DE10349671A1 - Stickstoff substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Siegfried Dr. Stengelin
Matthias Dr. Gossel
Thomas Dr. Klabunde
Petra Dr. Stahl
Pavel Dr. Tucson Safar
James Tucson Spoonamore
Martin Dr. Tucson Smrcina
Joseph Klein
Gregory Merriman
Brian Whiteley
Carolina Lanter
Kenneth Bordeau
Zhaoxia Yang
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Abstract

Die Erfindung betrifft substiuierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Anorektika.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Adipositas geeignet sind.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    worin bedeuten
    A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    n 0, 1;
    m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
    R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F substituiert sein könne;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringsysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 NH2, NO2, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3;
    R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl(C1- C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I der folgenden Struktur Ia
    Figure 00030001
    worin bedeuten
    A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
    R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringsysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 NH2, NO2, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3;
    R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
    worin bedeuten
    A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    m 1;
    R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus;
    R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
    R2 NH2, NO2, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3;
    R3 H
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R6 H;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
    worin bedeuten
    A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
    m 1;
    R1 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-R8;
    R8, R9 unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, OH, CF3;
    R2 NH2, NO2, CN, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3;
    R3 H
    R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R6 H;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel CON(R11)(R12), so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
  • Unter dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
  • Unter Heterocyclus bzw. Heterocyclischer Rest werden Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der Heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.
  • Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
  • Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
  • Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
  • Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozyklen.
  • Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
    PO3H2, SO3H, SOz2-NH2, S2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 – 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
    C(NH)(NH2), NHz, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 – 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der An der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der An und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der An der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (n mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca: 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
  • Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste; Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Adipositas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als Melanocortin-Rezeptor Agonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
  • Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Schlafstörungen, Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, des metabolischen Syndroms, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten und Alzheimer-Krankheit.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
  • Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht.
  • Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]-phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.
  • Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MCH-Antagonisten, Orexin-Antagonisten, H3-Antagonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1, Modulatoren des die Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-β-Agonisten.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
  • Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
  • Biologisches Prüfmodell:
  • Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.
  • Tabelle 1: Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
    Figure 00190001
  • Aus der Tabelle ist anzulesen, dass die Verbindungen der Formel I eine gute anorektische Wirkung zeigen und damit sehr gut als Antiadipositum geeignet sind.
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
  • Allgemeine Verfahren
  • Die bei der Synthese verwendeten Ausgangsmaterialien wurden von Chemikalienlieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster und anderen Firmen bezogen.
  • Bei der Synthese wurden die funktionellen Gruppen der verwendeten Aminosäurederivate zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei den Kopplungsschritten durch Schutzgruppen geschützt. Beispiele für geeignete Schutzgruppen und ihre Verwendung sind in The Peptides, supra, 1981 und in Bd. 9, Udenfriend und Meienhofer (Hrsg.) 1987 beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kamen allgemeine Methoden der Festphasensynthese zur Anwendung. Solche Methoden werden zum Beispiel von Steward und Young in Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen mit TentaGel HL12019 Resin (Rapp Polymere, Tübingen) synthetisiert. Dieses handelsübliche Polymer enthält einen Bromacetal-Linker. Diese An der Kopplung kann durch das von Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162–3163, und Patek, M., Vortrag bei Combinatorial Chemistry 2000, London, 11.–14. 7. 2000 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebene Verfahren in alle Arten von Hydroxy-TentaGel eingebaut werden.
  • Im ersten Syntheseschritt (allgemeines Syntheseschema, siehe Schema 1) wurde Amin in DMSO zum Austausch von Brom in der Bromacetalbindung bei einer hohen Temperatur verwendet. An das dabei entstehende sekundäre Amin auf dem Polymer wurde Fmocgeschützte Aminosäure gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mittels DIC/HOAt oder HATU/DIEA, gewöhnlich in DMF. Die Kopplung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (RT) oder 4–5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Aushebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe erfolgte mit 50% Piperidin in DMF (5 + 15 Minuten). Zur Bestimmung der Substitution kann die Menge freigesetztes Fmoc aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aushebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers entsprechend der Beschreibung in Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) ermittelt werden.
  • Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit Fmoc-beta-alanin (oder Fmoc-alpha-aminosäure oder substituierter Beta-Aminosäure) gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mit N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Anwesenheit von HOBt, gewöhnlich in DMF. Die Vollständigkeit der Kopplung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
  • Die Aushebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe wurde 5 + 15 Minuten lang mit 50% Piperidin in DMF durchgeführt. Die Menge freigesetztes Fmoc wurde aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers ermittelt.
  • Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit bis zu 2 Äquivalenten eines geeigneten Sulfonylchlorid/DIEA in DCM oder Acetonitril sulfonyliert.
  • Die Vollständigkeit der Sulfonylierung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
  • Nach Abschluß des Zusammenbaus des Vorläufers der linearen Verbindung auf dem Polymer wurde die Feststoffphase nacheinander mit DMF und DCM oder THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Die zyklative Abspaltung der angestrebten Verbindung erfolgte mit Ameisensäure 18–24 Stunden lang bei Raumtemperatur, 6 Stunden lang bei 50°C oder durch Kombination der beiden Bedingungen. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM oder Ameisensäure gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde in die Ameisensäure-Lösung eingebracht. Die Lösung wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet.
  • Die getrocknete Verbindung wurde durch HPLC mit einem geeigneten Gradienten von 0,1% TFA in Wasser und Acetonitril (ACN) gereinigt. Nach dem Auffangen des Peaks, der das angestrebte synthetische Produkt enthält, wurde die Lösung der Verbindung gefriergetrocknet. Zur Bestätigung, daß die richtige Verbindung synthetisiert worden war, wurde die Verbindung einer qualitativen Bestimmung mit Elektrospray-Massenspektrum (LC/MS) und/oder einer NMR-Analyse unterzogen.
  • Zur Analyse mittels HPLC wurde eine Probe der Verbindung mit dem HPLC-System der Firma Beckman (bestehend aus dem Lösungsmittelzuführsystem 126, dem programmierbaren Detektormodul 166 und dem Autosampler 507e und gesteuert mit Datenstation mit Gold Nouveau-Software) mit einer YMC ODS-AM 4,6 × 250 mm-Säule (S-5 (5 μm), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) bei 230 nm analysiert. Bei dieser Einstellung wurde eine Durchlaufgeschwindigkeit von 1mL/min und ein Gradient aus Wasser/0,1% TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel verwendet.
  • Schema 1:
    Figure 00220001
  • Die Verbindungen können in Analogie zur beschriebenen Synthese am Harz auch in Lösung durchgeführt werden. (Schema 2). Anstatt des funktionalisierten Harzes wird in der ersten Stufe 2-Brom-1,1-diethoxy-ethan mit einem primären Amin zur Reaktion gebracht.
  • Schema 2:
    Figure 00230001
  • Das erhaltene Produkt wird mit der Aminosäure analog zur Fesfphasensynthese umgesetzt. Als Aminoschutzgruppe der Aminosäure kann anstatt der FMOC die Allyloxycarbonylschutzgruppe (Aloc) verwendet werden, die nach literaturbekannten Methoden eingeführt (Aloc-Cl, Triethylamin) und abgespalten (Pd(PPh3)3, Dimethylbarbitursäure) wird.
  • Die Aminocarbonsäure mit dem Rest R4 wird in Anwesenheit von Triethylamin mit dem Sulfonsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Die freie Carbonsäure wird nach der Carbodiimidmethode (EDC, HOBt) oder unter Verwendung von Uroniumsalzen (HATU, HOAt) mit dem freien Amin, das durch Abspaltung der Alocgruppe erhalten wurde, gekoppelt.
  • Die Cyclisierung verläuft unter sauren Bedingungen und die Abspaltung der Benzyloxycarbonyl (Cbz)-gruppe wird mittels HBqr in Eisessig vorgenommen. Anschließende Funktionalisierung verläuft analog, wie oben beschrieben.
  • Zur Reinigung des Produkts wurde eine Probe der gefriergetrockneten Rohsubstanz in einem Gemisch aus 0,1%iger wäßriger TFA mit 10–50% Acetonitril oder in Essigsäure gelöst. Die Lösung der Verbindung wurde gewöhnlich durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45-μm-Filter ACRODISC 13 CR PTFE (Gelman Sciences; Ann Arbor, MI, USA) verbunden war. Ein entsprechendes Volumen der filtrierten Lösung der Verbindung wurde in eine halbpräparative C 18-Säule (YMC ODS-AM, S-5 (5 μm), 20 × 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA) eingespritzt. Die Durchlaufgeschwindigkeit eines Gradienten aus Wasser/0,1% TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel wurde mittels des SYSTEM GOLD HPLC der Firma Beckman (System Gold, programmierbares Lösungsmittelmodul 126 und programmierbares Detektormodul 166, gesteuert mit SYSTEM GOLD-Software) aufrechterhalten. Die Elution der Verbindung wurde mittels UV-Detektion bei 230 oder 280 nm überwacht. Nach Identifizierung des Peaks der zu synthetisierenden Verbindung mit LC/MS wurde die Verbindung aufgefangen, gefriergetrocknet und einer biologischen Prüfung unterzogen.
  • Nach der Reinigung wurden Verbindungen mit basischen Gruppen als Trifluoracetate gewonnen. Hydrochloride dieser Verbindungen lassen sich durch Behandlung des Trifluoracetats der Verbindung mit einem Überschuß an HCl/Dioxan leicht darstellen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Hydrochlorid der Verbindung mit Diethylether ausgefällt und durch Filtrieren isoliert.
  • LC/MS erfolgte mit PE Sciex API 150EX und Sciex MassChrom-Software, ausgestattet mit einem Liquid Handler Gilson 215, zwei Flüssigkeitsmodulen Shimadzu LC-10AD, einem Detektor Shimadzu SPD-10A, einer Säule Keystone Betasil C-18 (2 × 30 mm, 3 μm, Durchlaufgeschwindigkeit des Acetonitril-/Wasser-/0,1%TFA-Gradienten 0,7 mL/min) im ES+-Modus.
  • Bei der NMR-Analyse wurden die Proben in DMSO-d6 (Aldrich) mit einem Avance DPX 300 der Firma Bruker gemessen.
  • Schema 3:
    Figure 00260001
  • Die in Schema 3 gezeigte Synthese wurde in Analogie zu der anderen Lösungssynthese durchgeführt. Dabei wurden die Amidknüpfungen jeweils mit DMTMM als Kupplungsreagenz durchgeführt. Außerdem wurde wie in der Festphasenchemie Fmoc als Schutzgruppe eingesetzt, die mit Diethylamin wieder abgespalten wurde. Das Sulfonamid wurde nicht bereits bei der zweiten Amidknüpfung mit eingeführt, sondern nach dieser unter Verwendung von Diethylamin als Base gebildet. Die Abspaltung der Cbz-Gruppe erfolgte mit TMSI in Acetonitril. Alle weiteren Funktionalisierungen wurden analog wie oben beschrieben durchgeführt.
  • Die bei den Synthesen verwendeten Reagenzien und Bausteine stammen von verschiedenen Lieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster, Rapp Polymere usw.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, kamen bei den chemischen Analysen folgende Methoden zur Anwendung: Flüssigkeitschromatographische/massenspektrometrische Analyse (LC/MS): Agilent 1100 LC mit Massenspektrometer-Detektor. Verwendet wurden: Waters (YMC) Combiscreen Pro C18 4,6 × 33,5 μ, 120 A, 3 Minuten lang mit 10% Acetonitril (0,1% Trifluoressigsäure) und 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure) bis 0% Acetonitril (0,1% Trifluoressigsäure) und 100% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure). 1-minütige Durchlaufzeit und anschließend 1-minütige Äquilibrierung zu den Ausgangsbedingungen. Elektrospray-Massenspektrometrie, positiver Modus (wenn nicht anders angegeben). Präparative LC: Halbpräparative Flüssigkeitschromatogramme wurden mit einem Gilson 215 Liquid Handler aufgezeichnet, einem für Analysen und halbpräparative Verfahren geeigneten Gerät. Mobile Phase: Wasser (0,1% TFA) und Acetonitril (0,1% TFA). Die Proben wurden zunächst mit analytischen Methoden untersucht. Danach kam ein entsprechendes halbpräparatives Verfahren zur Anwendung. 5% bis 100% Acetonitril, 12 Minuten (wenn nicht anders angegeben). Zur Anwendung kamen Waters (YMC) Combiscreen-Säulen zur Analyse, 4,6 × 50 pro C18, 5 μ, 120 A. Halbpräparative Säulen Waters Combiscreen 20 × 50,5 μ, 120 A.
  • Dünnschichtchromatogramme (DC) wurden mit 0,25 mm dicken, glasverstärkten Kieselgelplatten 60F-254 aufgezeichnet.
  • Flash-Chromatographie: Dieses Verfahren wurde nach der von Still, W. C., Kahn, M. und Mitra, A. in J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 beschriebenen Methode durchgeführt oder an die im Handel erhältlichen Systeme wie Biotage Horizon, Isco Opix oder Companion angepaßt. Dabei kamen die in den Versuchsbeispielen angegebenen Lösungsmittelsysteme zum Einsatz.
  • Mikrowellensynthese: Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden die Mikrowellenreaktionen im Personal Chemistry Creator, Optimizer oder im Synthesizer durchgeführt.
  • Alle berechneten Massen werden monoisotop angegeben.
  • Abkürzungen
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
    • ACN
    Acetonitril
    Aloc
    Allyloxycarbonyl
    DIC
    Diisopropylcarbodiimid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    FMOC
    9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
    DCE
    1,2-Dichlorethan
    DEA
    Diethylamin
    DIEA
    Diisopropylethylamin
    NaBH3CN
    Natriumcyanoborhydrid
    DMAP
    N,N'-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    THF
    Tetrahydrofuran
    DIC
    Diisoporpylcarbodiimid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    DCM
    Dichlormethan (auch als Methylenchlorid bezeichnet)
    DMTMM
    4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl]-4-methyl-morpholinium chlorid
    HOBt
    1-Hydroxybenzotriazol
    HOAt
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HATU
    Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylen-dimethylammoniumhexafluorphosphat
    EtOAc
    Ethylacetat
    HOAc
    Essigsäure
    Et3N
    Triethylamin
    HCl
    Salzsäure
    HBr
    Bromwasserstoffsäure
    HPLC
    Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
    TEA
    Triethylamin
    TMSI
    Trimethylsilyliodid
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00300001
  • 0,35 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50% Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Z-Dap(Fmoc) (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50% Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 mL Ameisensäure versetzt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang und bei 50 – 55°C 6 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 5 mL 37% HBr/HOAc behandelt und im Vakuum verdampft. Das Hydrobromid des Produkts wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und abfiltriert. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 554,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 555,3.
  • Beispiel 2
  • 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00310001
  • 0,7 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50% Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Cbz-Dap(Fmoc) (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50% Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).
  • Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 15 mL Ameisensäure versetzt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang und bei 50 – 55°C 6 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 10 mL 37% HBr/HOAc behandelt und im Vakuum verdampft. Das Hydrobromid des Produkts wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und abfiltriert. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,3.
  • Beispiel 3
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-diethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00330001
  • 50 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrochlorid (Beispiel 1) wurden in 3 mL Methanol gelöst und mit 100 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 100 μl Acetaldehyd und 1 mL 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5% Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 610,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611,4.
  • Beispiel 4
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00340001
  • 50 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 1) wurden in 5 mL Methanol gelöst und mit 200 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 400 μl Aceton und 1 mL 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5% Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 596,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597,3.
  • Beispiel 5
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzalsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00350001
  • 200 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) wurden in 15 mL Methanol gelöst und mit 600 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 0,5 mL 37%iges, wäßriges Formaldehyd und 3 mL 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5% Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 586,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587,3.
  • Beispiel 6
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrol-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00360001
  • 64 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) wurden in 1 mL Wasser suspendiert und mit 1 mL DCE versetzt. Dieses Gemisch wurde mit 2 Äquivalenten 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Die DCE-Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde zweimal mit DCE extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 608,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609,4.
  • Beispiel 7
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00370001
  • 32 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) wurden in 1 mL Wasser suspendiert und mit 2 mL 1-Butanol versetzt. Diesem Gemisch wurden 1 mMol Kaliumcarbonat und 200 μl 1,3-Dibrompropan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 90°C gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5% Et3N/Ethylacetat suspendiert, filtriert und verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 598,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 599,3.
  • Beispiel 8
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00380001
  • 32 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) wurden in 1 mL Wasser suspendiert und mit 2 mL 1-Butanol versetzt. Diesem Gemisch wurden 1 mMol Kaliumcarbonat und 200 μl 1,4-Dibrombutan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 90°C gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5% Et3N/Ethylacetat suspendiert, filtriert und verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 612,11 (berechnet, monoisotop,); Meßwert (M+H)+: 613,4.
  • Beispiel 9
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 00390001
  • 64 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) wurden in 3 mL DCM gelöst. Der Lösung wurden 0,5 mMol Triethylamin und 1,5 Äquivalente Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach 2 Stunden wurden 0,5 mL Dimethylamin in THF zugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 636,04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637,4.
  • Beispiel 10
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00400001
  • Die Verbindung in Beispiel 10 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 1), synthetisiert. MG = 582,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 583,3.
  • Beispiel 11
  • 3-(Bis-cyclopropylmethyl-amino)-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00410001
  • Die Verbindung in Beispiel 11 wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 10 Äquivalenten Cyclopropancarboxaldehyd synthetisiert. MG = 662,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663,4.
  • Beispiel 12
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-isobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00420001
  • Die Verbindung in Beispiel 12 wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4 Äquivalenten Isobutyraldehyd synthetisiert. MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,4.
  • Beispiel 13
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-düsobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00420002
  • Die Verbindung in Beispiel 13 wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 20 Äquivalenten Isobutyraldehyd synthetisiert. MG = 670,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671,3.
  • Beispiel 14
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-3-(cyclopropylmethyl-amino)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00430001
  • Die Verbindung in Beispiel 14 wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5 Äquivalenten Cyclopropylcarboxaldehyd synthetisiert. MG = 612,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613,4.
  • Beispiel 15
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-diethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00440001
  • Die Verbindung in Beispiel 15 wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 2) synthetisiert. MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,3.
  • Beispiel 16
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00440002
  • Die Verbindung in Beispiel 16 wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 7), synthetisiert. MG = 600,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 601,3.
  • Beispiel 17
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-(isopropyl-methylamino)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00450001
  • Die Verbindung in Beispiel 17 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 16), synthetisiert. MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,4.
  • Beispiel 18
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-lion
  • Struktur:
    Figure 00460001
  • Die Verbindung in Beispiel 18 wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 3-Amino-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 1), synthetisiert. MG = 608,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609,4.
  • Beispiel 19
  • {4-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylamino]-butyl}-triethyl-ammonium
  • Struktur:
    Figure 00470001
  • 32 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) in 1 mL Dichlorethan wurden mit 200 μl Triethylamin und 100 μl 1,4-Dibrombutan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang bei 60°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das reine Titelverbindungs-Trifluoracetat wurde nach Reinigung des Filterrückstands mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 714,24 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M): 714,4.
  • Beispiel 20
  • {3-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylamino]-propyl}-triethyl-ammonium
  • Struktur:
    Figure 00480001
  • 32 mg 6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 2) in 1 mL Dichlorethan wurden mit 200 μl Triethylamin und 100 μl 1,3-Dibrompropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang bei 60°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das reine Titelverbindungs-Trifluoracetat wurde nach Reinigung des Filterrückstands mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 700,23 (berechnet, monoisotop); Messwert: 700,4.
  • Beispiel 21
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Struktur:
    Figure 00490001
  • a) 2-Allyloxycarbonylamino-3-(4-chlor-phenyl)-propionsäure
  • Ausgehend von 10 g 4-Chlorphenylalanin und 8 mL Chlorameisensäureallylester wird das Produkt nach literaturbekannten Vorschriften (Et3N, Methanol) erhalten. MG = 283.71 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 284.1.
  • b) {2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylesters
  • Zu einer Lösung von 5.7 g 2-Allyloxycarbonylamino-3-(4-chlor-phenyl)-propionsäure, 3.5 g (2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-amin, 6.8 g HOAt in 30 mL DMF wird 7.8 mL DIC getropft und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel mit dem Eluent Essigsäureethylester/n-Heptan = 1/3 gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 440.97 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 441.15
  • c) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 13.2 g {2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-allylcarbamat, 18.9 g Dimethylbarbitursäure in 140 mL Methylenchlorid wird unter Argonschutzgasatmosphäre 10 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin gegeben und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid, 1% Et3N, 0–10% Methanol) gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 356.90 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 311.10
  • d) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 2.3 g 3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure in 20 mL 1N NaOH-Lösung wird eine Lösung aus 3.8 g 5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid in 5 mL Dioxan getropft. Unter pH-Kontrolle (pH > 7) lässt man 12 h rühren, senkt den pH unter 7 durch Zugabe von Zitronensäure und extrahiert die Reaktionslösung anschließend mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
  • Produkt mit MG = 442.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert: (M+H)+: 442.95
  • e) (2-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-1-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbamatsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung aus 124 mg 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure in 1 mL DMF werden 52 mg EDC, 45 mg HOBt und 100 μl N-Ethylmorpholin gegeben. Dazu tropft man eine Lösung aus 100 mg 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid in 1 mL DMF und lässt 12 h rühren. Die Reaktionslösung wird filtriert mit Essigsäureethylester versetzt und anschließend mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit Chromabond XTR wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 780.24 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 735.1
  • f) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 218 mg (2-(5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-1-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester in 3 mL Ameisensäure wird 12 h bei Raumtemperatur und anschließend 5 h bei 55°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 688,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 689.41
  • g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Eine Lösung aus 79 mg [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 2 mL einer 33%Lösung aus HBr in Eisessig wird 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumcarbonat getrocknet unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 554,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 555.12
  • h) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Eine Lösung aus 7 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 2.4 μl Essigsäureanhydrid, 0.5 mg DMAP in 1.5 mL Pyridin wird 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und durch Flashchromatographie an Kieselgel mit dem Eluent Methylenchlorid mit einem Gradient von 0–10% Methanol gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 596,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597.13
  • Beispiel 22
  • Cyclopropancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (56 mg, 0.10 mmol) in 1 mL Dichlormethan und 26 mg (0.20 mmol) Diisopropylethylamin werden 11 mg (0.105 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid gegeben. Nach zwei Stunden rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung chromatographisch an 1 g Kieselgel (Eluent EtOAc/DCM; Gradient 0–20%) gereinigt. Es werden 42 mg des gewünschten Produktes erhalten. MW = 622 (berechnet, monoisotop), Meßwert (M+H)+ = 623.10
  • Beispiel 23
  • Cyclobutancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00530001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Cyclobutancarbonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636,16 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 637.11
  • Beispiel 24
  • Cyclopentancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00530002
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Cyclopentancarbonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 650,17 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 651.12
  • Beispiel 25
  • 4-Dimethylamino-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-benzamid
  • Struktur:
    Figure 00540001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von 4-Dimethylaminobenzoylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 701,18 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 702.12
  • Beispiel 26
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 00540002
  • Zu einer Lösung aus 5 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion in 1 mL Methylenchlorid und 3 μl Et3N wird bei 0°C 1.8 μl Mesylchlorid getropft. Es wird 2 h gerührt und anschließend mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält als Rückstand das gewünschte Produkt mit MG = 632,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 633.10
  • Beispiel 27
  • N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-cyclopropansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 00550001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 26 unter Verwendung von Cyclopropansulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 658,11 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 659.10
  • Beispiel 28
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 00560001
  • Eine Lösung aus 30 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion und 7,6 μl Et3N in 500 μl Dioxan wird mit 5,4 mg tert-Butylisocyanat versetzt Die Lösung wird 6h auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über HPLC (Waters-XterraTM MS C18, 5 μm, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 653,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 654.13
  • Beispiel 29
  • Struktur:
    Figure 00560002
  • Methode A:
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21 d) ausgehend von 2,4-Dichlor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 446,01 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H-CO2)+: 403,00.
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784,186 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-CO2+H)+: 741,10
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693,05
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,10
  • e) Cyclopropancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid.
  • Eine Lösung von 15 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 3,2 mg Cyclopropancarbonsäure in 110 μl DMF wird auf 0°C gekühlt und mit 11,2 mg HATU, 4,1 mg HOAt und 11,6 μl Et3N versetzt. Die Lösung wird 10 min bei 0°C gerührt und anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Anschließend wird der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird über HPLC (Waters-XterraTM MS C 18, 5 μm, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt.
  • Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.13
  • Methode B
  • a) {2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 505 mg (1.2 mmol) N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH in 2 mL DMF werden 210 mg (1.2 mmol) (2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-amine and 376 mg (1.20 mmol) DMTMM gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird sie mit 40 mL Diethylether extrahiert und mit 10 mL Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird chromatographisch an 10g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20%EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 530 mg des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MG = 578.26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579
  • b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 530 mg (0.915 mmol) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-methyl-propionamid in 15 mL einer 20% Diethylamin DCM Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum aufkonzentriert und chromatographisch an 5 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM gefolgt von 20% McOH/DCM) gereinigt. Es werden 320 mg des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MG = 356.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+ = 357
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Z-Dap-Fmoc-OH wurde mit 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid unter denselben Bedingungen wie unter a) beschrieben gekuppelt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+ = 821.43
  • d) (2-Amino-1-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester wurde die Fmoc-Schutzgruppe unter Verwendung von Diethylamin abgespalten. Wobei die Methode wie unter b) beschrieben, genutzt wurde. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 576.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+ = 577.22
  • e) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 3.2 g (5.54 mmol) (2-Amino-1-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester in 75 mL DCM werden 1.94 mL (11.09 mmol) DIEA 1.5 g (6.1 mmol) 2,4-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch an 100 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 2.78 g des gewünschten Produktes als farbloser Schaum erhalten. MG = 784.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+ = 807.24
  • f) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 2.74 g (3.49 mmol) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester in 45 mL Ameisensäure wurde über 6 h auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand chromatographisch an 40 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 2.25 g der cyclisierten Verbindung als farbloser Feststoff erhalten. LC/MS MG = 692.1 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+ = 693
  • g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Zu einer Lösung von 250 mg (0.36 mmol) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 10 mL CH3CN werden bei 0°C 206 mL (1.44 mmol) Trimethylsilyl iodid (TMSI) zugegeben. Man läßt die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 h nach. Zu der Reaktionslösung werden 5 mL McOH gegeben und anschließend die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 5 g SCX Kartusche gereinigt (elutiert mit McOH gefolgt von 3N NH3/MeOH). Es werden 185 mg der gewünschten Verbindung als weißes Pulver erhalten. LC/MS 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,10
  • g) Cyclopropancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid.
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22.
  • Beispiel 30
  • Cyclobutancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00600001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Cyclobutancarbonylchlorid und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.11 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 641.09
  • Beispiel 31
  • N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-cyclopentancarbonsäureamid
  • Struktur:
    Figure 00610001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Cyclopentancarbonylchlorid und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654,12 (berechnet, monoisotop); Messwert (M)+: 655.1
  • Beispiel 32
  • Cyclohexancarbonsäure-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00620001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Cyclohexancarbonylchlorid und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 668,14 (berechnet, monoisotop); Messwert (M)+: 669.11
  • Beispiel 33
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid
  • Figure 00620002
  • 40 mg (0,071 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-iso-propylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurden in 1,5 mL DCM gelöst und mit 0,024 mL (0,17 mM) Trifluoressigsäureanhydrid und 0,075 mL (0,43 mM) DIEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 1 mL Wasser wurde die organische Phase isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie an 4 g SiO2 (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0–4%) ergab 21 mg Substanz. MG (berechnet, monoisotop) = 654,05; MG (Meßwert) = 655,06.
  • Beispiel 34
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-isopropyl-amid
  • Figure 00630001
  • 0,2 g (0,36 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurden in 12 mL McOH gelöst und mit 1,6 mL Aceton und anschließend mit 0,8 mL CH3COOH und 4 mL NaCNBH3 (1,0 M in THF) versetzt. Nach 1 Stunde wurde im Vakuum eingeengt, mit 5 mL EtOAc versetzt und mit 5 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSOa) und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie der Rohsubstanz an 20 g SiO2 (Elution mit EtOAc/DCM, Gradient 0–50%) ergab 182 mg des Zwischenprodukts als Öl, das für den darauffolgenden Kopplungsschritt verwendet wurde. 30 mg (0,05 mM) des Zwischenprodukts wurden in 1 mL DCM mit 0,026 mL (0,149 mM) DIEA und 0,0055 mL (0,0598 mM) Cyclopropancarbonylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 mL Wasser wurde die organische Phase isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde an 4 g SiO2 chromatographiert (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0 – 5 %). Man erhielt 21,4 mg der gewünschten Verbindung. MG (berechnet, monoisotop) = 668.14; MG (Meßwert) (M+H) = 669.
  • Beispiel 35
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-cyclohexyl-amid
  • Figure 00640001
  • Beispiel 35 wurde analog dem Beispiel 34 unter Verwendung von Cyclohexanon bei der reduktiven Aminierung synthetisiert. Zur Amidknüpfung wurde Cyclopentacarbonylchlorid verwendet. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 736.20 (berechnet, monoisotop), Messwert: (M+H)+ = 737.15
  • Beispiel 36
  • 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00650001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure hydrochlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 683,15 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 684.38
  • Beispiel 37
  • Piperidin-4-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00650002
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0,179 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 2 mL DCM, 23 mg (0,178 mM) DIEA und 51 mg (0,181 mM) Benzyl-4-(chlorcarbonyl)tetrahydro-1(2H)-pyridincarboxylat wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde einer Flash-Chromatographie an 2 g SiO2 unterzogen (Elution mit EtOAc/DCM, Gradient 0–20%). Man erhielt 119 mg des Zwischenprodukts 4-[6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester. Die bei der LC/MS erzielten Ergebnisse (erwartetes, monoisotopes MG = 803, Meßwert (M+H) = 804) stimmten mit der Struktur überein.
  • Einer Lösung von 104 mg (0,129 mM) 4-[6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl-carbamoyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester in 2,5 mL Acetonitril wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 103 mg (0,517 mM) Iodtrimethylsilan zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Ionenaustauscherpatrone Varian Bond-Elut SCX gereinigt (Elution mit Methanol, anschließend mit 3N-NH3 in Methanol). Das gereinigte Amin wurde in das Chlorhydratsalz umgewandelt. Man erhielt 75 mg der gewünschten Verbindung. LC/MS (erwartetes, monoisotopes MG = 669.13; Meßwert (M+H) = 670)
  • Beispiel 38
  • Morpholin-4-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00660001
  • Eine Lösung von 50 mg (0,089 mM) des Amins 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion in 1,8 mL DCM/THF (1 : 1) wurde mit 47 μl (0,268 mM) Hünig-Base versetzt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 80 mg (0,268 mM) Triphosgen langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieses Zwischenprodukt wurde in 1 mL THF gelöst und mit 31 μl (0,178 mM) Hünig-Base sowie 12 mg (0,134 mM) Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 4 g SiO2 chromatographiert (Elution mit McOH/DCM, Gradient 1–8%). Man erhielt 36 mg der gewünschten Substanz als farblosen Feststoff. LC/MS (erwartetes MG = 671.11; Meßwert (M+H) = 672).
  • Beispiel 39
  • Piperidin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00670001
  • Eine Lösung von 0,05 g (0,089 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a)pyrimidin-4,7-dion in 2 mL DMF wurde mit 24,7 mg (0,089 mM) 4-(4-6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinchlorid × H2O (DMTMM) und anschließend mit 31,3 mg (0,089 mM) Fmoc-Pip-OH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 8 mL Diethylether und 5 mL Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde isoliert, erneut mit 5 mL Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an 4 g SiO2 (MeOH/DCM als Eluentensystem, Gradient 0–2%) und ergab 82 mg des FMOC-geschützten Zwischenprodukts in Form eines weißen Feststoffs. Mittels LC/MS konnte gezeigt werden, daß es sich um das gewünschte Zwischenprodukt handelte. Eine Lösung von 70 mg (0,078 mM) des FMOC-Zwischenprodukts in 2 mL 10%igem Diethylamin in DCM wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und auf der Gilson-Apparatur C18 mittels präparativer HPLC gereinigt (CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA), Gradient 5–100%). Die gewünschten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 33,9 mg des entsprechenden TFA-Salzes der gewünschten Verbindung. LC/MS MG (berechnet, monoisotop) = 669.13; Meßwert (M+H) = 670,11.
  • Beispiel 40
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00680001
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,089 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 1 mL DCM, 23 mg (0,178 mM) DIEA und 32 mg (0,090 mM) Fmoc-Pro-Cl wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde an 2 g SiO2 chromatographisch gereinigt (Elution mit EtOAc/DCM, Gradient 0–20 %). Man erhielt 72 mg des Zwischenprodukts 2-[6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester. LC/MS: (berechnet, monoisotop MG = 877, Meßwert (M+H) = 878)
  • Ein Gemisch aus 60 mg (0,068 mM) 2-[6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester und 2 mL 15%iges Diethylamin in DCM wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und einer Flash-Chromatographie an 2 g SiO2 unterzogen (Elution mit DCM, EtOAc und anschließend mit 10% Methanol/EtOAc). Das Amin wurde in das Chlorhydratsalz umgewandelt. Man erhielt 30 mg Feststoff. Dieser wurde mittels präparativer Reverse-Phase(RP) HPLC weiter gereinigt. Man erhielt 17 mg der gewünschten Verbindung. LC/MS (berechnet, monoisotop MG = 655.12; Meßwert (M+H) = 656)
  • Beispiel 41
  • 1-Methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00690001
  • Einer Lösung von 93 mg (0,142 mM) des Amins aus Beispiel 40 in 7,5 mL Methanol wurden 0,3 mL (5,2 mM) Essigsäure, 0,25 mL (3,33 mM) Formaldehyd (37 % in Wasser) und 1,5 mL (1,5 mM) Natriumcyanborhydrid (1M in THF) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 mL DCM verdünnt, mit 7N-NH3 in Methanol basisch gestellt, filtriert und eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 50 mg der gewünschten Verbindung. LC/MS (berechnet, monoisotop MG = 669; Meßwert (M+H) = 670)
  • Beispiel 42
  • Azetidin-3-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00690002
  • Eine Lösung von 0,1 g (0,179 mM) des Amins 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion in 5 mL DMF wurde mit 49,5 mg (0,179 mM) 4-(4-6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinchlorid × H2O (DMTMM) und anschließend mit 58 mg (0,179 mM) 1-Fmoc-azetidin-3-carbonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 mL Diethylether und 50 mL Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde isoliert, 2mal mit je 50 mL Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie an 20 g SiO2 (MeOH/DCM als Eluentensystem, Gradient 0–10%) ergab 117 mg des FMOC-geschützten Zwischenprodukts in Form eines weißen Feststoffs. Dieser wurde im nächsten Schritt verwendet. Eine Lösung von 50 mg (0,058 mM) des FMOC-Zwischenprodukts in 1,5 mL 10%igem Diethylamin in DCM wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und auf der Gilson-Apparatur C18 mittels präparativer HPLC gereinigt (CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA)). Die Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhält 21,6 mg des TFA-Salzes des gewünschten Produktes. MG (berechnet, monoisotop) = 641.11; Meßwert (M+H) = 641,99.
  • Beispiel 43
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-N',N'-dimethyl-succinamide
  • Figure 00700001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von N,N-Dimethylsuccinamidsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 685.13 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 686.30
  • Beispiel 44
  • Cyclohexancarbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-isopropyl-amid
  • Struktur:
    Figure 00710001
  • Beispiel 44 wurde analog zu Beispiel 34 unter Verwendung von Cyclohexancarbonyl chlorid im Amidknüpfungsschritt verwendet. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 710.19 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 711.18
  • Beispiel 45
  • Cyclopentancarbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-isopropyl-amid
  • Struktur:
    Figure 00710002
  • Beispiel 45 wurde analog zu Beispiel 34 unter Verwendung von Cyclopentan carbonylchlorid im Amidknüpfungsschritt verwendet. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 696.17 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 697.17
  • Beispiel 46
  • Piperidin-4-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-isopropyl-amid
  • Struktur:
    Figure 00720001
  • Im Beispiel 46 erfolgte die Synthese nach den unter 34 beschriebenen Verfahren. 4-Chlorcarbonylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester kam im Kupplungsschritt zur Anwendung und ergab die Cbz-geschützte Verbindung. Zur Abspaltung der Cbz-Schutzgruppe wurden bei 0°C 0,0283 mL (0,199 mM) TMSI und 2 mL CH3CN zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang gerührt, im Vakuum eingeengt und durch eine mit 1 g SCX gepackte und mit McOH angefeuchtete Säule eluiert. Die Verunreinigungen wurden mit McOH eluiert. Durch Elution mit 2N-NH3 in McOH wurde das gewünschte Amin gewonnen. Dann wurde im Vakuum eingeengt und mit 0,1 mL 1,0 M-HCl in Diethylether versetzt. Das dabei entstandene Salz wurde zermahlen, 4mal mit je 2 mL Diethylether gewaschen und eingeengt. Man erhielt 0,025 g der gewünschten Verbindung. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop) = 711.18; Meßwert (M+H) = 712,11.
  • Beispiel 47
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 00730001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 4-Dimethylaminobenzoesäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 705.13 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 706.21
  • Beispiel 48
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-2-pyridin-3-yl-acetamid
  • Figure 00730002
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 3-Pyridylessigsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 677.10 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 67 8.07
  • Beispiel 49
  • Pyridin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 00740001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von Picolinsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 663.09 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 664.22
  • Beispiel 50
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 00740002
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Nicotinoylchlorid *HCl und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 663.09 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 664.11
  • Beispiel 51
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-6-trifluormethyl-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 00750001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von 6-(Trifluormethyl)-nicotinoylchlorid und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 731.08 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 732.01
  • Beispiel 52
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-trifluormethyl-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 00750002
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 4-(Trifluormethyl)-nicotinsäure und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 731.08 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 732.07
  • Beispiel 53
  • 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00760001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 5-Methylpiperazin-2-carbonsäure und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 678.10 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 679.06
  • Beispiel 54
  • Pyrazin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00760002
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 22 unter Verwendung von Piperazin-2-carbonylchlorid und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 664.08 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 665.05
  • Beispiel 55
  • Quinolin-3-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00770001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e unter Verwendung von 3-Quinolincarbonsäure und 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 713.10 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 714
  • Beispiel 56
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 00770002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 657.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 658.26
  • Beispiel 57
  • 1-Ethyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Figure 00780001
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 56 unter Verwendung von Ethylisocyanat. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 629.10 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 630.13
  • Beispiel 58
  • Cyclopropansulfonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolaulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00780002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 27 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 662.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663.05.
  • Beispiel 59
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 00790001
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,089 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 2,0 mL Acetonitril, 0,2 mL (0,2 mM) 1M (H2O)-NaHCO3 und 83 mg (0,361 mM) 1,5-Dibrompropan wurde im Mikrowellenofen 800 Sekunden lang bei 175°C unter Rühren erwärmt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an 2 g SiO2 unterzogen (Elution mit EtOAc/DCM, Gradient 0–20%). Das gereinigte Amin wurde in das Chlorhydratsalz umgewandelt. Man erhielt 38 mg der gewünschten Verbindung. LC/MS: (MG (berechnet, monoisotop = 626.13; Meßwert (M+H) = 627.15)
  • Beispiel 60
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00790002
  • Einer Lösung von 90 mg (0,16 mM) des Amins 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion in 2 mL CH3CN wurden 149 mg (0,64 mM, 4,0 Äquiv.) 2-Bromethylether und danach 0,2 mL 1N-NaHCO3-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Sekunden lang bei 200°C im Mikrowellenofen (Smith Creator) erwärmt. Nach dem Erkalten wurde mit DCM verdünnt und mit 1N-NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 12 g SiO2 chromatographiert (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0–10%). Man erhielt 48 mg der gewünschten Substanz als weißen Feststoff. LC/MS (berechnet, monoisotopes MG = 628.18; Meßwert (M+H) = 629.1) stimmen mit der Struktur überein.
  • Beispiel 61
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00800001
  • Eine Lösung aus 50 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 14,4 mg Mechloretamin hydrochlorid, 13 mg NaHCO3 werden in gerade soviel Ethylenglykol gelöst das eine Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung werden 1,6 mg NaI gegeben und die Lösung 6 h auf 110°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser versetzt und dreimal mit je 40 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über HPLC (Waters-XterraTM MS C18, 5 μm, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 641.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 642.25
  • Beispiel 62
  • 3-(1-Benzyl-piperidin-4-ylamino)-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,18 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion aus 1, 2 mL 5% HOAc-CH3CN und 3 Tropfen McOH wurden 115 mg (0,61 mM) 1-Benzyl-4-piperidon und anschließend 130 mg (4,1 mM/g) (Polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und eingeengt. Man erhielt 160 mg beiges Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie in einer mit 4 g Kieselgel gepackten Säule isoliert (Elution mit 5% McOH/EtOAc). Nach Einengung der entsprechenden Fraktionen erhielt man 110 mg (85%) der obigen Verbindung in Form eines klaren Öls. LC/MS (erwartetes, monoisotopes MG = 731.19; Meßwert (M+H) = 732,20)
  • Beispiel 63
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00820001
  • Eine Lösung von 50 mg (0,089 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion, 0,012 mL (0,107 mM) 4-Chlorbutyrylchlorid und 0,031 mL DIEA in 2 mL DCM wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 mL Wasser wurde die organische Phase isoliert, mit 2 mL Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde an 4 g SiO2 chromatographiert (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0–6%). Die eingeengten Fraktionen ergaben 45,8 mg Chlorbutyramid-Zwischenprodukt in Form eines weißen Feststoffs und wurden im folgenden Schritt verwendet. 45 mg (0,068 mM) des in 2 mL Aceton gelösten Chloramid-Zwischenprodukts wurden mit 60 mg (0,36 mM) Kaliumiodid und 277 mg (2 mM) K2CO3 versetzt. Das Gemisch wurde im Mikrowellenofen 600 Sekunden lang auf 130°C erwärmt, danach im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie an 4 g SiO2 gereinigt (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0–5%). Man erhielt 16,2 mg weißen Feststoff. LC/MS stimmten mit der gewünschten Struktur überein. MG (berechnet, monoisotop) = 626.09; Meßwert (M+H) = 627,1.
  • Beispiel 64
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-(2-oxo-piperidin-1-yl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00830001
  • Beispiel 64 wurde analog zu Beispiel 63 unter der Verwendung von 5-Chlorpentanoyl chlorid im Amidknüpfungsschritt, synthetisiert. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.1
  • Beispiel 65
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-(2-oxo-azepan-1-yl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00830002
  • Beispiel 65 wurde analog zu Beispiel 63 unter der Verwendung von 6-Chlorhexanoyl chlorid im Amidknüpfungsschritt, synthetisiert. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 655.11.
  • Beispiel 66
  • Figure 00840001
  • a) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Festphasenroute:
  • 7 g (3.64 mmol) Tentagel HL 12 019 (Rapp Polymer GMbH mit Bromacetallinker beladen) wird in einem Festphasenreaktor in 26 mL DMSO und 6 mL (70.44 mmol) Isopropylamin auf 60°C über Nacht erhitzt. Das Harz wird jeweils viermal mit DMSO, McOH, DCM und Diethylether (30 mL jeweils) gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Für die Kupplung mit Fmoc(4-ClPhe)OH (4.6 g, 10.92 mmol) werden DIEA 5.7 mL, 32.76 mmol) und HATU (4.15g, 10.92 mmol) in 30 mL DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über 3 h auf 55°C erhitzt. Das Harz wird analog dem ersten Schritt gewaschen. Zum Abspalten der Fmoc Gruppe wird das Harz zweimal mit je 30 mL 20% Piperidin in DMF für jeweils 20 Minuten behandelt, danach wird es wie oben beschrieben gewaschen. Das Harz wird als nächstes mit Fmoc-ZDap(OH) (5.02g, 10.92 mmol), DIC (1.71 mL, 10.92 mmol) und HOBt (1.47 g, 10.92 mmol) in 30 mL DMF bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wurde analog der oben beschriebenen Prozedur gewaschen. Zu der Hälfte des Harzes (1.82 mmol) wurden 0.613 g (2.73 mmol) 5-Fluor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid (Butt Park 49/07-57), 0.95 mL (5.46 mmol) DIEA und 30 mL DCM gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wurde das Harz wie oben beschrieben gewaschen. Danach wird das Harz mit 30 mL 99% HCOOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird abdekantiert und zweimal mit je 20 mL with HCOOH gewaschen. Die vereinigten Filtrat werden für 3 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (100 g SiO2, Eluent EtOAc/DCM (Gradient 0–50%)). Es werden 0.778 g des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten MG = 672.18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 673.1
  • b) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22g (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester.
  • Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 538.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 539.14
  • c) N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid.
  • Die Synthese erfolgt analog Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 580.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 581.13
  • Beispiel 67
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00850001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 606.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 607.14
  • Beispiel 68
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00860001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.16
  • Beispiel 69
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00860002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 634.20 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 635.17
  • Beispiel 70
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 00870001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 637.31 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 660.17
  • Beispiel 71
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 00870002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 616.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 617.14.
  • Beispiel 72
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-3-dimethylamino-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00880001
  • 35 mg (0,065 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(5-fluor-2-methoxybenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurden in 3,5 mL McOH gelöst. Nach Zugabe von 0,1 mL CH3COOH, 0,1 mL Formaldehyd (37% in Wasser) und 0,7 mL NaCNBH3 (1,0 M in THF) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 mL Wasser versetzt und 2mal mit je 1 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch weitere Reinigung mittels Flash-Chromatographie an 4 g SiO2 (Elution mit McOH/DCM, Gradient 0–5% McOH) wurde das Amin gewonnen. Nach Zugabe von 0,2 mL 1,0 M-HCl in Diethylether wurde das Amin verrieben. Der Feststoff wurde 4mal mit je 1 mL Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 16,1 mg HCl-Salz der gewünschten Verbindung. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop) = 567,08; Meßwert (M+H) = 567,14.
  • Beispiel 73
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00890001
  • 50 mg (0,093 mM) 3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(5-fluor-2-methoxybenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurden in ein 2-5-mL-Mikrowellengefäß eingebracht und in 2 mL CH3CN gelöst. Dieser Lösung wurden 0,25 mL NaHCO3 (1,0 M, in Wasser) und 0,0375 mL Dibrompropan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1000 Sekunden lang in einem Mikrowellenofen Personal Chemistry Smith Synthesizer auf 180°C erwärmt (hoher Absorptionsmodus mit 30 Sekunden Vorrührzeit). Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 2 mL EtOAc versetzt und mit 2 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer RPHPLC auf einer GILSON-Apparatur (CH3CN (0,1 % TFA)/H2O (0,1% TFA), Gradient 5–100%). Man erhielt 6,9 mg TFA-Salz der gewünschten Verbindung. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop)= 578.18; Meßwert (M+H) = 579,17.
  • Beispiel 74
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00890002
  • 40 mg (0,074 mM) (3-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-1-(5-fluor-2-methoxybenzolsulfonyl)-8-isopropylhexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurden in ein 2-5-mL-Mikrowellengefäß eingebracht und in 2 mL CH3CN gelöst. Dieser Lösung wurden 0,2 mL NaHCO3 (1,0 M, in Wasser) und 0,036 mL Dibrombutan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 800 Sekunden lang in einem Mikrowellenofen Personal Chemistry Smith Synthesizer auf 190°C erwärmt (hoher Absorptionsmodus mit 30 Sekunden Vorrührzeit). Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 mL EtOAc versetzt und mit 1 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an 4 g SiO2 (MeOH/DCM, Gradient 0–5%). Die eingeengte Substanz wurde durch Zugabe von 0,2 mL 1,0 M-HCl in Diethylether in das HCl-Salz umgewandelt. Der Feststoff wurde zermahlen, 4mal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 22,7 mg HCl-Salz der gewünschten Verbindung. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop)= 592.19; Meßwert (M+H) = 593.18.
  • Beispiel 75
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00900001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 606.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 607.19,
  • Beispiel 76
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00910001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.16
  • Beispiel 77
  • Figure 00910002
  • a) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 66a) unter Verwendung von 5-Chlor-2-fluor-benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.1
  • b) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 66b) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.1
  • c) N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid.
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 66c) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 584.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 585.08
  • Beispiel 78
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00920001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.09
  • Beispiel 79
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00930001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.10
  • Beispiel 80
  • Cyclopentancarbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00930002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.12
  • Beispiel 81
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Figure 00940001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfönyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 641.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 664.12
  • Beispiel 82
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00940002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 570.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 571.09.
  • Beispiel 83
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00950001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 73 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 582.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 583.11.
  • Beispiel 84
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00950002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 596.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597.14.
  • Beispiel 85
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00960001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.15
  • Beispiel 86
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 00960002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(5-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613.13.
  • Beispiel 87
  • Figure 00970001
  • a) 2-Chlor-5-fluor-benzolsulfonylchlorid
  • 5 g (34,3 mM) 2-Chlor-5-fluoranilin werden langsam bei 0°C in eine Lösung aus 17 mL konzentrierter Salzsäurelösung und 11 mL Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 2,49 g (36,1 mM) NaNO2 in 6 mL H2O wurde das Gemisch 15 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf eine Lösung von 692 mg (5,15 mM) Schwefeldioxid und Kupfer(II)-chlorid in 10 mL Essigsäure gegeben. Die Reaktanten wurden 15 Minuten lang bei 0°C und danach weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt, in EtOAc gelöst, mit 1N NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 7,86 g des gewünschten Sulfonylchlorids als gelbes Öl.
  • b) (2-(2-Chlor-5-fluor-benzolsulfonylamino)-1-{2-(4-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Einer Lösung von 800 mg (1,39 mM) des Amins (2-Amino-1-{2-(4-chlorphenyl)-1-[(2,2-diethoxyethyl)-isopropylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester in 4 mL DCM wurde Et3N zugesetzt. Dann wurde die wie oben beschrieben hergestellte Sulfonylchlorid-Lösung (476 mg, 2,08 mM) in 3 mL DCM bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 1N-NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 40 g SiO2 chromatographiert (Elution mit 30–70% EtOAc in Heptan). Man erhielt 860 mg der gewünschten Substanz als weißen Feststoff. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop) = 769,72; Meßwert (M+Na) = 791.
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.16
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 29g) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.10
  • e) N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid.
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 584.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 585.10
  • Beispiel 88
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00990001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.14
  • Beispiel 89
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 00990002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.14
  • Beispiel 90
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01000001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 641.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 664.15
  • Beispiel 91
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Figure 01000002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+:621:0
  • Beispiel 92
  • Figure 01010001
  • a) 2-Chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonylchlorid
  • 2-Chlor-5-trifluormethoxyaniline wurde mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid nach dem selben Protokoll wie in Beispiel 87a) umgesetzt.
  • b) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 87b) ausgehend von 2-Chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 834.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 857.0
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-chlor-4-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 742.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 743.14
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 29g) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.07
  • e) N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid.
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 650.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 651.09
  • Beispiel 93
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01020001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.13
  • Beispiel 94
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01030001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 690.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 691.13
  • Beispiel 95
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyqrazino [1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01030002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 707.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 730.14
  • Beispiel 96
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01040001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 686.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 687.0
  • Beispiel 97
  • Figure 01040002
  • a) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 87b) ausgehend von 4-Chlor-2-fluor-benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 768.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 791.0
  • b) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(4-chlor-2-fluorbenzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.14
  • c) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 29g) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.1
  • d) N-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid.
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 584.11 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 585.1
  • Beispiel 98
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01050001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 29e) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.14
  • Beispiel 99
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01060001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.14
  • Beispiel 100
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01060002
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 641.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 664.14
  • Beispiel 101
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01070001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.0
  • Beispiel 102
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01070002
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 438.46 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 439.1
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 777.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 731.9
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 684 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 685.38
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 550 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 551.15
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.15
  • Beispiel 103
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01090001
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 3-Fluor-benzolsulfonyl-chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 396.40 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 397.10
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21 e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 735.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 689.7
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3-fluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 642 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 643.31
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamicacidbenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 508 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 509.15
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587.41
  • Beispiel 104
  • N-[1-Benzolsulfonyl-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01100001
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von Benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 378.41 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 379.10
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 717.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 671.7
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.33
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 490 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 491.10
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 568.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 569.13
  • Beispiel 105
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01120001
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäures
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 2-Fluorbenzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 396.40 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 397.10
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 735.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 689.7
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-fluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 642 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 643.31
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 508 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 509.15
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587.12
  • Beispiel 106
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01130001
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 2,4-Difluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 414.40 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 415.10
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-difluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 753.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 707.7
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-difluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 660 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 661.32
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 526 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 527.10
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 605.11
  • Beispiel 107
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01150001
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 3,4-Difluor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 414.40 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 415.10
  • b) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 753.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 707.7
  • c) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3,4-difluor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 660 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 661.31
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 526 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 527.10
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 605.11
  • Beispiel 108
  • Figure 01170001
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-CF3-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 635.28
  • b) 2-Amino-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 390.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 413.22
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 832.37 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 855.0
  • d) (2-Amino-1-{2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.30 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 611.33
  • e) [1-{2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 818.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 841.2.
  • f) [6-(4-Trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester (. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 726.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 727.14
  • g) 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(4-Trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 592.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 593.09
  • h) N-[6-(4-Trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 634.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 635.12
  • Beispiel 109
  • Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Strukture:
    Figure 01190001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 660.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 661.13
  • Beispiel 110
  • Cyclobutancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01190002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 674.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 675.15
  • Beispiel 111
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01200001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 688.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 689.16
  • Beispiel 112
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01200002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 689.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 690.10.
  • Beispiel 113
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01210001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 739.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 740.15
  • Beispiel 114
  • 1-tert-Butyl-3-[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01210002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 691.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 692.18
  • Beispiel 115
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01220001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671.08
  • Beispiel 116
  • Cyclopropansulfonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01220002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 696.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 697.0
  • Beispiel 117
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01230001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.09
  • Beispiel 118
  • 3-Azetidin-1-yl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01230002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 632.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 633.0
  • Beispiel 119
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01240001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 646.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 647.14
  • Beispiel 120
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01240002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 660.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 661.13
  • Beispiel 121
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01250001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 662.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663.07
  • Beispiel 122
  • Figure 01250002
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3-Cl-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 578.25 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579.27
  • b) 2-Amino-3-(3-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 356.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 379.18
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 799.35
  • d) (2-Amino-1-{2-(3-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 576.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 577.22
  • e) [1-{2-(3-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(3-chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbaanoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 785.18.
  • f) [6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(3-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693.08
  • g) 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 558.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559.07
  • h) N-[6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 600.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 601.07
  • Beispiel 123
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01270001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.08
  • Beispiel 124
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01280001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.08
  • Beispiel 125
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01280002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 655.09
  • Beispiel 126
  • N-[6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01290001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 705.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 706.10
  • Beispiel 127
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01290002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 657.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 658.11
  • Beispiel 128
  • N-[6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01300001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637.03
  • Beispiel 129
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01300002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587.09
  • Beispiel 130
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01310001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613.10
  • Beispiel 131
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01310002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.13
  • Beispiel 132
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01320001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.09
  • Beispiel 133
  • Figure 01320002
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-F-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 562.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 563.27
  • b) 2-Amino-3-(4-fluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 340.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 341.20
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yhnethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-fluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 782.37 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 805.37
  • d) (2-Amino-1-{2-(4-fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.30 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.31
  • e) [1-{2-(4-Fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(4-fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 768.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 791.23.
  • f) [6-(4-Fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(4-Fluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.1
  • g) 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(4-Fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.12
  • h) N-[6-(4-Fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazina[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 584.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 585.08
  • Beispiel 134
  • Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01340001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.09
  • Beispiel 135
  • Cyclobutancarbonsäure[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01350001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.13
  • Beispiel 136
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01350002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.14
  • Beispiel 137
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01360001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dchlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 689.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 690.10
  • Beispiel 138
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01360002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.04
  • Beispiel 139
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01370001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 570.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 571.09
  • Beispiel 140
  • 3-Azetidin-1-yl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01370002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 582.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 583.04
  • Beispiel 141
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01380001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 596.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597.12
  • Beispiel 142
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01380002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.16
  • Beispiel 143
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01390001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613.13
  • Beispiel 144
  • Figure 01390002
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-Br-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 622.20 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 645.30
  • b) 2-Amino-3-(4-brom-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 400.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 401.10
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-brom-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 842.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 865.4
  • d) (2-Amino-1-{2-(4-brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(4-brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.20
  • e) [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(4-brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 828.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 829.11.
  • f) [6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 736.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 737.1
  • g) 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 602.02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 603.01
  • h) N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 644.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 645.0
  • Beispiel 145
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01420001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671.06
  • Beispiel 146
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01420002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 684.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 685.04
  • Beispiel 147
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01430001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 698.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 699.1
  • Beispiel 148
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure[6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01430002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 699.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 700.2
  • Beispiel 149
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01440001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 749.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 750.10
  • Beispiel 150
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 01440002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 50 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 707.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 708.07
  • Beispiel 151
  • 1-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-3-tert-butyl-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01450001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 701.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 702.0
  • Beispiel 152
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01450002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 679.99 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 681.0
  • Beispiel 153
  • Cyclopropansulfonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01460001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 706.01 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 707.01
  • Beispiel 154
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01460002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 656.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 657.06
  • Beispiel 155
  • Figure 01470001
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-Cl-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 635.2
  • b) 2-Amino-3-(3,4-dichlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 390.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 391.16
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3,4-dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4-dichlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 832.30 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 833.30
  • d) (2-Amino-1-{2-(3,4-dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3,4-dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.23 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.27
  • e) [1-{2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(3,4-dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 818.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 819.20.
  • f) [6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 726.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 727.1
  • g) 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 592.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 593.00
  • h) N-[6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 634.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 635.0
  • Beispiel 156
  • Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01490001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 660.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 661.0
  • Beispiel 157
  • Cyclobutancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01490002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 674.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 675.05
  • Beispiel 158
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01500001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 688.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 689.09
  • Beispiel 159
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01500002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 739,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 740.0
  • Beispiel 160
  • 1-tert-Butyl-3-[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01510001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 691.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 692.0
  • Beispiel 161
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01510002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.0 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 670.98
  • Beispiel 162
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01520001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 646.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 647.05
  • Beispiel 163
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-dichlor-benzyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01520002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-dichlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 662.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663.06
  • Beispiel 164
  • Figure 01530001
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-Cl-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 580.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 603.25
  • b) 2-Amino-3-(3,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 358.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 359.2
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 800.36 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 801.35
  • d) (2-Amino-1-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 578.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579.31
  • e) [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-((2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 786.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 809.19.
  • f) [6-(3,4-Difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von) [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 694.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 695.10
  • g) 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von) [6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.13
  • h) Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.18
  • Beispiel 165
  • Cyclobutancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01550001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 642.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 643.21
  • Beispiel 166
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01550002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 656.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 657.21
  • Beispiel 167
  • Cyclohexancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01560001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 32 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671.24
  • Beispiel 168
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01560002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.02
  • Beispiel 169
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01570001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 588.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 589.10
  • Beispiel 170
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01570002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 614.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615.10
  • Beispiel 171
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01580001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.22
  • Beispiel 172
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01580002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 630.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 631.10
  • Beispiel 173
  • Figure 01590001
  • a) 2-Allyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluor-phenyl)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21a) ausgehend von 2-Amino-3-(2,4-Difluorphenylpropionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 285.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 286.05
  • b) {2-(2,4-Difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-allylcarbamat.
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21b) ausgehend von 2-Allyloxycarbonylamino-3-(2,4-Difluor-phenyl)-propionsäure Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 442,23 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 443.2
  • c) 2-Amino-3-(2,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21c) ausgehend von {2-(2,4-Difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-carbaminsäureallylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 358.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 359.2
  • d) (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{2-(2,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) ausgehend von 2-Amino-3-(2,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 786.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 787,30
  • e) [6-(2,4-Diuor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{2-(2,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 694.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 695.05
  • f) 3-Amino-6-(2,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21g) ausgehend von von (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{2-(2,4-difluor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.0
  • g) Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(2,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29e) (Methode A) ausgehend von 3-Amino-6-(2,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.31
  • Beispiel 174
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-(2,4-difluor-benzyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01600001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(2,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 588.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 589.07
  • Beispiel 175
  • 3-Azetidin-1-yl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(2,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01610001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(2,4-difluor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 600.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 600.81
  • Beispiel 176
  • Figure 01610002
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pentafluorphenyl-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-2,3,4,5,6-F-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 634.25 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 657.17
  • b) 2-Amino-3-pentafluorphenyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pentafluorphenyl-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 412.18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 435.17
  • c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(pentafluorphenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-pentafluorphenyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 854.33 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 877.41
  • d) (2-Amino-1-{2-pentafluorphenyl-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von (2-Benzyloxycarbonylamino-2-{2-pentafluorphenyl-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 632.26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 655.24
  • e) [1-{2-Pentafluorphenyl-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-pentafluor-phenyl-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 840.18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 863.18.
  • f) [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pentafluorphenylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pentafluorphenyl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 748.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 749.15
  • g) 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) ausgehend von von [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pentafluorphenylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 614.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615.05
  • h) Pynolidin-2-carbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pentafluorphenylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 711.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 712.06
  • Beispiel 177
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01630001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.09
  • Beispiel 178
  • 3-Azetidin-1-yl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01640001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 655.1
  • Beispiel 179
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-3-pyrrolidin-1-y-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01640002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 668.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 669.11
  • Beispiel 180
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01650001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 682.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 683.09
  • Beispiel 181
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-morpholin-4-yl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01650002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pentafluorphenylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 684.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 685.01
  • Beispiel 182
  • Figure 01660001
  • a) 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von Fmoc-3-pyridyl-alanin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 545.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 546.24
  • b) 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-pyridin-3-yl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 323.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 324.22
  • c) 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-pyridin-3-yl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 765.37 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 766.31
  • d) 2-Amino-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 543.31 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544.4
  • e) (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 751.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 752.19.
  • f) [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 659.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 660.10
  • g) 3-Amino-1-(2,4-dchlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) ausgehend von von [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 525.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526.1
  • h) N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 567.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 568.11
  • Beispiel 183
  • Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01680001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 593.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 594.13
  • Beispiel 184
  • Cyclobutancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01680002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 607.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 608.15
  • Beispiel 185
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01690001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 621.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 622.17
  • Beispiel 186
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01690002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 622.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 623.14
  • Beispiel 187
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01700001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 672.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 673.18
  • Beispiel 188
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-nicotinamid.
  • Struktur:
    Figure 01700002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 50 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 630.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 631.16
  • Beispiel 189
  • 1-tert-Butyl-3-[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01710001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.1
  • Beispiel 190
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01710002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 603.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 604.06
  • Beispiel 191
  • Cyclopropansulfonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01720001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 629.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 630.09
  • Beispiel 192
  • 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01720002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 553.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 554.08
  • Beispiel 193
  • Figure 01730001
  • a) 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von Fmoc-4-pyridyl-alanin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 545.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 546.26
  • b) 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-pyridin-4-yl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 323.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 324.22
  • c) 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-pyridin-4-yl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 809.36 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 832.3
  • d) 2-Amino-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9- ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 543.31 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544.4
  • e) (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 751.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 752.19.
  • f) [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-{1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 659.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 660.17
  • g) 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von von [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 525.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526.10
  • h) N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 567.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 568.13
  • Beispiel 194
  • Cyclopropancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01750001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 593.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 594.13
  • Beispiel 195
  • Cyclopentancarbonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01750002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 621.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 622.17
  • Beispiel 196
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01760001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 672.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 673.2
  • Beispiel 197
  • 1-tert-Butyl-3-[1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01760002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.2
  • Beispiel 198
  • N-[1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01770001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 603.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 604.08
  • Beispiel 199
  • Cyclopropansulfonsäure [1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-4-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01770002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 629.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 630.06
  • Beispiel 200
  • Figure 01780001
  • a) [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-nitro-Phe-OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 589.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 590.3
  • b) 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-(4-vitro-phenyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-vitro-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester.
  • c) [1-[1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-vitro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-(4-vitro-phenyl)-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 765.37 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 766.31
  • d) {2-Amino-1-[1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-vitro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von 1-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9- ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 587.68 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-OEt): 542
  • e) {2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-[1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-vitro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von {2-Amino-1-[1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-nitro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 795.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 818.21.
  • f) [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-vitro-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von {2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-1-[1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(4-nitro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 703.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 704.1
  • g) 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-vitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von [1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-vitro-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 525.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526.10
  • h) 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-6-(4-vitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Einer Lösung von 100 mg (0,17 mM) 3-Amino-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitrobenzyl)-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion in 5 mL Methanol wurden 0,15 mL Essigsäure und anschließend 0,15 mL Formaldehyd (37% in H2O) und 1 mL Natriumcyanoborhydrid (1M in THF) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde es getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 12 g SiO2 chromatographiert (Elution mit Essigsäureethylester/Methanol, Gradient 0–5% Methanol). Man erhielt 25 mg des Dimethylamins. Das Amin wurde mit 1 mL 1M-HCl in Ether behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 35 mg Dimethylamin-HCl-Salz als weißen Feststoff. LC/MS MG = 597,12 (berechnet, monoisotop) Meßwert (M+H) = 598,12
  • Beispiel 201
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-amino-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 01800001
  • 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion wurde analog Beispiel 31 zum Cyclopentancarbonsäureamid umgesetzt. Diese wurde folgendermaßen weiter umgesetzt:
    Einer Lösung von 50 mg (0,07 mM) Cyclopentancarbonsäure-[1-(2,4-dichlorbenzol-sulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitrobenzyl)-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]amid (Beispiel 200) in 3 mL Ethanol wurden 71 mg (0,3 mM) Zinn(II)-chlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde im Mikrowellenofen 5 Minuten lang auf 100°C erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt. Dann wurde er an 4 g SiO2 chromatographiert (Elution mit Essigsäureethylester/Heptan, Gradient 0–100% Essigsäureethylester). Man erhielt 25 mg des gewünschten Anilins als Öl. LC/MS MG (berechnet, monoisotop) = 635,17 und der Meßwert (M+H) = 636,14.
  • Beispiel 202
  • 6-(4-Amino-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 01810001
  • Beispiel 202 wurde analog zu Beispiel 201 reduziert ausgehend von Verbindung 1-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 567.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 568.1
  • Beispiel 203
  • 6-(4-Amino-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 01810002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion zum entsprechenden Piperidinderivat. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgte wie in Beispiel 201 beschrieben. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 607.18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 608.2
  • Beispiel 204
  • 4-Chlor-N-{4-[3-(cyclopentancarbonyl-amino)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-6-ylmethyl]-phenyl}-benzamid
  • Figure 01820001
  • Einer Lösung von 25 mg (0,03 mM) [6-(4-Aminobenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 1 mL Dichlormethan wurden 5 mg (0,04 mM) Diisopropylethylamin und anschließend 7 mg (0,04 mM) 4-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 8 g SiO2 chromatographiert (Elution mit Essigsäureethylester/Heptan, Gradient 0–100% Essigsäureethylester). Man erhielt 28,5 mg Amid als Öl. Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt direkt verwendet.
  • Eine Lösung von 28,5 mg (0,03 mM) des obengenannten Cbz-carbamats in 2 mL Acetonitril wurde bei 0°C mit 28 mg (0,14 mM) TMSI versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, im Vakuum eingeengt, mit Methanol verdünnt und durch eine SCX (5 g)-Patrone filtriert (Elution mit 5 mL Methanol und anschließend mit 15 mL 7N-Ammoniak in Methanol). Man erhielt 18 mg des gewünschten Amins als braunes Öl. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Einer Lösung von 18 mg (0,02 mM) der deblockierten Verbindung in 1 mL DCM wurden 3 mg (0,02 mM) DIEA und anschließend 2,7 mg (0,02 mM) Cyclopentylcarbonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 mL Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Dann wurde dieser an 4 g SiO2 chromatographiert (Elution mit Essigsäureethylester/Heptan, Gradient 0–100% Essigsäureethylester). Man erhielt 11 mg des des gewünschten Amids als Öl.LC/MS MG = 773,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H) = 774,12
  • Beispiel 205
  • Figure 01830001
  • a) Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-amin
  • Eine Lösung von 2.36g (12 mmol) 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal und 4.94 g (86.6 mmol) Cyclopropylamin wurde in einem geschlossenen Gefäß für 2 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 75 mL Ether verdünnt und mit 5% aq NaOH gewaschen, gefolgt von Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert (130°C–140°C). Es wurden 2.01 g der gewünschten Verbindung erhalten. LC/MS M+H = 173.
  • b) [1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-Br-Phe-OH und Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-amin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 629.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 643.16
  • c) 2-Amino-3-(4-brom-phenyl)-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 398.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 399.11
  • d) [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-brom-phenyl)-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 840.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 863.23
  • e) (2-Amino-1-{2-(4-brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 618.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 619.2
  • f) [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(4-brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 826.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 849.14.
  • g) [6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 734.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 735.02
  • h) 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 600.0 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 600.99
  • i) N-[6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 642.01 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 643.02
  • Beispiel 206
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01850001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 668.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 669.04
  • Beispiel 207
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01860001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 682.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 683.06
  • Beispiel 208
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01860002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 696.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 697.08
  • Beispiel 209
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01870001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 697.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 698.02
  • Beispiel 210
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01870002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 47 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 747.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 748.08
  • Beispiel 211
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 01880001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 50 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 705.02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 706.06
  • Beispiel 212
  • 1-[6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-3-tert-butyl-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01880002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 699.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 700.09
  • Beispiel 213
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01890001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 677.98 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 679.0
  • Beispiel 214
  • Cyclopropansulfonsäure [6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01890002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 703.99 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 705.01
  • Beispiel 215
  • 6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01900001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.04
  • Beispiel 216
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01900002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637.1
  • Beispiel 217
  • 6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01910001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 655.04
  • Beispiel 218
  • 6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01910002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 668.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 669.08
  • Beispiel 219
  • 6-(4-Brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01920001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 670.97
  • Beispiel 220
  • Figure 01920002
  • a) [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(4-brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)- carbaminsäure-benzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 822.17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 845.19
  • b) [6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Brom-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 730.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 731.09
  • c) 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von von [6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 596.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597.04
  • d) N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.11
  • Beispiel 221
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01940001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 664.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 665.13
  • Beispiel 222
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01940002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 678.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 679.15
  • Beispiel 223
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01950001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693.16
  • Beispiel 224
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01950002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 693.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 694.06
  • Beispiel 225
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 01960001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 743.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 744.17
  • Beispiel 226
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-nicotinamid
  • Struktur:
    Figure 01960002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 50 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 701.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 702.08
  • Beispiel 227
  • 1-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-3-tert-butyl-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 01970001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 695.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 696.17
  • Beispiel 228
  • N-[6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 01970002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 674.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 675.08
  • Beispiel 229
  • Cyclopropansulfonsäure [6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 01980001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 700.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 701.1
  • Beispiel 230
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01980002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 743.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 744.17
  • Beispiel 231
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01990001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.0
  • Beispiel 232
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 01990002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin- 4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 650.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 651.07
  • Beispiel 233
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02000001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 664.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 665.12
  • Beispiel 234
  • 6-(4-Brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02000002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-brom-benzyl)-1-(5-chlor-2-methoxy-benzolsulfonyl)-8-cyclopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 666.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 667.02
  • Beispiel 235
  • Figure 02010001
  • a) [6-(4-Fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 66a. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 689.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 690.10
  • b) 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 66b) ausgehend von von [6-(4-Fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 540.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 541.06
  • c) N-[6-(4-Fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 582.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 583.10
  • Beispiel 236
  • Cyclopropancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02020001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.11
  • Beispiel 237
  • Cyclobutancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02020002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 622.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 623.13
  • Beispiel 238
  • Cyclopentancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02030001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637.14
  • Beispiel 239
  • N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 02040001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 687.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 688.15
  • Beispiel 240
  • 1-tert-Butyl-3-[8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 02040002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 639.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 640.18
  • Beispiel 241
  • N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02050001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 618.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 619.08
  • Beispiel 242
  • 8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-6-(4-fluor-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02050002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 568.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 569.12
  • Beispiel 243
  • 8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02060001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.14
  • Beispiel 244
  • 8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(4-fluor-benzyl)-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02060002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-fluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.1
  • Beispiel 245
  • Figure 02070001
  • a) [6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 66a). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 690.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 691.0
  • b) 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 66b) ausgehend von von [6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 556.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 557.04
  • g) N-[6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 598.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 599.0
  • Beispiel 246
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02080001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.0
  • Beispiel 247
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02080002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.08
  • Beispiel 248
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02090001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 652.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 653.0
  • Beispiel 249
  • N-[6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 02100001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 703.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 704.0
  • Beispiel 250
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 02100002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 655.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 656.11
  • Beispiel 251
  • N-[6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02110001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 634.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 635.0
  • Beispiel 252
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02110002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 584.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 585.1
  • Beispiel 253
  • 3-Azetidin-1-yl-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02120001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 73 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 596.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597.07
  • Beispiel 254
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02120002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 74 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 610.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611.09
  • Beispiel 255
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-piperidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02130001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 59 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 624.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 625.11
  • Beispiel 256
  • 6-(3-Chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02130002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(3-chlor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.09
  • Beispiel 257
  • Figure 02140001
  • a) [1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-F-Phe-OH und Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-amin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 578.26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579.3
  • b) 2-Amino-3-(3,4-difluor-phenyl)-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von [1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 356.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 357.23
  • c) [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4-difluor-phenyl)-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 821.35
  • d) (2-Amino-1-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2- diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 576.28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 599.27
  • f) [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{2-(3,4-difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 807.18.
  • e) [6-(3,4-Difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693.0
  • f) 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von von [6-(3,4-Difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 558.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559.05
  • g) Cyclopropancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.18
  • Beispiel 258
  • Cyclobutancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02160001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.1
  • Beispiel 259
  • Cyclopentancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02160002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 654.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 655.21
  • Beispiel 260
  • Cyclohexancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02170001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 32 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 668.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 669.22
  • Beispiel 261
  • N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02170002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637.07
  • Beispiel 262
  • 8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3,4-difluor-benzyl)-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02180001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587.10
  • Beispiel 263
  • Figure 02180002
  • a) {1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29a) (Methode B) ausgehend von Fmoc-PAL-OH und Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-amin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 543.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544.21
  • b) 2-Amino-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-3-pyridin-3-yl-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29b) (Methode B) ausgehend von {1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 321.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 322.20
  • c) [1-{1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29c) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-3-pyridin-3-yl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 821.35
  • d) (2-Amino-1-{1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester.
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29d) (Methode B) ausgehend von [1-{1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 541.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 542.30
  • e) [1-{1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-1-{1-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 826.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 849.14.
  • f) [8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{1-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 657.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 658.11
  • g) 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-yhnethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von von [8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 523.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524.09
  • h) N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-yhnethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 565.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 566.10
  • Beispiel 264
  • Cyclopropancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02200001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 591.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 592.09
  • Beispiel 265
  • Cyclobutancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02210001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 605.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 606.12
  • Beispiel 266
  • Cyclopentancarbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02210002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 619.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 620.14
  • Beispiel 267
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure[8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02220001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 620.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 621.12
  • Beispiel 268
  • N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4-dimethylamino-benzamid
  • Struktur:
    Figure 02220002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 25 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 670.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671.16
  • Beispiel 269
  • Pyridine-2-carbonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02230001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 49 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 629.14
  • Beispiel 270
  • 1-tert-Butyl-3-[8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 02240001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 622.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 623.16
  • Beispiel 271
  • N-[8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02240002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 601.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 602.06
  • Beispiel 272
  • Cyclopropansulfonsäure [8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02250001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 27 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 627.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 628.09
  • Beispiel 273
  • 8-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02250002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 551.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 552.14
  • Beispiel 274
  • Figure 02260001
  • a) Cyclobutyl-(2,2-diethoxyethyl)-amin
  • Eine Lösung von 1,75 mL (11,65 mM) 1-Brom-2,2-diethoxyethan und 2 mL (23,3 mM) Cyclobutylamin wurde in einem verschlossenen Gefäß über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40% NaOH (in H2O) versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,39 g Substanz als orange Flüssigkeit.
  • b) 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-cyclobutyl-N-(2,2-diethoxyethyl)-propionamid
  • Eine Lösung von 1,0 g (2,37 mM) Fmoc-Phe(4-Cl)-OH und 489 mg (2,61 mM) des Amins Cyclobutyl-(2,2-diethoxyethyl)-amin wurde in 9,5 mL Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 722 mg (2,61 mM) DMTMM zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 40 g SiO2 chromatographiert (Elution mit EtOAc/Heptan, Gradient 10–70%). Man erhielt 890 mg der Substanz als weißen Schaum. LC/MS M+ = 591, Meßwert (M+Na) = 613 und M-OEt = 545 stimmten mit der gewünschten Substanz überein. Eine Lösung von 890 mg (1,5 mM) der genannten Substanz wurde in 7,5 mL Dimethylformamid gelöst und mit 0,8 mL Diethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an 12 g SiO2 unterzogen (Elution mit McOH in DCM, Gradient 1–10%). Man erhielt 470 mg des gewünschten Amins 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-cyclobutyl-N-(2,2-diethoxyethyl)-propionamid als farbloses Öl. LC/MS M+ = 368, Meßwert (M+Na) = 391 und M-OEt = 323 stimmen mit der Struktur überein.
  • c) [1-{2-(4-Chlorphenyl)-1-[cyclobutyl-(2,2-diethoxyethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 2,5 g (10,5 mM) Z-Dap-OH in 21 mL 1N-NaOH wurde bis zur Homogenität gerührt. Der Z-Dap-OH-Lösung wurde eine Lösung von 2,83 g (11,5 mM) 2,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid in 29 mL Dioxan langsam zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Zitronensäure angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,08 g des gewünschten Sulfonamids, das bei dem nachstehend beschriebenen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine Lösung von 840 mg (2,28 mM) 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-cyclobutyl-N-(2,2-diethoxyethyl)-propionamid und 1,22 g (2,73 mM) des genannten Sulfonamids in 9 mL DMF wurden mit 755 mg (2,73 mM) DMTMM versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,9 g Rohsubstanz als weißen Schaum. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an 40 g SiO2 unterzogen (Elution mit EtOAc/Heptan, Gradient 10–80%). Man erhielt 1,09 g der gewünschten Substanz [1-{2-(4-Chlorphenyl)-1-[cyclobutyl-(2,2-diethoxyethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester als weißen Feststoff. LC/MS M+ = 798, Meßwert (M+Na) = 819 und M-OEt = 753 stimmen mit der Struktur überein.
  • d) [6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[cyclobutyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 704.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 705.1
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von von [6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 570.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 570.99
  • f) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 612.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613.07
  • Beispiel 275
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02280001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 638.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 639.09
  • Beispiel 276
  • 1-[6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-3-ethyl-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 02290001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 57 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 641.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 642.09
  • Beispiel 277
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02290002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 648.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 649.15
  • Beispiel 278
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02300001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-8-cyclobutyl-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 598.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 599.07
  • Beispiel 279
  • Figure 02300002
  • a) (2,2-Diethoxyethyl)-(2-fluorethyl)-amin
  • Eine Lösung von 3,1 mL (21,5 mM) 1-Amino-2,2-diethoxyethan, 3,0 g (23,6 mM) 1-Brom-2-fluorethan und 5,56 g (43 mM) Diisopropylethylamin wurde 6 Stunden lang in einem verschlossenen Gefäß auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit 1N-NaOH und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 1,3 g Substanz als klare Flüssigkeit.
  • b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-(2-fluor-ethyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274b). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 360.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 361.2
  • c) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2-fluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274c). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 788.16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 811.19
  • d) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2-fluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 696.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 697.04
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 562.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 563.03
  • f) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 605.07
  • Beispiel 280
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02320001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 630.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 631.06
  • Beispiel 281
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02320002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 644.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 645.11
  • Beispiel 282
  • 1-tert-Butyl-3-[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-harnstoff
  • Struktur:
    Figure 02330001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 28 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 661.11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 662.1
  • Beispiel 283
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Struktur:
    Figure 02340001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.03
  • Beispiel 284
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Struktur:
    Figure 02340002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-fluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 590.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 591.04
  • Beispiel 285
  • Figure 02350001
  • a) (2,2-Diethoxyethyl)-(2,2-difluorethyl)-amin
  • Eine Lösung von 3 g (22,5 mM) 1-Amino-2,2-diethoxyethan, 3,1 g (24,8 mM) Difluoracetaldehydethylhemiacetal und 1 Pellet NaOH-Feststoff in 44 mL Toluol wurde 1,5 Stunden lang in einem Dean-Stark-Abscheider auf 120°C erwärmt. Das Gemisch wurde stehengelassen, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 mL Methanol verdünnt und mit 3,4 g (90 mM) Natriumborhydrid in kleinen Mengen versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,7 g Rohsubstanz als farbloses Öl. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an 40 g SiO2 unterzogen (Elution mit DCM/MeOH, Gradient 1–8%). Man erhielt 3,1 g des gewünschten Amins als farbloses Öl.
  • b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-(2,2-difluor-ethyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274b). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 378.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 379.18
  • c) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2-difluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274c). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 806.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 829.11
  • d) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2-difluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 714.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 715.02
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 580.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 580.99
  • f) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 622.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 623.03
  • Beispiel 286
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Struktur:
    Figure 02370001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 648.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 649.04
  • Beispiel 287
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02370002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 662.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663.06
  • Beispiel 288
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02380001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.07
  • Beispiel 289
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure[6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02380002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 40 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 677.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 678.08
  • Beispiel 290
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-3-dimethylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 02390001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.05
  • Beispiel 291
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-3-morpholin-4-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 02390002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 60 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 650.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 651.07
  • Beispiel 292
  • Figure 02400001
  • a) (2,2-Diethoxyethyl)-(2,2,2-trifluorethyl)-amin
  • Eine Lösung von 1 g (7,5 mM) 1-Amino-2,2-diethoxyethan, 1,26 g (7,9 mM) Trifluoracetaldehydethylhemiacetal und 1 Pellet NaOH in 15 mL Toluol wurde 3 Stunden lang in einem Dean-Stark-Abscheider auf 110°C erwärmt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden lang auf 125°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 25 mL Methanol verdünnt und mit 1,13 g (30 mM) Natriumborhydrid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 70°C erwärmt und über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester aufgeteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 740 mg des gewünschten Amins als klares Öl.
  • b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274b). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 378.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 379.18
  • c) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 274c). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 806.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 829.11
  • d) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29f) (Methode B) ausgehend von [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluor-ethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 732.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 732.12
  • e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29e) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 598.02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 599.06
  • f) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641.06
  • Beispiel 293
  • Cyclopropancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02420001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 666.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 667.07
  • Beispiel 294
  • Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02420002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 680.06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 681.02
  • Beispiel 295
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02430001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 694.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 695.10
  • Beispiel 296
  • Piperidin-4-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02430002
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 37 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 709.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 710.09
  • Beispiel 297
  • 6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-3-dimethylamino-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Figure 02440001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 72 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 626.05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 627.05
  • Beispiel 298
  • Figure 02440002
  • a) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 3,13 g (3,96 mM) [1-{2-(4-Chlorphenyl)-1-[(2,2-diethoxyethyl)-(2-fluorethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl }-2-(2,4-dichlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester in 20 mL Ameisensäure wurde auf 60°C erwärmt und 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit EtOAc verdünnt und mit 1N-NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Diese Rohsubstanz wurde einer Flash-Chromatographie an 120 g SiO2 unterzogen (Elution mit EtOAc/Heptan, Gradient 50–100 %). Man erhielt 350 mg der Substanz [6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4- dichlorbenzolsulfonyl)-8-(2-fluorethyl)-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Bei einer weiteren Elution der Säule erhielt man 980 mg der dem [6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-(2-hydroxyethyl)-4,7-dioxooctahydropyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester-Nebenprodukt entsprechenden Verbindung. Das bei der LC/MS erwartete, monoisotope MG = 694 und der Meßwert (M+H) = 695 stimmen mit der Struktur überein.
  • b) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 29g) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.03
  • c) Cyclobutancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 30 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 642.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 643.11
  • Beispiel 299
  • Cyclopentancarbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid
  • Figure 02460001
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 31 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2-hydroxy-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 656.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 657.12
  • Beispiel 300
  • Figure 02460002
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,5-dichlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21d) ausgehend von 2,5-Dichlor-benzolsulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 446,01 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H-CO2)+: 403,00.
  • a) N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,6-dichlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784,186 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-CO2+H)+: 741,10
  • b) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 21f) ausgehend von N-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693,05
  • d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21g) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,10
  • e) N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 21h) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 600.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 601.13.
  • Beispiel 301
  • N-[6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methansulfonamid
  • Figure 02480001
  • Die Synthese erfolgt analog Bsp. 26 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,5-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 636.04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637.02.
  • Beispiel 302
  • Figure 02480002
  • a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-2-methyl-propionsäure-methylester:
  • 250 mg (2.1 mmol) 2-Amino-3-methylhydroxypropansäure werden in 9 mL wasserfreiem McOH gelöst. Die Reaktionslösung wird im Eisbad gekühlt und es werden langsam 0.153 mL (2.1 mmol) SOCl2 zugetropft. Man läßt die Lösung langsam über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und anschließend mit 1 mL EtOAc und 5 mL gesättigter NaHCO3 (wässrig) versetzt, gefolgt von 0.285 mL (1.995 mmol) Benzylchlorformiat. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5 mL of EtOAc zugegeben, die organische Phase abgetrennt und 2 mit je 1mL 1N HCl (aq) und 2 mit je 2 mL einer gesättigten NaHCO3 (aq) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Chromatographie (40g SiO4, Eluent McOH/DCM (Gradient 0–10%). Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses Öl (0.130 g) mit MW = 267 (berechnet, monoisotop), Meßwert: (M+Na)+ 290.
  • b) 2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-3-oxo-propionsäuremethylester:
  • Zu einer Lösung von 56 mg (0.21 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethylester in 1 mL DCM, wird langsam eine Lösung aus 97.7 mg (0.23 mmol) Dess Martin Periododinan Reagenz (Aldrich) in 1 mL DCM zugetropft, anschließend läßt man 30 min bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Lösung mit 5 mL Diethylether und einer Mischung aus 4 mL gesättigter NaHCO3 und 0.36 g Na2S2O3.5H2O versetzt. Es wird 15 min gerührt bis sich der Feststoff aufgelöst hat, dann wird die Etherphase mit gesättigter NaHCO3 und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an 4 g SiO2 mit EtOAc/Heptan (Gradient 0–50%) gereinigt. Es werden 40 mg des gewünschten Aldehyds erhalten.
  • c) 3-Allylamino-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionsäuremethylester:
  • Zu einer Lösung von 0.874g (3.3 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-3-oxo-propionsäuremethylester in 15 mL DCM, werden 1.237 mL (16.5 mmol) Allylamin und 0.9g (7.48 mmol) MgSO4 zugegeben. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion abfiltriert und im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem Rohprodukt werden 50 mL wasserfreies McOH, 6mL of NaCNBH3 (1.0 M in THF) 1.8 mL Essigsäure gegeben. Diese Mischung wird 2h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert, anschließend wird sie mit EtOAc und Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung erfolgt chromatographisch (25 g SiO2, Eluent McOH/DCM (Gradient 0–10%). Es werden 1.035 g des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MW = 306 (berechnet, monoisotop), Meßwert: (M+H)+ 307.
  • d) 3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionsäuremethylester:
  • Eine Lösung aus 0.22 g (1.42 mmol) N,N-Dimethylbarbitursäure, 0.02g (0.017 mmol) Pd(PPh3)4, 1.5 mL DCM and 0.145g (0.47 mmol) 3-Allylamino-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionsäuremethylester wird für 2 h auf 35°C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum aufkonzentriert, dann mit 20 mL Diethylether versetzt und 3 mal mit je 20 mL gesättigter Na2CO3 gewaschen. Durch tropfenweise Zugabe von 4N HCl wird ein pH-Wert von 2 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2 mL EtOAc extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 0.105 g des gewünschten Produktes erhalten. MW (berechnet, monoisotop)= 266, Meßwert: (M+H)+ 267.
  • e) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester:
  • 0.103 g (0.341 mmol) 3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionsäuremethylester, 0.109g (0.443 mmol) 2,4 Dichlorbenzolsulfonylchlorid and 0.237 mL (1.36 mmol) DIEA werden in 2 mL DCM gelöst. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 2 mL werden zur Reaktionslösung gegeben, anschließend die organische Phase abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an 4 g SiO2, EtOAc/DCM als Eluent (Gradient of 0–40%) gereinigt. Es werden 0.081 g des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MW = 474 (berechnet, monoisotop), Meßwert: (M+H)+ 475.
  • f) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methyl-propionsäure:
  • 0.08 g (0.168 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino) -2-methyl-propionsäuremethylester, 0.093 g (0.674 mmol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung aus 4.5 mL McOH und 0.5 mL Wasser 90 min gerührt. Anschließend werden 3 mL gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und 2h bei 60°C gerührt. Es werden 0.5 mL Wasser, gefolgt von 4N HCl (aq) zugegeben bis ein pH-Wert von 2 erreicht wird. Die Lösung wird 3 mal mit je 10 mL EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 68 mg des gewünschten Produktes erhalten. MW = 460 (berechnet, monoisotop), Meßwert: (M+H)+ 461.
  • g) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäurebenzylester:
  • Zu einer Lösung von 68 mg (0.15 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-2-methyl-propionsäure in 3 mL of DMF werden 52.6 mg (0.15 mmol) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropylpropionamide und 41 mg 4-(4-6-Dimethoxy[1,3,5]triazine-2yl)4-methylmorpholiniumchlorid × H2O (DMTMM) gegeben. Diese Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 10 mL Diethylether zugegeben, die organische Phase abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt chromatographisch an 4g SiO2 (Eluents McOH/DCM, Gradient 0–1%) gereinigt. Es werden 83 mg des gewünschten Produktes erhalten. MW = 798 (berechnet, monoisotop), Meßwert: (M+H)+ 799.
  • h) [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester:
  • Eine Lösung von 80 mg (0.1 mmol) [1-{2-(4-Chlor-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäurebenzylester in 1.5 mL HCOOH (99%) wird 24 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (4 g SiO2, Eluent EtOAc/Heptan (Gradient 0–50%)). Es werden 30 mg des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten. MW (berechnet, monoisotop)= 706, Meßwert: (M+H)+ = 707
  • i) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-methyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion:
  • Eine Lösung von [6-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 2 mL Acetonitril wird im Eisbad auf 0°C gekühlt und mit 0.05 mL (0.35 mmol) TMSI versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. In 1 mL McOH gelöst und auf eine SCX 1 g Säule gegeben, Verunreinigung werden mit 5 mL McOH heruntergewaschen, gefolgt von 5 mL 2N NH3 in McOH zum eluieren des Produktes. Nach Aufkonzentration im Vakuum werden 15 mg des gewünschten Produktes erhalten. MW (berechnet, monoisotop)= 572, Meßwert: (M+H)+ 573.
  • Cyclopropancarbonsäure [1-benzolsulfonyl-6-(4-chlor-benzyl)-8-isopropyl-3-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amid:
  • Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 22 ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-methyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 640 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 641

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure 02530001
    worin bedeuten A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; n 0, 1; m 0,1,2,3,4,5,6; R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F substituiert sein könne; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 NH2, NO2, N(Rl3)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3; R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2; CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin I die Struktur Ia besitzt
    Figure 02550001
    worin bedeuten A 3–12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3–12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C2-Alkyl)-Heterocyclus; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 NH2, NO2, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3; R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl(C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C2)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl; R1 1, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; m 1; R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus; R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 NH2, NO2, N(Rl3)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3; R3 H R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R6 H; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; m 1; R1 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-R8; R8, R9 unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, OH, CF3; R2 NH2, NO2, CN, N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom gebunden ist, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3; R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R6 H; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
  6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
  7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
  8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere Stative.
  9. Arzneimittel, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.
  10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
  11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
  14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
  15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
  16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Metabolischen Syndroms.
  17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblichen und männlichen Sexualstörungen.
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