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Die
Erfindung betrifft substituierte Cyanopyrrolidide sowie deren physiologisch
verträglichen
Salze.
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Es
sind bereits strukturähnliche
Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (WO 99/31507) sowie
deren Verwendung in einem Screening.
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Der
Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine therapeutisch verwertbare, Blutzucker senkende
Wirkung entfalten und insbesondere zur Behandlung von Diabetes geeignet
sind.
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Die
Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
R1 H,(C
1-C
10)-Alkyl, (C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
6)-Alkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
(C
6-C
10)-Aryl, Heterozyklyl,
COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit
F, Cl, Br, I, CN, NO
2, SH, SF
5,
OH, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)
2,
NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4,
(C
1-C
6)-Alkylen-OR3,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR3R4, (C
1-C
6)-Alkylen-NR3SO
2R4, (C
1-C
6)-Alkylen-SR3, Alkylen- S(O)R3, Alkylen-S(O)
2R3,
Alkylen-S(O)
2NR3R4, (C
1-C
6)-Alkylen-COR3, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR3, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO
2R3, SO
2NR3R4, NR3SO
2R4, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterozyklyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterozyklyl;
R2 H, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
6)-Alkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
(C
6-C
10-Aryl, Heterozyklyl,
COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit
F, Cl, Br, I, CN, NO
2, SH, SF
5,
OH, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)
2,
NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4,
(C
1-C
6)-Alkylen-OR3,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR3R4, (C
1-C
6)-Alkylen-NR3SO
2R4, (C
1-C
6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)
2R3,
Alkylen-S(O)
2NR3R4, (C
1-C
6)-Alkylen-COR3, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR3, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO
2R3, SO
2NR3R4, NR3SO
2R4, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterozyklyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterozyklyl;
R3, R4 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, (C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
6-C
10)-Aryl,
Heterozyklyl, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR5R6,
CONR5R6, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR5, COOR5,
COR5, (C
1-C
6)-Alkylen-COR5, (C
1-C
6)-Alkylen-OR5, (C
1-C
6)-Alkylen-NR5R6,
(C
1-C
6)-Alkylen-SR5,
(C
1-C
6)-Alkylen-S(O)R5, (C
1-C
6)-Alkylen-S(O)
2R5, S(O)R5, S(O)
2R5,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl oder
(C
1-C
4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5,
R6 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, -(C
6-C
10)-Aryl, Heterozyklyl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterozyklyl;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste bedeuten
R1
H
R2 H, (C1-C10)-Alkyl,
(C3-C10)-Cycloalkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl,
COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit
F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5,
OH, (C1-C6)-Alkyl,
-CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2,
NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4,
(C1-C6)-Alkylen-OR3,
(C1-C6)-Alkylen-NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3,
Alkylen-S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-COOR3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl,
(C3-C10)-Cycloalkyl,
(C6-C10)-Aryl oder
Heterozyklyl;
R3, R4 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
-CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-CONR5R6,
CONR5R6, (C1-C6)-Alkylen-COOR5, COOR5,
COR5, (C1-C6)-Alkylen-COR5, (C1-C6)-Alkylen-OR5, (C1-C6)-Alkylen-NR5R6,
(C1-C6)-Alkylen-SR5,
(C1-C6)-Alkylen-S(O)R5, (C1-C6)-Alkylen-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5,
(C1-C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder
(C1-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5,
R6 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere
Reste bedeuten
R1 H
R2 (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterozyklyl, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert
sein können
mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (C1-C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3,
OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3,
OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-OR3, (C1-C6)-Alkylen-NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3,
Alkylen-S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-COOR3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl,
(C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl,
(C3-C10)-Cycloalkyl,
(C6-C10)-Aryl oder Heterozyklyl;
R3,
R4 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
-CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-CONR5R6,
CONR5R6, (C1-C6)-Alkylen-COOR5, COOR5,
COR5, (C1-C6)-Alkylen-COR5, (C1-C6)-Alkylen-OR5, (C1-C6)-Alkylen-NR5R6,
(C1-C6)-Alkylen-SR5,
(C1-C6)-Alkylen-S(O)R5, (C1-C6)-Alkylen-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5,
(C1-C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder
(C1-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5,
R6 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere
Reste bedeuten
R1 H;
R2 (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl,
ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-,
Piperazino-, Thiomorpholino- oder Homopiperazino-Rest; wobei die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-,
Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, Homopiperazino- und Aryl-Reste
ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, SF5, OH, (C1-C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, OR3,
NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4,
OCONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-OR3,
(C1-C6)-Alkylen-NR3R4,
(C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3,
Alkylen-S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-CO2R3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4,
SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4,
NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl,
(C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl,
(C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F,
Cl, Br, I, CN, OH, -CF3, (C1-C6)-Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4
ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das
mit F, Cl, Br, CN, NO2, OH, -CF3,
(C1-C6)-Alkyl, OR3,
NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein
kann;
R3, R4 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
-CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-CONR5R6,
(C1-C6)-Alkylen-COOR5, (C1-C6)-Alkylen-COR5,
(C1-C6)-Alkylen-OR5,
(C1-C6)-Alkylen-NR5R6, (C1-C6)-Alkylen-SR5, (C1-C6)-Alkylen-S(O)R5, (C1-C6)-Alkylen-S(O)2R5, (C1-C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder
(C1-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5,
R6 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
(C3-C10)-Cycloalkyl,
(C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl,
(C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Heterozyklyl;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere
Reste bedeuten
R1 H;
R2 (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6)-Alkylen-Phenyl, ein Pyrrolidino-, Piperidino-,
Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder
Homopiperazino-Rest;
sowie deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I in Form all ihrer stereoisomeren
Formen wie Racemate, racemischen und enantiomeren Mischungen und
reinen Enantiomeren und Diastereomeren.
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Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,
die die angegebene diastereomere
Form Ia aufweisen.
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Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I in Form all ihrer stereoisomeren
Formen wie Racemate, racemischen und enantiomeren Mischungen und
reinen Enantiomeren und Diastereomeren.
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Können Reste
oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten,
so können sie
alle unabhängig
voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden
sein.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein pharmazeutisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie
organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische
Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroximethyl-1,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
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Salze
mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel
Trifluoracetat, gehören ebenfalls
in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
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Der
hier verwendete Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie
z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
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Zu
den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,
57–61
beschrieben. Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
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Nachfolgend
beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
I" auf Verbindungen)
der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
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Unter
einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Neopentyl, tert.-Butyl,
Hexyl.
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Die
Alkylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl,
Heterozyklyl, O-(C1-C6)-Alkyl,
O-COO-(C1-C6)-Alkyl,
O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl, PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl,
SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n Heterozyklyl
, SO2-NH(CH2)n Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N[((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n Aryl], SO2-N[((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl], SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n (Heterozyklyl))2, wobei
n = 0 – 6
sein kann und der Aryl- oder
Heterozyklyl- Rest bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl,
O-(CH2)n-Heterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Unter
einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen
verstanden, wie z.B. Vinyl, Allyl, Pentenyl.
-
Die
Alkenylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl,
Heterozyklyl, O-(C1-C6)-Alkyl
O-CO-(C1-C6)-Alkyl,
O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl,;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2,
(C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2,
O-P(O)(OAlkyl)2,
SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl,
S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl
, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 – 6 sein kann und der Arylrest
oder heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n Aryl,
O-(CH2)n-Heterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Unter
einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen
verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Hexinyl.
-
Die
Alkinylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C10)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2,
(C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2,
O-P(O)(OAlkyl)2,
SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl,
S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl
, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n(Heterozyklyl)2 wobei
n = 0 – 6 sein
kann und der Arylrest oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n Aryl,
O-(CH2)nHeterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Unter
einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-,
alpha- oder beta-Tetralon-,
Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
-
Die
Arylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
SF5, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl,
(C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl,;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2,
(C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2,
O-P(O)(OAlkyl)2,
SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl,
S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl
, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n Heterozyklyl,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n(Heterozyklyl)2 wobei
n = 0 – 6 sein
kann und der Arylrest oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
SF5, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl,
O-(CH2)n-Heterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Unter
einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes
Ringssystem, welches gesättigt
oder partiell ungesättigt
(mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das
ausschließlich aus
Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
-
Die
Cycloalkylrestereste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl,;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2,
(C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2,
O-P(O)(OAlkyl)2,
SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl,
S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n Aryl, SO-(CH2)n Heterozyklyl,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n Heterozyklyl,
SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 – 6 sein kann und der Arylrest
oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl,
O-(CH2)n-Heterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Unter
Heterozyklyl bzw. heterozyklischer Rest werden Ringe und Ringsysteme
verstanden, die außer Kohlenstoff
noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
enthalten. Ferner gehören
auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw.
der heterozyklische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.
-
Geeignete
Heterozyklyl- bzw. "heterozyklische
Reste" sind Acridinyl,
Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl,
Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl,
Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl,
4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl,
Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran,
Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl,
Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl,
Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl,
Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl,
Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl,
Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl,
Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,
Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl,
Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazol,
Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl,
Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl,
6H-1;2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Aziridinyl,
Azetininyl, Azepanyl; Azocanyl und Xanthenyl.
-
Pyridyl
steht sowohl für
2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als
auch 3-Thienyl.
Furyl steht sowohl für
2- als auch 3-Furyl.
-
Umfasst
sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also
z.B. 1-Oxy-2-, 3-
oder 4-Pyridyl.
-
Umfasst
sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser
Heterozyklen.
-
Die
heterozyklischen Ringe bzw. Heterozyklische Reste können ein
oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterozyklyl;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (C1-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2,
O-P(O)(OH)2, O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n Aryl, SO-(CH2)n Heterozyklyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl,
SO2-(CH2)n Heterozyklyl, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 – 6 sein kann und der Arylrest
oder heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN,
OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl,
N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl,
N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl,
N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Heterozyklyl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl,
N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl,
O-(CH2)n-Heterozyklyl,
wobei n = 0 – 6
sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, SF5,
O-(C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Die
Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Methoden
herstellen. So kann man ausgehend von kommerziell erhältlicher
S-Pyroglutaminsäure
2 durch Schätzung
(z.B. mit tert.-Butylacetat und Säure) den tert.-Butylester 3
erhalten. Durch Boc-Schützung
erhält
man daraus die Verbindung 4 (siehe auch J. Chem. Soc., Perkin Trans
1 1996, 507-514). Umsetzung mit geeigneten Reduktionsmitteln (z.
B. Lithiumtriethyl-borhydrid) ergibt das Aminal 5. Durch Olefinierung
mit Phosphonoessigsäuretriethylester
unter basischen Bedingungen (z. B. NaH) erhält man das Pyrrolidin 6 (Tetrahedron
2000, 4289-4298). Dieser Baustein kann dann durch Reduktion (z.
B. mit Lithiumborhydrdid) und Oxidation (z. B. Swern-Oxidation J.
Org. Chem. 1976, 41, 957) in den Aldehyd 7 (R = H) überführt werden.
Alternativ dazu werden durch Umsetzung zum Weinreb Amid (z. B. mit
N,O-Dimethyl-hydroxylamin Hydrochlorid in Anwesenheit von Trimethylaluminium)
und nachfolgende Addition von geeigneten metallorganischen Reagenzien
(Met = Li, MgX wobei X = Cl, Br, I) die Ketone 7 (R ≠ H) erhalten.
Anschließende
Strecker Synthese (z. B. mit Benzylamin und Trimethylsilylcyanid) ergibt
dann die Nitrile B. Die Nitrilgruppe wird zum Amid umgesetzt (z.
B. mit Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid, Wasser
und Wasserstoffperoxid), wobei die Verbindungen 9 erzeugt werden.
Verseifung (z. B. mit Natronlauge in Ethanol) ergibt dann die Dicarbonsäuren 10.
Hydrierung (z. B. mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf
Aktivkohle) ergibt die Aminodicarbonsäuren 11. Diese werden dann
am Stickstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen (z. B.
Sg = Benzyloxycarbonyl (Z) durch Umsetzung mit N(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid
in Anwesenheit von Kaliumcarbonat), wobei die Derivate 12 erhalten
werden. Die Carboxylgruppen werden zu den Verbindungen 13 verestert
(z. B. mit Trimethylsilyldiazomethan) und danach wird die Boc Gruppe
durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure (z. B. Trifluoressigsäure) zu
den Verbindungen 14 gespalten. Zyclisierung unter basischen Bedingungen
(z. B. Diisopropyl-ethyl-amin in Methanol) ergibt dann die Bizyklen
15. Die Schutzgruppe Sg in 15 wird dann gespalten (z. B. durch Hydrierung
mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle für Sg = Z)
und die Amino Gruppe Boc-geschützt
(z. B. mit Boc-Anhydrid), wodurch die Verbindungen 16 erhalten werden.
Durch Umsetzung mit Ammoniak werden daraus die Amide 17 und 18 erhalten,
welche durch Chromatographie voneinander getrennt werden können. Reaktion
von 17 mit aktivierenden Reagenzien (z. B. Cyanurchlorid) ergibt
anschließend
die Nitrile 19, aus denen durch Abspaltung der Boc Gruppe (z. B.
mit Trifluoressigsäure)
die Amine 20 erzeugt werden. Durch reduktive Aminierung der Amino
Gruppe nach gängigen
Verfahren werden die Verbindungen 21 erhalten.
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Die
Menge einer Verbindung gemäß Formel
I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt
zu erreichen, ist abhängig
von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der
beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen
Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich
von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Kilogramm
Körpergewicht
pro Tag, z.B. 3–10
mg/kg/Tag. Eine intravenöse
Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die
geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm
pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese
Zwecke können
z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro
Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g
des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis
1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie
der oben genannten Zustände
können die
Verbindungen gemäß Formel
I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie
jedoch mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss
natürlich
verträglich
sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung
kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder
beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen
gemäß Formel
I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen
gemischt werden.
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Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische,
perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale
oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
I abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat,
Poylvinylacetatphthalat, Hydroxipropylmethylcellulosephthalat und
anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
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Geeignete
pharmazeutische Verbindungen für
die orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer
wässrigen
oder nichtwässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus
einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen
werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen
des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der
Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder
einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die
Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
umfassen vorzugsweise sterile wässrige
Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise
isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen
werden vorzugsweise intravenös
verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal
als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise
hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird
und die erhaltene Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren
herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf
der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray,
Aerosol oder Öl
vor. Als Träger
können
Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen
von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
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Auch
eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
transdermale Anwendungen können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wässrigen
Lösung,
gelöst
und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem
Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1%
bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit
kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research,
2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese
freigesetzt werden.
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Die
Verbindungen) der Formel (I) können
auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
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Als
weitere Wirkstoffe für
die Kombinationspräparate
sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2003,
Kapitel 12 genannt sind. Sie können
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung
kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann
entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder
in Form von Kombinationspräparaten,
worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen,
erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP
Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia,
Rockville 2001, offenbart.
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Antidiabetika
umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus
® (siehe
www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe
US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate wie z.B.
diejenigen, die in WO 97/26265, WO 99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331,
W000/34332, W091/11457 und
US
6,380,357 offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
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Die
oral wirksamen hypoglykämischen
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfhharnstoffe, Biguanidine,
Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,
Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie
z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk
A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen,
die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse
beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel
verändernde
Verbindungen wie antihyperlipidämische
Wirkstoffe und antilipidämische
Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal
der Betazellen wirken.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin,
Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin
verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside,
oder Verbindungen wie in WO 02/50027 oder WO 04/007455 beschrieben,
verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon,
JTT-501, G1 262570,
verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536,
AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/LTS 11833, PCT/US
11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757,
verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Gallensäureresorptionsinhibitor
(siehe z.B.
US 6,245,744 oder
US 6,221,897 ), wie z.B.
HMR 1741, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem polymeren Gallensäureadsorber,
wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe
US
6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Insulin verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff
wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie
z.B. Metformin, verabreicht.
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Bei
wieder einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid,
wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion,
wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder
den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research
Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,
verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor,
wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht,
der auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid,
Glimepirid oder Repaglinid.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als
einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination
mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff
und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff,
Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin,
etc. verabreicht.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren
(siehe "Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying
in mice" Asakawa,
A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]cyclohexylmethyl}-
amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-
2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-
amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff
hydrochloride (SB-334867-A)), Cannabinoid 1 Rezeptor Antagonisten
(z.B. Rimonabant oder Verbindungen, wie in WO 02/28346 beschrieben),
H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1- on
Oxalsäuresalz
(WO 00 / 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin
(WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1Hindol-6-yloxy)-
ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocytstimulierendes
Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-
dimethyl-indol-1yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine),
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549),
5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz
(WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon
(z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen
(6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1Hisoquinoline-2-
carboxylic acid tert-butylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe
z.B.
EP 0 462 884 ) entkoppelnde
Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee,
Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso,
Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment
of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten
(Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569),
PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the
therapeutic use of Leptin",
Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001),
2(10), 1615-1622.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff ein Blutdrucksenker, wie z.B. ein ACE-Hemmer.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
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Bei
noch einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
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Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
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Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise
unlöslichen
Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft
H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,
ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein
Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients
GmbH, Industriepark Höchst,
65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann
in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen
der Formel I und Caromax®. Caromax® kann
dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder
Müsliriegeln,
verabreicht werden.
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Es
versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und
wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallend angesehen wird.
-
-
Die
nachfolgend in der Tabelle I aufgeführten theoretischen Beispiele
dienen zur Erläuterung
der Erfindung. Sie können
analog zu den Ausführungsbeispielen
hergestellt werden. Tabelle
I
Die Verbindungen
der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel
aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur
Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und
des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind
die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen
Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination
mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden.
Die Verbindungen wirken als DPP-N Inhibitoren und 10 eignen sich
auch zur Behandlung von Störungen
des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum
Beispiel Depressionen, Angstzuständen,
Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert
mit dem zirkadianen Rhythmus, zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren,
zur Behandlung von Immunstörungen,
und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
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Weiterhin
eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis,
Osteoporose, Schlafstörungen,
Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher
Sexualstörungen,
Entzündungen,
Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen
des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer
Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
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Die
Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
-
Aktivitätstest
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Messung der DPP-N Aktivität:
-
Material:
-
- DPP-N aus Schweineniere (Sigma, München)
- H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein)
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Testbedingungen:
-
- DPP-N (1 mU/ml, Endkonzentratio)
- H-Ala-Pro-AFC (15 μM
Endkonzentration)
- in Tris/HCI (40 mM, pH 7.4), Gesamtvolumen 0,2 ml
-
Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur für unterschiedliche Zeiträume (typischerweise
10 min) durchgeführt
und am Ende der Reaktion durch Zugabe von 20 μl ZnCl2 (1
M) gestoppt . Der Umsatz von H-Ala-Pro-AFCwurde fluorimetrisch durch
Messung der Emission bei 535 nm nach Anregung bei 405 nm bestimmt.
Im Falle der Zugabe von Inhibitoren wurde das zugegebene Puffervolumen
so angepasst, dass ein Gesamtvolumen der Testmischung von 200 μl eingehalten
wurde.
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IC50
Werte für
Inhibitoren wurden durch Variation der Inhibitorkonzentrationen
bei der angegebenen Substratkonzentration von 15 μM bestimmt.
Ki und Km Werte wurden durch enstsprechende Variation von Substrat-
und Inhibitorkonzentration wie beschrieben (Dixon, M. and Webb,
E.C.(1979) Enzymes , third edition, pp. 47–206, Academic Press) ermittelt.
Die Werte für
Km, IC50 and Ki wurden mit einem kommerziell erhältlichen Software-Paket errechnet
( Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software
Ltd. Staines, U.K.). Die
Messung ergab folgenden Wert:
-
Das
Ausführungsbeispiel
1 wurde wie folgt hergestellt:
-
1) (3S,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizine-3-carbonitrile-trifluoracetat
-
1a) (S)-5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
-
129
g L-Pyroglutaminsäure
wurden in 21 tert.-Butylacetat suspendiert. Dazu wurden 30 ml einer 70%-igen
Lösung
von Perchlorsäure
in wasser gegeben. Anschließend
ließ man
12 h bei Raumtemperatur rühren.
Man kühlte
auf 0°C
ab und stellte den pH-Wert der Lösung
durch vorsichtige Zugabe einer 2 N NaOH Lösung auf 7 ein. Die Phasen
wurden getrennt und die organische Phase 2 mal mit je 300 ml einer
gesättigten Natriumchlorid
Lösung
gewaschen. Danach wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösungsmittel
wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Heptan verrührt. Der
so erhaltene Feststoff wurde abgesaugt. Die Mutterlauge wurde im
Vakuum eingeengt und auch der so erhaltene Feststoff abgesaugt.
Ausbeute:
157 g (S)-S-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
MS:
186 (M+H)
-
1b) (S)-S-Oxo-pyrrolidin-l,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
-
120
g (S)-S-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
wurden in 1,31 Dichlormethan gelöst
und auf 0°C
gekühlt.
Dazu wurden 3,9 g 4-Dimethylaminopyridin sowie 141 g Ditert.-Butyl-dicarbonat
gegeben. Man ließ 1
h bei 0°C
und 12 h bei Raumtemperatur rühren.
Danach wurde das Volumen der Lösung
auf ca. 300 ml im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene Lösung wurde über 500
g Kieselgel filtriert, wobei zunächst
mit Dichlormethan und danach mit 5% Essigester in Dichlormethan
eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum
von den Lösungsmitteln
befreit.
Ausbeute: 146 g (S)-S-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
MS:
186 (M+H-Boc)
-
1c) (S)-S-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
-
93
g (S)-5-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester wurden
in 600 ml THF gelöst
und auf-78°C
gekühlt.
Man tropfte 392 ml einer 1 N Lösung
von Lithiumtriethylborhydrid in THF innerhalb von 90 Min. zu. Danach
wurde 30 Min. bei – 70°C nachgerührt. Anschließend wurden
240 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat Lösung
zu der Lösung
getropft. Man ließ die
Temperatut auf-15°C
kommen und tropfte dann 160 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxid
Lösung
zu. Danach ließ man
30 Min. bei Raumtemperatur nachrühren.
Die Phasen wurden dann getrennt und die organische Phase im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde
in 500 ml tert.-Butylmethylether aufgenommen, 3 mal mit je 300 ml
einer 10%-igen Lösung
von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und 2 mal mit je 300 ml einer
gesättigten
Natriumchlorid Lösung
gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet
und die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere
Reinigung in der nächsten
Umsetzung eingesetzt.
Ausbeute: 76 g (S)-S-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
MS:
170 (M+H-Boc-H20)
-
1d) (2S,5S)-5-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
-
3,2
g einer 60%-igen Diespersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden
in 300 ml THF suspendiert. Dazu wurden 20,7 g Diethylphosphonoessigsäureethylester
in 50 ml THF getropft. Man ließ 2
h bei Raumtemperatur nachrühren
und kühlte
dann auf -78°C.
Danach tropfte man eine Lösung
von 19 g (S)-5-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester in 100
ml THF zu, ließ auf
Raumtemperatur kommen und 24 h rühren.
Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 250 ml Wasser
und 250 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wurde als ca.
95:5 Diastereomerengemisch erhalten (ca: 95% 5S, 5% 5R).
Ausbeute:
16 g (2S,5S)-5-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester
(enthält
ca. 5% (2S,5R)-5-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester)
MS:
202 (M+H-Boc-tert.-Butyl)
-
1e) (2S,5S)-5-Hydroxyethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
-
43
g des Produktes aus 1d wurden in 300 ml Diethylether gelöst. Dazu
tropfte man eine Lösung
von 3,1 g Lithiumborhydrid in 300 ml Diethylether. Man ließ 6 h nachrühren und
beendete die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 300 ml einer
gesättigten
Kaliumhydrogencarbonat Lösung.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 250 ml einer
gesättigten
Natriumchlorid Lösung
gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute 33 g (2S,5S)-5-Hydroxyethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
MS:
204 (M+H-Boc-tert.-Butyl)
-
1f) (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-cyano-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester
-
1,4
g (2S,5S)-5-Hydroxyethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dazu tropfte man eine Lösung von
2,45 g 1,1-Dihydro-1,1,1-triacetoxy-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on
(Dess-Martin-Periodinan) in 25 ml Dichlormethan. Man ließ 30 Min.
nachrühren
und verdünnte dann
mit 200 ml tert.-Butylmethylether. Es wurde 1 mal mit 150 ml einer
10%-igen Natriumhydrogencarbonat Lösung, 1 mal mit 150 ml einer
5%-igen Natriumthiosulfat Lösung
und 1 mal mit 150 ml einer gesättigten
Natriumchlorid Lösung
gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet
und die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 20 ml THF
gelöst.
Dazu wurden 535 mg Benzylamin gegeben und für 1 h nachgerührt. Danach
gab man nacheinander 0,66 ml Trimethylsilylcyanid und 110 mg Indium-III-chlorid.
Man ließ 14
h bei Raumtemperatur rühren.
Nach Filtration über
Kieselgur wurden die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1,15 g (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-cyano-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäuredi-tert-butylester
MS:
430 (M+H)
-
1g) (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carbamoyl-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester
-
2,6
g (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-cyano-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester
wurden in 6.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dazu gab man 373 mg feingemahlenes
Kaliumcarbonat und 1,08 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxid Lösung. Man
ließ 14
h bei Raumtemperatur rühren
und erwärmte
danach 30 Min. auf 35°C.
Die Lösung
wurde mit 60 ml Wasser verdünnt
und 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden 1 mal mit 120 ml einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen und
mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum
entfernt und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,4 g (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carbamoyl-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tert-butylester
MS:
448 (M+H)
-
1h) (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tertbutylester
-
2,2
g (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carbamoyl-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-di-tertbutylester wurden
in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst. Dazu gab man 1,2 g festes
Natriumhydroxid . Anschließend wurde
die Lösung
36 h am Rückfluß gekocht.
Zur Aufarbeitung kühlte
man auf Raumtemperatur , neutralisierte mit Essigsäure und
entfernte das Ethanol im Vakuum.. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser
verdünnt
und mit essigsäure
ein pH-Wert von 3 eingestellt. Es wurde 3 mal mit je 30 ml Essigester/Butanol
5:1 extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1700 mg (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carboxy-ethyl)-pynolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tertbutylester
MS:
393 (M+H)
-
1i) (2S,5S)-5-(2-Amino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester
Hydrogenacetat
-
1600
mg (2S,5S)-5-(2-Benzylamino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tertbutylester wurden
in 30 ml Essigsäure
gelöst.
Man gab 100 mg 20% Palladiumhydroxid auf Aktivkohle hinzu und hydrierte für 1 h unter
1 Bar Wasserstoffatmosphäre.
Danach wurde 10 Min. Ar über
die Lösung
geleitet. Der Katalysator wurde über
Kieselgur abfiltriert und der Filterkuchen mit 20 ml Essigsäure gewaschen.
Die vereinigten organische Phasen wurde im Vakuum eingeengt. Das
Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt.
Ausbeute:
1500 mg (2S,5S)-5-(2-Amino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1tert-butylester
Hydrogenacetat
MS: 303 (M+H)
-
1j) (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester
-
1450
mg (2S,5S)-5-(2-Amino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tertbutylester
Hydrogenacet in 30 ml Wasser und 40 ml Dioxan gelöst. Anschließend gab
man nacheinander 1600 mg Kaliumhydrogencarbonat und 997 mg N(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid
zu. Man ließ 4
h bei Raumtemperatur rühren und
entfernte dann das Dioxan im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser
verdünnt
und der pH-Wert mit 1 N HCl Lösung
auf 2 eingestellt. Die wäßr. Phase
wurde 4 mal mit je 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt.
Ausbeute: 1570 mg (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin- 1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester
MS:
337 (M+H-Boc)
-
1k) (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
-
1450
mg (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-carboxy-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester
wurden in 15 ml THF und 5 ml Methanol gelöst. Man kühlte auf 0°C ab und gab 4 ml einer 2 M
Lösung
von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zu. Innerhalb von 1 h ließ man auf
Raumtemperatur kommen und beendete dann die Reaktion durch vorsichtige
Zugabe von Essigsäure.
Man ließ 10
Min. nachrühren und
entfernte dann die Lösungsmittel
im Vakuum. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute:
1500 mg (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-ethyl)pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
MS:
365 (M+H-Boc)
-
1l) (3S,7aS)-6-Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester
-
1500
mg (2S,5S)-5-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
wurden mit 0,2 ml Thioanisol versetzt. Anschließend gab man 10 ml Trifluoressigsäure zu und
ließ 45
min. rühren.
Danach wurden die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand
in 10 ml Pyridin aufgenommen. Man gab 1,1 ml Diisopropyl-ethyl-amin
zu und erhitzte für
3h auf 95°C.
Die Lösungsmittel
wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute:
540 mg (3S,7aS)-6-Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester
MS:
333 (M+H)
-
1l) (3S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester
-
540
mg (3S,7aS)-6-Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester wurden
in 10 ml Eisessig gelöst.
Man gab 50 mg 10% Palladium auf Aktivkohle hinzu und hydrierte für 1 h unter 1
Bar Wasserstoffatmosphäre.
Anschließend
leitete man für
10 Min. Ar über
die Lösung
und filtrierte dann über einen
Membranfilter . Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml Acetonitril
aufgenommen. Man gab nacheinander 350 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat
und 0,28 ml Düsopropylethylamin
hinzu und ließ 1
h bei Raumtemperatur rühren.
Die Lösungsmittel
wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch
gereinigt.
Ausbeute: 440 mg (3S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester
MS:
243 (M+H-tBu)
-
1m) ((2R,5S,7aS)-5-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester und ((25,5S,7aS)-S-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
-
465
mg (3S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonsäure-methylester wurden
bei 0°C
mit 100 ml einer 7M Lösung
von Ammoniak in Methanol versetzt. Man ließ langsam auf Raumtemperatur
kommen und 14 h nachrühren.
Danach wurden die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 200 mg ((2R,S5,7aS)-S-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
MS:
228 (M+H-tBu)
Und 170 mg ((2S,5S,7aS)-5-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
MS:
228 (M+H-tBu)
-
1n) (2S,5S,7aS)-5-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
-
100
mg (2S,5S,7aS)-5-Carbamoyl-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester wurden
in 2 ml Dimethylformamid gelöst
und mit 65 mg Cyanurchlorid versetzt. Man ließ 3 h rühren und entfernte das Dimethylformamid
im Vakuum. Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 85 mg ((2R,5S,7aS)-5-Cyano-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
MS:
210 (M+H-tBu)
-
1o) (3S,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonitrile-trifluoracetat
-
80
mg ((2R,5S,7aS)-5-Cyano-3-oxo-hexahydro-pyrrolizin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester wurden C
für 30
Min. mit 10% Thioanisol in 1 ml Trifluoressigsäure zur Reaktion gebracht.
Danach wurden die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand
aus Düsopropylether
ausgerührt.
Ausbeute:
73 mg (3S,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolizin-3-carbonitrile-trifluoracetat
MS:
166 (M+H)
