EA015499B1

EA015499B1 - Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1

Info

Publication number: EA015499B1
Application number: EA200870475A
Authority: EA
Inventors: Леонард Лэрри мл. Виннероски; Томас Эдвард Мэбри; Нэнси Джун Снайдер; Оуэн Брендан Уоллэйс; Яньпин Сюй
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2006-04-25
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2011-08-30
Also published as: PT2035379E; DK2035379T3; CA2648019C; CA2648019A1; JP2009535357A; JP5324427B2; WO2007127763A3; ATE471311T1; CN101432265A; AU2007244861B2; WO2007127763A2; AU2007244861A1; MX2008013650A; BRPI0710231A2; DE602007007211D1; US7968585B2; CN101432265B; US20090099180A1; ES2344616T3; EA200870475A1

Abstract

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I)обладающие активностью антагонистов 11β-HSD типа 1, а также способы получения таких соединений. Согласно другому варианту реализации изобретения описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), а также способы применения данных соединений и композиций в лечении диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома и других состояний, ассоциированных с активностью 11β-HSD типа 1.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/745574, поданной 25 апреля 2006 г.

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11-β-Η8ϋ1), содержащим их фармацевтическим композициям и к применению данных соединений и композиций в лечении человека или животного, а также к новым промежуточным соединениям, подходящим для получения данных ингибиторов. Соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью к эффективному и избирательному ингибированию 11-β-Η8Ό1, и как таковые являются полезными в лечении расстройств, реагирующих на модуляцию 11-β-Η8Ό1, таких как диабет, метаболический синдром, когнитивные расстройства и тому подобное.

Глюкокортикоиды, действующие в печени, жировой ткани и мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов ассоциирован с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также являются классическими признаками метаболического синдрома. 11-β-Η8Ό1 катализирует превращение неактивного кортизона в активный кортизол и вовлечена в развитие метаболического синдрома. Данные, полученные для грызунов и людей, указывают на связь 11-β-Η8Ό1 с метаболическим синдромом. Эти данные дают возможность предположить, что лекарственное средство, которое специфически ингибирует 11-β-Η8Ό1 у пациентов с диабетом типа 2, будет понижать уровень глюкозы в крови за счет уменьшения глюконеогенеза в печени, уменьшать центральное ожирение, улучшать атерогенный липопротеиновый фенотип, снижать кровяное давление и уменьшать резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах будет усилено, и также может быть увеличена секреция инсулина бета-клетками островков Лангерганса. Данные, полученные в результате исследований, выполненных на животных и на людях, указывают также на то, что избыток глюкокортикоидов приводит к ухудшению когнитивной функции. Результаты, полученные в последнее время, показывают, что инактивация 11-β-Η8Ό1 приводит к улучшению функции памяти как у людей, так и у мышей. Показано, что ингибитор 11-β-Η8Ό карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых людей преклонного возраста и у пациентов с диабетом типа 2, а инактивация гена, ответственного за 11-β-Η8Ό1, препятствует развитию возрастных нарушений у мышей. Недавно показано, что избирательное ингибирование 11-β-Η8Ό1 фармацевтическим агентом улучшает функцию памяти у мышей.

В последние годы появился ряд публикаций, где сообщается об агентах, которые ингибируют 11-βΗ8Ό1, смотри международную заявку ШО 2004/056744, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό раскрыты адамантилацетамиды, международную заявку ШО 2005/108360, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό раскрыты пирролидин-2-оновые и пиперидин-2-оновые производные, и международную заявку ШО 2005/108361, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό раскрыты адамантилпирролидин-2оновые производные. Несмотря на то что имеется ряд терапевтических подходов для лечения заболеваний, связанных с 11-β-Η8Ό1, данные терапевтические подходы страдают тем, что имеют один или более недостатков, включающих плохую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для некоторых групп пациентов. Соответственно существует необходимость в улучшении лечения с использованием альтернативных или улучшенных фармацевтических агентов, которые ингибируют 11-β-Η8Ό1 и лечат заболевания, при которых могло бы принести пользу ингибирование 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении предложен такой вклад в данную область техники, основанный на обнаружении нового класса соединений, обладающих эффективной и избирательной ингибирующей активностью в отношении 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении предложены соединения с различными структурами и активностями. Продолжает существовать необходимость в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и когнитивных расстройств, и задачей данного изобретения является удовлетворение этих и других потребностей. В настоящем изобретении предложено соединение, представленное структурной формулой (I)

(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где И^а представляет собой -Н или -ОН;

И^ь представляет собой -Н или

И^а и В^ь в комбинации с циклогексильным кольцом, к которому они присоединены, образуют

где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом в

- 1 015499 формуле (I);

К¹ представляет собой -Н, -галоген, -О-СН₃ (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН₃ (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К² представляет собой -Н, -галоген, -О-СН₃ (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К³ представляет собой -Н или -галоген;

К⁴ представляет собой -ОН, -галоген, -СК, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(С1-С6)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8СР3, -С(О)О(С1С4)алкил, -О-СН2-С(О)КН2, -(С3-С8)циклоалкил, -О-фенил-С(О)О-(С1-С4)алкил, -СН2-фенил, -КН8О2-(с1С4)алкил, -КН8О2-фенил (К²¹)(К²¹), -(С1-С₄) алкил-С(О)К(К¹⁰)(К¹¹),

или где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению К⁴ в формуле (I);

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -СК, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -С(О)-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О2-(С1-С4)алкил, -К(К⁸)(К⁸), -фенил(К²¹)(К²¹), -С(О)-КН-(С3С₆)циклоалкил,

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению, обозначенному К⁵;

где т имеет значение 1, 2 или 3;

где η имеет значение 0, 1 или 2 и где, если η имеет значение 0, (СН₂)_П представляет собой связь;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, -СК или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₆)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

каждый из К¹⁰ и К¹¹ 'независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₄)алкил или К¹⁰ и К¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;

- 2 015499

К²⁰ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К²¹ в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С₁-С₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К²² в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₆)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

К²³ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -С(О)О-(С₁-С₄)алкил.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), которые являются полезными для эффективного и избирательного ингибирования 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения метаболического синдрома и сходных расстройств, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, такие как подробно описано выше. Хотя все соединения по настоящему изобретению являются полезными, некоторые соединения являются в особенности интересными и предпочтительными. В нижеприведенном перечне описано несколько групп предпочтительных соединений.

Согласно другому варианту реализации изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где К^а представляет собой -Н или -ОН;

К^ь представляет собой -Н или

К^а и К^ь в комбинации с циклогексильным кольцом, к которому они присоединены, образуют

где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом в формуле (I);

К¹ представляет собой -галоген; К² представляет собой -галоген; К³ представляет собой -Н или -галоген;

К⁴ представляет собой -ОН, -галоген, -СК, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(С1-С6)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8СР3, -С(О)О(С1С4)алкил, -О-СН2-С(О)КН2, -(С3-С8)циклоалкил, -О-фенил-С(О)О-(С1-С4)алкил, -СН2-фенил, -КН8О2-(с1С4)алкил, -КН8О2-фенил (К²¹)(К²¹), -(С1-С₄)алкил-С(О)К(К¹⁰)(К¹¹),

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -СК, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -С(О)-(С1-С4) алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О2-(С1-С4)алкил, -К(К⁸)(К⁸), -фенил(К²¹)(К²¹), -С(О)-КН-(С3С6)циклоалкил,

- 3 015499

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению, обозначенному К⁵, где т имеет значение 1, 2 или 3, где η имеет значение 0, 1 или 2 и где, если η имеет значение 0, (СН₂)_П представляет собой связь;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, -СЫ или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

каждый из К¹⁰ и К¹¹ независимо представляет собой -Н или -(С₃-С₄)алкил или К¹⁰ и К¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;

К^ь представляет собой -Н или

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К³представляет собой -Н или -галоген;

- 4 015499

К⁴ представляет собой

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению К⁴ в формуле (I);

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -ΟΝ, -(СгС4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -С(О)-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О2-(С1-С4)алкил, -Ν(Κ⁸)(Κ⁸), -фенил(К²¹)(К²¹), -С(О)-НН-(С3-С₆)циклоалкил,

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению, обозначенному К⁵, где т имеет значение 1, 2 или 3;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, ^Ν или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

- 5 015499

К^ь представляет собой -Н или

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К³

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),

-С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -С(О)-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О₂-(С₁-С₄)алкил, -Ы(К⁸)(К⁸),

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, -СЫ или -(С₁-С₄) алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

- 6 015499

К^ь представляет собой -Н или

К⁴ представляет собой

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, -ΟΝ или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К²³ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С₁-С₄) алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -С(О)О-(С₁-С₄)алкил.

К^ь представляет собой -Н или

- 7 015499 где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом в формуле (I);

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К³ представляет собой -Н или -галоген; К⁴ представляет собой

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению К⁴ в формуле (I); К⁵ представляет собой

! п К\ ' О

или -8О₂-(С₁-С₄)алкил

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₆)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).

К^ь представляет собой -Н или

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или бром; К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром; К³представляет собой -Н или -галоген;

К⁴ представляет собой к⁶ к⁷ ! ζ-Ν н⁵ к⁵ τΎ ^ч;

' N

к⁵

где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению К⁴ в формуле (I); К⁵ представляет собой -Ы(К⁸)(К⁸),

К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С₁-С₆)алкил (необязательно замещен

- 8 015499 ный 1-3 атомами галогена).

Предложены другие воплощения изобретения, где каждый из вариантов реализации, приведенных в данном описании выше, дополнительно ограничен в соответствии с тем, как описано в нижеприведенных предпочтениях. Конкретно, каждое из нижеприведенных предпочтений независимо комбинировано с каждым из вышеприведенных вариантов реализации, и конкретная комбинация дает другое воплощение, где переменная, указанная в предпочтении, ограничена в соответствии с данным предпочтением.

Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения представлены структурной формулой

где К^а представляет собой -ОН. Предпочтительно К^а и К^ь в комбинации с циклогексильным кольцом, к которому они присоединены, образуют

где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом в формуле (I).

Предпочтительно К¹ представляет собой -галоген. Предпочтительно К¹ представляет собой -СН₃. Предпочтительно К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К¹ представляет собой -хлор. Предпочтительно К¹ представляет собой -фтор. Предпочтительно К¹ представляет собой -бром.

Предпочтительно К² представляет собой -галоген. Предпочтительно К² представляет собой -СН₃. Предпочтительно К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К² представляет собой -хлор. Предпочтительно К² представляет собой -фтор. Предпочтительно К² представляет собой -бром.

Предпочтительно К¹ представляет собой -хлор и К² представляет собой -хлор.

Предпочтительно К³ представляет собой -Н. Предпочтительно К³ представляет собой -галоген.

Предпочтительно К⁴ представляет собой

- 9 015499 и К⁶ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁴ представляет собой

ИЛИ или

Предпочтительно К⁴ представляет собой

Предпочтительно К⁵ представляет собой -Ы(К⁸)(К⁸), ' _г ~ г

Предпочтительно К⁵ представляет собой -8О₂-(С₁-С₄)алкил, ! 2 Г~\: 9 I 'о' о I

Предпочтительно К⁵ представляет собой

- 10 015499

Предпочтительно К⁵ представляет собой

где К⁸ представляет собой -(С1-С₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или

Предпочтительно К⁵ представляет собой

где К⁸ представляет собой -(С1-С₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).

Предпочтительно К⁵ представляет собой хлор или фтор.

Предпочтительно К⁶ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁶ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁶ представляет собой -(С1-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).

Предпочтительно К⁷ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁷ представляет собой -галоген или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно К⁷ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁷ представляет собой -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).

Предпочтительно К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н. Предпочтительно К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -(С₁-С₃)алкил. Предпочтительно К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -СН3.

Предпочтительно К⁹ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁹ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁹ представляет собой -СР₃.

Предпочтительно К⁷ представляет собой -фтор и К⁹ представляет собой -фтор.

К^ь представляет собой -Н или

- 11 015499

К¹ представляет собой -хлор; К² представляет собой -хлор; К³ представляет собой -Н; К⁴ представляет собой -галоген,

К⁵ представляет собой -Н, -хлор, -фтор, -СН₃, -СЕ₃, -С(СН₃)₃, -СН(СН₃)₂, -О-С(СН₃)₂ -С(О)О-СН₃, ^(-СН3)(-СН3),

К⁶ представляет собой -Н, -хлор, -фтор, -бром, -СН₃, СЕ₃;

К⁷ представляет собой -Н, -хлор, -фтор, -бром;

К⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СН3, -СН2-СН3, -С(СН3)3, -СН(СН3)2;

К⁹ представляет собой -Н или -хлор, -фтор, -бром;

К²⁰ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СН3 и

К²² в каждом случае независимо представляет собой -Н.

Одно из предпочтительных вариантов реализации изобретения относится к соединениям формулы 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1-он и 2-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-2-азаспиро[4,5]декан-1он. Другое воплощение изобретения относится к приведенному в данном описании получению новых промежуточных соединений, которые являются полезными для получения ингибиторов 11-β-Η8Ώ1, соответствующих формуле (I), и для вариантов реализации, приведенных в данном описании. Другое воплощение изобретения относится к приведенному в данном описании получению новых промежуточных соединений, которые являются полезными для получения 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1-она и 2-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин1-карбонил]бифенил-4-илметил}-2-азаспиро[4,5]декан-1-она или их фармацевтически приемлемой соли.

У пациентов с диабетом типа 2 часто развивается резистентность к инсулину, что приводит к нарушению гомеостаза глюкозы и к гипергликемии, которые являются причиной повышенной смертности и преждевременной смертности. Нарушение гомеостаза глюкозы ассоциировано с ожирением, гипертензией и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Пациенты с диабетом типа 2 относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии является важным звеном в ведении и лечении пациентов с сахарным диабетом. Многие пациенты, у которых уже есть резистентность к инсулину, но еще не развился диабет типа 2, также относятся к группе риска развития Х-синдрома или метаболического синдрома. Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину, сопровождающейся абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), высоким уровнем ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. Данные пациенты относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, перечисленных выше, независимо от того, развился у них сахарный клинический диабет или нет.

Благодаря способности к ингибированию 11-β-Η8Ώ1 настоящие соединения являются полезными в лечении широкого круга состояний и расстройств, при которых ингибирование 11-β-Η8Ώ1 является благоприятным. Данные расстройства и состояния определены в данном описании как диабетические расстройства и расстройства метаболического синдрома. Специалист в данной области техники способен идентифицировать диабетические расстройства и расстройства метаболизма по корреляции активности 11-β-Η8Ώ1 с патофизиологией расстройства или с гомеостатическим ответом на расстройство. Соответственно данные соединения могут найти применение, например, в предотвращении, лечении или облегчении заболеваний или состояний, или ассоциированных с ними симптомов или осложнений, относящихся к диабетическим расстройствам и расстройствам метаболического синдрома.

- 12 015499

Диабетические расстройства и расстройства метаболизма (метаболический синдром) включают диабет, диабет типа 1, диабет типа 2, гипергликемию, гиперинсулинемию, недостаточность функции бета-клеток, улучшение функции бета-клеток путем восстановления первой фазы инсулинового ответа, прандиальную гипергликемию, предупреждение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (ГРО), метаболический синдром, гипогликемию, гиперкалиемию/гипокалиемию, нормализацию уровня глюкагона, улучшение отношения ЛННП (липопротеинов низкой плотности)/ЛПВП, уменьшение количества промежуточных приемов пищи, расстройства приема пищи, потерю массы, синдром поликистозных яичников (РСО8), ожирение вследствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ΕΆΌΆ), инсулит, трансплантацию островковых клеток, детский диабет, диабет при беременности, поздние диабетические осложнения, микроальбуминурию/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, сниженную моторику кишечника вследствие введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, диарею, увеличение желудочной секреции, замедленную циркуляцию крови, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения тканей органов, обусловленного реперфузией циркуляции крови после ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, Х-синдром, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию сердца, желудочно-кишечные расстройства, ожирение, обусловленный ожирением диабет, диабетическую дислипидемию и тому подобное, но не ограничены ими. Соответственно в настоящем изобретении также предложен способ лечения диабетических расстройств и расстройств метаболического синдрома, уменьшающий и/или исключающий один или более нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими методиками лечения.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), или его фармацевтическая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, для применения в ингибировании активности 11-β-Η8Ό1; для применения в ингибировании клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего; для применения в лечении заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1; для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и для применения в лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживлении ран. Соответственно способы по данному изобретению включают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I).

Дополнительно в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтической соли в изготовлении лекарственного средства для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; в изготовлении лекарственного средства для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; в изготовлении лекарственного средства для снижения гликемического уровня у млекопитающего; в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1; в изготовлении лекарственного средства для лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран.

Дополнительно в настоящем изобретении предложен способ лечения состояний, вызванных чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; способ ингибирования активности 11-β-Η8Ό1 у млекопитающего; способ ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; способ снижения гликемического уровня у млекопитающего; способ лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего; способ предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран; указанные способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, в количестве, достаточном для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, адаптированная для применения в ингибировании активности 11-β-Η8Ό1; адаптированная для применения в ингибировании клеточных ответов, опосредованных активностью 11-β-Η8Ό1; адаптированная для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего;

- 13 015499 адаптированная для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и адаптированная для применения в предупреждении или лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживлении ран.

Согласно другому аспекту изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с одним или более чем с одним другим активным веществом в любых подходящих пропорциях. Другие активные вещества могут быть выбраны, например, из противодиабетических средств, агентов, противодействующих ожирению, противогипертонических агентов, агентов для лечения осложнений, вызванных диабетом или ассоциированных с данным заболеванием, и агентов для лечения осложнений и расстройств, вызванных ожирением или ассоциированных с данным заболеванием. В нижеприведенном перечне описано несколько групп таких комбинаций. Обычно подразумевается, что каждый из вышеупомянутых агентов может быть комбинирован с другими вышеупомянутыми агентами с образованием дополнительных комбинаций.

Соответственно согласно дополнительному воплощению изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с одним или более чем с одним противодиабетическим средством.

Подходящие противодиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как аналоги и производные инсулина, раскрытые в ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίδΕ А/8), например №^В29тетрадеканоил дез (В30) инсулин человека, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например А§р^В28инсулин человека, и8 5504188 (Е11 Ы11у). например Εύ5^Β28Ργο^Β29 инсулин человека, ЕР 368187 (ΛνοηΙίδ). например Еатих®, СЬР-1 (глюкагоноподобный пептид) и производные СЕР-1, такие как производные СЕР-1, раскрытые в АО 98/08871 (Νονο ΝοΓάίδΕ А/8), а также перорально активные гипогликемические агенты.

Перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например активаторы калиевых каналов, такие как активаторы калиевых каналов, раскрытые в XVО 97/26265, XVО 99/03861 и XVО 00/37474 (Νονο ΝοΓάίδΕ А/8), или митиглинид, или такой блокатор калиевых каналов, как ВТ8-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как антагонисты глюкагона, раскрытые в XVО 99/01423 и XVО 00/39088 (Νονο ΝοΓάίδΕ А/8 и Адοи^οη РНагтасеиОсаА 1пс.), антагонисты СЕР-1, ингибиторы БРР-ΐν (дипептидилпептидазы IV), ингибиторы РТРаке (протеинтирозинфосфатазы), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (СК), такие как активаторы глюкокиназы, раскрытые в АО 00/58293, АО 01/44216, АО 01/83465, АО 01/83478, АО 01/85706, АО 01/85707 и АО 02/08209 (ΗοΓίΊηαη-Εη ΒοсΗе). или активаторы глюкокиназы, раскрытые в АО 03/00262, АО 03/00267 и АО 03/15774 (А81га2епеса), ингибиторы С8К-3 (гликоген-синтаза-киназы-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антилипидемические агенты, такие как ингибиторы НМС СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лиганды РРАК. (рецептора активатора пролиферации пероксисом), включая подтипы РРАК.-а1рЬа, РРАй-датта и РРАй-йеИа, и агонисты РХР (ретиноидного Х-рецептора), такие как АЬК.Т-268, БС-1268 или ЕС-1069.

Согласно другому воплощению настоящие соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как №^В29-тетрадеканоил дез (В 30) инсулин человека, А§р^В28В28 В29 инсулин человека, Еу Рго инсулин человека, Е-шиш®, или со смешанным препаратом, содержащим один или более чем один из этих агентов.

Согласно другому воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлорпамидем, толазамид, глимепирид, гликазид и глибурид.

Согласно другому воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например с метформином.

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например с репаглинидом или натеглинидом.

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например с троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С1-1037 или Т 174, или соединениями, раскрытыми в АО 97/41097, АО 97/41119, АО 97/41120, АО 00/41121 и АО 98/45292 (Бг. РеййуА йекеагсй ΕοιιηάηΙίοη).

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с сенсибилизатором инсулина, например, таким как С1 262570, ΥΜ-440, МСС-555, 1ТТ-501, АК-Н039242, КЙР-297, СА-409544, СВЕ-16336, АК-Н049020, ^Υ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, СХХ'501516, или соединения, раскрытые в АО 99/19313, АО 00/50414, АО 00/63191, АО 00/63192,

- 14 015499

АО 00/63193, такие как рагаглитазар (КК 622 или (-)ΌΒΕ 2725) (Όγ. Кеббу'к Кекеагсй Еоипбайоп), и в АО 00/23425, АО 00/23415, АО 00/23451, АО 00/23445, АО 00/23417, АО 00/23416, АО 00/63153, АО 63196, АО 00/63209, АО 00/63190 и АО 00/63189 (Коуо Когбщк А/8).

Согласно другому воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например с воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

Согласно другому воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТР-зависимый калиевый канал β-клеток, например с толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, ВТ8-67582 или репаглинидом.

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с натеглинидом.

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с антилипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например с холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастином.

Согласно еще одному воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с соединениями, снижающими потребление пищи.

Согласно другому воплощению изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с более чем одним из вышеупомянутых соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и так далее.

Основные термины, использованные в описании соединений в данном описании, употреблены в их обычных значениях.

В контексте данного описания термины (С₁-Сз)алкил, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₆)алкил относятся к насыщенным алифатическим группам с линейной или разветвленной цепью, содержащим указанное количество атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное. Термин (С₁-С₆)алкокси относится к С^С₆ алкильной группе, присоединенной через атом кислорода, и включает такие группы, как например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и тому подобное. Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома и йода. Термин (С₃-С₈)циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, обычно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры (С₃-С₈)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, но не ограничены ими.

Термин необязательно замещенный или необязательные заместители в контексте данного описания означает, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо замещенными одним или более чем одним указанным заместителем. Когда рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, данные заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, когда используются термины независимо независимо представляет собой и независимо выбран из, это означает, что рассматриваемые группы могут быть одинаковыми или разными. Некоторые из терминов, определенных в данном описании, в структурных формулах могут встречаться более одного раза, и в таком случае следует считать, что каждый термин определен независимо от других терминов.

Подразумевается, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, являются примерами пациентов в объеме значения термина пациент. Предпочтительные пациенты включают человека. Термин пациент включает домашний скот. Домашний скот означает животных, которых разводят для получения пищевых продуктов. Примером домашнего скота являются жвачные (сиб-с11е\\зпд) животные, такие как коровы, быки, телки, бычки, овцы, буйвол, бизон, козы и антилопы. Другие примеры домашнего скота включают свиней и птиц (домашних птиц), таких как куры, утки, индейки и гуси. Пациент, нуждающийся в лечении, представляет собой предпочтительно млекопитающего, в частности человека.

Термины лечение, получать лечение и лечить в контексте данного описания включают их общепринятые значения, то есть наблюдение и ведение пациента с целью предупреждения, снижения риска возникновения или развития данного состояния или заболевания, предотвращения, сдерживания, облегчения, ослабления, замедления, остановки, отсрочки или преломления тенденции прогрессирования заболевания или увеличения интенсивности проявлений заболевания и контролирования и/или лечения существующих признаков заболевания, расстройства или патологического состояния, перечисленных в данном описании, включая облегчение или ослабление симптомов или осложнений, или лечение или излечение заболевания, расстройства или состояния. Настоящий способ включает лекарственное лечение и/или профилактическое введение лекарственного средства в случае необходимости.

В контексте данного описания термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое способно ослабить симптомы различных патоло

- 15 015499 гических состояний, перечисленных в данном описании. Конкретная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению, конечно, будет определяться в каждом случае конкретными обстоятельствами, включающими, например, то, какое соединение вводят, путь введения, состояние пациента и патологическое состояние, которое лечат.

Термин композиция означает фармацевтическую композицию и подразумевается, что он включает фармацевтический продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы), включая соединение(я) формулы (I), и инертный(ые) ингредиент(ы), который(ые) образует(ют) носитель. Соответственно фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, приготовленную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю, инертному по отношению к проводимой реакции, который растворяет реагенты достаточно хорошо для получения среды, в которой можно осуществить желаемую реакцию, или к смеси растворителей, обладающей таким свойством.

Термин стандартная лекарственная форма означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве однократных доз для человека и других, не относящихся к человеку, животных, каждая единица содержит заданное количество активного вещества, которое согласно расчетам является достаточным для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим носителем.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более чем один хиральный центр и могут существовать в нескольких стереоизомерных конфигурациях. Ввиду наличия этих хиральных центров соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде рацематов, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры, диастереомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются они чистыми, частично очищенными или неочищенными смесями. Когда в примерах, приведенных в данном описании, присутствует молекула, содержащая хиральный центр или центры известной конфигурации, ее стереохимия указана в названии и в структурном представлении молекулы. Если стереохимия неизвестна или не определена, ее стереохимия не указана в названии или в структурном представлении молекулы. Воплощения изобретения включают примеры, приведенные в данном описании, и хотя приводимый пример может включать одну хиральную или конформационную форму или ее соль, дополнительные воплощения изобретения включают все другие стереомерные и/или конформационные формы соединений, приводимых в качестве примеров, а также их фармацевтически приемлемые соли. Данные воплощения включают любые выделенные энантиомеры, диастереомеры и/или конформеры этих структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы.

Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь, или полностью или частично насыщенная кольцевая система, или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, могут быть образованы диастереомеры.

Подразумевается, что любые диастереомеры, разделенные, чистые или частично очищенные диастереомеры или их смеси включены в объем изобретения. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать данные соединения, включены в объем настоящего изобретения.

В настоящем описании термин энантиомерный избыток означает увеличение доли одного энантиомера по сравнению с другим. Имеющийся удобный способ выражения достигаемого энантиомерного избытка представляет собой концепцию энантиомерного избытка или э. и., в которой используют следующее уравнение:

ее - Ε¹ - Ε² X 100

Ε¹ + Е² , где Е¹ представляет собой количество первого энантиомера, а Е² представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное отношение двух энантиомеров равно 50:50, то есть равно отношению энантиомеров в рацемической смеси, и достигается энантиомерный избыток, достаточный для получения конечного отношения, равного 70:30, то значение э.и. по отношению к первому энантиомеру будет составлять 40%. В то же время, если конечное отношение будет равно 90:10, то значение э.и. по отношению к первому энантиомеру будет составлять 80%. Предпочтительными являются значения э. и., превышающие 90%, еще более предпочтительными являются значения э. и., превышающие 95%, и наиболее предпочтительными являются значения э.и., превышающие 99%. Специалист в данной области техники может легко определить значение энантиомерного избытка при помощи стандартных методик и процедур, например посредством газовой хроматографии или жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием хиральной колонки. Принципы выбора соответствующей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для разделения энантиомерной пары, хорошо известны специалистам в данной области техники. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть приготовлены специалистом в данной области техники при помощи хорошо известных методик и способов, например, подобных описанным в публикации 1. 1асдиез, е! а1.,

- 16 015499

ЕпапЕотегз, Касета!е§, апб Ке§о1и1юп§, 1ойп ^11еу и 8оп§, 1пс., 1981, и Б.Ь. ЕЕе1, 8.Н. АИеп, 81егеосКепшПу о Г Огдашс Сотроипдз, (АИеу-НЯег^оепсе 1994), и в Европейской патентной заявке Ыо. ЕР-А-838448 от 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают способы перекристаллизации или хиральной хроматографии.

Когда соединение формулы (I) обозначено как цис или транс, данное обозначение описывает позицию карбонила относительно К^а в 2-азаспиро[4,5]декан-1-оновом ядре.

Соединение, обозначенное как транс, имеет следующую позицию К^а1 относительно карбонила в соединении II и III, где К^а1 представляет собой -ОН и -О-Рд, где Рд представляет собой защитную группу, например -81(фенил)₂-С(СН₃)₃

транс д _или транс ТТТ

Соединение, обозначенное как цис, имеет следующую позицию К^а1 относительно карбонила в соединении IV и V, где К^а1 представляет собой -ОН и -О-Рд, где Рд представляет собой защитную группу, например -81(фенил)₂-С(СН₃)₃

цис ту цис у или

Соединения формулы (I) могут быть получены средним специалистом в данной области техники с использованием ряда методик, некоторые из которых проиллюстрированы в методиках и схемах, приведенных ниже. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы (I), зависит от того конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, от исходного соединения и относительной лабильности замещенных групп. Соответствующие реагенты или исходные вещества легко доступны специалисту в данной области техники и, в случае их отсутствия в продаже, легко могут быть синтезированы средним специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными методиками, обычно используемыми в данной области техники, и в соответствии с различными методиками и схемами, приведенными ниже.

Следующие схемы, подготовительные примеры, примеры и методики приведены только с целью более полного разъяснения практического осуществления изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение объема изобретения. Специалисты в данной области техники должны понимать, что могут быть сделаны различные модификации, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Все публикации, приведенные в описании изобретения, соответствуют уровню компетентности специалистов в той области техники, к которой относится данное изобретение.

Оптимальное время проведения реакций, описанных в схемах, подготовительных примерах, примерах и методиках, может быть определено путем наблюдения за ходом реакции с помощью стандартных хроматографических методик. Кроме того, реакции по изобретению предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон, азот. Выбор растворителя обычно не является критическим, поскольку используемый растворитель является инертным по отношению к проводимой реакции и растворяет реагенты достаточно хорошо для осуществления желаемой реакции. Соединения перед их использованием в следующих реакциях предпочтительно выделять и очищать. Некоторые соединения могут быть кристаллизованы из реакционного раствора в ходе их образования и затем собраны путем фильтрации, или растворитель, используемый в реакции, может быть удален путем экстракции, выпаривания или декантации. Промежуточные соединения и конечные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены, при желании, с помощью общих методик, таких как перекристаллизация или хроматография на твердофазных носителях, таких как силикагель или окись алюминия.

Специалисту должно быть понятно, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. Эти соединения могут быть защищены или модифицированы на подходящей стадии синтеза с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.

Термины и аббревиатуры, использованные в приведенных схемах, подготовительных примерах, примерах и методиках, употребляются в их обычных значениях, если не указано иное. Например, в контексте данного описания нижеприведенные термины имеют следующие указанные значения: р§1 относится к фунт-силе на квадратный дюйм; ТСХ относится к тонкослойной хроматографии; ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; К_г относится к фактору задержки; К/' относится ко времени удержания; δ относится к химическому сдвигу в миллионных долях (ррт) по стандартной шкале относительно тетраметилсилана; МС относится к масс-спектрометрии, наблюдаемая масса относится к [М+Н], если не указано иное. МС(АРСТ) относится к масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении, УФ относится к ультрафиолетовой спектрометрии,

- 17 015499 ^π1Η ЯМР относится к спектрометрии протонного ядерного магнитного резонанса, ЖХ/МС относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, ГХ/МС относится к газовой хроматографии/массспектрометрии. ИК относится к инфракрасной спектрометрии и для ИК-спектров приведены только максимумы поглощения, представляющие интерес, а не все наблюдаемые максимумы. ИТ относится к комнатной температуре.

ТГФ означает тетрагидрофуран, ΕΑΗ означает алюмогидрид лития, ЬБЛ означает диизопропиламид лития, ДМСО означает диметилсульфоксид, ДМФА означает диметилформамид, ЕЮАс означает этилацетат, Ρά-С означает палладий на углероде, ДХМ означает дихлорметан, ΌΜΑΡ означает диметиламинопиридин, 'ΈΐΗΜΌδ означает гексаметилдисилазан лития, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ЕЭАС означает Ы-этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол, Βη-9-ΒΒΝ означает бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонан, РТ(0рр1)С1₂ означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11), РОСТ' означает №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, ΌΒυ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, ΤΒδΟ означает трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлорид, ΝΒ8 означает Ν-бромсукцинимид, ΤδΟΗ означает пара-толуолсульфоновую кислоту, ОСЕ означает дихлорэтан, ΌΑ8Τ означает (диэтиламино)сератрифторид, ЕА/Н означает смесь этилацетат/гексаны, РТ₂(^Ьа)₃ означает бис-(дибензилиденацетон)палладий, ΒΙΝΑΡ означает 2,2'-бис-(дифенилфосфино-1,1'бинафталин, ΝΜΡ означает Ν-метилпирролидин, ТМ8С№' означает триметилсилилцианид, ΤΒΑΕ означает фторид тетрабутиламмония, Т£₂О означает ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, ΤΒ8Ο означает трет-бутилдиметилсиланилокси, ОТЕ означает трифторметансульфонат, ΜθΤϊ(Οϊ-Ργ)₃означает метилтитан триизопропоксид, ΒΒγ₃ означает трибромид бора, ΡΒγ₃ означает трехбромистый фосфор, Ρά(ΡΡΗ₃)₄ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ОАс означает ацетат, ΌΜΕ означает диметилэтан, Е1₂О означает диэтиловый эфир, (ΡΗ₃Ρ)₄Ρά означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ΌΜΕΌΜΑ означает Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь, Εΐ₃Ν означает триэтиламин, 1Βη означает трет-бутил, ΌΙΡΕΑ означает диизопропилэтиламин, ΕΌΟ' означает -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, НОАс означает уксусную кислоту, Ьос означает трет-бутоксикарбонил. В структурных формулах ΡΚ означает фенил, Μβ означает метил, Εΐ означает этил, Βη означает бензил, МеОН означает метанол, ОТ£ означает трифторметансульфонат, ΤΙΡ8Θ означает триизопропилсиланилокси, ΤΒ8О означает трет-бутилдиметилсиланилокси.

Примеры, приведенные в данном описании, являются иллюстрацией заявленного здесь изобретения и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем заявленного изобретения. Названия препаратов и соединений в примерах генерированы с использованием ΑιιΙοΝοιη 2.2 в СКешОгахх' 1Л1га или ΑιιΙοΝοιη 2000 в ΜΌΕ 1818/Огау версия 2.5 8Ρ1 от ΜΌΕ 1п£огшаЕоп 8у^ешз, 1пс. или соответствуют Сйеш1са1 Α^ΐι^ΐδ 8егу1сез.

Для получения 'И ЯМР-спектров в указанном растворителе использовали спектрометр Уапап ΙΝΌνΑ 400 МГц. Для проведения ЖХ/МС использовали хроматограф ΑμίΡη! ΗΡ1100, оснащенный массспектрометром (ΑηίΙυηΙ Μ8Ό 8Е). В качестве неподвижной фазы использовали колонку Ша1е1х Х1егга С18 (2,1x50 мм, 3,5 микрон) и в качестве стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 3,5 мин с последующим элюированием в течение 0,5 мин 100% В, при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. В качестве другой стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 7,0 мин с последующим элюированием в течение 1,0 мин 100% В, при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный МС-анализ с помощью масс-селективного детектора ΑμίΡη! Μ8Ό (1оор шасйте) представлял собой стандартный проточно-инжекционный анализ (ΕΙΑ) (без колонки, скорость потока 0,5 мл/мин, 80% МеОН с 6,5 мМ ацетатом аммония, время выполнения 30 с).

Схема А

НВг №ΝΟ₂СиВг

В соответствии со схемой А необязательно замещенный анилин превращают в соединение 2 и затем в соединение 3, которое содержит уходящую группу (Ед). Предпочтительно соединение 2 обрабатывают Ν-бромсукцинимидом с получением бромметильного соединения.

- 18 015499

В соответствии со схемой В необязательно замещенный фенол (4) защищают (например, с помощью ТВ8С1) с получением соединения 5, и затем соединение 5 превращают в альдегид (6). Соединение 6 подвергают взаимодействию с соединением, содержащим защитную группу (Рд) и уходящую группу (кд) с получением эфира соединения 7. Рд может представлять собой -СН₃ или -СН₂-фенил, и кд может представлять собой мезилат или атом галогена. Предпочтительно Ьд-Рд-соединение представляет собой 1СН₃ или Вг-СН₂-фенил. Данный альдегид восстанавливают с получением спирта (8) и затем превращают в соединение 9. Предпочтительно соединение 8 галогенизируют РВг₃ с получением 2-бромметильного соединения.

Методики введения и снятия защитных групп с образованием соединений формулы (1а) и других хорошо известны специалистам и описаны в литературе (например, см. Огеепе апд АнК Рго1есДуе Огоирз ΐη Огдашс ЗупШеыз, ТЫгд Εάΐΐϊοη, 1о11п АИеу апд 8опз 1пс., 1999).

Схема С

В соответствии со схемой С эфир циклогексанкарбоновой кислоты (10) подвергают взаимодействию с основанием, таким как 1Т)А, и алкилируют в апротонном растворителе (предпочтительно ТГФ) бромацетонитрилом с получением соединения (11). Нитрил (11) восстанавливают и циклизируют с получением соединения (12), в соответствии с тем, как описано в литературе (смотри Кедду, Р.А.; Ныапд, В.С.Н.; ЬаИй, Т.Ы.; Н111, М.^.; ^оод^агд К.Е.; КоШтап, 8.М.; ГеггепдеШ, 1.А.; Соуеу, Ό.Γ. I. Мед. СГет., 1996, 39, 1898-1906). Соединение (12) обрабатывают основанием (предпочтительно ЫаН) и алкилируют соединением (3) с получением соединения (13). Затем проводят реакцию сочетания соединения (13) и производного фенилбороновой кислоты в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, с получением сложного эфира (14). В результате гидролиза соединения (14) получают кислоту (15), которую подвергают взаимодействию с амином с использованием стандартных условий синтеза амидов, например с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола, с получением соединения (16).

- 19 015499

В соответствии со схемой Ό соединение (12) обрабатывают основанием (предпочтительно КаН) и алкилируют соединением (9) с получением соединения (17). Соединение (17) деблокируют с помощью подходящей методики, например с использованием водорода в присутствии катализатора, и полученный фенол подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и основанием, например пиридином, с получением соединения (18). Трифлат 18 подвергают взаимодействию с амином, таким как морфолин, в КМР (1-метил-2-пирролидиноне) с получением соединения (19) в соответствии с тем, как описано в литературе (смотри Хи О.; Жша, Υ.Ο. Огд. ЬеИ, 2004, 6, 985-987).

Схема Е

цис или транс

Блокирование

СО₂СН₂СН₃

1) ίϋΑ,ΤΓΦ,-78°С

2) ΒγΟΗ,ΟΝ

Ν8ΒΗ₄, СоС1₂-6Н₂О

ТГФ/Н₂О

1)Ν3Η, ДМФА_К’

Разделение цис/транс-изомеров

В соответствии со схемой Е смесь цис/транс-изомеров эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (20) блокируют подходящей защитной группой, такой как ΤΒΌΡ8 (трет-бутилдифенилсилил) с получением соединения (21) (см. Огеепе апТ ЖИз, Рго1ее11уе Огоирз ΐη Огдашс 8уи111ечз, ΤΙιίιτΙ Εάΐΐϊοη, .1о1п1 Ж11еу аηТ 8опз Птс., 1999). Сложный эфир (21) подвергают взаимодействию с основанием, таким как ΕΌΆ, и затем алкилируют в апротонном растворителе (предпочтительно ТГФ) бромацетонитрилом с получением соединения (22). Нитрил (22) восстанавливают и циклизируют с получением соединения (23) в соответствии с тем, как описано в литературе (смотри КеТТу, Р.А.; 11чаиа, В.С.Н.; Εηίϊίϊ, Т.К.; Η111, М.Ж.; ЖооТ^агТ К.Е.; 1Ко11ппа11, 8.М.; Εе^^еηТе11^, 1.А.; Соуеу, Ό.Ε. I. МеТ. СИет., 1996, 39, 1898-1906). Соединение (23) обрабатывают основанием (предпочтительно КаН) и алкилируют соединением (9) с получением соединения (24) в виде смеси цис/транс-изомеров, которые разделяют с использованием стандартных методик очистки.

- 20 015499

Схема Г

В соответствии со схемой Г снимают защиту с соединения (24) с помощью подходящей методики, например с использованием водорода в присутствии катализатора, с получением фенола (25), который подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и основанием, например пиридином, с получением соединения (26). Затем проводят реакцию сочетания соединения (26) с производным фенилбороновой кислоты в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, с получением сложного эфира (27). В результате гидролиза соединения (27) получают защищенную кислоту (28), которую подвергают взаимодействию с амином с использованием стандартных условий синтеза амидов, например с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола, с получением после деблокирования спирта (29). Чистый транс- или цис-изомер спирта (29) может быть окислен и восстановлен в стандартных условиях с получением смеси цис/транс-изомеров спирта (30), которые разделяют с использованием стандартных методик очистки.

Схема С

1)ТЕМРО, ИаОС1, КВг, ИаНСО₃, СН₂С|₂/вода

υ м(сн₃)₂(η^ν^ο

С(СН₃)з толуол, 90“С

2) ΝΗ₂ΝΗ₂-Η₂0, МеОН

В соответствии со схемой С соединение (31) окисляют с использованием стандартных условий, например с использованием ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси) и ЫаОС1, с получением кетона (32). Рацемический пиразол (33) получают в результате постадийного взаимодействия кетона (32) сначала с трет-бутокси-бис-(диметиламино)метаном и затем с гидратом гидразина. Чистые энантиомеры получают в результате разделения энантиомеров путем хиральной ВЭЖХ.

Получение 1. 3, 5-Дихлор-4-метиланилин.

1,3-Дихлор-2-метил-5-нитробензол (0,50 г, 2,43 ммоль) растворяли в ДМФА и обрабатывали дигидратом хлорида олова(П) (2,74 г, 12,1 ммоль) за один прием. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали четыре раза водой и дважды рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали до получения темного

- 21 015499 масла. Данный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования градиент (5-10%) этилацетата в гексанах, с получением 342 мг (80%) указанного в заголовке продукта в виде белых хлопьев.

Получение 2. 5-Бром-1,3-дихлор-2-метилбензол.

3.5- Дихлор-4-метиланилин суспендировали в 48% НВг (5 мл) и воде (5 мл) и нагревали в потоке горячего воздуха до тех пор, пока температура смеси не приближалась к точке кипения. Данную суспензию охлаждали сначала до комнатной температуры и затем до 0°С в бане со льдом и рассолом. Добавляли по каплям раствор нитрита натрия (109 мг, 1,58 ммоль) в воде (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин в охлаждающей бане. Добавляли раствор СиВг (1,08 г, 7,53 ммоль) в 48% НВг (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и удаляли водный слой. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали через целит и концентрировали до получения оранжевого остатка. Данный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования гексаны, с получением 164 мг (45%) продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение 3. 5-Бром-2-(бромметил)-1,3-дихлорбензол.

Раствор 5-бром-1,3-дихлор-2-метилбензола (97 мг, 0,40 ммоль), Ы-бромсукцинимида (76 мг, 0,425 ммоль) и перекиси бензоила (16 мг, 0,06 ммоль) в СС1₄ (5 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч в атмосфере Ы2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до получения оранжевого остатка. Данный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования гексаны, с получением 112 мг (87%) продукта в виде белых кристаллов.

Получение 4. трет-Бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан.

3.5- Дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) растворяли в 3 л диметилформамида и охлаждали до 0°С. Добавляли сначала имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилхлордиметилсилил хлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Данную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Вливали в воду (6 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 л). Органический слой промывали 2 раза водой, затем 10% водным раствором хлорида лития, затем рассолом и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 135 г масла.

Получение 5. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.

трет-Бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) растворяли в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -68°С. Медленно добавляли 1,1 экв. втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68°С (в течение ~1,75 ч). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и данную реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли 1 М соляную кислоту в воде (3,5 л) и данную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в диэтиловый эфир (5 л), промывали водой, затем рассолом. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом до получения оранжевого твердого вещества. Растирали с холодным дихлорметаном и фильтровали с получением 250 г (80%) бледно-желтого твердого вещества.

Получение 6. 2,6-Дихлор-4-бензилоксибензальдегид.

Смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида обрабатывали бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали твердое вещество и остаток вливали в 12 л воды. Отфильтровывали твердое вещество, промывали несколько раз водой, сушили на воздухе и растворяли в этилацетате. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до уменьшения объема до ~1,5 л. Оставляли перемешиваться в течение ночи, затем фильтровали. Твердое вещество промывали небольшим количеством гексана и сушили под вакуумом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и растирали с гексаном с получением второй порции продукта, в сумме первый и второй выход продукта составлял 245 г (белые кристаллы). Процедуру повторяли еще раз с получением третьей порции продукта с выходом 80 г в виде светло-коричневого порошка (общий выход 88%): Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).

Получение 7. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол.

Смесь 2,6-дихлор-4-бензилоксибензальдегида (245 г, 0,871 моль) и этанола (3 л), находящуюся при температуре 0°С, обрабатывали боргидридом натрия (32,97 г, 0,897 моль). Данную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному хлориду аммония (8 л). Эту смесь экстрагировали СН₂С1₂ и органический слой сушили Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 247 г (100%) указанного в заголовке продукта. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н).

Получение 8. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.

Раствор (2,6-дихлор-4-бензилоксифенил)метанола (247 г, 0,872 моль) в ТГФ (2,5 л), находящийся при температуре 0°С, обрабатывали трехбромистым фосфором (94,45 г, 0,35 моль) и перемешивали в

- 22 015499 течение 30 мин при 0°С в атмосфере Ν₂. Данную реакционную смесь вливали в насыщенный ЫаНСОз и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 269 г (89%) указанного в заголовке продукта. МС с ионизацией электрораспылением (Е8) (т/ζ): 346 (М+1).

Получение 9. 1-Цианометилциклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Раствор циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира (15,0 г, 0,105 моль) в ТГФ (150 мл), находящийся при температуре -78°С, обрабатывали 2 М раствором диизопропиламида лития в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (63,3 мл, 0,126 моль) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин в атмосфере Ν₂. Данную реакционную смесь обрабатывали бромацетонитрилом (25,31 г, 0,211 моль) и перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 и затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили Ща₂8О₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-30%) этилацетата в гексанах получали 7,78 г (41%) указанного в заголовке продукта. Д(=0,32 (3/1 гексаны/этилацетат).

Получение 10. 2-Азаспиро[4,5]декан-1-он.

Смесь 1-цианометилциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира (4,28 г, 23,6 ммоль) и гексагидрата хлорида кобальта(П) (2,81 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (80 мл) и воде (40 мл), находящуюся при температуре 0°С, обрабатывали порциями боргидрида натрия (4,47 г, 0,118 моль) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч в атмосфере Ν2. Данную реакционную смесь обрабатывали 28% гидроксидом аммония (3,1 мл) и фильтровали через суперсель Хифло (НуДо). Из фильтрата под вакуумом удаляли растворитель и остаток разбавляли минимальным количеством воды и рассола и три раза экстрагировали смесью хлороформ:изопропанол (3:1). Органический слой сушили (№ь8О₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле, используя градиент (0-10%) метанола в СН₂С1₂, с получением 1,95 г (54%) указанного в заголовке продукта. Р(=0.46 (9/1 СН₂С1₂/метанол). МС (т/ζ): 154 (М+).

Получение 11. 1-(2-Фторэтил)пиперазин-бис-трифторуксусной кислоты соль.

Смесь 1-Ьое-пиперазина (4,08 г, 21,9 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (16,68 г, 0,131 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (17,0 г, 0,131 моль) в ацетонитриле (40 мл) нагревали до 50°С в течение 16 ч и затем нагревали до температуры дефлегмации дополнительно в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток обрабатывали 1н. №1ОН (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили №₂8О₄ и неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя градиент (0-10%) метанола в СН2С12, с получением 5,01 г (99%) 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (К₍=0,36 (9/1 СН₂С1₂/метанол, 1₂ краситель).

Раствор 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,0 г, 8,62 ммоль) обрабатывали ТФУ (10 мл) в СН₂С1₂ (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением масла и затем добавляли диэтиловый эфир. Твердое вещество осаждали с получением суспензии, которую фильтровали в потоке Ν₂. Сушили на фильтре с получением 2,73 г (88%) соли указанного в заголовке продукта. МС (т/ζ): 133 (М+).

Получение 12. 2-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Раствор 2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,50 г, 3,26 ммоль) в ДМФА (8 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,20 г, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензолом (1,24 г, 3,58 ммоль), перемешивали в течение 15 мин при 0°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и затем промывали водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 1,23 г (90%) указанного в заголовке продукта. К(=0,23 (3/1 этилацетат/гексаны). МС (т/ζ): 418 (М+).

Получение 13. 2-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-2-азаспиро [4,5] декан-1-он.

Смесь 2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро [4,5] декан-1-она (1,18 г, 2,82 ммоль) и 20% гидроксида палладия(11) на углероде (0,50 г) в этилацетате (100 мл) продували Ν₂ и Н₂ и перемешивали в баллоне с Н₂ в течение 4 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли сульфат натрия и фильтровали через суперсель Хифло (НуДо). Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя изократическое элюирование смесью хлороформ:трет-бутилметиловый эфир (9:1), с получением 0,72 г (78%) указанного в заголовке продукта. К(=0,18 (9:1 хлороформ:третбутилметиловый эфир).

Получение 14. Трифторметансульфоновой кислоты 3,5-дихлор-4-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2илметил)фениловый эфир.

Раствор 2-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,229 г, 0,38 ммоль), пиридина (0,35 г, 4,42 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,027 г, 0,22 ммоль) в СН2С12 (20 мл), находящийся

- 23 015499 при температуре 0°С, обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (0,87 г, 3,08 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 0°С в атмосфере Ν₂. Данную реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили Ν;·ι₂8ϋ₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0,83 г (82%) указанного в заголовке продукта. К(=0,54 (1/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 460 (М+).

Получение 15. 4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир.

Раствор цис/транс 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (21,3 г, 0,124 моль) и имидазола (10,10 г, 0,148 моль) в ДМФА (150 мл) обрабатывали трет-бутилдифенилхлорсилил хлоридом (37,39 г, 0,136 моль) и перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Данную реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили Ν;·ι₂8Θ₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-20%) этилацетата в гексанах получали 40,4 г (80%) указанного в заголовке продукта. К(=0,49 и 0,29 (5/1 гексаны/этилацетат).

Получение 16. 4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-цианометилциклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир.

Раствор 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (21,22 г, 51,7 ммоль) в ТГФ (200 мл), находящийся при температуре -78°С, обрабатывали 2 М раствором диизопропиламида лития в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (31 мл, 62,0 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 15 мин в атмосфере Ν₂. Данную реакционную смесь нагревали до -20°С и затем снова охлаждали до -78°С.

Реакционную смесь обрабатывали бромацетонитрилом (9,30 г, 77,5 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили Ν;·ι₂8Θ.·ι и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле, используя градиент (0-20%) этилацетата в гексанах, с получением 10,96 г (47%) указанного в заголовке продукта. К(=0,25 и 0,21 (5/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 450 (М+).

Получение 17. 8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Смесь 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-цианометилциклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (7,19 г, 15,9 ммоль), гексагидрата хлорида кобальта(П) (1,90 г, 7,98 ммоль) в ТГФ (130 мл) и воды (65 мл), находящуюся при температуре 0°С, обрабатывали порциями боргидрида натрия (3,02 г, 7,98 ммоль). Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь обрабатывали 28% гидроксидом аммония (2 мл) и фильтровали через суперсель Хифло (НуДо). Из фильтрата под вакуумом удаляли растворитель и остаток разбавляли минимальным количеством воды и рассола и три раза экстрагировали смесью хлороформ:изопропанол (3:1). Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-10%) метанола в СН₂С1₂ получали 1,20 г (18%) указанного в заголовке продукта. К(=0,48 и 0,61 (9/1 СН₂С1₂/метанол). МС (т/ζ): 408 (М+).

Получение 18. цис/транс 2-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2азаспиро [4,5] декан-1-он.

Раствор 8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (2,37 г, 5,81 ммоль) в ДМФА (25 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,35 г, 8,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали 5-бензилокси-2-бромметил-1,3-дихлорбензолом (2,21 г, 6,39 ммоль), перемешивали в течение 15 мин при 0°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-20%) этилацетата в гексанах получали 2,96 г изомера 1 (цис), К(=0,46 (3/1 этилацетат/гексаны) и 0,236 г изомера 2 (транс), К(=0,37 (3/1 этилацетат/гексаны). МС (т/ζ): 672 (М+).

Получение 19. транс 8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2азаспиро [4,5] декан-1-он.

Смесь изомера 2 (транс) 2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2азаспиро[4,5]декан-1-она (0,236 г, 0,35 ммоль) и 20% гидроксида палладия(П) на углероде (50 мг) в ТГФ (25 мл) и этилацетате (5 мл) продували Ν2 и Н2 и перемешивали в баллоне с Н2 в течение 16 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли сульфат натрия и фильтровали через суперсель Хифло (НуДо). Из фильтрата удаляли под вакуумом растворитель с получением 0,229 г (100%) указанного в заголовке продукта. К(=0,22 (1/1 этилацетат/гексаны).

- 24 015499

Получение 20. Трифторметансульфоновой кислоты транс 4-[8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил]-3,5-дихлорфениловый эфир.

Раствор 8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-азаспиро[4,5]декан1-она (0,229 г, 0,38 ммоль), пиридина (0,061 г, 0,77 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,005 г, 0,041 ммоль) в СЩС1₂ (25 мл), находящийся при температуре 0°С, обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (0,167 г, 0,5 9 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 0°С в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь разбавляли СИ₂С1₂ и промывали 1н. ИС1 и водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0,230 г (82%) указанного в заголовке продукта. К=0,29 (3/1 гексаны/этилацетат).

Получение 21. транс 4'-[8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил]3',5'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Смесь трифторметансульфоновой кислоты 4-[8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-оксо-2азаспиро[4,5]дец-2-илметил]-3,5-дихлорфенилового эфира (0,23 г, 0,31 ммоль) и 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,068 г, 0,38 ммоль) в ТГФ (5 мл) и 2 М карбонате натрия (0,5 мл) продували Ν₂. Данную реакционную смесь обрабатывали Рб(РРй₃)₄ (0,018 г, 0,015 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 90 мин в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. ИС1 и водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,22 г (100%) указанного в заголовке продукта. К=0,20 (3/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 700 (М+).

Получение 22. транс 4'-[8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил]3',5'-дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения, полученного в получении 21 (0,22 г, 0,31 ммоль), в ТГФ (5 мл) и метанола (0,5 мл) обрабатывали 2 М гидроксидом лития (0,8 мл) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. ИС1 и водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0,185 г (86%) указанного в заголовке продукта. К(=0,11 (1/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 700 (М+).

Получение 23. транс 8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Раствор соединения, полученного в получении 22 (0,183 г, 0,27 ммоль), в СИ₂С1₂ (8 мл) обрабатывали 1,1'-карбонилдиимидазолом (0,069 г, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Затем данную реакционную смесь обрабатывали 4-(трифторметил)пиперидином ИС1 (0,101 г, 0,53 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,14 г, 1,09 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Эту реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. ИС1 и водой. Органический слой сушили №ь8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,19 г (87%) указанного в заголовке продукта. К(=0,26 (1/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 821 (М+).

Получение 24. 2-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2азаспиро [4,5]декан-1,8-дион.

Раствор цис-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2азаспиро[4,5]декан-1-она (0,582 г, 1,06 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) (0,013 г, 0,083 ммоль) в СИ₂С1₂ (30 мл) объединяли с раствором бромида калия (0,010 г, 0,083 ммоль) в воде (5 мл) и охлаждали до 0°С. К данной реакционной смеси, находящейся при температуре 0°С, добавляли раствор 5,25% №ОС1 (3 мл) и Ν;·ιΗί.Ό₃, (0,133 г, 1,58 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0,5479 г (94%) указанного в заголовке продукта. К(=0,43 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 549 (М+).

Получение 25. цис 8-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2азаспиро [4,5] декан-1-он.

Смесь трифторметансульфоновой кислоты 4-[8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-оксо-2азаспиро[4,5]дец-2-илметил]-3,5-дихлорфенилового эфира (1,19 г, 1,63 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (0,27 г, 1,93 ммоль) в ТГФ (24 мл) и 2 М карбонате натрия (2,4 мл) продували Ν2. Данную реакционную смесь обрабатывали Рб(РРй₃)₄ (0,094 г, 0,081 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 90 мин в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. ИС1 и водой. Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,81 г (76%) указанного в заголовке продукта. К(=0,47 (3/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 700 (М+).

Получение 26. 2-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2азаспиро [4,5]декан-1,8-дион.

Раствор цис 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8

- 25 015499 гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,232 г, 0,39 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) (0,005 г, 0,032 ммоль) в СН₂С1₂ (12 мл) объединяли с раствором бромида калия (0,004 г, 0,033 ммоль) в воде (2 мл) и охлаждали до 0°С. Готовили раствор 5,25% \аОС1 (1,13 мл) и \а11СО₃(0,050 г, 0,5 9 ммоль) и добавляли к данной реакционной смеси, находящейся при температуре 0°С, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили (Να₂8Ο₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле, используя градиент (50-100%) этилацетата в гексанах, с получением 0,191 г (83%) указанного в заголовке продукта. Кд=0,32 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 549 (М+).

Пример 1. 2-(4-Бром-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Раствор 2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,138 г, 0,901 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,054 г, 1,35 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере Ν₂. Данную реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали 5-бром-2-(бромметил )-1,3дихлорбензолом (0,316 г, 0,991 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. Эту реакционную смесь подкисляли 1н. НС1. Разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Органический слой сушили Να₂8Ο₄ и раство ритель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,258 г (73%) указанного в заголовке продукта. А 0,24 (3/1 этилацетат/гексаны). МС (т/ζ): 392 (М+).

Пример 2. 2-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Смесь 2-(4-бром-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,091 г, 0,23 ммоль) и 4-фторнилбороновой кислоты (0,097 г, 0,69 ммоль) в толуоле (6 мл) и 2 М карбонате натрия (0,8 мл) продували Ν₂. Данную реакционную смесь обрабатывали Рб(РРГ₃)₄ (0,013 г, 0,011 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и затем промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили Να₂8Ο₄ и растворитель удаляли под вакуумом с полу чением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,096 г (100%) указанного в заголовке продукта. Кд=0,25 (3/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 406 (М+).

Пример 3. 3',5'-Дихлор-4'-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Смесь 2-(4-бром-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,14 г, 0,36 ммоль) и 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,19 г, 1,05 ммоль) в толуоле (10 мл) и 2 М карбонате натрия (1,25 мл) продували Ν₂. Данную реакционную смесь обрабатывали Рб(РРЕ₃)₄ (0,041 г, 0,035 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 4 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и затем промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой сушили Να₂8Ο₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-100%) этилацетата в гексанах получали 0,102 г (64%) указанного в заголовке продукта. Кд=0,51 (1/1 гексаны/этилацетат). МС (т/ζ): 446 (М+).

Пример 4. 3',5'-Дихлор-4'-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил)бифенил-4-карбоновая кислота.

Раствор соединения, полученного в примере 3 (0,087 г, 0,19 ммоль), в метаноле (10 мл) обрабатывали 5н. NаΟН (0,60 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который подкисляли 1н. НС1. Данную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили Να₂8Ο₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0,086 г (100%) указанного в заголовке продукта. МС (т/ζ): 432 (М+).

- 26 015499

Пример 5. 2-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2азаспиро[4,5]декан-1-он.

Раствор соединения, полученного в примере 4 (0,079 г, 0,18 ммоль), в СИ₂С1₂ (8 мл) обрабатывали 1,1'-карбонилдиимидазолом (0,047 г, 0,29 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Затем данную реакционную смесь обрабатывали 4-(трифторметил)пиперидином ΗΟ1 (0,087 г, 0,46 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,12 г, 0,92 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. 11С1 и водой. Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-10%) метанола в С1 ГСО и последующей очистки на силикагеле с использованием изократического элюирования смесью этилацетат/гексаны (50/50) получали 0,067 г (64%) указанного в заголовке продукта. К_г=0, 68 (9/1 С^С^/метанол). МС (т/ζ): 567 (М+).

Пример 6. 2-{3,5-Дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил }-2-азаспиро [4,5] декан-1 -он.

Соединение примера 6 получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике, описанной в примере 5, с использованием соединения, полученного в примере 4, и соли 1-(2-фторэтил)пиперазин-бис-трифторуксусной кислоты. В результате очистки на силикагеле получали 0,153 г указанного в заголовке продукта. Кг 0,42 (9:1 С^С^:метанол). МС (т/ζ): 546 (М+).

Пример 7. 2-(2,6-Дихлор-4-морфолин-4-ил-бензил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Раствор трифторметансульфоновой кислоты 3,5-дихлор-4-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2илметил)фенилового эфира (0,15 г, 0,32 ммоль) и морфолина (0,099 г, 1,13 ммоль) в 1-метил-2-пирролидине (2,5 мл) нагревали до 201°С в течение 1,5 ч в микроволновом химическом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 2 М Ι,ίΟΙ I (1 мл) и перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием изократического элюирования 5% трет-бутилметиловым эфиром в хлороформе получали 0,064 г (50%) указанного в заголовке продукта. К_г=0,22 (9:1 хлороформ: трет-бутилметиловый эфир). МС (т/ζ): 3 97 (М+).

Пример 8. транс 2-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8гидрокси-2-азаспиро [4,5] декан-1-он.

о

Смесь 8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1-она (0,19 г, 0,23 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воды (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл), нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным NаΗСΟз.

Органический слой сушили №₂8О₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (50-100%) этилацетата в гексанах получали 0,89 г (57%) указанного в заголовке продукта. К_г=0,09 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 583 (М+).

- 27 015499

Пример 9. цис 2-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1 -он.

о

Синтез соединения примера 9 выполняли с помощью методики, по существу, аналогичной методике, описанной в примере 8, с использованием изомера 1 (цис) 2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-8-(третбутилдифенилсиланилокси)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она, получали 0,185 г указанного в заголовке продукта. К]=0,15 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 583 (М+).

Пример 10. цис-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

о

Соединение примера 10 получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике, описанной в примере 8, с использованием изомера 1 (цис) 2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-8-(третбутилдифенилсиланилокси)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она и 4,4-дифторпиперидина НС1. В результате очистки на силикагеле получали 0,64 г указанного в заголовке продукта. Ц- 0,14 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 551 (М+).

Пример 11. транс-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

о

Раствор 2-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1,8-диона (0,386 г, 0,70 ммоль) в метаноле (10 мл), находящийся при температуре 0°С, обрабатывали боргидридом натрия (0,040 г, 1,06 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Данную реакционную смесь подкисляли 1н. НС1, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили Хсь8О.| и растворитель удаляли под вакуумом с получением смеси цис- и транс-изомеров. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (50-100%) этилацета в гексанах получали 0,073 г (19%) указанного в заголовке продукта. К£=0,13 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 551 (М+).

Пример 12. цис 2-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1-он.

Синтез соединения примера 12 выполняли с помощью методики, по существу, аналогичной методике, описанной в примере 8, с использованием 8-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-(3,5-дихлор-4'фторбифенил-4-илметил)-2-азаспиро[4,5]декан-1-она, получали 0,44 г указанного в заголовке продукта. К{=0,22 (100% этилацетат). МС (т/ζ): 422 (М+).

Пример 13.

о

Раствор 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декане-1,8-диона (0,160 г, 0,27 ммоль) в толуоле (4 мл) обрабатывали трет-бутокси-бис(диметиламино)метаном (0,062 г, 0,36 ммоль), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли под вакуумом с получением масла, данное масло растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,015 г, 0,31 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Ν₂. Растворитель удаляли под вакуумом с получением масла и затем масло растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали водой, сушили Ыа₂8О₄ и растворитель удаляли с получением неочищенного продукта. В результате очистки на силикагеле с использованием градиента (0-10%) метанола в СН₂С1₂ полу

- 28 015499 чали 0,109 г (66%) указанного в заголовке продукта. Кг 0,40 (9/1 СН₂С1₂/метанол). МС (т/ζ): 605 (М+). Пример 14.

Синтез соединения примера 14 выполняли с помощью методики, по существу, аналогичной методике, описанной в примере 13, с использованием цис-2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-8гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1-она, получали 0,319 г указанного в заголовке продукта. К_г=0,39 (9/1 СН₂С1₂/метанол). МС (т/ζ): 444 (М+).

Примеры 15 и 16.

Энантиомеры соединения примера 14 разделяли путем хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1се1 О О 8x35 см, изократическое элюирование смесью 50:50 3А этанол:гептан с 0,2% диметилэтиламином, 400 мл/мин, УФ-детектирование при 260 нм) с получением 120 мг энантиомера 1 (ее=97,0%) и 96 мг энантиомера 2 (95,6% ее). Аналитическая ВЭЖХ: колонка СЫга1се1 ОО-Η 4,6x150 мм, изократическое элюирование смесью 50:50 3А этанол:гептан с 0,2% диметилэтиламином, 0,6 мл/мин, УФ-детектирование при 250 нм, изомер 1 элюируется через 5,5 мин, изомер 2 элюируется через 6,6 мин. Е8 МС (т/ζ): 444 (М+).

Пример 15 = изомер 1.

Пример 16 = изомер 2.

Примеры 17 и 18.

Энантиомеры соединения примера 13 разделяли путем хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО 5x33 см, изократическое элюирование смесью 60:40 3А этанол:гептан с 0,2% диметилэтиламином, 150 мл/мин, УФ-детектирование при 270 нм) с получением 32 мг энантиомера 1 (>99% ее) и 28 мг энантиомера 2 (98,2% ее). Аналитическая ВЭЖХ: колонка СЫга1рак АО-11 4,6x150 мм, изократическое элюирование смесью 60:40 3А этанол:гептан с 0,2% диметилэтиламином, 0,6 мл/мин, УФ-детектирование при 270 нм, изомер 1 элюируется через 11,6 мин, изомер 2 элюируется через 14,7 мин. Е8 МС (т/ζ): 605 (М+).

Пример 17 = изомер 1.

Пример 18 = изомер 2.

В следующем разделе описан ферментативный и функциональный анализ, применяемый для оценки соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению.

Ферментативный анализ 11 β-Η8Ώ типа 1.

Активность 11 (3-1180 человека типа 1 измеряли, оценивая выработку НАДФН методом флуоресцентного анализа. При помощи автоматизированной системы Тесап Оепе§18 200 двадцать микролитров каждого раствора затем переносили в столбец 96-луночного полипропиленового планшета марки Кипс, в котором производят дальнейшее разбавление в 50 раз с последующим двукратным титрованием, десять раз в поперечном направлении планшета с добавлением дополнительного количества ДМСО. Затем планшеты переносили в систему Тесап Егеейот 200 с 96-луночной головкой Тесап Тето и планшетным анализатором и11га 384. Реагенты помещают в 96-луночные полипропиленовые планшеты Кипс и индивидуально распределяют по черным 96-луночным планшетам I ΙίρΙι ЕГйс1епсу от Мо1еси1аг Эеуюез (емкость 40 мкл/лунку): 9 мкл/лунку субстрата (2,22 мМ НАДФ, 55,5 мкМ (микромоль) Кортизола, 10 мМ Трис (гидроксиметиламинометан), 0,25% Рпопех, 0,1% Тритона Х100), 3 мкл/лунку воды в лунки, содержащие соединение, или 3 мкл в лунки с контролями и стандартами, 6 мкл/лунку рекомбинантного фермента 11 (3-118Ο человека первого типа, 2 мкл/лунку раствора (разведения) соединения. Для окончательного расчета процентного ингибирования добавляли ряд лунок, которые представляли собой минимум и максимум определения: один набор содержал субстрат с 667 мкМ карбеноксолона (фон), а другой набор содержал субстрат и фермент, но не содержал тестируемого соединения (максимальный сигнал). Затем планшеты на 15 с помещали в шейкер (встряхивающее устройство) механической рукой Тесап, а затем закрывали и помещали в накопитель для инкубирования в течение 3 ч при комнатной температуре. По завершении инкубации механическая рука извлекала каждый планшет по отдельности из накопителя

- 29 015499 и помещала их в положение, в котором производили добавление 5 мкл/лунку раствора карбеноксолона с концентрацией 250 мкМ для прекращения ферментной реакции. Затем планшеты встряхивали еще в течение 15 с, а затем помещали в анализатор планшетов и11га 384 (355ЕХ/460ЕМ), при помощи которого определяли флуоресценцию НАДФН.

Результаты 11-3-Н8О1-анализа для типичных соединений приведены ниже

Пример	Структура	11-β-Η5ϋ1 человека 1С50 (нМ)
б	о С1 У э О	888
14	А о 7 сг ΊχΧΧ	552

Соединения согласно настоящему изобретению можно исследовать на селективность по отношению к 11-βΗ8Ώ2 при помощи теста, аналогичного описанному для 11-βΗ8Ώ1, но в котором используют фермент 11-βΗ8Ώ2. Испытание с использованием фермента 11-βΗ8Ώ2 можно осуществить методами, рассмотренными в настоящем описании, или методов, известных в данной области техники.

Исследование клеток гладкой мускулатуры аорты человека.

Вначале клетки гладкой мускулатуры аорты человека (Ао8МС) культивируют в питательной среде, содержащей 5% ГВ8 (эмбриональная сыворотка телят) до 6 пассажей, а затем осаждают путем центрифугирования и суспендируют при плотности 9х10⁴ клеток/мл в среде для количественного определения, содержащей 0,5% ГВ8 и 12 нг/мл чФНОа, для стимулирования экспрессии 11β-Η8Ώ1. Клетки высевают на 96-луночные аналитические планшеты для выращивания тканевой культуры с концентрацией 100 мкл/лунку (9х10³ клеток/лунку) и инкубируют в течение 48 ч при 37°С, 5% СО₂. После индуцирования клетки инкубируют в течение 4 ч при 37°С, 5% СО₂ в среде для анализа, содержащей тестируемые соединения, и добавляют 10 мкМ кортизона, растворенного в среде для анализа, в концентрации 10 мкл/лунку, и инкубируют в течение 16 ч при 37°С, 5% СО₂. Среду из каждой лунки переносят на планшет для последующего анализа кортизола методом конкурентного флуоресцентного иммуноанализа с временным резонансным разрешением. В растворе конъюгат аллофикоцианина(АРС)-кортизол и свободный кортизол конкурируют за связывание комплекса мышиное антитело к кортизону/европий (Еи)-анти мышиный 1дС. Более высокие уровни свободного кортизола приводят к снижению переноса энергии от европия-1дС к комплексу АРС-кортизол, что снижает флуоресценцию АРС. Интенсивности флуоресценции европия и АРС измеряют, используя IЛ. Апа1уз1 АО. Возбуждение европия и АРС измеряют, используя возбуждение при 360 нм и эмиссионные фильтры на 615 и 650 нм соответственно. Параметры временного разрешения для европия составляли: время интегрирования - 1000 мкс, задержка 200 мкс. Параметры АРС составляли: время интегрирования - 150 мкс, задержка - 50 мкс. Интенсивности флуоресценции, измеренные для АРС, делили на значение флуоресценции Ей (АРС/Еи). Это отношение затем использовали для определения неизвестной концентрации кортизола, которое осуществляли путем интерполяции с использованием стандартной кривой для кортизола, соответствующей 4-параметрическому логистическому уравнению. Указанные концентрации затем использовали для определения активности соединений путем построения зависимости концентрации от процента ингибирования, отвечающей уравнению 4-параметрической кривой и показывающей 1С₅₀.

Все соединения, раскрытые в данном описании в примерах в анализе с использованием клеток гладких мышц аорты человека, демонстрируют активность, которая характеризуется значением ИК₅₀ менее 500 нМ. Предпочтительные соединения при анализе с использованием клеток гладких мышц аорты человека показывают активность, которая характеризуется значением ИК₅₀ менее 300 нМ. Результаты анализа с использованием клеток гладких мышц аорты человека для типичных соединений приведены ниже.

- 30 015499

Ηι у1уо анализ превращения кортизона после острого воздействия кортизоном.

В общем случае соединения вводили мышам перорально, и спустя определенное время после введения соединения мышам делали подкожную инъекцию кортизона, а спустя еще некоторое время у мышей брали кровь на анализ. Отделяли сыворотку крови и анализировали методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии, определяя уровень кортизона и кортизола, а затем устанавливали среднее содержание кортизола и процентное замедление в каждой группе дозирования. В частности, из Наг1ап Зргадие Г)а\\'1еу получали самцов мышей С57ВЬ/6, средняя масса тела которых составляла 25 г. Точную массу определяли в момент поступления животных и мышей рандомизированно распределяли на группы по одинаковой массе. Различные дозы соединений готовили в смесях 1 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), 0,25 мас.% полисорбата 80, 0,05 мас.% противовспенивателя Г)о\у Согп1пд &1510-И8 на основании средней массы, которую принимали равной 25 г. Соединения вводили перорально, по 200 мкл каждому животному, а затем спустя от 1 до 24 ч после введения соединения вводили подкожно по 200 мкл состава, содержащего кортизон в расчете 30 мг/кг. Спустя 10 мин после стимулирования кортизоном каждое животное убивали путем помещения на 1 мин в камеру, заполненную СО2, затем отбирали кровь путем пункции сердца в пробирки для отделения сыворотки. После полного сворачивания крови в пробирках их центрифугировали при 2500 х д, 4°С в течение 15 мин, сыворотку переносили в лунки 96-луночных планшетов (блок пробирок Согшпд И1с, СоЫаг #4410, 1,2 мл, полипропилен) и замораживали планшеты при -20° С до начала анализа методом жидкостной хроматографии-массспектрометрии/масс-спектрометрии. Для анализа образцы сыворотки размораживали и осаждали белок добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт б4-кортизола. Образцы перемешивали вихревым образом (на вортексе) и центрифугировали. Жидкость над осадком удаляли и сушили в токе теплого азота. Экстракты вновь растворяли в смеси метанол/вода (1:1) и вводили в систему для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии. Уровни кортизона и кортизола оценивали в режиме селективного мониторинга реакции с последующей АСРI ионизацией на тройном квадрупольном масс-спектрофотометре.

Результаты ΐη у1уо анализа превращения кортизона после острого воздействия кортизоном для типичных соединений приведены ниже

Пример	Структура	% ингибирования через 16 часов (доза 10 (мг/кг)
5	О С1 О	69, 3
б	о С1 °+Αχθ'~' О	41,2

Фармацевтически приемлемые соли и общие методики их получения хорошо известны в данной области техники, смотри, например, Р. 81аЫ е! а1., НАЫБВООК ОГ РНАКМАСЕиПСАЬ 8АЕТ8: РКОРЕКТШ8, ЗЕЬЕСТЮЫ АЫБ И8Е, ^СНАЖйеу^СН, 2002); 8.М. Вегде е! а1., РГагтасеийса1 8а11з, 1оигпа1 о£ РГагтасеиЕса1 8с1епсез, уо1. 66, № 1, Дапиагу, 1977. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно приготавливать в виде фармацевтических композиций, вводимых различными путями. Наиболее предпочтительными являются композиции для перорального введения. Такие фармацевтические

- 31 015499 композиции и методики их приготовления хорошо известны в данной области техники, смотри, например, КЕМШОТОЫ: ТНЕ ЗСГЕЫСЕ ЛЫБ РКАСПСЕ ОТ РНАКМАСУ (А. Оеппаго е! а1., едз., 19^ш еб., Маск РиЬЕзЫпд Со., 1995).

Конкретная доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, достаточная в качестве эффективного количества согласно данному изобретению, обычно зависит от конкретных обстоятельств, связанных с состояниями, которые лечат. Лучше всего, когда такие вопросы, как выбор дозы, пути введения и частоты введения, решает лечащий врач. Обычно используемые и эффективные дозы для перорального или парентерального введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, что для человека составляет от приблизительно от 6 до 600 мг, и чаще всего от 30 до 200 мг. Обычно такие дозы вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, в режиме один-три раза в сутки или с частотой, необходимой для эффективного лечения заболевания, выбранного из заболеваний, приведенных в данном описании.

Специалист в области приготовления препаратов может легко выбрать нужную форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, которые лечат, стадии расстройства или состояния и других имеющих к этому отношение обстоятельств (Кетт§1:оп'8 Ркагтасеи!1са1 8с1епсе§, 18^ш Εάΐΐΐοπ, Маск РиЫЫчпц Со. (1990)). Соединения, заявленные в изобретении, могут быть введены различными путями. При использовании данных соединений в лечении пациента, страдающего расстройствами, рассматриваемыми в данном описании, или подверженного риску развития этих расстройств, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в любой форме или любым способом, которые делают это соединение биологически доступным в эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный пути введения. Например, данные активные соединения могут быть введены ректально, перорально, путем ингаляции или подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, интраназально, ректально, в глаз, местно, сублингвально, трансбуккально или другими путями. Для лечения расстройств, рассматриваемых в данном описании, пероральное введение может быть предпочтительным. В тех случаях, когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композиция может быть приготовлена в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения.

Claims

или его фармацевтически приемлемая соль, где К^а представляет собой -Н или -ОН;

К^ь представляет собой -Н или

К^а и К^ь в комбинации с циклогексильным кольцом, к которому они присоединены, образуют где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом; К¹ представляет собой -Н или -галоген;

К² представляет собой -Н или -галоген;

К³ представляет собой -Н или -галоген;

К⁴ представляет собой -галоген или к⁶ где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению К⁴; К⁵ представляет собой -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С_гС₄)алкил, где пунктирная линия представляет собой место присоединения к положению, обозначенному К⁵;

- 32 015499

К⁶ представляет собой -Н и

К⁸ представляет собой -(С1-С₆)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).
2. Соединение по п.1, где К^а и К^ь представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где К^а представляет собой -ОН и К^ь представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где К^а и К^ь в комбинации с циклогексильным кольцом, к которому они присоединены, образуют где звездочка представляет собой атом углерода, который является общим с лактамным кольцом, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К¹ представляет собой -хлор и К² представляет собой -хлор, а К³ представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К⁴ представляет собой и К⁶ представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где К⁵ представляет собой где К⁸ представляет собой -(С1-С₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), или или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.6, где К⁵ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.6, где К⁵ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.6, где К⁵ представляет собой

1 Ν—, где К⁸ представляет собой -(С_гС₃)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.6, где К⁵ представляет собой хлор или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение, которое представляет собой 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро[4,5]декан-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, которое представляет собой 2-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1карбонил]бифенил-4-илметил}-2-азаспиро[4,5]декан-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

- 33 015499
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

2-(4-бром-2,6-дихлорбензил)-2-азаспиро[4,5] декан-1 -она;

2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-азаспиро [4,5]декан-1-она;

метилового эфира 3',5'-дихлор-4'-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;

3',5'-дихлор-4'-(1-оксо-2-азаспиро[4,5]дец-2-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;

2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-азаспиро [4,5] декан1-она;

2-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-2-азаспиро[4,5]декан1-она;

2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-ил-бензил)-2-азаспиро [4,5]декан-1-она;

транс 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2азаспиро[4,5]декан-1-она;

цис 2-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2азаспиро[4,5]декан-1-она;

цис-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2азаспиро[4,5]декан-1-она;

транс[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-8-гидрокси-2азаспиро[4,5]декан-1-она;

цис 2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4,5]декан-1-она;

или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-14, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства.
18. Промежуточное соединение для получения соединения по п.12, которое представляет собой С1