EP1776372A1 - Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1776372A1
EP1776372A1 EP05774377A EP05774377A EP1776372A1 EP 1776372 A1 EP1776372 A1 EP 1776372A1 EP 05774377 A EP05774377 A EP 05774377A EP 05774377 A EP05774377 A EP 05774377A EP 1776372 A1 EP1776372 A1 EP 1776372A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
agonists
heterocycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05774377A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Schoenafinger
Gerhard Jaehne
Elisabeth Defossa
Lothar Schwink
Holger Wagner
Christian Buning
Georg Tschank
Ulrich Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of EP1776372A1 publication Critical patent/EP1776372A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to substituted, bicyclic 8-amino-xanthines and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had the object of providing compounds that develop a therapeutically useful blood sugar lowering effect.
  • the compounds according to the invention should have an improved action against the xanthine cycles from EP 1338595
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-C 10) - alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C i O) -alkynyl, ( C 6 -C i O) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NO 2, SH, OH, (Ci-C 6) - alkyl, -CF 3, -OCF 3, -SCF 3, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, OR7, OP (O) (OR7) 2 , NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR
  • R7, R8 are independently H, (C] -C6) alkyl, -CF 3, (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 6 -
  • R9, RIO each independently H, (Ci-C 6) -alkyl, (CrC 6) alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, - (C ö -Cio) aryl, heterocyclyl, (Ci-C 6 ) alkylene-heterocyclyl;
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C i O) -alkynyl, ( C 6 -C O) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , SH, OH, (C 1 -C 6 ) alkyl, -CF 3 , -OCF 3 , -SCF 3 , (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, OR 7, OP (O) (OR7) 2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7,
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C 6) alkyl, -CF 3, (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 6 -
  • R9, RIO each independently H, (Ci-C 6) -alkyl, (C r C6) -alkylene- (C 6 -Cio) aryl, - (C 6 -Cio) aryl, heterocyclyl, (Ci-C 6 ) -alkylene heterocyclyl;
  • R4 and R5 together form the group -CH 2 -CH 2 -NH-;
  • Rl (Ci-Ci ö) -alkyl, wherein the alkyl group may be substituted by COR 7;
  • R3 (C, -C 10) alkyl, (C 2 -C 10) - alkenyl
  • R 7 is (C 6 -C 10 ) aryl; R4 and R5 together form the group -CH 2 -CH 2 -NH-;
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, Al kalimetallsalze (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylene diamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a Formula I compound of the invention, eg, an ester capable of (direct or indirect) administration when administered to a mammal, such as man Compound of formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • alkyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having one or more carbons, e.g. Methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hexyl.
  • the alkyl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (Cr C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C -C 6) alkyl, C0N [(Ci-C6) -alkyl] 2, cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, 0- (C 1 -C 6) - Alkyl O-CO- (C, -C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) aryl, O-CO- (dC 6 ) heterocycle;
  • suitable groups for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (Cr C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C -C 6) alkyl, C0N [(Ci-C6) -al
  • alkenyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more double bonds, e.g. Vinyl, allyl, pentenyl, 2-methylbut-2-en-4-yl.
  • the alkenyl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (Ci-C 6 ) alkyl, CON [(Ci-C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C, -C 10 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) - alkyl 0-CO- (C, -C6) alkyl, 0-CO- (C, -C6) - aryl, 0-CO- (C, -C6) -heterocycle ,; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) -alkyl]
  • alkynyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more triple bonds, e.g. Ethynyl, propynyl, butynyl, hexynyl.
  • the alkynyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br 5 , CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C, - C 6) alkyl, CON [(C, -C 6) alkyl] 2, cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C, -C 0) - alkyl, 0- (CC 6) - alkyl 0-CO- (C 1 -C 6) - alkyl, 0-CO- (C, -C6) - aryl, 0-CO- (C, -C6) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6
  • aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-onyl radical.
  • the aryl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (Cr C 6) alkyl, CON [(Ci-C 6) alkyl] 2) cycloalkyl, (C, -Cio) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, 0- (CI-C 6) -alkyl O-CO- (Ci-C 6) -alkyl, 0-CO- (Ci-C6) - aryl, 0-CO- (C r C6) -heterocycle ,; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 Nf (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • a cycloalkyl radical is to be understood as meaning a ring system containing one or more rings which is saturated or partially unsaturated (having one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl.
  • the cycloalkyl radical radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH ( C 1 - C 6) alkyl, CON [(Ci-C 6) alkyl] 2) cycloalkyl, (Ci-Cio) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, 0- (C, -C 6) - alkyl 0-CO- (C, -C6) - alkyl, O-CO- (Ci-C6) -aryl, 0-CO- (C 1 -C 6) - heterocycle ,;
  • suitable groups such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3
  • Heterocyclyl, heterocycle or heterocyclic radical are understood as meaning rings and ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is fused with benzene nuclei.
  • the heterocycle or the heterocyclic radical may be aromatic, saturated aliphatic or partially unsaturated aliphatic.
  • heterocyclyl radicals or "heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imid
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl is both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • N-oxides of these compounds ie, for example, l-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heterocyclic rings or heterocyclic radicals may be mono- or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C, -C 6 ) alkyl , CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, 0- (C 1 -C 6) - alkyl O-CO- (Ci-C 6) -alkyl, 0-CO- (C 1 - C 6) - aryl, 0-CO- (C i -C 6 ) heterocycle;
  • suitable groups such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 ,
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active substances.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single dosage doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • the active ingredient for example, from 1 mg to 100 mg
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must, of course, be compatible, in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients .
  • Pharmaceutical compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable administration in each individual case is of the type and The severity of the condition to be treated and the type of compound used in each case according to formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable anti-seizing coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or nonaqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granules of the compound, if appropriate with one or more additional constituents.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (multiple) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be prepared by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and Pastilles comprising the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. I ⁇ jizierbare erfindungsge ⁇ Permitted compositions generally contain from 0.1 to 5 wt .-% of the active Ver ⁇ bond.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably present as single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be present as individual patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • active ingredients for the combination preparations are suitable:
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US No. 6,221,633), GLP-I derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel permeabilizers, e.g.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, or with a compound as described in PCT / EP 2004/00269, PCT / EP 2003/05815, PCT / EP 2003/05814, PCT / EP 2003/05816, EP 0114531, US 6,498,156.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside
  • the compounds of formula I are used in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), such as, for example, HMRI 171, HMRI 586.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula I are used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a biguanide such as metformin. In another embodiment, the compounds of formula I are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5- [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5- [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl]
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I in combination with an adenosine Al agonists such as.
  • an adenosine Al agonists such as.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride ( CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a , 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312) , RXR modulators or TR / 3 agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat. In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I can be prepared by suitable starting materials of the formula II in which X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl, with a compound of the formula IV, if appropriate in the presence of suitable Bases and in suitable solvents.
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl
  • Suitable halogenating agents may be, for example, halogens, such as chlorine and bromine, N-bromosuccinimide, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • the synthesis of the bicyclic amines IV can be carried out according to the literature or the methods mentioned in the examples.
  • the compounds of the formula I have favorable effects on the lipid and carbohydrate metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes, insulin resistance, dyslipidaemias and the metabolic syndrome / syndrome X. Furthermore, the compounds are suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerotic phenomena.
  • the compounds may be used alone or in combination with other blood sugar lowering agents.
  • the compounds act as DPP-IV (dipeptidyl peptidase rV) inhibitors and are also useful in the treatment of disorders of sensation and other psychiatric indications such as depression, anxiety, anxiety disorders, schizophrenia and the treatment of disorders associated with the circadian rhythm Weight reduction in mammals, for the treatment of immune disorders, and for the treatment of substance abuse.
  • the reaction was carried out at room temperature for various periods of time (typically 10 minutes) and stopped at the end of the reaction by addition of 20 ⁇ l of ZnCl 2 (1 M).
  • the conversion of H-Ala-Pro AFC was determined fluorimetrically by measuring the emission at 535 nm after excitation at 405 nm.
  • the added buffer volume was adjusted so that a total volume of the test mixture of 200 ⁇ l was maintained.
  • IC50 values for inhibitors were determined by varying the inhibitor concentrations at the stated substrate concentration of 15 ⁇ M. Ki and Km values were determined by appropriate variation of substrate and inhibitor concentration as described (Dixon, M. and Webb, E.C. (1979) Enzymes, third edition, pp. 47-206, Academic Press). The Km, IC50 and Ki values were calculated using a commercially available software package (Leatherbarrow, RJ. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.).
  • This compound was prepared by dissolving 50 mg of 5- [3-methyl-7- (3-methyl-but-2-enyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenyl-ethyl) -2 , 3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] -hexahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester in 5 ml of ethyl acetate, treating the solution with excess hydrochloric acid solution in ethyl acetate , Concentrating on a rotary evaporator and

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Medikamente zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2 .

Description

Beschreibung
SUBSTITUIERTE , BIZYKLISCHE 8-PYRROLIDINO-XANTHINE , VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (siehe EP 1338595).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten. Insebesonders sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verbesserte Wirkung gegenüber den Xanthin- Bizyklen aus EP 1338595 aufweisen
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-C10)- Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-Alkylen-OR7, (C]-C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (C,-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(0)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (CrC6)-Alkylen- C00R7, (Ci-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C-C6)- Alkylen-(C3-Cio)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, (CrC6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (C]-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-
CiO)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (C1-C6)- Alkylen-COOR9, COOR9, COR9, (C,-C6)-Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen- OR9, (C1-C6)-Alkylen-NR9R10, (C,-C6)-Alkylen-SR9, (C,-C6)-Alkylen- S(O)R9, (C,-C6)-Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (C,-C4)-Alkylen-(C6- Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, - (Cö-Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH-, wobei R6 = H ist, oder R5 und R6 bilden zusammen die Gruppe -CH2-NH-CH2-, wobei R4 = H ist;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-Ci O)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C]-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (Ci -C6)- Alkyl en-NR7R8, (d- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(0)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (C,-C6)-Alkylen- C00R7, (Ci-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C,-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (Ci-C6)- Alkylen-(C6-C10)- Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C ]0)-Cycloalkyl, (C6-C io)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-
C10)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (C1-C6)- Alkylen-COOR9, COOR9, COR9, (C,-C6)-Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen- OR9, (Ci-C6)- Alkylen-NR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-SR9, (d-C6)-Alkylen- S(O)R9, (C1-C6)- Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (C!-C4)-Alkylen-(C6- Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, - (C6-Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH-;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl (Ci-Ciö)-Alkyl, wobei der Alkylrest substituiert sein kann mit COR7;
R2 (Ci-do)-Alkyl;
R3 (C,-C10)-Alkyl, (C2-C10)- Alkenyl;
R7 (C6-C10)-Aryl; R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH-;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Razemate, razemischen Mischungen und reinen Enantiomeren sowie auf ihre Diastereomeren und Mischungen davon.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeig¬ nete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphos- phor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch- , Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al¬ kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiolo¬ gisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbin¬ dungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiolo- gisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert- Butyl, Hexyl.
Die Alkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Cr C6) Alkyl, CONH2, CONH(Ci -C6) Alkyl, C0N[(Ci -C6)AIkVl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1 -C6)- Alkyl O-CO- (C, -C6)- Alkyl, O-CO-(Ci-C6)-Aryl, O-CO-(d-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C ,-C6)- Alkyl, SO2N[(Ci-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C, -C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Co)-AIlCyI, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)- Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-(C1 -C6)- Alkyl, N(C !-C6)- Alkyl -COO-(C1 -C6)- Alkyl, N(Ci-C6)- Alkyl -CO-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C1-C6)- Alkyl -COO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl), N(Ci-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)- COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-C0- NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(CrC6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci- C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1- C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH(C ,-C6)- Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkenylrest wird eine geradkertige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen verstanden, wie z.B. Vinyl, Allyl, Pentenyl, 2-Methyl-but-2-en-4-yl.
Die Alkenylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6)Alkyl, CONH2, CONH(Ci- C6)Alkyl, CON[(Ci-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C, -C10)- Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1-C6)- Alkyl 0-CO-(C, -C6)-Alkyl, 0-CO-(C ,-C6)- Aryl, 0-CO-(C, -C6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C, -C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C1 -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1 -C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1 -C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Ci-C6)-Alkyl -CO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C1-C6)- Alkyl -COO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(C-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)- COO-(C,-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(Ci-C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterόcyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(C , -C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C, -C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH- Aryl, N( Aryl)-CO-N-(C , -C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C , - C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C- C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Hexinyl.
Die Alkinylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br5 1, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C,- C6)Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C, -C0)- Alkyl, 0-(C-C6)- Alkyl 0-CO-(C1 -C6)- Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, 0-CO-(C, -C6)-Heterocyclus; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1 -C6)- Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci-C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(Ci-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(C rC6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci -C6)- Alkyl, (C, -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1 -C6)- Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)- Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C ,-Ce)-AUCyI -CO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C, -C6)- Alkyl -COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Ci-C6)- Alkyl -CO-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(CrC6)-Alkyl -COO- Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(Ci-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((C, -C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C, -C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C,-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)- COO-(Ci-C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C,- C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH(C,-C6)-Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C ,-C6)- Alkyl, CONH2.
Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden. Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6) Alkyl, CONH2, CONH(Cr C6) Alkyl, CON[(Ci-C6)Alkyl]2) Cycloalkyl, (C,-Cio)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(Ci- C6)-Alkyl O-CO-(Ci-C6)-Alkyl, 0-CO-(Ci -C6)- Aryl, 0-CO-(C rC6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S O2NH(Ci -C6)- Alkyl, SO2Nf(C, -C6)- Alkyl]2 , S-(C,-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(Ci-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci -C6)- Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, NH(Ci-C7)-Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(C1-C6)- Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci-C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-(C rC6)-Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(Ci -C6)- Alkyl, " N(C1-C6)- Alkyl -CO-Aryl, N(CrC6)-Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(C1-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Aryl)- COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(Ci-C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci-C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Ci-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((CrC6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci- C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH(C,-C6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ct-C6)-Alkyl, CONH2. Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
Die Cycloalkylrestereste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C1- C6)Alkyl, CON[(Ci-C6)Alkyl]2) Cycloalkyl, (Ci-Cio)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 0-(C, -C6)- Alkyl 0-CO-(C, -C6)- Alkyl, O-CO-(Ci-C6)-Aryl, 0-CO-(C1-C6)- Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C,-C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C ,-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C, -C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- Cö)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci -C6)- Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C, -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-(C ,-C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C-C6)- Alkyl -CO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(C1-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,- C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)- COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-C0- NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C,-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(ATyI)-CO-N-(C1-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(d- C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C)- C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2.
Unter Heterocyclyl, Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist. Der Heterocyclus bzw. der heterocyclische Rest kann aromatisch, gesättigt aliphatisch oder teilweise ungesättigt aliphatisch sein.
Geeignete Heterocyclyl-Reste, bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H- Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterocyclen.
Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6) Alkyl, CONH2, CONH(Ci -C6) Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C,-C10)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1 -C6)- Alkyl O-CO-(Ci-C6)-Alkyl, 0-CO-(C1- C6)- Aryl, 0-CO-(C i -C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)- Alkyl, SO2N[(Ci-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1 -C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C !-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci -C6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-C00-(C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl, NH-CO-NH- Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C !-C6)- Alkyl -COO-(C1 -C6)-Alkyl, N(C1-C6)- Alkyl -CO- Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(CrC6)-Alkyl -COO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-(C1 -C6)- Alkyl), N(Ci-C6)- " Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((CrC6)-Alkyl)-CO-N-(Ci- C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)- Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(CrC6)- Alkyl, N(Aryl)- COO-(Ci-C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(C1 -C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C]-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(d- C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O- (CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci- C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-Alkyl, CONH2.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der ge¬ wählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Kör¬ pergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein¬ zeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor¬ mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zu¬ stände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeuti¬ schen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits¬ schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intra¬ dermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabrei¬ chungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magen¬ saftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tablet¬ ten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht- wässrigen Flüssig¬ keit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge¬ meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebe¬ nenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdün¬ ner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverformigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung ge¬ eignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Ge¬ schmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccha¬ rose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vor¬ zugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vor¬ zugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die er¬ haltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Iηjizierbare erfindungsge¬ mäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Ver¬ bindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor¬ zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, bei¬ spielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammen¬ setzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für ei¬ nen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden. Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), GLP-I -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöfmer, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, oder mit einer Verbindung, wie in PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531, US 6,498, 156beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMRl 586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein- Lipase Inhibitor, wie z.B. NO- 1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht. Bei wieder einer Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5- [[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4- thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Adenosin Al Agonisten, wie z. B. solchen, die in EP 0912520 oder PCT/EP06749beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4- Agonisten (z.B. l-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin- 2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) , Orexin- Antagonisten (z.B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl-hamstoffHydrochlorid (SB-334867- A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin- 5-yl)-propan-l-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, /33-Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), CBl (Cannabinoid Rezeptor 1) Rezeptor Antagonisten (zB. Rimonabant oder die in WO 02/28346 genannten Wirkstoffe, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro- 2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-l- yl} -essigsaure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin- Wiederaufnahme- Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy- 1 -(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3 ,4-dihydro- 1 H- isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-/3- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. Bei einer Ausfuhrungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
JTT-501 Die Verbindungen der Formel I lassen sich dadurch herstellen, dass man geeignete Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Austrittsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Sulfonyloxi, Sulfinyl, Sulfoxyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV ggf. in Gegenwart von geeigneten Basen und in geeigneten Lösemitteln umsetzt.
Es kann zweckmäßig sein, den Rest IV in an der Stickstofffunktion geschützter Form einzusetzen und die Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion mit II wieder abzuspalten. Solche geeignete Schutzgruppen und die Verfahren der Einführung und Abspaltung sind bekannt (Siehe:Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 ) Die Halogenverbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren wie beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden H- oder Hydroxi-Verbindung (Formel II, X = H) erhalten werden. Geeignete Halogenierungsmittel können beispielhaft Halogene, wie Chlor und Brom, N-Bromsuccinimid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxichlorid sein.
Die Synthese von Verbindungen der Formel II ist in der Literatur beschrieben (Siehe Houben Weyl E9b/2, S. 331 ff und darin zitierte Literatur). Sie können beispielsweise ausgehend von Diaminopyrimidinderivaten oder Aminoimidazolcarbonsäureamiden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien erhalten und durch gezielte chemische Modifikationen wie Hydrolyse, Alkylierung, Halogenierung oder Acylierung in die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel II umgewandelt werden. Die Reste Rl bis R3 lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch Alkylierung entsprechender bekannter Vorstufen herstellen, wobei die Reihenfolge variiert werden kann. Sie können aber auch durch die entsprechende Auswahl geeigneter Vorstufen bei der Herstellung des Xanthingerüstes eingeführt werden.
Die Synthese der bizyklischen Amine IV kann nach literaturbekannten oder den in den Beispielen erwähnten Verfahren erfolgen.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Tabellel:
K)
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid-und Kohlenhydratstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Verbindungen wirken als DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase rV) Inhibitoren und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus, zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren, zur Behandlung von Immunstörungen, und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Schlafstörungen, Schlafapnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer- Krankheit.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Messung der DPP-IV Aktivität:
Material:
DPP-IV aus Schweineniere (Sigma, München)
H-Ala-Pro-AFC (Bachern, Weil am Rhein)
Testbedingungen :
DPP-rV (1 mU/ml, Endkonzentratio) H- Ala-Pro- AFC ( 15 μM Endkonzentration) in Tris/HCl (40 mM, pH 7.4), Gesamtvolumen 0,2 ml
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für unterschiedliche Zeiträume (typischerweise 10 min) durchgeführt und am Ende der Reaktion durch Zugabe von 20μl ZnCl2 (1 M) gestoppt . Der Umsatz von H- Ala-Pro- AFCwurde fluorimetrisch durch Messung der Emission bei 535nm nach Anregung bei 405 nm bestimmt. Im Falle der Zugabe von Inhibitoren wurde das zugegebene Puffervolumen so angepasst, dass ein Gesamtvolumen der Testmischung von 200μl eingehalten wurde.
IC50 Werte für Inhibitoren wurden durch Variation der Inhibitorkonzentrationen bei der angegebenen Substratkonzentration von 15μM bestimmt. Ki und Km Werte wurden durch enstsprechende Variation von Substrat- und Inhibitorkonzentration wie beschrieben (Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes , third edition, pp. 47-206, Academic Press) ermittelt. Die Werte für Km, IC50 and Ki wurden mit einem kommerziell erhältlichen Software-Paket errechnet ( Leatherbarrow, RJ. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.).
Tabelle 2: Biologische Aktivität von Ausführungsbeispielen:
Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase IV) hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Ausführungsbeispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Beispiel 1
8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid 400 mg 8-Brom-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)- 1 -(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro- purin-2,6- dion wurden in 2ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 130 mg Pottasche und 200 mg cis-Octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol versetzt und 6 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch gereingt (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid:Methanol=95:5). Das erhaltene ölige Produkt wurde mit 0,3 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Essigester behandelt, mit 5ml Essigester verdünnt, verrührt und als festes Hydrochlorid abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 85 mg Fp.:257°C MS: M+l= 463
Dieses Gemisch der beiden diastereoisomeren eis- Verbindungen wurde an einer chiralen Säule (Chiralpak AD 10x40 cm, Hersteller Fa. Merck; Eluent: Methanol + 0,1% Diethylamin;) getrennt und dabei wurden die folgenden beiden Produkte erhalten:
Beispiel Ia
8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l -(2-0X0-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion
Retentionszeit: 9,3 Min. (Flussrate: 1 ml/Min, MeOH + 0,l%DEA)
Fp.: Öl MS: M+1= 463
Beispiel Ib
8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion
Retentionszeit: 7,3 Min. (Flussrate: 1 ml/Min, MeOH + 0,l%DEA)
Fp.: Öl MS: M+1= 463
Das als Ausgangsstoff eingesetzte cis-Octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol wurde auf folgendem
Wege über die Zwischenstufen 1.1), 1.2) und 1.3) hergestellt:
1.1) Hexane-l,3,4,6-tetraol
Eine Mischung von Hex-3-en-l,6-diol (7,2 g), Aceton (77 mL), Wasser (150 mL), tert-
Butanol (77 mL), Methansulfonamid (5,9 g) und Kaliumosmat (228 mg) wurde langsam mit
4-Methyl-morpholin-4-oxid (50% in Wasser) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 3:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 150,18 (C6H14O4); MS (ESI): 151 (M+H+).
1.2) 1 ,3,4,6-Tetra-methansulfbnyloxi-hexan
Eine Lösung von Hexan-l,3,4,6-tetraol (8,3 g) in Pyridin (150 mL) wurde bei -45°C mit Methansulfonyl chlorid (30,4 mL) versetzt. Nach drei Stunden Reaktionszeit bei Eisbadtemperatur wurde die Mischung in Salzsäure (4 N) gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 462,54 (C10H22O12S4); MS (ESI): 463 (M+H+).
1.3) 1 ,4-Dibenzyl-octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol
Eine Mischung aus 1,3,4,6-Tetra-methanesulfonyloxy-hexan (20,6 g), Benzylamin (39,6 mL) und Dioxan (550 mL) wurde für drei Stunden am Rückfluss gekocht. Zur abgekühlten Reaktionslösung wurden Triethylamin (60,5 mL) und Acetylchlorid (25,9 mL) gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand zwischen Salzsäure (6 N) und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Natronlauge (10 N) basisch gestellt und 4 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 292,43 (C20H24N2); MS (ESI): 293 (M+H+).
cis-Octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol
Eine Lösung von l,4-Dibenzyl-octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol (2,4 g) in Methanol (60 mL) wurde mit Ammoniumformiat (2,1 g) und Palladiumhydroxid auf Kohle (20%, 0,12 g) versetzt und die Mischung für 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde direkt weiter, wie in Bspl. 1) umgesetzt werden.
Analog dem Ausführungsbeispiel 1 wurde hergestellt: ^
Beispiel 2 l-Ethyl-8-(cis-hexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion
Fp.: Harz MS: M+1 = 373 Beispiel 3 a) 5-[3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7- tetrahydro-lH-purin-8-yl]-cis-hexahydro-pyiτolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure-tert-butylester 52 mg 8-Bromo-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l -(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro- purin-2,6-dion wurden in 1 ml DMF gelöst und mit 56 mg cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrol-2-carbonsäure-tert-butylester und 36,5 mg Pottasche versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 90°C gerührt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch (Kiesel gel, Laufmittel: Methylenchlorid:Methano 1=98:2) gereinigt
Ausbeute: 55 mg Fp.: Harz MS: M+l = 563
b) 8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2- oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde durch Lösen von 50 mg 5-[3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6- dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-hexahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Essigester, Behandeln der Lösung mit überschüssiger Chlorwasserstofflösung in Essigester, Einengen am Rotationsverdampfer und
Verrühren mit Diisopropylester erhalten.
Ausbeute: 45 mg Fp.: Harz MS: M+l = 463

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C io)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-Ci0)- Alkinyl, (C6-Ci O)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (C,-C6)-Alkylen-NR7R8, (C,- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (d-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (C,-C6)-Alkylen- COOR7, (Ci-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-(C3-Ci0)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Ci0)- Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-
Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (CrC6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)- Alkylen-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen- OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (C,-C6)-Alkylen-SR9, (Ci-C6)-Alkylen- S(O)R9, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (CrC4)-Alkylen-(C6- C I0)- Aryl oder (C 1-C4)- Alkyl en-Heterocyclyl; R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, - (C6-C10)- Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH-, wobei R6 = H ist, oder R5 und R6 bilden zusammen die Gruppe -CH2-NH-CH2-, wobei R4 = H ist;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (C !-Ci0)- Alkyl, (C3-C ]0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)-
Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, > Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C1-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (Ci-C6)-Alkylen-NR7R8, (C1- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (CrC6)-Alkylen-COR7, (C,-C6)-Alkylen- COOR7, (C1-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C,-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylen-(C6-Cio)- Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-
C I0)- Aryl, Heterocyclyl, (d-C6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (C, -C6)- Alkylen-COOR9, COOR9, COR9, (C1-C6)-Alkylen-COR9, (d-C6)-Alkylen- OR9, (C1-C6)- Alkylen-NR9R10, (C,-C6)-Alkylen-SR9, (CrC6)-Alkylen- S(O)R9, (C,-C6)-Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (d-C4)-Alkylen-(C6- Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, - (C6-C10)- Aryl, Heterocyclyl, (C]-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH-;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl (Ci-C10)-Alkyl, wobei der Alkylrest substituiert sein kann mit COR7;
R2 (C1-C1O)-AUCyI;
R3 (C,-C,o)-Alkyl, (C2-Ci0)-Alkenyl;
R7 (C6-C10)-Aryl;
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CH2-CH2-NH;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Arzneimittel.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
7. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA- Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, a- Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART- Agonisten, NP Y- Agonisten, CB-I -Rezeptor- Antagonisten, MCH- Antagonisten, MC4- Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF- Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, /33 -Agonisten, MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme- Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-/3- Agonisten oder Amphetamine enthält.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
EP05774377A 2004-08-06 2005-07-22 Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn EP1776372A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004038270A DE102004038270A1 (de) 2004-08-06 2004-08-06 Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/008005 WO2006015701A1 (de) 2004-08-06 2005-07-22 Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1776372A1 true EP1776372A1 (de) 2007-04-25

Family

ID=34977095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05774377A Withdrawn EP1776372A1 (de) 2004-08-06 2005-07-22 Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7838528B2 (de)
EP (1) EP1776372A1 (de)
JP (1) JP2008509100A (de)
AU (1) AU2005270519A1 (de)
BR (1) BRPI0513086A (de)
CA (1) CA2576096A1 (de)
DE (1) DE102004038270A1 (de)
IL (1) IL180874A0 (de)
MX (1) MX2007000474A (de)
WO (1) WO2006015701A1 (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2008517930A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド ＧａｌＲ１のアゴニストとしてのビススルホンアミド化合物、組成物、及び使用法
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP3053440B1 (de) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Zusammensetzungen und verfahren zur vorbeugung und behandlung von suchtkrankheiten
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI500613B (zh) * 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
EP2911655A1 (de) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2-kinasehemmer zur vorbeugung oder behandlung von diabetes und zur förderung des überlebens von betazellen
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670048C3 (de) * 1966-01-26 1980-09-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue Norscopolaminderivate
AU3956900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
JP2004502690A (ja) * 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
CN100408579C (zh) * 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
JP2004043429A (ja) * 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
US7495004B2 (en) * 2002-06-17 2009-02-24 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver X receptor agonists
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006015701A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL180874A0 (en) 2007-07-04
US7838528B2 (en) 2010-11-23
MX2007000474A (es) 2007-03-29
BRPI0513086A (pt) 2008-04-22
WO2006015701A1 (de) 2006-02-16
DE102004038270A1 (de) 2006-03-16
AU2005270519A1 (en) 2006-02-16
CA2576096A1 (en) 2006-02-16
US20070167468A1 (en) 2007-07-19
JP2008509100A (ja) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1778690B1 (de) Substituierte 8-Aminoalkoxixanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006015701A1 (de) Substituierte, biszyklische 8-pyrrolidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102005012873B4 (de) Aminocarbonyl substituierte 8-N-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1863790B1 (de) Amid substituierte 8-n-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102005017605B4 (de) Substituierte 2-Aminoalkylthio-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1651649B1 (de) Neue cyanopyrrolidide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102004038268A1 (de) Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006015700A1 (de) Substituierte, bizyklische 8-piperidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006015691A1 (de) Substituierte 8-aminoalkylthio-xanthine, und ihrer verwendung als inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
DE10333935A1 (de) Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1720870B1 (de) Heterocyclisch substituierte 7-amino-4-chinolon-3-carbonsäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1863488B1 (de) Verwendung von amino substituierten benzimidazolen
EP1863817B1 (de) Substituierte, bizyklische 8-pyrrolidino-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10335092B3 (de) Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004019276A1 (de) Neue Cyanopyrrolidide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070306

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: WERNER, ULRICH

Inventor name: SCHWINK, LOTHAR

Inventor name: WAGNER, HOLGER

Inventor name: JAEHNE, GERHARD

Inventor name: DEFOSSA, ELISABETH

Inventor name: SCHOENAFINGER, KARL

Inventor name: TSCHANK, GEORG

Inventor name: BUNING, CHRISTIAN

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20110817

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20130124