FI106552B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106552B
FI106552B FI933641A FI933641A FI106552B FI 106552 B FI106552 B FI 106552B FI 933641 A FI933641 A FI 933641A FI 933641 A FI933641 A FI 933641A FI 106552 B FI106552 B FI 106552B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methyl
methoxy
amino
Prior art date
Application number
FI933641A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933641A0 (fi
FI933641A (fi
Inventor
Brian T O'neill
Kunio Satake
Masami Nakane
Fumitaka Ito
Jr Harry R Howard
Terry J Rosen
Masaya Ikunaka
John A Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI933641A0 publication Critical patent/FI933641A0/fi
Publication of FI933641A publication Critical patent/FI933641A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106552B publication Critical patent/FI106552B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1 106552
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bent syy liamino-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien, 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdan naisten valmistamiseksi. Nämä uudet yhdisteet sisältävät typpeä sisältävän ei-aromaattisen heterosyklisen ryhmän. Ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä tulehdus- ja keskushermostohäiriöitä, sekä useita muita häi-10 riöitä, sillä ne ovat P-ainereseptorin antagonisteja.
P-aine on luonnossa ilmenevä undekapeptidi, joka kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, joka nimeäminen johtuu siitä, että niillä on nopea stimuloiva vaikutus sileään lihaskudokseen. Tarkemmin P-aine on farmakologi-15 sesti vaikuttava neuropeptidi, jota nisäkkäät tuottavat ja jolla on ominainen aminohappojärjestys, jonka kuvaa D. F. Veber et ai., US-patenttijulkaisussa nro 4 680 283. P-ai-neen ja muiden takykiinien runsas osanotto erilaisten sairauksien patofysiologiaan on osoitettu laajasti kirjalli-20 suudessa. Esimerkiksi P-aineen on osoitettu olevan mukana migreenin kivunvälityksessä {katso B.E.B. Sandberg et ai., :'*: Journal of Medicinal Chemistry. 25. 1009 (1982)), kuin ··· myös keskushermoston häiriöissä, kuten tuskaisuudessa ja ; skitsofreniassa, hengitys- ja tulehdussairauksissa, kuten 25 astmassa ja nivelreumassa, tässä järjestyksessä, reumaat- I. I tisissa sairauksissa, kuten sidekudoksen tulehduksessa, • · *,.I sekä mahasuolikanavan häiriöissä ja Crohnin taudissa, jne.
• · · *·* * (katso D. Regoli, "Kohtausrykelminä esiintyvän päänsäryn kehitysnäkymiä", toimittanut F. Sicuteri et ai., Elsevier • · · 30 Scientific Publishers, Amsterdam, ss. 85 - 89 (1987)).
• · ·
Kinuklidiini-, piperidiini- ja atsanorbornaanijoh- .·. : dannaisiin ja rakenteellisesti niitä lähellä oleviin yh- » · · disteisiin, joilla ilmenee vaikutusta P-aineen resepto- . riantagonisteina, viitataan US-patenttijulkaisussa < ..!i‘ 35 5 162 339, US-patenttijulkaisussa 5 232 929, PCT-patentti-
julkaisussa WO 91/18899, PCT-patenttijulkaisussa WO
2 106552 92/01688, PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 91/05776, joka on jätetty 20. elokuuta 1991, PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 92/00113, joka on jätetty 17. tammikuuta 1992, PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 92/03571, joka on jätetty 5. 5 toukokuuta 1992, PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 92/03317, joka on jätetty 28. huhtikuuta 1992, PCT-patenttijulkaisussa WO 93/00330, PCT-patenttijulkaisussa WO 93/06099, PCT-patenttijulkaisussa WO 93/10073, PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 92/04002, joka on jätetty 19. toukokuuta 1992 10 ja JP-patenttihakemuksessa nro 065 337/92 joka on jätetty 23. maaliskuuta 1992.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 15
W
20 R1 jossa :"i W on S-C1_3-alkyyli, C-^g-alkoksi tai trifluorimetok- si; . .·. R1 on -S (0) v-Ci.^-alkyyli, -S (O) v-fenyyli, -S02NR4R5, .*'* 25 : V* i l (Ci-io) alkyyli-N-S02- (C1.10) alkyyli, -N (SO2-C1.10-alkyyli) 2 tai
• · I
*..* (Ci.K,) alkyyli-N-S02-f enyyli; jolloin mainittujen -S(0)v- • · · *·’ fenyylin ja (^.10) alkyyli-N-S02-fenyylin fenyyliosat voi daan valinnaisesti substituoida yhdestä kolmeen substi- • « · :...:30 tuentilla, jotka valitaan toisistaan riippumatta C-^-alkyy- • · · listä, C1.4-alkoksista ja halogeenista; tai .·. : R1 on ryhmä, jolla on kaava
% O
X 0 3 106552 jolloin tähti kuvaa asemaa, joka on sivuketjuun -CH2NHR3 nähden meta-asema; R3 on 2-fenyyli-3-piperidinyyliryhmä, 2-difenyylime-tyyli[2.2.1]atsanorbornyyliryhmä tai 2-difenyylimetyyli-l-5 atsabisyklo[2.2.2]oktyyliryhmä, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta C-^g-alkyyli ja v on 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
10 Edellä kuvattuja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat happoadditio-suoloja tai emässuoloja. Hapot, joita käytetään tämän keksinnön mukaisesti saatavien emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 15 ovat happoja, jotka muodostavat myrkyttömiää happoaddi tiosuoloj a, se on suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, ja tällaisia ovat hydroklo-ridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, happofosfaatti-, asetaat-20 ti-, laktaatti-, sitraatti-, happositraatti-, tartraatti-, bitartraatti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glu-:1: konaatti-, sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaat- <·· ti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti-, p-tolu- • t · · . eenisulfonaatti- ja pamoaatti- [se on 1,1' -metyleenibis- « « · • · j · ,· t 25 (2-hydroksi-3-naftoaatti)-] suolat. Kemiallisia emäksiä, • · I joita käytetään reagensseina valmistettaessa tämän keksin- • · *.,1 nön mukaisesti saatavien yhdisteiden farmaseuttisesti hy- *·’ ’ väksyttäviä emässuoloja, ovat sellaiset emäkset, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja kaavan I mukaisten • · · •...130 happamien yhdisteiden kanssa. Tällaisia myrkyttömiä emäs- • · · - suoloja ovat suolat, jotka on johdettu sellaisista farma- .·, : kologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, • · · <iit; kalium, kalsium ja magnesium, jne.
• · . Tässä käytettävä termi "halogeeni" käsittää, ellei ..[•’35 toisin ole mainittu, kloorin, fluorin, bromin ja jodin.
· 4 106552 Tässä käytettävä termi "alkyyli" käsittää, ellei toisin ole mainittu, tyydyttyneet yhdenarvoiset hiilivety-radikaalit, joissa on suoria, haaroittuneita tai syklisiä osia tai niiden yhdistelmiä.
5 Tässä käytettävä termi "alkoksi" käsittää O-alkyy- liryhmät, joissa "alkyyli" on kuten edellä määritettiin.
Tässä käytettävällä termillä "yksi tai useampia substituentteja" tarkoitetaan yhdestä korkeintaan maksimiarvoon mahdollisia substituentteja, joka maksimiarvo pe- 10 rustuu käytettävissä olevien sitoutumispaikkojen lukumää rään.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R3:n typen sisältävässä renkaassa olevat "2"-ja "3"-asemien substituentit ovat cis-konfiguraatiossa.
15 Erityisesti edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: (IS,2RS,3SR,4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-metyyli-N-tri-fluorimetaanisulfonyyliamino)bentsyyli)amino-2-bentshyd-ryyli[2.2.1]atsanorbornaani; 20 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-[2-metoksi-5-(N-tiätsolidiini- S, S-dioksidi)bentsyyli]amino-2-bentshydryyli[2.2.1]-1-at-: * *: sanorbornaani; ·· (2S, 3S) -3- (2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsyyli) - . amino-2-fenyylipiperidiini; 25 (2S,3S)-3- [2-metoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfo- • · j. ^ nyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiini ; (25.35) -3- [2-trifluorimetoksi-5- (N-metyyli-N-metaa- • · · *·’ * nisulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -3- [2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisul- ··· 30 fonyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiini;
IM
(25.35) -3- [3-metoksi-5- (N-isopropyyli-N-metaanisul- .·. : fonyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiini; • · · (2S, 3S) -3- [2-isopropoksi-5- (N-isopropyyli-N-metaa-. nisulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini; « · · · • · • « 5 106552 (25.35) -3-[2-isopropoksi-5-(N-isopropyyli-N-metaa-ni sulfonyyliamino) bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidi ini; (25.35) -3- [2-metoksi-5-(N-syklopentyyli-N-metaani-sulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini; 5 (2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(N-metyyli-N-isopropyylisul- fonyyliamino) bentsyyli]amino-2 -fenyylipiperidi ini; (25.35) -3-[2-metoksi-5-(N-tiatsolidiini-S,S-dioksi-di) bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -N-(2-metoksi-5-metyylisulfinyylifenyyli)- 10 metyyli-2-difenyylimetyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3- amiini; ja (25.35) -N-(2-metoksi-5-metyylisulfonyylifenyyli)metyyli -2-difenyylimetyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amii-ni .
15 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N- [3 - (2-bentshydryyli-l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyliaminometyyli)-4-metoksifenyyli]-N-metyylimetaanisul-fonamidi; N- [3- (2-bentshydryyli-l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-20 yyliaminometyyli)-4-isopropoksifenyyli]-N-metyylimetaani- sulfonamidi; :·: N- [3- (2-bentshydryyli-l-atsabisyklo [2.2.2] okt-3- ·«« yyliaminometyyli)-4-trifluorimetoksifenyyli]-N-metyylime- • · · · , .·. taanisulfonamidi; « * · ; · * ·,25 N-[3 - (2-bentshydryyli-l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3- • · I. I yyliaminometyyli)-4-metoksifenyyli] -N-isopropyylimetaani- • · *,,* sulfonamidi; • · · *·* N-[3-(2-bentshydryyli-l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3- yyliaminometyyli)-4-metoksifenyyli]metaanisulfoni; ··» *...:30 N- [3- (2-bentshydryyli-l-atsabisyklo [2.2.2] okt-3- • · · - *<t<i yyliaminometyyli)-4-trifluorimetoksifenyyli]-N-metaanisul- .·! : foni; • · · N-[3 - (2-bentshydryyli-1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3 - • · . yyliaminometyyli)-4-metoksifenyyli]isopropyylisulfoni; «te» « · · • · • · • · » 6 106552 (2-tri fluorimetoksi-5-metyylisulfonyylibent syyli)-(2-fenyylipiperidin-3-yyli)amiini; (2-syklopropoksi-5-metyylisulfonyylibentsyyli)-(2-fenyylipiperidin-3-yyli)amiini; 5 (2-syklopentyylioksi-5-metyylisulfonyylibentsyyli)- (2-fenyylipiperidin-3-yyli)amiini; (2-isopropoksi-5-metyylisulfonyylibentsyyli)- (2-fenyylipiperidin-3-yyli)amiini ja (2-metoksi-5-isopropyylisulfonyylibentsyyli)- (2-10 fenyylipiperidin-3-yyli)amiini.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraalisia keskuksia ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa enantiomee-rimuodoissa. Tämä keksintö koskee kaikkia kaavan I mukaisten yhdisteiden optisia isomeerejä ja kaikkia stereoiso-15 meereja sekä näiden seoksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava X
20
W
« · ( · / • « f $ y—-cho (x) • · · \ / • « « /.
:v.25 ~ : .· R1 «· · • ♦ · • · • · • · · • · · ·* jossa W ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoi maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ·*· 30 O NH2R3 • · * · ♦ • · · t|t<· jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, pelkistävän . aineen läsnä ollessa, ja · · * • · · · »it • · • · 7 106552 sitten valinnaisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seu-5 raavissa reaktionkulkukaavioissa ja selostuksissa kuvatul la tavalla. Ellei toisin ole mainittu, A-rengas on fenyyli ja W, R1, R3, R4, R5 ja v ovat seuraavissa reaktionkulkukaavioissa ja selostuksissa kuten edellä määritettiin.
10 Kaavio 1 15 R1-^T^jHXG + NHsR3
X
G = H^ 20 μ
H
;·'·!' x i • · · :·!·. 25 !.! : Ri- ) XR3
:...: 30 I
··· • 1 · • · · • · · • · • « «M • · · · * « « • · • · • I · 8 106552
Kaavio 2 w u
XIII X X
( R1 = _ S ~ ( ~ C iq ) alkyyli > - S _ fenyyli \ ( C1-C10 ) alkyyli-N-S02 - ( C χ - C 1Q ) alkyyli \ -N ( S02-( Cj^-Cj^o ) alkyyli )2 ( tai \
~0~ fenyyli J
\R1 = -S- <C1-C10> alkyyli V tai — S - fenyyli
U
•i· Rl-f fl ) • · · \ / * « « Ν„^ 25
:V XIII
·· · .···, ( R1 = - SO - ( Cj - C10 ^ alkyYli - S 02 -( Cj-CjQ ) alkyyli -SO- fenyyli tai ! · 30 - S Op-fenyyli • · · • « • • fr » fr • · « · · • «fr « r « • · ·:· 35 t t fr fr fr · · • i 9 106552
Kaavio 3 R1 ' 'Öir
X
10 (R1=S02NR4R5 G = i 0^ — 03) alkoksi) 15 R1 vh _
20 V^^XvCH20H
:"i XVIII
25 • · · • · * • · • · • · · • · · • · 1 • * D1 o» vh ·:::= v_y™ « • · (R1 = S02NR4R5, G = H) - x 10 106552
Kaaviossa 1 valaistaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kaavan X mukaisista lähtöaineista, joissa G on vety.
Liittyen kaavioon 1, kaavan X mukainen yhdiste, 5 jossa G on vety, voidaan muuttaa suoraan vastaavaksi kaa van I mukaiseksi yhdisteeksi, saattamalla se reagoimaan kaavan NH2R3 mukaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aineen läsnä ollessa.
Pelkistäviä aineita, joita voidaan käyttää, ovat 10 natriumsyaaniboorihydridi, natriumtriasetoksiboorihydridi, natriumboorihydridi, vety ja metallikatalyytti, sinkki ja kloorivetyhappo ja muurahaishappo.
Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on noin 0:sta noin 15 150 °C:seen.
Sopivia reaktioinerttejä liuottimia ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli isopropanoli), 1,2-di-kloorietaani, etikkahappo ja tetrahydrofuraani (THF).
Edullisesti liuotin on etikkahappo, lämpötila on 20 noin 25°C, pelkistävä aine on natriumtriasetoksiboorihyd ridi ja reaktio suoritetaan dehydraavan aineen, kuten mo-lekyyliseulojen läsnä ollessa.
Vaihtoehtoisesti kaavan X mukaisen yhdisteen reak- ’1'! tio kaavan NH2R3 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorit- ««« 25 taa dehydraavan aineen läsnä ollessa tai käyttäen lait-
» « I
· teistoa, joka on suunniteltu poistamaan kehittyneen veden • · · • ·1 atseotrooppisesti, jolloin saadaan imiini, jonka kaava on ··· • · ♦ • · ♦
._^ H
··« /S. >Λ \\ V1 Rl—f— fi ) • ♦ \ / \n3
\ I R
..:i‘35 XI
««· « · · · 11 106552 joka saatetaan sitten reagoimaan edellä kuvatun pelkistävän aineen, edullisesti natriumtriasetoksiboorihydridin kanssa, etikkahappo- tai 1,2-dikloorietaaniliuottimessa, 5 noin huoneenlämpötilassa. Imiinin valmistus suoritetaan tavallisesti reaktioinertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, ksyleenissä tai tolueenissa, edullisesti tolueenis-sa, lämpötilassa, joka on noin 25 - 110 °C, edullisesti suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. So-10 pivia dehydraavia aineita/liuotinsysteemejä, ovat titaani- tetrakloridi/dikloorimetaani, titääni-isopropoksidi/di- kloorimetaani ja molekyyliseulat/THF. Titaanitetraklori-di/dikloorimetaani on edullinen.
Kun R3 on 2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]-15 oktyyliryhmä, kaavan NH2R3 mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 5 162 339 kuvatulla tavalla.
Kun R3 on 2-fenyyli-3-piperidinyyliryhmä, kaavan NH2R3 mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa US-patentti-20 julkaisussa 5 232 929, US-patenttijulkaisussa 5 364 943, ja PCT-hakemuksessa PCT/US 92/00065, joka on jätetty 14. tammikuuta 1992, kuvatuilla tavoilla.
Kun R3 on 2-difenyylimetyyli][2.2.1]atsanorbornyyli-ryhmä, kaavan NH2R3 mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa 25 PCT-patenttijulkaisussa WO 93/00330 kuvatulla tavalla.
• « « : ·’ Kaaviossa 2 valaistaan niiden kaavan X mukaisten • · · : lähtöaineiden valmistusta, joissa G on vety ja R1 on jokin • · · * muu kuin -S02NR4R5. Kun nämä yhdisteet on valmistettu, ne voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I tai XI mukaisiksi 30 yhdisteiksi edellä kuvatuilla menetelmillä.
• · · ·*’*; Liittyen kaavioon 2, kaavan XIII mukainen yhdiste, • · · .* . jossa R1 on jokin muu kuin S02NR4R5, saatetaan reagoimaan • · · '· Ί titaanitetrakloridin (TiCl4) ja dikloorimetyylimetyylieet- terin (CHCl2-0-CH3) kanssa lämpötilassa, joka on noin •35 0 °C: st a noin huoneenlämpötilaan, metyleenikloridiliuotti- · • · 12 106552 messa, jolloin saadaan vastaava kaavan X mukainen aldehy-di, jossa G on vety. Vaihtoehtoisesti kaavan XIII mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan heksametyleenitetra-amiinin ja trifluorietikkahapon kanssa noin 70 °C:ssa, 5 jolloin saadaan sama tuote.
Sellaiset kaavan XIII mukaiset yhdisteet, joissa R1 on -SO-Ci.io-alkyyli, -SOj-C^o-alkyyli, -SO-fenyyli tai -S02-fenyyli, voidaan saada niiden deoksigenoiduista vastineista, joiden kaava on XIII, jossa R1 on -S-Cj^Q-alkyyli 10 tai -S-aryyli, saattamalla ne reagoimaan hapettavan aineen kanssa. Tällainen hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että käytetään metaklooriperbentsoehappoa metylee-nikloridissa, noin huoneenlämpötilassa. Se voidaan suorittaa myös käyttäen peroksiftaalihappomagnesiumhydraattia 15 vesipitoisessa etanolissa, lämpötilassa, joka on noin 70 °C:sta noin 100 °C:seen. Edellä olevista hapetusreak-tioista saadaan oksi- ja dioksituotteiden (-SO- ja -S02-) seoksia, jotka voidaan erottaa tavanomaisin keinoin.
Kaaviossa 3 valaistaan niiden kaavan X mukaisten 20 lähtöaineiden valmistusta, joissa G on vety ja R1 on -S02NR4R5. Viitaten kaavioon 3, kaavan X mukainen yhdiste, ;··· jossa R1 on -S02NR4R5 ja G on C^-alkoksi, saatetaan reagoi- maan pelkistävän aineen kanssa reaktioinertissä liuotti-messa, esimerkiksi litiumboorihydridissä (LiBH4) , tetrahyd- • · ·
25 rofuraanissa (THF) . Pelkistys, josta saadaan kaavan XVIII
• · · ♦ · *. * mukainen alkoholi, suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, » · · • ·* joka on noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen, edullisesti kuu- • · · • ♦ « *.* * mentaen reaktioseos liuottimen palautusjäähdytyslämpöti- laan. Kaavan XVIII mukainen alkoholi voidaan sitten hapet- ««· 30 taa, käyttäen asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä. Esi- ·***: merkiksi käsittelemällä liuosta, jossa on tällaista alko- ··· .* . holia liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, hapettaval- ( «« 1 la aineella, kuten pyridiniumdikromaatilla, lämpötilassa, joka on noin 0-50 °C, edullisesti huoneenlämpötilassa, • i * « · · • · • · 13 106552 saadaan vastaavia kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa G on vety ja R1 on -S02NR4R5. Myös muilla hapettavilla aineil-la/liuotinsysteemeillä, kuten mangaanidioksidi/asetonilla ja kromitrioksidi/etikkahappoanhydridi/etikkahapolla voi-5 daan saada aikaan tällainen muutosreaktio.
Muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus, jota ei erityisesti ole selostettu seuraavassa kokeellisessa osassa, voidaan suorittaa siten, että käytetään edellä kuvattujen reaktioiden yhdistelmiä, jotka ovat 10 asiantuntijoiden tuntemia.
Edellä reaktionkulkukaavioissa 1-3 kuvatuissa tai valaistuissa reaktioissa paine ei ole kriittisen tarkka, ellei toisin ole mainittu. Paineet, jotka ovat noin 0,5 atmosfääristä noin 5 atmosfääriin, ovat tavallisesti hy-15 väksyttäviä, ja ilmanpaine, se on noin 1 atmosfääri, on edullinen helppoutensa vuoksi.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia P-aineen antagonisteina, eli niillä on kyky antagonisoida 20 P-aineen vaikutuksia sen reseptorisitoutumispaikassa ni säkkäissä, ja siten ne voivat toimia terapeuttisina ai-neina hoidettaessa edellä mainittuja häiriöitä ja sairauk-siä niistä kärsivässä nisäkkäässä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luonteel- • · · .**! 25 taan emäksisiä, pystyvät muodostamaan monia erilaisia suo- » « · * loja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen • · · : ·' kanssa. Vaikka tällaisten suolojen on oltava farmaseutti- ·»1 ·.* 1 sesti hyväksyttäviä, jotta ne voidaan antaa nisäkkäille,
käytännössä on usein toivottavaa eristää aluksi kaavan I
• · · : : 30 mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hy- ·***; väksyttävänä suolana ja sitten yksinkertaisesti muuttaa • · · .1 . viimeksi mainittu suola vapaaksi emäsyhdisteeksi, käsitte- • ♦ ♦ I lemällä sitä emäksisellä reagenssilla, ja tämän jälkeen « « t « 1 muuttaa viimeksi mainittu vapaa emäs farmaseuttisesti hy- « ♦ « • « · · • · · • · • · « ♦ · 14 106552 väksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön emäs-yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat valmistetaan helposti siten, että käsitellään emäs-yhdistettä suurin piirtein ekvivalentilla määrällä valit-5 tua mineraali- tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuo- tinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Kun liuotin on haihdutettu varovasti, haluttu suola saadaan helposti.
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luon-10 teeltaan happamia, voivat muodostaa emässuoloja erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkeinä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuo-lat. Kaikki nämä suolat valmistetaan helposti tunnetuilla 15 menetelmillä. Kemiallisia emäksiä, joita käytetään rea- gensseina tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, ovat sellaisia emäksiä, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja kaavan I mukaisten happamien yhdisteiden kanssa. Tällaisia myr-20 kyttömiä emässuoloja ovat sellaiset suolat, jotka on joh dettu farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten .... natriumista, kaliumista, kalsiumista, magnesiumista, jne.
Näitä suoloja voidaan helposti valmistaa siten, että käsi- « · · · tellään vastaavia happamia yhdisteitä vesiliuoksilla, jot- • · * .'.'I 25 ka sisältävät haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä • · ·. * kationeja, ja sitten haihdutetaan syntynyt liuos kuiviin, • · · • ·* edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti ne • ·· • · · *.’ * voidaan valmistaa myös siten, että sekoitetaan happamien yhdisteiden alempia alkanoliliuoksia yhteen halutun aika- • · · i###i 30 limetallialkoksidin kanssa ja sitten haidutetaan syntynyt ·***: liuos kuiviin samalla tavoin kuin edellä. Kummassakin ta- ·*· .* . pauksessa käytetään edullisesti stökiömetrisiä määriä rea- • · · * * gensseja, jolloin voidaan varmistua reaktion kulkemisesta loppuun ja saadaan haluttu lopputuote maksimisaannolla.
« · · • · · · t · · « · « · 15 106552
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ilmenee vaikutusta P-aineen reseptoriin sitoutumispaikassa ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä monia erilai-5 siä kliinisiä tiloja, ja hoidon tai ehkäisyn tapahtuminen tai helpottuminen perustuu P-ainevälitteisen hermoärsytyk-sen välityksen vähenemiseen. Tällaisia tiloja ovat tulehdussairaudet (esim. niveltulehdus, psoriasis, astma ja tulehduksellinen suolisairaus), tuskaisuus, masennus tai 10 kateenkorvan toimintahäiriöt, paksusuolen tulehdus, psy koosit, kipu, allergiat, kuten ihottuma ja heinänuha, krooninen ilmateiden tukkeumasairaus, yliherkkyyshäiriöt, kuten myrkkysumakki, verisuonikouristussairaudet, kuten voimakas kipu, migreeni ja Reunaudin tauti, sidekudoksen 15 ja kollageenin tuotantoon liittyvät sairaudet, kuten ihon kovettumatauti ja eosinofiilinen maksamatotauti, sympaattisen hermoston refleksitoiminnan ravitsemushäiriö, kuten hartia/käsisyndrooma, riippuvuushäiriöt, kuten alkoholismi, stressiin liittyvä somaattiset häiriöt, ääreishermo-20 sairaus, hermosärky, neuropatologiset häiriöt, kuten Alz heimerin tauti, AIDSiin liittyvä dementia, sokeritautiin liittyvä hermosairaus ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät puolustuskyvyn lisääntymiseen tai heikke-nemiseen, kuten systeeminen punahukka, ja reumaattiset • ♦ · ."* 25 sairaudet, kuten sidekudoksen tulehdus. Siten näitä yhdis- ♦ ♦ ♦ ** teitä voidaan helposti soveltaa terapeuttiseen käyttöön • · · • ·* P-aineen antagonisteina säädeltäessä ja/tai hoidettaessa ·♦« ‘ kaikkia edellä mainittuja kliinisiä tiloja nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseut- ·***; tisesti hyväksyttävät suolat voidaan antaa joko suun kaut- ·· · . ta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti.
• · ♦ * * Yleisesti nämä yhdisteet annetaan mieluiten annostuksina, jotka ovat noin 5,0 mg:sta korkeintaan noin 1 500 mg:aan • · · « · « ♦ t · • · · 16 106552 päivässä, joskin muunnelmia luonnollisesti ilmenee, riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä valitusta antotavasta.
Annostaso, joka on noin 0,07 mg - noin 21 mg kiloa 5 ruumiinpainoa kohden päivässä, on kuitenkin edullisin.
Muunnelmia voi siitä huolimatta esiintyä, riippuen lääkkeen vasteesta, kuin myös valitusta farmaseuttisesta for-mulaatiotyypistä sekä ajanjaksosta ja aikaväleistä, jona lääkitys suoritetaan. Joissakin tapauksissa annostustasot, 10 jotka ovat alle edellä mainittujen rajojen alhaisimman arvon, voivat olla enemmänkin kuin riittäviä, kun taas toisissa tapauksissa voidaan käyttää vieläkin suurempia annoksia ilman, että aiheutetaan lainkaan haitallisia sivuvaikutuksia, edellyttäen, että tällaiset suuremmat an-15 nokset jaetaan ensin useisiin pieniin annoksiin, jotka annetaan pitkin päivää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ("terapeuttiset yhdisteet") voidaan antaa yksistään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti 20 hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimentimien kanssa jollakin edellä mainituista kolmesta antotavasta, ja täl-:··· lainen lääkkeen anto voidaan suorittaa yksittäisenä tai monina annoksina. Tarkemmin tämän keksinnön uudet terä- • · · 1 . .·. peuttiset aineet voidaan antaa monissa eri lääkemuodoissa, « « « 25 se on, ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti • · !. I hyväksyttävien inerttien kantaja-aineiden kanssa table- • · teiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, keilamaisiksi table- • · ♦ *·1 1 teiksi, koviksi karamelleiksi, jauheiksi, sumutteiksi, emulsiovoiteiksi, salvoiksi, peräpuikoiksi, hyytelöiksi, ··· ·...· 30 geeleiksi, tahnoiksi, lotioneiksi, voiteiksi, vesisuspen- ··· sioiksi, injektioliuoksiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi ja : vastaaviksi muodoiksi. Tällaisia kantaja-aineita ovat • ·· kiinteät laimennus- tai täyteaineet, steriilit vesipitoi-. set väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuot- * · · · · · « · • « I · « 106552 timet, jne. Ennen kaikkea suun kautta annettavat farmaseuttiset koostumukset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai niihin voidaan lisätä makua. Yleisesti tämän keksinnön mukaisia terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on mukana 5 tällaisissa lääkemuodoissa konsentraatiotasoina, jotka ovat noin 5,0 - noin 70 paino-%.
Suun kautta antoa varten voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten mikroki-teistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaat-10 tia, dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä, sekä erilaisia ha- jotusaineita, kuten tärkkelystä (ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelys), algiinihappo ja tiettyjä silikaattikomplekseja, yhdessä rakeistuksen sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja 15 akaasian kanssa. Lisäksi liukuaineet, kuten magnesiumstea- raatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletoinnissa. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina gela-tiinikapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä ovat 20 myös laktoosi tai maitosokeri, kuin myös suuren molekyyli- painon omaavat polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesisus-pensioita ja/tai eliksiirejä, joita annetaan suun kautta, » · vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- ”” tai makuaineiden, väriaineiden ja pigmenttien, ja halut- • · 1 25 taessa emulgaattoreiden ja/tai suspensoivien aineiden ♦ · · * ·2 kanssa, kuin myös tällaisten laimennusaineiden, kuten ve- **·1 : .2 den, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja näiden ·«· *.· ; erilaisten yhdistelmien kanssa.
Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle voi-30 daan käyttää esillä olevan keksinnön terapeuttisen yhdis- ··· ·3· teen liuoksia, jotka ovat joko seesami- tai maapähkinäöl- • · · .· . jyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesiliuok- * · « *· set tulisi puskuroida tarvittaessa sopivasti ja nestemäi- ' ' sestä laimennusaineesta tehdä ensin isotoninen. Nämä vesi- m * · » • « · 2 • · 3 « · • 1 « 18 106552 liuokset ovat sopivia annettaviksi suonensisäisinä injektioina. Öljysuspensiot ovat sopivia annettaviksi niveleen, lihakseen ja ihonalaisena injektiona. Kaikkien näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteissa voidaan suo-5 rittaa helposti asiantuntijoiden tietämillä farmasian tek nologian perusmenetelmillä.
Lisäksi on mahdollista antaa esillä olevan keksinnön yhdisteet myös paikallisesti, kun hoidetaan ihon tulehdussairauksia, ja tämä voidaan helposti tehdä emulsio-10 voiteiden, hyytelöiden, geelien, tahnojen, voiteiden, ja vastaavien lääkemuotojen avulla, farmaseuttisen peruskäy-tännön mukaisesti.
Esillä olevan keksinnön terapeuttisten yhdisteiden vaikutus P-aineen reseptoriantagonistina voidaan määrittää 15 niiden kykynä estää P-ainee sitoutuminen sen reseptorikoh- taan naudan hännänpuoleisessa kudoksessa, käyttäen radioaktiivisia ligandeja takykiniinireseptorien havainnoimiseksi autoradiografiän avulla. Tässä kuvattujen yhdisteiden P-ainetta antagonisoivaa vaikutusta voidaan arvioida 20 sellaista standardia koemenetelmää käyttäen, jonka on ku vannut M. A. Cascieri et ai., Journal of Biological ;·’· Chemistry, voi. 258, s. 5158 (1983). Tässä menetelmässä pääasiassa määritetään se yksittäisen yhdisteen konsen- • » > · traatio, joka tarvitaan vähentämään 50 % radioaktiivisesti * « · .*'! 25 merkittyjen P-aineligandien määrä niiden reseptorisitoutu- • · · • · *,\ miskohdissa mainituissa eristetyissä lehmän kudoksissa, ja • · · • ·’ näin saadaan ominaiset ICc0-arvot kullekin testatulle yh- *·* ’ disteelle.
Tässä menetelmässä naudan hännänpuoleinen kudos • · · 30 poistetaan -70 °C:sesta pakastimesta ja homogenisoidaan 50 ·***: tilavuudessa (w/v) jääkylmää 50 mM:ista Tris- (se on tri- ··« . metamiini, joka on 2-amino-2-hydroksimetyyli-1,3-propaani- • · · * I dioli) hydrokloridipuskuria, jonka pH on 7,7. Homogenaat- tia sentrifugoidaan 30 000 x g:ssä 20 minuuttia. Pelletti « » « • 4 4 4 4 4 · 4 • « • 4 • 44 19 106552 suspensoidaan uudelleen 50 tilavuuteen Tris-puskuria, se homogenisoidaan uudelleen ja sitä sentrifugoidaan sitten jälleen 30 000 x g:ssä vielä 24 minuuttia. Pelletti suspensoidaan sitten uudelleen 40 tilavuuteen jääkylmää 5 50 mM.-ista Tris-puskuria (pH 7,7), joka sisältää 2 Mm kal- siumkloridia, 2 mM magnesiumkloridia, 4 μg/ml basitrasii-nia, 4 μg/ml leupeptiiniä, 2 μg/ml kymostatiinia ja 200 g/ml naudan seerumin albumiinia. Tämä vaihe on viimeinen vaihe kudospreparaatin valmistuksessa.
10 Radioiigandin sitoutumismenetelmä suoritetaan sit ten seuraavalla tavalla, nimittäin reaktio aloitetaan lisäämällä 100 μΐ koeyhdistettä, jonka konsentraatio on 1 μΜ, sen jälkeen lisätään 100 μΐ radioaktiivista ligan-dia, jonka lopullinen konsentraatio on 0,5 mM, ja sitten 15 lopulta lisätään 800 μΐ edellä valmistettua kudosprepa- raattia. Lopullinen tilavuus on näin ollen 1,0 ml, ja reaktioseosta sekoitetaan sitten ja inkuboidaan huoneenlämpötilassa (n. 20 °C) 20 minuuttia. Putket suodatetaan sitten, käyttäen solukerääjää, ja lasikuitusuodattimet 20 (Whatman GF/B) pestään neljä kertaa 50 mM:lla Tris-pusku ria (pH 7,7), ja suodattimia on aikaisemmin liotettu kaksi ...j tuntia ennen suodatusta. Radioaktiivisuus määritetään sit- ten Beta-laskimella 53 %:n laskintehokkuudella, ja IC50-ar- « vot lasketaan tilastollisia perusmenetelmiä käyttäen.
• « · 25 Tämän keksinnön terapeuttisten yhdisteiden kyky • · » • · *. * estää P-aineen aiheuttamia vaikutuksia in vivo voidaan • · ♦ ♦ ·* määrittää seuraavilla menetelmillä "a" - "d". (Menetelmät
»M
• · · ·.* * "a" - "c" kuvataan julkaisussa Nagahisa et ai., European
Journal of Pharmacology. 217, 191 - 5 (1992), joka liite- ··· • ’ 30 tään tähän viitteenä kokonaisuudessaan.) * · · ***': a. Plasman tihkuminen ulos suonista ihossa • · · .* . Plasman tihkuminen ulos suonista aiheutetaan • · · • · · * * antamalla ihonsisäisesti P-ainetta (50 μΐ, 0,01 % BSA-suo- laliuos) selänpuoleiseen ihoon pentobarbitaalilla (25 35 mg/kg i.p.) nukutettuihin Hart ley-urosmarsuihin, jotka I · I « · • « a · · 20 1 0 6 5 5 2 painoivat 450 - 500 g. Testattava yhdiste liuotetaan 0,1-%:iseen metyyliselluloosa-veteen (MC) ja annetaan suun kautta yksi tunti ennen P-aineelle altistusta (3 pmol/-paikka). Evansin sinistä väriainetta (30 mg/kg) annetaan 5 suonensisäisesti viisi minuuttia ennen altistusta. 10 mi nuutin kuluttua eläimet lopetetaan, selänpuoleinen iho poistetaan ja siniset täplät puhkaistaan korkkiporaa käyttäen (11,5 mm suun kautta annettu annos (o.d.)). Kudoksen väripitoisuus määritetään kvantitatiivisesti sen jälkeen, 10 kun niitä on uutettu formamidissa yön yli, 600 nm:n absor- banssilla.
b. Kapsaikiinilla aiheutettu plasman tihkuminen ulos suonista
Plasman tihkuminen ulos suonista aiheutetaan anta-15 maila vatsaonteloon kapsaikiini-injektio (10 ml 30 /iMrista liuosta 0,1 %:ssa BSA/suolaliuoksessa) pentobarbitaalilla nukutettuihin (25 mg/kg i.p.) marsuihin. Testattava yhdiste liuotetaan 0,1 %:iseen MC:aan ja annetaan suun kautta yksi tunti ennen kapsaikiinialtisusta. Evansin sinistä 20 väriainetta (30 mg/kg) annetaan suonensisäisesti viisi minuuttia ennen altistusta. 10 minuutin kuluttua eläimet ...j lopetetaan ja sekä oikea että vasen virtsajohdin poiste- taan. Kudoksen väriainepitoisuus määritetään kvantitatii-visesti edellä kohdassa "a" kuvatulla tavalla.
• * · » * · 25 c. Etikkahapolla aiheutettu vatsan venyminen I · ♦ * ddY-uroshiiriä (SLC, Japani), jotka painoivat 14 - • · · • ·* 18 g, pidettiin paastolla yön yli. Testattava yhdiste « * · · V * liuotetaan 0,l-%:iseen MC:aan ja annetaan suun kauta 0,5 tuntia ennen etiikahappoinjektiota (AA) (0,7 %, 0,16 **♦ 30 ml/10 g ruumiinpainoa kohden) . Eläimet laitetaan kirkkaa- «*'*: seen dekkalasiin (1 dekkalasia kohden) ja venymävaste las- »·· .* . ketään 10 - 20 minuuttia AA-injektion jälkeen (10 minuutin ** ' välein) .
« ♦ > i t « » « · * · 4 · · % · « * «·· 2i 106552 d. P-aineella aiheutettu liiallinen liikkuminen
Esillä olevan keksinnön terapeuttisten yhdisteiden antipsykoottinen vaikutus neuroleptisinä aineina, joilla kontrolloidaan erilaisia psykoottisia häiriöitä, voidaan 5 määrittää tutkimalla niiden kykyä vähentää P-aineella ai heutettua tai P-aineagonistilla aiheutettua liiallista liikkumista marsuissa. Tämä koe suoritetaan siten, että ensin marsuille annetaan kontrolliyhdistettä tai sopivaa esillä olevan keksinnön koeyhdistettä, sitten marsuihin 10 injisoidaan P-ainetta tai P-aineagonistia sydämensisäisen kanyylin kautta, ja tämän jälkeen mitataan niiden yksittäinen liikevaste mainitulle ärsykkeelle.
Keksinnössä kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmällä R1 on merkittävin vaikutus. Lisäksi on edullista, että ryh-15 mässä R1 on ryhmä SOv, jossa v on 1 tai 2. Tämä käy ilmi mm. seuraavista koetuloksissa, joissa vain yhdiste CP-141938 edustaa esillä olevaa keksintöä, kun taas muut tutkitut yhdisteet edustavat rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä.
20 9 OCF, OCFs “'Vf-Me :i _.iuQ n,a^) ,^ιυρ f-vjup ;-;::25 VO™9 »O bTQ 004 TO™ • · • · · -» IV CP-99,994 CP-122,721 CP-138.0a3 CP-141.938 • · · • · · • · · 2Q “ "" NKI Verapatniili P4502D6 Aivo/plasma- Tl/2 Plasmaa .***; Affiniteetti Affiniteetti Ki suhde ihmismikro- tihkuminen ;** nM nM uM somi Mg/kg • · • ,* , CP-99,994 ~ 0,27 3400 0,9 20,5:1_ 0,05__2J?_ CP-122,721 0,28 - 440_0,19 10,3:1__1_J101_ CP-138,083 0,59_ 240_0,1 7,5:1__14__ *.*25 CP-141,938 0,65_>lpm 12_0,1:1 | — j 0,073 « · · 4 · i • · · • · * I · 22 1 0 6 5 5 2
Esitetyt koetulokset osoittavat, että keksinnön mukainen yhdiste CP-141938 alentaa affiniteettia keskeistä maksan entsyymiä P4502D6 kohtaan verrattuna mahdolliseen kliiniseen yhdisteeseen CP-122721; yhdisteellä CP-141938 5 affiniteetti on 12 uM, kun taas vertailuyhdisteellä CP- 122721 affiniteetti on 0,19 uM. Samalla keksinnön mukainen yhdiste pitää hyvänä in vivo aktiivisuuden plasman tihku-misessa; yhdisteellä CP-141938 plasman tihkumisen arvo on 0,07 mg/kg, kun taas vertailuyhdisteellä CP-122721 kysei-10 nen arvo on 0,01 mg/kg. Lisäksi on huomattava, että kek sinnön mukaisella yhdisteellä CP-141938 on vähäisempi affiniteetti verapamiilikalsiumkanavaan kuin muilla tutkituilla yhdisteillä, joten keksinnön mukaisella yhdisteellä on vertailuyhdisteitä vähemmin sivuvaikutuksia sydänve-15 risuoniin.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joista tähdellä (*) merkityt eivät kuvaa keksinnön mukaista kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta.
20 Valmistus 1 2-syklopentyylioksi-5- (N-metyyli-N-metaanisulfonyy-liamino) bentsaldehydi A. 4-syklopentyylioksi-N-metaanisulfonyylianiliini N2-atmosfäärissä, liekkikuivatussa kolvissa, käsi- : 25 teltiin seosta, jossa on 4-syklopentyylioksianiliinia I’·*; (1,0 g, 5,64 mmol) 25 ml:ssa kuivaa CH2Cl2:ta, trietyyli- •« · jV. amiinilla (1,3 ml, 9,38 mmol) ja se jäähdytetään • · 0 °C:seen. Liuos, jossa oli uudelleenkiteytettyä metaani- • · · sulfonihappoanhydridiä (1,5 g, 8,62 mmol) 10 ml:ssa kuivaa ... 30 CH2Cl2:ta, lisättiin tipoittain ja reaktiota sekoitettiin • · ··; 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten 100 ml:aan kyl- • · ···* Iäistä NaHC03-vesiliuosta ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:11a, haihdutettiin tyhjössä tumman harmaaksi kiinteäksi aineek- • · 23 106552 si ja tuikekromatografoitiin silikageelillä, eluoiden hek-saaneilla:EtOAc:11a (80:20), jolloin saatiin puhdas väli-tuoteyhdiste, 0,8 g (56 %), s.p. 140 - 142 °C.
B. 4-syklopentyylioksi-N-metyyli-N-metaanisulfonyy- 5 lianiliini N2-atmosfäärissä, liekkikuivatussa kolvissa, edellä olevaa välituotetta (0,5 g, 1,96 mmol), joka oli 25 ml:ssa asetoania, käsiteltiin K2C03:lla (0,54 g, 3,91 mmol), sekoitettiin viisi minuuttia 25 °C:ssa ja käsiteltiin metyy-10 lijodidilla (0,33 g, 2,32 mmol). 18 tunnin kuluttua sus pensio suodatettiin piimaasuodattimen läpi, väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin uudelleen 100 ml:aan etyyliasetaattia (EtOAc), suodatettiin uudelleen ja väkevöitiin harmahtavan valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, 300 mg (57 %), s.p. 15 120 - 122 °C.
C. 2-syklopentyylioksi-5-(N-metyyli-N-metaanisul-fonyyliamino)bentsaldehydi N2-atmosfäärissä, liekkikuivatussa kolvissa, edellisen vaiheen "B" välituote (300 mg, 1,11 mmol), joka oli 20 15 ml:ssa CH2Cl2:ta, jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä käsi teltiin titaanitetrakloridilla (0,46 g, 0,27 ml, 2,42 mmol). Oltuaan 20 minuuttia 0 °C:ssa, lisättiin α,α-di-kloorimetyylimetyylieetteriä (0,15 g, 0,12 ml, 1,33 mmol) 11' ja reaktion annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan : ;*;25 yön yli. Reaktio tukahdutettiin 100 ml:lla kylläistä j'.·. NaHC03-vesiliuosta, se uutettiin CH2Cl2.lla (3 x 75 ml) ja • · · kuivattiin MgS04:lla. Väkevöimällä tyhjössä saatiin vaalean • ♦ S*·' ruskeaa kiinteää ainetta, joka suodatettiin piimaasuodat- • · « timen läpi, jolloin saatiin puhdistettua otsikon aldehy-30 diä, 155 mg (47 %) .
*···’ Massaspektri (MS) : m/e 297 (p+) , 229, 150 (100 %) .
• · · 2H NMR (CDC13) δ 1,6 - 2,05 (m, 10H) , 2,85 (s, 3H) , ;\j 3,3 (s, 3H) , 4,95 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,2 - 7,75 (m, ....: 3H) , 10,5 (s, 1H) .
• · « « · · 24 1 0 6 5 5 2
Seuraavat välituotealdehydit, joilla on yleinen kaava X, valmistettiin valmistuksessa 1 kuvatulla menetelmällä.
2-metoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)-5 bentsaldehydi, 89 %, XH NMR (CDC13) ö 2,9 (m, 3H) , 3,4 (s, 3H), 40 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,7 - 7,85 (m, 2H), 10,5 (s, 1H) .
2-metoksi-5-(N-isopropyyli-N-metaanisulfonyyliami-no)bentsaldehydi, s.p. 114 - 116 °C, 81 % saanto.
10 2-metoksi-5-(1,l-diokso-2-tiatsolidinyyli)bentsal dehydi, s.p. 99 - 101 °C, 82 % saanto.
2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino) bentsaldehydi, s.p. 107 - 110 °C, 60 % saanto.
2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-trifluorimetaanisul-15 fonyyliamino)bentsaldehydi, s.p. 42 - 45 °C, 83 % saanto.
2-metoksi-5-(N-metyyli-N-trifluorimetaanisulfonyyliamino) bentsaldehydi , 55 % saanto, -¾ NMR (CDC13) δ 3,46 (S, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,4 (s, 1H). MS: m/e 297 (p+).
20 2-metoksi-5-(N-metyyli-N-isopropyylisulfonyyliami- no)bentsaldehydi, 39 % saanto.
2-metoksi-5-(N-metyyli-N-(4-metyylifenyylisulfonyy-liamino)bentsaldehydi, öljy, 88 % saanto.
2-isopropoksi-5- (N-metyyli-N- (4-metyylifenyylisul-: 25 f onyyliamino) bentsaldehydi, 28 % saanto, Ή NMR (CDC13) :1··; δ 1,45 (d, 6H) , 2,42 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 4,70 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,25 (m, 3H) , 7,42 (d, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , • · ]·;·. 10,4 (s, 1H) . MS: m/e 347 (p+) , 305, 150 (100 %) .
t 1 » 2-metoksi-5-(N-metyyli-N-bentsyylisulfonyyliami- ... 30 no) bentsaldehydi, 51 % saanto, NMR (CDC13) δ 3,14 (s, • · 3H) , 3,94 (s, 3H) , 4,27 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,35 - 7,58 (m, 7H) , 10,4 (s, 1H) . MS: m/e 319 (p+) , 255, 164, 91 (100 %).
2-metoksi-5- (N-syklopentyyli-N- (4-metaanisulfonyy- ^ 35 liamino)bentsaldehydi, s.p. 95 - 98 °C, 62 % saanto.
• « » » · « « » · 25 1 0 6 5 5 2 2-metoksi-5- (N-(3,4-diklooribentsyyli)-N-metaani-sulfonyyliamino)bentsaldehydi, kumi, 86 % saanto, XH NMR (CDC13) Ö 2,97 (S, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H) , 10,4 5 (s, 1H).
2-metoksi-5-(N-sykloheksyylimetyyli-N-metaanisul-fonyyliamino)bentsaldehydi, öljy, 73 % saanto, Ή NMR
(CDCI3) Ö 0,9 - 1,8 (m, 11H), 2,85 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 10 10,5 (s, 1H).
5-{isopropyylisulfonyyli)-2-metoksibentsaldehydi, s.p. 105 - 107 °C, 57 % saanto, MS: m/e 242 (M\ 27 %) , 200 (78 %) , 136 (100 %) , XH NMR (CDC13) δ 1,3 (d, 6H) , 3,15 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 7,15 (d, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 8,3 (d, 15 1H), 10,5 (s, 1H).
5-(N-syklopentyyli-N-metaanisulfonyyli)amino-2-me-toksibentsaldehydi, s.p. 95 - 98 °C, 62 % saanto, MS: m/e 297 (M+, 20 %) , 229, 218 (100 %) , 150 (95 %) , XH NMR (CDC13) δ 1,25 (1,6 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 20 3H), 4,5 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 10.45 (S, 1) .
5-(N-sykloheksyylimetyyli-N-metaanisulfonyyli)ami- t
·"· no-2-metoksibentsaldehydi, öljy, 74 % saanto, NMR
(CDCI3) δ 0,9 - 1,8 m, 11H) , 2,85 (s, 3H) , 3,45 (d, 2H) , :j’:25 4,0 (s, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 10.45 (s, 1H) .
• » ·
2-metoksi-5- (N- (etoksikarbonyylimetaanisulfonyyli) -N-metyyli) aminobentsaldehydi, öljy, 81 % saanto, ΧΗ NMR
• · · (CDCI3) δ 1,3 (t, 3H), 2,05 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,9 (s, ... 30 3H) , 4,25 (q, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,9 (d, • · ·”’ 1H) , 10,5 (s 1H) .
• · ♦··1 2-metoksi-5- (N- (3,4-diklooribentsyyli) -N-metaani- sulfonyyli) aminobentsaldehydi, 86 % saanto, Ή NMR (CDC13) δ 3,0 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,8 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , *. 35 7,15 (dd, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) .
• > · 26 106552
Valmistus 2 2-fenoksibentsaldehydx
Seosta, jossa oli 2-fenoksibentsyylialkoholia (4,0 g, 20,2 mmol, valmistettu pelkistämällä kaupallisesti 5 saatavaa 2-fenoksibentsoehappoa LiAlH4/THF: 11a) ja 150 ml CH2Cl2:ta, käsiteltiin pyridiniumdikromaatilla (11,39 g, 30,3 mmol), 25 °C:ssa, ja sekoitettiin vielä 36 tuntia. Seos suodatettiin piimaasuodattimen läpi ja sitten silika-geelisuodattimen läpi, jolloin saatiin 3,11 g (78 %) otsi-10 kon yhdistettä keltaisena öljynä. 1H NMR (CDC13) δ 6,8 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,1 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 8,9 (m, 1H), 10,2 (s, 1H).
Käyttäen valmistuksessa 2 kuvattua menetelmää, seu-raavat kaavan X mukaiset bentsaldehydit valmistettiin vas-15 taavista kaavan XVIII mukaisista yhdisteistä.
5-dietyyliaminosulfonyyli-2-metoksibentsaldehydi, 76 % saanto, XH NMR (CDC13) δ 1,1 (t, 6H) , 3,2 (q, 4H) , 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,4 (s, 1H) .
20 5-dietyyliaminosulfonyyli-2 -isopropoksibentsalde- hydi, öljy, 36 %, ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,2 (t, 6H) , 1,4 (d, 6H), 3,2 (q, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) .
..li’ Valmistus 3 25 2-trifluorimetoksi-5- (N-metyyli-N-metaanisulfonyy- ·1·1: li) bentsaldehydi • · ·1·1: A. Seokseen, jossa oli väkevää rikkihappoa (81 ml) • · ja väkevää typpihappoa (15,5 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 2-trifluorimetoksibentsaldehydiä ... 30 (25 g, 0,13 mol) vähitellen, pitäen reaktiolämpötila alle • · 0 °C:ssa. 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin varo- * · ·;·’ vasti 1 000 ml:aan jäitä suureen dekantterilasiin ja sen annettiin seistä 0,5 tuntia. Syntynyt suspensio suodatet-·;··: tiin, pestiin hyvin H20:lla ja ilmakuivattiin, jolloin saa- • · » > · 27 1 0 6 5 5 2 tiin käsittelemätöntä 5-nitro-2-trifluorimetoksibentsalde-hydiä, s.p. 32 - 34 °C.
B. Edellä olevaa yhdistettä ja etyleeniglykolia (35 ml, 0,62 mol), jotka olivat 1 000 ml:ssa tolueenia, 5 käsiteltiin paratolueenisulfonihapolla (0,72 g, 4 mmol) ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan N2-atmosfäärissä 24 tuntia, käyttäen Dean-Stark-vesilukkoa muodostuneen veden poistamiseksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:een, pestiin kylläisellä NaHC03-vesi-10 liuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Poistamalla liuotin tyhjössä, saatiin käsittelemätöntä 2-(5-nitro-2-trifluori-metoksifenyyli)-1,3-dioksolaania haalean oranssina öljynä.
C. Vaiheen B dioksolaania (5,09 g), joka oli 100 ml:ssa EtOAc:a, hydrattiin 0,29 g:n 5-%:ista palla- 15 dioitua hiiltä (paineessa 310 kPa (45 psi) 18 tuntia. Kun oli suodatettu piimaasuodattimen läpi, liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-(5-amino-2-trifluorimetoksi-fenyyli)-1,3-dioksolaania oranssina öljynä, 4,6 g.
D. Edellä olevaa vaiheen C öljyä ja trietyyliamii- 20 nia (2,53 ml, 39 mmol), jokta olivat 200 ml:ssa kuivaa THF:a, käsiteltiin metaanisulfonihappoanhydridillä (4,9 g, 28 mmol), joka oli 26 ml:ssa THF:a, 25 °C:ssa. 72 tunnin • 1 kuluttua lisättiin 200 ml H20:ta ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Vesikerros uutettiin CH2Cl2:lla ja or- 25 gaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 1-N:isella HCl:lla, ;1·1: 2-N:isella NaOH:lla ja H20:lla ja lopuksi kuivattiin • ·
MgS04:lla. Poistamalla liuotin tyhjössä, saatiin oranssia • · öljyä, joka tuikekromatografoitiin silikageelillä, käyt- • » · täen eluenttina heksaaneita:EtOAc:a (40:60). Puhdas 2-(5- ... 30 metaanisulfonyyliamino-2-trif luorimetoksifenyyli)-1,3-di- • · • · oksolaani saatiin öljynä, 1,64 g.
• · ···1 E. Suspensiota, jossa oli natriumhydridiä :1·.· (60-%:inen öljydispersio, 0,19 g, 4,75 mmol) 10 ml: Ssa ·;·· kuivaa DMF:a, käsiteltiin vaiheen D yhdisteellä (1,5 g, 35 4,58 mmol), joka oli 20 ml:ssa kuivaa DMF:a, ja sekoitet- • · · • · · 2, 106552 tiin 25 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin metyylijodidia (0,28 ml, 4,5 mmol) ja seosta sekoitettiin vielä 15 tuntia. Kun seos oli laimennettu 100 ml :11a vettä, se uutettiin Et20:lla (3 x 100 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uut-5 teet kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(5-N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)-2-trifluorimetok-sifenyyli)-1,3-dioksolaania oranssina öljynä, 1,63 g.
F. Edellisen vaiheen E dioksolaania (1,63 g), joka oli 30 mlrssa asetonia, käsiteltiin 6-N:isella HClrlla 10 25 °C:ssa 72 tuntia. Asetoni haihdutettiin sitten pois ja syntynyt liuos uutettiin Et20:lla ja orgaaniset uutteet pestiin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin öljyksi. Tuikekromatografoimalla silikageelillä, käyttäen eluenttina heksaaneja:EtOAc:a (65:35), saatiin puhdasta 15 5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)-2-trifluorimetoksi- bentsaldehydiä öljynä, 0,63 g (42 %) . ^ NMR (CDC13) δ 2,9 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,4 (s, 1H). MS: m/e 297 (p+), 218, 162.
Valmistus 4 20 2-metoksi-5-metaanisulfonyy1ibentsaldehydi N2-atmosfäärissä, pyöreäpohjaisessa kolvissa, jossa oli lauhdutin, 2-metoksi-5-rnetyylitiobentsaldehydiä (0,89 g, 4,9 mmol) lisättiin 0,6 ml: aan EtOH: a. Tähän li- ti|·* sättiin liuos, jossa oli monoperoksiftaalihappomagnesium- : 25 heksahydraattia (2,41 g, 4,9 mmol) 10,4 ml:ssa H,0:ta, ja ·*·*· seosta sekoitettiin 95 °C:ssa 18 tuntia. Reaktio tukahdu- • · tettiin sitten 10 ml :11a H20:ta, uutettiin CH2Cl2:lla (4 x • · 10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin i · ·
MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, ... 30 0,34 g. Tuikekromatografoimalla silikageelillä, eluoiden • · *!”* EtOAc:heksaaneilla (2.98), saatiin puhdas otsikon yhdiste • · ···* valkoisena kiinteänä aineena, 0,36 g, s.p. 140 - 143 °C.
"H NMR (CDClj) δ 3,05 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 10,5 (s, 1H) .
• 35 » • · · • · » » • * · • · « · · 29 1 0 6 5 5 2
Esimerkki 1 * (Ei keksinnön mukainen)
Cis-3-(5-fluorx-2-metyylxtxobentsyylx)amino-2-fe-nyy1ipiperidiinidihydrokloridi A. 5-fluori-2-metyylitiobentsaldehydi 5 N2-atmosfäärissä, liuosta, jossa oli 8,81 g (62 mmol) p-fluoritioanisolia 50 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin tipoit-tain 15 ml :11a (13 6 mmol) titaanitetrakloridia (TiCl4) . Kun oli sekoitettu noin 30 minuuttia tässä lämpötilassa, pu-10 naista liuosta käsiteltiin 6,73 ml :11a (74,4 mmol) a, a- dikloorimetyylimetyylieetteriä (Aldrich Chem Co.), sitä sekoitettiin vielä kaksi tuntia 0 °C:ssa ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoittaen samalla vielä 18 tuntia. Kun reaktioseos oli kaadettu seokseen, jossa oli 15 250 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 250 ml dikloorimetaania, vesikerros uutettiin kolme kertaa 50 ml :11a dikloorimetaania, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivatitin magnesiumsulfaatilla (MgS04) . Haihduttamalla liuotin, saatiin kiinteää ainetta, joka uudel-20 leenkiteytettiin heksaanista; 0,72 g, s.p. 45 - 47 °C.
Massaspektri (m/e, %); 172 (17), 171 (33), 170 (100 M+) , 155 (49), 142 (53), 127 (28).
« **'· B. Cxs-3- (5-fluori-2-metyylitiobentsyyli) amxno-6- .,*·* okso-2-fenyylxpiperxdixni : 25 Seosta, jossa oli 0,67 g (3,52 mmol) cis-3-amino-6- »»· ·*·*: okso-2-fenyylipiperidiiniä, 0,72 g (4,23 mmol) edellä ole- • · :*.*» vaa aldehydiä ja 1 g 3A-molekyyliseuloja (Aldrich) • · .·;·. 15 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 25 °C:ssa noin 1,5 • · · tuntia, sitten sitä käsiteltiin 1,71 g:11a (8,1 mmol) nat- ... 30 riumtriasetoksiboorihydridiä. Kun oli sekoitettu vielä 18 • · ’···* tuntia, seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin keltaisek- • · ♦·♦* si öljyksi. Kromatograf oimalla silikageelillä, käyttäen :*·.· eluenttina dikloorimetaani : etanoli : väkevää ammoniumhydrok- sidia (98:1:1), saatiin tuote öljynä, joka kiteytyi sei-·. 35 sotettaessa; 0,51 g (42 %), s.p. 125 - 130 °C. Massaspekt- • •4 « « · « • · 30 1 0 6 5 5 2 ri (m/e, %) : 345 (45, M+1) , 344 (100 M+) , 210 (92), 155 (91), 106 (99).
C. Cis-3-(5-fluori-2-metyylitiobentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi 5 Liekkikuivatussa kolvissa käsiteltiin 0,69 g: aa edellä olevaa yhdistettä (2 mmol), joka oli 5 ml:ssa tet-rahydrofuraania, 3,0 ml :11a 1,0-M:ista boraani-tetrahydro-furaanikompleksia (Aldrich) , näitä kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa yksi tunti ja sekoitettiin 25 °C:ssa 10 18 tuntia. Kun käsittelemätön seos oli tehty happamaksi 2-N:isella suolahapolla (HCl), se uutettiin dikloorimetaa-nilla ja vesikerros tehtiin emäksiseksi 2-N:isella nat-riumhydroksidilla (NaOH). Tämä emäksinen kerros uutettiin lopuksi dikloorimetaanilla, joka kuivattiin (MgS04) ja vä-15 kevöitiin öljyksi; seisotettaessa se kiteytyi harmahtavan valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, s.p. 60 - 64 °C. Tämä vapaa emäs liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin ja sitä käsiteltiin vetykloridikaasulla (HCl), jolloin muodostui dihydrokloridisuola, se uudelleenkiteytettiin metanoli:di-20 etyylieetteristä valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, s.p. 270 - 273 °C. Massaspektri (m/e, %) : 330 (15, M+) , 211 (100) , 210 (65) , 155 (98) .
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C19H23FN2S· 0,5 H20: *:* C, 55,34; H, 6,35; N, 6,79. Saadut arvot: C, 55,08; H, : 25 6,51; N, 6,59.
• · · j·.·. Esimerkkien 2-8 yhdisteet valmistettiin esimer- • · kissa 1 kuvatulla menetelmällä.
• · ... Esimerkki 2 * • · · • * ·
Cis-3-(2-metyylitiofenyyli)metyyliamino-2-fenyyli- 30 piperidiinidihydrokloridi *···: S.p. 256 - 259 °C (Me0H:Et20) ··· MS (m/e, %) : 312 (M+) , 193, 192, 175, 160, 137 (100)
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C19H24N2S· 2HC1: C, ....: 59,21; H, 6,80; N, 7,27. Saadut arvot: C, 59,08; H, 6,92; •# 35 N, 7,18 « « · · « · « • · I i · 31 106552
Esimerkki 3 *
Cis-3-(5-tert-butyyli-2-metyylitiofenyyli)metyyli-amino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi S.p. 237 - 240 °C (MeOH:Et20) 5 MS (m/e, %) : 368 (3, M+) , 367, 264, 210, 175, 155.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H32N2S· 2HC1· 0,5 CH2C12: C, 59,65; H, 7,44; N, 6,79. Saadut arvot: C, 59,37; H, 7,38; N, 6,12.
Esimerkki 4 * 10 Cis-3- (5-kloori-2-metyylitiofenyyli)metyyliamino-2- fenyylipiperidiinidihydrokloridi S.p. 260 - 265 °C (MeOH:Et20) MS (m/e, %): 348, 346 (M+), 227, 180, 171, 120, 106. Anal, lasketut arvot yhdisteelle C19H23C1N2S· 2HC1: C, 15 54,35; H, 6,00; N, 6,67. Saadut arvot: C, 54,04; H, 6,08; N, 6,66.
Esimerkki 5 *
Cis-3-(2-tert-butyylitiofenyyli)metyyliamino-2-fe-20 nyylipiperidiinidihydrokloridi S.P. 243 - 245 °C haj. (MeOH:Et20) MS (M/e, %) : 354 (6, M+) , 297, 235, 234, 178, 160, 123, 80 (100).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C22H30N2S· 2HC1: C, 25 61,81; H, 7,55; N, 6,55. Saadut arvot: C, 61,46; H, 7,26; :*·*: N, 6,52.
• ♦ ·*·*. Esimerkki 6 * • ·
Cis-3- (2- (4-kloorifenyylitio) fenyyli)metyyliamino- 2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi ^...^30 S.p. 245 - 249 °C haj. (MeOH:Et20) MS (m/e, %): 408 )M+), 289, 231, 197 (100), 165, 146, 120.
• · ”·’ Anal, lasketut arvot yhdisteelle C24H25ClN2S· 2HC14 1/3 H20: C, 59,08; H, 5,72; N, 5,74. Saadut arvot: C, 59,08; H, ·:··: 5,61; N, 5,84.
·. 35 • · · • ♦ » * « I I • « • · • · · 32 106552
Esimerkki 7 1
Cis-3-(2-metoksi-5-(trifluorimetyylitio)fenyyli)-metyyliamino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi S.p. 257 - 259 °C (MeOH:Et20) 5 Anal, lasketut arvot yhdisteelle C20H23F3N2OS· 2HC11 - 1/2H20: C, 50,21; H, 5,48; N, 5,86. Saadut arvot: C, 50,60; H, 5,42; N, 6,09.
Esimerkki 8 1
Cis-3-(2-fenoksifenyyli)metyyliamino-2-fenyylipipe-10 ridiinihydrokloridi S.p. 210 - 212 °C (MeOH:Et20) MS (m/e, %) : 358 (M+) , 239, 198, 193 (100), 175, 160, 146.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C24H26N20· HCl°l/4 15 H20: C, 71,97; H, 6,79; N, 6,91. Saadut arvot: C, 72,16; H, 6,94; N, 7,01.
Esimerkki 8 (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(N-isopropyyli-N-me-taanisulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini-20 dihydrokloridi A. (+)- (2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiini
Pulloon laitettiin 9 g 10-%:ista palladioitua hiil- « :1·; tä, 180 ml metanolia, 275 ml etanolia, 6,5 ml väkevää suo- ·· lahappoa ja 9 g (2S, 3S)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- « · · · j 25 nyylipiperidiinin hydrokloridisuolaa. Seosta ravisteltiin • · · vetypaineessa 276 kPa (40 psi) yön yli, minkä jälkeen li-sattiin 9 g katalyyttiä ja seosta ravisteltiin vetypai- • · ’..I neessa yksi päivä. Seos laimennettiin vedellä (250 ml) , • · · * suodatettiin piimaasuodattimen läpi (Celite, tavaramerkki) 30 ja Celite huuhdeltiin hyvin vedellä. Suodos väkevöitiin • · tilavuuteen, joka oli noin 600 - 700 ml, se tehtiin emäk- • « · *...· siseksi väkevällä natriumhydroksidin vesiliuoksella ja : uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,4 g . 35 otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
• · » • · · · t · · • · 1 · 33 106552 [a]D (HCl-suola) = + 62,8° (c = 0,46, metanoli (CH3OH) ) .
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,68 (m, 4H) , 2,72 (m, 1H) , 2,94 (leveä s, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J = 3), 7,24 (m, 5 5H) .
HRMS laskettu arvo yhdisteelle C1:LH16N2: 176,1310.
Saatu arvo: 176,1309.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle Ci:iH16N2* 2HC1- 1/3 H20: C, 51,78; H, 7,36; N, 10,98. Saadut arvot: C, 51,46; 10 H, 7,27; N, 10,77.
B. (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(N-isopropyyli-N-me-taanisulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini-dihydrokloridi
Typpiatoraosfäärissä, pyöreäpohjaiseen kolviin lai-15 tettiin 80 mg (0,46 mmol) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenyylipi- peridiiniä, 5 ml etikkahappoa ja 150 mg (0,55 mmol) 2-me-toksi-5-(N-isopropyyli-N-metaanisulfonyyliamino)bentsalde-hydiä, ja seosta sekoitettiin 60 minuuttia. Tähän lisättiin 0,21 g (1,0 mmol) natriumtriasetoksiboorihydridiä ja 20 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos vä- kevöitiin, tehtiin emäksiseksi 1-M:isella natriumhydroksi-dilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeniklori- ·”· diuutteet pestiin vedellä ja uutettiin 1-M:isella suolaha- » ]j* pon vesiliuoksella. Suolahappouutteet tehtiin emäksiseksi ; 25 1-M:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin ·»· j*.*. metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivattiin • · (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 528 mg • · .·;·. väritöntä öljyä. Öljy liuotettiin metyleenikloridiin ja • · · liuokseen lisättiin eetteriä, joka oli kyllästetty vety-30 kloridilla. Suodattamalla saatiin 128 mg otsikon yhdis- • · *···’ tettä sen hydrokloridina.
*...: S.p. 268 - 270 °C.
• ‘♦J *11 NMR (CDC13; vapaa emäs) δ 1,0 (d, 6H) , 1,38 - 2,20 (m, 6H) , 2,80 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 3,2 (t, 1H) , « « 35 3,35 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,70 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , « · » • · ♦ · * » · • · • · • · · 34 106552 4,50 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
Massaspektri: m/z 431 (lähtö), 312 (100 %) .
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H33N303S* 2HC1: C, 5 54,75; H, 6,99; N, 8,32. Saadut arvot: C, 54,75; H, 6,99; N, 8,29.
Esimerkkien 10 - 37 otsikoidut yhdisteet valmistettiin joko (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiinistä tai vastaavast rasemaatista, käyttäen sopivaa aldehydiä ja 10 esimerkissä 9B kuvattua menetelmää.
Esimerkki 10 * (2S, 3S) -3- (2-metoksi-5-metyylimerkaptobentsyyliami-no)-2-fenyy1ipiperidiinihydrokloridi S.p. 257 -259 °C (haj.) 15 1H NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,32 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,72 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,26 (d, 1H, J = 15) , 3,36 (s, 3H) , 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,80 (d, 1H, J = 3), 6,52 (d, 1H, J = 10), 6,90 (d, 1H, J = 3), 7,04 (dd, 1H, J = 3, 10), 20 7,2 (m, 5H).
HRMS laskettu arvo yhdisteelle C20H26N2OS: 342,1760. Saatu arvo: 342,1770.
* ’ Anal, lasketut arvot yhdisteelle C20H26N2OS· 2HC1·- . 0,25 H20: C, 57,20; H, 6,84; N, 6,67. Saadut arvot: C, 25 57,35; H, 6,76; N, 6,61.
Esimerkki 11 • · ;*·*: (2S, 3S) -3- (2-metoksi-5-metyylisulfoksibentsyyliami- • · no) -2-fenyylipiperidiinihydrokloridi S.p. 209 °C (haj.).
... 30 NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,40 (m, 1H) , 1,56 (m, m), 1,90 (m, im, 2,10 (m, im, 2,59, 2,62 (2s, 3m, 2,76 • · ”·* (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,49, 3,52 (2S, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 3,86 (d, 1H, J = 3) , 6,76 (m, 1H) , 7,24 (m, 6H) , 7,46 (m, 1H) .
» • · · • * * » I I 1 • · « » ♦ < · 35 106552 HRMS laskettu arvo yhdisteelle C20H27N2O2S (M+l) : 359,1787. Saatu arvo: 359,1763.
Esimerkki 12 (25.35) -3-(2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsyyli- 5 amino)-2-fenyylipiperidiinihydrokloridi S.p. > 260 °C.
1H NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,40 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,24 (m, 1H) , 3,38 (d, 1H, J = 15) , 3,54 (s, 3H) , 10 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,90 (d, 1H, J = 3) , 6,74 (d, 1H, J = 10), 7,26 (m, 5H) , 7,58 (d, 1H, J = 3), 7,72 (d, 1H, J = 10) .
HRMS laskettu arvo yhdisteelle C20H26N2O3S: 374,1658. Saatu arvo: 374,1622.
15 Esimerkki 13 * (25.35) -3-(2-metoksi-5-fenoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiinihydrokloridi S.p. > 250 °C.
ΧΗ NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,34 (m, 1H) , 1,74 (m, 20 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,67 (d, 1H, J = 3), 6,78 (dd, 1H, J = 6,9), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 6) , 7,22 (m, 7H) .
25 HRMS laskettu arvo yhdisteelle C25H28N202: 388,2151.
Saatu arvo: 388,2137.
• · ;*·*; Esimerkki 14 • · .’I*. (2S,3S) -3- (2-metoksi-5-N-metyylimetaanisul£onyy- liaminobentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiinihydrokloridi ... 30 S.p. 281 - 283 °C.
'H NMR (vapaa emäs; CDCIJ δ 1,42 (m, 1H) , 1,74 (m, ♦ · 2H) , 2,12 (m, 1H) , 2,78 (m, 5H) , 3,20 (s, 3H) , 3,24 (m, 1H) , 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,52 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J = ·:··: 15), 3,89 (d, 1H, J = 3), 6,64 (d, 1H, J = 9), 6,98 (d, 35 1H, J = 3) , 7,14 (dd, 1H, J = 3, 9), 7,26 (m, 5H) .
Cl· III· • « • ·
ICC
36 106h52 HRMS laskettu arvo yhdisteelle C21H29N303S : 403,1992. Saatu arvo: 403,1923.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C21H29N303S· 2HC1* 1/3 H20: C, 52,28; H, 6,61; N, 8,71. Saadut arvot: C, 52,09; H, 5 6,63; N, 8,68.
Esimerkki 15
Cis-3-[2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfo-nyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiinidihydroklo-ridi 10 S.p. 278 - 280 °C, 30 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H33N303S· 2HC1: C, 54,75; H, 6,99; N, 8,32. Saadut arvot: C, 54,83; H, 7,16; N, 8,16.
XH NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,10 (dd, 6H) , 1,15 -15 2,1 (m, 6H), 2,65 - 2,90 (m+s, 5H), 3,05 - 3,25 (m+s, 4H), 3,35 (d, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 6H).
Esimerkki 16
Cis-3-[2-metoksi-5-(N-isopropyyli-N-metaanisulfo-20 nyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidihydro- kloridi S.p. 268 - 270 °C, 65 % saanto.
• *· * * Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H33N303S· 2HC1: C, 54,75; H, 6,99; N, 8,32. Saadut arvot: C, 54,75; H, 6,99; \l!: 25 N, 8,29.
f*·*: ΧΗ NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,10 (dd, 6H) , 1,45 (d, ·*·*: 1H) , 1,60 (tt, 1H) , 1,7 - 1,95 (m, 3H) , 2,12 (d, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,70 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 6,65 30 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,30 (m, 5H) .
Esimerkki 17* « · ·;·* Cis-3- [2-metoksi-5- (N-metyyli-N-trif luorimetaani- :\i sulfonyyliamino) bentsyyli] amino-2-f enyylipiperidiinidihyd- ·:·· rokloridi 35 S.p. 245 - 250 °C, 24 % saanto.
* i · « t * * « · « • « « » • * · 37 106552
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C21H26F3N303S· 2HC1: C, 47,55; H, 5,32; N, 7,92. Saadut arvot: C, 47,55; H, 5,32; N, 7,86.
1H NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,50 (d, 1H) , 1,60 (tt, 5 1H), 1,8 - 2,00 (m, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,25 (d, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,40 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,10 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
Esimerkki 18 10 Cis-3-[2-metoksi-5-(N-tiatsolidiini-S,S-dioksi- di)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi S.p. 263 - 265 °C, 36 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C22H29N303S· 2HC1: C, 54,09; H, 6,40; N, 8,60. Saadut arvot: C, 53,87; H, 6,43; 15 N, 8,45.
XH NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,40 (d, 1H) , 1,60 (tt, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 2,15 (d, 1H) , 2,50 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 3,2 - 3,50 (m, 7H) , 3,55 - 3,70 (m, 3H), 3,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 - 7,40 20 (m, 6H).
Esimerkki 19
Cis-3-[2-trifluorimetoksi-5- (Ν,Ν-bis (metaanisulfo- • j · • * nyyli) amino)bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiinidihydro- kloridi : 25 S.p. 256 - 257 °C, 29 % saanto.
;*·*: Anal, lasketut arvot yhdisteelle C21H26F3N3OsS2· 2HC1: C, 42,43; H, 4,75; N, 7,07. Saadut arvot: c, 42,38; h, 4,77; n, 6,94.
» » · Ή NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,50 (d, 1H) , 1,6 - ... 30 1,90 (m, 4H) , 2,10 (d, 1H) , 2,75 - 2,95 (m, 2H) , 3,2 - • · 3,40 (m+s, 7H), 3,50 (d, m), 3,65 (d, m), 3,95 (d, 1H) , '··/ 7,15 - 7,45 (m, 8H) .
Esimerkki 20 • ♦ «···· Cis-3- [2-metoksi-5- (Ν,Ν-dietyyliaminosulfonyyli) - *. 35 bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi i * « • • · t * t » > « · • · M* 38 106552 S.p. 267 - 269 °C, 29 % saanto.
Anal. lasketut arvot yhdisteelle ^232^33^3^3^21 2HC1 : C, 54,75; H, 6,99; N, 8,32. Saadut arvot: C, 54,98; H, 7,34; N, 8,18.
5 NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,15 (t, 6H) , 1,50 (d, 1H), 1,6 - 2,00 (m, 4H), 2,10 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (q, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (s+d, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,65 (dd, 1H).
Esimerkki 21 10 Cis-3-[2-trifluorimetoksi-5-(N-metyyli-N-metaani- sulf onyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiinidihyd-rokloridi S.p. 247 - 248 °C, 43 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C21H26F3N303S2· 2HC1: 15 C, 47,55; H, 5,32; N, 7,92. Saadut arvot: C, 47,51; H, 5,47; N, 7,60.
Ή NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,50 (d, 1H) , 1,6 - 1,95 (m, 4H) , 2,10 (d, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,30 (d, 1H) , 3,50 (d, 1H) , 3,65 (d, 1H) , 20 3,95 (d, 1H), 7,1 - 7,45 (m, 8H).
Esimerkki 221
Cis-3-[2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-trifluorime-taanisulfonyyliamino)bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiini-dihydrokloridi •.j]:25 S.p. 267 - 273 °C, 7 % saanto.
: Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H30F3N3O3S2· 2HC1: ·1·1: C, 49,46; H, 5,41; N, 7,52. Saadut arvot: C, 49,71; H, • · 5,72; N, 7,30.
XH NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,15 (dd, 6H) , 1,4 - .....30 1,95 (m, 5H) , 2,15 (d, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 3,15 - 3,4 (m+s, SH), 3,55 (d, IK), 3,90 (d, IK), 4,35 (m, IK), 6,65 (d, • · *:2 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,30 (d, 5H) .
• « :.‘.j Esimerkki 23 # · 2 • · · · 39 106552
Cis-3-[2-metoksi-5-(N-metyyli-N-isopropyylisulfo-nyyliamino]bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiinidihydroklo-ridi S.p. 264 - 266 °C, 22 % saanto.
5 Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23A33N303S· 2HC1: C, 54,75; H, 6,99; N, 8,32.
XH NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,35 (d, 6H) , 1,45 (d, 1H), 1,55 - 1,95 (m, 4H), 2,15 (d, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,25 (m+s, 5H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,90 10 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 6H).
Esimerkki 24
Cis-3-[2-syklopentyylioksi-5-(N-metyyli-N-metaani-sulfonyyliamino] bentsyyli] amino-2-f enyylipiperidiinidihyd-rokloridi 15 S.p. 252 - 255 °C, 37 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H35N303S· 2HC1* 1/2 H20: C, 55,63; H, 7,10; N, 7,79. Saadut arvot: C, 55,51; H, 6,95; N, 7,73.
1H NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,4 - 1,95 (m, 13H) , 20 2,10 (d, 1H), 2,7 - 2,90 (m+s, 5H), 3,20 (s, 3), 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 3,85 (d, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,25 (m, • · ♦ · * ‘ 5H).
• · ·
Esimerkki 25 ·,;.·25 Cis-3- [2-metoksi-5- (N-metyyli-N- (4-metyylifenyyli- • · · • *.J sulfonyyli)amino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidi- hydrokloridi • · S.p. 215 - 220 °C, 42 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C27H33N303S] 2HC1: C, .--.30 58,69; H, 6,38; N, 7,60. Saadut arvot: C, 58,46; H, 6,30; ::: n, 7,41.
• · "·’ ΧΗ NMR (vapaa emäs, CDCl3) δ 1,30 - 2,04 (m, 7H) , :/·; 2,40 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,25 (d, 1H) , ·:··! 3,40 (s, 3H) , 3,52 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H) , 6,52 (d, 1H) , ;..35 6,62 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 7,10 - 7,42 (m, 9H) .
« i · • · 40 106552
Esimerkki 26
Cis-3-[2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)amino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidii-nidihydrokloridi 5 S.p.215-219°C,3,2% saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C29H37N303S· 2HC1: C, 59,99; H, 6,77; N, 7,23. Saadut arvot: C, 59,98; H, 6,83; N, 7,19.
XH NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,04 (dd, 6H) , 1,30 -10 2,05 (m, 7H) , 2,40 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 3,24 (d, 1H) , 3,44 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,10 - 7,42 (m, 9H) .
Esimerkki 27 15 Cis-3- [2-isopropoksi-5- (N-isopropyyli-N-metaanisul- f onyyliamino) bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiinidihydro-kloridi S.p. 243 - 246 °C, 23 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H37N303S* 2HC1: C, 20 56,38; H, 7,38; N, 7,89. Saadut arvot: C, 56,52; H, 7,03; N, 7,70.
ΧΗ NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,10 - 1,5 (dd+dd, 4 4 4 4 * ' 12H) , 1,40 - 2,20 (m, 6H) , 2,60 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , ...T 3,30 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,65 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H) , :.i,:25 4,35 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,3 0 (m, 5H) .
·***: Esimerkki 28 • · .*·*· Cis-3- [2-isopropoksi-5- (N,N-dietyyliaminosulfonyy- li)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridi .♦♦•.30 S.p. 246 - 248 °C (haj .) , 98 % saanto.
• · !!! Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H37N303S· 2HC1: C, T* 56,39; H, 7,38; N, 7,89. Saadut arvot: C, 56,29; H, 7,29; <i N, 7,82.
-¾ NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,11 (m, 12H) , 1,37 - \#35 2,15 (m, 6H) , 2,72 - 2,83 (m, 2H) , 3,12 - 3,28 (q+m, 5H) , • 4 4«· 1 4 4 4 · 4 · 4 14 41 106552 3,33 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 7,48 (d, 1H) , 7,57 (dd, 1H).
Esimerkki 29* 5 Cis-3-[2-metoksi-5-(N-metyyli-N-fenyylimetyylisul- fonyyliamino)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiinidihydro-kloridi S.p. 266 - 269 °C (haj.), 23 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C27H33N303S· 2HC1: C, 10 58,69; H, 6,39; N, 7,60. Saadut arvot: C, 58,70; H, 6,54; N, 7,41.
Ή NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,40 - 2,30 (m, 6H) , 2,80 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 15 6,62 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 10H) .
Esimerkki 30*
Cis-3-[(2,3-dihydro-5-metoksi-l-metaanisulfonyyli- 6-indolyyli)metyyliamino]-2-fenyylipiperidiinidihydro-20 kloridi S.p. 255 - 258 °C, 27 % saanto.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C22H29N303S· 2HC1: C, a a a · 54,09; H, 6,40; N, 8,60. Saadut arvot: C, 54,10; H, 6,21; N, 8,52.
:.j,:25 XH NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 1,35 - 2,20 (m, 7H) , 2,75 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 3,25 (m, 1H) , :*·*: 3,35 (d, 1H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H) , 3,95 (m, 3H) , • « :*··; 6,55 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,30 (m, 5H) .
Esimerkki 31 30 (1SR,2SR, 3SR, 4RS) -3- (2-metoksi-5- (N-metyyli-N-me- • · VV. taanisulfonyyliamino)bentsyyli)amino-2-bentshydryyli- *** [2.2.1] atsanorbornaanidihydrokloridimonohydraatti S.p. 196 - 200 °C.
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C29H35N303S· 2HC1* H20: 35 C, 58,38; H, 6,59; N, 7,04. Saadut arvot: C, 58,71; H, 6,52,· n, 6,93.
• · • · • f · « 106552 1H NMR (D20, δ) 1,85 (m, 1H), 2,35 (ra, 1H9, 3,06 (s, 3H) , 3,27 - 3,63 (m+s+s, 10H) , 3,85 (d, 1H) , 3,96 (d+d, 2H) , 4,26 (d, 1H) , 4,39 (d, 1H) , 4,8 (d, D20) , 5,16 (m, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,31 - 7,50 (in, 1H) .
5 Esimerkki 32 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)bentsyyli)amino-2-bentshydryy-11[2.2.1]atsanorbornaanidihydrokloridimonohydraatti S.p. 182 - 183 °C.
10 Anal, lasketut arvot yhdisteelle C31H39N303S· 2HC11 H20: C, 53,54; H, 5,58; N, 6,46. Saadut arvot: C, 53,36; H, 5,71; N, 6,40.
1H NMR (D20, δ) 1,20 (t, 6H) , 1,90 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,29 - 3,47 (m, 4H), 3,84 15 (m, 3H) , 4,14 (d, 1H) , 4,36 (d, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 4,80 (s, D20) , 5,08 (m, 1H) , 6,96 - 7,04 (m, 2H) , 7,26 - 7,47 (m, 11H).
Esimerkki 331 (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) -3-(2 -me toks i- 5 - (N-metyyli-N- tr if -2 0 luorimetaanisulfonyyliamino)bentsyyli)amino-2-bentshydryy- li[2.2.1]atsanorbornaanidihydrokloridi S.p. 186 °C.
” ' HRMS laskettu arvo yhdisteelle C29H32F303S: 559,2116.
Saadut arvot: 5 5 9,2197.
:.:1--25 Ή NMR (D20, δ) 1,85 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H) , 3,36 - :v: 3,55 (m+s, 10H), 3,72 - 3,85 (d+d, 4H), 4,14 (d, 1H), 4,37 • · :1·1: (d, 1H) , 4,80 (s, D20) , 5,03 (m, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,24 • · (d, 1H) , 7,32 - 7,53 (m, 11H) .
Esimerkki 341 ... 30 (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) -3- (2-metoksi-5- (N-metyyli-N-fe- • · ::: nyylimetaanisulfonyyliamino)bentsyyli) amino-2-bentshydryy- • · li [2.2.1] atsanorbornaanidihydrokloridihydraatti s.p. 178 °c.
· · • · · 43 106552
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C35H39N303S· 2HC1* 1,5 H20: C, 58,76; H, 7,00; N, 6,63. Saadut arvot: C, 59,15; H, 6,60; N, 6,40.
XH MR (D20, δ) 1,81 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H) , 3,24 -5 3,37 (ra, 8H) , 3,51 (m, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,79 (d, 1H) , 3,95 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,82 (s+m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,37 - 7,50 (m, 15) .
Esimerkki 35 10 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-isopropyyli-N- metaanisulfonyyliamino)bentsyyli)amino-2-bentshydryy-li[2.2.1]atsanorbornaanidihydrokloridi S.p. 238 °C (haj.).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C31H39N303S· 2HC1: C, 15 61,08; H, 6,49; N, 6,74. Saadut arvot: C, 61,38; H, 6,81; N, 6,93.
XH NMR (D20, δ) 1,14 (d, 6H) , 1,87 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 3,34 - 3,61 (m+S, 7H) , 3,89 (d, 1H) , 4,05 (m, 2H), 4,31 - 4,46 (m, 3H), 4,8 (s, D20), 5,19 (m, 20 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 - 7,52 (ra, 11H).
Esimerkki 36 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-metoksi-5-(1,l-diokso-2-iso- f I ( i tiatsolidinyyli)bentsyyli)amino-2-bentshydryyli[2.2.1]- t i < ( ...! atsanorbornaanidihydrokloridi M,'25 S.p. 206 - 207 °C.
Ϊ Anal, lasketut arvot yhdisteelle Cj^^OjS· 2HC1: C, 60,09; H, 6,39; N, 7,01. Saadut arvot: C, 59,77; H, 6,15; • · N, 6,94.
Esimerkki 37* ,•••.30 (1 SR,2SR,3SR,4RS) -3- [ (2,3-dihydro-5-metoksi-l-me- • · II! taanisulfonyyli-6-indolyyli)metyyliamino)bentsyyli]-2- “* bentshydryyli[2.2.1]atsanorbornaanidihydrokloridi :/: s.p. 250 °C.
« · · 44 1 0 6 5 5 2
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C30H35N3O3S· 2HC1: C, 63,34; H, 6,38; N, 6,33. Saadut arvot: C, 63,48; H, 6,15; N, 6,32.
XH NMR (DjjO, δ) 1,90 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,99 (s, 5 3H) , 3,20 (t, 2H), 3,33 - 3,55 (m+s, 8H), 3,86 (d, 1H) , 3,97 - 4,06 (m, 4H), 4,19 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,82 (s, D20), 5,13 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,36 - 7,51 (m, 10H) .
Esimerkki 38 * 10 (2S,3S) -N- (2-metoksi-5-metyylitiofenyyli)metyyli-2- difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinimesy-laatti A. (2S,3S)-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-amiini 15 (2S,3S)-N-(2-metoksifenyyli)metyyli-2-difenyylime- tyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (4,13 g, 10 mmol) hydrattiin metanolissa (MeOH) (40 ml)/6 N HCl (10 ml), käyttäen 20-%:ista palladiumhydroksidilla käsiteltyä hiiltä (0,2 g) 2,5 kg/cm2:n vetypaineessa 60 tuntia.
20 Suodos väkevöitiin ja jäännös jaettiin 2-N:isen NaOH:n ja CH2Cl2:n kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ;gS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin käsittelemätön tuote, joka uudelleenkiteytettiin etanolista (EtOH), jolloin saatiin puhdas otsikon yhdiste (2,80 g, 96 %) .
·,·.·25 B. 2-metoksi-5-metyylitiobentsaldehydi • · · • 2-(2-metoksi-5-metyylitiofenyyli)-1,3-dioksolaania (2,40 g, 10 mmol) sekoitettiin 1-N:isessa HCl:ssa (2 • · ·*·’; ml)/astonissa (30 ml) . Kun lähtöaine oli hävinnyt (n. kak- si tuntia), liuos väkevöitiin. Jäännös jaettiin metyleeni- .•♦♦.30 kloridin (CH2C12) ja kylläisen natriumbikarbonaattiliuoksen • · V.’. (NaHCOj) kesken. Orgaaninen kerros pestiin H20:lla, kuivat- *** tiin MgS04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin aldehydi.
(1,96 g, 100 %) .
« · · • « « · ♦ ♦ ♦ « · « · · « 106552 C. (2S,3S)~N-(2-metoksi-5-metyylitiofenyyli)metyy-li-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amii-nimesylaatti
Liuokseen, jossa oli 2-metoksi-5-metyylitiobents-5 aldehydiä (765 mg, 4,2 mmol) ja (2S,3S)-difenyylimetyyli- 1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (1170 mg, 4 mmol) CH2Cl2:ssa (40 ml), lisättiin vähitellen natriumtriasetok-siboorihydridiä (933 mg, 4,4 mmol). Seosta sekoitettiin, kunnes amiini oli kadonnut. Liuos neutraloitiin varovasti 10 jäissä jäähdytetyllä kylläisellä NaHC03-liuoksella. Orgaa ninen kerros pestiin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla ja väke-vöitiin, jolloin saatiin tuote (1,61 g, 88 %) . Liuokseen, jossa oli tuote asetonissa, lisättiin yksi ekvivalentti metaanisulfonihappoa. Sitten saostunut mesylaattisuola 15 otettiin talteen (1,51 g, 66 %) .
S.p. 234 °C.
IR (KBr) cm'1: 3400, 2950, 1630, 1600, 1490, 1455, 1240, 1210, 1195, 1060, 785, 750, 710.
1H NMR (CDC13) 5: 8,40 (1H, br) , 7,5 - 7,2 (10H, m), 20 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, br, s), 4,56 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,25 (1H, m), 3,70 - 3,35 (5H, m), 3,55 (3H, s), 3,30 - 3,15 (2H, m), * ' 2,46 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,00 - 1,60 (3H, m).
:.j]'25 Esimerkki 39* • · · j *φΙ (2S,3S) -N- (2-metoksi-5-metyylisulfinyylifenyyli)me- tyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo [2.2.2] oktaani-3- * · amiinihydrokloridi
Liuos, jossa oli (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-metyyli- ,•••.30 tiofenyyli)metyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo- • · [2.2.2] oktaani-3-amiinia (180 mg, 0,392 mmol) MeOHrssa • · *" (20 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli natriumperjodaat- ·,*· tia (NaI04) (92 mg, 0,432 mmol) H20: ssa (10 ml). Seosta *:·*: sekoitettiin 24 tuntia. Saostuma (NaI03) suodatettiin pois.
\#35 Suodos väkevöitiin ja jäännös jaettiin H20:N ja CH2Cl2:n • · · · • · · • · • · • · · 46 106552 (20 ml) kesken. Vesikerros uutettiin kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin MgS04:lla ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin sulfoksidi, joka muutettiin HCl-suo-laksi HCl-eetteriä käyttäen. (Saanto 180 mg, 97 %).
5 S.p. 183 °C.
IR (KBr) cm'1: 3420, 3190, 1605, 1495, 1455, 1260, 1020, 755, 710.
Ή NMR (CDClj + DMSO) δ: 8,11 (1H, br) , 8,00 (1H, br), 7,70 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,44 - 7,20 (7H, m), 6,92 10 (1H, m), 6,48 (1H, br), 5,49 (1H, m), 4,45 (1H, br), 4,20 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,16 (1,5H, s), 3,12 (1,5H, s), 3,15 (2H, m), 2,80 (1,5H, s), 2,77 (1,5H, s), 2,85 - 2,50 (5H, m), 2,15 - 1,85 (2H, m) .
Esimerkki 40 1 15 (2S,3S)-N-(5-etyylitio-2-metoksifenyyli)metyyli-2- difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinihyd-rokloridi
Otsikon yhdiste saatiin käyttäen esimerkissä 38 kuvattua menetelmää, paitsi, että 2-metoksi-5-metyylitio-20 bentsaldehydi korvattiin 5-etyylitio-2-metoksibentsaldehy- dillä. Tuotteen saanto oli 76 %.
S.p. 254 °C.
1(1 IR (KBr) cm'1: 3450, 3190, 2950, 1490, 1455, 1250, 1030, 715.
*.:.'25 Ή NMR (DMSO) δ: 7,97 (1H, br) , 7,68 (2H, m), 7,51 • 1.·1 (2H, m), 7,50 - 6,85 (9H, m), 5,46 (2H, m), 4,25 - 3,30 :1·[: (4H, m), 4,33 (3H, s), 3,16 (2H, m), 2,89 (2H, g, 7,3 Hz), 2,65 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,15 - 1,80 (4H, m), 1,19 (3H, t, 7,3 Hz): .•••.30 Esimerkki 41 1 • « (2S,3S) -N- (5-trifluoriasetyyliamino-2-metoksifenyy- *" li)metyyli-2-di£enyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- • · 3-amiinimesylaatti
Otsikon yhdiste saatiin käyttäen esimerkissä 38 ku- .:.35 vattua menetelmää, mutta korvaamalla 2-metoksi-5-metyyli- « · « · · · • « • « « · 47 1 0 6 5 5 2 tiobentsaldehydi 5-trifluoriasetyyliamini-2-metoksibent-saldehydillä. Tuotteen saanto oli 96 %.
S.p. 148 °C.
IR (KBr) cm'1: 3430, 3050, 1610, 1500, 1200, 1060, 5 750, 710, 565.
1H NMR (CDC13) δ: 9,50 (1H, br) , 7,80 (1H, m), 7,5 - 7,1 (12H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, m), 4,49 (1H, m), 3,80 - 3,50 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,50 - 3,20 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,23 (1H, m), 1,99 10 (2H, m), 1,71 (1H, m).
Esimerkki 42 * (2S, 3S) -N- (2-metoksi-5-dimetyyliaminofenyyli) metyy-li-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amii-nimesylaatti 15 Otsikon yhdiste saatiin käyttäen esimerkissä 38 ku vattua menetelmää, paitsi, että 2-metoksi-5-metyyli-tiobentsaldehydi korvattiin 2-metoksi-5-dimetyyliamino-bentsaldehydillä. Tuotteen saanto oli 75 %.
S.p. 240 °C.
20 IR (KBr) cm'1: 3420, 2960, 1620, 1510, 1455, 1240, 1210, 1195, 1060, 785, 750, 710.
XH NMR (CDCI3) δ: 8,37 (1H, br) , 7,45 - 7,20 (10H, m), 6,67 (2H, m), 6,38 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,30 - 3,70 (5H, m), 3,49 (3H, s), 3,10 - 3,35 (2H, :.:[:25 m), 2,86 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,26 (1H, m) , 2,15 - 1,50 (3H, m) .
• · ·*·*· Esimerkki 43 * • * (25.35) -N- (5-amino-2-metoksifenyyli)metyyli-2-di- fenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinimesy- ... 30 laatti • · • · (25.35) -N-(5-trifluoriasetyyliamino-2-metoksifenyy- • · ·*·* li) metyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo [2.2.2] oktaani- • 3-amiinia (1,52 g, 3 mmol) , joka oli CH2C12 (20 ml)/kyl- ♦:··; Iäisessä NaHC03:ssa (20 ml), sekoitettiin voimakkaasti 8 35 tuntia. CH2Cl2-kerros pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:ssa i » » < · < « I « • « « 48 106552 ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdite, joka muutettiin HCl-suolaksi HCl-eetteriä käyttäen. (Saanto 1,35 g, 81 %).
S.p. 237 °C.
5 IR (KBr) cm'1: 3430, 2900, 1625, 1505, 1455, 1270, 1020, 755, 710.
1H NMR (CDC13) δ: (vapaa emäs) 7,45 - 7,05 (10H, m), 6,55 (1H, m), 6,47 (1H, m), 5,79 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 13 Hz), 3,70 (1H, m), 3,52 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 10 14 Hz), 3,28 (1H, d, 14 Hz); 3,20 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,79 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,28 (1H, m).
Esimerkki 44* (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-metyylisulfonyylifenyyli)me-15 tyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3- amiinimesylaatti
Esimerkin 38 otsikon yhdistettä (vapaa emäs) (1,20 g, 2,62 mmol) käsiteltiin metanolipitoisella HCl:11a, jolloin saatiin hydrokloridisuola. Haihduttamalla liuotin 20 saatiin käsittelemätöntä (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-metyyli- tiofenyyli)metyyli - 2-difenyylimetyyli -1-atsabisyklo-[2.2.2]oktaani-3-amiinidihydrokloridia.
' ‘ Sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (2S, 3S) -N- (2-metoksi-5-metyylitiofenyyli) metyyli /25 li-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo [2.2.2] oktaani - 3 - ami i- :*·*: nidihydrokloridia metanolissa (25 ml) , lisättiin liuos, jossa oli oksonia (2,41 g) vedessä (25 ml). Reaktioseosta • * sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos « tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 - 11 1-N:isella NaOH:n ... 30 vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen, ja se uutettiin • · *** CHCl3:lla (80 ml x 4) . Yhdistetyt orgaanist kerrokset pes- • ♦ ···* tiin suolaliuoksella (80 ml) , kuivattiin (MgS04) ja väke- voitiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä *:*·: (2S, 3S) -N- (2-metoksi-5-metyylisulfonyylifenyyli) metyyli-2- *. 35 difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia « 1 t « • · · t » < » • · • « • « « 49 106552 (valkoista saippuaa, 1,49 g). Jännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelillä (60 g) , eluoiden kloroformi-metanolilla (20:1 - 10:1), jolloin saatiin (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-metyylisulfonyylifenyyli)metyyli-2-difenyylime-5 tyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (1,08 g, 79 %) valkoisena amorfisena kiinteänä aineena.
Liuokseen, jossa oli (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-metyy-lisulfonyylifenyyli)metyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabi-syklo [2.2.2]oktaani-3-amiinia (400 mg, 0,82 mol) asetonis-10 sa (10 ml), lisättiin metaanisulfonihappoa (0,41 mmol, 39,2 mg). Saostunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin otsikon yhdiste (218 mg, 30,3 % 1. erä) .
S.p. 240 - 24 15 1 °C.
IR (KBr, vapaa amiini): 3430, 2940, 1597, 1493, 1449, 1350, 1306, 1186, 1128, 960, 820, 800, 754, 704 cm1.
NMR (270 MHz, CDCl3, ppm) (vapaa amiini): 7,77 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 20 7,37 - 7,03 (10H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 7,7, 12,1 Hz), 3,62 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,6 1 Hz), 3,28 - 3,10 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J = 4,4, 7,7 Hz), 2,83 - 2,74 (2H, m), 2,63 (1H, leveä t, J = :,:/25 11,7 Hz), 2,10 - 2,03 (1H, m), 1,95 - 1,45 (3H, m), 1,35 - 1,20 (1H, m).
·*·’· Anal, lasketut arvot yhdisteelle C29H34N202S· CH3S03H· 2 H20: C, 57,86; H, 6,80 %; N, 4,50 %. Saadut arvot: C, 57,93 %; H, 6,97 %; N, 4,34 %.
... 30 Esimerkki 45 * 2 · II* Cis-2-(difenyy lime tyyli) -N- ( (5-amino-2-metoksife- • · ···’ nyyli) metyyli) -1-atsabisyklo [2.2.2] oktaani-3-amiini 50 ml.-n pyöreäpohjaiseen kolviin, jossa oli Dean-Stark-vesilukko, lauhdutin ja N2-kaasu sisäänmenoputki, 35 lisättiin 430 mg (2,38 mmol) 2-metoksia, 5-nitrobentsalde- tt» 9 mi u» « · • · tl» so 106552 hydiä, 578 mg (1,98 mmol)cis-2-(difenyylimetyyli)-1-atsa-bisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia, 4 mg kamforisulfonihappoa ja 10 ml tolueenia. Reaktiota kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa vettä poistaen 14 tuntia, sitten se 5 jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania, sitä käsiteltiin 5 ml :11a (10 ml) 2,0-M:ista liuosta, jossa oli boraani/metyylisul-fidia tetrahydrofuraanissa, ja tätä kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa kolme päivää. Reaktio jäähdytet-10 tiin istten ja haihdutettiin, se otettiin talteen 10 ml:aan etanoliin, sitä käsiteltiin 1 g:11a natriumkarbonaattia ja 1 g:11a kesiumfluoridilla ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi päivää. Reaktio jäähdytettiin, jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken, ja 15 orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina ase-tonitriili/vesi/etikkahappoa, ja tuotetta sisältävät fraktiot eristettiin, jolloin saatiin 347 mg (41 %) amorfista 20 kiinteää ainetta, joka kiteytettiin isopropanolista, jol- loin saatiin s.p. 164 - 169 °C.
"H NMR (δ, CDC13) : 1,23 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,39 (ABq, JM = 16, ; 25 Δ = 62, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,66 (dd, J = 8,12, 1H) , 4,49 V (d, J 0 12, 1H) , 5,78 (m, 1H) , 6,4 - 6,6 ja 7,0 - 7,4 (m, • « · • · · ·.· · 13H) .
13C NMR (δ, CDC13) : 20,1, 24,8, 25,6, 42,1, 45,9, 49,3, 53,7, 54,3, 56,0, 61,8, 111,5, 114,0, 116,6, 125,9, ♦ · ♦ ·***: 30 126,3, 127,6, 128,4, 129,0, 129,1, 139,7, 143,7, 150,6.
. IR (cm-1, KBr) : 1620 ja 1580.
• · · ’•’f MS (%) : 428 (lähtö +1, 1), 291 (22), 260 (100), 136 (54) , 106 (23) .
< t t « · « · „ 106552 01
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C28H33N30: C, 78,65; H, 7,78; N, 9,83. Saadut arvot: C, 78,73; H, 7,87; N, 9,71.
Esimerkin 46 - 58 otsikoidut yhdisteet valmistet-5 tiin esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 46 (5-isopropyylisulfonyyli-2-metoksibentsyyli) - (2-fe-nyylipiperidin-3-yyli)amiinidihydrokloridi 17 % saanto, s.p. 278 - 280 °C (haj.).
10 MS :m/e 402 (M+) , 398, 283, 275.
XH NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,25 (dd, 6H) , 1,35 - 2,2 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (d, 1), 3,35 (d, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H).
15 Anal, lasketut arvot yhdisteelle C22H30N2O3S· 2HC1: C, 55,57; H, 6,78; N, 5,89. Saadut arvot: C, 55,24; H, 6,54; N, 5,87.
Esimerkki 47 * N-syklopentyyli-N- [4-metoksi-3- (2-fenyylipiperidin-20 3-yyliaminometyyli)fenyyli]metaanisulfonamididihydro- kloridihemihydraatti 30 % saanto, s.p. 249 - 252 °C.
« FABMS: m/e 458 (M*1, 100 %) , 282 (10), 160 (55 %) .
1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,25 - 1,65 (m, 8H) , • ♦ * :*25 1,75 - 2,05 (m, 5H) , 2,15 (d, 1H) , 2,8 (m, 2H) , 2,9 (s, • ·: 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 3,7 (d, 1H) , • · · V Σ 3,9 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,9 (d; 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H) .
ϊ^ί Anal, lasketut arvot yhdisteelle C2SH33N303S· 2HC1· 1/2 ·***: 30 H20: C, 55,65; H, 7,10; N, 7,79. Saadut arvot: C, 55,69; H, ·»· 6,55; N, 7,78.
• · « * ; Esimerkki 48 * N-sykloheksyylimetyyli-N-[4-metoksi-3-(2-fenyyli- ·;· piperidin-3-yyliaminometyyli) f enyyli] metaanisulf onamidi- • · · « 35 dihydrokloridihydraatti 52 106552 21 % saanto, s.p. 255 - 256 °C (haj.).
FABMS: m/e 486 (M+1) , 408.
ΧΗ NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 0,9 - 2,2 (m, 17H) , 2,7 - 2,9 (m, 5H), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 5 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 5H).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C27H39N303S· 2HC1· 3/4 H20: C, 56,68; H, 7,49; N, 7,34. Saadut arvot: C, 56,63; H, 7,11; N, 7,59.
10 Esimerkki 49 * (5-metoksi-2-metyyli-l-metyylisulf onyyli-2,3-dihyd-ro-lH-indol-6-yylimetyyli)-(2-fenyylipiperidin-3-yy-li)amiinidihydrokloridi 16 % saanto, s.p. 257 - 259 °C.
15 FABMS: me 430 (M+1, 10 %) , 254 (100 %) .
1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,45 (dd, 3H) , 1,65 (t, 1H) , 1,8 - 2,2 (m, 4H) , 2,6 (m, 1H) , 2,75 (d, 3H) , 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,4 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 20 7,25 (m, 5H).
...: Anal, lasketut arvot yhdisteelle C23H31N303S· 2HC1: C
54,97; H, 6,22; N, 8,36. Saadut arvot: C, 54,76; H, 6,45; N, 8,20.
• 4 €
Esimerkki 50 * |t j 25 1-[5-metoksi-6-(2-fenyylipiperidin-3-yyliaminome- ♦ « » • ·* tyyli) -2,3-dihydroindol-l-yyli]heptan-l-onidihydrokloridi- • · « ♦ ♦ · *. * * hemihydraatti 7 % saanto, s.p. 170 - 172 °C.
:***: FABMS: m/e 450 (M+1, 100 %) , 274, 160.
• · · •***:30 1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 0,9 /t, 3H) , 1,25 - • · · 1,45 (m, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 3H), 1,85 - 2,25 (m, 4H), 2,4 • · · ** ’: (t, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,35 (d, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 4,05 (t, 2H) , ··· 6,5 (s, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 8,0 (s, 1H) .
• · · * « · « 53 106552
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C28H39N302· 2HC1· 1/2 H20: C, 63,27; H, 7,96; N, 7,90. Saadut arvot: C, 63,33; H, 8,51; N, 8,19.
Esimerkki 51 * 5 2,4-dimetyylitiatsoli-5-sulfonihappo-[4-mefcoksi-3- (2-fenyylipiperidin-3-yyliaminometyyli)fenyyli]metyyli-amididihydrokloridihemihydraatti 24 % saanto, s.p. 260 - 264 °C.
ΧΗ NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,3 - 2,0 (m, 5H) , 2,05 10 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3,6 (d, 1H) , 3,85 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H32N403· 2HC1· 1/2 15 H20: C, 51,54; H, 6,06; N, 9,62. Saadut arvot: C, 51,31; H, 5,79; N, 9,76.
Esimerkki 52 * N-(4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli)-N-[4-metoksi-3- (2-fenyylipiperidin-3-yyliaminometyyli)fenyyli]metaanisul-2 0 fonamididihydrokloridihemihydraatti ...j 40% saanto, s.p. 247 - 249 °C.
FABMS: m/e (N+1) , 421, 381, 247 (100 %) .
2Η NMR (CDCI3, vapaa emäs) δ 1,4 (d, 1H) , 1,6 (t, 1H9, 1,75 (m, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 2,15 (d, 1H) , 2,3 (m, 6H) , • · « ;*25 2,85 (m, 2H) , 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d+s, 4H) , 3,55 (s, 3H) , • « c ·* 3,7 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25 • · · ; (m, 6H) .
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H32N403S2· 2HC1· 1/2 H20: C, 51,54; H, 6,06; N, 9,62. Saadut arvot: C, 51,87; H, •*";30 5,81; N, 9,55.
« · · .* . Esimerkki 53* « · · • · · ’ * {5-[(4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli)metyyliamino]-2- metoksibentsyyli}-(2-fenyylipiperidin-3-yyli)amiinitri-‘: ’ hydrokloridihydraatti :'“;35 26 % saanto, s.p. 220 - 225 °C.
54 106552 MS: m/e (M+, 16 %) , 317 (45 %) , 262 (100 %).
ΧΗ NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,5 (m, 1H) , 1,6 (τη, 1H) , 1,9 (m, 1H) , 2,1 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,4 (d, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 3,6 5 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,1 (q, 1H) , 7,4 (m, 5H) .
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C25H32N4OS'HCl1 3/2 H20: C, 52,40; H, 6,68; N, 9,78. Saadut arvot: C, 52,12; H, 6,64; N, 9,55.
10 Esimerkki 541 {5-[(4,5-dimetyylitiatsol-2-yyliamino)-2-metoksi“ bentsyyli}-(2-£enyylipiperidin-3-yyli)amiinitrihydroklo-ridi 28 % saanto, s.p. 272 - 275 °C.
15 MS: m/e 422 (M+, 40 %) , 303 (54 %) , 248 (100 %) .
λΕ NMR (CDCI3, vapaa emäs) δ 1,35 - 2,15 (m, 7H) , 2,18 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,8 (m, 2H) , 3,28 (d, 1H) , 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 5H).
20 Anal, lasketut arvot yhdisteelle C24H30N4OS1 3HC1: C, ...: 54,19; H, 6,25; N, 10,53. Saadut arvot: C, 53,91; H, 6,39; N, 10,27.
Esimerkki 55 1 • 1 « .)1; { [4-metoksi-3- (2-fenyylipiperidin-3-yyliaminometyy- • « ( jt ;'25 li)fenyyli]metyylisulfamoyyli}etikkahappoetyyliesteri • V 49 % saanto, s.p. 245 - 248 °C.
• · · : MS: m/e 457 (M\ 5 %) , 356, 175, 150 (100 %) .
NMR (CDCI3, vapaa emäs) δ 1,3 (t, 3H) , 1,35 - 2,15 (m, 6H) , 2,8 (m, 2H) , 3,3 (d, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,4 ****;30 (d, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 3,9 (d, 3H) , 4,3 (q, • · · . 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,35 (m, 6H) .
• · · 1 Esimerkki 56 1 ♦ ♦ ♦ 1 · 2-hydroksietaanisulfonihappo- [4-metoksi-3- (2-fenyy-* i · lipiperidin-3-yyliaminometyyli) fenyyli] metyyliamidihydro- 35 kloridi 55 1 0 6 5 5 2 4 % saanto, s.p. 255 - 260 °C (haj.).
MS: m/e (433, M+) , 314 (85 %) , 258 (100 %) .
1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 2,55 (bs, 4H) , 2,75 (t, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 3,15 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,35 (d, 5 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 7H).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C22H31N304S· HC1: C, 52,17; H, 6,57; N, 8,29. Saadut arvot: C, 51,89; H, 6,27; N, 7,95.
10 Esimerkki 57 * N-(3,4-diklooribentsyyli)-N-[4-metoksi-3-(2-fenyy-lipiperidin-3-yyliaminometyyli) fenyyli] metaanisulfonamidi-dihydrokloridihydraatti 13 % saanto, s.p. 240 - 243 °C (haj.).
15 MS: m/e 548 (M+1, 8%), 428 (30), 159 (100).
ΧΗ NMR (CDClj, vapaa emäs) δ 1,35 - 2,15 (m, 6H) , 2.65 (m, 1H) , 2,8 (t, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,65 (q, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,15 (dd, 20 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H).
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C27H31C12N303S· 2HC1· -. 2/3 H20: C, 51,19; H, 5,46; N, 6,63. Saadut arvot: C, "‘I 51,17; H, 5,33; N, 6,48.
Esimerkki 58 *
• I I
4 I I
« -'25 4,5-dimetyylitiatsoli-2-sulfonihappometyylio-[3-(2- « « < * · · : .* fenyylipiperidin-3-yyliaminometyyli)-4-trifluorimetoksi- • · · ·.· · fenyyli] amiditrihyrokloridihydraatti 12 % saanto, s.p. 239 - 240 °C (haj.).
:*”ϊ MS: m/e 555 (M+1) , 380.
• · · • ”’;30 1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 1,5 (m, 1H) , 1,7 (m, - !*’. 1H) , 1,9 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , 2,2 (s, 3H) , 2,7 (s, 3H) , • · · ** *j 2,8 (m, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,3 (m, 1H) , 3,5 (q, 2H) , 3,9 ' (d, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 5H) .
56 1 0 6 5 5 2
Anal, lasketut arvot yhdisteelle C2sH29F3N403S2· 3HC1* -H20: C, 44,09; H, 4,88; N, 8,23. Saadut arvot: C, 44,36; H, 4,95; N, 8,51.
Esimerkkien 59 - 62 otsikoidut yhdisteet valmistet-5 tiin esimerkissä 38C kuvatulla menetelmällä, lähtien sopi vasta aldehydistä 2-metoksi-5-metyylitiobentsaldehydin sijaan.
Esimerkki 59 * (2S,3S)-3-[2-metoksi-5- (N-asetyyli-N-metyyliami-10 no)bentsyyliamino]-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo- [2.2.2]oktaanidihydrokloridi S.p. 232 - 234 °C (AcOEt).
IR (KBr): 3430, 3055, 3020, 1648, 1500, 1386, 1244, 709 cm'1.
15 ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13, vapaa amiini): 7,36 - 7,07 (m, 10H) , 6,95 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H) , 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (dd, 20 J = 7,7, 4,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,04 (m, 1H) , 1,82 (s, 3H) , 1,95 - 1,29 (m, 5H) .
. Esimerkki 60 * « t « ···; (2S , 3S) -3- [2-metoksi-5- (N-metyyli-N-trifluori- asetyyliamino)bentsyyliamino] -2-difenyylimetyyli-l-atsabi- : .'25 syklo[2.2.2]oktaanidihydrokloridi • « < • V XH NMR (270 MHz, CDC13, ppm) (vapaa amiini) : 7,38 - :T: 7,04 (m, 10H) , 7,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (leveä s, 1H), 4,48 (d, J = 12,1 Hz, .··*. 1H) , 3,77 - 3,55 (m, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 3,44 - 3,15 (m, .··*.30 2H) , 3,28 (S, 3H) , 2,89 (dd, J = 4,0, 7,7 Hz, 1H) , 2,86 - « 2,60 (m, 3H) , 2,05 - 1,82 (m, 2H) , 1,75 - 1,40 (m, 2H) , V*: 1,38 - 1,20 (m, 1H) .
IR (KBr, cm'1) (vapaa amiini): 3360, 1699, 1598, 1490, 1465, 1451, 1248, 1203, 1150, 1112, 1071, 1038, 817, ,"•*. 35 754, 703.
< ·
Esimerkki 61 57 106552 (25.35) -3- [5- (N-isopropyyli)-N-metyylisulfonyyli" amino)-2-metoksibentsyyliamino]-2-difenyylimetyyli-l-atsa" bisyklo[2.2.2]oktaanidihydrokloridi S.p. 178 - 179 °C, 5 1H NMR (270 MHz, CDCl3, ppm) (vapaa amiini) : 7,34 ' 7,03 (m, 10H) , 7,07 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,53 (sep, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,62 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,30 - 3,13 10 (m, 1H) , 3,23 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,97 - 2,86 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,84 - 2,58 (m, 3H) , 2,11 - 2,02 (m, 1H) , 2,00 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,20 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 2,6, 6,6 Hz, 6H).
IR (KBr, cm'1) (vapaa amiini) : 3340, 1603, 1495, 15 1462, 1450, 1366, 1332, 1232, 1181, 1154, 1130, 1107, 1032, 982, 961, 815, 801, 755, 703.
Esimerkki 62 (25.35) -3-[2-metoksi-5-(N-metyyli-N-metyylisulfo-nyyliamino) bentsyyliamino] -2-difenyylimefcyyli-l-atsabisyk- 20 lo[2.2.2]oktaanimonometaanisulfonaatti ...: S.p. 197 - 203 °C (IPA-Hex) .
.:. IR (KBr) : 3430, 2945, 1500, 1340, 1218, 1166, 1039, *"! 746 cm'1.
• « 4 .!'! 1H NMR (270 MHz, CDC13, vapaa amiini): 7,35 - 7,07 j. ;'25 (m, 11H) , 6,82 (d, J = 2,6Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, : ·* 1H) , 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H) , 3,76 - 3,67 (m, 1H) , • · · : 3,61 - 3,53 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 3,26 - 3,18 (m, 2H) , 2,93 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,82 - 2,77 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , ·***: 30 1,91 - 1,55 (m, 4H) , 1,34 - 1,23 (m, 1H) .
·»· • · • · · • · · • · • · r * I « « « «

Claims (6)

58 106552
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bent-syyliaminojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 w <f~'C- CH, — )=^ R1 (I)
10 R1 jossa W on S-C-^-alkyyli, C-^g-alkoksi tai trifluorimetok- 15. i ; R1 on -S (O) v-C1.10-alkyyli, -S (O) v-fenyyli, -S02NR4R5, (C1_i0) alkyyli-N-S02- (C1.10) alkyyli, -N (SO2-C1_10-alkyyli) 2 tai (Ci_i0) alkyyli-N-S02-fenyyli; jolloin mainittujen -S(0)v-20 fenyylin ja (CX^) alkyyli-N-S02-fenyylin fenyyliosat voi- daan valinnaisesti substituoida yhdestä kolmeen substi-tuentilla, jotka valitaan toisistaan riippumatta C-^-alkyy-listä, C-^-alkoksista ja halogeenista; tai R1 on ryhmä, jolla on kaava : ‘-'25 j:.v s_/Hs Cji tal O1 2 3 O Jl X 'o .—.30 ··♦ ♦ • · · 2 ’· 1| jolloin tähti kuvaa asemaa, joka on sivuketjuun -CH2NHR3 nähden meta-asema; 3 R3 on 2-fenyyli-3-piperidinyyliryhmä, 2-difenyylime- 35 tyyli[2.2.1]atsanorbornyyliryhmä tai 2-difenyylimetyyli-l- atsabisyklo[2.2.2]oktyyliryhmä, 106552 59 R4 ja Rs ovat toisistaan riippumatta C-^g-alkyyli ja v on 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan 5 yhdiste, jolla on kaava X W (/ \_CH0 , x \ / (x) 10 /F===/ R1 jossa W ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 nh2r3 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, pelkistävän aineen läsnä ollessa, ja 20 sitten valinnaisesti muutetaan saatu kaavan I mu- kainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak- . seen. t ' I ", 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • < tunnettu siitä, että valmistetaan (2S, 3S) -N- [2-me- • < • 25 toksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)fenyyli]metyy- • · · l .* li-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiini ··« ·,· · tai sen suola.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne -20 tecknat därav, att man framställer (2S,3S)- N- [2-metoxi-5- (N-metyl-N-metansulfonylamino)fenyl]metyl-2-< difenylmetyl-1-azabicyklo [2.2.2] oktan-3-amin eller ett ; salt därav. I'.'; 3. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - « i :V. 25 tecknat därav, att man framställer • · (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) -3- (2-metoxi-5- (N-metyl-N- • · « metansulfonylamino)bensyl)amino-2- benshydryl[2.2.1]azanorbornan eller ett salt därav. • ♦ *···1 4. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • · ...1 30 tecknat därav, att man framställer (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) -3- (2-isopropoxi-5- (N-metyl-N- • · ....: metansulfonylamino) bensyl) amino-2- benshydryl[2.2.1]azanorbornan eller ett salt därav. «M *··1> 5. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • · „ 106552 Dj t e c k n a t därav, att man framställer cis-3-[2-metoxi-5-(N-metyl-N-metansulfonylamino)bensyl]amino-2-fenylpiperidin eller ett sait därav.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, :***: tunnettu siitä, että valmistetaan (1SR, 2SR, 3SR, ··· • **‘.30 4RS) -3- (2-metoksi-5- (N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino) - • · · ,* , bentsyyli)amino-2-bentshydryyli[2.2.1]atsanorbornaani tai • · · *· ’· sen suola.
‘ ‘ 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ··· tunnettu siitä, että valmistetaan (1SR, 2SR, 3SR, 35 4RS) -3-(2-isopropoksi-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyli- amino)bentsyyli)amino-2-bentshydryyli[2.2.1]atsanorbornaani tai sen suola. 60 106552
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-3-[2-metok-si-5-(N-metyyli-N-metaanisulfonyyliamino)bentsyyli]amino-2 - fenyylipiperidiini tai sen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-3-[2-isopro-poksi-5-(N-isopropyyli-N-metaanisulfonyyliamino)bentsyyli] amino-2-fenyylipiperidiini tai sen suola. « • I I • •Il • · < • · < • · < • · f » I • • I ( • 1 ♦ • · • · • · · • · · • « · • « · • · • · ··· • ·· • · • · · • · • · · • ·· • · « · · · • · « 1 61 106552 5 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara bensylaminoderivat med formeln I W /-( /H ^ y— ch2 — n. (1) io y=/ ^ r3 R1 väri W är S-Cj^.j-alkyl, C^.g-alkoxi eller trifluormetoxi; R1 är -S (O) v-C1.10-alkyl, -S (O) v-fenyl, -S02NR4R5f 15 (C^q) alkyl-N-S02- (C^·^) alkyl, -N (SO2-C1.10-alkyl) 2 eller (Ci_i0) alkyl-N-S02-fenyl; varvid fenyldelar i nämnda 20 -S(0)v-fenyl och (C1_10) alkyl-N-S02-f enyl kan valfritt "" substitueras med 1-3 substituenter, vilka oberoende av ; varandra väljs ur C^-alkyl, C1.4-alkoxi och halogen; eller ; ;' R1 är en grupp med formeln jv: 25 f-^ ^ JL 'o • · *··.* varvid asterisken betecknar en ställning som är i ··· ...* 30 meta-ställning i förhällande tili sidokedjan -CH2NHR3; : R3 är 2-fenyl-3-piperidinylgruppen, 2-difenyl- • · metyl [2.2.1] azanorbornylgruppen eller 2-difenylmetyl-l- « « • azabicyklo[2.2.2]oktylgruppen, R4 ochR5 är oberoende av varandra C^g-alkyl och « « « !...: 35 v är 1 eller 2, 62 106552 eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n netecknat därav, att man omsätter en förening med formeln X yy 5 (/ CHO \ / (X) R1 väri W och R1 betecknar samma som ovan, med en ίο förening med formeln NH2R3 väri R3 betecknar samma som ovan, i närvaro av ett 15 reducerande medel, och därefter valfritt överför den erhällna föreningen med formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
6. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne -5 tecknat därav, att man framställer cis-3- [2-isopropoxi-5-(N-isopropyl-N- metansulfonylamino)bensyl]amino-2-fenylpiperidin eller ett sait därav. * i < < < « I ( < l « 1 l I 1 • ( I I I 1 « t t « · < • I I • ( • ( • · < « « « • « • · • · · • · · • · » ··· • « • · • · · • · · • · « * m « • ♦ ♦ · ♦ • ♦♦ ♦ · • « ♦ · « « · » » « » • · • · • « ·
FI933641A 1992-08-19 1993-08-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi FI106552B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93239292A 1992-08-19 1992-08-19
US93239292 1992-08-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933641A0 FI933641A0 (fi) 1993-08-18
FI933641A FI933641A (fi) 1994-02-20
FI106552B true FI106552B (fi) 2001-02-28

Family

ID=25462237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933641A FI106552B (fi) 1992-08-19 1993-08-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5721255A (fi)
EP (2) EP0655996B1 (fi)
JP (1) JP2909214B2 (fi)
CN (1) CN1088917A (fi)
AT (1) ATE208376T1 (fi)
AU (1) AU4224993A (fi)
CA (1) CA2141048C (fi)
DE (1) DE69331103T2 (fi)
DK (1) DK0655996T3 (fi)
ES (1) ES2164072T3 (fi)
FI (1) FI106552B (fi)
HU (1) HU9302372D0 (fi)
IL (1) IL106670A0 (fi)
MX (1) MX9304996A (fi)
PT (1) PT655996E (fi)
SI (1) SI9300443A (fi)
WO (1) WO1994004496A1 (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087813B1 (es) * 1993-08-09 1997-02-01 Pfizer Heterociclos no-aromaticos que contienen nitrogeno bencilamino substituidos.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1209157A1 (en) * 1993-09-17 2002-05-29 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
GB9525296D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2180693T3 (es) * 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
US20050136487A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-23 Meyer Donald W. Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CN102643175B (zh) * 2005-07-04 2014-12-10 赞南科技(上海)有限公司 钌络合物配体、钌络合物、固载钌络合物催化剂及其制备方法和用途
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
TW201026675A (en) * 2008-10-09 2010-07-16 Anadys Pharmaceuticals Inc 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20170140680A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 J. J. Keller & Associates, Inc. Electronic placard
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2327192C2 (de) * 1972-06-01 1983-02-17 Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France S.A., 75340 Paris Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid und seinen Additionssalzen
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL167568B1 (pl) * 1990-07-23 1995-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
EP0573522B1 (en) * 1991-03-01 1994-12-14 Pfizer Inc. 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
EP0581777A1 (en) * 1991-03-26 1994-02-09 Pfizer Inc. Stereoselective preparation of substituted piperidines
DK0585328T3 (da) * 1991-05-22 2002-02-11 Pfizer Substituerede 3-aminoquinuclidiner
RU2103269C1 (ru) * 1991-05-31 1998-01-27 Пфайзер Инк. Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
TW202432B (fi) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0536817A1 (en) * 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
DK0607164T3 (da) * 1991-09-26 2002-06-17 Pfizer Kondenserede tricykliske nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som substans P-receptorantagonister
ATE161821T1 (de) * 1991-11-12 1998-01-15 Pfizer Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994004496A1 (en) 1994-03-03
EP0655996B1 (en) 2001-11-07
JP2909214B2 (ja) 1999-06-23
AU4224993A (en) 1994-03-15
ATE208376T1 (de) 2001-11-15
IL106670A0 (en) 1993-12-08
JPH07508755A (ja) 1995-09-28
PT655996E (pt) 2002-04-29
EP0655996A1 (en) 1995-06-07
HU9302372D0 (en) 1993-10-28
CA2141048A1 (en) 1994-03-03
ES2164072T3 (es) 2002-02-16
SI9300443A (en) 1994-06-30
US5721255A (en) 1998-02-24
CA2141048C (en) 2003-03-18
EP1114823A3 (en) 2001-07-18
MX9304996A (es) 1994-05-31
DE69331103D1 (de) 2001-12-13
FI933641A0 (fi) 1993-08-18
DK0655996T3 (da) 2001-12-27
FI933641A (fi) 1994-02-20
EP1114823A2 (en) 2001-07-11
DE69331103T2 (de) 2002-03-14
CN1088917A (zh) 1994-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106552B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi
JP7155102B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
US7642272B2 (en) Cannabinoid receptor ligands
US7384934B2 (en) Piperazine substituted aryl benzodiazepines
WO1994004496A9 (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
PL164203B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PT1638970E (pt) Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
HUT65771A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20050111588A (ko) 치환된 헥사하이드로피라지노[1,2-ａ]피리미딘-4,7-디온유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
KR20060095865A (ko) 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체
JP2014518203A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
US20150018339A1 (en) Highly selective sigma receptor ligands
MXPA05004650A (es) Procedimientos de uso de derivados de piperazina.
KR100192833B1 (ko) 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법
US20100056491A1 (en) 4&#39;-amino cyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
SK75296A3 (en) N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì
JP2019529522A (ja) ＲＯＲγ調節因子としての三環式スルホン類
DE69228932T2 (de) Antagonisten des plättchen aktivierenden faktors
ES2211738T3 (es) Derivados de diazabiciclooctano y sus usos terapeuticos.
NZ242305A (en) Pyrido-,pyrrolo-,thieno- and dibenzo-diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
WO2008100635A1 (en) 1- [3- (monocyclic amino) propyl] - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrazolo [4, 3-c] -pyridines as modulators of cathepsin s
US8809381B2 (en) Highly selective sigma receptor ligands
WO1996038422A1 (fr) Derives condenses de benzodiazepinone et composition pharmaceutique les ayant pour base
JP2020519694A (ja) オレキシン受容体アンタゴニス

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired