ES2350608T3 - Derivados de spiro imidazoles como moduladores de ppar. - Google Patents

Derivados de spiro imidazoles como moduladores de ppar. Download PDF

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ES2350608T3 ES07717085T ES07717085T ES2350608T3 ES 2350608 T3 ES2350608 T3 ES 2350608T3 ES 07717085 T ES07717085 T ES 07717085T ES 07717085 T ES07717085 T ES 07717085T ES 2350608 T3 ES2350608 T3 ES 2350608T3
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Mihai Azimioara
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Robert Epple
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Donatella Chianelli
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre Ia, Ib y Ic: **Fórmula** donde: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12- alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2- y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; 20 R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 s e s e l e c c i o n a e n t r e -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, - X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y 25 R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están unidos forman un cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6 y - OR16; donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención [0001] La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y los usos médicos de los compuestos y composiciones para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisoma (PPAR).
Antecedentes [0002] Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Ciertos PPAR están asociados con varias patologías incluyendo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, trastornos respiratorios, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, las moléculas que modulan la actividad de los PPAR son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas enfermedades. [0003] La Patente Europea Nº: 1619193 A describe compuestos de espiropiperidina representados por la fórmula (I) y sus usos en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas e infección por VIH. Winters et al (Farmaco Edizione Scientifica, 25(9): 681-693, 1970) describe la síntesis de varias espirohidantoínas de 4-piperidonas, 3-piperidonas y 3-pirrolidinonas N-sustituidas y la preparación de espirotiohidantoínas de 4-piperidonas. Se menciona la actividad antiinflamatoria de los compuestos.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN [0004] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre las Fórmulas Ia, Ib y Ic:
imagen1
5 en las que n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido;
10 R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12alquilo C0-4; en las que R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo
15 de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Yes N y; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2- y -CR11R12-, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N;
20 R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; en los que X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15
25 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C14; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y OR16; en el que R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; e isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.
[0005] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I, como se expone en las reivindicaciones, mezclado con uno o más excipientes adecuados. [0006] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de PPAR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, como se expone en las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0007] "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo y alcoxi halo-sustituidos, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. [0008] "Arilo" se refiere a un conjunto de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se ha definido para arilo en el que uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Aril C6-10-alquilo C0-4 " se refiere a un arilo, como se ha descrito anteriormente, conectado a través de una agrupación alquileno. Por ejemplo, aril C6-10-alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. [0009] "Cicloalquilo" se refiere a un conjunto de anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno
o más de los carbonos indicados en el anillo se remplacen por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, en el que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0010] "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0011] "Tratar", "para tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o mitigar una enfermedad y/o sus síntomas asociados.
Descripción de las Realizaciones Preferidas [0012] La presente invención proporciona compuestos, composiciones y usos médicos para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de uno o más PPAR puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, que utilizan compuestos de Formula I, como se expone en las reivindicaciones. [0013] En una realización, con referencia a compuestos de las Fórmulas Ia, Ib y Ic: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2 y 3; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, -X1C(O)R2, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4; en las que R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; en las que X1 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -OR16; en el que R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6. [0014] En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 se selecciona entre isobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutil-metilo, isopentilo, butilo, ciclopentil-metilo, 3-metil-but-2enilo, pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 4-fluoro-butilo, 2-etil-butilo, 2-metil-pentilo, ciclohexilmetilo, 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, pirrolil-propilo, 3-trifluorometil-propilo, ciclohexiletilo, 2-etil-hexilo, 2-metil-butilo, 3,4,4-trifluoro-but-3-enilo y 3,3-dimetilbutilo; cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman carbonilo; y Z se selecciona entre un enlace, -S(O)2-y CH2-. [0015] En otra realización, R8 se selecciona entre -CH2C(O)OH, -CH(CH2)C(O)OH, -OC(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH y -OCH2C(O)OH; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, metilo, metoxi y trifluorometilo. [0016] Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre: ácido (3{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-di-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}fenil)-propiónico; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido 2-(2-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-di-oxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 3{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}benzoico; ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido 3(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-5-metil-fenil)-acético; ácido (2-fluoro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (5-{3-isobutil1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4-5]dec-8-il}-2trifluorometilfenil)-acético; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metoxi-fenil)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il}-2-metil-fenoxi)-acético; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2metil-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (6-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-4-il)-acético; ácido (5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido 2-(5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-cloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenoxi)-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)acético; ácido {3-[1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-butil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3-ciclobutilmetil1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(6{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-di-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4bis-trifluorometil-bencil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1[2-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4dioxo-3-pentil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(2,2-dimetil-propil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-butil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4fluoro-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-metil-pentil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclohexilmetil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4dioxo-3-(3-pirrol-1-il-propil)-1-(4-trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(4,4,4trifluoro-butil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(2-ciclohexil-etil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-hexil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2metil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluoro-but-3-enil)-1-(4-trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-butil)2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-bencil)-3-(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-bencil)-3-(4-fluorobutil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; (3-{3-ciclopentilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3ciclohexilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; y ácido (3-{1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético. [0017] Se detallan compuestos adicionales preferidos de la invención en los Ejemplos a continuación.
Farmacología y Utilidad [0018] Los compuestos de la invención modulan la actividad de los PPAR y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que los PPAR contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención proporciona además compuestos de esta invención para su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que los PPAR contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0019] Dichos compuestos pueden emplearse por lo tanto para el tratamiento de profilaxis de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, síndrome de desgaste por VIH, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Preferiblemente, para el tratamiento de profilaxis de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, cáncer, trastornos cutáneos, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. [0020] También pueden emplearse compuestos de la invención para tratar enfermedades críticas a largo plazo, aumentar la masa muscular y/o la fuerza muscular, aumentar la masa magra corporal, mantener la fuerza y la función muscular en ancianos, aumentar la resistencia muscular y la función muscular y revertir o prevenir la fragilidad en el anciano. [0021] Además, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en mamíferos como agentes hipoglucémicos para el tratamiento y la prevención de afecciones en las que están implicadas una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X. Preferiblemente, diabetes tipo 1 y tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT) y Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG). [0022] De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente (véase, “Administration and Pharmaceutical Compositions”, a continuación) a través de la administración de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación necesaria variará dependiendo del modo de administración, de la afección particular a tratar y del efecto deseado. La presente invención también se refiere a: i) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento; y ii) el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente.
Administración y Composiciones Farmacéuticas [0023] En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces por cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios por vía sistémica a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en los mamíferos superiores, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o de forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. [0024] Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de una forma convencional por métodos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de calcio o de magnesio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasa de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saporíferos y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones acuosas isotónicas y pueden prepararse supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para contribuir a su paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de una venda que comprende un elemento de refuerzo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto en la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para fijar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, en la piel y los ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. [0025] Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente memoria en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. [0026] Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). [0027] Por lo tanto, la presente invención también se refiere a combinaciones farmacéuticas tales como una preparación combinada o composición farmacéutica (combinación fija), que comprende: 1) un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente o una sal farmacéutica aceptable del mismo; y 2) al menos un ingrediente activo seleccionado de:
a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y
miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo,
Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de
sulfonilurea tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida;
sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina
fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de la GSK3 (glucógeno
sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-5705441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido similar a glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina —Ejemplo 1 del documento WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un agente de rotura de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico descrito en la solicitud de patente WO 03/043985, como compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista de PPAR de un tipo que no sea glitazona, por ejemplo, GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X del hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente antiobesidad o agente regulador del apetito tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetarazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o antagonistas del receptor de canabinoides; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inhibidores de la ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de la ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueantes de receptores -adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa; e) un compuesto de aumento del HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol tal como Zetia y KT6-971; g) análogos y miméticos de Apo-A1; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de la aldosterona tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos; l) un agente quimioterápico tal como inhibidores de la aromatasa, por ejemplo, femara, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína quinasa tales como un inhibidor del receptor tirosina quinasa de PDGF, preferiblemente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina}) descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0 564 409 como ejemplo 21 o 4-Metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-ilamino)-benzamida descrito en la solicitud de patente WO 04/005281 como ejemplo 92; y m) un agente que interacciona con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interacciona con un receptor de 5-HT4 tal como tegaserod, descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5510353 como ejemplo 13, hidrogenomaleato de tegaserod, cisaprida, cilansetrón;
o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0028] Los componentes de combinación más preferidos son tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como tioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, un ligando de receptor de sulfonilurea, alisquireno, valsartán, orlistat o una estatina tal como pitavastatina, simvastatina, fluvastatina o pravastatina. [0029] Preferiblemente, las combinaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica y eficaz como se describe en la técnica. Los componentes de combinación (1) y (2) pueden administrarse juntos, uno después del otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. [0030] La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio convencional “The Merck Reference” o del Physician’s Desk Reference o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications) o Current Drugs. Cualquier experto en la materia está totalmente capacitado para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, capacitado asimismo para fabricar y ensayar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de ensayo convencionales, tanto in vitro como in vivo. [0031] En otro aspecto preferido la invención se refiere a una composición farmacéutica (combinación fija) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente memoria, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo descrito anteriormente a) a m) o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0032] Una composición o combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, trastornos respiratorios, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1y tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X. [0033] Dichos agentes terapéuticos incluyen estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, insulina, derivados y miméticos de la insulina; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo, Glipizida y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizantes a la insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B); inhibidores de la GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) o ligandos de RXR; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), por ejemplo, isoleucina-tiazolidina; DPP728 y LAF237, agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa o ligandos de FXR (receptor X del hígado) y LXR (receptor X farnesoide); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina. Un compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente antes o después del otro ingrediente activo, por separado por la misma vía de administración o una vía de administración diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica. [0034] La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit que comprende: a) un primer agente, que es un compuesto de la invención como se describe en la presente memoria, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. [0035] Las expresiones “coadministración” o “administración combinada” o similares, como se usan en la presente memoria, pretenden incluir la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente
por la misma vía de administración o al mismo tiempo. La expresión “combinación farmacéutica”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un producto que se obtiene como resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. 5 La expresión “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como
10 entidades separadas simultáneamente, al mismo tiempo o de forma secuencial sin límites temporales específicos, donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también es aplicable a terapia de combinados, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
15 Procedimientos para Preparar Compuestos de la Invención [0036] La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino,
20 imino, tio o carboxi, que se desea que estén en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
25 [0037] Los compuestos de Fórmula 4 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 1:
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en el que R1, R9, R10 y n son como se han definido para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula 4 se preparan mediante la reacción de un compuesto de
formula 2 con un compuesto de formula 3 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético y similares) y un reactivo adecuado (por ejemplo, cianuro de trimetil-sililo y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0038] Los compuestos de Fórmula 5 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 2:
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en el que m, R1, R9, R10 y n son como se han definido para la Fórmula I. Los
10 compuestos de Fórmula 5 se preparan formando en primer lugar un intermedio haciendo reaccionar un compuesto de formula 4 con un reactivo adecuado (por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo y similares) y un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 2
15 horas en completarse. En segundo lugar, el intermedio se trata con un ácido adecuado (por ejemplo, HCl 1 M en agua y similares) en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 80 a aproximadamente 120ºC y tarda hasta aproximadamente 6 horas en completarse. Los compuestos de Fórmula 6 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento
20 del esquema de reacción 3: en el que m, R1, R3, R9, R10 y n son como se han definido para la Fórmula I; y Q1 es un halógeno, preferiblemente Cl, I o Br. Los compuestos de fórmula 6 se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con R3Q1 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO y similares) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato potásico y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 75ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0039] Los compuestos de Fórmula 7 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 4:
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imagen2
en el que m, R1, R3, R9, R10 y n son como se han definido en la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula 7 se preparan mediante la desprotección de un compuesto de fórmula 6 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol y similares), un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono y
15 similares), un ácido adecuado (por ejemplo, HCl y similares) y un agente de reducción adecuado (por ejemplo, hidrógeno y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. Los compuestos de Fórmula 9 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento
20 del esquema de reacción 5:
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en el que R3 es como se ha definido para la Fórmula I; y Q1 es un halógeno, preferiblemente Cl, I o Br. Los compuestos de Fórmula 9 se forman haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 8 con R3Q1 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF y similares) y una base adecuada (por ejemplo, bicarbonato de cesio y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 25 a aproximadamente 75ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0040] Los compuestos de Fórmula 11 pueden prepararse usando el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 6:
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en el que m, R1, R3, R9, R10 y n son como se han definido para la Fórmula I; y Q1 es
10 un halógeno, preferiblemente Cl, I o Br. Los compuestos de fórmula 11 se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 9 con un compuesto de fórmula 10 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DME y similares) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio, KF-Al2O3 y similares). La mezcla de reacción puede someterse a radiación por microondas. La reacción se
15 realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC y tarda hasta aproximadamente 30 minutos en completarse. [0041] Los compuestos de Fórmula 7 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 6:
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en el que R1, R2, R3, R9, R10 y n son como se han definido para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula 7 se preparan mediante la desprotección de un compuesto
de fórmula 11 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM y similares) y un ácido adecuado (por ejemplo, TFA y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 5 horas en completarse. [0042] Los compuestos de Fórmula I, en la que Z es un enlace, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 7:
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en el que n, m, A, B, R1, R3, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la Fórmula I; y Q1 es preferiblemente cloro, yodo o bromo. Los compuestos de 10 Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 12 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano y similares), un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd2(dba)3 y similares), un ligando adecuado (por ejemplo, ligandos de fosfina tales como (tBU)3PHBF3 y similares), una base inorgánica adecuada (por ejemplo, carbonato
15 de cesio y similares) en una atmósfera protectora adecuada (por ejemplo, argón y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0043] Los compuestos de Fórmula I, en la que Z es -S(O)0-2-(SO2 mostrado),
20 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 8:
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en el que n, m, A, B, R1, R3, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la Fórmula L. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 13 en presencia de un
5 disolvente adecuado (por ejemplo, DCM y similares) y una base orgánica adecuada (por ejemplo, trietilamina y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0044] Los compuestos de Fórmula I, en la que Z es metileno, pueden prepararse
10 de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 9:
imagen1
en el que n, m, A, B, R1, R3, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la Fórmula I; y Q1 es cloro, bromo o yodo. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 12
15 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM y similares) y una base adecuada (por ejemplo, trietilamina y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0045] Los compuestos de Fórmula I, en la que Z es un enlace, pueden prepararse
20 de acuerdo con el procedimiento del esquema de reacción 10: en el que n, m, A, B, R1, R3, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la Fórmula I; y Q2 es cloro, bromo, yodo o SO2Me. Los compuestos de la Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 14 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, n-butanol y similares) y una base adecuada (por ejemplo, diisopropiletil-amina y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 75ºC y tarda hasta aproximadamente 24 horas en completarse. [0046] Los compuestos de Fórmula I, en la que R1 se selecciona entre -X1CO2R13, X1CR11R12X2CO2R13, -X1SCR11R12X2CO2R13 y -X1OCR11R12X2CO2R13 (y R13 es alquilo C1-6) se convierten en sus ácidos correspondientes (en los que R13 es hidrógeno) mediante una reacción de saponificación. La reacción se desarrolla en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de litio o similares) y una mezcla de disolventes (por ejemplo, THF/agua o similares) y se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, recogiéndose a aproximadamente 30 horas para que se complete. [0047] Se describen condiciones de reacción detalladas en los ejemplos, a continuación.
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Procedimientos Adicionales para Preparar Compuestos de la Invención [0048] Un compuesto de la invención puede prepararse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas salinas de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedios. [0049] Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la correspondiente sal de adición de bases o sal de adición de ácidos, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición de ácidos puede convertirse en la base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de bases puede convertirse en el ácido libre correspondiente mediante tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). [0050] Pueden prepararse compuestos de la invención en forma no oxidada a partir de N-óxidos de compuestos de la invención por tratamiento con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro y tribromuro de fósforo o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0ºC a 80ºC. [0051] Pueden prepararse derivados de profármacos de los compuestos de la invención por métodos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, para más detalles véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, pueden prepararse profármacos apropiados haciendo reaccionar un compuesto sin derivatizar de la invención con un agente de carbamilación (por ejemplo, cloridato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de paranitrofenilo o similares). [0052] Pueden prepararse derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. [0053] Pueden prepararse o formarse de forma conveniente compuestos de la presente invención durante el procedimiento de la invención en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Pueden prepararse de forma conveniente hidratos de compuestos de la presente invención mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
[0054] Pueden prepararse compuestos de la presente invención en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica de los compuestos con una agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente sacando provecho de estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución, basadas en las diferencias de solubilidad. Después, el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado racemización. Puede encontrarse una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de sus mezclas racémicas en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. [0055] En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento que implica:
(a)
el de los esquemas de reacción detallados anteriormente; y
(b)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d)
convertir opcionalmente una forma sin oxidar de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
convertir opcionalmente un N-óxido de un compuesto de la invención en su forma sin oxidar;
(f)
reducir opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g)
convertir opcionalmente un compuesto sin derivatizar de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
(h)
convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
[0056] En la medida en que la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse de forma análoga a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos en lo sucesivo en la presente memoria.
5 [0057] Un experto en la materia apreciara que las transformaciones anteriores sólo son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención y que, de forma similar, pueden usarse otros métodos bien conocidos.
10 Ejemplos [0058] La presente invención se ilustra adicionalmente, pero sin limitación, por los siguientes intermedios y ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención.
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15 Intermedio 5. 3-Isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4diona. [0059] Etapa A: Se disuelve 1-bencil-piperidin-4-ona 1 (9.5 g, 50 mmol) en AcOH (75 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade 4-metoxifenetilamina (8.1 ml, 55 mmol) seguido de cianuro de trimetilsililo (6.7 ml, 50 mmol). El baño de hielo se retira y la mezcla
20 se agita a la ta durante 20 h. Después, la mezcla se vierte en agua enfriada con hielo, se ajusta a pH 9 con amoniaco acuoso y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinan y se concentran. La recristalización en éter da 2 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.26 (m, 5H),
7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.90 (t, J
25 = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 350,2, encontrada 350,3.
[0060] Etapa B: Se disuelve el 1-bencil-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-piperidin-4carbonitrilo 2 (8.0 g, 23 mmol) en DCM (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade isocianato de clorosulfonilo (2.2 ml, 25 mmol), el baño de hielo se retira y la mezcla se agita a la ta durante 1 h. Después, el disolvente se elimina, se añade HCl 1 M (100 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después de ajustar el pH a 7, la mezcla se extrae tres veces con DCM. El disolvente se elimina y el producto restante se tritura con MeCN para producir 8-bencil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 3 en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.33 (m, 5H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H),
3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.60, (m, 2H). MS calculada para C23H28N3O3 (M+H+) 394.3, encontrada 394.2. [0061] Etapa C: Se agitan la hidantoína 3 (8.2 g, 20,8 mmol), 1-bromo-2metilpropano (2.83 ml, 26.1 mmol) y carbonato potásico (3.7 g, 27.1 mmol) en DMSO (50 ml) durante 12 h a 50ºC. La mezcla se enfría a la ta, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con H2O y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El resto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc/Hexanos) para dar la 8-bencil-3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 4 () en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.32 (m, 5H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C27H36N3O3 (M+H+) 450,3, encontrada 450,2. [0062] Etapa D: Se disuelve la hidantoína 4 (0,25 g, 0,56 mmol) en MeOH (25 ml). Se añade una cantidad catalítica de paladio (al 10% sobre carbón, 50 mg) seguido de una cantidad catalítica (3 gotas) de HCl conc. La mezcla se pone en 1 atm de hidrógeno y se agita a la ta durante 20 h. La mezcla se filtra sobre celite, se lava con MeOH y seca al vacío para producir la 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (220 mg, cuant.) en forma de un vidrio incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (m, 2H). 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2, encontrada 360,2.
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Intermedio 10. 3-Isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano2,4-diona. [0063] Etapa A: Se disuelve clorhidrato de 1-bencil-3-piperidinona hidrato 6 (3.0 g,
5 13.3 mmol) en AcOH (30 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade 4-metoxifenetilamina (2.1 ml, 14,6 mmol) seguido de cianuro de trimetilsililo (2.4 ml, 13.3 mmol). El baño de hielo se retira y la mezcla se agita a la ta durante 20 h. Después, la mezcla se vierte en agua enfriada con hielo, se ajusta a pH 9 con amoniaco acuoso y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinan y se concentran para dar un
10 aceite de color pardo que se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación. MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 350,2, encontrada 350,2. [0064] Etapa B: Se disuelve 1-bencil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-piperidin-3carbonitrilo 7 (13.3 mmol) en DCM (50 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade isocianato de clorosulfonilo (1.3 ml, 14,6 mmol), el baño de hielo se retira y la mezcla se agita
15 a la ta durante 2 h. Después, el disolvente se elimina, se añade HCl 1 M (100 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después del ajuste del pH a 7 y la mezcla se extrae tres veces con DCM. El disolvente se elimina y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para dar la 7-bencil-1[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 8 en forma de un
20 aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.16 (m, 5H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.39 (d, J =
13.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.67 (m, 1H). 2,53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.62 (m, 1H). MS calculada para C23H28N3O3 (M+H+) 394.3, encontrada 394.2.
[0065] Etapa C: Se agitan la hidantoína 8 (1.2 g, 3.0 mmol), 1-bromo-2metilpropano (0,39 ml, 3.6 mmol) y carbonato potásico (0,54 g, 3.9 mmol) en DMSO (10 ml) durante 12 h a 50ºC. La mezcla se enfría a la ta, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con H2O y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca 5 (MgSO4), se filtra y se concentra para dar la 7-bencil-3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 9 en forma de un aceite incoloro que se usa directamente en la Etapa D: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.26 (m, 5H),
7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J =7.6 Hz, 2H),
10 3.00 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 3H),
1.62 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS calculada para C27H36N3O3 (M+H+) 450,3, encontrada 450,3. [0066] Etapa D: La hidantoína 9 (0,25 g, 0,56 mmol) se disuelve en AcOH (20 ml). Se añade una cantidad catalítica de paladio (al 10% sobre carbón, 50 mg) y la
15 mezcla se presuriza a 60 psi de hidrógeno y se agita durante 20 h. La mezcla se filtra sobre celite, se neutraliza con bicarbonato sódico acuoso y se extrae con acetato de etilo. La fracción orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se evapora para producir la 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 10 en forma de un vidrio incoloro: RMN 1H (400 MHz,
20 CDCl3)  = 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
2.68 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS calculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2, encontrada 360,2.
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Intermedio 13. 3-Isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2ona. [0067] Etapa A: Se disuelve el intermedio 4 (45 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1.5 ml) y se enfría 0ºC. Se añade borohidruro sódico (100 mg, 2,5 mmol), la mezcla se agita
5 a 0ºC durante 30 min y después se agita durante 48 h a la temperatura ambiente. L a 8-bencil-4-hidroxi-3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona cruda 11 se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS calculada para C27H38N3O3 (M+H+) 452.3, encontrada 452.3. [0068] Etapa B: Se disuelve el intermedio 11 en ácido trifluoroacético (1.5 ml) y se
10 enfría a 0ºC. Se añade borohidruro sódico (40 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se vierte en agua enfriada con hielo y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua y se concentran para dar 12 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.38-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz,
15 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 0,90 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 436.3, encontrada 436.3. [0069] Etapa C: La hidantoína 12 (35 mg, 0,08 mmol) se disuelve en MeOH. Se
20 añade una cantidad catalítica de paladio (al 10% sobre carbón, 50 mg) seguido de una cantidad catalítica (3 gotas) de HCl concentrado. La mezcla se pone en 1 atm de hidrógeno y se agita a la ta durante 20 h. La mezcla se filtra sobre celite, se lava con MeOH y seca al vacío para producir la 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8triaza-espiro[4.5]decan-2-ona 13 (22 mg, cuant.) en forma de un vidrio incoloro: MS
25 calculada para C20H32N3O2 (M+H+) 346.2, encontrada 346.2.
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Intermedio 17. 3-Propil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano2,4-diona. [0070] Etapa A. Una solución bien agitada de 14 (2 g, 7.4 mmol) en DMF anhidro
5 (10 ml) se trata con CsHCO3 (2.16 g, 11.1 mmol) y 1-yodo-2-metil-propano (2.0 g,
11.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría, se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava una vez con NaOH 3 N, agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar el éster terc-butílico del ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-1,3,8
10 triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 15 en forma de un sólido de color blanco. LC/MS (M+H+) = 326.2. [0071] Etapa B. Una solución bien agitada de 15 (0,15 g, 0,46 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se trata con Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol) y 1-bromometil-4trifluorometoxi-benceno (0,176 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se irradia en
15 un horno microondas a 120ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se purifica directamente por LC/MS preparativa usando un gradiente del 90-10% de MeCN/agua. El disolvente se elimina al vacío para dar el éster terc-butílico del ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano8-carboxílico 16. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10(d, J=
20 8.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.97-3.94 (m a, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 2.05 (quint., J = 8.0 Hz, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H) 1.49-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0,85 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS (M+H+) = 500,3. [0072] Etapa C. Se disuelve el éster terc-butílico del ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 16 (0,15 g, 0,3 mmol) en DCM (1 ml) y se trata con una solución al 50% de TFA/DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se elimina al vacío para dar 17 en forma de una sal TFA con rendimiento cuantitativo. LC/MS (M+H+) = 400,2.
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5 Intermedio 18. 3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona. [0073] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 5, con la excepción de que se sustituye 4-diclorofenetilamina por 4-metoxifenetilamina y se sustituye 10 (bromometil)ciclobutano por 1-bromo-2-metilpropano, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H),
3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.44
(d, J = 13.7 Hz, 2H). MS calculada para C20H26Cl2N3O2 (M+H+) 410,1, encontrada 15 410,1.
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Intermedio 31. Ester etílico del ácido (3-bromometil-fenil)-acético. [0074] Se disuelve m-tolilacetato de etilo 30 (2.00 g, 11.2 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml). Se añade NBS (1.90 g, 10,7 mmol) seguido de peróxido de
20 benzoílo (266 mg, 1.1 mmol). La mezcla se calienta a 75ºC durante una noche. La mezcla se diluye con DCM y se lava con agua y NaHCO3 acuoso saturado. El sobrante se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc/Hexanos) para dar éster etílico del ácido (3-bromometil-fenil)-acético 31 en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.36-7.22 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.16 (c, J=
25 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS calculada para C11H13BrO2 (M+H+) 257.0, encontrada 257.0.
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Intermedio 33. Éster metílico del ácido (2-clorometil-fenil)-acético. [0075] Se disuelve la isocromanona 32 (1.9 g, 13 mmol) en MeOH (15 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de tionilo (2 ml, 27.3 mmol) y la solución se agita a la
5 ta durante 48 h. El disolvente se elimina al vacío, el resto se disuelve en DCM y se lava con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc/Hexanos) da el éster metílico del ácido (2-clorometil-fenil)-acético 33 en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.39-7.26 (m, 4H), 4,68
10 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS calculada para C10H11O2 (M-Cl+) 163.1, encontrada 163.1.
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Intermedio 36. Éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico. [0076] Etapa A: Se disuelve el ácido 3-bromofenil acético 34 (1.17 g, 5.44 mmol) en
15 MeOH (15 ml) que contiene cantidades catalíticas de cloruro de tionilo (0,2 ml). La solución se agita a la ta durante una noche. El disolvente se evapora, el producto restante se disuelve en DCM y se lava con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4) se filtra y se concentra para dar el éster metílico 35 en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.44 (s, 1H), 7.40 (ddd, J=
20 2.0, 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). MS calculada para C9H10BrO2 (M+H+) 229.1, encontrada 229.0. [0077] Etapa B: Se disuelve el intermedio 35 (1.0 g, 4.4 mmol) en DMF (10 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente hidruro sódico (dispersión al 60%, 1.6 g, 22.0 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC hasta que cesa el desprendimiento de gas.
25 Después, se añade yoduro de metilo (1.5 ml, 22.0 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con MeOH (5 ml) mientras se agita en un baño de hielo. Se añade agua y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El producto crudo restante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para dar éster metílico del ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropiónico 36 en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  =
7.48 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). MS calculada para C11H14BrO2 (M+H+) 257.0, encontrada 257.0.
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Intermedio 37. Éster metílico del ácido (5-bromo-2-metoxi-fenil)-acético. [0078] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 36, Etapa A, con la excepción de que se sustituye ácido (5-bromo-2-metoxi-fenil)-acético por ácido 3-bromofenil
10 acético, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.35 (dd, J= 2,5 Hz, J= 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). MS calculada para C10H12BrO3 (M+H+) 259.0, encontrada 259.0.
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15 Intermedio 38. Éster metílico del ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)-acético. [0079] Siguiendo el procedimiento del intermedio 36, Etapa A, con la excepción de que se sustituye ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)-acético por ácido 3-bromofenil acético, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H
20 (400 MHz, CDCl3)  = 7.27-7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). MS calculada para C9H9ClFO2 (M+H+) 203.0, encontrada 203.0.
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Intermedio 39. Éster metílico del ácido (5-cloro-2-trifluorometil-fenil)-acético.
25 [0080] Siguiendo el procedimiento del intermedio 36, Etapa A, con la excepción de que se sustituye ácido (5-cloro-2-trifluorometil-fenil)-acético por ácido 3-bromofenil acético, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4
Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS calculada para C10H9ClF2O2 (M-F+) 233.0, encontrada 233.0.
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5 Intermedio 40. Éster metílico del ácido 2-(4-bromometil-fenil)-propiónico. [0081] Siguiendo el procedimiento del intermedio 36, Etapa A, con la excepción de que se sustituye ácido 2-(4-bromometil-fenil)-propiónico por ácido 3-bromofenil acético, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente:
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H),
4.43 (s, 2H), 3.68 (c, J= 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS calculada para C11H13BrO2 (M+H+) 257.0, encontrada 257.0.
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15 Intermedio 41. Éster metílico del ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiónico. [0082] Siguiendo el procedimiento del intermedio 36, Etapa A, con la excepción de que se sustituye ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiónico por ácido 3-bromofenil acético, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: MS calculada para C10H10BrO2 (M+H+) 243.0, encontrada 243.0.
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20 Intermedio 43. Éster metílico del ácido (3-bromo-fenoxi)-acético. [0083] Se disuelve 3-bromo-fenol 42 (1.72 g, 10 mmol) junto con bromoacetato de metilo (1.01 ml, 11 mmol) en MeCN (600 ml). Se añade K2CO3 (2.07 g, 15 mmol) y la mezcla se agita a 50ºC durante una noche. Después de filtrar y lavar las sales 25 insolubles con MeCN, el disolvente se elimina y el producto restante se recoge en EtOAc y se lava inmediatamente con agua y salmuera. La capa orgánica se seca
(MgSO4), se filtra y se concentra para dar 43 en forma de un semisólido incoloro: MS calculada para C9H10BrO3 (M+H+) 245.0, encontrada 244.9.
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5 Intermedio 44. Éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-fenoxi)-acético. [0084] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye 5-cloro-2-metil-fenol por 3-bromo-fenol, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.07 (d, J=
10 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS calculada para C10H12ClO3 (M+H+) 215.0, encontrada 215.0.
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15 Intermedio 45. Éster metílico del ácido (5-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético. [0085] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye 5-bromo-2-cloro-fenol para 3-bromo-fenol, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.73
20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS calculada para C9H9BrClO3 (M+H+) 278.9, encontrada
279.0.
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Intermedio 46. Éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propiónico.
25 [0086] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye bromoacetato de -dimetil-metilo por bromoacetato de metilo y que se realiza calentamiento a reflujo, se prepara el compuesto del título en forma de un
líquido transparente: MS calculada para C11H14BrO3 (M+H+) 273.0, encontrada
273.0.
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5 Intermedio 47. Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico. [0087] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye -dimetil-metilo por bromoacetato de metilo y que se realiza calentamiento a reflujo, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido
10 transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=
2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). MS calculada para C12H16ClO3 (M+H+) 243.1, encontrada 243.1.
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15 Intermedio 48. Éster metílico del ácido 2-(5-bromo-2,3-difluoro-fenoxi)-2-metilpropiónico. [0088] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye 5-bromo-2,3-difluoro-fenol por 5-cloro-2-metil-fenol, se prepara el
20 compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.05 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). MS calculada para C11H12BrF2O3 (M+H+) 309.0, encontrada 309.0.
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Intermedio 49. Éster metílico del ácido 2-(5-bromo-2-cloro-fenoxi)-2-metilpropiónico.
[0089] Siguiendo el procedimiento del intermedio 43, con la excepción de que se sustituye 5-bromo-2-cloro-fenol por 5-cloro-2-metil-fenol, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS calculada para C11H13BrClO3 (M+H+) 307.0, encontrada 307.0.
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Intermedio 50. Éster terc-butílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético. [0090] A una solución de 34 (11.2 g, 51.6 mmol) y Boc2O (25 g, 114.5 mmol) en
10 525 ml de tBuOH se le añade DMAP (1.9 g). La mezcla de reacción se agita durante una noche y se controla por TLC hasta que se completa. Después de la evaporación del disolvente, el producto se purifica mediante una columna corta de gel de sílice (5-10 cm) hasta EtOAc al 10% para dar el éster terc-butílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético puro 50 en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz,
15 CDCl3)  7.36 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.17 (s, 9H).
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Intermedio 53. Éster metílico del ácido (5-bromo-2-metil-fenil)-acético. 20 [0091] Etapa A: En un matraz secado a la llama se disuelve nitrato de isoamilo
(2.16 ml, 16 mmol) en MeCN seco (6 ml). Después, se añaden cloruro de cobre (Cu(II)Cl2, 1.74 g, 13 mmol) y cloruro de vinilideno (12.9 ml, 16 mmol). Se añade lentamente la 5-bromo-2-metil-anilina 51 (2.00 g, 11 mmol) durante un periodo de 10 min, mientras la mezcla se mantiene a la temperatura ambiente con un baño de
25 agua. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante una noche y después se vierte en HCl acuoso al 20% enfriado con hielo (80 ml). Después de agitar durante 30 min, se extrae dos veces con éter y las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl acuoso al 20%, agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran. [0092] Etapa B: El 4-bromo-1-metil-2-(2,2,2-cloro-etil)-benceno 52 crudo de la Etapa A se disuelve en MeOH (2 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una
5 solución de NaOMe en MeOH al 30% (8.5 ml) y después la mezcla se calienta a reflujo durante 5 h. Después de volver a enfriar a 0ºC, se añade H2SO4 concentrado
(1.6 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se añade agua y se extrae tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre 10 MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para producir el éster metílico del ácido (5bromo-2-metil-fenil)-acético 53 en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). MS calculada para C10H12BrO2 (M+H+)
15 243.0, encontrada 243.0.
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Intermedio 58. Éster metílico del ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético.
20 [0093] Etapa A: Se suspenden el 5-bromo-meta-xileno 54 (1.85 g, 10 mmol), Nbromosuccinimida (1.78 g, 10 mmol) y AIBN (0,11 g, 0,7 mmol) en CCl4 (20 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h, después los sólidos se filtran y el producto restante se concentra para dar el 1-bromo-3-bromometil-5-metilbenceno 55 (2.7 g, cuant.) en forma de un sólido de color blanco: MS calculada
25 para C8H9Br2 (M+H+) 262.9, encontrada 281.0. [0094] Etapa B: Se disuelve el intermedio 55 (2.70 g, 10 mmol) en DMSO (10 ml) y se enfría a 0ºC. Después, se añade cianuro sódico (0,98 g, 20 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añade acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 90 min. Después, se diluye con H2O y se extrae tres veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran para producir el (3-bromo-5-metil-fenil)acetonitrilo 56 en forma de un aceite de color rojizo. MS calculada para C9H9BrN
5 (M+H+) 210,0, encontrada 210,0. [0095] Etapa C: Un tubo a alta presión se carga con KOH (2.24 g, 40 mmol) disuelto en H2O (20 ml). Se añade el intermedio 56 (10 mmol) disuelto en isopropanol (10 ml), el tubo se cierra herméticamente y se calienta a 120ºC durante una noche. Después, la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 62 h.
10 Después de la evaporación del isopropanol, el producto restante se acidifica con HCl 6 M a pH 2 y se extrae tres veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O, se secan sobre MgSO4 y se concentran para producir el ácido (3bromo-5-metil-fenil)-acético 57 en forma de un sólido de color rojizo. MS calculada para C9H10BrO2 (M+H+) 229.0, encontrada 228.9.
15 [0096] Etapa D: Se disuelve el ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético 57 en MeOH (20 ml) que contiene cantidades catalíticas de cloruro de tionilo (0,2 ml). La solución se agita a la ta durante una noche. El disolvente se evapora y el producto restante se disuelve en DCM y se lava con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto restante se purifica
20 mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético 58 en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.24 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H),
3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS calculada para C10H12BrO2 (M+H+) 243.0, encontrada
243.0. 25
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Intermedio 59. Éster etílico del ácido (2-cloro-piridin-4-il)-acético. [0097] Se disuelve la 2-cloro-4-metil-piridina 59 (1.06 g, 8.33 mmol) en THF (18 ml)
30 y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente LDA (10 ml, 20 mmol) durante un periodo de 15 min y se agita a -78ºC durante otros 15 min. Después, se añade lentamente carbonato de dietilo (1.2 ml, 10 mmol) durante un periodo de 5 min y se agita a
78ºC durante otros 15 min. Después, la mezcla se calienta a 0ºC y se agita a esta temperatura durante 4 h. Después de inactivar con solución saturada de cloruro de amonio (250 ml), la solución se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El 5 producto restante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar éster etílico del ácido (2-cloro-piridin-4-il)acético 60 en forma de un líquido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 832 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS calculada para C9H11ClNO2
10 (M+H+) 200,0, encontrada 200,1.
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Intermedio 61. Éster etílico del ácido (6-cloro-piridin-2-il)-acético.
15 [0098] Siguiendo el procedimiento del intermedio 60, con la excepción de que se sustituye 6-cloro-2-metil-piridina por 2-cloro-4-metil-piridina, se prepara el compuesto del título en forma de un líquido transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.18 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS calculada para C9H11ClNO2 (M+H+) 200,0,
20 encontrada 200,1.
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Intermedio 63. Éster metílico del ácido (3-clorosulfonil-4-metil-fenil)-acético. [0099] Se disuelve el éster metílico del ácido p-tolil-acético 62 (1.0 g, 6.09 mmol) en diclorometano (4 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota ácido
25 clorosulfónico (10 ml) mientras se agita durante un periodo de 1 h. La mezcla se calienta a la ta y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con Na2CO3 saturada y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para dar el producto crudo, que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexano) para dar el
30 compuesto del título 63 en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, 1=7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.70 (s, 3H); MS calculada para C10H10O4S (M-Cl+) 227.04, encontrada 227.00.
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Intermedio 64. Éster metílico del ácido (3-clorosulfonil-4-metoxi-fenil)-acético. [0100] El intermedio 64 se prepara de acuerdo con la bibliografía de la patente GB 2378179.
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Intermedios 66 y 67. Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metil
10 propiónico y éster metílico del ácido 2-(4-cloro-pirimidin-2-iloxi)-2-metil-propiónico. [0101] Se disuelve la 2,4-dicloropirimidina 65 (0,90 g, 6.0 mmol) en DMF (36 ml). Se añaden éster metílico de isobutirato de 2-hidroxi (2.13 g, 18.0 mmol) y Cs2CO3
(7.8 g, 24 mmol) y la mezcla se somete a irradiación con microondas (120ºC, 5 min). Después, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con H2O y después con
15 salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto restante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar los regioisómeros 66 y 67 en una proporción de
3:1 en forma de unos aceites transparentes: 66: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). MS calculada
20 para C9H12ClN2O3 (M+H+) 231.1, encontrada 231.0. 67: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). MS calculada para C9H12ClN2O3 (M+H+) 231.1, encontrada 231.0.
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25 Intermedio 69. Éster metílico del ácido 2-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico.
[0102] Se disuelve la 4,6-dicloropirimidina 68 (0,90 g, 6.0 mmol) en DMF (36 ml). Se añaden éster metílico de isobutirato de 2-hidroxi (2.13 g, 18.0 mmol) y Cs2CO3
(7.8 g, 24 mmol) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 12 h. Después, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con H2O y después con salmuera. La capa orgánica
5 se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto restante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 69 en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  =
8.48 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). MS calculada para
C9H12ClN2O3 (M+H+) 231.1, encontrada 231.0. 10
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Intermedio 72. Éster terc-butílico del ácido [3-(2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec8-il)-fenil]-acético.
15 [0103] Etapa A: A una solución del clorhidrato de 4-piperidona monohidrato 70 (2,5 g, 16.42 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) y en una atmósfera de nitrógeno se le añaden Cs2CO3 (11.75 g, 36.13 mmol), éster terc-butílico del ácido (3-bromo-fenil)acético (4.9 g, 18.1 mmol) y bis(tri-t-butil fosfina)paladio. El matraz se tapa con tapones de goma y se evacua tres veces. La mezcla de reacción se agita en un
20 baño de aceite a 85ºC durante 12 horas y después de este tiempo la mezcla de reacción se enfría, se diluye con una solución saturada de NH4Cl (80 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con NH4Cl, salmuera y se secan sobre Na2SO4. El producto crudo se purifica por una cromatografía de SiO2 corta (de 9:1 a 8:2 de hexano-EtOAc como eluyente)
25 para proporcionar 1.27 g éster terc-butílico del ácido [3-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]acético 71 en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 
7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2,55 (t, J = 8.0 Hz, 4H). MS (m/z) (M+1)+ 290,2. [0104] Etapa B: Una solución bien agitada de 71 (0,3 g, 1.04 mmol) en 6.5 ml de
30 EtOH al 95% y 0,5 ml de H2O se trata con (NH4)2CO3 (1.84 g, 19.2 mmol) y NaCN (0,2 g, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un tubo cerrado herméticamente a 85ºC durante 12 horas. Después de este tiempo, la reacción se deja enfriar, se diluye con H2O y se extrae con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan para producir 0,36 g de 72 en forma de un sólido de color blanco que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 360,2.
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Ejemplo A1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético. [0105]Etapa A: La 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza
15 espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (30 mg, 0,08 mmol) se disuelve en DCM (2,5 ml). Se añaden sucesivamente trietilamina (53 ul, 0,24 mmol) y el éster metílico del ácido (3-bromometil-fenil)-acético 31 (22 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agita a la ta durante una noche. El disolvente se elimina al vacío para dar éster etílico del ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8
20 ilmetil}-fenil)-acético crudo que se usa sin purificación adicional en la Etapa B. Etapa B: El éster etílico del ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético crudo se disuelve en THF (1 ml), se añade una solución de LiOH 1 M en H2O (0,6 ml) y la mezcla se agita durante 12 h a 50ºC. La mezcla se acidifica con HCl 1 M (0,8 ml) y se extrae dos veces con
25 DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica en una HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.35 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.35 (t, J = 7.1
30 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 0,89 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C29H38N3O5 (M+H+) 508.3, encontrada 508.4.
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5 Ejemplo B1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético. [0106]Etapa A: La 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (18 mg, 0,05 mmol) se disuelve en DCM (0,5 ml). Se añaden sucesivamente trietilamina (14 ul, 0,10 mmol) y éster metílico del ácido (3
10 clorosulfonil-4-metil-fenil)-acético 63 (16 mg, 0,06 mmol) y la mezcla se agita a la ta durante 8 h. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar éster metílico del ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético crudo que se usa sin purificación adicional en la Etapa B.
15 [0107]Etapa B: El éster metílico del ácido (3-{3-Isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético crudo se disuelve en THF (1 ml), se añade una solución de LiOH 1 M en H2O (0,6 ml) y la mezcla se agita durante 12 h a la ta. La mezcla se acidifica con HCl 1 M (0,8 ml) y se extrae dos veces con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
20 (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.6 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 25 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2.04 (m, 1H),
1.90 (m, 2H), 1.43 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C29H38N3O7S (M+H+) 572.2, encontrada 572.2.
imagen8
Ejemplo C1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
5 [0108] Etapa A: Un tubo sellado herméticamente secado a la llama se carga con la 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (75 mg, 0,21 mmol), el éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético 35 (72 mg, 0,31 mmol), (tBu)3PHBF3 (6 mg, 0,021 mmol) y Cs2CO3 (137 mg, 0,42 mmol). Se añade 1,4-dioxano (1.1 ml) y el tubo se purga con argón. Después, se añade Pd2(dba)3 (10
10 mg, 0,011 mmol) y la mezcla se calienta a 120ºC durante una noche. La mezcla que contiene éster metílico del ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético crudo se usa sin purificación adicional en la Etapa B. [0109] Etapa B: A la mezcla de reacción de la Etapa A se le añade THF (3 ml), se
15 añade una solución de LiOH 1 M en H2O (1 ml) y la mezcla se agita durante 12 h a la ta. La mezcla se acidifica con HCl 1 M (1.2 ml) y se extrae dos veces con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  =
20 7.40-7.18 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.51 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C28H36N3O5 (M+H+) 494.3, encontrada 494.2.
imagen9
Ejemplo D1: Ácido 1,2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiónico. [0110]Etapa A: La 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 10 (15 mg, 0,04 mmol) se disuelve en DCM (2,5 ml). Se añaden sucesivamente trietilamina (17 ul, 0,12 mmol) y el éster metílico del ácido 2-(3-bromometil-fenil)-propiónico 40 (12 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agita a la ta durante una noche. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar éster metílico del ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiónico crudo que se usa sin purificación adicional en la Etapa B. [0111] Etapa B: El éster metílico del ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiónico crudo se disuelve en THF (1 ml), se añade una solución de LiOH 1 M en H2O (0,6 ml) y la mezcla se agita durante 12 h a 50ºC. La mezcla se acidifica con HCl 1 M (0,8 ml) y se extrae dos veces con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz CDCl3)  = 7.40 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=
6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 0,95 (s, 6H). MS calculada para C30H40N3O5 (M+H+) 522.3, encontrada 522.3.
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Ejemplo E1. Ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético. [0112] Etapa A: Se disuelve 8-bencil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (39 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml). Se añaden bromuro de ciclopropilmetilo (0,2 mmol), yoduro sódico (30 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (65 mg, 0,2 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se calienta en forma de aceite a 80ºC durante 16 h. Se determina que la reacción se ha completado por LC/MS. El sólido se elimina por filtración y el disolvente se elimina de la mezcla para proporcionar 8-bencil-3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona cruda que se usa sin purificación adicional en la Etapa B. [0113] Etapa B: El 8-bencil-3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona cruda se disuelve en MeOH (1 ml) y se agita con Pd(OH)2 (10 mg) en presencia de 1 atm de hidrógeno durante 16 h a la temperatura ambiente. Después de la filtración y la concentración, se obtiene el producto crudo de 3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona y se usa sin purificación adicional en la Etapa C. [0114] Etapa C: El 3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-di-ona cruda se disuelve en 1,4-dioxano (0,3 ml). Se añaden el 3-bromofenilacetato de terc-butilo 50 (40 mg, 0,15 mmol) y carbonato de cesio (65 mg, 0,2 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se purga en una corriente de nitrógeno y se introduce Pd(PtBu3)2 (5 mg, 0,01 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta en aceite a 110ºC durante 16 h. La mezcla se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexanos) para producir éster terc-butílico del ácido (3-{3ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético en forma de un aceite incoloro [0115] Etapa D: El éster terc-butílico del ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético se trata con ácido
5 trifluoroacético a la temperatura ambiente para proporcionar ácido (3-{(3-{3ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético en forma de una sal de ácido trifluoroacético que se purifica por LC/MS preparativa (MeCN al 20-100%/H2O). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) � 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15
10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H),
3.72 (s, 2H), 3.58 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 14.2, 2 Hz, 2H), 1.2 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,37 (m, 2H). LC/MS (M+H+): 492.2.
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Ejemplo F1. Ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. [0116] Etapa A. A una solución de 17 (0,103 g, 0,19 mmol) en dioxano anhidro (1
20 ml) y en una atmósfera de nitrógeno se le añaden Cs2CO3 (0,16 g, 0,49 mmol), el éster terc-butílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético 50 (0,074 g, 0,27 mmol) y Pd(PtBu3)2 (0,03 g, 0,06 mmol). El vial se tapa con un tapón de goma y se evacua tres veces. La mezcla de reacción se agita en un baño de aceite a 85ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con una solución saturada de
25 cloruro de amonio (5 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica se lava una vez con NH4Cl y con salmuera y se seca sobre Na2SO4. El producto crudo se purifica por LC/MS preparativa (MeCN/H2O al 20-100%) para proporcionar éster terc-butílico del ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. LC/MS (M+H+) = 590,3.
[0117] Etapa B. Se disuelve éster terc-butílico del ácido 3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético en DCM (1 ml) y se trata con una solución al 50% de TFA/DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar F1 en forma de una sal TFA con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  7.45-7.21 (m, 8H), 4,63 (s, 2H), 4.04-3,98 (m a, 2H), 3.67 (m, 4H).3.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (dt, J = 4.0 y 16.0 Hz, 2H), 2.10 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 0,95 (d, J = 8.0 Hz, 6H). LC/MS (M+H+)= 534.3.
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Ejemplo G1. Ácido 2-(2-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico. [0118] Etapa A: Se disuelve el 3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza
15 espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (72 mg, 0,20 mmol) junto con el éster metílico del ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico 66 (48 mg, 0,20 mmol) y diisopropiletilamina (52 l, 0,30 mmol) en n-butanol (0,8 ml). La solución se calienta a 50ºC durante 12 h, después se diluye con EtOAc y se lava dos veces con agua. La capa orgánica se separa y se concentra para dar éster metílico del ácido 2-(2-{3
20 isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin4-iloxi)-2-metil-propiónico crudo. [0119] Etapa B: Al producto crudo de la Etapa A se le añaden THF (3 ml) y una solución de LiOH 1 M en H2O (1 ml) y la mezcla se agita durante 12 h a la ta. La mezcla se acidifica con HCl 1 M (1.2 ml) y se extrae dos veces con DCM. La capa
25 orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 8.12 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 4H), 2.95 (m, 2H). 2.07 (m, 1H), 2.00-1.20 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 0,91 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS calculada para C28H38N5O6 (M+H+) 540,3, encontrada 540,3.
imagen1
5 Ejemplo H1. Ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico. [0120] Etapa A: Se disuelve 3-bromoanisol (2.0 ml, 15.8 mmol) en THF seco (20 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade gota a gota n-butil litio (solución 1.6 M en hexano;
10 10,5 ml, 16.8 mmol), con agitación, durante 5 min. La agitación se continúa a -78ºC durante otros 45 min para producir una suspensión. En un matraz seco separado se disuelve la 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona 80 (2.67 g, 17.1 mmol) en THF seco (15 ml) y se enfría a -78ºC. La suspensión preparada anteriormente se añade por medio de una cánula a la solución de cetona; la mezcla resultante se agita a -78ºC
15 durante 15 min y después a la ta durante 30 min. El tratamiento con 5 ml de solución NH4Cl acuosa saturada seguido de concentración, tratamiento con HCl 1 N y extracción con acetato de etilo y después lavado con agua y salmuera, secado sobre MgSO4, concentración y cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex al 1090%) produce el 8-(3-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol 81 en forma de
20 un aceite espeso transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.27 (t, J= 7.9 Hz,
1H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 3,99 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.0, 2H). [0121] Etapa B: Se disuelve 8-(3-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol 81
(1.57 g, 5.9 mmol) en benceno (40 ml). Se añade ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,14 g, 0,74 mmol); el matraz se filtra con un purgador Dean-Stark y se calienta a 105ºC (temperatura de baño). Después de 3 h, la mezcla se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir el 8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno 82 en forma de un aceite (cuant.): MS calculada para C15H19O3 (M+H+) 247.1, encontrada 247.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.22 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H),
5.99 (m, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). [0122] Etapa C: Se disuelve el 8-(3-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno 82 (de la Etapa B anterior) en acetato de etilo (60 ml). Se añade negro de paladio (al 5% sobre C; 0,22 g, 21% en moles), la mezcla se desgasifica y se agita en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 3 h. La filtración y la concentración producen el 8-(3-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano 83 en forma de un aceite
(1.31 g, cuant.): MS calculada para C15H21O3 (M+H+) 249.1, encontrada 249.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 2,53 (m, 1H),
1.85 (m, 4H), 1.69 (m, 4H). [0123] Etapa D: Se disuelve el 8-(3-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano 83
(1.3 g, 5 mmol) en acetona (30 ml) y HCl 4 N acuoso (10,0 ml, 40 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 h. El enfriamiento y la concentración, seguido de la extracción con acetato de etilo, lavando los extractos con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, el secado sobre Na2SO4 y la concentración producen un aceite. La purificación sobre gel de sílice produce el 4-(3-metoxifenil)-ciclohexanona 84 en forma de un aceite transparente que finalmente se convierte en un sólido de color blanco: MS calculada para C13H17O2 (M+H+) 205.1, encontrada 205.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (tt, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 2,51 (m, 4H),
2.23 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). [0124] Etapa E: Se disuelve la 4-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanona 84 (0,55 g, 2.7 mmol) en AcOH (10 ml) y se enfría a 10ºC. Se añade 2,4-diclorofenetilamina (0,50 ml, 3.3 mmol) seguido de cianuro de trimetilsililo (0,50 ml, 3.7 mmol). El baño de
hielo se retira y la mezcla se agita a la ta durante 20 h. La mezcla se vierte en agua enfriada con hielo, se ajusta a pH 9 usando amoniaco acuoso y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, después se lavan con NaHCO3 saturada, agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran para producir un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex al 10-50%) produce 85 en forma de un aceite (0,67 g, 1.66 mmol): MS calculada para C22H25Cl2N2O (M+H+) 403.1, encontrada 403.0; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.39 (s, 1H), 7.23 (t, J=
7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H),
1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). [0125] Etapa F: Se disuelve isocianato de clorosulfonilo (0,2 ml, 2.3 mmol) en DCM seco (10 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota el 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-4-(3-metoxifenil)-ciclohexanocarbonitrilo 85 (0,67 g, 1.66 mmol), con agitación, en forma de una solución en DCM (10 ml), el baño de hielo se retira y la mezcla se agita a la ta durante 1 h. El disolvente se elimina, se añade HCl 1 M (40 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3.5 h. El enfriamiento a la ta, seguido de la filtración al vacío, el lavado del sólido blanco con agua y el secado al aire produce la 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metoxi-fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona 86 (0,52 g, 1.16 mmol): MS calculada para C23H25Cl2N2O3 (M+H+) 447.1, encontrada 447.1; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 10,82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 4H). [0126] Etapa G: Se agitan la 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metoxi-fenil)-1,3diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 86 (0,52 g, 1.16 mmol), bromometilciclobutano (0,175 ml, 1.56 mmol) y carbonato potásico (0,32 g, 2.32 mmol) en DMSO seco (5.0 ml) durante 3 h a 50ºC. La mezcla se enfría a la ta, se diluye con agua y se extrae con DCM (3 x). Los extractos combinados se lavan con HCl 1 N, H2O (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran para dar la 3-ciclobutilmetil-1-[2(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metoxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 87 (0,65 g, cuant.) en forma de un aceite espeso transparente: MS calculada para C28H33Cl2N2O3 (M+H+) 515.1, encontrada 515.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.2 Hz, 1H),
6.75 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (septuplete, J = 7.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 3H),
2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 6H), 1.62 (m, 2H). [0127] Etapa H: Se disuelve la 3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3metoxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 87 (0,65 g, 1.2 mmol) en diclorometano seco. Se añade tribromuro de boro puro (0,50 ml, 5.2 mmol) y la mezcla se agita a la ta durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con DCM (3 x). Los extractos combinados se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, se secan sobre MgSO4 y se concentran para producir un vidrio. El tratamiento con acetonitrilo y la concentración producen la 3-ciclobutilmetil-1-[2(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-hidroxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 88 en forma de un sólido de color blanco (0,56 g, cuant.): MS calculada para C27H31Cl2N2O3 (M+H+) 501.1, encontrada 501.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
6.77
(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (septuplete, J = 7.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.77 (m, 6H), 1.60 (m, 2H). [0128] Etapa I: Se disuelve la 3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3hidroxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 88 (0,28 g, 0,56 mmol) en DCM (3 ml) y ACN (6 ml). Se añaden éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (0,09 ml, 0,7 mmol) y Cs2CO3 (0,38 g, 1.17 mmol) y la suspensión se agita vigorosamente a 60ºC durante 4 h. El enfriamiento, la adición de una pequeña cantidad de gel de sílice y la filtración, seguido de la concentración, producen el éster 89 en forma de un aceite espeso: MS calculada para C32H39O2N2O5 (M+H+) 601.1, encontrada 601.0; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.40 (d, J= 1.7 Hz, 1H),
7.21
(m, 2H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (septuplete, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 (m, 3H),
2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.69 (s, 6H). [0129] Etapa J: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metilpropiónico 89 (de la Etapa I anterior) en DME (2 ml). Se añade hidróxido de litio monohidrato sólido (0,10 g, exceso), seguido de agua (0,50 ml). La mezcla se agita a 60ºC durante una noche. El enfriamiento, el ajuste del pH a 2 usando HCl 1 N y la extracción con DCM (3 x), seguidos del secado sobre MgSO4 y la concentración, producen una resina. El tratamiento con éter dietílico y hexano seguido de la concentración a alto vacío produce ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ejemplo H1, en forma de un sólido: MS calculada para C31H37Cl2N2O5 (M+H+) 587.1, encontrada 587.1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H),
7.21 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (septuplete, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.69 (s, 6H).
[0130]
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Ejemplo I1: Ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. [0131] Etapa A: A una solución bien agitada del intermedio 72 (0,17 g, 0,47 mmol)
15 en DMF anhidro (5 ml) se le añaden CsHCO3 (0,14 g, 0,7 mmol) y bromometilciclopropano (0,095 g, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se evacua tres veces y se irradia en un horno microondas a 130ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución de Na2CO3 al 5% y salmuera y
20 se concentran para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(3-ciclopropilmetil2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético en forma de un sólido de color blanco que se usa sin purificación adicional. MS (m/z) (M+1)+ 414.3. [0132] Etapa B: A una solución bien agitada de éster terc-butílico del ácido [3-(3ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético crudo (20
25 mg, 0,048 mmol) en MeCN anhidro (1 ml) se le añaden Cs2CO3 (19 mg 0,058 mmol) y 1-bromometil-4-trifluorometoxi-benceno (12,5 ul, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se evacua tres veces y se irradia en un horno microondas a 130ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purifica directamente por LC/MS preparativa usando un gradiente del 90-10% de MeCN/H2O. El disolvente se elimina al vacío
30 para proporcionar éster terc-butílico del ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4
trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. MS (m/z) (M+1)+ 602.3. NB: Puede usarse KF-Al2O3 en lugar de Cs2CO3. [0133] Etapa C: Una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[3-ciclopropilmetil
5 2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético en DCM (1 ml) se trata con una solución al 50% de TFA en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimina al vacío y el producto crudo se purifica por LC/MS preparativa con un gradiente del 90-10% de MeCN/H2O. La eliminación del disolvente proporciona el
10 compuesto del título I1 en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.95-6.94 (m, 2H), 4,61(s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.22-1.18 (m, 2H), 0,550,51 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 532.0.
15
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Ejemplo J1: Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético. [0134] Etapa A: A una solución bien agitada de 72 (0,4 g, 1.1 mmol) en DMF
20 anhidro (5 ml) se le añaden CsHCO3 (0,32 g 1.6 mmol) y bromometil-ciclobutano (0,23 g, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se evacua tres veces y se irradia en un horno microondas a 130ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución de Na2CO3 al 5% y salmuera y se concentran
25 para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético en forma de un sólido de color blanco que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7.17-7.13 (m, 1H), 6.79
6.73 (m, 3H), 5.89 (s a, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.42 (s,
2H). 2.94-2.88 (m, 2H), 2.63 (quint. J = 8.0 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.97-1.90 30 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.37 (s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 428.3.
[0135] Etapa B: A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(3-ciclobutilmetil2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético (22 mg, 0,05 mmol) en DME anhidro (2 ml) se le añaden ácido metanosulfónico 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil éster (30 mg 0,1 mmol) y KF-Al2O3 (0,2 g). La mezcla de reacción se agita en un baño de
5 aceite a 80ºC durante 8 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtra y se purifica directamente por LC/MS preparativa usando un gradiente del 9010% de MeCN/H2O para proporcionar éster terc-butílico del ácido (3-{3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il}-fenil)-acético. MS (m/z) (M+1)+ 600,2.
10 [0136] Etapa C: Se convierte éster terc-butílico del ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4dioxo-1-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético en el compuesto del título ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4trifluorometilfenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético en forma de una sal TFA siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en la Etapa C para la
15 preparación del Ejemplo I1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H),
7.43 (d, J = 8.0 H, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 6H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 4H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 544.3.
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Ejemplo K1: Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético. [0137] Etapa A: A una solución bien agitada de 72 (0,4 g, 1.1 mmol) en DMF
25 anhidro (5 ml) se le añaden CsHCO3 (0,32 g 1.6 mmol) y bromometil-ciclobutano (0,23 g, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se evacua tres veces y se irradia en un horno microondas a 130ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución de Na2CO3 al 5% y salmuera y se concentran
30 para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético en forma de un sólido de color blanco que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7.17-7.13 (m, 1H), 6.79
6.73 (m, 3H), 5.89 (s a, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.63 (quint. J = 8.0 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.37 (s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 428.3. [0138] Etapa B: Se prepara éster terc-butílico del ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec8-il)-fenil]-acético usando el mismo procedimiento que se ha descrito en la Etapa B para la preparación del ejemplo J1. La mezcla de reacción se purifica por LC/MS preparativa usando un gradiente del 90-10% de MeCN/H2O. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) (M+1)+ 590,2. [0139] Etapa C: Se convierte éster terc-butílico del ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4(4-metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético en el compuesto del título ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético en forma de una sal TFA siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en la Etapa C para la preparación del Ejemplo I1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7.59 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.45 (t, J=
8.0 Hz, 1H), 7,.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz. 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 3H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 4.0 y 12.0 Hz, 2H), 2.67 (quint. J = 12.0 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 6H), 1.66-1.60 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+ 534.2. [0140] Los siguientes compuestos de Fórmula I, como se identifican en la Tabla 1, se obtienen mediante la repetición de los procedimientos que se han descrito en los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 1
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Ensayo de Transcripción
[0141] Se usan ensayos de transfección para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para modular la actividad transcripcional de los PPAR. 5 En resumen, se introducen vectores de expresión para proteínas quiméricas que contienen el dominio de unión a ADN de GAL4 de levadura fusionado con el dominio de unión a ligando (LBD) de PPAR, PPAR o PPAR por transfección transitoria en células de mamífero, junto con un plásmido indicador en el que el gen de luciferasa está bajo el control de un sitio de unión a GAL4. Tras la exposición a 10 un modulador de PPAR, la actividad transcripcional de PPAR varía y esto puede
controlarse por cambios en los niveles de luciferasa. Si las células transfectadas se exponen a un agonista de PPAR, la actividad transcripcional dependiente de PPAR aumenta y se elevan los niveles de luciferasa. [0142] Se siembran células de riñón embrionario humano 293T (8 x 106) en un matraz de 175 cm2 un día antes del inicio del experimento en Medio DMEM con FBS al 10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizona al 1%. Las células se recogen por lavado con PBS (30 ml) y después se disocian usando tripsina (0,05%; 3 ml). La tripsina se inactiva por adición de medio de ensayo (DMEM, CA-dextrano, suero bovino fetal (5%)). Las células se centrifugan y se resuspenden a 170.000 células/ml. Se preparó una mezcla de transfección de plásmido de expresión GAL4PPAR LBD (1 g), plásmido indicador de luciferasa-UAS (1 g), Fugene (proporción 3:1; 6 l) y medio sin suero (200 l) y se incubó durante 15-40 minutos a temperatura ambiente. Se añaden las mezclas de transfección a las células para dar 0,16 M células/ml y las células se siembran después en placas (50 l/pocillo) en placas tratadas con TC blancas de fondo opaco de 384 pocillos. Las células se incuban adicionalmente a 37ºC, CO2 al 5,0% durante 5-7 horas. Se preparan una serie de diluciones de 12 puntos (diluciones seriadas de 3 veces) para cada compuesto de ensayo en DMSO con una concentración de compuesto de partida de 10 M. Se añade compuesto de ensayo (500 nl) a cada pocillo de células en la placa de ensayo y las células se incuban a 37ºC, CO2 al 5% durante 18-24 horas. El tampón de ensayo de luciferasa/lisis celular, Bright-Glo (25%; 25 l; Promega), se añade a cada pocillo. Después de una incubación adicional durante 5 minutos a temperatura ambiente, se mide la actividad de luciferasa. [0143] Los valores de luminiscencia sin procesar se normalizan dividiéndolos por el valor del control de DMSO presente en cada placa. Los datos normalizados se analizan y las curvas de respuesta a la dosis se ajustan usando el programa de ajuste Prizm graph. La CE50 se define como la concentración a la que el compuesto genera una respuesta que está a medio camino entre los valores máximo y mínimo. Se calcula la eficacia relativa (o porcentaje de eficacia) por comparación de la respuesta generada por el compuesto con el valor máximo obtenido para un modulador de PPAR de referencia. [0144] Los compuestos de Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por los ensayos in vitro descritos en esta solicitud. Los compuestos de la invención tienen preferiblemente una CE50 para PPAR y/o PPAR y/o PPAR de menos de 5 M, más preferiblemente de menos de 1 M, más preferiblemente de menos de 500 nM, más preferiblemente de menos de 100 nM. Los compuestos de la invención tienen preferiblemente una CE50 para PPAR que es inferior a o igual a PPAR, que a su vez tiene una CE50 que es al menos 10 veces inferior a PPAR. [0145] Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en la presente memoria son con fines ilustrativos solamente.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre Ia, Ib y Ic:
    imagen1
    5 donde: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido;
    10 R3 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo
    15 de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N;
    20 R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y
    25 R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están
    unidos forman un cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6 y OR16;
    donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2 y 3; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-substituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13 y X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6, y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y OR16;
    donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 se selecciona entre isobutilo, ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, isopentilo, butilo, ciclopentil-metilo, 3-metil-but-2-enilo, pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 4-fluoro-butilo, 2etil-butilo, 2-metil-pentilo, ciclohexil-metilo, 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, pirrolil-propilo, 3trifluorometil-propilo, ciclohexil-etilo, 2-etil-hexilo, 2-metil-butilo, 3,4,4-trifluoro-but-3enilo y 3,3-dimetil-butilo; cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; y Z se selecciona entre un enlace, -S(O)2- y -CH2-.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que: R9 se selecciona entre CH2C(O)OH, -CH(CH2)C(O)OH, -OC(CH2)C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH y OCR2C(O)OH; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, metilo, metoxi y trifluorometilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: ácido (3-{3-isobutil1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil)-4-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4{3-isobutil-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)propiónico; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido 2-(2-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclo-butilmetil-1-[4-(4metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 3{3-iso-butil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}benzoico, ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido 3
    (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3isobutiril-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-5-metil-fenil)-acético; ácido (2-fluoro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2trifluorometil-fenil)-acético; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metoxi-fenil)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il}-2-metil-fenoxi)-acético; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)etil]-2,4-di-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2metil-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (6-{3-isobutil-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-4-il)-acético; ácido (5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,9-triaza-espiro[4.5]dec8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido 2-(S-(3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenoxi)-acético; ácido (3-{3ciclobutilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; ácido {3-[1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-butil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-iloxi)-2metil-propiónico; ácido 2-(6-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-2-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-ciclobutil-metil-1-[2-(2,4-di-cloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-tritluorometilbencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometil-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-bis-trifiluorometil-bencil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-5-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1(3-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4trifluorometilfenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; ácido {3-(3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-fenil}-acético; ácido {3-[1-[2-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-[2-(4cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-pentil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2,2-dimetil-propil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2etil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-metil-pentil)-2,4-dioxo-2-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3ciclohexilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3-pirrol-1-il-propil)-1-(4-trifluoro-metoxi-bencil)1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético;
    ácido {3-[2,4-di-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-ciclohexil-etil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2etil-hexil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil)-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluoro-but-3-enil)-1(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-bencil)-3-(3,3-dimetil-butil)-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobencil)-3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,5-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3ciclopentilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclohexilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; y ácido (3-{1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3ciclopentil-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
  6. 6.
    Un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o Síndrome X.
  7. 7.
    Un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención del síndrome de desgaste por VIH, enfermedad crítica de larga duración, masa muscular y/o fuerza muscular disminuida, masa corporal magra disminuida, mantenimiento de la fuerza y de la función muscular en ancianos, resistencia muscular y función muscular disminuidas o fragilidad en el anciano.
  8. 8.
    Uso de un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y Síndrome X.
  9. 9.
    Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de desgaste por VIH, enfermedad crítica de larga duración, masa muscular y/o fuerza muscular disminuida, masa corporal magra disminuida, mantenimiento de la fuerza y de la función muscular en ancianos, resistencia muscular y función muscular disminuidas y fragilidad en el anciano.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 11.
    Una combinación farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica que comprende 1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) al menos un ingrediente activo seleccionado de:
    a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de la GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-5705441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido similar a glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV tales como DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un agente de rotura de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, un agonista de PPAR de un tipo que no sea glitazona, por ejemplo, GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X del hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente antiobesidad o agente regulador del apetito tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetarazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o antagonistas del receptor de canabinoides; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inhibidores de la ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de la ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueantes de receptores -adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes
    inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa; e) un compuesto de aumento del HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol tal como Zetia y KT6-971; g) análogos y miméticos de Apo-A1; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de la aldosterona tales como anastrazol, fadraxol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos; l) un agente quimioterápico tal como inhibidores de la aromatasa, por ejemplo, femara, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína quinasa tales como un inhibidor del receptor tirosina quinasa de PDGF, preferiblemente Imatinib o 4-Metil-N-[3-(4metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida; y m) un agente que interacciona con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interacciona con un receptor de 5-HT4 tal como tegaserod, hidrogenomaleato de tegaserod, cisaprida, cilansetrón;
    o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X.
    5
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como un medicamento.
    10
  14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, 15 hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable),
    20 colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que está implicada una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X.
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