PT1979355E - Derivados de espiroimidazole como moduladores de ppar - Google Patents

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PT1979355E
PT1979355E PT07717085T PT07717085T PT1979355E PT 1979355 E PT1979355 E PT 1979355E PT 07717085 T PT07717085 T PT 07717085T PT 07717085 T PT07717085 T PT 07717085T PT 1979355 E PT1979355 E PT 1979355E
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phenyl
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Xiaolin Li
Valentina Molteni
Donatella Chianelli
Robert Epple
Ross Russo
Mihai Azimioara
Christopher Cow
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Irm Llc
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Description

ΕΡ 1 979 355/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados de espiroimidazole como moduladores de PPAR"
ANTECEDENTES DO INVENTO
Campo do invento 0 presente invento proporciona compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e as utilizações médicas dos compostos e composições para tratar ou prevenir doenças ou perturbações associadas com a actividade das famílias de Receptor Activado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR, "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor").
Antecedentes
Os Receptores Activados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs) são membros da superfamília de receptores de hormona nuclear, que são factores de transcrição activados por ligando regulando a expressão génica. Certos PPARs estão associados a vários estados de doença incluindo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogénese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, IBD (doença do intestino irritável), colite ulcerosa e doença de Crohn. Por conseguinte, moléculas que modulam a actividade de PPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento destas doenças. A Patente Europeia N.° 1619193 A descreve compostos de espiro-piperidina representados pela fórmula (I) e suas utilizações na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças imunitárias, tais como doenças auto-imunes, doenças alérgicas e infecção por HIV. Winters et al. (Farmaco Edizione Scientifica, 25(9): 681-693, 1970) revela a síntese de várias espiro-hidantoínas de 4-piperidonas, 3-piperidonas e 3-pirrolidinonas N-substituídas e a preparação de espirotio-hidantoínas de 4-piperidonas. É mencionada a actividade anti-inflamatória dos compostos. 2 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
SUMÁRIO DO INVENTO
Num aspecto, o presente invento proporciona compostos seleccionados entre a Fórmula la, Ib e Ic:
na qual n é seleccionado entre 1 ou 2; m é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 e 5; cada
Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituido, Ci_ 6alcoxi e Ci_6alcoxi halo-substituido; R3 é seleccionado entre Ci-galquilo, C2-8alcenilo, Ci_6alquilo halo-substituido, C2-6alcenilo halo-substituido, C5_ioheteroaril-C0-4alquilo e C3_i2ciclo-alquil-Co-4alquilo; onde R2 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; R4 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; R5 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; Y é N e; Z é seleccionado entre uma ligação, -S(O)0-2- e -CRnRi2-, onde Rn e Ri2 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Cmalquilo; A e B são seleccionados independentemente entre CH e N; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, Cmalquilo, Cmalquilo halo-substituido, Ci_6alcoxi e Ci_6alcoxi halo-substituido; R8 é seleccionado entre -X2C02Ri3, -X2CRi4Ri5X3C02Ri3, -X2SCRi4Ri5X3C02Ri3 e -X20CRi4Ri5X3C02Ri3; onde X2 e X3 são seleccionados independentemente entre uma ligação e C^alquileno; e Ri4 e Ri5 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci-4alquilo e 3 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Ci-4alcoxi; ou R14 e Ris em conjunto com o átomo de carbono ao qual Ri4 e Ri5 estão ligados formam C3_i2cicloalquilo; e Ri3 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci_6alquilo e -ORiê; onde Ri6 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; e seus isómeros individuais e misturas de isómeros; e os sais e solvatos (e.g. hidratos) farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
Num segundo aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I. como descrito nas reivindicações em mistura com um ou mais excipientes adequados.
Num terceiro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto de Fórmula I no fabrico de um medicamento para tratamento de uma doença num animal na qual a actividade de PPAR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença, como descrito nas reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Definições "Alquilo" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquilo halo-substituido e alcoxi, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Ci-6alcoxi inclui, metoxi, etoxi, e outros. Alquilo halo-substituido inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo, e outros. "Arilo" significa uma montagem de anel aromático monociclico ou biciclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo. "Arileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo arilo. "Heteroarilo" é como definido para arilo onde um ou mais dos membros de anel são um heteroátomo. Por exemplo, heteroarilo inclui piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, 4 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "C6-ioarilCo-4alquilo" significa um arilo como acima descrito ligado através de um grupo alquileno. Por exemplo, C6-ioarilCo-4alquilo inclui fenetilo, benzilo, etc. "Cicloalquilo" significa uma montagem de anel monocíclico, biciclico fundido ou policiclico com pontes, saturado ou parcialmente insaturado, contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3_iocicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como definido neste pedido de patente, com a condição de um ou mais dos carbonos de anel indicados estarem substituídos por uma porção seleccionada entre -0-, -N=, -NR-, -C(0)-, -S-, —S (0) — ou —S (0) 2—, onde R é hidrogénio, Ci_4alquilo ou um grupo protector de azoto. Por exemplo, como utilizado neste pedido de patente para descrever compostos do invento, C3_gheterocicloalquilo inclui morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Halogéneo" (ou halo) representa preferivelmente cloro ou fluoro, mas pode também ser bromo ou iodo. "Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de alívio ou redução de uma doença e/ou dos seus sintomas associados.
Descrição das concretizações preferidas 0 presente invento proporciona compostos, composições e utilizações médicas para o tratamento de doenças nas quais a modulação de um ou mais PPARs pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, que utilizam compostos de Fórmula I, como descrito nas reivindicações.
Numa concretização, por referência a compostos de Fórmula Ia, Ib e Ic: n é seleccionado entre 1 ou 2; m é seleccionado entre 1, 2 e 3; cada Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituído, Ci_6alcoxi e Ci_6alcoxi halo-substituído; R3 é seleccionado entre Ci_8alquilo, C2_8alcenilo, Ci_6alquilo halo-substituído, C2_6alcenilo halo-substituído, 5 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ -XiC(0)R2, C5-ioheteroaril-Co-4alquilo e C3-i2CÍcloalquil-C0-4alquilo; onde R2 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; R4 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; Rs é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; Y é N; Zé seleccionado entre uma ligação, -S(O)0-2- e -CRhRi2-; onde Rn e R42 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e C4_ 6alquilo; A e B são seleccionados independentemente entre CH e N; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, C4_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituido e Ci_6alcoxi; Re é seleccionado entre -X2CO2R13, -X2CR44Ri5X3C02Ri3 e -X20CRi4Ri5X3C02Ri3,· onde X4 e X3 são seleccionados independentemente entre uma ligação e Ci_4alquileno; e R44 e Ris são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Ci_4alquilo; R13 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; e R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci_6alquilo e -ORi6; onde Ri6 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo.
Noutra concretização, Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, metoxi, trifluorometoxi e trifluorometilo; R3 é seleccionado entre isobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, isopentilo, butilo, ciclopentilmetilo, 3-metilbut-2-enilo, pentilo, 2.2- dimetilpropilo, 4-fluorobutilo, 2-etilbutilo, 2-metil- pentilo, ciclo-hexilmetilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, pirrolilpropilo, 3-trifluorometilpropilo, ciclo-hexiletilo, 2-etil-hexilo, 2-metilbutilo, 3,4,4-trifluorobut-3-enilo e 3.3- dimetilbutilo; R4 e R5 são cada um hidrogénio ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; e Z é seleccionado entre uma ligação, -S(0)2- e -CH2-.
Noutra concretização, Rs é seleccionado entre -CH2C(0)0H, -CH(CH2)C(0)0H, -0C(CH2)2C(0)0H, -(CH2)2C(0)0H e -0CH2C(0)0H; e Rg e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, metilo, metoxi e trifluorometilo.
Compostos preferidos do invento são seleccionados entre: ácido (3—{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético; 6 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ ácido (3 — {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metilfenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3- diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)propiónico; ácido (3—{3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido [3-[3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido 2-(2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido [3 - [ 3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido (3—{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4- trifluorometilfenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- iljfenil)acético; ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-l-[4-(4-metoxifenil)butil]-2, 4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetiljbenzóico; ácido (2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metoxifenil)acético; ácido 3-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)propiónico; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-5-metilfenil)acético; ácido (2-fluor0-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; 7 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ ácido (5 — {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-trifluorometilfenil)acético; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metoxifenil)acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)-2-metilpropiónico; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenoxi)acético; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenoxi) - 2-metilpropiónico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi) -2-metilpropiónico; ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3-isobutil-l-[2 —(4 — metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (3—{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-l,3,8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (6-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-2-il)acético; ácido (2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-4-il)acético; ácido (5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)acético; ácido 2-(5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4- diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- iljfenoxi)acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-iljfenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-2-il)acético; ácido (4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3, 7-triazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenoxi)acético; 8 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ ácido (3—{3-ciclobutilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2, 4-dioxo-1,3,8-tiaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido {3-[1-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido (3—{3-butil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8 triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2, 4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido [3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido [3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil]acético; ácido [3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido [3-[1-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido [3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(3-trifluorometoxibenzil) -1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[4-(4-trifluorometilfenil)tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-[4 —(4 — trifluorometilfenil)tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; 9 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ ácido {3-[3-(3-metilbut-2-enil)-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3- [1-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[l-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-pentil-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-(2,2-dimetilpropil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3- [3-(2-etilbutil)-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido {3 - [ 3-(4-fluorobutil)-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido {3-[3-(4-metilpentil)-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido [3-[3-ciclo-hexilmetil-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3-pirrol-l-ilpropil)-1-(4-trifluorometoxibenzil ) -l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil]acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3 - [3-(2-ciclo-hexiletil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3- [3-(2-etil-hexil)-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; ácido {3-[3-(2-metilbutil)-2, 4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético; 10 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluorobut-3-enil)-1-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[3-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobenzil)-3-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobenzil)-3-(4-fluorobutil)- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4- trifluorometilfenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (3-{3-ciclo-hexilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; e ácido (3—{1—[2—(4-clorofenil)etil]-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético.
Compostos mais preferidos do invento são detalhados nos Exemplos, infra.
Farmacologia e utilidade
Compostos do invento modulam a actividade de PPARs e, como tal, são úteis para tratar doenças ou perturbações nas quais PPARs contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Este invento proporciona adicionalmente compostos deste invento para utilização na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou perturbações nas quais PPARs contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Estes compostos podem deste modo ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogénese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, hipercolesteremia, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, síndroma de emaciação associada ao HIV, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, 11 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ bulimia, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerosa e doença de Crohn. Preferivelmente para o tratamento ou profilaxia de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogénese, hipertrigliceridemia, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, cancro, doenças de pele, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerosa e doença de Crohn.
Compostos do invento podem também ser utilizados para tratar doenças criticas prolongadas, aumentar a massa muscular e/ou a força muscular, aumentar a massa corporal magra, manter a força e a função muscular nos idosos, melhorar a resistência muscular e a função muscular, e reverter ou prevenir a debilidade nos idosos.
Adicionalmente, os compostos do presente invento podem ser utilizados em mamíferos como agentes hipoglicémicos para o tratamento e prevenção de condições nas quais estão implicadas tolerância diminuída à glicose, hiperglicemia e resistência à insulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo da Glicose Diminuído (IGM), Tolerância Diminuída à Glicose (IGT), Glicose em Jejum Diminuída (IFG) e Síndrome X. Preferivelmente diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo da Glicose Diminuído (IGM), Tolerância Diminuída à Glicose (IGT) e Glicose em Jejum Diminuída (IFG).
De acordo com o anterior, os compostos do presente invento podem ser utilizados para tratar ou prevenir qualquer das doenças ou perturbações acima descritas (Ver, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) através da administração de um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Para qualquer das utilizações anteriores, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. 0 presente invento refere-se também a: i) um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como medicamento; e ii) à utilização de um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para prevenção ou tratamento de qualquer das doenças ou perturbações acima descritas. 12 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Administração e composições farmacêuticas
Em geral, compostos do invento serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de quaisquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na especialidade, quer individualmente quer em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar grandemente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, é mostrado que se obtêm resultados satisfatórios sistemicamente para dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero superior, e.g. humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, administrada convenientemente, e.g. em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Compostos do invento podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g., oralmente, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g., na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g., na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto do presente invento em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de um modo convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento, Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo 0 ingrediente activo em conjunto com a) diluentes, e. g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, agár, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; 13 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ e/ou e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes. Composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e podem ser preparados supositórios a partir de emulsões ou suspensões gordas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto do presente invento com um transportador. Um transportador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um penso compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um periodo de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele. Podem também ser utilizadas formulações transdérmicas de matriz. Formulações adequadas para aplicação tópica, e.g., à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na especialidade. Estas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
Este invento refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui descrito em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos do invento podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas).
Assim, o presente invento refere-se também a combinações farmacêuticas, tais como uma preparação combinada ou composição farmacêutica (combinação determinada), compreendendo: 1) um composto do invento como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) pelo menos um ingrediente activo seleccionado entre: 14 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretagogos de insulina tais como sulfonilureias, e.g., glipizida, gliburida e
Amaryl; ligandos de receptor de sulfonilureia insulinotrópicos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; sensibilizadores à insulina tais como inibidores de proteína-tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogénio-sintase-quinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogénio-fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido 1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidase IV) tais como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 da WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um quebrador de AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1—{4— [5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)oxazol-4- ilmetoxi]benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lií-indole-2-carboxilico descrito no pedido de patente WO 03/043985, como composto 19 do Exemplo 4, um agonista de PPARy do tipo não glitazona e.g. GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno-sintase; ligandos de FXR (receptor farnesóide X) e LXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) um agente anti-obesidade ou agente regulador de apetite tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, 15 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ benzofetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefedrina ou antagonistas do receptor canabinóide; d) agentes anti-hipertensores, e.g., diuréticos da ansa tais como ácido etacrinico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) e.g. tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inibidores de ECE e.g. SLV306; inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tais como aliscireno, terlacireno, ditecireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como as amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona-sintase; e) um composto de aumento da HDL; f) um modulador da absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971; g) análogos e miméticos de Apo-Al; h) inibidores de trombina tais como ximelagatrano; i) inibidores de aldosterona tais como anastrazole, fadrazole, eplerenona; j) inibidores de agregação de plaquetas tais como aspirina, bissulfato de clopidogrel; 16 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ k) estrogénio, testosterona, um modulador de receptor de estrogénio selectivo, um modulador de receptor de androgénio selectivo; l) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatase e.g. femara, anti-estrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes activos no microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos diminuidores da actividade de proteína quinase tais como um inibidor de tirosina-quinase de receptor de PDGF preferivelmente Imatinib ({N—{5—[4—(4 —meti1— piperazinometil)benzoilamido]-2-metilfenil}—4—(3— piridil)-2-pirimidina-amina}) descrito no pedido de patente europeia ep-a-0 564 409 como exemplo 21 ou 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5- trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)benzamida descrita no pedido de patente WO 04/005281 como exemplo 92; e m) um agente interactuante com um receptor de 5-HT3 receptor e/ou um agente interactuante com um receptor de 5-HT4 tal como tegaserod descrito na patente US N.° 5510353 como exemplo 13, tegaserod hidrogenomaleato, cisaprida, cilansetron; ou, em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável.
Parceiros de combinação muito preferidos são tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)—1—{4—[5-metil-2-(4- trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-líf-indole-2-carboxílico, um ligando de receptor de sulfonilureia, aliscireno, valsartan, orlistat ou uma estatina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferivelmente, as combinações farmacêuticas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do invento como definido acima, numa combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, e.g., cada um numa dose 17 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ terapêutica eficaz como relatado na especialidade. Parceiros de combinação (1) e (2) podem ser administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação determinada. A estrutura dos agentes activos identificados por nomes genéricos ou nomes comerciais pode ser retirada da edição actualizada do compêndio padrão "The Merck Index" ou o Physician's Desk Reference ou a partir de bases de dados, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications) ou Current Drugs. Qualquer técnico perito na especialidade está plenamente habilitado a identificar os agentes activos e, com base nestas referências, igualmente habilitado a fabricar e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, tanto in vitro como in vivo.
Noutro aspecto preferido, o invento refere-se a uma composição farmacêutica (composição determinada) compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui descrito, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente activo seleccionado entre o grupo acima descrito a) a m), ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou combinação farmacêutica como aqui descrita para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, doenças inflamatórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerosa, doença de Crohn, condições nas quais estão implicadas tolerância diminuída à glicose, hiperglicemia e resistência à insulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo da Glicose Diminuído (IGM), Tolerância Diminuída à Glicose (IGT), Glicose em Jejum Diminuída (IFG) e Síndrome X. 18 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Estes agentes terapêuticos incluem estrogénio, testosterona, um modulador de receptor de estrogénio selectivo, um modulador de receptor de androgénio selectivo, insulina, derivados e miméticos de insulina; secretagogos de insulina tais como sulfonilureias, e.g., glipizida e Amaryl; ligandos de receptor de sulfonilureia insulinotrópicos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; sensibilizadores à insulina, tais como inibidores de proteina-tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B), inibidores de GSK3 (glicogénio-sintase-quinase-3) ou ligandos de RXR; biguanidas, tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tais como acarbose; GLP-1 (péptido 1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidase IV), e.g. isoleucina-tiazolidina; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidémicos, tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina e rivastatina, inibidores de esqualeno-sintase ou ligandos de FXR (receptor X de figado) e LXR (receptor farnesóide X), colestiramina, fibratos, ácido nicotinico e aspirina. Um composto do presente invento pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente activo, quer separadamente pela mesma ou por via de administração diferente ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica. 0 invento proporciona também combinações farmacêuticas, e.g. um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é um composto do invento como aqui revelado, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares como aqui utilizados pretendem abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são administrados necessariamente pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 19 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ Ο termo "combinação farmacêutica" como aqui utilizado significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui combinações determinadas e não determinadas dos ingredientes activos. 0 termo "composição determinada" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. 0 termo "composição não determinada" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem quaisquer limites de tempo específicos, onde esta administração proporciona niveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica a terapia de cocktail, e.g. a administração de 3 ou mais ingredientes activos.
Processos para produção de compostos do invento 0 presente invento inclui também processos para a preparação de compostos do invento. Nas reacções descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem-se utilizar grupos protectores convencionais de acordo com a prática padrão, por exemplo, ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Compostos de Fórmula 4 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 1:
no qual m, Rx, R9, Ri0 e n são como definidos para a Fórmula I. Compostos de Fórmula 4 são preparados por reacção de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 na 20 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ presença de um solvente adequado (por exemplo, ácido acético, e outros) e de um reagente adequado (por exemplo, cianeto de trimetilsililo, e outros) . A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50 °C e demora cerca de 24 horas até ficar completa.
Compostos de fórmula 5 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 2:
Bn Bn (5) no qual m, Rx, Rg, Ri0 e n são como definidos para a Fórmula I. Compostos de fórmula 5 são preparados formando primeiro um intermediário por reacção de um composto de fórmula 4 com um reagente adequado (por exemplo, isocianato de clorossulfonilo, e outros) e num solvente adequado (por exemplo, DCM, e outros). A reacção é realizada a uma gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e demora cerca de 2 horas até ficar completa. Em segundo lugar, o intermediário é tratado com um ácido adequado (por exemplo, HC1 1 M em água, e outros) numa gama de temperatura de cerca de 80 a cerca de 120°C e demora cerca de 6 horas até ficar completa.
Compostos de fórmula 6 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 3:
Bn Bn (5) no qual m, Ri, R3, R9, Rio e n são como definidos para a Fórmula I; e Qi é um halogéneo, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 6 são formados por reacção de um 21 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ composto de fórmula 5 com R3Q1 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMSO, e outros) e de uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 25 a cerca de 75°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa.
Compostos de fórmula 7 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 4:
Bn no qual m, Ri, R3, R9, Ri0 e n são como definidos para a Fórmula I. Compostos de fórmula 7 são preparados por desprotecção de um composto de fórmula 6 na presença de um solvente adequado (por exemplo, metanol, e outros), de um catalisador adequado (por exemplo, paládio sobre carbono, e outros), de um ácido adequado (por exemplo, HC1, e outros) e de um agente redutor adequado (por exemplo, hidrogénio, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa.
Compostos de fórmula 9 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 5:
no qual R3 é como definido para a Fórmula I; e Qi é um halogéneo, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 9 são formados por reacção de um composto de fórmula 8 com R3Qi na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, e outros) e de uma base adequada (por exemplo, bicarbonato de césio, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 25 a cerca de 75°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa. 22 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Compostos de fórmula 11 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 6: 22 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
no qual m, Rx, R3, Rg, R10 e n são como definidos para a Fórmula I; e Qi é um halogéneo, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 11 são formados por reacção de um composto de fórmula 9 com um composto de fórmula 10 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, DME, e outros) e de uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio, KF-A1203, e outros). A mistura reaccional pode ser submetida a radiação de microondas. A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 100 a cerca de 150°C e demora cerca de 30 minutos até ficar completa.
Compostos de fórmula 7 podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 6:
no qual Ri, R2, R3, Rg, Rio e n são como definidos para a Fórmula I. Compostos de fórmula 7 são preparados por desprotecção de um composto de fórmula 11 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM, e outros) e de um ácido adequado (por exemplo, TFA, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e demora cerca de 5 horas até ficar completa.
Compostos de Fórmula I, onde Z é uma ligação, podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 7: 23 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ Ο
no qual η, m, A, Β, Rx, R3, R6, R7, Rs, R9 e Rio são como definidos para a Fórmula I; e Qi é preferivelmente cloro, iodo ou bromo. Compostos de Fórmula I são preparados por reacção de um composto de fórmula 7 com um composto de fórmula 12 na presença de um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, e outros), de um catalisador adequado (por exemplo, Pd2(dba)3, e outros), de um ligando adequado (por exemplo, ligandos de fosfina tais (tBu)3PHBF3, e outros), de uma base inorgânica adequada (por exemplo, carbonato de césio, e outros) sob uma atmosfera protectora adequada (por exemplo, árgon, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 80 a cerca de 150°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa.
Compostos de Fórmula I, nos quais Z é -S(0)o-2~ (é mostrado S02), podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 8: o
no qual n, m, A, B, Ri, r3, r6, r7, r8, r9 e Rio são como definidos para a Fórmula I. Compostos de Fórmula I são preparados por reacção de um composto de fórmula 7 com um composto de fórmula 13 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM, e outros) e de uma base orgânica adequada (por exemplo, trietilamina, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa. 24 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Compostos de Fórmula I, onde Z é metileno, podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 9:
(7) FR’ R» no qual n, m, A, B, Ri, R3, R6, R7, Rs, R9 e Rio são como definidos para a Fórmula I; e Qi é cloro, bromo ou iodo. Compostos de Fórmula I são preparados por reacção de um composto de fórmula 7 com um composto de fórmula 12 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM, e outros) e de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, e outros). A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa.
Compostos de Fórmula I, onde Z é uma ligação, podem ser preparados procedendo como no esquema reaccional 10:
no qual n, m, A, B, Ri, R3, R6, R7, R8, R9 e Rio são como definidos para a Fórmula I; e Q2 é cloro, bromo, iodo ou S02Me. Compostos de Fórmula I são preparados por reacção de um composto de fórmula 7 com um composto de fórmula 14 na presença de um solvente adequado (por exemplo, n-butanol, e outros) e de uma base adequada (por exemplo, di-isopropil-etilamina, e outros) . A reacção é realizada na gama de temperatura de cerca de 25 a cerca de 75°C e demora cerca de 24 horas até ficar completa. 25 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Compostos de Fórmula I, onde Ri é seleccionado entre -X1CO2R13, -X1CR11R12X2CO2R13/ -X1SCR11R12X2CO2R13 e -X1OCR11R12X2CO2R13 (e R13 é Ci_6alquilo), são convertidos nos seus ácidos correspondentes (onde R13 é hidrogénio) através de uma reacção de saponificação. A reacção decorre na presença de uma base adequada (e.g., hidróxido de litio, e outros) e de uma mistura de solventes adequada (e.g., THF/água, ou outros) e é realizada na gama de temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C, demorando cerca de 30 horas até ficar completa.
As condições de reacção detalhadas são descritas nos exemplos, infra.
Processos adicionais para produção de compostos do invento
Um composto do invento pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, pode-se preparar um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto do invento por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos do invento podem ser preparados utilizando sais dos materiais de partida ou intermediário.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos do invento podem ser preparadas a partir do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto do invento numa forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, e outros). Um composto do invento numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.).
Compostos do invento em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos do invento por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou 26 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ outros) num solvente orgânico inerte adequado (e.g. acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou outros) a 0 a 80°C.
Derivados pró-fármaco dos compostos do invento podem ser preparados por métodos conhecidos dos técnicos competentes na especialidade (e.g., para mais detalhes ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pp. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reacção de um composto do invento não derivatizado com um agente de carbamilação (e.g., carbano-cloridato de 1,1-aciloxialquilo, carbonato de paranitrofenilo, ou outros).
Derivados protegidos dos compostos do invento podem ser produzidos por meios conhecidos dos técnicos competentes na especialidade. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e sua remoção pode ser encontrada em T. w. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3.a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compostos do presente invento podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo do invento, como solvatos (e.g., hidratos). Hidratos de compostos do presente invento podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Compostos do invento podem ser preparados como os seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, por separação dos diastereómeros e recuperação dos enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos do invento, preferem-se complexos dissociáveis (e.g., sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando partido destas dissemelhanças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia ou, preferivelmente, por técnicas de 27 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é depois recuperado, conjuntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser produzidos por um processo que envolve: (a) o processo dos esquemas reaccionais detalhados acima; e (b) opcionalmente conversão de um composto do invento num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente conversão de uma forma de sal de um composto do invento numa forma de não sal; (d) opcionalmente conversão de uma forma não oxidada de um composto do invento num N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente conversão de uma forma de N-óxido de um composto do invento na sua forma não oxidada; (f) opcionalmente resolução de um isómero individual de um composto do invento a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente conversão de um composto não derivatizado do invento num derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente conversão de um derivado pró-fármaco de um composto do invento na sua forma não derivatizada.
Nas situações em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na especialidade ou como aqui depois revelados nos Exemplos.
Um perito na especialidade reconhecerá que as transformações anteriores são apenas representativas de métodos para preparação dos compostos do presente invento, e que se podem similarmente utilizar outros métodos bem conhecidos. 28 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Exemplos Ο presente invento é adicionalmente exemplificado, mas não está limitado, pelos intermediários e exemplos seguintes que ilustram a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com o invento.
1
Passo C
Intermediário 5. 3-lsobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona.
Passo A: Dissolve-se l-benzilpiperidina-4-ona 1 (9,5 g, 50 mmol) em AcOH (75 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 4-metoxifenetilamina (8,1 mL, 55 mmol) seguida por cianeto de trimetilsililo (6,7 mL, 50 mmol). Remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Depois, verte-se a mistura em água-gelo, ajusta-se a pH 9 com amónia aquosa e extrai-se com DCM duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas e concentra-se. A recristalização a partir de éter proporciona 2 como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 7,26 (m, 5H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,69 (m, 2H) . MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 350,2, encontrada 350,3.
Passo B: Dissolve-se l-benzil-4-[2-(4-metoxifenil)- etilamino]piperidina-4-carbonitrilo 2 (8,0 g, 23 mmol) em DCM (100 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se isocianato de clorossulfonilo (2,2 mL, 25 mmol), remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Depois remove-se o solvente, adiciona-se HC1 1 M (100 mL) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 h. Após ajustamento do pH a 7, extrai-se a mistura com DCM três
vezes. Remove-se 0 solvente, e tritura-se 0 resíduo com MeCN 29 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ para dar 8-benzil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-l,3,8- triazaespiro[4.5]-decano-2,4-diona 3 como um sólido incolor. RMN-XH (400 MHz, CDC13) δ = 7,33 (m, 5H) , 7,15 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,76 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,60, (m, 2H). MS calculada para C23H28N3O3 (M+H+) 394,3, encontrada 394,2.
Passo C: Agitam-se a hidantoina 3 (8,2 g, 20,8 mmol), l-bromo-2-metilpropano (2,83 mL, 26,1 mmol) e carbonato de potássio (3,7 g, 27,1 mmol) em DMSO (50 mL) durante 12 h a 50°C. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, dilui-se com EtOAc e lava-se com H20 três vezes e com salmoura uma vez. Seca-se a fase orgânica (MgSCg), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8-benzil-3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 4 () como um sólido branco: RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 7,32 (m, 5H) , 7,13 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C27H36N3O3 (M+H+) 450,3, encontrada 450, 2.
Passo D: Dissolve-se a hidantoina 4 (0,25 g, 0,56 mmol) em Me OH (25 mL) . Adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio (10% sobre carbono, 50 mg) seguida por uma quantidade catalítica (3 gotas) de HC1 concentrado. Coloca-se a mistura sob 1 atmosfera de hidrogénio e agita-se à temperatura ambiente durante 20 h. Filtra-se a mistura sobre celite, lava-se com MeOH e seca-se in vacuo para dar 3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-l,3,8- triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (220 mg, quant.) como um vidro incolor: RMN-XH (400 MHz, CDC13) δ = 7,14 (d, J = 8,5
Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,57 (m, 2H) . 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,04 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2, encontrada 360, 2. 30 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Intermediário 10. 3-Isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2, 4-diona.
Passo A: Dissolve-se cloridrato de l-benzil-3- piperidinona hidratado 6 (3,0 g, 13,3 mmol) em AcOH (30 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 4-metoxifenetilamina (2,1 mL, 14,6 mmol) seguida por cianeto de trimetilsililo (2,4 mL, 13,3 mmol). Remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Depois, verte-se a mistura em água-gelo, ajusta-se a pH 9 com amónia aquosa e extrai-se com DCM duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas e concentra-se para dar um óleo castanho que é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação. MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 350,2, encontrada 350,2.
Passo B: Dissolve-se l-benzil-3-[2-(4-metoxifenil)- etilamino]piperidina-3-carbonitrilo 7 (13,3 mmol) em DCM (50 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se isocianato de clorossulfonilo (1,3 mL, 14,6 mmol), remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Depois remove-se o solvente, adiciona-se HC1 1 M (100 mL) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 h. Após ajustamento do pH a 7, extrai-se a mistura com DCM três vezes. Remove-se o solvente, e purifica-se o resíduo por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar 7-benzil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,7- triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 8 como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 7,16 (m, 5H) , 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H) . 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,98 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,39 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 3,33 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 1H). 2,53 31 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 1,62 (m, 1H) . MS calculada para C23H28N3O3 (M+H+) 394, 3, encontrada 394,2.
Passo C: Agitam-se a hidantoína 8 (1,2 g, 3,0 mmol), l-bromo-2-metilpropano (0,39 mL, 3,6 mmol) e carbonato de potássio (0,54 g, 3,9 mmol) em DMSO (10 mL) durante 12 h a 50°C. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, dilui-se com EtOAc e lava-se com H20 três vezes e com salmoura uma vez. Seca-se a fase orgânica (MgSCb), filtra-se e concentra-se para proporcionar 7-benzil-3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 9 como um óleo incolor que é utilizado directamente no Passo D: ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ = 7,26 (m, 5H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,52 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 3,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J =7,6 Hz, 2H) , 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 1,91 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . MS calculada para C27H36N3O3 (M+H+) 450, 3, encontrada 450,3.
Passo D: Dissolve-se a hidantoína 9 (0,25 g, 0,56 mmol) em AcOH (20 mL) . Adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio (10% sobre carbono, 50 mg) e pressuriza-se a mistura a 60 psi de hidrogénio e agita-se durante 20 h. Filtra-se a mistura sobre celite, neutraliza-se com bicarbonato de sódio aquoso e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fracção orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se e evapora-se para dar 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 10 como um vidro incolor: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,02 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS calculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2, encontrada 360,2. 32 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
13
Intermediário 13. 3-Isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Passo A: Dissolve-se o intermediário 4 (45 mg, 0,1 mmol) em MeOH (1,5 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (100 mg, 2,5 mmol), e agita-se a mistura a 0°C durante 30 min, depois agita-se durante 48 h à temperatura ambiente. A 8-benzil-4-hidroxi-3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona 11 em bruto é utilizada no passo seguinte sem mais purificação. MS calculada para C27H38N3O3 (M+H+) 452,3, encontrada 452,3.
Passo B: Dissolve-se 0 Intermediário 11 em ácido trifluoroacético (1,5 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (40 mg, 1,0 mmol), e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Depois, verte-se a mistura reaccional em água gelo e extrai-se com EtOAc duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com água e concentra-se para proporcionar 12 como um sólido branco. ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ = 7, 38-7, 30 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,09 (s, 2H) , 2,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H) , 2,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 436,3, encontrada 436,3.
Passo C: Dissolve-se a hidantoina 12 (35 mg, 0,08 mmol) em MeOH. Adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio (10% sobre carbono, 50 mg) seguida por uma quantidade catalítica (3 gotas) de HC1 conc., coloca-se a mistura sob 1 atmosfera de hidrogénio e agita-se à temperatura ambiente 33 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ durante 20 h. Filtra-se a mistura sobre celite, lava-se com MeOH e seca-se in vacuo para dar 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona 13 (22 mg, quant.) como um vidro incolor: MS calculada para C2oH32:N302 (M+H+) 346,2, encontrada 346,2.
Intermediário 17. 3-Propil-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona.
Passo A. Trata-se uma solução bem agitada de 14 (2 g, 7,4 mmol) em DMF anidro (10 mL) com CsHC03 (2,16 g, 11,1 mmol) e l-iodo-2-metilpropano (2,0 g, 11,1 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 65°C durante 8 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e extingue-se com água e extrai-se com EtOAc. Lava-se a fase orgânica uma vez com NaOH 3 N, água, salmoura, seca-se sobre Na2S04, e concentra-se para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico 15 como um sólido branco, lc/ms (m+h+) = 326,2.
Passo B. Trata-se uma solução bem agitada de 15 (0,15 g, 0,46 mmol) em DMF anidra (1 mL) com Cs2C03 (0,18 g, 0,55 mmol) e l-bromometil-4-trifluorometoxibenzeno (0,176 g, 0,69 mmol). Irradia-se a mistura reaccional num forno de microondas a 120°C durante 20 min. Purifica-se directamente a mistura reaccional por LC/MS preparativa utilizando um gradiente de MeCN/água 90-10%. Remove-se o solvente sob vácuo para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro-[ 4.5 ] decano-8-carboxilico 16. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 34 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 4,42 (s, 2Η), 3, 97-3, 94 (m largo, 2Η), 3,42-3,30 (m, 2Η), 3,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 2,05 (quinteto, J = 8,0 Hz, 1H),
J= 8,0 Hz, 6H) . MS (M+H+) = 500, 3.
Passo C. Dissolve-se o éster de terc-butilo de ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 16 (0,15 g, 0,3 mmol) em DCM (1 mL) e trata-se com uma solução a 50% de TFA /DCM (2 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Remove-se o solvente sob vácuo para proporcionar 17 como um sal de TFA com um rendimento quantitativo. LC/MS (M+H+) = 400,2 .
Intermediário 18. 3-Ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)- etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2, 4-diona.
Seguindo o procedimento do Intermediário 5, excepto utilizando 2,4-diclorofenetilamina em substituição de 4-metoxifenetilamina, e utilizando (bromometil)ciclobutano em substituição de l-bromo-2-metilpropano prepara-se o composto do titulo como um liquido claro: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,38 (s, 1H), 7,18 (s, 2H) , 3,52 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,99 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,44 (d, J = 13,7 Hz, 2H) . MS calculada para C20H26CI2N3O2 (M+H+) 410,1, encontrada 410,1.
Intermediário 31. Éster de etilo de ácido (3-bromometil-fenil)acético.
Dissolve-se m-tolilacetato de etilo 30 (2,00 g, 11,2
mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) . Adiciona-se NBS 35 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ (1,90 g, 10,7 mmol) seguido por peróxido de benzoilo (266 mg, 1,1 mmol). Aquece-se a mistura a 75°C de um dia para o outro. Dilui-se a mistura com DCM e lava-se com água e NaHC03 aquoso saturado. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc/Hexanos) para proporcionar éster de etilo de ácido (3-bromometilfenil)acético 31 como um óleo incolor: ΚΜΝ-1]! (400 MHz, CDC13) δ = 7, 36-7,22 (m, 4H) , 4,48 (s, 2H), 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS calculada para CuHi3Br02 (M+H+) 257,0, encontrada 257,0.
Intermediário 33. Éster de metilo de ácido (2-clorometil- fenil)acético.
Dissolve-se isocromanona 32 (1,9 g, 13 mmol) em MeOH (15 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se cloreto de tionilo (2 mL, 27,3 mmol) e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 48 h. Remove-se o solvente in vacuo, dissolve-se o resíduo em DCM e lava-se com água e NaHC03 aquoso saturado. Seca-se a fase orgânica (MgS04), filtra-se e concentra-se. A purificação por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc/hexanos) proporciona o éster de metilo do ácido (2-clorometilfenil)acético 33 como um óleo incolor: ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ = 7,39-7, 26 (m, 4H), 4,68 (s, 2H) , 3,82 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) . MS calculada para Ci0HnO2 (M-C1+) 163,1, encontrada 163,1.
MeOH ,Br
Passo A
Mel.NaH Passo B
MbO. .Br 34 35 36
Intermediário 36. Éster de metilo de ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropiónico.
Passo A: Dissolve-se ácido 3-bromofenilacético 34 (1,17 g, 5,44 mmol) MeOH (15 mL) contendo quantidades catalíticas de cloreto de tionilo (0,2 mL). Agita-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evapora-se o solvente, dissolve-se o resíduo em DCM e lava-se com água e 36 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
NaHC03 aquoso saturado. Seca-se a fase orgânica (MgSCM filtra-se e concentra-se para proporcionar o éster de metilo 35 como um óleo: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3) δ = 7,44 (s, 1H), 7,40 (ddd, J= 2,0, 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H) . MS calculada para CgHioBrC^ (M+H+) 229,1, encontrada 229,0.
Passo B: Dissolve-se o Intermediário 35 (1,0 g, 4,4 mmol) em DMF (10 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se lentamente hidreto de sódio (dispersão a 60%, 1,6 g, 22,0 mmol) e agita-se a mistura a 0°C até a libertação de gás cessar. Depois, adiciona-se iodeto de metilo (1,5 mL, 22,0 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Extingue-se a mistura reaccional cuidadosamente com MeOH (5 mL) com agitação num banho de gelo. Adiciona-se água e extrai-se a mistura com EtOAc duas vezes. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, seca-se sobre MgSC>4 e concentra-se. Purifica-se o resíduo em bruto por cromatografia "flash" em sílica (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de metilo de ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropiónico 36 como um líquido claro: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,48 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 3,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H) . MS calculada para CnH^BrCh (M+H+) 257, 0, encontrada 257, 0. .Br
MeOjC'
Mi 37
Intermediário 37. Éster de metilo de ácido (5-bromo-2-metoxi-fenil)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 36, Passo A, excepto utilizando ácido (5-bromo-2-metoxifenil)acético em substituição de ácido 3-bromofenilacético, prepara-se o composto do título como um líquido claro: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,35 (dd, J= 2,5 Hz, J= 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 2H) . MS calculada para CioHi2Br03 (M+H+) 259,0, encontrada 259,0. .Cl
F 37 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Intermediário 38. Éster de metilo de ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 36, Passo A, excepto utilizando ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)acético em substituição de ácido 3-bromofenilacético, prepara-se o composto do titulo como um líquido claro: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,27-7,20 (m, 2H), 7,00 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (s, 2H) . MS calculada para C9H9CIFO2 (M+H+) 203,0, encontrada 203,0.
Intermediário 39. Éster de metilo de ácido (5-cloro-2-trifluorometilfenil)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 36, Passo A, excepto utilizando ácido (5-cloro-2-trifluoro metilf enil ) acético em substituição de ácido 3-bromofenilacético, prepara-se o composto do título como um líquido claro: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) . MS calculada para C10H9CIF2O2 (M-F+) 233, 0, encontrada 233,0.
Mel 40
Intermediário 40. Éster de metilo de ácido 2-(4-bromometil-fenil)propiónico.
Seguindo o procedimento do intermediário 36, Passo A, excepto utilizando ácido 2-(4-bromometilfenil)propiónico em substituição de ácido 3-bromofenilacético, prepara-se o composto do título como um líquido claro: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,68 (q, J= 7,2 Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . MS calculada para CnHi3Br02 (M+H+) 257,0, encontrada 257,0. 38 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
41
Intermediário 41. Éster de metilo de ácido 3-(3-bromofenil)-propiónico.
Seguindo o procedimento do Intermediário 36, Passo A, excepto utilizando ácido 3-(3-bromofenil)propiónico em substituição de ácido 3-bromofenilacético, prepara-se o composto do titulo como um liquido claro: MS calculada para CioHi0Br02 (M+H+) 243,0, encontrada 243, 0.
HO
42
Intermediário 43. Éster de metilo de ácido (3-bromofenoxi)-acético.
Dissolvem-se 3-bromofenol 42 (1,72 g, 10 mmol) em conjunto com bromoacetato de metilo (1,01 mL, 11 mmol) em MeCN (600 mL). Adiciona-se K2CO3 (2,07 g, 15 mmol) e agita-se a mistura a 50°C de um dia para 0 outro. Depois, filtram-se os sais insolúveis e lava-se com MeCN, remove-se o solvente e retoma-se o residuo em EtOAc e lava-se subsequentemente com água e salmoura. Seca-se a fase orgânica (MgSCq), filtra-se e concentra-se para proporcionar 43 como um semi-sólido incolor: MS calculada para C9HioBr03 (M+H+) 245,0, encontrada 244, 9 .
α 44
Intermediário 44. Éster de metilo de ácido (5-cloro-2-metilfenoxi)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando 5-cloro-2-metilfenol em substituição de 3- bromofenol, prepara-se o composto do titulo como um sólido branco: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 1,9 Hz, J= 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS calculada para C10H12CIO3 (M+H+) 215,0, encontrada 215,0. 39 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
45
Intermediário 45. Éster de metilo de ácido (5-bromo-2-cloro-fenoxi)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando 5-bromo-2-clorofenol em substituição de 3-bromo-fenol, prepara-se o composto do titulo como um sólido branco: ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J= 2,1 Hz, J= 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). MS calculada para C9H9BrC103 (M+H+) 278, 9, encontrada 279, 0.
46
Intermediário 46. Éster de metilo de ácido 2—(3— bromofenoxi)-2-metilpropiónico.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando a,α-dimetilbromoacetato de metilo em substituição de bromoacetato de metilo e aquecimento ao refluxo, prepara-se o composto do título como um líquido claro: MS calculada para CnHi4Br03 (M+H+) 273,0, encontrada 273,0.
47
Intermediário 47. Éster de metilo de ácido 2-(5-cloro-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando a,α-dimetilbromoacetato de metilo em substituição de bromoacetato de metilo e aquecimento ao refluxo, prepara-se o composto do título como um líquido claro: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,0 Hz, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 1,60 (s, 6H) . MS calculada para C12H16CIO3 (M+H+) 243, 1, encontrada 243,1. 40 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ Μ(
F .^Οώ, 48
Intermediário 48. Éster de metilo de ácido 2-(5-bromo-2,3-difluorofenoxi)-2-metilpropiónico.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando 5-bromo-2,3-difluorofenol em substituição de 5-cloro-2-metilfenol, prepara-se o composto do título como um líquido claro: ΙΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,05 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) . MS calculada para
CnHi2BrF203 (M+H+) 309,0, encontrada 309, 0.
49
Intermediário 49. Éster de metilo de ácido 2-(5-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropiónico.
Seguindo o procedimento do Intermediário 43, excepto utilizando 5-bromo-2-clorofenol em substituição de 5-cloro-2-metilfenol, prepara-se o composto do título como um líquido claro: ΚΜΝ-1]! (400 MHz, CDC13) δ = 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,62 (s, 6H) . MS calculada para CnHi3BrC103 (M+H+) 307, 0, encontrada 307, 0.
3« Passo A 50
Intermediário 50. Éster de terc-butilo de ácido (3-bromo-fenil)acético. A uma solução de 34 (11,2 g, 51,6 mmol) e B0C2O (25 g, 114,5 mmol) em 525 mL de tBuOH adiciona-se DMAP (1,9 g) . Agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro e verifica-se por TLC até estar completa. Após evaporação do solvente purifica-se o produto numa coluna curta de sílica gel (5-10 cm) com até EtOAc a 10% para proporcionar éster de 41 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ terc-butilo de ácido (3-bromofenil)acético 50 puro como um óleo incolor. RM!!-1!! (400 MHz, CDC13) δ 7,3 6 (m, 1H),7,34-7,30 (m, 1H),7,15-7,11 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,17 (s, 9H). ONO' 1) NaOMe
HjiN Passo A 61
Cb< 52
Passo B 53
Br
Intermediário 53. Éster de metilo de ácido (5-bromo-2-metil-fenil)acético.
Passo A: Num balão seco à chama, dissolve-se nitrato de isoamilo (2,16 mL, 16 mmol) em MeCN seco (6 mL) . Depois, adicionam-se cloreto de cobre (Cu(II)Cl2, 1,74 g, 13 mmol) e cloreto de vinilideno (12,9 mL, 16 mmol). Adiciona-se lentamente 5-bromo-2-metilanilina 51 (2,00 g, 11 mmol) durante um período de 10 min, enquanto se mantém a mistura à temperatura ambiente com um banho de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois verte-se em HC1 aquoso a 20% arrefecido em gelo (80 mL) . Após agitação durante 30 min extrai-se esta com éter duas vezes, lavam-se as fases orgânicas combinadas com HC1 aquoso a 20%, água e salmoura, seca-se sobre MgS04 e concentra-se.
Passo B: Dissolve-se o 4-bromo-l-metil-2-(2,2,2-tricloroetil)benzeno 52 em bruto do Passo A em MeOH (2 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se lentamente uma solução de NaOMe a 30% em MeOH (8,5 mL), depois aquece-se a mistura ao refluxo durante 5 h. Após arrefecer de novo até 0°C, adiciona-se H2S04 cone. (1,6 mL), e aquece-se a mistura ao refluxo durante 1 h. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adiciona-se água e extrai-se com DCM três vezes. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, seca-se sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash" em sílica (gradiente de EtOAc/hexanos) para dar éster de metilo de ácido (5-bromo-2-metilfenil)acético 53 como um óleo: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,70 (S, 3H), 3,60 (S, 2H), 2,25 (s, 3H) . MS calculada para CioHi2Br02 (M+H+) 243, 0, encontrada 243,0. 42 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
58
Intermediário 58. Éster de metilo de ácido (3-bromo-5-metilfenil)acético.
Passo A: Suspendem-se 5-bromo-meta-xileno 54 (1,85 g, 10 mmol), N-bromossuccinimida (1,78 g, 10 mmol) e AIBN (0,11 g, 0,7 mmol) em CC14 (20 mL). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h, depois filtram-se os sólidos e concentra-se o residuo para dar l-bromo-3-bromometil-5-metilbenzeno 55 (2,7 g, quant.) como um sólido branco: MS calculada para C8H9Br2 (M+H+) 262, 9, encontrada 281,0.
Passo B: Dissolve-se o Intermediário 55 (2,70 g, 10 mmol) em DMSO (10 mL) e arrefece-se até 0°C. Depois, adiciona-se cianeto de sódio (0,98 g, 20 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Adiciona-se acetonitrilo (10 mL) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 90 min. Depois, dilui-se esta com H20 e extrai-se com éter três vezes. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com H20 e salmoura, seca-se sobre MgS04 e concentra-se para dar (3-bromo-5-metilfenil)acetonitrilo 56 como um óleo avermelhado. MS calculada para C9H9BrN (M+H+) 210,0, encontrada 210,0.
Passo C: Carrega-se um tubo de alta pressão com KOH (2,24 g, 40 mmol) dissolvido em H20 (20 mL) . Adiciona-se Intermediário 56 (—10 mmol) dissolvido em isopropanol (10 mL), sela-se o tubo e aquece-se a 120°C de um dia para o outro. Agita-se depois a mistura à temperatura ambiente durante 62 h. Depois evapora-se o isopropanol, acidifica-se o residuo com HC1 6 M até pH 2 e extrai-se com éter três vezes. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com H20, seca-se sobre MgS04 e concentra-se para dar ácido (3-bromo-5-metilfenil)acético 57 como um sólido avermelhado. MS calculada para C9Hi0BrO2 (M+H+) 229, 0, encontrada 228, 9. 43 ΕΡ 1 979 355/ΡΤPasso D:
Dissolve-se ácido (3-bromo-5- metilfenil)acético 57 em MeOH (20 mL) contendo quantidades catalíticas de cloreto de tionilo (0,2 mL) . Agita-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evapora-se o solvente, dissolve-se o resíduo em DCM e lava-se com água e NaHC03 aquoso saturado. Seca-se a fase orgânica (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash" em sílica (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de metilo de ácido (3-bromo-5-metilfenil)acético 58 como um óleo: RMN-1]! (400 MHz, CDCI3) δ = 7,24 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (S, 2H) , 2,32 (s, 3H) . MS calculada para CioHi2Br02 (M+H+) 243, 0, encontrada 243,0.
59 60
Intermediário 59. Éster de etilo de ácido (2-cloropiridin-4- il)acético.
Dissolve-se 2-cloro-4-metilpiridina 59 (1,06 g, 8,33 mmol) em THF (18 mL) e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se lentamente LDA (10 mL, 20 mmol) durante um período de 15 min e agita-se a -78°C durante outros 15 min. Depois adiciona-se lentamente carbonato de dietilo (1,2 mL, 10 mmol) durante um período de 5 min e agita-se a -78°C durante outros 15 min. Aquece-se depois a mistura até 0°C e agita-se a essa temperatura durante 4 h. Após extinção com solução saturada de cloreto de amónio (250 mL) extrai-se a solução com EtOAc três vezes. Lavam-se as fases orgânicas combinadas com H20, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash" em sílica (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de etilo de ácido (2-cloro-piridin-4-il)acético 60 como um líquido cor-de-laranja: RMN-1]! (400 MHz, CDC13) δ = 832 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 5,0 Hz, 1H) , 4,17 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H) , 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H) . MS calculada para C9H11CINO2 (M+H+) 200, 0, encontrada 200, 1.
61 44 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Intermediário 61. Éster de etilo de ácido (6-cloropiridin-2-il)acético.
Seguindo o procedimento do Intermediário 60, excepto utilizando 6-cloro-2-metilpiridina em substituição de 2-cloro-4-metilpiridina, prepara-se o composto do titulo como um liquido claro: ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ = 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H) , 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,82 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS calculada para C9HiiC1N02 (M+H+) 200, 0, encontrada 200, 1.
CIS03H CIC^S. .Me 63 62
Intermediário 63. Éster de metilo de ácido (3-clorossulfonil-4-metilfenil)acético.
Dissolve-se éster de metilo de ácido p-tolilacético 62 (1,0 g, 6,09 mmol) em diclorometano (4 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se ácido clorossulfónico (10 mL) gota a gota com agitação durante um período de 1 h. Aquece-se a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 h. Dilui-se a mistura reaccional com EtOAc, e lava-se com Na2C03 saturado e salmoura. Separa-se a fase orgânica, seca-se (MgSCU), filtra-se e concentra-se para dar o produto em bruto, que é purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de EtOAc/hexano) para dar o composto do título 63 como um óleo: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); MS calculada para C10H10O4S (M-C1+) 227, 04, encontrada 227, 00.
Cll 'COiMe 64
Intermediário 64. Éster de metilo de ácido (3-clorossulfonil-4-metoxifenil)acético. O Intermediário 64 é preparado de acordo com a literatura de patente GB 2378179. 45 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
65 68 67 67
Intermediários 66 e 67. Éster de metilo de ácido 2 — (2— cloropirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico e éster de metilo de ácido 2-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico.
Dissolve-se 2,4-dicloropirimidina 65 (0,90 g, 6,0 mmol) em DMF (36 mL) . Adicionam-se éster 2-hidroxi-isobutirato de metilo (2,13 g, 18,0 mmol) e Cs2C03 (7,8 g, 24 mmol) e submete-se a mistura a radiação de microondas (120°C, 5 min) . Depois, dilui-se esta com EtOAc e lava-se com H20 três vezes, e depois com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre MgSCb e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia "flash" em silica (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar regioisómeros 66 e 67 numa proporção de 3:1 como óleos claros: 66: ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ = 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,63 (s, 6H) . MS calculada para C9H12C1N203 (M+H+) 231,1, encontrada 231,0. 67: RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,65 (s, 6H) . MS calculada para C9Hi2C1N203 (M+H+) 231,1, encontrada 231,0.
Intermediário 69. Éster de metilo de ácido 2-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico.
Dissolve-se 4,6-dicloropirimidina 68 (0,90 g, 6,0 mmol) em DMF (36 mL) . Adicionam-se éster 2-hidroxi-isobutirato de metilo (2,13 g, 18,0 mmol) e Cs2C03 (7,8 g, 24 mmol) e aquece-se a mistura a 50°C durante 12 h. Depois dilui-se com EtOAc e lava-se com H20 três vezes, depois com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o residuo por cromatografia "flash" em silica (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 69 como um óleo claro: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 8,48 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,67 46 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ (s, 3Η) , 1,68 (s, 6Η) . MS calculada para C9H12CIN2O3 (M+H+) 231,1, encontrada 231,0. O Λ . 6r •isAmu po(pWj, CujCO, O 0 . HN-fP Y* ^i>r 72 Y 70 OM6 Passo A ôm 71 etOH-HjO Passo B Intermediário 72 . Éster de terc- -butilo de ácido [3-(2,4 dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético.
Passo A: A uma solução de cloridrato de 4-piperidona mono-hidratado 70 (2,5 g, 16,42 mmol) em dioxano anidro (50 mL) e sob uma atmosfera de azoto, adicionam-se CS2CO3 (11,75 g, 36,13 mmol), éster de terc-butilo de ácido (3- bromofenil)acético (4,9 g, 18,1 mmol), e bis(tri-t- butilfosfina)paládio. O balão é tapado com um septo e evacuado três vezes. Agita-se a mistura reaccional num banho de óleo a 85°C durante 12 horas, após este tempo arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com uma solução saturada de NH4CI (80 mL) e extrai-se com EtOAc (2x100 mL) . Lavam-se as fases orgânicas combinadas uma vez com NH4CI, salmoura e seca-se sobre Na2S04, Purifica-se o produto em bruto por cromatografia numa coluna curta de Si02 (hexano-EtOAc 9:1 a 8:2 como eluente) para proporcionar 1,27 g de éster de terc-butilo de ácido [3-(4-oxopiperidin-l-il)fenil]acético 71 como um óleo amarelo. ΚΜΝ-1]! (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 3,61 (t, J= 8,0 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H) , 2,55 (t, J= 8,0 Hz, 4H) . MS (m/z) (M+l)+ 290, 2 .
Passo B: Trata-se uma solução bem agitada de 71 (0,3 g, 1,04 mmol) em 6,5 mL de EtOH a 95% e 0,5 mL de H20 com (NH4)2C03 (1,84 g, 19,2 mmol) e NaCN (0,2 g, 4,1 mmol). Aquece-se a mistura reaccional num tubo selado a 85°C durante 12 horas. Após este tempo, deixa-se a mistura reaccional arrefecer, dilui-se com H20, e extrai-se com EtOAc (2x60 mL) . Lavam-se as fases orgânicas combinadas uma vez com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se para dar 0,36 g de 72 como um sólido branco que é utilizado sem mais purificação. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,63 47 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ (m, 2Η), 3,48 (s, 2Η), 3,12 (m, 2Η), 2,17-2,09 (m, 2Η), 1,43 (s, 9Η). MS (m/z) (Μ+1)+ 360,2.
U
Exemplo Al. Ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetiljfenil)acético.
Passo A: Dissolve-se a 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil) etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (30 mg, 0,08 mmol) em DCM (2,5 mL) . Adicionam-se sucessivamente trietilamina (53 pL, 0,24 mmol) e éster de metilo de ácido (3-bromometilfenil)acético 31 (22 mg, 0,09 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se o solvente in vacuo para proporcionar éster de etilo de ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2, 4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético em bruto que é utilizado sem mais purificação no Passo B.
Passo B: Dissolve-se o éster de etilo de ácido (3—{3— isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético em bruto em THF (1 mL), adiciona-se uma solução de LiOH 1 M em H20 (0,6 mL) e agita-se a mistura durante 12 h a 50°C. Acidifica-se a mistura com HC1 1 M (0,8 mL) e extrai-se com DCM duas vezes. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do titulo como um sólido incolor: RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 7,35 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,44 (m, 4H) , 3,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C29H38N3O5 (M+H+) 508,3, encontrada 508, 4. 48 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Exemplo Bl. Ácido (3-{3-isobutil 1 [2 (4 metoxifenil)etil] 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metilfenil)acético.
Passo A: Dissolve-se a 3—isobutil—1—[2—(4—metoxifenil)— etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (18 mg, 0,05 mmol) em DCM (0,5 mL). Adicionam-se sucessivamente trietilamina (14 pL, 0,10 mmol) e éster de metilo de ácido (3-clorossulfonil-4-metilfenil)acético 63 (16 mg, 0,06 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 h. Remove-se o solvente in vãcuo para proporcionar éster de metilo de ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metilfenil)acético em bruto que é utilizado sem mais purificação no Passo B.
Passo B: Dissolve-se o éster de metilo de ácido (3—{3— isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-2, 4-dioxo-l, 3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metilfenil)acético em bruto em THF (1 mL), adiciona-se uma solução de LiOH 1 M em H20 (0,6 mL) e agita-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. Acidifica-se a mistura com HC1 1 M (0,8 mL) e extrai-se com DCM duas vezes. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do titulo como um sólido incolor: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,34 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,04 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,43 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 0,87 (d, j = 6,7 Hz, 6H). MS calculada para C29H38N3O7S (M+H+) 572,2, encontrada 572, 2. 49 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Exemplo Cl. Ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético.
Passo A: Carrega-se um tubo selado, seco à chama, com 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8- triazaespiro[4.5]-decano-2,4-diona 5 (75 mg, 0,21 mmol), éster de metilo de ácido (3-bromofenil)acético 35 (72 mg, 0,31 mmol), (tBu)3PHBF3 (6 mg, 0,021 mmol) e CS2C03 (137 mg, 0,42 mmol). Adiciona-se 1,4-dioxano (1,1 mL) e purga-se o tubo com árgon. Depois adiciona-se Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol) e aquece-se a mistura a 120°C de um dia para o outro. Utiliza-se a mistura contendo éster de metilo de ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l, 3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético em bruto sem mais purificação no Passo B.
Passo B: À mistura reaccional do Passo A adiciona-se THF (3 mL), adiciona-se uma solução de LiOH 1 M em H20 (1 mL) e agita-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. Acidifica-se a mistura com HC1 1 M (1,2 mL) e extrai-se com DCM duas vezes. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do titulo como um sólido incolor: RMN-1]! (400 MHz, CDCls) δ = 7,40-7,18 (m, 4H) , 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 11,9 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H), 3,54 (m, 2H) , 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,34 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,43 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,51 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 0,92 (d, J= 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C28H36N305 (M+H+) 494,3, encontrada 494,2. 50 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Exemplo Dl. Ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4- metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)propiónico.
Passo A: Dissolve-se a 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 10 (15 mg, 0,04 mmol) em DCM (2,5 mL) . Adicionam-se sucessivamente trietilamina (17 pL, 0,12 mmol) e éster de metilo de ácido 2-(3-bromometilfenil)propiónico 40 (12 mg, 0,04 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se o solvente in vacuo para proporcionar éster de metilo de ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4- metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)propiónico em bruto que é utilizado sem mais purificação no Passo B.
Passo B: Dissolve-se o éster de metilo de ácido 2— (4— {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l, 3-diazaespiro-[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)propiónico em bruto em THF (1 mL), adiciona-se uma solução de LiOH 1 M em H20 (0,6 mL) e agita-se a mistura durante 12 h a 50°C. Acidifica-se a mistura com HC1 1 M (0,8 mL) e extrai-se com DCM duas vezes. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgS04), filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor: ΚΜΝ^Η (400 MHz CDC13) δ = 7,40 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,78 (s, 3H) , 2,52 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 0,95 (s, 6H). MS calculada para C30H40N3O5 (M+H+) 522,3, encontrada 522,3. 51 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Ε1
Exemplo El. Ácido (3-{3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-iljfenil)-acético.
Passo A: Dissolve-se 8-benzil-l-[2-(4- metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (39 mg, 0,1 mmol) em acetonitrilo (0,5 mL) . Adicionam-se brometo de ciclopropilmetilo (0,2 mmol), iodeto de sódio (30 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (65 mg, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura em óleo a 80°C durante 16 h. Avalia-se que a reacção está completa por LC/MS. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente da mistura para proporcionar a 8-benzil-3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona em bruto que é utilizada sem mais purificação no Passo B.
Passo B: Dissolve-se a 8-benzil-3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2, 4-diona em bruto em MeOH (1 mL) e agita-se com Pd(OH)2 (~10 mg) na presença de 1 atm de hidrogénio durante 16 h à temperatura ambiente. Após filtração e concentração, obtém-se o produto 3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona em bruto e utiliza-se sem mais purificação no Passo C.
Passo C: Dissolve-se a 3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona em bruto em 1,4-dioxano (0,3 mL). Adicionam-se 3-bromo-fenilacetato de terc-butilo 50 (40 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (65 mg, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. Purga-se a mistura resultante sob uma corrente de azoto e introduz-se Pd(PtBu3)2 (5 mg, 0,01 mmol) sob azoto. Aquece-se 52 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ a mistura reaccional em óleo a 110°C durante 16 h. Purifica-se a mistura por cromatografia "flash" em silica gel (15% EtOAc/hexanos) para dar éster de terc-butilo de ácido (3—{3— ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l, 3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético como um óleo incolor.
Passo D: Trata-se o éster de terc-butilo de ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético com ácido trifluoroacético à temperatura ambiente para proporcionar ácido (3—{(3 — {3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético como um sal de ácido trif luoroacético que é purificado por LC/MS preparativa (20-100% MeCN/H20) . ΪΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 11,7 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,47 (t, , J = 7,2 Hz, 2H) , 3,41 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,56 (dt, J= 14,2, 2 Hz, 2H) , 1,2 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,37 (m, 2H). LC/MS (M+H+) : 492,2.
Exemplo Fl. Ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil]acético.
Passo A. A uma solução de 17 (0,103 g, 0,19 mmol) em dioxano anidro (1 mL) e sob uma atmosfera de azoto, adicionam-se Cs2C03 (0,16 g, 0,49 mmol), éster de terc-butilo de ácido (3-bromofenil)acético 50 (0,074 g, 0,27 mmol) e Pd(PtBu3)2 (0,03 g, 0,06 mmol). Tapa-se o frasco com um septo e evacua-se três vezes. Agita-se a mistura reaccional num banho de óleo a 85°C durante 12 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com uma solução saturada de cloreto de amónio (5 mL) e extrai-se com EtOAc (2x10 mL) . Lava-se a fase orgânica uma vez com NH4C1, salmoura e seca-se sobre 53 ΕΡ 1 979 355/ΡΙ
Na2SC>4. Purifica-se ο produto em bruto por LC/MS preparativa (20-100% MeCN/H20) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido {3- [3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético. LC/MS (M+H+) = 590,3.
Passo B. Dissolve-se o éster de terc-butilo de ácido 3-[3-isobutil-2, 4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético em DCM (1 mL) e trata-se com uma solução a 50% de TFA/dcm (2 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. Remove-se o solvente sob vácuo para proporcionar Fl como um sal de TFA com um rendimento quantitativo. ΚΜΝ^Η (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,21 (m, 8H), 4,63 (s, 2H), 4,04-3,98 (m largo, 2H), 3,67 (m, 4H) .3,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,38 (dt, J = 4,0 e 16,0 Hz, 2H), 2,10 (quinteto, J= 8,0 Hz, 1H), 1,94-1,90 (m, 2H), 0,95 (d, J= 8,0 Hz, 6H). LC/MS (M+H+)= 534,3.
(31
Exemplo Gl. Ácido 2-(2-{3-isobutil-l-[2-(4- metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico.
Passo A: Dissolve-se 3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (72 mg, 0,20 mmol) em conjunto com éster de metilo de ácido 2—(2— cloropirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico 66 (48 mg, 0,20 mmol) e di-isopropiletilamina (52 pL, 0,30 mmol) em n-butanol (0,8 mL) . Aquece-se a solução a 50°C durante 12 h, depois dilui-se com EtOAc e lava-se com água duas vezes. Separa-se a fase orgânica e concentra-se para dar éster de metilo de ácido 2-(2 — {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico em bruto.
Passo B: Ao produto em bruto do Passo A adiciona-se THF (3 mL), adiciona-se uma solução de LiOH 1 M em H20 (1 mL) e 54 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ agita-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. Acidifica-se a mistura com HC1 1 M (1,2 mL) e extrai-se com DCM duas vezes. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se (MgSCU), filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco: RMN-1]! (400 MHz, CDC13 01 II co 12 (d, J = 6, 4 Hz, 1H), 7, 08 (d, . J = ; 8,! 5 Hz, 2H), 6,84 (d, J 8,5 Hz, 2H), 6,21 (d , J = 6,4 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3, 80 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3, 50- O O OO (m, 4H), 2,95 (m, 2H) . 2, 07 (m, 1H), O O Cs] -1,20 (m, 4H), 1, 70 (s, 6H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C28H38N5O6 (M+H+) 540,3, encontrada 540,3. 80
α 1M&CN
84 Passo E
Cr er^o Qr°“· An,
Passo H θ~Η> j
Passo G
UQH Passo J
BI
Exemplo Hl. Ácido 2-(3 — {3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]-2,4-dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico.
Passo A: Dissolve-se 3-bromoanisole (2,0 mL, 15,8 mmol) em THF seco (20 mL) e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano; 10,5 mL, 16,8 mmol) gota a gota, com agitação, durante 5 min. Continua-se a agitação a -78°C durante outros 45 min para dar uma suspensão. Num balão seco separado, dissolve-se 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona 80 (2,67 g, 17,1 mmol) em THF
seco (15 mL) e arrefece-se até -78°C. Através de uma cânula, adiciona-se a suspensão preparada acima arrefecida à solução de cetona; agita-se a mistura resultante a -78°C durante 15 min, e depois à temperatura ambiente durante 30 min. O 55 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ tratamento com 5 mL de solução aquosa saturada de NH4CI, seguido por concentração, tratamento com HC1 1 N e extracção com acetato de etilo, depois lavagem com água e salmoura, secagem sobre MgS04, concentração e cromatografia em sílica gel (10-90% de EtOAc/hexanos) produz 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol 81 como um óleo espesso claro: ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,82
(s, 3H), 2,13 (m, 4H), 1,81 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 12,0, 2H) .
Passo B: Dissolve-se 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-ol 81 (1,57 g, 5,9 mmol) em benzeno (40 mL). Adiciona-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,14 g, 0,74 mmol); monta-se uma ratoeira de Dean-Stark no balão e aquece-se a 105°C (temperatura do banho) . Após 3 h, arrefece-se a mistura, dilui-se com acetato de etilo e lava- se com NaHC03 aquoso sat. e salmoura, seca-se sobre MgS04 e concentra-se para dar 8-(3-metoxifenil)-1,4- dioxaespiro[4.5]dec-7-eno 82 como um óleo (quant.) : MS calculada para C15H19O3 (M+H + ) 247, 1, encontrada 24 7, 1; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7 ,22 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,03 (S, 4H) , 3,81 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Passo C: Dissolve-se 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro- [4.5] dec-7-eno 82 (do Passo B acima) em acetato de etilo (60 mL) . Adiciona-se negro de paládio (5% sobre C; 0,22 g, 21% mol), desgaseifica-se a mistura e agita-se sob 50 psi de hidrogénio durante 3 h. Por filtração e concentração obtém-se 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano 83 como um óleo (1,31 g, quant.) : MS calculada para C15H21O3 (M+H+) 249, 1, encontrada 249, 1; RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ = 7,21 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,79 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,69 (m, 4H).
Passo D: Dissolve-se 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro- [4.5] decano 83 (1,3 g, 5 mmol) em acetona (30 mL) e HC1 aquoso 4 N (10,0 mL, 40 mmol). Aquece-se a mistura ao refluxo durante 2,5 h. Por arrefecimento e concentração, seguida de extracção com acetato de etilo, lavagem dos extractos com NaHCCh aquoso sat., água e salmoura, secagem 56 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ sobre Na2SC>4 e concentração obtém-se um óleo. Por purificação em sílica gel obtém-se 4-(3-metoxifenil)ciclo-hexanona 84 como um óleo claro que eventualmente se transforma num sólido branco: MS calculada para C13H17O2 (M+H+) 205,1, encontrada 205,1; RMN- (400 MHz, cdci3; 1 δ = 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H) , 3, 81 (s, 3H), 3,01 (tt , J = 3,4, 12,1 Hz, 1H), 2,51 (m, 4H) , 2, 23 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) .
Passo E: Dissolve-se 4-(3-metoxifenil)ciclo-hexanona 84 (0,55 g, 2,7 mmol) em AcOH (10 mL) e arrefece-se até 10°C. Adiciona-se 2,4-diclorofenetilamina (0,50 mL, 3,3 mmol) seguida por cianeto de trimetilsililo (0,50 mL, 3,7 mmol). Remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Verte-se a mistura em água-gelo, ajusta-se a pH 9 utilizando amónia aquosa e extrai-se com EtOAc duas vezes. Combinam-se os extractos orgânicos, depois lava-se com NaHC03 sat., água e salmoura, seca-se sobre MgS04 e concentra-se para dar um óleo. Por cromatografia em sílica gel (10-50% EtOAc/hexanos) obtém-se 85 como um óleo (0,67 g, 1,66 mmol): MS calculada para C22H25CI2N2O (M+H+) 403,1, encontrada 403, 0; ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ = 7,39 (s, 1H), 7,23 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H) , 6,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (dd, J= 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Passo F: Dissolve-se isocianato de clorossulfonilo (0,2 mL, 2,3 mmol) em DCM seco (10 mL) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 1-[2-(2,4-diclorofenil)etilamino]-4-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanocarbonitrilo 85 (0,67 g, 1,66 mmol) gota a gota, com agitação, como uma solução em DCM (10 mL), remove-se o banho de gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Remove-se 0 solvente, adiciona-se HC1 1 M (40 mL) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3,5 h. Por arrefecimento até à temperatura ambiente, seguido por filtração sob vácuo, lavagem do sólido branco com água e secagem ao ar obtém-se 1-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 86 (0,52 g, 1,16 mmol): MS calculada para C23H25Cl2N203 (M+H+) 447, 1, encontrada 447, 1; ΗΜΝ^Η (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 2H) , 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 4H). 57 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Passo G: Agitam-se 1-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2, 4-diona 86 (0,52 g, 1,16 mmol), bromometilciclobutano (0,175 mL, 1,56 mmol) e carbonato de potássio (0,32 g, 2,32 mmol) em DMSO seco (5,0 mL) durante 3 h a 50°C. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com DCM (3x) . Lavam-se os extractos combinados com HC1 1 N, H20 (3x) e salmoura, seca-se sobre MgS04, e concentra-se para proporcionar 3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 87 (0,65 g, quant.) como um óleo espesso claro: MS calculada para C28H33CI2N2O3 (M+H+) 515,1, encontrada 515,1; RMN-XH (400 MHz, CDCI3) δ = 7,40 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (hepteto, J = 7,7 Hz, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
Passo H: Dissolve-se 3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4- diclorofenil)etil]-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]— decano-2,4-diona 87 (0,65 g, 1,2 mmol) em diclorometano seco. Adiciona-se tribrometo de boro puro (0,50 mL, 5,2 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 h. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se com DCM (3x). Lavam-se os extractos combinados com NaHC03 aquoso sat., seca-se sobre MgSCp, e concentra-se para dar um vidro. Por tratamento com acetonitrilo e concentração obtém-se 3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]—8—(3— hidroxi-fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 88 como um sólido branco (0,56 g, quant.): MS calculada para C27H31CI2N2O3 (M+H+) 501,1, encontrada 501,1; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,40 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,77 (t, J = 2,2
Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H) , 3,55 (d, J = 7,4
Hz, 2H), 3,41 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,12 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,71 (hepteto, J = 7,7 H2, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,60 (m, 2H).
Passo I: Dissolve-se 3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4- diclorofenil)etil]-8-(3-hidroxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]-decano-2,4-diona 88 (0,28 g, 0,56 mmol) em DCM (3 mL) e ACN (6 mL) . Adicionam-se éster de metilo de ácido 2-bromo-2-metilpropiónico (0,09 mL, 0,7 mmol) e CS2CO3 (0,38 g, 1,17 58 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ mmol) e agita-se vigorosamente a suspensão a 60°C durante 4 h. Por arrefecimento, adição de uma pequena quantidade de silica gel e filtração, seguida por concentração, obtém-se o éster 89 como um óleo espesso: MS calculada para C32H39O2N2O5 (M+H+) 601,1, encontrada 601,0; RMN-1!! (400 MHz, CDC13) δ = 7,40 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H) , 7,15 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,80 (t, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,41 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,12 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,70 (hepteto, J = 7,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,76 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,69 (s, 6H).
Passo J: Dissolve-se éster de metilo de ácido 2—(3—{3— ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico 89 (do Passo I acima) em DME (2 mL). Adiciona-se hidróxido de lítio sólido mono-hidratado (0,10 g, excesso), seguido por água (0,50 mL). Agita-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Por arrefecimento, ajustamento do pH a 2 utilizando HC1 1 N, e extracção com DCM (3x), seguida por secagem sobre MgS04 e concentração, obtém-se uma resina. Por tratamento com dietiléter e hexano seguido por concentração sob vácuo elevado obtém-se o ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico do Exemplo Hl como um sólido: MS calculada para C31H37CI2N2O5 (M+H+) 587, 1, encontrada 587,1; RMN- 1H (400 MHz, CDCI3) δ = 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 90 (d , J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,2 Hz / 1H), 6,65 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t , J = 7,2 Hz, 2H) , 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2, 70 (hepteto, J = 7,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 3H), 2, 02 (m, 2H) , 1 , 88 (m , 2H), 1, 77 (m, 6H), 1, 70 (m, 2H), 1,69 (s, 6H).
Exemplo II: Ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético. 59 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Passo A: A uma solução bem agitada de Intermediário 72 (0,17 g, 0,47 mmol) em DMF anidra (5 mL) adicionam-se CsHC03 (0,14 g, 0,7 mmol) e bromometil-ciclopropano (0, 095 g, 0,7 mmol). Evacua-se a mistura reaccional três vezes e irradia-se num forno de microondas a 130°C durante 20 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com água e extrai-se com EtOAc duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com solução de Na2C03 a 5%, salmoura e concentra-se para proporcionar éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético como um sólido branco que é utilizado sem mais purificação. MS (m/z) (M+l)+ 414,3.
Passo B: A uma solução bem agitada de éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l, 3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético em bruto (20 mg, 0, 048 mmol) em MeCN anidro (1 mL) adicionam-se CS2CO3 (19 mg 0. 058 mmol) e l-bromometil-4-trifluorometoxibenzeno (12,5 pL, 0,77 mmol). Evacua-se a mistura reaccional três vezes e irradia-se num forno de microondas a 130°C durante 30 minutos. Purifica-se a mistura reaccional directamente por LC/MS preparativa utilizando um gradiente de MeCN/H20 90-10%. Remove-se o solvente sob vácuo para proporcionar éster de terc-butilo de ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]feniljacético. MS (m/z) (M+l)+ 602,3. NB: Pode-se utilizar KF-A12C>3 em vez de Cs2C03.
Passo C: Trata-se uma solução de éster de terc-butilo de ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il] fenil}acético em DCM (1 mL) com uma solução de tfa a 50% em DCM (2 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Remove-se o solvente sob vácuo e purifica-se o produto em bruto por LC/MS preparativa utilizando um gradiente de MeCN/H20 90-10%. A remoção do solvente proporciona o composto do titulo II como sal de TFA. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,29 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6, 95-6,94 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3, 73-3, 63 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,41 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H) , 1, 82-1, 79 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) , 1,22-1,18 (m, 2H), 0,55- 0,51 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 2H). MS (m/z) (M+l)+ 532,0. 60 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Exemplo Jl: Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il} fenil)acético.
Passo A: A uma solução bem agitada de 72 (0,4 g, 1,1 mmol) em DMF anidra (5 mL) adicionam-se CsHC03 (0,32 g 1,6 mmol) e bromometil-ciclobutano ( 0,23 g, 1,6 mmol). Evacua-se a mistura reaccional três vezes e irradia-se num forno de microondas 130°C durante 20 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com água e extrai-se com EtOAc duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com solução de Na2CC>3 a 5%, salmoura e concentra-se para proporcionar éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético como um sólido branco que é utilizado sem mais purificação. ΙΙΜΝ-·^ (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,13 (m, 1H) , 6,79-6, 73 (m, 3H), 5,89 (s largo, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H) , 3,47 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H). 2,94-2,88 (m, 2H), 2,63 (quinteto, J = 8,0Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1, 97-1,90 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 9H). MS (m/z) (M+l)+ 428,3.
Passo B: A uma solução de éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il) fenil] acético (22 mg, 0,05 mmol) em D ME anidro (2 mL) adicionam-se éster de 2-(4-trifluorometilfenil)etilo de ácido metanossulfónico (30 mg, 0,1 mmol) e KF-A1203 (0,2 g) . Agita-se a mistura reaccional num banho de óleo a 80°C durante 8 horas. Após este tempo, filtra-se a mistura reaccional e purifica-se directamente por LC/MS preparativa utilizando um gradiente de MeCN/H20 90-10% para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético. MS (m/z) (M+l)+ 600,2. 61 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Passo C: Converte-se o éster de terc-butilo de ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[2—(4— trifluorometilfenil)etil]-1, 3, 8-triazaespiro [4.5]dec-8-iljfenil)acético no composto do titulo ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4-trifluoro-metilfenil)etil]-í, 3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético como um sal de TF A seguindo o mesmo procedimento como descrito no Passo C para a preparação do composto do Exemplo II. ΪΙΜΝ^Η (400 MHz,
ClHCO) 72
ÒjL Passo B OUL
DW Passo A & CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 43 ( !d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,52-3,45 ( m, 6H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2, 05-2, 00 ( m, 4H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 0,91-0,98 (m , 2H) . MS (m/z) (M+l) + 544,3.
Exemplo Kl. Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-l-[4-(4-metoxifenil)-butil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético.
Passo A: A uma solução bem agitada de 72 (0,4 g, 1,1 mmol) em DMF anidra (5 mL) adicionam-se CsHC03 (0, 32 g, 1,6 mmol) e bromometil-ciclobutano (0,23 g, 1,6 mmol). Evacua-se a mistura reaccional três vezes e irradia-se num forno de microondas a 130°C durante 20 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com água e extrai-se com EtOAc duas vezes. Combinam-se as fases orgânicas, lava-se com solução de Na2C03 a 5%, salmoura e concentra-se para proporcionar éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético como um sólido branco que é utilizado sem mais purificação. ϊΐΜΝ-1!! (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,13 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 3H), 5,89 (s largo, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,47 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,63 (quinteto, J= 8,0 Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1, 97-1, 90 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 9H). MS (m/z) (M+l)+ 428,3.
Passo B: O éster de terc-butilo de ácido (3 — {3 — ciclobutilmetil-1-[4-(4-metoxifenil)butil]-2,4-dioxo-l, 3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético é preparado a partir de éster de terc-butilo de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4- 62 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]acético utilizando o mesmo procedimento descrito no Passo B para a preparação de Jl. Purifica-se a mistura reaccional por LC/MS preparativa utilizando um gradiente de MeCN/H20 90-10%. Remove-se o solvente sob vácuo para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) (M+l)+ 590,2.
Passo C: Converte-se o éster de terc-butilo de ácido (3-{3-ciclobutilmetil-l-[4-(4-metoxifenil)butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético no composto do titulo ácido (3-{3-ciclobutilmetil-l-[4-(4-metoxifenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético como um sal de TFA seguindo o mesmo procedimento como descrito no Passo C para a preparação do composto do Exemplo II. RMN-1]! (400 MHz, CDC13) δ 7,59 (s, 1H) , 7,53-7,50 (m, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,.36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz. 2H) , 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 3H), 3,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 (dt, J = 4,0 e 12,0 Hz, 2H), 2,67 (quinteto, J = 12,0 Hz, 1H), 2,58 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 6H), 1,66-1,60 (m, 4H). MS (m/z) (M+l)+ 534,2.
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos anteriores, utilizando os materiais de partida apropriados, obtêm-se os compostos de Fórmula I seguintes, como identificados na Tabela 1. 63 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ TABELA 1
Composto número
Estrutura do composto
Dados físicos RMN- H 400 MHz (DMSO-d6) e/ou MS (m/z) A2
RMN- A (400 MHz, CDC13) δ = 8,18 (s, 1H), 8,04 (d J = 7,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H) f 7, 52 (t, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,08 (d J = 8,6 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 4,28 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,56 (m, 4H), 3,38 (t, J 7,1 Hz, 2H), 330 (d, J = 7, 4 Hz , 2 H) , 2, 92 (t f J ~ 7,1 Hz, 2H) , 2,39 (m, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) 0, 90 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) . MS calculada para C28H36N305 encontrada 494,3. (M+H 494,3, A3
RMN-H (400 MHz, CDC13) δ = 7,34-7,26 (m, 4H) , 7,17 (d, J = 8 , 6 Hz, 2 H) , 6, 84 (d, J = 8, 6 Hz , 2 H) 3 , 86 (t r J = 10 ,8 Hz, 2H) , 3, 76 (Ξ, 3H) , 3 48 (t J = 7 ,1 Hz, 2H) , 3, 35 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) 3, 18 (d, J = 11 , 3 Hz, 2H) , 2, 98 (m, 4H) , 2 82 (t J — 6, 6 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H) 2, 11 (m, 1H), 1, 5 5 (d, J = 14 ,0 Hz, 2 H) , o 93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C2ç)H38N305 (M+H+) 508,3, encontrada 508,2. B2
RMN- A (400 MHz CDC13) δ = 7 ,78 (d, J = 2 3 Hz, 1H) 7 44 (dd J ,3 Hz, J = 8 5 Hz, 1H) , 7 11 (d, J = 8 r 6 Hz, 2 H) , 6 98 (d r J = 7 ,8 Hz, 1H) , 6, 83 (d, J = 8 6 Hz, 2H) 3, 92 (s, 3H) , 3, 79 (s, 3H) , 3 77 (m, 2H) , 3 62 (s, 2 H) , 3, 36 (m, 4H), 3 27 (d r J = 7 ,4 Hz, 2H) , 2, 93 (t, J = 7 4 Hz, 2H), 2, 03 (m, 1H), 1, 86 (m, 2H), 1 44 (d J = 13, 7 Hz, 2H) 0 CO (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS calculada para C29H38N308S (M+H+) 588,2, encontrada 588,2. C2
MS calculada para C29H38N305 (M+H+) 508,3, encontrada 508,2. C3
RMN- A (400 MHz, CDC13 δ = 7,27 (m, 1H), 7, 11 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 6,93 (s, 1H), 6, 85 (m, 1H) , 6 , 82 (d J 8, 5 Hz, 2H) , 6, 70 (m, 1H), 4, 65 (s, 2H), 3, 78 (m, 2H), 3, 77 (s, 3H) , 3 53 (m, 2H) 3,39 (t, J = 7, 1 Hz, 2H) , 3, 34 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 2, 95 (t, J = 7, 4 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2, 09 (m, 1H) , 1 51 (d, J = 13,8 Hz, 2H) , 0, 92 (d, J = 6 ,7 Hz, 6H) MS calculada para C28 H36N3°6 (M+H+) 510, 3, encontrada 510,2. ΕΡ 1 979 355/ΡΤ β 4
65 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
66 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
67 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
68 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
69 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
70 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
71 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 18
RMN- JH (400 MHz, CDC13) δ 7, 98 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7, 56 -7,68 (m, 5H) 7, 48 (t r J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 4,97 ( , 2 H) , 4,24 (t, J = 11 5 Hz, 2 H) , 3,68 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,47 (d, J = 7 Hz, 2H), 3, 17 (t, J = 13, 1 Hz 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2 0 (d, J = 14, 5 Hz, 2 H) , 1,22 (m, 2H), 0, 56 (dd, J = 13, 5 , 5 ,4 Hz, 2H), 0,4 (dd, J = 9,9, 5,0 Hz, 2H) . MS (m/z) (Μ+1)+ 655,2. 19
Ol%h MS (m/z) (Μ+1)+ 669,2. 110
111
RMN- XH 400 MHz CDCI3 ) δ 7, 73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7 5 (t J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 43 (m, 3 H), 7,35 (Ξ, 2H), 7,34 (d J = 7 ,9 Hz, 1H) , 5,1 (m, 1H), 4,2 (m, 2 H) 3, 74 (s, 2 H) , 3,6 (m, 6 H) , 3,2 (m, 2H) , 1, 81 (d, J = 12,4 Hz, 1H) , 1,56 (m 4H) , 0 ,97 (d, J = 5,2 Hz, 6H) . MS (m/z) (M+l)+ 528 ,2, 530,2 RMN- XH 400 MHz CDCI3 ) δ 7, 68 (s, 1H) , 7,59 (d J = 8, 2 Hz, 1H) , 7, 49 (m, 3H), 7, 41 (d r J = 7 6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 5, 06 (m, 1H) 4,2 (t, J = 12, 4 Hz, 2H) , 3, 72 (s, 2H), 3,61 (m, 6H), 3,08 (m 2H) , 1 ,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,56 (m 4H) , 0 97 (d, J = 6 Hz 6H) . MS (m/ z ) (M+1)+ 572 ,2, 574 ,2. 112
MS (m/z) (M+l)+ 546,2.
RMN- JH (400 MHz CDCI3) δ 7, 78 (Ξ, 1H), 7, 69 (d J = 7,3 Hz , 1H), 7, 62 (d, J = 8,1 Hz r 2H) 7, 5 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, 18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4, 67 (s 2H) , 4 23 (t, J = 12,2 Hz, 2H) , 3, 73 (s 2H) , 3, 61 (m, 4H) , 3,32 (m, 2H) , 1, 71 (m 4H) , 1 34 (m, 4H) 0,92 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) . MS (m/z) (M+l)+ 548,2 113 72 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 114
MS (m/z) (M+l)+ 548,2. 115
MS (m/z) (Μ+1)+ 552,2. 116
RMN- Η (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,78 (s, 1Η) , 7,7 (d, J= 8,1 Hz, 1Η), 7,62 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,5 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H) , 4,24 (t, J= 11,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H) , 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,33 (m, 2H), 1,8 (quinteto, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,72 (d, J = 14 Hz, 2H) , 1,34 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 0,94 (m, 6H). MS (m/z) (M+l)+ 562,2. 117
MS (m/z) (M+l)+ 562,2. 118
RMN-H (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (s, 1H) , 7, 61 (d, J = 8 ,3 Hz , 1H), 7, 52 (d J - 8,3 Hz r 2H) , 7, 48 (t 1 J 8,1 Hz , 1H) 7, 4 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, 18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4, 63 ( , 2H) , 4 23 (t J — 11,9 Hz, 2H) , 3, 7 (s, 2H) , 3, 62 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 3, 42 (d, J = 7 ,3 Hz, 2H), 3,1 (m, 2H), 1, 74 (m, 8H) , 1 25 (m 3H), 1,01 (q r J = 12 Hz, 2H). MS (m/z) (M+l)+ 574,2. 119
gJdÒJL MS (m/z) (M+l)+ 576,2. 73 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 120
RMN-H (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,81 1Η), 7, 72 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7, 66 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7, 5 (t, J = 8 , 0Hz , 1H), 7, 43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,67 (s , 2H), 6,06 (s , 2H), 4,64 (s, 2H) , 4,5 (t, J = 12,4 Hz, 2H) , 3, 99 (t, J = 6, 6 Hz , 2H), 3,74 (s, 2H), 3 , 6 5 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,56 (d, J - 11 5 Hz, 2H) , 3,35 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 2, 22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 1,6 (d, J = 13, 3, 2H) MS (m/ z ) (M+l)+ 585,2. 121
RMN- JH (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7, 81 (Ξ 1H), 7, 73 (d , = 7,4 Hz, 1H) , 7 ,66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7 ,51 (t, J = 7 ,4 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7 ,19 (d J = 7 ,5 Hz, 2H) , 4, 69 ( Ξ , 2H) 4, 21 (t, J = 11 ,6 Hz, 2H) , 3, 74 (s, 2H) 3, 63 (m, 4H) 3, 44 (m, 2H) , 1, 98 (m, 4H) 1, 72 (m, 2H) MS (m/ z) (M+1)+ 588, 2.
122 MS (m/z) (Μ+1)+ 588,2. 123
RMN- JH (400 MHz CDC13) δ 7, 74 (s, 1H), 7,66 (d J - 7 8 Hz, 1H) , 7, 58 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7, 49 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H) , 7, 41 (d J = 7 5 Hz, 1H), 7, 18 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4, 66 (s, 2H) , 4 ,22 (t, J = 11, 7 Hz 2H) , 3 ,72 (Ξ, 2H), 3 , 62 (d, J = 8 Ηζ, 2Η) , 3,49 (d, J= 7,4 Ηζ, 2Η) , 3,24 (m, 2Η) , 1,84 (m, 1Η) , 1,71 (d, J= 14,6 Hz, 2H) , 1,29 (m, 10 H), 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) . MS (m/z) (M+1)+ 590,2. ÒLAo,, 124
RMN-H (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,79 (s, 1H) , (d, J = 7 ,3 Hz 1H) , 7 ,62 (d, J = 8,2 2H) , 7,5 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 42 J = 7,6 Hz, 1H), 7, 18 (d, J = 7,4 Hz, 4, 6 6 (s, 2H) , 4 ,23 (m 2H), 3 ,73 (s, 3, 6 (m, 2H) , 3, 32 (m, 2H) , 1 ,72 (d, 12, 9 Hz, 2H), 1 5 8 (m, 3H) , 0 ,97 (m, MS (m/z) (M+l) + 548 ,2. 125
MS (m/z) (M+1)+ 586,2. 74 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 126
MS (m/z) (M+l)+ 562,2. 127
MS (m/z) (M+l)" 567,2, 568,2. 564,2, 565,2, 566,2, 128
MS (m/z) (M+l)' 557,2, 558,2. 554,2, 555,2, 556,2, J2
ΚΜΝ^Η (400 MHz, CDC13) δ 7, 42-7,32 (m, 4H) , 7, 22 -7,17 (m, 3H) 3 99 (t, J = 8,0 Hz r 2H), 3,66 ξ, 2H), 3,63-3 , 5 5 (m, 4H), 3, 49 -3,46 (m, 2H) , 3 ,14 -3,11 (m, 2H) , 2, 68 (quinteto J = 8 ,0 Hz, 1H) , 2,55- 2, 48 (m, 2H) , 2,05-2, 01 (m, 2H) , 1,91- 1, 87 (m, 2H) , 1,81-1, 74 (m, 2H) , 1,59- 1, 56 (m, 2H). MS (m/z) (M+l)+ 545,3, J3
J4
RMN- JH (400 MHz, CD3OD) δ 7 60 (d O co II Hz, 2H) , 7 ,45 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) 7,34 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), " , 18 (s, 1H) 7,12 (d, J = 8, Hz, 1H), 7, 03 d, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 3, 82 (t, J - 8,0 Hz 2H) , 3,68-3,64 (m, 4H) , 3 55-3,47 (m, 4H) 3,10 -3, 04 (m, 2H) , 2, 18 (dt, J = 4,0 e 12,0 Hz 2H) , 1, 72 (m , 2H), 1,58-1,48 (m, 3H) , 0, 96 (t, J = 4,0 Hz, 6H). MS (m/ z) (M+l)+ 546 ,3. RMN- JH (400 MHz, CD3OD) δ 7, 45 (s 1H) , 7,31 -726 (m, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 7, 02 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 6,92 (d , J = 8 0 Hz, 1H) , 3, 68 (m, 4H), 3,60 (s 2 H) , 3, 52 (t, J = 8,0 Hz 2H) , 3,42 (t f J = 8,0 Hz , 2H) , 3,12 -3, 08 (m, 2H), 2, 12- 2,04 (m, 2H) , 1,65 -1, 47 (m, 6H) , 1,31 (t, J 8 0 Hz, 2H) , 0, 97 (d, J = 4,0 Hz, 6H) . MS (m/z) (M+l) 547,2. 75 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ
Ensaio de Transcrição
Utilizam-se ensaios de transfecção para avaliar a capacidade de compostos do invento para modular a actividade de transcrição dos PPARs. Resumidamente, vectores de expressão para proteínas quiméricas, contendo o domínio de ligação de ADN de GAL4 de levedura fundido com o domínio de ligação a ligando (LBD, "ligand-binding domain") de qualquer um de PPARõ, PPARa ou PPARy, são introduzidos por transfecção transiente em células de mamífero, em conjunto com um plasmídeo repórter onde o gene da luciferase está sob o controlo de um local de ligação de GAL4. Por exposição a um modulador de PPAR, a actividade de transcrição de PPAR varia, e isto pode ser monitorizado por alterações nos níveis de luciferase. Se células transfectadas são expostas a um agonista de PPAR, a actividade de transcrição dependente de PPAR aumenta e os níveis de luciferase sobem.
Semeiam-se células de rim embrionário de humano 293T (8xl06) num balão de 175 cm2 um dia antes do início da experiência em meios DMEM com 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina/fungizoma. Colhem-se as células por lavagem com PBS (30 ml) e depois dissociam-se utilizando tripsina (0,05%; 3 ml). Inactiva-se a tripsina pela adição de meio de ensaio (DMEM, CA-dextrano soro de bovino fetal (5%) . Centrifugam-se as células e ressuspendem-se até 170 000 células/ml. Prepara-se uma mistura de transfecção de plasmídeo de expressão de LBD de GAL4-PPAR (1 pg), plasmídeo de repórter de UAS-luciferase (1 pg), Fugene (proporção 3:1; 76 ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 6 pL) e meio isento de soro (200 pL) e incuba-se durante 15-40 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se misturas de transfecção às células para dar 0,16 M células/mL, e plaqueiam-se depois as células (50 μΐ/poço) em placas 384 brancas, de fundo sólido, tratadas com TC. Incubam-se as células adicionalmente a 37°C, 5,0% de C02 durante 5-7 horas. Prepara-se uma série de diluições de 12 pontos (diluições em série de 1 para 3) para cada composto de teste em DMSO com uma concentração de partida de composto de 10 μΜ. Adiciona-se composto de teste (500 nl) a cada poço de células na placa de ensaio e incubam-se as células a 37°C, 5,0% de C02 durante 18-24 horas. Adiciona-se o tampão de lise de células/ensaio de luciferase, Bright-Glo™ (25%; 25 μΐ; Promega), a cada poço. Após uma incubação adicional durante 5 minutos à temperatura ambiente, mede-se a actividade de luciferase.
Os valores de luminescência em bruto são normalizados dividindo estes pelo valor do controlo de DMSO presente em cada placa. Analisam-se os resultados normalizados e ajustam-se curvas dose-resposta utilizando o programa de ajuste Prizm graph. A EC50 é definida como a concentração para a qual o composto induz uma resposta que está a meio caminho entre os valores máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou eficácia em percentagem) é calculada por comparação da resposta induzida pelo composto, com o valor máximo obtido por um modulador de PPAR de referência.
Compostos de Fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido de patente. Compostos do invento têm preferivelmente uma EC50, para pparõ e/ou PPARa e/ou PPARy, inferior a 5 μΜ, mais preferivelmente inferior a 1 μΜ, mais preferivelmente inferior a 500 nm, mais preferivelmente inferior a 100 nM. Compostos do invento têm preferivelmente uma EC50 para PPAR5 que é inferior ou igual a PPARa que por sua vez é uma EC50 que é pelo menos 10 vezes inferior à de PPARy. É entendido que os exemplos e concretizações aqui descritos são apenas para fins ilustrativos.
Lisboa, 2010-10-20

Claims (14)

  1. ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 1/12 REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado entre ia, ib e Ic:
    em que: n é seleccionado entre 1 ou 2; m é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 e 5; cada Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituído, Ci_ 6alcoxi e Ci-6alcoxi halo-substituido; r3 é seleccionado entre Ci_6alquilo, C2-8alcenilo, Ci_6alquilo halo-substituido, C2-6alcenilo halo-substituído, C5-ioheteroaril-Co-4alquilo e C3-12CÍCI0-alquil-C0_4alquilo; onde R2 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; R4 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-4alquilo; R5 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; Y é N; Z é seleccionado entre uma ligação, -S(O)0-2- e -CRnRi2-, onde Rn e Ri2 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Ci_6alquilo; A e B são seleccionados independentemente entre CH e N; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituído, Cn6alcoxi e Ci_6alcoxi halo-substituído; R8 é seleccionado entre -X2C02Ri3, -X2CR14R15X3CO2R13/ —X2SCR44Ri5X3C02Ri3 e —X20CRi4Ri5X3C02Ri3 ; onde X2 e X3 são seleccionados independentemente entre uma ligação e Ci-4alquileno; e Ri4 e R15 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci_4alquilo e ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 2/12 Ci-4alcoxi; ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R14 e R15 estão ligados formam C3_12cicloalquilo; e R13 é seleccionado entre hidrogénio e Ci-6alquilo; Rg e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci_6alquilo e -ORi6; onde R16 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; e os seus sais, hidratos, solvatos e isómeros farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual: n é seleccionado entre 1 ou 2; m é seleccionado entre 1, 2 e 3; cada Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci-6alquilo halo-substituido, Ci_ 6alcoxi e Ci_6alcoxi halo-substituido; R3 é seleccionado entre Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, Ci_6alquilo halo-substituido, C2_6alcenilo halo-substituido, C5_ioheteroaril-Co-4alquilo e C3_i2ciclo-alquil-Co-4alquilo; onde R2 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; R4 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; R5 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo; ou R4 e Rs em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; Y é N; Z é seleccionado entre uma ligação, -S(0)o-2_ e -CR11R12-; onde Rn e R12 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Ci-6alquilo; A e B são seleccionados independentemente entre CH e N; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo halo-substituido e Ci_6alcoxi; R8 é seleccionado entre -X2C02Ri3, -x2CRi4Ri5X3C02Ri3 e -X20CRi4Ri5X3C02Ri3; onde X2 e X3 são seleccionados independentemente entre uma ligação e Ci_4alquileno; e Ri4 e R15 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e Ci-4alquilo; R43 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo, e R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, Ci_6alquilo e -OR16; onde Ri6 é seleccionado entre hidrogénio e Ci_6alquilo. ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 3/12
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, no qual: Ri é seleccionado independentemente entre hidrogénio, halo, metoxi, trifluorometoxi e trifluorometilo; R3 é seleccionado entre isobutilo, ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, isopentilo, butilo, ciclopentil-metilo, 3-metilbut-2-enilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 4-fluorobutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, ciclo-hexil-metilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, pirrolilpropilo, 3-trifluorometilpropilo, ciclo-hexiletilo, 2-etil-hexilo, 2-metilbutilo, 3,4,4-triflucro-but-3-enilo e 3.3- dimetilbutilo; R4 e R5 são cada um hidrogénio ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 estão ambos ligados formam carbonilo; e Z é seleccionado entre uma ligação, -S(0)2- e -CH2-.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, no qual: R9 é seleccionado entre -CH2C(0)0H, -CH(CH2) C (0)OH, -0C (CH2) C (0)0H, -(CH2)2C(0)0H e -0CR2C (0) OH; e R9 e Rio são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, metilo, metoxi e trifluorometilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre: ácido (3 — {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil] -2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil)-4-metilfenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3- diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)propiónico; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido {3- [3-isobutil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido 2-(2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 4/12 ácido {3 - [ 3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-(4- trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il]fenil}acético; ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4-trifluoro-metilfenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-iljfenil)acético; ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-l-[4-(4-metoxifenil)butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil]benzóico; ácido (2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)acético; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metoxifenil)acético; ácido 3-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil)propiónico; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-2-metilfenil)acético; ácido (3 — {3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilfenil)acético; ácido (2-fluoro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil)acético; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-2-trifluorometil-fenil)acético; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-2-metoxifenil)acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)-2-metilpropiónico; ácido (5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-2-metilfenoxi)acético ; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2, 4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenoxi)acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il]-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 5/12 ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (3-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-l, 3,8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (6-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-2-il)acético; ácido (2-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-4-il)acético; ácido (5 — {3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)acético; ácido 2-(5-(3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metilfenoxi)-2 metilpropiónico; ácido (2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-iljfenoxi)acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}piridin-2-il)acético; ácido (4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.7- triazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenoxi)acético; ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido {3-[1-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido (3 — {3-butil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8 triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-isobutil-l-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo- 1.3.8- triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 6/12 ácido 2-(6-{3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il[pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido [3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxi-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido [3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido [3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxi benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido {3-[1-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-3-ciclopentil-metil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-5-il]fenil[acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-(3-trifluorometoxi-benzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-l-[4-(4-trifluoro-metilfenil)tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il[fenil)acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-l-[4-(4-trifluoro-metilfenil)tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il} fenil)acético; ácido {3-(3-(3-metilbut-2-enil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil[acético ácido {3-[1-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético; ácido [3-[1-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]feniljacético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-pentil-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido [3-[3-(2,2-dimetilpropil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ácido [3-[3-(2-etilbutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ácido [3-[3-(4-fluorobutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ácido [3-[3-(4-metilpentil)-2, 4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ácido {3-[3-ciclo-hexilmetil-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil) -1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ácido [3-[2,4-dioxo-3-(3-pirrol-l-ilpropil)-1-(4-trifluorometoxibenzil) -1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil[acético ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 7/12 ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1-(4-trifluorometoxibenzil ) -1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-(2-ciclo-hexiletil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluorometoxibenzil ) -1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-(2-etil-hexil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-(2-metilbutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil)acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluorobut-3-enil)-1-(4-trifluorometoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-l-(4-trifluoro-metoxibenzil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobenzil)-3-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobenzil)-3-(4-fluorobutil)- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]fenil}acético; ácido (3 — {3-ciclobutilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; ácido (3 — {3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-l-[2-(4-trifluoro-metilfenil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8- il}fenil)acético; ácido (3—{3-ciclopentilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)fenil)acético; ácido (3 — {3-ciclo-hexilmetil-l-[2-(2,4-diclorofenil)etil]- 2.4- dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético; e ácido (3 — {1—[2—(4-clorofenil)etil]-3-ciclopentilmetil-2, 4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}fenil)acético.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização num método de tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogénese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação, artrite, cancro, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, doença do intestino irritável, colite ulcerosa, doença de Crohn, diabetes tipo-1, diabetes tipo-2 ou Sindrome X. ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 8/12
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização num método de tratamento ou prevenção de síndroma de emaciação associada ao HIV, doença crítica prolongada, massa muscular e/ou força muscular diminuídas, massa corporal magra diminuída, manutenção da força muscular e da função muscular nos idosos, resistência muscular e função muscular diminuídas, ou debilidade nos idosos.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogénese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação, artrite, cancro, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, doença do intestino irritável, colite ulcerosa, doença de Crohn, diabetes tipo-1, diabetes tipo-2 e Síndrome X.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de síndroma de emaciação associada ao HIV, doença crítica prolongada, massa muscular e/ou força muscular diminuídas, massa corporal magra diminuída, manutenção da força muscular e da função muscular nos idosos, resistência muscular e função muscular diminuídas, e debilidade nos idosos.
  10. 10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 11. Combinação farmacêutica, em especial uma composição farmacêutica, que compreende 1) um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) pelo menos um ingrediente activo seleccionado entre: a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretagogos de insulina tais como sulfonilureias, e.g., glipizida, gliburida e ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 9/12 Amaryl; ligandos de receptor de sulfonilureia insulinotrópicos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; sensibilizadores à insulina tais como inibidores de proteina-tirosina-fosfatase-lB (PTP-lB) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogénio-sintase-quinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogénio-fosforilase A tais como bay R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido 1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil-peptidase iv tais como DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um quebrador de AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1—{4— [5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-li7-indole-2-carboxílico, um agonista de PPARy do tipo não glitazona e.g. GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno-sintase; ligandos de FXR (receptor farnesóide X) e LXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) um agente anti-obesidade ou agente regulador de apetite tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzofetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefedrina ou antagonistas do receptor canabinóide; d) agentes anti-hipertensores, e.g., diuréticos da ansa tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 10/12 diuréticos tais como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) e.g. tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inibidores de ECE e.g. SLV306; inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tais como aliscireno, terlacireno, ditecireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como as amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona-sintase; e) um composto de aumento da HDL; f) um modulador da absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971; g) análogos e miméticos de Apo-Al; h) inibidores de trombina tais como ximelagatrano; i) inibidores de aldosterona tais como anastrazole, fadrazole, eplerenona; j) inibidores de agregação de plaquetas tais como aspirina, bissulfato de clopidogrel; k) estrogénio, testosterona, um modulador de receptor de estrogénio selectivo, um modulador de receptor de androgénio selectivo; ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 11/12 l) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatase e.g. femara, anti-estrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes activos no microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos diminuidores da actividade de proteína quinase tais como um inibidor de tirosina-quinase de receptor de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; e m) um agente interactuante com um receptor de 5-HT3 e/ou um agente interactuante com um receptor de 5-HT4 tal como tegaserod, tegaserod hidrogenomaleato, cisaprida, cilansetron; ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou uma combinação de acordo com a reivindicação 11, para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, doenças inflamatórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerosa, doença de Crohn, condições nas quais estão implicadas tolerância diminuída à glicose, hiperglicemia e resistência à insulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo da Glicose Diminuído (IGM), Tolerância Diminuída à Glicose (IGT), Glicose em Jejum Diminuída (IFG) e Síndrome X.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou combinação de acordo com a reivindicação 11, para utilização como um medicamento.
  14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou de uma ΕΡ 1 979 355/ΡΤ 12/12 combinação de acordo com a reivindicação 11, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, doenças de pele, doenças respiratórias, perturbações oftálmicas, doenças inflamatórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerosa, doença de Crohn, condições nas quais estão implicadas tolerância diminuída à glicose, hiperglicemia e resistência à insulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo da Glicose Diminuído (IGM), Tolerância Diminuída à Glicose (IGT), Glicose em Jejum Diminuída (IFG) e Síndrome X. Lisboa, 2010-10-20
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