KR20050111588A - 치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-ａ]피리미딘-4,7-디온유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-ａ]피리미딘-4,7-디온유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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지그프리트 슈텐겔린
맛티아스 고쎌
토마스 클라분데
제임스 스푸나모레
파벨 사파르
마틴 스므르시나
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이들의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, 라디칼은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다), 생리학적인 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 식욕감퇴제로서 사용될 수 있다.

Description

치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-ａ]피리미딘-4,7-디온 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Substituted hexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments}
실시예 1
6-(4-클로로벤질)-1-(2,4-디클로로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.5g 텐타겔(TentaGel) HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액(시약 1) 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-4-클로로페닐알라닌(시약 2)(3당량)을 DMF 속의 HOAt(3당량) 및 DIC(3당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-베타-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(시약 3) 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, DCM으로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 543.06[계산치, 모노이소토픽(monoisotopic)]; 측정치(M+H)+: 544.3.
실시예 2
6-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액(시약 1) 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-(S)-4-클로로페닐알라닌(시약 2)(3당량)을 DMF 속의 HATU(3당량) 및 DIEA(9당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-베타-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드(시약 3) 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, THF로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 539.10(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 540.3.
실시예 3
6-벤질-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-(S)-4-페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HATU(3당량) 및 DIEA(9당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-베타-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, THF로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 505.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 506.3.
실시예 4
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-(3,4-디클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-(S)-3,4-디클로로페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HATU(3당량) 및 DIEA(9당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-베타-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, THF로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 573.07(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 574.3.
실시예 5
8-알릴-1-(나프탈렌-2-설포닐)-6-(4-니트로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 알릴아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-(S)-4-니트로페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HATU(3당량) 및 DIEA(9당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-베타-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-나프틸설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, THF로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 534.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 535.3.
실시예 6
6-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-3-하이드록시-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
0.5g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-4-클로로페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HOAt(3당량) 및 DIC(3당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-이소세린(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, DCM으로 4회 세척하고, DCM(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, DCM으로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 555.10(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 556.3.
실시예 7
5-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-7-이소프로필테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3,6-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-4-클로로페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HOAt(3당량) 및 DIC(3당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-글리신(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)에 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, 아세토니트릴로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, DCM으로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 525.09(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 526.3.
실시예 8
5-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-7-이소프로필-2-메틸테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3,6-디온
구조:
0.3g 텐타겔 HL12019(브로모아세탈 링커, S = 0.5mmol/g, 랩 폴리메레 튀빙겐)를 DMSO로 세척한다. DMSO 속의 2M 이소프로필아민 용액 20당량을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 속에서 60℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 중합체를 DMF로 7회 세척한다.
Fmoc-4-클로로페닐알라닌(3당량)을 DMF 속의 HOAt(3당량) 및 DIC(3당량)와 함께 중합체 상의 2급 아민에 커플링시킨다. 최종 농도는 0.2 내지 0.3M이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 중합체를 DMF로 6회 세척한다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
이 후, Fmoc-(R)-알라닌(3당량)을 4시간 이상에 걸쳐 DMF(최종 농도: 약 0.2M) 속의 HOBt(3당량) 및 DIC(3당량)와 커플링시킨다. Fmoc 보호된 그룹을 DMF 속의 50% 피페리딘으로 제거한다(5 + 15분).
중합체를 DMF로 5회, 아세토니트릴로 4회 세척하고, 아세토니트릴(최종 농도: 0.1 내지 0.15M) 속의 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.5당량과 DIEA 3당량과의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이 후, 당해 용액을 DMF로 5회, DCM으로 5회 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
환 형성 개열을 위해, 건조 중합체를 10ml 포름산과 혼합하고, 실온에서 24시간 진탕시킨다. 중합체를 여과시키고, DCM으로 세척한다. 배합된 여과액을 진공 속에서 증발시킨다. 조악한 물질을 아세토니트릴과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다. HPLC로 정제한 후, 순수한 목적하는 화합물을 제거한다. "일반적인 공정"하에 기재된 시스템 및 공정을 당해 실시예에서 사용하였다. MW = 539.10(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 540.3.
실시예 9
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-사이클로헥실메틸-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 9의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-사이클로헥실알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 511.19(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 512.3.
실시예 10
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-사이클로헥실-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 10의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-사이클로헥실글리신
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 497.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 498.3.
실시예 11
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-펜에틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 11의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-호모페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 519.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 520.3.
실시예 12
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-인단-1-일-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 12의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-인다닐글리신
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 531.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 532.3.
실시예 13
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 13의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-호모티로신
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 535.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 536.3.
실시예 14
8-이소프로필-6-(4-메톡시벤질)-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 14의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-O-메틸티로신
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 515.21(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 516.3.
실시예 15
6-(4-플루오로벤질)-8-이소프로필-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 15의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-플루오로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 503.19(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 504.3.
실시예 16
8-이소프로필-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)-6-(4-메틸벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 16의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-메틸페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 499.21(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 500.3.
실시예 17
6-(4-브로모벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 17의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-브로모페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 583.05(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 584.3.
실시예 18
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-(4-플루오로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 18의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-플루오로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 523.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 524.3.
실시예 19
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메틸벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 19의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-메틸페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 519.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 520.3.
실시예 20
1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메톡시벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 20의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-O-메틸티로신
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 577.12(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 578.3.
실시예 21
6-(4-브로모벤질)-1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 21의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-브로모페닐알라닌
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 625.02(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 626.4.
실시예 22
1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-6-(4-플루오로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 22의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-플루오로페닐알라닌
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 565.10(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 566.3.
실시예 23
1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메틸벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 23의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-메틸페닐알라닌
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 561.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 562.3.
실시예 24
8-이소프로필-6-(4-메톡시벤질)-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 24의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-O-메틸티로신
시약 3: 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 539.17(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 540.3.
실시예 25
6-(4-브로모벤질)-8-이소프로필-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 25의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-브로모페닐알라닌
시약 3: 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 587.07(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 588.3.
실시예 26
6-(4-플루오로벤질)-8-이소프로필-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 26의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-플루오로페닐알라닌
시약 3: 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 527.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 528.3.
실시예 27
8-이소프로필-6-(4-메틸벤질)-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 27의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-메틸페닐알라닌
시약 3: 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 523.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 524.3.
실시예 28
1-(2,5-디메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메톡시벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 28의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-O-메틸티로신
시약 3: 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 499.21(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 500.3.
실시예 29
6-(4-브로모벤질)-1-(2,5-디메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 29의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-브로모페닐알라닌
시약 3: 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 547.11(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 548.3.
실시예 30
1-(2,5-디메틸벤젠설포닐)-6-(4-플루오로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 30의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-플루오로페닐알라닌
시약 3: 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 487.19(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 488.3.
실시예 31
1-(2,5-디메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메틸벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 31의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-메틸페닐알라닌
시약 3: 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 483.22(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 484.3.
실시예 32
6-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 32의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 537.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 538.3.
실시예 33
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-니트로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 33의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 520.12(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 521.3.
실시예 34
6-(4-클로로벤질)-1-(2,4-디클로로-5-메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 34의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2,4-디클로로-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 557.07(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 558.3.
실시예 35
6-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 35의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 557.08(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 578.3.
실시예 36
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 36의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 534.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 535.3.
실시예 37
1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 37의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 4-브로모벤젠-2-트리플루오로메톡시설포닐 클로라이드
MW = 637.03(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 638.4.
실시예 38
6-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일메틸)-1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-8-(2-피리딘-4-일-에틸)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 38의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 2-(4-피리딜)에틸아민
시약 2: Fmoc-히스티딘(벤질)
시약 3: 4-브로모-2-에틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 690.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 691.4.
실시예 39
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-니트로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 39의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-니트로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 550.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 551.3.
실시예 40
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(나프탈렌-2-설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 40의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-나프틸설포닐 클로라이드
MW = 525.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 526.3.
실시예 41
6-(3,4-디클로로벤질)-8-이소프로필-1-(나프탈렌-2-설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 41의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-3,4-디클로로페닐알라닌
시약 3: 2-나프틸설포닐 클로라이드
MW = 559.11(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 560.3.
실시예 42
6-(3,4-디클로로벤질)-1-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 42의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-3,4-디클로로페닐알라닌
시약 3: 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 569.12(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 570.3.
실시예 43
8-알릴-1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 43의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 알릴아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 579.06(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 580.3.
실시예 44
8-알릴-1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-6-(4-니트로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 44의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 알릴아민
시약 2: Fmoc-4-니트로페닐알라닌
시약 3: 2-에틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 590.08(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 591.3.
실시예 45
8-알릴-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-6-(3,4-디클로로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 45의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 알릴아민
시약 2: Fmoc-3,4-디클로로페닐알라닌
시약 3: 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 571.05(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 572.3.
실시예 46
8-알릴-1-(나프탈렌-2-설포닐)-6-(4-니트로벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 46의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 알릴아민
시약 2: Fmoc-4-니트로페닐알라닌
시약 3: 2-나프틸설포닐 클로라이드
MW = 534.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 535.3.
실시예 47
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-피리딘-4-일메틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 47의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-피리딜알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 506.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 507.3.
실시예 48
1-(5-브로모-2-메톡시벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 48의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 5-브로모-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 583.05(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 584.3.
실시예 49
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 49의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 519.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 520.3.
실시예 50
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 50의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 559.12(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 560.3.
실시예 51
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 51의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드
MW = 553.11(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 554.3.
실시예 52
3-[6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-4,7-디옥소헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-1-설포닐]벤조니트릴
구조:
실시예 52의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드
MW = 500.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 501.3.
실시예 53
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 53의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 543.12(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 544.3.
실시예 54
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2,4,6-트리클로로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 54의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2,4,6-트리클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 577.02(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 578.3.
실시예 55
6-(4-클로로벤질)-1-(2,5-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 55의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 535.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 536.3.
실시예 56
6-(4-클로로벤질)-1-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 56의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 543.06(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 544.3.
실시예 57
알릴 6-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-4,7-디옥소옥타하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트
구조:
실시예 57의 화합물을 하기의 시약을 사용하여, 하기의 변형을 가하여 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
당해 단계 후 및 Fmoc 보호의 제거 후, 실시예 1의 방법으로부터 Fmoc-베타-알라닌의 커플링을 동일한 조건하에 Fmoc-Asp(OH)-O-알릴 커플링으로 대체한다. Fmoc 보호의 제거 후, 시약 3로 실시예 1의 방법에 따라 합성을 계속한다 .
시약 3: 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 623.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 624.4.
실시예 58
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-(4-메톡시벤질)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 58의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-O-메틸티로신
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 535.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 536.3.
실시예 59
2-(4-아미노부틸)-6-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 59의 화합물을 하기의 시약을 사용하여, 하기의 변형을 가하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
당해 단계 후 및 Fmoc 보호의 제거 후, 실시예 1의 방법으로부터 Fmoc-베타-알라닌의 커플링을 동일한 조건하에 Fmoc-베타-호모리신(Boc) 커플링으로 대체한다. Fmoc 보호의 제거 후, 실시예 1의 방법에 따라 시약 3로 합성을 계속한다.
시약 3: 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 610.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 611.4.
실시예 60
6-(4-클로로벤질)-8-에틸-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 60의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 에틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 505.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 506.3.
실시예 61
6-(4-클로로벤질)-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)-8-메틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 61의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 메틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 491.13(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 492.3.
실시예 62
6-(4-클로로벤질)-8-이소부틸-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 62의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소부틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 533.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 534.3.
실시예 63
6-(4-클로로벤질)-8-이소부틸-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 63의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 2-부틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 533.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 534.3.
실시예 64
1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필-6-피리딘-3-일메틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 64의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-3-피리딜알라닌
시약 3: 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
MW = 506.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 507.3.
실시예 65
6-(4-클로로벤질)-8-사이클로프로필-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 65의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 사이클로프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 517.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 518.3.
실시예 66
6-(4-클로로벤질)-8-사이클로펜틸-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 66의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 사이클로펜틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 545.18(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 546.3.
실시예 67
6-(4-클로로벤질)-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)-8-프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 67의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: n-프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 519.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 520.3.
실시예 68
8-알릴-6-(4-클로로벤질)-1-(2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 68의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 알릴아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 517.14(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 518.2.
실시예 69
1-(5-브로모-2-메톡시벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-에틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 69의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 에틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-브로모벤젠설포닐 클로라이드
MW = 569.04(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 570.3.
실시예 70
6-(4-클로로벤질)-1-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-8-에틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 70의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 에틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 525.09(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 526.3.
실시예 71
1-(4-브로모-2-에틸벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 71의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 5-브로모-2-에틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 581.08(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 582.3.
실시예 72
6-(4-클로로벤질)-1-(2,5-디메틸벤젠설포닐)-8-에틸헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 72의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 에틸아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 489.15(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 490.3.
실시예 73
2-클로로-5-[6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-4,7-디옥소헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-1-설포닐]벤젠설폰아미드
구조:
실시예 73의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 4-클로로-2-설포닐아미도벤젠설포닐 클로라이드
MW = 588.07(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 589.3.
실시예 74
6-(4-클로로벤질)-1-(2,4-디클로로-6-메틸벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 74의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메틸-4,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
MW = 557.08(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 558.3.
실시예 75
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
실시예 75의 화합물을 하기의 시약을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성한다:
시약 1: 이소프로필아민
시약 2: Fmoc-4-클로로페닐알라닌
시약 3: 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드
MW = 519.16(계산치, 모노이소토픽); 측정치(M+H)+: 520.3.
실시예 76
6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(4-메톡시벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
52mg EDC, 45mg HOBt 및 100㎕ N-에틸모폴린을 DMF 1ml 속의 3-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)프로피온산 124mg의 용액에 첨가한다. DMF 1ml 속의 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필프로피온아미드 100mg의 용액을 당해 용액에 적가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과하고 에틸 아세테이트로 혼합하고, 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 및 수성 염화나트륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 크로마본드(Chromabond) XTR로 건조하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC[크나우어 유로스페르(Knauer Eurospher)-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90]로 분리한다. 목적하는 생성물[MW　=　598.16(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 552.1]을 수득한다.
b) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(4-메톡시벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
포름산 3ml 속의 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드 167mg의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(크나우어 유로스페르-100-10-C18, 물(0.1 % 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다. 목적하는 생성물[MW　=　506.02(계산치); 측정치(M+H)+: 506.34]을 수득한다.
실시예 77
1-(4-클로로벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76e)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 602.58(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 556.1]을 수득한다.
b) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(4-클로로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 510.44(계산치); 측정치(M+H)+: 510.30]을 수득한다.
실시예 78
6-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(3,4-디메톡시벤젠설포닐아미노)프로피온산
디옥산 5ml 속의 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드 3.8g의 용액을 1N NaOH 용액 20ml 속의 3-아미노프로피온산 1.5g의 용액에 적가한다. 혼합물을 정치시켜, pH를 12시간 동안 7 이상으로 조절하면서 교반하고, 시트르산을 첨가하여 pH를 7 이하로 감소시키고, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 다음 반응 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다. 목적하는 생성물[MW　=　289.31(계산치); 측정치(M+H)+: 290.1]을 수득한다.
b) 3-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(3,4-디메톡시벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76e)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 628.19(계산치); 측정치(M+H)+: 582.3]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 536.05(계산치); 측정치(M+H)+: 536.36]을 수득한다.
실시예 79
1-(3-클로로벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(2-클로로벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 263.70(계산치); 측정치(M+H)+: 264.05]을 수득한다.
b) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(2-클로로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76e)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW　=　602.58(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 556.7]을 수득한다.
c) 1-(3-클로로벤젠설포닐)-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 510.44(계산치); 측정치(M+H)+: 510.10]을 수득한다.
실시예 80
6-(4-클로로벤질)-1-(4-플루오로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW　=　586.13(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 540.7]을 수득한다.
b) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(4-플루오로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 493.99(계산치); 측정치(M+H)+: 494.13]을 수득한다.
실시예 81
6-(4-클로로벤질)-1-(2,5-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(2,5-디메톡시벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 289.31(계산치); 측정치(M+H)+: 290.1]을 수득한다.
b) 3-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(2,5-디메톡시벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76e)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW　=　628.19(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 582.7]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-1-(2,5-디메톡시벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(4-클로로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 536.05(계산치); 측정치(M+H)+: 536.16].을 수득한다
실시예 82
6-(4-클로로벤질)-1-(3-플루오로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 247.25(계산치); 측정치(M+H)+: 248.05]을 수득한다.
b) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 586.13(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 540.7]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(3-플루오로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 493.99(계산치); 측정치(M+H)+: 494.25]을 수득한다.
실시예 83
1-벤젠설포닐-6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW　=　568.13(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 522.7]을 수득한다.
b) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 475.99(계산치); 측정치(M+H)+: 476.14]을 수득한다.
실시예 84
6-(4-클로로벤질)-1-(2-플루오로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 247.25(계산치); 측정치(M+H)+: 248.05]을 수득한다.
b) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 586.13(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 540.7]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2-플루오로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 493.99(계산치); 측정치(M+H)+: 494.13]을 수득한다.
실시예 85
6-(4-클로로벤질)-1-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(2,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 265.25(계산치); 측정치(M+H)+: 266.05]을 수득한다.
b) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(2,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 604.13(계산치); 측정치(M-C2H6O+H)+: 558.7]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(2,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 511.99(계산치); 측정치(M+H)+: 512.12]을 수득한다.
실시예 86
6-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-8-이소프로필헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
구조:
a) 3-(3,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산
당해 공정을 3,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로 시작하여 실시예 78a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 265.25(계산치); 측정치(M+H)+: 266.05]을 수득한다.
b) 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(3,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드
당해 공정을 3-(3,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피온산으로 시작하여 실시예 76a)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 604.13(계산치); 측정치(M+H)+: 558.7]을 수득한다.
c) 6-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-1-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온
당해 공정을 3-(4-클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-이소프로필-2-[3-(3,4-디플루오로벤젠설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온아미드로 시작하여 실시예 76b)의 공정과 유사하게 합성한다. 목적하는 생성물[MW = 511.99(계산치); 측정치(M+H)+: 512.12]을 수득한다.
본 발명은 치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-a]피리미딘-4,7-디온 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이들의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 포유류에서 체중 감소를 일으키고, 비만의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로비사이클릭 환이고, 여기서 3 내지 12원 환은 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬을 추가로 가질 수 있고,
R11, R12, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 헤테로사이클이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R1은 R8, (C1-C6)-알킬렌-R8, (C2-C6)-알케닐렌-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (SO2)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-알케닐렌-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-알킬렌-R8, COO-(C2-C6)-알케닐렌-R9, 알키닐렌-R9 또는 (C1-C4-알킬)-헤테로사이클이고, 여기서 알킬렌 그룹은 F로 치환될 수 있고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, C1, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, CO-N((C1-C6)-알킬)2 또는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합되어서는 안 되고,
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고,
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이다.
A가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로비사이클릭 환이고, 여기서 3 내지 12원 환은 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬을 추가로 가질 수 있고,
R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 헤테로사이클이고,
m이 1이고,
n이 0 또는 1이고,
R1이 R8, (C1-C6)-알킬렌-R8, (C2-C6)-알케닐렌-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (SO2)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-알케닐렌-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-알킬렌-R8, COO-(C2-C6)-알케닐렌-R9, 알키닐렌-R9 또는 (C1-C4-알킬)-헤테로사이클이고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, C1, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
R2가 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, CO-N((C1-C6)-알킬)2 또는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합되어서는 안 되고,
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴(C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고,
R6이 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2인,
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
A가 아릴이고, 여기서 아릴 환은 F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고,
R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
m이 1이고,
R1이 (C1-C6)-알킬렌-R8 또는 (C2-C6)-알케닐렌-R9이고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
R2가 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14)이고,
R3이 H이고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R6이 H인,
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
A가 아릴이고, 여기서 아릴 환은 F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고,
R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
m이 1이고,
n이 0 또는 1이고,
R1이 (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐이고,
R2가 H, OH, (C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14)이고,
R3이 H이고,
R4가 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R5가 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R6이 H인,
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
라디칼 또는 치환체, 예를 들면, CON(R11)(R12)가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 나타나는 경우, 당해 라디칼 또는 치환체는 모두 서로 독립적으로 상기에 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 라세미체 형태의 화학식 I의 화합물, 거울상 이성체가 풍부한 혼합물 및 순수한 거울상 이성체 및 이들의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 속의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄형 또는 분지된 형태이거나 임의로 할로겐화될 수 있다. 또한, 치환체 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 속의 알킬 라디칼은 사이클릭 형태일 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다.
헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소 원자와는 별도로, 헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함하는 환 시스템을 의미한다. 또한, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 벤젠 핵에 융합된 환 시스템은 상기한 정의 에 포함된다.
적합한 헤테로사이클릭 환 및 헤테로사이클릭 라디칼은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌리닐, 3H-인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이다.
피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2-티에닐 및 3-티에닐을 나타낸다. 푸릴은 2-푸릴 및 3-푸릴을 나타낸다.
또한, 상기한 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 즉, 예를 들면, 1-옥시-2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이 포함된다.
또한, 1회 이상 벤조 융합된 상기한 헤테로사이클의 유도체가 포함된다.
헤테로사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 1회 이상 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 O-(C1-C6)-알킬(여기서 알킬 라디칼 속의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다),
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다),
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실 또는 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 물에 대한 이의 용해도가 초기 또는 기본 화합물 보다 높기 때문에 약학적 용도로 특히 적합하다. 상기한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 염화물 염은 약학적 목적에 특히 바람직하게 사용된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
마찬가지로 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 약제학적으로 허용되는 염을 제조 또는 정제하기 위한 유용한 중간체로서 및/또는 비치료적인, 예를 들면, 시험실내 사용을 위한 용도로서 본 발명의 범위에 해당한다.
본 발명에서 사용되는 "생리학적으로 작용하는 유도체"라는 용어는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성하기 위해 포유류, 예를 들면, 인간에게 투여할 수 있는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르이다.
또한, 생리학적으로 작용하는 유도체는 본 발명에 따르는 화합물의 약물전구체를 포함한다. 상기한 약물전구체는 생체내에서 본 발명에 따르는 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 약물전구체는 그 자체로서 활성이거나 비활성일 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 다양한 다형 형태, 예를 들면, 비결정 및 결정 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범위에 해당하고, 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 참증은 상기에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물(들) 및 본원 발명에 기재되어 있는 염, 용매 화합물 및 생리학적으로 작용하는 이들의 유도체를 의미한다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 여러 요소, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상적 상태에 따른다. 일반적으로, 일일 용량은 1일당 체중 kg당 0.3mg 내지 100mg(일반적으로 3mg 내지 50mg), 예를 들면, 3-10mg/kg/day이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.3mg 내지 1.0mg/kg일 수 있으며, 분당 kg당 10ng 내지 100ng으로 주입하여 투여하는 것이 가장 적합한다. 상기한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 밀리리터당 0.1　ng 내지 10mg, 일반적으로 1ng 내지 10mg을 포함할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g로 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 포함하고, 경구로 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캅셀은, 예를 들면, 1.0 내지 1000mg, 일반적으로 10 내지 600mg을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에, 상기한 질량 자료는 염이 기본으로 하는 유리 화합물의 질량을 기준으로 한다. 상기한 상태의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 그 자체의 화합물로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 당해 담체는 조성물의 기타 성분과 상용성이고, 환자의 건강에 해롭지 않다는 점에서 허용 가능해야 함은 물론이다. 당해 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고, 바람직하게는 단일 용량, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 95중량%로 포함할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제형화된다. 마찬가지로 약제학적 활성 물질은 화학식 I의 기타 화합물을 포함하여 존재할 수도 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 성분과 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제와의 혼합 단계를 필수적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조될 수 있다.
각각의 개별적인 경우에 가장 적합한 투여 방법은 치료되어야 하는 증상의 성질 및 경중도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따르지만, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 경구적(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 내피 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이다. 또한, 코팅된 제형 및 코팅된 서방형 제형은 본 발명의 범위에 해당한다. 산 및 대장액에 저항하는 제형이 바람직하다. 대장액에 저항하는 적합한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트와의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 분리 단위의 형태, 예를 들면, 캅셀제, 카세제, 트로키제 또는 정제일 수 있고, 이들은 각각 분말 또는 과립으로서, 수용액 또는 비수용액 속의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유형 또는 유중수형 에멀젼으로서 화학식 I의 화합물을 한정된 양으로 포함한다. 상기한 조성물은 이미 상기에 언급한 바대로 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가의 성분으로 구성될 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 필요하다면 생성물이 모양을 갖춘 후에 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 일정하고 균질하게 혼합하여 제조한다. 따라서, 예를 들면, 당해 화합물의 분말 또는 과립을 가능하다면 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 당해 화합물을 가능하다면 적합한 기계 속에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 표면-활성/분산제(들)과 혼합하여 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 정제화하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계 속에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 형태의 당해 화합물을 성형하여 성형된 정제를 제조할 수 있다.
경구적(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 향신료, 일반적으로 수크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 트로키제 및 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아검 속에 당해 화합물을 포함하는 패스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 목적하는 환자의 혈액과 등장액인 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 무균 수성 제형을 포함한다. 상기한 제형은 바람직하게는 정맥내로 투여하지만, 피하, 근육내 또는 내피 주사로 투여할 수도 있다. 상기한 제형은 바람직하게는 당해 화합물을 물과 혼합하고, 수득된 용액을 무균 처리하고, 혈액과 등장액으로 만듦으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사액 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량%로 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 용량 좌약의 형태이다. 당해 조성물은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 종래의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득된 혼합물을 모양을 갖추게 하여 제조할 수 있다.
피부에의 국부 적용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 당해 물질의 두개 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물 속에 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와의 장기간 접촉에 적합한 단독 플라스터 형태일 수 있다. 당해 플라스터는 접착제 속에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체 속에 분산된, 임의로 완충된 수용액 속의 활성 성분을 적절하게 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특별한 가능성으로, 활성 성분은, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재되어 있는 바대로 전기영동 또는 이온영동에 의해 방출될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에의 이로운 효과로 특징지어 지고, 식욕감퇴제로서 체중 감소 및 포유류의 제중 감소 후 감소된 체중의 유지에 특히 적합하다. 당해 화합물은 이의 낮은 독성 및 이의 적은 부작용으로 특징지어 진다. 당해 화합물은 단독으로 또는 기타 체중 감소 또는 식욕감퇴 활성 성분과 배합하여 사용할 수 있다. 또한, 이러한 유형의 식욕감퇴 활성 성분은, 예를 들면, 문헌[참조: Rote Liste, chapter　01 under weight-reducing agents/appetite suppressants]에 기재되어 있고, 또한 기관의 에너지 생산량을 증가시켜 체중 감소를 유발하는 활성 성분 또는 증가된 칼로리 섭취가 지방 저장의 확대를 유발하지 않고, 일반적인 칼로리 섭취가 기관의 지방 저장의 감소를 유발하는 방식으로 기관의 일반적인 대사에 영향을 미치는 기타 활성 성분을 포함할 수 있다. 당해 화합물은 특히 과체중 또는 비만의 예방 및 치료에 적합하다. 또한, 당해 화합물은 특히 제2형 당뇨병, 동맥경화의 예방 및 치료 및 지질 대사의 정상화 및 고혈압의 치료에 적합하다. 당해 화합물은 멜라노코르틴 수용체 효능제로서 활동하고, 웰빙 방해 및 기타 정신 의학 적응증, 예를 들면, 우울증, 불안 상태, 불안 신경증, 정신분열증의 치료 및 생물학적 주기와 관련된 질환의 치료 및 약물 남용의 치료에도 적합하다.
당해 화합물은 암, 관절염, 수면 질환, 수면 무호흡, 여성 및 남성 성 질환, 염증, 좌창, 피부의 색소 침착, 대사 신드롬, 스테로이드 대사의 질환, 피부 질환, 건선, 진균증, 신경성퇴행 질환 및 알츠하이머 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 당뇨병 치료제, 항비만제, 혈압을 감소시키는 활성 성분, 지질감소제 및 및/또는 당뇨병에 의하거나 당뇨병과 관련된 합볍증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 다른 생리학적으로 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 적합한 당뇨병 치료제는 경구적으로 활성인 하이포글리세믹 활성 성분 및, 예를 들면, 국제 공개특허공보 제98/08871호(Novo Nordisk A/S)에 기재되어 있는 인슐린, 아밀, GLP-1 및 GLP-2의 유도체를 포함한다. 경구적으로 활성인 하이포글리세믹 활성 성분은 바람직하게는, 예를 들면, 국제 공개특허공보 제97/26265호(Novo Nordisk A/S) 및 국제 공개특허공보 제99/03861호(Novo Nordisk A/S)에 기재되어 있는 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개통제 및 인슐린 증감제, 인슐린 수용체 키나아제의 활성제, 포도당 신생 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 예를 들면, 글리코겐 포스포릴라아제의 억제제, 글루코오스 섭취 및 글루코오스 배출의 조절제, 지질 대사를 변화시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 성분 및 항지질증 활성 성분, 예를 들면, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 운반/콜레스테롤 섭취의 억제제, 담즙산 재흡수의 억제제 또는 미소체 중성지방 운반 단백질(MTP)의 억제제, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 효능제, RXR 효능제 및 베타 세포의 ATP 의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여한다. 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리속세파이드, 글리보르누라이드 또는 글리클라지드와 배합하여 투여한다. 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면, 메트포르민과 배합하여 투여한다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면, 레파글리나이드와 배합하여 투여한다. 또 다른 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 국제 공개특허공보 제97/41097호(Dr.　Reddy's Research Foundation)에 기재되어 있는 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합하여 투여한다. 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 배합하여 투여한다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 베타 세포의 ATP 의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리클라지드 또는 레파글리나이드와 배합하여 투여한다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 항고지혈증 활성 성분 또는 항지질증 활성 성분, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 프로부콜, 이제티마이브 또는 덱스트로티록신과 배합하여 투여한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기한 화합물들 중의 하나 이상과 배합하여, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리나이드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 배합하여 투여한다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 유형의 활성 성분은 CART 효능제, NPY 길항제, MCH 길항제, 오렉신 길항제, H3　길항제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트 자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌-재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 5HT 조절제, MAO 억제제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 제공 화합물, TRH 효능제, 비공유 단백질(uncoupling protein) 2 또는 3의 조절제, 렙틴 효능제, 도파민 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, 카나비노이드 수용체　1의 길항제, 아실화 자극 단백질(ASP)의 조절제, PPAR 조절제, RXR 조절제, hCNTF 효능제 또는 TR-β 효능제로 이루어진 그룹으로터 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 항비만제는 렙틴 또는 개질된 렙틴이다. 또 다른 양태에 있어서, 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다. 또 다른 양태에 있어서, 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다. 또 다른 추가의 양태에 있어서, 항비만제는 시부트라민 또는 시부트라민의 모노디메틸화된 활성 대사물 및 비스디메틸화된 활성 대사물이다. 추가의 양태에 있어서, 항비만제는 오를리스타트이다. 또 다른 양태에 있어서, 항비만제는 마진돌, 디에틸프로피온 또는 펜터민이다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항고혈압 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 항고혈압 활성 성분의 예로는 베타 억제제, 예를 들면, 알프레놀롤, 아테놀, 티몰롤, 핀돌롤, 프로파놀롤 및 메토프로롤, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예를 들면, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 억제제, 예를 들면, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀 및 알파 억제제, 예를 들면, 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신이 있다. 추가로 문헌[참조: Remington: Science and Practice of Pharmacy, 19th　edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]을 참증할 수 있다. 본 발명의 화합물과 상기한 화합물들 중의 하나 이상과 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 물질과의 적합한 배합물은 각각 본 발명의 보호의 범위에 의해 보호되는 것으로 간주된다.
당해 화합물의 효율은 하기에 따라 시험한다.
생물학적 시험 모델:
식욕감퇴 효과를 암컷 NMRI 쥐에서 시험한다. 24시간 동안 음식을 제공하지 않은 후, 시험 생성물을 튜브를 통해 투여한다. 상기 동물을 물을 마시기 위한 접근이 가능하도록 한채 단독으로 수용시키고, 생성물을 투여한 후 농축된 우유를 30분 동안 제공한다. 농축된 우유 소비를 7시간 동안 30분 간격으로 측정하고, 동물의 일반적인 삶의 질을 관찰한다. 측정된 우유 소비를 부형제 처리 대조 동물과 비교한다.
대조 동물과 비교한 치료 동물의 축적 우유 소비의 감소로 측정된 식욕감퇴 효과.
실시예 경구용량 [mg/kg] 동물의 수/치료 동물의 축적 우유 소비N/[ml] 동물의 수/대조 동물의 축적 우유 소비N/[ml] 대조군의 축적 우유 소비의 감소(%)
2 50 10/4.90 10/5.48 11
상기의 표로부터 화학식 I의 화합물은 식욕감퇴 효과가 우수하여, 항비만제로서 매우 적합하다는 것을 알 수 있다.
하기에 기재된 실시예들 및 제조방법은 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명을 보다 자세히 기재할 목적으로 제공된다.
일반적인 공정
당해 합성에서 사용되는 출발 물질은 화학약품 공급업자, 예를 들면, 알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros), 시그마(Sigma), 플루카(Fluka), 노바 비오켐(Nova Biochem), 어드밴스드 켐텍(Advanced Chemtech), 바켐(Bachem), 랭카스터(Lancaster) 및 기타 회사로부터 구입한다.
당해 합성 동안, 사용되는 아미노 산 유도체의 관능성 그룹은 커플링 단계 동안 부가 반응을 막기 위해 보호 그룹에 의해 보호된다. 적합한 보호 그룹 및 이의 용도의 예는 문헌[참조: Peptides, supra, 1981 and in vol. 9, Udenfriend and Meienhofer(editors) 1987(참증으로 본 발명에 기재되어 있음)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 고체상 합성의 일반적인 방법을 사용하여 제조한다. 당해 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Steward and Young in Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman & Co., San Francisco 1969)(참증으로 본 발명에 기재되어 있음)]에 기재되어 있다.
달리 기재되어 있지 않으면, 당해 화합물은 텐타겔(TentaGel) HL12019 수지[랩 폴리메레 튀빙겐(Rapp Polymere Tubingen)]를 사용하여 합성한다. 상기한 상업적으로 구입 가능한 중합체는 브로모아세탈 링커를 포함한다. 이러한 유형의 커플링은 문헌[참조: Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162-3163 and Patek, M., presentation at Combinatorial Chemistry 2000, London, 11.-14.7. 2000(참증으로 본 발명에 기재되어 있음)]에 기재되어 있는 방법에 의해 모든 유형의 하이드록시텐타겔 속에 혼입될 수 있다.
제1 합성 단계(일반적인 합성 반응식, 반응식 1 참조)에서, 아민은 고온에서 브로모아세탈 결합 부분(linkage)의 브롬을 대체하기 위해 DMSO 속에서 사용된다. Fmoc 보호된 아미노 산은 중합체 상에서 제조된 2차 아민에 커플링시킨다. 커플링은 일반적으로 DMF 속의 DIC/HOAt 또는 HATU/DIEA를 사용하여 수행한다. 커플링은 실온(RT)에서 16시간 동안 또는 55℃에서 4 내지 5시간 동안 수행한다. Fmoc 그룹에 의한 보호의 제거는 DMF 속의 50% 피페리딘으로 수행한다(5　+　15분). 치환은 문헌[참조: Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53(1988) 2542(참증으로 본 발명에 기재되어 있음)]에 기재되어 있는 바대로 보호의 제거 후 302nm에서 용액의 흡수로부터 방출된 Fmoc의 양, 당해 합성에서 사용한 세척액의 용적 및 중합체의 질량을 측정하여 결정할 수 있다.
이 후, 고체 상에 연결된 구조에서 유리 아미노 그룹을 Fmoc-베타-알라닌(또는 Fmoc-알파-아미노 산 또는 치환된 베타-아미노 산)에 커플링시킨다. 커플링은 일반적으로 DMF 속의 HOBt의 존재하에 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)로 수행한다. 커플링의 완결은 닌하이드린 시험에 의해 모니터링한다.
Fmoc 그룹에 의한 보호의 제거는 5 + 15분 동안 DMF 속의 50% 피페리딘로 수행한다. 방출된 Fmoc의 양은 보호의 제거 후 302nm에서 용액의 흡수도, 당해 합성에서 사용한 세척액의 용적 및 중합체의 질량으로부터 측정한다. 이 후, 고체 상에 연결된 구조에서 유리 아미노 그룹을 DCM 또는 아세토니트릴 속의 2당량 이하의 적합한 설포닐 클로라이드/DIEA로 설포닐화한다. 설포닐화반응의 완결은 닌하이드린 시험에 의해 모니터링한다.
중합체 상의 직쇄 화합물의 전구체의 어셈블리의 완결 이후, 고체 상을 DMF 및 DCM 또는 THF로 연속적으로 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
목적하는 화합물을 실온에서 18 내지 24시간 동안, 50℃에서 6시간 동안 또는 2가지 조건을 조합하여 포름산으로 환 형성 개열(cyclative cleavage)시킨다. 당해 중합체를 여과시키고, DCM 또는 포름산으로 세척한다. 세척액을 포름산 용액에 도입한다. 당해 용액을 증발시킨다. 잔류물을 물과 아세토니트릴과의 혼합물 속에 용해시키고, 냉동 건조시킨다.
건조된 화합물을 물 및 아세토니트릴(ACN) 속의 0.1% TFA의 적합한 기울기로 HPLC에 의해 정제한다. 목적하는 합성 생성물을 포함하는 피크를 수집한 후, 화합물의 용액을 냉동 건조시킨다. 정확한 화합물이 합성되었는지를 확인하기 위해, 화합물을 전자분무 질량 스펙트럼(LC/MS) 및/또는 NMR 분석에 의해 정성적으로 확인한다.
HPLC 분석을 위해, 화합물의 샘플을 벡크만(Beckman) HPLC 시스템[용매 공급 시스템 126, 프로그램 가능한 검출기 모듈 166 및 자동시료주입기 507e로 이루어지고, 자료 저장소에 의해 골드 누보(Gold Nouveau) 소프트웨어로 조절됨]을 사용하여, 미국 노스캐롤라이나주 워싱턴에 소재하는 와이엠씨 인코포레이티드(YMC, Inc.)로부터 구입 가능한 YMC ODS-AM 4.6 ×250mm 컬럼(S-5(5㎛)으로 230nm에서 분석한다. 이러한 설정에서, 유동 속도를 1ml/min으로 하고, 구배를 물/0.1% TFA 완충제로 하고, ACN(HPL 품질)을 용출제로서 사용한다.
또한, 당해 화합물은 상기한 수지 합성(반응식 2)에 대하여 기재한 것과 유사하게 용액 속에서 제조할 수 있다. 관능화된 수지 대신, 제1 단계에서 2-브로모-1,1-디에톡시에탄을 1급 아민과 반응시킨다.
수득된 생성물을 고체상 합성방법과 유사하게 아미노산과 반응시킨다. Fmoc 대신, 아미노산에 대한 아미노 보호 그룹으로서 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 도입되고(Aloc-Cl, 트리에틸아민) 제거되는((Pd(PPh3)4, 디메틸바르비투르산) 알릴옥시카보닐 보호 그룹(Aloc)을 사용할 수 있다.
아미노 카복실산을 라디칼 R4와 함께 트리에틸아민의 존재하에 설포닐 클로라이드와 반응시킨다. 유리된 카복실산을 카보디이미드 방법(EDC, HOBt)에 의해 Aloc 그룹의 제거에 의해 수득한 유리된 아민에 커플링시킨다.
이러한 방법으로 수득한 직쇄 전구체의 산성 고리화 반응 및 후속적인 추가의 관능화 반응을 상기한 방법과 유사하게 수행한다.
생성물을 정제하기 위해, 냉동 건조된 조악한 물질의 샘플을 농도 0.1%의 수성 TFA와 10-50% 아세토니트릴과의 혼합물 속에 또는 아세트산 속에 용해시킨다. 당해 화합물의 용액을 일반적으로 아크로디스크(ACRODISC) 13 CR PTFE 0.45㎛ 필터[미국 미시간주 안 아버에 소재하는 겔만 사이언시스(Gelman Sciences)]에 연결된 주사기를 통해 여과시킨다. 당해 화합물의 여과된 용액의 적절한 용적을 반제조된 C 18 컬럼(YMC ODS-AM, S-5(5㎛), 20 ×150mm, 미국 노스캐롤라이나주 워싱턴에 소재하는 와이엠씨 인코포레이티드로부터 구입 가능) 속에 주입한다. 물/0.1% TFA 완충제의 구배의 유량과 용출제로서의 ACN(HPL 품질)을 벡크만 시스템 골드 HPLC(시스템 골드, 용매 공급 시스템 126 및 프로그램 가능한 검출기 모듈 166, 시스템 골드 소프트웨어로 조절됨)을 사용하여 지속시킨다. 당해 화합물의 용출을 230 또는 280nm에서의 UV 검출에 의해 모니터링한다. 합성되어진 화합물의 피크를 LC/MS로 확인한 후, 당해 화합물을 수집하고, 냉동 건조시키고, 생물학적으로 시험한다.
당해 화합물을 정제한 후, 염기성 그룹을 갖는 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 이들 화합물의 염산염은, 화합물의 트리플루오로아세테이트를 과량의 HCl/디옥산으로 처리하여 용이하게 제조할 수 있다. 용매를 증발시킨 후, 당해 화합물의 염산염을 디에틸 에테르로 침강시키고, 여과하여 분리시킨다.
LC/MS를 길손(Gilson) 215 액체 핸들러, 두개의 시마즈(Shimadzu) LC-10AD 액체 모듈, 시마즈 SPD-10A 검출기, 키스톤 베타실(Keystone Betasil) C-18 컬럼(2 ×30mm, 3㎛, 아세토니트릴/물/0.1% TFA 구배의 유량: 0.7ml/min)이 장착된 PE 사이엑스(Sciex) API 150EX 및 사이엑스 매스크롬(MassChrom) 소프트웨어로 ES + 모드 속에서 수행한다.
NMR 분석을 위해, 샘플을 브루커 아방스(Bruker Avance) DPX 300으로 DMSO-d6(알드리치) 속에서 측정한다.
약자
달리 기재되어 있지 않는 한, 하기의 실시예들에서 다음의 약자는 하기의 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
Aloc = 알릴옥시카보닐
DIC = 디이소프로필카보디이미드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
FMOC = 9-플루오레닐메틸옥시카보닐
DCE = 1,2-디클로로에탄
DIEA = 디이소프로필에틸아민
NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드
DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
THF = 테트라하이드로푸란
DIC = 디이소프로필카보디이미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DCM = 디클로로메탄(염화메틸렌으로도 호칭)
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
HOAt = 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HATU = 디메틸아미노([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌디메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트
HOAc = 아세트산
Et3N = 트리에틸아민
HCl = 염산
HBr = 하이드로브롬산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
하기의 실시예들은 실시예에서 기재되어 있는 생성물 및 양태를 제한하지 않고 본 발명을 보다 자세히 기재할 목적으로 제공된다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로비사이클릭 환이고, 여기서 3 내지 12원 환은 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬을 추가로 가질 수 있고,
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 헤테로사이클이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R1은 R8, (C1-C6)-알킬렌-R8, (C2-C6)-알케닐렌-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (SO2)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-알케닐렌-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-알킬렌-R8, COO-(C2-C6)-알케닐렌-R9, 알키닐렌-R9 또는 (C1-C4-알킬)-헤테로사이클이고, 여기서 알킬렌 그룹은 F로 치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, F, C1, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
    R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, CO-N((C1-C6)-알킬)2 또는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합되어서는 안 되고,
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴(C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로비사이클릭 환이고, 여기서 3 내지 12원 환은 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬을 추가로 가질 수 있고,
    R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 헤테로사이클이고,
    m이 1이고,
    n이 0 또는 1이고,
    R1이 R8, (C1-C6)-알킬렌-R8, (C2-C6)-알케닐렌-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (SO2)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-알케닐렌-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-알킬렌-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-알케닐렌-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-알킬렌-R8, COO-(C2-C6)-알케닐렌-R9, 알키닐렌-R9 또는 (C1-C4-알킬)-헤테로사이클이고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, C1, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
    R2가 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, CO-N((C1-C6)-알킬)2 또는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합되어서는 안 되고,
    R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고,
    R6이 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴, (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2인,
    화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 아릴이고, 여기서 아릴 환은 F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고,
    R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    m이 1이고,
    R1이 (C1-C6)-알킬렌-R8 또는 (C2-C6)-알케닐렌-R9이고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, 아릴, 헤테로사이클 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 환 또는 환 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 3회 이하로 치환될 수 있고,
    R2가 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14)이고,
    R3이 H이고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R6이 H인,
    화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 아릴이고, 여기서 아릴 환은 F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-알킬, 아릴, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, N(R15)CO(C1-C6)-알킬 또는 COO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고,
    R11, R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    m이 1이고,
    n이 0 또는 1이고,
    R1이 (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐이고,
    R2가 H, OH, (C1-C6)-알킬, COO-(C2-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알킬-N(R13)(R14)이고,
    R3이 H이고,
    R4가 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R6이 H인,
    화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상 및 식욕감퇴 활성 성분 하나 이상을 포함하는 약제.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상 및 스타틴 하나 이상을 포함하는 약제.
  9. 제6항에 있어서, 기타 활성 성분이 하나 이상의 당뇨병 치료제, 하이포글리세믹 활성 성분, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, LDL 수용체 유도체, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백 리파제 억제제, ATP-시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지단백(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다아제 억제제, 베타 세포의 ATP 의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트 자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 제공 화합물, TRH 효능제, 비공유 단백질(uncoupling protein) 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β 효능제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 기타 식욕감퇴 활성 성분과 배합된 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 기타 식욕감퇴 활성 성분과 배합된 화합물.
  12. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여하기 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 포함하는 약제의 제조방법.
  13. 포유류에서의 체중 감소를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  17. 남성과 여성의 성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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