的水层，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，直接用于下一步。
6.5-(3-羟基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
将来自上述反应的5-(3-苄氧基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮在300mL乙酸乙酯中的溶液加入到Pd(OH)2/C(0.7g)在50mLEtOH中的混悬液中。将所得混悬液在H2中搅拌2天。加入硅藻土(2g)，将混悬液通过硅藻土(2g)垫过滤，浓缩。通过在Biotage 40+M柱上用0-25％乙腈/水梯度以40ml/min进行C18色谱法纯化残余物。蒸发溶剂，得到标题化合物的游离形式(1.04g，3.56mmol)，用碳酸氢钾(7.12mL 0.5M，3.56mmol)处理，浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(MeOD-d3)δ8.45(s，1H)，8.09(d，J＝Hz，1H)，7.78(d，J＝Hz，1H)，7.72(s，1H)，5.01(s，2H)，2.99(s，3H).MS(M-1)：291。
结果
发现本发明化合物的抑制活性(IC50值)在5nM至300nM之间。IC50值是采用所述的测定法测得的。
等同方案
本领域技术人员将公认或者采用不超过常规的实验能够确定大量与本文所述的具体操作等同的方案。这类等同方案被认为在本发明的范围内，并且被随后的权利要求所覆盖。可以选择那些专利、申请或其它文献的适当组分、工艺和方法用于本发明及其实施方案。

Claims (14)

1.化合物，选自：
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；和
5-(3-羟基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；和
5-(3-羟基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐。
3.抑制PTP酶活性的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
4.治疗PTP酶活性介导的病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.权利要求3所述的方法，该方法包括施用所述化合物与抗糖尿病剂、降血脂剂和抗肥胖剂或抗高血压剂的治疗有效量的联合产品。
6.在哺乳动物中治疗PTP-1B活性介导的病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.在哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种可药用载体。
10.权利要求9的药物组合物，还包含至少一种额外的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。
11.权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗PTP酶活性介导的病症的药物中的用途。
12.权利要求1的化合物在制备用于治疗PTP酶活性介导的病症的药物组合物中的用途。
13.权利要求11或12的用途，其中PTP酶活性介导的病症选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺动脉高压、肾血管高压、血脂异常、动脉粥样硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管疾病的管理，包括偏头痛、外周血管疾病和雷诺病、肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
14.用作药物的权利要求1的化合物。
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