MXPA05003632A - Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1). - Google Patents

Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).

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Abstract

La presente invencion describe el uso de un compuesto de formula (I) en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibicion de 11¦HSD1.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA 1,4 -DISUSTITUIDOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ll-BETA-HIDROESTEROIDE DESHIDROGENASA HUMANA DE TIPO 1 (11BETAHSD1) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos poseen actividad inhibidora de la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (??ß????) y por lo tanto tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedades, que incluyen' síndrome metabólico y son útiles en los métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se refiere a procesos para la manufactura de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la manufactura de medicamentos que inhiben ll HSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Los glucocorticoides (cortisol en el hombre, corticosterona en los roedores) son contadores de las hormonas reguladoras, es decir, se oponen a las acciones de la insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347) . Estos regulan la expresión de las enzimas hepáticas involucradas en la gluconeogénesis y aumentan el suministro de sustrato liberando glicerol del tejido adiposo (aumento de lipólisis) REF. : 162880 y aminoácidos del músculo (disminución de la síntesis de proteínas y aumento de la degradación de proteínas) . Los glucocorticoides también son importantes en la diferenciación de los pre-adipocitos en los adipocitos maduros que son capaces de almacenar triglicéridos (Bujalska IJ et al. 1999); Endocrinology 140, 3188-3196) . Esto puede ser crítico en los estados de enfermedades donde los glucocorticoides inducidos por el "estrés" se asocian con la obesidad central, la cual es por si misma un factor de riesgo fuerte para la diabetes de tipo 2, hipertensión y enfermedades cardiovasculares (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85) .
Está bien establecido ahora que la actividad glucocorticoide se controla no simplemente por la secreción de cortisol sino también a nivel del tejido mediante la interconversión intracelular del cortisol activo y- la cortisona inactiva por las 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasas , ??ß???? (que activa la cortisona) y 11ß?3?2 (inactiva el cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453) . El que este mecanismo pudiera ser importante en el hombre se mostró inicialmente usando tratamiento con carbenoxolona (un fármaco anti-úlcera que inhibe ??ß???? y 2) (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) que conduce al aumento en la sensibilidad a la insulina, lo que indica que ??ß???? puede ser muy regulador de los efectos de la insulina mediante la disminución de los niveles en el tejido de los glucocorticoides activos (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) . Clínicamente, el síndrome de Cushing se asocia con el exceso de cortisol, que en cambio, se asocia con la intolerancia a la glucosa, la obesidad central (causada por la estimulación de la diferenciación de pre-adipocito en este depósito) , dislipidemia e hipertensión. El síndrome de Cushing muestra un número de paralelos claros con el síndrome metabolico. Aunque el síndrome metabólico en general no se asocia con los niveles de cortisol que circulan en exceso (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114) la actividad de ??ß???? anormalmente alta dentro de los tejidos se esperaría que tuviera el mismo efecto. En los hombres obesos, se ha mostrado que a pesar de tener niveles de cortisol en plasma similares o inferiores que los controles sin grasa, la actividad de ??ß???? en la grasa subcutánea se mejoró considerablemente (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Además, la grasa central, asociada con el síndrome metabólico expresa niveles mucho mayores de la actividad de ll HSDl que la grasa subcutánea (Bujalska et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). De esta manera, parece que hay una conexión entre los glucocorticoides, ??ß???? y el síndrome metabólico.
Los ratones sin funcionalidad del gen resultante li HSDl muestran activación inducida por glucocorticoides atenuados de las enzimas gluconeogénicas en respuesta al ayuno y niveles de glucosa en plasma menores en respuesta al estrés u obesidad (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc . Nati. Acad. Sci USA 94, 14924-14929) lo que indica la utilidad de la inhibición de l^HSDl en la disminución de la glucosa en plasma y la producción de glucosa hepática en la diabetes de tipo 2. Además, estos ratones expresan un perfil lipoproteinico anti-aterogénico, que tiene niveles de triglicéridos bajos, aumento del colesterol HDL y aumento de apo-lipoproteínas AI ( orton M et al. 2001; J. Biol . Chem. 276, 41293-41300) . Este fenotipo es debido a un aumento de la expresión hepática de las enzimas del catabolismo de grasa y PPAROÍ. Otra vez, esto indica que la utilidad de la inhibición de li HSDl en el tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico . La demostración más convincente de un enlace entre el síndrome metabólico y 11 HSD1 proviene de los estudios recientes de la sobre-expresión de li HSDl en ratones transgénicos (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170) . Cuando se expresa bajo el control de un promotor específico adiposo, los ratones transgénicos ll HSDl tienen niveles adiposos elevados de corticosterona, obesidad central, diabetes resistente a la insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. De manera más importante, el aumento en los niveles de la actividad de ??ß?d?? en la grasa de estos ratones es similar a los observados en los pacientes obesos . La actividad de lipHSDl hepática en los niveles de corticosterona en plasma fueron normales, sin embargo, los niveles de la vena portal hepática de corticosterona se aumentaron a 3 veces y se piensa que esto es la causa de los efectos metabólicos en el hígado. En general, es claro ahora que el síndrome metabólico completo puede imitarse en los ratones, sobre-expresando simplemente li HSDl en la grasa sola a niveles similares a los del hombre obeso. La distribución de tejido de lipHSDl se extiende y se superpone con el del receptor glucocorticoide . De esta manera, la inhibición de ll HSDl podría oponerse a los efectos de los glucocorticoides en un número de papeles fisiológicos/patológicos. La li HSDl está presente en el músculo esquelético humano y están bien documentados la oposición glucocorticoide a los efectos anabólicos de la insulina en el metabolismo de recambio de proteínas o de glucosa ( horwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol . etab. 86, 2296-2308) . Por lo tanto, el músculo esquelético debe ser un blanco importante para la terapia basada en la ??ß????. Los glucocorticoides también disminuyen la secreción de insulina y esto puede exacerbar los efectos de la resistencia a la insulina inducida por los glucocorticoides . Los islotes pancreáticos expresan ??ß?d?? y la carbenoxolona puede inhibir los efectos de la 11-deshidrocorticosterona en la liberación de insulina (Davani B et al. 2000; J. Biol . Chem. 275, 34841-34844) . De esta manera, en el tratamiento de la diabetes, los inhibidores de ??ß???? no sólo pueden actuar a nivel del tejido sobre la resistencia a la insulina sino también aumentan la secreción de insulina misma. El desarrollo esquelético y la función ósea también se regulan por la acción glucocorticoide . li HSDl está presente en los osteoclastos y osteoblastos del hueso humano y el tratamiento de voluntarios saludables con carbenoxolona mostró una disminución en los marcadores de resorción ósea sin cambio en los marcadores de la formación ósea (Cooper MS et al 2000 ; Bone 27, 375-381). La inhibición de la actividad de 11(3HSD1 en el hueso puede usarse como un mecanismo protector en el tratamiento de la osteoporosis . Los glucocorticoides también pueden estar involucrados en enfermedades de los ojos, tal como glaucoma. li HSDl se ha mostrado que afecta la presión intraocular en el hombre y la inhibición de la li HSDl puede esperarse que alivia el aumento de la presión intraocular asociado con el glaucoma ( auz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042) .
Parece que hay una conexión convincente entre 11ß?6?1 y el síndrome metabolico en los roedores y en los humanos. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe específicamente la ??ß?-ISDl en los pacientes diabéticos obesos de tipo 2 disminuirá la glucosa en la sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará el fenotipo lipoproteínico aterogénico, disminuirá la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se mejorarán los efectos de la insulina en el músculo y también puede aumentarse la secreción de insulina de las células beta del islote. En la actualidad hay dos definiciones principales reconocidas del síndrome metabolico. 1) La definición del Adult Treatment Panel (ATP III 2001 JMA) del síndrome metabolico indica que está presente si el paciente tiene tres o más de los siguientes síntomas : » medición de la cadera de por lo menos 102 cm (40 pulgadas) para los hombres, 88 cm (35 pulgadas) para las muj eres ; » niveles de triglicéridos en suero de por lo menos 150 mg/dl (1.69 mmol/1) ; » niveles de colesterol HDL menor 40 mg/dl (1.04 mmol/1) en hombres, menor de 50 mg/dl (1.29 mmol/1) en mujeres; » presión sanguínea de por lo menos 135/80 mmHg; y/o » azúcar en la sangre (glucosa sérica) de por lo menos 110 mg/dl (6.1 mmol/1) . 2) La consulta WHO ha recomendado la siguiente definición que no implica relaciones causales y es sugerida como una definición de trabajo que se mejora en el transcurso : » El paciente tiene por lo menos una de las siguientes condiciones: intolerancia a la glucosa, tolerancia a la glucosa dañada (IGT, por sus siglas en inglés) o diabetes mellitus y/o resistencia a la insulina; junto con dos o más de lo siguiente: » Presión arterial elevada; » Triglicéridos en plasma elevados; » Obesidad central » Microalbuminuria Se encontró que los compuestos definidos en la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores de ??ß???? efectivos y por lo tanto, tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedades asociados con el síndrome metabólico. Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : Anillo A se selecciona de carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1- , alcanoilo ¾-4, alcanoiloxi N- (alquilo C1- ) amino, N,N- (alquilo Ci- ) 2amino, alcanoilamino Ci_4, N-(alquilo C1-4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo CX- S (0) A en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo Ci-4, N-(alquilo Cx.4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino <¾..4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0- alquileno-Z-en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes ; X es un enlace directo, -C(O) -, -S(0)2-, -C(0)NR1:L-, -C(S)NR1:L-, -C(0)0-, -C(=NRi:l)- O -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo y heterociclilo-; Y es hidrógeno, alquilo Cx.e , alquenilo C2-s, alquinilo C2. e, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más 2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-4, alquenilo C2_ , alquinilo C2-4/ alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Cx-4)2amino, alcanoilamino <¾._4, N- (alquilo Cx-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Cx- ) 2carbamoilo, alquilo Ci_ S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino Cx_4, alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo C]_ 4) sulfamoilo, N, - (alquilo Cx-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1- , aminotiocarboniltio, N- (alquilo C±. 4) aminotiocarboniltio, N,N- (alquilo Cx_4) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o. más grupos seleccionados de Rs; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y Rs se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4/ alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquilo C3.-4) amino, ?,?- (alquilo Ci_ 4)2amino, alcanoilami o Ci_4, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo 0?_ ) 2carbamoilo, alquilo Ci_ S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4, alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulf moilo, N,N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo , alquilsulfonilamino ??_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R3 y Re pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R4, R5, R7, R9 y R13 se seleccionan independientemente de alquilo C - , alcanoilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alcoxicarbonilo Cx_4 , carbamoilo, N- (alquilo ??_4) carbamoilo, N,N- (alquilo 0?-4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo metoxicarbonilo etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10- , -C(0}-, -C(0)NR10-, -NR10C(O)--0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 s selecciona de hidrógeno y alquilo C1-.4 ; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1; q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable; en la manufactura de un medicamento para el uso en 1 inhibición de li HSDl. De acuerdo con otra característica de la invención, s proporciona el uso de un compuesto de fórmula (?'): (D en donde: Anillo A se selecciona de arilo o heteroarilo; en donde si el heteroarilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci-4/ alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4, alcanoilo C1- > alcanoiloxi Cx-4, N- (alquilo Cx-4) amino, N(N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ci_ ) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_ 4, N- (alquilo Ci_4 ) sulfamoilo , N,N- (alquilo Ci_ 4) 2sulfamollo, alquilsulfonilamino Ci-4, carbociclilo , heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Y- y heterociclilo C0- alquileno-Y- ; o dos R1 en los carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxi alcoxi C1- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es -C(O)-, -S(0)2- o -CH2-; Y es alquilo Ci_6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2 ; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_ , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci_ )2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4, N- (alquilo Ci- ) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alqui1sulfonilamino Ci-4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Y- y heterocicliloC0-4alquileno-Y- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-4, alquenilo C2- , alquinilo C2. , alcoxi Ci- , alcanoilo Ci-4, alcanoiloxi Ci_ , N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci_ )2amino, alcanoilamino C1- , N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N-(alquilo d-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ca_4, N- (alquilo Ci_ ) sulfamoilo, N,N- (alquilo L-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1_4, carbociclilo y heterociclilo; en donde 3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemen e sobre el carbono por uno o más Rs; R4, R5, R7 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ , alcanoilo Ci_4/ alquilsulfonilo Ci_4, alcoxicarbonilo Ci_4, carbamoilo, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo , N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de li HSDl. Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I") : en donde: Anillo A se selecciona de carbociclilo o heterociclileen donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-.4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alcoxi Ci_4 , alcanoilo 0?_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo C1-4 ) amino, N,N- (alquilo Ci_4)2amino, alcanoilamino Ci_4, N-(alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4 ) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, N-(alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4 ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci- , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo Co~ alquileno-Z- y heterociclilo Co-4alquileno-Z-; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R ; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de Rx pueden ser los mismos o diferentes; X es un enlace directo, -C(0)-, -S(0)2-/ -C (O) NR11- , -C(S)NR1:L-, -C(0)0- O -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; Y es hidrógeno, alquilo Ca_s, alquenilo C2-s, alquinilo C2-s, carbociclilo o heterociclilo ; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci__4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4/ alcanoiloxi Ci- , N- (alquilo C1_4)amino, N,N- (alquilo Cx-4)2amino, alcanoilamino Ca-4, N- (alquilo Ci_. 4) carbamoilo, N,N- (alquilo ¾_4) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino Ci_4 , alcoxicarbonilo Ci_ -N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo Ci-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_ , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4, alcanoilo Ci-4/ alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo C1_4)amino, N,N- (alquilo CX-4)2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_ ) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4, alcoxicarbonilamino Ci_4/ alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci-4) amino, N- (alquilo Cx_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo ¾.4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci-4/ carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0_4alquileno-Z- ; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8 ; R4, R5, R7 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_4, alcanoilo ¾_4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo Ci-4, carbamoilo, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo C .4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi , acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, mctiltio, etiltio, metilsulfinilc, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C{0)-, -0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; R12 es metilo o etilo; m es 0 ó 1; q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de ??ß????. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (la) en donde: en donde: Anillo A es tienilo, furilo o tiazolilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, araino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cx-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Cx-4, alcanoilo Ci- , alcanoiloxi C3.-4, N- (alquilo Ci- )amino, N,N- (alquilo Cx-4) 2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo C1- S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Q1.-4, N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Cx-4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno-Z- ; o dos 1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxi alcoxi Ci-4; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es -C(0) - o -S (0) 2-; Y es alquilo Ci_6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH-este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2 alcanoilo 0 , , alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci_4) 2amino, alcanoilamino Ci_4/ N- (alquilo Ci_ 4) carbamoilo, N,N- (alquilo Cx_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo QL- , N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N, - (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo , alquilsulfonilamino Ci_4/ carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R5; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y Rs se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C1-4/ alquenilo C2- , alquinilo C2-4, alcoxi Ci_ / alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci_ 4)2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Cx_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo C!_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo 01-4, N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N-(alquilo C2_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino ¾.4, carbociclilo y heterociclilo; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8 ; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-4 , alcanoilo Ca_4, alquilsulfonilo alcoxicarbonilo C^, carbamoilo, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo CX-4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R8 se selecciona, de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ca- ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea l-acetil-4- [ (4 -metiltien-2 -il ) carbonil] piperidina; l-acetil-4- [ (4-metil-5-bromotien-2-il) carbonil] piperidina; o l-benzoil-4- [ (5-metiltien-2-il) carbonil] piperidina . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib) en donde: (Ib) en donde: Anillo A es piridinilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N- (alquilo C1-4) amino, N,N- (alquilo Ci_4) 2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4 ) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo 0?-4, N- (alquilo C1-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4 ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo Co-4alquileno-Z- y heterociclilo Co-4alquileno-Z-; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un qrupo oxi alcoxi C1-4; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3 y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es -C(0) - o -S (0)2-; Y es alquilo Ci_S/ carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical - H-este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_ , alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, alcoxi C_4, alcanoilo Ca-4, alcanoiloxi Ci_4/ N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo C1_4)2amino, alcanoilamino Ci_4/ N- (alquilo 4) carbamoilo, N,N- (alquilo ¾_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4/ carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y Rs se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, alcoxi Ci_4, alcanoilo Ci_4/ alcanoiloxi Ci_4 , N- (alquilo C1.4)amino/ N,N- (alquilo Ci_ 4)2amino, alcanoilamino Ca_4 , N- (alquilo Ci_4 ) carbamoilo, N , N- (alquilo Ci_4 ) 2carbamoilo, alquilo Ca_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4 / N- (alquilo (¼_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo 1-4) 2s lfamoilo, alquilsulfonilamino C3.-4, carbociclilo y heterociclilo; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_4 / alcanoilo Ci- 4 , alquilsulfonilo Ci-4 / alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N- (alquilo Ci_4 ) carbamoilo, N , N- (alquilo Ci_ 4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi , etoxi , acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-M-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulf moilo, N-etilsulf moilo, N,N-dimetilsulfamoilo , N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo,- Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, - C ( O ) - , -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo 0?-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1- (piperidin-4-ilcarbonil ) -4- (piridin-2-ilcarbonil) piperidina. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ic) : (Ic) en donde : Anillo A se selecciona de tienilo, furilo, tiazolilo o piridilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alcoxi C1-4 , alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo C1-4 ) amino, N,N- (alquilo C1-.4 ) 2amino, alcanoilamino Ci_4, N-(alquilo C1-4 ) carbamoilo, N, N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4 , N-( alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4 ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4 , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno~Z- ; o dos 1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxi alcoxi Ci-4; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4 ; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es fenilo, piridilo, tienilo, furilo o tiazolilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4/ alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4/ alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi C1-4, N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo ??. 4) carbamoilo, N,N- (alquilo 02-4) 2carbamoilo, alquilo Cx-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, N- (alquilo Ci-4) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ca_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino ¾_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ,-en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi ¾-4, alcanoilo Ci- , alcanoiloxi Ci-4í N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci_ 4)2amino, alcanoilamino Ci_4/ N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_ , N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci- , carbociclilo y heterociclilo; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; R4 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ , 'alcanoilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4/ alcoxicarbonilo Ci_4, carbamoilo, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_ ) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo,· R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi , acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, KT-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, - -, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1- (2-hidroxipirid-3-ilmetil) -4- (tien-2-ilcarbonil) piperidina; 1- (2-metoxipirid-3-ilmetil) -4- (tien-2-ilcarbonil) piperidina o l-bencil-4- (tien-2-ilcarbonil) piperidina. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Id) : (Id) en donde: Anillo A es fenilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo -i, alquinilo C2-4 , alcoxi Ci_4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci-4, N- (alquilo Ci_4)amino, ?,?- (alquilo C1-4) 2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo C1-4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1?) 2carbamoilo, alquilo Ci„4S (O) a en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo Ci-4, N- ( alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo , alquilsulfonilamino ¾_4, carbociclilo, eterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno-Z- ; o dos R1 en carbonos adyacentes pueden formar un grupo oxi alcoxi Ci_4; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-3 ; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; ? es tienilo, furilo o tiazolilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo Ci_4/ alquenilo C2- , alquinilo C2_4, alcoxi Ci_4/ alcanoilo Ci_4í alcanoiloxi Ci_ , N- (alquilo Ci-4) amino, N,N-(alquilo C1.4)2amino/ alcanoilamino C1-4, N- (alquilo Ca_ 4) carbamoilo, N, - (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alguilsulfonilamino Ci_ , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R°; y en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alcoxi Ci_4 í alcanoilo Ci_4 , alcanoiloxi d.4, N- (alquilo Ci-4)amino, N, - (alquilo Ci_ 4)2amino, alcanoilamino Ci_4 / N- (alquilo Ca_ ) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4 ) 2carbamoilo, alquilo Ca-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4 , N- (alquilo C _4 ) sulfamoilo , N,N- (alquilo Cx_4) 2sulfamoilo , alquilsulfonilamino Ci-4 , carbociclilo y heterociclilo; en donde R3 y Rs pueden sustituirse opcionalmente independientemente .sobre el carbono por uno o más R8; R4 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_4 / alcanoilo C;L_4, alquilsulfonilo C2_4 , alcoxicarbonilo C1 -4 , carbamoilo, N- (alquilo Ci-4 ) carbamoilo, N,N- (alquilo ¾_ 4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C(0)-, -0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1- (tien-2-ilmetil ) -4- ( 4-mesilaminobenzoil) piperidina o 1- (5-metilfur-2-ilmetil) -4- (4-mesilaminobenzoil)piperidina. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (le) : en donde : Anillo A se selecciona del carbono enlazado a piridilo, tienilo, furilo y tiazolilo; A es O ó S ; B es O ó N; Anillo D es carbociclilo o .heterociclilo; en donde el Anillo D puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, alcoxi Cx-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi C!_4, N- (alquilo Ca_4) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino; alcanoilamino Ci_ , N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo ^^S {0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4/ carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0_4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es un enlace directo, -C(0)-, -S(0)2-, -C (O) NR11- , - C(S)NR -, -C(0)0- o -CH2-; en donde R se selecciona de hidrógeno y alquilo C!_4; Y es hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 5; carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2-4/ alquinilo C2_4, alcoxi Ci_4/ alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4í N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- ( alquilo Ci_4)2amino, alcanoilamino Ci-4, N- (alquilo Ca_ 4) carbamoilo, N, N- (alquilo ??._4 ) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino CA_4, alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo Ci_ ) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino QL_ / carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y Rs se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2~4, alcoxi Ci_4 alcanoilo Cx-4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo Ci_4)amino, N,N- (alquilo Ci_ 4)2aminoí alcanoilamino Ca_4/ N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_ ) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino Cx.4r alcoxicarbonilo Ca_4-N- (alquilo Ci_4)amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, carbociclilo, eterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R3 y Rs pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_4, alcanoilo Ci_4, alquilsulfonilo <¾._4, alcoxicarbonilo Ci-4, carbamoilo, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo , N,N- (alquilo Ci_ 4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10-, -0(0)-, -C(0)NR10-, ~NR10C(0)-, -0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4 ; R12 es metilo o etilo; m es 0 ó 1; q es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1- (2-ciano-4 , 5-dimetoxianilinotiocarbonil ) -4- (tien-2-ilcarbonil ) piperidina . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (If) : en donde: Anillo A se selecciona del carbono enlazado a piridilo, tienilo, furilo y tiazolilo; Anillo D es carbono enlazado a fenilo, piridilo, tienilo, furilo y tiazolilo; en donde el Anillo D puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R^; en donde el tiazolilo puede sustituirse opcionalmente sobre el nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_ , N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ca.4í N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4í N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino QL_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es un enlace directo, -C(0)-, ~S(0)2-, -C(0)NR1:L-, - CÍSjNR11-, -C(0)0- o -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; Y es hidrógeno, alquilo Ci_6/ alquenilo C2_6, alquinilo C2_ 6; carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5 R2 es un en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Cx_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4/ alcoxi Ca_4, alcanoilo Ci-4 , alcanoiloxi Ci-4 , N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino Ci_4 , N- (alquilo CX-4) carbamoilo, N, N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4 , alcoxicarbonilamino Cx-4, alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ci-4 ) amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4 ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino i_4 , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci_4 , alquenilo C2_4, alquinilo C2.4, alcoxi Ci_4 , alcanoilo CX-4, alcanoiloxi Ci_4 / N- (alquilo Ci_4)amino, N, N- (alquilo CX-4)2amino, alcanoilamino ¾_4, N- (alquilo CX-4) carbamoilo, N,N-(alquilo Ci_4 ) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci- , alcoxicarbonilamino Cx-4, alcoxicarbonilo C;L-4-N- (alquilo enjamino, N- (alquilo CX_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci- ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde 3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo Cx_ , alcanoilo Cx-4, alquilsulfonilo Ci_4/ alcoxicarbonilo Ci-4, carbamoilo, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo , N,N- (alquilo Ci_ 4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(0)NR10-, -NR10C (O) - , -OC(0)NR10- o -SO2NR10-; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; R12 es metilo o etilo; m es 0 ó 1; q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ig) : dg) en donde : R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo C1-.4 , alcoxi Ca_ , alquilo C!_4S(0)2, N- (alquilo C1-4 ) sulfamoilo o N,N- (alquilo Ci_4 ) 2sulfamoilo; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es fenilo, pirimidina, furano, tiofenp o tiazol; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluororaetilo, trifluorometoxi , alquilo <2?-a alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, alcoxi Cx-4, alcanoilo Ci-4, alcanoiloxi Cx_ , N- (alquilo Ci-4)amino, N,N- (alquilo C1-4)2amino, ¦ alcanoilamino C1-4, N- (alquilo Ci_ 4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4/ alcoxicarbonilamino C2-4, alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci-4)amino, N- (alquilo Cx. 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo ¾_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, aminotiocarboniltio, N- (alquilo Ca_ aminotiocarboniltio o N,N- (alquilo Ci-4) aminotiocarboniltio; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; R3 y Rs se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo Ci-4/ alcanoiloxi C1-4, N- (alquilo Ci_4)amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci-4/ N- (alquilo ¾-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Cx-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo C -4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo o alquilsulfonilamino Ci_4; en donde R3 y R5 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; R se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi , metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, ~NR10C(O)-, -0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_ ; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1,4-dibenzoilpiperidina; 4-hidroxi-1 , 4-dibenzoilpiperidina; 1- (3,4, 5-trimetoxibenzoil) -1-benzoilpiperidina; 1 , 4-di- (4-metilbenzoil ) iperidina; 1- (4-clorobenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- (3-nitrobenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- (2-metoxi-4 , 6-difluorometilbenzoil) -4- (4-clorobenzoil) piperidina; 1- (2, 6-difluorobenzoil ) -4-benzoilpiperidina; 1- (3-trifluorometilbenzoil) -4- (benzoil) piperidina; 1- (4-aminobenzoil) -4- ( 4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (2-cloro-4-nitrobenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- (4-metoxibenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- ( 4-t-butilbenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- (2, 4-hidroxibenzoil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (4-nitrobenzoil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (pirid-3-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4-benzoilpiperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4- (4-metilbenzoil) piperidina; o 1- ( fur-2-ilcarbonil) -4-benzoilpiperidin . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ih) : en donde : Anillo A se selecciona de carbociclilo o heterociclilo; en -donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci- ; alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci-4, N- (alquilo C1-.4) amino, N,N- (alquilo C1-4) 2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ca_ ) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci-4, N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Cx-4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0_4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es hidrógeno, alquilo Ci_Sí alquenilo C2-s, alquinilo C2-6; carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciaso, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4, alcano-iloxi Ci-_4, N- (alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo C1_4)2 mino/ alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ci_ 4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo CX_4S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, alcoxicarbonilamino Cx-4, alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ca- ) amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C]_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, aminotiocarboniltio, N- (alquilo Ci_ 4) aminotiocarboniltio, N,N- (alquilo Ci_4) aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo Co-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de Rs; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo ¾.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi ¾_4, alcanoilo Ci_4 alcanoiloxi Cx_4 , N- (alquilo C1-4) amino, N,N- (alquilo Ci_ 4) 2amino, alcanoilamino Ci_ , N- (alquilo Ci_ ) carbamoilo, N,N-(alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo QL-4, alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo ¾-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Cx- , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0.4alquileno-Z- y heterocicliloC0~4a-lquileno-Z- ; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8 y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R4, R5, R7, Rs y R13 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_4, alcanoilo 0?_4? alquilsulfonilo Ci-4, alcoxicarbonilo 0?_4/ carbamoilo, N- (alquilo <¾._4) carbamoilo, N,N- (alquilo C3..4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino , acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo , metiltio, etiltio, metilsulfinilo , etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(0) R10-, - R10C(O)-, -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; R es hidroxi, metilo, et-ilo o propilo; m es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de lipHSDl. Para evitar dudas, cuando X es -C(0) Ri:L-; -C(S)NR1:L- o -C(0)0- es el C (O) o el C(S) que se enlaza al nitrógeno del anillo de piperidina en la fórmula (I) . También para evitar dudas, cuando el uso de los compuestos de fórmula (I) se refiere en la presente, se entenderá que también se refiere también al uso de compuestos de fórmula (I' ) y (I") . En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como "propilo" , son especificas únicamente para la modalidad de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo Ci_6" y "alquilo Ci_4" incluye prop'ilo", isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a los grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas únicamente para la modalidad de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual tal como "isopropilo" son específicas únicamente para la modalidad de cadena ramificada. Una convención similar aplica para otros radicales, por lo tanto "carbociclilo alquilo Cx.4" incluiría 1-carbociclilpropilo, 2-carbocicliletilo y 3 -carbocicl-ilbutilo . El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se eligen los sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes se eligen de dos o más de los grupos especificados. "Heteroariio" es un anillo completamente no saturado, mono o bicíclico que contiene 3-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique lo contrario, enlazarse a carbono o nitrógeno. De manera conveniente, "heteroariio" se refiere a un anillo completamente no saturado, monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 8-10 átomos de los cuales, por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxigeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede enlazarse a carbono o nitrógeno. Ejemplos y significados apropiados del término "heteroariio" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotienilo, piridilo y quinolilo. Particularmente "heteroariio" se refiere a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, imidazolilo o pirazolilo. "Arilo" es un anillo mono o bicíclico completamente no saturado que contiene 3-12 -átomos. De manera conveniente "arilo" es un anillo monociclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los significados apropiados para "arilo" incluyen fenilo o naftilo. Particularmente, "arilo" es fenilo. Un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono, bicíclico o tricíclico que contiene 3-15 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede enlazarse a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C (0) - o -C(S) o un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Particularmente, un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 3-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede enlazarse a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C (O) - o -C(S) o un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Más particularmente un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 3-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede enlazarse a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C (O) - o un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. De preferencia un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede enlazarse a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C (O) - o un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxido(s). Ejemplos de significados apropiados del término "heterociclilo" son tienilo, piperidinilo, morfolinilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, tiomorfolinilo, cumarinilo, pirimidinilo, ftalidilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotienilo, benzimidazolilo, tetrahidrofurilo, [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pirimidinilo, piperidinilo, indolilo, 1 , 3-benzodioxolilo y pirrolidinilo . Ejemplos adicionales y significados apropiados del término "heterociclilo" son 1 , 3-benzodioxolilo, tienilo, furilo,. tiazolilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, pirimidinilo, 2,1-benzisoxazolilo, 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-2H-indazolilo, imidazo [2 , 1-b] [1 , 3] tiazolilo, -· tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 2 , 3 -dihidro-1-benzofurilo, 2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxinilo y piridilo. Ejemplos adicionales y los significados apropiados para el término "heterociclilo" son benzofuranilo, 2,1-benzisoxazolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzotiazolilo, benzotienilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzodioxepinilo, 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, cromanilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, furilo, imidazo [2 , 1-b] [1 , 3] tiazolilo, indolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, i-soxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, 4,5,6,7-tetrahidro-l-benzofurilo , 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazolilo, 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-??-indolilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o tienilo. Un ."carbociclilo" es un anillo de carbono mono, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 3-15 átomos; en donde un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por un -C(0)-. Particul rmente, un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por- un -C(0)-. De preferencia "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los significados apropiados para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Particularmente "carbociclilo" es ciclohexilo, fenilo, naftilo ó 2 , 6-dioxociclohexilo . Más particularmente, "carbociclilo" es fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftilo o indenilo. Más particularmente "carbociclilo" es naftilo, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, ciclopentilo o (3r) -adamantanilo . Un ejemplo de "alcanoiloxi Ci-4" es acetoxi . Ejemplos de "alcoxicarbonilo C1-4" incluyen metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , n- y t-butoxicarbonilo . Ejemplos de "alcoxi Ci_4" incluyen metoxi , etoxi y propoxi . Ejemplos de "oxi alcoxi x-i" incluyen oximetoxi, oxietoxi y oxipropoxi . Ejemplos de "alcanoilamino Ci_ " incluyen formamxdo, acetamido y propionilamino . Ejemplos de "alquilo Cx^S (O) a en donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo . Ejemplos de "alquilsulfonilo ¾_" incluyen- mesilo y etilsulfonilo . Ejemplos de "alcanoilo C1-4" incluyen propionilo y acetilo. Ejemplos de "N- (alquilo Ci.4)amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N- (alquilo C1-4) 2amino" incluyen di-N-metilamino, di- (N-etil) ami-no y N-etil-N-metilamino .
Ejemplos de "alquenilo C2-4" son vinilo, alilo y 1-propenilo.
Ejemplos de "alquinilo C2-4" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N- (alquilo C1- ) sulfamoilo son N- (metil) sulfamoilo y N- (etil) sulfamoilo. Ejemplos de "N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo" son N,N- (dimetil) sulfamoilo y N- (metil) -N- (etil) sulfamoilo. Ejemplos de "N- (alquilo Ci_ 4) carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo .
Ejemplos de "N, N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo . Ejemplos de "alquilsulfonilamino ^4" son mesilamino y etilsulfonilamino .
Ejemplos de "alquileno C0-4" son un enlace directo, metileno y etileno . Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico , sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión f-isiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina , piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil ) amina . Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) y se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereómeros y geométricos que poseen actividad inhibidora de lipHSDl. La invención se relaciona con cualquiera de las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de ??ß????. También se entenderá que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en las formas solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de ??ß????. Los significados particulares de los grupos variables son como sigue. Los significados pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anterior o posteriormente . Anillo A es arilo. Anillo A es heteroarilo ; en donde si el heteroarilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9.
Anillo A es arilo o -heteroarilo; en donde si el heteroarilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9. Anillo A es carbociclilo . Anillo A es heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9. Anillo A es fenilo. Anillo A se selecciona de fenilo, 1, 3 -benzodioxolilo, tienilo, ciclopentilo, piridilo o furilo. Anillo A es fenilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, tienilo, ciclopentilo, piridilo, furilo, tiazolilo 1,3-benzotiazolilo, benzofurilo o benzotienilo . Anillo A se selecciona de fenilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, tien-2-ilo, ciclopentilo, pirid-2-ilo o fur-2-ilo. Anillo A es fenilo, en donde las posiciones orto con respecto al grupo (CH2)q son no sustituidas o sustituidas por flúor, de preferencia no sustituidas. R1 se selecciona de halo o alquilo Ci-4. R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, alquilo Ci_4/ alcoxi Ci-4/ carbociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ,- en donde R1 puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3,- en donde R3 es halo; y Z es -S(0)a-; en donde a es 2.
R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo Cx_4, alcoxi Ci_4/ N,N- (alquilo Cx_ 4)2amino, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2 , carbociclilo y carbocicliloCo-4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona de halo, hidroxi , alcoxi C.4 , heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; y Z es -S(0)a- o -0- en donde a es 0 a 2. R1 se selecciona de flúor, cloro o metilo. R1 se selecciona de flúor, cloro, metoxi o metilo. R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de flúor, cloro, bromo, metilo, t-butilo, propilo, metoxi, fenilo o 6-bromonaft-2 -ilsulfonilo . R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, t-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, naft-2-iltio, naft-2-ilsulfonilo, fenilo, metiltio, isopropiltio, mesilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, isopropilsulfinilo y dimetilamino; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; en donde : R3 se selecciona de flúor, bromo, hidroxi, metoxi, benciloxi y tienilo; y Z es -S(0)a-; en donde a es 0 a 2. n es 0-3; en donde los-- alores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es 0 ó 1. n es 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes . n es 1. n es 0. Anillo A es fenilo, n es 1 y el sustituyente es para con respecto al carbonilo de fórmula (I) . Anillo A, R1 y n juntos forman fenilo, 2 -fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo , 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-propilfenilo, 4-t-butilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) fenilo, 4-fenilfenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2 , -dimetilfenilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, ciclopentilo, pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo y fur-2-ilo. Anillo A, (R1)!! y (CH2)g juntos forman fenilo, 4— bromofenilo, 3-butoxifenilo, 4-t-butilfenilo , 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3 -etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3 -isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4- (i-sopropiltio) fenilo, 4- (isopropilsulfinil) fenilo, 4- (isopropilsulfonil) fenilo, 3-mesilfenilo, 4-mesilfenilo, 3 - (metoximetil) fenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3 -metilfenilo , 4-metilfenilo, 3 -metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-propilfenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3 -trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2 , 4 -dimetilfenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3 -metil-4 -metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo , 3- (benciloximetil) -4-clorofenilo, 3- (hidroximetil) -4 -clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 3-etoxi-4-clorofenilo, 4- (6-bromonaf-2-iltio) fenilo, 4- (6-bromonaf-2-ilsulfonil) fenilo, bencilo, ciclopentilo, bifenil- 4-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, tien-2-ilo, 4-clorotien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, tien-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, pirid-2-ilo, fur-2-ilo, 5-cianofur-2-ilo, 4, 5-dimetilfur-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo, 1, 3-benzotiazol-2-ilo, benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-clorobenzotien-2-ilo, 5- (tien-2-il) tien-2-ilo, Anillo A, R1 y n juntos forman 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo y 4-metoxifenilo . X es -C (O) - .
X es -S(0)2-. - X es -CHa-. X es -C (O)NR11- ; en donde R11 se selecciona de hidrógeno .
X es -C (O)NR11- ; en donde R11 se selecciona de alquilo C±.
X es -C (O)NR11- ; en donde R11 se selecciona de metilo . X es -C(S)NR1:L- ; en donde R11 se selecciona de hidrógeno .
X es -C(S)NR11- ; en donde R11 se selecciona de alquilo Ci X es -C(0)0- . X es un enlace directo . X es -C(=NRia) - ; en donde R11 se selecciona de hidrógeno .
X es -C(=NR11) - ; en donde R11 se selecciona de alquilo Cx.
Y es alquilo Ci_6; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2. Y es carbociclilo ; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2. Y es heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5. Y es fenilo, tienilo, metilo, furilo, ciclopropilo o ciclohexilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2.
Y es fenilo, tien-2-ilo, -metilo, fur-2-ilo, ciclopropilo o ciclohexilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2. Y es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- s, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de Rs . Y es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, naftilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclohexilo, tiazolilo, pirazinilo, picrolilo, indolilo, quinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzofuranilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, 2,1-benzisoxazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazolilo, isoindolinilo, tetrahidrofurilo, imidazo[2,l-b] [1 , 3] tiazolilo, ciclopentilo , 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, tetrahidropiranilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotienilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1, 3-benzotiazolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzodioxepinilo, (3r) -adamantanilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indolilo, quinoxalinilo o 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1-benzofurilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclil©- contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5. Y es metilfenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, metilo-fur-2-ilo, ciclopropilo o ciclohexilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2. R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo o alquilo Ci_4. R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de flúor o metilo. R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo <1- , alcoxi Ci_ , alcanoilo Ca_4/ N- (alquilo ?) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Cx. 4, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 ó 2 , alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo C2_4-N- (alquilo Ci_4) amino, carbociclilo , heterociclilo, carbocicliloC0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6. R6 se selecciona de halo, nitro, alquilo Ci_4, alquenilo C2~4/ alcoxi Ci_4í alcoxicarbonilamino Ca-4, carbociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8; R5 se selecciona de alquilo d-4 y alcoxicarbonilo Ci_4. R8 se selecciona de halo.
Z es -S(0)a-, -O-, -C(0)~ o -OC(0)NR10-; en donde a es 0 ó 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno. Cuando Y es fenilo, R2 es para con respecto a X. Y es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ carbociclilo o heterociclilo en donde ? puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; en donde R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci- , alcoxi 0a-4/ alcanoilo &_4, N-(alquilo Ci_4) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2aminof alcanoilamino Ci-4, alquilo C -4S (0) £ en donde a es 0 ó 2 , alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo Ci-4-N- (alquilo Ci_4)amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloC0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6. R6 se selecciona de halo, nitro, alquilo Ci- , alquenilo C2-4 , alcoxi !_4, alcoxicarbonilamino Ci-4, carbociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8; R5 se selecciona de alquilo Ci-4 y alcoxicarbonilo 0?.4. R8 se selecciona de halo; y Z es -S(0)a-, -0-, -C(0)- o -0C(0)NR10-; en donde a es 0 ó 2 ; en donde R10 se selecciona- de hidrógeno. Y es hidrógeno, alquilo Ci-S, alquenilo C2-s, alquinilo C2. 6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5 ; en donde R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-4, alcoxi C^, alcanoilo Ci_ , N- (alquilo Ci-4) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci_ 4, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilamino Ci-4 , alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci-4) amino, N- (alquilo CX-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ca_ ) 2sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci-4) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloC0-alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6. R6 se selecciona de halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo Ca- , alquenilo C2-4, alcoxi Ci_4, N,N- (alquilo Ci_ )2amino, alquilo Cx_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8 ; R5 se selecciona de alquilo C1-4, alcanoilo ¾-4 y alcoxicarbonilo ¾._4. Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(0)- o -0C (0) NR10- ; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; y R8 se selecciona de halo. Y es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, butilo, t-butilo, alilo, etinilo, fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo , indenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, pirimidinilo, 2 , 1-benzisoxazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazolilo, imidazo [2,1-b] [1, 3] tiazolilo, tetrahidrof ranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofurilo, 2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxinilo o piridilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si pirrolilo, indolilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; en donde : R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de flúor, cloro, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , metilo, etilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, t-butoxi, acetilo, metilamino, dimetilamino, acetamido, metiltio, mesilo, t-butoxicarbonilamino, N- (t-butoxicarbonil) -N- (butil) amino, fenilo, tienilo, isoxazolilo, morfolino, piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo, indolilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoindolinilo, pirrolilo, fenoxi, feniltio, benciloxi, benzoilo, benciloxicarbonilamino, tienilcarbonilo, pirimidin-2-iltio y morfolinosulfonilo; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; R6 se selecciona de flúor, cloro, bromo, nitro, metilo, etenilo, metoxi, t-butoxioxicarbonilamino, -fenilo, fenoxi y benzoilo; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8; R5 se selecciona de metilo, etilo y t-butoxicarbonilo; y R8 se selecciona de bromo. Y es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, naftilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclohexilo, tiazolilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoguinolinilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzofuranilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, 2,1-benzisoxazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazolilo, isoindolinilo, tetrahidrofurilo, imidazo[2,l-b] [1, 3] tiazolilo, ciclopentilo , 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxinilo, tetrahidropiranilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, 1 , 3-benzodioxolilo, - benzotienilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidxoquinolinilo, 1, 3-benzotiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzodioxepinilo , (3r) -adamantanilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indolilo, quinoxalinilo o 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l-benzofurilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2, en donde si cualquier heterociclilo contiene un radical - H-el nitrógeno - puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de Rs; R2 es flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, t-butoxi, acetilo, fenilo, tienilo, morfolino, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirrolidinilo, .metilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, metiltio, mesilo, indolilo, morfolinosulfonilo, acetilamino, benciloxi, 1,3-benzodioxolilo, tienilcarbonilo, fenoxi, feniltio, pirimidiniltio, t-butoxicarbonilamino, trifluorometoxi , benzoilo, pirrolilo, N-butil-N-t-butoxicarbonilamino, N-metil-N-t-butoxicarbonilamino, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N- (t-butil) sulfamoilo, piperidinilo, dimetilaminotiocarboniltio, piridazinilo o anilino; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; R6 es flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, isopropilo, -butilo, metoxi, etoxi, t-butoxi, metiltio, fenilo, fenoxi, etenilo, t-butoxicarbonilamino, dimetilamino o morfolino; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8; Rs se selecciona de metilo, etilo, t-butoxicarbonilo y acetilo ; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10- , -C(0)- o -0C(0)NR10-; en donde a es 0 a 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; y R8 es bromo . X e Y juntos forman 6-cloronaft-2 -ilmetilo , bencilo, tien-2-ilmetilo, carbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N- (fenil) carbamoilo, N- (2-fluorofenil) carbamoilo, N- ( -fluorofenil) carbamoilo, N-(3,4-difluorofenil) carbamoilo, N- (3-clorofenil) carbamoilo, N- (3-metilfenil) carbamoilo, N- (bencil) carbamoilo, morfolinocarbonilo , piperidin-l-ilcarbonilo, pirid-4-ilo, 4-fluorofenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetamidofenilo , 4-metoxifenilo, pirimidin-2-ilo, fenoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo , 2-metoxietoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 4-fluorofenoxicarbonilo, 4-metoxofenoxicarbonilo, pirrol-2-ilcarbonilo, 4-bromopirrol-2 -ilcarbonilo, l-metilpirrol-2-ilcarbonilo, 4-nitropirrol-2-ilcarbonilo, 1, 5-dimetilpirrol-2-ilcarbonilo, 2,5-dimetilpirrol-3-ilcarbonilo, tien-2 -ilcarbonilo, tien-3-ilcarbonilo, 3 -clorotien-2-ilcarbonilo , 3 -metiltien-2 ilcarbonilo, 5-clorotien-2-ilcarbonilo, 3 -bromotien-2 ilcarbonilo, 5-bromotien-2-ilcarbonilo, 5-metiltien-2 ilcarbonilo, 2-cloro-3 -metoxitien-4-ilcarbonilo, tien-2 ilmetilcarbonilo, 5-mesiltien-2-ilcarbonilo, fur-2 ilcarbonilo, 5-bromofur-2-ilcarbonilo, 3-metilfur-2 ilcarbonilo, fur-3-ilcarbonilo, 2 , 5-dimetilfur-3 -ilcarbonilo 2 , 3-dimetilfur-5-ilcarbonilo, 2 -metilfur-3 -ilcarbonilo, 2 metil-5 -t-butilfur-3-ilcarbonilo, 5-trifluorometilfur-2 ilcarbonilo, pirid-2- ilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, benzoilo, 3 metilbenzoilo, 4-metilbenzoilo, 2-etilbenzoilo, 3 etilbenzoilo, 4 -etilbenzoilo , 4-t-butilbenzoilo , 2 fluorobenzoilo, 3 -fluorobenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 2 clorobenzoilo, 3 -clorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 2 bromobenzoilo, 3-bromobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 2- (t butoxicarbonilamino) benzoilo . 4- (t butoxicarbonilamino) benzoilo , 2 , 3-difluorobenzoilo, 2,4 difluorobenzoilo, 2 , 5 -difluorobenzoilo , 3 , 4 -difluorobenzoilo 3 , 5-difluorobenzoilo, 2 , 3 , 4-trifluorobenzoilo, 3,4,5 trifluorobenzoilo, 2 , 4 , 5-trifluorobenzoilo, 2,3,4,5 tetrafluorobenzoilo, 2 -cianobenzoilo, 3-cianobenzoilo, 4 cianobenzoilo, 2-metoxibenzoilo, 3-metoxibenzoilo, 4 metoxibenzoilo, 2 , 3-dimetoxibenzoilo, 2 , 4-dimetoxibenzoilo 3 , 5-dimetoxibenzoilo, 2 , 3 , 4-trimetoxíbenzoilo, 2,4,6 trimetoxibenzoilo, 2-etoxibenzoilo, 3-etoxibenzoilo, 4 etoxibenzoilo, 3 -propoxibenzoilo, 4-isopropoxibenzoilo, 3 (isobutoxi) benzoilo, 3- (t-butoxi) benzoilo, 4- (t butoxi) benzoilo, 2-trifl orometilbenzoilo, 3 trifluorometilbenzoilo, 4-trifluorometilbenzoilo, 4 metilaminobenzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 2 metiltiobenzoilo , 4-metiltiobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4 nitrobenzoilo, 3- (benciloxicarbonilamino) benzoilo, 2 (fenetil) benzoilo, 2- (fenoximetil) benzoilo, 4 (fenoximetil) benzoilo, 2- (trifluorometoxi) benzoilo, 3 (trifluorometoxi) benzoilo, 3 -fenoxibenzoilo, 4 fenoxibenzoilo , 3-benzoilbenzoilo, 3 -benciloxibenzoilo, 3 (aliloxi) benzoilo, 4-pirrol-l-ilbenzoilo, 4- (t butoxicarbonilaminometil) benzoilo, 4- [N- (t-butoxicarbonil) -N (butil) amino) benzoilo, 2-fluoro-5-metoxibenzoilo, 3-fluoro-4 metoxibenzoil) -5-fluoro-2 -metoxibenzoilo, 3-fluoro-4 metilbenzoilo, . 2-metil-3-fluorobenzoilo, 2-cloro-3 metoxibenzoilo, 2-metoxi-3-metilbenzoilo, 3-metoxi-4 metilbenzoilo, 2-metoxi-4-metilbenzoilo, 2-metil-3 metoxibenzoilo, 2 -metil-4-metoxibenzoilo, 3-metil-4 metoxibenzoilo, 2 , 4-dimetoxi-3 -metilbenzoilo, 3 (morfolinosulfonil ) benzoilo, 4- (morfolinosulfonil) enzoilo 3-benciloxi-4-metoxibenzoilo, 2 -etilbutirilo, 4- (2,4 dimetilfenil) butirilo, 4- (indol-3-il) utirilo, 4- (5 bromotien-2-ilcarbonil) butirilo, 4-morfolinobenzoilo isoxazol-5-ilcarbonilo-, 3-met-ilisoxazol-5-ilcarbonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilcarbonilo, 4- (pirazol-1-il) benzoilo, tiazol-4-ilcarbonilo, 2-metiltiazol-4-ilcarbonilo, 3-clorotiazol-5-ilcarbonilo, 2 , 4-dimetiltiazol-5-ilcarbonilo, 2- (pirid-2-il) -4-metiltiazol-5-ilcarbonilo, 2 - (pirrolidin-1-il) pirazin-6-ilcarbonilo, 2-fenilbenzoilo, 4-fenilbenzoilo, 2 - (2-ni-trofenil ) benzoilo , 3 - (4-fluorofenil) benzoilo, 4-acetilbenzoilo, indol-6-ilcarbonilo, indol-7-ilcarbonilo, 5-fluoroindol-2-ilcarbonilo, l-metilindol-3 -ilcarbonilo, 3-metilindol-l-ilcarbonilo, 5-metoxiindol-2-ilcarbonilo, isoquinolin-l-ilcarbonilo; quinolin-2-ilcarbonilo, quinolin- 3-ilcarbonilo, quinolin-4-ilcarbonilo, quinolin-6-ilcarbonilo, 2-metilquinolin-6-ilcarbonilo, 3 -metilinden-2 -ilcarbonilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaft-S-ilcarbonilo, benzofuran-2-ilcarbonilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4-ilcarbonilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3 -ilcarbonilo, pirazol-3-ilcarbonilo, 1-metilpirazol-3-ilcarbonilo, 5-metilpirazol-3-ilcarbonilo, 1 , 5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo, l-etil-3-metilpirazol-5-ilcarbonilo, l-metil-5-cloropirazol-4-ilcarbonilo, l-metil-3-t-butilpirazol-5-ilcarbonilo, 2 , l-benzisoxazol-3-ilcarbonilo, 2- (2-clorofenil) etinilcarbonilo, 3- (5-bromo-l, 3 -benzodioxol-6-il) ropionilo, 2 -metilpropionilo, 2 , 2 -dimetilpropionilo, 2-etilheptanoilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-ilcarbonil , 6-metilimidazo [2 , 1 -b] [1, 3] tiazol-5-ilcarbonilo, N- (t-butoxicarbonil) piperidin-3-ilcarbonilo, N- (t-butoxicarbonil) piperid'in-4-iloarbonilo, N- (t butoxicarbonil) morfolin-2 -ilcarbonilo, tetrahidrofuran-2 ilcarbonilo, tetrahidrofuran-3-ilcarbonilo, 2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzodioxin-2-ilcarbonil , tetrahidropiranilcarbonilo, 2,3 dihidro-l-benzofur-2-ilcarbonilo, acetilo, (3,5 dimetilisoxazol-4-il) acetilo, (4-fluorofenil) acetilo, (2 nitrofenil) acetilo, (4-bromobenzoilmetiltio) acetilo , (2,4 dicloro-6-metoxifenoxi) acetilo, (2-nitro-4 clorofeniltio) acetilo, (pirimidin-2 -iltio) acetilo (isoindolin-2 -il ) acetilo, tien-2 -ilsulfonilo, mesilo etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 2 metilfenilsulfonilo, 3-metilfenilsulfonilo, 4 metilfenilsulfonilo, 2 , 5-dimetilfenilsulfonilo, 4 etilfenilsulfonilo, 3-metoxifenilsulfonilo, 4 metoxifenilsulfonilo, 2-fluorofenilsulfonilo, 3 fluorofenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, 2 clorofenilsulfonilo, 3 -clorofenilsulfonilo, 4 clorofenilsulfonilo , 2-bromofenilsulfonilo, 3 bromofenilsulfonilo, 4-bromofenilsulfonilo, 2 trifluorometilsulfonilo, 3 -trifluorometilsulfonilo, 4 trifluorometilsulfonilo, 4-acetamidofenilsulfonilo, 2,4 difluorofenilsulfonilo, 2 , 6-difluorofenilsulfonilo, 2 ,4,5 trifluorofenilsulfonilo, 2-cianofenilsulfonilo, 2-cloro-4 fluorofenilsulfonilo, 2-cloro-6-metilfenilsulfonilo, 3 fluoro-6-metilfenilsulfonilo, 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo 2 -nitro-4-metoxifenilsulfonilo-,- 3-cloro-4 aminofenilsulfonilo, 2 -cloro-4-cianofenilsulfonilo bencilsulfonilo, 4-fluorobencilsulfonilo, tien-3 -ilsulfonilo 5-clorotien-2 -ilsulfonilo, 2 , 5-diclorotien-3 -ilsulfonilo 1 , 3 -dimetil-5-cloropirazol-4-ilsulfonilo, 3 , 5 dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo y (4 fluoroanilino) tiocarbonilo . X e Y juntos forman hidrógeno, t-butoxicarbonilo carbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, -diisopropilcarbamoilo acetilo, mesilo, isopropilsulfonilo, etilsulfonilo butilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo aliloxicarbonilo, 2 -metoxietoxicarbonilo, isopropilcarbonilo hept-3-ilcarbonilo, t-butilcarbonilo, pent-3-ilcarbonilo isopropoxicarbonilo, dimetilaminotiocarboniltioacetilo 3 , 3 , 3 -trifluoropropionilo, 4 , 4 , -trifluorobutirilo, 2-metil 4 , 4 , 4-trifluorobutirilo, 2- (t-butoxicarbonilamino) cetilo, 2 (N-metil-t-butoxicarbonilamino) acetilo, 2 -aminoacetilo pirid-4-ilo, 4-fluorofenilo , pirimidin-2-ilo, 4 trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo , 4-acetilaminofenilo , 4 metoxifenilo, 6-cloronaft-2-ilmetilo, bencilo, tien-2 ilmetilo, 4-acetilbenzoilo, 3-aliloxibenzoilo, 2 aminobenzoilo, 3 -benzoilbenzoilo, 3-benciloxibenzoilo, 4 benciloxibenzoilo , 3- (benciloxicarbonilamino) benzoilo, 2 bromobenzoilo, 3 -bromobenzoilo, 4-bromobenzoilo, benzoilo, 4 (N-butil-t-butoxicarbonilamino) benzoilo, 2-t butoxicarbonilaminobenzoilo, 4-t-butoxicarbonilaminobenzoilo, 4- (t-butoxicarbonilaminometil) benzoilo, 3 -t-butoxibenzoilo, 4-t-butoxibenzoilo, 4-butilaminobenzoilo, 4-t-butilbenzoilo, 4-difluorometoxibenzoilo, 2-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 2-cianobenzoilo, 3-cianobenzoilo, 4-cianobenzoilo, 2-difluorometoxibenzoilo, 4-difluorometoxibenzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4- (3-dimetilaminopiridazin-6-il) benzoilo, benzoilo, 2-etoxibenzoilo, 3 -etoxibenzoilo, 4-etoxibenzoilo, 4- (2-etoxietoxi) enzoilo, 2 -etilbenzoilo, 3 -etilbenzoilo, 4-etilbenzoilo, 2-fluorobenzoilo, 3-fluorobenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 3 - (4-fluorofenil) benzoilo, 3-isobutoxibenzoilo, 4-isopropoxibenzoilo, 4-isopropilaminobenzoilo, 2-isopropilbenzoilo, 2-metoxibenzoilo, 3 -metoxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 2-metilbenzoilo, 4-metilaminobenzoilo, 4-metilbenzoilo, 2-metiltiobenzoilo , 4-metiltiobenzoilo, 4-morfolinobenzoilo, 3-morfolinosulfonilo benzoilo, 4-morfolinosulfonilbenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4 -nitrobenzoilo , 2- (2-nitrofenil) benzoilo, 2-fenetilbenzoilo, 3-fenoxibenzoilo, 4-fenoxibenzoilo, 2-fenoximetilbenzoilo, 2-fenilbenzoilo, 4-fenilbenzoilo, 4-piperidin-l-ilbenzoilo, 3-propoxibenzoilo, 4-pirazol-l-ilbenzoilo, 4-pirrol-l-ilbenzoilo, 2-trifluorometoxibenzoilo, 3 -trifluorometoxibenzoilo, 4-trifluorometoxibenzoilo, 2-trifluorometilbenzoilo, 3 -trifluorometilbenzoilo, 4-trifluorometilbenzoilo, -2 , 3 -difluorobenzoilo , 2,4 difluorobenzoilo , 2 , 5-difluorobenzoilo, 3 , -difluorobenzoilo, 3 , 5-difluorobenzoilo, 2 , 4-diclorobenzoilo, 3,4 diclorobenzoilo, 2 , 3 -dimetoxibenzoilo, 2 , 4-dimetoxibenzoilo 3 , 5-dimetoxibenzoilo, 3 , 5-ditrifluorometilbenzoilo, 2- (3 trifluorometilanilino) benzoilo, 2-fluoro-6-metoxibenzoilo, 2 fluoro-4-clorobenzoilo, 2-fluoro-4-cianobenzoilo, 2-fluoro-5 metoxibenzoilo, 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo, 2-fluoro 5-metilbenzoilo, 3-fluoro-4-metoxibenzoilo, 3-fluoro-4 metilbenzoilo, 3 -fluoro-4-trifluorometilbenzoilo, 2-metil-3 fluorobenzoilo, 2-metil-4-metoxibenzoilo, 2-metil-3 metoxibenzoilo, 3-metil-4-metoxibenzoilo, 2-metoxi-3 fluorobenzoilo, 2-metoxi-5-fluorobenzoilo, 2-metoxi-4 metilbenzoilo, 2-metoxi-3-metilbenzoilo, 2-metoxi-4 clorobenzoilo, 3 -metoxi-4 -metilbenzoilo, 3-metoxi-4 clorobenzoilo, 3-benciloxi-4-metoxibenzoilo, 2- (t butilsulfamoil) - 5-clorobenzoilo, 2-trifluorometil-4 fluorobenzoilo, 3 -trifluorometil-4-fluorobenzoilo, 3 trifluorometil-4 -metoxibenzoilo, 3-trifluorometil-4 metilbenzoilo, 3-triifluorometil-4-clorobenzoilo, 2-cloro-4 fluorobenzoilo , 2-cloro-5-fluorobenzoilo, 2-cloro-3 metoxibenzoilo, 2 -cloro-5 -trifluorometilbenzoi] o, 2-cloro-5 (pirrol-l-il) benzoilo, 2-cloro-4-morfolinobenzoilo, 3-cloro 4-fluorobenzoilo , 3-cloro-4-trifluorometoxibenzoilo, 3-mesil 4-clorobenzoilo, 2 , 3 , 4-trifluorobenzoilo, 2,4,5 trifluorobenzoilo, 3 , 4 , 5-trifluorobenzoilo, 2,3,4 trimetoxibenzoilo, 2 , 4 , 6-trimetoxibenzoilo, 2 , 4-dimetoxi-3 metilbenzoilo , 2-cloro-4 , 5-dimetoxibenzoilo, 2,3,4,5 tetrafluorobenzoilo, ciclopropicarbonilo, 1 fenilciclopropilcarbonilo, 1- (4 metoxifenil) ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, 1 fenilciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 4- (4 clorofenoxi) ciclohexilcarbonilo, 4,4 difluorociclohexilcarbonilo, 3-metilinden-2~ilcarbonilo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaft-5-ilcarbonilo, (3r) -adamantan-1 ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo, tien-3-ilcarbonilo, 2-cloro 3-metoxitien-4-ilcarbonilo, 3-metiltien-2-ilcarbonilo, 5 metiltien-2-ilcarbonilo, 3-clorotien-2-ilcarbonilo, 5 clorotien-2-ilcarbonilo, 5-bromotien-2-ilcarbonilo, 3 bromotien-2-ilcarbonilo, 5-mesiltien-2 -ilcarbonilo, 5- (pirid 2-il) tien-2-ilcarbonilo, 5-acetiltien-2-ilcarbonilo, 5 metiltiotien-2-ilcarbonilo, fur-2-ilcarbonilo, f r-3 ilcarbonilo, 5-broraofur-2 -ilcarbonilo, 5-trifluorometilfur-2 ilcarbonilo, 3-metilfur-2-ilcarbonilo, 5-etoxifur-2 ilcarbonilo, 2-metil-5-t-butilfur-3 -ilcarbonilo, 2,5 dimetilfur-3 -ilcarbonilo, 2 , 3-dimetilfur-5-ilcarbonilo, 2 metilfur-3-ilcarbonilo, 5-metilfur-2-ilcarbonilo, 5- (4 clorofenil) fur-2 -ilcarbonilo, 5- (dimetilaminometil) fur-2 ilcarbonilo, 5- (morfolinometil) fur-2 -ilcarbonilo, 5-fenilfur 2-ilcarbonilo, 2-trifluorometil-5-fenilfur-3-ilcarbonilo, 2 metil-5- ( , N-dimetilsulfamoil)-fur-3-ilcarbonilo, tiazol-4 ilcarbonilo, 2-metiltiazol-4-ilcarbonilo, 2-feniltiazol-4 ilcarbonilo, 2- (4-clorofenil) tiazol-4-ilcarbonilo, tiazol-5 ilcarbonilo, 2-fenil-4-metiltiazol-5-ilcarbonilo, 2 clorotiazol-5-ilcarbonilo, 2 , 4-dimetiltiazol-5-ilcarbonilo 2- (pirid- 2-il) -4-metiltiazol-5-ilcarbonilo, 2- (4 trifluorometilfenil) -4-metiltiazol-5-ilcarbonilo, pirazin-2 ilcarbonilo, 2 -metilaminopirazin- 6 -ilcarbonilo, 2 (pirrolidin-l-il ) pirazin- 6 -ilcarbonilo, pirrol -2 -ilcarbonilo 1-metilpirrol -2 -ilcarbonilo, 4-bromopirrol-2 -ilcarbonilo 1, 2 -dimetilpirrol- 5- ilcarbonilo, 1, 5-dimetilpirrol-3 ilcarbonilo, 4 -nitropirrol- 2 -ilcarbonilo, indol-2 ilcarbonilo, l-acetilindol-2 -ilcarbonilo , 5-fluoroindol-2 ilcarbonilo, 5 -trifluorometoxiindol-2 -ilcarbonilo, 5,7 difluoroindol-2 -ilcarbonilo, indol-5-ilcarbonilo, indol-6 ilcarbonilo, indol-7-ilcarbonilo, l-metilindol-3-ilcarbonilo l-metilindol-7-ilcarbonilo, quinolin-2-ilcarbonilo, q inolin 3 - ilcarbonilo, quinolin-4 -ilcarbonilo, quinolin-6 ilcarbonilo, 2-metilquinolin-6-ilcarbonilo, pirid-2 ilcarbonilo, 3-metilpirid-2-ilcarbonilo, 6-metilpirid-2 ilcarbonilo, 3 -propoxipirid-2-ilcarbonilo, 3- (4 clorobenzoil) pirid-2-ilcarbonilo, 3-cloro-5 trifluorometilpirid-2-ilcarbonilo, pirid-3 -ilcarbonilo, 6 trifluorometilpirid-3 -ilcarbonilo, -trifluorometilpirid-3 ilcarbonilo, 2 - (3 - trifluorometilanilino) pirid-3-ilcarbonilo isoquinolin-1-ilcarbonilo, -benzofuran-2-ilcarbonilo, 2 metilbenzofuran-6-ilcarbonilo, isoxazol-5-ilcarbonilo, 3 metilisoxazol-5-ilcarbonilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4 ilcarbonilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4-ilcarbonilo, 1, 2, 5-tiadiazol 3-ilcarbonilo, pirazol -3 -ilcarbonilo, l-metilpirazol-3 ilcarbonilo, 5-metilpirazol-3 -ilcarbonilo, 1,5 dimetilpirazol-3 -ilcarbonilo, 1-etil-3-metilpirazol-5 ilcarbonilo, l~metil-l-5-cloropirazol-3-ilcarbonilo, 1-metil 3-t-butilpirazol-5-ilcarbonilo, morfolinocarbonilo piperidin-l-ilcarbonilo, 4- (4-fluorobenzoil) piperidin-1 ilcarbonilo, 1- (t-butoxicarbonil) -4-fenilpiperidin-4 ilcarbonilo, 2 , l-benzisoxazol-3-ilcarbonilo, 4,5,6,7 tetrahidro-2H-indazol-3-ilcarbonilo, 6-raetilimidazo [2 , 1 b] [1,3] tiazol-5-ilcarbonilo, 1- (t-butoxicarbonil) -piperdin-3 ilcarbonilo, 1- (t-butoxicarbonil) -piperdin-4-ilcarbonilo tetrahidrofur-2 -ilcarbonilo, tetrahidrofur-2-ilcarbonilo tetrahidrofur-3-ilcarbonilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 ilcarbonilo, 4- (t-butoxicarbonil) -morfolin-2-ilcarbonilo tetrahidropiran-4-ilcarbonilo, 2 , 3-di idrobenzofuran-2 ilcarbonilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5-ilcarbonilo, 2,3 dihidrobenzofuran-7-ilcarbonilo, 1 , 3-benzodioxol-4 ilcarbonilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilcarbonilo, 2 , 2-difluoro-1 , 3 benzodioxol-4-ilcarbonilo, 2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5 ilcarbonilo, benzotien-2 -ilcarbonilo, croman-2-ilcarbonilo 2 , 2-dimetilcroman-6-ilcarbonilo, 1, 2 , 3 , -tetrahidroquinolin 6-ilcarbonilo, 1, 3-benzotiazol-6-ilcarbonilo, 3 , 4-dihidro-2H benzodioxepin-7-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, 2 fenil-5-trifluorometiloxazol-4-ilcarbonilo, 2 -metil-5 trifluorometiloxazol-4-ilcarbonilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH indol-2-ilcarbonilo, quinoxalin-2-ilcarbonilo, 2-metil 4,5,6 , 7-tetrahidro-l-benzofur-3 -ilcarbonilo, 2- (tien-2 il)acetilo, 2- (3, 5-dimetilisoxazol) -4-il) acetilo, 2- (4 fluorofenil) acetilo, 2- (4-trifluorometilfenil) acetilo, 2- (2 nitrofenil ) acetilo, 2- (4-bromobenzoilmetiltio) acetilo, 2 (2 , 4-dicloro-6-metoxifenoxi) acetilo, 2- (pirimidin-2 iltio) acetilo, 2- (isoindolin-2-il) acetilo, 2- (fenoxi) acetilo, 2- (4-fluorofenoxi) acetilo, 2- (4-isopropilfenoxi) cetilo, 2 (3-clorofenoxi) acetilo, 2- (3 -metoxifenoxi) acetilo, 2-(4-t butilfenoxi) acetilo, 2 - (t-butoxifenoxi) acetilo, 2- (4 cianofenoxi) acetilo, 2- (3 -trifluorometilfenoxi) acetilo, 2- (4 metiltiofenoxi) acetilo, 2- (3 , 5-diclorofenoxi) acetilo, 2- (2 trifluorometilfenil) cetilo, 2- (3-trifluorometil-4 fluorofenil) acetilo, 2- (3 -trifluorometil -5 fluorofenil ) acetilo, 2- (3 , 5-ditrifluorometilfenil) acetilo, 4 (2 , 4-dimetilfenil) butirilo, 4-indol-3-ilbutirilo, 4- (5 bromotien-2-ilcarbonil) butirilo, 2- (4-clorofenoxi) -2 (metil) butirilo, 3 - (2-clorofenil ) propionilo, 3- (5-bromo-1 , 3 benzodioxol-6-il)propionilo, 3- (3-metilindol-l-il)propionilo 3- (4-trifluorometilfenil)propionilo, 2- (4 clorofenoxi) propionilo, 2- (4-clorofenil) -2- (metil) ropionilo 2- (4-clorofenoxi) -2- (metil)propionilo, 2- (fenoxi) -2 (metil)propionilo, 2- (3 -trifluorometilfenoxi) -2 (metil)propionilo, 4-acetilaminofenilsulfonilo , 2 bromofenilsulfonilo, 3 -bromofenilsulfonilo, 4 bromofenilsulfonilo, 4-clorofenilsulfonilo, 2 cianofenilsulfonilo, 4-etilfenilsulfonilo, 2 fluorofenilsulfonilo, 3-fluorofenilsulfonilo, 4 fluorofenilsulfonilo, 2-clorofenilsulfonilo, 3 clorofenilsulfonilo, 3-metoxifenilsulfonilo, 4 metoxifenilsulfonilo 1, 2-metilfenilsulfonilo, 3 metilfenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo, 2 trifluorometilfenilsulfonilo, 3 -trifluorometilfenilsulfonilo 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2 , 5-dimetilfenilsulfonilo 2 , 4-difluorofenilsulfonilo, 2 , 6-difluorofenilsulfonilo, 2 cloro-4 -fluorofenilsulfonilo, 2-metil-5-fluorofenilsulfonilo 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo, 2-metil-6 clorofenilsulfonilo , 2-nitro-4-metoxifenilsulfonilo, 3-cloro 4-aminofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo, 2,4,5 trifluorofenilsulfonilo, tien-2 -ilsulfonilo, tien-3 ilsulfonilo, 5-clorotien-2 -ilsulfonilo, 2 , 5-diclorotien-3 ilsulfonilo, 1, 3-dimetil-5-cloropirazol-4-ilsulfonilo, 3,5 dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo, bencilsulfonilo, 4 fluorobencilsulfonilo, anilinocarbonilo, M metilanilinocarbonilo, 2 -fluoroanilinocarbonilo , 4 fluoroanilinocarbonilo, 4-fluoroanilinotiocarbonilo, 3 cloroanilinocarbonilo,- 3-metilanilinocarbonilo, 2 etilanilinocarbonilo, 2 -trifluororaetilanilinocarbonilo, 2,3 difluoroanilinocarbonilo, 2 , 5-difluoroanilinocarbonilo, 2,6 difluoroanilinocarbonilo, 3 , 4-difluoroanilinocarbonilo, 2,6 dimetilanilinocarbonilo, 4- (pirid-2-il) anilinocarbonilo, N metil-4-fluoroanilinocarbonilo, bencilaminocarbonilo, 4 metoxibencilaminocarbonilo, 4-metilbencilaminocarbonilo, 2 fluorobencilaminocarbonilo, 3-fluorobencilaminocarbonilo fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 4-fluorofenoxicarbonilo 4-metoxifenoxicarbonilo, [ (1R) -1-feniletil] aminocarbonilo iminofenilmetilo . R12 es -metilo. R12 es 4-etilo. R12 es 4-propilo. R12 es 3 -metilo. m es 0. m es 1. g es 0. q es 1. De acuerdo con una característica adicional de 1 invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmul (I) en donde: Anillo A es fenilo; R1 se selecciona de halo o alquilo Ci_4; n es 1; X es -C(0)-, -S(0)2- o -C¾-; Y es fenilo, tienilo, metilo, furilo, ciclopropilo o ciclohexilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2 ; y R2 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo o alquilo Ci_4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; q es 0; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de li HSDl. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en donde: Anillo A se selecciona de fenilo, 1 , 3-benzodioxolilo, tienilo, ciclopentilo, piridilo o furilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, alquilo Ci_ , alcoxi Cx-4, carbociclilo y carbocicliloC0_alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; en donde R3 es halo; y Z es -S(0)a-; en donde a es ¦ 2 ; n es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es un enlace directo -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)NR13--, -C(S)NR1:L-, -C(0)0- o -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno y metilo; Y es hidrógeno, alquilo Cx.e, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorome oxi , alquilo Ci- , alcoxi Ci_4, alcanoilo Ci_4 , N- (alquilo 01-4) amino, N,N- (alquilo Ci- )2amino, alcanoilamino Ci-4, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 ó 2, o, carbociclilo y carbociclilo C0-4alquileno-Z- ; en donde Rs puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R8; R5 se selecciona de alquilo Ci-4 y alcoxicarbonilo Cx_4; Ra se selecciona de halo; y Z es -S(0)a-, -O-, -C(O)- o -OC(0)NR10-; en donde a es 0 ó 2; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; R12 es metilo o etilo; m es 0 ó 1; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de li HSDl. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el -uso de un compuesto de fórmula (I ) en donde : Anillo A se selecciona de fenilo, 1 , 3 -benzodioxolilo , tienilo, ciclopentilo, piridilo, furilo, tiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, benzofurilo o benzotienilo; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, N,N- (alquilo <¾._ 4)2amino, alquilo C1.4S(0)a en donde a es 0 a 2 , carbociclilo y carbocicliloC0-alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi Ci-4, heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; y Z es -S (O) a- o -O- ; en donde a es 0 a 2 ; X es un enlace directo -C(O)-, -S(0)2-, -C(0) R1:L-, - C(S)NR1:L-, -C(0)0-, -C(= 1)- o -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-4, carbociclilo y heterociclilo; Y es hidrógeno, alquilo d-s, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; en donde R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, tr-ifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4 , alcoxi Ci-4 , alcanoilo Ci_4 , N- (alquilo Ci-4)amino, N , N- (alquilo C1-4 ) 2amino, alcanoilamino Ci_4 , alquilo Ci-4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ci_4 í alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo Ci_4 ) amino, N- (alquilo Ci-4 ) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4 ) 2sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_ 4) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloCo^alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; Rs se selecciona de halo, nitro, ciano, trifluorometilo , alquilo Ci-4 , alquenilo C2-4/ alcoxi Ca_4/ N, N- (alquilo Ci_ 4)2amino, alquilo Ci-4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Cx_4, carbociclilo, heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8; R5 se selecciona de alquilo Ci_4, alcanoilo Ci_4 y alcoxicarbonilo Ci_4 ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(0)- o -0C (0) NR10- ; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; y R8 se selecciona de halo; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de ??ß????. En otro aspecto de la invención, los compuestos apropiados de la invención son cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos apropiados de la invención son cualquiera de los Ejemplos de Referencia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 57, 76, 101, 103, 161, 206, 210, 213, 215, 233 y · 398 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado del Grupo A: 1- [2-hidroxi-2- (2, 3 -dihidroxi-1 , 4-benzodioxin-2-il) etil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (7-metil-2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-ilmetil) -4-(benzoil) piperidina; 1- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2 -ilmetil) -4-(benzoil ) iperidina ; 1- (7-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -4-(benzoil) piperidina ; 1- [2- (6-metoxinaf -2-il)propionil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (4-bromoindol-2-ilcarbonil) -4- (benzoil)piperidina; y 1- (3-fenil-5-metilisoxazol-4-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidin ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado del Grupo B: 1- [2- ( (1H,3H) -2,4-dioxoquinazolin-3-il)etil] -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina; 1- [3 - (naft-l-iloxi) ropil] -4- (4-fluorobenzoil) iperidina; 1- [2- (2-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-il) etil] -4-(4 -fluorobenzoil) piperidina; 4- (4-fluorobenzoil) iperidina; 1- (t-butoxicarbonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- (acetil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (t-butoxicarbonil) -4- (4 -fluorobenzoil) piperidina; 1- (2 , -trifluorometil-6-metoxibenzoil) -4- (4-clorobenzoil) piperidina; 1- (3 , 4-diclorofenilsulfonil) -4- (4-metilbenzoil ) piperidina; 1- (2-nitro-4-trifluorometilfenil ) -4- (benzoil) iperidina; 1- (anilinocarbonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-ilcarbonil] -4-(benzoil ) iperidina ; 1- (4-clorobenzoil) -4- (benzoil) iperidina ; 1- [ (5-trifluorometilpirid-2-iltio) acetil] -4- (benzoil ) piperidina ; 1- [ (4-clorofeniltio) acetil] -4- (benzoil ) piperidina ; 1- (fur-2-ilcarbonil) -4- (benzoil) piperidina,-1- (4-metil-l, 2 , 3-tiadiazol-5-ilcarbonil) -4-(benzoil) piperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- (3-trifluorometilbenzoil) -4- (benzoil ) piperidina ; 1- (propilaminotiocarbonil) -4- (4-metilbenzoil) piperidina; 1- (5-nitrofur-2-ilcarbonil) -4- (2, 3,4, 5,6-pentametilbenzoil ) piperidina ; 1- (3, 5-ditrifluorometilfenilsulfonil) -4- (4-metilbenzoil ) piperidina ; 1- (3, 5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonil) -4- (4-metilbenzoil) piperidina; 1- (2 , 6-difluorobenzoil) -4- (benzoil) piperidina; 1 , 4-bis- (4-metilbenzoil) iperidina; 1- (3 , 5-ditrifluorometilfenilsulfonil) -4- (2,4-difluorobenzoil ) piperidina; 1- (2, 4-difluorofenilsulfonil) -4- (2, 4-difluorobenzoil) iperidina; 1- (4-metilbenzoil) -4- (2,4, 6-trimetilbenzoil) piperidina; 1- (4-clorofenilsulfonil) -4- (benzoil) iperidina ; 1- [2- ( (1H, 3H) -2-tiocarbonil-4-oxoquinazolin-3-il) etil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (trifluoroacetil ) -4- (benzoil) iperidina; 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- (4-t-butilbenzoil) -4- (benzoil) piperidina; 1- (2 , 4-dimetiltiazol-5-ilsulfonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- [ (4-clorofenilsulfonil) acetil] -4- (benzoil) piperidina; 1- (4-cloroanilinocarbonil) -4- (benzoil) piperidina; 1- [3-metil-4- (4 -clorofenilsulfonil ) tien-2-ilcarbonil] -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidina; 1- [1- (4-isobutilfenil) etil] -4- (benzoil) iperidina; l-{l- [4- (4-trifluorometilfenoxi) fenoxi] etil } -4- (benzoil ) piperidina ; 1- (3 , 5-ditrifluororaetilanilinotiocarbonil) -4- (4-metilbenzoil) piperidina; 1- {2-metil-4-broraoanilinotiocarbonil) -4- (4-metilbenzoil) iperidina; 1- (4-fluoroanilinotiocarbonil) -4- (4-metilbenzoil) iperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4 - (2,4, 6-trimetilbenzoil) piperidina; 1- (ciclobutilcarbor.il) -4- (benzoil) piperidina; 1- (2 , 4-dicloroanilinotiocarbonil) -4- (4-metilbenzoil) piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de li HSDl. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado del Grupo C: 1- [2- (6-fluoro-2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il ) -2-hidroxietil] -4 -benzoilpiperidina; 1- [2- (5-fluoro-2 ,3 -dihidro-1, 4 -benzodioxin-2 -il) -2-hidroxietil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- [3- (4-fluorofenoxi) -2-hidroxipropil] -4 -benzoilpiperidina; 1- [2- (5) - (2- (S) -5, 6-difluoro-2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il) -2 -hidroxietil] -4 -benzoilpiperidina; 1- (5-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-ilmetil-4-benzoilpiperidina; 1- [3- (9, 10-dihidro-9 , 10-metanantracen-9-ilmetilamino) propil] 4- (2 -metoxibenzoil) piperidina; 1- [3- (2-cloro-9, 10-dihidro-9 , 10-metanantracen-9-ilmetilamino) propil] -4 -benzoilpiperidina; 1- (5-metil-4-ciano-4-fenilhexil) -4- (4-clorobenzoil ) piperidina ; 1- (2 , -difluorofenilsulfonil) -4- (2,3,4,5,6- ¦ pentametilbenzoil) piperidina; 1- [N- (l-metil-3-fenilpirazol-5-il) carbamoilmetil) -4- (4-clorobenzoil) piperidina; 1- [N- (3-metil-4-bromoisoxazol-5-ilcarbamoil) metil] - ^ benzoilpiperidina ; 1- (4, 6-dimetilindol-2-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) iperidina; 1- [5- (tien-2-il) tien-2-ilcarbonil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (t-butoxicarbonil ) -4-hidroxi-4- (2-fluorobenzoil) piperidina; O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado del Grupo D: 1- [2- (l,3-dioxo-2,4-díhidroquinazolin-2-il)etil] -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina ; 1- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil}-4-benzoilpiperidina ; 1- (2-cloro-9, 10-dihidro-9 , 10-metanantracen-9-ilmetil) -4- (pirid- 3 - il ) piperidina ; 1- (t-butoxicarbonil) -4- (pirid-3-il) piperidina; 1- (3-nitropirid-2-il) -4-benzoilpiperidina; 1- (5-nitropirid-2-il) -4-benzoilpiperidina; 1- (5-nitropirid-2-il) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (5-nitropirid-2-il) -4- (4-metilbenzoil) iperidina; 1- (5-nitropirid-2-il) -4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidina; 1- (2-nitro-4-acetilfenil) -4-benzoilpiperidina; 1-bencilcarbonil -4-benzoilpiperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de l^HSDl. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso (en donde los grupos variables son-, a menos que se especifique lo contrario, como se define en la fórmula (I)) comprende de: Proceso I) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C(O)-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II): (H) con un ácido de fórmula (III ] sp) o un derivado activado del mismo; Proceso 2) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -S(0) 2_ ; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un haluro de sulfonilo de fórmula (IV) : o O ) en donde Z es flúor o cloro; Proceso 3) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C .2- ; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V) : (V) en donde L es un grupo desplazable; o Proceso 4) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C¾-; reducir un compuesto de fórmula (I) en donde X es -C(0)-; Proceso 5) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es un enlace directo; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) : L-Y (VI) Proceso 6) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C(0)NR1;L- y R es hidrógeno; hacer reaccionar una amina de fórmula (II) con un isocianato de fórmula (VII) : 0=C=N-Y (VII) Proceso 7) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C(S)NR1:L- y R11 es hidrógeno; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un isocianato de fórmula (VIII): S=C=N-Y (VIII) Proceso 8) para los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C(0)0-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un isocianato de fórmula (IX) : L-C (0) -0-Y (IX) en donde L es un grupo- desplaz-able; Proceso 9) para los compuestos de fórmula (I) en donde q es 0; hacer reaccionar una amida de Weinreb de la fórmula (X) : (X) con un compuesto de la fórmula XI) en donde M es un reactivo organometálico; Proceso 10) descarboxilar un compuesto de fórmula (XII) (??) Proceso 11) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) : ( ??) en donde M es un reactivo organometálico, con un compuesto fórmula (XIV) : (XIV) y posteriormente si es necesario o si desea: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) remover cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. L es un grupo desplazable, los valores apropiados para L incluyen halo, particularmente cloro o bromo o mesiloxi. M es un reactivo organometálico, de preferencia un reactivo de Grignard, más preferentemente bromuro de magnesio . Las reacciones descritas anteriormente pueden realizarse bajo condiciones estándares conocidas por los experimentados en el arte . Los intermediarios descritos anteriormente son comercialmente disponibles, son conocidos en el arte o pueden prepararse por los procedimientos conocidos . Se apreciará que algunos de los diferentes sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por las reacciones de sustitución aromáticas estándares o generarse por modificaciones del grupo funcional convencionales ya sea antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Las reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el arte químico. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de las modificaciones incluyen la- reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos . Son conocidos por lo experimentados en la técnica los ejemplos donde es necesaria o deseable la protección y los métodos apropiados para la protección. Los grupos protectores convencionales pueden usarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseado proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente . Un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcalonilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo , etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesaria-mente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcalonilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede removerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede removerse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o trifluoroacét ico y un grupo arilmetoxicarbonilo , tal como un grupo benciloxicarbonilo , puede removerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris ( tri f1uoroacetato ) de boro, ün grupo protector alternativo apropiado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede removerse mediante el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidrazina . Un grupo protector apropiado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos -protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede removerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede removerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede removerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo t-butilo que puede removerse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o por ejemplo un grupo bencilo que puede removerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono . Los grupos protectores pueden removerse en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando las técnicas convencionales bien conocidas en el arte químico. Como se establece anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de lipHSDl. Estas propiedades pueden comprobarse usando la siguiente prueba. Prueba Células HeLa (células derivadas de carcinoma cervical humano) se transfectaron de manera estable con una construcción que contiene cuatro copias del elemento de respuesta glucocorticoide (GRE, por sus siglas en inglés) enlazado a un gen reportero de beta-galactosidasa (gen lac Z de 3 kb de pSV-B-galactosidasa) . Estas células después se transfectaron de manera estable adicionalmente con una construcción que contiene la enzima ll HSDl de humano de longitud total (en pCMVHyg) para crear células GRE4- Gal/li HSDl . Lo esencial de la prueba es lo que sigue. Se toma libremente cortisona por las células y se convierte a cortisol por la actividad oxo-reductasa ??ß???? y el cortisol (pero no cortisona) se une a y activa el receptor glucocorticoide. El receptor glucocorticoide activado después se enlaza al GRE e inicia la transcripción y traducción de ß-galactosidasa . La actividad enzimática después puede verificarse con alta sensibilidad por la prueba colorimétrica. Los inhibidores de ??ß???? reducirán la conversión de cortisona a cortisol y de esta manera disminuirán la producción de ß-galactosidasa . Las células se cultivaron de manera rutinaria en DMEM (Invitrogen, Paisley, Renfrewshire, UK) que contiene 10% de suero fetal de carnero (LabTech) , 1% de penicilina y estreptomicina (Invitrogen) , Q-.5 mg/ml de G418 (Invitrogen) y 0.5 mg/ml de higromicina (Boehringer) . El medio de prueba fue rojo de fenol libre de DMEM que contiene 1% de glutamina, 1% de penicilina y estreptomicina. Los compuestos (1 mM) que se probaron, se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluyó en serie en el medio de prueba que contiene DMSO al 10%. Los compuestos diluidos después se colocaron en placas de 384 pozos de fondo plano transparente (Matrix, Hudson NH, USA) . La prueba se llevó a cabo en una placa de microtitulación de 384 pozos (Matrix) en un volumen total de medio de prueba de 50 µ? que consiste de cortisona (Sigma, Poole, Dorset, UK, 1 µ?) , células HeLa GRE4-pGal/lipHSDl (10,000 células) más los compuestos de prueba (3000 a 0.01 nM) . Las placas después se incubaron en 5% de 02, 95% de C02 a 37 °C durante la noche. Al siguiente dia, las placas se probaron para la medición de la producción de ß-galactosidasa. Un cóctel (25 µ?) que consiste de amortiguador Z 10X (Na2HP04 600 mM, Na¾P04-2H20 400 mM, KC1 100 mM, MgS04 · 7¾0 10 mM, ß-mercaptoetanol 500 mM, pH 7.0) , SDS (0.2%), rojo de clorofenol- -D-galactopiranosida (5 mM, Roche Diagnostics) se adicionó por pozo y las placas se incubaron a 37°C durante 3- 4 horas. Se indicó la actividad de ß-galactosidasa por un cambio de color amarillo a rojo (absorbancia a 570 nm) medida usando un Tecan Spectrafluor Ultra. 'Los valores de cálculo de la concentración inhibidora media (IC50) para los inhibidores se realizó usando Origin 6.0 (Elementos de programación (Software Microcal, Northampton MA USA) . Las curvas de respuesta de la dosis para cada inhibidor se graficaron como unidades OD en cada concentración del inhibidor con relación a una señal máxima (cortisona, sin compuesto) y se calcularon los valores IC50. Los compuestos de la presente invención muestran típicamente un IC50 < 10 µ?. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic) , (Id), (le),- (If) , (Ig) . El Grupo A o el Grupo C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define anteriormente en conjunto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede ser-- en una forma apropiada para la administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica como un ungüento o crema o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando los excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrarán normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 0.1-50 mg/kg que proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá por lo regular, por ejemplo 1-1000 mg de ingrediente activo. Sin embargo, la dosis diaria será variada necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración particular y la gravedad de la enfermedad que es tratada. Por lo tanto, la dosificación óptima puede determinarse por el practicante que está tratando a cualquier paciente particular. Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores efectivos de 11ß?301 y por lo tanto, tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedades asociados con el síndrome metabólico. Se entenderá que cuando se use en la presente el término "síndrome metabólico" , este se refiere al síndrome metabólico como se define en 1) y/o 2) o cualquier otra definición reconocida de este síndrome. Los sinónimos de "síndrome metabólico" usados en el arte incluyen el síndrome de Reaven, el síndrome de resistencia a insulina y el síndrome X. Se entenderá que cuando el término "síndrome metabólico" se use en la presente, también se refiere al síndrome de Reaven, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , Grupo A o Grupo C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se definió anteriormente para el uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre . Por lo tanto, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , Grupo A o Grupo C o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos o de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se definió anteriormente para el uso como un medicamento. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , Grupo A o Grupo C o una sal farmacéuticamente .aceptable de los mismos o de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se definió anteriormente, en la manufactura de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de lipHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de los Ejemplos de Referencia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se definió anteriormente en la manufactura de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de ??ß???? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Cuando la producción de o producir un efecto inhibidor de ??ß???? se refiere a convenientemente, esto se refiere al tratamiento del síndrome metabólico. De manera alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de ??ß???? esto se refiere al tratamiento de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia o hipertensión, particularmente diabetes y obesidad. De manera alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de l^HSDl se refiere al tratamiento de glaucoma, osteoporosis , tuberculosis, demencia, trastornos cognoscitivos o depresión. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de ??ß?d?? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de 113HSD1 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo B o el Grupo C o un compuesto de fórmula (Ih) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de ??ß???? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en .necesidad del tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , Grupo A o Grupo C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente de los mismos. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de llpHSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de los Ejemplos de Referencia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de 11ß?=?1 en los animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos . La inhibición de ll HSDl descrita en la presente, puede aplicarse como una terapia exclusiva o puede involucrar, además del paciente de la presente invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Este tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en una sola tableta o en tabletas separadas. Por ejemplo, los agentes que pueden co-administrarse con los inhibidores de ??ß????, particularmente los de la presente invención, pueden incluir las siguientes categorías de tratamiento principales : 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida) ; 3) Agentes de sensibilización a la insulina que incluyen agonistas de PPARy (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona) ; 4) Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo metformina) ; 5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa) ; 6) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada; por ejemplo, inhibidores de aldosa reductasa: 7) Otros agentes anti-diabéticos que incluyen inhibidores de fosotirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, antagonistas del receptor glucagon, activadores de glucocinasa, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de fructosa 1,6 bisfosfatasa, glutamina: inhibidores de fructosa-6-fosfato amidotransferasa; 8) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat) ; 9) Agentes anti-dislipidemia, tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina) agonistas PPARcx (fibratos, por ejemplo gemfibrozil) ; secuestrantes del ácido biliar (colestiramina) ; inhibidores de la absorción de colesterol (estañóles de plantas, inhibidores sintéticos) ; inhibidores de la absorción del ácido biliar ileal (IBATi) , inhibidores de las proteínas de transferencia del éster de colesterol y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta) ; 10) Agentes antihipertensión tales como, bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol, inderal) ; inhibidores ACE (por ejemplo lisinopril) ; antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina) antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartan) , antagonistas OÍ y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida) ; 11) Moduladores de hemostasis tales como, antitrombróticos , activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetarios ; antagonistas de trombina,- inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vlla) ; agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel) ; anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y 12) Agentes anti-inflamatorios , tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo cortisona) . En las anteriores características de la composición farmacéutica, proceso, método, uso y manufactura del medicamento, también aplicarán las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos . Ejemplos La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que pueden usarse cuando sea apropiado las técnicas estándares conocidas por los químicos experimentados y las técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en las que, a menos que se establezca lo contrario : (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, por lo regular en el intervalo de 18-25°C, sin solventes de grado HPLC, bajo condiciones anhidras, a menos que se establezca lo contrario; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) se realizó en 40-63 µt? de gel de sílice (Merck) ; (iv) los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los máximos obtenidos; (v) las estructuras de los productos terminales de la fórmula (I) se confirmaron en general por técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (en general protónica) y espectrales de masa; los valores del cambio químico de resonancia magnética se midieron en CDC13 deuterado (a menos que se establezca lo contrario) en la escala delta (ppm campo abajo del tetrametilsilano) ; se citan los datos de protones a menos que se establezca lo contrario; los espectros se registraron en una unidad Varían de Mercurio-300 MHz plus-400 MHz, Unidad Varían plus-600 MHz o en un espectrómetro Inova-500 MHz Varían, a menos que se establezca lo contrario, los datos se registraron a 400 mHz; y las multiplicidades del pico se muestran en como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; tt, triplete de tripletes; q, cuartete; tq, triplete de cuartetes; m, multiplete; br, ancho; ABq, cuartete AB ; ABd, doblete AB , ABdd, doblete de dobletes AB ; dABq, doblete de cuartetes AB ; LCMS se registraron en una columna de LC Waters ZMD , x Terra MS C8 (Waters) , detección con un arreglo de diodo de detector MS de HP 1100 equipado los espectros de masa (EM) (ciclo) se registraron en VG Platform II (Fisons Instruments) con un arreglo de diodo de detector MS de HP-1100 equipado; a menos que se establezca lo contrario, el ión másico citado es (MH+) ; (vi) a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, la cromatografía líquida de alto desarrollo analítica (CLAR) se realizó en Prep LC 2000 (Waters) , Cromasil C8, 7 µt?, (Akzo Nobel) ; MeCN y acetato de amonio 10 mM en agua desionizada como las fases móviles, con la composición adecuada; (vii) los intermediarios no se caracterizaron por lo regular completamente y la pureza se valoró por análisis de cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) , HPLC, infrarrojo (IR), EM o RMN; (viii) cuando las soluciones se secaron, el sulfato de sodio fue el agente de secado; (ix) cuando se hace alusión a una columna "ISOLUTE-Si" , esto significa una columna que contiene 1 ó 2 g de sílice, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 6 mi y soportada por un disco poroso de tamaño de poro de 54 Á, obtenida de International Sorbent Technology bajo el nombre "ISOLUTE"; "ISOLUTE" es una marca comercial registrada; (x) las siguientes abreviaciones pueden usarse anteriormente o en lo sucesivo: DCM diclorometano; MeCN acetonitrilo; THF tetrahidrofurano; HATU hexafluoro-fosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; PS-DIEA Diisopropiletilamina soportada en polímero (de Argonaut Technologies) ,-DIEA Diisopropiletilamina; PS-Trisamina poliestireno de tris- (2-aminoetil) amina; LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio; TFA ácido trifluoroacético; y EtOAc acetato de etilo. xi ) cuando se hace alusión a la columna Isolute SCX-2, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos básicos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuerte basado en ácido bencensulfónico , usado de acuerdo con las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ; xii) cuando se hace alusión a una columna Isolute-NH2, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos ácidos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un amino silano enlazado covalentemente a una partícula de sílice de acuerdo con las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ; xiii) cuando se hace alusión al extractor líquido-líquido Mettler Toledeo Myriad ALLEX, esto significa una estación de trabajo líquido-líquido automatizada capaz de separar las fases acuosa y orgánica; xiv) cuando se hace alusión al sistema de cromatografía instantánea paralela CombiFlash Optix-10 de Isco, esto significa una estación de trabajo de cromatografía automatizada capaz de llevar a cabo hasta 10 purificaciones en paralelo mediante cromatografía instantánea, usando cartuchos de sílice pre-empacada; x ) cuando se hace alusión a un "sistema de cromatografía instantánea Biotage Quad3+" significa una estación de trabajo de cromatografía automatizada capaz de llevar a cabo hasta 12 purificaciones en paralelo mediante cromatografía instantánea usando cartuchos de sílice pre-empacados, por ejemplo Si 12+M disponibles en Biotage Inc., A Dyax Corp. Company; xvi) cuando se hace alusión a un "cartucho de separación de fase" significa un Separador de fase Isolute (70 mi) disponible en International Sorbent Technology; y xvii) cuando se hace alusión a un "eluato unido de fase inversa" se refiere a un cartucho de eluato de soporte de fase inversa suministrado en diferentes tamaños de Varian.
Ejemplo 1 1- ( 4-Fluorobenzoil) -4- (4-clorobenzoil) piperidina A una solución agitada de clorhidrato de (4-clorofenil) (4-piperidil) metanona (187 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (240 µ?, 1.71 mmol) en DCM (3 mi) se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (109 mg, 0.69 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora después se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a aproximadamente 10 mi con DCM. Esta solución se lavó con HC1 2M (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) después se secó, se filtró y se evaporó para producir un producto como un sólido )70 mg, 29%). RMN (DMSO-d6, 100°C): 1.60 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.65 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) ; m/z : 346. Ejemplo 2-16 y Ejemplos de Referencia 1-2 El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando el reactivo apropiado para reemplazar el "cloruro de 4-fluorobenzoilo" y el ?? (clorhidrato de 4-clorofenil) (4-piperidil) metanona" para obtener los compuestos descritos a continuación. En algunos casos, un lavado con una base también se llevó a cabo (NaHC03) antes de lavar con salmuera.
¦"¦Purificado por cromatografía de columna (10 g de sílice, 40% de EtOAc/isohexano) .
Ejemplo 17 1- (5-Clorotien-2-il-ilcarboníl) -4- ( 4-fluorobenzoil) piperidina A una solución agitada de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (35.5 mgs, 0.2 mmol) en DCM (8 mi) se adicionó clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (57.5 mgs, 0.3 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (69.7 mgs, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se adicionó clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) piperidina (58 mgs, 0.24 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se lavó con HC1 2M (5 mL) , carbonato de sodio saturado (5 mi) , agua (5 mi) , usando un extractor líquido-líquido Mettler Toledeo Myriad ALLEX, después se secó, se filtró y se evaporó para producir el producto como un sólido (33.6 mgs, 43%), M/z 351.
Ejemplos 18-122 Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimiento del Ejemplo 17. indica el átomo de carbono que se enlaza al carbonilo de la fórmula (A) .
(A) i22 Ejemplo 123 1- (2-Cianobenzoil) -4- ( -clorobenzoil) piperidina En un tubo de prueba se colocó ácido 2-cianobenzoico (49 mg, 0.33 mmol), clorhidrato de 4- (4-clorobenzoil) piperidina (86 mg, 0.33 mmol), N-metilitiorfolina (36 µ?, 0.33 mmol) y THF anhidro (4 mi). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición de cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l , 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio hidratado (106 mg, 0.36 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente después se desarrolló. Se adicionó HC1 1M (2 mi) y la reacción se tapó y se agitó brevemente, después se dejó sedimentar. La capa orgánica se transfirió a una ampolleta de 4 dracmas, después se evaporó para producir el producto crudo. Este material se purificó por LCMS preparativa (1-40% durante 9.5 minutos. MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) para producir un sólido (19 mg, 16%), m/z 353.
Ejemplo 124-129 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "ácido 2-cianobenzoico" para obtener los compuestos descritos a continuación.
RM : 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.70 (9m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.10 (br s, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H), 7.60 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) . Los siguientes procedimientos generales se usaron para hacer los Ejemplos 130-345 y los Ejemplos de Referencia 3-5. Procedimiento General XX Al ácido (A) en una ampolleta de vidrio de 2 dracmas, se adicionó secuencialmente PS-DIEA (B) y una solución de HATU (C) en DMF (D) . La mezcla se agitó y se dejó en reposo durante 5-10 minutos antes de la adición de clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil )piperidina (E) y DIEA. (F) en DMF (G) . La mezcla se agitó (se sonicó si fuera requerido para efectuar la disolución) y se dejó en reposo, sin agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una columna Isolute SCX-2 (1 g, 0.4 mmol/g) alineada sobre una columna Isolute-NH2 (1 g, 0.6 mmol/g) transfiriendo con DCM (0.5 mi). Las columnas después se eluyeron a presión atmosférica con DCM (2.5 volúmenes de columna). Los eluyentes después se evaporaron in vacuo, se colocaron en MeCN (1 mi) , se tomó una muestra de análisis de LC-EM (10 µ?) y se evaporó nuevamente in vacuo para proporcionar el compuesto final. Procedimiento General YY Al ácido (A) en una ampolleta de vidrio de 2 dracmas se adicionó secuencialmente : PS-DIEA (B) , una solución de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) piperidina (E) y DIEA (F) en DMF (G) y una solución de HATU (C) en DMF (D) . La mezcla se agitó (se sonicó si fuera requerido para efectuar la disolución) y se dejó en reposo, sin agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un depósito de 6 mi de doble fritado, el residuo se lavó con DCM (0.5 mi) y el filtrado se concentró in vacuo. Las muestras se purificaron por HPLC preparativa. La HPLC de fase inversa preparativa se realizó usando una columna C18 de 19x50 mm de Xterra con un gradiente de agua (A) /MeCN (B) a 25 ml/min como se tipifica en la siguiente tabla. El eluyente se modificó durante la cromatografía con un flujo de una solución al 5% de amoníaco en MeCN (C) .
Procedimiento General ZZ Se observó el procedimiento XX, excepto que los compuestos se disolvieron adicionalmente en EtOAc, se cargaron sobre una columna Isolute-Si de 1 g y se eluyeron con EtOAc (3 volúmenes de columna) . Se tomó una muestra de análisis de 15 µ? (para LC-EM) del filtrado y se evaporó lo restante in vacuo para proporcionar los compuestos deseados. Procedimiento General AA Se observó el procedimiento YY, excepto que la purificación se realizó usando el sistema de cromatografía instantánea paralela CombiFlash Optix-10 de Isco. Las muestras evaporadas se disolvieron en EtOAc (1 mi) y se cargaron en una columna Isolute-Si de 2 g. Estas se anexaron al sistema Optics-10 sobre una columna de sílice de 12 g y se corrieron en uno de los siguientes métodos: i) Gradiente de isohexano/EtOAc, velocidad de flujo 30 mi/min 0-3 minutos de EtOAc al 50-100% 3.6 minutos de EtOAc al 100%. ii) Gradiente de isohexano/EtOAc, velocidad de flujo 30 mi/min 0-5 minutos de EtOAc al 100%. Las variaciones especificas de los Procedimientos generales anteriores se proporcionan en la siguiente tabla.
Procedimiento A B (mg) C D E F G general (inmoles) 3.56 (mmol) (mi) (mmol ) (mmol ) (mi) mmol/g XXa 0.225 220 0.25 2 0.25 0.5 0.66 XXb 0.225 220 0.25 1.5 0.25 0.25 1 XXc 0.225 220 0.25 1 0.25 0.388 1 XXd 0.225 220 0.25 2 0.25 0.25 0.6 YYa 0.225 220 0.25 1.5 0.25 0.25 1 ZZa 0.225 220 0.25 1 0.25 0.388 1 XXe 0.3 220 0.3 1.5 0.3 0.33 1 YYb 0.3 220 0.3 1.5 0.3 0.33 1 BBg 0.45 220 0.45 1.5 0.45 0.45 1 YYc 0.45 440 0.45 1 0.5 0.657 1 XXf 0.225 220 0.225 1 0.225 0.338 1 XXh 0.3 260 0.3 1 0.3 0.45 1 ZZh 0.3 260 0.3 1 0.3 0.45 1 YYf 0.225 220 0.225 1 0.225 0.338 1 BBf 0.225 220 0.225 1 0.225 0.338 1 YYh 0.3 260 0.3 1 0.3 0.45 1 Procedimiento General BB Se observó el procedimiento YY, excepto que la purificación se realizó usando un sistema de cromatografía instantánea Quad3+ de Biotage. Las muestras evaporadas se disolvieron en DCM (1 mi) y se cargaron sobre columnas Si 12+M de Biotage, que se colocaron en el sistema Biotage y se sometieron a cromatografía usando isohexano (25%) /EtOAc (75%) o isohexano (50%)/EtOAc (50%) dependiendo de la polaridad del compuesto . Ejemplos 130-145 y Ejemplos de Referencia 3-5 Se prepararon los siguientes compuestos mediante los Procedimientos Generales detallados anteriormente. indica el átomo de carbono que se enlaza al carbonilo de fórmula (A) .
(A) XRMN (300 MHz ) 1.8-2.2 (4H), 3.0-3.4 (2H) , 3.4-4.0 (2H) , 4.5-4.8 (1H), 7.2 (2H), 7.6 (2H) , 8.0 (2H) , 8.4 (2H) . Ejemplos 346-351 El siguiente procedimiento general se usó para elaborar los Ejemplos 346-351. Al ácido, R3-C(0)-OH, (1.83 mmol) en una ampolleta de vidrio de 4 dracmas, se adicionó secuencialment e PS-DIEA (880 mg) y una solución de HATU (1.83 mmol) en DMF (6 mi) . La mezcla se agitó y se dejó en reposo durante 5-10 minutos antes de la adición de una solución de piperidina de benzoilo, (Rl-PhC(O)-piperidina) , (1.83 mmol) y DIEA (2.01 mmol) en DMF (6 mi) . La mezcla se agitó (se sónico si fuera requerido para efectuar la disolución) y se dejó en reposo, sin agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una columna Isolute SCX-2 (10 g) transferida con DCM (2 mi) y se eluyó con DCM (2.5 volúmenes de columna) , el filtrado después se pasó a través de una columna Isolute-NH2 (20 g) y se eluyó con DCM. Los eluyente después se evaporaron in vacuo, se colocaron en EtOAc y se evaporaron nuevamente in vacuo para dar la piperidin amida. Las amidas (0.29 mmol) se disolvieron en THF (2.5 mi) y se adicionó LHMDS (0.46 mi de una solución 1.6 M en THF) , después se adicionó el reactivo de alquilación (R2~Br) (1.18 mmol) . Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente, bajo argón durante 19 horas y después se apagaron con agua. Las mezclas de las reacciones se concentraron in vacuo, se diluyeron con DCM y se pasaron a través de un cartucho de separación de fase. Los materiales crudos se purificaron usando un sistema de cromatografía instantánea Quad3+ de Biotage eluyendo con 25% de EtOAc/isohexano para proporcionar los compuestos finales.
Ejemplo 352-353 El siguiente procedimiento general se usó para elaborar los Ejemplos 352-353. Las amidas 3oc protegidas relevantes (10 mg) se colocaron en 1,4-dioxano (1 mi) y HC1 4M (1 mi). Las reacciones se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas. Las mezclas de las reacciones después se concentraron in vacuo para dar las sales de clorhidratos correspondientes .
Ejemplo 354-356 y Ejemplo de Referencia 6 El siguiente procedimiento general se usó para elaborar los Ejemplos 354-356 y el Ejemplo de Referencia 6. A una solución del ácido (0.3 mmol) en DMF (1 mi) se adicionó secuencialmente PS-DIEA (190 mg @ 3.56 mmol/g) y una solución de HATU (0.3 mmol) en DMF (1 mi) . La mezcla se dejó en reposo durante 5-10 minutos antes de la adición de una solución de amina (0.3 mmol) y DI EA (0.3 mmol) en DMF (1 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas, después se dejó en reposo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró para remover PS-DIEA. La mezcla de reacción se vertió en una columna Isolute SCX-2 (1 g, 0.4 mmol/g) alineada sobre una Isolute-NH2 (1 g, 0.6 mmol/g) que se transfiere con DCM (0.5 mi) . Las columnas después se eluyeron a presión atmosférica con DCM (2.5 volúmenes de columna). Se tomó una muestra de LCMS, después los eluyentes se evaporaron in vacuo para producir el compuesto final.
Ejemplo 357 1- ( -Metoxibenzoil ) -4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina Al ácido parametexi benzoico (34 mg, 0.225 mmol) en una ampolleta de vidrio de 2 dracmas se adicionó una suspensión de clorhidrato de 4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina (0.25 mmol (60 mg) , HATU (0.25 mmol, 95 mg) y DIEA (0.75 mmol, 130 µ?) en THF (2 mi) , transfiriendo con un 1 mi adicional de THF . La mezcla se agitó durante 19 h, se filtró sobre Isolute SCX-2 (2x2 g) lavando con THF (1 volumen de columna) . El filtrado en cambio después se filtró sobre Isolute-NH2 (1 g) lavando con THF (1 volumen de columna) . Los filtrados se evaporaron in vacuo para dar un aceite incoloro. La disolución y evaporación del metanol produjo un sólido blanco. Rendimiento 64 mg, 76.8%. RMN (300 MHz) 1.8-2.0 (4H) , 3.0-3.2 (2H) , 3.4-3.6 (1H) , 3.9 (3H) , 4-4.6 (2H) , 6.9 (2H) , 7.2 (2H) , 7.4 (2H) , 8.0 (2H) ; m/z 342.47. Ejemplo 358 Clorhidrato de 4- (4-trifluorometoxibenzoil) piperidina A una suspensión de Magnesio de Rieke (101 mg , 4.15 mmoles) en THF anhidro (8 mi) se adicionó una solución de 1 -bromo-4 - (trifluorometoxi ) benceno en THF anhidro (4 mi) . La reacción se dejó en reposo durante 5 minutos después se agitó durante 5 minutos adicionales. A la solución resultante se adicionó una solución de 1- (t-butoxicarbonil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil ) iperidina (J. Med. Chem. 2000, 43, 21, 3895-3905; 282 mg , 1.04 mmoles) en THF anhidro (4 mi) . La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se apagó con una solución de H4C1 saturada (20 mi) . La mezcla de reacción se dividió entre agua (20 mi) y EtOAc (20 mi) , las capas se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (10 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mi) y se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un sólido. Este sólido se disolvió en DCM (10 mi) y se trató con TFA (1.5 mi), la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó a -20 mi y se lavó con NaOH 1M (20 mi) y salmuera (10 mi) . El DCM se evaporó a presión reducida para producir un aceite anaranjado. Este aceite se cargó sobre una columna Isolute SCX-2 que después se lavó con MeOH, cuando todas las impurezas habían eluido, el producto se eluyó con una solución de 1% de N¾/MeOH. El producto se disolvió en EtOH (20 mi) y se trató con 1.1 equivalentes de HC1 1M en éter. El solvente después se evaporó para producir el compuesto del título (80 mg, 25%) . M/z 274. Ejemplo 359 1- (Ciclohexilcarbonil) -4- (4-trifluorometoxibenzoil) plperidina A una solución agitada de clorhidrato de 4- (4-trifluorometoxibenzoil) piperidina (Ejemplo 358; 100 mg, 0.32 mmoles) y trietilamina (82 mg, 0.81 mmoles) en DCM (5 mi) se adicionó cloruro de ciclohexancarbonilo (43 mg, 0.29 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de lavar con HCl 1M (2x3 mi) , NaHC03 saturado (3 mi) y salmuera. La solución resultante después se evaporó para dar el producto (28 mg, 25%). M/z 384. Ejemplos 360-362 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 359 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "cloruro de ciclohexancarbonilo" para obtener los compuestos descritos a continuación. Los productos se purificaron adicionalmente por cromatografía de columna (10 de Sílice, 20 a 60% de EtOAc/isohexano) .
Ej R R N M/z 360 Ph RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 378 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H), 7.35 (m, 2H) , 7.45 (m, 5H) , 8.10 (d, 2H) 361 4-CN Ph RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 403 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) 362 4-Cl Ph RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 412 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H), 7.40 (d, 2H) , 7.45 (m, 4H) , 8.10 (d, 2H) Ejemplo 363 1- (2-Fluoro-5-metilbenzoil ) -4- (4-fluorobenzoil) iperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 17. M/z 344.
Ejemplo 364 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (3 -clorobenzoil) iperidina A una solución agitada de 1- (4 -fluorobenzoil) -4- (4-N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 2; 327 mg, 1.11 mmol) en THF anhidro (8 mi) a 0°C se adicionó una solución 0.5 M de bromuro de 3-clorofenil magnesio en THF (6.66 mi, 3.33 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante diez minutos después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (-20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (10 g de Sílice, 20% de EtOAc/isohexano a 40% de EtOAc/isohexano) para producir un sólido (55 mg, 15%) . RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 3.20 (t,. 2H), 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.50 (t, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.90 (m, 2H) ; m/z 346.
Ejemplos 365-376 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 364 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "bromuro de 3-clorofenil magnesio" para obtener los compuestos descritos a continuación.
"Purificado adicionalmente por LCMS preparativa (1-40% durante 9.5 minutos, MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) . 2Purificado adicionalmente por LCMS preparativa (9-95% durante 9.5 minutos, MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) . 3Purificado adicionalmente por LCMS preparativa, condiciones en la siguiente tabla, donde A es agua; B es MeCN y C es amoníaco al 36%/MeCN. La colección fue a 254 nm.
Tiempo (minutos) ¾% B% c% 0 94 1 5 1 94 1 5 7.5 0 95 5 7.51 0 100 0 8.5 0 100 0 8.51 94 1 5 9.5 94 1 5 Ejemplo 377 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (3 -metoximetilbenzoil ) iperidina A una suspensión de Mg de Rieke (36 mg) en THF (1.4 mi) a temperatura ambiente, bajo Argón, se adicionó una solución de (3-bromofenil) metil metil éter (JACS, 1989, 111(16), 6311-20; 301 mg, 1.5 mmol) . La reacción se dejó en reposo durante 10 minutos después se agitó lentamente durante 5 minutos adicionales. A la solución amarilla resultante se adicionó una solución de 1- (4-fluorobenzoil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 2,- 150 mg, 0.51 mmol) en THF (1 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, después se apagó con NH C1 saturado (-10 mi) y se extrajo con EtOAc (2x5 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mi) después se secaron (MgSOj , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (20 g de Sílice, 20 a 60% de EA/isohexano) para producir el producto como un sólido blanco (40 mg, 30%) . RM (DMS0-ds) : 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.50 (br m, 3H) , 7.55 (d, 1H) , 7.90 (s, 2H) ; m/z 356.
Ejemplos 378-392 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 377 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "(3-bromofenil) metil met-il éter" para obtener los compuestos descritos a continuación.
RMN M/z 378 4-CF3 RMN (DMSO-de) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 380 ( ?, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.00 (br d, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.85 (d, 2H), 8.15 (d, 2H) 379 3- e, RMN (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H) , 1.80 360 4-C1 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 3. 10 (br s, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H), 7.45 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) 380 4-CF3O RMN (DMSO-de) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 396 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.05 (br d, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 8.10 (d, 2H) 381 3-C1, RMN (DMSO-d6) : 1.55 (m, 2H), 1.85 364 4-F (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) Ej RMN M/z 382 3, 5-di- RMN (DMSO-ds) : 1.55 (m, 2H) , 1.85 380 Cl (m. 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 2H) 383 4-i-PrO RMN (DMSO-d5) : 1.25 (d, 6H) , 1.50 370 (m, 2H) , 1.80 (br s, 2H) , 3.65 (m, 1H), 4.75 (m, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.95 (d, 2H) 384 3-MeO, RMN (DMSO-d5) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 376 4-C1 (m, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 4.00 (m, 2H) , 7.25 (t, 2H), 7.45 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) 385 3, -di R N (DMSO-d6) : 1.50 (m, 2H) , 1.80 380 Cl (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) 386 3-Me, RMN (DMSO-d6) : 1.50 (m, 2H) , 1.80 356 4-MeO (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H), 7.00 (d, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) 387 3-MeS RMN (DMSO-d6) : 1.50 (m, 2H) , 1.80 358 (br s, 2H), 2.50 (s, 3H) , 3.10 (br s, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (br m, 4H) , 7.75 (m, 2H) 388 2, 4-di 348 F 1Material iniciador: Método 10 2Material iniciador: J. Med. Chem. , (1998), 41 (26), 5198-5218 3Material iniciador: Método 11 Ejemplo 393 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (3-trifluorometoxibenzoil) piperidina Una suspensión de magnesio de Rieke (100 mg) en THF (4 mi) se colocó en un tubo. A esta suspensión se adicionó una solución de l-bromo-3- (trifluorometoxi) enceno (1 g, 4.1 mmoles) en THF (2 mi) . La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la adición de una solución de 1- (4-fluorobenzoil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil ) piperidina (Método 2; 301 mg, 1 mmol) en THF (3 mi) . La reacción después se dejó agitar durante 2.5 horas antes de apagarse con una solución de NH4C1 saturado. La reacción después se trató con agua (2 mi) , se tapó y se agitó hasta dejarse sedimentar. La capa orgánica se decantó y se evaporó para producir un aceite . Este aceite se purificó por cromatografía de columna (40 g de Si, 20 a 100% de EA/isohexano) para producir el producto como un sólido blanco (86 mg, 21%). RMN (DMSO-d6) : 1.50 (m, 2H) , 1.80 (br m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) ; m/z 396.
Ejemplos 394-395 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 393 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "l-bromo-3 -(trifluorometoxi) benceno" para obtener los compuestos descritos posteriormente.
Material iniciador: J. Med. Chem-, , 40, 23, 1997, 3804-3819 Ejemplo 396 1- (4-Fluorobenzoil) -4- ( 4-metilsilfonilbenzoil ) iperidina; y Ejemplo 397 1- ( 4-Fluorobenzoil) -4- ( 4-metilsilfinilbenzoil) piperidina; y A una solución agitada de 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (4-metiltiobenzoil) iperidina /Ejemplo 376; 250 mg, 0.7 mmoles) en THF (5 mi) -se adicionó ácido 3-cloroperoxibenzoico (75%) (242 mg, 1.05 mmoles). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas después se transfirió a un embudo de separación. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1M (3 ml) , las capas se- separaron y la acuosa se re-extrajo con EtOTAc (5 ml) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera después se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía de columna (5 g de Si, EtOAc a 10% de MeOH/EtOAc) para producir ambos compuestos. Ejemplo 396: RMN (D SO-d6) : 1.65 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 4.00 (br d, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.15 (d, 2H) ; m/z 396. Ejemplo 397: RMN (DMSO-de) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.00 (br d, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) ; m/z 374. Ejemplo 398-400 Se repitió el procedimiento descrito en los Ejemplos 396 y 397 usando el reactivo apropiado para reemplazar el Ejemplo 376 para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej RMN M/z SM 398 3-MeS02 (DMSO-dg) : 1.50 (m, · 2H) , 1.80 390 Ej 387 (br s, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.85 (t, 1H) , 8.20 (br d, 1H) , 8.35 (br d, 1H) , 8.40 (s, 1H) 399 3-MeSO (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H) , 1.80 374 Ej 387 (br 5, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 7.25 (t, '2?) , 7.45 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (s, 1H) 400 4-iPr- (DMSO-d6) : 1.20 (d, 6H) , 1.60 418 Ej 390 S (0)2- (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H) , 8.20 (d, 2H) 401 4-iPr- (DMSO-d6) : 1.00 (d, 3H) , 1.20 402 Ej 390 S(O)- (d, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H] , 3.75 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) Ejemplo 402 1- (4-Metilbenzoil) -4- (4-dimetilaminobenzoil) piperidina Una ampolleta cargada con 1- ( 4-metilbenzoil) -4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina (Ejemplo 187; 80 mg, 0.25 mmoles) , morfolina (45 mg, 0.52 mmoles) y DMF (4 mi) se calentó a 190 °C durante 45 minutos a un horno de microondas. El proceso se repitió tres veces y las mezclas de reacción crudas resultantes se combinaron para la elaboración y purificación. Los volátiles se removieron a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (20 g de sílice, 20 a 60% de EtOAc/isohexano) para producir el producto como un sólido (118 mg, 29%). RMN (DMSO-ds) : 1.50 (m, 2H) , 1.70 (br s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 3.60 (m, 1H) , 6.70 (d, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 7.85 (d, 2H) ; m/z 351.
E emplo 403 1- (4-Metilbenzoil) -4- (4-cianobenzoil) iperidina Una ampolleta cargada con 1- (4-metilbenzoil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina (Ejemplo 187; 80 mg, 0.25 mmoles) , KCN (16 mg, 0.24 mmoles) y DMF (4 mi) se calentó en un horno de microondas a 180 °C durante 55 minutos. Este procedimiento se repitió dos veces, después las tres mezclas de reacción crudas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El sólido anaranjado resultante se dividió entre EtOAc (30 mi) y agua (30 mi) , la capa orgánica se separó y después se lavó con salmuera (15 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un sólido pegajoso. La recristalización con EtOH produjo 40 mg del compuesto del título. El filtrado de EtOH después se evaporó y el residuo se dividió por cromatografía de columna (10 g de Sílice, 20 a 60% de EtOAc/isohexano) para producir 46 mg adicionales de material.
RM (D SO-de) : 1.60 (m> 2H) , 1-.-90 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 3.20 (t, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.05 (br d, 2H) , 7.30 (m, 4H) , 7.90 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) ; m/z 333.
Ejemplo 404 1, 4-Bis- (4 -fluorobenzoil ) -4-metilpiperidina A una solución agitada de 1,4 -bis (4-fluorobenzoil ) piperidina (Ejemplo 8; 200 mg, 0.61 mmol) en THF anhidro (5 mi) se adicionó una solución 1M de bis (trimetil) amida de litio en THF (1.53 mi, 1.53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición de Mel (346 mg, 2.44 mmoles) . La reacción después se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua (2 mi) a la reacción, después los volátiles se removieron a presión reducida. El producto se dividió entre HCl 1 (15 mi) y DCM (120 mi) . La capa orgánica después se separó y se lavó con NaHC03 saturado (15 mi) y salmuera (10 mi) , después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (10 g de sílice, 10% de EtOAc/isohexano a 40% de EtOAc/isohexano) para producir un sólido (83 mg, 39%). RMN (DMSO-ds) : 1.40 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 7.45 (m, 2H) , 7.80 (m, 2H) ; m/z 344.
Ejemplo 405 3 , 4-Cis-l , 4-Bis- (4-fluorobenzoil ) -3 -metilpiperidina A una solución agitada de clorhidrato de 3-metil-4- (4-fluorobenzoil) iperidina (Método 4; 119 mg, 0.46 mmol) y trietilamina (140 mg, 1.39 mmol) en DCM (4 mi) se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (66 mg, 0.41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó hasta 10 mi con DCM después se lavó con HC1 1M (2 x 5 mi) , NaHC03 (5 mi) y salmuera (5 mi) . La capa orgánica después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un sólido (101 mg, 71%). RM (DMSO-de) : 0.70 (d, 3H) , 1.60 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.95 (br m, 1H) , 7.25 (t, 2H) , 7.30 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H) ; m/z 344.
Ejemplos 406-407 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 405 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "cloruro de 4 -fluorobenzoilo" para obtener los compuestos descritos posteriormente (en donde la estereoquímica representada en la siguiente fórmula es relativa en lugar de absoluta, es decir, los compuestos son los isómeros cis) .
Ejemplo 408 1- (Tien-2-ilsulfonil) -4- ( 4-clorobenzoil) piperidina ? una solución agitada de clorhidrato de (4-clorofenil) ( -piperidil) metanona (100 mg, 0.41 mmol) y tretilamina (104 mg, 1.03 mmol) en DCM (4 mi) se adicionó cloruro de 2-tiofensulfonilo (71 mg, 0.39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluyó a aproximadamente 10 mi con DCM y se transfirió a un embudo de separación. La solución después se lavó con HCl 2M (5 mi), agua (5 mi) y salmuera (5 mi), después se secó, se filtró y se evaporó para producir el producto como un sólido (83 mg, 55%). RMN (DMSO-d6) : 1.55 (m, 2H) , 1.90 (d, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.65 (d, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.50 (d, 2H) , 7.60 (br s, 1H) , 8.00 (d, 2H) , 8.05 (m, 1H) ; m/z 370.
Ejemplos 409-426 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 408 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "cloruro de 2-tiofensulfonilo" para obtener los compuestos descritos a continuación. En algunos casos también se llevó a cabo un lavado básico (NaHCC>3) antes del lavado con salmuera. 1Producto purificado por cromatografía de columna (10 g de sílice, 40% de EtOAc/isohexano) para producir un sólido blanco . 2E1 sulfoclorhidrato usado fue cloruro de 4-acetamido-3-clorobencensulfonilo, el grupo acetilo se removió durante la reacción/elaboració .
Ejemplo 427 1- (3-clorofenilsulfonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina A una solución agitada de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) piperidina (51 mg, 0.21 mmol) y trietilamina (52 mg, 0.51 mmol) en DCM (8 mi) se adicionó cloruro de 3-clorobencensulfonilo (40 mgs, 0.19 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución después se lavó con HCl 2 (5 mi) , carbonato de sodio saturado (5 mi) y agua (5 mi) usando un extractor líquido-líquido Mettler Toledeo Myriad ALLEX después se secó, se filtró y se evaporó para producir el producto como un sólido (58.8 mgs, 62.4%). M/z 382.
Ejemplos 428-456 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 427 usando los reactivos apropiados para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 457 1- ( 4-Fluorofenilsulfonil ) -4- ( 3-metoxibenzoil ) iperidina A una solución agitada de 1- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 8; 250 mg, 0.76 mmol) en THF anhidro (5 mi) a 0°C se adicionó una solución 1M de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio en THF (2.66 mi, 2.66 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante diez minutos, después se dejó a temperatura templada y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reace-ión se apagó con solución de NH4CI saturada después se extrajo con EtOAc (2x15 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (10 g de sílice, 20% de EtOAc/isohexano a 40% de EtOAc/isohexano) para producir un sólido blanco (115 mg, 40%). RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H), 3.50 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.50 (m, 5H) , 7.85 (m, 2H) ; m/z 378.
Ejemplos 458-464 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 457 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "bromuro de 3-metoxifenilmagnesio" para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej R RMN M/z 458 3-Me (DMSO-ds) : 1.60 ' (m, 2H) , 1.90 362 fenilo (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.70 (t, 2H), 3.45 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 7.45 (m, 4H) , 7.70 (m, 2H) , 7.90 (m, 2H) 4591 2-Me (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 362 fenilo (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.80 (m, 2H) 460 2-MeO (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 378 fenilo (m, 2H) , 2.65 (ra, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 7.00 (t, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 7.80 (m, 2H) 461 3,5-di F 1.50 (m, 2H) , 1.85 (br d, 2H) , 384 fenilo 2.45 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.65 (d, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) 462J 2,4-di F 1.50 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.35 398 bencilo (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 3.60 (d, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.15 (iti, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.50 (t, 3H) , 7.85 (m, 2H) 4632 2-Me, 4-F 1.55 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.30 380 fenilo (s, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 7.40 (t, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H) El material recuperado de la cromatografía inicial se purificó por LCMS preparativa (1-40% durante 9.5 minutos, MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) . 2E1 material recuperado de la cromatografía inicial se purificó por LCMS preparativa (5-95% durante 9.5 minutos, MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) . 3E1 producto se purificó por una recristalización de EtOAc.
Ejemplos 465-466 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 457 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "bromuro de 3-metoxifenilmagnesio" y 1- (isopropilsulfonil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil ) iperidina (Método 9) para obtener los -compuestos descritos a continuación.
Ej R RMN M/z 465 3,5-di F (DMSO-d6) : 1.20 (d, 6H) , 1.50 332 fenilo (m, 2H) , 1.85 (br d, 2H) , 3.05 (t, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.65 (m, 3H) , 7.55 (m, 1H) , 7.65 (m. 2H) 466 2,4 di F 1.20 (d, 6H) , 1.45 (m, 2H) , 346 bencilo 1.90 (br d, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 2.95 (t, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.65 (br d, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) Ejemplo 467 1- (4-Fluorofenilsulfonll) -4- ( 3-fluorobenzoil ) iperidina ? una solución agitada de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -4-(N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 8; 36 mg, 0.11 iranol) en THF anhidro (1 ral) se adicionó una solución 0.5M de bromuro de 3-fluorofenil magnesio en THF (0.78 mi, 0.39 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se apagó con una solución de NH4CI saturado. Se adicionaron agua (1 mi) y EtOAc (3 mi) y la reacción se tapó y se agitó brevemente, después se dejó sedimentar. La capa orgánica se transfirió a-- una ampolleta pesada, después se evaporó para producir el producto crudo. Este se purificó por LCMS preparativa para producir una goma (9 mg, 20%). M/z 366. Ejemplos 468-474 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 467 usando el reactivo apropiado para reemplazar el "bromuro de 3-fluorofenil magnesio" para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ej R M/z 468 4-t-Butilfenilo 404 469 1, 3-Benzodioxol-5-ilo 392 470 6-Metilpirid-2-ilo 363 4711 4-propilfenilo 390 472 5-Clorotien-2-ilo 388 473 Pirid-2-ilo 349 474 Tien-2-ilo 354 """RM : (DMSO-d6) : 0.85 (t, 3H),-1.55 (m, 4H) , 1.80 (br d, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.50 (t, 2H) , 7.85 (m, 4H) .
Ejemplo 475 1- (4-Fluorofenilsulfonil ) -4- (4-fluorobenzoll) -4-etilpiperidina A una solución agitada de · 1- (4-fluorofenilsulfonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina (Ejemplo 419 200 mg ; 0.55 mmol) en THF anhidro (5 mi) a 0°C se adicionó una solución 1M de bis (trimetil) amida de litio en THF (1.1 mi, 1.1 mmol). La reacción se dejó agitar brevemente antes de la adición de yoduro de etilo (171 mg, 1.1 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante toda la noche. Los volátiles se removieron a presión reducida y el sólido pegajoso resultante se dividió entre agua y EtOAc . La capa orgánica se separó después se lavó con salmuera, se secó (MgS0) , - se filtró y se evaporó para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (20 g de Sílice, 10% de EtOAc/isohexano a 40% de EtOAc/isohexano) para proporcionar un sólido blanco (16 mg, 7%) . RMN: (DMSO-d6) : 0.70 (t, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.85 (q, 2H) , 2.25 (br d, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.50 (t, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 7.80 (m, 2H) ; m/z 394.
E emplo 476 1- (Tien-2 -ilmetil) -4 - ( -clorobenzoil) iperidina A una suspensión agitada de clorhidrato de (4-clorofenil) (4-piperidil)metanona (200 mg, 0.82 mmol) en THF (6 mi) se adicionó 2-tiofen carboxaldehído (101 mg, 0.90 mmol) . La reacción se agitó a 35°C durante 5 horas antes de la adición de triacetoxiborhidrato de sodio (434 mg, 2.05 mmol) . La reacción se dejó agitar a 35°C durante 48 horas antes de apagar mediante la adición de agua (10 mi) . Los volátiles se removieron a presión reducida y el sólido resultante se dividió entre agua y DCM. La capa de DCM se separó y la acuosa se re-extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. Este producto crudo se disolvió en DCM y se trató con PS-trisamina (SO mg) y PS-tosilcloruro (290 mg) durante 12 horas. Los reactivos enlazados al polímero se filtraron y el solvente se removió para producir el producto (98 mg, 38%) . MN: 1.85 (m, 4H) , 2.00 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 6.95 (ra, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) .
Ejemplo 477 1- (Bencil) -4- (4 -bromobenzoil) piperidina A una solución agitada de isonipecotato de etil-N-bencilo (5.7 g, 24.2 mmol) en metanol (60 mi) se adicionó una solución 1M de NaOH (6-0 mi, 60-mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 4 horas. La solución se neutralizó mediante la adición de una solución de HCl 2 (30 mi, 60 mmol) , después el solvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con THF (3x100 mi) , los triturados se combinaron y se evaporaron para dar 4.12 g del ácido N-bencilisonipecótico que se usó sin purificación adicional. El ácido N-bencilisonipecótico (3.94 g, 18.0 mmol) se suspendió en THF (100 mi) bajo Argón después se enfrió a -78 °C. Después se adicionó gota a gota una solución 2M de diisopropilamida de litio con agitación (22.5 mi, 45 mmol). La reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente seguido de reflujo bajo argón durante una hora adicional (temperatura del baño de aceite 50 °C) . Esta solución después se dejó enfriar nuevamente a temperatura ambiente. En un matraz separado, se disolvió cloruro de 4-bromobenzoilo (5.93 g, 27 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió a -78°C. La solución del dianión se adicionó gota a gota a la solución del cloruro de ácido durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos adicionales, después se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apagó mediante la adición de HCl 2M (36 mi, 72 mmol) en 100 g de hielo triturado. El producto se extrajo con 3 x 200 mi de DCM, se secó sobre MgS04 y después se evaporó para dar un aceite café. Se desarrolló la cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM. 1.7 g del material puro se obtuvo como un sólido anaranjado. M/z 358.
Ejemplo 478 1- (Pirimidin-2-il) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina Una solución de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) piperidina (300 mg, 1.23 mmol) , 2-cloropirimidina (141 mg, 1.23 mmol) y trietilamina (261 mg, 2.58 mmol) en EtOH (10 mi) se agitó a reflujo durante 5 horas. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a presión reducida. El producto crudo se dividió entre EtOAc (20 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi) después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un producto crudo. Este material se purificó por cromatografía de columna (DCM eluyente) para producir el producto como un aceite que cristalizó en reposo (123 mg, 35%). M (DMSO-ds) : 1.50 (m, 2H) , 1.83 (br d, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.65 (br d, 2H) , 6.60 (t, 1H) , 7.35 (t, 2H) , 8.10 (m, 2H) , 8.30 (d, 2H) ; m/z 286.
Ejemplo 479 1- (4-Trifluorometilfenil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina Se colocaron en un tubo de vidrio yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol), K3P0 (636 mg, 3 mmol) y clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) iperidina (292 mg, 1.2 mmol) . El tubo se selló con un sello sustituto y se evacuó y se llenó nuevamente con Argón. Esta purga de argón se repitió tres veces. Después se adicionaron mediante una jeringa isopropanol (1 mi) , etilen glicol (111 µ?) y 4-yodobenzotrifluoruro (272 mg, 1 mmol) . La reacción se calentó a 75°C y se dejó agitar a esta temperatura durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (10 mi) y éter (15 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (10 g de Sílice, eluyendo con 10% de EtOAc/isohexano a 40% de EtOAc/isohexano) para producir un sólido (54 mg, 15%). RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 (br d, 2H) , 3.00 (t, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.90 (br d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.35 (t, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 8.10 (m, 2H) ; m/z 352.
Ejemplos 480-483 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 479 usando el reactivo apropiado para reemplazar el -yodobenzotrifluoruro" para obtener los compuestos descritos a continuación. En los casos donde el compuesto de "yodo" fue un sólido, se adicionó al comienzo de la reacción antes de la purga de Argón.
Ej RMN M/z 480 MeO (DMSO-d6): 1.75 (m, 2H) , 1.90 (br 314 d, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 3.55 (m, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 6.80 (d, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 7.30 (t, 2H) , 8.05 (m, 2H) 481 MeC (0) H- (DMSO-d6) : 1.65 (m, 2H) , 1.85 (br 341 d, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 1.60 (br d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 7.40 (m, 4H) , 8.10 (m, 2H) , 9.65 (s, 1) 482 F (DMSO-dg): 1.65 (m, 2H) , 1.85 (br 302 d, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 3.60 (br d, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 7.35 (t, 2H) , 8.10 (m, 2H) 483 MeC (0) - (DMSO-de) : 1.60 (m, 2H) , 1.85 326 (br d, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (br d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 7.35 (t, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 8.10 (m, 2H) Ejemplo 484 1- (Pirid-4-il) -4- (4-metoxibenzoil ) iperidina A una suspensión agitada de ' 1- (pirid-4-il) -4-(carboxi) piperidina (10.31 g, 50 mmol) en DCM (200 mi) a 4°C, se adicionó cloruro de oxalilo (13 mi, 151.3 mmol) y DMF (cat) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El material volátil se removió por evaporación para dar un sólido. Este sólido se adicionó lentamente a una mezcla agitada de cloruro de aluminio (40.0 g, 300 mmol) y anisol (40 mi, 368 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla se vertió en una mezcla .de hielo/agua. Ésta se extrajo con DCM (400 mi) . El extractó se lavó con agua (150 mi) , salmuera (50 mi) , agua (2x200 mi) y se secó sobre MgS0 . El material volátil se removió por evaporación para dejar un sólido, que se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con metanol al 5-10% en DCM para dar un sólido. Éste se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título (0.839 g) como un sólido. RM (d6-DMSO) : 1.55 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 3.00 (t, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.94 (m, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.98 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) , EM (ESP+) m/z 297.0.
Ejemplo 485 1- (6-Cloronaft-2-ilmetil) -4- (4-fluorobenzoil) iperidina Una solución que contiene 2-cloro-6-cloromet ilnaftaleno (European Journal of Medicinal Chemistry (1984), 19(3), 205-14; 0.11 g ; 0.5 mmol) en DMF (3 mi) se adicionó a clorhidrato de (4-fluorobenzoil ) piperidina (pesado a 0.5 mmol) en DMF (3 mi) . Se adicionó carbonato de potasio sólido y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se evaporó a aproximadamente 1 mi y se adicionó agua (7 mi) . Los productos sólidos se colectaron por filtración y se lavaron con agua (1 mi) . Rendimiento 90%. M/z 382.2.
Ejemplo 486 1- ( 4 -Fluoroanilinotiocarbonil ) -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina A una solución agitada de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil ) iperidina (300 mg , 1.22 mmol) y trietilamina (134 mg , 1.32 mmol) en DCM (6 mi) se adicionó isot iocianato de 4 - fluorofenilo (170 mg , 1.1 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a aproximadamente 5 mi con DCM. El DCM se lavó con HC1 1 M (10 mi)-, agua -(10 mi) y salmuera (5 mi) , después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un sólido (300 mg , 68%) . RMN (DMSO-d6) : 1.50 (m, 2H) , 1.85 (br d, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.75 (br d, 2H) , 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 2H) , 7.35 (t, 2H) , 8.10 (m, 2H) , 9.25 (s, 1H) ; m/ z 361.
Ejemplo 87 1- ( Fenoxicarbonil ) -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina A una suspensión agitada de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil ) piperidina (244 mg , 1 mmol) en DCM (10 mi) se adicionó PS-DIEA, 3.66 mmol/g, 683 mg . La reacción se agitó durante 15 minutos, después se adicionó cloroformato de fenilo (188 mg , 1.2 mmol) . La reacción se agitó durante 16 horas. Se adicionó PS-Trisamina (3.75 mmol/g, 133 mg) y la agitación se continuó durante una hora adicional antes de la filtración a través de una membrana de separación de fase de PTFE . El producto se purificó por cromatografía instantánea (10 g de sílice), eluyendo con 25% de EtOAc en isohexano, y se aisló como un sólido blanco (118 mg , 36%) . RMN (D SO-d6) : 1.40-1.70 (br s, 2H) , 1.86 (d, 2H) , 3.00-3.20 (br m, 2H), 3.71 (m, 1H) , 4.0-4.3 (br d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 7.36 (t, 4H) , 8.10 (m, 2H) ; m/z 391.47 (M+MeCN+Na) + . } Ejemplos 488-493 y Ejemplos de-- eferencia 7 y 8 Usando el procedimiento dado para el Ejemplo 487, los siguientes Ejemplos se sintetizaron sustituyendo el cloroformato de fenilo con el reactivo de cloroformato apropiado.
Ej R RMN 488 Me (DMSO-ds) : 1.40 (qd, 2H) , 1.76 (d, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.59-3.68 (m, 1H) , 3.98 (d, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 8.02-8.15 (m, 2H) RE7 Et (DMSO-d6}: 1.17 (t, 3H) , 1.40 (qd, 2H) , 1.76 (d, 2H), 2.96 (t, 2H) , 3.54-3.70 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 4H) , 7.34 (t, 2H) , 8.00-8.12 (m, 2H) 489 Alilo (DMSO-d6) : 1.42 (qd, 2H) , 1.78 (d, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 3.57-3.71 (m, 1H) , 4.01 (d, 2H) , 4.51 (d, 2H), 5.21 (dd, 2H) , 5.84-6.00 (m, 1H) , 7.34 (t, 2H) , 8.00- 8.13 (m, 2H) Ej R RMN 490 MeOCH2CH2- (DMSO-ds) : 1.41 (qd, 2H) , 1.77 (d, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.50 (t, 2H) , 3.57-3.71 (m, 1H) , 3.99 (d, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 8.00-8.13 (m, 2H) RE8 Bencilo (DMSO-d6) : 1.43 (qd, 2H) , 1.78 (d, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 3.56-3.72 (m, 1H) , 4.03 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.24-7.46 (m, 7H), 8.01-8.15 (m, 2H) 491 Isopropilo (DMSO-de) : 1.17 (d, 6H) , 1.39 (qd, 2H) , 1.75 (d, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 3.55-3.71 (m, 1H) , 3.98 (d, 2H) , 4.69-4.85 (m, 1H), 7.34 (t,2H), 8.01-8.12 (m, 2H) 492 4- (DMSO-de) : 1.41-1.69 (br s, 2H) , 1.85 Fluorofenilo (d, 2H) , 2.95-3.25 (b m, 2H) , 3.64-3.80 (m, 1H) , 3.91-4.29 (br d, 2H) , 7,11- 7.25 (m, 4H), 7.36 (t, 2H) , 8.03-8.17 (m, 2H) 493 4-Metoxi (DMSO-dg^ : 1.40-1.70 (br s, 2H) , 1.84 fenilo (d, 2H), 2.90-3.25 (br s, 2H) , 3.61- 3.79 (m, 4H) , 3.93-4.28 (br 5, 2H) , 6.89 (d, 2H), 7.03 (d, 2H) , 7.36 (t, 2H) , 8.01-8.17 (m, 2H) Ejemplo 494 1- (4-Fluoroanilinocarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina A una solución agitada de clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (200 mg, 0.82 mmol) y trietilamina (87 mg, 0.86 mmol) en -DCM (4 mi) se adicionó isocianato de 4-fluorofenilo (101 mg, 0.74 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a aproximadamente 5 mi con DCM. El DCM se lavó con HC1 1 M (10 mi), agua (10 mi) y salmuera (5 mi) después se secó (MgSC^) , se filtró y se evaporó para producir un sólido (153 mg, 54%). RMN (DMSO-d5) : 1.50 (m, 2H) , 1.80 (br d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 4.10 (br d, 2H) , 7.05 (t, 2H) , 7.35 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 8.10 (m, 2H) , 8.50 (s, 1H) ; m/z 345.
Ejemplos 495-515 y Ejemplos de Referencia 9 y 10 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 494 usando los reactivos apropiados para reemplazar el "clorhidrato de 4- ( -fluorobenzoil) piperidina" e "isocianato de 4-fluorofenilo" para obtener los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 516 1- [4- (Pirid-2-il) anilinocarbonil] -4- (4-fluorobenzoil) piperidina ? una suspensión agitada de 4- (2-piridil) anilina (172 mg, 1.01 mmol) y PS-DIEA (2 mmol) en DCM (5 mi) se adicionó cloruro de tricloroacetilo (134 µ?, 1.2 mmol). Las soluciones se agitaron durante 72 horas. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO (3 mi) y se trató con carbonato de sodio (424 mg, 4 mmol) y 4-fluorobenzoilpiperidina (aproximadamente 1 mmol disuelto en 2 mi de DMSO) a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó al alto vacio. La goma resultante se trituró con EtOAc (10 mi) y la filtración proporcionó el producto como un sólido casi blanco (135 mg, 33%) . (DMSO-d6) :- 1.41-1.61 (m, 2H) , 1.73-1.88 (br d, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 3.59-3.77 (m, 1H) , 4.08-4.25 (br d, 2H) , 7.18-7.28 (app t, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 7.73-7.90 (m, 2H) , 7.96 (d, 2H) , 8.03-8.15 (m, 2H) , 8.59 (d, 1H) , 8.66 (S, 1H) ; m/z 371.51.
Ejemplo 517 1- (N-metil-4-fluoroanilinocarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina A una solución agitada de trifosgeno (297 mg, 1.0 mmol) en DCM, se adicionó clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil) piperidina (293 mg, 1.2 mmol) y DIEA (383 µ?, 2.2 mmol) en una porción. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 4-fluoro-N-metilanilina (126 mg, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a aproximadamente 5 mi con DCM. El DCM se lavó con HCl 2M (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (5 mi) después se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para producir un sólido (65 mg, 18%) . RMN (D S0-ds) : 1.2-1.38 (m, 2H) , 1.60 (br d, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 3.43-3.58 (m, 1H) , 3.70 (br d, 2H) , 7.16 (d, 4H) , 7.35 (t, 2H) , 8.0 (dd, 2H) ; m/z 359.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante procedimiento del Ejemplo 517.
R RMN M/z 518 4- (4- 1.41-1.58 (m, 2H) , 1.73 441 fluorobenzolil ) piperidin- (d, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 3.6 1-il (d, 6H) , 7.35 (t, 4H) , 8.05 (dd, 4H) 519 2,6- 1.41-1.58 (m, 2H) , 1.80 363 ; 361 difluoroanilino (d, 2H) , 3.0 (t, 2H) , 3.6- (?-?G 3.72 (m, 1H) , 4.10 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21- 7.30 (m, 1H) , 7.31-7.40 (t, 2H) , 8.04 (d, 2H) 520 2,3- 363 ; 361 difluoroanilino ( -H) ~ 521 N-metilanilino (DMSO-d6) : 1.27 (dt, 2H) , 341 1.58 (br d, 2H) , 2.75 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.48 [t, 1H) , 3.70 (br d, 2H) , 7.10 (d, 3H), 7.30 (dd, 4H), 8.01 (dd, 2H) E emplo 522 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (2 -fluorobenzoil ) piperidina Se colocó magnesio (55 mg, 2.25 truno1) en un matraz y se cubrió con éter (6 mi) . La reacción se agitó brevemente bajo argón antes de la adición de un cristal de yodo. La reacción se enfrió a 0°C antes de la adición lenta de una solución de 2- fluoroyodobenceno (500 mg, 2.25 mmol) en éter (2 mi) . La reacción después se calentó lentamente a 30°C, pero no pareció ser exotérmica. En este punto se adicionó 1- (4-fluorobenzoil ) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 2; 1 g, 3.38 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 3 horas . La reacción después se apagó con NH4C1 saturado (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi) después se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de columna (10% de EtOAc/isohexano a 50% de EtOAc/isohexano) para producir un aceite. Este aceite no se limpió, de modo que el material no se purificó adicionalmente por LCMS preparativa (1-40% durante 9.5 minutos, MeCN/agua, con 5 ml/min constante de ácido fórmico al 4%/MeCN) para producir un sólido (1 mg, 0.14%) . m/z 330. Ejemplo 523 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (pirid-2-ilcarbonil) piperidina Se adicionó bromuro de etil magnesio (solución 1M en THF - 380 µ?, 0.38 mmol) a una sol-ución de 2 -yodopiridina (70 mg, 0.34 mmol) en THF (4 mis) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después de agitar durante 40 minutos, se adicionó 1- (4-fluorobenzoil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 2, 120 mg, 0.41 mmol) como una solución en THF (1 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó más reactivo de Grignard (1.36 mmol - generado como anteriormente). La mezcla de reacción se agitó durante 64 h adicionales antes de apagarse con una solución de cloruro de amonio saturado (10 mi) . La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 mi) antes de secar (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (50% de EtOAc/isohexano - 80% de EtOAc/isohexano) . Rendimiento 31 mgs (29%) . RM : 0.95 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 4.17 (m, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.85 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.68 (m, 1H) ; m/z 313. Ejemplo 524 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (fur-2-ilcarbonil) piperidina Se adicionó gota a gota n-butil litio (1.6 M en hexanos - 1.23 mi, 1.97 mmol) bajo una atmósfera inerte a una solución de furano (120 µ?, 1.64 mmol) en THF (8 mi) a 0°C (baño de hielo) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos antes de re-enfriar a 0°C. Se adicionó bromuro de magnesio (363 mg, 1.97 mmol) a la mezcla de reacción seguido de 1- (4-f luorobenzoil ) -4- (N-metil -N-metoxicarbamoil ) iperidina (Método 2; 120 mg, 0.41 mmol) en THF (1 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) y después se extrajo con EtQAc (2 x 20 mi) . La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (20 mi) antes de secar (MgS0) y el solvente se removió in vacuo. La goma amarilla resultante se trituró con Et20/isohexano para producir un sólido amarillo (60 mg, 49%). RMN (DMSO-ds) : 1.52 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) ; m/z 302. Ejemplo 525 1- (Fur-2-ilcarbonil) -4- ( 3 -metoxibenzoil) iperidina A una solución agitada de 4- (3 -metoxibenzoil) piperidina (Método 3; 52 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (26 mg, 0.26 mmol) en DCM (3 mi) se adicionó cloruro de 2-furoilo (28 mg, 0.21 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación después se diluyó a -10 mi con DCM. El DCM después se lavó con HC1 1M (5 mi) , NaHC<¾ saturado (5 mi) después se secó con gS04, se filtró y se evaporó para producir un sólido (18 mg, 24%). RMN (DMSO-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.75 (ra, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.30 (d, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) ; m/z 314.
Ejemplo 526 1- (4-Fluorobenzoil) -4- [4-cloro-3- (hidroximetil) benzoiljpiperidina A una solución agitada de 1- (4-fluorobenzoil) -4- [4-cloro-3-(benciloximetil)benzoiljpiperidina (Ejenplo 386; 50 mg, 0.11 morales) en DCM a -78°C bajo Argón, se adicionó una solución 1M de BBr3 en DC (0.11 mi, 0.11 rrrnol) . La reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos después se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se apagó con agua (5 mi) y se extrajo con DCM (2 x 5 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mi) después se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (10 g de Sílice, 20 a 60% de EtOAc/isohexano) para producir el producto como un sólido (21 mg, 51%) . RMN (EMSO-dg) : 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.00 (br d, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 5.20 (br s, 2H) , 7.20 (t, 3H) , 7.45 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) ; m/z 376. Ejemplo 527 1- (t-Butoxicarbonil) -4- [4- (6-bromonaft-2 -iltio) benzoil] piperidina Se suspendió hidruro de sodio al 60% (717 mg, 18 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 mi) bajo nitrógeno a 5°C. A ésta se adicionó porción por porción 6-bromonaftalen-2 -tiol (3.89 g, 16 mmol). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos. Después se adicionó 1- (t-Butoxicarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina (Ejemplo de Referencia 12; 5.00 g, 16 mmol) a la solución y la reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. La solución se vertió en agua (75 mi) y se lavó con EtOAc (2 x 75 mi) . Las fases orgánicas se combinaron después se lavaron con agua y luego con salmuera . La solución se secó sobre MgS04 , después de la filtración y evaporación se aisló de un sólido. Éste se recristalizó a partir de EtOAc/isohexano resultando en un sólido crema (2.96 g, 35%) . RM (DMSO-ds) : 1.37 (s, 11H) , 1.72 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.93 (m, 4H) , 8.17 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) ; m/z 470. Ejemplo 528 1- (4-Fluorobenzoil) -4- ( tiazol-2 -ilcarbonil ) piperidina Se adicionó gota a gota n-butil litio (1.6 M en hexanos - 275 µ?, 0.44 mmol) bajo una atmósfera inerte a una solución de tiazol (54.5 mg, 0.4 mmol) en THF (2 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, antes se adicionó 1- (4-fluorobenzoil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina (Método 2; 118 mg, 0.4 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio saturado (8 mi) y después se extrajo con DCM (8 mi) . La mezcla bifásica se pasó a través de un cartucho de separación de fase y el solvente se removió in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía (gradiente de EtOAc/isohexano) para producir el producto. (15 mg, 12%). RMN: 1.2-2.2 (m, 6H), 3.10 (m, 2H) , 3.90 (m, 1?->, 7.12 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) ; m/z 319. Ejemplos 529-534 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 528 usando el heterociclo apropiado para reemplazar el tiazol, para dar los compuestos mostrados a continuación.
Ejemplo 535 1- (4-Fluorobenzoil ) -4- (5-cianofur-2-ilcarbonilo) Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 528 usando 2 -furonitrilo en lugar de tiazol y diisopropilamida de litio (2M en THF/heptano) en lugar de n-butil litio. El producto se aisló como una goma café. RMN (DMSO-ds) : 1.50 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 3.07 (m, 4H) , 3.48 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) ; m/z 327. Ejemplo de Referencia 11 l-Bencil-4-benzoilpiperidina Se adicionaron 1 , 2-dibromoetano (19 µ? , 0.22 mmol) y un cristal de yodo a virutas de magnesio (97 mg, 4 mmol) bajo una atmósfera inerte. Se adicionó lentamente l-bencil-4-bromopiperidina (1 g, 4 mmol) como una solución en THF (8 mi) . Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos antes de enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó benzonitrilo (360 µ?, 3.5 mmol) como una solución en THF (4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, se adicionó una solución de cloruro de amonio (15 mi), seguido de EtOAc (15 mi). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (15 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (eluyente: DCM/inretanol/NH3-20/0.5/0.05) para producir el producto como una goma café (399 mg, 41%) . RMN (DMS0-d6) : 1.60 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.100 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.48 (-s, 2H) , 7.27 (m, 5H) , 7.50 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.94 (d, 2H) ; m/z 280. Ejemplo 536 1-Ciclopropilcarbon.il·-4 - (5-metiltien-2-il) piperidina Se adicionaron 1 , 2-dibromoetano (35 µ?, 0.4 mmol) y un cristal de yodo a virutas de magnesio (228 mg, 4 mmol) bajo una atmósfera inerte. Se adicionó lentamente l-bencil-4-bromopiperidina (2 g, 7.87 mmol) como una solución en THF (10 mi) . Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos antes de enfriar a 0°C. Se adicionó 5-metil-2-tiofencarboxaldehído (15.74 mmol) como una solución en THF (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se adicionó una solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) , seguido de EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (20 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió a presión reducida y la goma residual se disolvió en DCM (15 mi) y se agitó bajo argón. Se adicionó cloroformato de a-cloroetilo (826 µ?, 8 mmol) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrar in vacuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (10 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 40 minutos antes de la remoción del solvente . El producto obtenido se colocó en DCM (20 mi), se adicionó trietilamina (2.19 mi, 15.74 mmol) y la solución se dividió en 5 par-tes. Una parte de la solución (1.574 mmol) se agitó bajo una atmósfera inerte y se adicionó cloruro de cxclopropancarbonilo (1.574 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 64 horas antes de apagar con una solución de cloruro de amonio saturado (8 mi) y la adición de DCM (8 mi) . La mezcla bifásica se pasó a través de un cartucho de separación y el solvente se removió in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía (gradiente de 20% de EtOAc/isohexano a 100% de EtOAc) para producir el producto (49 mg, 11%). MN: 0.76 (m, 2H) , 1.00 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 4.30 (m, IH), 4.58 (m, IH) , 6.82 (d, IH) , 7.58 (dr IH) ; m/z 278. Ejemplo 537-550 Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 536 usando los reactivos apropiados para reemplazar el r5-Metil-2-tiofencarboxaldehído' y 'cloruro de ciclopropancarbonilo' para dar los compuestos mostrados a continuación. 1Método usado que corresponde al ácido carboxílico y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida en lugar del cloruro de ácido correspondiente. 2RMN: 1.60-2.00 (m, 6H) , 3.12 (m, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H), 7.38 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 8.09 (m, 1H) .
Ejemplo de Referencia 12 1- (t-Butoxicarbonil) -4- ( 4-fluorobenzoil) piperidina Se disolvió p-toluensulfonato de 4- (4-fluorobenzoil ) iperidina (20.00 g, 53 mmol) en DCM (200 mi) y trietilamina (14.68 mi, 106 mmol). A ésta se adicionó gota a gota una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (12.65 g, 58 mmol) en DCM (100 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 harás. La-- solución después se lavó con agua (100 mi) después con NaHC03 saturado. La solución después se secó sobre MgS04, después de la filtración y evaporación, se aisló un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con 0-20 de EtOAc/isohexano . Las fracciones relevantes se combinaron para proporcionar un sólido blanco (14.22 g, 88%). RM (DMSO-d6) : 1.38 (s, 11H) , 1.72 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 7.32 (t, 2H) , 8.05 (m, 2H) ; m/z 308. Ejemplo 551 1- (Ciclopentilcarbonil) -4- (4-clorobenzoil) -4 -etilpiperidina Se preparó el compuesto del título usando el mismo procedimiento que el que se usó para los Ejemplos 130-345 y los Ejemplos de Referencia 3-5 anteriores. El tipo de método fue "XXe" . M/z 364.4. Ejemplo 552 1- (4 -Fluorobenzoil) -4- (3 -cianobenzoil) piperidina 1- (4-Fluorobenzoil) -4-etoxicarbonil-4- (3-cianobenzoil) iperidina (Método 13) se dividió en dos porciones de 0.19 mmol y se calentó con cloruro de litio (0.37 mmol) y agua (varias gotas) en dimetil acetamida (2 mi) en el horno de microondas a 200°C durante 10-15 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se dividió entre agua y DCM y se pasó a través de un cartucho de separación de fase, el material crudo se purificó en un sistema de cromatografía instantánea Quad3+ de Biotage eluyendo con 25% de EtOAc/isohexano, para proporcionar el compuesto del título. RMN : 8.21 (1H, s) , 8.19 (1H, d) , 7.87 (1H, d) , 7.65 (1H, dd) , 7.43 (2H, dd) , 7.12 (2H, dd) , 3.53 (1H, m) , 3.19 (2H, bs) , 2.01-1.71 (4H, m) , 1.30 (1H, m) ; m/z 332.5. Ejemplo 553 1- (2-Metil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzofuran-3 -ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil ) piperidina Se preparó el compuesto del título usando el mismo procedimiento que el que se usó para los Ejemplos 130-345 y los Ejemplos de Referencia 3-5 anteriores. El tipo de método fue "YYb" . M/z 370. Ejemplo 554 1- (Pirrolidin- 1 -ilcarbonil) -4- (4 -fluorobenzoil ) iperidina A una solución de pirrolidina (81 µ? , 1.0 mmol) y DIEA (174 µ? , 1.0 mmol) en DCM (5 mi) se adicionó una solución pre-preparada de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoilpiperidina) (293 mg, 1.2 mmol) y trifosgeno (297 mg, 1.0 mmol) en DCM (5 mi) . Después de completar la adición de DIEA (2.0 mmol), se adicionó a la mezcla de reacción y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se adicionaron trifosgeno adicional (1.0 mmol), pirrolidina (1.0 mmol) y DIEA (1.0 mmol) a la mezcla de reacción para motivar a que la reacción se completara. Después de agitar a temperatura ambiente · duran-te 24 horas adicionales, la reacción se había completado y se elaboró. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a aproximadamente 5 mi con DCM. El DCM se lavó con HCl 2M (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (5 mi) después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación por LCMS preparativa produjo el producto como un sólido amarillo (85 mg, 0.28 mmol, 28%) . RMN (DMSO-ds) : 1.48 (q, 2H) , 1.71 (br s, 6H) , 2.84 (t, 2H) , 3.23 (t, 5H) , 3.55 (dt, 1H) , 3.63 (br d, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 8.06 (dd, 2H) ; m/z 305. Ejemplo 555 1- (t-Butoxicarbonil) -4- [4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) benzoil] piperidina 1- (t-Butoxicarbonil) -4- [4- ( 6-bromonaft-2 -iltio) benzoil] piperidina (Ejemplo 527 2.93 g, 5.6 mmol) se disolvió en DCM (50 mi) , a éste se adicionó ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.79 g, 17 mmol) . La reacción se agitó durante 18 horas antes de lavar con NaOH 2M (25 mi) , secar (MgS0 ) antes de la evaporación, para dar el material crudo. El compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de EtOAc en tolueno. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (958 mg, 31%) . RMN (DMSO-dg) : 1.31 (m, 11H) , 1.71 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.14 (m, 6H) , 8.34 (s, 1?) , 8.79 (s, 1H-)- ; m/z 559. Ejemplo 556 Clorhidrato de 4- [4- ( 6-bromonaft-2 -ilsulfonil) benzoil] iperidina Se disolvió 1- (t-butoxicarbon.il) -4- [4- (6-brornonaft-2-ilsulfonil) benzoil] piperidina (Ejemplo 555; 944 mg, 1.7 mmol) en EtOAc (25 mi) después se trató con HC1 4M en EtOAc después se agitó durante 3 horas. La suspensión después se evaporó, después se suspendió en éter (40 mi) antes de la filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (744 mg, 89%). RM (DMS0-d6) : 1.80 (m, 4H) , 2.97 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.14 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H) , 8.79 (m, 2H) , 9.04 (bs, 1H) ; m/z 458. Ejemplo 557 1- [2- (t-Butoxicarbonilamino) acetil] -4- [4- (6-bromonaft-2 -ilsulfonil) benzoil] iperidina Se adicionó clorhidrato .de 4- [4- (6-bromonaft-2 -ilsulfonil) benzoil] piperidina (Ejemplo 556; 200 mg, 0.41 mmol) a una solución de N- (ter-butoxicarbonil ) glicina (78 mg, 0.45 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (68 mg, 0.45 mmol) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (86 mg, 0.45 mmol) y 4-metilmorfolina (0.093 mi, 0.85 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . Los volátiles se removieron por evaporación y el residuo se disolvió en DCM (20- ral) y agua (10 mi) , las capas se separaron antes de lavar con HCl 2M, después con NaHC03 saturado. La evaporación proporcionó un sólido blanco. El compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-2% de metanol en DCM. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (198 mg, 80%) . RMN (DMSO-d6) : 1.40 (m, 11H) , 1.77 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.71 (m, 4H) , 4.27 (m, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.14 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) ; m/z 615. Ejemplo 558 Clorhidrato de 1- (2-aminoacetil) -4- [4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) benzoil] piperidina Se preparó el compuesto del titulo a partir de 1- [2- (t-butoxicarbon-il) acetil] -4- [4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) benzoil] piperidina (Ejemplo 557) mediante un procedimiento del Ejemplo 556. RMN (DMS0-de) : 1.43 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.84 (ra, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.80 (m, 4H) , 4.31 (m, 1H) , 7.83 (d,. 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.14 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) ,- m/z 515. Ejemplo 559 Diclorhidrato de 1- (imino (fenil) metil) -4- [4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) benzoil] iperidina Clorhidrato de 4- [4- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) benzoil] iperidina (Ejemplo 556; 150 mg, 0.30 mmol) , clorhidrato de metil bencimidato (104 mg, 0.61 mmol) y trietilamina (0.17 mi, 1.2- mmol) se disolvieron en metanol/cloroformo (20 mi) y se agitaron durante 16 horas. Clorhidrato de metil bencimidato (104 mg, 0.61 mmol) y trietilamina (0.17 mi, 1.2 mmol) se adicionaron seguido de agitación durante 16 horas. El solvente se evaporó, antes el compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-15% de etanol en DCM. El compuesto se purificó adicionalmente en un eluato enlazado a fase inversa. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (90 mg, 47%). RM (DMSO-ds) : 1.80 (m, 4H) , 3.33 (m, 4H) , 3.84 (m, 1H) , 7.61 (m, 5H) , 7.83 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.14 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) ; m/z 561. Preparación de los materiales iniciadores Los materiales iniciadores para los Ejemplos anteriores están ya sea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por los métodos estándares a partir de los materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no son limitantes, de algunos de los materiales iniciadores usados en las reacciones anteriores. Método 1 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (etoxicarbonil) piperidina A una solución agitada de isonipecotato de etilo (2.5 g, 0.016 mol) y trietilamina (1.77 g, 0.017 mol) en DCM (100 mi) se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (2.39 g, 0.015 mol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora después se elaboró. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a - 150 mi con DCM. El DCM se lavó con HC1 1M (100 mi) , NaHC03 saturado (100 mi) , salmuera (50 mi) después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un aceite (3.67 g, 83%). RM (DMSO-de) : 1.20 (t, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 3.95 (br d, 2H) , 4.10 (q, 2H) , 7.25 (t, 2H) , 7.55 (m, 2H) ; m/z 280. Método 2 1- (4-Fluorobenzoil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) iperidina A una solución agitada de 1- (fluorobenzoil) -4- (etoxicarbonil) piperidina (Método 1; 1 g, 3.58 mmol) en THF anhidro (30 mi) se adicionó clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (350 mg, 3.58 mmol). La solución resultante se enfrió a -10 °C antes de la adición de una solución 2M de cloruro de isopropil magnesio (3.58 mi, 7.16 mmol) . La reacción se agitó a -10°C durante 15 minutos después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de la adición de más cloruro de isopropil magnesio (0.18 mi, 0.36 mmol) . La reacción después se agitó durante 10 minutos adicionales antes de la elaboración. La reacción se apagó con una solución de NHC1 saturado (-20 mi) después se extrajo con EtOAc (2x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título (880 mg, 84%) . MN (DMSO-ds) : 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) ; m/z 295. Método 3 4- (3 -Metoxibenzoil) piperidina A una solución agitada 1M de bromuro de 3 -metoxifenil magnesio en THF (12 mi, 0.012 moles) se adicionó una solución de l-acetilpiperidina-4 -carbonitrilo (1 g, 6.57 moles) en THF (4 mi) . La reacción después se dejó agitar durante toda la noche en la oscuridad. La reacción se apagó con NH4C1 saturado y después se calentó a 40 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Los orgánicos volátiles se removieron a presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con éter (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera después se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se disolvió en dioxano (7 mi) y se trató con HC1 5M (7 mi) . La reacción se calentó a 100° y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El material crudo resultante se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 2M, agua y salmuera. El solvente de evaporó a presión reducida para producir un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se cargó en una columna SCX-2. La columna se eluyó con MeOH hasta que no eluyeron impurezas adicionales. El producto deseado después se eluyó con 1% de NH3/MeOH para producir un aceite (52 mg, 4%) . m/z 220. Método 4 Clorhidrato de 3-metil-4- (4-fluorobenzoil) iperidina A una solución agitada de 1- ( t-butoxicarbonil) -3-metil-4- (N-metil -N-metoxicarbamoil ) piperidina (Método 5; 85 mg, 0.3 mmol) en THF anhidro (2 mi) a 0°C se adicionó una solución 1M de bromuro de 4-fluorofenil magnesio en THF (1 mi, 1 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos adicionales. En esta etapa se adicionó bromuro de 4-fluorofenil magnesio adicional (0.5 mi, 0.5 mmol) y la reacción se agitó durante una hora más . La reacción se apagó con solución de NH4C1 saturado (~5 mi) después se extrajo con EtOAc (2 x 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con salmuera (-5 mi) , se secaron (MgS0-) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se disolvió en DCM (-1 mi) y se trató con TFA (-0.1 mi), después se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se transfirió a un embudo de separación y se diluyó a -5 mi con DCM. La capa de DCM después se lavó con NaOH 1M y se evaporó para producir un aceite. Este aceite se eluyó a través de una columna Isolute SCX-2 usando MeOH. Cuando todas las impurezas habían eluido, el producto se--eluyó con 1% de H3/MeOH . Este producto se disolvió en éter, después se trató con 1.1 eq de HCl 1M en éter. La suspensión resultante se evaporó a presión reducida para producir un sólido. Este sólido se dejó al alto vacio durante toda la noche para producir el producto como la sal de clorhidrato (22 mg, 30%). R N (DMS0-d6) : 0.90 (d, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 2.40 (m, 1H) , 3.20 (m, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 7.30 (t, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 8.60 (br s, 2H) ; m/z 222. Método 5 1- (t-Butoxicarbonil) -3-metil-4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina A una solución agitada de ácido N-Boc-3 -metil-4-piperidin carboxílico (100 mg, 0.41 mmol) , clorhidrato de ?,?-dimetil hidroxilamina (40 mg, 0.41 mmol) y N-metil morfolina (41 mg, 0.41 mmol) en DC (5 mi) se adicionó clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (79 mg, 0.41 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con HCl 1M (2 x 5 mi) , NaHC03 saturado (5 mi) y salmuera (5 mi) después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un sólido (85 mg, 73%). RMN" (DMSO-ds) : 0.85 (d, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.47 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 3.05 (m, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) . Método 6 1- (4-Fluorofenilsulfon.il) -4- (etoxicarbonil) iperidina A una solución agitada de isonipecotato de etilo (15 g, 0.095 mol) y trietilamina (10.6 g, 0.105 mol) en DCM (380 mi) a 0°C se adicionó una solución de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (17.6 g, 0.09 mol) en DCM (20 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con HCl 2M (80 mi) , agua (40 mi) , NaHC03 saturado (40 mi) y salmuera (40 mi) y después se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir un sólido blanco (25.75 g; 88%) . RMN (DMSO-ds) : 1.15 (t, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 2.45 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 4.05 (q, 2H) , 7.45 (t, 2H) , 7.80 (m, 2H) ; m/z 316.
Método 7 1- (Isopropilsulfonil) -4- (etoxicarbonil) piperidina Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del Método 6. RMN (DMSO-d6) : 1.20 (m, 9H) , 1.50 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 4.10 (q, 2H) ; m/z 264.
Método 8 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina A una solución agitada de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -4- (etoxicarbonil ) iperidina (Método 6; 8 g, 0.025 mol) y clorhidrato de ?,?-dimetil hidroxilamina (2.49 g, 0.025 mol) en THF anhidro (200 mi) a 0°C se adicionó una solución 2M de cloruro de isopropil magnesio en THF (26 mi, 0.053 mol) . La reacción se agitó a 0°C durante diez minutos después se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante dos horas y media . La reacción se apagó con solución de NH4C1 saturado (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (50 g de Sílice, 20% de EtOAc/isohexano a 60% de EtOAc/isohexano) para producir un aceite que cristalizó en reposo (6 g, 73%) . RMN (DMSO-ds) : 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.55 (ra, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.65 (m, 5H) , 7.40 (t, 2H) , 7.80 (m, 2H) ; m/z 331. Método 9 1- (Isopropilsulfonil) -4- (N-metil-N-metoxicarbamoil) piperidina Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del Método 8, excepto que el producto no requirió cromatografía. RMN (DMSO-d6) : 1.20 (d, 6H) , 1.50 (m, 2H) , 1.75 (ra, 2?) , 2.8-5 (m, 1H-) , 2.95 (m, 2?) , 3.10 (s, 3?) , 3.30 (m, 1?) , 3.70 (s, 3H) ; m/z 279.
Método 10 5-Bromo-2 -cloro-l- (benciloximetil) fenilo A una solución agitada de alcohol 5-bromo-2 -cloro bencílico (2.5 g, 0.011 moles) en DMF (100 mi) se adicionó NaH (suspensión al 60%) (497 mg, 0.012 moles) . La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de bromuro de bencilo (1.79 g, 0.01 moles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después se apagó con solución de H4C1 saturado (10 mi) . Los volátiles se removieron a presión reducida y la suspensión resultante se dividió entre EtOAc y agua (-100 mi de cada uno) . Las capas se separaron y la acuosa se re-extrajo con EtOAc (-30 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mi) después se secaron ( gS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (20 g de sílice, isohexano a 10% de EtOAc/isohexano) para producir el producto como un aceite (1.32 g, 42%) . RM (DMSO-ds) : 4.58 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.40 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) ; m/z 310.
Método 11 5-Bromo-2-cloro-l- (metoximetil) fenilo A una solución agitada de alcohol 5-bromo-2-cloro-bencílico (5.46 g, 0.025 moles) en THF anhidro (50 mi) se adicionó NaH (suspensión al 60%) (1.18 g, 0.03 moles) . La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (4.68 g, 0.033 moles) . La reacción se dejó agitar durante 3 horas después se apagó con HC1 2 (-20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) después se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna (50 g de sílice, 20% de EtOAc/isohexano) para producir un aceite incoloro (5.46 g, 93%). RMN (DMSO-d6) : 3.35 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) ; m/z 234.
Método 12 1- (4-Fluorobenzoil) -4-etoxicarbonilpiperidina A una solución de isonipecotato de etilo (95 mraol) y trietilamina (114 mmol) en DCM (350 mi) a 5°C se adicionó cloruro de 4 -fluorobenzoilo (90 mmol) . La suspensión resultante se dejó agitar a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción después se lavó con HCl 1M, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró el filtrado in vacuo para proporeionar el compuesto del título. M/z: 280.5.
Método 13 1- (4-Fluorobenzoil) -4-etoxicarbonil-4- (3-cianobenzoil ) piperidina Una solución de 1- (4-fluorobenzoil) -4-etoxicarbonilpiperidina (Método 12; 1.2 mmol) en THF (10 ral) se adicionó a LHMDS (3 mmol) a temperatura ambiente y bajo argón, cloruro de 3-cianobenzoilo (4.8 mmol) después se adicionó y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua, se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre agua y DCM antes de pasarse a través de un cartucho de separación de fase. El producto crudo se purificó en un sistema de cromatografía instantánea Quad3+ de Biotage, eluyendo con 25% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título. M/z: 409.2. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) : en donde: Anillo A se selecciona de carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4 , N- (alquilo C1-4) amino, N,N- (alquilo C1_4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-( alquilo Cj-4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo Ci_4, N-(alquilo C1-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y- heterociclilo C0-4alguileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X es un enlace directo, -C(O)-, -S(0)2-, -C(0)NRi:L-, -C(S)NR11-, -C(0)0-, -C(=NR1X)- O -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_4, carbociclilo y heterociclilo ; Y es hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfarnoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4/ alcanoilo Ci-4, alcanoiloxi Ci-4, N- (alquilo Ci-4) amino, N,N-(alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ca-4, N- (alquilo CX-4) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo CX-4S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo 0?-4, alcoxicarbonilamino Ci_ , alcoxicarbonilo Ci_ -N- (al-quilo Ci_4)amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci-4 , aminotiocarboniltio, N- (alquilo Ci_ 4) aminotiocarboniltio, N , N- (alquilo Ci_4 ) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; y en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R5 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_ , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alcoxi Ci_4 / alcanoilo C1-4, alcanoiloxi CX-4, N- (alquilo enjamino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ca_4 , N- (alquilo Ci- ) carbamoilo, N, N- (alquilo C1- ) 2carbamoilo, alquilo Ca. S(0)a en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo Ci_4 , alcoxicarbonilamino Ci_4 , alcoxicarbonilo Ci_4-N- (alquilo C1-4) amino, N- (alquilo Ci-4) sulfamoilo, N, N- (alquilo Ci_4 ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4 , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0. alquileno-Z- ; en donde R3 y Rs pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse -- opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R4, R5, R7, R9 y R13 se seleccionan independientemente de alquilo <¾.-4, alcanoilo ^_4, alquilsulfonilo Ci-4, alcoxicarbonilo Ci_4, carbamoilo, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo Cx_4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfaraoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(O)-, -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo,- m es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de ll^HSDl. 2. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Anillo A es fenilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo, ciclopentilo, piridilo, furilo, tiazolilo, 1 , 3 -benzotiazolilo, benzofurilo o benzotienilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4/ N,N- (alquilo C1_4)2amino, alquilo Ci_ 4S(0)a en donde a es 0 a 2 , carbociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3 ; en donde R3 se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi Cx_4, heterociclilo y carbociclilo C0-alquileno-Z- ; y Z es -S(0)a- o -O- ; en donde a es 0 a 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. . El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser el mismo o diferente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es -C(0)~; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Y es hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo ; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de Rs; en donde R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4/ N- (alquilo Cx-4) amino, N, N- (alquilo C;L-4 ) 2amino , alcanoilamino Ci_4, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ci-4, alcoxicarbonilo C1-4- - (alquilo Ci_4) amino, N- (alquilo (¾_4) sulfamoilo , N,N-(alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci- ) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0_4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de Rs; R6 se selecciona de halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo Ci-4, alquenilo C2_4, alcoxi Cx.4, N,N- (alquilo <¾.. 4)2amino, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ca-4, carbociclilo, heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el ¦ carbono--por uno o más R ; R5 se selecciona de alquilo Cx-4 , alcanoilo Ci_4 y alcoxicarbonilo Ci_ ; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10-, -C(0)- o -0C (O) NR10- ; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; y R8 se selecciona de halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R12 es 4-metilo, 4-etilo, 4-propilo ó 3 -metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde q es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Anillo A es fenilo, 1, 3-benzodioxolilo, tienilo, ciclopentilo, piridilo, furilo, tiazolilo, 1,3-benzotiazolilo , benzofurilo o benzotienilo ; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ca_ , N,N- (alquilo Ci_ 4)2amino, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2 , carbociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente ¦ en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona de --halo, hidroxi, alcoxi Ci-4, heterociclilo y carbocicliloC0-4alquileno-Z- ; y Z es -S(0)a- o -O- ; en donde a es 0 a 2; X es un enlace directo, -C(0)-; -S(0)2-, -C(0)NR1:L-, -CÍSJNR11-, -C(0)0-, -C(=NR1:L)- o -CH2-; en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-4, carbociclilo y heterociclilo; Y es hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5 ; en donde R2 es un sustítuyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci- , alcoxi Ci-4, alcanoilo Ci_4, N- (alquilo <¾_4) amino, N,N- (alquilo C1_4)2amino, alcanoilamino Ci-4, alquilo Cx-4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ci-4, alcoxicarbonilo Ci-4-N- (alquilo C1-4) amino, N- (alquilo Cx_4) sulfamoilo, N,N-(alquilo C1- ) 2sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci- 4) 2aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R6; R6 se selecciona de halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo Cx_4, alquenilo C2-4# - alcoxi Ci_4, N,N- (alquilo Ca_ 4)2amino, alquilo CX_4S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo y carbociclilo C0-4alquileno-Z- ; en donde R6 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R8 ,- R5 se selecciona de alquilo Ci_4( alcanoilo Ci-4 y alcoxicarbonilo C1-4; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(0)- o -0C (O) NR10- ; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno; y R8 se selecciona de halo; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de lipHSDl. 10. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se selecciona de: 1- (3-fluoro-4-metoxibenzoil) -4- (4 -fluorobenzoil) piperidina; 1- (quinolin-3-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (quinolin-2-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (5-trifluorometilfur-2-il) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (3-trifluorometoxibenzoíl) -4- (4 -fluorobenzoil) iperidina; 1- (tetrahidrofur-2-ilcarbonil) -4- (4-clorobenzoil) iperidina; 1- (5-trifluorometilfur-2-il) -4- ( -clorobenzoil) piperidina; 1- (pirid-2-ilcarbonil ) -4- (4-clorobenzoil) piperidina; 1- (tiazol-4-ilcarbonil) -4- (4-clorobenzoil)piperidina; 1- (3, 3, 3-trifluoropropionil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- ( -fluorobenzoil ) -4- (3-mesilbenzoil) piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de fórmula (Ig) : dg) caracterizado porque: R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, alquilo C1_4S(0)2, N- (alquilo C1-4) sulfamoilo o N, N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo; en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3; n es 0-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es fenilo, pirimidina, furano, tiofeno o tiazol; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, -hidroxi,-- amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Cx-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4; alcanoilo Ci- , alcanoiloxi Ci-4/ N- (alquilo Cx-4) amino, N,N-(alquilo Ci_4)2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo Ci_ 4) carbamoilo, N, N- (alquilo 0?-4) 2carbamoilo, alquilo x-4S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino Ci-4, alcoxicarbonilo Ci-4-N- (alquilo d-4)amino, N- (alquilo Ci_ 4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Cx- ) 2sulfamoilo , alquilsulfonilamino Ci-4, aminotiocarboniltio, N- (alquilo Ci_ 4 ) aminotiocarboniltio o N,N- (alquilo Cx-4) aminotiocarboniltio; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de Rs; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo ¾_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2.4, alcoxi Ci_4, alcanoilo C _4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo C!- ) amino, N,N- (alquilo Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N-(alquilo Ci_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ci-4) amino, N- (alquilo Cx-4) sulfamoilo, N, N- (alquilo CI-Í) 2sulfamoilo o alquilsulfonilaminc Ci- ; en donde R3 y Rs pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R ; . .. R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo raercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino , dietilamino, N metil-N-etilamino , acetilamino, N-metilcarbamoilo , N etilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N dimetilsulfamoilo, ?,?-dietilsulfamoilo o N-metil-N etilsulfamoilo; Z es -S(0)a-, -0-, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C (O) --0C(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 s< selecciona de hidrógeno y alquilo Ci_4 R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 1,4 dibenzoilpiperidina ; 4 -hidroxi- 1 , 4 -dibenzoilpiperidina ; 1- (3,4, 5-trimetoxibenzoil) -1-benzoilpiperidina; 1 , 4-di- (4 -metilbenzoil )piperidina; 1- (4-clorobenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- (3-nitrobenzoil) -4-benzoilpiperidina;
1- (
2-metoxi-4, 6-difluorometilbenzoil) -4- (4-clorobenzoil) piperidina; 1- (2, 6-difluorobenzoil ) -4-benzoilpiperidina; 1- (
3-trifluorometilbenzoil) -
4- (benzoil ) piperidina; 1- (4-aminobenzoil) -4- ( 4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (2-cloro-4-nitrobenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- ( 4-metoxibenzoil) -4-benzoilpiperidina; 1- ( -t-butilbenzoil ) -4-benzoilpiperidina; 1- (2, 4-hidroxibenzoil) -4- (4-fluorobenzoil)piperidina; 1- (4-nitrobenzoil) -4- (4-fluorobenzoil) piperidina; 1- (pirid-3-ilcarbonil) -4- (4-fluorobenzoil)piperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil) -4-benzoilpiperidina; 1- (tien-2-ilcarbonil ) -4- ( -metilbenzoil ) piperidina; o 1- (fur-2-ilcarbonil) -4-benzoilpiperidina . 12. El uso de un compuesto de fórmula (Ih) : <Ih) en donde : Anillo A se selecciona de carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse -- opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente sobre el carbono y se selecciona de halo., nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi QL_4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo Ciclamino, N,N- (alquilo C1-4) 2amino , alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ci_4) carbamoilo, N,N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo C1_4S(0)a en donde a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo Ci-4, N- (alquilo Ci_4) sulfamoilo, N,N- (alquilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci-4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterociclilo C0-4alquileno-Z- ,-en donde R1 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R3 ; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- este nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R4; n es 0-5; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es hidrógeno, alquilo Ci-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6; carbociclilo o heterociclilo; en donde Y puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R2; en donde si él heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R2 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo-, trif-luorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4, alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquilo C1_4)amino, N,N- (alquilo Cx-4) 2amino, alcanoilamino C1- , N- (alquilo ??-4) carbamoilo, ?,?- (alquilo 0?,4) 2carbamoilo, alquilo C1_4S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino Ci_4, alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ci_ ) amino, N- (alquilo Ci-4) sulfamoilo, N,N- (alquilo C!_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, aminotiocarboniltio, N- (alquilo L-4) aminotiocarboniltio, N,N- (alquilo Ci_4) aminotiocarboniltio, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R2 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de Rs y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R7; R3 y R6 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C^, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, alcoxi Ci- , alcanoilo Ci_4, alcanoiloxi ¾_4, N- (alquilo C2-4) amino, N,N- (alquilo Cx- )2amino, alcanoilamino Ci_4, N- (alquilo Ci-4) carbamoilo, N,N-' (alquilo Cx_4) 2carbamoilo, alquilo Ci_4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo ¾._4, alcoxicarbonilamino Ci-4í alcoxicarbonilo C1-4-N- (alquilo Ci-4) amino, N- (alquilo Ci_ ) sulfamoilo, · N, N- (al-quilo Ci_4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_4, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilo C0-4alquileno-Z- y heterocicliloC0-4alquileno-Z- ; en donde R3 y R6 pueden sustituirse opcionalmente independientemente sobre el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene un radical - H- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R4, R5, R7, R9 y R13 se seleccionan independientemente de alquilo CX-4, alcanoilo QL_4, alquilsulfonilo Ci_4, alcoxicarbonilo Ci_4/ carbamoilo, N- (alquilo Ca-4) carbamoilo, N, N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R8 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, ?,?-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, ?,?-dimetilsulf moilo, ?,?-dietilsulfamoilo o N-metil-N-eti1sulfamoilo ; Z es -S(0)a-, -O-, -NR10-, -C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C (O) - , -OC(0)NR10- o -S02NR10-; en donde a es 0 a 2 ; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cx- ; R12 es hidroxi, metilo, etilo o propilo; m es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para el uso en la inhibición de ??ß????. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque es en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Un compuesto de la fórmula (I) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque espara el uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 15. Un compuesto de la fórmula (I) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11 caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, en la manufactura de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de ll HSDl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-9, 12 y 16 en donde la producción de, o producir un, efecto inhibidor de 11ß?301 se refiere al tratamiento del síndrome metabólico. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, 12 y 16 en donde la producción de, o producir un, efecto inhibidor de ??ß???? se refiere al tratamiento de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia o hipertensión, particularmente diabetes y obesidad. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, 12 y 16 en donde la producción de, o producir un, efecto inhibidor de 11ß?301 se refiere al tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión. 20. Un método para producir un efecto inhibidor de ??ß???? en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o un compuesto de fórmula (Ig) de conformidad con la reivindicación 11 o un compuesto de fórmula (Ih) de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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