MX2007009782A - 5-aminopiridin-2-ilesteres de acido 3,4-dihidro-1h-isoquinolin-2- carboxilico. - Google Patents

5-aminopiridin-2-ilesteres de acido 3,4-dihidro-1h-isoquinolin-2- carboxilico.

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MX2007009782A
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Abstract

Se describen compuestos novedosos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades y trastornos relacionados con trastornos y lipasa sensible a hormona. Mas particularmente, los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades y trastornos en donde es benefica la regulacion de la actividad de la lipasa sensible a hormona.

Description

-AMIN0PIRIDIN-2-ILESTERES DE ACIDO 3 , 4-DIHIDRO-1H- ISOQUINOLIN-2-CARBOXILICO CAMPO DE LA IN ENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos mencionados en la reivindicación I, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, con el uso de estos compuestos co, no composiciones farmacéuticas y con métodos para el tratamiento que emplean estos compuestos y composiciones. Los compuestos de la formula I muestran una fuerte inhibición de la lipasa sensible a hormona. Como resultado, los compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención contra enfermedades y trastornos relacionados con lipasa sensible a hormona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La homeostasis energética general del sistema mamífero requiere de un elevado grado de regulación para asegurar la disponibilidad de sustrato apropiado en el momento apropiado. Los niveles de glucosa plasmática se elevan durante el estado posprandial para regresar a los niveles preprandiales dentro de un lapso de 2-3 horas. Durante estas 2-3 horas, la insulina promueve la absorción de glucosa por el tejido de adiposo y músculo esquelético y disminuye la liberación de ácidos grasos libres (AGL) de adipositos, para asegurar que Ref..183393 ambos sustratos no compitan entre sí. Cuando caen los niveles de glucosa plasmática, se necesita de una elevación en el AGL plasmático para cambiar de utilización de glucosa en utilización de grasa por los diversos tejidos. En seres con resistencia a la insulina, los niveles de AGL no caen en respuesta a la insulina, como lo hacen en seres normales, evitando la utilización normal de glucosa por el músculo esquelético, tejido adiposo e hígado. Más aun, existe una correlación negativa entre la sensibilidad a insulina y los niveles de AGL plasmático. La lipasa sensible a hormona (LSH) es una enzima que se expresa en el tejido adiposo, macrófagos, músculo, tejido adrenal, testículos e islotes (Kraemerand y Shen, J. Lipid Res. 2002, 43, 1585-1594). En los adipositos, LSH cataliza la conversión de triglicéridos en glicerol y ácidos grasos. Es mediante la regulación de esta enzima que se pueden modular los niveles de AGL en circulación.1 La insulina conlleva a la inactivación de LSH con una disminución subsiguiente de los niveles de AGL plasmático durante el estado posprandial, seguido por la activación de la enzima para que disminuya la concentración de insulina y se eleve la concentración de catecolamina durante el periodo posabsorbente. La activación de LSH conlleva a un aumento en AGL plasmático conforme se convierte en la principal fuente de energía durante el ayuno. La activación- inactivación de LSH está principalmente regulada a través de las vías de proteína cinasa A-AMPc y cinasa dependiente de AMP. Hay compuestos como el ácido nicotínico y sus derivados que disminuyen la activación de LSH mediante estas vías y causan una disminución en lipólisis que conlleva a una reducción en los niveles de AGL. Estos fármacos tienen un efecto benéfico para la utilización de glucosa y la normalización del exceso de síntesis de triglicéridos que se observa en pacientes con AGL elevado. Sin embargo, ya que estas vías se utilizan por otros procesos en el cuerpo, estos fármacos tienen efectos secundarios severos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la invención es resolver o al menos disminuir una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil, por ejemplo: I) proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiban la actividad lipolítica de LSH o II) proporcionar compuestos1 con buenas propiedades farmacéuticas como solubilidad, biodisponibilidad, especificidad, etcétera.
Definiciones En esta descripción, el término "halógeno" designa un átomo seleccionado a partir de un grupo que comprende F, Cl , Br y I . En el presente contexto, el término "alquilo C1.6" designa un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, isohexilo y lo similar. En la presente descripción, el término "alquilo C2.6" designa un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen entre otros, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, isohexilo y lo similar. En esta descripción, el término "alcoxilo C?.6" designa un grupo de la formula -O-alquilo C?-6, donde alquilo C?-6 es como se define anteriormente. Los ' ejemplos representativos incluyen, entre otros, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, ter-butoxilo, n-pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, ter-pentoxilo, n-hexoxilo, isohexoxilo y lo similar. En la presente descripción, el término "alcoxilo C3-6" designa un grupo de la formula -O-alquilo C3-6/ donde alquilo C3-6 es un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alcoxilo C3-6 incluyen, entre otros, n-propoxilo, isopropoxil?, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, ter-butoxilo, n-rpentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, ter-pentoxilo, n-hexoxilo, isohexoxilo y lo similar . Como se utiliza aquí, el término "alquenilo C2-s", representa un grupo hidrocarburo olefínicamente insaturado de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un doble enlace. Los ejemplos de estos grupos incluyen, entre otros, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, isopropenilo, 1 , 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y lo similar. En la porción alquenilo, los dos enlaces "libres" pueden conectarse al mismo átomo (comúnmente designado como compuestos espiro) o pueden conectarse a dos diferentes átomos. Como se utiliza aquí, el término "enlace libre" representa las posiciones donde el grupo en cuestión se conecta con otro grupo . Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo C3_?3" representa un grupo mono, bi, tri, o espiro-carbocíclico que tiene de 3 a 13 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, bisiclo [3.2.1] octilo, espiro [4.5] decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "heterociclilo" representa un anillo monocíclico saturado de 3 a 13 miembros, que contiene uno a más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, -S(=0)- y S(=0)2. Los ejemplos representativos son aziridinilo (por ejemplo, aziridin-1-ilo) , azetidinilo (por ejemplo, azetidin-1-ilo y azetidin-3-ilo) , oxetanilo, pirrolidinilo (por ejemplo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo) , imidazolidinilo (por ejemplo imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo e imidazolidin-4 - ilo) , oxazolidinilo (por ejemplo oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3 -ilo, y oxazolidin-4 -ilo) , tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo, , tiazolidin-3-ilo, y tiazolidin-4 - ilo) , isotiazolidinilo, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) , homopiperidinilo (por ejemplo homopiperidin- l-ilo, homopiperidin-2 -ilo, homopiperidin-3-ilo y homopiperidin- 4 -ilo) , piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo y piperazin-2-ilo) , morfolinilo (por ejemplo morfolin-2-ilo, morfolin-3 -ilo y morfolin-4- ilo) , tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3 -ilo y tiomorfolin-4-ilo), 1-oxotiomorfolinilo, 1 , 1-dioxo- tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3 -ilo) , tetrahidrotenilo, tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2- tetrahidropiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo) , 1 , 4 -dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo, y lo I similar. Heterociclilo también prebende representar un anillo bicíclico saturado de 6 a 13 miembros que contiene uno o mas heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0)- y -S(=0)2- Los ejemplos representativos son octahidroindolilo (por ejemplo, octahidroindol-1-ilo, octahidroindol-2-ilo, octahidroindpl-3 -ilo y octahidroindol- 5-ilo) , decahidroquinolinilo (por ejemplo, decahidroquinolin-l-ilo, decahidroquinolin-2-ilo, ' decahidroquinolin- 3 -ilo, decahidroquinolin-4 -ilo y decahidroquinolin-6-ilo) , decahidroquinoxalinilo (por ejemplo, decahidroquinoxalin-1-ilo, decahidroquinoxalin-2-ilo y decahidroquinoxalin-6-ilo) y lo similar. Heterociclilo también pretende representar un anillo saturado de 6 a 13 miembros que contiene 1 o mas heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0)- y -S(=0)2. y que tenga de 1 a 2 puentes. Los ejemplos representativos son 3 -azabiciclo [3.2.2] nonilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, 3 -azabiciclo [3.1.0] hexilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, atropinilo, tropinilo, quinuclidinilo, 1 , 4 -diazabiciclo [2 !.2.2] octanilo y lo similar. Heterociclilo también pretende representar un anillo saturado de 6 a 13 miembros que contierie uno a mas heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, -S(=0)- y S(=0)2 y que contengan uno o mas átomos espiro. Los ejemplos representativos son 1 , 4 -dioxáspiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 1 , 4-dioxaspiro [4.5] decan-2-ilo y 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-7-ilo) , 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decanilo (por ejemplo, l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-2-ilo y 1 , 4 -dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-ilo) , 8-azaspiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 8-azaspiro [4.5] ecan-1-ilo y 8-azaspiro [4.5] decan-8-ilo) , 2-azaspiro [5.5] undecanilo (por ejemplo, 2-azaspiro [5.5] undecan-2-ilo) , 2 , 8-diazaspiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 2,8-diazaspiro [4.5] decan-2-ilo y 2 , 8-diazaspiro [4.5] decan-8-ilo) , 2 , 8-diazaspiro [5.5] undecanilo (por ejemplo 2,8-diazaspiro[5.5] undecan-2-ilo) , l,3,8-triazaspiro[4.5] decanilo (por ejemplo 1 , 3 , 8 - triazaspiro [4.5] decan-1-ilo, 1,3,8-triazaspiro [4.5] decan-3 -ilo y 1 , 3 , 8- triazaspiro [4.5] decan-8-ilo) y lo similar. El término "arilo" representa un sistema de anillo aromático carbocíclico que es imonocíclico, bicíclico o policíclico tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, bifenilenilo y lo similar. Arilo también pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas aromáticos carbocíclicos enumerados anteriormente. Los ejemplos no limitantes de estos derivados parcialmente hidrogenados son 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y lo similar.
El término "ariloxilo" como se utiliza aquí, representa un arilo que se enlaza mediante un átomo de oxigeno, por ejemplo, fenoxilo, 1-naftiloxilo, 2-naftiloxilo y lo similar. Como se utiliza aquí el término "heteroarilo" representa un sistema de anillo aromático heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4- triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 3- triazinilo, 1 , 2 , 4- triazinilo, 1 , 3 , 5- triazinilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5- tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, ( tianaftenilo) , indazolilo, bencimidazolilo, bencitiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y lo similar. Heteroarilo también pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados anteriormente. Los ejemplos no limitantes de estos derivados parcialmente hidrogenados son, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihídroisoquinolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxacepinilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "haloalquilo C3.-4" se refiere a un alquilo C?-4 sustituido uno o más veces en cualquiera de los átomos de carbono con cualquier halógeno. Los ejemplos representativos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "haloalcoxilo C].4" se refiere a un alcoxilo C?_4 sustituido una o más veces, en cualquiera de sus átomos de carbono, con cualquier halógeno. Los ejemplos representativos son trifluorometoxilo y 2,2,2-trifluoroetoxilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "sistema de anillo" incluye porciones de anillo aromático así como no aromático que pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos y abarca porciones con cero, uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigenó y azufre. Los ejemplos no limitantes de estos sistemas de anillo son arilo, heterociclilo C3_8 y heteroarilo. Como se utiliza aquí, el término "sistema heterocíclico" incluye porciones de anillo aromático así como no aromático que pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos y que contienen en su estructura anular uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de estos sistemas heterocíclicos son heteroarilo y heterociclilo C3-8.
Ciertos términos anteriormente definidos, pueden encontrarse más de una vez en las formulas estructurales y al momento de ocurrir cada término deberá definirse independientemente del otro. Como se utiliza aquí, el término "opcionalmente sustituido" significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos con uno o más de los sustitutos especificados. Cuando los grupos en cuestión se substituyen con más de un sustituto, los sustitutos pueden ser iguales o diferentes. Como se utiliza aquí, el término "opcionalmente unido de manera covalente" significa que los sustitutos en cuestión no están ya sea covalentemente unidos entre sí o los sustitutos se conectan directamente entre sí mediante un enlace covalente. Un ejemplo no limitante de estos sustitutos opcionalmente y covalentemente enlazados es N-etil-n-propilo que con la condición que los sustitutos etilo y n-propilo estén covalentemente enlazados, puede ser -N-etil-n-propilo, 1-piperidil, 3-metil, 1-pirroiidilo o 2 , 3-dimetil-l-acetidilo. El término "oxo" debe significar el radical símbolo =0 (los enlaces están conectados al mismo átomo) . El término "tioxo" debe significar el radical =S (los enlaces están conectados al mismo átomo) . El grupo -S(=0)2(OH) también puede designarse como sulfo.
Mercapto también puede designarse como sulfañilo. Como se utilizan aquí, los términos "enfermedad", "condición" y "trastorno" se utilizan indistintamente para especificar un estado del paciente que no es el estado fisiológico normal del ser humano. Como se utiliza aquí, el término "tratamiento" significa el manejo y cuidado del paciente que ha desarrollado una enfermedad, condición o trastorno así como el manejo y cuidado que una persona con riesgo de desarrollar la enfermedad, condición o trastorno antes de la manifestación clínica de la mencionada enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno así como combatir el desarrollo de la enfermedad, condición o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para evitar o retardar la manifestación de los síntomas o complicaciones y para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociados con la enfermedad, condición o trastorno. Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" significa una dosis que es suficiente a fin de que el tratamiento para el paciente sea efectivo en comparación a cuando no tiene tratamiento. Como se utiliza aquí, el término "regular" significa influir, es decir regular o modular un parámetro para influir en aquel parámetro en forma deseada. Los ejemplos son regular la secreción de insulina de las células beta y regular el nivel plasmático de ácidos grasos libres. Como se utiliza aquí, el término "medicamento" significa una composición farmacéutica adecuada para para la administración, en el paciente, del compuesto farmacéuticamente activo. Como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que es adecuado para las aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no provoca efectos adversos en los pacientes, etc.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención se relaciona con compuestos de la fórmula I definidos en la siguiente Reivindicación 1. Las modalidades, aspectos y características específicas de la invención se ilustran en las siguientes modalidades a) et seg. : a) Los compuestos de la fórmula I como se define en la siguiente reivindicación 1. b) Los compuestos de la fórmula I según la modalidad a) , en donde R1 es hidrógeno. c) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R2 es hidrógeno, alcoxilo o halógeno, preferiblemente hidrógeno, bromo, cloro, flúor o metoxilo. d) Los compuestos de la fórmula I según la modalidad precedente, en donde R2 es hidrógeno o alcoxilo, preferiblemente metoxilo. e) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R3 es hidrógeno, halógeno o alcoxilo, preferiblemente hidrógeno, cloro, flúor o metoxilo. f) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, donde R3 es hidrógeno o alcoxilo, preferiblemente metoxilo. g) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R4 es hidrógeno. h) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R5 es hidrógeno. i) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R6 es hidrógeno. j ) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R7 es hidrógeno. k) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R8 es hidrógeno. 1) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R8 es hidrógeno y R9 es 4 , 5-dihidrotiazolilo sustituido con uno o dos grupos alcoxilo en el anillo tiazol, preferiblemente, 4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo; 4 , 4-dietil-4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo o 4-etil-4 -metil-4, 5-dihidrotiazol-2-iío . m) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R9 es heterociclilo Cj. 8, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-i3. n) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R9 es 3-tia-l-azaspiro [4.4] non- 1 -en- 2- ilo . o) , Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes hasta su posible alcance, en donde R8 junto con R9 y junto con el átomo de nitrógeno adyacente, es heterociclilo C3-8 que, opcionalmente, se sustituye con oxo, con alquilo C;?.-6, preferiblemente metilo y/o con cicloalquilo C3-?3. p) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes hasta su posible alcance, en donde R8 junto con R9 y junto con el átomo de nitrógeno adyacente, es piperidino (1-piperidil) o piperazinilo, por ejemplo, 1-piperazinilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos oxo y alquilo, donde dos sustitutos alquilo en la misma posición en el anillo piperazinilo o piperinilo, pueden formar conjuntamente un anillo (convirtiéndolo en un compuesto espiro) . q) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes hasta su posible alcance, en donde R8 junto con R9 y junto con el átomo de nitrógeno adyacente es 4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxo-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H-piridinilo; 2 , 4-dioxo-3-aza-spiro [5.5] undec-3-ilo; 4,4-dietil-2 , 6-dioxo-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2tf-piridinilo; 4-etil-4-metil-2 , 6 -dioxo-3 ,4,5, 6- tetrahidro-2tf-piridinilo; 7 , 9-dioxo-8 -aza- spiro [4.5] dec- 8- ilo ; 4 , 4 -dimetil-2 , 6 -dioxo-3 ,4,5,6-tetrahidro- 2 H-piridinilo; 4-metil-2, 6-dioxopiperazin-l-ilo; 4-etil-2, 6-dioxopiperazin-l-ilo; 4 -isobutil-2 , 6-dioxopiperazin- l-ilo; 4 , 4-dimetil-2-oxo-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 H-piridinilo; 4 -isopropil -2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2 H-piridinilo o 3 , 3 -dimetil-2 , 6-dioxo-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro- 2H-piridinilo . r) Los compuestos de la fórmula I según cualquiera de las modalidades precedentes hasta su posible alcance, en donde R8 junto con R9 y junto con el átomo de nitrógeno adyacente, son 4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxo-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H-piridinilo o 7 , 9-dioxo-8-azaspiro [4.5] dec-8-ilo . Obviamente, cuando R8 junto con R9 y conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, representa heterociclilo C3_8 y la definición anterior para heterociclilo c3-8 aplica siempre que el mencionado grupo tenga el átomo de nitrógeno dentro de la posición en cuestión. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante métodos conocidos per se o análogamente, mediante métodos conocidos. Por ejemplo, se hace referencia a las siguientes publicaciones que conciernen a procesos para elaborar los cloruros de carbamoilo: utilizando trifosgeno, piridina en tolueno, se puede hacer referencia a: Yasuo Koga, Yoshito Kihara, Minoru Okada, Yoshihiro Inoue, Shirou Tochiza a, Kazuyuki Toga, Kazue Tachibana, Yukio Kimura, Takao Nishi y Hiroyoshi Hidaka, Bioorg Med . Chem . Let t . 1998, 8 (12), 1471-1476. Utilizando fosgeno, trietilamina en tetrahidrofurano, se puede hacer referencia a: Pingshen Zhang y Robert E. Gawley, Tetrahedron Let t . 1992, 33(21), 2945-2948. Ver también; Laurent Lemoucheux, Jacques Rouden, Méziane Ibazizene, Franck Sobrio y Marie-Claire Lasne, J. Org . Chem . 2003, 68 (19), 7289-7297. En otro aspecto, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, más precisamente, un compuesto según cualquiera de las modalidades específicas anteriores de compuestos de la invención o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables. Otras características, aspectos y modalidades específicas de la invención son las siguientes modalidades i) et seq . : i) Una composición farmacéutica como se describe aquí, en forma de dosis unitaria, que comprende de aproximadamente .8 0.05 hasta aproximadamente 2000, mg, preferiblemente, de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg e incluso más preferiblemente, de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 100 mg del compuesto según esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ii) Una composición farmacéutica como se describe aquí, para el uso de un medicamento para inhibir la actividad lipolítica de lipasa sensible a hormona contra triacilgliceroles , diacilgliceroles , acilésteres de colesterol o acilésteres esteroidales , la composición comprende un compuesto según esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables. iii) Una composición farmacéutica como se describe aquí, para la administración oral. iv) Una composición farmacéutica como se describe aquí, para la administración nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral . v) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica. vi) El uso de un compuesto según esta invención para la inhibición de lipasa sensible a hormona. vii) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de la actividad lipolítica de lipasa sensible a hormona contra triacilgliceroles , diacilgliceroles , acilésteres de colesterol o aciléstieres de esteroide. viii) El uso de un compuesto' según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de cualquier trastorno donde se desea: a) regular el nivel plasmático de ácidos grasos libres, glicerol, LDL-colesterol, HDL-colesterol, insulina y/o glucosa y/o b) regular el almacenamiento de éster de colesterol y triacilglicerol intracelular, el nivel intracelular de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos como diacilgliceroles , ácidos fosfatídicos , acil-CoA así como citrato o malonil-CoA y/o c) incrementar la sensibilidad a insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético, células ß pancreáticas o hepáticas y/o d) regular la secreción de insulina a partir de células ß pancreáticas. ix) El uso anterior en donde ; el trastorno se selecciona a partir del grupo que comprende resistencia a la insulina, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome X metabólico, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, obesidad, aterosclerosis, hipertensión, anormalidades del metabolismo lipoproteínico y cualquier combinación de estos. x) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia. xi) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de hipe lipidemia. xii) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de hiperglicemia . xiii) El uso de un compuesto según esta invención para disminuir HbAlc . xiv) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de tolerancia disminuida a la glucosa . xv) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico X. xvi) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la aterosclerosis. xvii) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para retardar o prevenir la progresión de tolerancia disminuida a la glucosa o diabetes tipo 2. xviii) El uso de un compuesto según esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para retardar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 no insulinodependiente, a diabetes tipo 2 insulinodependiente . xix) El uso de un compuesto según cualquiera de las indicaciones en donde se utiliza otro fármaco antidiabético, antiobesidad, antihipertensivo o regulador del apetito. xx) El uso según cualquiera de las indicaciones anteriores, en donde también se utiliza metformina. xxi) La preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 2. xxii) Un método para el tratamiento de un trastorno en un paciente como se describe aquí, donde se desea la regulación de la actividad de lipasa sensible a hormona, el método comprende administrarle al paciente que la necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. xxiii) El método para el tratamiento de un trastorno en un paciente como se describe aquí, en donde se desea la disminución de la actividad de lipasa sensible a hormona, el i método comprende administrarle al paciente que la necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . xxiv) Los métodos anteriores, en donde la administración se lleva a cabo mediante la ruta oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral . xxv) Los métodos anteriores, en donde el trastorno se selecciona a partir del grupo que comprende resistencia a insulina, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome X metabólico, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, obesidad, aterosclerosis, hipertensión, anormalidades del metabolismo de lipoproteínas y cualquier combinación de estos. xxvi) Cualquiera de los métodos anteriores en donde una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, abarca desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg e incluso con mayor preferencia, de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 100 mg del compuesto al día. xxvii) Cualquiera de los métodos anteriores, en donde se administra al paciente otro fármaco antidiabético, antiobesidad, antihipertensivo o regulador del apetito. xxviii) Cualquiera de los métodos anteriores, en donde también se le administra al paciente metformina. Esta invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Estas sales incluyen sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales acidas de adición incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ZJ ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y lo similar. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen el ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, dismetílensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico y también sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxilnaftoatos , glicerofosf tos , cetoglutaratos y lo similar. Otros ejemplos de sales acidas de adición orgánicas o inorgánicas y farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J . Pharm . Sci . 1977, 6jS, 2, que se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, cinc, calcio y lo similar. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N, N1 -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y lo similar. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y lo similar. Las sales acidas de adición, donde sean aplicables, se preparan mediante el tratamiento con ácidos fuertes en solventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También puede utilizarse una mezcla de solventes . Se pueden preparar, mediante cristalización del compuesto de la fórmula I, en diferentes condiciones, diversos polimorfos del compuesto i de la fórmula I que forma parte de esta invención. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes comúnmente utilizados o sus mezclas para recristalización; ocurre la cristalización a diferentes temperaturas ; diversos modos de enfriamiento que abarcan desde el muy rápido hasta el enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. También pueden obtenerse polimorfos mediante el calentamiento o fusión del compuesto, seguido de un enfriamiento gradual o rápido. Se puede determinar la presencia de polimorfos mediante espectroscopia RMN de sonda sólida, espectroscopia IR, calorimetría diferencial de barrido, difracción en polvo de rayos X u otras técnicas similares . Esta invención también abarca profármacos de los compuestos de la fórmula I, que durante su administración, experimentan la conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En términos generales, estos profármacos son derivados funcionales donde los compuestos de la fórmula I, que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido de la fórmula I. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados para profármacos se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Esta invención también abarca metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I . Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables . Más aún, esta invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula I o con sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de trastornos, en donde se desea una disminución del nivel de AGL plasmático, tal como las condiciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 2, resistencia a insulina, síndrome X metabólico, tolerancia disminuida a la glucosa, dislipidemia y anormalidades del metabolismo de lipoproteínas. En otro aspecto más, esta invención se relaciona con el uso de uno o más compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, par(a la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 2, resistencia a insulina, síndrome X metabólico, tolerancia disminuida a la glucosa, dislipidemia y anormalidades del metabolismo de lipoproteínas. Aún en otro aspecto mas, los icompuestos de la formula I son útiles para retardar o prevenir la progresión de tolerancia disminuida a la glucosa en diabetes tipo 2. En otro aspecto más, los compuestos de la fórmula I son útiles para retardar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 no insulinodependiente a diabetes tipo 2 insulinodependiente . En otro aspecto, los compuestos de la fórmula I reducen los niveles de triglicéridos y en consecuencia son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos como diabetes y/u obesidad. en otro aspecto más, los comp'uestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento contra hiperglicemia, un nivel elevado de HbAlc, hiperinsulinemia, diabetes tipo 1.5, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, manifestaciones de diabetes madura, apoptosis dé células beta, diabetes inducida por hemocromatosis , tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa disminuida durante el ayuno, síndrome x metabólico, resistencia a insulina, tolerancia disminuida a lípidos, diabetes relacionada con fiibrosis quística, síndrome de ovario poliquístico y diabetes gestacional. Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento contra obesidad, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hipertensión esencial, emergencia hipertensa aguda, arteriesclerosis, aterosclerosis , ! restenosis, claudicación intermitente (aterosclerosis obliterens) , enfermedad cardiovascular, cardiomiopatía, ' hipertrofia cardiaca, hipertrofia de ventrículo izquierdo, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad temprana de arteria coronaria, insuficiencia cardiaca, tolerancia a ejercicio, falla cardiaca crónica, falla cardiaca crónica leve, arritmia, disrritmia cardiaca, síncope, ataque cardiaco, infarto al miocardio, infarto al miocardio ¡ con ondas Q, apoplejía, síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, reoclusión de derivación cardiada, disfunción diastólica, disfunción sistólica, necrosis cardiaca sin ondas Q, cambios catabólicos postquirúrgicos, pancreatitis aguda y síndrome de intestino irritable. Aún otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para el tratamiento contra retinopatía diabética, retinopatía de fondo, retinopatía preproliferativa, retinopatía proliferativa, edema macular, cataratas, nefropatía, síndrome nefrótico, nefropatía diabética, microalbuminuria, macroalbuminuria, neuropatía, neuropatía diabética, polineuropatía sensorial simétrica distal y neuropatía autonómica diabética. Aún en otro aspecto más, los compuestos de la fórmula I son útiles para aumentar la cantidad de células beta en un paciente, aumentar el tamaño de células beta en un paciente o estimular la proliferación de células beta, regular la función de células beta y secreción de insulina en un paciente que lo necesita, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente que lo necesita. Los compuestos de esta invención también son útiles para reducir el peso corporal de un paciente que lo necesita. Los compuestos de esta invención también son útiles para ponderar un tratamiento neutro de las enfermedades anteriormente mencionadas. Los compuestos de esta invención también son útiles para redistribuir grasa en un paciente que lo necesita.
Los compuestos de esta invención también son útiles para redistribuir traza central en un paciente que lo necesita . Los compuestos de esta invención también son útiles para reducir o prevenir la obesidad central. Los compuestos de esta invención también son útiles para reducir las excursiones de lípido sérico posprandial . Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento contra trastornos de la oxidación de ácidos grasos, tales como la eficiencia de acil-coenzima A de cadena media (MCAD por sus siglas en inglés) . Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento contra una enfermedad, condición o trastorno, en donde el colesterol es un precursor. Estas enfermedades, condiciones o trastornos pueden relacionarse con testosterona, por ejemplo, anticonceptivos para hombres, niveles excesivos de testosterona, cáncer prostático y síndrome de ovario poliquístico (PCOS por sus siglas en inglés) . También pueden relacionarse con cortisol o corticotropina, por ejemplo, la enfermedad de Cushing. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento contra el cáncer. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para el tratamiento contra insulino a (tumores de células de islotes pancreáticos), por ejemplo, insulinomas malignos e insulinomas múltiples, carcinomas de adipositos, por ejemplo, lipocarcinoma . Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento contra fecromocitoma y otras enfermedades con una mayor incresión de catecolamina . Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento contra cáncer prostático, por ejemplo, adenocarcinoma . Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento contra esteatosis hepática. Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento contra cirrosis. Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento contra SIDA o contra enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas con el SIDA. Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento contra lipodistrofia. Aún en otro aspecto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento contra acidosis láctica . Incluso en otra modalidad, los compuestos de la invención pueden utilizarse pa?a el tratamiento contra enfermedades, condiciones o trastornos del SNC. Por lo tanto, el compuesto de esta invención puede utilizarse para el tratamiento contra enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD por sus siglas en inglés) , trastornos alimentarios como bulimia y anorexia, depresión, ansiedad, trastornos cognitivos de la memoria, disminución cognitiva relacionada con la edad, . disfunción cognitiva leve y esquizofrenia. Incluso en otro aspecto, los compuestos de esta invención pueden utilizarse para el tratamiento contra trastornos inflamatorios, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y lo similar. Los compuestos de la fórmula I también pueden administrarse combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, seleccionadas a partir de agentes antiobesidad, antidiabéticos , agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes debido a, o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de, o asociados con obesidad. Por lo tanto, en otro aspecto de esta invención, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse combinados con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Estos agentes pueden seleccionarse a partir del grupo que comprende agonistas CART (por sus siglas en inglés, transcripto regulado de anfetamina1 de cocaína) , antagonistas MPY (neuropéptido Y), agonistas MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas CRF (factor liberador de corticotropina) , antagonistas CRF BP (proteína de unión al factor liberador de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 , agonistas MSH (hormona estimulante de melanocitos) , antagonistas MCH (hormona concentradora de melanocitos) , agonistas CCK (colecistocinina) , inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, serotonina y compuestos noradrenérgicos mixtos, agonistas en 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos liberadores de hormona de crecimiento, agonistas TRH (hormona liberadora de tirotropina) , reguladores UCP 2 o 3 (proteína desacoplante 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas DA (bromotriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, reguladores RXR (receptor X retinoide) o agonistas TR ß. En una modalidad de esta invención, el agente antiobesidad es leptina. En otra modalidad, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra modalidad, el 'agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina . Aún en otra modalidad, el agente antiobesidad es sibutramina . En otra modalidad, el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina . Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, exendin-4, GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón) y sus derivados como los que se describen en el documento WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, que se incorpora aquí por referencia así como los agentes hipoglicémicos oralmente activos . Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden, preferiblemente; sulfonilureas , biguanidas, meglitinidas , inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón como aquellos que se describen en el documento WO 99/01423 por Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, abridores de canales de potasio como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S que se incorporan aquí por referencia, inhibidores DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de enzimas hepáticas involucrados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, reguladores de la absorción de glucosa, compuestos modificadores del metabolismo lipídico como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores HMG CoA (estatinas) , compuestos que disminuyen la ingesta alimentaria, agonistas RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células ß. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con insulina. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con biguanidas, por ejemplo, metformina . Incluso en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con meglitinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células ß, por ejemplo, i tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida. Más aún, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse combinados con nateglinida. Incluso en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un ¡agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, por ejemplo, con colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una 'sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Más aún, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse combinados con uno o más agentes antihipertensivos . Los ejemplos de agentes antihipertensivos son bloqueadores ß como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol,, inhibidores ACE (por sus siglas en inglés; enzima convertidora de angiotensina) como benazeprilo, captoprilo, alátrioprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo y ramiprilo, bloqueadores de canales de calcio como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipin'a, nimodipina, diltiazem y verapamilo y bloqueadores a cono doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Se puede 'obtener más referencia de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 56 Gennaro, Ed., Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. Deberá entenderse que cualquier combinación adecuada de compuestos de la fórmula I más los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente uno o más sustancias farmacológicamente activas se consideran dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos o combinados con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis múltiples o individuales. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables así como con cualquiera de los otros adyuvantes y excipientes conocidos de conformidad con las técnicas convencionales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Gennaro, Ed . , Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, en cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para su administración mediante cualquier ruta adecuada como puede ser la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal o sublingual), transdérmica, subaracnoidea cefálica, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), se prefiere la ruta oral. Se debe observar que la ruta preferida depende de la edad y estado general del paciente a ser tratado, de la naturaleza de la condición que se va a tratar y del ingrediente activo seleccionado. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, cápsulas, grageas, pildoras, pastillas para chupar, polvos y granulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con recubrimientos como pueden ser, recubrimientos entéricos o pueden formularse de manera que proporcionen una liberación controlada del ingrediente activo como puede ser una liberación prolongada o sostenida según los métodos que se conocen bien en la técnica. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen , soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen emulsiones, suspensiones, dispersiones o soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como polvos estériles que se puedan reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones inyectables estériles antes del uso. También se contemplan las formulaciones inyectables Depot por estar dentro del alcance de esta invención. $8 Otras formas adecuadas de administración incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches transdérmicos , implantes, etc. La dosis terapéutica del compuesto depende de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y estado general del paciente tratado, de la naturaleza y severidad de la condición tratada y de cualquiera de las enfermedades concomitantes que se van a tratar y de otros factores evidentes para los expertos en la técnica. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. En una modalidad, lá composición en forma de dosis unitaria comprende de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Incluso en otra modalidad, la composición farmacéutica es para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral . Para las rutas parenterales como la intravenosa, intratecal, intramuscular y administración similar, las dosis típicas se encuentran en el orden de magnitud de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los compuestos de esta invención generalmente se utilizan como sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal acida de adición de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de esta invención contiene una base libre, estas sales se preparan en forma convencional mediante el tratam-Lento de la solución o suspensión de una base libre del compuesto, con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos representativos se mencionan anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxilo incluyen el anión del compuesto mencionado combinado con un catión adecuado, como un ion sodio o amonio.
Para la administración parenteral, se pueden utilizar las soluciones de los compuestos de la fórmula I en una solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de cacahuate o ajonjolí. Estas soluciones acuosas deben amortiguarse adecuadamente si es necesario y primero se debe hacer isotónico el diluyente líquido con una suficiente cantidad de glucosa o solución salina. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El medio acuoso estéril empleado se encuentra fácilmente disponible mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos .
Los portadores farmacéuticos ¡adecuados incluyen agentes de relleno o diluyentes sólidos inertes, soluciones acuosas estériles de diversos solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextri?a, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquiléteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, diglicéridos y monoglicéridos de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos y pentaeriJtritol , polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada que se conozca en la técnica como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o mezclados con una cera. Las fo'rmulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, conservadores, edulcorantes o saborizantes. Las composiciones farmacéuticas formuladas al combinar los compuestos de esta invención y los portadores farmacéuticamente aceptables se administran posteriormente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración descritas. Convenientemente, las formulaciones pueden presentarse én forma de dosis unitaria mediante métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones de esta invención adecuadas para la administración oral pueden ser como unidades discretas como pueden ser cápsulas o tabletas, bonteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que puede incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en forma de polvo o granulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión líquida de agua en aceite o aceite en agua. Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede conformarse en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pastilla o puede estar en forma de trocisco o gragea. La cantidad de portador sólido varía ampliamente pero normalmente es de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente lg. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de ' gelatina suave o líquido inyectable estéril como una solución o suspensión líquida acuosa o no acuosa. Una tableta típica que puede prepararse mediante técnicas convencionales de empastillado o tableteado puede contener un núcleo con los siguientes constituyentes: 5 mg de compuesto activo (como compuesto libre o una sal de éste), 1.5 mg de dióxido de silicio coloidal (Aerosil), 20 mg de celulosa microcristalina (Avicel), 7.5 mg de goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) y estearatp9 de magnesio (q.s.) con un recubrimiento de aproximadamente 9 mg de HPMC y aproximadamente 0.9 mg de Mywacett 9-40T (monoglicérido acilado utilizado como plastificante para el recubrimiento de la película) . Los compuestos de esta invención pueden administrarse a paciente mamífero, especialmente a 'un humano que lo necesite.
Estos mamíferos también incluyen I animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, mascotas, como animales no domésticos, como pueden ser animales silvestres. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse combinados con otras sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo, un antidiabético u otro material farmacológicamente activo, I incluyendo otros compuestos para el tratamiento y/o prevención de resistencia a insulina y otras enfermedades, en donde la resistencia a insulina es el mecanismo patofisiológico . Más aún, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse combinados con agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Métodos farmacológicos Los compuestos de la fórmula J. pueden evaluarse in vi tro para determinar su eficacia y potencia para inhibir LSH y esta evaluación puede llevarse a cabo como se describe a continuación .
PRUEBAS Lipasa sensible a hormona (LSH) Materiales . La lipasa sensible a hormona fue proporcionada por la doctora Cecilia Holm de Lund University Suecia o fue producida y purificada por Novo Nordisk (NN) utilizando los reactivos y protocolos usados por la doctora Holm. Los sustratos utilizados son: triolein marcado con 3H (TO) de Amersham, Buckinghamshire, R.U. número de catálogo TRAl91; 5-20 Ci/mmol disuelto en tolueno, trioleina (Sigma, número de catálogo T-1740), triacilglicérido 2- [12- (7-nitrobenzo [1,2,5] oxadiazol-4 -ilamino) -dodecanoiloxi] -1-cis-octadec-9-enoiloximetiletiléster de ácido cis-octadec-9-enoico) marcado con fluorocromo y ¡preparado por Novo Nordisk (NN) por métodos convencionales y 1 , 3- (di [3H] -estearin) , 2-(PEG-biotin) glicerol preparado en colaboración con Amersham Pharmacia Biotech, R.U. y descrito en el documento WO 01/073442. La fosfatidil colina (PC por sus siglas en inglés) y fosfatidil inositol (Pl por sus siglas en inglés) son de Sigma (San Luis MO, números de ¡catálogo P-3556 y P-5954, respectivamente) . Todos los demás, reactivos son de calidad comercial y obtenidos de diversas fuentes comerciales.
Métodos 3190.1: Prueba para la determinación del porcentaje de inhibición de lipasa sensible a hormona mediante el compuesto, a una concentración de muestra de lOµM. Se utiliza una emulsión lípida con fosfolípido y triacilglicérido marcado con fluorocromo como sustrato a una concentración estándar de LSH altamente purificada (concentración inicial de 12 µg/ml que corresponde a una concentración final de 600 ng/ml) . Se agrega BSA como aceptor del producto. La transferencia de fluorocromo de la fase líquida al agua (BSA) cambia a la fase las propiedades fluorescentes del fluorocromo. Los cambios pueden monitorizarse en un fluorímetro con una longitud de onda de excitación de 450 nm y una longitud de onda de emisión de 545 nm. El compuesto y LSH (20 µl de |Compuesto, 10 µl de enzima y 70 µl de amortiguador PED-BSA) se incuban previamente durante 30 minutos a 25°C antes de agregar el sustrato (100 µl) . La cantidad del producto formado se cuantifica después de 120 minutos de incubación a 37°C. Los resultados se proporcionan como el porcentaje de actividad en relación con la muestra no inhibida (sin compuesto) . 3190.2: Prueba para determinación del valor CI50 para la inhibición de lipasa sensible a hormona mediante el compuesto. Las concentraciones convencionales del compuesto son 100 µM y diluciones a 5 veces (concentración inicial que corresponde a HOµM de concentración final y 5 veces) . Se utiliza una emulsión lípida con fosfolípido y triacilglicérido marcado con fluorocromo como sustrato con una concentración estándar de LSH altamente purificada (concentración inicial de 12 µg/ml que corresponde a una concentración final de 600 ng/ml) . Se agrega BSA como el aceptor del producto. La transferencia de fluorocromo de la fase lípida al agua (BSA) cambia la fase de las propiedades fluorescentes del fluorocromo. Los cambios pueden monitorizarse en un fluorímetro con una longitud de onda de excitación de 450 nm y una longitud de onda de emisión de 545 nm . Se incuba previamente el compuesto y LSH (20 µl del compuesto, 10 µl de enzima y 70 µl de amortiguador PED-BSA) durante 30 minutos a 25°C antes de agregar el sustrato (100 µl) . La cantidad de producto formado se cuantifica luego de 120 minutos de incubación a 37°C. Los resultados se proporcionan como valores CI50 después de un ajuste de 4PL de los datos de actividad obtenidos . La siguiente tabla muestra los valores CI50 de algunos compuestos de la fórmula I: ABREVIATURAS En los siguientes ejemplos, los ¡ siguientes términos pretenden tener los siguientes significados generales: g es gramo (s), h es hora(s), mg es miligramo(s) , MHz es megahertz, min es minuto (s), mmol es milimol (es), ml es mililitro (s) , ppm es partes por millón, psi es libras por pulgada cuadrada, APCI es ionización química a presión atmosférica, ESI es ionización por electroaspersión, m/z es proporción de masa con respecto a carga, T.f. es, temperatura de fusión, MS es espectroscopia de masas, HPLC es cromatografía líquida de alta resolución, RP es fase inversa, HPLC-MS es espectroscopia de masas por cromatografía líquida de alta definición, RMN es espectroscopia por resonancia magnética nuclear, t es tiempo de retención, DMSO-cfe es dimetiisulfóxido de hexadeuterio.
HPLC-MS Se utilizaron los siguientes instrumentos: -Bomba de depósito Hewlett Packard series 1100 G1312A -Compartimento de columna Hewlett Packard series 1100 -Detector de las cromatografías y de la matriz de diodos Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD -MSD de HewJett Packard series 1100 -Detector Sedere 75 de Dispersión Evaporativa de Luz El instrumento es controlado mediante un software HP Chemstation. La bomba HPLC se conecta a dos reservas de eluyente que contienen: A: 0.05% TFA en agua B: 0.05% TFA en acetonitrilo El análisis se lleva a cabo a i 40°C al inyectar un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 µl) en la columna, que se eluye con un grad ente de acetonitrilo. Después de DAD, el flujo se divide proporcionando aproximadamente 1 ml/min al ELS y 0.5 ml/min al MS. Las condiciones HPLC, la configuración del detector y la configuración del espectrómetro de masas que se utilizaron son las siguientes: Método A: Columna Water Xterra MS C18 5 µm 3 mm id x 50 mm Gradiente 5%-100% acetonitrilo i lineal durante 7.5 min a 1.5 ml/mm Detección 210 nm (salida análoga de DAD) ELS (salida análoga de ELS) MS Modo de ionización API-ES, Detección 100-1000 Método B: Columna Water Xterra MS C?8 5 µm 3 mm id x 50 mm Gradiente 5%-95% acetonitrilo lineal durante 3.5 min a 2.7 ml/min Detección 210 nm (salida análoga de DAD) ELS (salida análoga de ELS) MS Modo de ionización API-ES, Detección 100-1000 amu con incremento de 0.1 amu Ejemplo 1 4, 4 -dimeti 1-2, 6-dioxo-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bip?ridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico Se agrega a una solución agitada, cloruro de 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonilo (7.83 g, 40.0 mmol) de 6'-hidrox?-4, -dimetil-4, 5-dihidro-3H- [1, 3' ]bipiridinil-2, 6-diona (9.37 g, 40.0 mmol) y 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano (4.49 g, 40.0 mmol) en N, W-dimetilformamida (50 ml ) . Después de agitarse durante un período de 1.5 h, la solución se filtra y se agrega agua en el filtrado. Se aisla el precipitado color amarillo mediante succión y se seca en un horno de vacío. La cristalización a partir de acetato etílico/heptano proporciona el compuesto del título (9.68 g, 62% producción). Tf : 156-158°C. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22 (s, 6H) , 2.70 (s, 4H) , 2.97 (q, 2H) , 3.82 (t, ÍH) , 3.91 (t, ÍH) , 4.73 (s, ÍH) , 4.87 (s, 1H) , 7.11-7.29 (m, 5H) , 7.52 (dd, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método A): m/z = 394 (M+H)'+; tr = 3.91 min.
Ejemplo 2 4 , 4 -dimetil- 2 , 6 -dioxo-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2 H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro - 1H- isoquinolin-2 -carboxílico Se agrega lentamente fosgeno (20% en tolueno, 5 ml) mediante una jeringa, a una solución agitada de 6'-hidroxi-4 , 4 -dimetil-4, 5 -dihidro- 3 H- [1,3'] bipiridinil-2 , 6 -diona (234 mg, 1.00 mmol) y N, ¿V-diisopropiletilamina (0.19 g, 1.1 mmol) en diclorometano. Luego de agitarse durante 1 1/2 h a temperatura ambiente, el solvente se evapora en vacío y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano. A 0°C, se agrega lentamente esta solución a una solución de clorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina (213 mg, 0.92 mmol) y 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2] octano (0.11 g, 1.00 mmol) en diclorometano (4 ml) . Luego de agitarse durante la noche, la solución se extrae dos veces con agua. La capa de diclorometano se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. La recristalización de acetato etílico proporciona el compuesto del título (10 mg, 2.4% producción) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22 (s, 6H) , 2.70 (s, 4H) , 2.88 (q, 2H) , 3.80 (t, ÍH) , 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 3.90 (t, ÍH) , 4.67 (s, ÍH) , 4.79 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 7.28 (m, ÍH), 7.52 (dd, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método A): m/z = 454 (M+H)+; tr = 3.24 min.
Ejemplo 3 5- (7 , 9 -dioxo- 8 -azaspiro [4.5]dec-8-il) piridin- 2 -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico Paso A: Se agrega anhídrido 4 , 4 - tetrametilenglutárico (25 g, 149 mmol) a una solución agitada de 5-amino-2-metoxipiridina (18.45 g, 149 mmol) en diclorometano (150 ml) . Luego de agitarse durante 3 horas a temperatura ambiente, se agrega lentamente cloruro de tionilo (16.2 ml , 1.5 equivalentes) .
Luego de agitarse durante 3.5 h a temperatura ambiente, se agrega éter dietílico (500 ml) y el sólido rosado se aisla mediante succión, se lava detenidamente con éter dietílico y se seca durante la noche en un horno de vacío, lo que produce clorhidrato de 8 - ( 6-metoxipiridin-3 -il) -8-azaspiro [4.5] decan-7,9-diona (46.5 g, 101% producción). XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.55 (m, 4H) , 1.68 (m, 4H) , 2.77 (s, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 6.91 (d, ÍH) , 7.50 (dd, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 9.12 (br.s, ÍH) ; HPLC-MS (Método B) : m/z = 275 (M+H)+; tr = 1.45 min.
Paso B: Se calienta clorhidrato de 8- ( 6-metoxipiridin-3-il) -8 -azaspiro [4.5] decan- 7 , 9-diona en un horno kugelrohr a 180°C durante un período de 10-15 minutos. La 8- ( 6-hidroxipiridin- 3 -il) -8 -azaspiro [4.5] decan-7 , 9-diona cruda se utiliza en el siguiente paso sin más purificación. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.52 (m, 4H) , 1.67 (m, 4H) , 2.70 (s, 4H) , 6.33 (d, ÍH) , 7.18 (dd, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 11.73 (br.s, ÍH) ; HPLC-MS (Método B) : m/z = 261 (M+H)+; tr = 1.01 min.
Paso C: Se agrega cloruro de 3 , 4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2 -carbonilo (8.61 g, 44.0 mmol) a una mezcla de 8- (6- hidroxipirin-3 -il) -8-azaspiro [4.5] decan-7 , 9-diona (10.41 g, 40.0 mmol) y 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2] octano (4.94 g, 44.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 ml) . Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se agrega agua y el material sólido se aisla mediante succión. El sólido se disuelve en diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora en vacío. El residuo se recristaliza a partir de acetato etílico/heptaho seguido de una segunda cristalización a partir de acetato etílico puro, lo que proporciona el compuesto del | título (7.92 g, 47% producción) . :H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.65 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) , 2.79 (s, 4H) , 2.97 (q, 2H) , 3.82 (t, ÍH) , 3.91 (t, ÍH) , 4.73 (s, ÍH) , 4.86 (s, ÍH) , 7.10-7.30 (m, 5H) , 7.51 (dd, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método A): m/z = 420 (M+H)+; tr = 3.71 min.
Ejemplo 4 5- (3-tia-l-azaspiro[4.4] non- 1-en- 2 -ilamino-piridin- 2-iléster del ácido 3 , 4-dihidro- ÍH- isoquinolin-2-carboxílico Paso A: Se hidrogena una solución de 5-nitro-2- (2-trimetilsilaniletoxi) piridina (9.78 g, 40.7 mmol) en acetato etílico (50 ml) con una cantidad oatalítica de 10% Pd/C en un aparato Parr a una presión de 40 psi H2 durante un período de 5 h. El catalizador se elimina ¡ mediante filtración sobre Celite y el solvente se elimina e? vacío, lo que deja 6- (2-trimetilsilaniletoxi) piridin-3-ilamina (8.14 g, 95% producción) como un aceite. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.03 (m, 2H) , 3.32 (br.s, 2H) , 4.22 (m,2H), 6.50 (d, ÍH) , 6.95 (dd, ÍH) , 7.59 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método A): m/z = 183 (M-CH2CH2+H) +, 211 (M+H)+; tr = 2.54 min.
Paso B: A una temperatura de 0°C, se agrega 6- (2-trimetilsilaniletoxi) piridin-3 - ilamina (3.00 g, 14.26 mmol) a una solución agitada de tiocarbonato de di-2-piridilo (3.32 g, 14.26 mmol) en diclorometano (40 ml) . Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, se disuelve (1-amino-l-ciclopentil) metanol (1.64 g, 14.26 mmol) en una pequeña cantidad de diclorometano y se agrega en una porción. Luego de agitarse durante la noche, la mayor parte del solvente se elimina mediante evaporación en vacío y el residuo se purifica mediante una cromatografía rápida en columna (Si02, acetato etílico/heptano 3:7) . El producto se agita con cierta cantidad de heptano, se filtra y seca durante la noche en un horno de vacío a una temperatura de 40°C, y se produce 1-(1- hidroximetil-ciclopentil) -3- [6- (2-trimetilsilaniletoxi) piridin-3-il] tiourea (3.44 g, 66% producción). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.07 (s, 9H) , 1.12 (m, 2H) , 1.61-1.99 (m, 9H) , 3.79 (s, 2H) , 4.35 (t, 2H) , 6.22 (br.s, ÍH) , 6.73 (d, ÍH) , 7.87 (br.s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método B) : m/z = 368 (M+H)+; tr = 2.03 min.
Paso C: A una temperatura de -20°C, se agrega cloruro de tionilo (1.19 ml, 16.32 mmol) a una solución de 1- (1-hidroximetilciclopentil) -3- [6- (2-trimetilsilaniletoxi) piridin -3-il] tiourea (3.00 g, 8.16 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se continúa con la agitación a una temperatura de -20 °C durante un período de tiempo de 30 minutos. Se agrega una cantidad extra de diclorometano. Los sólidos se aislan mediante succión y se secan durante la noche en un horno de vacío a una temperatura de 40°C, lo que produce , (3-tia-l-azaspiro- [4.4] non-1-en-2-ilamino) - [6- (2- trimetilsilaniletoxi) piridin-3-il] amina, que se utiliza en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D: Se agrega ácido trifluoroacético (0.5 ml) a una suspensión de (3 - tia-1-azaspiro [4.4] non-l-en-2-ilamino) - [6- (2 - trimetilsilaniletoxi ) piridin-3 -il] amina en diclorometano (50 ml) . Luego de agitarse durante 3 h, el solvente se evapora en vacío y el residuo se seca en un horno de vacío a una temperatura de 50 °C, lo que produce 5-(3-tia-l-azaspiro [4.4] non-l-en-2-ilamino) piridin-2-ol (1.1 g, 54% producción) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.77 (m, 2H) , 1.97 (m, 4H) , 2.12 (m, 2H) , 3.41 (s, ÍH) , 6.25 (d, ÍH) , 7.59 (m, 2H) , 12.45 (br.s, ÍH) , 12.73 (br.s, ÍH) ; HPLC-MS (Método B) : m/z = 250 (M+H)\- tr = 0.84 min.
Paso E: Se agrega cloruro de 3, 4-dihidro-llí-isoquinolin-2-carbonilo (117 mg, 0.60 mmol) a una solución de 5- (3 tia-l-azaspiro [4.4]non-l-en-2-ilamino)piridin-2-ol (0.10 g, 0.4 mmol) y 1, 4-diazábiciclo[2.2.2] -octano (0.7 g, 0.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) . La solución se agita durante 3 h a temperatura ambiente . La purificación mediante cromatografía rápida en columna (Si02, diclorometano seguido por acetato etílico/diclorometano 1:4) proporciona el compuesto del título (40 mg, 30% producción) . ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 1.67-1.92 (m, 8H) , 2.95 (m, 2H) , 3.24 (S, 2H) , 3.81 (t, ÍH) , 3.91 (t, ÍH) , 4.72 (s, ÍH) , 4.87 (s, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 7.10-7.22 (m, 4H) , 7.49 (d, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) ; HPLC-MS (Método A) : m/z = 409 (M+H)+; tr = 2.83 min. La materia prima en el paso A en este ejemplo ha sido sintetizada según Christos Papageorgiou, Gian Gamenisch y Xaver Borer, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11 (12), 1549-1552.
El compuesto "espiro tiazolina" en este ejemplo, fue sintetizado según un procedimiento ligeramente modificado como se describe en P.W. manley y U. Quast, J. Med. Chem. 1992, 35, 2327-2340. Los siguientes 42 compuestos de la fórmula I se pueden preparar de manera análoga, a como se describió anteriormente: [A] 4 , 4 -dimetil -2 , 6 -dioxo -3 ,4,5, 6- tet rahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-bromo-3 , 4-dihidro-l/í-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [B] 5- (2 , 4 -dioxo- 3 -aza- spiro [5.5] undec-3-il) -piridin- 2-iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la [C] 4,4-dietil-2, 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6- tetrahidro-2Jí-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [D] 4 -etil-4 -metil-2, 6 -dioxo-3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-ltf-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [E] 5- (7 , 9-dioxo- 8 -aza- spiro [4.5] dec-8-il) piridin-2-iléster del ácido 7-cloro-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [F] 5- ( 7 , 9-dioxo-8-aza-spiro [4.5] dec-8-il) piridin-2-iléster del ácido 7-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [G] 5- (7 , 9-dioxo-8-aza-spiro [4.5] dec- 8 - il) piridin- 2-íléster del ácido 6 -cloro-3 , 4-dihidro-líf-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [H] 5- (7, 9 -dioxo- 8 -aza- spiro [4.5] dec-8-il) piridin-2-iléster del ácido 6-fluoro-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [I] 4 , 4-dimetil-2, 6 -dioxo-3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2H-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [J] 4 , 4 -dimetil -2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2 -carboxílico que tiene la fórmula: [K] 4 , 4 -dimetil -2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2 H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-c rmula: [L] 4 , 4-d?metil-2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro-2 H- [1 , 3 ' ] bipiridmil-6 ' -íléster del ácido 6-fluoro-3 , 4-dihidro-l/í-isoquinolin-2-ca órmula: [M] 5- (4 , 4 -dimetil-4 , 5-dihidriotiazol-2-ilamino) -piridin-2- íléster del ácido 3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [N] 5-(4,4-dietil-4, 5-dihidrotiazol-2-ilamino) -piridin- 2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro-lH- isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [O] 5- (4-etil-4- metil-4, 5-dihidrotiazol-2-ilamino) • piridin-2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro- li?-isoquinolin- 2-carboxílico que tiene la fórmula: [P] 5- (4 -metil-2, 6-dioxopiperazin-l-il) -piridin- 2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro-l/í-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [Q] 5- (4-etil-2, 6-dioxopiperazin-l-il) -piridin-2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro-l?f/-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [R] 5- (4 -isobutil -2 , 6-dioxopiperazin-l-il) -piridin- 2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro- líf-isoquinolin-2 -carboxílico que tiene la fórmula: [S] 4, 4 -dimetil- 2 roxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster dell ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [T] 4 , 4 -dimetil -2 -oxo-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 3 '] bipir?dinil-6 ' -iléster del ácido 7-cloro-3 , 4 -dihidro-liXisoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [U] 4, 4 -dimetil -2 -oxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridmil-6 ' -iléster del ácido 7-fluoro-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin- 2 -carboxílico que tiene la fórmula: [V] 4 ,4 -dimetil -2 -oxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro- 2H-[1 , 3 '] bip?ridin?l-6 ' -iléster del ácido 6-cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [W] 4, 4-dimetil-2-oxo-3, , 5, 6-tetrahidro-2tf-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-fluoro-3, 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [X] 4, 4-dimetil-2-oxo-3, 4, 5, 6?-tetrahidro-2H-[ 1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-ltf-isoqumolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [Y] 4, -dimetil-2-oxo-3, 4, 5, ß-tetrahidro-2H-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-metoxi-3, 4-dihidro-l/í-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: LZ] 4, 4-dimetil-2-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2fí-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-car ula: [AA] 4 -isopropil -2 , 6 -dioxo-3 ,4,5, 6 -tetrahidro - 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -carboxílico que tiene1 la fórmula: [BB] 4 -isopropil -2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2H-[1 , 3 '] bipiridinil-6 '- iléster del ácido 7-cloro-3 , 4 -dihidro-lW-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [CC] 4 -isopropil- 2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6- tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7- fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [DD] 4 -isopropil- 2, 6-dioJto-3, 4,5, 6 -tetrahidro- 2 H- [1 , 3 ' ] bipiridinil- 6 ' -iléster del ácido 6-cloro-3 , 4-dihidro-1H- isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [EE] 4 -isopropil -2 , 6 -dioxo-3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2fifi , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-fluoro-3 , 4-dihidro-l/í-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [FF] 4-isopropil-2 , 6-dioxo-3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 ' - iléster del ácido 6 , 7-dimetoxi-3 , 4 dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílido que tiene la fórmula: [GG] 4 - ?sopropil-2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2 H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 '- iléster del ácido 7-metoxi-3 , 4-dihidro-l/í-?soquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [HH] 4 -isopropil -2 , 6-dio>ío-3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2H-[1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-metoxi-3 , 4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [II] 3, 3-dimetil-2, 6 -dioxo-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4 -dihidro- lff-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [JJ] 3,3 -dimetil -2 , 6 -dioxo-3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2H- [1, 3 ' ] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-cloro-3 , 4 -dihidro-l/í-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [KK] 3, 3 -dimetil -2, 6 -dioxo- 3 , 4 , 5 , 6- etrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 7-fluoro-3 , 4-dihidro-lfl-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [LL] 3, 3-dimetil-2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6- tetrahidro- 2H- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-cloro-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [MM] 3 , 3-dimetil-2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lfí- isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: [NN] 3 , 3 -d?metil-2 , 6-dioxó-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2fifi , 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6 , 7-dimetoxi-3 , 4 dihidro- 1H- isoquinolin- 2 -carboxílico que tiene la fórmula:
[00] 3 , 3-di etil-2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6 -tetrahidro-2 H-[1 , 3 '] bipiridinil-6 ' -íléster del ácido 7 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -carboxílico que tiene la fórmula: [PP] 3 , 3-dimetil-2 , 6-dioxo-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2fí- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico que tiene la fórmula: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante ' para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula general I caracterizado porque R1, R2, R3 , R4 , R5 , R6 y R7, indistintamente entre sí, representa cada uno hidrógeno, hidroxilo, mercapto, amino, -CONH2, -CSNH2, -NH-CO-NH2, -NH- CS-NH2, halógeno, -S(=0)2(OH), alquilo C?.6 l alcoxilo C?.6 l alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8 y cicloalquilo C3-?3, en donde cada hidroxilo, mercapto, amino, -CONH2, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -CSNH2, -S(=0)2(OH), alquilo C1-6, alcoxilo C?-6, alquenilo C _6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3_8 y cicloalquilo C3-13 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados independientemente de hidroxilo, 'mercapto, oxo (=0), tioxo (=S), halógeno, amino, -S (=0) 2 (OH) 1, alquilo C?-6, alcoxilo Cx-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3.8 y cicloalquilo C3-13, en donde cada Uno de hidroxilo, mercapto, -S (=0)2 (OH), alquilo C!-G, alcoxilo C?-6, alquenilo C2-6/ arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8 y cicloalquilo C3-13 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados independientemente de hidroxilo, mercapto, oxo, halógeno, amino, -S(=0)2(OH), haloalquilo C?-4, haloalcoxilo d- , alquilo C?_e, alcoxilo C? .6 l alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8 y cicloalquilo C3-?3; y ya sea R8 es hidrógeno y R9 representa heterociclilo C3-8 que opcionalmente, se sustituye con uno o más sustitutos seleccionados independientemente de hidroxilo, mercapto, oxo (=0), tioxo (=S) , halógeno, amino, -S(=0)2(0H), alquilo C?-5, alcoxilo C?-6, alcoxilo C?-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8 y cicloalquilo C3-?3; o R8 conjuntamente con R9 y conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, representa heterociclilo C3.8 que, opcionalmente, se sustituye con uno o más sustitutos seleccionados independientemente de hidroxilo, mercapto, oxo (=0), tioxo (=S) , halógeno, amino, -S(=0)2(0H), alquilo C .6 l alcoxilo C?-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8 y cicloalquilo C3-13; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de las formas tautoméricas, estereóisómeros , mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica o los polimorfos .
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que comprende 4 , 4 -dimetil -2 , 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2fí- [1, 3 '] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4 -dihidro- lfí-isoquinolin- 2 -carboxílico; 4 , 4tdimetil-2 , 6 -dioxo-3 ,4,5,6-tetrahidro-2ff- [1, 3 ' ] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 6,7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2 -carboxílico; 5- (7, 9-dioxo-8 -azaspiro- [4.5] dec-8 -il) piridin-2-iléster del ácido 3 , 4 -dihidro-lff- isoquinolin-2 -carboxílico y 5-(3-tia-l-azaspiro- [4.4] non-l-en-2 -ilamino) iridin-2-iléster del ácido
  3. 3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, separadamente, es cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados específicamente con anterioridad, preferiblemente, el compuesto mencionado específicamente en el ejemplo 1, es decir, 4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxo-3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2 H- [1,3'] ipiridinil- 6 '-iléster del ácido 3,4 -dihidro- 1fi- isoqumolin- 2 -carboxílico .
  4. 4. Un compuesto caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores a) hasta r) o con cualquiera de los compuestos [A] hasta [PP] .
  5. 5. El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como medicamento (o compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como medicamento) .
  6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación precedente, en donde el compuesto de la fórmula I, es cualquiera de los compuestos mencionados específicamente con anterioridad, separadamente, y preferiblemente, el compuesto mencionado específicamente en el ejemplo 1, es decir, 4,4-dimetil-2, 6 -dioxo- 3, 4,5, 6-tetrahidro- 2H- [1,3' ] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lfi-isoquinolin-2-carboxílico.
  7. 7. El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación precedente, en donde el compuesto de la fórmula I es cualquiera de los compuestos mencionados específicamente con anterioridad, separadamente, preferiblemente, el compuesto mencionado específicamente en el ejemplo 1, es decir, 4,4-dimetil-2, 6 -dioxo- 3 ,4,5, 6-tetrahidro- 2H- [1,3'] bipiridinil-6 ' -iléster del ácido 3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico.
  9. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes de los compuestos conjuntamente con un diluyente o portador f rmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque es de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores i) hasta iv) .
  11. 11. Un uso de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores v) hasta xx) .
  12. 12. La preparación de conformidad con la modalidad anterior xxi) .
  13. 13. Un método de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores xxii) hasta xxviii) .
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