SI9300443A - Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles - Google Patents

Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles Download PDF

Info

Publication number
SI9300443A
SI9300443A SI9300443A SI9300443A SI9300443A SI 9300443 A SI9300443 A SI 9300443A SI 9300443 A SI9300443 A SI 9300443A SI 9300443 A SI9300443 A SI 9300443A SI 9300443 A SI9300443 A SI 9300443A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
SI9300443A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry R Jr Bristol Howard
Masaya Ikunaka
Fumitaka Ito
John A Lowe Iii
Masami Nakane
Terry J Rosen
Brian T O'neill
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9300443A publication Critical patent/SI9300443A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Description

SUBSTITUIRANI BENZILAMINO NE-AROMATSKI HETEROCIKLI,
KI VSEBUJEJO DUŠIK, FARMACEVTSKI SESTAVKI, KI JIH VSEBUJEJO IN METODE UPORABE
OZADJE IZUMA
Ta izum se nanaša na nove substituirane benzilamino ne-aromatske heterocikle, ki vsebujejo dušik, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take spojine in metode uporabe teh spojin pri obravnavanju in preventivi vnetij in motenj centralnega živčnega sistema, kot tudi mnogih drugih motenj. Farmacevtsko aktivne spojine tega izuma so antagonisti receptorja substance P. Ta izum se prav tako nanaša na nove vmesne spojine uporabljene pri sintezi takih antagonistov receptorja substance P.
Substanca P je naravni undekapeptid, ki pripada tahikininski družini peptidov, ki je ime dobil šele kasneje zaradi takojšnega stimulativnega delovanja na gladko mišično tkivo. Bolj natančno, substanca P je farmakološko aktivni nevropeptid, ki ga proizvajajo sesalci in vsebuje karakteristično sekvenco amino kislin, ki jo je prikazal D.F. Veber et al v U. S. Patent No. 4,680,283. Široka udeležba substance P in drugih tahikininov v patofiziologiji številnih bolezni je v stroki obširno prikazana. Na primer, dokazano je, da je substanca P udeležena pri prenosu bolečine ali migrene (glej B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicina! Chemistry, 25, 1009 (1982)), kot tudi pri motnjah centralnega živčnega sistema kot sta strah in shizofrenija in respiratornih in inflamatornih boleznih kot je astma in rheumatoid arthritis, oziroma pri revmatskih obolenjih kot na primer fibrositis in gastrointestinalnih motnjh Gl trakta kot na primer ulcerative colitis in Kronova bolezen, itd., (glej D. Regoli v Trends and Cluster Headache, založil F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp 85-95 (1987)).
Piperidinovi, kinuklidin-ovi in azanorbornane-ovi derivati in sorodne spojine, ki kažejo aktivnost kot antagonisti receptorja substance P so v zvezi s sledečimi patentnimi prijavami: Patentna prijava U.S. 566,338 vložena 20. novembra 1989; Patentna prijava U.S. 724,268 vložena 01. julija 1991; PCT Patentna prijava PCT/US 91/02853, vložena 25 aprila 1991; PCT Patentna prijava PCT/US 91/03369, vložena 14 maja 1991; PCT Patentna prijava PCT/US 91/05776, vložena 20 avgusta 1991; PCT Patentna prijava PCT/US 92/00113, vložena 17 januarja 1992; PCT Patentna prijava PCT/US 92/03571, vložena 5 maja 1992; PCT Patentna prijava PCT/US 92/03317, vložena 28 april 1992; PCT Patentna prijava PCT/US 92/04697, vložena 11 junija 1992; Patentna prijava U.S. 766,488 vložena 26. septembra 1991; Patentna prijava U.S. 79029344,268 vložena 12. novembra 1991; PCT Patentna prijava PCT/US 92/04002, vložena 19 maja 1992; in japonska patentna prijava No. 065337/92, vložena 23 marca 1992.
Povzetek izuma
Ta izum se nanaša na spojino s sledečo formulo:
kjer je obroč A arilna skupina, izbrana iz skupine, ki vsebuje fenil, naftil, tienil, dihidrokinolinil in indolinil . , · o 3 in kjer je stranska veriga, ki vsebuje NR R , vezana z ogljikovim atomom obroča A;
W je vodik, (C^-C6)alkil, S-(C|-C3)alkil, halo ali (C1-C6)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
R1 je izbran iz skupine, ki vsebuje amino, (C|-C6)alkilamino, di-CC^-C^Jalkilamino, -3(0)^,-((^C|Q)alkil, kjer je v nič, ena ali dve, -S(0)v-aril, kjer je 4 S v nič, ena ali dve, -0-aril, -S02NR R , kjer je vsak izmed R4 in r5, neodvisno, (C|-C^)alkil, ali pa R4 in R^, skupaj z dušikom, s katerim sta vezana, tvorita nasičen obroč, ki vsebuje en dušik in od 0 0 t . 1
3-6 ogljikovih atomov,-NHC(C1-C6)alkil,-N((CjL-C6)alkil)-C0 0
Ί i (C1-C6)alkil, NHCCF3, -N((C1-C6)alkil)-CCF3,
(Ci”Cio)3lkil“N-SO2~(Ci*CjLo)alkil, kjer sta eden ali alkilna ostanka lahko substituirana z enim do tremi fluorovimi atomi, N(SO2“(Ci~Cio)aU<i1)2 *n oba
(CX-C 10)alkil-N-S02“aril; in kjer so arilni ostanki omenjenega
-S(0)v-arila, -0-arila, in (C|-C|Q)alkil-N-S02“3rila neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje fenil in benzil in so lahko substituirani z enim do tremi substituenti neodvisno izbranimni izmed (C|-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi in halo;
ali pa je R1 skupina, ki ima formulo
kjer je a 0, 1 ali 2 in zvezdica predstavlja položaj meta nasproti R2R3NCH2 stranski verigi;
R2 je vodik ali -CO2(C1-C1Q)alkil;
R3 je izbran izmed
IV
Vil
VI
ι
Vil I .ιχ kjer sta R6 in Ri0 neodvisno izbran iz skupine, ki vsebuje furil, tienil, piridil, indonil, bifenil in fenil, kjer je omenjeni fenil lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranim izmed halo, (C^-CjLoJalkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, (C^C10)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, karboksi, benziloksikarbonil in (C^C3)alkoksi-karboni1;
R7 je izbran iz skupine, ki vsebuje (C3-C4) razvejani alkil, (C5-C6) razvejani alkenil, (Cg-C^jcikloalkil in . ..... A radikale, ki so navedeni v definiciji za R ;
R8 je vodik ali (Ci~C6)alkil;
R9 in R19 sta neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje fenil, bifenil, naftil, piridil, benzhidril, tienil ali furil in R in R sta lahko substituirana z enim do tremi substituenti neodvisno izbranimi iz skupine, ki vsebuje halo, (C1-C10)alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in (C1-C|0)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
Y je (CH2)i, kjer je 1 celo število od ena do tri, ali pa je Y skupina s formulo
Z je kisik, žveplo, amino, (C|~C3)alkilamino ali (CH2)n, kjer je n nič, ena ali dve;
X je nič, ena ali dve;
y je nič, ena ali dve;
z je tri, štiri ali pet;
0 je dve ali tri;
P je nič ali ena;
r je ena, dve ali tri
obroč, ki vsebuje CCH2^Z’ lahko vsebuje od nič do treh dvojnih vezi in eden izmed ogljikovih atomov v (CH2)Z j© lahko substituiran s kisikom, Žveplom ali dušikom;
R11 je tienil, bifenil ali fenil, ki je lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje halo, (C^-CjLojalkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in ^cl~c10^alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
x je (CH2)q, kjer je q celo Število od 1 do 6 in kjer je lahko katerakoli izmed enojnih vezi ogljik-ogljik v omenjenem (CH2)q zamenjana z dvojno vezjo ogljik-ogljik in kjer je lahko katerikoli izmed ogljikovih atomov omenjenega (CH2)q substituiran z Ri4 in kjer je lahko katerikoli izmed ogljikovih atomov omenjenega (CH2)q substituiran z R ;
m je celo število od 0 do 8 in katerakoli izmed enojnih vezi ogljik-ogljik v (CH2)m, kjer sta oba ogljikova atoma te vezi vezana med seboj in na drugi ogljikov atom v (CH2)m verigi, lahko zamenjana z dvojno vezjo ogljik-ogljik ali trojno vezjo ogljik-ogljik in je katerikoli izmed ogljikovih atomov iz omenjenega (CH2)m substituiran z R ;
2
R ; je radikal izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, (C|-C6) raven ali razvejan alkil, cikloalkil, kjer je lahko eden izmed ogljikovih atomov zamenjan z dušikovim, kisikovim ali žveplovim; aril izbran iz skupine, ki vsebuje bifenil, fenil, indanil in naftil; heteroaril izbran iz skupine, ki vsebuje tienil, furil, piridil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil in kinolil; fenil-(C2~C6) alkil, benzhidril in benzil, kjer
12· je mesto vezave na R ogljikov atom razen, če je R vodik in kjer je vsaka izmed omenjenih arilnih in heteroarilnih skupin in deležev fenila omenjenega benzila, fenil (C2~C^)alkila in benzhidrila lahko substituirana z enim ali večimi substituenti neodvisno izbranimi iz skupine.
ki vsebuje halo, nitro, (C^-CjLQ)alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, (C^-Ciolalkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, amino, hidroksi”(Cj.--C6)alkil, (C^-C^jalkoksi-fC^-C^)alkil, (Calkilamino,
0 i I (Cl~-C6)alkil~0-C-, (CjL-C^alkil-O-C-^-C^alkil,
0
I B (C|-C6)alkil~C“0, (C1-C6)alkil-C-(C|-C6)alkil~0-,
0 . i B (Ci~C6)alkil~C-, (CiC6)alkil-C~(C1-C6)alkil-,
I di-(C|~C^)alkilamino, -CNH-(C^-C^)alkil,
0 0
Ϊ J i (Ci-C^j-alkil-C-NH-(C|-C6)alkil, -NHCH in -NHC-(C-L-C^alkil; in kjer je eden izmed deležev fenila omenjenega benzhidrila lahko zamenjan z naftilom, tienilom, furilom ali piridilom;
R13 je vodik, fenil ali (CjL-C6)alkil;
i o IX ali R in R skupaj z ogljikom, s katerim sta vezana tvorita nasičen karbociklični obroč, ki ima od 3 do 7 ogljikovih atomov, kjer je lahko eden izmed ogljikovih atomov, ki ni mesto vezave spiro obroča, niti ni sosed mestu vezave, zamenjan s kisikom, dušikom ali žveplom;
Ri4 in R15 sta vsak posebej neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, hidroksi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroksi”(C|~C^)alkil, (C^-C^lalkoksi-iCi-C^jalkil, (C1-C6)alkilamino,
I di-CC^-C^jalkilamino, (C1~C6)alkoksi, -C-OH
0 (C1-C6)alkil”0-C-, (Ci-C^alkil-O-C-tCjpC^alkil,
0
I I (C|”C6)alkil-C”0-, (C jL-C^jalkil-C- (C|-C6)alkil~0-,
0 i ’ I (C|-~C6)alkil~C-, (CjL-C^alkil-C-fCjL-C^alkil- in radikale 1 2 navedene v definiciji R
S
R16 je NHCR18, NHCH2R18, S02R18, C02H ali eden izmecl • * · 12 14 radikalov navedenih v definiciji za R , R . i R in R ;
R17 je oksimino (=NOH) ali eden izmed radikalov navedenih v definiciji za R12, R14 in R15; in
R18 je (C1”C6)alkil, vodik, fenil ali fenil (C1~C6)alkil;
17 s pridržkom, da (a) kadar je m=0, je eden izmed R in R odsoten, drugi pa je vodik, (b) kadar je R5 skupina s formulo VIII, R14 in R15 ne moreta biti vezana na isti ogljikov atom, (c) kadar sta R14 in R1·8 vezana na Isti ogljikov atom sta oba neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, fluor, (C^-C^lalkil, hidroksi-(C1-C6)alkil in (Ci~C6)alkoksi-(Ci~C6)alkil, ali pa R14 in R15 skupaj z ogljikom, s katerim sta vezana, tvorita (C3~C6) nasičeni karbociklični obroč, ki tvori spiro spojino z obročem, ki vsebuje dušik, s katerim sta vezana; (d) kadar je R1 amino, (C^-C^)alkilamino, di-(C|-C^)alkil ali
I
NHC(C|~C6)alkil, je R3 skupina s formulo II, III, IV, V ali VI;in (e) kadar je R14 ali R15 vezan z ogljikovim atomom v X ali (CH2)y, 'ki je sosednji obroču, ki vsebuje dušik, takrat mora biti R14 ali R15 posamezno substituiran, pri čemer je mesto vezave ogljikov atom.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtsko sprejemljive kisle adicijske soli in soli baz s formulo I. Kisline, ki so uporabljene za pripravo farmacevtsko sprejemljivih kislih adicijskih soli prej omenjenih spojin baz tega izuma so tiste, ki tvorijo netoksične kisle adicijske soli, to je , soli, ki vsebujejo farmakološko sprejemljive anione, kot so soli hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kislega fosfata, acetata, laktata, citrata, kislega citrata, tatrata, bitartrata, sukcinata, maleata, fumarata, glukonata, saharata, benzonata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toulensulfonata in pamoata (to je 1,1’-metilen-bis-(2hidroksi-3-naftoat). Kemijske baze, ki se uporabljajo kot reagenti za pripravo farmacevtsko sprejemljivih dodajnih soli kislin tega izuma so tiste, ki tvorijo netoksične bazične soli s kislimi spojinami s formulo I.Take netoksične bazične soli vključujejo tiste, ki so pridobljene iz farmakološko sprejemljivih kationov, kot so natrij, kalij, kalcij in magnezij itd.
Izraz halo, ki je tu uporabljen pomeni, razen če ni drugače naznačeno, klor, fluor, brom in jod.
Izraz alkil, ki je tu uporabljen pomeni, razen če ni drugače naznačeno, nasičene enovalentne ogljikovodikove radikale, ki imajo ravne, razvejane ali ciklične verige ali kombinacije iz njih.
Izraz alkoksi, ki je tu uporabljen pomeni, razen če ni drugače naznačeno, O-alkil, kjer alkil pomeni, kot je opisano zgoraj.
Izraz eden ali več substituentov, ki je tu uporabljen pomeni, razen če ni drugače naznačeno, od enega do največjega možnega števila substituentov, ki po možnosti temelji na številu razpoložljivih veznih položajev.
Zeljene spojine s formulo I so tiste, kjer so substituenti na mestih 2 in '3 obroča, ki vsebuje dušik v R , na cis položaju. Kadar je R3 skupina s formulo VII ali VIII, izraz cis položaj, ki je tu uporabljen pomeni, da je substituent, ki ni vodik na položaju 3, cis nasproti R .
Druge željene spojine s formulo I so tiste kjer je R3
O skupina s formulo II, III, VII ali IX; R je vodik; obroč A je fenil ali indolinil; W je (C1~C3)alkoksi, ki je lahko . . · · i substituiran z enim do petimi fluorovimi atomi; in R je SfO^-CC-L-Cicialkil, kjer je v nič, ena ali dve,
S(Q)v-aril, kjer je v nič, ena ali dve, -□-aril,
(Ci-C 1Q)alkil-N-S02~(C|”C1Q)alkil, kjer sta eden ali oba deleža lahko substituirana z enim do tremi fluorovimi atomi, -N(S02“(C1-C10)alkil)2 ali
(C1”’Cio)alkil-N-3O2--aril, kjer je omenjeni aril fenil ali benzil in je lahko substituiran z enim do tremi substituenti, ki so neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje (C|-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi in halo.
Bolj željene spojine s formulo 1 so prej omenjene spojine kjer: (a) R3 je skupina s formulo III in R* je benzhidril; (b) R3 je skupina s formulo VII, vsak izmed R13, RXA, Rxa, in Rx<s> je vodik, m je nič in X je -(CHs,)3-; ali (c) R3 je skupina s formulo IX, r je dve in R1·'” je benzhidril.
□stale bolj željene spojine s formulo I so tiste kjer:
(a) R3 je skupina s formulo III, kjer sta substituenta na položaju 2 in 3 obroča, ki vsebuje dušik, na položaju cis, R*” je benzhidril in obroč A je fenil; (b) R3 je skupina s formulo VII, kjer sta RXS5 in substituent na položaju 3 obroča, ki vsebuje dušik, na položaju cis, obroč A je fenil, Rx=s je fenil, vsak izmed R2, RX3, RXA, Rxa in Rx<6> je vodik, m je nič, W je metoksi ali izopropoksi, X je -(CH2)3- in Rx je S(0) v-(Ci-Ci(a)alkil, kjer je v nič, ena ali dve, ali (CiH^eJalkil-N-SOa-iCi-CieJalkil; ali (c) R3 je skupina s formulo IX, kjer sta substituenta na položaju 2 in ‘'3 obroča, ki vsebuje dušik, na položaju cis, Rx<5> je benzhidril, r je dve in obroč A je fenil.
Se posebej željene spojine s formulo I pa so tiste kjer je R3 skupina s formulo III, R<5> je benzhidril, obroč A je fenil, W je izbran iz skupine, ki vsebuje OCF3, izopropoksi, OCH3, OCHF2 in OCHaCF^ in Rx je izbran iz skupine, ki vsebuje amino, (CX-CA)alki 1amino, di-(Cx-CA)a 1 ki 1amino in S(0)v-(Ci.-Ci<a)alkil , kjer je v nič, ena ali dve.
Druge posebej željene spojine tega izuma so tiste, kjer je R3 skupina s formulo VII, vsak izmed Rx3, R1·*, Rxa in Rx<b je vodik, m je nič, X je obroč A je fenil, W je izbran iz skupine, ki vsebuje OCF3, OCH3, izopropoksi, OCHF3 in OCHsjCFa in Rx je izbran iz skupine, ki vsebuje
-S(0) v-(CiCi6»)alkil , kjer je v nič, ena ali dve in (Ci-Cie)alkil~N-SOa-(Cx-C±e,)alkil.
Najbolj željene spojine s -formulo I pa vključujejo sledeče s (2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-aceti1-N-meti1amino)benzi1amino)-2-difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-metil-Ntrifluorometan-su1 foni lamino)benzil)amino-2-benzhidril(2.2.1)-azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-tiazolidin-S!1Sdioksid)benzil)amino-2-benzhidril-(2.2.1)-l-azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3~(2,3-dihidro-5-metoksi-lmetansulfonil-6-indonil)metilamino)-2-benzhidri1-(2.2.1)-l azanorbornan;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-meti 1 tiobenzil )~-amino-2feni 1piperidin 5 (2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-metilsulfoni 1benzil)-amino-2feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-metil-N--metansulfoni 1 amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2~trifluorometoksi-5-(N-metil-N-metan~ sulfoni 1amino)benzi1)amino-2-ίeni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-izopropoksi-5-(N-meti1-N-metansulfoni 1amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-izopropi1-N-metansulfoni 1amino)benzil)amino-2-feni1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-izopropoksi-b-(N-izopropi1-N-metansulfoni 1 amino)benzi1)amino-2-feni 1piperidin;
(2S j, 3S) -3- (2-izopropoksi-5-(N-izopropi1-N-metansulfoni 1 amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-c i k 1open ti 1-N-metansulfonilamino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-meti1-N-trifluorometansulfoni lamino)benzi1)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S) -3“ (2-izopropoksi-5- (N-meti 1 -N-trifluorometansulfoni lamino)benzi1)amino-2-feni 1piperidin 5 (2S, 3S)--3-(2-metoksi-5-(N-meti 1 -Nizopropilsulfoni lamino)-benzil)amino-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2-metoksi-5-(N-tiazolidin-S,S-dioksid)benzil)amino-2-feni 1piperidin5 (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-5-metoksi-l-metansulfoni 1-6indoni1)meti lamino)-2-feni 1piperidin;
(2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-5-metoksi-2-meti1-1-metan9ulfoni1-6-indoni1)meti 1amino)-2-feni 1piperidin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzbidril-4-(2-hidroksietil)-3-(2metoksi-5-meti1tiobenzi1)aminopirolidin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzhidril-4-(2-hidroksietil)-3~(2metoksi-5-(N-metil-N-metansulfoni lamino)benzil)aminopirolidin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzhidril~4-(2-hidroksietil)-3-(2metoksi-5-(N,tiazolidin-S,S-dioksid)benzil)aminopirolidin;
(2S,, 3S) -N-(2-metoksi-5-meti ltiofenil ) meti 1 ) -2difeni Imetil-i-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(2S, 3S)-N-(2-metoksi-5-dimetilaminofenil)metil)-2difeni Imetil-i-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(2S , 3S) -N- ( 5-eti 1 tio-2-metoksi f eni 1 ) meti1-2-difeni Imeti 1
1- azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(2S, 3S)-N-(5-trifluoroacetilamino-2-metoksi-fenil)metil2- difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(2S, 3S)-N-(b-amino-2-metoksifeni 1)metil-2-difenilmeti 1-1-azabic i k. lo (2.2.2) ok tan-3-amin ;
<2S, 3S)-N-(2-metoksi-5-meti1sulfoni 1feni 1)metil-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin; in (2S, 3S)-N-(2-metoksi-5-metilsulfonilfenil)metil-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
Druge spojine s formulo I so:
4-(2-metiltiofenil)meti lamino~3~feni1-2ažabicikio(3.3.O)oktan;
4-benzhidri1-5-(2-metiltiofeni1)metilamino-3ažabicikio(4.1.0)heptan;
4-(2-metiltiofenil)metilamino-3~fenil~2azabiciklo(4.4.0)dekan;
8- benzhidril~7-(2-metiltio-S-trifluorometoksi4 Q f eni 1) me t i lami tricikle (4.3.1.0 ) dekan;
9- benzhidril~8-(2-metiltio-5-trifluorometoksiC 1 Λ fenil)metilamino-10-azatriciklo(4.4.1.0 )undekan;
9-benzhidril-8-(2-metiltio-S-trifluorometoksiC 1 Λ fenil)metilamino-3-tia-10-azatriciklo(4.4.1.0 ' )undekan;
2-benzhidril-3-(2-metiltiofeni1)metilamino-5,6pentametilen-kinuklidin;
2-benzhidri1-3-(2-metiltiofenil)metilamino-5,6-trimetilen kinuklidin;
cis-3-(2-fenoksifenil)metilamino-2-benzhidril-kinuklidin;
8-benzhidril-9-(2-metiltiofenil)metilamino-7” azatriciklo(4.4.1.05 lc*)undekan;
2-benzhidri1-3-(2-metiltiofeni Ometi lamino-1azabiciklo(3.2.2)nonan;
2- benzhidri1-3-(2-metiltiofenil)metilamino-1azabiciklo(2.2.1)heptan;
3- (2-metiltiofeni1)metilamiηο-2-feni 1-1azabiciklo(2.2.1)heptan;
N-(3-(4-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.1)hept-3ilaminometil)-4-metoksifenil)-N-izopropilizopropilsulfonamid;
N-(3-(7-benzhidri1-1-azabiciklo(3.2.2)non-6-ilaminometil)
4-metoksifenil)~N-metil-metansulfonamid;
N-(3-(7-benzhidri1-1-azabiciklo(3.2.2)non-6-ilaminometil) 4ftrifluorometoksifenil)-N-metil-metansulfonamid;
N-(3-(8-benzhidri1-1-azabiciklo(4.2.2)dec-7-ilaminometi1) 4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(8-benzhidril-l-azabiciklo(4.2.2)dec-7-ilaminometil) 4-trifluorometoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(4-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.i)hept-3ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-izopropi1sulfonamid;
N-(3-(4-benzhidril-l-azabiciklo(2.2.1)hept-3ilaminometil)-4-metoksifeni 1)-N-izopropiltrifluorometansulfonamid ;
N-(3--(4-benzhidril-l-azabiciklo(2.2.1)hept-3i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-izopropilsulfon ;
N-(3-(4-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.1)hept-3ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-metilsulfon;
N-(3-(2-benzhidri1-i-azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminometi1) 4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(2-benzhidril-l-azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminometi1) 4-izopropoksifenil)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(2-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminometi1) 4-trifluorometoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(2-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminometi1) 4-metoksifeni 1)-N-izopropi1-metansulfonamid;
N-(3-(2-benzhidril-l-azabiciklo(2.2.2)okt-3-i1aminometi1) 4-metoksifeni 1)-N-meti1-trifluorometansulfonamid;
N-(3-(2-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.2)okt-3-i1aminometi1) 4-metoksifeni 1)-metansulfon;
N-(3-(2-benzhidri1-i-azabiciklo(2.2.2)okt-3-i1aminometi1) 4-trifluorometoksifeni 1)-metansulfon;
N-(3-(2-benzhidri1-1-azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminometi1) 4-metoksifenil)-izopropilsulfon;
N-(3-(9-benzhidril-l-azatriciklo( S^^.B^-^Jundek-Silaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-metil-metansulfonamid;
N-(3-(9-benzhidril-l-azatriciklo(5.2.2.0a**)undek-8ilaminometi1)-4-izopropoksifeni 1)-N-metil-metan-sulfonamid;
Ν-( 3-(9-benzhidri l-1-azatricik Ιο ( 5.2.2.0^-^) undek-8ilaminometi1)-4-trifluorometoksifeni 1)-N-meti1-metansul fonamid ;
N- (3- (10-benzhidri 1-ok tahidro-1,4-etano--kvi.no 1 in-9ilaminometil)-4-izopropoksifeni 1)-N-izopropi1metansulfonamid;
N-(3-(9-benzhidril-l-azatriciklo(5.2.2.0a - *·) undek-8ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-izopropi1-metansul fonamid ;
N-(3-(9-benzhidri1-1-azatriciklo(5.2.2.0^-^)undek-8.i laminometi 1)-4-metoksi f eni 1) -N-meti1-izopropi15ii 1 fonamid;
N-(3-(9-benzhidri1-1-azatriciklo(5.2.2.0a·*)undek-8ilaminometi1)-4-metoksifenil)-metansulfon;
N-(3-(9-benzhidri1-1-azatriciklo(5.2.2.0^-^)undek-8i1aminometi1)-4-tri fluorometoksifeni 1)-metansulfon;
N-(3-(9-benzhidri1-1-azatriciklo(5.2.2.0^ -A)undek-8i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-izopropilsu1fon;
N-( 3- (9-benzhidri1-8-azatriciklo( 5.3.1.03-®)undek-10ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(10-benzhidril-9-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-11i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(3-(9-benzhidri1-8-azatriciklo(5.3.1.03-®)undek-10i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-i zopropi1-metan-sulfonamid
N-(3-(10-benzhidri1-9-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-11ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-izopropi1-metan-sulfonamid N-(3-( 10-benzhidril~9-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-11ilaminometi1)-4-metoksifeni1)-N-meti1-izopropil-sulfonamid N-(3-(ll-benzhidril-l-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-10ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansu1fonamid;
N-(3-(11-benzhidri1-1-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-10ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-izopropi1-metansulfonamid;
N-(3-(ll-benzhidril-l-azatriciklo(6.3.1.03- 9)dodek-10ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-izopropi1-sulfonamid
N-CS-Cll-benzhidril-l-azatricikloCe.S. 1.0^^9)dodek-1ΟΙ lami nome til )-4-metoksi fenil )-N“met litri fluorometansulfonamid;
N~(3-(3-benzhidril-oktahidro-2,5-metano-izokvinolin~4 i laminome ti 1 )-4-metoksi fenil )-N--meti 1-metansulfonamid;
N- (3- (3-benzhidril-oktahidro~2,5~metano~izokinolin~4~ ilaminometil)-4-metoksifenil )-N-izopropil-metan~sulfonamid;
(2-trifluorometoksi~5~metilsulfonilbenzin)-(2~ fenilpiperidin-3-il)-amin;
(2-difluorometoksi-5-metilsulfonilbenzin)-(2fenilpiperidin-3-il)-amin;
(2-ciklopropoksi-5-metilsulfonilbenzin)- (2-fenil pipe ridin3-il)-amin;
(2-ciklopentoksi-5-metilsulfonilbenzin)~(2-fenilpiperidin3-il)-amin;
(2-izopropoksi-5-metilsulfonilbenzin)-(2-fenilpiperidin3-il)~amin;
(2-metoksi-5-izopropilsulfonilbenzin)-(2-feni1piperidin3-il)-amin;
N-(4-metoksi-3~(3-fenil-dekahidro-izokinolin-4ilaminometil)-fenil)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(4-trifluorometoksi-3-(3-fenil-dekahidroizokinolin-4ilaminometi1)-fenil)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(4-metoksi-3-(3-fenil-dekahidro-izokinolin-4ilaminometil)-fenil)-N-izopropi1-metansulfonamid;
N-(4~metoksi~3~(2-fenil~dekahidro~kinoliη-3-ilaminometil)fenil)-N-meti1-metansulfonamid;
N- (4-metoksi-3-(2-fenil-dekahidro-kinolin-3-ilaminometil)fenil)-N-izopropi1-metansulfonamid;
N-(4-metoksi-3- (2-fenil-dekahidro-kinolin-3-ilaminometil)fenil)-N-metil-izopropilsulfonamid;
N- (4-metoksi-3~ (2-fenil-oktahidro-(1) pi ridin-3ilaminometil)-fenil)-N-meti1-metansulfonamid;
N-(4-metoksi-3-(2-feni1—oktahidra-(1)piridin-3i1aminometi1)-fenil)-N-izopropi1-metansu1fonamid;
N-(4-metoksi-3-(2-fenil-oktahidro-(1)piridin-3i1aminometi1)-fenil)-N-meti1-tri f1uorometansulfonamid;
N-(4-metoksi-3-(2-fenil-dekahidro-ciklohepta-(b)piridin-3 ilaminometi1)-fenil)-N-meti1-metansu1 fonat;
N-(4-metoksi~3-(2-feni 1~oktahidro-indol-3ilaminometi1)-fenil)-N-meti1-metansulfonat;
N-{-3-(2-benzhidril-dekahidro-ciklohepta-(b)piridin-3ilaminometil)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonat;
N-(3-(7-benzhidri1-1-aza-biciklo(3.2.1)okt-6i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansu1fonamid;
N-(3-(7-benzhidri1-1-aza-biciklo(3.2.1)okt-6ilaminometil)-4-metoksifenil)-N-izopropil-metansulfonamid$
N-(3-(7-benzhidril-i-aza-biciklo(3.2.1)okt-6ilaminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-izopropi1-sulfonamid 5
N-(3-(7-benzhidril-l-aza-biciklo(3.2.1)okt-6i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-tri fluorometansulfonamid;
N-(3-(8-benz hid ri1-1-aza-bic i k 1o(4.2.1)non-7i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-metansulfonamid;
N- (3__ (8-benz hidri 1-1-aza-bicik 1 o (4.2.1) non-7i1aminometi1)-4-metoksi feni 1)-N-izopropi1-metansu1fonamid;
N-(3-(9-benzhidri1-1-aza-biciklo(5.2.1)dec-8i1aminometi1)-4-metoksi feni 1)-N-izopropi1-metansu1fonamid;
N-(3-(9-benzhidri1-1-aza-biciklo(5.2.1)dec-8i1aminometi1)-4-metoksifeni 1)-N-meti1-izopropil-sulfonamid;
N-(3-(9-benzhidri1-1-aza-biciklo(5.2.1)dec-8ilaminometil)-4-metoksifeni 1)-metansulfon; in
N-(3-(9-benzhidri1-1-aza-biciklo(5.2.1)dec-8i1aminometi1)-4-trifluorometaksifeni 1)-metansulfon;
Ta izum se prav tako nanaša na spojine s formulo:
XI in
XII
IX ...
kjer so obroči A, R , R in W definirani kot zgoraj. Te spojine so posredniki pri sintezi spojin s formulo I.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, za obravnavanje ali preventivo stanja izbranega iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij (to je, artritis, psoriaza, astma in bolezen vnetja prebavil) strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti kot na primer na strupeni bršljan, bolezni kot je na primer angina, migrena in Reynaudova bolezen, fibrozne in kolagene bolezni kot skleroderma in eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy kot sindrom rama/roka, motnje zasvojenosti, kot alkoholizem, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, nevropatološke motnje, kot Alzheimerjeva bolezen, dementia v zvezi z AIDSem, diabetična nevropatija in multiple skleroza, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo kot je systemic lupus erythematosus in revmatske bolezni kot fibrositis pri sesalcih vključno z ljudmi, ki vsebujejo delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, ki je učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takega stanja in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Ta izum se prav tako nanaša na način zdravljenja ali preventive stanja izbranega iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij (to je, artritis, psoriaza, astma in bolezen vnetja prebavil) strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti kot na primer na strupeni bršljan, bolezni kot je na primer angina, migrena in Reynaudova bolezen, fibrozne in kolagene bolezni kot skleroderma in eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy kot sindrom rama/roka, motnje zasvojenosti, kot alkoholizem, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, kot Alzheimerjeva bolezen, dementia v zvezi z AIDS-em, diabetična nevropatija in multiple skleroza, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo kot je ”systemic lupus erythematosus in revmatske bolezni kot fibrositis pri sesalcih vključno z ljudmi, ki vključuje glede na omenjene sesalce delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, ki je učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takega stanja.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, ki navtralizira delovanje substance P v sesalcih vključno z ljudmi, ker vsebuje zadosten delež spojine s formulo I, ki je antagonist substance P, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Ta izum se prav tako nanaša na način navtralizacije učinka substance P v sesalcih vključno z ljudmi, ker vsebuje, glede na omenjene sesalce, zadosten delež za navtralizacijo delovanja substance P, spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, za zdravljenje ali preventivo motnje v sesalcih vključno s človekom, ki so posledica presežka substance P, ki vsebuje zadosten delež za nevtralizacijo delovanja substance P, spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Ta izum se prav tako nanaša na način zdravljenja ali preventive motnje v sesalcih vključno s človekom, ki so posledica presežka substance P, ki vključuje, glede na omenjene sesalce, zadosten delež za nevtralizacijo delovanja substance P, spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, za zdravljenje ali preventivo stanja izbranega iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij (to je, artritis, psoriaza, astma in bolezen vnetja prebavil) strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti kot na primer na strupeni bršljan, bolezni kot je na primer angina, migrena in Reynaudova bolezen, fibrozne in kolagene bolezni kot skleroderma in eosinophilic fascioliasis, ”reflex sympathetic dystrophy kot sindrom rama/roka, motnje zasvojenosti, kot alkoholizem, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, kot Alzheimerjeva bolezen, dementia v zvezi z AIDSem, diabetična nevropatija in multiple skleroza, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo kot je systemic lupus erythematosus in revmatske bolezni kot fibrositis pri sesalcih vključno z ljudmi, ki vsebuje delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit v nevtralizaciji delovanja substance P na njeni receptorski strani in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Ta izum se prav tako nanaša na način zdravljenja ali preventive stanja izbranega iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij (to je, artritis, psoriaza, astma in bolezen vnetja prebavil) strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti kot na primer na strupeni bršljan, bolezni kot je na primer angina, migrena in Reynaudova bolezen, fibrozne in kolagene bolezni kot skleroderma in eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy kot sindrom rama/roka, motnje zasvojenosti, kot alkoholizem stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, kot Alzheimerjeva bolezen, dementia v zvezi z AIDS-em, diabetična nevropatija in multiple skleroza, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo kot je systemic lupus erythematosus i revmatske bolezni kot fibrositis pri sesalcih vključno z ljudmi, ki vključuje, glede na omenjene sesalce, delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit v nevtralizaciji delovanja substance P na njeni receptorski strani.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, za zdravljenje ali preventivo motnje v sesalcih vključno s človekom, zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ki vsebuje delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit v nevtralizaciji delovanja substance P na njeni receptorski strani in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Ta izum se prav tako nanaša na način zdravljenja ali preventive motnje v sesalcih vključno s človekom, zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek “mediated neurotransmission v substanci P, ki vključuje, glede na omenjene sesalce, delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit v nevtralizaciji delovanja substance P na njeni receptorski strani.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtski sestavek, za zdravljenje ali preventivo motnje v sesalcih vključno s človekom, zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ki vsebuje delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takih motenj in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Ta izum se prav tako nanaša na način zdravljenja ali preventive motnje v sesalcih vključno s človekom, zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ki vključuje, glede na omenjene sesalce, delež spojine s formulo I, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takih motenj.
Spojine s formulo I obstajajo v različnih enantiomerah. Ta izum se nanaša na vse optične izomere in vse stereoizomere spojin s formulo I in njihovih mešanic.
Podroben opis izuma
Spojine s formulo I lahko pripravimo, kot je opisano v sledečih reakcijskih shemah in razlagi.
Če ni drugače naznačeno so obroči A, W, R1, R2, R3, R4, R5, pč pT p8 R9 plO r1·1· pl3 p!4 r15 r16 plZ r1·® r!9
X, Z, Y, m, n, o, p, q, r, x, y, in z, ter strukturne formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI in XII v reakcijskih shemah, ki sledijo, definirani kot zgoraj.
XR3 ni
Shema 1.
( R1 = -SO - < C! - C10 ) a I kit, -SOz-CCi-CnPal kit, -SO- ari L ali -S02-ari/ )
Shema ,2
<R1=NHC0CF3l G = H) Shema 3
X (RUsO2NR4R5 ,
G = <C1-C3)al kobi)
Shema 4
C HO <r1=so2nr4r5
G-H)
Shema 1 prikazuje pripravo spojine s formulo I iz začetnih materialov s formulo X, kjer je G vodik, hidroksi, kloro, bromo ali (CjL~C6)alkoksi.
Glede na skico 1, je lahko spojina s formulo X, kjer je G vodik, konvertirana direktno v odgovarjajočo spojino s formulo I tako, da zreagira s spojino s formulo NH2R3 v prisotnosti reducenta. Reducenti, ki so lahko uporabljeni vključujejo natrijev cianoborohidrid, natrijev triacetoksiborohidrid, natrijev borohidrid, vodik in kovinski katalizator, cink in hidroklorova kislina in mravljična kislina. Ta reakcija se ponavadi izvaja v reakcijsko inertnem topilu, pri temperaturi od cca. 0aC do cca, 150°C. Primerna reakcijsko inertna topila so nižji alkoholi (to je, metanol, etanol in izopropanol),
1,2-dikloroetan, ocetna kislina in tetrahidrofuran (THF). Bolj željeno je, če je topilo ocetna 'kislina, temperatura okoli 25°C, reducent natrijev triacetoksiborohidrid in da se reakcija izvaja v prisotnosti dehidratorja kot so molekularna sita.
Alternativno lahko reakcija spojine s formulo X s spojino s formulo NH2R poteka v prisotnosti dehidratorja, ali ob uporabi aparata konstruiranega za azeotropično odstranjevanje generirane vode, da dobimo imin s formulo:
H
XI ki potem reagira z reducentom, kot je opisano zgoraj, prednostno z natrijevim triacetoksiborohidridom v ocetni kislini ali 1,2-dikloroetanu kot topilu, pri približno sobni temperaturi. Priprava imina ponavadi poteka v reakcijsko inertnem topilu, kot je benzen, ksilen ali toulen, prednostno toulen, pri temperaturi cca. 25°C, najbolje pri temperaturi refluksa topila. Primerni sistemi dehidrator/topilo so titanov tetraklorid/diklorometan, titanov izopropoksid/diklorometan in molekularna sita/THF. Željena je uporaba sistema titanov tetraklorid/diklorometan.
Spojina s formulo X, kjer je G hidroksi, kloro, bromo ali (C|-C6)alkoksi, je lahko konvertirana v odgovarjajoče spojine s formulo XII, ki imajo željeno R skupino tako, da zreagirajo s primerno spojino s formulo NH2R3 pri pogojih, ki bodo izkušenim strokovnjakom očitni in nato z redukcijo dobljenih aminov da dobimo željene spojine s formulo I, kjer je R vodik. Kadar je G hidroksi, spojina s formulo X reagira z NH2R v prisotnosti aktivatorja. Primerni aktivatorji so karbonildiimidazol, dietilfosfosforil cianid in dicikloheksilkarbodiimid. Prednostna je uporaba karbonildiimidazola. Ta reakcija se ponavadi izvaja pri temperaturi od cca. 0°C do cca. 50°C, bolje cca. 25°C, v inertnem topilu, kot je kloroform, dietil eter, THF ali dimetilformamid (DFI*l).
Kadar je G kloro ali bromo, reakcija spojine s formulo X s
T primerno spojino s formulo NH2R , ponavadi poteka v prisotnosti kislinskega čistila v primernem topilu pri temperaturi od cca. 0°C do cca. 100°C. Primerna kislinska čistila so trietilamin (TEA), piridin in anorganske soli kot na primer natrijev in kalijev karbonat. Primerna topila so metilen klorid (CH2C12), kloroform (CHC13), benzen, toulen in tetrahidrofuran (THF). Prednostno reakcija poteka v CH2C12 Pr* sobni temperaturi ob uporabi TEA za kislinsko čistilo.
Kadar je G 0-(C1~C6)alkil, reakcija spojine s formulo NH2R , ponavadi poteka v primernem topilu, kot je na primer benzen, toulen, klorobenzen ali ksileni, pri temperaturi od cca. 25°C do cca. 100°C, bolje pri temperaturi refluksa topila.
Z redukcijo spojine s formulo XII tako dobimo odgovarjajočo spojino s formulo I, kjer je R2 vodik. To ponavadi izvršimo z uporabo reducenta, kot je na primer litijev aluminij hidrid, boranov dimetilsulfidov kompleks ali diboran, v primernem topilu, kot je THF, dioxan a.li dietil eter, pri temperaturi od cca. 0°C do cca. 70°C. Prednostno je reducent boranov dimetilsulfidov kompleks, reakcija pa poteka pri približno sobni temperaturi v eteričnem topilu, kot je THF.
Spojine s formulo I, kjer je R2 vodik lahko konvertiramo v odgovarjajoče spojine, kjer je R2 -CO2(Ci-Ci«a)alkil z ♦
reakcijo le teh z (Οχ-Οχ®)alkil halo karbonat, kot je na primer metil ali etil kloroformat, v prisotnosti kislinskega čistila. Ponavadi se ta reakcija izvaja v polarnem topilu, kot je na primer kloroform, metilen klorid, voda ali mešanica voda/aceton, pri temperaturi od cca. 0°C do cca. 100°C, bolje pri sobni temperaturi. Primerna kislinska čistila so trietilamin, piridin in kalijev in natrijev karbonat ali bikarbonat.
Kadar je R3 skupina s formulo II, lahko aktivatorje s formulo NH^R3 pripravimo, kot je opisano v United States Patent Application No.566,338 vloženi 20. julija 1990. Ta prijava je tu vključena v celoti.
Kadar je R26 skupina s formulo III, lahko aktivatorje s formulo NH=R3 pripravimo, kot je opisano v United States Patent Application No.532,525 vloženi 1. junija 1990 in PCT Patent Application PCT/US 91/02853, vloženi 25. aprila 1991. Obe prijavi sta tu vključeni v celoti.
Kadar je R3 skupina s formulo IV, V ali VI, lahko aktivatorje s formulo NHaR3 pripravimo, kot je opisano v United States Patent Application No.557,442 vloženi 23.
julija 1990 in PCT Patent Application PCT/US 91/03369, vloženi 14. maja 1991. Obe prijavi sta tu vključeni v celoti.
Kadar je R3 skupina s formulo VII, lahko aktivatorje s formulo NH2R3 pripravimo, kot je opisano v United States Patent Application No.724,268 vloženi 1. julija 1991, United States Patent Application No.800,667 vloženi 27. novembra 1991 in PCT Patent Application PCT/US 92/00065, vloženi 14. januarja 1992. Te prijave so tu vključene v celoti.
Kadar je R skupina s formulo VIII, lahko aktivatorje s formulo NH2R pripravimo, kot je opisano v PCT Patent Application PCT/US 91/05776, vloženi 20. avgusta 1991,
United States Patent Application No.800,667 vloženi 27. novembra 1991 in PCT Patent Application PCT/US 92/00065, vloženi 14. januarja 1992. Te prijave so tu vključene v celoti.
Kadar je R^ skupina s formulo IX, lahko aktivatorje s formulo NH2R pripravimo, kot je opisano v United States Patent Application No.719.884 vloženi 21. junija 1991. Ta prijava je tu vključena v celoti.
Shema 2 prikazuje pripravo aktivatorjev s formulo X, kjer je G vodik in je R^ različen od
I
-NHCCF3 ali -S02NR4R5. Ko so te spojine formirane, jih lahko konvertiramo v odgovarjajoče spojine s formulo I ali XI, v skladu s procedurami opisanimi zgoraj.
..Shema 2 prikazuje reakcijo spojine s formulo XIII,
I kjer je R1 različen od ~NHCCF3 ali -S02NR^R^, s titanovim tetrakloridom (T1CI4) in diklorometil metil etrom (CHC12O~CH3), pri temperaturi od cca.0°C do približno sobne temperature, v metilen kloridu kot topilu, da dobimo odgovarjajoči aldehid s formulo X, kjer je G vodik.
Alternativno lahko spojina s formulo XIII reagira z heksametilenovim tetraaminom in triflouorocetno kislino, pri cca. 70°C, da dobimo isti produkt.
Spojine s formulo XIII, kjer je R1 -SO-(C|-C^o)alkil, -S02-(C1-CJL0)alkil, -SO-aril ali -S02-aril, lahko pridobimo iz njihovih deoksigeniranih dvojnikov s formulo XIII, kjer je R1 -S-(C1-Ci0)alkil ali -S-aril, z reakcijo le-teh z oksidatorjem. Taka oksidacija lahko na primer poteka ob uporabi metakloroperbenzenske kisline v metilen kloridu pri približno sobni temperaturi. Ravno tako lahko poteka ob uporabi magnezijevega hidrata peroksiftalne kisline v vodenem etanolu pri temperaturi cca. 70°C do cca. 100°C.
Z omenjenima oksidacijama nastane mešanica oksi in dioksi produktov (-S0- in ~S02-), katere lahko ločimo s pomočjo enega izmed običajnih načinov.
Spojine s formulo X, kjer je G vodik, R pa je -NHCOCF3 lahko pridobimo z uporabo postopkov, ki jih v stroki izkušeni poznajo. Shema 3 prikazuje eno izmed metod priprave takih spojin. Glede na shemo 3, je -CHO skupina nitro banzaldehida s formulo XIV zaščitena s konverzijo v odgovarjajoči 1,3-dioksolan s formulo XV. Ta reakcija ponavadi poteka tako, da grejemo mešanico nitrobenzaldehida in etilan glikola v inertnem topilu kot je na primer benzen ali toulen, najbolje v prisotnosti kisline kot je na primer p-toulensulfonska kislina, najbolje pri temperaturi refluksa topila, da odstranimo vodo, ki se je tvorila v reakciji. Dobljeno spojino s formulo XV nato obdelamo z vodikovim plinom in kovinskim katalizatorjem, kot je na primer paladij na ogljiku, v reakcijsko nevtralnem topilu, kot je na primer etil acetat ali nižji alkohol, da konvertiramo N02 skupino v NH2 skupino in dobimo odgovarjajočo spojino s formulo XVI.
Dobljeni posrednik nato obdelamo z reagentom, kot je ma primer etil trifluoroacetat v metanolu ali trifluoroocetni anhidrid v metilen kloridu, pri temperaturi od cca, 0°C do cca. 50°C, najraje pri približno sobni temperaturi, da dobimo odgovarjajoči trifluoroacetamid s formulo XVII. Obdelava tega amida z mešanico vodene hidroklorove kisline v acetonu, pri temperaturi od cca.O°C do cca. 50°C, najraje pri sobni temperaturi, bo konvertirala dioksolan v željeno spojino s formulo X, kjer je R1 NHC0CF3, G pa je vodik.
Shema 4 prikazuje pripravo aktivatorjev s formulo X, kjer je G vodik, R1 pa je -S02NR4RS. Glede na shemo 4 je spojina s formulo X, kjer je R1 -S02NR4R^ in G je (C|-C3)alkoksi zreagirana z reducentom v reakcijsko inertnem topilu, na primer litijev borohidrid (LiBH4) v tetrahidrofuranu (THF). Redukcija, ki da alkohol s formulo XVIII ponavadi poteka pri temperaturi od cca. 0°C do cca. 100°C, prednostno z gretjem reakcijske mešanice na temperaturo refluksa topila. Alkohol s formulo XVIII lahko nato oksidiramo z metodami, ki so v znanosti izkušenim poznane. Na primer, obdelava raztopine takega alkohola v topilu kot je na primer metilen klorid z oksidatorjem kot je piridinov dikromat, pri temperaturi od cca. O0C do cca. 50°C, najbolje pri sobni temperaturi, bo dala odgovarjajoče spojine s formulo X, kjer je G vodik, R3, pa je “S02NR4R5. Drugi oksidatorji/topila sistemi, kot je na primer manganov dioksid/aceton in kromov trioksid/ocetni anhidrid/ocetna kislina so ravno tako zmožni izpeljati to konverzijo.
Možna je tudi priprava drugih spojin s formulo I, ki niso posebej opisane v eksperimentih v prejšnjih odstavkih, ob uporabi raznih kombinacij zgoraj opisanih reakcij, ki bodo v tej stroki izkušenim očitne.
V vsaki izmed reakcij, opisani ali prikazani na shemah od 1 do 4, tlak ni posebej pomemben, razen, če ni drugače naznačeno. Tlaki od cca. 50,6625 KPa do cca. 506,625 KPa so v glavnem sprejemljivi, zaradi primernosti pa je bolj željen atmosferski tlak to je 101,325 KPa.
Nove spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, so uporabne kot antagonisti substance P kar pomeni, cla imajo sposobnost nasprotovati učinkom substance P na receptorski strani pri sesalcih in so zato sposobne delovati kot terapevtski agenti med zdravljenjem prej omenjenih motenj in bolezni pri prizadetih sesalcih.
Spojine s formulo I, ki imajo bazično naravo, so sposobne tvoriti širok spekter različnih soli z različnimi anorganskimi in organskimi kislinami, čeprav morajo te soli biti farmacevtsko sprejemljive za dajanje živalim, je v praksi mnogokrat željeno, da najprej izoliramo spojino s formulo I iz reakcijske mešanice v obliki farmacevtsko nesprejemljive soli in nato preprosto konvertiramo nazaj v spojino s prosto bazo, z obdelavo z alkalnim reagentom in kasneje konvertiramo preje omenjeno prosto bazo v farmacevtsko sprejemljivo kislo dodajno sol. Kisle dodajne soli osnovnih spojin tega izuma dobimo z obdelavo osnovne spojine z ekvivalentno količino izbranega minerala ali organske kisline v vodotopnem mediju ali v primernem organskem topilu, kot sta metanol ali etanol. Po pazljivi evaporaciji topila, dobimo željeno trdno sol.
Tiste spojine s formulo I, ki so po anravi prav tako kisle, to je, kjer je R ali R karboksifenil, so sposobne tvoriti baziče soli z različnimi farmakološko sprejemljivimi kationi. Primeri takih soli so soli alkalijskih in zemeljsko alkalijskih kovin, še posebej pa natrijeve in kalijeve soli. Vse te soli so pripravljene po običajnih postopkih. Kemijske baze, ki so uporabljene kot reagenti za pripravo farmacevtsko sprejemljivih bazičnih soli iz tega izuma so tiste, ki tvorijo nestrupene bazične soli s kislimi spojinami s formulo I. Take ‘nestrupene bazične soli so na primer tiste, ki so pridobljene iz farmakološko sprejemljivih kationov kot so natrijev, kalijev, kalcijev in magnezijev itd. Te soli lahko enostavno pripravimo z obdelavo odgovarjajočih kislih spojin z vodno raztopino, ki vsebuje željene farmakološko sprejemljive katione in nato z evaporacijo dobljene raztopine do suhega stanja, najbolje pri zmanjšanem tlaku. Alternativno lahko te soli pripravimo tudi z mešanjem nižjih alkanolnih raztopin kislih spojin in željenih alkoksidov alkalijskih kovin in nato evaporacijo dobljene raztopine do suhega stanja na isti način kot prej.
V vsakem slučaju pa uporabimo primerne količine reagentov, da zagotovimo celovitost reakcije in maksimalni donos željenega končnega produkta.
Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive dodajne soli dokazujejo aktivnost povezave substance P in receptorja in so zato pomembne pri zdravljenju in preventivi širokega spektra kliničnih stanj, katerih zdravljenje ali preventiva je učinkovita ali olajšana zaradi zmanjšanja mediated neurotransmission v substanci P. Ta stanja so bolezni vnetij (to je artritis, psoriaza, astma in bolezen vnetja črevesja) strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti kot na primer na strupeni bršljan, bolezni kot je na primer angina, migrena in Reynaudova bolezen, fibrozne in kolagene bolezni kot skleroderma in eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy kot sindrom rama/roka, motnje zasvojenosti, kot alkoholizem, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, kot Alzheimerjeva bolezen, dementia v zvezi z AIDS-em, diabetična nevropatija in multiple skleroza, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo kot je systemic lupus erythematosus in revmatske bolezni kot fibrositis. Zato so te spojine že prilagojene terapevtski uporabi kot antagonist substance P za nadzor in/ali zdravljenje kateregakoli od prej naštetih kliničnih stanj pri sesalcih, vključno z ljudmi.
Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli lahko uporabljamo oralno, parenteralno ali lokalno. Ponavadi je najbolj željena uporaba teh spojin v odmerkih, ki segajo od cca. 5,0 mg do cca.1500 mg na dan, čeprav se bodo razlike vsekakor pojavile, v odvisnosti od teže in stanja zdravljenega subjekta in izbranega načina uporabe. Vendar je odmerek, ki sega od cca. 0,07 mg do cca. 21 mg na kilogram telesne teže na dan, najbolj željen. Kljub temu se bodo pojavile razlike, v odvisnosti od vrste zdravljene živali in njene individualne reakcije na omenjeno zdravilo, kot tudi v odvisnosti od izbrane farmacevtske formulacije in časovne periode in intervala v katerem poteka zdravljenje. V nekaterih primerih, so lahko več kot primerni odmerki, ki so pod spodnjo mejo, medtem, ko je v drugih primerih možna «
uporaba večjih odmerkov, brez kakršnih koli stranskih učinkov pod pogojem, da so taki večji odmerki najprej razdeljeni na več majhnih odmerkov za uporabo preko celega dneva.
Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli (terapevtske spojine) lahko uporabljamo same ali v kombinaciji z farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali razredčili, na katerikoli od treh prej opisanih načinov, ta uporaba pa lahko poteka v enemu ali večih odmerkih. Bolj natančno, novi terapevtski agenti tega izuma so lahko uporabljani v zelo različnih oblikah odmerkov, to je lahko so kombinirani z različnimi farmacevtsko sprejemljivimi inertnimi nosilci v obliki tablet, kapsul, rombov, trohejev, trdih bombonov, prahu, sprejev, krem, balzamov, svešk, želatine, gela, past, losionov, mazil, vodnih suspenzij, injekcijskih raztopin, eliksirjev, sirupov in podobno. Taki nosilci so trdna razredčila ali polnila, sterilni vodeni mediji in različni nestrupena organska topila, itd. Razen tega, lahko oralne farmacevtske sestavke primerno zasledimo in/ali jim dodamo željeni okus. V glavnem so terapevtsko učinkovite spojine tega izuma prisotne v takih oblikah odmerkov v koncentraciji ki sega od cca. 5,0% do cca. 70,0% glede na težo.
Tablete za oralno uporabo, ki vsebujejo različne ekscipiente (polnila) kot je mikrokristalna celuloza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat in glicin, so lahko uporabljene skupaj z različnimi dezintegratorji kot je škrob (in prednostno koruzni, krompirjev ali tapiokin škrob), alginska kislina in določeni kompleksni silikati, skupaj z vezivi granulacije, kot je polivinilpirolidon, sukroza, želatina in akacija. Poleg tega so še mazalna sredstva, kot je magnezijev stearat, natrijev lavril sulfat in lojevec, večkrat zelo uporabna za tabletiranje. Trdni sestavki podobnega tipa, so prav tako lahko uporabljeni kot polnila v želatinastih kapsulah; prednostni materiali v zvezi s tem so laktoza ali mlečni sladkor, kot tudipolietilen glikoli z visoko molekularno težo. Kadar je željena vodna suspenzija in/ali eliksir za oralno uporabo, lahko aktivno sestavino kombiniramo z različnimi sladili ali sredstvi za dajanje okusa, barvili ali barvami in, če je željeno emulgatorji in/ali sredstvi za suspendiranje, skupaj s redčili kot je voda, etanol, propilen glikol, glicerin in njihove različne kombinacije.
Za parenteralno uporabo, je primerna raztopina terapevtske spojine tega izuma v ali sezamovem ali kikirikijevem olju v vodenem propilen glikolu. Vodena raztopina mora biti, če je potrebno, primerno uravnotežena in tekoče redčilo najprej izotonirano. Te vodene raztopine so primerne za intravenozno injekcijske uporabo. Oljne raztopine so primerne za intraartikularno, intramuskulamo in subcutaneozno injekcijsko uporabo. Priprava vseh teh razopin v sterilnih pogojih je že izvajana s standardnnimi farmacevtskimi tehnikami, ki so dobro poznane izkušenim v stroki.
Poleg tega, je ravno tako mogoče spojine tega izuma uporabljati topično, kadar zdravimo inflamatorna stanja kože, kar najraje izvajamo s pomočjo krem, želejev, gelov, past, mazil in podobno, v skladu s standardno farmacevtsko prakso.
Aktivnost terapevtskih spojin tega izuma, kot antagonist receptorja substance P, lahko določimo po njihovi sposobnosti, da inhibirajo vezavo substance P na receptorski strani v tkivu govejega repa, z uporabo radioaktivnih ligandov za vizualizacijo tahikininskih receptorjev z avtoradiografijo. Antagonizem substance P, tukaj opisanih spojin, lahko ovrednotimo z uporabo standardne analitične procedure, katero je opisal M.A.Cascieri et.al., kot je zapisano v Journal of Biological Chemistrv. Vol.258, p.5158 (1983). Ta metoda v bistvu obsega določevanje koncentracije posamezne spojine, ki je potrebna, za 50% zmanjšanje količine radioaktivno označenih ligandov substance P na receptorski strani, v omenjenih izoliranih kravjih tkivih in s tem zagotovimo vrednost IC50 za vsako preizkušeno spojino.
Pri tej proceduri, tkivo govejega repa, vzamemo iz zmrzovalnika, kjer je temperatura ~70°C in ga homogeniziramo v 50 volumnih (teža/volumen) ledeno mrzlega 50mM Tris-a (to je trimetamin, ki je 2-amino2-hidroksimetil-l,3-propandiol) hidrokloridni pufer, ki ima pH 7,7. Homogenat naslednjih 20 minut centrifugiramo pri 30,000 x G. Pilulo resuspendiramo v 50 volumnov Tris puferja, rehomogeniziramo in nato recentrifugiramo pri 30,000 x G naslednjih dvajset minut. Pilulo nato resuspendiramo v 40 volumnih ledeno mrzlega Tris puferja (pH 7,7), ki vsebuje 2 mM kalcijevega klorida, mM magnezijevega klorida, 4 pg/ml bacitracina, pg/ml leupeptina, 2 ug chymostatin-a in 200 g/ml volovskega seruma albumina. Ta korak zaključuje pripravo tkivnega preparata.
Postopek vezave radioliganda, pa se izvaja na sledeči način, namreč z začetkom reakcije preko dodajanja 100 μΐ testne spojine, narejene v koncentraciji 1 μΜ, čemur sledi dodajanje 100 μΐ radioaktivnega liganda, narejenega v končni koncentraciji 0,5 μΜ in nato še dodajanje 800 μΐ tkivnega preparata, pripravljenega, kot je opisano zgoraj. Skupni volumen je torej 1,0 ml, reakcijsko mešanico pa 20 minut vrtinčimo in inkubiramo pri sobni temperaturi (cca. 20°C). Cevi nato filtriramo z uporabo celičnega sita (celi harvester), steklene vlaknaste filtre (Whatman GF/B) operemo štirikrat s 50 mM tris puferja (pH 7,7) ob tem, da so bili filtri pred filtriranjem dve uri namočeni. Radioaktivnost nato določimo v Beta števcu pri 53% učinkovitosti števca, vrednosti IC50 pa nato izračunamo s pomočjo standardnih statističnih metod.
Sposobnost terapevtskih spojin tega izuma, da inhibirajo inducirane učinke substance P in vivo. lahko določimo s pomočjo sledečih postopkov od a do d. (Postopki od a do c so opisani v Nagaisha si al., European Journal of Pharmacoloav. 217. 191-5 (1992), ki je v celoti vključen sem in na katerega se v celoti sklicujemo.)
a. Izliv plazme v..koži
Izliv plazme induciramo z intradermalno uporabo substance P (50 μΐ, 0.01% BSA-slanica raztopina) v hrbtno kožo, s pentobarbitalom (25 mg/kg i.p.) anesteziranih Hartleyevih gvinejskih prašičkov moškega spola, teže 450 do 500 g. Spojina, katero želimo testirati je razredčena v 0,1% metil celulozni vodi (MC) in dozirana p.o. (per os=oralno), 1 uro pred izzvano reakcijo s substanco P.(3 pmol/site). Pet minut pred izzvano reakcijo s substanco P intravenozno uporabimo Evansovo modro barvo (30 mg/kg). Po desetih minutah živali žrtvujemo in hrbtno kožo odstranimo, modre točke pa izrežemo s pomočjo plutovinastega prebijala (11,5 oralna doza (o.d.)). Vsebino barve v tkivu po formamidni ekstrakciji pri vpojnosti 600 nm, ki poteka preko noči, kvantificiramo.
b. Izliv plazme inducir.an.,s_ capsai c.in-.om
Izliv plazme induciramo z intraperitonealno injekcijo capsaicina (Cjl8h27nci3 ’ 10 ml 30 μΜ raztopine v 0,1% BSA/slanica) v s pentobarbitalom (25 mg/kg i.p.) anesteziranih gvinejskih prašičkov. Spojina, katero želimo testirati je razredčena v 0,1% (MC) in dozirana p.o. (per os - oralno) 1 uro pred izzvano reakcijo capsaicina. Pet minut pred izzvano reakcijo, intravenozno uporabimo Evansovo modro barvo (30 mg/kg). Po desetih minutah Živali žrtvujemo in odstranimo obe, levo in desno uretero. Vsebino barve, v tkivu kvantificiramo kot zgoraj v a.
c. Trebušno napenjanje inducirano z ocetno kislino
Miši ddY ženskega spola (SLC, Japonska), teže od 14-18 g, postimo preko noči. Spojina, katero želimo testirati je razredčena v 0,1% (MC) in dozirana p.o. (per os = oralno)
0,5 ure pred injekcijo ocetne kisline (AA) (0,7%, 0,16 ml/10 g telesne teže). Živali položimo v prazne posode (1 v vsako posodo) in štejemo odziv trebušnega napenjanja 10 do 20 minut po injekciji AA (10 minutni interval).
d. Hv per lokomotorna paradigma induci rana s substanco P_
Anti psihično aktivnost terapevtskih spojin tega izuma, kot nevroleptičnih agentov za nadzor nad različnimi psihičnimi motnjami, lahko določimo s preučevanjem njihove sposobnosti, da zatrejo, s pomočjo substance P ali agonista substance P, inducirano povečano motiliteto (gibanje prebavnega trakta) pri gvinejskih prašičkih. To preučevanje poteka tako, da gvinejske prašičke, ki so dobili kontrolno spojino ali primerno testno spojino iz tega izuma, nato intracerebralno via canula damo še injekcijo substance P ali agonista substance P in nato merimo njihov individualni odziv na omenjene dražljaje.
Ta izum je ilustriran s sledečimi primeri. Seveda pa naj bo razumljivi, da ta izum ni posebej omejen s specifičnimi elementi teh primerov.
PRI PRAVA. J.
2-Ciklopentiloksi-5-(N-metil-N-metansulfonilamino)benzaldehidi
A. 4-Ciklopentiloksi-N-metansulfoni1anilin
V Na atmosferi, v na ognju posušeni steklenici, smo mešanico 4-ciklopentiloksianilina (1,0 g, 5,64 mmol) v 25 ml suhega CHaClas, obdelali 2 trietilaminom (1,3 ml,
9,38 mmol) in jo ohladili na 0°C. Nato smo po kapljicah dodali raztopino rekristaliziranega metasulfonskega anhidrida (1,5 g, 8,62mmol) v 10 ml suhega CHaCl2 in reakcijo mešali 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo nato prelili v 100 ml nasičene vodne raztopine NaHCO3 in ekstrahirali s CHaCls» (3 x 50 ml). Pomešane organske spojine smo osušili preko MgSOz», evaporirali v vakuumu v trdno, temno sivo snov in kromatografirali na silikagelu, eluiran s heksani:EtOAc (80:20), da smo producirali čisto vmesno spojino, 0,8 g (567.0, m. p. 140°-142° C.
B. 4-Ciklopentiloksi-Nemeti1-N-roetansulfomilanilln
V Na atmosferi, v na ognju posušeni steklenici, smo prejšnjo vmesno spojino (0,5 g, 1,96 mmol) v 25 ml acetona, obdelali s K2CO3 (0,54 g, 3,91 mmol), mešali 5 minut pri 25°C in jo obdelali z metil jodidom (0,33 g, 2,32 mmol). Po 18 urah, smo suspenzijo filtrirali skozi bblazino iz diamantne prsti (d.e.), koncentrirali v vakuumu, ponovno raztopili v 100 ml etil acetata (EtOAc), refiltrirali in koncentrirali v trdno snov sivo-bele barve, 300 mg (577.) , m.p.120°-122°C.
C. 2-ClkJ.ppenti Ipksi~5r (N-meti l-Nrmetansul f pni 1amino Ibenzaldahid.
V Na atmosferi, v na ognju posušeni steklenici, smo prejšnjo vmesno spojino iz dela B (300 mg, 1,11 mmol), v 15 ml CHaCla, smo ohladili na 0°C in obdelali s titanovim tetrakloridom (0,46 g, 0,27 ml, 2,42 mmol). F‘o 20 minutah pri 0°C smo dodali α,α-diklorometil metil eter (0,15 g,
0,12 ml, 1,33 mmol) in reakcijo smo pustili da se preko noči počasi segreje na sobno temperaturo. Reakcijo smo zadušili v 100 ml nasičene vodne raztopine NaHCCkj, ekstrahirali s CHaCla (3 x 75 ml) in posušili na MgSCU. Koncentracija v vakuumu nam je dala svetlo rjavo trdno snov, katero smo filtrirali skozi bla,zino iz d.e., da smo dobili očiščeni naslovni aldehid 155 mg (47%).
Masni spekter (MS): m/e 297 (p+), 229, 150 (100%) XH NMR (CDC13) 6 1.6-2.05 (m, 10H), 2.85 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.95 (m, IH), 7.0 (d, IH), 7.2-7.75 (m, 3H), 10.5 (s, IH).
Naslednji vmesni aldehidi z glavno formulo X so bili pripravljeni s postopkom podobnemu pripravi 1.
2-Metoksi-5-(trifluorometi1tio)benzaldehid, m.p. 61°-64°C, 30% donos.
5-Tert-but.i 1 -2-meti 1 tiobenzaldehid , olje 54% donos,
MS: m/e 203 (p+), 193 (100%), 165, 117.
AH NMR (CDC13) 6 1.30 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 7.28 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 10.3 (s, IH).
5-Kloro-2-meti1tiobenzaldehid, m.p. 51°-54°C, 52% donos.
2-Metoksi-5-(N-metil-N-metansulfoni lamino)-benzaldehid, 89%, AH NMR (CDCla) S 2.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.1 (d, IH), 7.7-7.85 (m, 2H), 10.5 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-i zopropi1-N-metansu1 foni lamino)benzaldehid, m.p. 1140-116°C, 81% donos.
2-Metoksi-5-(1,1-diokso-N-tiazolidini1)-benzaldehid, m. p. 99° -101°C, 827. donos.
2-1zopropoksi-5-(N-meti1-N-metansu1 foni 1amino)benzaldehid, in.p. 107O-110°C, 607. donos.
2-1zopropoksi-5-(N-meti1-N-trifluorometansulfoni lamino)benzaldehid, m.p. 42°-45°C, 837. donos.
2-Metoksi-5-(N-metil-N-trifluorometansulfoni lamino)benzaldehid, 557. donos, XH NMR (CDCU) 6 3.46 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 7.04 (d, IH), 7.57 (dd, IH), 7.81 (d, IH),
10.4 (s, IH) MS: m/e 297 (p+).
2-Metoksi-5-(N-meti1-N-izopropilsulfoni lamino)benzaldehid, 397. donos.
2-Metoksi-5- (N-meti 1 -N- (4-meti 1 feni 1 sli 1 foni 1 ) -amino) benzaldehid, olje, 887. donos.
2-1zopropoksi-5-(N-meti1-N-(4-meti1 fenilsulfoni 1)-amino)benzaldehid, 287. donos, XH NMR (CDCU) 6 1.45 (d, 6H0), 2.42
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.70 (m, IH), 7.0 (m, 3 H), 7.25
(m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (dd, IH), 10.4 (s, IH) ,
MS: m/e 347 <p+), 305, 150 (1007.) .
0. X» -Me tok si-5- -(N-metil- •N-benzilsulfoni lamino)- benzaldehid,
517. donos, XH NMR (CDC1 3) 6 •3.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.27
(S, 2H), 6.95 (d, IH), 7.35 -7.58 (m. 7H), 10.4 (s, IH),
MS: m/e 319 (p+), 255, 164, 91 (1007.) .
5-Me t ok si-1-metan sli 1 foni 1-2,3-dihidroindol-6karboksaldehid, 497. donos, XH NMR (CDC13) 6 2.85 (s, 3H), 3.19 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 6.90 (s, IH), 7.73 (s, IH), 10.3 (s, IH).
5-Metoksi-3-meti1-1-metansulfoni 1-2,3-dihidroindol-6karboksaldehid, m.p. 147Q-150°C, 497. donos, XH NMR (CDCI3)
1.45 (d, 3H), 2.75 (dd, IH), 2.35 (s, 3H), 3.5 (dd, IH),
3.95 (s, 3H), 4.5 (m, IH), 6.9 (s, IH), 7.8 (s, IH),
10.4 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-c ik1openti1-N-(4-metansu1 foni 1amino)benzaldehid, m.p. 950-98°C, 627. donos.
2-Metoksi-5~(2-metil“4-tiazol) benzaldehid, 56% donos, XH NMR (CDCJ.^) 6 2.72 (b, 3H), 3.95 (s, 3H) , 7.05 (d, IH), 7.25 (s, IH), 8.15 (dd, IH), 8.25 (d, IH), 10.5 (s, IH).
2-Metok si-5-(N-(3,4-di k 1oroben z i1)-N-metansu1 fon i1amino) benzaldehid, gum, 867. donos, AH NMR (CDC13) 6 2.97 (s, 3H) ,
3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.35 (m, 3H), 7.77 (d, IH), 10.4 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-cikloheksiImatil-N-metansulfoni lamino) benzaldehid, olje, 737. donos, AH NMR (CDC13) δ 0.9-1.8 (m, 11H), 2.85 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.05 (d,
IH), 7.60 (dd, IH), 7.75 (d, IH), 10.5 (s, IH).
5-(Izopropilsulfonil)-2-metaksibenzaldehid, m. p. 105°-107° C, 577. donos, MS s m/e 242 (M*, 277.) , 200 (787.) , 136 (1007.), XH NMR (CDC13) 6 1.3 (d, 6H) , 3.15 (m, IH), 4.05 (s, 3H), 7.15 (d, IH), 8.05 (dd, IH), 8.3 (d, IH),
10.5 (s, IH).
5-(Cik1opentil-N-metansulfoni 1)amino-2-metoksibenzaldehid, m. p. 95°-98°C, 627.. , MS: m/e 297 (M*, 207.), 229, 218 (1007.), 150 (957.), XH NMR (CDCls) δ 1.25-1.6 (m, 6H) , 1.95 (m, 2H) ,
2.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.5 (m, IH), 7.05 (d, IH), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 10.45 (s, 1).
5-(N-cikloheksiImetil-N-metansulfoni 1)amino-2metoksibenzaldehid, olje, 747. donos, XH NMR (CDCI3) δ 0.91.8 (m, UH), 2.85 (s, 3H), 3.45 (d, 2H) , 4.0 (s, 3H), 7.05 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.75 (d, IH), 10.45 (s, IH).
2,3,-Dihidro-N-metansulfoni 1-5-metoksi-2-meti1indol-6karboksialdehid, m.p. .147O-150°C, 487. donos, XH NMR (CDCla)
1.45 (d, 3H), 2.75 (m, IH), 2.85 (s, 3H), 3.5 (dd, IH),
3.9 (s, 3H), 4.5 (m, IH), 6.9 (s, IH), 7.83 (s, IH), 10.4 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-metil-N-(2,4-dimeti1-5-tiazolsulfoni 1) aminobenzaldehid, olje, 297. donos, MS: m/e 340 (M*, 107.),
164 (1007.), AH NMR (CDC13) δ 2.1 (s, 3H) , 2.5 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.1 (d, IH), 7.5 (m, IH), 7.6 (g, IH),
10.4 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-(4,5-dimeti1-2-tiazoli1)-N-metansulfoni 1) aminobenzaldehid, mehka snov, 397. donos, MS: m/e (340 (M*, 207.), 261, (657.), ΧΗ NMR (CDC13) 6 2.3 (d, 6H), 3.4 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.0 (s, 3H), 7.0 (d, IH), 7.7 (q, IH),
10.4 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-(4,5-dimeti1-2-tiazoli1)-N-meti1) aminobenzaldehid, olje, 77. donos, MSs m/e 277 (M-*·1, 207.),
276 (1007.), 126 (30), V * * * * XH NMR (CDC13) 6 2.1 (d, 6H), 3.4 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 7.0 (d, IH), 7.6 (q, IH), 7.S (d, IH),
10.5 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-(4,5-dimeti1-2-tiazoli1)aminobenzaldehid, m.p. 137°-139°C, 207. donos, MS: m/e 262 (M+, 1007.), *H NMR (CDCls) 6 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (d, IH), 7.6 (dd, IH), 7*. 7 (dd, IH), 10.5 (s, IH).
2-Metoksi~5-(N-(etoksikarboni 1metansulfoni 1)-N-meti1) aminobenzaldehid, olje, 817..donos, AH NMR (CDC13) 6 1.3 (t, 3H), 2.05 (s, 2H), 3035 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.05 (d, IH), 7.7 (dd, IH), 7.9 (d, IH), 10.5 (s, IH).
2-Metoksi-5-(N-(3,4-diklorobenzi1)-N-metansu1 fon i1) aminobenzaldehid, 867. donos, XH NMR (CDClas) 6 3.0 (s, 3H) ,
3.95 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.35 (m, 3H), 7.75 (d, IH), 10.4 (s, IH).
PRIPRAVA 2
2-Metoksi-5-metiltiobenzaldehid
V Na atmosferi, v na ognju posušeni steklenici, opremljeni s kondenzatorjem in mešalcem, smo dali raztopino 1-metoksi4-metiltiobenzena (2,0 g, 13 mmol) v 75 ml trifluoroocetne kisline (TFA). Med mešanjem pri 25°C, smo dodali heksametilentetraamin. Po dveurnem segrevanju do refluksa, smo reakcijo ohladili in končentrirali v vakuumu, usedlino pa ločili med CHaCla in 2 N natrijev hidrooksid (NaOH).
Organsko plast smo osušili na MgSOa, koncentriral i v vakuumu v rumeno olje in kromatografirali na silikagelu eluiran z heksani:EtOAc (85:15), da smo dobili čisto naslovno spojino, v obliki rumenega olja 0,99 g, 427. donos. XH NMR (CDC13) 6
2.5 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, IH), 7.5 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 10.5 (s, IH).
Z uporabo podobnega postopka, kot je opisan v pripravi 2, smo konvertirali 4-metoksifeni 1 ciklobeksil sulfid v 2metoksi-5-(cikloheksi1tio)benzaldehid, olje. XH NMR (CDCl»)
1.1-2.0 (m, 10H), 3.0 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 6.95 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.90 (d, IH), 10.45 (s, IH).
PRIPRAVA-3
2-Fenoksibenzaldehid
Mešanico 2-fenoksibenzi1 alkohola (4,0 g, 20,2 mmol, pripravij enega z redukcijo komercialne 2-fenoksibenzoinske kisline z LiAlHzi/THF) in 150 ml CH2C12 smo preko noči obdelovali s piridinovim dikromatom (.11,39 g, 30,3 mmol) pri temperaturi 25°C in mešali nadaljnjih 36 ur. Mešanico smo nato filtrirali skozi d.e. in nato skozi silikagel, da smo dobili 3,11 g (787.) naslovne spojine v obliki rumenega olja. XH NMR (CDCls) 6 6.8 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, IH), 8.9 (m, IH), 10.2 (s, IH).
Z uporabo podobnega postopka, kot je opisan v pripravi 3, smo pripravili sledeče benzaldehide s formulo X iz odgovarjajoče spojine s formulo XVIII:
5-Dietilaminosulfoni1-2-metoksibenzaldehid, 767., XH NMR (CDCis) 6 1.1 (t, 6H), 3.2 (q, 4H), 4.0 (s, 3H), 7.1 (d,
IH), 7.9 (dd, IH), 8.2 (d, IH), 10.4 (s, IH).
5-Dietilaminosulfoni 1-2-izopropaksibenzaldehid, olje,
367., XH NMR (CDC13) 6 1.2 (t, 6H), 1.4 (d, 6H) , 3.2 (q, 4H), 4.8 (m, IH), 7.1 (d, IH), 8.0 (dd, IH), 8.2 (d, IH),
10.4 (s, IH).
PRIPRAVA 4
2~Trifluorometoksi-S-lM-meti1-N-metansulfoni 1 ) -ben?. aldehid
A. V mešanico koncentrirane žveplove kisline (3.1 ml) in končentrirane dušikove kisline (15,5 ml) ohlajene na 0°C, smo dodali 2-trifluorometoksibenzaldehid (25 g, 0,13 mol) v odmerkih, medtem pa smo reakcijsko temperaturo vzdrževali pod 0°C. Po 15 urah, smo reakcijsko mešanico pazljivo prelili preko 1000 ml ladu v večjo posodo in vse skupaj pustili 0,5 ure. Dobljeno suspenzijo smo preti 1trirali, dobro sprali s Ha0 in osušili z zrakom, da smo dobili surov 5-nitro-2-trifluorometoksibenzaldehid, m.p. 32°-34°C.
R. Spojino iz prejšnjega dela in etilen glikol (35 ml,
0,62 mol) v 1000 ml toulena smo obdelovali s paratoulesultonsko kislino (0,72 g, 4 mmol) in 24 ur segrevali do refluksa, v N2 atmosferi, ob uporabi DeanStarkove naprave za zbiranje nastale vode. Topilo smo nato odstranili v vakuumu in usedlino razredčili v CHaCla? sprali z nasičeno vodno raztopino NaHCO^ in osušili na MgSO4. Odstranjevanj e topila v vakuumu, nam je dalo surovi 2-(5nitro-2-trifluorometoksifeni 1)-l,3-dioksolan, v obliki bledo oranžnega olja.
C. Dioksolan iz dela B (50,9 g) v 100 ml EtOAc smo ur hidrirali z 0.29 g 57. paladija na ogljiku pri tlaku 310,275 KF‘a. F'o filtriranju skozi d.e., smo topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 2-(5-amino-2trifluorometoksifeni 1)-l,3-dioksolan, kot oranžno olje,
4,6 g.
D. Olje iz dela C in trietilamin (2,53 ml, 39 mmol) v 200 ml suhega THF smo obdelali z metansultonskim anhidridom (4,9 g, 28 mmol) v 26 ml THF pri 25°C. Po 72 urah smo dodali
200 ml HK0 in mešanico mešali nadaljnjih 30 minut. Vodno plast smo ekstrahirali s CH=C12 in organske snovi so se vezale, sprali smo jih z 1 N HC1, 2 N NaOH in vodo in nato posušili na MgSO^. F'o odstranitvi topila v vakuumu smo dobili oranžno olje, katero smo kromatografirali na silikagelu, uporabljajoč heksani:EtOAc (40:60). Čisti 2-(5metansul f oni l-amino-2-trif luorometoksif eni 1 ) -1,3-dioksi len smo dobili v obliki olja, 1,64 g.
E. Suspenzijo natrijevega hidrida (607. olna disperzija,
0,19 g, 4,75 mmol) v 10 ml suhega DMF smo obdelali s spojino iz dela D (1,5 g, 4,58 mmol) v 20 ml suhega DMF in nato mešali pri 25°C 30 minut. Dodali smo metil jodid (0,28 g,
4,5 mmol) in mešanico mešali dodatnih 15 ur. Po razredčitvi s 100 ml vode, smo mešanico ekstrahirali z Et=O (3x100 ml) ♦
in vezano organsko snov smo osušili na MgSCU in evaporirali da smo dobili 2-(5-N-metil-N-metansulfoni lamino)-2trifluorometoksifenil)-l,3-dioksolan v obliki oranžnega olja, 1,63 g.
F. Prejšnji dioksolen iz dela E (1,63 g) v 30 ml acetona, smo obdelovali s 6 N HC1 pri 25°C 72 ur. Aceton smo nato evaporirali in dobljeno raztopino ekstrahirali z Et^O, organsko snov sprali z vodo, osušili na Mg SO a in koncentrirali v olje. Kromatografij a na silikagelu ob uporabi heksani:EtOAc (65:35), nam je dala čisti 5-(N-metilN-metansulfoni lamino) -2-tr.if luorometoksi-benzaldehid , v obliki olja 0,63 g (427.). XH NMR (CDC1S) 6 2.9 (s, 3H) , 3.4 (s, 3H), 7.4 (dd, IH), 7.8 (dd, IH), 7.9 (d, IH),
10.4 (s, IH). MS: m/e 297 (p+), 218, 162.
PRIPRAVAH
2—Metoksi—5—metansulfoni1benzaldehid
V N2 atmosferi, v steklenici z okroglim dnom, opremljeni s kondenzatorjem, smo dodali 2-metoksi-5-meti1tiobenzaldehid (0,89 g, 4,9 mmol) v 0,6 ml EtOH. V to smo dodali raztopino heksahidrat magnezijeve soli monoperoksiftalne kisline (2,41 g, 4,9 mmol) v 10,4 ml vode, in nato smo mešanico greli na temperaturi 95°C 18 ur. Reakcijo smo nato pogasili z 10 ml vode, ekstrahirali s CH2C12 (4x10 ml) in vezane organske snovi osušili na MgSO^ in koncentrirali v vakuumu v olje, 0,34 g, Kromatografija na silikagelu eluiran z heksani:EtOAc (2.98) nam je dala čisto naslovno spojino kot belo trdno snov, 0,36 g, m.p. 140o-143oC, NMR (CDCI3) δ 3.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.2 (d, IH), 8.15 (dd, IH), 8.40 (d, IH), 10.5 (s, IH).
PRIMER 1
Cis-3-(5-fluoro-2-metiltiobenzil)amino-2fenilpiperidin dihidroklorid
A. S-Flupro-ž-metiltiobengaldehid
Raztopino 8,81 g (62 mmol) p-fluorotioanizola v 50 ml diklorometana, smo mešali v N2 atmosferi. Nato smo jo ohladili na 0°C in po kapljicah obdelali s 15 ml (136 mmol) titanovega tetraklorida (11014). Po približno 30 minutah mešanja pri tej temperaturi, smo rdečo raztopino obdelali s 6,73 ml (74,4 mmol) a,α-diklorometil metil etrom (Aldrich Chem Co.), mešali dodatni dve uri pri 0°C in pustili, da se med 18 urnim mešanjem segreje na sobno temperaturo. Ko smo reakcijsko mešanico prelili v mešanico 250 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbinata in 250 ml diklorometana, smo vodeno plast ekstrahirali s tremi 50 ml odmerki diklorometana in organske plasti so se vezale, nakar smo jih osušili na MgSC^. Z evaporacijo topila smo dobili trdno snov, ki je bila rekristalizirana iz heksana; 0,72 g, m.p. 45’-47°C, Masni spekter: (m/e %); 172 (17), 171, (33), 170 (100 M+), 155 (49), 142 (53), 127 (28).
B. Cis-3-(5-flu.QrQz2-TroetiItiQbenzil)an)inQ-6-Qksp-2ienilpipe.ridin
Mešanico o,67 g (3,53 mmol) cis-3-amino-6-okso~2~ fenilpiperidina, 0,72 g (4,23 mmol) zgornjega aldehida in 1 g 3A molekularnih sit (Aldrich) smo pri 25°C mešali v 15 ml ocetne kisline, približno 1,5 ure, nato obdelali z 1,71 g (8,1 mmol) natrijevega triacetoksiborohidrida. Po mešanju nadaljnjih 18 ur, smo mešanico filtrirali in filtrat koncentrirali v rumeno olje, S kromatografijo na silikagelu ob uporabi diklorometan:etanol:koncentriran amonijev hidroksid (98:1:1) smo dobili čisti produkt v obliki olja, ki je kristaliziralo na mestu; 0,51 g (42%), m.p, 125’130°C, 60%. Masni spekter (m/e, %): 345 (45, M+1) 344 (100, M+), 210 (92), 155 (91), 106 (99).
C. Cis-3-(5-fluoro-2-metiltiobenzil)amino-2fenilpiperidin dihidroklorid
V na ognju posušeni steklenici smo obdelovali 0,69 g (2 mmol) prejšnje spojine v 5 ml THF, s 3,0 ml 1,0 M boranTHF kompleksom (Aldrich), refluksirali eno uro in mešali pri 25’C 18 ur. Po kisanju surove mešanice z 2N HC1, smo jo ekstrahirali z diklorometanom in naredila se je vodena plast v glavnem z 2N natrijevim hidrooksidom (NaOH). To bazično plast smo ekstrahirali z diklorometanom, ki je bil osušen na MgS04 in koncentriran v olje; na mestu je kristaliziralo v sivo belo trdno snov, m.p. 60°-64°C. To prosto bazo smo ponovno razredčili v diklorometanu in obdelali s plinastim HC1, da smo dobili dihidrokloridno sol, rekristalizirano iz metanol:dietil eter kot belo kristalno trdno snov, M.P. 270°~273*C. Masni spekter (m/e, %): 330 (15 M+), 210 (65), 155 (98).
Anal. calc’d za C19H23FN2S-0.5 H20: C, 55.34; H 6.35;
N, 6.79. Najdeno: C, 55.08; H, 6.51; N, 6.59.
Naslovne spojine iz primerov 2-8 so bile pripravljene po postopku podobnemu opisanemu v primeru 1.
PRIMER 2
Cis-5-(2-metiltj.ofenil )metilamino-2fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 270°-273°C. (MeOH:Et2O)
MS (m/e, X): 312 (M*), 193, 192, 175, 160, 137 (100) Anal. calc'd za Ci^H2^N=ES«2HCl: C, 59.21; H 6.80;
N, 7.27. Najdeno: C, 59.08; H, 6.92; N, 7.18.
PRIMER. .5.
Cis-5- (5-tert-buti 1 -2-me ti 1 tiofeni1)meti 1 aminorzZfenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 237°-240°C. (MeOH:Et2O)
MS (m/e, %): 368 (3, M*), 367, 264, 210, 175, 155. Anal. calc'd za Ca3H3aNaS»2HCl«0.5 CH^Cl^: C, 59.65;
H 7.44; N, 6.79. Najdeno: C, 59.37; H, 7.38; N, 6.12.
PRIMER 4
Cis-5-f 5-kloro—2—meti1tiofenil) metilamino-2fenilpiperidin dihidroklorid M.P. 260° -265°C. (MeOH:Et=,O)
MS (m/e, 7.): 348, 346 (M*), 227, 180, 171, 120, 106. Anal. calc'd za 0ι,Η2301Ν28*2Η01: C, 54.35; H 6.00;
N, 6.67. Najdeno: C, 54.04; H, 6.08; N, 6.66.
PRIMER-5
Cis-5-(2-tert-butiltiofeni1)metilamino-2fenilpiperidin dihidroklorid M.P. 243°-245°C. (MeOHzEtaO)
MS (m/e, 7.): 354 (6, M*), 297, 235, 234, 178, 160, 12 70(100).
Anal. c:alc'd za C=sH^taN;2S«2HCl : C, 61.81; H 7.55;
N, 6.55. Najdeno: C, 61.46; H, 7.26; N, 6.52.
PRIMER 6
Cis-3—(2—(4—klorofeniltiolfenillmetilamino-2fenilpiperidin-dihidroklprid
M.P. 245°-249°C. (MeOH:Et=O)
MS (m/e, */.): 408 (M*), 289, 231, 197, (100), 165, 146, 120.
Anal. calc'd za C24Ha»ClNaS’2HCl·i/3H=0s C, 59.08;
H, 5.72; N, 5.74. Najdeno: C, 59.08; H, 5.61; N, 5.84.
PRIMER 7
Cis—3—(2—metoksi—5—(trifluorometiltio)fenil)metil-amino-2feniipiperidin dihidroklorid
M.P. 257°-259QC. (MeOH:EtaO)
Anal. calc'd za CaeHa-sFsNaOS · 2HC1·1/2Η=0: C, 50.21; H, 5.48; N, 5.86. Najdeno: C, 50.60; H, 5.42; N, 6.09.
PRIMER 8
Cis—3—(2—fenoksifenilImetilamino—2—fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 210°-212°C. (MeOH:Et=O)
MS (m/e, 7.): 358 (M*), 293, 198, 183 (100), 175, 160, 146
Anal. calc'd za C=^H=*N=O»HCI · 1/414=0; C, 71.97; H, 6.79; N, 6.91. Najdeno: C, 72.16; H, 6.94; N, 7.01.
EELI13EB_2.
(~ i 2S r 5S)-3-(2—metoksi—5-(N-izopropi1-N-metansulfonilamino)—benzillamino—2—fenilpiperidin dihidroklorid
A. i+)-(25, 551—3—Amino—2-fenilpiperidin
V steklenico smo dali 9 g 107. paladij-ogljika, 180 ml metanola, 275 ml etanola, 6,5 ml koncentrirane hidroklorove kisline in 9 g hidrokloridove soli dobljene iz (2S, 3S)-3(2metoksibenzilamino)-2-fenilpiperidin. Mešanico smo stresali v vodikovi atmosferi (275,8 KPa) preko noči, nato pa smo v sistem dodali 9 g dodatnih katalizatorjev in mešanico stresali v vodikovi atmosferi en dan. Mešanico smo razredčili z vodo (250 ml), filtrirali skozi diatomejsko prst (Celite (blagovna znamka)) in Celite dobro splaknili z vodo. Filtrat smo koncentrirali na volumen cca. 600-700 ml, sestavljen je bil v bistvu iz koncentrirane vodne raztopine natrijevega hidrooksida in ga ekstrahirali s kloroformom. Kloroformove ekstrakte smo osušili (natrijev sulfat) in koncentrirali, da smo dobili 4,4 g naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja.
(a)D (HC1 sol) - + 62.8° (c = 0.46 metanol (CH30H)).
XH NMR (CDC13) δ 1.68 (m, 4H), 2.72 (m, IH), 2.94 (broad S, IH), 3.16 (m, IH), 3.80 (d, IH, J=3), 7.24 (m, 5H).
HRMS calc’d za CUH16N2: 176.1310. Najdeno: 176.1309.
Anal. calc’d za CnH16N2-2HC1 · 1/3H2Q; C, 51.78; H, 7.36;
N, 10.98. Najdeno: C, 51.46; H, 7.27; N, 10.77
B. (+)-(2S.3Sj-3-f2-metoksi-5-(N-i zopropil-N-metansulfonilamino)-benzil)amino-2-fenilpiperidin dihidroklorid
V dušikovo atmosfero, v steklenico z okroglim dnom smo dali 80mg (0,46 mmol) (+)-(23,3S)-3-amino-2-fenilpiperidina, 5 ml ocetne kisline in 150 mg (0.55 mmol) 2~metoksi-5-(Nizopropil-N-metansulfonilamino)benzaldehida in mešanico mešali 60 minut. V sistem smo dodali 0.21 g (1.0 mmol) natrijevega triacetoksiborohidrida in mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Mešanico smo koncentrirali, naalkalili z 1 M vodno raztopino natrijevega hidrooksida in ekstrahirali z metilen kloridom. Ekstrakte metilen klorida smo oprali z vodo in ekstrahirali z 1 M vodno raztopino HCl. Ekstrakte hidroklorove kisline smo naalkalili z 1 M vodno raztopino natrijevega hidrooksida in ekstrahirali z.metilen kloridom. Ekstrakte metilen klorida smo osušili (natrijev sulfat) in koncentrirali, da smo dobili 528 mg brezbarvnega olja. Olje smo razredčili v metilen kloridu in v raztopino smo dodali eter, nasičen z vodikovim kloridom. Dobljeno belo trdno snov smo zbrali s filtracijo in mešali v izopropanolu pri 60°C 2 uri. Filtracija nam je dala 128 mg naslovne spojine v obliki njenega hidroklorida.
1*1.P. 268°-270°C.
XH NMR (CDC13; prosta baza) δ 1.0 (d, 6H) , 1 .38-2.20 (m,
6H) , 2.80 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.2 (t, IH) , 3.35 (d, IH) ,
3.50 (s, 3H), 3.70 (d, IH), 3.90 (d, IH) , 4.50 (m, IH) , 6.65
(d, IH) , 6.90 (d, IH), 7.05 (dd, IH) , 7. 25 (m, 5H) .
MS: m/z 431 (parent), 312 (1007.).
Anal. calc'd za Ca=sH33N3O3S‘2HCl; C, 54.75; H, 6.99;
N, 8.32. Najdeno: C, 54.75; H, 6.99; N, 8.29.
Naslovne spojine iz primerov 10-37 so bile pripravi jene ali iz (+)-(2S,3S)-3-amino-2-feni 1piperidina ali iz f
odgovarjajoče spojine z uporabo primernega aldehida po postopku podobnemu opisanemu v primeru 98.
PRIMER 10 (2S. 3S)-3-(2-Metoksi-5-metilfnercaptoben^ilamino)-2-feni 1 piperidin hidroklorid
M.P. 257°-259°C. (dec.) AH NMR (prosta baza; CDC13) δ 1.32 (m, IH), 1.50 (m, IH), 1.82 (m, IH), 2.04 (d, IH), 2.30 (s, 3H), 2.72 (m, 2H>, 3.18 (m, IH), 3.26 (d, IH, J=15), 3.36 (s, 3H), 3.54 (d, IH, J~15), 3.80 (d, IH, J=3), 6.52 (d, IH, J=10), 6.90 (d, IH, «3=3), 7.04 (dd, IH, J=3, 10), 7.2 (m, 5H).
HRMS calc'd za C^H^N^OS: 342.1760. Najdeno: 342.1770.
Anal. calc'd za CzeH^NaOS^HCl «0.25H^0: C, 57.20; H 6.84; N, 6.67. Najdeno: C, 57.35; H, 6.67; N, 6.61.
PRIMER 11 (2Sr 5S1—5—(2—Metoksi—5—metilsulfaksibenzilamino)—2— fenilpiperidin hidroklorid
M.P. 209°C. (dec.)
XH NMR (prosta baza; CDCIa;) δ 1.40 (m, IH), 1.56 (m, IH) ,
1.90 (m, IH), 2.10 (m, IH), 2.59, 2.62 (2S, 3H), 2.76 (m,
2H), 3.22 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.49, 3.52 <2S, 3H), 3.66
(m, IH), 3.86 (d, IH, J=3), 6.76 (m, IH), 7.24 (m, IH) , 7.46
(m, IH).
HRMS calc'd za CMH27N2O2S(M+l) : 359.1787. Najdeno:
359.1763.
PRIMER 12 (2S r 35) -3- i 2—Metoksi—5—meti 1su1fon i1 ben z i 1 amino ) ~2~ fenilpiperidin hidroklorid
M.P.> 260°C.
XH NMR (prosta baza; CDC13) δ 1.40 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.10 (m, IH), 2.78 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.24 (m, IH), 3.38 (d, IH, J=15), 3.54 (ε, 3H), 3.66 (d, IH, J=15), 3.90 (d, IH, J=3), 6.74 (d, IH, J=10), 7.26 (m, 5H), 7.58 (d, IH, J=3) , 7.72 (d, IH, J=10).
HRMS calc'd za C^H^N^O^S: 374.1658. Najdeno: 374.1622.
PRIMER 13 (2Sr 3S)-3-(2-Metoksi-5--fenok5ibenzilamino)-2•fenilpiperidin hidroklorid
M.P. > 250°C.
XH NMR (prosta baza; CDCl») δ 1.34 (m, IH), 1.74 (m, 2H),
2.06 (m, IH), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, IH), 3.32 (d, IH,
J=15), 3.44 (s, 3H), 3.60 (d, IH, <3=15) , 3.85 (d, IH, .3=3), 6.60 (d, IH, 3=9), 6.67 (d, IH, J=3) , 6.78 (dd, IH, J=6,9),
6.86 (d, 2H), 7.00 (t, IH, J=6), 7.22 (m, 7H).
HRMS calc'd za C^aH^N^Oa: 388.2151. Najdeno: 388.2137.
PRIMER 14 (2Sf 3Sl—3—(2—Metoksi—5—N—metilmetansulfonilamino— benzilaminol—2—fenilpiperidin hidroklorid
M.P. 281°-283°C.
XH NMR (prosta baza; CDC13) 6 1.42 (m, IH), 1.74 (m, 2H), 2.12 (m, IH), 2.78 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.24 (m, IH), 3.36 (d, 1H,J=15), 3.52 (s, 3H), 3.64 (d, IH, J=15), 3.89 (d, IH, 3=3), 6.64 (d, IH, J=9), 6.98 (d, IH, 3=3), 7.14 (dd, IH, 3=3, 9), 7.26 (m, 5H).
HRMS calc'd za C2iHa^N3O3S: 403.1992. Najdeno! 403.1923.
Anal. calc'd za CaiHa9N303S*2HCl·l/3Ha0: C, 52.28; H 6.61; N, 8.71. Najdeno: C, 52.09; H, 6.63; N, 8.68.
PRIMER 15
Cis-3-(2—izopropoksi—5—(N-meti1-metansulfoni 1aminoIbenzil)amlnp-Ž-fenilpiperidin dibidroklorid
M. P. 278°-280° C. 39/. donos.
Anal. calc'd za Ca3H33N303S*2HCl: C, 54.75; H 6.99; N, 8.32. Najdeno: C, 54.83; H, 7.16; N, 8.16.
AH NMR (prosta baza; CDC13) S 1.10 (dd, 6H), 1.15-2.1 (m, 6H), 2.65-2.90 (m+s, 5H), 3.05-3.25 (m+s, 4H), 3.35 (d, IH), 3.55 (d, IH), 3.90 (d, IH), 4.30 (m, IH), 6.65 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.05-7.4 (m, 6H).
PRIMER 16
Cis-3-(2—metoksi—5—iN-i zopropi1-N-metansulfonilaminp)benzil)amino-2-fenilpiperidin dihidrokIprid
M.P. 268°-270°C. 657. donos.
Anal. calc'd za C^H^N^S·2HC1 : C, 54.75; H 6.99; N,
8.32. Najdeno: C, 54.75; H, 6.99; N, 8.29.
XH NMR (prosta baza; CDC13 ;) 6 1.10 (dd, 6H) , 1. 45 (d, IH) ,
1.60 (tt, IH), 1.7-1.95 (m, 3H), 2.1 2 (d, IH) , O ,ΰ. « 80 (m, 2H) ,
2.90 (s, 3H), 3.25 (d, IH), 3.35 (d. IH) , 3.50 (5 , 3H), 3.70
(d, IH), 3.90 (d, IH), 4.50 (m, IH), 6.65 (d, IH) , 6.90 (d,
IH), 7.05 (dd, IH), 7.30 (m, 5H).
PRIMER 17
Cis-3-( 2-metoksi-.5-l.N-meti 1-N-trif luorometansulf onilaminoIbenzil )amino-2-1i enilpiperidin dihidroklorid.
M.P. 245°-250°C. 247. donos
Anal. calc'd za C2xHa<s.N3O3S«2HCl: C, 47.55; H 5.23; N, 7.92. Najdeno; C, 47.55; H, 5.32; N, 7.86.
XH NMR (prosta baza; CDC13) δ 1.50 (d, IH), 1.60 (tt, IH),
1 .8-2 .00 (m, 3H), 2.15 (d, IH), 2.85 (m, 2H) T .25 (d, IH),
jr r» J’ > O vJ (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.50 (s, 3H) ~r 65 (d, IH) ,
3.90 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.98 (d, IH) , 7. 10 (dd, IH) ,
7.25 (m, 5H) .
PRIMER 18
Cis—3—(2—metoksi—5—(N—tiazolidin—SfS—dioksid)benzi1)amino— f
2-feni Ipiperidin dihidroklorid
M.P. 263°-265°C. 367. donos.
Anal. calc'd za Ca2H2«5>N3(03S*2HCl: C, 54.09; H 6.40; N,
8.60. Najdeno; C, 53.87; H, 6.43; N, 8.45, XH NMR (prosta baza; CDC13) δ 1.40 (d, IH), 1.60 (tt, IH),
1.75 (m, 2H), 1.90 (m, IH), 2.15 (d, IH), 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.2-3.50 (m, 7H), 3.55-3.70 (m, 3H), 3.90 (d, IH),
6.55 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.1-7.40 (m, 6H)
PRIMER..19.
Cis—5—(2—trifluorometoksi—5—(NrN—bisimetansulfonil)amino)benzi1)amino-2—fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 256°-257°C. 297. donos.
Anal. calc'd za CaxH2AF3N30aS2‘2HCl: C, 42.43; H 4.75; N, 7.07. Najdeno: C, 42.38; H, 4.77; N, 6.94.
XH NMR (prosta baza; CDC13) δ 1.50 (d, IH), 1.60-1.90 (m, 4H), 2.10 (d, IH), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.2-3.40 (m+s, 7H), 3.50 (d, IH), 3.65 (d, IH), 3.95 (d, IH), 7.15-7.45 (m, 8H).
PRIMER 20
Cis—5—(2—metoksi—5—(NfN—dieti1aminosu1foni11benzil)amino2-fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 267°-269°C. 29'/. donos.
Anal. calc'd za C23H3.-3N303;Ss;»2HC1 : C, 54.75; H, 6.99; N, 8.32. Najdeno: C, 54.98; H, 7.34; N, 8.18.
XH NMR (prosta baza; CDC13) S 1.15 (t, 6H) , 1.50 (d, IH), 1.6-2.00 (m, 4H), 2.10 (d, IH), 2.80 (m, 2H), 3.15 (q, 4H), 3.30 (d, IH), 3.55 (ε+d, 4H), 3.70 (d, IH), 3.95 (d, IH), 6.70 (d, IH), 7.30 (m, 5H), 7.65 (dd, IH).
PRIMER.21
Cis-5-(2-trif1uorometoksi-5-(N-meti1-Nmetansulfonilamino)-)benzil )amino—2—f enilpipendm f
dihidroklorid
M.P. 247°-248°C, 43/. donos.
Anal. calc'd za C2iH2i,F3N303S2‘2HCl: C, 47.55; H 5.32; N, 7.92. Najdeno: C, 47.51; H, 5.47; N, 7.60.
XH NMR (prosta baza; CDC13) S 1.50 (d, IH), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.10 (d, IH), 2.75 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.15 (s, 3H) 3.30 (d, IH), 3.50 (d, IH), 3.65 (d, IH), 3.95 (d, IH), 7.1 7.45 (m, 8H).
PRIMER 22
Cis-5-(2-izopropoksi-5-fN-meti1-N-trifluorometansul foni lamino) benzil )amino-2-fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 267°-273°C. 77. donos.
Anal. calc'd za C^H^F^NsO^S^HCl: C, 49.46; H, 5.41; N 7.52. Najdeno: C, 49.71; H, 5.72; N, 7.30.
XH NMR (prosta baza; CDCl^) δ 1.15 (dd, 6H), 1.4-1.95 (m, 5H), 2.15 (d, IH), 2.30 (m, 2H), 3.15-3.4 (m+s, 5H), 3.55 (d, IH), 3.90 (d, IH), 4.35 (m, IH), 6.65 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.10 (dd, IH), 7.30 (m, 5H).
PRIMER 23
Cig—3—(2—metoksi—5—(N—metil—N—izopropoksisulfoni1— amiDoIbenzil )amiaa-z2-r.fenil piperidin dihidroklorid
M.P. 264°-266°C. 227. donos.
Anal. calc'd za CasHasNaOaS^HCl s C, 54.75; H, 6.99;
N, 8 .32. Najdeno: C, 54.91; H, 7.04; N, 8 .23.
XH NMR (prosta baza; CDC1 3) e 1.35 (d, 6H), 1.45 (d, IH),
1.55- -1.95 (m, 4H), 2.15 (d, IH), 2.85 (m, 2H), 3.25 (m+s,
5H) , 3.35 (d, IH), 3.50 (s, 3H), 3.65 (d, 3H), 3.90 (d, IH),
6.65 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.15-7.35 (m, 6H) .
PRIMER.24
Cig—5—(2—ciklopentilokgi—5—(N—metil—N—metansulfonil— amino)benzillamino—2—fenilpiperidin dihidroklorid hemihidrat
M. P. 252°-255° C. 37'/. donos.
Ana 1. calc d za LaaHa»NaOaS·2HC 1*1/2H^0s L·, 55.65; H,
7.10; N, 7.79. Najdeno! C, 55.51; H, 6.95; N, 7.73.
XH NMR (prosta baza; CDC13) S 1.4-1.95 (m, 13H) , 2.10 (d, IH), 2.7-2.90 (m+s, 5H), 3.20 (s, 3), 3.25 (d, IH), 3.35 (d, IH), 3.55 (d, IH), 3.85 (d, IH), 4.45 (m, IH), 6.65 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.10 (dd, IH), 7.25 (m, 5H).
PRIMER-25.
Cis-5- (2-metok5i-5- i N-meti 1_N- (4-roeti 1.fenil sulfonilamino)benzil )amino-2-feniipiperidin .dihidrnkiorid.
M.P. 215°-220°C. 42“/. donos.
Anal. calc'd za Ca-zHaaNaOaS · 2HC1: C, 58.69; H, 6.38; N,
7.60. Najdeno! C, 58.46; H, 6.30; N, 7.41.
XH NMR (prosta baza; CDCla) 6 1.30-2.04 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.25 (d, IH), 3.40 (s, 3H), 3.52 (d, IH), 3.80 (d, IH), 6.52 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 7.10-7.42 (m, 9H).
PRIMER.26
CiB-3-(2-izpprpppkBi-5-(N-metil-N-(4-metil-fenil-sulfpnilamina)benzil)amino-2-feni1piperidin dihidroklorid
M.P. 215°-219°C. 3.27. donos.
Anal. calc'd za C2^H35.ZN3O3S*2HC1 : C, 59.99; H, 6.77; N,
7.23 . Najdeno: C, 59.98; H, 6.83; N, 7.19.
AH NMR (prosta baza; CDC1 3 6) 1.04 (dd, 6H) , 1. 30 -2.05
(m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.04 (s, 3H) 5 3.24 (d,
IH), 3.44 (d, IH), 3.80 (d, IH), 4.2 6 (m, IH) , 6. 55 (d, IH) ,
6.63 (d, IH), 6.85 (dd, IH) , 7.10-7. 42 (m, 9H) M
EEIMER_2Z
Cis-5- (2—i zopropoksi—5— i N-i zopropi 1 -N-metansu 1 foni 1 amino)benzillamino—2—fenilpiperidin dihidroklorid
M.P. 243°-246°C. 237. donos.
Anal. calc'd za Ca9H37N303S’2HCl: C, 56.38; H, 7.38; N, 7.39. Najdeno: C, 56.52; H, 7.03; N, 7.70.
AH NMR (prosta baza; CDC13 S) 1.10-1.5 (dd+dd, 12H) , 1.402.20 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (m, IH), 3.35 (d, IH), 3.65 (d, IH), 3.80 (d, IH), 4.35 (m, IH), 4.50 (m, IH), 6.95 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.30 (m, 5H) .
PRIMER 28
Cis-S-i 2-izopropoksi-5-(N,N-dietiIaminosulfoniI)benail.Iamino-T.2-fen.ilpiperidin dihidroklorid
M. P. 246°-248° C (dec.) 987. donos.
Anal. calc'd za C2aH37N303S»2HCl: C, 56.39; H, 7.38; N, 7.89. Najdeno: C, 56.29; H, 7.29; N, 7.82.
XH NMR (prosta baza; CDC13, 6) 1.11 (m, 12H), 1.37-2.15 (m, 6H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.12-3.28 (q+m, 5H), 3.33 (d, IH), 3.60 (d, IH), 3.85 (d, 3=2.2 Hz, IH), 4.38 (m, IH),
6.71 (d, IH), 7.25 (m, 5H), 7.48 (d, IH), 7.57 (dd, IH).
PRIMER 29
Cis-3-f 2—metoksii—5—(N-meti1-N-feniImetilsu1foni1amino)benziL)..aminoT2rlenilpiperidin dihidroklorid
M. P. 266°-269° C. (dec.) 237. donos.
Anal. calc'd za Ca7H33N303S‘2HCl: C, 58.69; H, 6.39; N,
7.60. Najdeno: C, 58.70; H, 6.54; N, 7.41.
XH NMR (prosta baza; CDCl^, 6) 1.40-2.30 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.30 (m, IH), 3.35 (d, IH), 3.50 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.90 (d, IH), 4.20 (s, 2H), 6.62 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.08 (dd, IH), 7.20-7.45 (m, 10H).
PRIMER 30
Cis—3—(2—dihidro—5—metoksi—1—metansulfoni1—6— indolil) me til amino)-;2~f eni 1 piperidin dihidroklorid
M.P. 255°-258°C. 277. donos.
Anal. calc'd za Ca!S8H;2^N:s03S*2HCl : C, 54.09; H, 6.40; N,
8.60. Najdeno: C, 54.10; H, 6.21; N, 8.52.
XH NMR (prosta baza; CDC13, 6) 1.35-2.20 (m, 7H), 2.75 (m, IH), 2.80 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.25 (s, IH), 3.35 (d, IH), 3.40 (s, 3H), 3.60 (d, IH), 3.95 (m, 3H), 6.55 (s, IH), 7.15 (s, IH), 7.30 (m, 5H).
PRIMER.. ..Sl (1SR. 2SR..5SR, 4RS)-5-i.2rjaetok^-5.-(N-meti.l-Nmetansu1foni1amino1benz i1)-amino-2-benzhidri1-(2.2.1)azanorbornan.dihidroklorid-jBonphidrat
M.P. 196°-200°C.
Anal. calc'd za C2^H3aN303S*2HCl·Η=0: C, 58.38; H, 6.59;
N, 7.04. Najdeno: C, 58.71; H, 6.52; N, 6.93.
XH NMR (DsjO, 6) 1.85 (m, IH), 2.35 (m, IH), 3.06 (s, 3H), 3.27-3.63 (m+s+s, 10H), 3.85 (d, IH), 3.96 (d+d, 2H), 4.26 (d, IH), 4.39 (d, IH), 4.8 (s, D20), 5.16 (m, IH), 6.97 (d, IH), 7.21 (d, IH), 7.31-7.50 (m, IH).
PR IKER. ,32 (lSRr 2SRr 5SR, 4RS)-3-(2-izopropoksi-5-(N-metil-Nmetansu1foni1amino1benzil)amino-2-benzbidri1-(2.2.1)azanorbornan dihidroklorid monohidrat
M.P. 182°-183°C.
Anal. calc'd za C31.H3<,N3O3S*2HC1 *H20: C, 53.54; H, 5.58;
N, 6.46. Najdeno: C, 53 . 36; (t, H, 5.71; IH), 1.90 N, 6.40.
AH NMR <D=>0, 6) 1.20 (m, IH), 2 :.35 (m, IH),
3.06 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.29-3.47 («i, 4H), 3.84 (m, 3H)
4.14 (d, IH) , 4.36 (d, IH) , 4.45 (m, IH), 4.80 (5j D20) ,
5.08 (m, IH) , 6.96-7.04 (m, 2H), 7.26 -7.47 (m, 11H)
PRIMER .33 (lSRr 2SRf 5SRf 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N~metil-Ntrif 1 uorometansu1fon i1amino)benz i 1 )-amino-2-ben zhidrilf2.2.1)—azanorbornan dihidroklorid
M.P. 186°C.
HRMS calc'd za C^H32F3N303S»559.2116. Najdeno: 559.2197. XH NMR (Da0, 6) 1.85 (m, IH), 2.34 (m, IH), 3.36-3.55 (m+s, 10H), 3.72-3.85 (d+d, 4H), 4.14 (d, IH), 4.37 (d, IH) 4.80 (s, DaO), 5.03 (m, IH), 6.79 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.32-7.53 (m, 11H).
PRIMER 34 (lSRf 2SRr 3SRf 4R5)-3-(2-metoksi-5-(N-metil-Nfenilmetansulfonilamino)benzil)-aminp-2-benzhidril-(2.2.1)~ azanorbornan dihidroklorid hidrat
M.P. 178°C.
Anal. c a1c'd
7.00; N, 6.63.
AH NMR (Da0,
8H) , 3.5j L (m,
4.35 (d, IH) ,
6.69 (d, IH) ,
za C3sH3s>N303S*2HCl*1.5Ha0: C, 58.76; Najdeno: C, 59.15; H, 6.60; N, 6.40. 6) 1.81 (m, IH), 2.32 (m, IH), 3.24-3 3H), 3.68 (m, 2H), 3.79 (d, IH), 3.95 4.62 (s, IH), 4.82 (s+/n, IH), 4.97 (m, 6.85 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.37-750
H, .37 (m, (d, IH)
IH) , (m, 15)
PRIMER. .35 (1SR » -2SR. 5SR.. 4R5) ~3~i2-flietoksi-5- (H-izppr-Opilr±L· metansu1fon i1amino ΐ benz i 1)-amino-2-benz hidri1-(2.2.1)azanorbornan dihidroklorid
M.P. 238°C.
Anal. calc'd za C3iH3«?N303S»2HCl : C, 61.08; H, 6.49; N, 6.74; N 6.74. Najdeno: C, 61.38; H, 6.81; N, 6.93.
XH NMR (DcaO, S) 1.14 (d, 6H) , 1.87 (m, IH), 2.38 (m, IH), 3.18 (s, 3H), 3.34-3.61 (m+s, 7H), 3.89 (d, IH), 4.05 (m, 2H), 4.31-4.46 (m, 3H), 4.8 (s, Ds0), 5.19 (m, IH), 7.01 (d IH), 7.20 (d, IH), 7.34-7.52 (m, 11H).
PRIMER 36 (lSRf 2SRr 3SRf 4RSl-5-(2-metoksi-5-f1.l-diokso-2izotiazolidini1)benzil1-amino-2-benzhidri1-(2.2.IIazanorbocnan_dihidroklorid
M.P. 206°-207°C.
Anal. calc'd χ. d C3<aH33N303S»2HCl : C, 60.09; H, 6 .39; N,
7.01. Najdeno: C, 59.77; H, 6.15; N, 6.94.
AH NMR (DasO, 6) 1.90 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.56 (m, 2H) ,
3.33-3.62 (m+s , 10H), 3.77-3.83 (m, 4H), 3.96 (d, IH) , 4.15
(d, IH), 4.41 (d, IH), 4.8 (s, D20), 5.10 (m, IH) , 7.00 (d,
IH), 7.13 (d, IH) , 7.32-7.47 (m, 11H).
PRIMER 57 (1SR, 2SR, 3SR» 4RS)-5-f2,3-dihidrp-5-metoksi-l·metansulfpnil-&rindplil )metilamxnp)benzil.l-amxnPT-2r· benzhidri1—(2.2.11—azanorbornan dihidroklorid
M.P. 250°C
Ana 1 . c a 1 c ' d za C3<aH3sN3(J3S * 2HC1 : C, 63 34; H, 6.38; N, 6.33. Najdeno: C, 63.48; H, 6.15; N, 6.32.
XH NMR (Da0, 6) 1.90 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 3.20 (t, 3H), 3.33-3.55 (m+S, 8H), 3.86 (d, IH), 3.97-4.06 (m, 4H), 4.19 (d, IH), 4.39 (d, IH), 4.82 (s, D20) , 5.13 (m, IH), 6.96 (s, IH), 7.12 (s, IH), 7.36-7.51 (m, 10H).
PRIMER 3.8
C2S.......3S.) - N-(2-Me.tok.si -5rme t i It i Q-f eni limeti 1 r2z difenilmetil-l-azabiciklo-(2.2.2)Qktan-3-anu.nHesj.la_t
A. (2S. 3S) -2-Di feni Imet i 1-1-a žabici klo (2^ 2 ^2 ) ok tan-3.-amin (2S, 3S)-N-(2-metoksifenil)metil-2-difenilmetil-lazabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (4,13 g, 10 mmol), smo hidrogenirali v metanolu (MeOH) (40 ml)/6N HCl (10 ml) z uporabo 20% paladijevega hidrooksida na ogljiku (0,2 g), v vodikovi atmosferi pri tlaku 196,133 KPa, 60 ur. Filtrat smo koncentrirali in ostanek smo ločili med 2N NaOH in CH2C12. Organsko plast smo osušili preko MgSO4 in koncentrirali, da smo dobili surov produkt, ki se je rekristaliziral iz etanola (EtOH) in dobili smo čisto naslovno spojino (2,80 g, 96%) .
b. 2-Me to ks i-5-me t i 11 io be.n zaldahid
2-(2-Metoksi-5-metiltiofenil)-l,3-dioksolan (2.40 g, mmol) smo mešali v IN HCl (2ml)/aceton (30 ml). Po tem, ko je aktivator izginil (cca. 2 uri), smo raztopino koncentrirali. Usedlino smo ločili med metilen klorid (CH2C12) in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (NaHC03). Organsko plast smo sprali z vodo, osušili na MgSQ4 in evaporirali, da smo dobili aldehid. (1.96 g, 100%).
C. (2S. .3Sl-N-(2zMet.PkS.iz5>zmetil.ti.Qf.eDinmeti.Iz2z di feniImeti l-.l-azabic.iRlp (2.2.2) ok tao-3-ami n Mesi la t
V raztopino 2-metoksi-5-metiltiobenzaldehida (765 mg,
4,2 mmol) in (2S, 3S)-difenilmetil~l~azabiciklo(2.2.2)oktan3-amin (1170 g, 4 mmol) v CH2C12 (40 ml) smo v odmerkih dodali natrijev triacetoksiborohidrid (933 mg, 4,4 mmol).
Mešanico smo mešali dokler ni amin izginil. Raztopino smo nato pazljivo nevtralizirali z ledeno mrzlo nasičeno raztopino NaHCQ3. Organsko plast smo sprali s H20, osušili na MgS04 in koncentrirali, da smo dobili produkt (1,61 g, 88%) Raztopini produkta v acetonu smo dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Nato smo zgoščeno mesilatno sol zbrali (1,51 g, 66%)
M.P. 234*0.
IR (KBr) cm„x: 3400, 2950, 1630, 1600, 1490, 1455, 1240, 1210, 1195, 1060, 785, 750, 710.
XH NMR (CDC13) δ: 8.40 (IH, br), 7.5-7.2 (10H, m), 7.17 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.69 (IH, d J=8.4 Hz), 6.66 (IH, br, s), 4.56 (IH, d, J=12.1 Hz), 4.25 (IH, m), 3.70-3.35 (5H, m), 3.55 (3H, s), 3.30-3.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.25 (IH, m), 2.05 (IH, m), 2.00-1.60 (3H, m).
PRIMER 5.9 (2S. 5S)-N-(2-Metoksi-5-metilsulfi niLf eni1)meti1~2~ difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin Hidroklorid
Raztopino (2S, 3S)-N-(2-metoksi-5-metiltiofenil)metil2-difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (180 mg,
0.392 mmol) v MeOH (20 ml) smo dodali v raztopino natrijevega perjodata (NaJO^.) (92 mg, 0.432 mmol) v vodi (10 ml). Mešanico smo mešali 24 ur. Odfiltrirali smo zgoščeni (NaJ03). Filtrat smo koncentrirali in usedlino ločili med vodo in CH2C12 (20 ml). Vodno plast smo dvakrat ekstrahirali z CH2C12. Vezani CH2C12 smo osušili na MgS04 in koncentrirali, da smo dobili sulfoksid, ki je bil konvertiran v HCI sol z uporabo HCl-eter. (donos, 180 mg, 97%).
M.P. 183*C.
IR (KBr) cm„x: 3420, 3190, 1605, 1495, 1455, 1260, 1020, 755, 710.
*Η NMR (CDC13+DMSO) δ: 8.11 (IH, br), 8.00 (IH, br), 7.70 (2Η, m), 7.65 (IH, m), 7.44-7.20 (7H, m), 6.92 (IH, m), 6.48 (IH, br), 5.49 (IH, m), 4.45 (IH, br), 4.20 (2H, m), 3.95 (IH, m), 3.16 (1.5H, s), 3.12 (1.5H, s), 3.15 (2H, m),
2.80 (1.5H, s), 2.77 (1.5H, s), 2.85-2.50 (5H, m), 2.15-1.85 (2H, m).
PRIMER 40 (2Sr 5SI-N-i5-Etiltio-2-metoksifenillmetil-2-difeniImeti11—azabiciklo(2.2.21oktan—3—amin Hidroklorid
Naslovno spojino smo dobili z uporabo postopka opisanega v primeru 38, s to razliko, da je bil 2-metoksi-5metiItiobenzaldehid substituiran s 5-etiltio~2metoksibenzaldehidom. Donos produkta je bil 767..
M.P. 254°C.
IR (KBr) crn-i! 3450, 3190, 2950, 1490, 1455, 1250, 1030,
715.
XH NMR (DMSO) 6: 7.97 (IH, br), 7.68 (2H, m), 7.51 (2H,
m) , ~ 50-6.85 (9H, m) , 5 .46 (2H, m), 4 .25-3.30 (4H, m), 3.
(3H, s), 3.16 (2H, m) , 2 .89 (2H, q, 7. 3 Hz), 2.65 (IH, m),
2.30 (IH, m), 2.15 -1.80 (4H, m), 1.19 (3H, t, 7.3 Hz).
PRIMER,Al (2Sr 3S)-N-(5-Trifluoroacetilamino-2-metoksifeni1lmetil-2difenilmetil-l-azabicikiP(2.Z.2)oKtan-5-amin Mesilat
Naslovno spojino smo dobili z uporabo postopka opisanega v primeru 38, s to razliko, da je bil 2-metoksi-5meti1tiobenzaldehid substituiran s 5-trifluoroacetilamino-2metoksibenzaldehidom. Donos produkta je bil 967..
M.P. 148°C.
IR (KBr) cm-χ; 3430, 3050, 1610, 1500, 1200, 1060, 750, 710, 565.
XH NMR (CDC1») S: 9.50 (IH, br), 7.80 (IH, m), 7.51-7.1 (12H, m), 6.68 (IH, d, J=9.2 Hz), 4.68 (IH, m), 4.49 (IH, m), 3.80-3.50 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.50-3.20 (5H, m), h'7
2.48 (3H, s), 2.42 (IH, m), 2.23 (IH, m), 1.99 (2H, m),
1.71 (IH, m).
PRIMER 42 (2Sr 5S)-N-(2-Metoksi-5-dimetilaminofenil)metil-2difenilmetiI-l-azabiciklQ(2.2.2)pktan-3-aminMesilat
Naslovno spojino smo dobili z uporabo postopka opisanega v primeru 38, s to razliko, da je bil 2-metoksi-5meti1tiobenzaldehid substituiran z 2~metoksi-5~ dimeti1tiobenzaldehidom. Donos produkta je bil 75%.
M.P. 240°C.
IR (KBr) cm-χ: 3420, 2960, 1620, 1510, 1455, 1240, 1210, 1195, 1060, 785, 750, 710.
XH NMR (CDCI3) 6 : 8.37 (IH, br) , 7.45-7. 20 (10H, m), 6.67
(2H, m) , 6.38 (IH, m) , 4. 60 (IH, m), 4.23 (IH, m), 3.30-3.70
(5H, m), 3.49 (3H, s) , 3. 10-3.35 (2H, m), 2.68 (6H, s), 2.51
(3H, s) , 2.42 (IH, m) , 2. 26 (IH, m), 2.15- -1.50 (3H, m).
PRIMER 43 (2Sf 5S)-N-(5~Amino-2-metoksifenil)metil-2-difenilmetil-lazabiciklo(2.2.2)oktan—3—amin Mesilat (23, 3S)-N~(5-Trifluoroacetilamino-2~metoksifeni1)metil-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (1,52 g, mmol) v CH2CI2 (20 ml)/nasičeni NaHCO3 (20 ml) smo 8 ur močno metali. Plast CHaCle smo sprali z vodo in osumili na MgSLU, ter koncentrirali, da smo dobili naslovno spojino, ki je bila konvertirana v HC1 sol z uporabo HCL-eter. (Donos 1.35 g, 817.).
M.P. 237°C.
IR (KBr) cir-i! 3430, 2900, 1625, 1505, 1455, 1270, 1020, 755, 710.
*H NMR (CDC13) 6:(prosta baza) 7.45-7.05 (10H, m), 6.55 (IH, m), 6.47 (IH, m), 5.79 (IH, m), 4.50 (IH, d, 12 Hz), 3.70 (IH, m), 3.52 (3H, s), 3.50 (IH, d, 14 Hz), 3.28 (IH, d, 14 Hz), 3.20 (IH, m), 2.92 (IH, m), 2.79 (2H, m), 2.61 (IH, m), 2.04 (IH, m), 1.91 (IH, m), 1.65 (IH, m), 1.55 (IH, m), 1.28 (IH, m).
PRIME R-4.4 (2S, 3S )-N- (2-Metoksi-5-metilsulfonilfeni 1 )met iL-2zdif e.DilflieJt.i.Irl-azabiciJsl.0 (2.2. 2)Qktan-3-.amin.....Mesi.Lat
Naslovno spojino iz primera 38 (prosti amin) (1,20 g, 2,62 mmol) smo obdelali z metanolovo HCI, da smo dobili hidroklorovo sol. Evaporacija topila je dala surovi (2S, 3S)-N-(2-metoksi-5-metiltiofenil)meti1-2-difeni Imeti 1 1-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin dihidroklorid.
V premešano in ledeno mrzlo raztopino (28, 3S)-N~(2metoksi-5-metiltiofenil)meti1-2-difeni Imeti 1-1azabiciklo(2.2.2)oktan~3~amin dihidroklorida v metanolu (25 ml) smo dodali raztopino oksona (kalijev peroksimonosulfat; 2.41 g) v vodi (25 ml). Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 2,5 uri. Reakcijsko mešanico smo naalkalili na pH 10-11 z IN vodno raztopino NaOH, jo ohladili do ledeno mrzlega stanja in ekstrahirali z CH2Cl2 (80 ml x 4). Vezane organske plasti smo sprali s slanico (80 ml), osušili (MgS04) in koncentrirali in vacuo. da smo dobili surovi (2S, 3S)-N-(2 metoksi-5-metilsulfoni1fenil)meti1-2-difeniImeti1-1azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (belo milo, 1,49 g). Ostanek smo očistili s kromatografijo na silikagelu (60 g) s kloroform:metanol (20:1-10:1), da smo dobili (2S, 3S)-N-(2 metoksi-5-metilsulfonilfeni 1)meti1-2-difeniImetil-lazabiciklo (2.2.2)oktan-3-amin (1,08 g, 79%) v obliki trdne amorfne snovi.
V raztopino (2S, 3S)-N-(2-metoksi“5metilsulfonilfeni1)meti1-2-difeniImeti 1-1azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (400 g, '0,82 mmol) v acetonu (10 ml) smo dodali metansulfonsko kislino (39,2 g,
0,41 mmol). Zgoščeno belo snov smo odfiltrirali, da smo dobili naslovno spojino (218 mg 30,3%, prvi donos)
M.P. 240°C-241’C.
IR.(KBr, prosti amin) : 3430, 2940, 1597, 1493, 1449,
1350, 1306, 1256, 1128, 960, 820, 800, 754, 704, cm_x.
1H NMR (270 MHz, CDCI3 ppm) (prosti amin): 7.77 (IH, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 7.50 (IH, d, J=2.6 Hz), 7.37-7.03 (10H, m), 6.81 (IH, d, J-8.4 Hz), 4.47 (IH, d, J=12.1 Hz), 3.71 (IH, dd, J=7.7, 12.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.61 (IH, d, J=13.6 Hz), 3.21 (IH, d, J=13.6 Hz), 3.28-3.10 (IH, m), 3.01 (3H, s), 2.94 (IH, dd, J=4.4, 7.7 Hz), 2.83-2.74 (2H, m), 2.63 (IH, br.t, J=11.7 Hz), 2.10-2.03 (IH, m), 1.95-1.45 (3H, m), 1.35-1.20 (IH, m).
Anal. calc’d za C29h34n2s'ch3S03H 2h20: c> 57.86; H,
6.80%; N, 4.50%. Najdeno: C, 57.93%; H, 6.97%; N, 4.34%.
PRIMER .4.5.
cis-2- (Di feniImeti1) -N- ( ( 5-ami no-2-metQksjLf eniL·) -meti Ir. 1~ azaJaiciKlQi2.2.2)ftktanr3-amio
V steklenico z okroglim dnom, opremljeno z Dean-Starkovo posodo, kondenzatorjem in N2 vložkom, smo dodali 430 mg (2,38 mmol) 2-metoksi, 5-nitrobenzaldehid, 578 mg (1,98 mmol) cis-2-(difeni Imeti 1)-l~azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin, mg kamforoilsulfonske kisline in 10 ml toulena. Reakcijo smo refluksirali z odstranjevanjem vode 14 ur, nato smo jo ohladili in evaporirali. Ostanek smo razredčili v 10 ml THF, obdelali s 5 ml (10 mmol) 2,0 M raztopine boran/metil sulfid v THF in refluksirali 3 dni. Reakcijo smo nato ohladili in evaporirali, odvzeli 10 ml etanola obdelanega z 1 g natrijevega karbonata in 1 g cezijevega fluorida in refluksirali 2 dni. Reakcijo smo ohladili, ločili med vodo in metilen klorid in organsko plast oddvojili, sprali s slanico, osušili na natrijevem sulfatu in evaporirali. Usedlino smo kromatografirali na silikagelu uporabljajoč acetonitril/vodo/ocetno kislino kot eluant in produkcijske frakcije smo izolirali, da smo dobili 347 mg (417.) amorfne trdne snovi, ki je kristalizirala iz izopropanola, da smo dobi 1i.
M.P. 164°C-169°C
AH NMR (δ CDC13): 1.23 (m, IH) , 1.49 (m, IH) , 1.60 (m,
IH) , 1.90 (m, IH), 2.03 (m, IH) , 2.60 (m, 2H), 2.75 (m, 2H)
2.89 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.39 (ABq,Jas-16, dv=62, 2H) ,
3.51 (s, 2H), 3.66 (dd, J=8, 12, IH), 4.49 (d, J=12, IH) ,
5.78 (m, IH), 6.4-6.6 in 7.0 -7.4 (m, 13H).
1;;5C NMR (S, CDCls): 20.1, 24.8 , 25.6, 42.1, 45.9, 49.3,
53.7, 54.3, 56.0, 61.8, 111.5, 115.0, 116.6, 125.9, 126.3, 127.6, 128.4, 129.0, 129.1, 139.7, 143.6, 145.7, 150.6.
IR (cm_x, KBr): 1620 in 1580.
MS (7.): 428 (parent +1,1), 291, (22), 260 (100), 136 (54), 106 (23).
Anal. calc'd za C^eH^N^D: C, 78.65; H, 7.78; N, 9.83. Najdeno: C, 78.73; H, 7.87; N, 9.71.
Naslovne spojine iz primerov 46 do 58 so bile pripravljene po postopku podobnemu opisanemu v primeru 9.
PRIMER 46 (5-izopropilsul-fonil-2-metoksibenzil )-(2-fenilpiperidin-3illamin dihidrokLarid
177. donos, m. p. 278°-280°C.
MS: m/e 402 (M+), 398, 283, 275.
XH NMR' (CDCls, prosta baza) δ 1.25 (dd, 6H), 1.35-2.2 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 3.15 (m, IH), 3.25 (d, 1), 3.35 (d, IH),
3.5 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.9 (d, IH), 6.75 (d, IH), 7.25 (m, 5H), 7.55 (s, IH), 7.65 (dd, IH).
Anal. calc'd za C=S2H35e9NK03;S’2HCl : C, 55.57; H, 6.78; N, 5.89. Najdeno: C, 55.24; H, 6.54; N, 5.87.
PRIMER 47
N-Ci k 1 open ti 1 -N- f 4-metok si -5- (2-feni1pi perid in-5i1aminometi1Ifenil1metansulfonamid dihidroklorid hemihidrat
307. donos, m. p. 249°-252°C.
FABMS: m/e 458 (M+, 1007.), 282 (10), 160 (557.).
XH NMR (CDC13, prosta baza) 6 1.25-1.65 (m, 8H), 1.75-2.05 (m, 5H), 2.15 (d, IH), 2.8 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.25 (d, IH), 3.35 (d, IH), 3.5 (s, 3H), 3.7 (d, IH), 3.9 (d, IH), 4.45 (m, IH), 6.65 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.25 (m, 5H).
Anal. calc'd za CasH3aN303S»2HCl·1/2Ηκ0: C, 55.65; H,
7.10; N, 7.79. Najdeno: C, 55.69; H, 6.55; N, 7.78.
PRIMER 48
N-CikloheksiImetil-N-(4-metoksi-3-(2-fenilpiperidin-5« ilaminometi1) fenil Imetansulfonamid dihidroklorid. .hidrat
217. donos, m. p. 255°-256° C (dec).
FABMS: m/e 486 (M*i), 408.
XH NMR (CDC13, prosta baza) δ 0.9-2.2 (m, 17H), 2.7-2.9 (m, 5H), 3.2-3.5 (m, 5H), 3.5 (s, 3H), 3.6 (d, IH), 3.7 (d, IH), 3.9 (d, IH), 6.7 (d, IH), 7.0 (d, IH), 7.3 (dd, IH),
7.4 (m, 5H) .
Anal. calc'd za Ca^H3<?N303S*2HCl ·3/4Η=»0: C, 56.68; H,
7.49; N, 7.34. Najdeno: C, 56.63; H, 7.11; N, 7.59.
PRIMER 49 (5-Metoksi-2-metil-l-metilsulfpnil-2f3-dihidro-lH-indol-6iImeti1l-f2-fenilpiperidin-3-illamin dihidroklorid
167. donos, m. p. 257°-259°C.
FABMS: me 430 (M*i? 107.), 254 (1007.).
XH NMR (CDC13, prosta baza) 6 1.45 (dd, 3H), 1.65 (t, IH), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.6 (m, IH), 2.75 (d, 3H), 2.85 (m, IH),
3.3 (m, IH), 3.4 (d, 3H), 3.45 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.9 (d,IH), 4.4 (m,IH), 6.55 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.25 (m,5H).
Anal. calc'd za Ca3H3XN303S»2HCl: C, 54.97; H, 6.22; N, 8.36. Najdeno: C, 54.76; H, 6.45; N, 8.20.
‘•jrp
PRIMER 50
1-( 5-MetPksi-6-r.f eni 1 piperidin-5-i laminometil) rZ, 5x dihidroindoi-i-ii)-heptan-l-ena_dihidroklorid. hemihidrat
77. donos, m.p. 170°-172°C.
FABMS: m/e 450 (M*1, 1007.), 274, 160.
AH NMR (CDCla, prosta baza) S 0.9 (t, 3H) , 1.25-1. 45 (m
6H) , 1.5· -1.8 (m, 3H) , 1.85-2.25 (m, 4H) , 2.4 (t, 2H) r-, 5 *- .8
(m, 2H), 3.15 (t. 2H), 3.25 (m, IH), 3. 3 (s, 3H), 3. 35 (d
IH), 3.7 (m, 5H), 3.9 (d, IH), 4.05 (t, 2H) , 6.5 (s, IH)
7.25 (m, 5H), 8.0 (s, IH).
Anal. i calc'd za 8ΏΘΗ3ς,Ν302 · 2HC1 · 1 / 2HSi 0: C, 63.27; H, 7.
N, 7.90. Najdeno: C, 63.33; H, 8.51; N, 8.19 «
PRIMER 51 f4-Dimeti1tiazol-5-su1fonska kislina (4-metoksi-3-(2fenil)piperidin-3-ilaminometil)fenil)-metilamid dihidroklorid hemihidrat
247. donos, m. p. 260°-264°C.
*H NMR (CDC13, prosta baza) 6 1.3-2.0 (m, 5H), 2.05 (d, IH), 2.15 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (d, IH), 3.35 (d, IH), 3.45 (s, 3H), 3.6 (d, IH), 3.85 (d, 5H), 6.55 (d, IH), 6.8 (d, IH), 6.95 (dd, IH) 7.25 (m, 5H) .
Anal. calc'd za Csa->H3aNA03»2HCl · l/2HaO: C, 51.54; H, 6.06; N, 9.62. Najdeno: C, 51.31; H, 5.79; N, 9.76.
EBIHEB_52
N—(4f5—Dimeti1tiazol—2—i1)-N-(4-metoksi-3(2~ fenilpiperidin-5-ilaminometil)fenilimetansulfonamid dihidroklordt hemihidrat
407. donos, m. p. 247°-249° C.
FABMS: m/e 501 (M*1), 421, 381, 247 (1007.).
AH NMR (CDCla, prosta baza) 6 0.9 (d, IH), 1.6 (t, IH), 1.75 (m, 2H), 1.9 (m, IH), 2.15 (d, IH), 2.3 (m, 6H), 2.85
3.55 (s, 3H), 3.7 (d, (m, 2H), 3.25 (d, IH), 3.35 (d+s, 4H),
IH), 3.9 (d, IH), 6.7 (d, IH), 7.15 (d, IH) 7.25 (m, 6H).
Anal. calc'd za Ca=H^aNA0aSa*2HCl·1/2Η»0: C, 51.54; H, 6.06; N, 9.62. Najdeno: C, 51.87; H, 5.81; N, 9.55.
PRIMER 53 (5—((4.5-Dimetiltiazol-2-il)metilamino)-2-metoksibenzil)(2-fenilpiperidin-5-illamin trihidroklorid hidrat
267. donos, m.p. 220°-225°C.
MS: m/e 436 (M*, 167.), 317 (457.), 262 (1007.).
XH NMR (CDClat, prosta baza) f> 1.5 (m, IH), 1.6 (m, IH),
1.9 (m, IH), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, IH), 3.3 (s, 3H), 3.4 (d, IH), 3.5 (s, 3H), 3.6 (d, IH), 3.9 (d, IH), 6.4 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.1 (q, IH), 7.4 (m, 5H).
An al. calc d za CaOS* HC1 * 3/2HaO: C, 52·40; H, 6.68; N, 9.78. Najdeno: C, 52.12; H, 6.64; N, 9.55.
PRIMER. .54 (5—((4r5—Dimetiltiazol—2—ilaminol-2—metoksibenzil1~(2•fenilpiperidin—5—il lamin trihidroklorid
287. donos, m. p. 272°-275°C.
MS: m/e 422 (M*, 407.), 303, (547.), 248 (1007.).
XH NMR (CDCl^s, prosta baza) 6 1.35-2.15 (m, 7H), 2.18 (s,
3H), 2.23 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.28 (d, IH), 3.4 (d, IH),
3.5 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.9 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.75 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.3 (m, 5H).
Anal. calc'd za Ca<HaeNA0S‘3HCl: C, 54.19; H, 6.25; N, 10.53. Najdeno: C, 53.91; H, 6.39; N, 10.27.
PRIMER 55 (f4—Metoksi—5—(2—fenilpiperidin—3—ilaminometil)fenil)metil Tsulfonamil)Telil. ester ocetna. Kis line
487. donos, m. p. 245°-248°C.
MS: m/e 475 (M*, 57.), 356, 175, 150 (1007.).
XH NMR (CDClas, prosta baza) 6 1.3 (t, 3H), 1.3502.15 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 3.3 (d, IH), 3.35 (s, 3H), 3.4 (d, IH),
3.5 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.9 (d, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.7 (d IH), 7.15 (d, IH), 7.35 (m, 6H).
EBUt3EB_5A
Z-Hiriroksietansulfonska kislina (4-metoksi-5-(2fenilpiperidin-5-ilaminometi1)feni1)-metilamid-fildroklorid
47. donos, m. p. 255°-260° C (dec.).
MS: m/e (433, M*) 314 (857.), 258 (1007.).
XH NMR (CDC13, prosta baza) 6 2.55 (bs, 4H), 2.75 (t, IH) 2.85 (m, IH), 3.15 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.35 (d, IH), 3.5 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.9 (d, IH), 3.95 (t, 2H), 6.65 (d, IH), 7.1-7.4 (m, 7H).
Anal. calc'd za C^KsiN.-sCUS^Cl: C, 52.17; H, 6.57; N, 8.29. Najdeno: C, 51.89; H, 6.27; N, 7.95.
PRIMER 57
N— (5 r 4-Diklorobenzi 1) -N- (4-metoksi-5-(2-feni lpiperidin-3ilaminometil)fenil)-metansulfonamid dihidroklorid hidrat
137. donos, m.p. 240°-243°C (dec.).
MS: m/e 548 (M*x, 87.), 428 (30), 159 (100).
XH NMR (CDC13, prosta baza) δ 1.35-2.15 (m, 6H), 2.65 (m,
IH) , 2.8 (t, IH), 2.85 (s, 3H), 3.25 (d, IH), 3.35 (d, IH) ,
3.5 (s, 3H), 3.65 (d, IH), 3.9 (d, IH), 4.65 (q, 2H), 6 .6
(d, IH), 6.9 (d, IH), 7.0 (dd, IH), 7.15 (dd, IH) 7.2-7 .4
(m, 7H) .
Anal. calc 'd za Ca^HjsiCl 2N3O3S·2HC1·2/3Hs0: C, 51.19; H,
5.46 ; N, 6.6: 3. Najdeno: C, 51.17; H, 5.33; N, 6.48.
PRIMER aa
4r5—Dimetiltiazol—2—stil fonska kislina metil-(3-(2fenilpiperidin-5-iI -aminome.ti L) -.4-tri f luorometpksLieoiJJamid trihidroklorid hidrat
127. donos, m. p. 239°-240°C.
MS: m/e 555 (M*1), 380.
XH NMR (CDCla, prosta baza) 6 1.5 (m, IH), 1.7 (m, IH),
1.9 (m, 4H), 2.1 (m, IH), 2.2 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, IH), 3.5 (q, 2H), 3.9 (d, IH), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 5H).
Anal. calc'd za CasH!2«;,F3N^03S2*3HCl ·Η30: C, 44.09; H,
4.88; N, 8.23. Najdeno.* C, 44.36; H, 4.95; N, 8.51.
Naslovne spojine iz primerov 59-62 so bile pripravljene po postopku podobnemu tistemu, ki je opisan v primeru 38 C, pričnejo pa se s primernim aldehidom namesto 2-metok.si-5meti1tiobenzaldehida.
PRIMER 59 (2Sf 3S)-3-(2-Metoksi-5-(N-aceti1-N-meti1amino)benzilamino)—difeniImetiI—l—azabiciklo(2.2.2)oktan dihidroklorid.
M.p.: 232°-234°C. (AcOEt).
IR(KBr):3430, 3055, 3020, 1648, 1500, 1386, 1244, 709 cm1 XH NMR (270 MHz, CDCla, prosti amin) 7.36-7.07 (m, 10H),
6.95 (dd, 3=8.6, 2.6 Hz, IH), 6.71 (d, 3=8.6 Hz, IH), 6.37 (d, 3=2.6 Hz, IH), 4.49 (d, 3=12.1 Hz, IH), 3.78-3.71 (m, IH), 3.65-3.60 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H),
3.20 (s, 3H), 2.93 (dd, 3=7.7, 4.4 Hz, IH), 2.81 (m, 2H), 2.68 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.95-1.29 (m, 5H).
PR I MER-68.
(2Sr 35)-3-(2-Metoksi-5-(M-zffletil-M-trifluorpacetilamino)benzilamino)—2—difeniImeti1—1— azabiciklo(2.2.2)oktan dihidroklorid XH NMR (270 MHz, CDC13, ppm) (prosti amin) 7.38-7.04 (m,
10Η), 7.01 (dd, 3=2.6, 8.8 Hz, IH), 6.69 (d, 3=8.8 Hz, IH), 6.42 (br.s, IH), 4.48 (d, 3=12.1 Hz, IH), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.61 (5, 3H), 3.44-3.15 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.89 (dd, 3=4.0, 7.7 Hz, IH), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, IH).
IR(KBr, cm1) (prosti amin): 3360, 1699, 1598, 1499, 1465, 1451, 1248, 1203, 1150, 1112, 1071, 1038, 817, 754, 703.
PRIMER 61 (2Sr 5S)—5—(5—tN—Izopropil)—N—metilsulfonilamino—2— metoksibenzilamino)-2-difeniImetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan dihidroklorid
M.p.: 178°-179°C.
XH NMR (270 MHz, CDCl^s, ppm) (prosti amin) 7.34-7.03 (m, 10H), 7.07 (dd, 3=2.6, 8.8 Hz, IH), 6.82 (d, 3=2.6 Hz, IH), 6.68 (d, 3=8.8 Hz, IH), 4.53 (sep, 3=6.6 Hz, IH), 4.49 (d, 3=12.1 Hz, IH), 3.76-3.63 (m, IH), 3.62 (d, 3=13.6 Hz, IH),
3.53 (s, 3H), 3.30-3.13 (m, IH), 3.23 (d, 3=13.6 Hz, IH),
2.97-2.86 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.84-2.58 (m, 3H), 2.11-
2.02 (m, IH) , 2.00-1.40 (rn, 4H), 1.38-1.20 (m, IH), 1.15
(dd, 3=2.6, 6.6 Hz, 6H).
IR(KBr, cm-1) (prosti amin): 3340, 1603, 1495, 1462, 1450
1366, 1332, 1232, 1181, 1154, 1130, 1107, 1032, 982, 961,
815, 801, 755, 703.
PRIMER 62 (2Sf 5S)—3—(2—Metoksi—5—(N—metil—N— metil sul f oni lamino Ibenzi1 amino-2-dlf.eni Imeti 1-1azabicikloi2.2.2)oktan monometansulfonat
M.p.: 197°-203°C (IPA-Hex).
IR(KBr):3430, 2945, 1500, 1340, 1218, 1166, 1039, 746cm~x. XH NMR (270 MHz, CDC13 ,prosti amin) 7.35-7.07 (m, UH),
6.82 (d, J=2.6 Hz, IH), 6.68 (d, J=8.8 Hz, IH), 4.49 (d, J=12.1 Hz, IH), 3.76-3.67 (m, IH), 3.61-3.53 (m, IH), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.93 (dd, J=7.7, 4.0 Hz, IH), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.65 (m, IH) 2.06 (m. Ih), 1.91-1.55 (m, 4h), 1.34-1.23 (m, lh).

Claims (43)

PATENTNI ZAHTEVKI
1 o .
s formulo IX, R je benzhidril in r je dve.
T
1 Z 1-7 s pridržkom, da (a) kadar je m=0, je eden izmed R in R odsoten, drugi pa je vodik, (b) kadar je R skupina s formulo VIII, R14 in R18 ne moreta biti vezana z istim ogljikovim atomom, (c) kadar sta R14 in R·1·5 vezana na isti ogljikov atom, sta oba neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, fluor, (C1~C^)alkil, hidroksi-(C|-C6)alkil in (Ci~C6)alkoksi-(CjL-C6)alkil, ali pa R14 in R15 skupaj z ogljikom, na katerega sta vezana, tvorita (C3~C6) nasičeni karbociklični obroč, ki tvori spiro spojino z obročem, ki vsebuje dušik, na katerega sta vezana; (d) kadar je R1 amino, (C1-C6)alkilamino, di~(C1-C6)alkilamino ali
I
NHC(C|-C6)alkil, je R3 * * skupina s formulo II, III, IV, V ali VI; in (e) kadar je Ri4 ali R15 vezan na ogljikov atom v X ali (CH2)y, ki je sosednji obroču dušika, takrat mora biti R14 ali Ri5 posamezno substituiran, pri čemer je vezno mesto ogljikov atom;
ali farmacevtsko sprejemljiva sol take spojine.
1 o
R ; je radikal izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, (Cl~C6) raven ali razvejan alkil, (C3-C7) cikloalkil, kjer je lahko eden izmed ogljikovih atomov zamenjan z dušikovim, kisikovim ali žveplovim; aril izbran iz skupine, ki vsebuje bifenil, fenil, indanil in naftil; heteroaril izbran iz skupine, ki vsebuje tienil, furil, piridil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil in kinolil; fenil-(C2-C6) alkil, benzhidril in benzil, kjer i o 19.
je dodajno mesto na R ogljikov atom razen, če je R vodik in kjer je vsaka izmed omenjenih arilnih in heteroarilnih skupin in deležev fenila omenjenega benzila, fenil (C2-C£)alkila in benzhidrila lahko substituirana z enim ali večimi substituenti neodvisno izbranimi iz skupine.
ki vsebuje halo, nitro, (C i~cio) alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, (Ci-C10)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, amino, hidroksi-(C|-C^)alkil, (C^-C^)alkoksi-(0^-0^)31kil, (C^-C^)alkilamino, □ 0
I i (CjL-C^lalkil-O-C-, (Cg-C^alkil-O-C-CCg-C^alkil,
0 0
I I (C1-C6)alkil-C-0-, (C1-C6)alkil-C-(C1-C6)alkil-0-,
0 0 « I fcl~c6)alkil“c“’ (C1C6)alkil-C-(C1-C6)alkil-,
I di-(C j_-C6)alkilamino, -CNH-(C1-C6)alkil,
0 0 0
I 1 1 (C1-C6)-alkil-C-NH-(C1-C6)alkil, -NHCH in -NHC-^-C^alkil;
in kjer je eden izmed deležev fenila omenjenega benzhidrila lahko zamenjan z naftilom, tienilom, furilom ali piridilom;
R13 je vodik, fenil ali (C1-C^)alkil; i o IX ali R m R skupaj z ogljikom, s katerim sta vezana tvorita nasičen karbociklični obroč, ki ima od 3 do 7 ogljikovoh atomov, kjer je lahko eden izmed ogljikovih atomov, ki ni mesto vezave spiro obroča, niti ni sosed mestu vezave, zamenjan s kisikom, dušikom ali žveplom;
R14 in R15 sta vsak posebej neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, hidroksi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroksi-(C|-C6)alkil, (C|-C6)alkoksi-(C|-C6)alkil, alki lamino,
I
II di-(C|-C^)alkilamino, (C^-C^jalkoksi, -C-OH
0 0
I 1 (CjL-Ce^lkil-O-C-, (C|-C6)alkil-0-C- (Cjl~C6) alkil,
0 0 i 1 (Cj-C^alkil-C-O-, (C1-C6)alkil-C-(C1-C6)alkil-0-,
0 0
I I (C1-C6)alkil-C~, (C|-C6)alkil-C-(C|-C6)alkil- in radikale navedene v definiciji R12
I
R16 je NHCR18, NHCH2R18, S02R18, C02H ali eden izmed radikalov navedenih v definiciji za R12, R14 . 1 s in R ;
R17 je oksimino (=NOH) ali eden izmed radikalov navedenih v definiciji za R12, R14 in R18; in
R18 je (c^-C^jalkil, vodik, fenil ali fenil (C1-C6)alkil;
1. Spojina s formulo značilna po tem, da je obroč A arilna skupina, izbrana iz skupine, ki vsebuje fenil, naftil, tienil, dihidrokinolinil 2 3 in indolinil in kjer je stranska veriga, ki vsebuje NR R , vezana na ogljikov atom obroča A;
W je vodik, (C1-C6)alkil, S-(C1~C3')alkil, halo ali (C1-C6)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
R je izbran iz skupine, ki vsebuje amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C6)alkilamino, -S(O)V-(C1C10)alkil, kjer je v nič, ena ali dve, -S(O)v-aril, kjer je v nič, ena ali dve, -O-aril, -SC^NR^R5 , kjer je vsak izmed R4 in R5, neodvisno, (C1-C6)alkil, ali pa R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita nasičen obroč, ki vsebuje en dušik in od
0 0
I H
2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R skupina s formulo II, III, VII ali IX; R^ je vodik; obroč A je fenil ali indolinil; W je (C1-C3)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi; in R je S(O)v-(C1-Clo)alkil, kjer je v nič, ena ali dve,
S(O)v-aril, kjer je v nič, ena ali dve, -O-aril, (Ci-C lQ)alkil-N-S02~(C1-CjL0)alkil, kjer sta eden ali oba deleža lahko substituirana z enim do tremi fluorovimi atomi, -N (S02-(C|-C spalki 1) 2
A(V (C1-C1Q)alkil-N-S02-(C1-C1Q)aril, kjer je omenjeni aril fenil ali benzil in je lahko substituiran z enim do tremi substituenti, ki so neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi in halo.
2 3 · · nasproti R R NCH2 strani verige:
R2 je vodik ali -C02 )alkil;
T
R je izbran izmed
VI VII ι
Vlil .IX
A 1 Ο kjer sta R in R neodvisno izbran iz skupine, ki vsebuje furil, tienil, piridil, indonil, bifenil in fenil, kjer je omenjeni fenil lahko substituiran z enim ali dvema substi tuentoma izbranim izmed halo, (C^-Cj^alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, (CjC10)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi, karboksi, benziloksikarbonil in (C^C3)alkoksi-karbonil;
R7 je izbran iz skupine, ki vsebuje (C3-C4) razvejani alkil, (C3~C^) razvejani alkenil, (C5~C7)cikloalkil in radikale, ki so navedeni v definiciji za R^;
R8 je vodik ali (C^-C^)alkil;
o ίο
R in R sta neodvisno izbrana iz skupine, ki vsebuje fenil, bifenil, naftil, piridil, benzhidril, tienil ali furil in R in R sta lahko substituirana z enim do tremi substituenti neodvisno izbranimi iz skupine, ki vsebuje halo, (C|-C10)alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in (CjL-CjLQ)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
Y je (CH2)^, kjer je 1 celo število od ena do tri, ali pa je Y skupina s formulo
Z je kisik, žveplo, amino, (C|-C3)alkilamino ali (CH2)n, kjer je n nič, ena ali dve;
X je nič, ena ali dve; y je nič, ena ali dve; z je tri, štiri ali pet; o je dve ali tri; P je nič ali ena; r je ena, dve ali tri
obroč, ki vsebuje (CH2)Z, lahko vsebuje od nič do treh dvojnih vezi in eden izmed ogljikovih atomov v (CH2)Z je lahko substituiran s kisikom, žveplom ali dušikom;
R je tienil, bifenil ali fenil, ki je lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje halo, (Cx-CXQ)alkil, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in (Cx-Cio)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi;
x je (CH2)q, kjer je q celo število od 1 do 6 in kjer je lahko katerakoli izmed enojnih vezi ogljik-ogljik v omenjenem (CH2)q zamenjana z dvojno vezjo ogljik-ogljik in kjer je lahko katerikoli izmed ogljikovih atomov omenjenega (CH2)q substituiran z R14 in kjer je lahko katerikoli izmed ogljikovih atomov omenjenega (CH2)q substituiran z R ;
m je celo število od 0 do 8 in katerakoli izmed enojnih vezi ogljik-ogljik v (CH2)m, kjer sta oba ogljikova atoma te vezi vezana med seboj in na drugi ogljikov atom v (CH2)m verigi, lahko zamenjana z dvojno vezjo ogljik-ogljik ali trojno vezjo ogljik-ogljik in je katerikoli izmed ogljikovih 1Ύ atomov iz omenjenega (CH2)m substituiran z R ;
3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R skupina s formulo II, o je dve, R6 in R7 vsak posebej pa sta fenil.
3-6 ogljikovih atomov,-NHCiC^-C^jalkil,-N((C1-C6)alkil)-C0 0
S I (C1-C6)alkil, NHCCF3, -N( (CJL-C6)alkil )-CCF3 ,
TVpZ (C^-C^Q)alkil-N-S02“(C1-C10)alkil, kjer sta eden ali oba ostanka alkila lahko substituirana z enim do tremi fluorovimi atomi, N(S02-(C1-C|Q)alkil)2 in (Ci-C 10)alkil-N-S02-aril;in kjer so arilni ostanki omenjenih
-S(O)v-arila, -O-arila, in (Ci-C1Q)alkil-N-S02-arila neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje fenil in benzil in so lahko substituirani z enim do tremi substituenti neodvisno izbranimni izmed (C1-C4)alkil, (C^-C^palkoksi in halo;
ali pa je R1 skupina, ki ima formulo kjer je a 0, 1 ali 2 in zvezdica predstavlja položaj meta
4.Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R skupina s formulo VII, vsak izmed R13, R14, R15 in R16 je vodik, m je nič in X je -(CH2)3~.
T
-5(0)^(^-0 10)alkil, kjer je v nič, ena ali dve in
Afi/ (C1-C10)alkil-N-S02-(C1-C10)alkil.
5.Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R skupina
6.Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R skupina s formulo III, R8 ni vodik in R9 je benzhidril.
7.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da sta substituenta na položajih 2 in 3 obroča, ki vsebuje dušik, na cis konfiguraciji.
8. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R skupina s formulo II, kjer sta substituenta na položajih 2 in 3 obroča, ki vsebuje dušik, na cis konfiguraciji, o je
Z dve vsak izmed R in R je fenil in obroč A je fenil ali indolinil.
9. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R skupina s formulo III, kjer sta substituenta na položajih 2 in 3 obroča, ki vsebuje dušik, na cis konfiguraciji,
R ni vodik, R je benzhidril in obroč A je fenil.
10.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R skupina s formulo VII, kjer sta R12 in substituent na položaju 3 obroča, ki vsebuje dušik, v cis konfiguraciji, obroč A je fenil, R12 je fenil, vsak izmed R2, R13, R14, R15 in R16 je vodik, m je nič, X je ~(CH2)2- ali ”(CH2)3 in R1 je izbran izmed S(0)v~(Cj-Cj^alkil, kjer je v nič, ena ali dve in /ψ (Ci-C10jalkil-N-S02-(C1-C10)alkil in di-(C1-C10)alkilamino.
11.Spojina po zahtevku 10, značilna po tem, da je X in W je (C1.-C4») alkoksi , ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi.
12.Spojina po zahtevku 10, značilna po tem, da je X in W je (CA-CA)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi.
13.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R35 skupina s formulo IX, kjer sta substituenta na položajih ‘‘2 in 3 obroča, ki vsebuje dušik, na cis konfiguraciji, r je dve in Rx<? je benzhidril.
♦
14.Spojina po zahtevku 13, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je (Ci~Cs)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in RA je izbran izmed
-S{0)v-(Cx-Cie)alkil, kjer je v nič, ena ali dve di-( Ca -Ca, ) alki lamino in (Cx“Cxe») alki 1 ~N-SQ2-(Ci-Ci0) alki 1.
15.Spojina po zahtevku 6, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je (Cj.-CA )al koksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in RA je izbran izmed
-S(0) v-(Ci-Cx(a)alkil, kjer je v nič, ena ali dve in (Ci_-Cxe,) al ki l-N-S02-(Ct-Cx«a) alkil.
16.Spojina po zahtevku 6, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je (Ci-Ca)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in R25 je izbran izmed amino, (Ci-C«,) alki lamino ali di-(Ci-C<s,) alki lamina.
17.Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je (C1-C6)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in R1 je izbran izmed
18.Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je (C1-C6)alkoksi, ki je lahko substituiran z enim do tremi fluorovimi atomi in R je izbran izmed amino, (C1-C6)alkilamino ali di-(C£-C6)alkilamino.
19.Spojina po zahtevku 15, značilna po tem, da je W vezan na 2 položaju obroča A in R1 je vezan na 5 položaju obroča A, glede na mesto vezave stranske verige, ki vsebuje NR2R3.
20.Spojina po zahtevku 16, značilna po tem, da je W vezan na 2 položaju obroča A in R1 je vezan na 5 položaju obroča A, glede na mesto vezave stranske verige, ki vsebuje NR2R3.
21.Spojina po zahtevku 17, značilna po tem, da je W vezan na 2 položaju obroča A in R1 je vezan na 5 položaju obroča A, glede na mesto vezave stranske verige, ki vsebuje NR2R3.
22.Spojina po zahtevku 18, značilna po tem, da je W vezan na 2 položaju obroča A in R·1, je vezan na 5 položaju obroča A, glede na mesto vezave stranske verige, ki vsebuje
23,Spojina po zahtevku 15, značilna po tem, da je W izbran izmed izopropoksi, 0CF3, 0CH3, 0CHF3 in 0CH2CF3.
24.Spojina po zahtevku 16, značilna po tem, da je W izbran izmed izopropoksi, 0CF3, 0CH3, 0CHF3 in 0CH2CF325.Spojina po zahtevku 17, značilna po tem, da je W izbran izmed izopropoksi, 0CF3, 0CH3, 0CHF3 in 0CH2CF3.
♦ (25.35) -N-(5-amino-2-metoksi feni 1)meti 1-2-difeni 1meti 1-1azabičiklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-metil-Nmetansulfoni lamino)benzil)amino-2-benzhidril-(2.2.i)azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-izopropoksi-5-(N~metil-Nmetansulfoni 1-amino)benzil)amino-2-benzhidri1-(2.2.1)azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-meti1-Ntrifluorometan-sulfoni lamino)benzil)amino-2-benzhidri1(2.2.1)-azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-meti1-N-feni 1 metan sulfoni lamino)benzil)amino-2-benzhidri1-(2,2.1)azanorbornan;
(1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(N-izopropil-N-metansulfoni lamino)benzil)amino-2-benzhidri1 — (2.2.1)azanorbornan 5 (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2-metoksi-5-(1,l-diokso-2izotiazolidinil)benzil)amino-2-benzhidri1-(2.2.1)azanorbornans (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-3-(2j,3-dihidro-5-metoksi“lmetansulfoni1-6-indoni1)metilamino-2-benzhidri1-(2.2.1)azanorbornan;
cis-3- (2-meti 1 tiobenzi1 ) amino-2-feni 1 piperidin ; cis-3-( 5-kloro-2-meti1 tiobenzi 1)amino-2-feni 1 piperidin; cis-3-(5-fluoro-2-meti1tiobenzi1)amino-2-feni 1piperidin; cis-3-(5-tert-buti1-2-meti1tiobenzi1)amino-2fenilpiperidin;
cis-3-(2-tert-buti1tiobenzi1)amino-2-fenilpiperidin; cis-3-(2-metilsulfoni 1benzil)amino-2-feni 1piperidin; cis-3-(2-metoksi-5-meti 1 tiobenzi 1 ) amino-2-feni 1 piperidin; c.is-3- (2-dif luorometoksi-5-meti i tiobenzi 1 )amino-2fenilpiperidin;
cis-3-(2-metoksi-5-meti1sulfini 1benzil)amino-2fenilpiperidin;
c is-3-(2-metoksi-5-metilsulfoni 1benzi1)amino-2f en i1 p i pe ridin;
cis-3-(2-metoksi-5-(N,N-dietilaminosulfoni 1)benzil)amino-2 feni 1piperidin;
c is-3-(2-izopropoksi-5-(N, Ndieti lami nosu 1 'f on i1)ben z i1)am i no-2-f en i1 p i pe r i d i n;
cis-3-(2-klorofeni 1tio)benzil)amino-2-feni 1piperidin; cis-3-(2-feni 1oksibenzi1amino)-2-feni 1piperidin; cis-3-(2-metoksi-5-feni loksibenzilamino)-2-feni 1piperidin; c is-3- (2-metoks.i-5- (N-me ti 1 -N-metansu 1 foni 1 amino)benzi1)amino-2-feni 1piperidin; cis-3-(2-tri fluorometoksi~5~(N-meti 1-Nmetansulfoni lamino)benzil)amino-2-feni 1piperidin; cis-3- (2-izopropoksi-5 (N-meti 1 -N-me tan sul fon i 1am i n o)ben z i1)ami no-2-f en i1pi per i d i n; c i s-3-(2-c i k 1open tok s i-5-(N-me t i1-N-me tan su1f on i1a m i n o) b e n z i 1 ) a m i n o - 2 - f e n i 1 p i p e r i d i n ; c .is-3-(2-metoksi-5-(N-izopropi l-N-metansul foni 1amino ) benzi 1)am.ino-2--f eni 1 piperidin ;
cis~3~(2~izopropksi~5-(N-izopropil-N-metansulfoni 1amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
c.is-3-(2-metoksi-5-(N-cik lopen ti l-N-metansul foni 1amino)amino-2-feni 1piperidin;
cis-3- (2-metoksi-5- (N-meti 1-N-trif luor ometan sul foni 1amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
cis-3-(2-i zopropoksi-5-(N-meti1-N-trifluorometansulfoni 1amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
c.is-3- (2-metoksi-5- (N-meti 1-N-i zopropi 1 sul foni 1amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
c.is-3- (2-metoksi-5- (N-meti1-N-(4-meti1 feni 1 sulfoni 1)amino)benzi1)amino-2-feni 1piperidin;
cis-3- (2-.i zopropoksi-5- (N-meti 1 -N- (4-meti 1 feni 1su1 foni 1)amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
« cis-3-(2-metoksi-5-(N-meti1-N-feni 1 meti Ιξό 1 foni 1)amino)benzil)amino-2-feni 1piperidin;
c .is-3- ( 2-trif luorometoksi-5- (N ,N-bis (metansul foni 1 ) amino)benzil)amino-2-fenilpiperidin;
cis-3-(2-metoksi-5-( i, i-d.iokso-2izotiazolidini1)benzi1)amino-2-feni 1piperidin;
cis-3-((2,3-dihidro-5-metoksi-i-metansulfoni 1-6indoli1)meti lamino)-2-feni 1piperidin;
cis-3- ( (2,3-dihidro-5-metoksi-2-meti 1 -.1-metan sul foni 1-6indoli1)metilamino)-2-feni 1piperidin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzhidril-4-(2-hidroksietil)-3-(2metoksi-5-meti1tiobenzi1)aminopirolidin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzhidril-4-(2-hidroksietil)-3-(2metoksi-5-(N-metil-N-metansulfoni lamino)benzi1)aminopirol idin;
(2SR, 3SR, 4RS)-2-benzhidril-4-(2~bidroksietil)-3-(2metoksi-5~(N-tiazolidin-Si,S-dioksid ) benzil )amino-pirol idin in cis-3-(2-etiltiofeni 1)meti 1amino-2-feni 1-piperidin;
XII značilno po tem, da so RA, W, obroč A in R3 definirani kot v zahtevku 1.
(25.35) -N-(5-(N-izopropi1-N-metansu1 foni 1amino)-2metoksifeni 1)meti 1-2-difeni Imeti 1-1-ažabiciklo(2.2.2)oktan 3-amin;
(25.35) -N-(2-metoksi-5-(N-meti1-Nmetansulfoni lamino)fenil)metil-2-difenilmetil-lazabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(2S, 3S) -N- ( 5-N-izopropi lsul foni 1-N-met.i lamino) -2metoksifeni 1)meti1-2-difeni Imeti 1-1-azabiciklo(2.2.2)oktan 3-amin;
(25.35) -N-(5-dietilamino-2-metoksifeni 1)meti1-2dif eni Ime ti l-i-azabiciklo(2.2. 2) oktan-3-amin ;
(25.35) -N-(5-izopropilsulfoni 1-2-metoksifeni 1)meti 1-2difeni Imeti 1-1-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(25.35) -N-(5-izopropi1sulfin i1-2-metoksi fen i1)meti1-291 d ifeni Imeti 1-1-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(25.35) -N-(5-eti1su1 foni 1-2-metoksi fen i1)meti1-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin (25.35) -N-(5-izopropi1tio-2-metoksi fen i1)meti 1-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(25.35) -N-(5-eti1su1f ini1-2-metoksi fenil)meti 1-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(25.35) -N-(5-eti1tio-2-metoksi fenil)meti 1-2-di feni 1meti1-1azabiciklo(2.2.2)oktan-3-amin;
(25.
26.Spojina po zahtevku 18, značilna po tem, da je W izbran izmed izopropoksi, 0CF3, 0CH3, 0CHF3 in 0CH2CF3.
27.Spojina po zahtevku 4, značilna po tem, da je obroč A fenil, W je izbran izmed izopropoksi, 0CF3, 0CH3, OCHF3 in 0CH2CF3 in R1 je izbran izmed -S(O)v-(C1-Clo)alkil, kjer je v nič, ena ali dve in (C1-C1Q)alkil-N-S02~(C^-Cioialkil.
28. (2S, 3S)-N-(2-metoksi-5”metilsulfonilfenil)-metil~2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan-3~amin.
29. (2S, 3S)-N~(2-metoksi-5~metiltiofenil)-metil-2difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan~3~amin.
30. (2S, 3S)“N-(2-metoksi-5-dimetilaminofenil)“metil-2difeniImetil-l~azabiciklo(2.2.2)oktan-3~amin,
31. (2S, 3S)-N-(5-trifluoroacetilamino-2metoksifeni 1)metil)-2-difeni Imetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan~ 3-amin.
X
32.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R skupina s formulo VII, m je nič, vsak izmed R13, R15, R16 in R17 je □
II vodik, Rxa je fenil, RXA je -C-OH, obroč A je fenil, W je (Cj.-C3)alkoksi in Rx je izbran izmed (Cx-C»)alkil, SCHs, SOaCH-t, SOCH3, (Ca-Ca) alki lamino in di -(CjL-CzJalkil-amino.
33.Spojina po zahtevku 32, značilna po tem, da ima omenjena spoj ina f ormu1o
34.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je omenjena spojina izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
35) -3-(2-metoksi-5-(N-aceti1-N-metilamino)benzilamino)2-difenilmetil-l-azabiciklo(2.2.2)oktan;
36.Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da je primeren za zdravljenje ali preventivo stanj iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij, strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti, vasospatske bolezni, fibrozne in kolagene bolezni, reflex sympathetic dystrophy, motnje zasvojenosti, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo in revmatske bolezni pri sesalcih, ki vsebujejo delež spojine po zahtevku 1, ki je učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takega stanja in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
37. Metoda zdravljenja ali preventive takega stanja, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz bolezni vnetij, strah, depresija ali duševne motnje, katar debelega črevesa, psihoza, bolečina, alergije kot sta ekcem in rhinitis, kronična oviralna letalska bolezen, motnja hiperobčutljivosti, vasospatske bolezni, fibrozne in kolagene bolezni, reflex sympathetic dystrophy, motnje zasvojenosti, stresu sorodne telesne motnje, periferna nevropatija, navralgija, navropatološke motnje, motnje v zvezi z povečano ali zmanjšano imunostjo in revmatske bolezni pri sesalcih, ki vključuje količino spojine po zahtevku 1 za uporabo na sesalcih za potrebe zdravljenja ali preventive takega stanja.
38. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da nevtralizira receptor substance P v sesalcih, ker vsebuje učinkovito količino spojine .po zahtevku 1, ki je antagonist receptorja substance P in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
39. Metoda nevtralizacije receptorja substance P v sesalcih, značilna po tem, da vključuje uporabo učinkovite količine spojine po zahtevku 1.
40. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preventivo stanj v sesalcih, značilen po tem, da je primeren za zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ter vsebuje delež spojine po zahtevku 1, učinkovit v nevtralizaciji delovanja substance P na njeni receptorski strani in farmacevtsko sprejemljiv nosilec,
41. Metoda zdravljenje ali preventive stanj v sesalcih, značilna po tem, da je primerna za zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ter vključuje uporabo spojine po zahtevku 1 na sesalcih, za potrebe zdravljenja ali preventive, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, v količini učinkoviti za nevtralizacijo učinka substance P na njeni raceptorski strani.
42. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preventivo stanj v sesalcih, značilen po tem, da je primeren za zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ter vsebuje tak delež spojine po zahtevku 1, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, učinkovite pri zdravljenju ali preventivi takega stanja.
43. Metoda zdravljenje ali preventive stanj v sesalcih, značilna po tem, da je primerna za zdravljenje ali preventivo učinka katerega povzroča ali pospešuje presežek mediated neurotransmission v substanci P, ter vključuje, za potrebe zdravljenja ali preventive, uporabo takega deleža spojine po zahtevku 1 na sesalcih, ki je učinkovit pri zdravljenju ali preventivi takega stanja.
SI9300443A 1992-08-19 1993-08-23 Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles SI9300443A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93239292A 1992-08-19 1992-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300443A true SI9300443A (en) 1994-06-30

Family

ID=25462237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300443A SI9300443A (en) 1992-08-19 1993-08-23 Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5721255A (sl)
EP (2) EP0655996B1 (sl)
JP (1) JP2909214B2 (sl)
CN (1) CN1088917A (sl)
AT (1) ATE208376T1 (sl)
AU (1) AU4224993A (sl)
CA (1) CA2141048C (sl)
DE (1) DE69331103T2 (sl)
DK (1) DK0655996T3 (sl)
ES (1) ES2164072T3 (sl)
FI (1) FI106552B (sl)
HU (1) HU9302372D0 (sl)
IL (1) IL106670A0 (sl)
MX (1) MX9304996A (sl)
PT (1) PT655996E (sl)
SI (1) SI9300443A (sl)
WO (1) WO1994004496A1 (sl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087813B1 (es) * 1993-08-09 1997-02-01 Pfizer Heterociclos no-aromaticos que contienen nitrogeno bencilamino substituidos.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0719266A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-03 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
GB9525296D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DK0780375T3 (da) * 1995-12-21 2002-10-07 Pfizer 3-((5-substitueret benzyl)amino)-2-phenylpiperidiner som substans P-antagonister
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
EP0991622A1 (en) * 1997-06-27 2000-04-12 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2002022579A2 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
DE10155075A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2005045395A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Meyer Donald W Method of detecting bovine spongiform encephalopathy
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP2886549A1 (en) * 2005-07-04 2015-06-24 Zannan Scitech Co., Ltd. Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
TW201026675A (en) * 2008-10-09 2010-07-16 Anadys Pharmaceuticals Inc 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (sl) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20170140680A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 J. J. Keller & Associates, Inc. Electronic placard
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS174885B2 (sl) * 1972-06-01 1977-04-29
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
DK0532527T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
US5422354A (en) * 1990-07-23 1995-06-06 Pfizer Inc Quinuclidine derivatives
CZ387492A3 (en) * 1990-09-28 1994-02-16 Pfizer Analogs of non-aromatic hetero cycles containing nitrogen with a condensed ring, process of their preparation and use
DK0573522T3 (da) * 1991-03-01 1995-03-06 Pfizer 1-Azabicyclo(3,2,2)nonan-3-aminderivater
HUT67276A (en) * 1991-03-26 1995-03-28 Pfizer Stereoselective preparation of substituted piperidines
DK0585328T3 (da) * 1991-05-22 2002-02-11 Pfizer Substituerede 3-aminoquinuclidiner
KR100214905B1 (ko) * 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
DE69213451T2 (de) * 1991-06-20 1997-01-09 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
TW202432B (sl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0536817A1 (en) * 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
DE69232588T2 (de) * 1991-09-26 2002-08-22 Pfizer Kondensierte trizyklische, stickstoffenthaltende Verbindungen als Substanz P Rezeptor Antagonisten
HUT70741A (en) * 1991-11-12 1995-10-30 Pfizer Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1114823A3 (en) 2001-07-18
MX9304996A (es) 1994-05-31
JP2909214B2 (ja) 1999-06-23
DE69331103D1 (de) 2001-12-13
AU4224993A (en) 1994-03-15
PT655996E (pt) 2002-04-29
IL106670A0 (en) 1993-12-08
JPH07508755A (ja) 1995-09-28
DE69331103T2 (de) 2002-03-14
FI106552B (fi) 2001-02-28
WO1994004496A1 (en) 1994-03-03
FI933641A0 (fi) 1993-08-18
FI933641A (fi) 1994-02-20
EP1114823A2 (en) 2001-07-11
EP0655996B1 (en) 2001-11-07
ES2164072T3 (es) 2002-02-16
US5721255A (en) 1998-02-24
CN1088917A (zh) 1994-07-06
CA2141048C (en) 2003-03-18
ATE208376T1 (de) 2001-11-15
DK0655996T3 (da) 2001-12-27
HU9302372D0 (en) 1993-10-28
CA2141048A1 (en) 1994-03-03
EP0655996A1 (en) 1995-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300443A (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
US5703065A (en) Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benyzlaminomethyl piperidines and related compounds
EP0675886B1 (en) Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
TWI297270B (en) Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
WO1994004496A9 (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
US6890936B2 (en) Muscarinic antagonists
JP2003525938A (ja) ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
PT101045A (pt) Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto
JP2007518740A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
AU2017202849C1 (en) Potent and Selective Inhibitors of Monoamine Transporters; Method of Making; and Use Thereof
EP2507225B1 (en) L -dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-ht4 receptor ligands
JP2023503330A (ja) カンナビノイド誘導体
US9932355B2 (en) 2,5,6,7-tetrasubstituted thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives and use thereof
US20240043387A1 (en) Substituted 3-dialkylaminomethyl-piperidin-4-yl-benzamides and methods of making and using same
US6372754B1 (en) Spirocyclic ketones and their use as tachykinin antagonists
TW201026691A (en) Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
CA2171972C (en) Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
WO1995021168A1 (en) Meso-azanoradamantanes
NZ749473A (en) Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity