CN105213387A - 一种抗糖尿病的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗糖尿病的药物组合物,其包括如下组分:(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐,(2)20-30mg的3-(2-(2ˊ,6ˊ-二甲基-[1,1ˊ-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸,(3)200-300mg微晶纤维素,(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠,和(5)1-8mg硬脂酸镁其通过两种不同类型活性物的复配,在达到相同的治疗效果的前提下,将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中,患者产生很少或没有胰岛素,调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中,在身体中仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者在主要胰岛素敏感性组织(其为肌肉、肝脏和脂肪组织)中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对胰岛素作用的耐受性。这些患者通常具有普通水平的胰岛素,并可能具有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平),因为它们通过分泌升高量的胰岛素补偿降低的胰岛素效果。胰岛素耐受性基本上不会由降低数量的胰岛素受体导致而是由尚未完全理解的后胰岛素受体结合缺陷导致。该缺少对胰岛素的响应能力导致不足够的摄取的胰岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的胰岛素介导的抑制。
目前的糖尿病治疗药物,为维持治疗效果,多采用100mg活性物口服剂量,且需要日均多次服用。由于活性物的副作用,对患者造成了其他健康伤害,同时,由于剂量的增大,也使得药物成本上升,导致治疗成本的提高。
发明内容
本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物,其通过两种不同类型活性物的复配,在达到相同的治疗效果的前提下,将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
为达此目的,本发明采用以下技术方案:
一种抗糖尿病的口服药物组合物,其包括如下组分:
(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
(2)20-30mg的3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
(3)200-300mg微晶纤维素,
(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠,和
(5)1-8mg硬脂酸镁。
所述5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐与3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸的比例小于1。
具体实施方式
本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
实施例1
I.5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
步骤1
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯
将5.0g(21.7mmol)3-羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9.29g(54.3mmol)苄基溴和9.01g(65.2mmol)碳酸钾在25mLDMF中的混合物于60℃搅拌24小时。冷却至室温后,将混合物倾入水中,萃取入EtOAc中。用3×水和1×饱和NaCl洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相,在减压下除去溶剂。使残余固体从二氯甲烷/乙醇中结晶,得到标题化合物,为黄褐色固体,mp96-98°。
H-NMR(CDCl):δ8.25(s,1H),7.61(d,J=8.83Hz,1H),7.49(d,J=7.35Hz,2H),7.46-7.30(m,7H),7.24(d,J=5.88Hz,2H),7.18(dd,J=9.20和2.58Hz,1H),7.12(m,1H),5.40(s,2H),5.23(s,2H),3.89(s,3H).分析:CHO:计算值C,78.38;H,5.57.实测值C,78.28;H,5.56.
步骤2
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
向6.07g(20mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯在100mL乙醇中的混悬液中加入24mL1.0NNaOH(1.2当量),将混合物于60℃搅拌4小时,于室温搅拌16小时。在减压下除去溶剂,将残余固体溶于50mL水中。用乙醚洗涤溶液,用2NHCl酸化水相。过滤所得沉淀,用水洗涤,干燥,得到标题化合物,为淡黄色固体。
mp177-179°.H-NMR(CDCl):δ11.01(s,宽,1H),8.70(s,1H),7.67(d,J=8.82Hz,1H),7.53-7.41(m,5H),7.37(s,1H),7.27(dd,J=8.83和2.57Hz,1H),7.20(m,1H),5.36(s,2H),3.92(s,3H).分析:CHO:计算值C,74.01;H,5.23.实测值C,73.71;H,5.46.
步骤3
(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向4.6g(14.9mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸在40mL无水t-BuOH+40mL无水甲苯的混悬液中加入2.3g(22mmol)三乙胺。向所得溶液中加入5.34g(19.4mmol)DPPA,将混合物于室温搅拌5分钟,然后于100℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温,然后倾入水中。将混合物萃取入EtOAc中,用饱和NaCl洗涤有机相。在减压下除去溶剂,残余物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(85∶15)进行纯化,洗脱出标题化合物,为油状物,缓慢变成蜡状固体。
H-NMR(CDCl):δ8.48(s,1H),7.50(d,J=8.82Hz,1H),7.48-7.31(m,7H),7.10(s,1H),6.99(dd,J=8.82and2.57Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),1.54(s,9H).
步骤4
3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
将4.99g(13.1mmol)(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在50mLTFA/二氯甲烷(1∶1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂,将10%碳酸氢钠水溶液加入到残余物中。将混合物萃取入EtOAc中,用硫酸钠干燥有机相。在减压下除去溶剂,残余物通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化,洗脱出标题化合物,使其从乙醇中结晶,得到白色固体,
mp149-151°.H-NMR(CDCl):δ7.54-7.32(m,6H),7.09(s,1H),6.92(d,J=9.20Hz,2H),6.89(dd,J=8.82和2.57Hz,1H),5.18(s,2H),4.11(s,宽,2H),3.87(s,3H).
步骤5
(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙酸甲酯
向2.76g(9.88mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和2.73g(19.8mmol)碳酸钾在20mLDMF中的混合物中加入2.26g(14.8mmol)溴乙酸甲酯。将混合物于60℃搅拌2小时,然后于室温搅拌16小时。将混合物倾入水中,萃取入EtOAc中。用水(3×)、饱和NaCl(1×)洗涤有机相,用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂,使残余物从乙醇中结晶,得到标题化合物,为灰白色固体,
mp129-131°.;NMR(CDCl):δ7.50(s,宽,2H),7.49(d,J=8.46Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.07(s,1H),6.97(d,J=2.20Hz,1H),6.89(dd,J=8.82和2.57Hz,1H),6.62(s,1H),5.20(s,3H),4.05(s,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H).MS(M+1):352.分析:CHNO:计算值C,71.78;H,6.02;N,3.99.实测值C,71.61;H,5.86;N,3.91。
步骤6
N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
向1.24g(8.77mmol)异氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加649mg(8.76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。将溶液于室温搅拌30分钟,然后滴加2.2g(6.26mmol)(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙酸甲酯和1.27g(12.6mmol)三乙胺在25mL二氯甲烷中的溶液。将混合物于室温搅拌90分钟,然后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相,在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)进行纯化,洗脱出标题化合物,为油状物。
H-NMR(CDCl):δ8.10(s,1H),7.68(s,宽,1H),7.54(d,J=9.80Hz,1H),7.49-7.29(m,5H),7.17(s,1H),7.14-7.08(m,2H),5.23(s,2H),4.63(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),1.41(s,9H).MS(M-1):529.
步骤7
N-氨磺酰基-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
将3.1g(5.85mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在40mL三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将二氯甲烷加入到残余物中,然后在减压下(4x)除去,得到油状固体,将其与乙醚一起研磨(16小时),得到标题化合物,为固体,
mp137-139°;H-NMR(CDCl):δ8.01(s,1H),7.58(d,J=8.83Hz,1H),7.51-7.32(m5H),7.23-7.05(m,3H),5.17(s,宽,2H),5.15(s,2H),4.39(s,2H),3.85(s,3H),3.67(s,3H).MS(M+1):431.分析:CHNOS:计算值C,58.59;H,5.15;N,6.51.实测值C,58.53;H,5.05;N,6.62.
步骤8
5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐向1.89g(4.39mmol)N-氨磺酰基-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在5mLTHF中的溶液中滴加4.4mL1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时。过滤所得浓稠沉淀,用小体积的THF洗涤。在减压下干燥固体,得到标题化合物,mp182-198°。
步骤9
5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
将1.75g(4.01mmol)5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐在150mL水中的溶液在500mg10%Pd/C上于50psi氢化24小时。滤出催化剂,用乙酸乙酯洗涤含水滤液。将水相冷冻干燥,得到标题化合物,为浅褐色非晶形固体。
mp260-265°H-NMR(DMSO-d:7.90(s,1H),7.54(d,J=9.04Hz,1H),7.14(s,1H),7.12(d,J=2.64Hz,1H),6.98(dd,J=9.04和2.64Hz,1H),4.20(s,2H),3.81(s,3H).MS(M-1):307.
II.3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
步骤A:6-溴-3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(500mg,3.27mmol)的水(20mL)溶液中逐滴添加溴(225μl,4.37mmol)。形成沉淀物。在30min之后,用DCM(2x20mL)萃取该反应。干燥(NaSO)合并的有机层,过滤并浓缩以提供标题化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.71(s,1H),7.59(d,1H),7.25(d,1H),4.04(s,3H).
步骤B:6-溴-2-(羟基甲基)吡啶-3-醇
向6-溴-3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(500mg,2.15mmol)的THF(8mL)溶液中添加LAH溶液(1M在THF中,4ml,8.0mmol。在室温下30min之后,通过相继添加水(0.30mL),15%NaOH(0.30mL),和水(0.90mL)淬灭该反应。然后,随着形成白色沉淀物,剧烈搅拌该混合物。过滤所得混合物并浓缩以提供标题化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(d,1H),7.10(d,1H),4.65(s,2H),3.30(br,1H).
步骤C:6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶
向6-溴-2-(羟基甲基)吡啶-3-醇(30mg,0.147mmol)的二甲苯(1mL)溶液中添加2,6-二甲基-3'-乙烯基-1,1'-联苯(92mg,0.441mmol)。将该混合物加热至200℃。在2h之后,将该反应冷却至室温。然后,将所得粘稠混合物直接装载到ISCO筒(40g)上并通过HPLC(0至40%EtOAc/hex)纯化以提供标题化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.50(t,1H),7.40(d,1H)7.26-7.08(m,6H),5.18(d,1H),3.16(m,1H),3.00(m,1H),2.20(m,1H),2.12(m,1H),2.04(d,6H).
步骤D:3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
通过注射器向6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶(40mg,0.101mmol)和S-Phos二氢吲哚环钯络合物(氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]-钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物,7.72mg,10.1μmol,Sigma-AldrichCo.,CAS-No.1028206-60-1)的脱气THF(1mL)溶液中添加3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(609μl,0.304mmol,0.5M,RiekeMetals,Inc.)。然后,在加热块上将该混合物加热至70℃。在16h之后,将该反应冷却至室温,然后倾倒入NHCl(饱和,aq,10mL)中。然后,用EtOAc(2x10mL)萃取该混合物,干燥(MgSO),并浓缩。通过HPLC(0至50%EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.50-7.40(m,2H),7.24-7.10(m,6H),7.00(d,1H)5.18(d,1H),4.19(q,1H),3.12(m,1H),3.06(t,2H),2.99(m,1H),2.79(t,2H),2.40(m,1H),2.22(m,1H)2.04(d,6H),1.16(t,3H).
步骤E:3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
向3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(27mg,0.065mmol)的THF/MeOH/水(1:1:1,1.5mL)溶液中添加LiOH(15.56mg,0.650mmol)。在室温下搅拌该反应。在12h之后,将该反应倾倒入1NHCl(10mL)中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO)并浓缩。通过HPLC(ISCO,24g,0至100%EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.50(t,1H),7.40(d,1H),7.32-7.12(m,6H),7.06(d,1H),5.06(d,1H),3.19(m,1H),3.10(m,2H),3.04(m,1H),2.84(m,2H),2.42(m,1H),2.25(m,1H),2.06(d,6H);M+1m/e=388.4.
将制备得到的组分I和II,按照如下剂量复配得到所述抗糖尿病的口服药物组合物:
(1)15mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
(2)30mg的3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
(3)268mg微晶纤维素,
(4)20mg交联羧甲基纤维素钠,和
(5)5mg硬脂酸镁。
将11周龄的成年雄性C57BLob/ob小鼠以6只/笼圈养在逆向光循环室内(从6:00p.m.到6:00a.m.光照),随意食用Purina啮齿动物食料和饮水。在第1天,在8:00am取尾血样品,测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒(具有0.2%吐温-80的0.5%羧甲基纤维素)或在溶媒中的化合物(30mg/kg)。每日对小鼠给药,总计3天。在第4天,取基础血样。采用YSI2700双通道生化分析仪(YellowSpringsInstrumentCo.,YellowSprings,OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度,采用ELISA测定法测定胰岛素浓度。测试结果表明,其葡萄糖浓度为80-120mg/dL,其胰岛素浓度:4.4~8.0mmol/L。
对比例1
含100mg的组分I,不含组分II,其余条件不变,其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在实施例1的范围内。
对比例2
含50mg的组分I,不含组分II,其余条件不变,其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
对比例3
含100mg的组分II,不含组分I,其余条件不变,其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在实施例1的范围内。
对比例4
含50mg的组分II,不含组分I,其余条件不变,其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
上述实施例及对比例说明,本发明所述的抗糖尿病的口服药物组合物,其通过两种不同类型活性物的复配,在达到相同的治疗效果的前提下,将药物的活性物的使用量降低至少1/2,本发明采用的两种活性物单独使用时,在同等含量范围内,无法将血液中的葡萄糖降低到本发明的正常范围内,证明本发明采用的两种活性物之间产生了协同效应。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的抗糖尿病的口服药物组合物,但本发明并不局限于上述特定组分及配方,即不意味着本发明必须依赖上述详细组分及配方才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (2)
1.一种抗糖尿病的口服药物组合物,其包括如下组分:
(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
(2)20-30mg的3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
(3)200-300mg微晶纤维素,
(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠,和
(5)1-8mg硬脂酸镁。
2.如权利要求1所述的抗糖尿病的口服药物组合物,其特征在于,所述5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐与3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸的比例小于1。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160106 |