KR20100063700A - 치환된 테트라하이드로나프탈렌, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 테트라하이드로나프탈렌, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 치환된 테트라하이드로나프탈렌, 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용도, 본 발명의 치환된 테트라하이드로나프탈렌 1종 이상을 함유하는 약제, 및 본 발명의 치환된 테트라하이드로나프탈렌 및 이의 유도체의 MCH 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure pct00093

위 화학식Ⅰ에서, X가 O 또는 C(R43)(R43')인 경우, B는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 상기 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록시의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고, X가 C(R43)(R43'), L3이 C(R62)(R63)O인 경우, B는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록시의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.

Description

치환된 테트라하이드로나프탈렌, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Substituted tetrahydronaphthalenes, process for the preparation thereof and the use thereof as medicaments}
본 발명은 치환된 테트라하이드로나프탈렌 및 이의 유도체, 및 생리학적으로 상용가능한 이의 염 및 생리학적 기능성 유도체, 이의 제조 방법, 본 발명의 치환된 테트라하이드로나프탈렌 또는 이의 유도체 1종 이상을 포함하는 약제, 및 본 발명의 치환된 테트라하이드로나프탈렌 및 이의 유도체의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본원에 기술된 치환된 테트라하이드로나프탈렌 및 이의 유도체와 전체적인 구조가 유사하고 약리학적 작용을 갖는 화합물들이 종래 기술, 예를 들면 WO2002/064565 및 WO2000/051970에 이미 설명되어 있다.
WO2008/002575, WO2008/001160, WO2006/044293, WO2005/033063, US2005/0075324, US2006/0247239 및 문헌[Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 814-18; Meyers K. M. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, 819-22; Mendez-Andino J.L. et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 2007, 2092-2105]에는 비만 치료를 위한 MCH R1-길항 작용을 갖는 아미노-치환된 테트라하이드로나프탈렌 유도체가 설명되어 있다.
비만 치료를 위한 MCH-길항 작용을 갖는 추가의 화합물들이 종래 기술(예: WO2005047293, WO2004092181, WO2005103039, WO2004024702, WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO2003087044, WO2003/087046, WO2001/021577)에 설명되어 있다. 문헌[Rokosz, L. L., Expert Opin. Drug Discov. 2007, 2, 1301-1327]에 리뷰가 실려 있다.
본 발명의 목적은 포유동물의 체중 감소를 유발하고 비만 및 당뇨병 및 이들의 각종 후유증의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물들이 발견되었다. 더욱 구체적으로, 이 화합물들은 MCH R1의 길항 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
위 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R9), (C(R10)(R11))q-R12, CO(C(R13)(R14))r-R15, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R13)(R14))r-N(R16)(R17)이거나,
R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), CON(R19)(R20), 하이드록실, COO(R21), N(R22)CO(C1-C6)-알킬, N(R23)(R24) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R10 및 R11는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C2)-알킬, F 또는 OH이고,
R9, R13, R14, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R16과 R17, 및 R23과 R24는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R12 및 R15은 각각 독립적으로 H, OH, F, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-페닐, CN, COO(R25), N(R26)CO(C1-C6)-알킬, N(R27)(R28), CON(R29)(R30), SO2(C1-C6)-알킬, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 고리는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R31)(R32), COO(R33), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 함유할 수 있고,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R27과 R28, R29와 R30, 및 R31과 R32는 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
L1은 C(R34)(R35), C(R36)(R37)C(R38)(R39) 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고, 임의로 R1이 R34, R35, R36, R37, R38 또는 R39 라디칼 중 어느 하나와 결합하여 5 내지 6원의 고리를 형성할 수 있고,
R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, CON(R40)(R41) 또는 CO(R42)이고,
R40, R41 및 R42는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R40과 R41은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
X는 O 또는 C(R43)(R43')이고,
R6, R6', R7, R7', R43 및 R43'는 각각 독립적으로 H, F, (C1-C8)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나, R6과 R6', 또는 R43과 R43'는 함께 임의로 옥소이고,
R8은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
L2는 결합 또는 C(R44)(R45)이고,
R44 및 R45는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
A는 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있고 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59) 또는 CO(R60) 중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 방향족 고리이고,
L2가 결합인 경우, C(O)NR8은 탄소 및 질소의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 원소를 함유하는 브릿지를 통해서 A의 오르토 치환체에 결합하여 전체적으로 9 내지 10원의 비사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
R54, R55, R56, R57, R58, R59 및 R60은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R54와 R55, 및 R56과 R57은 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
L3은 결합, 또는 O, S, SO2, N(R61), CO, C(R62)(R63) 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 가져 화학적으로 활성인 라디칼을 생성하는 링커(이 링커는 O-CO 또는 COO 그룹을 갖지 않는다)이고,
B는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 상기 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R61, R62, R63 및 R64는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
여기서, X가 C(R43)(R43')인 경우,
L3은 C(R62)(R63)O이고,
B는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 상기 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 MCH-길항 작용을 갖는 구조적으로 유사한 화합물들에 비해 수성 매질(특히 생리학적으로 관련된 완충계) 중에서 개선된 용해도를 갖는 동시에 높은 활성을 갖는다는 점이 두드러진다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 hERG 채널의 낮은 차단이 특징이다. 추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 종래 기술의 화합물들에 비해 개선된 대사 안정성을 갖는다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43', R44, R45, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63 및 R64 치환체에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이고/거나 (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이것은 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 다른 그룹의 일부, 예를 들면 알콕시 그룹의 일부(예: (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬))일 때에도 적용된다. 적합한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 특히 바람직하게는 불소이다.
알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. 이들 라디칼의 n-이성질체 및 분지된 이성질체, 예를 들면 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등도 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼도 포함한다. 할로겐으로 치환된 알킬 그룹의 예로는 CF3, CHF2, CH2F, 3-플루오로프로프-1-일 또는 2,2,1,1-테트라플루오로에틸과 같은 불소화 알킬 그룹이 있다. 추가의 치환체는 알킬 라디칼의 어떠한 원하는 위치에도 존재가능하다. 달리 정의하지 않는 한, 알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
본원의 문맥에서 사이클로알킬은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬(사이클로알킬로 치환된 알킬)을 의미하고, 여기서 사이클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이 있다. 적합한 경우 데칼리닐, 노르보르나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐과 같은 폴리사이클릭 고리계도 가능하다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 앞서 알킬 라디칼에 대해 예시한 바와 같은 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이 있다.
본원의 문맥에서 사이클로알케닐은 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐알킬 라디칼(사이클로알케닐로 치환된 알킬)을 의미한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 있다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 중에 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 가질 수 있고(즉, 알카디에닐 및 알카트리에닐 라디칼), 바람직하게는 1개의 이중 결합을 가질 수 있다. 이것은 알키닐 라디칼의 삼중 결합에 대해서도 동일하게 적용된다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나 앞서 알킬 라디칼에 대해 예시한 바와 같은 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
본 발명에서 아릴은 고리 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 화합물로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 아릴이 모노사이클릭이 아닌 계를 의미하는 경우, 두 번째 고리는 각각의 형태가 공지되고 안정할 때 포화 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분적 불포화 형태(예: 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)를 가질 수도 있다. 용어 아릴은 본 발명에서 두 고리가 모두 방향족인 비사이클릭 라디칼과 하나의 고리만 방향족인 비사이클릭 라디칼도 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이 있다. 달리 정의하지 않는 한, 아릴 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다. 아릴은 특히 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴 라디칼은 고리 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 화합물로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 이 외에는 아릴 라디칼에 대해 언급한 내용이 헤테로아릴 라디칼에 적용된다.
"트리사이클"은 3개의 고리가 두 개 이상의 결합에 의해 함께 연결된 구조물을 의미한다. 이러한 계의 예로는 3개의 고리를 갖는 융합계, 및 융합 고리계를 갖는 스피로사이클이 있다.
본원의 문맥에서 폴리사이클릭 그룹(비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 고리 구조물)은 스피란, 융합 고리계 또는 브릿징된 고리계로부터 유도된 그룹을 의미한다. 스피란은 두 고리가 하나의 탄소 원자만을 공유하고 두 고리의 고리 평면이 서로 수직인 것이 특징이다. 융합 고리계에서는 두 고리가 2개의 원자를 공유하도록 함께 연결된다. 이러한 종류의 연결은 "오르토 융합"을 포함한다. 브릿징된 고리계는 고리의 두 비인접 원자 사이에 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브릿지를 갖는 고리계이다.
본 발명의 문맥에서 "화학적으로 활성인 라디칼"은 실온 및 대기압하에 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 A 그룹의 정의 중 "화학적으로 활성인 라디칼"은 바람직하게는 그룹의 개별 구성원들 사이에 헤테로원자-헤테로원자 결합을 갖지 않는 그룹을 의미한다.
본원의 문맥에서 "비방향족" 고리는 바람직하게는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 따른 부분적 불포화 고리는 1개 또는 적합한 경우 다수의 이중 결합을 갖지만 방향족은 아니다. 본원의 문맥에서 용어 "비방향족"은 "비헤테로방향족" 고리도 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이들의 라세미체, 에난티오머-풍부 혼합물, 순수한 에난티오머, 디아스테레오머 및 디아스테레오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태들을 포함한다. 이들 이성질체 형태는 일부의 경우 특별히 설명하지 않더라도 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 초기 또는 기본 화합물에 비해서 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염들이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염들이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서 및/또는 비치료학적(예: 시험관내) 적용시 사용하기 위해 본 발명의 범위에 포함시킨다.
여기에 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물(예: 사람)에 투여시 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체(예: 에스테르)를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 예컨대 하기 참조 문헌에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다[참조: H.　Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성을 띠거나 띠지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 다형체 형태, 예를 들면 비결정성 및 결정성 다형체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범위에 속하며 본 발명의 추가의 측면이다.
이하, "화학식 Ⅰ의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(들), 이들의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 가리킨다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 Ⅰ의 화합물에서 두 군데 이상 존재할 수 있는 경우 이들은 각각 독립적으로 명시된 바와 같이 정의되고 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 Ⅰ에서 기호들은 바람직하게 각각 독립적으로 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R9), (C(R10)(R11))q-R12, CO(C(R13)(R14))r-R15, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R13)(R14))rN(R16)(R17)이고, R1은 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R10)(R11))q-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R13)(R14))rN(R16)(R17)이고, R2는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R10)(R11))q-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나,
R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), CON(R19)(R20), 하이드록실, COO(R21), N(R22)CO(C1-C6)-알킬, N(R23)(R24) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고,
더욱 바람직하게, R1 및 R2는 (C1-C8)-알킬, (C(R10)(R11))q-R12 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나, R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), 하이드록실, N(R22)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고,
가장 바람직하게는, R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), 하이드록실, N(R22)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C2)-알킬, F 또는 OH이고,
R9, R13, R14, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R16과 R17, 및 R23과 R24는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R12 및 R15은 각각 독립적으로 H, OH, F, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-페닐, CN, COO(R25), N(R26)CO(C1-C6)-알킬, N(R27)(R28), CON(R29)(R30), SO2(C1-C6)-알킬, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 고리는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R31)(R32), COO(R33), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 함유할 수 있고, R12 및 R15는 바람직하게는 H, OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R26)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 고리는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R31)(R32) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 함유할 수 있고,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R27과 R28, R29와 R30, 및 R31과 R32는 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
L1은 C(R34)(R35), C(R36)(R37)C(R38)(R39) 또는 (C3-C6)-사이클로알킬, 바람직하게는 C(R34)(R35)이고, 임의로 R1이 R34, R35, R36, R37, R38 또는 R39 라디칼 중 어느 하나와 결합하여 5 내지 6원의 고리를 형성할 수 있고,
R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, CON(R40)(R41) 또는 CO(R42), 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 CO(C1-C6)-알킬, 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 특히 더 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 가장 바람직하게는 H이고, 여기서 바람직하게는 R3, R4 및 R5 라디칼 중 둘 이상 또는 모두가 H이고,
R40, R41 및 R42는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R40과 R41은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
X는 O 또는 C(R43)(R43')이고,
R6, R6', R7, R7', R43 및 R43'는 각각 독립적으로 H, F, (C1-C8)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬, 바람직하게는 H이거나, R6과 R6', 또는 R43과 R43'는 함께 임의로 옥소이고,
R8은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
L2는 결합 또는 C(R44)(R45), 바람직하게는 결합이고,
R44 및 R45는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
A는 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있고 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59) 또는 CO(R60), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 더욱 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 특히 더 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬 중 하나 이상의 치환체, 가장 바람직하게는 H로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 방향족 고리이고, 상기 5 내지 6원의 방향족 고리는 바람직하게는
Figure pct00002
더욱 바람직하게는
Figure pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L2가 결합인 경우, C(O)NR8은 탄소 및 질소의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 원소를 함유하는 브릿지를 통해서 A의 오르토 치환체에 결합하여 전체적으로 9 내지 10원의 비사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 브릿지는 바람직하게는 2개의 탄소 원소를 함유하여 전체적으로 이소퀴놀리논 또는 디하이드로이소퀴놀리논을 형성하고,
R54, R55, R56, R57, R58, R59 및 R60은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R54와 R55, 및 R56과 R57은 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
L3은 결합, 또는 O, S, SO2, N(R61), CO, C(R62)(R63) 및 C=C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 가져 화학적으로 활성인 라디칼을 생성하는 링커(이 링커는 O-CO 또는 COO 그룹을 갖지 않는다), 바람직하게는 결합, 또는 O, N(R61), CO 및 C(R62)(R63)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 가져 화학적으로 활성인 라디칼을 생성하는 링커(이 링커는 O-CO 또는 COO 그룹을 갖지 않는다), 더욱 바람직하게는 결합, O 또는 C(R62)(R63)O이고,
B는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 상기 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고, B는 바람직하게는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소 또는 하이드록실, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고,
더욱 바람직하게, 결합된 잔기 B-L3은
Figure pct00004
바람직하게는
Figure pct00005
더욱 바람직하게는
Figure pct00006
의 그룹으로부터 선택되고,
R61, R62, R63 및 R64는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
여기서, X가 C(R43)(R43')인 경우,
L3은 C(R62)(R63)O이고,
B는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 측면은 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00007
위 화학식 Ⅱ에서,
R1, R2, L1, R3, R4 및 R8은 각각 상기 정의된 바와 같고,
R, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59) 또는 CO(R60), 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 특히 더 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬, 가장 바람직하게는 H이고,
L3은 CH2O이고,
B는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소 또는 하이드록실, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고,
결합된 잔기 B-L3은 바람직하게는
Figure pct00008
더욱 바람직하게는
Figure pct00009
특히 바람직하게는
Figure pct00010
의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 특정 측면은 화학식 Ⅱa의 화합물이다.
[화학식 Ⅱa]
Figure pct00011
위 화학식 Ⅱa에서, R1, R2, L1, R3, R4, R8, R', R", R'", L3 및 B는 각각 상기 정의된 바와 같다.
추가의 특정 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00012
위 화학식 Ⅲ에서, R1, R2, R3, R4, R8, A, L1, L3 및 B는 각각 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00013
위 화학식 Ⅳ에서, R1, R2, R3, R4, X, L1, L3 및 B는 각각 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다. 점선은 임의적인 이중 결합을 나타내므로 디하이드로이소퀴놀리논 및 이소퀴놀리논이 둘 다 화학식 Ⅳ에 포함된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 제조 방법을 아래에 예를 들어서 설명한다(특히, 방법 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 및 반응식 1 내지 3 참조). 언급된 단계들의 바람직한 양태는 그 단계에서 사용된 출발 물질의 제조처럼 당업자들에게 공지되어 있으며 언급된 반응식과 방법 및 실시예에서도 예시로서 설명된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 MCH 수용체 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 MCH R1의 활성의 조절제로서 특히 적합하다. 에너지 균형의 조절에서의 MCH의 역할은 문헌에 잘 개시되어 있다[참조: Qu,　D. et al., Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al., Nature 1998, 396, 670-4; Chen,　Y et al., Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11; Pissios, P. et al., Endocrine Rev. 2006, 27, 606-20; Luthin, D. R., Life Sci. 2007, 81, 423-440]. MCH 길항제가 불안 신경증 및 우울증과 같은 중추 관련 질환에 유리한 영향을 미칠 수 있다는 보고도 있다[참조: Borowsky,　B. et al., Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Reviews: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300; Shimazaki, T., CNS Drugs 2006, 20, 801-11; Drugs Fut. 2007, 32, 809-822].
이러한 종류의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. 비만
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 이와 관련된 후유증의 예방을 포함함.
이와 관련하여 특히
- 고혈당증
- 인슐린 저항성의 개선
- 글루코오스 내성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방
3. 이상지질혈증 및 그의 후유증, 예를 들면 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 다음과 같은 인자 중 하나 이상을 특징으로 하는 것들(이들에 제한되는 것은 아니다):
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
4. 지방간, 특히 비알코올성 지방간 및 그의 변형,
- 지방증
- 지방간염
- 경화증
5. 대사 증후군과 관련될 수 있는 여러 가지 다른 상태, 예를 들면
- 혈전증, 과응고 및 전혈전성 단계(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심근 경색증, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증과 같은 심장 부전(이들에 제한되는 것은 아니다)
6. 다음과 같은 정신병 징후
- 우울증
- 불안 상태
- 일주기 리듬의 교란
- 정서 장애
- 정신분열증
- 중독성 장애
7. 다음과 같은 수면 장애
- 수면 무호흡증
- 기면증
8. 다음과 같은 염증성 장애
- 염증성 장 질환
- 크론(Crohn)병
제형화
목적한 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면 선택된 특정 화합물, 목적 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라진다. 1일 용량은 일반적으로 체중 1㎏당 1일 0.001㎎ 내지 100㎎(전형적으로는 0.01㎎ 내지 50㎎), 예를 들면 0.1 내지 10㎎/㎏/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들면 1kg당 0.001㎎ 내지 1.0㎎ 범위일 수 있고, 이는 적합하게 1분당 1kg당 10ng 내지 100ng의 주입량으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은 예를 들면 1mL당 0.1ng 내지 10㎎, 전형적으로는 1ng 내지 10㎎을 함유할 수 있다. 1회 용량은 예를 들면 1㎎ 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은 예를 들면 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있고, 정제 또는 캡슐제와 같은 경구로 투여가능한 1회 용량 제형은 예를 들면 0.05 내지 1,000㎎, 전형적으로는 0.5 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 앞서 언급한 장애의 치료를 위해 화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물 자체로 사용될 수 있으나 바람직하게는 허용가능한 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용가능하고 환자의 건강에 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있으며 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 1회 용량(예: 정제)으로서 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 Ⅰ의 화합물 이외에 다른 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 비히클와 혼합하는 단계로 주로 이루어지는 공지된 약제학적 방법 중의 한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합하나, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 경우에 치료하고자 하는 상태의 특성과 심각성 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피복 제형 및 서방성 피복 제형도 본 발명의 범위에 속한다. 산 및 위액 내성 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 피복물은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들면, 각각 한정된 양의 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 캡슐제, 카세제(cachet), 빨아먹을 수 있는 정제 또는 정제와 같은 분리된 유닛, 산제 또는 과립제, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 유액의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이 활성 성분과 (하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고상 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후 생성물을 필요에 따라 형상화하여 제조한다. 따라서, 예를 들면 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 적합한 경우 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 경우 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면-활성/분산제(들)와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을 적합한 기계에서 정제화하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 형태의 화합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 풍미제, 통상적으로는 수크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 빨아먹을 수 있는 정제, 및 당해 화합물을 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아검과 같은 불활성 기재 중에 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하고, 이는 바람직하게는 목적하는 수여자의 혈액과 등장성이다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 당해 화합물을 물과 혼합하고 생성된 용액을 멸균 처리하고 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 1회 용량의 좌약 형태를 갖는다. 이들은 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 하나 이상의 통상적 고상 담체(예: 코코아 버터)와 혼합하고 생성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부 위의 국소 사용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 갖는다. 사용가능한 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 2종 이상의 이들 물질의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장시간 밀착에 적합한 단일 패치 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는 접착제 중에 용해 및/또는 분산되거나 중합체 중에 분산된, 적합한 경우 완충된 수용액 중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특히 활성 성분은 예를 들면 하기 참조 문헌에 설명된 바와 같이 전기이동(electrotransport) 또는 이온영동요법으로 방출될 수 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)].
화학식 Ⅰ의 화합물은 지질 대사에 미치는 유리한 효과가 특징이며, 이들은 포유동물에서 체중 감소 및 체중 감소 후 감소된 체중의 유지에 특히 적합하고 식욕감퇴제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 낮은 독성을 갖고 대사 효소에 적은 영향을 미치며 부작용이 적은 선택적 MCH1R 길항제임을 특징으로 한다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 hERG 채널의 낮은 차단이 특징이다. 추가로, 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 수성계 중에 현저히 잘 용해되므로 약제학적 개발에 특히 적합하다. 또한 익히 허용되는 비히클로부터 경구 투여 후 생체내 시험 모델에서도 약리학적 효과가 달성된다.
당해 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 체중 감소 또는 식욕감퇴 활성 성분과 함께 병용될 수 있다. 이러한 종류의 추가의 식욕감퇴 활성 성분은 예를 들면 문헌[Rote Liste, chapter 01, weight-reducing agents/appetite suppressants]에 설명되어 있으며, 유기체의 에너지 전환을 증가시켜서 체중 감소를 일으키는 활성 성분, 또는 증가된 열량 섭취가 지방 축적의 증가를 가져오지 않고 정상적 열량 섭취는 유기체의 지방 축적의 감소를 가져오도록 유기체의 일반적 대사에 영향을 미치는 활성 성분도 포함할 수 있다. 당해 화합물은 과체중 또는 비만의 예방 및 특히 치료에 적합하다. 당해 화합물은 또한 제2형 당뇨병, 동맥경화증의 예방 및 특히 치료, 및 지질 대사의 정상화 및 고혈압의 치료에도 적합하다.
다른 약제와의 병용
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나 예를 들면 대사적 교란 또는 그와 자주 관련되는 장애에 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 병용 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예로는,
1. 혈중 글루코오스를 낮추는 약제인 항당뇨병제
2. 이상지질혈증의 치료를 위한 활성 성분
3. 항죽상동맥경화 약제
4. 항비만제
5. 항염증 활성 성분
6. 악성 종양의 치료를 위한 활성 성분
7. 항혈전 활성 성분
8. 고혈압의 치료를 위한 활성 성분
9. 심장 부전의 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 관련한 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분이 있다.
이들은 특히 효능의 상승적 개선을 위해서 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분들을 환자에 개별적으로 투여하거나 하나의 약제학적 제제에 다수의 활성 성분들을 함유한 병용물의 형태로 투여함으로써 활성 성분들을 병용 투여할 수 있다.
병용 제제에 적합한 추가의 활성 성분은 문헌[Rote Liste 2007, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 1]에 언급된 모든 체중 감소제/식욕 억제제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 36]에 언급된 모든 이뇨제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제이다. 이들은 특히 효능의 상승적 개선을 위해서 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분들을 환자에 개별적으로 투여하거나 하나의 약제학적 제제에 다수의 활성 성분들을 함유한 병용물의 형태로 투여함으로써 활성 성분들을 병용 투여할 수 있다. 활성 성분들을 개별적으로 투여하는 경우에는 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 아래에 언급되는 대부분의 활성 성분들은 USAN의 USP 사전 및 국제 약물 명칭, US 약전, Rockville 2006에 개시되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면 Lantus®(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 Levemir®(insulin detemir), Humalog(R)(Insulin Lispro), Humulin(R), VIAjectTM, SuliXen(R) 또는 WO2005005477(Novo Nordisk)에 설명된 것들, 속효성 인슐린(참조: US 6,221,633), 흡입가능한 인슐린, 예를 들면 Exubera®, NasulinTM 또는 경구용 인슐린, 예를 들면 IN-105(Nobex) 또는 Oral-lynTM(Generex Biotechnology), 또는 Technosphere(R) Insulin(MannKind) 또는 CobalaminTM 경구용 인슐린, 또는 WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711에 설명된 인슐린, 또는 경피 투여가능한 인슐린;
GLP-1 유도체 및 GLP-1 작용제, 예를 들면 WO2008061355에 설명된 바와 같은 엑세나타이드 또는 그의 특정 제형, 리라글루타이드, 타스포글루타이드 또는 WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810(Novo Nordisk A/S), WO 01/04156(Zealand) 또는 WO 00/34331(Beaufour-Ipsen)에 설명된 것들, 프람린타이드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077(R-1583, ITM-077), PC-DAC:Exendin-4(재조합 사람 알부민에 공유 결합된 엑센딘-4 동족체), CVX-73, CVX-98 및 CVx-96(GLP-1 펩타이드를 위한 특정 결합 부위를 갖는 단일클론 항체에 공유 결합된 GLP-1 동족체), CNTO-736(항체의 Fc 부분을 포함하는 도메인에 결합된 GLP-1 동족체), PGC-GLP-1(나노담체에 결합된 GLP-1), 예컨대 문헌[D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943]에 설명된 바와 같은 작용제, WO2006124529, WO2007124461에 설명된 바와 같은 것들, 펩타이드, 예를 들면 오비네피타이드(TM-30338), 예컨대 WO2007104789에 설명된 바와 같은 아밀린 수용체 작용제, WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726에 설명된 바와 같은 사람 GLP-1의 동족체, 및 경구 활성의 저혈당 성분들을 포함한다.
항당뇨병제는 예컨대 WO2006121860에 설명된 바와 같은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진(insulinotropic) 폴리펩타이드(GIP) 수용체의 작용제도 포함한다.
항당뇨병제는 예컨대 WO2008021560에 설명된 바와 같은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩타이드(GIP), 및 이와 유사한 화합물도 포함한다.
항당뇨병제는 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)의 동족체 및 유도체도 포함한다.
경구 활성의 저혈당 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, PPAR 및 RXR 조절제, 글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제 활성제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타제의 억제제, 글루코오스 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 글루타민-프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제, GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면 피나시딜, 크로마칼림, 디아족사이드, 또는 문헌[R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 or M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653]에 설명된 것들, 또는 WO 97/26265 및 WO 99/03861(Novo Nordisk A/S)에 설명된 것들, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 억제제, 인슐린 감작제, 글루코오스 신합성 및/또는 글리코겐 분해의 촉진에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수, 글루코오스 수송 및 글루코오스 재흡수의 조절제, 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11β-HSD1)의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B)의 억제제, 니코틴산 수용체 작용제, 호르몬-민감성 또는 내피 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 억제제, 또는 GSK-3 베타의 억제제를 포함한다.
또한, 항고지혈증 활성 성분 및 항지혈증 활성 성분과 같은 대사를 조절하는 화합물, HMGCoA 리덕타제 억제제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제, 피브레이트, 콜레스테롤 재흡수 억제제, CETP 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제), 시그마-1 수용체 길항제, 소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제, 음식물 섭취를 줄여주는 화합물, 및 열발생을 증가시키는 화합물도 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 글리메피리드와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 신속하게 방출되는 글리메피리드와 보다 장시간에 걸쳐 방출되는 메트포르민을 둘 다 포함하는 정제(참조: US2007264331, WO2008050987)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면 메트포르민과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면 레파글리니드, 나테글리니드 또는 미티글리니드와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 미티글리니드와 글리타존, 예를 들면 피오글리타존 하이드로클로라이드의 병용물과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 미티글리니드와 알파-글루코시다제 억제제의 병용물과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650에 설명된 바와 같은 항당뇨병 화합물들과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 WO2007137008에 설명된 바와 같은 항저혈당 화합물과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097(Dr. Reddy's Research Foundation)에 설명된 화합물들, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011(리보글리타존), DRL-17564, DRF-2593(발라글리타존), INT-131, T-2384, 또는 WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 CompetactTM와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피오글리타존과 글리메피리드의 고체 병용물인 TandemactTM와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 안지오텐신 Ⅱ 작용제의 고체 병용물, 예를 들면 TAK-536과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR 알파 작용제 또는 혼합된 PPAR 알파/PPAR 델타 작용제, 예를 들면 GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939, 또는 WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들면 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501(로베글리타존 설페이트), MBX-213, KY-201, 또는 WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 또는 문헌[J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들면 GW-501516, 또는 WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 pan-SPPARM(선택적 PPAR 조절제 알파, 감마, 델타), 예를 들면 GFT-505, 또는 WO2008035359에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 다른 부분 PPAR 감마 작용제/길항제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면 미글리톨 또는 아카보스, 또는 예컨대 WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면 PSN-357 또는 FR-258900, 또는 WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면 A-770077 또는 NNC-25-2504, 또는 WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223에 설명된 것들과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루카곤 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면 ISIS-325568과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코키나제의 활성제, 예를 들면 LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, 또는 예컨대 WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 FR-225654 또는 WO2008053446에 설명된 바와 같은 글루코오스 신합성의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 프룩토오스 1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면 MB-07729, CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803, 또는 WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코오스 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면 KST-48(참조: D.-O. Lee et al., Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2004101528에 설명된 바와 같은 글루타민:프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 억제제, 예를 들면 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200(멜로글립틴), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 또는 그의 다른 염, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, 알로글립틴, 또는 WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008064107에 설명된 화합물들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 JanumetTM와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 빌다글립틴과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Eucreas(R)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 시타글립틴의 염과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007128801에 설명된 바와 같은 DPP-Ⅳ 억제제와 오메가-3 지방산 또는 오메가-3 지방산 에스테르의 병용물과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인슐린 분비를 촉진시키는 물질, 예를 들면 KCP-265(WO2003097064), 또는 WO2007026761, WO2008045484에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 수용체(GDIR)의 작용제, 예를 들면 APD-668과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면 SB-204990과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면 KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, 세르글리플로진 또는 다파글리플로진, 또는 예컨대 WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940 또는 문헌[A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면 BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92((-)-케토코나졸), 또는 예컨대 WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834, WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934에 설명된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B)의 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 GPR109A의 작용제(HM74A 수용체 작용제; NAR 작용제(니코틴산 수용체 작용제)), 예를 들면 니코틴산 또는 "서방형 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트) 또는 MK-0524, 또는 WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403에 설명된 화합물들과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 니아신과 심바스타틴의 고체 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 니코틴산 또는 "서방형 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트)와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 니코틴산 또는 "서방형 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트) 및 심바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 니코틴산 또는 다른 니코틴산 수용체 작용제 및 프로스타글란딘 DP 수용체 길항제, 예를 들면 WO2008039882에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2006067531, WO2006067532에 설명된 바와 같은 GPR116의 작용제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675에 설명된 바와 같은 GPR40의 조절제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 GPR119(G-단백질-커플링된 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 수용체)의 조절제, 예를 들면 PSN-119-1, PSN-821, MBX-2982, 또는 예컨대 WO2005061489(PSN-632408), WO2004065380, WO2007003960-62 및 WO2007003964, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2007035355, WO2006083491, WO200807692, WO2008076243에 설명된 것들과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 EP1688138에 설명된 바와 같은 GPR120의 조절제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837에 설명된 바와 같은 호르몬-민감성 리파제(HSL) 및/또는 포스포리파제의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2006111321, WO2006131233, WO2006131232, WO2006131231, WO2007042178, WO2007045392, WO2007045393, WO2007110216, WO2007110215에 설명된 바와 같은 내피 리파제의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 포스포리파제 A2 억제제, 예를 들면 다라플라딥 또는 A-002, 또는 WO2008048866, WO20080488867에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 리파제 억제제인 미리시트린(WO2007119827)과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940에 설명된 바와 같은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면 WO2004074288에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 포스포이노시티드 키나제-3(PI3K)의 억제제, 예를 들면 WO2008027584에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335에 설명된 바와 같은 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제(SGK)의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862에 설명된 바와 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면 루복시스타우린과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730에 설명된 바와 같은 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK)의 활성제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007112914, WO2007149865에 설명된 바와 같은 세라미드 키나제의 억제제와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547에 설명된 바와 같은 MAPK-상호작용 키나제 1 또는 2(MNK1 또는 2)의 억제제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140에 설명된 바와 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 NF-카파B(NFKB) 활성의 억제제, 예를 들면 살살레이트와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2008016131에 설명된 바와 같은 ASK-1(아폽토시스 신호-조절된 키나제 1)의 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, L-659699, BMS-644950, 또는 US2007249583에 설명된 것들과 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제, 예를 들면 WAY-362450, 또는 WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047에 설명된 바와 같은 간 X 수용체(LXR)의 리간드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트의 콜린염(SLV-348)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트의 콜린염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면 로수바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 베자피브레이트 및 디플루니살과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 페노피브레이트 또는 그의 염과 심바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴의 고체 배합물과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 페노피브레이트와 메트포르민의 고체 병용물인 Synordia(R)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면 에제티밉, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) 또는 WO2002066464, WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) 또는 WO2005044256 또는 WO2005062824(Merck & Co.) 또는 WO2005061451 및 WO2005061452(AstraZeneca AB) 및 WO2006017257(Phenomix) 또는 WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG), 또는 WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336에 설명된 바와 같은 화합물들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 NPC1L1 길항제, 예를 들면 WO2008033464, WO2008033465에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 에제티미베와 심바스타틴의 고체 병용물인 VytorinTM과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 에제티미베와 아토르바스타틴의 고체 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 에제티미베와 페노피브레이트의 고체 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 예컨대 US 6,992,067 또는 US 7,205,290에 설명된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 스타틴, 예를 들면 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴과 함께 병용된, 예컨대 US 6,992,067, US 7,205,290에 설명된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제인 라파퀴스타트와 아토르바스타틴의 고체 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면 토르세트라핍, 아나세트라핍 또는 JTT-705(달세트라핍), 또는 WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(참조: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO 00/61568), 예를 들면 HMR 1741, 또는 DE　10　2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE　10　2006　053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631에 설명된 것들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407에 설명된 바와 같은 GPBAR1(G-단백질-커플링된 담즙산 수용체-1; TGR5)의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 중합성 담즙산 흡수제, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 피토스테롤을 포함하는 츄잉검(ReductolTM)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 미소체 트리글리세라이드 수송 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면 임플리타피드, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, 또는 WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 WO2008030382에 설명된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 에제티미베와 트리글리세라이드 수송 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면 임플리타피드의 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 고트리글리세라이드혈증 억제 활성 성분, 예를 들면 WO2008032980에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제, 예를 들면 WO2006094682에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면 아바시미베, SMP-797 또는 KY-382와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007063012, WO2007096251(ST-3473), WO2008015081, US2008103182에 설명된 바와 같은 간 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(L-CPT1)의 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2008031032, WO2008046071에 설명된 바와 같은 세린 팔미토일트랜스퍼라제(SPT)의 조절제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면 BMS-188494, TAK-475(라파퀴스타트 아세테이트), 또는 WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 아포리포프로테인 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 ISIS-301012(미포머센)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: US 6,342,512), 예를 들면 HMR1171, HMR1586, 또는 WO2005097738, WO2008020607에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 HDL 콜레스테롤-증가제, 예를 들면 WO2008040651에 설명된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2006072393에 설명된 바와 같은 ABCA1 발현 증강자와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 리포프로테인리파제 조절제, 예를 들면 이브롤리핌(NO-1886)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 리포프로테인(a) 길항제, 예를 들면 겜카벤(CI-1027)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 EP1258247, EP1375508, WO2008028590에 설명된 바와 같은 아데노신 A1 수용체 작용제(아데노신 A1 R)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 아데노신 A2B 수용체 작용제(아데노신 A2B R), 예를 들면 ATL-801과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923에 설명된 바와 같은 아데노신 A2A 및/또는 아데노신 A3 수용체의 조절제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 US2007270433, WO2008027585에 설명된 바와 같은 아데노신 A2B 수용체 길항제(아데노신 A2B R)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 억제제, 예를 들면 WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833에 설명된 것들과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 미소체 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 3(GPAT3, WO2007100789에 설명)의 조절제 또는 미소체 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 4(GPAT4, WO2007100833에 설명)의 조절제와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 크산틴 옥시도리덕타제(XOR)의 조절제와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2008051873, WO2008051875에 설명된 바와 같은 용해성 에폭사이드 하이드롤라제(sEH)의 억제제와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CART 조절제(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY 길항제, 예를 들면 N-{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
NPY-5 수용체 길항제, 예를 들면 L-152804 또는 화합물 "NPY-5-BY"(제조원: Banyu), 또는 예컨대 WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769에 설명된 것들;
예컨대 WO2007038942에 설명된 바와 같은 NPY-4 수용체 길항제;
예컨대 WO2007038943에 설명된 바와 같은 NPY-2 수용체 길항제;
펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 동족체 화합물, 예를 들면 CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 공액된 PYY3-36) 또는 CJC-1643(생체내에서 혈청 알부민에 공액된 PYY3-36의 유도체), 또는 WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947에 설명된 것들;
WO2006096847에 설명된 바와 같은 펩타이드 오베스타틴의 유도체;
CB1R(칸나비노이드 수용체 1) 길항제, 예를 들면 리모나반트, 수리나반트(SR147778), SLV-319(이비피나반트), AVE-1625, 타라나반트(MK-0364) 또는 그의 염, 오테나반트(CP-945,598), V-24343, 또는 예컨대 EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072-A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335에 설명된 바와 같은 화합물들;
칸나비노이드 수용체 1/칸나비노이드 수용체 2(CB1/CB2) 조절 화합물, 예를 들면 델타-9-테트라하이드로칸나비바린, 또는 예컨대 WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402에 설명된 것들;
예컨대 WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532에 설명된 바와 같은 FAAH(지방산 아미드 하이드롤라제)의 조절제;
예컨대 WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059370에 설명된 바와 같은 바닐로이드-1 수용체 조절제(TRPV1의 조절제);
예컨대 WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156에 설명된 바와 같은 오피오이드 수용체의 길항제 또는 역작용제;
프로스타글란딘 수용체의 작용제, 예를 들면 비마토프로스트 또는 WO2007111806에 설명된 화합물들;
MC4 수용체 작용제(멜라노코르틴-4 수용체 작용제, MC4R 작용제, 예를 들면 N-[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]-피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493, 또는 WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418에 설명된 것들;
오렉신 수용체 1 길항제(OX1R 길항제), 오렉신 수용체 2 길항제(OX2R 길항제) 또는 혼합된 OX1R/OX2R 길항제(예: 1-(2-메틸-벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A), 또는 예컨대 WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374; WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251에 설명된 것들);
히스타민 H3 수용체 길항제/역작용제(예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(WO　00/63208), 또는 WO200064884, WO2005082893, US2005171181(예: PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371에 설명된 것들);
히스타민 H1/히스타민 H3 조절제, 예를 들면 베타히스틴 또는 그의 디하이드로클로라이드;
예컨대 WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820에 설명된 바와 같은 히스타민 H3 수송체 또는 히스타민 H3/세로토닌 수송체의 조절제;
예컨대 WO2007117399에 설명된 바와 같은 히스타민 H4 조절제;
CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585) 또는 WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579에 설명된 바와 같은 CRF1 길항제);
CRF BP 길항제(예: 우로코르틴);
우로코르틴 작용제;
베타-3 아드레노셉터의 작용제, 예를 들면 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451) 또는 솔라베그론(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204), 또는 JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558에 설명된 것들;
MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예: NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71(AMG-071, AMG-076), GW-803430, GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759 또는 WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO200800116, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, JP2008088120, WO2008065021, WO2008068265, WO2008061109, WO2008076562, WO2008071646에 설명된 화합물들);
CCK-A(CCK-1) 작용제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525) 또는 SR-146131(WO 0244150) 또는 SSR-125180), 또는 WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718에 설명된 것들;
세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 또는 WO2007148341, WO2008034142에 설명된 것들;
혼합된 세로토닌/도파민 재흡수 억제제(예: 부프로피온), 또는 WO2008063673에 설명된 것들, 또는 부프로피온과 날트렉손 또는 부프로피온과 조니사미드의 고체 병용물;
혼합된 재흡수 억제제, 예를 들면 DOV-21947;
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO 00/71549);
5-HT 수용체 작용제, 예를 들면 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산염(WO　01/09111);
혼합된 도파민/노르에피네프린/아세틸콜린 재흡수 억제제(예: 테소펜신), 또는 예컨대 WO2006085118에 설명된 것들;
예컨대 US2008076724에 설명된 바와 같은 노르에피네프린 재흡수 억제제;
예컨대 WO2007138343에 설명된 바와 같은 5-HT2A 수용체 길항제;
5-HT2C 수용체 작용제(예: 로르카세린 하이드로클로라이드(APD-356) 또는 BVT-933, 또는 WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073에 설명된 것들);
5-HT6 수용체 조절제, 예를 들면 E-6837, BVT-74316 또는 PRX-07034, 또는 예컨대 WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288에 설명된 것들;
예컨대 WO2007131005, WO2008052709에 설명된 바와 같은 에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제);
예컨대 WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933에 설명된 바와 같은 시그마-1 수용체 길항제;
예컨대 WO2007110782, WO2008041184에 설명된 바와 같은 무스카린 3 수용체(M3R) 길항제;
예컨대 WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406에 설명된 바와 같은 봄베신 수용체 작용제 (BRS-3 작용제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 분비 촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면 A-778193, 또는 WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286에 설명된 것들;
성장 호르몬 분비 촉진 수용체 조절제, 예를 들면 JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951, 또는 WO2006012577(예: YIL-781 또는 YIL-870), WO2007079239에 설명된 것들;
TRH 작용제(참조: EP 0 462 884);
디커플링(decoupling) 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 작용제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예: WO 00/40569);
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 예를 들면 BAY-74-4113, 또는 예컨대 US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991에 설명된 것들;
예컨대 WO2008038768에 설명된 바와 같은 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; MGAT)의 억제제;
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면 C75, 또는 WO2004005277, WO2008006113에 설명된 것들;
예컨대 WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687에 설명된 바와 같은 스테아로일-CoA 델타9 데새츄라제(SCD1)의 억제제;
WO2008039087에 설명된 바와 같은 저혈당/고트리글리세라이드혈증 인돌린 화합물;
"지방세포 지방산-결합 단백질 aP2"의 억제제, 예를 들면 BMS-309403;
예컨대 WO2006082978에 설명된 바와 같은 아디포넥틴 분비의 활성제;
예컨대 WO2007125946, WO2008038712에 설명된 바와 같은 아디포넥틴 분비의 촉진제;
옥신토모듈린 또는 그의 동족체;
올레오일-에스트론; 또는
티로이드 호르몬 수용체의 작용제 또는 부분 작용제(티로이드 호르몬 수용체 작용제), 예를 들면 KB-2115(에프로티롬), QRX-431(소베티롬) 또는 DITPA, 또는 WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959에 설명된 것들; 또는
티로이드 호르몬 수용체 베타(TR-베타)의 작용제, 예를 들면 MB-07811 또는 MB-07344와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 에포티로메와 에제티미베의 병용물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 사이트-1 프로테아제(S1P)의 억제제, 예를 들면 PF-429242와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 PCSK9(프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 길항하는 RNAi 치료제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 Omacor® 또는 LovazaTM(오메가-3 지방산 에스테르; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고농축 에틸 에스테르)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 리코펜과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 항산화제, 예를 들면 OPC-14117, AGI-1067(석시노부콜), 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 비타민, 예를 들면 비타민 B6 또는 비타민 B12와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 화합물들 중 2종 이상, 예를 들면 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 카보안하이드라제 2형(카보닉 안하이드라제 2형)의 억제제, 예를 들면 WO2007065948에 설명된 것들과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 WO2008027557에 설명된 바와 같은 토피라마트 또는 그의 유도체와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 토피라마트와 펜테르민의 고체 병용물(QnexaTM)과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면 ISIS-377131와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 EP1886695에 설명된 바와 같은 알도스테론 신타제 억제제 및 글루코코르티코이드 수용체의 길항제, 코르티솔 합성 억제제 및/또는 코르티코트로핀 방출 인자의 길항제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007035355, WO2008005576에 설명된 바와 같은 RUP3 수용체의 작용제와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 모세혈관 확장성 운동실조 변이된(ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자의 활성제, 예를 들면 클로로퀸과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007119463에 설명된 바와 같은 타우 단백질 키나제 1 억제제(TPK1 억제제)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007125405, WO2008028860에 설명된 바와 같은 "c-Jun N-말단 키나제" 억제제(JNK 억제제)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면 아보센탄(SPP-301)과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 조절제, 예를 들면 KB-3305, 또는 예컨대 WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766에 설명된 화합물들과 함께 투여된다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 알파 4-베타 2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분 작용제인 바레니클린 타르트레이트이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 트로두스퀘민(trodusquemine)이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 효소 SIRT1(NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제)의 조절제이며, 이 활성 성분은 예를 들면 적합한 제형 중의 레스베라트롤, 또는 WO2007019416에 특정된 화합물들(예: SRT-1720)일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 DM-71(N-아세틸-L-시스테인과 베타네콜)이다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007107587, WO2007111994에 설명된 바와 같은 고콜레스테롤혈증 억제 화합물과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007101146, WO2007133828에 설명된 바와 같은 VPAC2 수용체의 사이클릭 펩타이드 작용제와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007112069에 설명된 바와 같은 엔도텔린 수용체의 작용제와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 AKP-020(비스(에틸말토라토)옥소바나듐(Ⅳ))과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 WO2007099200, WO2007137874에 설명된 바와 같은 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)와 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 예컨대 JP2008024673에 설명된 바와 같은 AGE(최종 당화 산물) 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴(참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622)이다.
본 발명의 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 프람린티드와 병용된 메트렐렙틴(재조합 메티오닐-렙틴)이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 테트라펩타이드 ISF-402이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 WO2008034142에 설명된 바와 같은 시부트라민 또는 그들의 유도체이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 게니포시드산(WO2007100104) 또는 그의 유도체(참조: JP2008106008)이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 비강 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 딜티아젬, 또는 US 7,138,107에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 나트륨-칼슘 이온 교환의 억제제, 예를 들면 WO2008028958에 설명된 것들이다.
추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468에 설명된 바와 같은 칼슘 채널, 예를 들면 CaV3.2의 차단제이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 예컨대 WO2008033431에 설명된 바와 같은 "T형 칼슘 채널"의 차단제이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 KCNQ 칼륨 채널 2 또는 3의 억제제, 예를 들면 US2008027049, US2008027090에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 칼륨 Kv1.3 이온 채널의 억제제, 예를 들면 WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065에 설명된 것들이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 MCP-1 수용체(단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))의 조절제, 예를 들면 WO2008014360, WO2008014381에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 5(SSTR5)의 조절제, 예를 들면 WO2008019967, US2008064697에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 2(SSTR2)의 조절제, 예를 들면 WO2008051272에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 에리트로포이에틴(EPO) 수용체 작용제로서 작용하는 에리트로포이에틴-유사 펩타이드이다. 이러한 분자는 예컨대 WO2008042800에 설명되어 있다.
추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 식욕감퇴/저혈당 화합물, 예를 들면 WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 리포산 신테타제의 유도제, 예를 들면 WO2008036966, WO2008036967에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 내피 니트릭 옥사이드 신타제(eNOS)의 촉진제, 예를 들면 WO2008058641에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 카보하이드레이트 및/또는 지질 대사의 조절제, 예를 들면 WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026에 설명된 것들이다.
추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 예를 들면 WO2008062905에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 스핑고신-1-포스페이트 수용체(S1P)의 작용제, 예를 들면 WO2008064315에 설명된 것들이다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 증량제(bulking agent), 바람직하게는 불용성 증량제(참조: Carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)이다. Caromax는 캐롭(carob)-함유 생성물(제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)이다. Caromax®와의 병용은 화학식 Ⅰ의 화합물과 Caromax®를 하나의 제제로 투여하거나 개별적으로 투여함으로써 달성할 수 있다. 이와 관련하여 Caromax®는 예컨대 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 앞서 언급된 1종 이상의 화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질의 모든 적합한 병용물들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주됨을 알 것이다.
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다음과 같은 활성 성분들도 병용 제제를 위해 적합하다:
문헌[Rote Liste 2007, chapter　15]에 특정된 모든 항간질제;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　17]에 특정된 모든 항고혈압제;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　19]에 특정된 모든 저긴장제;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　20]에 특정된 모든 항응고제;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　25]에 특정된 모든 동맥경화 약물;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　27]에 특정된 모든 베타 수용체, 칼슘 채널 차단제, 레닌 안지오텐신계의 억제제;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　36 and 37]에 특정된 모든 이뇨제 및 관류-촉진 약물;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　39]에 특정된 모든 금단 약물/중독성 장애 치료 약물;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　55 and 60]에 특정된 모든 관상 동맥 약물 및 위장관 약물;
문헌[Rote Liste 2007, chapter　61, 66 and 70]에 특정된 모든 편두통 약물, 신경병증 제제 및 파킨슨병 약물.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 심혈관계 및 혈관계에 영향을 미치는 약제, 예를 들면 ACE 억제제(예: 라미프릴), 안지오텐신 레닐계에 작용하는 약제, 칼슘 길항제, 베타-차단제 등과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 항염증 약제와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 사용되는 약제와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물 및 앞서 언급된 1종 이상의 화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질의 모든 적합한 병용물들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주됨을 알 것이다.
시험 모델
본 발명의 화합물의 약제학적 활성 성분으로서의 적합성을 다양한 시험 모델에 의해 시험할 수 있다. 이러한 시험 모델을 아래에 예시로서 설명한다.
시험관내에서 MCH 수용체에 미치는 영향; MCH1R 길항제의 기능적 IC50값의 측정
사람 MCH 수용체를 위한 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조, 및 재조합 세포주의 기능적 측정을 하기 참조 문헌의 설명과 유사하게 수행한다[참조: Audinot et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 13554-13562]. 그러나, 발현 벡터의 구성을 위해 플라스미드 pEAK8(제조원: EDGE Biosystems, USA)을 사용한다는 점은 참조 문헌과 다르다. 트랜스펙션을 위해 사용되는 숙주는 명칭 "PEAK Stable Cells"(제조원: EDGE Biosystems)의 형질전환된 HEK 세포주이다. 본 발명의 리간드의 존재하에 작용제(MCH)의 첨가 후 세포 칼슘 유입의 기능적 측정을 FLIPR 장치(제조원: Molecular Devices, USA)를 사용하여 장치 제조자의 프로토콜에 따라서 수행한다. 본 발명의 화합물은 100μM, 바람직하게는 10μM, 더욱 바람직하게는 1μM, 특히 바람직하게는 100nM, 특히 더 바람직하게는 10nM의 농도에서 작용제에 의해 유도되는 신호의 유의한 억제율(>30%)을 나타낸다.
기능적 활성 이외에 MCH1R에 대한 친화성도 하기 참조 문헌에 따라 측정할 수 있다[참조: Audinot et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378]. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 특히 바람직하게는 10nM 미만, 특히 더 바람직하게는 1nM 미만의 IC50을 나타낸다.
암컷 NMRI 생쥐에 의한 우유 섭취
식욕감퇴 효과를 암컷 NMRI 생쥐를 사용하여 시험한다. 24시간 동안 절식시킨 후, 시험 물질을 위관 영양법으로 복강내 또는 바람직하게는 경구 투여한다. 동물을 식수에 자유롭게 접근하도록 하면서 단독으로 사육하고 시험 물질을 투여한 후 30분 후에 농축 우유를 제공한다. 농축 우유 소비량을 7시간 동안 30분 간격으로 측정하고, 동물의 일반적 상태를 관찰한다. 측정된 우유 소비량을 비히클-처리된 대조 동물과 비교한다.
비히클 자체는 음식물 섭취에 영향을 주지 않는다. 투여에 허용되는 바람직한 비히클은 예를 들면 하이드록시에틸셀룰로오스(0.5% 수용액) 또는 Solutol HS15(5% 하이드록시에틸셀룰로오스(0.5% 수용액) 용액)이다.
암컷 위스터 ( Wistar ) 쥐의 먹이 및 물 섭취
NMRI 생쥐의 식욕감퇴 효과를 시험하는 대신, 체중 약 220 내지 250g의 암컷 위스터 쥐를 유사한 방법으로 사용할 수도 있다. 연구를 시작하기 전에 동물을 실험 환경에 적응시킨다. 한 양태에서는 동물을 실험 시작 전까지 먹이와 물에 자유롭게 접근하게 한다. 다른 양태에서는 동물을 투여 24시간 전까지 먹이에 접근하지 못하게 한다. 시험 물질의 연구를 위해, 동물을 먹이와 물에 자유롭게 접근하게 하면서 단독으로 사육한다. 먹이 섭취 및 물 섭취를 컴퓨터-이용 장치(TSE Drinking & Feeding Monitor)를 사용하여 22시간에 걸쳐 30분 간격으로 연속적으로 측정한다. 측정된 먹이 및 물 소비량을 비히클-처리된 대조 동물과 비교한다.
식이-유도된 비만 및 표준-먹이 생쥐의 체중 증가
이 연구를 위해, 5주 된(이유 연령) 수컷 C57BL6J 생쥐를 표준 유지 식이 또는 고지방 고열량 식이에 적응시킨다. 12주 후, 정상 식이의 마른 생쥐는 전형적으로 약 25g의 체중에 달하고, 지방 식이의 생쥐는 약 35g의 체중에 달한다. 동물은 단독으로 사육하고 먹이 섭취량 및 물 섭취량을 개별적으로 측정한다. 실험 동안 먹이와 물에 자유롭게 접근하게 한다.
시험 물질을 비히클 중에서 경구로 투여하고, 동시에 비히클 대조군과 비교함으로써 시험한다. 비히클 자체는 먹이 섭취에 영향을 주지 않고, 보통은 하이드록시에틸셀룰로오스(0.5% 수용액) 또는 Solutol HS15(5% 하이드록시에틸셀룰로오스(0.5% 수용액) 용액)이다. 마른 생쥐의 상응하는 그룹을 식이-유도된 비만 생쥐의 각각의 그룹에 대해 유지시킨다.
먹이 소비량과 물 소비량을 제공된 먹이와 물의 무게를 각각 재칭량함으로써 첫 주에 매일, 그 후 주 1회 측정한다. 체중을 매일 측정한다.
중간 대사의 변화에 관한 정보를 제공하는 혈청 파라미터들을 측정하기 위하여 처리 전 및 종료시 혈액 시료를 채취한다. 추가로, 살아있는 동물의 신체 지방 함량을 임피던스(impedance) 측정에 의해 측정할 수 있다(TOBEC 방법).
먹이 섭취량 및 체중 증가와 같은 파라미터들에 미치는 목적하는 효과를 위해서, MCH1R의 길항제는 충분한 뇌 투과도(예를 들면 동일 시간에 달성되는 뇌 조직 중의 화합물의 농도와 혈청 중의 화합물의 농도의 비율로서 측정)를 갖는 것이 바람직하다[참조: J. Pharmacol. Exp. Thera. 2008, 324, 206-213]. 본 발명의 바람직한 화합물은 뇌 농도 대 혈청 농도의 비율이 0.3 이상이다. 추가의 바람직한 화합물은 0.6 이상의 비율을 갖는다. 특히 바람직한 화합물은 1.0 이상의 비율을 나타낸다.
소핵 시험(시험관내)
소핵 시험(시험관내)의 목적은 시험 화합물이 S9 간 균질화액에 의한 대사성 활성화의 존재 또는 부재하에 다양한 세포주 또는 초대 배양에서 소핵(작은 막-결합된 DNA 단편)의 형성을 유도하는 가능성을 갖는지를 조사하기 위한 것이다. 시험 체계는 시험 화합물의 클라스토젠(clastogenic) 및 아뉴젠(aneugenic) 잠재력을 동원체들의 면역화학적 표지화에 의해 또는 FISH(fluorescence in situ hybridization; 형광 동소 혼성화) 방법에 의한 DNA 단편의 염색에 의해 구별할 수 있게 한다.
간략한 설명: 세포를 96웰 마이크로티터 플레이트에서 시험 화합물로 처리한다. 처리 시간은 전형적으로 대사성 활성화 존재하에 3시간 또는 대사성 활성화 부재하에 24시간이다. 처리 종료 후 24시간 후에 세포를 단리, 고정 및 염색한다. 시험 화합물의 세포독성을 성장율로 표시되는 상대적 세포 성장에 따라서 또는 음성 대조군에 비해 집단 이배화되는 배가 시간을 고려하여 평가한다. 가장 높은 시험 농도는 30% 이상의 생존 세포를 나타내거나 시험 화합물의 침전이 관찰되는 농도여야 한다. 각각의 시험 농도에 대해 2회 측정을 수행해야 한다. 이 실험의 정확한 상세 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: Kirsch-Volders et al., Mutation Res. 2003, 540, 153-163].
평가: 분석가능한 세 가지 시험 농도에서 1,000개의 세포의 앙상블 중 소핵을 갖는 세포의 수치 증가로서 염색체의 구조적 또는 수치적 손상을 기록한다. 시험은 다음과 같은 경우 양성으로 간주한다:
a) 소핵을 갖는 세포의 수치 증가가 음성 대조군(용매 또는 미처리군)에 비해 현저하거나,
b) 소핵의 수가 음성 대조군에 비해 농도-의존적으로 생물학적 관련 정도까지 증가한 경우.
양성 대조군은 음성 대조군에 비해 명백한 통계학적 유의 효과를 나타내야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 소핵 시험에서 음성이다.
AMES Ⅱ 시험
AMES Ⅱ 시험의 목적은 시험 화합물이 돌연변이 잠재력을 갖는지를 조사하기 위한 것이다.
간략한 설명: 구조이동 돌연변이(frame shift mutation)를 검출하기 위한 혼합 세균 균주(각각의 경우 히스티딘 오페론에 과오 점 돌연변이(missence point mutation)를 갖는 6종의 상이한 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 균주들의 혼합 균주) 및 살모넬라 티피뮤리움 균주 TA98을 384웰 마이크로티터 플레이트에서 S9 간 균질화물의 첨가를 통한 대사성 활성화의 존재 또는 부재하에 다양한 농도의 시험 물질로 처리한다. 이 실험의 정확한 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 and cit. lit.].
돌연변이성 시험 물질은 역 돌연변이를 유발하여 내인성 히스티딘 생합성의 기능성을 복구시킨다. 따라서 돌연변이된 세균은 분열되어 세균 콜로니로 팽창될 수 있다.
평가: 세균의 돌연변이로 인한 세균 성장의 증가가 존재하는 경우 성장 매질 중에서 효소가 소화된다. 그 결과, 매질 중의 pH가 감소하고 첨가된 지시제(브로모크레솔 퍼플)의 색이 엷은 보라색에서 황색으로 변한다. 시험은 농도당 색변화가 관찰된 웰의 수가 대조군에 비해 현저하게 증가한 경우 양성으로 간주한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 AMES Ⅱ 시험에서 음성이다.
세포독성 시험
a) LDH 방출
LDH(락테이트 데하이드로게나제) 방출에 대한 시험의 목적은 화합물이 세포벽의 통합성을 손상시켜서 세포사를 일으킬 수 있는지를 조사하기 위한 것이다.
간략한 설명: 세포 손상으로 인해 세포질로부터 세포 상등액으로 유입되는 LDH의 활성을 비색법으로 측정한다. 세포를 시험 화합물로 처리한다. 배양 상등액 50㎕를 제거하고 제조자의 정보에 따라서 반응 용액(LDH kit, Roche, Mannheim)과 혼합한다. LDH는 락테이트가 피루베이트로 전환되는 것을 촉매한다. 이 동안 NAD+가 NADH/H+로 환원된다. 후자는 다시, 첨가된 디아포라제의 영향하에, 마찬가지로 첨가된 황색 테트라졸륨염을 적색 포르마잔으로 환원시킨다.
평가: 포르마잔을 492nM에서의 흡수율을 측정함으로써 정량한다(예컨대 TECAN SPECTRAFluor Plus를 사용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 LDH 활성의 유의한 증가를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM 이하의 농도에서 증가를 나타내지 않는다. 특히 더 바람직한 화합물은 250μM 이하의 농도에서 증가를 나타내지 않는다.
b) 세포내 ATP 함량
이 시험의 목적은 에너지 수준의 척도 및 그에 의해 세포 생존력의 척도가 되는 총 세포내 ATP 함량을 측정하기 위한 것이다.
간략한 설명: 세포 배양 매질 100㎕를 마이크로티터 플레이트의 웰에서 CellTiter-Glo 시약 100㎕와 혼합한다(제조자의 지시에 따름: Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay). 배양물을 실온에서 2분간 진탕한 후 발광 신호가 안정될 때까지 10분간 배양한다.
평가: 발광량을 1초 동안 적분하여 기록한다(예컨대 TECAN SPECTRAFluor Plus를 사용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 ATP 농도의 유의한 감소를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM 이하의 농도에서 감소를 나타내지 않는다. 특히 더 바람직한 화합물은 250μM 이하의 농도에서 감소를 나타내지 않는다.
c) 뉴트럴 레드(Neutral red) 흡수
이 시험의 목적은 세포의 수 및 생존력의 정량적 척도가 되는, 살아있는 세포의 리소좀/엔도좀 및 액포 내로의 뉴트럴 레드(NR)의 흡수를 측정하기 위한 것이다.
간략한 설명: 세포를 예열된 포스페이트 완충 용액(PBS) 150㎕로 세척하고 37℃에서 7.5% 이산화탄소 함유 습윤 분위기하에 3시간 동안 NR 매질 100㎕와 함께 배양한다. 배양 후, NR 매질을 제거하고 세포를 PBS 150㎕로 세척한다. PBS를 제거한 후 에탄올/빙초산 용액 150㎕를 정확하게 첨가한다. 10분간 진탕한 후, 염료를 세포로부터 추출하여 균질한 염료 용액을 수득한다. 이 시험의 정확한 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124].
평가: 염료 용액의 흡수율을 마이크로티터 플레이트 판독기를 사용하여 540nM에서 에탄올/빙초산 용액의 흡수율과의 차이로서 측정한다.
HERG 채널 차단
이 시험의 목적은 시험 화합물이 심장 hERG 채널을 차단하는 농도 범위를 측정하기 위한 것이다. 사람 심장의 Ikr 전류를 담당하는 hERG 채널의 차단은 잠재적으로 태아 부정맥과 관련된다.
hERG 채널을 암호화하는 cDNA의 발현을 위해 그것을 pCDNA3 벡터(Invitrogen)에 클로닝한다. 차이니즈 햄스터 난모세포(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)를 리포펙타민(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)을 사용하여 hERG cDNA로 트랜스펙션하고 G418(GIBCO/BRL, Grand Island, NY; 500㎍/㎖)를 사용하여 선별한다. hERG 채널의 안정한 발현을 갖는 CHO 세포를 95% 공기/5% 이산화탄소 분위기하에 10% 천연 소 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/㎖ G418로 보강된 HAM F-12 매질에서 배양한다.
패치 클램프 실험을 위해 선별된 세포를 실험 18 내지 24시간 전에 플라스틱 지지체 위에 접종한다. HERG 채널 전류를 실온에서 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 사용하여 패치 클램프 기술의 전세포 변형에 의해서 기록한다. 전극(3 내지 6메가옴 저항)을 TW150F 유리 모세관(World Precision Instruments, Sarasota, FL)으로부터 제조하고 피펫 용액(120mM 칼륨 아스파르테이트, 20mM KCl, 4mM Na2ATP, 5mM HEPES, 1mM MgCl2; KOH를 사용하여 pH 7.2로 조절)을 충진시킨다. hERG 채널 전류를 양성 전압 펄스(20mV)에 이어 음성 펄스(-40mV)로 유도하고 후속의 분석을 위해 기록한다. 대조 용액(130mM, 5mM KCl, 2.8mM NaOAc, 1mM MgCl2, 10mM HEPES; 10mM 글루코오스, 1mM CaCl2; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절)으로 플러싱된 세포의 hERG 채널 전류가 안정되자마자, 세포를 상기 대조 용액에 용해된 시험 화합물(시험 화합물의 10 또는 100mM DMSO 용액을 DMSO 함량이 0.1% 이하가 되도록 희석)로 관류시킨다. 전류는 더 이상 변화가 일어나지 않을 때까지 연속적으로 흐른다. 동일한 과정을 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 반복한다. hERG 전류의 최대 진폭을 각각의 농도 및 각각의 세포에 대해 피코암페어(pA) 단위로 측정한다. 각각의 농도의 시험 화합물에 대한 최대 진폭(pA)을 동일 세포 중에서 순수한 대조 용액의 것과 비교하고 대조값의 백분율(%)로서 산출한다.
평가: hERG 채널을 발현하는 3-5 CHO 세포에서 시험 화합물을 다양한 농도로 시험한다. 비선형 최소 제곱 회귀(GraphPAD Software, San Diego, CA)를 이용하여 IC50을 수득한다.
일반적 선택성
원치 않는 부작용의 위험을 최소화하기 위해서는 생물학적으로 중요한 기능적 단위(예: 수용체, 이온 채널 및 효소; 참조: Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 and Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574)에 미치는 약제학적 활성 성분의 비선택적 영향을 가능한 한 작게 유지시키는 것이 바람직하다. 다수의 시험관내 시험 체계에서 일반적 선택성 시험은 다양한 특수 기관(예: Cerep, Panlabs)에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 선택적 MCH1R 길항제로서 다른 단백질에의 친화성에 대해 30 이상, 바람직하게는 100, 더욱 바람직하게는 300, 특히 더 바람직하게는 1,000의 선택성 인자를 나타낸다. 이러한 단백질의 예로는 세로토닌 수용체 아형(예: 5-HT2a 수용체), 무스카린 수용체 아형(예: M1 수용체), 아드레날린성 수용체 아형(예: AR 알파1a), 나트륨 및 칼슘 채널(예: L형 칼슘 채널)이 있다.
수성계 중의 용해도
수성 용매계 중의 물질의 적합한 용해도는 (재생가능한) 약리학적 효과를 위한 중요한 전제 조건이다. 수성계 중의 용해도는 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 적합한 예는 용액 침전 방법("동적 용해도") 및 평형 달성시까지 고체 시료의 용해를 조사하는 방법("열역학적 용해도")이다.
a) 동적 용해도
시험 화합물의 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 96웰 마이크로티터 플레이트에서 수성 시험 용액(예: 포스페이트 완충 염수, 10x, 1M, Sigma, 10mM로 조절, pH　7.4) 200㎕에 피페팅하고, 시험 화합물에 대해 얻어진 이론적 농도 6.25μM에서 탁도계(예: Nephelostar Galaxy, BMG Labtech)를 사용하여 탁도를 측정한다. 이어서 추가의 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 첨가하여 수성 시험 용액 중의 시험 화합물의 농도를 이론적 농도 12.5μM로 상승시키고 탁도 측정을 반복한다. DMSO 용액을 추가로 첨가하면서(1㎕, 2.5mM; 0.5㎕, 10mM; 이어서 9x 1㎕, 10mM, 이론적 농도 25μM, 50μM, 100μM, 150μM, 200μM, 250μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 및 500μM 달성) 그 사이에 탁도 측정을 수행하여 측정 과정을 완료한다.
평가: 탁도계로부터 얻은 탁도값을 수성 시험 용액 중의 이론적 농도의 시험 화합물에 대해 플로팅한다. 한 이론적 농도에서 유의한 탁도(예: 수성 시험 용액의 대조값의 5배)가 검출되자마자, 그 이하의 농도 수준을 시험 용액 중에서의 시험 화합물의 용해도 한계로서 명시한다. 따라서, 가능한 최대 측정 범위는 <6.25μM, 6.25-500μM 및 >500μM 값으로 나타난다.
본 발명의 바람직한 화합물은 포스페이트 완충액(pH　7.4) 중에서 12.5μM 이상, 더욱 바람직하게는 50μM 이상, 특히 더 바람직하게는 250μM 이상의 동적 용해도를 나타낸다.
b) 열역학적 용해도
DMSO 중의 시험 화합물의 일련의 희석액(500μM, 100μM, 50μM, 10μM 및 1μM)의 HPLC UV 측정으로부터 얻은 적분된 UV 흡수율은 보정선 중의 농도와 선형 상관관계를 나타낸다. 시험 화합물(500㎍)을 밀폐 용기(용량: 1.5㎖) 내에서 수성 시험 용액(250㎕)과 함께 16시간 동안 진탕한다(Eppendorf 열진탕기, 1,400rpm, 25℃, 광 차단용 덮개 장착). 이어서 시료를 최대 회전 속도로 원심분리하고 마지막으로 상등액을 여과한다. 여과된 상등액의 시료를 HPLC UV 측정(상기 참조)에 의해 직접 분석한다. 희석(상등액 1용적부, 시험 용액 39용적부) 후 추가의 시료를 분석한다.
평가: 얻어진 상등액 시료의 적분된 UV 흡수율로부터 작성된 보정선을 기초로 희석되지 않은 상등액 중의 시험 화합물의 농도를 산출하고 각각의 수성 시험 용액 중의 시험 화합물의 용해도로서 명시한다.
수성 시험 용액의 예는 다양한 pH 값(예: pH　1.2; pH　4.0; pH　6.8; pH　7.4; pH　9.0)을 갖는 탈이온수 또는 수성 포스페이트 완충액으로, 이것은 시판 용액(포스페이트 완충 염수, 10x, Sigma)을 인산 또는 수산화나트륨 용액으로 희석 및 조정하거나 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중에서 12.5μM 이상, 더욱 바람직하게는 50μM 이상, 특히 더 바람직하게는 250μM 이상의 용해도를 나타낸다.
투과도
투과도 시험은 Becton Dickinson 여과기(24웰, 비피복)에서 21일간 배양된 CACO-2/TC7 세포(DMEM/Glutamax I/Gibco, 높은 글루코오스 함량, HEPES 25mM, 1% NEAA, 10% FBS, 40㎍/㎖ 겐타마이신; 37℃ 주위 온도; 95% 습도 및 10% CO2 함량)를 사용하여 수행한다. 시험 화합물(HBSS 중의 1% DMSO)에 대해 20μM의 농도에서 pH 구배(정점: pH　6.5 및 0.5% BSA; 기저측부: pH　7.4 및 5% BSA)로 투과도를 시험한다. 분석은 LCMS/MS에 의해 수행한다. 시험 체계 및 실험 공정에 대한 추가의 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343].
CYP 효소의 억제
CYP 효소의 억제는 제조자가 추천한 재조합 효소(제조원: Becton Dickinson) 및 형광성 기질(BD/Gentest)을 사용하여 측정한다[참조: 웹사이트 http://www.bdbiosciences.com). 시험 체계 및 실험 공정에 대한 추가의 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450].
대사 안정성
대사 안정성은 시험 화합물(5μM)을 37℃에서 미소체 간 분획물(1㎎/㎖ 단백질 및 0.1% w/v BSA; 1mM NADPH, 0.5% DMSO)과 함께 배양함으로써 측정한다. 배양 시간 0 및 20분째에 LCMS/MS로 분석을 수행한다. 시험 체계 및 실험 공정에 대한 추가의 설명은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다[참조: Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610].
하기 실시예 및 제조 방법은 본 발명을 예시하기 위함이며 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 원리적으로 공지된 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Z1의 아미노산을 (예를 들어 방법 D에 의해 Boc2O를 사용하여) 먼저 선택적으로 보호시킨다. 이어서 (예를 들어 방법 A-1에 의해 HATU를 사용하거나 방법 A-2에 의해 EDC/HOBt를 사용함으로써) 통상적으로 공지된 커플링제를 사용하여 아민(HNR1R2)과의 반응을 유리하게 수행할 수 있다. (예를 들어 방법 C에 의해 염산을 사용하여) 보호 그룹을 제거한 후 (예를 들어 방법 B에 의해 수소화알루미늄리튬를 사용하여) 환원시켜서 화학식 Z2(여기서, R8은 H이다)의 아민을 수득한다. 환원 전에 1개의 카바메이트 보호 그룹이 제거되지 않은 경우 R8이 메틸인 Z2가 수득된다. 최종 단계에서, 아민 Z2를 (예를 들어 방법 A-1 또는 A-2에 의해) 화학식 B-L3-A-L2-CO2H의 산으로 환원시켜서 본 발명의 화학식 Ⅰa의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 1).
반응식 1
Figure pct00027

중간체 Z2를 (예를 들어 방법 A-2에 의해) 화학식 HO-A-L2-COOH의 카복실산과 반응시킨 후 (예를 들어 방법 F에 의해 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬설폰산 에스테르를 사용하여) 적합한 알킬화제로 알킬화하여 화학식 Ⅰa의 추가의 화합물을 수득할 수 있다.
달리, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 시판 중이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 케톤 Z3(참조: synthesis 2004, 121; J. Org. Chem. 1995, 60, 4324)로부터 수득할 수도 있다. 케톤 Z3을 아미드(B-L3-A-L2-CONH2)와 함께 산-촉매 축합한 후 생성된 엔아미드를 공지된 조건하에 (임의로 비대칭) 촉매적 수소화하여(참조: Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 230; Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3467; J. Org. Chem. 1995, 60, 4324) 아릴 브로마이드 Z4를 생성한다. 이것을 하기 참조 문헌의 방법으로 아릴카보닐 화합물 Z5로 전환시킨다(참조: J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6935; J. Med. Chem. 2005, 48, 1948; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 154). 마지막으로 환원적 아민화로 화합물 Ⅰb를 수득한다(반응식　2).
반응식 2
Figure pct00028

입체화학적으로 한정된 화학식 Ⅰb*의 화합물은 중간체 Z5'를 (예를 들어 방법 M에 의해) 키랄 설피닐아미드와 함께 축합시키고, (예를 들어 방법 L에 의해) 그리냐드 시약을 첨가하고, (예를 들어 방법 K에 의해) 가수분해하고, 예를 들어 방법 H-2에 의해 임의로 환원적 알킬화하여 형성할 수 있다(반응식 2-1).
반응식 2-1
Figure pct00029

치환체의 연속적 개질로 화학식 Z4의 추가의 중간체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 메톡시 그룹(B-L3　=　MeO)을 (예를 들어 방법 N에 의해) 하이드로겐 브로마이드 또는 삼브롬화붕소와 같은 시약으로 분해시키고, 생성된 방향족 하이드록실 화합물을 (예를 들어 방법 F에 의해 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 설포네이트를 사용하여) 적합한 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
중간체 Z4는 화학식 Ⅰ의 다른 화합물들을 합성하는 데에도 사용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 예를 들면 Z4를 MeLi에 이어서 n-BuLi으로 연속 처리하여 얻은 이가 음이온을 케톤(R34COR35)과 반응시킬 수 있다. 생성된 3급 알코올을 리터(Ritter) 반응의 조건하에(예: TMSCN, H2SO4/HOAc) 아미드로 전환시킨 후 이것을 가수분해 및 임의로 환원적 아민화한 후 화학식 Ⅰb-1의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 2-2).
달리, 중간체 Z4를 전이 금속 착물(예: Pd 및 Ni 착물) 촉매하에 피리딜 화합물(예: 피리딜트리알킬주석 화합물, 피리딜보론산 (유도체) 또는 피리딘 N-옥사이드)과 반응시킬 수도 있다. 이어서 적합한 촉매(예: HOAc 중의 PtO2; 방법 J-1)로 수소화하고 임의로 환원적 알킬화하여 화학식 Ⅰb-2의 화합물을 수득한다(반응식　2-2).
다른 별법에서, 중간체 Z4를 팔라듐 촉매하에 알릴-금속 화합물(예: 알릴트리부틸주석)과 반응시킨 후, 이중 결합을 산화적으로 분해시키고(예를 들면 OsO4/NaIO4를 사용), 이렇게 하여 얻은 알데하이드를 아민 HNR1R2와 환원적 아민화 반응시킨다(반응식　2-2).
반응식 2-2
Figure pct00030

중간체 Z4, Z5 및 Z5'의 아미드 관능기의 알킬화(예컨대 NaH, MeI를 사용) 및 상기 특정된 경로를 이용한 추가의 합성, 및 화학식 Ⅰb, Ⅰb-1, Ⅰb-2 및 Ⅰb-3의 유사한 알킬화는 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가로 경로를 제공한다(치환체 R8의 변화).
화학식 Ⅰ의 다른 화합물의 추가의 제조 방법은 화학식 Z6의 디클로라이드 또는 화학식 Z7의 이소크로메논을 원리적으로 공지된 방법에 의해 아민 Z8과 반응시키는 단계로 이루어진다(반응식 3). 필요한 디클로라이드 Z6은 오르토-메틸벤조산을 예컨대 리튬 디이소프로필아미드(LDA)으로 이중 금속화하고 포름알데하이드(예컨대 파라포름알데하이드의 형태)로 이가 음이온을 제거하고 마지막으로 이염소화하여 얻을 수 있다. 아민 Z8은 예컨대 반응식 1에 따라 얻거나(R8이 H인 Z2) 반응식 2에 따라 화학식 Ⅰb를 가수분해하여 얻을 수 있다.
반응식 3
Figure pct00031

달리, 화학식 Ⅰ의 (디하이드로)이소퀴놀리논을 합성하기 위해서 중간체 Z4의 아미드 결합을 (예를 들어 HBr/메탄설폰산을 사용하여) 적합한 조건하에 분해시킬 수도 있다. 이렇게 하여 얻은 아민을 디클로라이드 Z6(또는 이소크로메논 Z7)과 반응시킬 수 있다. 이어서, 이렇게 제조한 브로마이드 Z9를 중간체 Z4와 유사하게(바람직하게는 앞서 특정된 전이 금속-촉매된 반응에 의해) 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 브로마이드 Z9를 환원적으로 카보닐화하고 이렇게 하여 얻은 알데하이드를 환원적 아민화에 의해 화학식 Ⅰe의 화합물로 전환시킬 수 있다(반응식 3-1).
반응식 3-1
Figure pct00032

사용된 일반적 방법의 설명은 예컨대 실시예 1의 방법 A-1, B, C, D, E, F, G, 실시예 2의 방법 H, I, 실시예 4의 방법 J-1, 실시예 6의 방법 K, L, M-1, 실시예 8-1의 방법 H-2, 실시예 9-1의 방법 A-2, 실시예 13의 방법 N, 실시예 14의 방법 O, 실시예 15의 방법 P에서 찾을 수 있다.
일반적 설명
a) 화학식의 그림
주어진 실시예의 화학식에서는 명료화를 위해 비-수소 원자만을 우선적으로 도시한다.
b) 염 형성
본 발명의 화합물의 다수는 염기이며, 상응하는 강산과 함께 염을 형성할 수 있다. 특히, 당해 화합물은 트리플루오로아세트산을 포함하는 용리액을 사용한 HPLC 정제 후 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예컨대 탄산나트륨 용액을 사용한 염 용액의 간단한 처리에 의해 도시된 유리 염기로 전환될 수 있다.
c) 특성화 데이터의 단위
기록된 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰된 피크는 몰 분자 이온 질량 및 분자 이온의 전하의 정수비(m/z)로 기록된다.
실시예 1
N-((S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00033
방법 A-1
4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산(3.38g)의 NMP(30㎖) 용액에 HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 5.78g)를 첨가한 후 트리에틸아민(2.12㎖)을 첨가하였다. (S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(3.5g)의 NMP(20㎖) 용액을 적가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM/MeOH 10:1). 이렇게 하여 분자량 434.58의 생성물을 수득하였다(C27H34N2O3); MS (ESI): 435 (M+H+).
(S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민
방법 B
((S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-일-메탄온(0.49g)의 THF(5㎖) 용액을 수소화알루미늄리튬(0.60g)의 THF(10㎖) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물(0.6㎖)을 조심스럽게 적가한 후 수산화나트륨 용액(16%; 2㎖)과 물(2㎖)을 다시 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 염산(1N)에 넣고 용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 수산화나트륨 농축 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄(DCM)으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 230.36의 생성물을 수득하였다(C15H22N2); MS (ESI): 231 (M+H+).
유사한 방법으로, (S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 및 (S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민을 제조하였다.
((S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-피롤리딘-1-일메탄온
방법 C
[(S)-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.70g)의 MeOH(5㎖) 용액에 농축 염산(5㎖)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 수산화나트륨 농축 용액으로 염기성화하고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 244.34의 생성물을 수득하였다(C15H20N2O); MS (ESI): 245 (M+H+).
[(S)-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 A-1에 따라서 (S)-6-3급-부톡시카보닐아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산을 피롤리딘과 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 344.46의 생성물을 수득하였다(C20H28N2O3); MS (ESI): 345 (M+H+).
(S)-6-3급-부톡시카보닐아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산
방법 D
(S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산(1.0g), 수산화나트륨 용액(32%; 1.1g) 및 MeOH(20㎖)의 혼합물에 디-3급-부틸 디카보네이트(1.92g)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 물(150㎖)을 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 약간 산성화하고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 291.35의 생성물을 수득하였다(C16H21NO4); MS (ESI): 292 (M+H+).
4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산
방법 E
4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산 메틸 에스테르(9.8g), 수산화나트륨 용액(2N; 80㎖) 및 MeOH(300㎖)의 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 유기 휘발성 분획물을 회전 증발기로 제거하였다. 남은 수성상을 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)로 추출한 후 농축 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 이렇게 하여 분자량 222.24의 생성물을 수득하였다(C12H14O4); MS (ESI): 223 (M+H+).
4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산 메틸 에스테르
방법 F
메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르(7.6g), 4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(6.4g), 탄산세슘(20g) 및 NMP(100㎖)의 혼합물을 12시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 236.27의 생성물을 수득하였다(C13H16O4); MS (ESI): 237 (M+H+).
메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르
방법 G
(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(7.95g)의 피리딘(35㎖) 용액에 -15℃에서 메탄설포닐 클로라이드(7.47g)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 180.22의 생성물을 수득하였다(C6H12O4S); MS (ESI): 181 (M+H+). 유사하게, 메탄설폰산 (R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르를 합성하였다.
실시예 2
N-메틸-N-((S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00034
방법 A-1에 따라서 4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-벤조산을 메틸-((S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민과 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 448.61의 생성물을 수득하였다(C28H36N2O3); MS (ESI): 449 (M+H+).
메틸-((S)-6　피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민
방법 B에 따라서 [(S)-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]카밤산 3급-부틸 에스테르를 수소화알루미늄리튬(10당량, 60℃, 2시간)와 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 244.38의 생성물을 수득하였다(C16H24N2); MS (ESI): 245 (M+H+).
실시예 3-1
N-{(S)-6-[(이소부틸메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00035
방법 H-1
N-((S)-6-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(0.50g), THF(5㎖), 메탄올(2㎖), 이소부틸메틸아민(0.23g) 및 아세트산(0.24g)의 혼합물에 중합체-결합된 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.7mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 중합체를 흡입 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 450.63의 생성물을 수득하였다(C28H38N2O3); MS (ESI): 451 (M+H+).
N-((S)-6-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
방법 I
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(10.0g) 및 THF(130㎖)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고(드라이아이스욕) 메틸리튬의 용액(18.9㎖; 1.6M 디에틸 에테르 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, 부틸리튬의 용액(13.9㎖; 2.5M 톨루엔 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, DMF(5.1g)를 첨가하고 추가로 30초 후 아세트산(4.5㎖)을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 379.46의 생성물을 수득하였다(C23H25NO4); MS (ESI): 380 (M+H+). 유사한 방법으로, N-((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드로부터 N-((R)-6-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드를 제조하였다.
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
방법 F에 따라서 N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-하이드록시벤즈아미드를 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르와 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 430.35의 생성물을 수득하였다(C22H24BrNO3); MS (ESI): 430 (M+H+).
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-하이드록시벤즈아미드
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메톡시벤즈아미드(3.0g), 빙초산(2㎖) 및 HBr(20㎖; 48% 수용액)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀폐 유리 용기 중에 25분간 150℃로 가열하였다. 냉각 후 얻어진 침전물을 여과하였다. 이렇게 하여 분자량 346.23의 생성물을 수득하였다(C17H16BrNO2); MS (ESI): 346 (M+H+). N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 및 N-((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메톡시벤즈아미드를 모두 하기 참조 문헌의 방법으로 수득하였다[참조: J. Org. Chem. 1995, 60, 4324].
표 1의 실시예들은 방법 H-1에 의해 적합한 카보닐 화합물(알데하이드 또는 케톤)을 적합한 아민과 반응시켜서 수득하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060

필요한 출발 재료의 제조(표　1)
N-((S)-6-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.0g) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고(드라이아이스욕), 메틸리튬의 용액(2.0㎖; 1.6M 디에틸 에테르 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, 부틸리튬의 용액(1.4㎖; 2.5M 톨루엔 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.24g)를 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 1:1). 이렇게 하여 분자량 393.49의 생성물을 수득하였다(C24H27NO4); MS (ESI): 394 (M+H+).
N-[(S)-6-(2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
N-((S)-6-알릴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(0.50g), 2-프로판올(50㎖) 및 물(50㎖)의 혼합물을 과요오드산나트륨(0.60g) 및 사산화오스뮴(1.3㎎)와 혼합하였다. 14시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 393.49의 생성물을 수득하였다(C24H27NO4); MS (ESI): 394 (M+H+).
N-((S)-6-알릴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.00g), 톨루엔(10㎖), Pd(PPh3)4(26.7㎎) 및 알릴트리부틸주석(2.46g)의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 391.51의 생성물을 수득하였다(C25H29NO3); MS (ESI): 392 (M+H+).
N((S)-6-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]피리딘-2-카복스아미드
방법 A에 따라서 (S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민을 5-하이드록시피리딘-2-카복실산과 반응시켰다. 얻어진 아미드를 방법 F에 의해 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트로 알킬화하고 방법 I에 의해 목적하는 알데하이드로 전환시켰다. 이렇게 하여 분자량 380.45의 생성물을 수득하였다(C22H24N2O4); MS (ESI): 381 (M+H+).
실시예 4
N-((S)-6-피페리딘-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00061
방법 J-1
N-((S)-6-피리딘-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(0.60g), 빙초산(30㎖) 및 산화백금(Ⅳ)(0.10g)의 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 12시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 여액을 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 434.58의 생성물을 수득하였다(C27H34N2O3); MS (ESI): 435 (M+H+).
키랄상(Chiralpak AD-H)에서 제조용 분리에 의해 순수한 디아스테레오머 (N-((S)-(R)-6-피페리딘-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드 및 N-((S)-(S)-6-피페리딘-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드)를 수득하였다.
N-((S)-6-피리딘-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.00g), 톨루엔(10㎖) 및 Pd(PPh3)4(2.69g)의 혼합물을 3-피리딜보론산(0.28g), 에탄올(3㎖) 및 탄산세슘 용액(1.2㎖; 2M 수용액)과 혼합하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 428.54의 생성물을 수득하였다(C27H28N2O3); MS (ESI): 429 (M+H+).
실시예 5
N-((S)-6-피페리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00062
방법 J-1에 따라서 N-[(S)-6-(1-옥시피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-벤즈아미드를 수소화하였다. 이렇게 하여 분자량 434.58의 생성물을 수득하였다(C27H34N2O3); MS (ESI): 435 (M+H+).
N-[(S)-6-(1-옥시피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
피리딘 N-옥사이드(0.88g), 탄산칼륨(0.64g), 트리-3급-부틸포스핀(0.101g; HBF4 부가물) 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(26㎎)의 혼합물을 N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.00g)의 톨루엔(8㎖) 용액과 혼합하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 15:1). 이렇게 하여 분자량 444.54의 생성물을 수득하였다(C27H28N2O4); MS (ESI): 445 (M+H+).
실시예 6
N-[(S)-6-((S)-1-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00063
방법 K
N-{(S)-6-[(S)-1-((R)-2-메틸프로판-2-설피닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-벤즈아미드(0.12g) 및 메탄올(2㎖)의 혼합물을 염화수소(2㎖; 5M 2-프로판올 용액)와 혼합하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 394.52의 생성물을 수득하였다(C24H30N2O3); MS (ESI): 395 (M+H+).
유사한 방법으로 N-[(S)-6-((R)-1-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-벤즈아미드를 제조할 수 있다.
N-{(S)-6-[(S)-1-((R)-2-메틸프로판-2-설피닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
방법 L
N-((S)-6-{[(E)-(R)-2-메틸프로판-2-설피닐이미노]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(0.34g), 디에틸 에테르(15㎖) 및 디클로로메탄(15㎖)의 -45℃로 냉각된 현탁액을 메틸마그네슘 브로마이드(1.1㎖; 1.4M 톨루엔 용액)와 혼합하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트). 이렇게 하여 분자량 498.69의 생성물을 수득하였다(C28H38N2O4S); MS (ESI): 499 (M+H+).
N-((S)-6-{[(E)-(R)-2-메틸프로판-2-설피닐이미노]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
방법 M-1
N-((S)-6-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.0g), (R)-2-메틸프로판-2-설핀산 아미드(0.32g), 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트(165㎎), 황산구리(Ⅱ)(1.0g; 무수물) 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 고체 분획물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 482.65의 생성물을 수득하였다(C27H34N2O4S); MS (ESI): 483 (M+H+).
실시예 7
N-[(S)-6-(1-아미노-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00064
N-[(S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(0.30g), 빙초산(1㎖) 및 트리메틸실릴 시아나이드(145㎎)의 0℃로 냉각된 혼합물을 황산(1.2㎖; 96%)에 적가 혼합하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(20㎖)에 넣고 묽은 염산과 함께 30분간 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 수산화나트륨 농축 용액으로 염기성화하였다. 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. (달리, 중간체 포름아미드를 수산화나트륨 용액과 함께 비등함으로써 가수분해할 수도 있다.) 이렇게 하여 분자량 408.55의 생성물을 수득하였다(C25H32N2O3); MS (ESI): 409 (M+H+).
N-[(S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
N-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(1.0g) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고(드라이아이스욕), 메틸리튬의 용액(2.0㎖; 1.6M 디에틸 에테르 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, 부틸리튬의 용액(1.4㎖; 2.5M 톨루엔 용액)을 적가하였다. 첨가를 마치고 1분 후, 아세톤(0.14g)을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 처리한다(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 1:2). 이렇게 하여 분자량 409.53의 생성물을 수득하였다(C25H31NO4); MS (ESI): 410 (M+H+).
실시예 8-1
N-{(S)-6-[1-(2,2-디메틸프로필아미노)-1-메틸에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00065
방법 H-2
N-[(S)-6-(1-아미노-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(30㎎), THF(1㎖), 메탄올(0.5㎖), 트리메틸아세트알데하이드(10㎎) 및 아세트산(9㎎)의 혼합물에 중합체-결합된 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.15　mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 중합체를 흡입 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 478.68의 생성물을 수득하였다(C30H42N2O3); MS (ESI): 479 (M+H+).
방법 H-2에 의해 적합한 아민을 적합한 카보닐 화합물(알데하이드 또는 케톤)로 환원적 알킬화하여 얻은 실시예들을 표 2에 요약한다. 방법 H-2에 의해 1급 아민의 N,N-디알킬화를 달성하고자 하는 경우, 2 내지 3당량의 카보닐 성분과 그에 상응하는 보다 많은 양의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용한다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069

실시예 9-1
5-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]피리딘-2-카복실산 ((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드
Figure pct00070
방법 F에 따라서 5-하이드록시피리딘-2-카복실산 ((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드를 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르(DMF, 12시간, 80℃)로 알킬화하였다. 이렇게 하여 분자량 463.63의 생성물을 수득하였다(C28H37N3O3); MS (ESI): 464 (M+H+).
5-하이드록시피리딘-2-카복실산 ((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)아미드
방법 A-2
5-하이드록시피리딘-2-카복실산(0.54g) 및 DMF(3㎖)의 혼합물을 (3-디메틸아미노프로필)에틸카보디이미드(EDC; 0.80g) 및 벤조트리아졸-1-올(HOBt; 0.60g)과 혼합하고 5분간 교반시켰다. 이어서 에틸디이소프로필아민(0.80㎖) 및 (S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(1.00g)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 379.51의 생성물을 수득하였다(C23H29N3O2); MS (ESI): 380 (M+H+).
유사한 방법으로, 4-하이드록시벤조산을 (S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민과 반응시켜서 N-((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-하이드록시벤즈아미드를 수득하였다.
방법 F에 따라서 N-((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-하이드록시벤즈아미드를 적합한 알킬화제(예: 브로마이드, 요오다이드 또는 설폰산 에스테르)로 알킬화하여 제조된 실시예들을 표 3에 기재한다.
Figure pct00071
Figure pct00072

실시예 10
N-{(S)-6-[(R)-1-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00073
N-[(S)-6-((R)-1-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(50㎎), 1,5-디브로모-3-메틸펜탄(31㎎), 에틸디이소프로필아민(0.10㎖) 및 아세토니트릴(1㎖)의 혼합물을 8시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 476.66의 생성물을 수득하였다(C30H40N2O3); MS (ESI): 477 (M+H+).
실시예 11
N-[(S)-6-((R)-1-아제판-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00074
N-[(S)-6-((R)-1-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드(50㎎), 1,6-디브로모헥산(31㎎), 에틸디이소프로필아민(0.10㎖) 및 아세토니트릴(1㎖)의 혼합물을 8시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 476.66의 생성물을 수득하였다(C30H40N2O3); MS (ESI): 477 (M+H+).
실시예 12
N-((S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-플루오로-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤즈아미드
Figure pct00075
방법 A-2에 따라서 3-플루오로-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산을 (S)-6-아제판-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민과 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 480.63의 생성물을 수득하였다(C29H37FN2O3); MS (ESI): 481 (M+H+).
3-플루오로-4-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]벤조산
방법 F에 따라서 3-플루오로-4-하이드록시벤조산 에틸 에스테르를 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르로 알킬화하고, 반응 생성물을 방법 E에 의해 가수분해시켰다. 이렇게 하여 분자량 240.23의 생성물을 수득하였다(C12H13FO4); MS (ESI): 241 (M+H+).
실시예 13
2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00076
6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]이소크로멘-1-온(50㎎), NMP(0.2㎖) 및 (S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(55㎎)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 3×30분간 220℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 502.66의 생성물을 수득하였다(C31H38N2O4); MS (ESI): 503 (M+H+).
6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]이소크로멘-1-온
6-하이드록시이소크로멘-1-온(2g)의 DMF(50㎖) 용액에 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르(2.7g) 및 탄산세슘(12g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 246.27의 생성물을 수득하였다(C14H14O4); MS (ESI): 247 (M+H+).
6-하이드록시이소크로멘-1-온
방법 N
6-메톡시이소크로멘-1-온(9.3g)의 디클로로메탄(300㎖) 용액에 삼브롬화붕소의 용액(1M 디클로로메탄 용액, 130㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 탄산나트륨 용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 이렇게 하여 분자량 162.15의 생성물을 수득하였다(C9H6O3); MS (ESI): 163 (M+H+).
6-메톡시이소크로멘-1-온
6-메톡시이소크로만-1-온(15.1g), N-브로모석신이미드(NBS; 27g) 및 벤조일 퍼옥사이드(500㎎)의 테트라클로로메탄(250㎖) 용액을 3시간 동안 광 조사하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 트리에틸아민(100㎖)에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 농축 염산을 사용하여 pH 1로 조절하였다. 유기상을 제거하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 이렇게 하여 분자량 176.17의 생성물을 수득하였다(C10H8O3); MS (ESI): 177 (M+H+).
6-메톡시이소크로만-1-온
디이소프로필아민(33.5㎖)의 건조 THF(190㎖) 용액에 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 145.9㎖)을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분간 실온으로 승온시킨 후 다시 -78℃로 냉각시키고, 4-메톡시-2-메틸벤조산(10g)의 건조 THF(210㎖) 용액을 적가한다. 이 온도에서 10분간 교반시킨 후, 파라포름알데하이드(7g)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 혼합한 후 THF를 감압하에 제거한 다음 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 농축 HCl로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 반복해서 세척하였다. 이렇게 하여 분자량 178.06의 생성물을 수득하였다(C10H10O3); MS (ESI): 179 (M+H+).
실시예 14
2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00077
방법 F에 따라서 6-하이드록시-2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르로 알킬화하였다. 이렇게 하여 분자량 504.68의 생성물을 수득하였다(C31H40N2O4); MS (ESI): 505 (M+H+).
6-하이드록시-2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-메톡시-2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.59g), NMP(2㎖), 티오페놀(150㎎) 및 탄산칼륨(235㎎)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 40분간 210℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9:1). 이렇게 하여 분자량 420.56의 생성물을 수득하였다(C26H32N2O3); MS (ESI): 421 (M+H+).
6-메톡시-2-[(S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 O
6-메톡시이소크로만-1-온(1.30g) 및 티오닐 클로라이드(0.87g)의 혼합물을 DMF 한 방울과 혼합하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 휘발성 분획물을 증류시켰다. 잔류물을 THF(2㎖)에 넣고 (S)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(2.00g), THF(20㎖) 및 트리에틸아민(1.0㎖)의 0℃로 냉각된 혼합물에 적가하였다. 15분 후, 칼륨 3급-부톡사이드(0.82g)를 첨가하고 30분 후 냉각조를 제거하였다. 실온에서 추가로 12시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 434.58의 생성물을 수득하였다(C27H34N2O3); MS (ESI): 435 (M+H+).
실시예 15-1
2-((S)-6-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00078
방법 H-1에 따라서 (S)-6-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드를 피롤리딘과 반응시켰다. 이렇게 하여 분자량 460.62의 생성물을 수득하였다(C29H36N2O3); MS (ESI): 461 (M+H+).
(S)-6-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드
방법 P
2-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.10g), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(16.2㎎), 부틸디-1-아다만틸포스핀(77㎎), TMEDA(0.27㎖) 및 톨루엔(22㎖)의 혼합물을 수소/일산화탄소 분위기하에 14시간 동안 오토클레이브에서 120℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 먼저 묽은 염산으로, 이어서 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 405.50의 생성물을 수득하였다(C25H27NO4); MS (ESI): 406 (M+H+).
2-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 O에 따라서 6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]이소크로만-1-온을 (S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민과 반응시켰다(참조: J. Org. Chem. 1995, 60, 4324). 이렇게 하여 분자량 456.38의 생성물을 수득하였다(C24H26BrNO3); MS (ESI): 456 (M+H+).
6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]이소크로만-1-온
6-하이드록시이소크로만-1-온(332㎎), 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르(284㎎), 탄산세슘(1.28g) 및 DMF(8㎖)의 혼합물을 7시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 분자량 248.28의 생성물을 수득하였다(C14H16O4); MS (ESI): 249 (M+H+).
6-하이드록시이소크로만-1-온
방법 N에 따라서 6-메톡시이소크로만-1-온을 삼브롬화붕소로 처리하였다.
방법 H-1에 따라서 (S)-6-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드를 아민과 반응시켜서 얻은 실시예들을 표 4에 기재한다.
Figure pct00079
Figure pct00080

상술된 칼슘 이동 분석으로 얻은 결과를 예시적 목적으로 표 5에 요약한다.
실시예
번호		 IC50 / μM 실시예
번호		 IC50 / μM 실시예
번호		 IC50 / μM 실시예
번호		 IC50 / μM
1 0.09 3-44 0.31 3-100 0.33 8-16 0.12
2 0.67 3-48 0.21 3-103 0.20 8-26 0.23
3-2 3.29 3-51 0.19 3-120 2.41 9-2 1.28
3-14 0.10 3-61 0.30 3-135 0.15 9-3 0.17
3-26 0.36 3-64 0.18 3-166 0.11 9-4 0.44
3-32 0.13 3-71 0.75 3-194 0.09 9-5 0.31
3-33 0.27 3-72 1.85 3-195 0.11 10 0.11
3-34 0.10 3-77 0.12 8-1 0.24 12 0.30
3-37 0.34 3-84 0.17 8-3 0.23 13 1.40
3-40 0.18 3-86 0.12 8-8 0.18 14 0.63
앞서 설명한 hERG 억제 분석 및 동적 용해도 시험에서 측정된 결과를 예시적 목적으로 표 6에 기재한다. 본 발명의 화합물은 유리하게 낮은 hERG 억제 및 생리학적으로 관련된 pH 7.4에서 수성계 중의 높은 용해도를 갖는 것으로 드러난다. 이와 대조적으로, 종래 기술의 화합물은 보다 낮은 용해도를 빈번하게 나타낸다. 예를 들면, US2005/0075324의 실시예 번호 110((S)-에난티오머)은 10μM 미만의 용해도를 나타내었다. 하기 참조 문헌에도 종래 기술의 화합물들의 불량한 용해도가 기술되어 있다[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 814-818 (817쪽의 표주)].
실시예 번호 hERG 억제
IC50 / μM		 탁도계 용해도
pH 7.4/μM
1 >30 >500
3-6 >10 >500
3-34 >30 50
3-83 >30 >500
3-154 >10 >500
3-166 >10 450
14 >10 >500
앞서 설명한 방법으로 제조할 수 있는 아미노크로만 기본 골격을 갖는 실시예들을 표 7에 기재한다. 본 발명의 화합물을 예컨대 반응식 2 또는 실시예 3-1에 설명된 방법으로 얻기 위해서는 예를 들면 하기 경로로 제조되거나 시판 중인 7-브로모크로만-3-온(Anichem LLC; 195 Black Horse Lane; North Brunswick, NJ, 08902; USA)으로부터 출발하여 반응을 수행할 수 있다.
7-브로모크로만-3-온
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(20g), 아크릴로니트릴(26.4g) 및 DABCO(0.78g)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 실리카겔을 통해 여과하였다. 이렇게 하여 얻은 7-브로모-2H-크로멘-3-카보니트릴(7.5g)을 수산화나트륨 용액(물 100㎖ 중의 수산화나트륨 10.2g)과 함께 8시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르로 세척하고 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축하여 7-브로모-2H-크로멘-3-카복실산을 수득하였다 이 산(3.0g)을 DPPA(3.2g), 트리에틸아민(1.6㎖) 및 톨루엔(30㎖)과 함께 12시간 동안 85℃로 가열하였다. 이어서, 염산(6N)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 농축시켰다. 이렇게 하여 분자량 227.06의 생성물을 수득하였다(C9H7BrO2); MS (ESI): 227 (M+H+).
표 7의 실시예들은 본 발명의 추가의 가능한 양태를 예시하기 위함이며 본 발명을 제한하지 않는다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085

Claims (26)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 상용가능한 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure pct00086

    위 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R9), (C(R10)(R11))q-R12, CO(C(R13)(R14))r-R15, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R13)(R14))r-N(R16)(R17)이거나,
    R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), CON(R19)(R20), 하이드록실, COO(R21), N(R22)CO(C1-C6)-알킬, N(R23)(R24) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    R10 및 R11는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C2)-알킬, F 또는 OH이고,
    R9, R13, R14, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R16과 R17, 및 R23과 R24는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
    q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R12 및 R15는 각각 독립적으로 H, OH, F, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-페닐, CN, COO(R25), N(R26)CO(C1-C6)-알킬, N(R27)(R28), CON(R29)(R30), SO2(C1-C6)-알킬, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 고리는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R31)(R32), COO(R33), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 함유할 수 있고,
    R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R27과 R28, R29와 R30, 및 R31과 R32는 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
    L1은 C(R34)(R35), C(R36)(R37)C(R38)(R39) 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고, 임의로 R1이 R34, R35, R36, R37, R38 또는 R39 라디칼 중 어느 하나와 결합하여 5 내지 6원의 고리를 형성할 수 있고,
    R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, CON(R40)(R41) 또는 CO(R42)이고,
    R40, R41 및 R42는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R40과 R41은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
    X는 O 또는 C(R43)(R43')이고,
    R6, R6', R7, R7', R43 및 R43'는 각각 독립적으로 H, F, (C1-C8)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나, R6과 R6', 또는 R43과 R43'는 함께 임의로 옥소이고,
    R8은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    L2는 결합 또는 C(R44)(R45)이고,
    R44 및 R45는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    A는 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있고 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59) 또는 CO(R60) 중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 방향족 고리이고,
    L2가 결합인 경우, C(O)NR8은 탄소 및 질소의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 원소를 함유하는 브릿지를 통해서 A의 오르토 치환체에 결합하여 전체적으로 9 내지 10원의 비사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R54, R55, R56, R57, R58, R59 및 R60은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R54와 R55, 및 R56과 R57은 각각 독립적으로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 고리를 임의로 형성하고,
    L3은 결합, 또는 O, S, SO2, N(R61), CO, C(R62)(R63) 및 C=C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 가져 화학적으로 활성인 라디칼을 생성하는 링커(이 링커는 O-CO 또는 COO 그룹을 갖지 않는다)이고,
    B는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 상기 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    R61, R62, R63 및 R64는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    여기서, X가 C(R43)(R43')인 경우,
    L3은 C(R62)(R63)O이고,
    B는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64) 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, L2가 결합인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이 질소 원자 이외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 이 헤테로사이클릭 고리계는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 옥소, CO(R18), 하이드록실, N(R22)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00087

    의 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A는 제1항에 특정된 치환체들을 함유할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 결합, O 또는 C(R62)(R63)O인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 (C1-C6)-알킬 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합된 잔기 B-L3이
    Figure pct00088

    인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 Ⅱ
    Figure pct00089

    위 화학식 Ⅱ에서,
    R1, R2, L1, R3, R4 및 R8은 각각 제1항에 정의된 바와 같고,
    R, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59) 또는 CO(R60)이고,
    L3은 CH2O이고,
    B는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 비방향족 고리이고, 여기서 이 고리계는 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소 또는 하이드록실, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 또는 하이드록실의 치환체 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, 결합된 잔기 B-L3이
    Figure pct00090

    인 화학식 Ⅱ의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 Ⅲ
    Figure pct00091

    위 화학식 Ⅲ에서, R1, R2, R3, R4, R8, A, L1, L3 및 B는 각각 제1항의 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅳ를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 Ⅳ
    Figure pct00092

    위 화학식 Ⅳ에서, R1, R2, R3, R4, X, L1, L3 및 B는 각각 제1항의 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같고, 점선은 임의적인 이중 결합을 나타내므로 디하이드로이소퀴놀리논 및 이소퀴놀리논이 둘 다 화학식 Ⅳ에 포함된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 유익한 효과를 갖는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 1종 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 1종 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 1종 이상의 항비만제를 포함하는 약제.
  17. 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  18. 인슐린 저항성으로 인한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  19. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  20. 이상지질혈증 및 그의 예후의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  21. 비알코올성 지방간 및 그의 변형의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  22. 대사 증후군과 관련된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  23. 비만 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  24. 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 1종 이상의 추가의 활성 성분과의 병용에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  25. 인슐린 저항성으로 인한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 1종 이상의 추가의 활성 성분과의 병용에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  26. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
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