DE10349672A1 - Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Siegfried Dr. Stengelin
Matthias Dr. Gossel
Thomas Dr. Klabunde
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Anorektika.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Adipositas geeignet sind.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    worin bedeuten
    A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    n 0, 1;
    m 0,1,2,3,4,5,6;
    R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F substituiert sein könne;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, wobei der Heterocyclus nicht über ein Stickstoffatom gebunden sein darf;
    R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl(C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin bedeuten
    A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    m 1;
    n 0, 1;
    R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(Rl1)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, wobei der Heterocyclus nicht über ein Stickstoffatom gebunden sein darf;
    R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloallcenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
    A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R1, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
    m 1;
    R1 (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14);
    R3 H
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R6 H;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
    m 1;
    n 0, 1;
    R1 (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl;
    R2 H, OH, (C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14);
    R3 H
    R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R6 H;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel CON(R11)(R12), so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein. Die Alkylreste in den Substituenten A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 können auch cyclisch sein.
  • Unter dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
  • Unter Heterocyclus bzw. Heterocyclischer Rest werden Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der Heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.
  • Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl; Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
  • Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
  • Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
  • Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozyklen.
  • Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n- Phenyl, wobei n = 0 – 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 – 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor.
  • Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorate (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
  • Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Adipositas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als Melanocortin-Rezeptor Agonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
  • Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Schlafstörungen, Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, des metabolischen Syndroms, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten und Alzheimer-Krankheit.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
  • Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht.
  • Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]-phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.
  • Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MCH-Antagonisten, Oiexin-Antagonisten, H3-Antagonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1, Modulatoren des die Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-β-Agonisten.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
  • Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
  • Biologisches Prüfmodell:
  • Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.
  • Tabelle 1: Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
    Figure 00180001
  • Aus der Tabelle ist anzulesen, dass die Verbindungen der Formel I eine gute anorektische Wirkung zeigen und damit sehr gut als Antiadipositum geeignet sind.
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
  • Allgemeine Verfahren
  • Die bei der Synthese verwendeten Ausgangsmaterialien wurden von Chemikalienlieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster und anderen Firmen bezogen.
  • Bei der Synthese wurden die funktionellen Gruppen der verwendeten Aminosäurederivate zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei den Kopplungsschritten durch Schutzgruppen geschützt. Beispiele für geeignete Schutzgruppen und ihre Verwendung sind in The Peptides, supra, 1981 und in Bd. 9, Udenfriend und Meienhofer (Hrsg.) 1987 beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kamen allgemeine Methoden der Festphasensynthese zur Anwendung. Solche Methoden werden zum Beispiel von Steward und Young in Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen mit TentaGel HL12019 Resin (Rapp Polymere, Tübingen) synthetisiert. Dieses handelsübliche Polymer enthält einen Bromacetal-Linker. Diese An der Kopplung kann durch das von Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162–3163, und Patek, M., Vortrag bei Combinatorial Chemistry 2000, London, 11. – 14. 7. 2000 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebene Verfahren in alle Arten von Hydroxy-TentaGel eingebaut werden.
  • Im ersten Syntheseschritt (allgemeines Syntheseschema, siehe Schema 1) wurde Amin in DMSO zum Austausch von Brom in der Bromacetalbindung bei einer hohen Temperatur verwendet. An das dabei entstehende sekundäre Amin auf dem Polymer wurde Fmoc-geschützte Aminosäure gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mittels DIC/HOAt oder HATU/DIEA, gewöhnlich in DMF. Die Kopplung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (RT) oder 4–5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe erfolgte mit 50 % Piperidin in DMF (5 + 15 Minuten). Zur Bestimmung der Substitution kann die Menge freigesetztes Fmoc aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers entsprechend der Beschreibung in Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Common. 53 (1988) 2542 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) ermittelt werden.
  • Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit Fmoc-beta-alanin (oder Fmoc-alpha-aminosäure oder substituierter Beta-Aminosäure) gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mit N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Anwesenheit von HOBt, gewöhnlich in DMF. Die Vollständigkeit der Kopplung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
  • Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe wurde 5 + 15 Minuten lang mit 50 % Piperidin in DMF durchgeführt. Die Menge freigesetztes Fmoc wurde aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers ermittelt.
  • Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit bis zu 2 Äquivalenten eines geeigneten Sulfonylchlorid/DIEA in DCM oder Acetonitril sulfonyliert.
  • Die Vollständigkeit der Sulfonylierung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
  • Nach Abschluß des Zusammenbaus des Vorläufers der linearen Verbindung auf dem Polymer wurde die Feststoffphase nacheinander mit DMF und DCM oder THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Die zyklative Abspaltung der angestrebten Verbindung erfolgte mit Ameisensäure 18–24 Stunden lang bei Raumtemperatur, 6 Stunden lang bei 50°C oder durch Kombination der beiden Bedingungen. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM oder Ameisensäure gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde in die Ameisensäure-Lösung eingebracht. Die Lösung wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet.
  • Die getrocknete Verbindung wurde durch HPLC mit einem geeigneten Gradienten von 0,1 TFA in Wasser und Acetonitril (ACN) gereinigt. Nach dem Auffangen des Peaks, der das angestrebte synthetische Produkt enthält, wurde die Lösung der Verbindung gefriergetrocknet. Zur Bestätigung, daß die richtige Verbindung synthetisiert worden war, wurde die Verbindung einer qualitativen Bestimmung mit Elektrospray-Massenspektrum (LC/MS) und/oder einer NMR-Analyse unterzogen.
  • Zur Analyse mittels HPLC wurde eine Probe der Verbindung mit dem HPLC-System der Firma Beckman (bestehend aus dem Lösungsmittelzuführsystem 126, dem programmierbaren Detektormodul 166 und dem Autosampler 507e und gesteuert mit Datenstation mit Gold Nouveau-Sofware) mit einer YMC ODS-AM 4,6 × 250 mm-Säule (S-5 (5 μm), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) bei 230 nm analysiert. Bei dieser Einstellung wurde eine Durchlaufgeschwindigkeit von 1 ml/min und ein Gradient aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel verwendet.
  • Schema 1:
    Figure 00210001
  • Die Verbindungen können in Analogie zur beschriebenen Synthese am Harz auch in Lösung durchgeführt werden. (Schema 2). Anstatt des funktionalisierten Harzes wird in der ersten Stufe 2-Brom-1,1-diethoxy-ethan mit einem primären Amin zur Reaktion gebracht.
  • Schema 2:
    Figure 00220001
  • Das erhaltene Produkt wird mit der Aminosäure analog zur Festphasensynthese umgesetzt. Als Aminoschutzgruppe der Aminosäure kann anstatt der FMOC die Allyloxycarbonylschutzgruppe (Aloc) verwendet werden, die nach literaturbekannten Methoden eingeführt (Aloc-Cl, Triethylamin) und abgespalten (Pd(PPh3)4, Dimethylbarbitursäure) wird.
  • Die Aminocarbonsäure mit dem Rest R4 wird in Anwesenheit von Triethylamin mit dem Sulfonsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Die freie Carbonsäure wird nach der Carbodiimidmethode (EDC, HOBt) mit dem freien Amin, das durch Abspaltung der Alocgruppe erhalten wurde, gekoppelt.
  • Die saure Zyklisierung des so erhaltenen linearen Vorläufers und anschließende weitere Funktionalisierung verläuft analog, wie oben beschrieben.
  • Zur Reinigung des Produkts wurde eine Probe der gefriergetrockneten Rohsubstanz in einem Gemisch aus 0,1 %iger wäßriger TFA mit 10 – 50 % Acetonitril oder in Essigsäure gelöst. Die Lösung der Verbindung wurde gewöhnlich durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45-μm-Filter ACRODISC 13 CR PTFE (Gelman Sciences; Ann Arbor, MI, USA) verbunden war. Ein entsprechendes Volumen, der filtrierten Lösung der Verbindung wurde in eine halbpräparative C18-Säule (YMC ODS-AM, S-5 (5 μm), 20 × 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA) eingespritzt. Die Durchlaufgeschwindigkeit eines Gradienten aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel wurde mittels des SYSTEM GOLD HPLC der Firma Beckman (System Gold, programmierbares Lösungsmittelmodul 126 und programmierbares Detektormodul 166, gesteuert mit SYSTEM GOLD-Software) aufrechterhalten. Die Elution der Verbindung wurde mittels UV-Detektion bei 230 oder 280 nm überwacht. Nach Identifizierung des Peaks der zu synthetisierenden Verbindung mit LC/MS wurde die Verbindung aufgefangen, gefriergetrocknet und einer biologischen Prüfung unterzogen.
  • Nach der Reinigung wurden Verbindungen mit basischen Gruppen als Trifluoracetate gewonnen. Hydrochloride dieser Verbindungen lassen sich durch Behandlung des Trifluoracetats der Verbindung mit einem Überschuß an HCl/Dioxan leicht darstellen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Hydrochlorid der Verbindung mit Diethylether ausgefällt und durch Filtrieren isoliert.
  • LC/MS erfolgte mit PE Sciex API 150EX und Sciex MassChrom-Software, ausgestattet mit einem Liquid Handler Gilson 215, zwei Flüssigkeitsmodulen Shimadzu LC-10AD, einem Detektor Shimadzu SPD-10A, einer Säule Keystone Betasil C-18 (2 × 30 mm, 3 μm, Durchlaufgeschwindigkeit des Acetonitril-/Wasser-/0,1 %TFA-Gradienten 0,7 ml/min) im ES+-Modus.
  • Bei der NMR-Analyse wurden die Proben in DMSO-d6 (Aldrich) mit einem Avance DPX 300 der Firma Bruker gemessen.
  • Abkürzungen
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
    • ACN
    Acetonitril
    Aloc
    Allyloxycarbonyl
    DIC
    Diisopropylcarbodiimid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    FMOC
    9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
    DCE
    1,2-Dichlorethan
    DIEA
    Diisopropylethylamin
    NaBH3CN
    Natriumcyanoborhydrid
    DMAP
    N,N'-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    THF
    Tetrahydrofuran
    DIC
    Diisoporpylcarbodiimid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    DCM
    Dichlormethan (auch als Methylenchlorid bezeichnet)
    HOBt
    1-Hydroxybenzotriazol
    HOAt
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HATU
    Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylen-dimethylammoniumhexafluorphosphat
    HOAc
    Essigsäure
    Et3N
    Triethylamin
    HCl
    Salzsäure
    HBr
    Bromwasserstoffsäure
    HPLC
    Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00250001
  • 0,5 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung (Reagenz 1) in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-chlorphenylalanin (Reagenz 2) (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (Reagenz 3) und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 543,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.
  • Beispiel 2
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00260001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung (Reagenz 1) in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-chlorphenylalanin (Reagenz 2) (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid (Reagenz 3) und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 539,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.
  • Beispiel 3
  • 6-Benzyl-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00270001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-phenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 505,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 506,3.
  • Beispiel 4
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00280001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid, 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 573,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 574,3.
  • Beispiel 5
  • 8-Allyl-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00300001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Allylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen.
  • Fmoc-4-nitrophenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Naphthylsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 534,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.
  • Beispiel 6
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxy-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00310001
  • 0,5 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-isoserin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 555,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 556,3.
  • Beispiel 7
  • 5-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-7-isopropyl-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-3,6-dion
  • Struktur:
    Figure 00320001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen.
  • Fmoc-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-glycin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit Acetonitril gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 525,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.
  • Beispiel 8
  • 5-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-7-isopropyl-2-methyl-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-3,6-dion
  • Struktur:
    Figure 00340001
  • 0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-(R)-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit Acetonitril gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 539,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.
  • Beispiel 9
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-cyclohexylmethyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00350001
  • Die Verbindung in Beispiel 9 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-cyclohexylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 511,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 512,3.
  • Beispiel 10
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-cyclohexyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00360001
  • Die Verbindung in Beispiel 10 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-cyclohexylglycin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 497,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 498,3.
  • Beispiel 11
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-phenethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00360002
  • Die Verbindung in Beispiel 11 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-homophenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 519,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.
  • Beispiel 12
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-indan-1-yl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00370001
  • Die Verbindung in Beispiel 12 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-indanylglycin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 531,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 532,3.
  • Beispiel 13
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00380001
  • Die Verbindung in Beispiel 13 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-homotyrosin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.
  • Beispiel 14
  • 8-Isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00380002
  • Die Verbindung in Beispiel 14 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 515,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 516,3.
  • Beispiel 15
  • 6-(4-Fluor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00390001
  • Die Verbindung in Beispiel 15 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 503,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 504,3.
  • Beispiel 16
  • 8-Isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00400001
  • Die Verbindung in Beispiel 16 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 499,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 500,3.
  • Beispiel 17
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00410001
  • Die Verbindung in Beispiel 17 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 583,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 584,3.
  • Beispiel 18
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00420001
  • Die Verbindung in Beispiel 18 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 523,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524,3.
  • Beispiel 19
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00430001
  • Die Verbindung in Beispiel 19 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.
  • Beispiel 20
  • 1-(4-Brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00440001
  • Die Verbindung in Beispiel 20 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 577,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.
  • Beispiel 21
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(4-brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00450001
  • Die Verbindung in Beispiel 21 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 625,02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 626,4.
  • Beispiel 22
  • 1-(4-Brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00460001
  • Die Verbindung in Beispiel 22 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 565,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 566,3.
  • Beispiel 23
  • 1-(4-Brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00470001
  • Die Verbindung in Beispiel 23 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 561,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 562,3.
  • Beispiel 24
  • 8-Isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00480001
  • Die Verbindung in Beispiel 24 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
    Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 539,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.
  • Beispiel 25
  • 6-(4-Brom-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00490001
  • Die Verbindung in Beispiel 25 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
    Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 587,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 588,3.
  • Beispiel 26
  • 6-(4-Fluor-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00500001
  • Die Verbindung in Beispiel 26 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
    Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 527,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 528,3.
  • Beispiel 27
  • 8-Isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00510001
  • Die Verbindung in Beispiel 27 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
    Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 523,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524,3.
  • Beispiel 28
  • 1-(2,5-Dimethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00510002
  • Die Verbindung in Beispiel 28 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 499,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 500,3.
  • Beispiel 29
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,5-dimethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00520001
  • Die Verbindung in Beispiel 29 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 547,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 548,3.
  • Beispiel 30
  • 1-(2,5-Dimethyl-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00530001
  • Die Verbindung in Beispiel 30 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 487,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 488,3.
  • Beispiel 31
  • 1-(2,5-Dimethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00540001
  • Die Verbindung in Beispiel 31 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 483,22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 484,3.
  • Beispiel 32
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00550001
  • Die Verbindung in Beispiel 32 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 4-Chlor-2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 537,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 538,3.
  • Beispiel 33
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-nitro-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00560001
  • Die Verbindung in Beispiel 33 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Nitrobenzol-sulfonylchlorid
    MG = 520,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 521,3.
  • Beispiel 34
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-5-methyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00570001
  • Die Verbindung in Beispiel 34 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,4-Dichlor-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 557,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 558,3.
  • Beispiel 35
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00570002
  • Die Verbindung in Beispiel 35 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Chlor-4-trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 577,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.
  • Beispiel 36
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methyl-5-nitro-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00580001
  • Die Verbindung in Beispiel 36 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methyl-5-nitrobenzol-sulfonylchlorid
    MG = 534,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.
  • Beispiel 37
  • 1-(4-Brom-2-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00590001
  • Die Verbindung in Beispiel 37 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 4-Brombenzol-2-trifluormethoxy-sulfonylchlorid
    MG = 637,03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 638,4.
  • Beispiel 38
  • 6-(1-Benzyl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-(4-brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-8-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00590002
  • Die Verbindung in Beispiel 38 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: 2-(4-Pyridyl)ethylamin
    Reagenz 2: Fmoc-histidin(benzyl)
    Reagenz 3: 4-Brom-2-ethyl-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 690,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 691,4.
  • Beispiel 39
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00600001
  • Die Verbindung in Beispiel 39 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 550,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 551,3.
  • Beispiel 40
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(naphthalen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00610001
  • Die Verbindung in Beispiel 40 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
    MG = 525,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.
  • Beispiel 41
  • 6-(3,4-Dichlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(naphthalen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00610002
  • Die Verbindung in Beispiel 41 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
    MG = 559,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 560,3.
  • Beispiel 42
  • 6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(3,4=dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00620001
  • Die Verbindung in Beispiel 42 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
    Reagenz 3: 3,4-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 569,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 570,3.
  • Beispiel 43
  • 8-Allyl-1-(4-brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00630001
  • Die Verbindung in Beispiel 43 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Allylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 579,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 580,3.
  • Beispiel 44
  • 8-Allyl-1-(4-brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00640001
  • Die Verbindung in Beispiel 44 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Allylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
    Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 590,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 591,3.
  • Beispiel 45
  • 8-Allyl-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00640002
  • Die Verbindung in Beispiel 45 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Allylamin
    Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
    Reagenz 3: 5-Chlor-2-methoxy-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 571,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 572,3.
  • Beispiel 46
  • 8-Allyl-1-(naphthalen-2-sulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00650001
  • Die Verbindung in Beispiel 46 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Allylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
    Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
    MG = 534,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.
  • Beispiel 47
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00660001
  • Die Verbindung in Beispiel 47 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-pyridylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 506,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 507,3.
  • Beispiel 48
  • 1-(5-Brom-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00660002
  • Die Verbindung in Beispiel 48 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 5-Brom-2-methoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 583,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 584,3.
  • Beispiel 49
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00670001
  • Die Verbindung in Beispiel 49 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.
  • Beispiel 50
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00680001
  • Die Verbindung in Beispiel 50 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Trifluormethoxy-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 559,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 560,3.
  • Beispiel 51
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00690001
  • Die Verbindung in Beispiel 51 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methylsulfonyl-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 553,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 554,3.
  • Beispiel 52
  • 3-[6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-1-sulfonyl]-benzonitril
  • Struktur:
    Figure 00690002
  • Die Verbindung in Beispiel 52 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 3-Cyanobenzol-sulfonylchlorid
    MG = 500,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 501,3.
  • Beispiel 53
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00700001
  • Die Verbindung in Beispiel 53 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 543,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.
  • Beispiel 54
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2,4,6-trichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00710001
  • Die Verbindung in Beispiel 54 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,4,6-Trichlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 577,02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.
  • Beispiel 55
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00710002
  • Die Verbindung in Beispiel 55 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.
  • Beispiel 56
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00720001
  • Die Verbindung in Beispiel 56 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dichlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 543,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.
  • Beispiel 57
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-2-carbonsäureallylester
  • Struktur:
    Figure 00730001
  • Die Verbindung in Beispiel 57 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Reagenzien und mit folgenden Modifikationen synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Nach diesem Schritt und nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Kupplung von Fmoc-beta-alanin aus dem Verfahren in Beispiel 1 unter den gleichen Bedingungen durch eine Fmoc-Asp(OH)-O-Allyl-Kopplung ersetzt. Nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Synthese entsprechend dem Verfahren für Beispiel 1 mit Reagenz 3 fortgesetzt.
    Reagenz 3: 5-Chlor-2-methoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 623,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 624,4.
  • Beispiel 58
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00740001
  • Die Verbindung in Beispiel 58 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
    Reagenz 3: 5-Chlor-2-methoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.
  • Beispiel 59
  • 2-(4-Amino-butyl)-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00750001
  • Die Verbindung in Beispiel 59 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Reagenzien und mit folgenden Modifikationen synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Nach diesem Schritt und nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Kupplung von Fmoc-beta-alanin aus dem Verfahren in Beispiel 1 unter den gleichen Bedingungen durch eine Fmoc-beta-homolysin(Boc)-Kupplung ersetzt. Nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Synthese entsprechend dem Verfahren für Beispiel 1 mit Reagenz 3 fortgesetzt.
    Reagenz 3: 5-Chlor-2-methoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 610,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611,4.
  • Beispiel 60
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-ethyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00760001
  • Die Verbindung in Beispiel 60 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Ethylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 505,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 506,3.
  • Beispiel 61
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-8-methyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00760002
  • Die Verbindung in Beispiel 61 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Methylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 491,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 492,3.
  • Beispiel 62
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isobutyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00770001
  • Die Verbindung in Beispiel 62 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isobutylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 533,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 534,3.
  • Beispiel 63
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isobutyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00780001
  • Die Verbindung in Beispiel 63 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: 2-Butylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 533,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 534,3.
  • Beispiel 64
  • 1-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00780002
  • Die Verbindung in Beispiel 64 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-3-pyridylalanin
    Reagenz 3: 5-Chlor-2-methoxybenzol-sulfonylchlorid
    MG = 506,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 507,3.
  • Beispiel 65
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00790001
  • Die Verbindung in Beispiel 65 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Cyclopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 517,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 518,3.
  • Beispiel 66
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclopentyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00800001
  • Die Verbindung in Beispiel 66 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Cyclopentylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 545,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 546,3.
  • Beispiel 67
  • s6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-8-propyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00800002
  • Die Verbindung in Beispiel 67 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: n-Propylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.
  • Beispiel 68
  • 8-Allyl-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00810001
  • Die Verbindung in Beispiel 68 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Allylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 517,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 518,2.
  • Beispiel 69
  • 1-(5-Brom-2-methoxy-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00820001
  • Die Verbindung in Beispiel 69 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Ethylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-brombenzol-sulfonylchlorid
    MG = 569,04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 570,3.
  • Beispiel 70
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00820002
  • Die Verbindung in Beispiel 70 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Ethylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 525,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.
  • Beispiel 71
  • 1-(4-Brom-2-ethyl-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00830001
  • Die Verbindung in Beispiel 71 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 5-Brom-2-ethyl-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 581,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 582,3.
  • Beispiel 72
  • s6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethyl-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00840001
  • Die Verbindung in Beispiel 72 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Ethylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 489,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 490,3.
  • Beispiel 73
  • 2=Chlor-5-[6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-1-sulfonyl]-benzolsulfonamid
  • Struktur:
    Figure 00840002
  • Die Verbindung in Beispiel 73 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 4-Chlor-2-sulfonylamido-benzol-sulfonylchlorid
    MG = 588,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 589,3.
  • Beispiel 74
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-6-methyl-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00850001
  • Die Verbindung in Beispiel 74 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methyl-4,6-dichlorbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 557,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 558,3.
  • Beispiel 75
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00860001
  • Die Verbindung in Beispiel 75 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
    Reagenz 1: Isopropylamin
    Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
    Reagenz 3: 2-Methoxy-4-methylbenzol-sulfonylchlorid
    MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.
  • Beispiel 76
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00860002
  • a) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 124 mg 3-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure in 1 mL DMF werden 52 mg EDC, 45 mg HOBt und 100 μl N-Ethyhmorpholin gegeben.
  • Dazu tropft man eine Lösung aus 100 mg 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid in 1 mL DMF und lässt 12 h rühren. Die Reaktionslösung wird filtriert mit Essigsäureethylester versetzt und anschließend mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit Chromabond XTR wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 598.16 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 552.1
  • b) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Eine Lösung von 167 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid in 3 ml Ameisensäure wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vemindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 506.02 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 506.34
  • Beispiel 77
  • 1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00870001
  • a) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • sDie Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(4-Chlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 602.58 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 556.1
  • b) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 510.44 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 510.30
  • Beispiel 78
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00880001
  • a) 3-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 1.5 g 3-Aminopropionsäure 20 mL 1N NaOH-Lösung wird eine Lösung aus 3.8 g 3,4-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid in 5 mL Dioxan getropft. Unter pH-Kontrolle (pH > 7) lässt man 12 h rühren, senkt den pH unter 7 durch Zugabe von Zitronensäure und extrahiert die Reaktionslösung anschließend mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
  • Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 289.31 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 290.1
  • b) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.19 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 582.3
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 536.05 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 536.36
  • Beispiel 79
  • 1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00890001
  • a) 3-(2-Chlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 2-Chlor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 263.70 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 264.05
  • b) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(2-Chlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit Produkt mit MG = 602.58 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 556.7
  • c) 1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 510.44 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 510.10
  • Beispiel 80
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00910001
  • a) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 3-(4-Fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 540.7
  • b) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.13
  • Beispiel 81
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00920001
  • a) 3-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 289.31 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 290.1
  • b) 3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.19 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 582.7
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlor- benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 536.05 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 536.16
  • Beispiel 82
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00930001
  • a) 3-(3-Fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 3-Fluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 247.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 248.05
  • b) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(3-Fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 540.7
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.25
  • Beispiel 83
  • 1-Benzolsulfonyl-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00940001
  • a) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 3-(Benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 568.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 522.7
  • b) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 475.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 476.14
  • Beispiel 84
  • s6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00950001
  • a) 3-(2-Fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 2-Fluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 247.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 248.05
  • b) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(2-Fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C-2H6O+H)+: 540.7
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.13
  • Beispiel 85
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00960001
  • a) 3-(2,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 2,4-Difluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 265.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 266.05
  • b) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(2,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 558.7
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2,4-dfluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 511.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 512.12
  • Beispiel 86
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00970001
  • a) 3-(3,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 78a) ausgehend von 3,4-Difluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 265.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 266.05
  • b) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76a) ausgehend von 3-(3,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.13 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 558.7
  • c) 6-(4-Chlor-benzyl)-8-isopropyl-1-(3,4-Difluor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 76b) ausgehend von 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionylamino]propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 511.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 512.12

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure 00980001
    worin bedeuten A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; n 0, 1; m 0,1,2,3,4,5,6; R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F substituiert sein könne; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, wobei der Heterocyclus nicht über ein Stickstoffatom gebunden sein darf, R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl(C1- C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(Rl2), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; m 1; n 0, 1; R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=qO)-NH-(C1- C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), COON, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, wobei der Heterocyclus nicht über ein Stickstoffatom gebunden sein darf; R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl(C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl; R1 1, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; m 1; R1 (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringsysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14); R3 H R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R6 H; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; m 1; n 0; 1; R1 (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl; R2 H, OH, (C1-C6)-Alkyl, COO-(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14); R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R6 H; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
  6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
  7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
  8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere Statine.
  9. Arzneimittel, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.
  10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
  11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
  14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
  15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
  16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Metabolischen Syndroms.
  17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblichen und männlichen Sexualstörungen.
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