MXPA05008288A - Derivados de hexahidropirazino[1,2-a] pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrogeno, metodo para su produccion y uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de hexahidropirazino[1,2-a] pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrogeno, metodo para su produccion y uso como medicamentos.

Info

Publication number
MXPA05008288A
MXPA05008288A MXPA05008288A MXPA05008288A MXPA05008288A MX PA05008288 A MXPA05008288 A MX PA05008288A MX PA05008288 A MXPA05008288 A MX PA05008288A MX PA05008288 A MXPA05008288 A MX PA05008288A MX PA05008288 A MXPA05008288 A MX PA05008288A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
monoisotopic
dichlorobenzenesulfonyl
calculated
measured value
Prior art date
Application number
MXPA05008288A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhaoxia Yang
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10305885A external-priority patent/DE10305885A1/de
Priority claimed from DE10349671A external-priority patent/DE10349671A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of MXPA05008288A publication Critical patent/MXPA05008288A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a los derivados hexahidropirazino[1,2-a]-pirimidin-4,7-diona sustituidos con nitrogeno, ademas a las sales compatibles con el medio fisiologico de estos y a los derivados con funcionalidad fisiologica. La invencion tambien se refiere a los compuestos de la formula (I): (ver formula) en donde los radicales tienen los significados mencionados, a las sales compatibles con el medio fisiologico de estos y a los metodos para su produccion. Los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, como anorecticos.

Description

-1 - DESCRIPCION Derivados de hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrógeno, método para su producción y uso como medicamentos. La invención se refiere a derivados de hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-d¡ona sustituidos y a sus sales fisiológicamente toleradas. La invención se basó en el objetivo de proporcionar compuestos que produzcan una reducción de peso en mamíferos y sean adecuados para prevenir y tratar la obesidad. Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los significados son A anillo mono, bi o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S y cuyo anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, alquilo (C^Cg), arilo, CON(R1 1 )(R12), -2- N(R13)(R14), OH, O-alquilotCrCg), S-alquiloíC^Ce), N(R15)CO-alquilo(C C6) o COO-alquilo^-Ce); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; - n 0, 1 ; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquilen(CrC6)-R8, alquenilen(C2-C6)-R9, (S02)-R8, (S02)-alquilen(C1-C6)-R8, (S02)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquilen(C C6)-R85 (C=0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-NH-alquilen^-C^-RS, (C=0)-NH-alquenilen(C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquilen(CrC6)-R8, C00-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (alquiK C^-heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3; N02, CN, OCF3! alquilo (0G06), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-alquilo^-Ce), CONH2; R2 NH2, N02J N(R13)(R 4), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, IMR1 -S02-R12, N(CO)R , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR1 1 , N(alquil-Cr C6)U+(a\q \\o-C C4)3; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3J N02) CN, OCF3, O-alquiloC^-Ce), O-alcoxKCVC^-alquiloíCVC,), S-alquilo^-Ce), alquilo (C^Cg), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-c¡cioalquilo(C3-C8), cicioalquenilo (C3-C8), 0-cicloalqueniio(C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen C^Cf -arilo, 0-alquilen(C C8)-arilo, S-arilo, NíalquiloíCVCg)).,, S02-CH3, COOH, COO-alquiloCCVCg), CO-N(alquilo(Cr C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3¡ N02, CN, OCF3, 0-alquilo((VC6), alquenilo (C2-Cs), cicloalquilo (C3-C8), 0-cicloalquilo(C3-C8), cicioalquenilo (C3-C3), O-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(alquilo(C1-C6))2l S02-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CO-Níalquilo^-Ce))^ y sus sales fisiológicamente toleradas. Se prefieren los compuestos de fórmula I de la siguiente estructura la la -4- en la que los significados son A anillo mono, bi o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S y cuyo anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales coma F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, alquilo (C,-CB), arilo, CON(R1 1 )(R12), o COO-alquilotCVCe); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo heterociclo; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquilen(C1-C6)-R8, alquenilen(C2-C6)-R9, (S02)-R8, (SO^-alquileníC C^-Re, (S02)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquilení^-C^-RS, (C=0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-NH-alquilen^-C^-RS, (C=0)-NH-alquenilen(C2-Ce)-R9, COO-R8, COO-alquilen(CrC6)-R8, COO-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (alquil-CrC4)-heterociclo; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NOz, CN, OCF3, O-alquiloíC^Ce), alquilo (0G06), NH2, CON(R11 )(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-a!quilo(CrC6), CONH2; R2 NH2! N02, N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, -5- NR1 1-S02-R12, N(C0)R1 1 , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR1 1 , N(alquil-C-,~ C6)N+(alquilo-CrC4)3; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo(C,-C6), alquilo alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), 0-cicloalquenilo(C3-C3), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, CO-N(alquilo(C C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3J N02, CN, OCF3, 0-alquilo(CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), 0-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo (C3-Ca), O-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-arilo, alqu¡len(C C8)-arilo, O-alquilen^-C^-arilo, S-arilo, N(alquilo(C C6))2, S02-CH3, COOH, COO- CO-N(alquilo(CrC6))2; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula la en la que los significados son A arilo, donde el anillo de arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, alquilo arilo, CON(R1 1)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-alqu¡lo(C C6), N(R15)CO-alquilo(CrC6) -6- o COO-alquilo(CrC6); R1 1 , R12, R13, R14, R 5 independientemente entre sí H, alquilo (CrC6), heterociclo; m 1 ; R1 R8, alquilen!^ -C6)-R8, alquenilen(C2-C6)-R9, (S02)-R8, (SO^-alquilenC^-C^-RS, (S02)-alquenilen(C2-Ce)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquilen(CrC6)-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-NH-alquilen(C C6)-R8, (C-0)-NH-alquenilen(C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquiieníC C^-RS, COO-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (alqui VCi)-heterociclo; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, O CF3, alquilo (CrC6), NH2, C0N(R11 )(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-alquilo(CrC6), CONH2; R2 NH2, N02! N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, NR1 1-S02-R12, N(C0)R1 1 , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHC0NR 1 , N(alquil-C-,-C^N^alquilo-^-C ,; R3 H R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-alquilo^-Cs), alquilo (C^Ce); -7- R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula la en la que los significados son A arilo, donde el anillo de arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, N02l CF3, O CF3l CN, alquilo (0,-0?), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo^-Ce), S-alquilo^-C^, N(R 5)CO-alquilo(CrC6) o COO-alquilo(CrCs); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C,-C6), heterociclo; m 1 ; R1 alquilo (C^-Ce), alquilen(C C6)-R8; R8, R9 independientemente entre sí F, Cl, Br, I, OH, CF3; R2 NH2! N02¡ CN, N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, NR11-S02-R12, N(CO)R11, un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR11, N(alquil-C C^N^alquilo-CrC^; R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, O CF3, O-alquiloíC Cs), alquilo (C^Ce); R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, O CF3, 0-alquilo(C C6), alquilo (C R6 H; -8- y sus sales fisiológicamente toleradas. Si se pueden encontrar radicales o sustituyentes más de una vez en los compuestos de fórmula I, tales como por ejemplo, CON(R11)(R12), pueden tener todos, independientemente entre sí, los significados expuestos y pueden ser iguales o diferentes. La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas en un enantiómero y enantiomeros puros, y a sus diastereoisómeros y mezclas de estos. Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes A, R1 , R2, R3, R4, R5, R6; R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 pueden ser de cadena lineal, ramificada u opcionalmente halogenados. El término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo. Heterociclo o radical heterocíclico significa sistemas de anillos que, además del carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillo en los que el heterociclo o radical heterocíclico está condensado con un núcleo de benceno. "Anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" apropiados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenílo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazoliio, benzoisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, -9- quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H- 1.5.2- ditiazlnilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, Imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo= isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinllo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, plrldotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, .2.3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo significa tanto 2-, 3- como 4-piridilo. Tienilo significa tanto 2- como 3-tienilo. Furilo significa tanto 2- como 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1 -oxi-2-, 3- o 4-piridilo. También están incluidos derivados de estos heterociclos que están fusionados con benceno una o varias veces. Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar -10- sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, CONH2¡ CONH- CON[alqu¡lo(CrC6)]2, alquilo (C|-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), 0-alquilo(C C6), donde uno o más de uno, o todos los hidrógeno(s) en los radicales alquilo se pueden sustituir por flúor; P03H2, S03H, S02-NH2, SO^H-alquilo^-Ce), S02N[alquilo(Cr C6)]2, S-alquiloíC^Ce), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo(C C6)-, SO-(CH2)n-fenilo, SOj-alquilo C-!-Ce), S02-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, O CF3, 0-alquilo(CrC6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C C6), Níalquilo ^-C^, NH- fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3; N02, CN, O CF3, O-alquilo^-Ce), alquilo (C C6), NH2, NH-alquilo(CrC6), N(alquilo(C1-C6))2, S02-CH3, COOH, CONH2. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfámico y sulfúrico, y -11- ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, gulónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfonico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal de cloruro se usa de forma particularmente preferida para propósitos médicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal alcalino-térreo (tales como sales de magnesio y de calcio). Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable están igualmente dentro del alcance de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula l o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Dichos profármacos pueden ser metabolizados in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no. -12- Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención están dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al(los) "compuesto(s) de fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren al(los) compuesto(s) de fórmula (I) como se ha(n) descrito antes, y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en esta memoria. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (de forma típica de 3 mg a 50 mg) diarios y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar del modo más adecuado como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis solas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, -13- y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso mencionados se basan en el peso dehcompuesto libre subyacente de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente se usan en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Igualmente pueden estar presentes sustancias farmacéuticamente activas adicionales, incluyendo otros compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, -14- intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado en cada caso individual depende de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) usado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácido y fluido gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al fluido gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hldroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula (I); en forma de polvos o granulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más principios adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen mezclando de manera uniforme y homogénea el principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual se moldea el producto en caso necesario. Por lo tanto, se puede preparar un -15- comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando sea adecuado, mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con un agente de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula (I), que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente -16- mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e ¡sotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención, generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal, se encuentran preferiblemente en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel, preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos, pueden estar en forma de un parche que es adecuado para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Estos parches contienen, de forma adecuada, el principio activo en una disolución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. -17- Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Como posibilidad especial, el principio activo se puede liberar como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) por electrotransporte o iontoforesis. Los compuestos de fórmula I se distinguen por los efectos beneficiosos en ei metabolismo de lípidos, y son particularmente adecuados para la reducción de peso y para mantener un peso reducido después de que se haya producido la reducción de peso en mamíferos, y como agente anoréxicos. Los compuestos se distinguen por su baja toxicidad y sus pocos efectos secundarios. Los compuestos se pueden usar solos o combinados con otros principios activos reductores de peso o anoréxicos. Además, los principios activos anoréxicos de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la "Rote Liste", capítulo 01, en los agentes reductores de peso/supresores de apetito, y también pueden incluir principios activos que aumentan la recuperación de energía del organismo y así conducen a la reducción de peso, o bien los que influyen en el metabolismo general del organismo de forma que un aumento de la ingestión de calorías no conduce a un aumento de los depósitos de grasa y una ingestión normal de calorías conduce a una reducción de los depósitos de grasa del organismo. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, y en particular, para el tratamiento del peso excesivo u obesidad. -18- Los compuestos además son adecuados para la profilaxis, y en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipo II, de la arteriesclerosis y para normalizar el metabolismo de lípidos y para el tratamiento de la hipertensión. Los compuestos actúan como agonistas del receptor de melanocortina y también son adecuados- ara el tratamiento de trastornos del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano y para el tratamiento de toxicomanías. Adicionalmente son adecuados para el tratamiento del cáncer, artritis, trastornos del sueño, apnea del sueño, y trastornos sexuales femeninos y masculinos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, síndrome metabólico, trastornos del metabolismo de esteroides, enfermedades cutáneas, psoriasis, micosis, enfermedades neurodegenerativas y enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de fórmula I se pueden administrar combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas distintas que se seleccionan, por ejemplo, de antidiabéticos, agentes antiobesidad, principios activos que bajan la tensión sanguínea, agentes reductores de lípidos, y principios activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones producidas por la diabetes o asociadas con la diabetes. -19- Los antidiabéticos adecuados incluyen insulinas, amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2, tales como por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, y principios activos hipoglucémicos activos por vía oral. Los principios activos hipoglucémicos activos por vía oral preferiblemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del receptor de glucagón, agonistas de GLP 1, agentes de apertura de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, activadores de la quinasa del receptor de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o giucogenolisis, por ejemplo, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, moduladores de la absorción de glucosa y excreción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, tales como principios activos antihiperlipidémicos y principios activos antilipidémicos, por ejemplo, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores del transporte de colesterol/absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína de transferencia de triglícéridos microsomal (MTP), compuestos que reducen la ingestión de alimento, agonistas de PPAR y RXR y principios activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. -20- En una modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran combinados con insulina. En una modalidad adicional, los compuestos presentes se administran combinados con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, -glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibornurida o gliclazida. En otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina. . Todavía en otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida. Todavía en una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3 metil-4-oxo-2 quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidindiona. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con un principio activo que actúa en el canal de potasio -21- dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliclazida o repaglinida. Todavía en otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con un principio activo antihiperiipidemico o un principio activo antilipidémico tal como, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, probuco], ezetimiba o dextrotiroxina. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con uno o más de los compuestos mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, rapaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. Los compuestos de la invención se pueden administrar adicionalmente combinados con uno o más agentes antiobesidad o principios activos reguladores del apetito. Los principios activos de estos tipos se pueden seleccionar del grupo que consiste en agonistas de CART, antagonistas de NPY, antagonistas de CH, antagonistas de orexina, antagonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, -22- moduladores de 5HT, inhibidores de MAO, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteínas desacopladoras 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, antagonistas del receptor 1 de canabinoides, moduladores de la proteína estimuladora de acilación (ASP), moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de hCNTF o agonistas de TR-ß. En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es leptina o leptina modificada. En otra modalidad, el agente antiobesidad es dexamfetamina o amfetamina. En otra modalidad, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina. Todavía en otra modalidad, el agente antiobesidad es sibutramina o los metabolitos mono y bisdesmetilados de la sibutramina. En una modalidad adicional, el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad, el agente antiobesidad es mazindoi, dietilpropion o fentermina. Los presentes compuestos se pueden administrar adicionalmente combinados con uno o más principios activos antihipertensivos. Son ejemplos de principios activos antihipertensivos -23- bloqueadores beta tales como alprenolol, atenoi, timolol, pindoiol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como, por ejemplo, benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprílo, lisinoprilo, quinaprilo y ramprilo, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo, y bloqueadores alfa tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Además, se puede hacer referencia a Remington: The Science and Practíce of Pharmacv, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Se entenderá que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas distintas, se deben considerar cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención. La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Modelo de ensayo biológico: El efecto anoréxico se ensayó en ratones NMRI hembra. Después de retirar el alimento durante 24 horas, se administró el producto de ensayo por alimentación con sonda. Los animales se alojaron individualmente con acceso libre a agua para beber y se les ofreció leche condensada 30 minutos después de administrar el producto. Se determinó el consumo de leche condensada cada media hora durante 7 horas, y se observó el -24- bienestar general de los animales. Se comparó el consumo de leche medido de los animales testigo tratados con vehículo. Tabla 1 : Efecto anoréxico medido como reducción del consumo de leche acumulativo de animales tratados comprados con animales testigo.
Es evidente a partir de la tabla, que los compuestos de fórmula I muestran un buen efecto anoréxico, y por lo tanto son muy adecuados como agentes aníiobesidad. Los ejemplos y métodos de preparación detallados a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin restringirla. Procedimientos generales Los materiales de partida usados en la síntesis se adquirieron en proveedores de productos químicos tales como Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster y otras compañías. Durante la síntesis, los grupos funcionales de los derivados de -25- aminoácidos usados se protegieron mediante grupos protectores para prevenir las reacciones secundarias durante las etapas de acoplamiento. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados y su uso en The Peptides, véase antes, 1981 y en vol. 9, Udenfriend and Meienhofer (editors) 1987 (incluidos en la presente memoria por referencia). Los compuestos de la invención se prepararon usando métodos generales de síntesis en fase sólida. Dichos métodos son descritos por ejemplo, por Steward y Young en Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 969) (incluido en la presente memoria por referencia). Salvo que se Indique lo contrario, los compuestos se sintetizaron usando resina TentaGel HL12019 (Rapp Polymere, Tübingen). Este polímero disponible en el comercio contiene un conector bromoacetal. Este tipo de acoplamiento se puede incorporar en todos los tipos de hidroxi-TentaGel por el procedimiento descrito por Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162-3163, y Patek, M., Contribution to Combinatorial Chemistry 2000, London, 11. - 14. 7. 2000 (incluido en la presente memoria por referencia). En la primera etapa de la síntesis (véase el esquema 1 para el esquema sintético general), se usó amina en DIVISO para sustituir el bromo del conector bromoacetal, a una temperatura alta. Se acopló el aminoácido protegido con Fmoc a la amina secundaria formada de este modo en el polímero. El acoplamiento se llevó a cabo usando DIC/HOAt o HATU/DIEA, normalmente en DMF. El acoplamiento se llevó a cabo a temperatura -26- ambiente (T.a.) durante 16 horas, o a 55°C durante 4-5 horas. La protección del grupo Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). La sustitución se puede determinar midiendo la cantidad de Fmoc liberado a partir de la absorbancia de la solución a 302 nm después de eliminar la protección, el volumen del líquido de lavado y el peso de polímero usado en la síntesis de acuerdo con la descripción de Krchnak, V. et al., Coílect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (incluida en la presente memoria por referencia). Después, el grupo amino libre en la estructura unida a la fase sólida se acopló con Fmoc-beta-alanina (o Fmoc-alfa-aminoácido o beta-aminoácido sustituido). El acoplamiento se llevó a cabo con ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de HOBt, normalmente en DMF. Se controló que el acoplamiento se completara mediante el ensayo con ninhidrina. La protección del grupo Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% durante 5 + 15 minutos. Se midió la cantidad de Fmoc liberado a partir de la absorbancia de la solución a 302 nm después de eliminar la protección, el volumen del líquido de lavado y el peso de polímero usado en la síntesis. Después, los grupos amino libres en la estructura unida a la fase sólida se sulfonilaron con hasta 2 equivalentes de un cloruro de sulfonilo adecuado/DIEA en DCM o acetonitrilo. Se controló que la sulfonilación se completara mediante el -27- ensayo con ninhidrina. Después de completar el montaje del precursor del compuesto lineal en el polímero, se lavó la fase sólida sucesivamente con DMF y DCM o THF y se secó a vacío. El compuesto deseado se sometió a escisión con delación con ácido fórmico a temperatura ambiente durante 18-24 horas, a 50SC durante 6 horas, o mediante una combinación de las dos condiciones. Se filtró el polímero y se lavó con DCM o ácido fórmico. El líquido de lavado se introdujo en la solución de ácido fórmico. La solución se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo y se liofilizó. El compuesto seco se purificó por HPLC con un gradiente adecuado de TFA en agua al 0,1 % y acetonitrilo (ACN). Después de recoger el pico que contenía el producto sintético deseado, la solución del compuesto se liofilizó. Para confirmar que se había sintetizado el compuesto correcto, el compuesto se sometió a una determinación cualitativa con el espectro de masas por electropulverización (CL/EM) y/o un análisis por RMN. Para el análisis por HPLC, se analizó una muestra del compuesto usando el sistema de HPLC Beckman (que consistía en el sistema de alimentación de disolvente 126, el módulo de detector programable 166 y el autoinyector 507e, y controlado por el equipo de datos con el software Gold Nouveau) usando una columna YMC ODS-AM 4,6 x 250 mm (S-5 (5 µ??), YMC, Inc. Wilmington, NIC, EE.UU.) a 230 nm. Con este ajuste, se usó un -28- caudal de 1 ml/min y un gradiente de agua/tampón con TFA al 0,1% y ACN (calidad para HPL) como eluyente. Esquema 1 : Los compuestos también se pueden preparar en solución de forma análoga a la síntesis descrita en la resina (Esquema 2). En lugar de la resina funcionalizada, en la primera etapa se hace reaccionar el 2-bromo-1,1- dietoxietano con una amina primaria. -29- Esquema 2: El producto resultante se hace reaccionar con el aminoácido de forma análoga a la síntesis en fase sólida. En lugar de Fmoc, se puede usar como grupo protector de amino para el aminoácido, el grupo protector aliloxicarbonilo (Aloe) que se introduce (Aloc-CI, tríetilamina) y elimina (Pd(PPh3)4j ácido dimetilbarbitúrico) por métodos conocidos en la bibliografía. El ácido amino-carboxílico con el radical R4 se hace reaccionar -30- con el cloruro de sulfonilo en presencia de trietilamina. El ácido carboxílico libre se acopla por el método de la carbodiimida (EDC, HOBt) o usando sales de uranio (HATU, HOAt), a la amina libre que se ha obtenido por eliminación del grupo Aloe. La ciclación transcurre en condiciones ácidas, y el grupo benciloxicarbonilo (Cbz) se elimina con HBr en ácido acético glacial. La posterior funcionalización transcurre de forma análoga a la descripción anterior. El producto se purificó disolviendo una muestra de la sustancia bruta liofilizada en una mezcla de TFA acuoso al 0,1 % de concentración con acetonitrilo al 10-50% o en ácido acético. La solución del compuesto normalmente se filtró por una jeringa conectada a un filtro ACRODISC 13 CR de PTFE de 0,45 µ?t? (Gelman Sciences; Ann Arbor, MI, EE.UU.). Se inyectó un volumen adecuado de la solución del compuesto filtrada en una columna C 18 sem ¡preparativa (YMC ODS-AM, S-5 (5 µ??), 20 x 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, EE.UU.). Se mantuvo el caudal del gradiente de agua/ tampón con TFA al 0,1% y ACN (calidad para HPL) como eluyente mediante un HPLC Beckman SYSTEM GOLD (System Gold, módulo de disolvente programable 126 y módulo detector programable 166, controlado por el software SYSTEM GOLD). La elución del compuesto se controló por detección UV a 230 ó 280 nm. Después de identificar el pico del compuesto que se iba a sintetizar por CL/EM, se recogió el compuesto, se liofilizó y se -31- sometió a ensayo biológico. Después de purificar, los compuestos con grupos básicos se obtuvieron en forma de trifluoroacetatos. Los hidrocloruros de estos compuestos se pueden preparar fácilmente tratando el trifluoroacetato del compuesto con un exceso de HCI/dioxano. Después de evaporar los disolventes, el hidrocloruro del compuesto se precipitó con éter dietílico y se aisló por filtración. Se llevó a cabo la CL/EM con PE Sciex API 50EX y el software Sciex MassChrom equipado con un manipulador de líquidos Gilson 215, dos módulos de líquidos Shimadzu LC-10AD, un detector Shimadzu SPD-10A, una columna Keystone Betasil C-18 (2 x 30 mm, 3 µ??, caudal del gradiente de acetonitrilo/agua/TFA al 0,1 % 0,7 ml/min) en modo ES+. Para el análisis de RMN, las muestras se midieron en DMSO-d6 (Aldrich) con un aparato Bruker Avance DPX 300. -32- Esquema 3: Z-DAP(Fmoc)-OH DMT M DMF Dietilamina al 10% DCM Acido fórmico 60°C La síntesis mostrada en el Esquema 3 se llevó a cabo de forma -33- análoga a las otras síntesis en solución. En este caso, los acoplamientos de amida se llevaron a cabo en cada caso con DMTMM como reactivo de acoplamiento. Además, se usó Fmoc como grupo protector en la química en fase sólida, y se eliminó otra vez con dietilamina. La sulfonamida no se introdujo junto con el- segundo acoplamiento de amida, sino que se formó después de esta última usando dietilamina como base. El grupo Cbz se eliminó con TMS1 en acetonitrilo. Todas las funcionalizaciones adicionales se llevaron a cabo de forma análoga a la descripción anterior. Los reactivos y las unidades estructurales usados en la síntesis proceden de diferentes suministradores tales como Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster, Rapp Polymere etc. Salvo que se indique lo contrario, se usaron los siguientes métodos para el análisis químico: Análisis por cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM): CL Agilent 1100 con detector de espectrómetro de masas. Se usaron los siguientes: Waters (YMC) Combiscreen Pro C18 4,6 x 33,5 µ, 120 A, 3 minutos con acetonitrilo al 10% (ácido trifluoroacético al 0,1 %) y agua al 90% (ácido trifluoroacético al 0,1 %) a acetonitrilo al 0% (ácido trifluoroacético al 0,1 %) y agua al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1%). Tiempo de flujo 1 minuto y posteriormente 1 minuto para equilibrar a las condiciones iniciales. Espectrometría de masas por electropulverización, modo -34- positivo (salvo que se indique lo contrario). CL preparativa: los cromatogramas de líquidos semipreparativos se registraron con un manipulador de líquidos Gilson 215, un aparato que es adecuado para análisis y procedimientos semipreparativos. Fase móvil: agua (TFA al 0,1 %) y acetonitrilo (TFA al 0,1 %). Las muestras inicialmente se investigaron por métodos analíticos. Después se usó un procedimiento semipreparativo adecuado, acetonitrilo de 5% a 100% , 12 minutos (salvo que se indique lo contrario). Se usan columnas Waters (YMC) Combiscreen para el análisis, 4,6 50 per C18, 5 µ, 120 A. Columnas semipreparativas Waters Combiscreen 20 x 50,5 µ, 120 A. Los cromatogramas de capa lina (TLC) se registraron en placas de gel de sílice 60F-254 reforzada con vidrio de 0,25 mm de espesor. Cromatografía ultrarrápida: este procedimiento se llevó a cabo por el método descrito por Still, W. C, Kahn, M. y Mitra, A. en J. Org. Chem. 1978, 43, 2923, o se adaptó a los sistemas disponibles en el comercio tales como Biotage Horizon, Isco Opix o Companion. En esos casos se usaron los sistemas de disolventes indicados en los ejemplos experimentales. Síntesis en microondas: salvo que se indique lo contrario, las reacciones con microondas se llevaron a cabo en un sintetizador u optimizador Personal Chemistry Creator. Todas las masas calculadas indicadas son monisotópicas. Abreviaturas -35- Salvo que se indique lo contrario, las abreviaturas en los siguientes ejemplos tienen los siguientes significados: ACN = Acetonitrilo Aloe = Aliloxicarbonilo DIC —Diisopropilcarbodiimida EDC = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida FMOC = 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo DCE = 1 ,2-Dicloroetano DEA = Dietilamina DIEA = Diisopropiletilamina NaBH3CN = Cianoborohidruro sódico DMAP = N,N-D¡met¡laminopir¡dina DMF = N,N-Dimetilformam¡da THF = Tetrahídrofurano DIC = Diisopropilcarbodiimida DMSO = Dimetilsulfóxido DCM = Diclorometano (también denominado cloruro de metileno) DMTMM = Cloruro de 4-(4,6-Dimetox¡[1 ,3,5]triazin-2-il]-4-metil)morfol¡no HOBt = 1-Hidroxibenzotriazol HOAt = 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HATU = Hexafiuorofosfato de d¡metilamino([1 ,2,3]triazolo[4,5- -36- b]piridin-3-iloxi)metilendimetilamonio EtOAc = Acetato de etilo HOAc = Ácido acético Et3N = Trietilamina HCI =. Ácido clorhídrico HBr = Ácido bromhídrico HPLC = Cromatografía líquida de alta eficacia TEA = Trietilamina TMSI = Yoduro de trimetilsililo Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con más detalle sin restingirla a los productos y modalidad descritos en los ejemplos. Ejemplo 1 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se lavaron 0,35 g de TentaGel HL12019 (conector bromoacetal, -37- S = 0,5 mmol/g, Rapp Polymere, Tübingen) con DMSO. Se añadieron 20 equivalentes de solución de isopropilamina 2 M en DMSO, y la mezcla se mantuvo en un recipiente cerrado a 60SC durante 15 horas. El polímero se lavó 7 veces con DMF. Se acopló la Fmoc-(S)-4-clorofenilalanina (3 equivalentes) a la amina secundaria en el polímero usando HOAt (3 equivalentes) y DIC (3 equivalentes) en DMF. La concentración final era 0,2 - 0,3 M. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. El polímero se lavó 6 veces con DMF. El grupo protector Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). Después se acopló Z-Dap(Fmoc) (3 equivalentes) usando HOBt (3 equivalentes) y DIC (3 equivalentes) en DMF (concentración final: aproximadamente 0,2 M) en un periodo de al menos 4 horas. El grupo protector Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). El polímero se lavó 5 veces con DMF y 4 veces con DCM, y se mezcló con una solución de 1 ,5 equivalentes de cloruro 2-metoxi-5-clorobencenosulfonilo y 3 equivalentes de DIEA en DCM (concentración final: 0,1 - 0,15 M) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se lavó 5 veces con DMF y 5 veces con DCM y se secó a vacío. Para la escisión con ciclación, el polímero seco se mezcló con 10 mi de ácido fórmico y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50 - 55°C durante 6 horas. El polímero se filtró y se lavó con DCM. Los -38- filtrados combinados se evaporaron a vacío. El residuo se trató con 5 mi de HBr/HOAc al 37% a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó a vacío. El hidrobromuro del producto se hizo precipitar por adición de éter dietílico y se filtró. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 554,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 555,3. Ejemplo 2 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se lavaron 0,7 g de TentaGel HL12019 (conectar bromo acetal, S = 0,5 mmol/g, Rapp Polymere, Tübingen) con DMSO. Se añadieron 20 equivalentes de solución de isopropilamina 2 M en DMSO, y la mezcla se mantuvo en un recipiente cerrado a 60aC durante 15 horas. El polímero se lavó 7 veces con DMF. Se acopló la Fmoc-4-clorofenilalanina (3 equivalentes) a la -39- amina secundaria en el polímero usando HOAt (3 equivalentes) y DIC (3 equivalentes) en DMF. La concentración final era 0,2 - 0,3 M. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. El polímero se lavó 6 veces con DMF. El grupo protector Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). Después se acopló Cbz-Dap(Fmoc) (3 equivalentes) usando HOBt (3 equivalentes) y DIC (3 equivalentes) en DMF (concentración final: aproximadamente 0,2 M) en un periodo de al menos 4 horas. El grupo protector Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). El polímero se lavó 5 veces con DMF y 4 veces con DCM y se mezcló con una solución de 1 ,5 equivalentes de cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo y 3 equivalentes de DIEA en DCM (concentración final: 0,1 - 0,15 M) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se lavó 5 veces con DMF y 5 veces con DCM y se secó a vacío. Para la escisión con ciclación, el polímero seco se mezcló con 15 mi de ácido fórmico y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50 - 55°C durante 6 horas. El polímero se filtró y se lavó con DCM. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío. El residuo se trató con 10 mi de HBr/HOAc al 37% a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó a vacío. Él hidrobromuro del producto se hizo precipitar por adición de éter dietílico y se filtró. El compuesto del título puro se separó después de purificar -40- por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,3. Ejemplo 3 6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-3-dietilamino-S-isopropilhexahidropirazinofl ^-alpirimidin^T-diona Estructura: Se disolvieron 50 mg de hidrocloruro de la 6-(4-clorobencil)-1-(2-metoxi-5-clorobencenosulfonil)-3-am¡no-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 1) en 3 mi de metanol, y se añadieron 100 µ? de ácido acético. Se añadieron a esta solución 100 µ? de acetaldehído y 1 mi de solución de cianoborohidruro sódico en THF 1 M . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó, se suspendió en Et3N al 5% en acetato de etilo y se filtró a través de una pequeña columna de gel de sílice. El eluyente se evaporó, y la sustancia bruta se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua y se liofilizó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en -41- "Procedimientos generales". PM = 610,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611 ,4. Ejemplo 4 6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-3-isopropil-aminohexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se disolvieron 50 mg de 6-(4-clorobencil)-1-(2-metoxi-5-clorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 1) en 5 mi de metanol, y se añadieron 200 µ? de ácido acético. Se añadieron a esta solución 400 µ? de acetona y 1 mi de solución de cianoborohidruro sódico en THF 1 . Después de 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó, se suspendió en Et3N al 5%en acetato de etilo y se filtró a través de una pequeña columna de gel de sílice. El eluyente se evaporó, y la sustancia bruta se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua y se liofilizó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 596,16 (calculado, monoisotópico); valor -42- medido de (M+H)+: 597,3. Ejemplo 5 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-3-dimet¡lamino- 8-¡sopropil-hexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se disolvieron 200 mg de hidrobromuro de 6-(4-clorobenc¡l)-1 - (2,4-diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropiraz¡no[1,2- a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 15 mi de metanol, y se añadieron 600 µ? de ácido acético. Se añadieron a esta solución 0,5 mi de formaldehído acuoso al 37% de concentración y 3 mi de solución de cianoborohidruro sódico en THF 1 M. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó, se suspendió en Et3N al 5% en acetato de etilo y se filtró a través de una pequeña columna de gel de sílice. El eluyente se evaporó, y la sustancia bruta se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua y se liofilizó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". P = 586,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 587,3. -43- Ejemplo 6 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrol-1 -ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se suspendieron 64 mg de hidrobromuro de la 6-(4-clorobencil)- 1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 I2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 1 mi de agua, y se añadió 1 mi de DCE. Esta mezcla se mezcló con 2 equivalentes de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano y se agitó a 80aC durante 1 hora. La fase de DCE se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCE. Los extractos combinados se evaporaron, y la sustancia bruta se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua y se liofilizó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 608,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,4. Ejemplo 7 3-Azetidin-1-il-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8- -44- isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se suspendieron 32 mg de hidrobromuro de la 6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropil exahidropirazino[1 J2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 1 mi de agua, y se añadieron 2 mi de 1-butanol. Se añadieron a esta mezcla 1 mmol de carbonato de potasio y 200 µ? de 1 ,3-dibromopropano. La mezcla de reacción se agitó a 90aC durante 16 horas y se evaporó. El residuo se suspendió en Et3N/acetato de etilo al 5%, se filtró y se evaporó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 598,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 599,3. Ejemplo 8 6-(4-Clorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -45- Se suspendieron 32 mg de hidrobromuro de la 6-(4-clorobencil)- 1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2- a]p¡rimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 1 mi de agua, y se añadieron 2 mi de 1- butanol. Se añadieron a esta mezcla 1 mmol de carbonato de potasio y 200 µ? de ,4-dibromobutano. La mezcla de reacción se agitó a 90aC durante 16 horas y se evaporó. El residuo se suspendió en Et3N/acetato de etilo al 5%, se filtró y se evaporó. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 612,1 1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 613,4. Ejemplo 9 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-i0metanosulfonamida Estructura: -46- Se disolvieron 64 mg de hidrobromuro de la 6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 3 mi de DCM. Se añadieron a la solución 0,5 mmol de trietilamina y 1 ,5 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo. Después de 2 horas, se añadieron 0,5 mi de dimetilamina en THF, y se evaporó el disolvente a vacío. El compuesto del título puro se separó después de purificar por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 636,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,4. Ejemplo 10 6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -47- El compuesto en el Ejemplo 10 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 partiendo de la 6-(4-clorobencil)-1-(2-metoxi-5-clorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona (Ejemplo 1). PM = 582,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 583,3. Ejemplo 11 3-(Bisciclopropilmetilamino)-6-(4-clorobenc¡l)-1-(5-cloro-2-metoxibenceno-sulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 11 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 10 equivalentes de ciclopropanocarboxaldehído . PM = 662,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 663,4. Ejemplo 2 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-3-isobutilamino- -48- 8-¡sopropilhexa-hidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 12 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando 4 equivalentes de isobutiraldehído. PM = 614,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 615,4. Ejemplo 13 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-diisobutilamino-8-isoprop¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 13 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando 20 equivalentes de isobutiraldehído. -49- P = 670,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 671 ,3. Ejemplo 14 6-(4-Clorobencil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 14 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando 5 equivalentes de ciclopropanocarboxaldehído. PM = 612,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 613,4. Ejemplo 15 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dietilamino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -50- El compuesto en el Ejemplo 15 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 partiendo de la 6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoniO-S-amino-S-isopropilhexahidropirazinon^-alpirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2). PM = 614,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 615,3. Ejemplo 16 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-isopropilamino-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 16 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 partiendo de la 6-(4-clorobencil)-1-(2,4- -51- diclorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidrop¡raz¡no[1 ,2-a]pirimidin 4,7-diona (Ejemplo 2). PM = 600,11 · (calculado, monoisotópico); valor medido ( +H)+: 601,3. Ejemplo 17 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-(isopropilmet¡l-amino)hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: El compuesto en el Ejemplo 17 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 partiendo de la 6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-isopropilaminohexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 16). PM = 614,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 615,4. Ejemplo 18 6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona -52- Estructura: El compuesto en el Ejemplo 18 se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 partiendo de la 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxi-benceno-sulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 1). PM = 608,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,4. Ejemplo 19 {4-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-ilamino]butil}trietilamonio Estructura: -53- Se trataron 32 mg de hidrobromuro de 6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-dicIorobencenosulfonil)-3-amino-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 1 mi de dicloroetano con 200 µ? de trietilamina y 100 µ? de 1,4-dibromobutano. La mezcla de reacción se mantuvo a 602C durante 60 horas. El precipitado se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. Se separó el trifluoroacetato del compuesto del título puro después de purificar el residuo del filtro por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". P = 714,24 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M): 714,4. Ejemplo 20 {3-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-ilamino]propil}trietilamonio Estructura: Se trataron 32 mg de hidrobromuro de la 6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-3-amino-8-isoprop¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (Ejemplo 2) en 1 mi de dicloroetano con 200 µ? de trietilamina y -54- 100 µ? de 1 ,3-dibromopropano. La mezcla de reacción se mantuvo a 60SC durante 60 horas. El precipitado se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. Se separó el trifluoroacetato del compuesto del título puro después de purificar el residuo del filtro por HPLC. Para esto se usó el sistema y el procedimiento descrito en "Procedimientos generales". PM = 700,23 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M): 700,4. Ejemplo 21 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida Estructura: a) Ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(4-clorofenil)propiónico El producto se obtiene por métodos (Et3N, metanol) conocidos en la bibliografía, partiendo de 10 g de 4-clorofenilalanina y 8 mi de cloroformiato de alilo. PM = 283,71 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 284,1. -55- b) {2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil} carbamato de alilo Se añaden gota a gota 7,8 mi de DIC a una solución de 5,7 g de ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(4-clorofenil)propiónico, 3,5 g de (2,2-dietoxietil)isopropilamina, 6,8 g de HOAt en 30 mi de DMF y la mezcla se agita durante 12 h. La solución de la reacción se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con el eluyente acetato de etilo/n-heptano = 1/3. Se obtiene el producto deseado con PM = 440.97 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 441 ,15 c) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(232-dietoxietil)-N-isopropilpro-pionamida Se añaden 10 mg de tetraquistrifenilfosfina-paladio a una solución de 13,2 g de {2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}carbamato de alilo, 18,9 g de ácido dimetilbarbitúrico en 140 mi de cloruro de metileno en una atmósfera protectora de gas argón, y la mezcla se agita durante 12 h. La solución de la reacción se concentra a presión reducida y se trata por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente cloruro de metileno, Et3N al 1 %, metanol al 0-10% ). Se obtiene el producto deseado con PM = 356,90 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C2H60+H)+: 311 ,10 d) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonilamino)-propiónico -56- Una solución de 3,8 g de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo en 5 mi de dioxano se añade gota a gota a una solución de 2,3 g de ácido 3-amino-2-benciloxicarbonilaminopropiónico en 20 mi de solución de NaOH 1 N. La mezcla se deja agitar mientras se controla el pH (pH > 7) durante 12 h, el pH se reduce por debajo de 7 por adición de ácido cítrico, y después la solución de la reacción se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se concentra a presión reducida y se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción. Producto con PM = 442,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 442,95 e) Ester (2-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonilamino)-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo Se añaden 52 mg de EDC, 45 mg de HOBt y 100 µ? de N-etilmorfolina a una solución de 124 mg de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(5-cloro-2-metoxibenceno-sulfonilamino)propiónico en 1 mi de D F. Se añade a ésta gota a gota una solución de 100 mg de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida en 1 mi de DMF, y la mezcla se deja agitar durante 12 h. La solución de la reacción se filtra, se mezcla con acetato de etilo y después se extrae con solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y solución acuosa de cloruro sódico. Al secado de la fase orgánica con -57- Chromabond XTR le sigue la concentración a presión reducida, y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto deseado con P = 780,24 (calculado); valor medido de (M-C2H60+H)+: 735,1 f) [6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo Se agita una solución de 218 mg de (2-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonilamino)-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo en 3 mi de ácido fórmico a temperatura ambiente durante 12 h y después a 55SC durante 5 h. La solución de la reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto deseado con PM = 688,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 689,41 g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona Una solución de 79 mg de [6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibenceno-sulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo en 2 mi de una solución de HBr al 33% en ácido acético glacial, se agita durante 2 h. La solución de la reacción se mezcla con -58- solución acuosa de carbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre carbonato magnésico y se concentra a presión reducida, y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto -deseado con PM = 554,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 555,12 h) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida Una solución de 7 mg de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2~ metoxibenceno-sulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona, 2,4 µ? de anhídrido acético, 0,5 mg de D AP en 1 ,5 mi de piridina se agita durante 12 h. La solución de la reacción se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con el eluyente cloruro de metileno con un gradiente de metano! de 0-10%. Se obtiene el producto deseado con M = 596,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 597,13 Ejemplo 22 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida -59- añ de cloruro ciclopropanocarbonilo a una solución de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona (56 mg, 0,10 mmol) en 1 mi de diclorometano y 26 mg (0,20 mmol) de diisopropiletilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, la mezcla de reacción se purifica por cromatografía en 1 g de gel de sílice (eluyente EtOAc/DCM; gradiente 0-20%). Se obtienen 42 mg del producto deseado. PM = 622 (calculado, monoisotópico), valor medido de (M+H)+ = 623,10 Ejemplo 23 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-iflciclobutanocarboxamida -60- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de ciclobutanocarbonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 636,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,11 Ejemplo 24 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-iljciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de ciclopentanocarbonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 650.17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 651 ,12 Ejemplo 25 4-Dimetilamino-N-[6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropira2ino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]benzamida Estructura: -61- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 701 ,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 702,12 Ejemplo 26 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfoniI)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]metanosulfonamida Estructura: Se añaden gota a gota 1 ,8 µ? de cloruro de mesilo a una solución de 5 mg de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfon¡l)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona en 1 mi de cloruro de metileno y 3 µ? de Et3N a 0°C. La mezcla se agita durante 2 h y después se lava con solución acuosa de cloruro sódico. La fase -62- orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. Se obtiene el producto deseado como residuo con PM = 632,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 633,10 Ejemplo 27 N-[6-(4-Glerobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡ ciclopropanosulfonamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 usando cloruro de ciclopropanosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 658,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 659, 0 Ejemplo 28 1 -terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfon¡l)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1,2-a]pirimidin-3-¡l]urea Estructura: -63- Se añaden 5,4 mg de isocianato de tere-butilo a una solución de 30 mg de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona y 7,6 µ? de Et3N en 500 µ? de dioxano. La solución se calienta a 502C durante 6 h. El disolvente se separa a vacío. El residuo se separa por HPLC (Waters-Xterra® MS C18, 5 µ?t?, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto deseado con PM = 653,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 654,13 Ejemplo 29 Estructura: Método A: a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobence-nosulfon¡lamino)-propiónico -64- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo del cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 446,01 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H-C02)+: 403,00. b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-d¡etoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3- (2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 784,186 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-CO£+H)+: 741 ,10 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de la N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,4-diclorobenceno-sulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 692,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 693,05 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo del [6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7- -65- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de benciio. Se obtiene el producto deseado con PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,10 e) N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-3-¡l]ciclopropanocarboxamida. Una solución de 15 mg de 3-amino-6-(4-clorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona, 3,2 mg de ácido ciclopropanocarboxílico en 110 µ? de DMF se enfría a 0°C, y se añaden 11 ,2 mg de HATU, 4,1 mg de HOAt y 11 ,6 µ? de Et3N. La solución se agita a 0aC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se separa a vacío. Después, el residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y el disolvente se separa a vacío. El producto bruto se separa por HPLC (Waters-Xterra® S C18, 5 µ??, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto deseado con PM = 626,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 627,13 Método B a) {2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil} carbamato de 9H-fluoren-9-¡lmetilo Se añaden 210 mg (1 ,2 mmol) de (2,2-dietoxietil)isopropilamina -66- y 376 mg (1 ,20 mmol) de DMTMM a una solución de 505 mg (1 ,2 mmol) de N-Fmoc-4-CI-Phe-OH en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se extrae con 40 mi de éter dietílico y se lava con 10 mi de agua. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran a vacío^ El producto bruto se purifica por cromatografía en 10 g de S¡02 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20%). Se obtienen 530 mg del producto deseado en forma de un aceite. PM = 578,26 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 579. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida Una solución de 530 mg (0,915 mmol) de 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-2-metilpropionamida en 15 mi de una solución de dietilamina en DCM al 20% se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a vacío y se purifica por cromatografía en 5 g de S¡02 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20% seguido de MeOH/DCM al 20%). Se obtienen 320 mg del producto deseado en forma de un aceite. PM = 356,19 (calculado, monoisotópico), valor medido de (M+H)+ = 357 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-clorofenil)-1-[(2J2-dietoxietil) isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo Se acopló Z-Dap-Fmoc-OH con 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida en las mismas condiciones que las -67- descritas en a). Se obtiene el producto deseado con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medio de (M+Na)+ = 821 ,43 d) (2-Amino-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil) isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo Se -eliminó el grupo protector Fmoc del (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo usando dietilamina y usando el método descrito en b). Se obtiene el producto deseado con PM = 576,27 (calculado, monoisotópico); valor medio de (M+H)+ = 577,22 e) [1-{2-(4-Clorofen¡l)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil] etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo Se añaden 1,94 mi (11 ,09 mmol) de DIEA y 1 ,5 g (6,1 mmol) de cloruro de 2,4-diclorofenilsulfonilo a una solución de 3,2 g (5,54 mmol) de (2-amino-1 -{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo en 75 mi de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después, la solución se concentra a vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en columna en 100 g de Si02 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20%). Se obtienen 2,78 g del producto deseado en forma de una espuma incolora. PM = 784,19 (calculado, monoisotópico), valor medido de (M+Na)+ = 807,24 -68- f) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo Una solución de 2,74 g (3,49 mmol) de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil] carbamato de bencilo en 45 mi de ácido fórmico se calentó a 602C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en 40 g de Si02 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20%). Se obtienen 2,25 g del compuesto ciclado en forma de un sólido incoloro. CL/EM PM = 692,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+ = 693 g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Se añaden 206 mi (1 ,44 mmol) de yoduro de trimetilsililo (TMSI) a una solución de 250 mg (0,36 mmol) de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo en 10 mi de CH3CN a 0SC. La solución de la reacción se deja que alcance temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 2 h. Se añaden 5 mi de MeOH a la solución de reacción, y después la solución se concentra a vacío. El residuo se purifica en un cartucho SCX de 5 g (eluído con MeOH seguido de NH3/MeOH 3 N). Se obtienen 185 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco. -69- CL/EM 558,07(calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,10 g) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida. La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22. Ejemplo 30 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ;2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de ciclobutanocarbonilo y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 640,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641 ,09 Ejemplo 31 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 í2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: -70- - - La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de ciclopentanocarbonilo y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P - 654,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 655,1 Ejemplo 32 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclohexanocarboxamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de ciclophexanocarbonilo y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 668,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 669,1 1 -71- Ejemplo 33 N-[6-(4-clorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida Se disolvieron 40 mg (0,071 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)- 1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropNhexahidropirazino[1 ,2-a]pirirnidin-4,7-diona en 1 ,5 mi de DCM, y se añadieron 0,024 mi (0,17 mmol) de anhídrido trifluoroacético y 0,075 mi (0,43 mmol) de DEA. La mezcla de reacción se agitó a 50aC durante 1 hora. Después de añadir 1 mi de agua, la fase orgánica se aisló, se secó (MgSO^ y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en 4 g de Si02 (elución con MeOH/DCM, gradiente 0-4%) proporcionó 21 mg de sustancia. P (calculado, monoisotópico) = 654,05; PM (valor medido) = 655,06. Ejemplo 34 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-N-isopropilciclopropanocarboxamida -72- Se disolvieron 0,2 g (0,36 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1- (2J4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona en 12 mi de MeOH, y 1 ,6 mi de acetona y después se añadieron 0,8 mi de CH3COOH y 4 mi de NaCNBH3 (1 ,0 M en THF). Después de 1 hora, la mezcla se concentró a vacío, se mezcló con 5 mi de EtOAc y se lavó con 5 mi de agua. La fase orgánica se aisló, se secó (MgSOJ y se concentró a vacío. ' La cromatografía ultrarrápida de la sustancia bruta en 20 g de Si02 (elución con EtOAc/DCM, gradiente de 0-50%) proporcionó 182 mg del producto intermedio en forma de un aceite que se usó en la posterior etapa de acoplamiento. Se mezclaron 30 mg (0,05 mmol) del producto intermedio en 1 mi de DCM con 0,026 mi (0,149 mmol) de DIEA y 0,0055 mi (0,0598 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de añadir 2 mi de agua, la fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. La sustancia bruta se cromatografió en 4 g de SiOE (elución con MeOH/DCM, gradiente de 0-5%). Se obtuvieron 21 ,4 mg del producto deseado. PM (calculado, monoisotópico) = 668,14; PM (valor medido) (M+H) = 669. -73- Ejemplo 35 N-te-Í^CIorobenciO- -Í ^-diclorobencenosulfoni -S-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 :2-a]pirimidin-3-il]-N-ciclohexilciclopentanocarboxamida El Ejemplo 35 se sintetizó de forma análoga a! Ejemplo 34 usando ciclohexanona en la aminación reductora. Se usó cloruro de ciclopentanocarbonilo para el acoplamiento de la amida. Se obtiene el producto deseado con PM = 736,20 (calculado, monoisotópico); valor medio de (M+H)+ = 737,15 Ejemplo 36 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-d¡oxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-metilpiperidina-4-carboxamida -74- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando hidrocloruro del ácido 1 -metilpiperidin-4-carboxílico. Se obtiene el producto deseado con PM = 683,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 684,38 Ejemplo 37 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]piperidina-4-carboxamida Una mezcla de 100 mg (0,179 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona, 2 mi de DCM, 23 mg (0,178 mmol) de DIEA y 51 mg (0,181 mmol) de 4-(clorocarbon¡l)tetrahidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de bencilo se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se sometió a cromatografía ultrarrápida en 2 g de Si02 (elución con EtOAc/DCM, gradiente de 0-20%). Se obtuvieron 119 mg del producto intermedio, el 4-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazinotl ^-alpirimidin-S-ilcarbamoil piperidina-l-carboxilato de bencilo. Los resultados obtenidos en la CL/E (monoisotópico esperado -75- P = 803, valor medido de (M+H) = 804) estaban de acuerdo con la estructura. Se añadieron 103 mg (0,517 mmol) de yodotrimetilsilano a una solución de 104 mg (0,129 mmol) de 4-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-ilcarbamoil]piperidina-1-carboxilato de bencilo en 2,5 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se concentró. El residuo se purificó en un cartucho de intercambio iónico SCX Varían Bond-Elut (elución con metanol, y después con NH3 en metanol 3 N). La amina purificada se convirtió en la sal de hidrocloruro. Se obtuvieron 75 mg del compuesto deseado. CL/EM (monoisotópico esperado PM = 669,13; valor medido de ( +H) = 670) Ejemplo 38 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]morfolina-4-carboxamida Se añadieron 47 µ? (0,268 mmol) de base de Hünig a una solución de 50 mg (0,089 mmol) de la amina 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4- -76- diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona en 1 ,8 ml de DCM/THF (1 :1). Después se añadieron lentamente 80 mg (0,268 mmol) de trifosgeno a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. Este producto intermedio se disolvió en 1 mi de THF, y se añadieron 31 µ? (0,178 mmol) de base de Hünig y 12 mg (0,134 mmol) de moriolina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en 4 g de S¡02 (elución con MeOH/DCM, gradiente de 1-8%). Se obtuvieron 36 mg de la sustancia deseada en forma de un sólido incoloro. CL/EM (esperado PM = 671 ,1 1 ; valor medido de (MU) = 672) Ejemplo 39 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]piperidina-2-carboxamida Se añadieron 24,7 mg (0,089 mmol) de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1 !3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolina x H20 (DMT M) y después -77- 31 ,3 mg (0,089 mmol) de Fmoc-Pip-OH a una solución de 0,05 g (0,089 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4:7-diona en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadieron-8 mi de éter dietílico y 5 mi de agua. La fase orgánica se aisló, se lavó otra vez con 5 mi de agua, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. La purificación se lleva a cabo por cromatografía ultrarrápida en 4 g de Si02 (MeOH/DCM como sistema eluyente, gradiente de 0-2%) y proporcionó 82 mg del producto intermedio protegido con FMOC en forma de un sólido blanco. Se podía demostrar por CL/E que el producto era el producto intermedio deseado. Una solución de 70 mg (0,078 mmol) del producto intermedio con FMOC en 2 mi de dietilamina al 10% de concentración en DCM se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa en un aparato Gilson C18 (CH3CN (TFA al 0,1 %) / H20 (TFA al 0,1 % ), gradiente de 5-100%). Las fracciones deseadas se concentraron a vacío. Se obtuvieron 33,9 mg de la correspondiente sal de TFA del compuesto deseado. CL/EM PM (calculado, monoisotópico) = 669,13; valor medido de (??) = 670,11. Ejemplo 40 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2!4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida -78- Una mezcla de 50 mg (0,089 mmol) de 3-am¡no-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidrop¡raz¡no[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona, 1 mi de DCM, 23 mg (0,178 mmol) de DIEA y 32 mg (0,090 mmol) de Fmoc-Pro-CI se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se purificó por cromatografía en 2 g de Si02 (elución con EtOAc/DCM, gradiente de 0-20%). Se obtuvieron 72 mg del producto intermedio, el 2-[6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-ilcarbamoil]pirrolidina-1 -carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. CL/EM: (calculado, monoisotópico PM = 877, valor medido (M+H) = 878) . Una mezcla de 60 mg (0,068 mmol) de 2-[6-(4-clorobencil)-1- (2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-ilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo y 2 mi de dietilamina al 15% de concentración en DCM se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en 2 g de Si02 (elución con DCM, EtOAc y después con metanol/EtOAc al 10%). La amina se convirtió en la sal de hidrocloruro. Se obtuvieron 30 mg de sólido. Este se purificó adicionalmente por HPLC -79- preparativa de fase inversa (RP). Se obtuvieron 17 mg del compuesto deseado. CL/EM (calculado, monoisotópico PM = 655,12; valor medido de (M+H) = 656) Ejemplo 41 N-[6-(4-CiorobenGil)-1-(2J4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida Se añadieron 0,3 mi (5,2 mmol) de ácido acético, 0,25 mi (3,33 mmol) de formaldehído (37% en agua) y 1 ,5 mi (1 ,5 mmol) de cianoborohidruro sódico (1 M en THF) a una solución de 93 mg (0,142 mmol) de la amina del Ejemplo 40 en 7,5 mi de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 10 mi de DCM, se basificó con NH3 7 N en metanol, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa. Se obtuvieron 50 mg del compuesto deseado. CL/EM: (calculado, monoisotópico PM = 669, valor medido (M+H) = 670) Ejemplo 42 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- -80- 4J-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]azetidina-3-carboxamida Se añadieron 49,5 mg (0,179 mmol) de cloruro de 4-(4,6-d¡metoxi[1 ,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolina x H20 (DMTMM) y después 58 mg (0,179 mmol) de ácido 1-Fmoc-azetidina-3-carboxílico a una solución de 0,1 g (0,179 mmol) de la amina 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulíonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona en 5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadieron 50 mi de éter dietílico y 50 mi de agua. La tase orgánica se aisló, se lavó dos veces con 50 mi de agua cada vez, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en 20 g de SiOa (MeOH/DCM como sistema eluyente, gradiente de 0-10%) proporcionó 117 mg del producto intermedio protegido con FMOC en forma de un sólido blanco. Este se usó en la siguiente etapa. Una solución de 50 mg (0,058 mmol) del producto intermedio con FMOC en 1 ,5 mi de dietilamina al 10% de concentración en DCM se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa en un aparato Gilson C18 (CH3CN -81- (TFA al 0,1 %) / H20 (TFA al 0,1 %)). Las fracciones se concentraron a vacío. Se obtuvieron 21 ,6 mg de la sal de TFA del producto deseado. PM (calculado, monoisotópico) = 641 ,11 ; valor medido de (M+H) = 641 ,99. Ejemplo 43 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-N',N'-d¡metilsuccinamida La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando ácido ?,?-dimetilsuccinámico. Se obtiene el producto deseado con PM = 685,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 686,30 Ejemplo 44 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-N-isopropilciclohexanocarboxamida Estructura: -82- El Ejemplo 44 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 34 usando cloruro de ciciohexanocarbonilo en la etapa de acoplamiento de la amida. Se obtiene el producto deseado con PM = 710,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 71 ,18 Ejemplo 45 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-N-isopropilciclopentanocarboxamida Estructura: El Ejemplo 45 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 34 usando cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa de acoplamiento de la amida. Se obtiene el producto deseado con PM = 696,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 697,17 -83- Ejemplo 46 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosuIfon¡l)-8-isoprop¡l-4J-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]-N-isopropiIpiperid¡na-4-carboxamida - Estructura: La síntesis en el Ejemplo 46 se llevó a cabo por el procedimiento descrito para 34. Se usó el 4-clorocarbonilp¡peridina-1-carboxilato de bencilo en la etapa de acoplamiento y proporcionó el compuesto protegido con Cbz. El grupo protector Cbz se eliminó por adición de 0,0283 mi (0,199 mmol) de TMSI y 2 mi de CH3CN a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días, se concentró a vacío y se eluyó a través de una columna empaquetada con 1 g de SCX y humedecida con MeOH. Las impurezas se eluyeron con MeOH. La amina deseada se obtuvo por elución con NH3 2 IM en MeOH. A esto le siguió la concentración a vacío y la adición de 0,1 mi de HCI 1,0 M en éter dietílico. La sal producida de esta forma se trituró, se lavó 4 veces con 2 mi de éter dietílico cada vez y se secó. Se obtuvieron 0,025 g del compuesto deseado. CL/EM: PM (calculado, monoisotópico) = 71 ,18; valor medido -84- de (M+H) = 712,11. Ejemplo 47 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4J-dioxooctahidropirazino[1 !2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando ácido 4-dimetilaminobenzoico. Se obtiene el producto deseado con PM = 705,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 706,21 Ejemplo 48 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-2-piridin-3-ilacetamida La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e -85- usando ácido 3-piridilacético. Se obtiene el producto deseado PM = 677,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 678,07 Ejemplo 49 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]piridina-2-carboxamida La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando ácido picolínico. Se obtiene el producto deseado con PM = 663,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 664,22 Ejemplo 50 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]nicotinamida Estructura: -86- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de nicotinoilo*HCI y 3-am¡no-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pir¡m¡d¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 663,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 664,11 Ejemplo 51 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4!7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-6-trifluorometilnicotinamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoilo y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 731 ,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 732,01 Ejemplo 52 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- -87- ,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometilnicotinamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando ácido 4-(trifluorometil)nicotínico y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 731 ,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 732,07 Ejemplo 53 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-5-metilpirazina-2-carboxamida Estructura: -88- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4í7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 678,10 (calculado, monoisotóplco); valor medido de (M+H)+: 679,06 Ejemplo 54 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-3-¡l]piraz¡na-2-carboxamida Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 usando · cloruro de pirazina-2-carbonilo y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 664,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 665,05 Ejemplo 55 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[ ,2-a]pirimid¡n-3-il]quinolina-3-carboxamida -89- Estructura: La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e usando el ácido 3-quinolinacarboxílico y 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con P = 713,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 714 Ejemplo 56 1-terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -90- deseado con PM = 657,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 658,26 Ejemplo 57 1 -Etil-3-[6-(4-clorobencll)- -(2!4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 56 usando isocianato de etilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 629,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 630,13 Ejemplo 58 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4J7-dioxooctahldropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-3-il]ciclopropanosulfonamida Estructura: -91- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil exahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 662,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 663,05 Ejemplo 59 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-piperidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Una mezcla de 50 mg (0,089 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexah¡dropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona, 2,0 mi de acetonitrilo, 0,2 mi (0,2 mmol) de (H20)-NaHCOs 1 M y 83 mg (0,361 mmol) de 1 ,5-dibromopropano se calentó con agitación en un horno de microondas a 175aC durante 800 segundos. Después de enfriar, la mezcla se concentró. El residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida en 2 g de S¡02 (elución con EtOAc/DCM, gradiente de 0-20%). La amina purificada se convirtió en la sal de hidrocloruro. Se obtuvieron 38 mg del compuesto deseado. CL/EM: (PM calculado, -92- monoisotópico = 626,13; valor medido de ( +H) = 627,15) Ejemplo 60 6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-morfo in-4-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona Estructura: Se añadieron 149 mg (0,64 mmol, 4,0 equiv.) de éter de 2-bromoetilo y después 0,2 mi de solución de NaHCOg 1 N, a una solución de 90 mg (0,16 mmol) de la amina 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoniD-S-isopropilhexahidro-pirazinotl^^pirimidin^J-diona en 2 mi de CH3CI\I. La mezcla de reacción se calentó a 200SC en un horno de microondas (Smith Creator) durante 120 segundos. Al enfriamiento le siguió la dilución con DCM y lavado con l\laHC03 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en 12 g de Si02 (elución con MeOH/DC , gradiente de 0-10%). Se obtuvieron 48 mg de la sustancia deseada en forma de un sólido blanco. CL/EM (calculado, monoisotópico PM = 628,18; valor medido de (M+H) = 629,1) de acuerdo con la estructura. Ejemplo 61 -93- 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-(4-rnetilpiperazin-1-il)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: disuelven 50 mg de 3-am¡no-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona, 14,4 mg de hidrocioruro de mecioretamina, 13 mg de NaHC03 en la cantidad suficiente de etilenglicol para dar como resultado una solución. Se añaden 1 ,6 mg de Nal a esta solución, y la solución se calienta a 110°C durante 6 h. Después de enfriar, la solución se mezcla con agua y se extrae tres veces con 40 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, y el disolvente se separa a vacío. El residuo se separa por HPLC (Waters-Xterra® S C18, 5 µ??, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Se obtiene el producto deseado con P = 641,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 642,25 Ejemplo 62 3-(1 -Bencilpiperidin-4-ilamino)-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4- -94- d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropilh^^ Estructura: Se añadieron 115 mg (0,61 mmol) de 1-bencil-4-piperidona y después 130 mg (4,1 mmol/g) de cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio a una solución de 100 mg (0,18 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona en 1 ,2 mi de HOAc / CH3CN al 5% y 3 gotas de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 160 mg de aceite de color beige. El producto bruto se aisló por cromatografía ultrarrápida en una columna empaquetada con 4 g de gel de sílice (elución con MeOH/EtOAc al 5%). La concentración de las fracciones adecuadas dio como resultado 110 mg (85%) del compuesto anterior en forma de un aceite transparente. CL/EM (monoisotópico esperado PM = 731 , 19; valor medido de (M+H) = 732,20) . Ejemplo 63 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-(2- -95- oxopirrolidin-1-il)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirirnidin-4,7-diona Estructura: Una solución de 50 mg (0,089 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa idropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona, 0,012 mi (0,107 mmol) de cloruro de 4-clorobutirilo y 0,031 mi de DIEA en 2 mi de DCM se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de añadir 2 mi de agua, se aisló la fase orgánica, se lavó con 2 mi de salmuera, se secó (MgSO^ y se concentró a vacío. La sustancia bruta se cromatografió en 4 g de S¡02 (elución con MeOH/DCM, gradiente de 0-6%). Las fracciones concentradas dieron 45,8 mg de clorobutiramida intermedia en forma de un sólido blanco, y se usaron en la siguiente etapa. Se añadieron 60 mg (0,36 mmol) de yoduro potásico y 277 mg (2 mmol) de K2C03 a 45 mg (0,068 mmol) de la cloro-amida intermedia disuelta en 2 mi de acetona. La mezcla se calentó a 130aC en un horno de microondas durante 600 segundos, y después se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en 4 g de Si02 (elución con MeOH/DCM, gradiente de 0-5%). Se obtuvieron 16,2 mg de sólido blanco. La CL/EM estaba de acuerdo con la estructura deseada. PM (calculado, monoisotópico) = 626,09; valor medido de -96- (??) = 627,1. Ejemplo 64 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-(2-oxopiperidin-l-iOhexahidropirazinon ^-alpirimidin^ -diona Estructura: El Ejemplo 64 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 63 usando cloruro de 5-cloropentanoilo en la etapa de acoplamiento de la amida. Se obtiene el producto deseado con PM = 640,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641,1 Ejemplo 65 6-(4-Clorobencil)-1-(2!4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-(2-oxoazepan-1 -il)hexahidropirazino[1 ,2-a]p¡rim¡d¡n-4,7-diona Estructura: -97- El Ejemplo 65 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 63 usando cloruro de 6-clorohexanoilo en la etapa de acoplamiento de la amida. Se obtiene el producto deseado con PM = 654,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 655,1 1 Ejemplo 66 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta idropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il)acetamida ¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]carbamato de bencilo Ruta en fase sólida: Se calientan 7 g (3,64 mmol) de Tentagel HL 2 019 (Rapp Polymer GmbH cargado con conector bromoacetal) en 26 mi de D SO y 6 mi (70,44 mmol) de isopropilamina a 60°C en un reactor de fase sólida toda la noche. La resina se lava cuatro veces, cada una con DMSO, MeOH, DMC y éter dietílico (30 mi cada vez) y después se seca a vacío. Se añaden DIEA (5,7 mi, 32,76 mmol) y HATU (4,15 g, 10,92 mmol) en 30 mi de DMF para el acoplamiento con Fmoc(4-CIPhe)OH (4,6 g, 10,92 mmol). Se calienta la -98- mezcla de reacción a 55°C durante 3 horas. La resina se lava de forma análoga a la primera etapa. El grupo Fmoc se elimina tratando la resina dos veces con 30 mi de piperidina en DMF al 20% cada vez, durante 20 minutos cada vez, y después se lava como se ha descrito antes. Después, la resina se hace reaccionar con Fmoc-ZDap(OH) (5,02 g, 10,92 mmol), DIC (1 ,71 mi, 10,92 mmol) y HOBt (1 ,47 g, 10,92 mmol) en 30 mi de DMF a temperatura ambiente toda la noche. El lavado se lleva a cabo de forma análoga al procedimiento descrito antes. Se añadieron 0,613 g (2,73 mmol) de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil (Butt Park 49/07-57), 0,95 mi (5,46 mmol) de DIEA y 30 mi de DCM a la mitad de la resina (1 ,82 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después la resina se lavó como se ha descrito antes. Posteriormente la resina se mezcla con 30 mi de HCOOH al 99% y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La resina se decanta y se lava dos veces con 20 mi de HCOOH cada vez. Los filtrados combinados se calientan a 60aC durante 3 h. La solución de la reacción se concentra a vacío, y el producto bruto se purifica por cromatografía (100 g de Si02J eluyente EtOAc/DCM (gradiente de 0-50%)). Se obtienen 0,778 g del producto deseado en forma de un sólido blanco de PM = 672,18 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 673,1 b) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22g -99- (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfoniO-S-isopropil^J-dioxooctahidropirazinofl^-alpirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con P = 538,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 539,14 c) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4J7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-3-il]acetamida. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-f luoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 580,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 581 ,13 Ejemplo 67 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljciclopropanocarboxamida Estructura: -100- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 606,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 607,14 Ejemplo 68 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluord-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirim¡din-3-¡Gciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621 ,16 Ejemplo 69 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8- -101 - isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-i l]ciclopentanocarboxam ida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-f luoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 634,20 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 635,17 Ejemplo 70 1-terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: -102- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 637,31 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +Na)+: 660,17 Ejemplo 71 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 616,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 617,14 Ejemplo 72 6-(4-Clorobencil)-3-dimetilamino-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfon¡l)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona -103- Estructura: Se disolvieron 35 mg (0,065 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isoprop¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona en 3,5 mi de MeOH. A la adición de 0,1 mi de CH3COOH, 0,1 mi de formaldehído (37% en agua) y 0,7 mi de NaCNBH3 (1,0 M en THF) le siguió la agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío, se mezcló con 1 mi de agua y se extrajo con 1 mi de EtOAc cada vez. La fase orgánica se aisló, se secó ( gSO^ y se concentró. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida en 4 g de Si02 (elución con MeOH/DCM, gradiente de 0-5% MeOH) dio como resultado la amina. La amina se trituró después de añadir 0,2 mi de HCI 1 ,0 M en éter dietílico. El sólido se lavó 4 veces con 1 mi de éter dietílico cada vez y se secó a vacío. Se obtuvieron 16,1 mg de la sal de HCI del compuesto deseado. CL/EM: PM (calculado, monoisotópico) = 567,08; valor medido de (M+H) = 567,14. Ejemplo 73 3-Azetidin-1 -il-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona -104- Estructura: Se introdujeron 50 mg (0,093 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ;2-a]pirimidin-4,7-diona en un recipiente de microondas de 2 - 5 mi y se disolvieron en 2 mi de CH3CN. Se añadieron a esta solución 0,25 mi de NaHC03 (1 ,0 , en agua) y 0,0375 mi de dibromopropano. La mezcla de reacción se calentó a 180°C en un horno de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer (modo de absorción más alto con un tiempo de agitación previo de 30 segundos) durante 1000 segundos. Después, la mezcla se concentró a vacío, se mezcló con 2 mi de EtOAc y se lavó con 2 mi de agua. La fase orgánica se aisló, se secó ( gSO^ y se concentró a vacío. La purificación se llevó a cabo por RP HPLC en un aparato GILSON (CH3CN (TFA al 0,1 %) / H20 (0,1 % TFA), gradiente de 5-100%). Se obtuvieron 6,9 mg de la sal de TFA del compuesto deseado. CL/EM: PM (calculado, monoisotópico) = 578,18; valor medido de (M+H) = 579,17. Ejemplo 74 6-(4-CIorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8- -105- isopropil-3-pirrolidin-1-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: Se introdujeron 40 mg (0,074 mmol) de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona en un recipiente de microondas de 2-5 mi y se disolvieron en 2 mi de CH3CN. Se añadieron a esta solución 0,2 mi de NaHC03 (1 ,0 M, en agua) y 0,036 mi de dibromobutano. La mezcla de reacción se calentó a 190°C en un horno de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer (modo de absorción alto con un tiempo de agitación previo de 30 segundos) durante 800 segundos. Después, la mezcla se concentró a vacío, se mezcló con 1 mi de EtOAc y se lavó con 1 mi de agua. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en 4 g de Si02 (MeOH/DCM, gradiente de 0-5%). La sustancia concentrada se convirtió en la sal de HCI por adición de 0,2 mi de HCI 1,0 M en éter dietílico. El sólido se trituró, se lavó 4 veces con éter dietílico y se secó a vacío. Se obtuvieron 22,7 mg de la sal de HCI del compuesto deseado. CL/EM: PM (calculado, -106- monoisotópico) = 592,19; valor medido de (M+H) Ejemplo 75 6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-S-piperidin-l-ilhexahidropirazinotl ^-alpirimidin^J-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 606,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 607,19 Ejemplo 76 6-(4-Clorobencil)-1-(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropil-3-morfolin-4-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona Estructura: -107- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-fluoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 608,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,16 Ejemplo 77 a) [6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66a) usando cloruro de 5-cloro-2-fluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,1 b) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66b) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se -108- obtiene el producto deseado con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 543,1 c) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazíno[ ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66c) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexah¡drop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 584,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 585,08 Ejemplo 78 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(5-cloro-2-f luorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -109- deseado con PM = 610,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611,09 Ejemplo 79 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-am¡no-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,10 Ejemplo 80 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iQciclopentanocarboxamida Estructura: -110- La síntesis se lleva -a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡m¡dln-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con P = 638,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 639,12 Ejemplo 81 1 -terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazinoLI ^-ajpirimldin^y-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 641 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 664,12 -111 - Ejemplo 82 6-(4-Clorobenc¡l)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-3- dimetilamino-S-isopropilhexahidropirazinon^-alpirimidin^J-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2~fluorobencenosulfonil)-8- isoprop¡lhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 570,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 571 ,09 Ejemplo 83 3-Azetidin-1 -il-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2- fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona Estructura: -112- La sntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexah¡dro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 582,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 583,11 - Ejemplo 84 6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-d¡ona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 596,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 597,14 Ejemplo 85 6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonll)-8-isopropil-3-piperidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona Estructura: -113- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(5-cloro-2-f iuorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611 ,15 Ejemplo 86 6-(4-Clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-morfolin-1-ilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(5-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 612,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de -114- ( +H)+: 613,13 Ejemplo 87 a) Cloruro de 2-cloro-5-fluorobencenosulfonilo Se añadieron lentamente 5 g (34,3 mmol) de 2-cloro-5-fluoroaniüna a una solución de 17 mi de solución de ácido clorhídrico concentrado y 11 mi de agua a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 09C durante 1 hora. A la adición de 2,49 g (36,1 mmol) de NaN02 en 6 mi de H20 le siguió la agitación de la mezcla a 0°C durante 15 minutos y después la adición de una solución de 692 mg (5,15 mmol) de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II) en 10 mi de ácido acético. Los reaccionantes se agitaron a 0SC durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con solución de NaHC03 1 N, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se obtuvieron 7,86 g del cloruro de sulfonilo deseado en forma de un aceite amarillo. b) (2-(2-Cloro-5-fluorobencenosulfonilamino)-1-{2-(4-clorofenil)-1- [(2,2-dietox¡etil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo Se añadió Et3N a una solución de 800 mg (1 ,39 mmol) de la -115- amina (2-amino-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil] etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo en 4 mi de DCM. Después se añadió ei cloruro de sulfonilo preparado como se ha descrito antes (476 mg, 2,08 mmol) en solución en 3 mi de DCM a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavó con NaHCOs 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en 40 g de Si02 (elución con EtOAc en heptano al 30-70%). Se recogieron 860 mg de la sustancia deseada en forma de un sólido blanco. CL/EM: PM (calculado, monoisotópico) = 769,72; valor medido de (M+Na) = 791. .c) [6-(4-Ciorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,16 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-fiuorobencenosulfonil)-8-isopropil-4!7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]carbamato de -116- bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 543,10 e) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropi]-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 584,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 585,10 Ejemplo 88 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-¡Qciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto -1 IT- deseado con P = 610,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611 ,14 Ejemplo 89 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 625,14 Ejemplo 90 1-terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfoniD-S-isopropil^J-dioxooctahidropirazinotl ^-alpirimidin-S-¡Qurea Estructura: -118- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 641 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 664,15 Ejemplo 91 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2-cloro-5-f luorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]p¡rimidin-3-il]metanosulfonamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexah¡dro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621,0 Ejemplo 92 -119- a) Cloruro de 2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilo La 2-cloro-4-trifluorometoxianil¡na se hizo reaccionar para dar el correspondiente cloruro de sulfonilo por el mismo protocolo que en el Ejemplo 87a). c) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2)2-d¡etoxietil)isopropilcarbamoil] etilcarbamoil}-2-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 87b) partiendo de . cloruro de 2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 834,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +Na)+: 857,0 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)- 8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropiicarbamoil]etil}-3-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilamino)-2-metanosu!fonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 742,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 743,14 -120- d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cIoro-5-trilluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosuIfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1,2-a]p¡r¡midin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 608,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,07 e) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1,2-a]pirimidin-3-il]acetamida. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1;2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 650,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 651,09 Ejemplo 93 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimid¡n-3-iljciclopropanocarboxamida Estructura: -121 - La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,13 Ejemplo 94 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobenc¡l)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfoni -S-isopropil-hexahidropirazinot ^-alpirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 690,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 691 ,13 -122- Ejemplo 95 1 -terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-4-trifluorometox¡bencenosulfon¡l)-8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidrop¡raz¡ a]pirimidin-3-il]urea ¦ Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-tr¡fluorometoxibencenosulfonil)-8-¡sopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 707,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 730,14 Ejemplo 96 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfon¡l)-8-isopropil-4,7-dioxoocta idropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: -123- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 686,07 (calculado, monoisotópi o); valor medido de (M+H)+: 687,0 Ejemplo 97 a) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietH)isopropilcarbamoil] etilcarbamoil}-2-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 87b) partiendo de cloruro de 4-cloro-2-fluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 768,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 791 ,0 b) [6-(4-Clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonilamino)-2- -124- metanosulfonilarninopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,14 c) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimid¡n-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 543,1 d) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 584,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 585,1 Ejemplo 98 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Ociclopropanocarboxamida Estructura: -125- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611,14 Ejemplo 99 N-[6-(4-Clorobenc¡l)-1-(4-cloro-2-1luorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructu La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-f luorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de -126- (M+H)+: 625,14 Ejemplo 100 1 -terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfoniO-B-isopropil^J-dioxooctahidropirazinotl ^-aJpinmidin-S-iljurea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 641 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 664, 4 Ejemplo 101 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-d¡oxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pir¡mid¡n-3-il]metanosulfonam¡da Estructura: -127- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 621 ,0 Ejemplo 102 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: a) Ácido 2-benciloxicarbon¡lamino-3-(2,5-dimetoxibencenosulfonilamino)-propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 438,46 (calculado, monoisotópico); valor medido de -128- (M+H)+: 439,1 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarboniIamino-3-(2,5-dimetoxibencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 777,34 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C2HeO+H)+: 731 ,9 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,5-dimetoxibenceno-sulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 684 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 685,38 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21g) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1 -(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 550 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 551 ,15 -129- e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2)5-dimetox¡bencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,5-dimetoxibencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,15 Ejemplo 103 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(3-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(3-fluorobencenosulfonilamino)propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 396,40 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 397,10 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3- -130- (3-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(3-fluorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = -735,28 (calculado, -mono isotópico); valor medido- de (M-C2H60+H)+: 689,8 ; ... c) " [6-(4-Clorobencil)-1-(3-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxiet¡l)isopropilcarbamoil]etil}-3-(3-fluorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 642 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 643,31 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(3-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazinod ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1 -(3-f luorobencenosulfoníl)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 508 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 509,15 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(3-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡m¡din-4,7-diona -131- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(3-fiuorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 586,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 587,41 Ejemplo 104 N-[1-Bencenosulfonil-6-(4-clorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(bencenosultonilamino)propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de bencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 378,41 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 397,10 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(benceno-sulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 1e) -132- partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (bencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 717,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( -C2H60+H)+: 671 ,7. c) [6-(4-Clorobencil)-1 -(bencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidro- irazino[1 ,2=a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 642 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,33 d) 3-Am¡no-6-(4-clorobencil)-1 -(bencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1 -(bencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 490 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 491,10 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(bencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(bencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -133- deseado con PM = 568, 2 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 569,13 Ejemplo 105 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidln-3-il]metanosulfonamida Estructura: a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2-fluorobencenosulfonilamino)propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 396,40 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 397,10 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2-fluorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con -134- PM = 735,28 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C2H60+H)+: 689,7 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2-fluorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxooctah¡dro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-d¡etoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2-fluorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con P = 642 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 643,31 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-ctorobencil)-1 -(2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 508 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 509,15 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-am¡no-6-(4-clorobencil)-1-(2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 586,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de -135- (M+H)+: 587,12 Ejemplo 106 N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-d¡oxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura:- a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorobencenosulfonilamino)-propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con P = 414,40 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 415,10 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-d¡etoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 753,27 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C2HsO+H)+: -136- 707,7 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,4-difluorobencenosulfonil-amino)-2-metanosuIfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 660 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 661 ,32 d) 3-Amino-6-(4-clorobenc¡l)-1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-clorobencíl)-1 -(2,4-dif luorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 526 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 527,10 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-difluorobencenosuIfonil)-8-isopropiihexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazinotl ^-ajpirimidin^ -diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 604,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 605,11 -137- Ejemplo 107 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(3,4-clifluorobencenosulfonil)-8-isopropil- ,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iI]metanosulfonamida Estructura: a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(3,4-difluorobencenosulfonilam¡no)-propión¡co La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 414,40 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 415,10 b) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3- (3,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(3,4-difluorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 753,27 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C2H60+H)+: 707,7 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(3,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropil- -138- 4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(3,4-d¡fluorobencenosulfonil-amino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 660 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 661 ,31 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(3,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(3,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 526 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 527,10 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(3,4-difluorobencenosulfonil)-8-¡sopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(3,4-difluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 604,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 605,11 Ejemplo 108 -139- trifluoromet¡lfenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmet¡lo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-CF3-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 612,28 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 635,28 b) 2-Amino-3-(4-tr'rfluorometiltenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N- isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4- trifluorometilfenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. .Se obtiene el producto deseado con PM = 390,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 413,22 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-trifluorometilfenil)-1-[(2,2- dietoxietil)-isopropilcarbamoil]etilcarbamo¡l}et¡l)carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-trifluorometilfenil)-N-(2,2-dietox¡et¡l)-N- -140- isopropil-propionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 832,37 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 855,0 d) (2-Amino-1 -{2-(4-trifluorometilfenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}et¡l)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-trifluorometilfenil)- 1 -[(2,2-dietoxietil)-isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,30 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 611 ,33 e) [1-{2-(4-Trifluorometilfenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilam¡no)etiI]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-trifluorometilfenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamo¡l}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 818,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 841,2 f) [6-(4-Trifluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-trifluorometilfenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropitcarbamoil]-etilcarbamoil}-2-(2,4- -141- diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 726,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 727,14 g) 3-Amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-trifluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoni!)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 592,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 593,09 h) N-[6-(4-Trifluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]acetam¡da La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencíl)- 1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 634,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 635,12 Ejemplo 109 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometil-bencil)octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Qciclopropanocarboxamida Estructura: -142- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-trif luorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 660,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 661 ,13 Ejemplo 110 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-tr¡fluorometilbencil)-octahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -143- deseado con PM = 674,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 675,15 Ejemplo 111 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4!7-dioxo-6-(4-trifluorometilbenc¡l)-octahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-¡l]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 688, 5 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 689,16 Ejemplo 112 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometil-bencil)octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida Estructura: -144- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropi!hexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 689,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 690,10 Ejemplo 113 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometilbencil)-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-am¡no-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -145- deseado con PM = 739,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 740,15 Ejemplo 114 1-terc-Butil-3-[1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-¡soprop¡I-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometilbencil)octah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: La síntes s se eva a ca o e orma an oga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 691 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 692,18 Ejemplo 115 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometilbencil)-octahidropirazino[1,2-a]pirimid¡n-3-il]metanosulfonamida Estructura: -146- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbenci!)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 670,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 671 ,08 Ejemplo 116 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-(4-trifluorometilbencil)-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Ociclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 696,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de -147- (M+H)+: 697,0 Ejemplo 117 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-3-dimet¡lamino-8-isoprop¡l-6-(4-trifluorometil-bencil)hexahidropiraz¡no[1,2-a]pirimid¡n-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencll)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621,09 Ejemplo 118 3-Azetidin-1-il-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4-trifluorometil-bencil)hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -148- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbenc¡l)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡lhexahidro-pirazino[ ,2-a3pirímidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con P = 632,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 633,0 Ejemplo 119 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1-¡l-6-(4-trifluorometil-bencil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluorometilbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]plrimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 646,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 647,14 Ejemplo 120 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-piperidin-1-il-6-(4-trifluorometil-bencil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona -149- Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(4-trifluoromet¡lbencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 660,16 (calculado, mono isotópico); valor medido de (M+H)+: 661 , 3 Ejemplo 121 1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-morfolin-4-il-6-(4-triíluorometil-bencil)hexah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-am¡no-6-(4-tr¡fluorometilbencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 662,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de -150- (M+H)+: 663,07 Ejemplo 122 clorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3-CI-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 578,25 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 579,27 b) 2-Amino-3-(3-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(3-clorofenil)et¡l]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 356,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 379,18 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo -151- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 799,35 d) (2-Amino-1-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxiet¡l)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 576,27 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 577,22 e) [1-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isoprop¡lcarbamoil]et¡lcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 784,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 785,18 f) [6-(3-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) -152- (Método B) partiendo de [1-{2-(3-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoiI]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 692,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 693,08 g) 3-Amino-6-(3-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(3-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,07 h) N-[6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazinot1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 600,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 601 ,07 Ejemplo 123 N-[6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida -153- Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1-(2J4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 626,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 627,08 Ejemplo 124 N-[6-(3-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4J7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 640,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de -154- (M+H)+: 641 ,08 Ejemplo 125 N-[6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 654,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 655,09 Ejemplo 126 N-[6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 !2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: -155- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 705,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 706,10 Ejemplo 127 1-terc-But¡l-3-[6-(3-clorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 657,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 658,11 Ejemplo 128 N-[6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: -156- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1-(2)4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 636,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,03 Ejemplo 129 6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidrop¡razino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 586,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 587,09 -157- Ejempio 130 6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1-ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 612,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 613,10 Ejemplo 131 6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-piperidin-1 -ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 -158- partiendo de 3-amino-6-(3-clorobenc¡l)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pir¡m¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 626,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 627,13 Ejemplo 132 6-(3-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-morfolin-4-ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,09 Ejemplo 133 -159- a) [1 -[(2,2-DietoxietiI)isopropilcarbamoil]-2-(4-fiuorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-F-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 562,28 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 563,27 b) 2-Amino-3-(4-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxiet¡l)-N-isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 340,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 341 ,20 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-fluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-il metí lo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 782,37 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 805,37 d) (2-Amino-1-{2-(4-fluorofenil)-1 -[(2,2- -160- dietoxietil)isopropilcarbamoiOetil-carbamoil)etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-fluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 560,30 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 561 ,31 e) [1 -{2-(4-Fluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamo¡l]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-fluorofenil)-1-[(2,2-dietox¡etil)isopropilcarbamo¡l]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 768,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 791 ,23 f) [6-(4-Fluorobencil)-1 -(2,4-diciorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-fluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]et¡lcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,1 -161- g) 3-Amino-6-(4-fluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoni!)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-fluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8--isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2~a]p¡rimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 543,12 h) N-[6-(4-Fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosuIfonil)-8- isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidropirazino-[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 584,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 585,08 Ejemplo 134 N-t1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]ciclopropanocarboxamida Estructura: -162- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,12 (calculado, mono isotó ico); valor medido de (M+H)+: 611 ,09 Ejemplo 135 N-[1-(2,4-D¡clorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-am¡no-6-(4-fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,13 Ejemplo 136 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobenc¡l)-8-isopropil- -163- ,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 638,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 639,14 Ejemplo 137 N-[1-(2,4-D¡clorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]-4-dimetilam¡nobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 -164- partiendo de 3-amino-6-(4-fIuorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 689,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 690,10 Ejemplo 138 N-t1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]metanosu!fonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621 ,04 Ejemplo 139 1-(2,4-D¡clorobencenosulfon¡l)-3-dimetilamino-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -165- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil}-8-isopropilhexahidropirazino-ll ^-alpirimidin^^-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 570,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 571 ,09 Ejemplo 140 3-Azetidin-1-il-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropilhexa-hidrop¡raz¡no[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 582,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 583,04 -166- Ejemplo 141 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropiraz¡no-[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 596,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 597,12 Ejemplo 1 2 1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(4-f luorobencil)-8-isopropil-3-piperidin-1 -ilhexa-hidropirazinoD ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 -167- partiendo de 3-amino-6-(4-f luorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropiraz¡no-[1,2-a]pirimid¡n-4;7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 611 ,16 Ejemplo 143 1-(2,4-D¡clorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-8-isopropil-3-morfolin-4-ilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a ca de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡lhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-437-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 612,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 613,13 Ejemplo 144 -168- a) [1 -[(2,2-D¡etoxietil)isopropilcarbanrioil]-2-(4-bromofen¡l)et¡l]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-Br-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 622,20 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 645,30 b) 2-Amino-3-(4-bromofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1~[(2,2-dietoxietil)¡sopropilcarbamoil]-2-(4-bromofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 400,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 401 ,10 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-bromofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamo¡l}et¡l)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-bromofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamída. Se obtiene , el producto deseado con PM = 842,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 865,4 d) (2-Amino-1 -{2-(4-bromofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo -169- La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-bromofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 620,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621 ,20 e) [1-{2-(4-Bromofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isoprop¡lcarbamo¡l]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfon¡lamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-bromofen¡I)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 828,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 829,11 f) [6-(4-Bromobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-bromofen¡l)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 736,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 737,1 g) 3-Amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- -170- isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-bromobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 602,02 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 603,01 h) N-[6-(4-Bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-d¡oxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetam¡da La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 644,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 645,0 Ejemplo 145 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: -171- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 670,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 671,06 Ejemplo 146 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a3pirimidin-3-¡l]ciclobutanocarboxamlda Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 684,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 685,04 Ejemplo 147 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- -172- ,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8- isopropiIhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 698,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 699,1 Ejemplo 148 N-[6-(4-Bromobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 -173- partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-dicIorobenGenosulfon¡l)-8-isopropilhexahidropirazino-tl ^^pirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 699,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 700,2 Ejemplo 149 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoni0-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidrop'irazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-d¡met¡laminobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfoniI)-8-¡sopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 749,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 750,10 Ejemplo 150 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]nicotinamida Estructura: -174- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 50 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 707,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 708,07 Ejemplo 151 1-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]-3-terc-butilurea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-H^-ajpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto -175- deseado con PM = 70 ,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 702,0 Ejemplo 152 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4J7-dioxoocta-hidropirazino[1 >2-a]pirimidin-3-¡l]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 679,99 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 681 ,0 Ejemplo 153 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanosulfonamida Estructura: -176- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropilhexahidropirazino-[132-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 706,01 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 707,01 Ejemplo 154 6-(4-Bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1,2-ajpirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 656,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 657,06 Ejemplo 155 -177- a) [1-[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(3,4-diclorofenil)et¡l]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3,4-CI2-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 612,22 (calculado, monoisotópico); valor-medido de (M+Na)+: 635,2 b) 2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2!2-dietoxietil)¡sopropilcarbamoil]-2-(3,4-diclorofeniQetiQcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 390,34 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 391 ,16 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(3,4-diclorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamo¡l]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-d¡clorofenil)-N-(2,2-dietox¡et¡l)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 832,30 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 833,30 d) (2-Amino-1-{2-(3,4-diclorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) -178- (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(3,4-diclorofenil)-1- [(2,2-d¡etoxieti!)-isopropilcarbamoil]et¡lcarbarnoil}etil)carbamaío de 9H-fIuoren- 9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,23 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 61 ,27 d) [1-{2-(3,4-Diclorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil] etil - carbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3,4-diclorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 818,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 819,20 f) [6-(3,4-Diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-diclorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 726,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 727,1 g) 3-Amino-6-(3,4-drclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazinot ^-ajpirimidin^J-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) -179- ( étodo B) partiendo de [6-(3,4-diclorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- 8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con P = 592,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 593,00 h) N-[6-(3,4-Diclorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8- isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 634,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 635,0 Ejemplo 156 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8- isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3- ¡Ociclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- -180- isoprop¡lhexahidropiraz¡no-[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 660,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 661 ,0 Ejemplo 157 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfon¡l)-6-(3,4-d¡clorobencil)-8-¡sopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Ociclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-isopropilhexahidrop¡razino-[1 l2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 674,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 675,05 Ejemplo 158 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-¡sopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-¡Qciclopentanocarboxamida Estructura: -181- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡lhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 688,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 689,09 Ejemplo 159 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-isopropil-4,7-d¡oxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- -182- ¡sopropilhexah¡dropiraz¡no-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 739,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 740,0 Ejemplo 160 1 -terc-Butil-3-[1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-t1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 691 ,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 692,0 Ejemplo 161 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: -183- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa idropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 670,0 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 670,98 Ejemplo 162 1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil exahidropirazino-[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 646,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 647,05 Ejemplo 163 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-diclorobencil)-8-isopropil-3- -184- morfolin^-ilhexahidropirazinotl ^-alpirimidin^ -diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(3,4-diclorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino-[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 662,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 663,06 Ejemplo 164 a) [1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(3,4-d¡fluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de l\l-Fmoc-3,4-F2-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 580,27 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 603,25 -185- b) 2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietox¡et¡I)isopropilcarbamoil]-2-(3,4-ditluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 358,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 359,2 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-¡[metilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)- \l-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 800,36 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 801 ,35 d) (2-Amino-1-{2-(3,4-difluorofeníl)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamoil}et¡l)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilam¡no-2-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietox¡etil)-isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}et¡l)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 578,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 579,31 e) [1-{2-(3,4-Difluorofenil)-1-[(2,2- -186- dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfon¡lamino)etil]carbamato de bencilo ' La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-am¡no-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 786,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 809,19 f) [6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1 -{2-(3,4-dif!uorofeniI)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 694,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 695,10 g) 3-Amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 560,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 561 ,13 -187- h) N-[1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(3,4-dif luorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosuIfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,18 Ejemplo 165 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-457-dioxo-octahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-3-inciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 642,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 643,21 -188- Ejemplo 166 N-[1-(2J4-DicIorobencenosulfonil)-6-(3J4-difluorobenciI)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iQciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 656,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 657,21 Ejemplo 167 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-3-iljciclohexanocarboxamida Estructura: -189- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 32 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 670,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 671 ,24 - Ejemplo 168 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-¡sopropil-4,7-dioxo- octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamída Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazinot ^-alpirimidin^ -diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 638,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 639,02 Ejemplo 169 1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-3-dimetilamino-S-isopropilhexahidropirazinotl^-aJpirimidin^J-diona Estructura: -190- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 588,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 589,10 Ejemplo 170 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 614,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 615,10 -191- Ejemplo 171 1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isoprapil-3-piperidin-1 -ilhexahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: .
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+:'629,22 Ejemplo 172 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-3-morfolin-4-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 -192- partiendo de 3-amino-6-(3,4-dif luorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-piYazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 630,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 631 ,10 Ejemplo 173 a) Ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorofenil)propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 ) partiendo de ácido 2-amino-3-(2J4-difluorofenil)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 285,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 286,05 b) {2-(2,4-D¡fluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}carbamato de alilo. La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 b) partiendo de ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorofenil)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 442,23 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 443,2 c) 2-Amino-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida -193- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21c) partiendo de {2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}carbamato de alilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 358,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H).+: 359,2 d) (2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1-{2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxi-etil)isopropilcarbamoil3etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) partiendo de 2-amino-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 786,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 787,30 e) [6-(2,4-Difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-{2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 694,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 695,05 f) 3-Amino-6-(2,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1 -{2-(2,4-difluorofenil)-1 - -194- [(2,2-dietoxietil)isopropiI-carbamoil]eti!carbamoil}etil)carbamato de benciio. Se obtiene el producto deseado con PM = 560,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 561 ,0 g) N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(2,4-difluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-¡Qciclopropanocarboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método A) partiendo de 3-amino-6-(2,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazino[1,2-a]p¡r¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,31 Ejemplo 174 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilamino-8-isopropilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(2J4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-p¡raz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -195- deseado con PM = 588,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 589,07 Ejemplo 175 3-Azetid¡n-1-il-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(2,4-difluorobencil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(2,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 600,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 600,81 Ejemplo 176 a) [1 -[(2,2-Dietoxietil)isoprop¡lcarbamo¡l]-2-pentafluorofeniletiflcarbamato de 9H-fluoren-9-¡lmetilo -196- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-2,3,4,5,6-F5-Phe-OH. Se obtiene el producto deseado con PM = 634,25 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 657,17 b) 2-Amino-3-pentafluorofenil-N-(2,2-dietoxietil)-N- ¡sopropilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-pentafluorofeniletiQcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 412,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 435,17 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(pentafluorofenil)-1 -[(2,2-d¡etoxietil)¡sopropil-carbamo¡Oetilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-pentafluorofenil-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 854,33 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+; 877,41 d) (2-Amino-1 -{2-pentafluorofenil-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamlno-2-{2-pentafluorofenil-1- -197- [(2,2-dietoxietiI)isopropil-carbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con P = 632,26 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 655,24 e) [1 -{2-Pentafluorofenil-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2I4-diclorobencenosulfon¡lamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amíno-1-{2-pentafluorofenil-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 840,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 863, 8 f) [1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pentafluorofenilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) partiendo de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietox¡etil)isoprop¡lcarbamoil]-2-pentafluorofeniletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 748,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 749,15 g) 3-Amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) -198- partiendo de [1 -(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pentafluorofenilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 614,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 615,05 h) N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pentafluorofenil-metiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirro[idina-2-carboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 71 ,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 712,06 Ejemplo 177 1-(2J4-Diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropil-6-pentafluorofenil-metilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6- -199- pentafluorofenilmetilhexa-hidrop¡razino[1 ,2-a]pir¡m¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 620,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621,09 Ejemplo 178 3-Azetidin-1-il-1-(2,4-diclorobencenosulfoniI)-8-isopropil-6-pentafluorofenil-métilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 654,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 655,1 Ejemplo 179 1-(2I4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetil-3-pirrolidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -200- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosuIfonil)-8-isopropiI-6-pentafluorofen¡lmetilhexa idro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 668,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 669,11 Ejemplo 180 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetil-3-piperidin-1-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pentafluorofenilmetilhexa idro-p¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 682,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 683,09 -201- Ejemplo 181 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-3-morfol¡n-4-il-6-pentafluorofenil-metilhexahidropirazinotl ^-alpirimidin^y-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-penta1luorofenilmetilhexahidro-pirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 684,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 685,01 Ejemplo 182 a) {1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-¡letil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de Fmoc-3-piridilalanina. Se obtiene el producto -202- deseado con PM = 545,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 546,24 b) 2-Amino-N-(2!2-dietoxietil)-N-isopropil-3-piridin-3-ilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de {1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 323,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 324,22 c) [1-[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-pir¡din-3-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-¡sopropil-3-piridin-3-ilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 765,37 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 766,31 d) (2-Amino-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}etil)-carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilam¡no)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 543,31 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 544,4 -203- e) (2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1 -{1 -[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-{1-[(2,2-dietoxietil)isoprop¡lcarbamo¡l]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con P = 751 ,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 752,19. f) [1-(2!4-Diclorobencenosultonil)-8-isopropil-4J7-dioxo-6-piridin-3-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) partiendo de (2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}etíl)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 659,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 660,10 g) 3-Amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pir¡din-3-¡lmetilhexa-hidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) partiendo de [1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 525,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 526,1 -204- h) N-[1 -(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pir¡din-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 567,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 568,11 Ejemplo 183 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-p¡ridin-3-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]ciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1,2-a]pirim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 593,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 594,13 Ejemplo 184 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin- -205- 3-ilmetilocta-h¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]c¡clobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pir¡din-3-ilmetilhexahidrop¡razino[1;2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 607,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 608,15 Ejemplo 185 N-[1-(2,4-D¡clorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pirid¡n-3-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-N]c¡clopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-1-(2,4-dicloro - bencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -206- deseado con PM = 621 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 622,17 Ejemplo 186 N-[1-(2J4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetilocta-h¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-d¡clorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmet¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 622,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 623,14 Ejemplo 187 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: -207- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 672,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 673,18 Ejemplo 88 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]n¡cotinamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 50 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 630,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 631 ,16 Ejemplo 189 1-terc-Butil-3-[1-(2,4-diclorobencenosulfoni])-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]urea -208- Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pirid¡n-3-ilmet¡lhexahidrop¡razino[1,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,1 Ejemplo 190 N-[1-(2,4-Diclorobencenosuifonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmet¡locta- idropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 603,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de -209- (M+H)+: 604,06 Ejemplo 191 N-[1-(2,4-D'iclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-S-ilmetilocta-hidropirazinoll ^-alpirimidin-S-i ciclopropanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-pir¡d¡n-3-¡lmet¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 629,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 630,09 Ejemplo 192 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona Estructura: -210- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-dlclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-plridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 553,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 554,08 Ejemplo 193 a) {1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-pir¡din-4-iletil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo ¦ La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de Fmoc-4-piridilalanina. Se obtiene el producto deseado con PM = 545,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 546,26 b) 2-Amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-3-piridin-4-ilpropionamida . La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de {1-[(2,2-dietox¡etil)isopropilcarbamo¡l]-2-piridin-4-iletiljcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo.Se obtiene el producto deseado con PM = 323,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 324,22 -211- c) [1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-4-iIetilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isoprop¡l-3-p¡ridin-4-ilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 809,36 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 832,3 d) (2-Amino-{1-[(2,2-d¡etoxietil)isoprop¡lcarbamoil]-2-piridin-4-iletilcarbamoil}-etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-pir¡din-4-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-¡lmetoxicarbon¡lamino)et¡l]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 543,31 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 544,4 e) (2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]-2-piridin-4-ilet¡lcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-pirid¡n-4-iletilcarbamoil}-etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 751,22 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 752,19. -212- f) [1 -(2,4-Diclorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-4,7-clioxo-6-piriciin-4-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de (2-(2J4-dicloro-bencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropil-carbamoil]-2-piridin-4-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 659,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 660,17 g) 3-Amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-6-piridin-4-ilmetilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-4-¡lmet¡loctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 525,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 526,10 h) N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-4-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-p¡ridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 567,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 568,13 Ejemplo 194 -213- N-[1-(2!4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4J7-d'ioxo-6-piridin- 4-ilmetilocta-hidropirazino[ ,2-a]p¡rim¡din-3-il]ciclopropanocarboxam¡da Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 593, 3 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 594,13 Ejemplo 195 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-4-ilmetilocta-h¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-4- -214- ilmetilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 621 ,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 622,17 Ejemplo 196 - - N-[1--(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-4,7-dioxo-6-piridin- 4-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilam¡nobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 672,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 673,2 Ejemplo 197 1-terc-Butil-3-[1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pir¡din-4-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: -215- La síntesis se lieva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-6-piridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,17 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,2 Ejemplo 198 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-4-ilmetilocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-am¡no-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 603,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 604,08 -216- Ejemplo 199 N-[1-(2,4-D¡clorobencenosulfon¡l)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pir¡din- -ilmet¡locta-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]ciclopropanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-4-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 629,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 630,06 Ejemplo 200 a) [1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4-nitrofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-nitro-Phe-OH. Se obtiene el producto -217- deseado con PM = 589,28 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 590,3 b) 2-Amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-3-(4-nitrofeniDpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4-nitrofeníl)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. c) [1-[1-[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4-nitrofenil)etilcarbamo¡l]-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-3-(4-nitrofeniDpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 765,37 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 766,31 d) {2-Amino-1-[1-t(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(4-nitrofeniDetil-carbamoiOet'il)carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo .29d) (Método B) partiendo de 1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-4-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)et¡l]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 587,68 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-OEt): 542 e) {2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1-[1-[(2,2- -218- d¡etox¡etil)isoprop¡lcarbamoil]-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]etil}carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de {2-amino-1-[1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-- (4-nitrofenil)et¡l-carbamoil]etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 795,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 818,21 f) [1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4-nitrobencil)-4,7- dioxoocta-h¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de {2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-[1-[(2,2- dietoxietil)isopropil-carbamoil]-2-(4-nitrofenil)et¡lcarbamoil]etil}carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 703,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 704,1 g) 3-Amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-6-(4- nitrobencil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡r¡midin-4,7-d¡ona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4- nitrobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 525, 0 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 526, 0 h) 1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropil-6-(4- -219- nitrobencil)- exahidropirazino[1 ,2-a]pinmidin-4,7-diona Se añadieron 0,15 ml de ácido acético y después 0,15 mi de formaldehído (37% en H20) y 1 mi de cianoborohidruro sódico (1 M en THF) a una solución de 100 mg (0,17 mmol) de 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4-nitrobencil)-hexahidropirazino[1 )2-a]pirimidin-4,7-diona en 5 mi de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después se secó (MgSOJ y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en 12 g de Si02 (elución con acetato de etilo/metanol, gradiente de 0-5% de metanol). Se obtuvieron 25 mg de la dimetilamina. La amina se trató con 1 mi de HC1 1 M en éter etílico. La mezcla se concentró a vacío. Se obtuvieron 35 mg de la sal de HCI de la dimetilamina en forma de un sólido blanco. CL/EM PM = 597,12 (calculado, monoisotópico) valor medido de (M+H) = 598,12 Ejemplo 201 N-[6-(4-Aminobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4)7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida -220- La 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-¡sopropil-6-(4-n¡trobencil)hexah¡dro-pirazino[1 ,2-a]p¡rim¡din-4,7-d¡ona se hizo reaccionar de forma análoga al Ejemplo 31 para dar la ciclopentanocarboxamida. Esta última se hizo reaccionar otra vez de la siguiente forma: Se añadieron 71 mg (0,3 mmol) de cloruro de estaño (II) a una solución de 50 mg (0,07 mmol) de N-[1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4-nitrobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirim¡d¡n-3-iljciclopentanocarboxamida (Ejemplo 200) en 3 mi de etanol. La mezcla se calentó a 00aC en un horno de microondas durante 5 min y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. Después se cromatografió en 4 g de Si02 (elución con acetato de etilo/heptano, gradiente de 0-100% de acetato de etilo). Se obtuvieron 25 mg de la anilina deseada en forma de un aceite. CL/EM PM (calculado, monoisotópico) = 635,17 y valor medido de (M+H) = 636,14. Ejemplo 202 6-(4-Aminobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-¡sopropil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona -221- . El Ejemplo 202 se redujo de forma análoga al Ejemplo 201 partiendo del compuesto 1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-isopropil-6-(4-nitrobencil)-hexahidropirazino[1l2-a]pirimidin-4!7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 567,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 568,1 Ejemplo 203 6-(4-Aminobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-piperidin- -ilhexa-hidropirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-(4-nitrobencil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimídin-4,7-diona para dar el correspondiente derivado de piperidina. La posterior reducción del grupo nitro se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 201. Se obtiene el producto deseado con PM = 607,18 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 608,2 Ejemplo 204 4-Cloro-N-{4-[3-(ciclopentanocarbonilamino)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1,2-a]p¡rimidin- -222- -ilmeíil]fenil}benzamida Se añadieron 5 mg (0,04 mmol) de diisopropiletilamina y después 7 mg (0,04 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoilo a una solución de 25 mg (0,03 mmol) de [6-(4-aminobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxoocta ¡dro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo en 1 mi de diciorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con diciorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en 8 g de Si02 (elución con acetato de etilo/heptano, gradiente de 0-100% de acetato de etilo). Se obtuvieron 28,5 mg de amida en forma de un aceite. Este compuesto se usó directamente en la siguiente etapa. Se añadieron 28 mg (0,14 mmol) de TMSI a una solución de 28,5 mg (0,03 mmol) del Cbz-carbamato mencionado en 2 mi de acetonitrilo a 0°C. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche, se concentró a vacío, se diluyó con metanol y se filtró a través de un cartucho de SCX (5 g) (elución con 5 mi de metanol y después con 15 mi de amoniaco en metanol 7 N). Se obtuvieron 18 mg de la amina deseada en forma de un -223- aceite marrón. Este compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Se añadieron 3 mg (0,02 mmol) de DIEA y después 2,7 mg (0,02 mmol) de cloruro de ciclopentanocarbonilo a una solución de 18 mg (0,02 mmol) del compuesto desbloqueado en 1 mi de DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2 mi de acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. Después se cromatografió en 4 g de Si02 (elución con acetato de etilo/heptano, gradiente de 0-100% de acetato de etilo). Se obtuvieron 1 1 mg de la amida deseada en forma de un aceite. CL/EM PM = 773,16 (calculado, mono ¡sotó pico); valor medido de (??) = 774,12 Ejemplo 205 a) Ciclopropil(2,2-dietoxietil)amina Una solución de 2,36 g (12 mmol) del dietilacetal del 2-bromoacetaldehído y 4,94 g (86,6 mmol) de ciclopropilamina se calentó en un recipiente cerrado a 120aC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 75 mi de éter y se lavó con NaOH -224- acudso al 5%, seguido de agua y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se destiló a vacío (1302C-140SC). Se obtuvieron 2,01 g del compuesto deseado. CL/EM M+H = 73 b) [1 -[Ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-(4-bromofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-Br-Phe-OH y ciclopropil(2,2-dietoxietil)amina. Se obtiene el producto deseado con PM = 629,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 643,16 c) 2-Amino-3-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietiDpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[ciclopropil(2,2-dietox¡etil)carbamoil]-2-(4-bromofeniOetiíJcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 398,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 399, 1 e) [1 -{2-(4-Bromofenil)-1 -[ciclopropil(2,2-d¡etoxietil)carbamoil] etilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietiDpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 840,27 -225- (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +Na)+: 863,23 e) (2-Amino-1 -{2-(4-bromofenil)-1-[c¡clopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de [1 -{2-(4-bromofenil)-1 -[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]et¡lcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 618,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 619,2 f) [1-{2-(4-Bromofenil)-1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]et¡lcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-bromofenil)-1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 826, 12. (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 849,14. g) [6-(4-Bromobencil)-8-cicloprop¡l-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- 4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-bromofenil)-1-[cicloproptl(2,2-dietoxietil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4- -226- diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 734,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 735,02 h) 3-Amino-6-(4-bromobencil)-8-cicloprop¡l-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 600,0 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 600,99 i) N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljacetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 642,01 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 643,02 Ejemplo 206 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-d¡clorobencenosulfon¡0-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: -227- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobeñcil)-8-ciclopropil-1-(2J4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 668,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 669,04 Ejemplo 207 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 682,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 683,06 -228- Ejemplo 208 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4J-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pinmidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 696,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 697,08 Ejemplo 209 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida Estructura: -229- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amlno-6-(4'-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon'il)hexah¡dro-piraz'ino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 697,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 698,02 Ejemplo 210 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencehosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 47 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 747,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 748,08 Ejemplo 211 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxoocta-hidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]nicotinamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 50 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4- diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 705,02 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 706,06 Ejemplo 212 1-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- 4,7-dioxoocta-hidropiraz¡no[1 ,2-a]p¡rimid¡n-3-il]-3-terc-butilurea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4- -231- d¡cIorobencenosulfon¡0hexahidro-piYazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 699,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 700,09 Ejemplo 213 N-[6-(4-Bromobenc¡l)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexa idro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4s7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 677,98 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 679,0 Ejemplo 214 N-[6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanosulfonamida Estructura: -232- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 703,99 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 705,01 Ejemplo 215 6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfoniDhexahidro-pirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 628,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,04 -233- Ejemplo 216 3-Azetidin-1-¡l-6-(4-bromobencil)-8-cic(opropil-1-(2,4-diclorobencenosulfoniD-hexahidropirazinotl ^^pirimidin^J-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 636,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,1 Ejemplo 217 6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-dic!orobencenosulfonil)-3-pirrolídin-1 -ilhexahidropirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -234- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-cicloprop¡l-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexa idro-p¡raz¡no[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 654,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 655,04 Ejemplo 218 6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-piperidin-1-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 668,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 669,08 Ejemplo 219 6-(4-Bromobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-morfolin-4-ilhexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -235- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo . de 3-amino-6-(4-bromobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 670,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 670,97 Ejemplo 220 a) [1 -{2-(4-Bromofenil)-1 -[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2- am¡no-1-{2~(4-bromofenil)-1-[cicloprop¡l(2,2-dietoxietil)carbamoil]-etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 822,17 (calculado, monoisotópico); valor medido -236- de (M+Na)+: 845,19 b) [6-(4-Bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-cidopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-bromofenil)-1-[cicIopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(5-cloro-2-metox¡bencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 730,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 731 ,09 c) 3-Am¡no-6-(4-bromobencil)-1-(5-cIoro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1,2-a]pir¡midin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 596,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 597,04 d) N-[6-(4-Brornobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-S-cíclopropilhexa-hidropirazinon ^-aJpirimidin^J-diona. Se obtiene el -237- producto deseado con PM = 638,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 639,11 Ejemplo 221 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Ociclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexa-hidropirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 664,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 665,13 Ejemplo 222 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iOciclobutanocarboxamida Estructura: -238- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-S-ciclopropilhexa-hidropirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 678,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 679,15 Ejemplo 223 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilh9xa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el -239- producto deseado con PM = 692,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 693,16 Ejemplo 224 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pinmidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-S-ciclopropilhexahidro-pirazinofl ^-aJpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 693,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 694,06 Ejemplo 225 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: -240- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-díona. Se obtiene el producto deseado con PM = 743,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 744,17 Ejemplo 226 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-3-il]nicotinamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 50 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)- -241- 8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 701 ,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 702,08 Ejemplo 227 1 -[6-(4-Bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-3-terc-butilurea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona. Se obtiene' el producto deseado con PM = 695,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 696,17 Ejemplo 228 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonam¡da Estructura: -242- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 674,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 675,08 Ejemplo 229 N-[6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-iOciclopropanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfon¡0-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el -243- producto deseado con PM = 700,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 701 ,1 Ejemplo 230 6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-3-dimetil-aminohexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 743,1 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 744,17 Ejemplo 231 3-Azetidin-1 -il-6-(4-bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: -244- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-p¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 640,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641 ,0 Ejemplo 232 6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-S-pirrolidin-l-ilhexahidropirazinot ^-ajpirimidin^^-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1 J2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 650,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 651,07 Ejemplo 233 6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-3-piperidin-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona Estructura: -245- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 664,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 665,12 Ejemplo 234 6-(4-Bromobencil)-1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropil-3-morfolin-4-ilhexahidropira2ino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-bromobencil)-1 -(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-8-ciclopropilhexahidro-plrazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 666,09 (calculado, monoisotópico); valor medido -246- de ( +H)+: 667,02 Ejemplo 235 a) [6-(4-Fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-d¡oxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66a. Se obtiene el producto deseado con PM = 689,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 690,10 b) 3-Amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66b) partiendo de [6-(4-fluorobencil)-8-cicloprop¡l-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-d'ioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 540,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 541,06 c) N-[6-(4-Fluorobencil)-8-cicloprop¡l-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-i!]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) -247- partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 582,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 583,10 Ejemplo 236 N-[8-Ciclopropil-1 -(2,4-dicIorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se eva a ca o e orma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 608,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,11 Ejemplo 237 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida Estructura: -248- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 622,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 623,13 Ejemplo 238 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se llevaa a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 636,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,14 -249- Ejemplo 239 N-[8-C¡clopropil-1-(2,4-diclorobencenosu)fonil)-6-(4-íluorobencil)-4J7-dioxoocía- idropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzami Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazinot1,2-a]pir¡midin-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con PM = 687,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 688,15 Ejemplo 240 1-terc-Butil-3-[8-c¡clopropil-1-(2,4-díclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: -250- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-d¡ona. Se obtiene el producto deseado con P = 639,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 640,18 Ejemplo 241 N-[8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM - 618,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 619,08 Ejemplo 242 8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-6-(4- -251- fluorobencil)-hexahidrop¡razino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-d¡ona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-ciclopropil diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 568,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 569, 2 Ejemplo 243 8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-3-p¡peridin-1-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobenc¡l)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4,7-diona. Se -252- obtiene el producto deseado con PM = 608,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 609,14 Ejemplo 244 8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(4-fluorobencil)-3-morfolin-4-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-fluorobencil)-8-c¡clopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 6 1 ,1 Ejemplo 245 a) [6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosuIfoniD- -253- 4,7-dioxoocta-hidropiraz¡no[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66a). Se obtiene el producto deseado con PM = 690,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 691 ,0 b) 3-Amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 66b) partiendo de [6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ^-alpirimidin-S-illcarbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 556,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 557,04 c) N-[6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3- iljacetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4- • diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 !2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 598,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 599,0 Ejemplo 246 N-[6-(3-clorobencil)-8-c¡clopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡0-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida -254- Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobenciI)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexah¡dro-p¡razino[1,2-a]p¡rimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 625,0 Ejemplo 247 N-[6-(3-Clorobenc¡l)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 J2-a]pirimidin-3-ii]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-cicloprop¡l-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se -255- obtiene el producto deseado con PM = 638,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 639,08 Ejemplo 248 N-[6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxoocta idropirazinot1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazinot1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 652,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 653,0 Ejemplo 249 N-[6-(3-Clorobencil)-8-crclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 J2-a]pirim¡din-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: -256- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2!4- diclorobencenosulfoniDhexahidro-pirazinoCI^-aJpirimidin^ -diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 703,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 704,0 Ejemplo 250 1 -terc-Butil-3-[6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4- diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]p¡rimidin-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4- diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a]p¡rim¡din-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 655,12 (calculado, monoisotópico); -257- valor medido de (M+H)+: 656,11 Ejemplo 251 N-[6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-d¡oxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-p¡razino[1,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 634,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 635,0 Ejemplo 252 6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-d¡metilamino-hexahidropirazino[1 ,2-a3pirimidin-4,7-diona Estructura: -258- La síntesis , se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 584,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 585,1 Ejemplo 253 3-Azetidin-1 -il-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 73 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 596,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 597,07 Ejemplo 254 6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-3-pirrolid¡n-1-ilhexahidropirazino[1,2-a]pirimid¡n-4,7-diona Estructura: -259- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 74 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 610,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 611 ,09 Ejemplo 255 6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-piper¡d¡n-1 -ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 59 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 624,11 (calculado, monoisotópico); -260- valor medido de (M+H)+: 625,1 1 Ejemplo 256 6-(3-Clorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfoniI)-3-morfolin-4-ilhexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(3-clorobencil)-8-ciclopropiI-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 626,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 627,09 Ejemplo 257 a) [1-[Cicloprop¡l(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-(3,4- -261- difluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3,4-F2-Phe-OH y ciclopropil(2,2-dietoxietiOamina. Se obtiene el producto deseado con PM = 578,26 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 579,3 b) 2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietiDpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de [1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-(3,4-difluorofeníl)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 356,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 357,23 c) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[cicIopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxieti propionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 821 ,35 d) (2-Amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) -262- (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[ciciopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etil-carbamoil}-2-(9H-fluoren-9-iImetoxicarboniiamino)etiI]carbamáto de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 576,28 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 599,27 f) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[ciclopropil(2,2-dietox¡etil)carbamoil]et¡lcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfon¡lamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-etilcarbamo¡l}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 784,19 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 807,18. e) [6-(3,4-Dif luorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljcarbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]etil-carbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)et¡l]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 692,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 693,0 -263- f) 3-Amino-6-(3,4-difluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(3,4-difluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobeneenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,05 g) N-[8-Ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3J4-difluorobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-¡Ijciclopropanocarboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-8-cicloprop¡l-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexah¡dro-p¡raz¡no[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 626,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 627,18 Ejemplo 258 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-4,7-dioxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-iljciclobutanocarboxamida Estructura: -264- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(3,4-dif luorobencil)-8-cicloprop¡l-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-p¡razino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 640,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641 ,1 Ejemplo 259 N-[8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-iljciclopentanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 654,13 (calculado, monoisotópico); -265- valor medido de ( +H)+: 655,21 Ejemplo 260 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3)4-difluorobencil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljciclohexanocarboxamida - Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 32 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-8-c¡clopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-pirazino[1,2-a3pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 668,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 669,22 Ejemplo 261 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobenc¡l)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡Ometanosulfonamida Estructura: -266- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(3,4-dif luorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)hexahidro-piraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 636,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,07 Ejemplo 262 8-Cicloprop'il-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-3-dimetila-minohexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(3,4-difiuorobencil)-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfoniDhexahidro-pirazinoCI ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 586,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 587,10 -267- a) {1 -[C¡cloprop¡l(2,2-d¡etoxietil)carbamoil]-2-pir¡din-3-il-etil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29a) (Método B) partiendo de Fmoc-PAL-OH y ciclopropil(2,2-dietoxietil)amina. Se obtiene el producto deseado con PM = 543,27 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 544,21 b) 2-Amino-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietil)-3-p¡ridin-3-ilpropionamida La síntesis se lleva a cabo de lorma análoga al Ejemplo 29b) (Método B) partiendo de {1-[cicloprop¡l(2,2-d¡etoxíet¡l)carbamoil]-2-piridin-3-il-etiljcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmet¡lo. Se obtiene el producto deseado con PM = 321 ,21 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 322,20 c) [1 -{1 -[Ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)et¡l]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietil)-3-piridin-3- -268- ilpropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 821 ,35 d) (2-Amino-1 -{1 -[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-etil)carbamato de bencilo. La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29d) (Método B) partiendo de [1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilam¡no)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 541 ,29 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 542,30 e) [1 -{1 -[Cicloprop¡l(2,2-dietoxietil)carbamoiQ-2-piridin-3- ¡Ietilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilam¡no)etil]carbamato de bencilo La síntesis se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 826,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 849,14. f) [8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma. análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil3carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 657,12 (calculado, monoisotópico); -269- valor medido de (M+H)+: 658,11 g) 3-Amino-8-c¡clopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexa-hidropirazino[1 ,2-a]p¡rim¡din-4,7-d¡ona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 523,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 524,09 h) N-[8-Ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazinotl^-alpirimidin^ -diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 565,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 566,10 Ejemplo 264 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-iImetiloctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]c¡clopropanocarboxamida Estructura: -270- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-¡lmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 591 ,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 592,09 Ejemplo 265 N-[8-C¡clopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]ciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-8-c¡clopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4!7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 605,13 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 606,12 Ejemplo 266 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidrop¡razino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopentanocarboxamida Estructura: -271- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 619,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 620,14 Ejemplo 267 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-d¡oxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]p¡rrolidina-2-carboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazinot1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto -272- deseado con PM = 620,14 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 621 ,12 Ejemplo 268 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 !2-a]pirimidin-3-il]-4-dimetilaminobenzamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 25 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 670,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 671 ,16 Ejemplo 269 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]piridina-2-carboxamida Estructura: -273- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 49 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-p¡ridin-3-ilmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 628,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 629,14 Ejemplo 270 1-terc-Butil-3-[8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetil exahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 622,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 623,16 -274- Ejemplo 271 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxo.-6- i-3-ilmetiloctah¡dropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-8-cicIopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-p¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4)7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 601 ,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 602,06 Ejemplo 272 N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-¡lmetiloctahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanosulfonamida Estructura: -275- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 27 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 627,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 628,09 - Ejemplo 273 8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-6-piridin-3-ilmetil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-p¡ridin-3-¡lmetilhexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 551,12 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 552,14 Ejemplo 274 -276- a) CiclobutiI(2,2-dietoxietil)amina Se calentó una solución de 1 ,75 mi (11 ,65 mmol) de 1 -bromo-2,2-dietoxietano y 2 mi (23,3 mmol) de ciclobutilamina a 80°C en un recipiente cerrado toda la noche. La mezcla de reacción se mezcló con NaOH al 40% (en H20) y se extrajo con éter etílico. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 2,39 g de sustancia en forma de un líquido naranja. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-ciclobutil-N-(2,2-dietoxietil) propionamida Se disolvió una solución de 1 ,0 g (2,37 mmol) de Fmoc-Phe(4-CD-OH y 489 mg (2,61 mmol) de la amina ciclobutil(2,2-dietoxietil)amina en 9,5 mi de dimetilformamida. Se añadieron 722 mg (2,61 mmol) de DMTM a esta solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en 40 g de Si02 (elución con EtOAc/heptano, gradiente de 10-70%). Se obtuvieron 890 mg de la sustancia en forma de una espuma blanca. CL/EM M+ = 591 , valor medido de (M+Na) = 613 y M-OEt = 545 de acuerdo con la sustancia deseada. Se disolvió una solución de 890 mg (1 ,5 mmol) de dicha sustancia en 7,5 mi de dimetilformamida, y se añadieron 0,8 mi de dietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y -277- se concentró a vacío. El residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida en 12 g de Si02 (elución con MeOH en DCM, gradiente de 1-10%). Se obtuvieron 470 mg de la amina deseada, la 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-c¡clobutil-N-(2,2-dietoxietil)propionamida, en forma de un aceite incoloro. CL/EM M- = 368, valor medido de (M+Na) = 391 y M-OEt = 323 de acuerdo con la estructura. c) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[ciclobutil(2,2-dietoxietil)carbamoil] etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo Se agitó hasta homogeneidad una solución de 2,5 g (10,5 mmol) de Z-Dap-OH en 21 mi de NaOH 1 N. Una solución de 2,83 g (11,5 mmol) de cloruro de 2,4-diclorofenilsulfonilo en 29 mi de dioxano se añadió lentamente a la solución de Z-Dap-OH. Después, la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 4,08 g de la sulfonamida deseada y se usaron sin purificación adicional en el procedimiento descrito a continuación. Se añadieron 755 mg (2,73 mmol) de DMTMM a una solución de 840 mg (2,28 mmol) de ciclobutil-N-(2,2-dietoxietil)propionamida y 1 ,22 g (2,73 mmol) de dicha sulfonamida en 9 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 1 ,9 g de la sustancia bruta en forma de una espuma blanca. El -278- residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida en 40 g de S¡02 (elución con EtOAc/heptano, gradiente de 10-80%). Se obtuvieron 1 ,09 g de la sustancia deseada, el [1-{2-(4-clorofenil)-1-[ciclobutil-(2,2- dietoxietil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4- diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo, en forma de un sólido blanco. CL/EM + = 798, valor medido de (M+Na) = 819 y M-OEt = 753 de acuerdo con la estructura. d) [6-(4-Clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- 4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[ciclobutil(2,2- dietoxiet¡l)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4- diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 704,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 705,1 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4- diclorobencenosulfonil)hexa-hidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) ¦ (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4- d¡clorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1,2-a]pirimidin-3- iljcarbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 570,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 570,99 -279- f) N-[6-(4-clorobencil)-8-ciclobut¡l-1-(2,4-d¡clorobencenosulfon¡l)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobenc¡l)-8-ciclobutil-1-(2,4-dicIorobencenosulfonil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 612,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 613,07 Ejemplo 275 N-t6-(4-Clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-8-ciclobutil-1 -(2,4-d¡clorobencenosulfon¡l)hexahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 638,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 639,09 Ejemplo 276 1 -[6-(4-Clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- -280- ^y-dioxoocta-hidropirazinotl^-aJpirimidin-S-iO-S-etilurea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 57 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-8-c¡clobutil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)hexah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 641 ,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 642,09 Ejemplo 277 N-[6-(4-Clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ^-ajpirimidin-S-iljmetanosulfonamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2,4- -281- diclorobencenosulfonil)hexahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 648,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 649,15 Ejemplo 278 6-(4-Clorobencil)-8-c¡clobutil-1-(2,4-diclorobencenosuIfonil)-3-d¡metilaminohexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-8-ciclobutil-1-(2J4-diclorobencenosulfonil)hexahidropirazino[1 !2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con P = 598,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 599,07 Ejemplo 279 a) (2,2-Dietoxiet¡l)-(2-fluoroetil)amina -282- Una solución de 3,1 mi (21 ,5 mmol) de 1-amino-2,2-dietoxietano, 3,0 g (23,6 mmol) de 1 -bromo-2-f luoroetano y 5,56 g (43 mmol) de diisopropiletilamina se calentó a 100°C en un recipiente cerrado durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico y se lavó con NaOH 1 NI y agua. La fase orgánica se secó (MgSO^ y se concentró a vacío. El residuo se destiló a vacío. Se obtuvieron 1 ,3 g de sustancia en forma de un líquido transparente. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxiet¡l)-N-(2-fluoroeti propionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274b).
Se obtiene el producto deseado con PM = 360,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 361,2 c) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)-(2-fluoroetil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274c). Se obtiene el producto deseado con PM = 788,16 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 811 ,19 d) [6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 !2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)-(2- -283- fluoroetil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 696,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 697,04 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 562,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 563,03 f) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-dioxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetam¡da ' La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 604,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 605,07 Ejemplo 280 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-d¡oxooctahidropirazino[1,2-a]pir¡midin-3-il]ciclopropanocarboxamida -284- Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2J4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 630,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 631 ,06 Ejemplo 281 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosuIfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-d¡oxooctahidropirazino[1 ;2-a]p¡rimidin-3-¡Qciclobutanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 -285- partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 644,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 645,11 Ejemplo 282 1-terc-Butil-3-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4I7-dioxooctahidropirazinot1,2-a]pirimidin-3-il]urea Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 28 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobenc¡l)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 661,11 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 662,1 Ejemplo 283 N-t6-(4-C robencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroet¡I)-4,7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]p¡rimidin-3-il]metanosulfonamida Estructura: -286- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetiDhexahidro-pirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 640,02 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641 ,03 Ejemplo 284 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino-8-(2-fluoroetil)-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 590,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 591 ,04 -287- Ejem a) (2,2-Dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)amina Una solución de 3 g (22,5 mmol) de 1-amino-2,2-dietoxietano, 3,1 g (24,8 mmol) de hemiacetal de etilo del difluoroacetaldehído y 1 lenteja de NaOH sólido en 44 mi de tolueno se calentó a 120°C con una trampa Dean-Stark durante 1 ,5 horas. La mezcla se dejó reposar hasta que se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 80 mi de metanol, y se añadieron en pequeñas cantidades 3,4 g (90 mmol) de borohidruro sódico. Después la mezcla de reacción se agitó toda la noche, se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 3,7 g de sustancia bruta en forma de un aceite incoloro. El residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida en 40 g de. S¡02 (elución con DCM/MeOH, gradiente de 1-8%). Se obtuvieron 3,1 g de la amina deseada en forma de un aceite incoloro. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(252-dietoxietil)-N-(2,2-difluoroetiOpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274b). -288- Se obtiene el producto deseado con PM = 378,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 379,18 c) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietox¡etil)-(2,2-difluoroet¡l)carbamoil]-et¡lcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo - La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274c). Se obtiene el producto deseado con PM = 806,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+IMa)+: 829,1 d) [6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4,7-dioxooctah¡drop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)carbamoi0-etilcarbamo¡l}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 714,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 715,02 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4J7-d¡oxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de -289- bencilo. Se obtiene el producto deseado con P = 580,03 (calculado, mónoisotópico); valor medido de (M+H)+: 580,99 f) N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4J7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[ ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 622,04 (calculado, mónoisotópico); valor medido de (M+H)+: 623,03 Ejemplo 286 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-d¡fluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida Estructura: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 648,06 (calculado, mónoisotópico); valor medido de -290- (M+H)+: 649,04 Ejemplo 287 N-[6-(4-CIorobenc¡l)-1-(2!4-diclorobencenosulfon¡l)-8-(2,2-difluoroet¡l)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pira2ino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 662,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 663,06 Ejemplo 288 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3- ¡l]ciclopentanocarboxamida -291- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 676,09 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 677,07 - Ejemplo 289 N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2J2-difluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pir¡midin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 40 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 677,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 678,08 Ejemplo 290 6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-3-dimetilaminohexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona -292- La al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 608,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 609,05 Ejemplo 291 6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-3-morfolin-4-ilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 60 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobenc¡l)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 650,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 651 ,07 Ejemplo 292 -293- Una solución de 1 g (7,5 mmol) de 1-amino-2,2-d¡etoxietano, 1 ,26 g (7,9 mmol) de hemiacetal de etilo del trifluoroacetaldehído y 1 lenteja de NaOH en 15 mi de tolueno se calentó a 110°C con una trampa Dean-Stark durante 3 horas. La mezcla se calentó a 125aC durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta que se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 25 mi de metanol, y se añadieron 1 ,13 g (30 mmol) de borohidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se calentó a 70aC y se agitó toda la noche, se concentró a vacío y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se aisló, se secó (MgSO y se concentró a vacío. Se obtuvieron 740 mg de la amina deseada en forma de un aceite transparente. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-l\l-(2,2-dietoxietil)-N-(2,2,2- trifluoroetiDpropionamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274b). Se obtiene el producto deseado con PM = 378,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 379, 18 c) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2í2-dietoxietil)-(2,2J2- -294- trifluoroetil)carbamoil]-etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfon¡lam¡no)etil]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 274c). Se obtiene el producto deseado con PM = 806,15 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+Na)+: 829,11 d) [6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo ¦ La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)-(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]-etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 732,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 732,12 e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- (2,2,2-trifluoroetil)-hexahidro pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29e) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-4J7-dioxooctahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 598,02 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 599,06 f) N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2- -295- trifluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetarnida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 640,03 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641,06 Ejemplo 293 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluoroetil)-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljciclopropanocar La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4J7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 666,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 667,07 Ejemplo 294 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluoroetil)octahidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida -296- . La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-(2,2J2-trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pinmidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 680,06 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 681 ,02 Ejemplo 295 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2!4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-8-(2,2,2-trifluoroetil)octa idropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 694,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de -297- (M+H)+: 695,10 Ejemplo 296 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-4!7-dioxo-8- (2,2J2-trifluoroet¡l)octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]piperidina-4- carboxamid La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 37 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2,2- trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 709,09 (calculado, monoisotóplco); valor medido de ( +H)+: 710,09 Ejemplo 297 6-(4:Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-3-dimetilamino- 8-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 72 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-d¡clorobencenosulfonil)-8-(2,2,2- trifluoroetil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4!7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 626,05 (calculado, monoisotópico); valor medido de -298- (M+H)+: 627,05 a) [6-(4-Clorobenc¡l)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidrox¡et¡l)-4,7-dioxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo Una solución de 3,13 g (3,96 mmol) de [1-{2-(4-clorofenil)-1- [(2,2-dietoxietil)-(2-fluoroetil)carbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo en 20 mi de ácido fórmico se calentó a 60°C y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHC03 1 N y salmuera. La fase orgánica se aisló, se secó (MgSO^ y se concentró a vacío. Esta sustancia bruta se sometió a una cromatografía ultrarrápida en 120 g de Si02 (elución con EtOAc/heptano, gradiente de 50-100%). Se obtuvieron 350 mg de la sustancia [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-fluoroetil)-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. La elución adicional de la columna proporcionó 980 mg del compuesto correspondiente al subproducto [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfon¡l)-8-(2-hidroxietil)-4,7-dioxooctah'idro- -299- pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El PM monóisotópico esperado en la CL/EM = 694 y el valor medido de (M+H) = 695 estaban de acuerdo con la estructura. b) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)hexa-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4J7-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 29g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobenc¡l)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)-4,7-dioxooctah¡dropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 560,04 (calculado, monóisotópico); valor medido de (M+H)+: 561 ,03 c) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)-4,7-dioxooctahidrop¡razino[1 ,2-á]pirimidin-3-il]ciclobutanocarboxamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 30 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2!4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 642,09 (calculado, monóisotópico); valor medido de (M+H)+: 643, 1 Ejemplo 299 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-iljciclopentanocarboxamida -300- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 31 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2J4-diclorobencenosulfonil)-8-(2-hidroxietil)hexahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 656,10 (calculado, monoisotóplco); valor medido de (M+H)+: 657,12 Ejemplo 300 a) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,5-diclorobencenosulfonilamino)-propiónico La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 d) partiendo de cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 446,01 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H-C02)+: 403,00. a) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2J2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,5-diclorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida -301- La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 e) partiendo de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,6-diclorobencenosulfonilamino)propiónico. Se obtiene el producto deseado con PM = 784,186 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M-C02+H)+: 741 ,10 b) [6-(4-Clorobencil)-1-(2!5-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡l-4,7-dioxoocta-hidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 f) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,5-diclorobenceno-sulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. Se obtiene el producto deseado con PM = 692,10 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 693,05 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-hexahidropirazinotl ^-alpirimidin^J-diona La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 g) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4!7-dioxooctah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo. Se obtiene el producto deseado con PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 559,10 e) N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]acetam¡da La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21 h) -302- partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isoprop¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimid¡n-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 600,08 (calculado, monoisotópico); valor medido de ( +H)+: 601 ,13. Ejemplo 301 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]metanosulfonamida La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 26 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,5-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazinotl ^-alpirimidin^J-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 636,04 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 637,02. Ejemplo 302 -303- a) 2-Benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-2-meti[propionato de metilo: Se disuelven 250 mg (2,1 mmol) de ácido 2-amino-3-metilhidroxipropanoico en 9 mi de MeOH anhidro. La solución de la reacción se enfría en un baño de hielo, y se añaden lentamente gota a gota 0,153 mi (2,1 mmol) de SOCI2. La solución se deja que alcance la temperatura ambiente lentamente durante la noche. La solución de la reacción se concentra a vacío y después se mezcla con 1 mi de EtOAc y 5 mi de solución saturada de NaHC03 (acuosa), seguido de 0,285 mi (1 ,995 mmol) de cloroformiato de bencilo. La solución se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añaden 5 mi de EtOAc, y la fase orgánica se separa y se lava dos veces con 1 mi dé HCI (ac) 1 N cada vez y dos veces con 2 mi de solución saturada de NaHC03 (ac) cada vez, se seca sobre MgS04 y se concentra a vacío. La purificación se llevó cabo por cromatografía (40 g de Si02, eluyente MeOH/DCM (gradiente de 0-10%). El producto deseado se obtiene en forma de un aceite incoloro (0,130 g) con PM = 267 (calculado, monoisotópico), valor medido de: (M+ Na)+ 290. b) 2-Benciloxicarbonilamino-2-metil-3-oxopropionato de metilo: Una solución de 97,7 mg (0,23 mmol) de reactivo peryodinano de Dess Martin (Aldrich) en 1 mi de DCM se añade lentamente gota a gota a una solución de 56 mg (0,21 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-2- -304- metilpropionato de metilo en 1 mi de DCM, y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añaden a la solución 5 mi de éter dietílico y una mezcla de 4 mi de NaHC03 y 0,36 g de Na2S20.3,5H20. Se agita durante 15 min hasta que se disuelve el sólido, y después la fase de éter etílico se -lava con solución saturada de NaHC03 y agua, se seca sobre MgS04 y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en 4 g de Si02 con EtOAc/heptano (gradiente de 0-50%). Se obtienen 40 mg del aldehido deseado. c) 3-Alilamino-2-benciloxicarbonilamino-2-met¡lpropionato de metilo: Se añaden 1 ,237 mi (16,5 mmol) de alilamina y 0,9 g (7,48 mmol) de MgS04 a una solución de 0,874 g (3,3 mmol) de 2-benciIoxicarbonilamino-2-metil-3-oxopropionato de metilo en 15 mi de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después, la mezcla de reacción se filtra y concentra a vacío. Se añaden al producto bruto 50 mi de MeOH anhidro, 6 mi de NaCNBH3 (1 ,0 M en THF) y 1,8 mi de ácido acético. La mezcla se agita a t.a. durante 2 h. La solución de la reacción se concentra a vacío y después se añaden EtOAc y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre MgS04, y el disolvente se separa a vacío. La purificación se lleva a cabo por cromatografía (25 g de Si02, eluyente MeOH/DCM (gradiente de 0-10%). Se obtienen 1 ,035 g del producto deseado en forma de un aceite. PM = 306 (calculado, monoisotópico), valor medido de: -305- (M+ H)+ 307. d) 3-Amino-2-benciloxicarbonilamino-2-metilpropionato de metilo: Una solución de 0,22 g (1 ,42 mmol) de ácido N,N-dimetilbarbitúrico, 0,02 g (0,017 mmol) de Pd(PPh3)4, 1,5 mi de DCM y 0,145 g (0,47 mmol) de 3-alilamino-2-benciloxicarbonilamino-2-metilpropionato de metilo se calienta a 35SC durante 2 h. La solución de la reacción posteriormente se concentra a vacío, y después se añaden 20 mi de éter dietílico, y la solución se lava 3 veces con 20 mi de solución saturada de Na2C03 cada vez. Se ajusta a un pH de 2 por adición gota a gota de HCI 4 N. La fase acuosa se separa y se extrae con 2 mi de EtOAc, y el disolvente se separa a vacío. Se obtienen 0,105 g del producto deseado. PM (calculado, monoisotópico) = 266, valor medido de: (M+ H)+ 267. e) 2-Benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-2-metiIpropionato de metilo: Se disuelven 0,103 g (0,341 mmol) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino-2-metilpropionato de metilo, 0,109 g (0,443 mmol) de cloruro de 2,4 diclorobencenosulfonilo y 0,237 mi (1,36 mmol) de DIEA en 2 mi de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden 2 mi de la solución de la reacción, y después la fase orgánica se separa y se seca sobre MgS04, y el disolvente se separa a vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en 4 g de S¡02 con EtOAc/DCM como eluyente (gradiente de 0-40%). Se obtienen 0,081 g del producto deseado en -306- forma de un aceite. PM = 474 (calculado, monoisotópico), valor medido de: (M+ H)+ 475. f) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-2-met¡lpropiónico: -¦ Se agitan 0,08 g (0,168 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3- (2,4-diclorobencenosulfonilamino)-2-metilpropionato de metilo y 0,093 g (0,674 mmol) de carbonato de potasio en una mezcla de 4,5 mi de MeOH y 0,5 mi de agua durante 90 min. Después se añaden 3 mi de solución saturada de NaHCOg, y la mezcla se agita a 60SC durante 2 h. Se añaden 0,5 mi de agua, seguido de HCI (ac) 4 N hasta que se alcanza un pH de 2. La solución se extrae 3 veces con 10 mi de EtOAc cada vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, y el disolvente se separa a vacío. Se obtienen 68 mg del producto deseado. PM = 460 (calculado, monoisotópico), valor medido de: (M+H)+ 461. g) . [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamo¡l-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-metiletil]carbamato de bencilo: Se añaden 52,6 mg (0,15 mmol) de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida y 41 mg de cloruro de 4-(4-6-dimetoxi[1 )3,5]triazin-2-il)4-metilmorfolinio xH20 (DMTMM) a una solución de 68 mg (0,15 mmol) de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-2-metilpropiónico en 3 mi de DMF. Esta solución -307- de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, y después de añadir 10 mi de éter dietílico la fase orgánica se separa y se seca sobre MgS04. El disolvente se separa a vacío, y el producto bruto se purifica por cromatografía en 4 g de Si02 (eluyente MeOH/DCM, gradiente de 0-1 %). Se obtienen 83 mg del- producto deseado. P ¦ = 798 (calculado, monoisotópico), valor medido: (M+H)+ 799. h) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-metil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo: Una solución de 80 mg (0,1 mmol) de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxiet¡l)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-d¡clorobencenosulfonilamino)-1-metilet¡Qcarbamato de bencilo en 1 ,5 mi de HCOOH (99%) se agita a 60°C durante 24 h. La solución de la reacción se concentra a vacío, y el producto bruto se purifica por cromatografía (4 g de Si02, eluyente EtOAc/heptano (gradiente de 0-50%)). Se obtienen 30 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. PM (calculado, monoisotópico) = 706, valor medido de: (M+H)+ =707 i) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-metilhexahidropiraz¡no[1,2-a]pirimidín-4,7-diona Una solución de [6-(4-clorobencil)-1-(2j4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-metil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo en 2 mi de acetonitrilo se enfría a 0°C en un baño de hielo, y se añaden 0,05 mi (0,35 mmol) de TMSI. La solución se agita a temperatura -308- ambiente toda la noche y después se concentra a vacío, se disuelve en 1 mi de MeOH y se pone en una columna de 1 g de SCX, y las impurezas se lavan con 5 mi de MeOH, seguido de 5 mi de NH3 2 N en MeOH para eluir el producto. La concentración a vacío da como resultado 15 mg del producto deseado. PM (calculado, monoisotópico) = 572, valor medido: (M+ H)+ 573. N-[1-Bencenosulfonil-6-(4-clorobencil)-8-isopropil-3-met¡l-4,7-dioxooctahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida: La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 22 partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-3-metilhexahidro-pirazino[1 ;2-a]pir¡midin-4,7-diona. Se obtiene el producto deseado con PM = 640 (calculado, monoisotópico); valor medido de (M+H)+: 641

Claims (17)

-309- REIVIND1CACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I en la que los significados son A anillo mono, bi o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S y cuyo anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, N02J CF3, O CF3, CN, alquilo (CrC6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo^-Ce), S-alquiloíCVCe), N(R15)CO-alquilo(CrC6) o COO-alquiloíC^Ce); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C Ce), heterociclo; n 0, 1 ; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; -310- R1 R8, alquenilen(C2-C6)-R9, (S02)-R8, (S02)-alquilen(C1-C6)-R8, (S02)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquilen^-C^-RS, (C=0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-Ce)-R9, (C=0)-NH-alquilen^-C^-RS, (C=0)-NH-alquenilen(C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquilen^-C^-RS, COO-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (aIquii-C1-C4)-heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, CI, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, CI, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3l 0-alquilo(C C6), alquilo (C^Ce), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-alquilo(CrC6), CONH2; R2 NH2I N02, N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, NR11-S02-R12, N(CO)R , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR11, N(alquil-G,- R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, CI, Br, I, OH, alquilo(CrC6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C3), cicloalquenilo (C3-C3), 0-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen(C0-C3)-arilo, O-alquilen(C0-CB)-arilo! S-arilo, N(alquilo(CrC6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo(CrC6), CO-N(alquilo(Cr -311- R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3l N02! CN, 0 CF3, O-alquilo^-Ce), 0-alcoxi(C1-C4)-a!qui!o(C1-C4), S-alquiloCCVCg), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), 0-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicIoalquenilo(C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-arilo, alquileníC^C^-arilo, O-alquilentCVCgi-arilo, S-arilo, Calquiloí^-Ce))^ S02-CH3, COOH, COO- CO-N(alquilo(CrCe))2; y sus sales fisiológicamente toleradas.
2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en la que I tiene la estructura la en la que los significados son A anillo mono, bi o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S y cuyo anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, -312- CI, Br, N02, CF3, OCF3( CN, alquilo (C CB), arilo, CON(R1 1)(R12), N(R1 3)(R14), OH, N(R15)CO-alquilo(CrC6) o COO-alquiloiCVCe); R1 1 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; — m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquiler CVCeí-Re, alquenilen(C2-Ce)-R9, (S02)-R8, (S02)-alquilen(CrC6)-R8, (S02)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquilen(CrC6)-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-NH-alquilen^ -C6)-R8, (C=0)-NH-alquenilen(C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquilen(CrC6)-R8, COO-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (alquil-C^C -heterociclo; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, O CF3I O-alquiloCCVCe), alquilo (CrC6), NH2, C0N(R1 )(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-alquilo(CrC6), CONH2; R2 NH2, N02, N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02-R12, NR 1-S02-R12, N(C0)R1 1 , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR1 1 , N(a!quil-C R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, -313- CF3l N02, CN, OCF3! 0-alquilo(CrCe), O-alcoxKC^C^-alquiloCC^), S- alquilo (C:-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), 0-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), 0-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, S02-CH3, COOH, COO-alquilo(CrC6)-, CO-NCalquiloCC!- C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, O CF3, 0-alquilo(CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), 0-c¡cloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo(C3-Cg), alquinilo (C2-C3), arilo, O-arilo, O-alquileníC^C^-arilo, S-arilo, N(alquilo(CrC6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquiloíCrCe), y sus sales fisiológicamente toleradas.
3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son A arito, donde el anillo de arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, C0N(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquiloíC.-Cg), S-alquilo(CrC6), N(R15)CO-alquilo(C1-C6) o COO-alquilo(CrC6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (G,-C6), heterociclo; -314- m 1 ; R1 R8, a!quilen(C1-C6)-R8, alquenilen(C2-C6)-R9, (S02)-R8, (S02)-alquilen(CrC6)-R8, (S02)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-R8, (C=0)-alquiIen(CrC6)-R8, (C-0)NH-R8, (C=0)-alquenilen(C2-C6)-R9, (C=0)-NH-alquileníCrCej-RS, (C=0)-NH-alquenilen(C2-C6)-R9, C00-R8, COO-aIquilen(CrC6)-R8, COO-alquenilen(C2-C6)-R9, alquinilen-R9, (alquil-C^)-heterociclo; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, O CF3! 0-alquilo(CrC6), alquilo (CrC6), NH2¡ CON(R11)(R12), N(R 3)(R14), S02-CH3, COOH, COO-alquilo^-Cs), CONH2; R2 NH2, N02, N(R13)(R14), NH-S02-CH3l NH-S02-R12, NR11-S02-R12, N(CO)R11 , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR11, N(alquil-C R3 H R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-alquilo(CrC6), alquilo R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. -315-
4.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son ' A arilo, donde el anillo de arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, alquilo (CrC6), arilo, C0N(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquiloCC^Ce), S-alquilo^-Ce), tRiejCO-alquiloCC Cg) o COO-alquilo^-Ce); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (CrCe), heterociclo; m 1 ; R1 alquilo (C- Cs), alquilenCC^C^-RS; R8, R9 independientemente entre sí F, Cl, Br, I, OH, CF3; NH2, N02, CN, N(R13)(R14), NH-S02-CH3, NH-S02- NR11-S02-R12, N(CO)R11 , un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo está unido por un átomo de nitrógeno, NHCONR1 1, INKalquil-CV R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, O CF3, O-alquilo^-Ce), alquilo (CrC6); R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, O CF3, 0-alqu¡lo(CrC6), alquilo (C R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. -316-
5. - Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.
6. - Un medicamento que comprende uno o más de los * compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
7. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más principios activos anoréxicos.
8. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y una o más estatinas.
9.- Un medicamento según la reivindicación 6, que comprende como principio activo adicional uno o más antidiabéticos, principios activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas PPA gamma, agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, absorbentes poliméricos de ácido biliar, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato- -317- liasa, inhibidores de escualeno-sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
10.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con al menos otro principio activo anoréxico para usar como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
1 .- Un compuesto- según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con al menos otro principio activo anoréxico para usar como -318- medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes de tipo II.
12. - Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a- 4, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y convertir esta mezcla en una forma adecuada para administrar.
13. - El uso del compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para la reducción de peso en mamíferos.
14. - El uso del compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
15. - El uso del compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes de tipo II.
16.- El uso del compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para la profilaxis o -319- tratamiento del síndrome metabolico.
17.- El uso del compuesto según una o más. de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento de los trastornos sexuales femeninos y masculinos. - 320 - RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los derivados hexahidropirazino[1 ,2-a]-pirimidin-4,7-diona sustituidos con nitrógeno, además a las sales compatibles con el medio fisiológico de estos y a los derivados con funcionalidad fisiológica. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I): en donde los radicales tienen los significados mencionados, a las sales compatibles con el medio fisiológico de estos y a los métodos para su producción. Los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, como anorécticos.
MXPA05008288A 2003-02-13 2004-01-29 Derivados de hexahidropirazino[1,2-a] pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrogeno, metodo para su produccion y uso como medicamentos. MXPA05008288A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305885A DE10305885A1 (de) 2003-02-13 2003-02-13 Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10349671A DE10349671A1 (de) 2003-10-24 2003-10-24 Stickstoff substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/000770 WO2004072077A1 (de) 2003-02-13 2004-01-29 STICKSTOFF SUBSTITUIERTE HEXAHYDRO-PYRAZINO[1,2-a]PYRIMIDIN-4,7-DIONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05008288A true MXPA05008288A (es) 2006-03-21

Family

ID=32870333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05008288A MXPA05008288A (es) 2003-02-13 2004-01-29 Derivados de hexahidropirazino[1,2-a] pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrogeno, metodo para su produccion y uso como medicamentos.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1597259B1 (es)
JP (1) JP2006517551A (es)
KR (1) KR20050100686A (es)
AR (1) AR043154A1 (es)
AT (1) ATE393769T1 (es)
AU (1) AU2004212043A1 (es)
BR (1) BRPI0407387A (es)
CA (1) CA2514791A1 (es)
CO (1) CO5690596A2 (es)
DE (1) DE502004007000D1 (es)
HR (1) HRP20050711A2 (es)
MA (1) MA27734A1 (es)
MX (1) MXPA05008288A (es)
NO (1) NO20054208L (es)
PE (1) PE20040949A1 (es)
PL (1) PL377660A1 (es)
RS (1) RS20050572A (es)
RU (1) RU2005128499A (es)
TW (1) TW200510417A (es)
WO (1) WO2004072077A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7232822B2 (en) 2001-10-12 2007-06-19 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7671054B1 (en) 2001-10-12 2010-03-02 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7566711B2 (en) 2001-10-12 2009-07-28 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7576084B2 (en) 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US20040072831A1 (en) * 2001-10-12 2004-04-15 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
AU2004212042A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
DE102004042441A1 (de) * 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
JP5102985B2 (ja) * 2006-07-18 2012-12-19 東ソ−・エフテック株式会社 含フッ素２級アミン化合物の製造方法
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
JP5204438B2 (ja) * 2007-07-31 2013-06-05 東ソ−・エフテック株式会社 含フッ素アミン化合物の製造方法
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010044485A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics in the treatment of cancer
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US9040531B2 (en) 2009-05-07 2015-05-26 Prism BioLab Co., Ltd. Alpha helix mimetics and methods relating thereto
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3474835B1 (en) 2016-06-23 2023-07-05 University of Maryland, Baltimore Non-catalytic substrate-selective p38 -specific mapk inhibitors with endothelial-stabilizing and anti-inflammatory activity, and methods of use thereof
WO2020118194A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 University Of Maryland, Baltimore NON-ATP/CATALYTIC SITE p38 MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2021236449A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Gen1E Lifesciences Inc. P38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors
IL302235A (en) 2020-10-29 2023-06-01 Gen1E Lifesciences Inc 5-(dimethylamino)-N-(4-(morpholinomethyl)phenyl)naphthalene-1-sulfonamide dihydrochloride dihydrate crystalline
AU2022244224B2 (en) 2021-03-23 2024-09-12 Gen1E Lifesciences Inc. Substituted naphthyl p38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184223B1 (en) * 1995-10-27 2001-02-06 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
EP1001970B1 (en) * 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6294525B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-25 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
AU2004212042A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
MA27734A1 (fr) 2006-02-01
AR043154A1 (es) 2005-07-20
EP1597259A1 (de) 2005-11-23
PL377660A1 (pl) 2006-02-06
TW200510417A (en) 2005-03-16
AU2004212043A1 (en) 2004-08-26
RS20050572A (en) 2007-09-21
JP2006517551A (ja) 2006-07-27
ATE393769T1 (de) 2008-05-15
NO20054208L (no) 2005-09-09
CO5690596A2 (es) 2006-10-31
WO2004072077A1 (de) 2004-08-26
PE20040949A1 (es) 2005-01-12
EP1597259B1 (de) 2008-04-30
HRP20050711A2 (en) 2006-09-30
KR20050100686A (ko) 2005-10-19
DE502004007000D1 (de) 2008-06-12
BRPI0407387A (pt) 2006-02-07
CA2514791A1 (en) 2004-08-26
RU2005128499A (ru) 2006-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05008288A (es) Derivados de hexahidropirazino[1,2-a] pirimidin-4,7-diona sustituidos en el nitrogeno, metodo para su produccion y uso como medicamentos.
US7994168B2 (en) Hexahydro-pyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives substituted with amino acids
AU2004212042A1 (en) Substituted hexahydropyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
US7820680B2 (en) HIV integrase inhibitors
US20080227769A1 (en) Compounds for the Treatment of Hepatitis C
AU2009232017A1 (en) 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators
WO2008131050A1 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2834452A1 (en) Derivatives of n- [( 1h - pyrazol - 1 - yl) aryl] - 1h - indole or 1h - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as p2y12 antagonists
EP2886540A1 (en) Bicyclic substituted pyrimidine compounds
ES2208063B1 (es) Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
US7750005B2 (en) Substituted hexahydropyrazino [1,2-A] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US8669255B2 (en) Substituted octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as calcium channel blockers
WO2004081005A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
US7652007B2 (en) Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10349671A1 (de) Stickstoff substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ZA200505419B (en) Substituted hexahydropyraxino(1,2,-A)pyrmidin,-4,7-dionderivatives, method for the production and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status

Owner name: N.V. ORGANON.*

FA Abandonment or withdrawal