ES2432150T3 - Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 - Google Patents

Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (Ip3):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que: G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2); G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

Description

Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la 11�-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los glucocorticoides, tales como cortisol (hidrocortisona), son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, la función y la distribución de las grasas y desempeñan una función en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Los glucocorticoides también son conocidos por tener efectos fisiológicos sobre el desarrollo,
15 neurobiología, inflamación, tensión arterial, metabolismo y muerte celular programada. El cortisol y otros corticosteroides se unen tanto al receptor de glucocorticoides (GR) como al receptor de mineralocorticoides (MR), que son miembros de la superfamilia de los receptores de la hormona nuclear y se ha mostrado que median en la función del cortisol in vivo. Estos receptores modulan directamente la transcripción mediante dominios de dedo de cinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional.
Hasta hace poco, los principales determinantes de la acción de glucocorticoides se atribuyeron a tres factores principales: (1) niveles circulantes de glucocorticoides (accionados principalmente por el eje hipotalámicohipofisiario-adrenal (HPA)); (2) unión de proteínas de glucocorticoides en circulación y (3) densidad de receptores intracelulares dentro de tejidos diana. Recientemente se ha identificado un cuarto determinante de la función de
25 glucocorticoides: metabolismo de pre-receptores específicos para tejido por enzimas activantes e inactivantes de glucocorticoides. Estas enzimas de control de pre-receptores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 β-HSD) modulan la activación de GR y MR por regulación de hormonas glucocorticoides. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de la 11-beta-HSD: 11β-HSD1 (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, 11-beta-HSD1, HSD11B1, HDL y HSD11L) y 11β-HSD2. 11β-HSD1 es una oxidorreductasa bidireccional que regenera cortisol activo a partir de formas 11-ceto inactivas, mientras que la 11β-HSD2 es una deshidrogenasa unidireccional que inactiva cortisol biológicamente activo convirtiéndolo en cortisona.
Las dos isoformas se expresan de un modo distinto específico para tejido, de acuerdo con las diferencias en sus funciones fisiológicas. La 11β-HSD1 está ampliamente distribuida en tejidos de rata y humanos; la expresión de la 35 enzima y el ARNm correspondiente se han detectado en hígado, tejido adiposo, pulmón, testículo, hueso y epitelio ciliar humano. En tejido adiposo, concentraciones de cortisol elevadas estimulan la diferenciación de adipocitos y pueden desempeñar un papel en promover la obesidad visceral. En el ojo, la 11β-HSD1 puede regular la presión intraocular y puede contribuir a glaucoma; algunos datos sugieren que la inhibición de la 11β-HSDI puede producir una disminución en la presión intraocular en pacientes con hipertensión intraocular (Kotelevstev y col. (1997), Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9). Aunque la 11β-HSDI cataliza tanto la 11-beta-deshidrogenación como la reacción de 11-oxorreducción inversa, la 11β-HSD1 actúa predominantemente como una oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la formación de cortisol activo a partir de cortisona inerte (Low y col. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174). Al contrario, la expresión de la 11β-HSD2 se encuentra principalmente en tejidos diana mineralocorticoides tales como riñón (corteza y médula), placenta, colon sigmoideo y rectal, glándula
45 salival y líneas celulares epiteliales colónicas. La 11β-HSD2 actúa de deshidrogenasa dependiente de NAD catalizando la inactivación de cortisol a cortisona (Albiston y col. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17) y se ha mostrado que protege el MR de exceso de glucocorticoides (por ejemplo, altos niveles de cortisol activo para receptor) (Blum, y col. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216).
Las mutaciones en genes tanto 11β-HSDI como 11β-HSD2 producen patología humana. Por ejemplo, individuos con mutaciones en 11β-HSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, presentan un síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (también denominado 'SEAM') caracterizado por hipertensión, hipopotasemia y retención de sodio (Edwards y col. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Similarmente, las mutaciones en 11β-HSDI y en el gen que codifica una
55 enzima que genera NADPH co-localizada, hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD), pueden producir deficiencia de cortisona reductasa (CRD); estos individuos presentan exceso de andrógenos mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo), un fenotipo que se parece al síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) (Draper y col. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439).
Notablemente, la alteración de la homeostasis en el eje HPA tanto por secreción como acción deficiente o en exceso produce síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig y Frohman (McGraw-Hill, Nueva York), 4ª ed.: 387-524). Los pacientes con síndrome de Cushing o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. El fenotipo de pacientes con síndrome de Cushing se parece mucho al síndrome metabólico de Reaven (también conocido como 65 síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina), incluyendo los síntomas de obesidad visceral, intolerancia a la
glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes de tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Aunque la función de los glucocorticoides en la obesidad humana no está completamente caracterizada, está cada vez más demostrado que la actividad de la 11β-HSD1 desempeña una función importante en la obesidad y en el síndrome metabólico (Bujalska y col. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone y col. (2000) Endocrinology
5 131: 560-563; Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).
Los datos de estudios en modelos de ratón transgénico respaldan la hipótesis de que la actividad de la 11β-HSD1 de adipocitos desempeña una función decisiva en la obesidad visceral y en el síndrome metabólico (Alberts y col. 10 (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32). La expresión en exceso en tejido adiposo de la 11β-HSD1 bajo el control del promotor aP2 en ratones transgénicos produjo un fenotipo sorprendentemente similar al del síndrome metabólico humano (Masuzaki y col. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Además, la elevada actividad de la 11β-HSD1 en estos ratones es muy similar a la observada en la obesidad humana (Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Además, datos de estudios con ratones
15 deficientes en 11β-HSD1 producidos por recombinación homóloga demuestran que la pérdida de 11β-HSD1 conduce a un aumento en la sensibilidad a la insulina y tolerancia a glucosa debido a una deficiencia específica para tejido en niveles de glucocorticoide activo (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53:931-938).
20 Los datos publicados soportan la hipótesis de que el aumento de la expresión de la 11β-HSD1 contribuye al aumento de la conversión local de cortisona en cortisol en tejido adiposo y de ahí que la 11β-HSD1 desempeñe una función en la patogénesis de obesidad central y la aparición de síndrome metabólico en seres humanos (Engeli, y col., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Por tanto, la 11β-HSD1 es una prometedora diana farmacéutica para el tratamiento de síndrome metabólico (Masuzaki, y col., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.
25 3: 255-62). Además, la inhibición de la actividad de la 11β-HSD1 puede demostrar ser beneficiosa en el tratamiento de numerosos trastornos relacionados con glucocorticoides. Por ejemplo, los inhibidores de la 11β-HSD1 podrían ser eficaces para combatir la obesidad y/o aspectos del conglomerado del síndrome metabólico, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col.
30 (2004) Diabetes 53: 931-938). Además, la inhibición de la actividad de la 11β-HSD1 puede tener efectos beneficiosos sobre el páncreas, que incluye la potenciación de la liberación de insulina estimulada por glucosa (Billaudel y Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa y col. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani y col. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844).
35 Además, dado que las diferencias entre individuos en la función cognitiva general se han ligado a la variabilidad en la exposición a largo plazo a glucocorticoides (Lupien y col. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73) y se ha especulado que la desregulación del eje HPA que produce exposición crónica al exceso de glucocorticoides en ciertas subregiones del cerebro contribuye a la disminución de la función cognitiva (McEwen y Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216), podría predecirse que la inhibición de la 11β-HSD1 podría reducir la exposición a glucocorticoides en el
40 cerebro y así proteger contra efectos de glucocorticoides perjudiciales sobre la función neuronal, que incluye deterioro cognitivo, demencia y/o depresión. Especialmente, se sabe que el estrés y los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain y col. (1998) Nature 394: 787-790); y se ha demostrado que la 11β-HSD1, mediante su control de la acción de glucocorticoides en el cerebro, puede tener efectos sobre la neurotoxicidad (Rajan y col. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99).
45 También hay pruebas de que los glucocorticoides y la 11β-HSD1 desempeñan una función en la regulación de la presión intraocular (PIO) (Stokes y col. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz y col. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042); si se deja sin tratar, la elevada PIO puede conducir a pérdida parcial del campo visual y eventualmente ceguera. Por tanto, la inhibición de la 11β-HSD1 en el ojo podría reducir
50 concentraciones de glucocorticoides locales y la PIO, y, por tanto, la 11β-HSD1 se podría usar posiblemente para tratar el glaucoma y otros trastornos visuales.
Ratones aP2-11β-HSD1 transgénicos presentan tensión arterial alta y tienen elevada sensibilidad a sal de la dieta. Además, los niveles plasmáticos de angiotensinógeno son elevados en ratones transgénicos, como son la 55 angiotensina II y la aldosterona; y el tratamiento de los ratones con un antagonista de angiotensina II alivia la hipertensión (Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Esto sugiere que la hipertensión se puede producir o agravarse por la actividad de la 11β-HSD1. Por tanto, los inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser útiles para el tratamiento de la hipertensión y de los trastornos cardiovasculares relacionados con la hipertensión. También se espera que la inhibición de la 11β-HSD1 en adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador de
60 plasminógeno 1 (PAI-1), que es un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux y col. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105).
Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos sobre los tejidos esqueléticos y la exposición prolongada a dosis de glucocorticoides incluso moderadas puede producir osteoporosis (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol.
Metab. 81: 3441-3447). Además, se ha demostrado que la 11β-HSD1 está presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos, además de células de hueso adulto (Cooper y col. (2000) Bone 27: 375-381) y se ha demostrado que el inhibidor de la 11β-HSD1 carbenoxolona atenúa los efectos negativos de glucocorticoides sobre la formación de nódulos óseos (Bellows y col. (1998) Bone 23: 119-125). Por tanto, se predice que la inhibición de la
5 11β-HSD1 reduce la concentración de glucocorticoides local dentro de osteoblastos y osteoclastos, produciendo así efectos beneficiosos en diversas formas de enfermedad ósea, que incluye osteoporosis.
Los inhibidores de la 11β-HSD1 también pueden ser útiles para la inmunomodulación. Aunque se percibe que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario, en realidad, hay un compleja interacción dinámica entre el eje HPA 10 y el sistema inmunitario (Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581). Los glucocorticoides desempeñan una función en modular el equilibrio entre la respuesta inmunitaria mediada por células y humoral, con alta actividad de glucocorticoides normalmente asociada a una respuesta humoral. Por tanto, la inhibición de la 111β-HSD1 se puede usar como medio de desplazamiento de la respuesta inmunitaria hacia una respuesta mediada por células. Determinados estados de enfermedad, tales como tuberculosis, lepra (enfermedad de Hansen) y
15 psoriasis, desencadenan respuestas inmunitarias que están sesgadas hacia una respuesta humoral, mientras que la respuesta inmunitaria más eficaz puede ser una respuesta mediada por células. Por tanto, los inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser útiles para tratar tales enfermedades.
Se ha informado que los glucocorticoides inhiben la cicatrización, especialmente en pacientes diabéticos con úlceras
20 (Bitar y col. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar y col. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695: Bitar (1898) Am. J. Pathol. 152 547-554). Los pacientes que presentan intolerancia a la glucosa y/o diabetes de tipo 2 también tienen frecuentemente cicatrización alterada. Se ha demostrado que los glucocorticoides aumentan el riesgo de infección y retrasan la cicatrización (Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285). Además, hay una correlación entre niveles elevados de cortisol en fluido de heridas y heridas no cicatrizantes (solicitud de
25 patente EP Nº 0 902 288). Solicitudes de patente recientes publicadas han sugerido que determinados inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser útiles para promover la cicatrización de heridas (documento PCT/US2006/043.951).
Como se ha demostrado en el presente documento, existe una necesidad continua de nuevos fármacos y mejorados que inhiban la 11β-HSD1. Los compuestos novedosos de la presente invención son inhibidores eficaces de la 11β
30 HSD1.
El documento WO 2007/127693 desvela pirrolidinonas sustituidas específicas como inhibores de la 11-betahidroxisteroide deshidrogenasa.
35 El documento WO 2009/017664 describe inhibidores cíclicos específicos de la 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa
1.
Sumario de la invención
40 La invención se refiere a la materia objeto de las reivindicaciones adjuntas.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende i) un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables y ii) un compuesto de Fórmula Ip3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45 Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula Ip3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En la Fórmula Ip3, G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2, G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2). R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo; y G2b es hidrógeno, metilo o etilo.
Definiciones
El término “alquilo” significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 1-10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n5 heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término “cicloalquilo” significa un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3-10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo (c-Pr), ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, espiro[4.4]nonano, adamantilo y similares.
El término “arilo” significa un radical aromático que es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftaleno. Un grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, CO2H, CONH2, amino N-monoalquil-sustituido y amido N,N-dialquil-sustituido.
15 El término “heteroarilo” significa un radical heteroaromático de 5 y 6 miembros que se puede condensar opcionalmente con un anillo saturado o insaturado que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S e incluye, por ejemplo, un radical heteroaromático que es 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3- pirrolilo, 2-,3-, o 4piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-bencimidazol-6-ilo, 1H- bencimidazol-5-ilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3-, 4- o 5-imidazolilo. Un heteroarilo está opcionalmente sustituido. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, CO2H, CONH2, amino N-monoalquil-sustituido y amido N,N-dialquil-sustituido, o con oxo para formar un N-óxido.
25 El término “heterociclilo” significa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- y 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Heterociclilos a modo de ejemplo incluyen pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 1 -metilpirrolidin-2-ona, piperidina, piperidin-2-ona, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina, 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina, 1,2-dihidro-2-oxopiridina, 1,4-dihidro-4-oxopiridina, piperazin-2-ona, 3,4,5,6-tetrahidro-4-oxopirimidina, 3,4-dihidro-4-oxopirimidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, isoxazolidina, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,3-ditiano, 4-ditiano, oxazolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2,4-diona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, morfolina, Nmetilmorfolina, morfolin-3-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tetrahidro-1,2,5-tiaoxazol, 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-1,2-tiazina, 1,1-dióxido de hexahidro-1,2,6-tiadiazina, 1,1
35 dióxido de tetrahidro-1,2,5-tiadiazol, 1,1-dióxido de isotiazolidina, 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilo, 6-oxo-1,6dihidropiridazin-4-ilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo. Un heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen alquilo, haloalquilo, halógeno y oxo.
El término “espirocicloalquilo” significa un grupo cicloalquilo que comparte un carbono del anillo con otro grupo alquilo o cicloalquilo.
Como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” se pueden usar indistintamente y significan un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y
45 similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita el tratamiento.
Cuando un compuesto desvelado o su sal farmacéuticamente aceptable se nombran o se representan por la estructura se debe entender que también están incluidos solvatos o hidratos del compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables. “Solvatos” se refieren a formas cristalinas en las que las moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Solvato puede incluir agua o disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc. Solvatos, en los que el agua es la molécula de disolvente incorporada en la red cristalina, normalmente se denominan “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos
55 estequiométricos, además de composiciones que contienen cantidades variables de agua. Algunos de los compuestos desvelados en la ejemplificación pueden estar en la forma anhidra.
El término “compuesto” también incluye marcar en una o más posiciones con deuterio. “Marcado con deuterio en una posición” significa que la cantidad de deuterio en la posición es mayor que la cantidad que está presente en la abundancia natural. En determinados casos, el deuterio en cada posición en un “compuesto” está en abundancia natural.
Algunos de los compuestos divulgados pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se diferencian solo en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de
65 estereoisómeros cuyas imágenes especulares no son superponibles, lo más comúnmente debido a que contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente que actúa de centro quiral. “Enantiómero” significa uno de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. Los diaestereómeros son estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares, lo más comúnmente debido a que contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. El símbolo “*” en una fórmula estructural representa la presencia de un centro de carbono quiral. “R” y “S” representan la configuración de sustituyentes
5 alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Por tanto, “R*” y “S*” indican las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quiral.
“Racemato” o “mezcla racémica” significa un compuesto de cantidades equimolares de dos enantiómeros, en el que tales mezclas no presentan actividad óptica; es decir, no giran el plano de la luz polarizada.
10 “Isómero geométrico” significa isómeros que se diferencian en la orientación de átomos de sustituyente en relación con el doble enlace carbono-carbono, con un anillo cicloalquilo, o con un sistema bicíclico unido por puentes. Átomos (distintos de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E (los sustituyentes están en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono) o Z (los sustituyentes están orientados
15 sobre el mismo lado).
“R”, “S”, “S*”, “R*”, “E”, “Z”, “cis” y “trans” indican configuraciones con respecto a la molécula central.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales tanto por síntesis específica para
20 isómeros como resolverse a partir de una mezcla isomérica. Técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formando la sal de la forma de ácido de cada isómero de un par isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico usando un ácido
25 ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral), o resolviendo una mezcla isomérica de tanto un material de partida como un producto final usando diversos procedimientos cromatográficos muy conocidos.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura, el estereoisómero
30 nombrado o representado tiene al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso de pureza con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un enantiómero se nombra o representa por la estructura, el enantiómero representado o nombrado es al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o el 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la relación del peso del enantiómero con respecto al peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
35 Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene al menos un centro quiral, se debe entender que el nombre o estructura engloba un enantiómero de compuesto libre del isómero óptico correspondiente, una mezcla racémica del compuesto y mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su isómero óptico correspondiente.
40 Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura sin indicar la estereoquímica y tiene al menos dos centros quirales, se debe entender que el nombre o estructura engloba un diaestereómero libre de otros diaestereómeros, un par de diaestereómeros libre de otros pares diaestereoméricos, mezclas de diaestereómeros, mezclas de pares diaestereoméricos, mezclas de diaestereómeros en las que un diaestereómero está enriquecido
45 con respecto al (a los otros) diaestereómero(s) y mezclas de pares diaestereoméricos en las que un par diaestereomérico está enriquecido con respecto al (a los otros) par(es) diaestereomérico(s).
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicinas, las sales de los compuestos de la invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” 50 no tóxicas. Formas de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, n-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina.
55 Sales de ácido/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, calcio edetato, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato,
60 metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogenosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
Abreviatura Significado
A % Porcentaje de área Boc terc-butoxi carbonilo o t-butoxicarbonilo (Boc)2O Dicarbonato de di-terc-butilo Cbz Benciloxicarbonilo CbzCl Cloroformiato de bencilo c-Pr ciclopropilo DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida DCU N, N'-diciclohexilurea DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMPU 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona 2,4-DNP 2,4-dinitrofenilhidrazina dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno DPTBS Difenil-t-butilsililo rd relación de diastereoisómeros EDC.HCl, EDCl Clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida Equiv equivalentes EtOAc Acetato de etilo Fmoc 1-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]oxi] - Fmoc-OSu 1-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]oxi]-2,5-pirrolidinodiona h hora (s) HOBt 1-hidroxibenzotriazol HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio KHMDS hexametildisilazano de potasio LAH o LiAlH4 hidruro de litio y aluminio LC-MS Cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas LHMDS hexametildisilazano de litio m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico Me metilo MsCl cloruro de metanosulfonilo Min Minuto EM espectro de masas NaH hidruro de sodio Abreviatura Significado NaHCO3 bicarbonato de sodio NaN3 azida sódica NaOH hidróxido de sodio Na2SO4 sulfato de sodio NMM N-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidinona Pd2(Dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) PE éter de petróleo Cuant rendimiento cuantitativo ta temperatura ambiente Sat saturado SOCl2 cloruro de tionilo SFC cromatografía de fluidos supercríticos SPA ensayo de proximidad de centelleo SPE éter de petróleo TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBS t-butildimetilsililo TBDPS t-butildifenilsililo TBSCl cloruro de t-butildimetilsililo TBDPSCl cloruro de t-butildifenilsililo TEA trietilamina o Et3N TEMPO radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi Teoc 1-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxilTeoc-OSu 1-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona Text Temperatura externa Tint Temperatura interna TFA ácido trifluoroacético CCF cromatografía en capa fina TMS trimetilsilil TMSCI clorotrimetilsilano o cloruro de trimetilsililo Tr tiempo de retención TsOH
ácido p-toluenosulfónico
Métodos de CL-ES
Método 1 [LC-MS (3 min)]
Columna: Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50 x 4,6 mm; Fase móvil: A: 0,01 % TFA/agua, B: 0,01 % TFA/CH3NC; Velocidad de flujo: 1 ml/min; Gradiente:
Tiempo (min)
A% B%
0,0
90 10
2,0
10 90
Método 2 (10-80)
2,4
10 90
2,5
90 10
3,0
90 10
Columna
YMC-PACK ODS-AQ, 50 × 2,0 mm 5μm
Fase móvil
A: agua (4 l) + TFA (1,5 ml)) B: acetonitrilo (4 l) + TFA (0,75 ml))
TIEMPO (min)
A% B%
0
90 10
2,2
20 80
2,5
20 80
Velocidad de flujo
1ml/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temperatura del horno
50 ºC
Ionización EM
ESI
Método 3 (30-90)
Método 4:
Columna
YMC-PACK ODS-AQ, 50 × 2,0 mm 5μm
Fase móvil
A: agua (4 l) + TFA (1,5 ml)) B: acetonitrilo (4 l) + TFA (0,75 ml))
TIEMPO (min)
A% B%
0
70 30
2,2
10 90
2,5
10 90
Velocidad de flujo
1ml/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temperatura del horno
50 ºC
Ionización EM
ESI
Columna
Waters Xbridge C18 30 × 4,6mm 2,5 μm
Fase móvil
A: agua + 0,1 % F3CCO2H B: acetonitrilo
TIEMPO (min)
A% B%
0
90 10
0,15
90 10
3,15
10 90
4,50
10 90
4,75
20 10
5,00
20 10
Velocidad de flujo
1,2 ml/min
Método 5:
Columna
Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50 x 4,6 mm
Fase móvil
A: agua + 0,1 % HCO2H B: acetonitrilo + 0,1 % HCO2H
TIEMPO (min)
A% B%
0,00
90 10
4,50
10 90
5,00
10 90
5,50
90 10
Velocidad de flujo
1,5 ml/min
Longitud de onda
UV 220, 230 o 254 nm
Preparación 1 (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
10 Etapa 1: (S)-1-bromo-4-(1-isocianatoetil)benceno
A una solución de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (240 g, 1,2 moles) en cloruro de metileno (3 I) y solución ac. sat. de NaHCO3 (3 I) se añadió trifosgeno (118 g, 0,396 moles) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 15 min. La fase 15 orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 1-bromo-4-(1-isocianatoetil)-benceno (170 g, 63 %).
Etapa 2: 1-cloro-3-fenilhex-5-en-3-ol
20 A una solución de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona (170 g, 1,01 moles) en THF anhidro (1200 ml) se añadió bromuro de alilmagnesio (1,2 I, 1 mol/l) a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó durante 30 min a -78 ºC.
La reacción se inactivó con solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 100:1) para proporcionar 1-cloro-3-fenilhex-5-en-3-ol (180 g, 86 %). RMN 1H (CDCI3): 2,27 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 4H).
5 Etapa 3: (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Una mezcla de 1-cloro-3-fenil-hex-5-en-3-ol (105 g, 0,050 mmoles), isocianato de (S)-(-)-1-(-bromofenil)etilo (170 g, 0,752 moles) y DBU (228 g, 1,5 moles) en THF (1700 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI ac. 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para dar (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona (100 g, 34 %). RMN 1H (CDCI3): 1,39 (d, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,48-2,61 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 5,01 (m, 2H), 5,52 (c, 1H), 5,73 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 2H).
15 Etapa 4: (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona y 3-((R)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanal
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (31 g, 78 mmoles) y CuCI (19,3 g, 195 mmoles) en DMF seca (150 ml) se añadió H2O (50 ml) y PdCI2 (4,10 g, 23 mmoles) a ta. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de oxígeno. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadió agua (200 ml) y EtOAc (200 ml), las fases orgánicas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en
25 columna (éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar una mezcla de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)6-fenil-1,3-oxazinan- 2-ona y 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanal, (26 g, 81 %).
Etapa 5: (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A una mezcla de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona y 3-((R)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanal (20 g, 48,2 mmoles) en t-BuOH (250 ml) y 2-metil-2-buteno (50 ml) se añadió una solución de NaCIO2 (19,3 g, 0,213 moles) y NaH2PO4 (28 g, 0,179 moles) en H2O (300 ml) a 0 ºC. La mezcla formada se agitó durante 1 h a 0 ºC. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con CH2CI2. La
35 fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dejar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 2,5:1) para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (10,0 g, 83 %). RMN 1H (CDCI3): 1,49 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,86-3,08 (m, 3H), 5,57 (c, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (m, 5H).
Etapa 6: (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (20 g, 46,4 mmoles) en THF anhidro (200 ml) se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (31 ml, 144 mmoles) a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3
45 ac. (50 ml) con baño de agua con hielo. Las fases orgánicas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (13 g, 65 %). Después de la recristalización en EtOH se obtuvieron 4 g del compuesto puro. RMN 1H (CDCI3): 1,06 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,44 (d, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 5,54 (c, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (m, 5H).
Procedimiento alternativo para la Etapa 2 del Método 1
Una solución de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona (100 g, 0,595 moles) en THF (280 ml) se añadió gota a gota a una mezcla bien agitada de polvo de cinc (no necesita activarse) (40 g, 1,231 moles), solución ac. sat. de NH4CI (1500 ml) y THF (400 ml). Se disolvió bromuro de alilo (143 g, 1,19 moles) en THF (200 ml), se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La reacción fue suavemente exotérmica, y la mezcla empezó a hervir a reflujo espontáneamente. Después de cesar el reflujo, la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 1-cloro-3-fenilhex-5-en-3-ol (122 g, 97 %). RMN 1H: (400 MHz, CDCI3): δ = 2,24 (s, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 5,51 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,26-7,39 (m, 3H).
Se preparó (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (S)-1-(4-bromofenil)propan5 1-amina siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 1 a 3 del Método 1 de la Preparación 1 anteriores.
Se preparó (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a 10 aquéllos descritos en las Etapas 4 y 6 del Método 1 de la Preparación 1.
Método 2
15 Etapa 1. 1-Cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol
A una suspensión con agitación de virutas de magnesio (46,7 g, 1,94 moles) en 1500 ml de THF (H2O <100 ppm basado en valoración de Karl Fischer) se cargaron 53,0 ml de DIBAL-H 1 M en hexano en atmósfera de nitrógeno a 20 ta. A continuación se introdujo 3-cloro-2-metilprop-1-eno (160 g, 1,77 moles) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 30 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución se valoró en presencia de 1,1'-bipiridina indicando 0,8 M del reactivo de Grignard correspondiente. A un matraz seco que contenía 307,0 g de CeCI3 anhidro (1,25 moles) a t.a. en atmósfera de nitrógeno se añadieron 1556,8 ml del reactivo de Grignard (0,8 M, 1,25 moles). La suspensión resultante se enfrió a -10 ºC y se agitó durante 0,5 h. A la suspensión se añadieron 200 25 g de 3-cloro-1 -fenilpropan-1-15 ona (1,19 moles) en 200 ml de THF mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 0 ºC. Después de agitar la mezcla durante 0,5 h se añadieron 1200 ml de HCI ac. 1 M para obtener una solución transparente mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 30 ºC. Después del corte de fase, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente a vacío produjo 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol en 30 bruto, que se atrapó con THF para alcanzar <500 ppm de H2O basándose en la valoración de Karl Fischer. El producto en bruto (306 g, 83 % en peso, rendimiento de un 95 %) se usó directamente en la Etapa 3. Espectroscopia de RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,57 (ddd, J = 5,6, 10,7 y 10,7, 1H), 3,13 (ddd, J = 4,7, 10,7 y 10,7 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,36 (ddd, J = 5,4, 10,6 y 13,9 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 5,6, 11,3 y 13,3
35 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H). Espectroscopia de RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 144,3, 141,4, 128,0, 126,6, 124,8, 116,1, 74,2, 51,2, 46,0, 39,9, 23,9.
Etapa 2. 1-Bromo-4-((S)-1-isocianato-etil)-benceno
40 A un reactor con camisa de 10 I se cargaron 241 g de bicarbonato sódico (2,87 moles, 2,30 equiv) y 5 I de agua
desionizada. La solución resultante se agitó durante 10-20 min, hasta que los sólidos se disolvieron (homogéneos). A la solución transparente se cargaron 250 g (1,25 moles, 1,00 equiv) de (S)-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina como una solución en 1,00 I de diclorometano. Se cargaron 4 I adicionales de diclorometano al reactor. La solución bifásica se agitó y se enfrió a Tint = 2-3 ºC. Se cargó trifosgeno (126 g, 424 mmoles, 0,340 equiv) al reactor en aproximadamente
5 dos porciones iguales separadas ~ 6 min. Se debe observar que se observó una ligera exotermia tras la adición de trifosgeno. La solución turbia resultante se agitó a Tint = 2-5 ºC durante 30 min, momento en el que el análisis de HPLC indicó >99 % de conversión de A (220 nm). La fase de diclorometano se cortó y se secó con sulfato anhidro. La solución resultante se pasó a través de un tapón de Celite y se concentró a ~ 1,5 I que desarrolló finas partículas de un sólido de color blanco. La solución se filtró y se concentró para dar un aceite denso mediante presión reducida para producir 239 g de 1-bromo-4-((S)-1-isocianato-etil)-benceno (93,7 % en peso, rendimiento de un 79,4 %). Espectroscopia de RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ 7,53 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,80 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H). El material se usó en la Etapa 3 sin purificación adicional.
Etapa 3. (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
15 A un reactor con camisa de 10 I secado en una atmósfera de nitrógeno se cargó 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol (167 g, 81,7 % en peso, 610 mmoles, 1,00 equiv), 1-bromo-4-((S)-1-isocianato-etil)-benceno (219 g, 93,7 % en peso, 911 mmoles, 1,50 equiv), tetrahidrofurano anhidro (3,00 I) y a continuación 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 409 ml, 2,73 moles, 4,50 equiv). La solución resultante se agitó y se sometió a reflujo (Tint = 67-69 ºC, Text = 75 ºC) durante 19 h, momento en el que el análisis de HPLC indicó -1 % de A (220 nm) del 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en3-ol restante. La solución oscura se enfrió a Tint = 20-25 ºC. Se eliminaron dos litros de tetrahidrofurano mediante destilación a presión reducida. La solución oscura restante se diluyó con 4,0 I de acetato de etilo y 1,0 I de hexanos. La solución resultante se lavó con 4,0 I de una solución acuosa 1,0 M de cloruro de hidrógeno (nota: el lavado es ligeramente exotérmico). La solución acuosa se cortó y la solución orgánica restante se secó con sulfato de sodio
25 anhidro, se filtró y a continuación se concentró para dar un aceite mediante presión reducida. El material resultante se sometió a cromatografía de sílice ultrarrápida (5-30 % de acetato de etilo/hexanos, 1,74 kg de sílice) produciendo 137,8 g de material (59 % en peso, relación diaestereomérica 3,1:1 que favorece el diaestereómero deseado (R)-3((S)-1-(4- bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona, rendimiento de un 32,3 %). El material se usó en la Etapa 4 sin purificación adicional.
Datos analíticos para (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona: Espectroscopía de RMN 1H (500 MHz, CD2CI2) δ 7,42-7,35 (m, 3 H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2), 5,55 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,37-5,36 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 13,8 y 26,4 Hz, 2H), 2,372,25 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Espectroscopía de RMN 13C (125 MHz, CD2CI2) δ 152,5, 141,5,
35 140,1, 138,3, 130,6, 128,1, 128,0, 126,9, 124,4, 120,2, 115,3, 82,4, 52,1, 50,1, 35,6, 29,8, 23,4, 14,5.
Datos analíticos para (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona: Espectroscopía de RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,20-7,18 (m, 2H), 5,60 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,9 y 19,4 Hz, 2H), 2,28 (dt, J = 3,3 y 13,7 Hz, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Espectroscopía de RMN 13C (100 MHz, CD2CI2) δ 153,4, 142,5, 141,0, 140,1, 131,8, 129,3, 128,9, 127,8, 125,3, 121,5, 116,3, 83,9, 53,2, 51,0, 36,6, 31,3, 24,3, 15,4.
Etapa 4. (6S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-((2-metiloxiran-2-il)metil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
45 A un matraz redondo de 2 bocas de 1,0 I se cargó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan2-ona (135,8 g, 59 % en peso, rd 3,1:1, 193 mmoles, 1,00 equiv), diclorometano (700 ml) y a continuación ácido 3cloroperbenzoico (m-CPBA, 70 %, 95,3 g, 386 mmoles, 2,0 equiv). La solución resultante se agitó a t.a. (Tint=20-25 º C) durante 1 h, cuyo análisis de HPLC indica >99 % de conversión de A (220 nm). La solución resultante se diluyó con 700 ml de metil-terc-butil éter (MTBE) y se lavó con 1 x 500 ml de una solución al 30 % en peso de tiosulfato de sodio y 1 x 500 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La secuencia de lavado se repitió hasta que el pico en una traza de HPLC de la solución orgánica que se corresponde con un pico de muestra de HPLC de m-CPBA fue <2,5 % de A (220 nm), que en este ejemplo la secuencia de lavado se repitió 3 veces. La fase orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y a continuación se concentró para dar un aceite mediante presión reducida. El material resultante se diluyó con 200 ml de tetrahidrofurano anhidro y a continuación se
55 concentró para dar un aceite denso mediante presión reducida para proporcionar (6S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6((2-metiloxiran-2-il)metil)- 6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona que se usó directamente en la Etapa 5.
Etapa 5. (S)-3-((S)-1 -(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A un matraz redondo de 3 bocas secado en estufa de 2,0 I se cargó la (6S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-((2metiloxiran-2-il)metil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona en bruto y 750 ml de THF anhidro. La solución resultante se agitó y se enfrió a Tint=2-3 ºC. A la solución transparente con agitación se cargó trietilborohidruro de litio 1,0 M en tetrahidrofurano (Super hidruro) 348 ml, 348 mmoles, 1,8 equiv). La adición es exotérmica y la adición se controló para mantener la Tint=< 8 ºC. La solución resultante se agitó a Tint=2-3 ºC durante 1,5 h y a continuación se dejó
65 calentar a Tint =10-13ºC durante 2,5 h, cuyo análisis de HPLC indica -94 % de conversión de A (220 nm). A la
solución con agitación se cargó una solución de peróxido de hidrógeno (95,7 ml de una solución acuosa al 35 % en peso diluida con 400 ml de agua, 1,08 moles, 5,60 equiv). La adición es altamente exotérmica y la adición se controló para mantener la Tint=< 25 ºC. La solución resultante se diluyó con 1,00 I de metil-terc-butil éter (MTBE) y se lavó con 1,00 I de agua, seguido de 500 ml de una solución a ~ 30 % en peso de tiosulfato de sodio. La solución 5 orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y a continuación se concentró mediante presión reducida. El material resultante se sometió a cromatografía de sílice ultrarrápida (10-60 % de acetato de etilo, 600 g de sílice) produciendo 68 g de material constituido por ambos diaestereómeros (rd 1,98:1) y 41 g del diaestereómero deseado (rd >99:1). El material constituido por las fracciones mixtas se recristalizó en 250 ml de acetato de isopropilo (IPAC) y 200 ml de heptano (antidisolvente) produciendo tras la filtración 31,3 g de producto (95,7 % de A a 220 nm, rd
10 74:1). Las dos muestras se combinaron produciendo 72,3 g de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2metilpropil)-6-fenil-1,3- oxazinan-2-ona (rendimiento de un 83,6 % para la operación de dos etapas). Espectroscopia de RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,29 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 5,61 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J = 2,5, 5,4 y 11,6 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 5,7, 12,0 y 14,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 2,6, 4,8 y 14,0 Hz, 1H), 2,21-2,14 (m, 3H), 2,08
15 (s, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). Espectroscopia de RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 153,2, 142,6, 138,5, 131,6, 129,13, 129,10, 128,0, 125,3, 121,6, 84,2, 71,4, 54,1, 53,3, 36,4, 33,6, 32,1, 30,8, 15,6.
Preparación 2
20 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-an-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2- ona
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (6,6 g, 15,2
25 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,1 g, 24,3 mmoles) en DMSO seco (20 ml) se añadió KOAc (4,8 g, 48,6 mmoles) y Pd(dppf)cl2 (372 mg, 0,46 mmoles). Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta 100 ºC durante 20 h. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadieron agua (60 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 1 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4,
30 se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar (S)-6-(2-hidroxi-2metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-an-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (4,4 g, 60 %).
Se preparó (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(4-fluorofenil)35 1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
Se preparó (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3oxazinan-2-ona a partir de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
40 Se preparó (R)-6-metoximetil-6-fenil-3-{(S)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-[1,3]oxazinan-2ona a partir de 3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-6-metoximetil-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
45 Preparación 3 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Preparación del Complejo de Cobalto (II)
Un matraz de 50 ml se cargó con N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,1,2,2-tetrametiletenodiamina (0,430 g, 0,78 mmoles, 1,0 equiv), EtOH (17 ml) y Co(OAc)2 (0,139 g, 0,78 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se desgasificó y a
10 continuación se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y el sólido púrpura se lavó con EtOH (10 ml) y se secó a alto vacío para dar 0,353 g (75 %) del complejo de cobalto (II).
Una mezcla de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (490 mg, 1,18 mmoles), el
15 complejo de cobalto (II) cuya preparación se ha descrito inmediatamente antes (8 mg, 0,01 equiv), TsCN (257 mg, 1,2 equiv) y PhSiH3 (137 mg, 157 μl, 1,07 equiv) en etanol (10 ml) se agitó 4 h a ta. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 40 g, se eluyó con un gradiente de 25-80 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo6-fenil-1,3- oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (267 mg, rendimiento de un 51 %). Tr por LC-MS (3 min,
20 procedimiento) = 1,89 min, m/z 441, 443 (M+1).
Preparación 4
2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6- 25 il)propanonitrilo
Se mezclaron 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (467 mg, 1,6
30 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (538 mg, 2 equiv), KOAc (333 mg, 3,2 equiv), PdCI2(dppf)CH2CI2 (27 mg, 0,033 equiv) con DMSO seco (6 ml). La mezcla se desgasificó y se recargó con gas N2 3 veces. La mezcla se calentó entonces durante la noche a 90 ºC con protección de gas N2. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 1 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron por agua (15 ml), salmuera (2 x 10 ml) y se secaron sobre Na2SO4.
35 Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 40 g, se eluyó con un gradiente de 20-50 % de EtOAc en hexanos, para proporcionar 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo (393 mg, rendimiento de un 76 %).
40 Preparación 5 ((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2-metilpropanonitrilo Método 1
Etapa 1. 1-cloro-3-(4-fluorofenil)-hex-5-en-ol
10 Un matraz de 250 ml se cargó con CeCI3 anhidro (5,58 g, 22,6 mmoles) y THF (40 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 3,5 h a ta. La suspensión se enfrió entonces a -78 ºC y se añadió una solución de bromuro de alilmagnesio (1,0 M en THF, 21 ml, 21,0 mmoles). Después de agitar durante 2 h a -78 ºC se añadió una solución de 3-cloro-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (2,522 g, 13,5 mmoles) en THF (30 ml) mediante cánula. La mezcla de
15 reacción se dejó calentar lentamente a 8 ºC mientras se agitaba durante la noche (18 h). La reacción se inactivó entonces con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con hexanos/EtOAc para proporcionar 1-cloro-3-(4-5 fluorofenil)hex-5-en-3-ol (3,0049 g, 97 %) en forma de un aceite. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,79 min, m/z 213, 211 (M-OH)+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,32 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,57-5,47 (m, 1H),
20 5,20-5,19 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 13,8, 5,9 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 13,8, 8,5 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,22 (s, 1 H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) δ -116,52 (m).
Etapa 2. (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona y (S)-6-alil-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona.
25 Una mezcla de 1-cloro-3-(4-fluorofenil)hex-5-en-3-ol (0,4129 g, 1,8 mmoles, 1,0 equiv), isocianato de (S)-(-)-1-(4bromofenil)etilo (0,5005 g, 2,2 mmoles, 1,2 equiv) y DBU (0,7375 g, 4,8 mmoles, 2,7 equiv) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 25 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI ac. 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el
30 producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una muestra analítica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con hexanos/EtOAc para proporcionar los dos diaestereómeros de 6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona.
35 Isómero 1: (S)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona. Tr del Método 1 por LC-MS = 2,03 min, m/z 420, 418 (MH)+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,76-5,66 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 2H), 2,75-2,52 (m, 4H), 2,23-2,19 (m, 1H),
2,08-2,00 (m, 1H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) δ -115,07 (m).
Isómero 2: (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,98 min, m/z 420, 418 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,25-7,20 (m, 4H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 5 Hz, 2H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,58 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09-4,99 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,332,16 25 (m, 3H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) δ -114,91 (m).
Etapa 3
10 Una mezcla de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,067 g, 2,55 mmoles, 1,0 equiv), el catalizador de cobalto(II) descrito en la Preparación 3 (0,016 g, 0,0264 mmoles, 0,010 equiv), TsCN (0,555 g, 3,06 mmoles, 1,2 equiv) y PhSiH3 (0,294 g, 2,72 mmoles, 1,07 equiv) en EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,0130 g (89 %) de 3-((R)-3-((S)-1-(4
15 bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2-metilpropanonitrilo en forma de un sólido. Tr por LC-MS = 1,83, 1,86 min en cromatografía de 3 min, m/z 445, 447 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,22 (m, 4H), 7,137,05 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 2H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,00-1,94 (m, 7H), 1,51-1,49 (m, 3H), 1,35-1,32 (m, 1,5H), 1,271,24 (m, 1,5H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) δ -113,08 (m), -113,69 (m).
20 Etapa 4
A una solución de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2-metilpropanonitrilo (0,332 g, 0,746 mmoles) y Mel (1,40 g, 13 equiv) en THF (12 ml) a -78 ºC se añadieron 2,4 ml (2,4 mmoles, 3,2 equiv) de una solución de LiHMDS 1,0 M en THF. La mezcla resultante se agitó durante la noche, elevando 25 lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (1 ml), se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por HPLC de fase Inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 19 x 50 mm, 10 % → 90 % de CH3CN/H2O, 0,1 % de CF3COOH durante 8 min y a continuación CH3CN/H2O al 90 %, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, velocidad de flujo 20 ml/min) para proporcionar 0,255 g (74 %) de 3-((R)-3-((S)-1 -(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3
30 oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,89 min, m/z 459, 461 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,41 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,29-2,08 (m, 4H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CD3OD) δ -116,50 (m).
35 Método 2
Etapa 1
40 Una solución de 3-cloro-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona (18,6 g, 0,1 moles) en THF (50 ml) se añadió a una suspensión bien agitada de polvo de cinc (13 g, 0,2 moles) en una mezcla de solución saturada acuosa de NH4CI (260 ml) y THF (65 ml). Se añadió gota a gota una solución de 3-yodo-2-metilprop-1-eno (36,4 g, 0,2 moles) en THF (50 ml). La mezcla de reacción fue suavemente exotérmica y empezó a hervir a reflujo espontáneamente. Después
45 de cesar el reflujo, la mezcla se agitó durante 1 h. La CCF mostró que la 3-cloro-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona no había reaccionado completamente. Se añadió una solución de 3-yodo-2-metilprop-1-eno (18,2 g, 0,1 moles) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con éter de petróleo/EtOAc 50:1→30:1→5:1 para dar 1-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metilhex-5-en-3-ol (17 g, rendimiento
50 de un 76 %) en forma de un aceite.
Etapa 2
Una mezcla de 1-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metilhex-5-en-3-ol (3,15 g, 13 mmoles), isocianato de (S)-(-)-1-(4bromofenil)etilo (3,5 g, 16 mmoles) y DBU (8 g, 33 mmoles) en THF (80 ml) se calentó a reflujo durante 25 h. La
5 mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI ac. 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el producto en bruto se purificó por columna para dar (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,13 g, rendimiento: 38 %).
10 Etapa 3
Una mezcla de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,13 g, 4,9 mmoles), el catalizador de cobalto(II) descrito en la Preparación 3 (0,032 g, 0,053 mmoles), TsCN (1,11 g, 6,12 mmoles) y PhSiH3 (0,6 g, 5,54 mmoles) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Después de
15 eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 3-((R)-3-((S)1- (4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (1,84 g, 81,1 %).
Preparación 6
20 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)-2,2- dimetilpropanonitrilo
25 A una solución de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (730 mg, 1,59 mmoles) en DMSO (8 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (480 mg, 1,89 mmoles), KOAc (480 mg, 4,89 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (45 mg, 0,042 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó a 90 ºC durante 20 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar
30 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)dimetilpropanonitrilo (191 mg, 23,7 %).
Preparación 7
35 (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
Una mezcla de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (0,4910 g, 1,17 mmoles, 1,0
40 equiv), bis(pinacolato)diboro (0,3925 g, 1,55 mmoles, 1,3 equiv), KOAc (0,3696 g, 3,76 mmoles, 3,2 equiv) y (PdC)2(dppf)·CH2CI2 (0,0316 g, 0,0386 mmoles, 0,033 equiv) en DMSO (6 ml) se calentó a 90 ºC en atmósfera de N2 durante 20 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con hexanos/acetato de etilo para dar 0,4776 g (87 %) de (R)-6-alil-6-(4
45 fluorofenil)-3-((S)-1- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona en forma de un sólido blanco.
Preparación 8 (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (5 g, 12,5 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió BH3-THF (25 ml, 1 mol/l, 25 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con agua. Entonces se añadieron NaOH (3 mol/l, 10 ml) y
10 H2O2 (15 ml) a la mezcla anterior. Cuando la reacción terminó, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar (R)-3((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (2,5 g, 40 %). RMN 1H: (400 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (t, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 3H), 3,57 (t, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H).
15 Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)-6alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)-6-alil-320 ((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
Preparación 9
(R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona 25
A una solución de ((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (2 g, 4,8 mmoles) en DMSO (30 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,58 g, 6,3 mmoles), KOAc (1,51 g, 15,4 mmoles) y PdCI2 (130
30 mg, 0,16 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó a 90 ºC durante 20 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,7 g, 77 %). RMN 1H: (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (t, 1H), 1,33 (s, 11 H), 1,43 (m, 2H), 1,48 (m, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m,2H), 2,1-2,3 (t, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 5,5 (m, 1H),
35 6,72 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,48 (m, 2H).
Se preparó (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3oxazinan-2-ona a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
40 Se preparó (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3oxazinan-2-ona a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
45 Se preparó (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3oxazinan-2-ona a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo.
Preparación 10 (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(metoximetil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1. 1-Metoxi-2-fenil-pent-4-en-2-ol
Se añadió 2-metoxi-1-fenil-etanona (5,00 g) disuelta en tetrahidrofurano (50 ml) a cloruro de alilmagnesio 2 M en
10 tetrahidrofurano (21 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se añadió solución acuosa de NH4CI 10 % (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con metil-terc-butil éter (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 6,40 g (cuantitativo). Espectro de masas (ESI+): m/z = 175 [M+H-H2O]+
15 Etapa 2. 5-Metoxi-4-fenil-pentano-1,2,4-triol
Se añadió OsO4 (4 % en agua, 2 ml; alternativamente se puede usar K2OsO4) seguido de N-óxido de N-metilmorfolina (5,20 g) a una solución de 1-metoxi-2-fenil-pent-4-en-2-ol (1,10 g) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriado en
20 un baño de hielo. El baño de refrigeración se eliminó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se añadió solución acuosa de Na2S2O5 al 10 % (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 1,5 h. Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, la mezcla restante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en buena pureza (aprox. 95 %). Rendimiento: 1,20 g (96 % del
25 teórico). Espectro de masas (ESI -): m/z = 225 [M-H] -
Etapa 3. 3-Hidroxi-4-metoxi-3-fenil-butiraldehído
Se añadió NalO4 (5,20 g) a una mezcla de 5-metoxi-4-fenil-pentano-1,2,4-triol (1,10 g), diclorometano (10 ml) y agua
30 (5 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente mientras se calentaba a temperatura ambiente en el baño de refrigeración y se agitó adicionalmente a esta temperatura durante la noche. Entonces se añadieron agua (20 ml) y diclorometano (50 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron (MgSO4). Después de eliminar el disolvente se proporcionó el compuesto del título, que se envió directamente a la siguiente etapa de
35 reacción (escisión del glicol). Rendimiento: 0,94 g (cuantitativo)
Etapa 4. 4-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etilamino]-1-metoxi-2-fenil-butan-2-ol
40 (S)-1-(4-Bromo-fenil)-etilamina (0,93 g), NaB(OAc)3 (0,98 g) y ácido acético (0,27 ml) se añadieron en el orden dado a una solución de 3-hidroxi-4-metoxi-3-fenil-butiraldehído (0,90 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a aprox. 10-15 ºC. El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadieron agua (50 ml) y solución acuosa de NaOH 1 M (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. Después de
45 secar (MgSO4), el disolvente se eliminó para dar el compuesto del título que se envió a la posterior etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 1,80 g (cuantitativo). Espectro de masas (ESI+): m/z = 378/380 (Br) [M+H]+
Etapa 5. 3-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-(R)-6-metoximetil-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona y 3-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-(S)50 6-metoximetil-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se añadió trifosgeno (157 mg) a una solución enfriada en hielo de 4-[(S)-1-(4-bromofenil)-etilamino]-1-metoxi-2-fenil5 butan-2-ol (mezcla diaestereomérica 1:1, 200 mg) y EtN/Pr2 (91 μl) en diclorometano (5 ml). La solución resultante se agitó con enfriamiento durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la solución se
55 concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O/NH3) para proporcionar los compuestos del título en fracciones separadas.
Isómero 1: 3-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-(R)-6-metoximetil-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona. Rendimiento: 45 mg (21 % del 10 teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,19 (td, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,49 (d, parte B de una señal AB, J = 10,6 Hz, 1H), 3,53 (d, parte A de una señal AB, J = 10,6 Hz, 1H), 5,34 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 6,80
5 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,42 (m, 5H).
Isómero 2: 3-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-(S)-6-metoximetil-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona. Rendimiento: 45 mg (21 % del 15 teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,48 (d, parte B de una
10 señal AB, J = 10,6 Hz, 1H), 3,55 (d, parte A de una señal AB, J = 10,6 Hz, 1H), 5,35 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,53 (dm, J = 8,4 Hz, 2H).
Preparación 11
15 N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propil)-N-metilacetamida
Etapa 1
20 A una solución de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (200 mg, 0,48 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió Et3N (240 mg, 2,4 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (164 mg, 1,4 mmoles) a 0 ºC. La solución de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se inactivó con H2O y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se concentró para dar metanosulfonato de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6
25 fenil-1,3-oxazinan-6-ll)propilo (234 mg, 98 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de metanosulfonato de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propilo (234
30 30 mg, 0,24 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió NaH (82 mg, 3,4 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Entonces se añadió N-metilacetamlda (204 mg, 2,8 mmoles) a la mezcla anterior. La mezcla formada se agitó a 80 ºC durante 5 h. Después de terminar la reacción, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propil)-N-metilacetamida
35 (150 mg, 68 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,50 min, m/z = 497, 495, 475, 473. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ =1,41 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 3H).
Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)
40 ((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo usando pirrolidin-2-ona en la Etapa 2.
Preparación 12
45 (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-(1,-dioxo-isotiazolidin-2-il)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (3 g, 7,5 mmoles) en CH2CI2 (50 ml)
50 se trató con O3 a -78 ºC hasta que la mezcla se volvió azul. Entonces se añadió NaBH4 (285 mg, 75 mmoles) a la solución a 0 ºC y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (S)-3-((S)-1-(4-bromo-fenil)etil)-6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona (2,5 g, 84 %). RMN 1H (CDCI3): 1,48 (t, 3H), 2,05-2,41 (m, 4H), 2,71-2,92 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23-7,45 (m, 6H).
Se preparó (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)-6-alil-3-((S)-15 (4-bromofenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito inmediatamente antes.
Preparación 13
10 (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
15 A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (300 mg, 0,75 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadieron Et3N (390 mg, 3,75 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (256 mg, 2,25 mmoles) a 0 ºC. La solución de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se inactivó con H2O y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró para dar metanosulfonato de 2-((S)-3-((S)-1-(4
20 bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)etilo (352,8 mg, 98 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
25 A una solución de metanosulfonato de 2-((S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)etilo (360 mg, 0,75 mmoles) y K2CO3 (207 mg, 1,5 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió 1,1-dióxido de isotiazolidina (121 mg, 4,6 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto (S)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-6-(2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (2,43 mg, 1 %). Tr del Método 2 por
30 LC-MS = 1,37 min, m/z = 509, 507. RMN 1H (CDCI3): 1,48 (t, 3H), 2,05-2,41 (m, 7H), 2,71-2,92 (m, 2H), 3,11 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,23 (m, 3H); 7,35 (m, 3H).
Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo. 35 Preparación 14
(S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-((1-hidroxiciclopropil)metil)-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (450 mg, 1,01
45 mmoles) en acetona (10 ml) se añadió una solución de KMnO4 (190 mg, 1,2 mmoles) y NalO4 (1,5 g, 7,2 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se ajustó a pH 5-6 con solución acuosa de HCI ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar ácido 2-((S)-3-((S)-1-(4-bromofen-il)etil)6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)acético (540 mg, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
5 Etapa 2
A una solución de ácido 2-((S)-3-((S)-1-(4-bromofen-il)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)acético (540 mg, 1,24 moles) en MeOH (20 ml) se añadió SOCI2 (5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por CCF preparativa para dar
10 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-etil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6il)acetato de metilo (150 mg, 27 %). RMN 1H (CDCI3): δ =1,49 (d, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,77-3,08 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 5,52 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,28 (m, 2H).
Etapa 3
15 A una solución de 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-etil)-2-oxo1,3-oxazinan-6-il)acetato de metilo (150 mg, 0,33 mmoles) y tetraisopropoxititanio (189 mg, 0,66 mmoles) en THF (20 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio 3,0 M (4 ml, 12 mmoles) a t.a. en atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI,
20 y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-((1-hidroxiciclopropil)metil)-1,3oxazinan-2-ona (2,51 mg, 2 %). RMN 1H (CDCI3): 0,03 (m, 1H), 0,18 (m, 1H), 0,49 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,97 (t, 2H),
25 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).
Preparación 15
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propil)-N-metilmetanosulfonamida 30
A una solución de metanosulfonato de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6il)propilo (180 mg 0,36 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió NaH (14,6 mg, 0,36 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se 35 agitó a t.a. durante 30 min. Entonces se añadió yodometano (153 mg, 1,1 mmoles) a la mezcla anterior. La mezcla formada se agitó a 40 ºC durante 3 h. Después de terminar la reacción, la reacción se inactivó con solución de NH4CI y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propil)-N-metilmetanosulfonamida (100 mg, 55 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,41
40 min, m/z = 511, 509. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ = 1,45 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,83-1,97 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 5,5 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 3H).
Ejemplo comparativo 1 45 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (112 mg, 50 0,259 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilborónico (55 mg, 0,40 mmoles), seguido de Pd(dppf)CI2 (11 mg, 0,015 mmoles), y un solución ac. de Cs2CO3 (0,48 ml, 2 M en H2O). Se unió un
condensador de reflujo y el aparato se desgasificó y se lavó tres veces con N2. La reacción se calentó a 90 ºC durante 24 h. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar los compuestos del título (21,6 mg) en forma de un aceite. Tr del Método 1 por LC
5 MS = min, m/z = 447, 389; RMN 1H (CD3OD) 0,96 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,57 (d, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 5,57 (c, 1 H), 6,66 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,25-7,40 (7H), 7,66 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
Ejemplo comparativo 2
10 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametildioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-yodopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al
15 descrito en el Ejemplo 1. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,23 min, m/z = 389, 447 (M+1); RMN 1H (CD3OD) 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29-7,20 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 5,49 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
20 Ejemplo comparativo 3
(S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-
ona
Etapa 1. 5-bromo-1-ciclopropilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxipiridina (0,8300 g, 4,77 mmoles, 1,0 equiv), Cu(OAc)2 (0,902 g, 4,96 mmoles, 1,04
30 equiv), bipiridina (0,785 g, 5,03 mmoles, 1,05 equiv), ácido ciclopropilborónico (0,846 g, 9,85 mmoles, 2,06 equiv) y Na2CO3 (1,110 g, 10,47 mmoles, 2,20 equiv) en dicloroetano (30 ml) se agitó a 70 ºC durante 22 h en atmósfera de aire. La mezcla de reacción se inactivó con NH4CI ac. sat., se diluyó con CH2CI2, se secó sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con hexanos/EtOAc para proporcionar 0,585 g (58 %) de 5-bromo-1-ciclopropilpiridin-2(1H)-ona. Tr del Método 1 por LC
35 MS= 1,05 min, m/z 214, 216 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 162,58, 142,29, 137,00, 121,77, 97,92, 32,83, 6,93.
Etapa 2. (S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona
A una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
5 il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (0,729 g, 1,52 mmoles) en 1,4-dioxano (16 ml) se añadieron 5-bromo-1ciclopropilpiridin-2(1H)-ona (0,323 g, 1,51 mmoles), Cs2CO3 ac. 2 M (4 ml) y PdCI2(dppf)·CH2CI2 (0,079 g, 0,0964 mmoles). La mezcla se desgasificó y se calentó, en una atmósfera de nitrógeno, a 120 ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con MeOH/CH2CI2 para proporcionar 0,543 g (74 %) de (S)-3-((S)-1-(4-(1
10 ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,41 min, m/z 487 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,66-7,64 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 7H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,48 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,10-1,05 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 5H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 165,59, 155,82, 144,08, 141,05, 139,60, 136,60, 136,30, 129,77, 128,86, 128,64,
15 126,83, 126,15, 121,93, 120,53, 85,33, 71,67, 55,18, 54,78, 37,46, 34,10, 33,04, 31,79, 30,00, 15,60, 7,49, 7,47.
Ejemplo comparativo 4
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan20 2-ona
Un vial de microondas equipado con una barra de agitación de tipo pulga se cargó con (S)-6-(2-hidroxi-2
25 metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (20 mg, 0,047 mmoles), 5-bromo-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona (25 mg, 0,113 mmoles), Cs2CO3 (27 mg, 0,083 mmoles), H2O (0,1 ml) y dioxano seco (1 ml). La mezcla se burbujeó con N2 durante 10 min y se calentó a 110 ºC en el microondas durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con HOAc glacial (0,1 ml) y MeOH (0,5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)
30 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (11,8 mg, 57 %) en forma de un aceite. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,55 min, m/z = 497, 248; RMN 1H (CDCI3) 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 2,15-2,35 (s, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 5,71 (c, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,30-7,40 (5H), 7,52 (1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (t, 1H).
35 Se preparó 5-bromo-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona como se describe en Ando, M.; Wada, T.; Sato, N. Org. Lett. 2006, 8, 3805-3808.
Ejemplo comparativo 5
40 (S)-3-((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan2-ona
Etapa 1
Una mezcla con agitación de 2-cloro-4-yodopiridina (1,33 g, 5,6 mmoles) y NaHCO3 en polvo (935 mg, 11,2 mmoles) en MeCN (2 ml) se calentó hasta 40 ºC en un baño de aceite y una solución de ácido 2,2-difluoro-25 (fluorosulfonil)acético (0,57 ml, 5,6 mmoles) en MeCN (10 ml) se añadió gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó a 40 ºC durante 2 h. La LC-MS mostró conversión parcial en el producto deseado. Se añadió NaHCO3 en polvo (935 mg, 11,2 mmoles), seguido de una solución de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,57 ml, 5,6 mmoles) en MeCN (10 ml) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó a 40 ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (25 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (90 ml). El
10 extracto orgánico se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite ámbar (1,14 g). La cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluido con un gradiente de 0-40 % de EtOAc en hexanos, proporcionó 1-(difluorometil)-4-yodopiridin-2(1H)-ona (255 mg, rendimiento de un 16 %, pureza estimada de un 45 %) en forma de un aceite de color amarillo. Tr del Método 1 por LC-MS= 1,23 min, m/z = 272. El material se usó sin purificación adicional.
15 Etapa 2
Un vial de microondas equipado con una barra de agitación de tipo pulga se cargó con (S)-6-(2-hidroxi-2metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (52 mg, 0,11 20 mmoles), 1-(difluorometil)-4-yodopiridin-2(1H)-ona (29 mg, 0,11 mmoles), Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmoles), H2O (0,1 ml) y dioxano seco (1 ml). La mezcla se burbujeó con N2 durante 5 min y se añadió PdCI2(dppf) (5 mg, 0,007 mmoles). La mezcla se burbujeó con N2 durante 5 min y se calentó a 110 ºC en el microondas durante 1 h. La mezcla se diluyó con HCI ac. al 5 % (0,2 ml) y MeOH (2 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep para proporcionar un aceite de color marrón (16,2 mg) que se aplicó a un cartucho SPE de sílice de 2 g que se 25 eluyó secuencialmente con EtOAc 25 % y 50 % en hexanos (15 ml de cada uno) y EtOAc (3 x 15 ml) para proporcionar cinco fracciones. Las fracciones 3 y 4 se reunieron y se concentraron para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4(1-(difluorometil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (13,4 mg, 25 %) en forma de un aceite incoloro. Tr del Método 1 por LC-MS= 1,57 min, m/z = 497, 439; RMN 1H (CD3OD) 0,96 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,21 (m, 1 H), 2,40-2,60 (2H), 3,08 (m, 1H), 5,59 (c, 1H),6,66 (s, 1H),
30 6,74 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,30-7,40 (5H), 7,45 (d, 2H), 7,77 (1 H), 7,79 (t, 1H).
Ejemplo comparativo 6
2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6- 35 il)propanamida
Etapa 1
40 Una mezcla de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3oxazinan-6-il)propanonitrilo (392 mg, 0,775 mmoles), 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (220 mg, 1,5 equiv), solución ac. 2 M de Cs2CO3 (900 μl), Pd(PPh3)2Cl2 (40 mg, 7 % en moles) y 1,4-dioxano anhidro (8,5 ml) se desgasificó y se recargó 3 veces con gas N2. La mezcla se calentó entonces durante la noche a 85 ºC con protección de gas N2.
45 Después de enfriarse a t.a., la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (2 x 10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por Gilson para proporcionar 34 mg de producto (rendimiento de un 9 %). Tr por LC-MS (método de 3 min) = 1,44 min, m/z 470 (M+1). RMN 1H (CDCI3) δ 7,68 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,31 (c, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 5,66 (c, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (dt, 1H), 2,47(dd, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,13 (s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
5 Etapa 2
Una solución de THF:H2O (2 ml, 3:1) de 2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo (55 mg, 0,12 mmoles), acetamida (177 mg, 3 mmoles) y PdCI2 (21 mg, 0,12 mmoles) se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó y el material en bruto se redisolvió en CH3CN. El 10 producto en bruto se purificó por HPLC prep para proporcionar 2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanamida (28 mg). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,25 min, m/z = 488 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,55 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,29 (m, 4H), 7,14 (d, 2H, 8 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,66 (c, 1H, J = 8 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,26-2,1 (m, 3H), 2,2 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,26-2,10
15 (m, 3H), 2,2 (d, 1H, J = 15 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7
(S)-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona 20
Un matraz cubierto con lámina de aluminio cargado con 2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6
dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanamida (20 mg, 0,04 mmoles) en 1:1 de CH3CN/H2O 25 (1 ml) se trató con Phl(O2CCF3)2 (31 mg, 0,07 mmoles). La reacción se completó después de 24 h. El disolvente se
eliminó y el material en bruto se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4
(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (16 mg). CL/EM ES+ = 460 (M+1). Tr del
Método 1 por LC-MS= 1,06 min, m/z = 460 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,60 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 3
Hz), 7,39-7,27 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 9 Hz), 5,61 (c, 1H, J = 7 Hz), 30 3,65 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (d, 1H, J = 16Hz), 2,23 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,19-2,08 (m, 3H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz),
1,41 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 8
35 N-(2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2il)acetamida
40 Una solución de CH2CI2 (1 ml) de (S)-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (5 mg, 0,009 mmoles) se trató con DMAP (5 mg, 0,04 mmoles), i-Pr2NEt (10 gotas) y anhídrido acético (20 gotas). La reacción se agitó durante la noche. La solución de reacción se lavó con 20 agua. La fase orgánica se evaporó y el material en bruto se purificó por HPLC prep para proporcionar N-(2-metil-1((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2-il)acetamida
45 (0,88 mg). Tr del Método 1 por LC-MS= 1,3 min, m/z = 502 (M+1).
Ejemplo comparativo 9
2-Metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2ilcarbamato de metilo
Una solución de CH2CI2 (1 ml) de (S)-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3
il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (5 mg, 0,009 mmoles) se trató con DMAP (5 mg, 0,04 mmoles), i-Pr2NEt (10 10 gotas) y cloroformiato de metilo (20 gotas). La reacción se agitó durante la noche. La solución de reacción se
purificó por HPLC prep para proporcionar 2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2
oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2-ilcarbamato de metilo (2,58 mg). Tr del Método 1 por LC-MS= 1,45 min, m/z =
518 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,66 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,35-7,27 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J =
8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 9 Hz), 5,67 (c, 1H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,54 (d, 3H, J = 15 7 Hz), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 10
N-(2-metil-1-((S)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2-il) 20 metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2
25 metilpropan-2-il)metanosulfonamida y ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilborónico siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,3 min, m/z = 524 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,63 (s a, 1 H), 7,39-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,67 (c, 1H, J = 6Hz), 2,93 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,49 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,28-2,18 (m, 3H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
30 Se preparó N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2-metilpropan-2il)metanosulfonamida a partir de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2dimetilpropanonitrilo por aplicación secuencial de procedimientos análogos a aquéllos descritos en la Etapa 2 del Ejemplo 6, Ejemplo 7 y Ejemplo 11.
35 Ejemplo comparativo 11
N-(2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2- il)metanosulfonamida
Una solución de CH2CI2 (1 ml) de (S)-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (5 mg, 0,009 mmoles) se trató con DMAP (5 mg, 0,04 mmoles), i-Pr2NEt (10
gotas) y MsCI (20 gotas). La reacción se agitó durante la noche. La solución de reacción se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó y el material en bruto se purificó por HPLC prep para proporcionar N-(2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2-il)metanosulfonamida (3,30 mg). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,39 min, m/z = 538 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,61 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,46
5 (d, 25 1H, J = 2 Hz), 7,40-7,27 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,67 (c, 1H, J = 7 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 12
10 N-metil-N-(2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6il)propan-2-il)metanosulfonamida
15 A una solución a t.a. de N-(2-metil-1-((S)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan- 6-il)propan-2-il)metanosulfonamida (7 mg, 0,013 mmoles) en THF se añadió NaH (10 mg, 0,20 mmoles) seguido de yoduro de metilo (30 ul, 0,080 mmoles). La reacción se calentó a 60 ºC durante 5 h. El matraz se enfrió a t.a., a continuación a 0 ºC antes de extinguirse con NH4CI ac. sat.. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las fases
20 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por HPLC prep para proporcionar N-metil-N-(2- metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3oxazinan-6-il)propan-2-il)metano sulfonamida (4,63 mg). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,45 min, m/z = 552 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,55 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,35 - 7,27 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,55 (c, 1H, J = 7 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,86 (s, 3H),
25 2,73 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, 1H, J = 15Hz), 2,39-2,36 (m, 2H), 2,25-21,6 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 13
30 N-(2-metil-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2- il)metanosulfonamida
35 Etapa 1
A una solución de 3-(R-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (1 g, 2,27 mmoles) en una mezcla de THF/H2O (3:1, 10 ml) se añadió acetamida (3,35 g, 56,75 mmoles) y PdCI2 (0,402 g, 2,27 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por CCF para proporcionar 3-(R-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanamida (0,745 g, 71,6 %).
Etapa 2
5 A una solución de 3-(R-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanamida (0,74 g, 20 1,612 mmoles) en una mezcla de CH3CN/H2O (20 ml, 1:1) se añadió Phl(OC2CCF3)2 (1,178 g, 2,74 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar S-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-6-fenil-1,3
10 oxazinan-2- ona (0,6 g, 87 %).
Etapa 3
A una solución de S-6-(2-amino-2-metilpropil)-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (0,6 g, 1,39
15 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió Et3N (0,84 g, 8,34 mmoles). La mezcla se enfrió a 0 ºC, se añadió MsCI (0,48 g, 4,17 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El residuo se purificó por columna para proporcionar N-1-S-3-S-1-(4-bromofenil)-etil)-2-oxo-6-fenil-1,3oxazinan-6-il)-2- metilpropan-2-il)-metil-sulfonamida (0,5 g, 70,4 %).
20 Etapa 4
A una solución de N-1-S-3-S-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2-metilpropan-2-il)-metilsulfonamida (0,5 g, 0,98 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (0,399 g, 1,57 mmoles) en DMSO seco (15 ml) se añadió KOAc (0,31 g, 3,14 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (0,025 g, 0,03 mmoles) en atmósfera
25 de N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 90 ºC durante la noche. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadió agua (30 ml) y EtOAc (50 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N- (2-metil-1-S-2-oxo-6-fenil-3-S-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propan-2
30 il)- metilsulfonamida (0,2 g, rendimiento: 37 %).
Etapa 5
A una solución de N-(2-metil-1-S-2-oxo-6-fenil-3-S-1-4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3
35 oxazinan-6-il)propan-2-il)-metilsulfonamida (150 mg, 0,27 mmoles) y 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona en 1,4-dioxano seco (5 ml) se añadió CS2CO3 (0,3 ml, 6 mmoles) y Pd(PPh3)Cl2 (20 mg). Después de la adición, la mezcla se calentó a 110 ºC durante 2 min. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4,
40 se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N-2metil-1-S-3-S-1-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-fenil)-etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan-2-il)metil sulfonamida (20 mg, 14 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,154 min, m/z = 538,1; RMN 1H (CDCI3): δ 1,25 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 2,50 (d, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,54 (a, 1H), 5,67 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,30-7,50 (m, 8H).
45 Ejemplo comparativo 14
2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo y 4-yodopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4. Tr del Método 1 por LC-MS= 1,36 min, m/z = 456(M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,77(d,
55 1H), 7,43-7,32 (m, 7H), 7,01 (t, 4H), 5,67 (c, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,57-2,43 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 15
3-((R)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropano nitrilo
5 El compuesto del título se preparó a partir de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo y ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilborónico siguiendo un procedimiento análogo al
10 descrito en el Ejemplo 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,37 min, m/z = 474 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,97, (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,17 (t, 2H), 6,98 (m, 3H), 5,67 (c, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,13 (s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 16
15 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetil propanonitrilo
20 Una mezcla de 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (100 mg, 0,21 mmoles) y 4-yodo-1-metil-1H-piridin-2-ona (40 mg, 0,17 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (2,0 ml, 2M) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. La fase orgánica se separó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF
25 preparativa para dar 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3oxazinan-6-il)-2,2- dimetilpropanonitrilo (55 mg, 66 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,096 min, m/z = 488,3; RMN 1H (CDCI3): δ 1,27 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 2,06 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 5,60 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,26 (m, 5H).
30 Ejemplo comparativo 17 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
A una solución de 4-metil-3-oxopentanoato de metilo (72 g, 0,5 moles) y etilenglicol (56 g, 1 mol) en tolueno (500 ml)
10 se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (1,9 g, 0,01 moles). La mezcla se agitó a reflujo con una trampa de Dean-Stark para eliminar agua. La mezcla de reacción se lavó con una pequeña cantidad de agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para dar 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo en bruto (67 g, rendimiento de un 71 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Etapa 2
En un matraz de tres bocas secado a la llama equipado con un embudo de adición, barra de agitación magnética, tapón de goma y una entrada de nitrógeno se dispuso LiAIH4 (3,12 g, 82,1 mmoles) y THF (700 ml). Después de enfriarse a 0 ºC se añadió gota a gota una solución de 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo (12 g, 63,8 20 mmoles) en THF (160 ml) con agitación. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 24 horas. La reacción se inactivó añadiendo agua (5 ml), NaOH acuoso 15 % (10 ml) y agua (5 ml) lentamente. La fase orgánica se separó, y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar 2-(2-isopropil-1,3dioxolan-2-il)-etanol (6,8 g, 67 %). RMN 1H (CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,87-1,96 (m, 3H), 2,81 (s a, 1H),
25 3,69-3,72 (m, 2H), 3,92-4,01 (m, 4H).
Etapa 3
A una solución de 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)-etanol (8,0 g, 50 mmoles) y trietilamina (23,5 ml, 170 mmoles) en
30 CH2CI2 anhidro (120 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (11,6 ml, 150 mmoles) a 0 ºC, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el metanosulfonato de 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)etilo en bruto (12 g, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
35 Etapa 4
A una solución de metanosulfonato de 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)etilo (12 g, 50 mmoles) y (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina (19,9 g, 100 mmoles) en CH3CN (250 ml) se añadió K2CO3 (8 g, 58 mmoles) y la mezcla se sometió a
5 reflujo durante 10 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar (S)-1-(4-bromofenil)-N-(2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)etil)etanamina (6,5 g, rendimiento de un 38 %).
Etapa 5
A una solución de (S)-1-(4-bromofenil)-N-(2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)etil)etanamina (6,5 g, 19 mmoles) en MeOH 15 (60 ml) se añadió HCI conc (60 ml). La mezcla se agitó a 65 ºC hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a 0 ºC y el pH de la mezcla se ajustó a 7 añadiendo NaHCO3 ac. sat.. La mezcla se concentró, y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para
15 dar (S)-1-(1-(4-bromofenil)etilamino)-4-metilpentan-3-ona (5,5 g, rendimiento de un 97 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,89 (sa, 1H), 2,54-2,62 (m, 4H), 2,66-2,69 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H).
Etapa 6
A una suspensión de Mg (11 g, 458 mmoles) y l2 (0,5 g) en THF anhidro (50 ml) se añadió 3-cloro-2-metilprop-1-eno (1 ml) parar iniciar la reacción. Se añadió THF (300 ml), se añadió gota a gota más solución de 3-cloro-2-metilprop1-eno (15 ml) en THF (20 ml) a la reacción a 0 ºC en atmósfera de N2 durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de (S)-1-(1-(4-bromofenil)-etilamino)-4-metilpentan-3-ona (5 g) en THF (50 ml) a -78 ºC durante 45 min. La
25 reacción se agitó a t.a. durante 2 h, se inactivó cuidadosamente con NH4CI ac. sat. y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para dar 1-(S1-(4- bromofenilamino)-3-isopropil-5-metilhex-5-en-3-ol (6,4 g, rendimiento de un 90 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7
A una solución de 1-(S-1-(4-bromofenilamino)-3-isopropil-5-metilhex-5-en-3-ol (6,4 g, 16,8 mmoles) y trietilamina (5,34 g, 52 mmoles) en CH2CI2 (260 ml) se añadió trifosgeno (2,52 g, 8,5 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50
35 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar dos isómeros de 3-((S)-1(4-bromofenil)etil)- 6-isopropil-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona.
Isómero 1: (1,85 g, rendimiento de un 27 %) RMN 1H (CDCI3): δ 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 2H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,01 - 3,08 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,68-5,77 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Isómero 2: (1,25 g, rendimiento de un 18 %) RMN 1H (CDCI3): 60,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,78-2,05 (m, 1H), 2,08 (d, J = 14,0 Hz,
45 1H), 2,30 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 8
A una solución de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona, isómero 1 (500 mg, 1,32 mmoles) en CH2CI2 seco (64 ml) se añadió m-CPBA (455 g, 2,64 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó hasta que el material de partida se consumió (monitorizado por CCF). La mezcla se diluyó con (CH3)3COCH3 (70 ml), se lavó con Na2S2O3 al 30 % y NaHCO3 ac. (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el isómero 1 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-6-((2-metiloxiran-2-il)metil)-1,3-oxazinan-2-ona (520 mg, 99 %),
55 que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9
A una solución del isómero 1 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-6-((2-metiloxiran-2-il)metil)-1,3-oxazinan-2- ona (520 mg, 1,32 mmoles) en THF (32 ml) se añadió gota a gota LiEt3BH (Super-hidruro, 13,6 ml, 13,6 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2 durante 30 min, la solución resultante se agitó a 10-13 ºC durante 21,5 h. A la mezcla se añadió H2O2 (40 ml). La solución resultante se diluyó con (CH3)3COCH3 (380 ml) y se lavó con agua, Na2S2O3 ac. al 30 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el isómero 1 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6
65 (2-hidroxi-2- metilpropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (320 mg, 61 %). RMN 1H (CDCI3): δ 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,51 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,91 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,36 (a, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,03-3,09 (m, 1H), 5,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 2H).
Etapa 10
5 A una solución del isómero 1 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (315 mg, 0,793 mmoles) en DMSO (10 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (602 mg, 2,38 mmoles), CH3CO2K (770 mg, 79,3 mmoles), Pd(dppf)2CI2 (50 mg, 0,06 mmoles) en atmósfera de N2, la reacción se agitó a 90 ºC durante 4 h. La mezcla se inactivó con NH4CI y se extrajo con EtOAc, se lavó con agua
10 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar el isómero 1 de 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (250 mg, 71 %).
Etapa 11
15 A una solución del isómero 1 de 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (250 mg, 0,39 mmoles), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (127 mg, 20 0,68 mmoles), Cs2CO3 (2 N, 4 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió Pd(PPh3)2CI2 (54 mg, 0,056 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h, se inactivó con agua y se extrajo con
20 EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa y HPLC preparativa para proporcionar el isómero 1 de 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (79 mg, rendimiento de un 47 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,023 min, m/z = 427,6; RMN 1H (CDCI3) 0,85 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,04 (sa, 1H), 2,01-2,18 (m, 2H), 2,75 (m,
25 1H), 3,10 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 5,80 (t, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Se preparó el isómero 2 de 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona a partir del isómero 2 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-6-(2-metilalil)-1,3
30 oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en las Etapas 8-11 anteriores. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,023 min, m/z = 427,6; RMN 1H (CDCI3) 0,79 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,58 (d, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,88 (d, 1H), 2,0 (a, 1H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 1H), 3,4-3,07 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 5,75 (t, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,51 (m, 2H).
35 Ejemplo comparativo 18
6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1 -(4-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
40 Los dos diaestereómeros de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona se prepararon a partir de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 17 Etapas 1 - 7. El compuesto del título se preparó del siguiente modo.
45 Etapa 1
A una solución del isómero 1 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2ona (230 mg, 0,58 mmoles) en DMSO (15 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2dioxaborolano (450 mg, 1,77 mmoles), CH3CO2K (800 mg, 8,16 mmoles), Pd(pddf)2CI2 (50 mg, 0,06 mmoles) en 50 atmósfera de N2. La reacción se agitó a 90 ºC durante 34 h, se inactivó con NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto
en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar el isómero 1 de 6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)1-(4-(4,4,5,5-5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (140 mg, 54,3 %).
Etapa 2
5 A una solución del isómero 1 de 6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (140 mg, 0,316 mmoles), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (74,3 mg, 0,316 mmoles), Cs2CO3 ac. 2 M (3 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió Pd(dppf)2CI2 (30 mg, 0,043 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h, se inactivó con agua y se extrajo con
10 EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa y HPLC preparativa para proporcionar el isómero 1 de 6-ciclopropil-6-(2- hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (49,5 mg, 37,7 %). Tr del Método 2 por LC-MS =1,016 min, m/z = 367,2; RMN 1H (CDCI3) 0,50 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 0,97 (m,1H), 1,32 (m, 6H), 1,58 (d, 3H), 1,97 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,85 (m,
15 1H), 6,41 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,56 (d, 1 H)
El isómero 2 de 6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il)fenil)etil)-1,3oxazinan-2-ona se preparó a partir del isómero 2 de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 1 y 2
20 inmediatamente anteriores. Tr del Método 2 por LC-MS = 0,99 min, m/z = 367,1; RMN 1H (CDCI3) 0,02 (m, 3H), 0,23 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,96 (s, 6H), 1,17 (d, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 5,41 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 19
25 (R)-6-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona
30 Etapa 4
A una solución de N'-acetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanohidrazida (0,1 g, 0,21 mmoles) en THF (2 ml) se añadió reactivo de Burgess (75 mg, 0,315 mmoles). El vial cerrado se irradió en el
35 microondas a 100 ºC durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa para proporcionar (R)-3-((S)-1 -(4-bromofenil)etil)-6-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (58 mg, rendimiento: 59 %). RMN 1H (CDCI3): δ 1,49-1,51 (m, 3H), 2,23-2,26 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43-2,45 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,06-3,09 (m, 1H), 5,61-5,63 (m, 1H), 6,76-6,78 (d,
40 2H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 3H).
Etapa 5
A una solución de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (490 mg, 1,04 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (424 mg, 1,67 mmoles) en DMSO 5 seco (20 ml) se añadió KOAc (326 mg, 3,33 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (25,3 mg, 0,031 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 3 h. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración, se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CCF prep para proporcionar (R)-6-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-6-fenil
10 3- ((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (0,395 g, rendimiento: 73,6 %).
Etapa 6
A una solución de (R)-6-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
15 2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (60 mg, 0,12 mmoles) y 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (33 mg, 0,14 mmoles) en 1,4-dioxano seco (15 ml) se añadieron Cs2CO3 (2 M, 1 ml) y Pd(PPh3)CI2 (7,7 mg, 0,01 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h en atmósfera de N2, el sólido se separó por filtración y la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CCF prep para proporcionar (R)-6-(2-(5-metil-1,3,4
20 oxadiazol-2-il)etil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (25 mg, rendimiento: 41,8 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 0,984 min, m/z = 499,1; RMN 1H (CDCI3): δ 1,48-1,50 (m, 3H), 2,16-2,20 (m, 1H), 2,23-2,26 (m, 1H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,872,90 (m, 1H), 2,98-3,01 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,62-5,64 (m, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, 2H), 7,20-7,24 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 4H).
25 Ejemplo comparativo 20
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan2-ona
Etapa 1
35 A la mezcla de 4-yodopiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,213 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió 2-yodoetanol (73 mg, 0,426 mmoles), K2CO3 (88 mg, 0,638 mmoles) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h a ta. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF para proporcionar 1-(2hidroxietil)-4-yodopiridin-2(1 H)-ona (60 mg, 100 %).
40 Etapa 2
Una mezcla de compuestos de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (72 mg 0,150 mmoles), 1-(2-hidroxietil)-4-yodopiridin-2(1H)-ona (48 45 mg 0,181 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (14 mg, 0,020 mmoles) y Cs2CO3 (2 ml) en 1,4-dioxano (8 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAC. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para conseguir el producto en bruto, que se purificó por CCF para proporcionar el compuesto (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-(2-hidroxietil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (19,7 mg, 28 %). TR del método 2 por LC-MS = 1,065
50 min, m/z = 491,2; RMN 1H (CDCI3): δ 1,10 (d, 6H), 1,50 (d, 3H), 2,20 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (m, 8H).
Ejemplo comparativo 21
(6S)-6-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2- ona
Etapa 1
10 Una solución de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona (16,8 g, 0,1 moles) en THF (50 ml) se añadió a una suspensión bien agitada de polvo de cinc (13 g, 0,2 moles) en una mezcla de solución ac. sat. de NH4CI (260 ml) y THF (65 ml). Una solución de 3-yodo-2-metilprop-1-eno (36,4 g, 0,2 moles) en THF (50 ml) se añadió gota a gota. La reacción fue suavemente exotérmica, y la mezcla empezó a hervir a reflujo espontáneamente. Después de cesar el reflujo, la mezcla se agitó durante 1 h. La CCF mostró que la 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona no había reaccionado
15 completamente. Se añadió una solución de 3-yodo-2-metilprop-1-eno (18,2 g, 0,1 moles) en THF (30 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con éter de petróleo/EtOAc 50:1→30:1→5:1 para dar 1-cloro-5-metil-3-fenilhex-5-en-3-ol (17 g, rendimiento de un 76 %) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCI3): δ 1,28 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,68 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,58 (m,
20 1H), 4,78 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,38 (m, 4H).
Etapa 2
Una mezcla de 1-cloro-5-metil-3-fenilhex-5-en-3-ol (2,9 g, 13 mmoles), (S)-1-bromo-4-(1-isocianatoetil)benceno (3,5
25 g, 16 mmoles) y DBU (8 g, 33 mmoles) en THF (80 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI ac. 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x), y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (1,62 g, rendimiento: 30 %).
30 Etapa 3
A una solución de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (300 mg, 0,726 mmoles), 4-óxido de 4-metilmorfolina (195 mg, 1,44 mmoles) en una mezcla de H2O (6 ml), THF (30 ml) y t-BuOH (12 ml) se
35 añadió óxido de osmio (VIII) (4 %, 0,231 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se inactivó con NaHSO3 al 3 % (15 ml x 3) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (242 mg, 74,5 %).
40 Etapa 4
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (235 mg, 0,524 mmoles) en DMSO (5 ml) se añadieron KOAc (771,6 mg, 7,86 mmoles), Pd(dppf)CI2 (40 mg) en atmósfera de
5 N2. La mezcla se agitó a 90 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para proporcionar (S)-6-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (121 mg, 46,6 %).
10 Etapa 5
Una mezcla de (S)-6-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (105 mg, 211,9 mmoles), 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (65 mg, 275,5 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg) en solución ac. de Cs2CO3 (3 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de completarse la
15 reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar dos isómeros de (6S)-6-(2,3dihidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1 -(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona.
Isómero 1 (6,11 mg, 6 %): Tr del Método 2 por LC-MS = 0,84 min, m/z = 477,4; RMN 1H (CDCI3): δ 0,97 (s, 3H), 1,55
20 (d, 3H), 2,27 (m, 3H), 2,38 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,68 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,36 (m, 8H).
Isómero 2 (6,78 mg, 6,7 %): Tr del Método 2 por LC-MS = 0,832 min, m/z = 477; RMN 1H (CDCI3): δ 1,14 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 5,62 (m,
25 1H), 6,28 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,27 (m, 8H).
Ejemplo comparativo 22
(6S)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3- 30 oxazinan-2-ona
Etapa 1
35 Se añadió sodio (90 mg) a MeOH (5 ml). Cuando el sodio había desaparecido se añadió una solución de 6(S)-3-(S1-(4-bromofenil)etil)-6-((2-metiloxiran-2-il)-metil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (500 mg, 1,16 mmoles) a la mezcla. La mezcla se agitó a 65 ºC durante 5 h. A la mezcla se añadió H2O y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF
40 preparativa (EP/EtOAc a 2:1) para proporcionar (S)-3-(S-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-6fenil-1,3- oxazinan-2-ona (227 mg, 42,3 %).
Etapa 2
45 A una solución de (S)-3-(S-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (205 mg, 0,443 mmoles) en DMSO (5 ml) se añadió KOAc (435,13 mg, 4,43 mmoles), Pd(dppf)CI2 (45 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa (EP:AE = 1:2) para proporcionar (S)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5
50 tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (113 mg, 50 %).
Etapa 3
Una mezcla de (S)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (100 mg, 196,29 mmoles), 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (60,49 mg, 255,2
5 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (20 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (2 mol/l, 3 ml) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar dos isómeros de (6S)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona.
10 Isómero 1 (5,25 mg, 5,6 %): Tr del Método 2 por LC-MS = 0,921 min, m/z = 403,2; RMN 1H (CDCI3): δ 0,94 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 2,28 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,11 (d, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 5,62 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25 (m, 8H).
15 Isómero 2 (5,40 mg, 5,8 %): Tr del Método 2 por LC-MS = 0,923 min, m/z = 513,1; RMN 1H (CDCI3): δ 1,18 (s, 3H),
1.47 (d, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,81 (d, 2H), 2,96 (d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 5,62 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,26 (m, 8H).
Ejemplo comparativo 23
20 (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan- 2-ona
25 Etapa 1
A una solución de cloruro de 2-fluorobenzoílo (50 g, 0,31 moles) en CH2CI2 (200 ml) se añadió N,O-dimetilhidroxilamina (46 g, 0,47 moles) y una solución de trietilamina (127 g, 1,26 moles) en CH2CI2 (100 ml) a 0 ºC.
30 La mezcla de reacción se calentó lentamente a t.a., y se agitó durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua helada y se extrajo con CH2CI2 (200 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (48 g, rendimiento: 84,6 %).
Etapa 2
35 Una solución de 2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (16 g, 87,4 mmoles) en THF (150 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente bromuro de vinilmagnesio (120 ml, 120 mmoles), y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 10 min, se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCI ac. 1 N (100 ml) a 0 ºC. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se
40 secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-(2- fluorofenil)-prop-2-en-1-ona (7,6 g, rendimiento: 58,4 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
A una solución de 1-(2-fluorofenil)-prop-2-en-1-ona (5,6 g, 37,3 mmoles) en CH3CN (50 ml) se añadió (S)-1-(4bromofenil)-etilamina (7,4 g, 37 mmoles), y la mezcla se agitó durante 12 h a 40 ºC. La solución se concentró para 5 proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar (S)-3-(1-(4-bromofenil)etilamino)-1-(2-fluorofenil)-propan-1-ona (4 g, rendimiento: 30,7 %) en forma de un líquido de color amarillo.
Etapa 4
A una suspensión de Mg (2,5 g, 104 mmoles), l2 (0,1 g) en THF anhidro (15 ml) se añadió 3-cloro-2-metilprop-1-eno (0,6 ml, 6 mmoles). Después se añadió gota a gota una solución de 3-cloro-2-metilprop-1-eno (9 ml, 90 mmoles) en THF (120 ml) a 0 ºC en atmósfera de N2 en 30 min. Se añadió gota a gota (S)-3-(1-(4-bromofenil)-etilamino)-1-(2fluorofenil)- propan-1-ona (3 g, 8,6 mmoles) en THF (50 ml) a -78 ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de NH4CI ac. sat.. La mezcla se extrajo con
15 EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para dar 1(S-1-(4-bromofenil)-etilamino)-3-(2-fluorofenil)-5-metilhex-5-en-3-ol (3,3 g, rendimiento: 94,5 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5
A una mezcla de 1-(S-1-(4-bromofenil)etilamino)-3-(2-fluorofenil)-5-metilhex-5-en-3-ol (2 g, 5 mmoles) en una solución de trietilamina (1,5 g, 15 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió trifosgeno (1,46 g, 5 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2 y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, y se extrajo con CH2CI2 (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y
25 se concentró para proporcionar el producto en bruto (2,1 g, rendimiento: 99 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6
A una solución de (S)-3-(1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona (3,2 g, 7,4 mmoles) en CH2CI2 seco (100 ml) se añadió m-CPBA (2,6 g, 14,8 mmoles) a t.a. y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con (CH3)3COCH3 (100 ml), se lavó con Na2S2O3 30 % ac. y NaHCO3 ac, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 3-(S-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-metiloxiran-2-il-metil)-1,3-oxazinan-2ona (2,8 g, rendimiento: 84,3 %), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
35 Etapa 7
A una solución de 3-(S-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-metiloxiran-2-il)-metil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,2 g, 4,92 mmoles) en THF (100 ml) se añadió gota a gota LiEt3BH (Super-hidruro, 50 ml, 50 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2 durante 30 min, y la mezcla resultante se agitó a 2-3 ºC durante 1,5 h y se agitó durante 2,5 h a 1013 ºC. Se añadió gota a gota H2O2 (20 ml) y la mezcla de reacción se diluyó con (CH3)3COCH3 (280 ml). La mezcla se lavó con agua, Na2S2O3 ac. al 30 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (S)-3-(S-1(4-bromofenil)-etil)-6-(2- fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona (550 mg, 23,9 %) en forma de un
45 sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3): δ 1,03 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,21-2,22 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 0,8, 15,2 Hz, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 5,56 (c, J = 2,8 Hz, 2H), 6,82-6,83 (m, 2H), 6,85-6,94 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H).
Etapa 8
A una solución de (S)-3-(S-1-(4-bromofenil)-etil)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona (540 mg, 1,2 mmoles) en DMSO (15 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 3,3 mmoles), CH3CO2K (1,5 g, 16 mmoles), Pd(dppf)CI2 (108 mg, 0,13 mmoles) en atmósfera de N2, y la reacción se agitó a 90 ºC durante 2,5 h. La mezcla se inactivó con agua, y se extrajo con EtOAc (90 ml). La fase
55 orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para proporcionar (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (360 mg, 62 %) en forma de un líquido de color amarillo.
Etapa 9
A una solución de (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (120 mg, 0,24 mmoles), 5-bromo-1-metilpiridin-2-(1H)-ona (54 mg, 0,28 mmoles), CS2CO3 ac. 2 N (2 ml) en dioxano (8 ml) se añadió Pd(PPh3)2CI2 (17 mg, 0,024 mmoles) en atmósfera de N2. La 65 mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se
concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa y HPLC preparativa para proporcionar (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona (14 mg, rendimiento: 10 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,2 min, m/z = 473,9; RMN 1H (CDCI3): δ 1,21 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,15-2,26 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 11,2, 26,4 Hz, 1H), 2,43-2,46 (m, 1H),
5 2,79-2,85 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,62 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,10-7,24 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,48-7,70 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 24
10 (S)-6-(3-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan- 2-ona
15 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-(1-(4-bromofenil)etilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 4-9 en el Ejemplo 23. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,416 min, m/z = 500,9; RMN 1H (CDCI3) 1,18 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 2,05-2,28 (m, 4H), 2,31 -2,39 (m, 1H), 2,82-2,87 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,64 (c, 1H), 6,57-6,59 (m, 1H), 6,88-7,19 (m, 5H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1 H).
20 Se preparó (S)-3-(1-(4-bromofenil)etilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona como se muestra a continuación.
25 Etapa 1
Una solución de 3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (16 g, 87,4 mmoles) en THF (150 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente bromuro de vinilmagnesio (120 ml, 120 mmoles). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 10 min, a
t.a. durante 3 h y se inactivó mediante la adición de HCI ac. 1 N (100 ml) a 0 ºC. La fase acuosa se extrajo con
30 EtOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-(3-fluorofenil)etanona (9,7 g, rendimiento: 75 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
35 Se suspendieron 1-(3-fluorofenil)etanona (17 g, 0,123 moles), dimetilamina (13,7 g, 0,172 moles) y paraformaldehído (5,5 g, 0,185 moles) en etanol (50 ml) y se añadió solución conc de HCI (0,3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se lavó con EtOAc (3 x) para dar 3(dimetilamino)-1-(3- fluorofenil)propan-1-ona (20,7 g, 88 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
40 Etapa 3
Una solución de 3-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona (17 g, 0,087 moles) y (S)-1-(4-bromofenil)-etanamina (17 g, 0,087 moles) en una mezcla de EtOH (50 ml) y H2O (50 ml) se sometió a reflujo a 80 ºC durante la noche. El 45 disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (S)-3-(1-(4bromofenil)-etilamino)-1-(3-fluorofenil)-propan-1-ona (6,2 g, 20 %).
Ejemplo comparativo 25
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-fluoroetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona
Se preparó 1-(2-fluoroetil)-4-yodopiridin-2(1 H)-ona a partir de 4-yodopiridin-2(1H)-ona y trifluorometanosulfonato de 2-fiuoroetilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 20.
10 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 1-(2-fluoroetil)-4-yodopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,09 min, m/z = 515, 493, 475, 435.
15 Ejemplo comparativo 26
(S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un 25 procedimiento análogo al descrito en la Etapa 9 del Ejemplo 23. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,58 min, m/z = 501, 479, 421.
Ejemplo comparativo 27
30 (S)-6-(3-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(3-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 9 del Ejemplo 23. Tr del método 2 por LC-MS = 1,57 min, m/z = 501, 479, 421.
Ejemplo comparativo 28
6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-3-((S)-1 -(4-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
A una mezcla de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (100 mg, 0,26
15 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (198 mg, 0,783 mmoles), acetato de potasio (256 mg, 2,61 mmoles) en DMSO (5 ml) se añadió Pd(dppf)CI2 (21 mg, 0,0261 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 85 ºC durante 3 h, se trató con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa para dar 6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
20 il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (40 mg, 35 %).
Etapa 2
Una mezcla de 6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3
25 oxazinan-2-ona (40 mg, 0,092 mmoles), 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (20 mg, 0,085 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (6 mg, 0,0085 mmoles) y CS2CO3 (2 N, 0,425 ml, 0,85 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometió a reflujo durante 3 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar dos isómeros.
30 Isómero 1: (2,20 mg, 6 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,06 min, m/z = 413; m/z = RMN 1H (CD3OD): δ 1,00 (m, 6H), 1,62 (m, 7H), 1,82 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,71 (c, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,75 (m, 3H).
Isómero 2: (2,10 mg, 6 %) Tr del Método 2 por LC-MS = 1,03 min, m/z = 413; RMN 1H (CD3OD): δ 0,86 (m, 6H),
35 1,53 (m, 5H), 1,71 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,49 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 5,59 (c, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,63 (m, 3H).
Ejemplo comparativo 29
40 (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona Etapa 1
Una mezcla de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (150 mg, 0,375 mmoles) y ácido 6aminopiridin-3-ilborónico (56 mg, 0,45 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (15 mg) y solución acuosa de Cs2CO3 (0,5 ml, 2 M) en
5 14-dioxano (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. La fase orgánica se separó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)6- fenil-1,3-oxazinan-2-ona (90 mg, 60 %).
Etapa 2
10 A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (90 mg, 0,23 mmoles) 5 en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió BH3-THF (3,0 ml, 1 mol/l, 4 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con agua. Entonces se añadió NaOH (2 ml, 3 mol/l) y H2O2 (1 ml) a la mezcla anterior. Cuando la reacción terminó, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica
15 combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar (R)-3-((S)-1(4-(6- aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (40 mg, 41 %).
Etapa 3
20 Se disolvió (R)-3-((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (40 mg, 0,09 mmoles) en H2SO4 3,5 M (10 ml) y se añadió NaNO2 2 M (10 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se trató con solución de NaOH. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2
25 ona (10 mg, 20 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,66, min, m/z = 433, 455; RMN 1H (CDCI3): 1,36 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 30
30 (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
35 Etapa 1
A una suspensión de NaH (4,8 g, 0,2 moles) en THF (10 ml) se añadió una solución de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (8,6 g, 0,05 moles) en THF (120 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h y se añadió CH3I (35,5 g, 0,25 moles). La mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI. La fase orgánica se
40 concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar 5-bromo-1metilpiridin-2(1H)-ona (8,9 g, 96,78 %). RMN 1H (CDCI3): δ = 3,5 (s, 3H), 6,52 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,45 (m, 1H).
Etapa 2
45 Una mezcla de (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3oxazinan-2-ona (1,7 g, 3,7 mmoles) y 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (816 mg, 4,4 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (200 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (4 ml, 2M) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. Cuando la reacción terminó, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para
50 dar (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (614 mg, 37 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,075 min, m/z = 447,1; RMN 1H (CDCI3): δ = 1,38 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 5,63 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 6H), 7,48 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 31 (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxietil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
A una solución de (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2
ona (0,064 g, 0,144 mmoles, 1,0 equiv) en THF-H2O (1:1,6 ml) se añadieron NalO4 (0,145 g, 0,678 mmoles, 4,7
equiv) y OsO4 (solución al 2,5 % en peso en t-BuOH, 0,048 g, 0,0047 mmoles, 0,033 equiv), y la mezcla se agitó a 10 t.a. durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en MeOH (3 ml) y se añadió NaBH4 (0,100 g). Después de agitar la mezcla durante 0,5 h a t.a. se
añadió acetona. Los disolventes se eliminaron a vacío, el residuo se trató con salmuera saturada, se extrajo con
CH2CI2 y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa
(columna SunFireTM Prep C18 OBDTM 5 μm 19 x 50 mm, 10 %→90 % de CH3CN/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 15 min y a continuación CH3CN/H2O al 90 %, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, velocidad de flujo 20 ml/min) para
proporcionar (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxietil)-3-((S)-1-(4-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3
oxazinan-2-ona. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,21 min, m/z = 451 (M+1); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (m,
1H), 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 4H), 7,00-6,92 (m, 4H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,45 (c, J = 7,0 Hz, 1H),
3,60-3,52 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,01 (t, J 20 = 7,3 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CD3OD) δ -117,19 (m).
Ejemplo comparativo 32
(S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan25 2-ona
Método 1
Etapa 1
Una mezcla de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,6 g, 3,84 mmoles) y ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (1,0 g, 4,61 mmoles), Pd(Ph3P)2Cl2 (150 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (3,84 ml, 2 M) en 1,4-dioxano (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar (R)-6-alil3- ((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,5 g, 90 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCI3): δ = 1,51 (d, 3H), 2,17-2,31 (m, 3H), 2,54-2,60 (m, 2H), 2,90 (m,
5 1H), 4,46 (s, 2H), 4,99-5,09 (m, 2H), 5,65-5,71 (m, 2H), 6,54 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Etapa 2
10 A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,5 g, 3,47 mmoles) en H2SO4 3,5 M (25 ml) se añadió NaNO2 2 M (15 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se trató con solución acuosa de NaOH (8 %), y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3
15 il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (891 mg, 59 %). RMN 1H (CDCI3): δ = 1,52 (d, 3H), 2,15-2,38 (m, 3H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 4,99-5,11 (m, 2H), 5,65-5,74 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,20-7,27 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Etapa 3
20 A una suspensión de NaH (330 mg, 8,24 mmoles) en THF (20 ml) se añadió una solución de (R)-6-alil-6-(4fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (891 mg, 0,174 mmoles) en THF (30 ml) a 0 ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió CH3I (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI. La fase orgánica se separó y se concentró para dar el
25 producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (634 mg, 69 %). RMN 1H (CDCI3): δ = 1,52 (d, 3H), 2,16-2,35 (m, 3H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,00-5,11 (m, 2H), 5,66-5,74 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,02 (t, 2H), 7,11-7,14 (d, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,53 (m, 1H).
30 Etapa 4
A una solución de (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-230 ona (320 mg, 0,717 mmoles) en acetona (20 ml) se añadió solución acuosa de KMnO4 y NalO4 (15 ml). Entonces la mezcla formada se agitó durante 30 min a 0 ºC. La mezcla se filtró, y el filtrado se ajustó a pH = 5-6 con solución
35 de HCI ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar ácido 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)acético.
Etapa 5
40 A una solución de ácido 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3oxazinan-6-il)acético (290 mg, 0,625 moles) en MeOH (20 ml) se añadió SOCI2 (2 ml) a 0 ºC, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el residuo, que se purificó por CCF preparativa para dar 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3
45 oxazinan-6-il)acetato de metilo (130 mg, 43,5 %). RMN 1H (CDCI3): δ =1,52 (d, 3H), 2,36-2,55 (m, 3H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,66 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,13-7,15 (d, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,56 (m, 1H).
Etapa 6
50 A una solución de 2-((S)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3oxazinan-6-il)acetato de metilo (130 mg, 0,22 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió MeMgBr (2 ml) a -78 ºC, y la mezcla se agitó en atmósfera de N2 a t.a. durante la noche. La reacción se inactivó con agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el residuo, que se purificó
55 por HPLC preparativa para dar (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3- il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (24 mg, 30 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,116 min, m/z = 479,1; RMN 1H (CDCI3): 1,1 (m, 6H), 1,18 (m, 1 H), 1,48 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,18 (m, 4H).
60 Método 2
5 Etapa 1
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (5 g, 12 mmoles) y CuCI (2,75 g, 27,8 mmoles) en DMF seca (50 ml) se añadió H2O (20 ml) y PdCI2 (950 mg, 3,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente en un balón de oxígeno durante 24 h. Después de que la CCF 10 mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadió agua (200 ml) y EtOAc (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (S)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-oxopropil)-1,3-oxazinan-2-ona (5,25 g, 92 %), que se purificó por cromatografía en columna. RMN 1H (CDCI3): 1,47 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,10-2,36 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 5,58 (m, 1H),
15 6,69 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,19-7,33 (m, 4H).
Etapa 2
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-oxopropil)-1,3-oxazinan-2-ona (5,25 g, 12,1
20 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (20 ml, 60 mmoles) a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con NH4CI acuoso. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa y HPLC quiral para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2
25 hidroxi-2- metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,5 mg, 46 %). RMN 1H (CDCI3): 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,48 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,15-7,28 (m, 5H).
Etapa 3
30 Una mezcla de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2-ona (640 mg, 1,42 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (470 mg, 1,85 mmoles), PdCI2dppf (40 mg, 0,047 mmoles), KOAc (490 mg, 4,97 mmoles) en DMSO (8 ml) se calentó a 90 ºC durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y se concentró para dar el producto en bruto, que
35 se purificó por CCF preparativa para proporcionar para dar (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (700 mg, 99 %). RMN 1H (CDCI3): δ = 1,08 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,51 (t, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,16 (m, 5H), 2,33 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,61 (m, 2H).
40 Etapa 4
Una mezcla de (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (700 mg, 1,41 mmoles), 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (398 mg, 2,12 mmoles), PdCI2(Ph3P)2 (70 mg), Cs2CO3 (1,5 ml, 3,0 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La
45 mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua.
La fase orgánica se separó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para proporcionar (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)1,3-oxazinan-2-ona (150 mg, 22 %). RMN 1H (CDCI3): δ = 1,12 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,21
50 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,69 (c, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,18 (m, 2H) δ 7,27 (m, 2H) δ 7,42 (m, 1H), 7,52 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 33 (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,19 g, 2,8 mmoles) en
10 THF (30 ml) se añadió BH3-THF (8,5 ml, 1 mol/l, 8,5 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla formada se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con agua. Entonces se añadieron NaOH (1 mol/l, 6 ml) y H2O2 (5 ml) a la mezcla anterior. Cuando la reacción terminó, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (R)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)- 6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,13 g, 92 %).
15 Etapa 2 Una mezcla de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona (520 mg, 1,2 mmoles) y ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (280 mg, 1,44 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (100 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (3 ml, 2 M) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. La fase orgánica se separó y
20 se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (R)-3-((S)-1-(4-(6aminopiridin-3- il)fenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona (400 mg, 74 %).
Etapa 3
25 Se disolvió (R)-3-((S)-1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazinan-2-ona (400 mg, 0,88 mmoles) en H2SO4 3,5 M (10 ml), y se añadió NaNO2 2 M (6 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 20 min. La mezcla de reacción se trató entonces con solución acuosa de NaOH (8 %) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4
30 (6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (350 mg, 0,78 mmoles). RMN 1H (CDCI3): δ = 1,10-1,25 (m, 8H), 1,37 (m, 1H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,10-2,38 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,31
-
3,97 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,53-5,63 (m, 1H), 6,85-7,15 (m, 3H), 7,35-7,55 (m, 1H), 7,75-7,89 (m, 1H), 8,108,12 (m, 1H).
35 Etapa 4 Una mezcla de (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona (100 mg, 0,78 mmoles), imidazol (142,8 mg, 2,1 mmoles) y terc-butilclorodimetilsilano (350 mg, 2,34 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (R)-6-(3-(terc-
40 butildimetilsililoxi)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona en bruto (120 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5 A una suspensión de NaH (18 mg, 0,72 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió una solución de (R)-6-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (100 mg, 0,18 mmoles) en THF (10 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación se añadió CH3I
5 (613 mg, 43,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con solución ac. de NH4CI. La fase orgánica se separó y se concentró para dar (R)-6-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (104 mg, 100 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Etapa 6
Una mezcla de (R)-6-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (200 mg, 0,35 mmoles) y TBAF (182 mg, 0,7 mmoles) en CH3CN se agitó y se calentó a reflujo durante 15 min. Cuando la reacción terminó, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La 15 fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (5,01 mg, 4 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,065 min, m/z = 464,21; RMN 1H (CDCI3): δ = 1,38 (m, 1 H),1,47 (d, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 5,63 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,87-6,98 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m,
20 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 34
N-(3-((R)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3-oxazinan-625 il)propil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6
30 dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona mediante tratamiento con (i) MeSO2CI y (ii) MeSO2NH2. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,02 min, m/z = 542,3; RMN 1H (CDCI3) 1,35 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,17-2,33 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
35 Ejemplo comparativo 35
3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanamida
40 El compuesto del título se preparó a partir de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6il)propanamida siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 33. Tr del Método 2 por LC-MS = 0,999 min, m/z = 446,1; RMN 1H (CD3OD) 1,53 (d, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,18-2,34 (m, 4H), 2,35-2,51 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,24-7,44 (m, 7H), 7,59 (m, 1H), 7,87
45 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 36 (S)-6-(2-hidroxietil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona usando un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 2 a 6 del Ejemplo 33. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,038 min, m/z = 433,1; RMN 1H (CDCI3) 1,48 (d, 3H), 2,06-2,19 (m, 2H), 2,11-2,31 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,50 (m,
10 1H), 3,54 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,47 (d, 1H).
Ejemplo comparativo 37
15 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Método 1
20 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 2, 3 y 5 del Ejemplo 33, seguido de procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 4 y 6 del Método 1 de la Preparación 1. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,116 min, m/z = 461,1; RMN 1H (CDCI3) 1,09 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,51 (m, 3H), 2,05-2,20 (4H), 2,40 (m, 1H), 2,84
25 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,64 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
Método 2
5 Etapa 1
A una solución de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (20 g, 50 mmoles) y CuCI (12,4 g, 125 mmoles) en DMF seca (50 ml) se añadió H2O (12 ml) y PdCI2 (2,66 g, 15 mmoles) a 0 ~ -5 ºC. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. gradualmente durante 48 h en atmósfera de O2. Después de que la CCF
10 mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadieron agua (200 ml) y EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar (S)-3-((S)-1-(4-bromo-fenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (12 g, 58 %).
15 Etapa 2
A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-oxopropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (12 g, 28,8 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se añadió gota agota bromuro de metilmagnesio (48 ml, 144 mmoles) a -78 ºC en atmósfera
20 de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI (50 ml) en un baño de agua helada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa y HPLC quiral para proporcionar (S)-3-((S)-1-(4bromofenil)etil)-6-(2- hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (6,6 g, 53 %).
25 Etapa 3 A una solución de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (6,6 g, 15,2 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,1 g, 24,3 mmoles) en DMSO seco (20 ml) se añadió KOAc (4,8 g, 48,6 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 0,46 mmoles). Después de la adición, la mezcla se dejó
30 calentar hasta 100 ºC durante 20 h. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadieron agua (60 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar (S)-6-(2hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (4,4 g,
35 60 %).
Etapa 4
A una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
40 il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,2 g, 4,58 mmoles) y 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,37 g, 7,33 mmoles) en 1,4-dioxano seco (4 ml) se añadió solución acuosa de CsCO3 (10 ml, 10 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (967 mg, 1,38 mmoles). Después de la adición, la mezcla se calentó a 110 ºC durante 30 min en un microondas. Después de que la CCF mostrara que el material de partida había desaparecido, el sólido se separó por filtración. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La fase orgánica
45 combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)- 6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (730 mg, 35 %). RMN 1H (CDCI3): 1,09 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,51 (m, 3H), 2,05-2,20 (4H), 2,40 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,64 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,287,39 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 7,50 (m, 1H). El compuesto se recristalizó por dos métodos.
50 Método A de recristalización
Una mezcla de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona (aprox. 2,94 g) y acetato de isopropilo (160 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente o se
5 calentó a 50 ºC hasta que la mayoría del sólido se disolvió. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de HPLC y a continuación el filtrado se agitó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de isopropilo y se secaron a t.a. a alto vacío para proporcionar 1,43 g (49 %) de un sólido cristalino. P.f. 95-101 ºC. Se determinó que esta forma era un hidrato que liberó un 3,6 % de agua en peso al ser calentado.
10 Método B de recristalización
Una mezcla de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona (aprox. 10,03 g) y acetato de isopropilo (600 ml) se calentó a reflujo en un baño de aceite de 130 ºC
15 hasta que el sólido se disolvió completamente formando una solución homogénea. El calentamiento se detuvo y la solución resultante se agitó lentamente mientras que se enfriaba lentamente a temperatura ambiente en el baño de aceite durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de isopropilo y se secaron a t.a. a alto vacío para proporcionar 7,30 g (73 %) de sólido cristalino. P.f. 180 ~ 181 ºC. Se determinó que esta forma era anhidra.
20 Ejemplo comparativo 38
3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanamida
25 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6fenil-1,3-oxazinan-2-ona usando un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 29, seguido de tratamiento con (i) reactivo de Jones y (ii) NH3, EDC, HOBt. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,028 min, m/z = 460,2; RMN 1H (CDCI3) 1,53 (d, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,11-2,42 (m, 5H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,60 (s,
30 3H), 5,26 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,95-7,03 (d, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,24-7,41 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 39
35 N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propil) metanosulfonamida
40 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona mediante tratamiento con (i) MeSO2CI y (ii) MeSO2NH2, K2CO3. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,095 min, m/z = 524,1; RMN 1H (CDCI3) 1,30-1,41 (m, 1H), 1,52 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,87-2,07 (m, 3H), 2,09-2,20 (m, 3H), 2,22-2,32 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,53 (dd, 1H).
Ejemplo comparativo 40 (S)-6-(2-hidroxietil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
5 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18 usando 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona en la Etapa 2. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,627 min, m/z = 447,1; RMN 1H (CDCI3) 1,06 (m, 3H), 1,87-2,06 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 2,33 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 6,69 (m, 1H),
10 7,03 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,56 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 41
(R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona 15
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 3-bromo-2-hidroxipiridina usando un procedimiento análogo al
20 descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 3, seguido de un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 29. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,24, m/z = 452 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,76 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 4H), 6,75 (t, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,54 (d, 3H).
Ejemplo comparativo 42
25 (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
30 Etapa 1
Se mezclaron (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona (18 mg, 0,039 mmoles), 3-bromo-2-hidroxipiridina (14 mg, 2 equiv), Pd(dppf)CI2 (3 mg, 10 % en moles), solución ac. de Na2CO3 2 M (800 μl) y 1,4-dioxano (1,5 ml). La mezcla se evacuó y se recargó con gas N2 (3 x) 35 antes de calentarse durante la noche a 85 ºC. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se filtró y se acidificó con solución ac. de HCI al 5 % antes de purificarse por HPLC prep para proporcionar (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (7,2 mg, rendimiento de un 43 %). Tr del Método 1 por
LC-MS = 1,57 min, m/z 433 (M+1).
Etapa 2
5 Una solución de (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (15,5 mg, 0,036 mmoles) en DMF seca (1 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 3 mg, 2 equiv). Después de 20 min se añadió yodometano (4,5 μl, 2 equiv). La mezcla se agitó otros 20 min antes de calentarse lentamente a t.a. y se agitó durante 2 h. Mediante LC-MS se determinó que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con NH4CI ac. sat. (1 ml) y se purificó por HPLC prep para proporcionar (R)-6
10 alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (13,3 mg, rendimiento de un 83 %). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,63 min, m/z 447 (M+1).
Etapa 3
15 Una solución de (R)-6-alil-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2ona (13,3 mg, 0,030 mmoles) en THF seco (1,5 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió disiamil borano (0,5 M en THF, 500 μl, exceso). Después de 10 min, la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC de nuevo, se inactivó con agua (1 ml) y NaBO3 (10 mg). La mezcla se concentró y se purificó por HPLC prep para proporcionar (R)-6-(4-fluorofenil)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-1,3
20 oxazinan-2-ona (4,2 mg, rendimiento de un 30 %). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,33 min, m/z = 487 (M+1); RMN 1H (CD3CI) δ 7,47 (dd, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,40-2,14 (m, 3H), 1,54 (d, 3H).
Ejemplo comparativo 43
25 (R)-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-1, 3-oxazinan-2-ona
30 El compuesto del título se preparó siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 30 usando yoduro de etilo en la Etapa 1, para proporcionar 5-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona que se usó en la Etapa 2. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,297 min, m/z = 461,1; RMN 1H (CDCI3) 1,31 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,86-2,01 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,61 (d, 1H).
35 Ejemplo comparativo 44
(R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 30 Etapa 2. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,113 min, m/z = 461,1; RMN 1H (CDCI3) 0,95 (t, 3H), 1,30 (m,
45 1H), 1,68 (m, 1H), 1,81 -1,99 (m, 2H), 2,11-2,32 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,47 (m, 1H).
Ejemplo comparativo 45 (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(2-hidroxipiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-2-hidroxipiridina siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,019 min, m/z = 865,4; RMN 1H (CDCI3) 1,29
10 1,40 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,21-2,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,21 -7,33 (m, 7H), 7,39 (d, 1H).
Ejemplo comparativo 46
15 (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
20 dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,088 min, m/z = 447; RMN 1H (CDCI3) 1,38 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01 -7,09 (m, 4H), 7,21 -7,39 (m, 5H), 7,53 (t, 1H).
25 Se preparó 6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona a partir de 6-bromopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
Ejemplo comparativo 47
30 (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
35 A una suspensión de NaH (80 mg, 2 mmoles) en THF (10 ml) se añadió 4-bromopiridin-2-ol (80 mg, 0,46 mmoles) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. Entonces se añadió CH3I (355 mg, 2,5 mmoles) a la mezcla anterior, y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI. La fase orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por columna para dar 4-bromo-1 -metilpiridin-2(1H)-ona
40 (42,3 mg, 50 %).
Etapa 2
Una mezcla de (R)-6-(3-hidroxipropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3
oxazinan-2-ona (50 mg, 0,11 mmoles) y 4-bromo-1-metilpiridin-2(H)-ona (30 mg, 0,16 mmoles), Pd(Ph3PhCl)2 (10
5 mg) y solución ac. de Cs2CO3 (4 ml, 2 M) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. Cuando
la reacción terminó, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para
dar (R)-6-(3-hidroxipropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (25
mg, 51 %). RMN 1H (CDCI3): δ =1,35 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 10 2,86 (m, 1H), 3,51 (m, 5H), 5,63 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 8H).
Ejemplo comparativo 48
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona 15
Método 1
20 Etapa 1
Una solución de 4-bromopiridin-2-amina (600 mg, 3,5 mmoles) en una mezcla de H2SO4 2 M (20 ml) y Na2NO2 2 M (10 ml) se agitó a 0-5 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por CCF
25 preparativa para dar 4-bromopiridin-2-ol (303 mg, 50 %).
Etapa 2
A una suspensión de NaH (300 mg, 7,5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió 4-bromopiridin-2-ol (303 mg, 1,73
30 mmoles) a 0 ºC. Después de agitar la mezcla resultante durante 1 h se añadió CH3I (491 mg, 3,46 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4CI. La fase orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó en columna para dar 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (161 mg, 50 %).
35 Etapa 3
Una mezcla de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)1,3-oxazinan-2-ona (200 mg, 0,42 mmoles), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (118 mg, 0,63 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (20 mg) y solución ac. 2 M de Cs2CO3 (5 ml, 10 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo 40 durante 2 h. Cuando se completó la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por CCF preparativa para dar (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (83 mg, 43 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,16 min, m/z = 921,5; RMN 1H (CDCI3) 1,11 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,22 (t, 1H), 1,52 (m, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,22-2,34 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,57
45 (s, 3H), 5,59 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,29-7,41 (m, 8H); RMN 1H (CD3OD) 0,98 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,59 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,30-7,40 (5H), 7,42 (d, 2H), 7,70 (d, 1H).
Método 2
5 Etapa 1
A una solución de 4-yodopiridin-2(1H)-ona (3 g, 0,013 moles) y K2CO3 (3,55 g, 0,026 moles) en DMF (30 ml) se añadió yodometano (4,7 g, 0,033 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 4-yodo-1-metilpiridin
10 2(1H)-ona (1,6 g, 53 %).
Etapa 2
Una mezcla de 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,909 g, 3,76 mmoles), (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)
15 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (1,5 g, 3,13 mmoles), Cs2CO3 ac. 2 M (3 ml, 6 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (0,201 g, 0,282 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa y HPLC quiral para obtener (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2
20 dihidropiridin-4-il) fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (399 mg, 28 %). LC-MS y RMN 1H (CD3OD) fueron los mismos que aquéllos del producto preparado por el Método 1. El compuesto se recristalizó usando los procedimientos que siguen a continuación.
El compuesto se obtuvo en forma de un monohidrato cristalino mediante la adición gota a gota de 60 ml de agua a
25 una solución de 7,6 g de compuesto en 15 ml de metanol. Después de agitar durante 1 h, el sólido se filtra por succión, se lava con agua y éter dietílico y se seca en un desecador sobre ácido sulfúrico conc./hidróxido potásico. El compuesto también se recristalizó en agua/etanol (80:20) para dar también el monohidrato. Punto de fusión: 118122 ºC.
30 El compuesto se recristalizó en acetato de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 37 en el Método B de recristalización para dar un sólido cristalino con p.f. 106-116 ºC. El compuesto también se recristalizó por este método en EtOAc (p.f. 90-93 ºC, p.f. 102-122 ºC) a partir de acetato de isobutilo (p.f. 108-126 ºC), en EtOH/TBME (p.f. 108-126 ºC) y a partir de 2-butanona.
35 Método 3
Etapa 1
Una mezcla de (S)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (100 mg, 0,23 mmoles), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (68 mg, 1,25 equiv), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (19 5 mg, 10 % en moles), Na2CO3 ac. 2 M (1 ml), 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó, se recargó con gas N2 3 veces antes de introducirse en un horno microondas durante 2 h a 130 ºC. La LC-MS determinó que la reacción era completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (8 ml), y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 12 g eluída con un gradiente de MeOH del 0 al 10 % en CH2CI2 para proporcionar (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1
10 (4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (112 mg, rendimiento cuant). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,66 min, m/z = 461 (M+1).
Etapa 2
15 Se mezclaron (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (28 mg, 0,061 mmoles), carbonato de potasio (17 mg, 2 equiv) y yodometano (40 μl, 10 equiv) con acetonitrilo (2,5 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se acidificó con HCI ac. al 5 % y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)fenil)etil)-6- fenil-1,3-oxazinan-2-ona (14,4 mg. 52 %). LC-MS y RMN 1H (CD3OD) fueron los mismos que aquéllos
20 del producto preparado mediante el Método 1.
Ejemplo comparativo 49
2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il) 25 propanonitrilo
Método 1
30 El compuesto del título se preparó a partir de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo y 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,231 min, m/z = 470,1; RMN 1H (CDCI3) 1,28 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 2,09 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,52
35 (s, 3H), 5,56 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,43 (m, 1H).
Método 2
40 Una solución de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6il)propanonitrilo (202 mg, 0,444 mmoles) y Mel (110 μl, 4 equiv) en THF seco (5 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 36 mg, 2 equiv). Después de 10 min, la mezcla se calentó a t.a. lentamente y se agitó durante 3 h. La LC-MS mostró aproximadamente un 50 % de conversión. La mezcla se calentó durante 1 h a 60 ºC.
45 La LC-MS determinó que la reacción se había completado. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se enfrió a 0 ºC y se inactivó con NH4CI ac. sat. (3 ml). La mezcla entonces se diluyó con CH2CI2 (20 ml), se lavó con HCI ac. al 1 % (5 ml) y salmuera (4 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar el producto 2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo (177,4 mg, rendimiento de un 85 %) en forma de un aceite de color
50 marrón claro.
Método 3
5 Se preparó 2,2-dimetil-3-(3-{(S)-1-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-etil}-2-oxo-(S)-6-fenil-[1,3]oxazinan6-il)-propionitrilo a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-65 fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Método 2 del Ejemplo 71 para preparar 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo. (S)-6-(2hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-etil}-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona se
10 obtiene del acoplamiento de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona con 5-yodo-1-metil-1H-piridin-2-ona por la acción de Pd(PPh3)4 y solución acuosa 2 M de Na2CO3 en una mezcla de metanol y dioxano (1:3) a 80 ºC. El compuesto que se había obtenido en forma de una espuma se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se agitó durante la noche a ta. El sólido se filtró por succión, se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico y se secó. Punto de fusión: 143-145 ºC.
15 Ejemplo comparativo 50
2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il) propanonitrilo
Método 1
25 El compuesto del título se preparó a partir de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo y 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,103, m/z = 470,4; RMN 1H (CDCI3) 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 2,09 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5,59 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,31 (m, 6H).
30 Método 2
35 Se preparó (S)-2,2-dimetil-3-(3-{1-[(S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-2-oxo-6-fenil-[1,3]oxazinan6-il)-propionitrilo a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 71 del Método 2 para preparar 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo. El compuesto de partida, (S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-6-
40 fenil-[1,3]oxazinan-2-ona, se obtiene del acoplamiento de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona con éster 1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido trifluorometanosulfónico empleando las condiciones convencionales, Pd(dppf)CI2*CH2CI2, solución acuosa 2 M de Na2CO3, DMF, 90 ºC, 2 h. El compuesto que se había obtenido en forma de una resina se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se agitó durante la noche a ta. El sólido se filtró por succión, se lavó con una pequeña
45 cantidad de éter dietílico y se secó. Punto de fusión: 195-198 ºC.
Ejemplo comparativo 51
2,2-dimetil-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propan amida
El compuesto del título se preparó a partir de 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo y 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un
10 procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6, seguido de tratamiento con H2O2, K2CO3. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,133 min, m/z = 488,1; RMN 1H (CDCI3) 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 2,09-2,28 (m, 3H), 2,32-2,58 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,61 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,97-7,10 (m, 2H), 7,28 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,53 (m, 1H).
15 Ejemplo comparativo 52
(S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
20 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32 del Método 2 usando 5-bromo-1-etilpiridin- 2(1 H)ona en la Etapa 4. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,732 min, m/z = 475,1; RMN 1H (CDCI3) 0,95 (s, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,18-2,31 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 4,11 (m, 2H),
25 5,37 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,20-7,33 (m, 7H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 53
(S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona 30
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 5-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento
35 análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,224 min, m/z = 475,1; RMN 1H (CDCI3) 1,11 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,56 (d, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,36-2,57 (m, 2H), 2,87 (m, 30 1H), 4,03 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,50 (d, 1H). La recristalización en acetato de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 37 en el Método B de Recristalización proporcionó un sólido cristalino con p.f. 167-168 ºC.
40 Ejemplo comparativo 54 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Método 2 del Ejemplo 32 usando 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)ona en la Etapa 4. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,746 min, m/z = 475,2; RMN 1H (CD3OD) 1,04 (t, 3H), 1,11 (s, 3H),
10 1,24 (s, 3H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,13-2,26 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,36 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,10-7,33 (m, 8H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo comparativo 55
15 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil
20 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 59. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,203 min, m/z = 971,4; RMN 1H (CDCI3) 0,97 (t, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,79-2,02 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 4H), 2,29-2,42 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 5,40 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).
25 Ejemplo comparativo 56
(R)-6-etil-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-etil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en las Etapas 3 y 4 del Método 2 del Ejemplo 32. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,6 min, m/z = 431 (M+1).
35 Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-etil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de 1-cloro-3-fenilpentan-3-ol y (S)-1-(4-bromofenil)propan-1-amina siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 71.
Se preparó 1-cloro-3-fenilpentan-3-ol a partir de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona y bromuro de etilmagnesio siguiendo un 40 procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 de la Preparación 1 del Método 1.
Ejemplo comparativo 57 (R)-6-etil-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-etil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 3 y 4 del Método 2 del Ejemplo 32 usando 5bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona en la Etapa 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,68 min, m/z = 445 (M+1).
10 Ejemplo comparativo 58
(R)-6-etil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-etil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 3 y 4 del Método 2 del Ejemplo 32 usando 4yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona en la Etapa 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,58 min, m/z = 431 (M+1); RMN 1H
20 (CDCI3) 7,33 (1H, d, J = 7,03 Hz), 7,29-7,21 (7H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,20 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 2,05), 6,39 (1H, dd, J = 2,05, 7,03), 5,48 (1H, dd ap, J = 6,44, 9,66), 3,58 (3H, s), 2,95-2,87 (1H, m), 2,37-2,14 (3H, m), 2,06-1,81 (m, 4H), 1,00 (3H, t, J = 7,32), 082 (3H, t, J = 7,61).
Ejemplo comparativo 59
25 (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
30 Etapa 1
A una solución de 5-bromopiridin-2-ol (1 g, 5,75 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron 2-yodopropano (4,9 g, 28,75 mmoles) y K2CO3 (4 g, 28,75 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se
35 concentró y se purificó por CCF prep para dar 5-bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (380 mg, 31 %). RMN 1H (CDCI3): 1,35 (d, 6H), 5,65-5,75 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (d, 1H).
Etapa 2
A una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (100 mg, 0,21 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 5-bromo-1-isopropilpiridin5 2(1H)-ona (54,2 mg, 0,25 mmoles). Entonces se añadieron catalizadores de Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmoles), Cs2CO3 (1 ml, 2 M). El recipiente se cerró con un tapón y se dispuso en la cavidad del microondas. Se usó irradiación de microondas de 100 W, aumentándose la temperatura de temperatura ambiente a 120 ºC. Una vez se alcanzó esta temperatura, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Después de enfriar la mezcla a t.a., la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (20 ml x 4), la fase orgánica se lavó con
10 salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-6- (2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona (22 mg, 21 %). RMN 1H (CDCI3): 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,40 (6H), 1,53 (d, 3H), 2,18-2,30 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,43 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
15 Ejemplo comparativo 60
(R)-6-etil-3-((S)-1-(4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)propil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-etil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Etapas 3 y 4 del Método 2 del Ejemplo 32 usando 5bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona en la Etapa 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,75 min, m/z = 459 (M+1); RMN 1H
25 (CDCI3) 7,49 (1H, dd, J = 2,34, 9,37 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,34 Hz), 7,32-7,24 (5H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,20), 7,04 (1H, d, J =8,49), 6,66 (1H, d, J = 9,37), 5,49 (1H, aq q, J = 6,44, 9,37), 5,33 (1H, m), 2,96-2,91 (1H, m), 2,39-2,32 (1H, m), 2,29-2,17 (2H, m), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,41 (6H, dd, J = 1,17, 6,73), 1,01 (3H, t, J = 7,32 Hz), 0,832 (3H, t, J = 7,32 Hz).
30 Se preparó 5-bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona a partir de 5-bromopiridin-2(1H)-ona y yoduro de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
Ejemplo comparativo 61
35 (S)-3-((S)-1-(4-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 59 usando 1,5
40 bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona y yoduro de metilo en la Etapa 1. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,197 min, m/z = 475,1; RMN 1H (CDCI3) 1,04 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,18 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,60 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,21-7,40 (m, 7H).
Ejemplo comparativo 62
(S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazinan-2ona
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 59 usando 5- bromopiridin-2(1H)-ona y yoduro de etilo en la Etapa 1 y (S)-6-(4-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4
10 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona en la Etapa 2. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,205 min, m/z = 493,2; RMN 1H (CDCI3) 1,16 (d, 6H), 1,39 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,19 (s, 4H), 2,20-2,31 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,00 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,51 (d, 1H). La recristalización en acetato de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 37 en el Método B de Recristalización proporcionó un sólido cristalino con p.f. 172-173,6 ºC.
15 Ejemplo comparativo 63
20 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-metil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el las Etapas 3 y 4 del Método 2 del ejemplo 32 usando 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona en la Etapa 4. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,55 min, m/z = 417 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 7,41 (1H, d, J = 7,03 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,20 Hz), 7,29-7,19 (5H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,20), 6,95 (1H, d = 1,76), 6,55 (1H, dd, J = 7,03 Hz), 5,51 (1H, c, J = 6,49, 9,66 Hz), 3,65 (3H, s), 3,00-2,95 (1H, m), 2,44-2,36 (1H, m),
25 2,33-2,15 (2H, m), 2,06-1,86 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,02 (3H, t, J = 7,32 Hz).
Se preparó (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)propil)-6-metil-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona a partir de 4-cloro-2-fenilbutan-2-ol y (S)-1-(4-bromofenil)propan-1-amina siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 71.
30 Se preparó 4-cloro-2-fenilbutan-2-ol a partir de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona y bromuro de metilmagnesio siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Método 1 de la Preparación 1.
Ejemplo comparativo 64
35 (S)-3-((S)-1-(4-(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil
40 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,173 min, m/z = 475,2; RMN 1H (CDCI3) 1,10 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,18 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 5,66 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 7H).
45 Se preparó 4-bromo-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona por metilación de 4-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona con yoduro de metilo usando K2CO3 siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
Ejemplo comparativo 65 (S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 1-etil-4-yodopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,228 min, m/z = 971,4; RMN 1H
10 (CDCI3) 1,10 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,36 (m, 3H), 1,53 (d, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,32-2,48 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,27-7,38 (m, 8H).
Se preparó 1-etil-4-yodopiridin-2(1H)-ona a partir de 4-yodopiridin-2(1H)-ona y yoduro de etilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
15 Ejemplo comparativo 66
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3- oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona siguiendo un
25 procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,871 min, m/z = 471,1; RMN 1H (CDCI3) 1,11 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 2,16-2,33 (m, 4H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,584,70 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,19-7,38 (m, 8H). La recristalización en acetato de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 37 en el Método B de Recristalización proporcionó un sólido cristalino con p.f. 144-145,5 ºC.
30 Se preparó 4-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona a partir de 4-yodopiridin-2(1H)-ona y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
35 Ejemplo comparativo 67
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-
oxazinan-2-ona
40 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 5-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,323 min, m/z = 471,1;
45 RMN 1H (CDCI3) 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 2,19-2,30 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,29-7,38 (m, 6H), 7,55 (d, 1H).
Se preparó 5-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona a partir de 5-bromopiridin-2(1H)-ona y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
Ejemplo comparativo 68
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil
10 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-yodo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,846 min, m/z = 489,2; RMN 1H (CDCI3) 1,10 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,39 (d, 6H), 1,52 (d, 3H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,35-2,46 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,29-7,38 (m, 7H), 7,40 (d,1H). La recristalización en acetato de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito por el Ejemplo 37 en el
15 Método B de Recristalización proporcionó un sólido cristalino con p.f. 134-139 ºC.
Se preparó 4-yodo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona a partir de 4-yodopiridin-2(1 H)-ona y yoduro de isopropilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
20 Ejemplo comparativo 69
3-((R)-6-(4-fluorofenil)-3-((S)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-
dimetilpropanonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-((R)-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo y 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 3. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,45 min, m/z = 488;
30 RMN 1H (CDCI3) 7,68 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (c, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 5,66 (c, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,99 (dt, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 70
35 (S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2- ona
40 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 5-bromo-1-etil-3-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,314 min, m/z = 489; RMN 1H (CDCI3) 1,09 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,50 (d, 3H), 2,15-2,25 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 5,66 (c, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,25-7,36 (m, 7H).
45 Se preparó 5-bromo-1-etil-3-metilpiridin-2(1H)-ona por alquilación de 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona con yoduro de etilo siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
Ejemplo comparativo 71 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo Método 1
Etapa 1
10 Un matraz de 250 ml se cargó con CeCI3 anhidro (7,1890 g, 29,2 mmoles) y THF (55 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h a ta. La suspensión se enfrió entonces a -78 ºC y se añadió una solución de cloruro de 2metilalilmagnesio (0,5 M en THF, 56 ml, 28,0 mmoles). Después de agitar durante 2 h a -78 ºC, se añadió una solución de 3-cloropropiofenona (3,350 g, 19,8 mmoles) en THF (30 ml) mediante cánula. La mezcla de reacción se
15 dejó calentar lentamente a 8 ºC mientras se agitaba durante la noche (18 h). La reacción se inactivó entonces con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el 1-cloro-5metil-3-fenilhex-5-en-3-ol en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,91 min, m/z 248, 207 (M-OH)+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,22 (m, 5H), 4,92 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,41-2,25 (m, 2H),
20 1,29 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 144,55, 141,72, 128,32, 126,88, 125,07, 116,50, 74,44, 51,46, 46,34, 40,19, 24,22.
Etapa 2
25 Se mezclaron 1-cloro-5-metil-3-fenilhex-5-en-3-ol (1,28 g, 5,7 mmoles), (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (1,37 g, 1,2 equiv), Kl (995 mg, 1,05 equiv), K2CO3 (1,57 g, 2 equiv) con acetonitrilo (15 ml) y se calentó a reflujo (baño de aceite a 96 ºC) durante la noche. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 40 g eluido con MeOH al 0-8 % en CH2CI2, para proporcionar 1-((S)-1-(4-bromofenil)etilamino)-5-metil-3-fenilhex-5-en-3-ol (1,33 g, 60 %).
30 Etapa 3
A una solución de 1-((S)-1-(4-bromofenil)etilamino)-5-metil-3-fenilhex-5-en-3-ol (1,33 g, 3,43 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) se añadió piridina (277 μl, 1 equiv) y trietilamina (717 μl, 1,5 equiv). La mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió
35 lentamente cloroformiato de metilo (397 μl, 1,5 equiv). Después de 15 min, la mezcla se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó entonces con éter (200 ml), se lavó con HCI ac. al 5 % (2 x 25 ml), NaHCO3 ac. sat. (25 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el (S)-1-(4- bromofenil)etil(3-hidroxi-5-metil-3-fenilhex-5-enil)carbamato de metilo en bruto se usó para las siguientes etapas sin purificación adicional.
40 Etapa 4
El (S)-1-(4-bromofenil)etil(3-hidroxi-5-metil-3-fenilhex-5-enil)carbamato de metilo en bruto del procedimiento anterior se disolvió en THF seco (75 ml), se añadió lentamente NaH (60 % en aceite mineral, 274 mg, 2 equiv) a ta. Después de 10 min, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La LC-MS determinó que la reacción había finalizado. La mezcla se enfrió a 0 ºC, se inactivó con NH4CI ac. sat. (10 ml), se diluyó con éter (100 ml), se lavó con HCI ac. al 1 % (25 ml) y salmuera (15 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 40 g eluido con EtOAc al 10 ~ 35 % en hexanos.
5 El segundo pico activo para UV se recogió para proporcionar (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil1,3-oxazinan-2-ona (490 mg, rendimiento global del 34,5 % para las Etapas 3 y 4).
Etapa 5
Una mezcla de (R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(2-metilalil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (490 mg, 1,18 mmoles), TsCN (257 mg, 1,2 equiv), PhSiH3 (157 μl, 1,07 equiv) y el catalizador de N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,1,2,2tetrametiletenodiamina de cobalto preparado como se describe en la Preparación 3 (7,5 mg, 0,01 equiv) y etanol (20 ml) se agitó 4 h a ta. La LC-MS determinó que la reacción había finalizado. La mezcla se concentró y se purificó por ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 25 ~ 80 % en hexanos) para proporcionar 267 mg de producto (rendimiento de un
15 51 %). Tr del Método 1 por LC-MS = 1,89 min., m/z441, 443 (M+1).
Etapa 6
A una solución de 3-((R)-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (208 mg, 0,47 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilborónico (98 mg, 1,5 equiv), solución ac. de Cs2CO3 2,0 M (500 μl) y Pd(dppf)CI2 (20 mg, 0,06 equiv). La mezcla se desgasificó y se recargó 3 veces con gas N2 antes de calentarse a 90 ºC (baño de aceite) durante 3 h. La LC-MS determinó que la reacción había finalizado. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (8 ml) y
25 se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía (cartucho de gel de sílice de 12 g, MeOH al 0 ~ 10 % en CH2CI2, pico de UV principal) para proporcionar 2,2-dimetil3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)propanonitrilo (202 mg, 94 %) en forma de un aceite de color marrón. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,34 min, m/z= 456 (M+1); RMN 1H (CDCI3) 8,01 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,36 (dt, 6H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 5,65 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Método 2
35 Etapa 1. 3-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (1,38 g) a 3-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-(S)-6-(2-hidroxi2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona (2,0 g) disuelta en tetrahidrofurano (30 ml) y tolueno (15 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y a 75 ºC durante 1 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la solución se concentró y se añadió acetato de etilo al residuo. La mezcla resultante se lavó con solución acuosa de NaHCO3 y salmuera y se secó (MgSO4). El compuesto del título se obtuvo después de eliminar del disolvente. Rendimiento: 1,9 g (cuantitativo). Espectro de masas (ESI+): m/z = 414/416 (Br) [M+H]+
45 Etapa 2. 3-{3-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-2-oxo-(S)-6-fenil-[1,3]oxazinan-6-il}-2,2-dimetil-propionitrilo
Se añadieron 3-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona (0,21 g), cianuro de ptoluenosulfonilo (143 mg), terc-BuOOH (5,5 M en decano, 27 μl) y fenilsilano (64 μl) en el orden dado a un matraz cargado con una barra de agitación, (1R,2R)-(-)-1,2-ciclohexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)cobalto
(II) (3 mg) y etanol (15 ml) en atmósfera de argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 15 h y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 60:40→0:100) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido similar a una resina. Rendimiento: 0,16 g (70 % del teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 441/443 (Br) [M+H]+
55 (S)-3-((S)-1-(4-(1-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2- ona
5 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,211 min, m/z = 489,2; RMN 1H (CDCI3) 1,10 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,57 (d, 3H), 2,22 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 5,60
10 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
Se preparó 4-bromo-1-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona por alquilación de 4-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona con yoduro de etilo usando K2CO3 siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59.
15 Ejemplo comparativo 73
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(1,5,6-trimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2- ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1,5,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 6. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,187 min, m/z = 489,2;
25 RMN 1H (CDCI3) 1,10 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,52 (m, 3H), 1,72 (s, 1H), 2,18 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 7H).
Se preparó 4-bromo-1,5,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona por alquilación de 4-bromo-5,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona con yoduro de metilo usando K2CO3 siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 59. Se 30 preparó 4-bromo-5,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona siguiendo el procedimiento descrito en McEIroy, W. T. y DeShong, P. Org. Lett. 2003, 5, 4779.
Ejemplo comparativo 74
35 3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2dimetilpropanonitrilo
40 Se disolvió 2,2-dimetil-3-((R)-2-oxo-3-((S)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6il)propanonitrilo (6 mg, 0,013 mmoles) en DMF (2,5 ml). Se añadieron Cs2CO3 (aprox. 15 mg, exceso) y i-Prl (100 μl, exceso). La mezcla se agitó durante 3 h a ta. La LC-MS determinó que la reacción había finalizado. La mezcla se purificó por HPLC prep para proporcionar 3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-2-oxo6-fenil-1,3-oxazinan-6-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (1,99 mg, 30 %). Tr del Método 1 por LC-MS = 2,03 min, m/z =
45 498; RMN 1H (CDCI3) 8,35 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 5,66 (c, 1H), 5,22 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (d, 6H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 75
3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan2-ona
Método 1
10 Se añadió solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,23 ml) a una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona (0,11 g) y éster 1-ciclopropil-2-oxo-1,2- dihidro-piridin-4-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (74 mg; alternativamente se usó 4-bromo-1-ciclopropil-1Hpiridin-2-ona) en dimetilformamida (3 ml). La mezcla resultante se burbujeó con argón durante 15 min, antes se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(ll)-diclorometano (10 mg). La mezcla se calentó
15 a 100 ºC y se agitó a esta temperatura durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 99:1→90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido similar a una espuma que se cristalizó con poco acetato de etilo. Rendimiento: 30 mg (27 % del teórico); espectro de masas (ESI+): m/z =
20 487 [M+H]+. El compuesto (1,3 g) se recristalizó en 30 ml de acetato de isopropilo. La solución caliente, mientras que se agitaba, se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante la noche en el baño de aceite para dar el monohidrato cristalino. Pf 108-110 ºC.
El monohidrato cristalino también se obtuvo por recristalización de 10,6 g de compuesto del Ejemplo 75 a partir de
25 170 ml de acetato de isopropilo que se había saturado con agua. La solución caliente, mientras se agitaba, se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y 1 hora en un baño de hielo. El sólido se filtró por succión y se secó durante la noche a 50 ºC. Rendimiento de 10,2 g. Pf 112-114 ºC.
El compuesto del Ejemplo 75 (2,0 g) también se recristalizó en una mezcla de 30 ml de metil-terc-butil éter y 15 ml
30 de isopropanol. El sólido se filtró por succión, se lavó con metil-terc-butil éter y se secó a 45 ºC y a continuación a 65 ºC durante la noche. 100 mg de este sólido se agitaron en 3 ml de agua para formar primero un material resinoso que después se convirtió en un sólido de color blanco. Éste se agitó durante otra hora, se filtró por succión y se secó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación a 65 ºC durante 3 horas en una secadora de recirculación de aire para dar un monohidrato cristalino. Pf 102-108 ºC.
35 Compuesto Intermedio XX
1-Ciclopropil-4-(4-metoxi-benciloxi)-1H-piridin-2-ona
Un recipiente adecuado para microondas cargado con una barra de agitación, se burbujeó 4-(4-metoxi-benciloxi)- 1H-piridin-2-ona (0,60 g), ácido ciclopropilborónico (0,45 g), piridina (1,50 ml), trietilamina (1,50 ml) y tolueno (4 ml) con argón durante 5 min. Entonces se añadió Cu(OAc)2 (0,94 g) y la mezcla se agitó en un horno microondas con
45 irradiación de microondas a 140 ºC durante 45 min. Entonces, el disolvente se evaporó y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución acuosa de NaHCO3. Después de secar (MgSO4) y eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 99:1→95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 0,17 g (25 % del teórico); espectro de masas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+.
50 Compuesto Intermedio XXI 1-Ciclopropil-4-hidroxi-1 H-piridin-2-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a un matraz cargado con una barra de agitación y 1-ciclopropil-4-(4-metoxi- benciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,17 g) y se enfrió en un baño de hielo/EtOH. La mezcla resultante se agitó con enfriamiento durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante otras 4,5 horas. Entonces, la solución se concentró a
10 presión reducida y el residuo se trituró con metil-terc-butil éter y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 0,10 g (cuantitativo). Espectro de masas (ESI+): m/z = 152 [M+H]+.
Compuesto Intermedio XXII
15 Éster 1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
Anhídrido trifluorometanosulfónico (0,12 ml) se añadió a un matraz cargado con una barra de agitación, 1-ciclopropil
20 4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (0,10 g), NEt3 (0,24 ml), y diclorometano (8 ml) y se enfrió en un baño con hielo/EtOH. La mezcla resultante se agitó con refrigeración durante 2 h y a temperatura ambiente durante otras 2 horas. A continuación, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó en sucesión con agua, solución acuosa de NaHCO3, y agua. La solución orgánica se secó (MgSO4), el disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1-90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
25 sólido de tipo resina. Rendimiento: 0,07 g (36 % del teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
Compuesto Intermedio XXIII
4-Bromo-1-ciclopropil-1H-piridin-2-ona 30
Un matraz cargado con una barra de agitación, 4-bromo-1H-piridin-2-ona (1,80 g), ácido ciclopropilborónico (2,00 g),
Cu(OAc)2 (2,00 g), 2,2’-bipiridina (1,70 g), Na2CO3 (2,47 g), y 1,2-dicloroetano (75 ml) se calentó a 70 ºC y la mezcla 35 se agitó a esta temperatura en atmósfera de aire durante una noche. A continuación, se añadió otra porción de ácido
ciclopropilborónico (0,50 g) y Na2CO3 (0,55 g) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura de reflujo durante
otras 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de NH4Cl y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:50-35:65) para 40 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó después de un periodo de reposo.
Rendimiento: 0,82 g (37 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+.
Método 2
Etapa 1. 4-Yodopiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 2-cloro-4-yodopiridina (4,943 g, 20,6 mmoles) y ácido fórmico (88 %, 10 ml) se agitó a 105 ºC durante 21 h. El exceso de ácido fórmico se retiró al vacío, y la mezcla se inactivó con Na2CO3 ac. 2 M, se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH para proporcionar 1,716 g (38 %) de 4-yodopiridin2(1H)-ona en forma de un sólido. Tr del Método 1 por LC-MS = 0,82 min, m/z = 222 (MH+); RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7,14 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,49 (d, J = 7,0 Hz, 1 H).
Etapa 2. (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona
A una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (2,646 g, 5,52 mmoles) en 1,4-dioxano (60 ml) se añadieron 4-yodopiridin-2(1H)-ona (1,200 g, 5,43 mmoles), Cs2CO3 2 M (14,5 ml), and PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,230 g, 0,28 mmoles). La mezcla se desgasificó y se calentó, en una atmósfera de nitrógeno, a 120 ºC durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 1,717 g (71 %) de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo1,2- dihidropiridin-4-il) fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona. Tr del Método 1 por LC-MS= 1,23 min, m/z 389, 447 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29-7,20 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 5,49 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,98-2,93 (m, 1 H), 2,47-2,34 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1 H), 2,07 (s, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Etapa 3. (S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona
Una mezcla de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona (1,683 g, 3,77 mmoles, 1,0 equiv.), Cu(OAC)2 (0,692 g, 3,81 mmoles, 1,01 equiv.), bipiridina (0,599 g, 3,83 mmoles, 1,02 equiv.), ácido ciclopropilborónico (0,681 g, 7,93 mmoles, 2,10 equiv.) y Na2CO3 (0,890 g, 8,40 mmoles, 2,23 equiv.) en dicloroetano (40 ml) se agitó a 70 ºC durante 22 h en atmósfera de aire. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat., se diluyó con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 1,560 g (85 %) de (S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil1,3- oxazinan-2-ona. Tr por LC-MS = 1,41 min por cromatografía durante 3 min, m/z 429, 487 (MH+); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,29-7,18 (m, 7H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1 H), 5,47 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,27-3,21 (m, 1 H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,152,08 (m, 1 H), 2,07 (s, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,05-1,00 (m, 2H), 0,87 (s, 3H), 0,83-0,79 (m, 2H);
5 RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 166,17, 155,63, 152,88, 144,03, 142,27, 138,90, 136,91, 129,71, 128,70, 128,58, 127,67, 126,09, 116,08, 107,10, 85,19, 71,49, 55,13, 54,62, 37,44, 33,24, 32,71, 31,86, 30,03, 15,60, 7,27. (S)-3((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (aprox. 1,5 g) y acetato de isopropilo (30 ml) se calentó en un baño de aceite a 120 ºC, proporcionando una solución homogénea. El calentamiento se interrumpió y la solución resultante se agitó lentamente mientras que se enfriaba
10 lentamente a t.a. en el baño de aceite durante una noche. Los sólidos se filtraron y se lavó con acetato de isopropilo, se secó a temperatura ambiente a alto vacío proporcionando un sólido cristalino. P.f. 91-94 ºC.
Ejemplo 76
15 3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropilmetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil- [1,3]oxazinan-2-ona
20 Se añadió solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,84 ml) se añadió a una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona (0,40 g) y 5-bromo-1ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona (0,24 g) en dimetil-formamida (4 ml). La mezcla resultante se roció con argón durante 10 min, antes de añadir complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) y diclorometano (34 mg). La mezcla se calentó a 100 ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar a temperatura
25 ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1-95:5) para proporcionar el compuesto del título que se cristalizó con poco acetato de etilo. Rendimiento: 0,19 g (46 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
30 Compuesto Intermedio XXIV
5-Bromo-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona
35 Se añadió KOtBu (0,68 g) a una solución de 5-bromo-1H-piridin-2-ona (1,00 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, bromuro de ciclopropilmetilo (0,77 ml) y dimetilformamida (3 ml) se añadieron a la suspensión y la mezcla resultante se calentó a 70 ºC. Después de agitar la mezcla a 70 ºC durante 2 h, la reacción se completó. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50
40 ml), y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). A continuación, la solución se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 1,18 g (90 % del teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 228/230 (Br) [M+H]+
Ejemplo Comparativo 77 (R)-6-Metoximetil-3-{(S)-1-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-etil}-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(metoximetil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 76. Espectro de masas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
10 Ejemplo Comparativo 78
(R)-6-Metoximetil-3-{(S)-1-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-(metoximetil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y éster 1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido trifluorometanosulfónico siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 76. Espectro de masas (ESI+): m/z =
20 433 [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 79
3-{(S)-1-[4-(5-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil- 25 [1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5- tetrametil
30 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-5-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 76. Espectro de masas (ESI+): m/z = 479 [M+H]+. El compuesto que se había obtenido en forma de un aceite cristalizó después de un periodo de reposo. El sólido se secó a 80 ºC al vacío. Puntos de fusión: 120-125 ºC con evolución de gas seguido de recristalización y fusión a 183-184 ºC.
35 Compuesto Intermedio XXV
4-Bromo-5-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se añadió yoduro de metilo (0,9 ml) a una mezcla de carbonato potásico (2,34 g) y 4-bromo-5-fluoro-1H-piridin-2-ona (2,50 g) en dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en bruto que se recristalizó en Et2O. Rendimiento: 1,22 g (45 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 206/208 (Br) [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 80
(S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-((S)-1-{4-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-fenil}-etil)-6-fenil[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 75. Espectro de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
Compuesto Intermedio XXVI
4-Bromo-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona
Una mezcla de 4-bromo-1H-piridin-2-ona (0,25 g), 2,2-dimetil-oxirano (0,26 ml), y carbonato potásico (0,40 g) en dimetilformamida (2,5 ml) se agitó con irradiación de microondas a 120 ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua) para
25 proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,34 g (96 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 246/248 (Br) [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 81
(S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-((S)-1-{4-[1-(3-metoxi-2-metil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-fenil}-etil)-6-fenil
[1,3]oxazinan-2-ona
35 El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-(3-metoxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Método 1 del Ejemplo 75. Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
Compuesto Intermedio XXVII
Éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-metil-propiónico
45 Una mezcla de 4-bromo-1H-piridin-2-ona (0,50 g), 2-bromoisobutirato de metilo (0,45 ml), y carbonato potásico (0,68 g) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a 60 ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70:30-50:50) para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento: 0,53 9 (67 % del te6rico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 274/276 (Br) [M+H]+. Además, se obtuvo el éster metílico del ácido 2-(4-bromo-piridin-2-iloxi)-2-metil
propiónico {Rendimiento: 0,15 g; Espectro de masas (ESI+): m/z = 274/276 (Br) [M+H]+} Compuesto Intermedio XXVIII 4-Bromo-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona
LiAlH4 (solución 1 M en tetrahidrofurano, 1,16 ml) se añadió a una solución de éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2oxo-2H-piridin-1-il)-2-metil-propiónico (0,53 g) en tetrahidrofurano (6 ml) enfriando en un baño de hielo. Después de agitar la solución con refrigeración durante 2 h, se añadió otra porción de LiAlH4 (1 M en tetrahidrofurano, 0,29 ml). Después de agitar con refrigeración durante 1 hora más, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0,37 g (78 % del teórico);
15 Espectro de masas (ESI+): m/z = 246/248 (Br) [M+H]+.
Compuesto Intermedio XXIX
4-Bromo-1-(3-metoxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona
NaH (al 60 % en aceite mineral, 57 mg) se añadió a una solución de 4-bromo-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2ona (0,53 g) en dimetilformamida (6 ml) enfriando en un baño de hielo. Después de agitar la solución con
25 refrigeración durante 0,5 h, se añadió yoduro de metilo (110 μl). El baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Rendimiento: 70 mg (30 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 82
(S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-((S)-1-{4-[1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-fenil}-etil)-6-fenil- 35 [1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 75. Espectro de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 83
45 (S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-(1-{4-[1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-fenil}etil)-6-fenil[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona siguiendo
un procedimiento análogo al descrito en el Método 1 del Ejemplo 75. Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+. Compuesto Intermedio XXX 4-Bromo-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-piridin-2-ona y yoduro de metilo 10 siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Compuesto Intermedio XXIX. Espectro de masas (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 84
15 6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona
Etapa 1
20 A una solución de (S)-1-(1-(4-bromofenil)etilamino)-4-metilpentan-3-ona (740 mg, 2,5 mmoles) en THF (25 ml) se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (25 ml, 25 mmoles) en atmósfera de N2 a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h, se inactivo de mediante la adición de NH4Cl ac. sat., y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El disolvente se retiró a vacuo para dar 1-((S)-1-(4
25 bromofenil) etilamino)-3-isopropilhex-5-en-3-ol (802 mg, rendimiento de un 95 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
30 A una solución de 1-((S)-1-(4-bromofenil)etilamino)-3-isopropilhex-5-en-3-ol (802 mg, 2,366 mmoles) y trietilamina (139 mg, 2,366 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió trifosgeno (348 mg, 1,18 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua, y se extrajo con CH2Cl2 La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para dar 6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (480 mg, rendimiento de un 56).
35 Etapa 3
A una solución de 6-alil-3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (480 mg, 1,315 mmoles) en THF (5 ml) se añadió BH3.THF (5,3 ml, 5,3 mmoles) a 0 ºC en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y se inactivo con agua, NaOH ac. 3 M (1 ml), y H2O2 (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC prep para dar 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2ona. (110 mg, rendimiento de un 22 %). RMN 1H (CDCl3): δ 0,88 (m, 6H), 1,45 (m, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,71 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 5,68 (m, 1 H), 7,13 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
Etapa 4 A una mezcla de 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxipropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (41 mg, 0,1 mmoles) en acetona (10 ml) se añadió reactivo de Jones (2,5 M, 1 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para dar el producto en bruto del ácido 3-(3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)propanoico (51 mg, rendimiento de un 95 %), que se usó para la siguientes etapa sin purificación adicional.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-(3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)propanoico (41 mg, 0,1 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió SOCl2 (5 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró, y se purificó por TLC preparativa para dar 3-(3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-2-oxo1,3-oxazinan-6-il)propanoato de metilo (42 mg, rendimiento de un 96 %).
Etapa 6
A una solución de 3-(3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-isopropil-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il)propanoato de metilo (42 mg, 0,1 mmoles) en THF seco (5 ml) se añadió MeMgBr (2,5 ml, 2,5 mmoles, 1 M en THF) a -78 ºC. La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h, se inactivo con NH4Cl ac. sat., y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró, y proporcionó 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona en bruto.
Los dos isómeros se pudieron separar por HPLC preparativa.
Isómero 1: (1,1 mg, rendimiento de un 12 %), RMN 1H (CDCl3): δ 0,91 (m, 6H), 1,25 (m, 6H), 1,44 (d, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
Isómero 2: (0,9 mg, rendimiento de un 10 %), RMN 1H (CDCl3): δ 0,89 (m, 6H), 1,15 (s, 6H), 1,45 (m, 5H), 1,55 (m, 3H), 1,85 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 7,17 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
Etapa 7
A una solución del compuesto 3-((S)-1-(4-bromofenil)etil)-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (105 mg, 0,255 mmoles) en DMSO (8 ml) se añadió el compuesto 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2dioxaborolano) (198,5 mg, 0,781 mmoles), KOAc (351,6 mg, 3,587 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (21,9 mg, 0,027 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 3,5 h, se añadió H2O, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó por TLC preparativa para dar los dos isómeros de 6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona.
Isómero 1 (17 mg, 15 %).
Isómero 2 (10,3 mg, 9 %).
Etapa 8
A una solución del compuesto 4-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (17 mg, 0,074 mmoles) en DME (4,6 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0,007 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió una solución del isómero 1 del compuesto 6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (17 mg, 0,037 mmoles) en EtOH (2 ml) y NaHCO3 ac. sat. (1,5 ml). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 h, se inactivo con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el isómero 1 del compuesto 6-(3-hidroxi3-metilbutil)-6-isopropil- 3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (10,73 mg, 65,8 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,03 min, m/z = 463, 441; RMN 1H (CD3OD): δ 0,89 (m, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,51(m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,82-2,02 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,03 (m, 1 H), 3,51 (s, 3H), 5,79 (m, 3H), 6,35 (d, 1 H), 6,72 (s, 1H), 7,28 (d, 1 H),7,39 (d, 2H), 7,49 (m, 2H).
El isómero 2 de 6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-1,3oxazinan-2-ona se preparó a partir del isómero 6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 8 inmediatamente anterior. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,00 min, m/z = 463, 441; RMN 1H (CD3OD): δ 0,89 (m, 6H),
5 1,18 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,51 (m,3H), 1,63 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 5,79 (m, 1H), 6,37 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,28 (d, 1H), 7,35(d, 2H), 7,51 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 85
10 (S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan- 2-ona
15 Etapa 1
Una mezcla de 4-yodopiridin-2(1H)-ona (0,2425 g, 1,10 mmoles, 1,0 equiv.), Cu(OAc)2 (0,2146 g, 1,18 mmoles, 1,07 equiv.), bipiridina (0,1832 g, 1,17 mmoles, 1,07 equiv.), ácido ciclopropilborónico (0,2122 g, 2,47 mmoles, 2,25 equiv.) y Na2CO3 (0,2638 g, 2,49 mmoles, 2,27 equiv.) en dicloroetano (10 ml) se agitó a 70 ºC durante 18 h. La
20 mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat., se diluyó con CH2Cl2, y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,2309 g (81 %) de 1-ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona.
Etapa 2
25 A una solución del compuesto 1-ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona (17,60 mg, 0,067 mmoles) en DME (2,5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (6,12 mg, 0,006 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Una solución del compuesto (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-isopropil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (15 mg, 0,034 mmoles) en EtOH (1 ml) y se añadió NaHCO3 ac. sat. (1 ml). La
30 mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 h, se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto final en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto (S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2metilpropil)-6-isopropil-1,3-oxazinan-2-ona (6,50 mg, 43 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 1,00 min, m/z = 453; RMN 1H (CD3OD): δ 0,82 (d, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,99 (d, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,35 (m, 6H), 1,58 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,85
35 (m, 1 H), 1,96 (d, 1 H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 6,40 (d, 2H), 6,78 (s, 1 H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,58 (d, 2H).
Ejemplo Comparativo 86
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-(2-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2- ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 5-bromo-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona siguiendo un
10 procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 20. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,08 min, m/z = 513, 491; RMN 1H (CD3OD) δ 0,95 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,52 (d, 3H), 2,12 (s, 2H), 2,18 (m, 1 H), 2,40-2,53 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,52 (m, 0,5H), 3,64 (m, 0,5H), 3,83 (t, 1H), 4,15 (t, 1 H), 5,53(m, 1H), 6,61 (m, 1 H), 7,01 (d, 2H), 7,25-7,40 (m, 7H), 7,79 (m, 2H).
15 5-Bromo-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona se preparó a partir de 5-bromopiridin-2(1H)-ona y 2-yodoetanol siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 20.
Ejemplo Comparativo 87
20 (S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-fluoroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2ona
25 Etapa 1
A una solución de 2-fluoroetanol (3,2 g, 50 mmoles) y trietilamina (5,5 g, 55 mmoles) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota (CF3SO2)2O (15,5 g, 55 mmoles) a -78 ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 10~20 ºC durante 1 h, y se trató con agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y salmuera (100
30 ml), se secó, se concentró para dar trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (8 g, rendimiento de un 82 %).
Etapa 2
Una solución de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,58 mmoles), trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (1,1 g, 5,8 mmoles) y K2CO3 (800 mg, 5,8 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a t.a. durante una noche. Se añadieron 5 trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (1,1 g, 5,8 mmoles) y K2CO3 (800 mg, 5,8 mmoles), y la mezcla se trató con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc a 1:1) para dar dos isómeros.
5-bromo-1-(2-fluoroetil)piridin-2(1H)-ona (30 mg, rendimiento de un 24 %). RMN 1H (CD3OD): δ 4,25 (t, 1H), 4,32 (t, 10 1H), 4,62 (t, 1H), 4,74 (t, 1H), 6,52 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
5-bromo-2-(2-fluoroetoxi) piridina (30 mg, rendimiento de un 24 %). RMN 1H (CD3OD): δ 4,46 (t, 1 H), 4,53 (t, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,76 (t, 1H), 6,79 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 8,18 (s, 1H).
15 Etapa 3
A una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona (20 mg, 0,041 mmoles), 5-bromo-1-(2-fluoroetil)piridin-2(1H)-ona (9,2 mg, 0,041 mmoles), y Cs2CO3 (2 N, 0,2 ml, 0,41 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (3 mg, 0,0041 mmoles) 20 en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se trató con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-3-((S)-1-(4-(1-(2fluoroetil)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (4,20 mg, 20 %). Tr del Método 2 por LC-MS= 1,01 min, m/z = 515, 493; RMN 1H (CD3OD): δ 0,97 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,22 (m, 1 H), 2,49 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,37 (t, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 4,69 (t, 1H), 4,81 (t, 1 H), 5,59 (c, 1
25 H), 6,66 (d, 1 H), 7,05 (d, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,82 (m, 2H).
Ejemplo 88
(S)-3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3- 30 oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-fluorofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5
35 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan-2-ona y 1-ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 9 del Ejemplo 23. Tr del Método 2 por LC-MS = 1,05 min, m/z = 505; RMN 1H (CDCl3) δ 0,88 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,15 (s, 1H), 1,17 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,90 (m,1H), 3,35 (m, 1H), 5,70 (m, 1 H), 6,32 (m, 1H), 6,68 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,09 (d, 2H), 7,18 (t, 1H),7,25-7,36 (m, 4H),7,50 (t, 1H).
40 Ejemplo Comparativo 89
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3oxazinan-2-ona
Etapa 1
10 A una solución de compuesto 5-bromopiridin-2(1H)-ona (348 mg, 2,0 mmoles) y K2CO3 (830 mg, 6,0 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió bromoacetato de etilo gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep (PE/EtOAc a 1:1) para proporcionar 2(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (300 mg, 57,7 %). RMN 1H CDCl3: δ 7,41-7,26 (m, 2H), 6,53-6,5 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28-4,21 (c, 2H), 1,32-1,23 (c, 3H).
15 Etapa 2
A una solución de 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (130 mg, 0,5 mmoles) en THF anhidro (5 ml), se añadió MeMgBr 1 M (5 ml, 5 mmoles) gota a gota con agitación a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC
20 durante 1 h, se inactivó con NH4Cl ac. (5 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el producto final en bruto, que se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAc a 1:1) para proporcionar la 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2(1H)-ona (65 mg, 52,9 %).
Etapa 3
25 A una solución de 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2(1H)-ona (20 mg, 81,3 mmoles) en DME (6 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (10 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a t.a., y se añadió una solución de (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-oxazinan2-ona (38,95 mg, 81,3 mmoles) en EtOH (2 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC
30 durante 2 h, se inactivo con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por TLC preparativa y por HPLC preparativa para proporcionar (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan-2-ona (6,5 mg, 15,5 %). Tr del Método 2 por LC-MS = 0,99 min, m/z = 519; RMN 1H (CDCl3): δ 7,60-7,57 (d, 1H), 7,43 (s, 1 H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 2,85 (m, 1H),
35 5,69-5,66 (m, 1H), 4,13-4,09 (s, 2H), 4,05-3,98 (s, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 5H), 1,58-1,53 (d, 3H), 1,33-1,30 (s, 6H), 1,19 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo Comparativo 90
3-((S)-1-{4-[1-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-fenil}-etil)-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6- fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se añadió solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,32 ml) se añadió a una mezcla de 4-bromo-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil
propil)-1H-piridin-2-ona (0,13 g) y (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,210 dioxaborolan-2-il)fenil)etil]-1,3-oxazinan-2-ona (0,15 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla resultante se roció
con argón durante 5 min, antes de añadir complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II) y
diclorometano (26 mg). La mezcla se calentó a 100 ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se 15 purificó por HPLC en fase inversa (metanol/agua/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido de color beige. Rendimiento: 0,10 g (60 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
Éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2,2-dimetil-propiónico
Se añadió éster metílico del ácido 3-bromo-2,2-dimetil-propiónico (0,75 g) se añadió a una mezcla de 4-bromo-1Hpiridin-2-ona (0,55 g) and carbonato potásico (0,75 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 ºC y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después de agitar a 80 ºC durante otras 25 8 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 4:1) para proporcionar el compuesto del título; a partir de esta reacción también se obtuvo el éster metílico del ácido 3-(4-bromo-piridin-2iloxi)-2,2-dimetil-propiónico (0,35 g). Rendimiento: 0,29 g (32 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z =
30 288/300 (Br) [M+H]+.
4-Bromo-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1H-piridin-2-ona
35 Se añadió borohidruro de litio (25 mg) a una solución del éster metílico del ácido 3-(4-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)2,2-dimetil-propiónico (0,29 g) en tetrahidrofurano (3 ml) enfriado en un baño de hielo. A continuación se añadió metanol (45 μl) y la mezcla se agitó en el baño de refrigeración durante 1 h y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano y se añadió MgSO4. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El
40 residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,13 g (49 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 91
3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,3-oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 23 con los siguientes cambios. En la Etapa 1 se usaron ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico y carbonil diimidazol en lugar de 10 cloruro de 2-fluorobenzoílo y en la Etapa 9 se usó 1-ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona en lugar de 5-bromo-1metilpiridin-2(1H)-ona. Se aislaron dos isómeros.
Isómero 1. Tr del Método 2 por LC-MS = 0,95 min, m/z = 495.
15 Isómero 2. Tr del Método 2 por LC-MS = 0,93 min, m/z = 495.
Ejemplo Comparativo 92
(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-((S)-1-(4-(1-trideuterometil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-fenil-1,3-oxazinan- 20 2-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Método 2 del Ejemplo 48 25 con los siguientes cambios. En la Etapa 1 se usó yoduro de trideuterometilo en lugar de yoduro de metilo y en la Etapa 2 se usó PdCl2(dppf) en lugar de PdCl2(PPh3)2. Tr del Método 1 por LC-MS = 1,30 min, m/z = 464.
Ejemplo Comparativo 93
30 3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3- oxazinan-2-ona
35 El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 2 a 9 del Ejemplo
23. En la Etapa 2 se usaron 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida, preparada mediante acoplamiento mediado por CDI del ácido 2-ciclopropilacético y N,O-dimetilhidroxilamina. Los dos isómeros de la 3-((1S)-1-(4bromofenil)etil)-6-(ciclopropilmetil)-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona preparada en la Etapa 5 se separaron por cromatografía en columna. Los dos isómeros se llevaron adelante separadamente a través de las Etapas 6-9,
40 usando 1- ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona en la Etapa 9, para proporcionar los dos isómeros del compuesto del título.
Isómero 1: Tr del Método 2 por LC-MS = 1,04 min, m/z = 465, 447.
45 Isómero 2: Tr del Método 2 por LC-MS = 1,06 min, m/z = 465, 447.
Ejemplo Comparativo 94
3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-neopentil-1,3-oxazinan-2- ona
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 2 a 9 del Ejemplo
23. En la Etapa 2 se usaron N-metoxi-N,3,3-trimetilbutanamida, preparada por acoplamiento de ácido 3,3
10 dimetilbutanoico mediado por HATU y N,O-dimetilhidroxilamina. Los dos isómeros de la 3-((1S)-1-(4-bromofenil)etil)6-(2-metilalil)-6-neopentil-1,3-oxazinan-2-ona preparada en la Etapa 5 se separaron por cromatografía en columna. Los dos isómeros se llevaron adelante separadamente a través de las Etapas 6-9, usando 1-ciclopropil-4yodopiridin-2(1H)-ona en la Etapa 9, para proporcionar los dos isómeros del compuesto del título.
15 Isómero 1: Tr del Método 2 por LC-MS = 1,09 min, m/z = 503, 481, 423.
Isómero 2: Tr del Método 2 por LC-MS = 1,16 min, m/z = 481.
Ejemplo Comparativo 95
20 3-((S)-1-(4-(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)etil)-6-(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3- oxazinan-2-ona
25 El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 2 a 9 del Ejemplo
23. En la Etapa 2 se usaron 3,3-difluoro-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida, preparada por acoplamiento de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico mediado por CDI y N,O-dimetilhidroxilamina. Los dos isómeros de la 3-((S)1-(4-bromofenil) etil)-6-(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-metilalil)-1,3-oxazinan-2-ona preparada en la Etapa 5 se separaron
30 por cromatografía en columna. Los dos isómeros se llevaron adelante separadamente a través de las Etapas 6-9, usando 1-ciclopropil-4-yodopiridin-2(1H)-ona en la Etapa 9, para proporcionar los dos isómeros del compuesto del título.
Isómero 1: Tr del Método 1 por LC-MS = 1,08 min, m/z = 501. 35 Isómero 2: Tr del Método 1 por LC-MS = 1,07 min, m/z = 501.
Etapa 1: [1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etilideno]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
10 Se añadió etóxido de titanio (IV) (10,7 ml) a una solución de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-etanona (4,41 g) y (R)-2-metil2-propanosulfinamida (2,76 g) en tetrahidrofurano (45 ml). La solución resultante se calentó a 65 ºC y se agitó a esta temperatura durante 20 h. A continuación, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió otra porción de etóxido de titanio (IV) (5,4 ml) y (R)-2-metil-2-propano-sulfinamida (1,25 g). Después de agitar la solución a 65 ºC
15 durante otras 12 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente se vertió en salmuera. La mezcla resultante se filtró sobre Celite y la fase orgánica del filtrado se separó. La fase acuosa del filtrado se extrajo con acetato de etilo y los extractos se combinaron con la fase orgánica separada. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 9:1-1:1) para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento: 6,24 9 (95 % del te6rico); Espectro de
20 masas (ESI+): m/z = 316/318 (Br) [M+H]+.
Etapa 2: [(S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2-Metil-propano-2-sulfínico
Se añadió tri-sec-butilborohidruro de litio (1 mol/l en tetrahidrofurano, 59,2 ml) a una solución de [1-(4-bromo-2-metil
25 fenil)-etilideno]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (6,24 g) en tetrahidrofurano (50 ml) enfriado en un baño de hielo. La solución se agitó durante 2 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente en el baño de refrigeración. Después, la solución se enfrió de nuevo en un baño de hielo antes de la adición lenta de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera. Después de secar (MgSO4) y evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del
30 título que se sometió directamente a la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 8,85 g (aprox. puro en un 75 %); Espectro de masas (ESI -): m/z = 318/320 (Br) [M+H]+.
Etapa 3: (S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etilamina
35 Se añadió ácido clorhídrico (4 mol/l en 1,4-dioxano, 46 ml) a una solución de [(S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (en bruto de la Etapa 2, 8,85 g, aproximadamente puro en un 75 %) en acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se recogió en agua y la mezcla resultante se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se basificó usando una solución acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con diclorometano. Los extractos
40 combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 4,04 g (905 del teórico); Espectro de masas (ESI -): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+.
Etapa 4: (S)-4-Bromo-1-(1-isocianato-etil)-2-metil-benceno
45 Se añadió trifosgeno (2,24 g) de una vez a una mezcla de NaHCO3 agitada vigorosamente (3,65 g) en agua (80 ml) y (S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-etilamina (4,04 g) en diclorometano (80 ml) enfriado en un baño de hielo. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. Después, la fase orgánica se separó y se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó para proporcionar el isocianato en forma de un aceite que se sometió directamente a la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 4,50 g (99 % del teórico); Espectro de
50 masas (ESI -): m/z = 240/242 (Br) [M-H] -.
Compuesto Intermedio 2 (S)-1-Bromo-4-(1-isocianato-etil)-2-metil-benceno
Etapa 1: [1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etilideno]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etanona y (R)-2-metil-2-propanosulfinamida
10 siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Compuesto Intermedio 1. Espectro de masas (ESI+): m/z = 316/318 (Br) [M+H]+.
Etapa 2: [(S)-1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
15 El compuesto del título se preparó a partir de [1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etilideno]-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Compuesto Intermedio 1. LC-MS (Método 5): tr = 4,04 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318/320 (Br) [M+H]+.
Etapa 3: (S)-1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etilamina
20 El compuesto del título se preparó a partir de [(S)-1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano2-sulfínico siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Compuesto Intermedio 1. LC-MS (Método 4): tr = 3,56 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+.
25 Etapa 4: (S)-1-Bromo-4-(1-isocianato-etil)-2-metil-benceno
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etilamina y trifosgeno siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Compuesto Intermedio 1. Espectro de masas (ESI+): m/z = 272/274 (Br) [M+H+Me-OH]+.
30 Compuesto Intermedio 3
5-Bromo-2-isocianatometil-1,3-dimetil-benceno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2,6-dimetil-bencilamina y trifosgeno siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Compuesto Intermedio 1. Espectro de masas (EI): m/z = 239/241 (Br) [M]+.
Compuesto Intermedio 4 4-Bromo-1-ciclopropil-1H-piridin-2-ona
Un matraz cargado con una barra de agitación, 4-bromo-1H-piridin-2-ona (1,80 g), ácido ciclopropilborónico (2,00 g),
Cu(O2CCH3)2 (2,00 g), 2,2’-bipiridina (1,70 g), Na2CO3 (2,47 g), y 1,2-dicloroetano (75 ml) se calentó a 70 ºC. La
mezcla se agitó a esta temperatura en air durante una noche. A continuación, se añadieron porciones adicionales de 10 ácido ciclopropilborónico (0,50 g) y Na2CO3 (0,55 g) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante otras 4
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 50:50-35:65) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó después de un periodo de reposo.
15 Rendimiento: 0,82 g (37 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+.
Ejemplo 96
3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2-metil-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil- 20 [1,3]oxazinan-2-ona
Etapa 1: 3-[(S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
25 Se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (1 mol/l en tetrahidrofurano, 18,7 ml) (alta velocidad que la temperatura de la solución se mantiene por debajo de 25 ºC) a una solución de 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol (3,82 g) y (S)-4-bromo-1-(1-isocianato-etil)-2-metil-benceno (4,49 g) en tetrahidrofurano (140 ml) enfriado en un baño de hielo. La solución se agitó en el baño de refrigeración durante 30 min y a temperatura ambiente durante otros 60
30 min. A continuación, ácido acético (1,9 ml) en agua (40 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en terc-butil metil éter. La solución resultante se lavó con agua, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 90:10-40:60) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Además, el compuesto del título, un diastereómero del mismo, 3-[(S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-etil]-6-(S)-(2metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona, se aisló en forma de un aceite {1,55 g, Espectro de masas (ESI+): m/z = 428/430 (Br) [M+H]+}. Rendimiento: 1,34 g (18 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 428/430 (Br) [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,81-190 (m, 1 H), 1,98-2,08 (m, 1 H), 2,43-aproximadamente 2,51 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1 H), 4,58 (m, 1H casi sin resolver), 4,77 (m, 1H casi sin resolver), 5,30 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 6H). La asignación de los centros estereogénicos del compuesto del título se basa en la comparación de los datos de RMN 1H data con los datos del análogo conocido de 3-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona.
Etapa 2: 3-[(S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
3-[(S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazin-an-2-ona (1,34 g) disuelta en diclorometano (15 ml) se añadió a una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %, 0,81 g) en dicloroetano (15 ml) enfriado a 5 ºC. El baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron una solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min adicionales. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3 combinada con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para formar el compuesto del título. Rendimiento: 1,55 g (aprox. puro en un 85-90 %); LC-MS (Método 4): tr = 4,28 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 444/446 (Br) [M+H]+.
Etapa 3: 3-[(S)-1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se añadió trietilborohidruro de litio (1 mol/l en tetrahidrofurano, 4,2 ml) a una solución enfriada con hielo de 3-[(S)-1(4-bromo-2-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona (1,55 g, aprox. puro en un 85-90 %) en tetrahidrofurano (15 ml) a tal velocidad que la temperatura de la solución permaneció por debajo de 10 ºC. La solución resultante se agitó en el baño de refrigeración durante una hora más y a temperatura ambiente durante otras 2 h. A continuación, la solución se enfrió en un baño de hielo y la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de agua (7 ml). Después de la adición de ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo (80 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,48 g (95 % del teórico); LC-MS (Método 4): tr = 4,00 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 446/448 (Br) [M+H]+.
Etapa 4: (S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-6fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Un matraz cargado con una barra de agitación, acetato potásico (1,14 g), bis(pinacolato)diboro (1,10 g), 3-[(S)-1-(4bromo-2-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona (1,48 g), y dimetil sulfóxido (20 ml) se roció con argón durante 10 min. A continuación, se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y diclorometano (0,27 g) y la mezcla se calentó a 90 ºC y se agitó a esta temperatura durante 2,5 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se filtró sobre Celite. La fase acuosa del filtrado se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos y la fase orgánica del filtrado se combinaron y se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo a 1:1-1:4) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,23 g (75 % del teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
Etapa 5: 3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2-metil-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,41 ml) a una mezcla de 4-bromo-1-ciclopropil-1H-piridin-2-ona (0,11 g) y (S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[2-metil-4-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-6fenil-[1,3]oxazinan-2-ona (0,20 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se roció con argón durante 10 min antes de la adición de complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II) y diclorometano (33 mg). La mezcla se calentó a 100 ºC y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, agua se añadió y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (metanol/agua/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,13 g (64 % del teórico); LC-MS (Método 5): tr = 3,43 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 97
3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-3-metil-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil- [1,3]oxazinan-2-ona
Etapa 1: 3-[(S)-1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
10 El compuesto del título se preparó a partir de 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol y (S)-1-bromo-4-(1-isocianato-etil)2-metil-benceno siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 96. Espectro de masas (ESI+): m/z = 428/430 (Br) [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) superpuesto sobre 2,07-2,18 (m, 2H), 2,42-2,47 (m, 1 H), 2,53 (s ancho, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 4,60 (m, 1H casi sin resolver), 4,77 (m, 1H casi sin resolver), 5,33 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, 1H casi
15 sin resolver), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,34-7,40 (m, 2H). La asignación de los centros estereogénicos del compuesto del título se basa la comparación de los datos de RMN 1H con los datos del análogo conocido de 3-[(S)-1-(4-bromofenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona.
Etapa 2: 3-[(S)-1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
20 El compuesto del título se preparó a partir de 3-[(S)-1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etil]-(R)-6-(2-metil-alil)-6-fenil[1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 4): tr = 4,03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 444/446 (Br) [M+H]+.
25 Etapa 3: 3-[(S)-1-(4-Bromo-3-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[(S)-1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil[1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 4): tr = 4,03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 446/448 (Br) [M+H]+.
30 Etapa 4: (S)-6-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-6fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[(S)-1-(4-bromo-3-metil-fenil)-etil]-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6
35 fenil-[1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 96. Espectro de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
Etapa 5: 3-{(S)-1-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-3-metil-fenil]-etil}-(S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-{(S)-1-[3-metil-4-(4,4, 5,5-tetrametil
5 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-ciclopropil-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 5): tr = 3,42 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 98
10 3-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
15 Etapa 1: 3-(4-Bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 1-cloro-5-metil-3-fenil-hex-5-en-3-ol and 5-bromo-2-isocianato-metil1,3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 5): tr = 4,95 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 428/430 (Br) [M+H]+.
20 Etapa 2: 3-(4-Bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-metil-alil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 4): tr = 4,05 min; 25 Espectro de masas (ESI+): m/z = 444/446 (Br) [M+H]+.
Etapa 3: 3-(4-Bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-metil-oxiranilmetil)-6-fenil30 [1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 4): tr = 4,05 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 446/448 (Br) [M+H]+.
Etapa 4: 3-[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil[1,3]oxazinan-2-ona 35 El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-bromo-2,6-dimetil-bencil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil
[1,3]oxazinan-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 96. Espectro de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H].
Etapa 5: 3-[4-(1-Ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-25 ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-6-(2hidroxi-2-metil-propil)-6-fenil-[1,3]oxazinan-2-ona y 4-bromo-1-ciclopropil-1H-piridin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 96. LC-MS (Método 5): tr = 3,53 min; Espectro de masas
10 (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo de Ensayo biológico 1
La inhibición de una preparación microsomal de 11β-HSD1 por compuestos de la invención se midió básicamente tal
15 como se ha descrito anteriormente (K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, y W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hidroxisteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384). Todas las reacciones se realizaron a t.a. en placas de 96 pocillos de PET flexible y transparente de Microbeta (PerkinElmer). El ensayo comienza dispensando 49 μl de solución de sustrato (HEPES 50 mM, pH 7,4, KCI 100 mM, NaCl 5 mM, MgCl2 2 mM, NADPH 2 mM y
20 [3H]cortisona 160 nM (1 Ci/mmol)) y mezclando en 1 μl de los compuestos de Ensayo en DMSO diluido previamente en incrementos semilogarítmicos (8 puntos) comenzando a 0,1 mM. Después de la incubación previa durante 10 minutos, se añadieron 50 μl de solución enzimática que contenía microsomas aislados a partir de células CHO que sobreexpresaban 11β-HSD1 human (10-20 μg/ml de proteína total), y las placas se incubaron durante 90 minutos a ta. La reacción se detuvo mediante la adición de 50 μl de la suspensión de perlas de SPA que contenía ácido 18β-
25 glicirretínico 10 μM, 5 mg/ml de perlas de YSi SPA revestidas con proteína A (GE Healthcare) y 3,3 μg/ml de anticuerpo anti-cortisol (East Coast Biologics) en tampón Superblock (Bio-Rad). Las placas se agitaron durante 120 minutos a t.a., y la señal de SPA correspondiente a [3H]cortisol se midió en un lector de placas de Microbeta.
Ejemplo de Ensayo biológico 2
30 La inhibición de 11β-HSD1 por compuestos de la presente invención se midió en células enteras tal como sigue a continuación. Se obtuvieron células para el ensayo a partir de dos fuentes: adipocitos omentales humanos totalmente diferenciados de Zen-Bio, Inc.; y pre-adipocitos omentales humanos de Lonza Group Ltd. Los adipocitos omentales diferenciados previamente de Zen-Bio Inc. se adquirieron en placas de 96 pocillos y se usaron en el
35 ensayo al menos dos semanas después de la diferenciación a partir de los preadipocitos precursores. La diferenciación inducida por Zen-Bio de pre-adipocitos complementando el medio con hormonas adipogénicas y lipogénicas (insulina humana, dexametasona, isobutilmetilxantina y agonista de PPAR-gamma). Las células se mantuvieron en medio total de adipocitos (DMEM/F-12 de Ham (1:1, v/v), HEPES pH 7,4, suero bovino fetal, penicilina, estreptomicina y Anfotericina B, suministrados por Zen-Bio, Inc.) a 37 ºC, CO2 al 5%.
40 Los pre-adipocitos se adquirieron en Lonza Group Ltd. y se colocaron en cultivo en Medio 2 de Crecimiento de Preadipocitos complementado con suero bovino fetal, penicilina, y estreptomicina (suministrada por Lonza) a 37 ºC, CO2 al 5 %. Los pre-adipocitos se diferenciarán mediante la adición de insulina, dexametasona, indometacina e isobutilmetilxantina (proporcionada por Lonza) al Medio 2 de Crecimiento de Preadipocitos. Las células expusieron a
45 los factores de diferenciación durante 7 días, momento en el cual las células se diferenciaban y estaban listas para el ensayo. Un día antes de ejecutar el ensayo, los adipocitos omentales diferenciados se transfirieron en medios sin suero ni rojo fenol durante la incubación durante una noche. El ensayo se realizó en un volumen total de 200 μl. Las células incubaron previamente con medio sin suero, sin rojo fenol que contenía un 0,1 % (v/v) de DMSO y diversas concentraciones de los compuestos de Ensayo al menos 1 h antes de añadir [3H] cortisona en etanol (50 Ci/mmol,
50 ARC, Inc.) para conseguir una concentración final de cortisona de 100 nM. Las células se incubaron durante 3-4 horas a 37 ºC, CO2 al 5 %. Los controles negativos se incubaron sin sustrato radiactivo y recibieron la misma cantidad de [3H] cortisona al final de la incubación. La formación de [3H] cortisol se controló mediante el análisis de 25 μl de cada sobrenadante en un ensayo de proximidad por centelleo (SPA). (Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.; Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384).
55 Muchos compuestos de la invención mostraron actividad significativa en este ensayo.
TABLA DE RESULTADOS DEL ENSAYO BIOLÓGICO
Compuesto Ejemplo de Ensayo Biológico 1
Intervalo de CI50a % de Inhibición media a 100 nM
Ejemplo 1 ++ 90,3 Ejemplo 2 ++ 89,1 Ejemplo 3
++ 95,6
Ejemplo 4
++ 95,2
Ejemplo 5
++ 95,6
Ejemplo 6
++ 92,6
Ejemplo 7
++ 75,9
Ejemplo 8
++ 84,5
Ejemplo 9
++ 86,2
Ejemplo 10
++ 95,8
Ejemplo 11
++ 84,1
Ejemplo 12
++ 84,2
Ejemplo 13
++ 90,0
Ejemplo 14
++ 91,0
Ejemplo 15
++ 92,9
Ejemplo 16
++ 95,6
Isómero 1 del Ejemplo 17
++ 54,0
Isómero 2 del Ejemplo 17
# 14,8
Isómero 1 del Ejemplo 18
# 23,7
Isómero 2 del Ejemplo 18
++ 42,6
Ejemplo 19
++ 36,5
Ejemplo 20
++ 90,9
Isómero 1 del Ejemplo 21
++ 103,5
Isómero 2 del Ejemplo 21
++ 88,8
Isómero 1 del Ejemplo 22
++ 82,5
Isómero 2 del Ejemplo 22
++ 88,7
Ejemplo 23
++ 88,2
Ejemplo 24
++ 87,9
Ejemplo 25
++ 93,9
Ejemplo 26
++ 94,7
Ejemplo 27
++ 92,0
Isómero 1 del Ejemplo 28
++ 86,9
Isómero 2 del Ejemplo 28
# 42,9
Ejemplo 29
++ 94,1
Ejemplo 30
++ 96,7
Ejemplo 31
++ 90,1
Ejemplo 32
++ 96,4
Ejemplo 33
++ 95,9
Ejemplo 34
++ 95,0
Ejemplo 35
++ 95,8
Ejemplo 36
++ 95,0
Ejemplo 37
++ 96,5
Ejemplo 38
++ 74,3
Ejemplo 39
++ 99,1
Ejemplo 40
++ 95,9
Ejemplo 41
++ 88,7
Ejemplo 42
++ 88,4
Ejemplo 43
++ 96,6
Ejemplo 44
++ 102,0
Ejemplo 45
++ 97,9
Ejemplo 46
++ 94,8
Ejemplo 47
++ 100,1
Ejemplo 48
++ 95,0
Ejemplo 49
++ 97,4
Ejemplo 50
++ 97,1
Ejemplo 51
++ 93,4
Ejemplo 52
++ 95,4
Ejemplo 53
++ 96,6
Ejemplo 54
++ 96,0
Ejemplo 55
++ 96,6
Ejemplo 56
++ 102,8
Ejemplo 57
++ 102,2
Ejemplo 58
++ 104,7
Ejemplo 59
++ 95,9
Ejemplo 60
++ 94,5
Ejemplo 61
++ 96,2
Ejemplo 62
++ 96,9
Ejemplo 63
++ 96,2
Ejemplo 64
++ 94,9
Ejemplo 65
++ 96,1
Ejemplo 66
++ 96,0
Ejemplo 67
++ 97,7
Ejemplo 68
++ 95,6
Ejemplo 69
++ 98,1
Ejemplo 70
++ 96,5
Ejemplo 71
++ 92,2
Ejemplo 72
++ 95,6
Ejemplo 73
++ 99,2
Ejemplo 74
++ 95,0
Ejemplo 75
++ 87,4
Isómero 1 del Ejemplo 84
# 16,2
Isómero 2 del Ejemplo 84
# 8,0
Ejemplo 85
++ 68,4
Ejemplo 86
++ 87,7
Ejemplo 87
++ 107,5
Ejemplo 88 ++ Ejemplo 89 ++ Isómero 1 del Ejemplo 91 # Isómero 2 del Ejemplo 91 # Ejemplo 92 ++ Isómero 1 del Ejemplo 93 ++ Isómero 2 del Ejemplo 93 # Isómero 1 del Ejemplo 94 # Isómero 2 del Ejemplo 94 # Isómero 1 del Ejemplo 95 # Isómero 2 del Ejemplo 95 #
92,4 92,6 22,5 13,8 93,7 86,4 18,7 41,9 8,2 12,8 8,0
a ++ se refiere a CI50 = < 100 nM, + se refiere a CI50 = 100 -1000 nM, # se refiere a CI50 > 100 nM, - se refiere a CI50 > 1000 nM.
Ejemplo de Ensayo Biológico 3
La inhibición in vitro de 11 β-HSD1 por compuestos de Ensayo se determinó con tecnología de HTRF (Fluorescencia
5 Homogénea Resuelta en el Tiempo) (cisbio international, Francia) que detecta cortisol generado a partir de corticosterona por microsomas del hígado humano. En resumen, se incubaron compuestos durante 1 hora a 37 ºC en tampón Tris (tris 20 mM, EDTA 5 mM, pH 6,0) que contenían NADPH (200 μM) y cortisona (80 nM). El cortisol generado en la reacción se detectó a continuación con un inmunoensayo competitivo, que implicaba dos conjugados de HTRF: cortisol unido a XL665 y anticuerpo anti-cortisol marcado con criptato de Europio. El período de incubación
10 para la reacción de detección fue normalmente de 2 horas. La cantidad de cortisol se determinó mediante lectura de la fluorescencia resuelta en el tiempo de los pocillos (Ex 320/75 nm; Em 615/8,5 nm y 665/7,5 nm). La relación de las dos señales de emisión se calculó a continuación (Em 665 * 10000/Em 615). Cada ensayo contenía incubaciones con controles de vehículo en lugar de compuesto como controles para la generación de cortisol no inhibido (CTL al 100 %; ’valores elevados’) e incubaciones con carbenoxolona como controles para enzima
15 totalmente inhibida y fondo de cortisol (CTL al 0 %; ’valores bajos’). Cada ensayo también contenía una curva de calibración con cortisol para transformar los datos de florescencia en concentraciones de cortisol. El porcentaje de inicio de cada compuesto se determinó con respecto a la señal de la carbenoxolona.
En la siguiente tabla se muestran las actividades inhibitorias de 11β-HSD 1, determinadas tal como se ha descrito 20 anteriormente, en la que un 100 % indica sin inhibición y un valor de cero o inferior a cero indica inhibición completa.
TABLA DE RESULTADOS DE ENSAYOS BIOLÓGICOS PARA EL ENSAYO BIOLÓGICO 3 Ejemplo de Ensayo Biológico 4
Ejemplo
% de Inhibición media a 100 nM
75 76 77 78 79 80 81 82 83 90 96 97 98
-14 17 59 58 15 37 11 -12 54 4 21 47 67
La inhibición de una preparación microsomal de 11β-HSD1 en presencia de plasma humano al 50 % por compuestos de la invención se midió tal como sigue a continuación. Microsomas de células CHO que sobreexpresaban 11β-HSD1 humano se diluyeron en tampón de reacción que consiste en HEPES25 mM, pH 7,4, KCl 50 mM, NaCl 2,5 mM, MgCl2 1 mM, y plasma humano al 50 % (v/v) (BioChemed). El ensayo comenzó dispensando 49 μl de solución de microsomas en placas de polipropileno 96 pocillos y añadiendo 1 μl de los compuestos de Ensayo en DMSO, diluidos previamente en en incrementos semilogarítmicos (8 puntos) comenzando a 1,0 mM. La reacción comenzó con la adición de 50 μl de solución de sustrato que consiste en tampón de reacción con NADPH 2 mM y [3-H]cortisona 160 nM (1 Ci/mmol). Las placas se incubaron durante 120 minutos a t.a., y la reacción se interrumpió con la adición de 100 μl de acetonitrilo con cortisona 20 mM y cortisol 20 mM. Después de la incubación durante diez minutos a t.a., se filtraron 100 μl de cada pocillo a través de una placa de filtro HV, MultiScreen HTS (Millipore) y se diluyó con 100 μl de tampón de reacción sin plasma humano. [3-H]cortisona y [3H]cortisol se separaron por HPLC en una columna Zorbax SB-C8 (4,6 x 250 mm, Agilent) con una elución isocrática de acetonitrilo al 25 % en agua con ácido trifluoroacético al 0,01 %, y la radiactividad se cuantificó con un β-RAM en línea (IN/US Systems, Inc.).
Ejemplo de Ensayo Biológico 5
(Fracción Sin Unir en Plasma Humano)
La unión a proteínas plasmáticas de los compuestos se determinó con Diálisis de Equilibrio de adiciones de plasma frente a tampón de dextrano sin compuesto usando una membrana de diálisis con un punto de corte de masa de 5000 Da. Las concentraciones del compuesto en plasma y tampón después de la incubación se midieron usando espectrometría de HPLC/Masas.
Ejemplo de Ensayo Biológico 6
(Inhibición de CYP3A4)
El ensayo se basó en un método publicado en Moody y col. (Xenobiotica 1999). La inhibición de la N-desmetilación de [N-metil-14C]-Eritromicina catalizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 por el compuesto de Ensayo se sometió a ensayo a 37 ºC con citocromo P450 3A4 recombinante humano. Todos los ensayos se realizaron en un sistema robótico en placas de 96 pocillos. El volumen de incubación final de 200 μl contenía tampón TRIS (0,1 M), MgCl2 (5 mM), proteína recombinante (40 pmol/ml), Eritromicina (50 mM) y el compuesto de Ensayo a cuatro concentraciones diferentes por duplicado (por ejemplo, la concentración más elevada de 10-50 μM con diluciones posteriores en serie a 1:5) o a una concentración de 10 μM por triplicado. Después de un breve período de preincubación, se iniciaron reacciones con el cofactor (NADPH, 1mM) y se detuvieron mediante la adición de 50 μl de ácido tricloroacético acuoso (10 %; p/v). Una alícuota del incubado se transfirió a placas para extracción en fase sólida (SPE) de 96 pocillos y se extrajo sobre el cartucho. El [14C]-formaldehído/ácido fórmico resultante no se retuvo en el cartucho y por lo tanto se separó a partir del sustrato sin metabolizar lavando las placas de SPE con agua. Una alícuota de los eluídos se transfirió en placas de pocillos adecuadas para el recuento de centelleo líquido. La velocidad de formación de [14C]-formaldehído/ácido fórmico en estas incubaciones se comparó con una actividad de control que no contenía compuesto de Ensayo. Si el compuesto se sometiera a ensayo en cuatro concentraciones, se calculaban los valores experimentales de CI50.
Ejemplo de Ensayo Biológico 7
(Inhibición de CYP2C9)
Usando un procedimiento similar al descrito en Ejemplo de Ensayo Biológico 6, la inhibición de la O-desmetilación de [O-metil-14C]-Naproxeno catalizada por la isoenzima 2C9 del citocromo P450 mediante el compuesto de Ensayo se sometió a ensayo a 37 ºC con citocromo P450 2C9 recombinante humano. La CI50 experimental se calculó basado en el % de control a cuatro concentraciones diferentes.
Ejemplo de Ensayo Biológico 8
(Inhibición de CYP2C 19)
Usando un procedimiento similar al descrito en Ejemplo de Ensayo Biológico 6, la inhibición de la N-desmetilación de [N-metil-14C]-Diazepam catalizada por la isoenzima 2C19 del citocromo P450 mediante el compuesto de Ensayo se sometió a ensayo a 37 ºC con citocromo P450 2C19 recombinante humano. La CI50 experimental se calculó basado en el % de control a cuatro concentraciones diferentes.
Ejemplo de Ensayo Biológico 9
(Inhibición de CYP2C9)
5 La inhibición de CYP2C9 recombinante por compuestos de la invención se midió usando a kit comercial de Invitrogen (Nº de cat 2859). Microsomas suministrados aislados de células de insecto infectados con un baculovirus diseñado por ingeniería genética para expresar CYP2C9 humano se diluyeron a 10 mM en tampón de reacción (tampón de fosfato potásico 100 mM, pH 8,0) con sistema de generación de NADPH (glucosa-6-fosfato 3,33 mM and 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). 89 μl de esta dilución se dispensaron a cada pocillo de unas placas
10 de poliestireno, negra, de 96 pocillos y se mezcló con 1 μl de compuesto de Ensayo diluido previamente en DMSO en incrementos semilogarítmicos comenzando a 3 mM. el ensayo se inició mediante la adición de 10 μl de sustrato fluorogénico de n-octiloximetilresorufina (OOMR, 20 μM.) con NADP (100 μM) diluido en tampón de reacción. La placa se colocó inmediatamente en un lector de placas Fusion de Perkin Elmer. El avance de la reacción se controló midiendo la fluorescencia cada dos minutos durante un período total de veinte minutos (filtro de excitación a 530 nM
15 /filtro de emisión a 605 nM).
TABLA DE TABLA DE RESULTADOS DE ENSAYOS BIOLÓGICOS PARA LOS ENSAYOS BIOLÓGICOS 1, 4 Y 5
CI50 del Ejemplo de CI50 del Ejemplo de Ejemplo de Ensayo
EJEMPLO Desplazamientob
Ensayo Biológico 1 (nM) Ensayo Biológico 4a (nM) Biológico 5 (%)
1 1,51 2,84 1,88 2
0,31 15,54
50,94 3
1,59 3,85
2,42 4
1,80 5,60
3,12 5
1,25 3,80
3,04 6
2,36 4,07
1,72 7
35,07
ne 8
18,33
ne 9 4,29 13,12 3,06 10
2,91 13,13
4,51 11
5,94 13,51
2,27 12
5,38 31,75
5,90 13
7,22 ne
0,00 14
1,11 2,88
2,59 15
0,58 2,15
3,70 16
0,90 2,00
2,23 17 Isómero 1
75,98
ne 17 Isómero 2
> 100,00
ne 18 Isómero 1
> 100,00
ne 18 Isómero 2
97,49
ne 19
95,38 ne
20 4,28 7,61 1,78 21 Isómero 1 3,89 4,72 1,21 21 Isómero 2
7,21 9,58
1,33 22 Isómero 1
14,87 75,86
5,10 22 Isómero 2
6,60 20,11
3,05 23
1,99 4,17
2,10 24
3,70 8,28
2,24 25
2,34 5,44 2,32
26
1,49 8,05 5,39
27
3,49 8,41 2,41
28 Isómero 1
> 100,00 ne
28 Isómero 2
8,89 ne
29
1,39 2,76 1,99
30
1,44 3,42 2,37 13,9
31
9,01 25,42 2,82
32
3,58 11,48 3,20 12,3
33
2,23 3,69 1,66
34
3,19 8,85 2,78
35
2,97 ne
36
2,03 13,62 6,72
37
1,67 6,44 3,85 14,6
38
5,18 ne
39
1,31 5,10 3,89
40
1,86 7,01 3,77
41
9,28 38,06 4,10
42
6,70 53,38 7,97
43
2,23 3,51 1,57
44
1,08 5,60 5,19
45
1,58 11,85 7,52
46
4,24 16,97 4,00
47
0,96 6,75 7,03
48
1,62 5,54 3,41 8,7
49
1,03 2,96 2,86
50
0,61 1,97 3,23
51
5,46 7,89 1,45
52
3,24 14,09 4,35 9,0
53
1,35 4,19 3,10 12,8
54
2,40 7,05 2,94 9,1
55
1,66 7,18 4,31 7,1
56
1,03 13,19 12,81
57
1,26 12,45 9,92
58
0,87 8,98 10,32
59
1,53 4,02 2,63 11,7
60
0,75 7,00 9,40
61
1,40 6,99 4,99
62
2,48 11,96 4,82
63
3,85 102,97 26,73
64
1,64 9,62 5,87
65
0,80 4,64 5,82
66 1,47 6,71 4,58 5,5 67
2,01 7,29
3,63 68
0,96 4,39
4,59 69
0,72 3,89
5,42 70
1,01 2,63
2,60 71
0,65 3,96 6,09
72 4,04 8,23
2,04 73
1,99 33,08
16,62 74
1,21 8,76
7,24 75
1,40 2,80 2,00
15,6 84 Isómero 1
> 100
ne 84 Isómero 2
> 100
ne 85
42,9
ne 86
12,1 24,5
2,0 87
1,4 3,2
2,2 88
1,2 2,9
2,5 89
2,8 4,6 1,7
91 Isómero 1 > 100
ne 91 Isómero 2
> 100
ne 92
1,8 6,2
3,4 93 Isómero 1
6,1 16,3
2,7 93 Isómero 2
> 100 94 Isómero 1
> 100 94 Isómero 2
> 100 95 Isómero 1
> 100 95 Isómero 2
> 100
a
ne se refiere a no sometido a ensayo; b Desplazamiento es la CI50 determinada en el Ejemplo de Ensayo Biológico 4 dividido por la CI50 determinada el Ejemplo de Ensayo Biológico 1.
TABLA DE TABLA DE RESULTADOS DE ENSAYOS BIOLÓGICOS PARA LOS ENSAYOS BIOLÓGICOS 6-9
Ejemplo de Ensayo
Ejemplo de Ensayo
Ejemplo de Ensayo
Ejemplo de Ensayo
Ejemplo
Biológico 6 CYP3A4, Biológico 7 CYP2C9, Biológico 8 CYP2C19, Biológico 9 CYP2C9
CI50 [μM]
CI50 [μm] CI50 [μM] CI5o [μM]
1
2
3
44 38 > 50
4
21 17 22
5
29 37 22
6
7
8
9
10
30,0
11
16,1
12
12,1
13
14
25 18 24
15
16
17 Isómero 1
17 Isómero 2
18 Isómero 1
18 Isómero 2
19 20 21 Isómero 1 21 Isómero 2 22 Isómero 1
22 Isómero 2 23 > 50
> 50
25 33
22 26
> 50
> 50
> 50
27 28,1 28,2 29
7,5 30
> 50
> 50
14,3 31 32
> 50
> 50
> 50
28,7 33
> 50
17 24,6
34 35 36 37
> 50
24,8 38
30,0 39 40
> 50
> 50
27,9 41 42 43
10,5
15,2 46
47
12,1
48
> 50 > 50 > 50 30,0
49
32 29 46 14,8
50
14 11 27 5,1
51
52
48 14 8 20,3
53
> 50 > 50 > 50 30,0
54
> 50 > 50 18
55
> 50 29 13 24,3
56
57
58
8 3 2
59
> 50 > 50 37 17,7
60
61
> 50 40 18
62
48 > 50 38
63
64
> 50 33 17
65
> 50 > 50 25
66
18 10 11
67
28 41 34
68
43 47 28
69
23 38 > 50
70
28 > 50 23
71
6 17 24
72
41 35 8
74
75
23 19 24
76
10 4 9
77
> 50 > 50 34
78
47 39 40
79
> 50 > 50 > 50
80
> 50 > 50 38
81
> 50 30 12
82
> 50 48 29
83
> 50 14 10
84 Isómero 1
84 Isómero 2
85
86 87 88
> 50
> 50
89 91 Isómero 1 91 Isómero 2 92 93 Isómero 1
28,5
93 Isómero 2
94 Isómero 1
94 Isómero 2
95 Isómero 1
95 Isómero 2
TABLA DE TABLA DE RESULTADOS DE ENSAYOS BIOLÓGICOS PARA COMPUESTOS DE COMPARACIÓN EN LOS ENSAYOS BIOLÓGICOS 1, 4 Y 5
CI50 (nM) del Ejemplo Ejemplo de
Compuesto de CI50 (nM) del Ejemplo
de Ensayo Biológico Desplazamientob Ensayo
Comparación de Ensayo Biológico 1
4a
Biológico 5 (%)
1 0,77 11,97 15,51
2 1,80
14,16
7,88 3
0,75
17,74
23,63
0,3 4
1,44
15,24
10,57 5
0,51
18,50
36,10 6
1,48
37,58
25,39 7
0,99
41,90
42,43 8
0,72
17,85
24,74 9
0,55
11,86
21,45
0,3 10
1,79
53,49
29,91 11
0,55
13,40
24,59
0,7 12
1,08
19,54
18,12
0,4 13
0,76
6,32
8,30 14 1,30 8,94 6,90 15
0,79
8,94
11,32
a ne se refiere a no sometido a ensayo; b Desplazamiento es la CI50 determinada en el Ejemplo de Ensayo Biológico 4 dividido por la CI50 determinada en el Ejemplo de Ensayo Biológico 1.
TABLA DE TABLA DE RESULTADOS DE ENSAYOS BIOLÓGICOS PARA COMPUESTOS DE COMPARACIÓN EN LOS ENSAYOS BIOLÓGICOS 6-9
Compuesto de Comparación
CYP3A4 del Ejemplo de Ensayo Biológico 6, CI50 [μM] CYP2C9 del Ejemplo de Ensayo Biológico 7, CI50 [μM] del Ejemplo de Ensayo Biológico 8, CI50 [μM] CYP2C9 del Ejemplo de Ensayo Biológico 9 CI50 [uM]
1
27,0
2
1,4
3
7,4 4,1 5,7 4,9
4
5,1
5
9,9 5,1 8,3 3,7
6
4,4 2,3 8,6 5,0
7
4,0
8
5,3 2,4 5,6 3,0
9
7,0 3,1 9,3 2,5
10
3,6
11
14,1 6,3 12,5 5,5
12
4,9 4,6 9,5 2,5
12
4,9 3,9 10,1
13
4,4 5,6 < 0,4 7,3
14
19,7 25,9 6,4 24,6
15
3,1 7,7 < 0,4 9,5
Comparador 1
Comparador 2
Comparador 3
Comparador 4
Comparador 5
Comparador 6
Comparador 7
Comparador 8
Comparador 9
Comparador 10
Comparador 11
Comparador 12
Comparador 13
Comparador 14
Comparador 15
Los compuestos de la invención son útiles para mejorar o tratar trastornos o enfermedades en los que la disminución del nivel de cortisol es eficaz en el tratamiento de un estado de enfermedad. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento o la prevención de diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II), obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad), síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad y hipergonadismo. Los compuestos de la invención se pueden usar como agentes terapéuticos para el pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica. Además, los compuestos modulan la función de los linfocitos B y T del sistema inmune y por lo tanto se pueden usar para tratar enfermedades tales como tuberculosis, lepra y psoriasis. Además se pueden usar para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.
Enfermedades o trastornos adicionales que están relacionados con la actividad de 11β-HSD1 incluyen los seleccionados entre el grupo que consiste en trastornos lipídicos, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, síndrome de Cushing, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, y Síndrome X. una enfermedad adicional relacionada con la actividad de 11β-HSD1 es el pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica.
Una composición farmacéutica de la invención puede comprender, como alternativa o además de un inhibidor de 11β-HSD1 de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de 11β-HSD1 de la invención y uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo. Como alternativa, una composición farmacéutica de la invención puede comprender un compuesto de un inhibidor de 11β-HSD1 de la invención o una sal farmacéutica del mismo como el único principio farmacéuticamente activo en la composición farmacéutica. Los inhibidores de 11β-HSD1 desvelado se pueden usar solos o en una terapia de combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, hipertensión, obesidad, cáncer o glaucoma.
Las composiciones de la invención son inhibidores de 11β-HSD1. Dichas composiciones contienen compuestos que tienen una constante de inhibición media (CI50) frente a 11β-HSD1 inferior a aproximadamente 1.000 nM; preferentemente inferior a aproximadamente 100 nM; más preferentemente inferior a aproximadamente 50 nM; incluso más preferentemente inferior a aproximadamente 5 nM; y más preferentemente inferior a aproximadamente 1 nM.
La invención incluye un método terapéutico para tratar o mejorar un trastorno mediado por 11β-HSD1 en un sujeto que necesita el mismo que comprende administrar a un sujeto que necesita el mismo una cantidad eficaz de un inhibidor de 11β-HSD1 de la invención, o un enantiómero, diastereómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición del mismo. Tal como se usa en el presente documento, "que trata" o "tratamiento" incluye tratamiento tanto terapéutico como profiláctico. Tratamiento terapéutico incluye reducir los síntomas asociados con una enfermedad o afección y/o aumentar la longevidad de un sujeto con la enfermedad o afección. Tratamiento profiláctico incluye retrasar el inicio de una enfermedad o afección en un sujeto con el riesgo de desarrollar la enfermedad o afección por reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle a continuación la enfermedad o afección en un sujeto que está en riesgo de desarrollar la enfermedad o afección.
Una realización de la invención incluye administrar un compuesto que inhibe 11β-HSD1 de la invención o composición del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, hipertensión, obesidad, cáncer o glaucoma. Agentes para el tratamiento de diabetes incluyen insulinas, tales como Humulin® (Eli Lilly) Lantus® (Sanofi Aventis), Novolina (Novo Nordisk), y Exubera® (Pfizer); gamma agonistas de PPAR, tales como Avandia® (maleato de rosiglitizona, GSK) y Actos® (clorhidrato de pioglitazona, Takeda/Eli Lilly); sulfonilureas, tales como Amaril® (glimepirida, Sanofi Aventis), Diabeta® (gliburida, Sanofi Aventis), Micronase®/ Glynase® (gliburida, Pfizer), y Glucotrol®/Glucotrol XL® y (glipizida, Pfizer); meglitinidas, tales como Prandin®/ NovoNorm® (repaglinida, Novo Nordisk), Starlix® (nateglinida, Novartis), y Glufast® (mitiglinida, Takeda); biguanidas, tales como Glucophase®/Glucophase XR® (HCl de metformina, Bristol Myers Squibb) y Glumetza (HCl de metformina, Depomed); tiazolidinadionas; análogos de amilina, análogos de GLP-1; inhibidores de DPP-IV tales como Januvia® (sitagliptina, Merck) y Galvus® (vildagliptina, Novartis); inhibidores de PTB-1B; inhibidores de la proteína quinasa (que incluyen inhibidores de la proteína quinasa activados por AMP); antagonistas de glucagón, inhibidores de la beta glucógeno sintasa quinasa-3; inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa; inhibidores de la glucógeno fosforilasa; inhibidores del transportador de glucosa sódica, e inhibidores de la alfa-glucosidasa, tales como Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor® (acarbosa, Bayer) y Glyset® (miglitol, Pfizer). Agentes para el tratamiento de dislipidemia y enfermedad cardiovascular incluyen estatinas, fibratos, y ezetimba. Agentes para el tratamiento de hipertensión incluyen alfabloqueadores, beta-bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores de la endopeptidasa doble ACE y neutra (NEP), bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), inhibidores de la aldosterona sintasa, antagonistas del receptor de aldosterona, o antagonistas del receptor de endotelina. Agentes para el tratamiento de obesidad incluyen orlistat, fentermina, sibutramina y rimonabant.
Una realización de la invención incluye administrar un compuesto que inhibe 11β-HSD1 de la invención o composición del mismo en una terapia de combinación con uno u otros inhibidores más de 11β-HSD1, o con productos de combinación, tales como as Avandamet® (HCl de metformina y maleato de rosiglitazona, GSK); Avandaril® (glimepirida y maleato de rosiglitazona, GSK); Metaglip® (glipizida y (HCl de metformina, Bristol Myers Squibb); y Glucovance® (gliburida y HCl de metformina, Bristol Myers Squibb).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una gran diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inyección, es decir, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intracutánea, por vía subcutánea, por vía intraduodenal, o por vía intraperitoneal. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal o por vía transdérmica. Será evidente para los expertos en la materia que el seguimiento de las formas de dosificación puede comprender como el principio activo, compuestos o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Formas de preparación sólida se incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de aproximadamente un uno a aproximadamente un setenta por ciento del principio activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, caboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Comprimidos, polvos, obleas, pastillas para chupar, tiras de fusión rápida, cápsulas y píldoras se pueden usar como formas de dosificación sólida que contienen el principio activo adecuado para su administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el principio activo se dispersa homogéneamente en el mismo, tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se permite el enfriamiento, y por lo tanto la solidificación.
Las formas de preparación líquida incluyen soluciones, suspensiones, enemas de retención, emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua y propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparación siquiera se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para administración se pueden preparar, si se desea, por disolución del principio activo en agua y adición de agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, y espesantes adecuados. La suspensiones acuosas para administración oral se pueden preparar dispersando el principio activo finamente dividido en agua con materiales viscosos, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
La composición farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación individual. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis individuales que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación individual puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades individuales de, por ejemplo, comprimidos, polvos, y cápsulas en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación individual puede ser un comprimido, oblea, cápsulas, o pastilla para chupar en sí misma, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de éstas en forma envasada.
La cantidad de principio activo en una preparación de dosificación individual se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000,0 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando, y el compuesto que se está usando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro de la experiencia en la materia. Además, la composición farmacéutica puede contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
En el tratamiento terapéutico o como un método de uso como un inhibidor de 11β-HSD1 o un inhibidor en la producción de cortisol en la célula, el principio activo se administra preferentemente por vía oral en una forma de dosificación sólida tal como se ha desvelado anteriormente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por dosificación diaria en la que la dosis se administra una vez o más de una vez al día.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en la misma medida tal como si se hubiera designado que cada publicación individual o solicitud de patente designada específica e individualmente se hubiera incorporado por referencia. Se entiende que los ejemplos y realizaciones que se describen en el presente documento son solamente para fines ilustrativos, y se observará que la invención es susceptible de modificación, variación y cambios sin apartarse del alcance adecuado o significado justo de las reivindicaciones adjuntas.
Si bien la presente invención se ha mostrado particularmente y descrito con referencias a realizaciones de ejemplo de las mismas, los expertos en la materia entenderán que se pueden hacer diversos cambios en forma y detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcadas por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (Ip3):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que:
    10 G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2); G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo;
    15 R2 es fenilo o fluorofenilo; y R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.
    20 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4. Una composición farmacéutica que comprende: i) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables; y ii) un compuesto de la siguiente Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2;
    G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2); G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y
    5 R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.
  4. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que n es 0.
  5. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el compuesto tiene la siguiente Fórmula: 10
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 7. Un compuesto de la siguiente Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    20 G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2); G2b es hidrógeno, metilo o etilo;
    25 R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo,
    para uso en el tratamiento de un ser humano con una enfermedad asociada con la actividad o la expresión de 11β-
    30 HSD1, en el que la enfermedad es diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II), obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con
    35 la edad), síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X,
    40 o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que n es 0.
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 7 en el que la enfermedad es diabetes.
  9. 11.
    Un compuesto de la siguiente Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro;
    15 n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2); G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y
    20 R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.
    para uso en la inhibición de la actividad de 11β-HSD1 en un ser humano que necesita dicho tratamiento en el que el ser humano tiene una enfermedad seleccionada entre diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II), obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia
    25 a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad), síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos,
    30 hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X, o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.
    35 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que n es 0.
  10. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 14.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que el ser humano tiene necesidad de tratamiento para diabetes.
  12. 15.
    Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento para su
    10 uso en el tratamiento de un ser humano con una enfermedad asociada con la actividad o la expresión de 11β-HSD1, en el que la enfermedad es diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II), obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión,
    15 ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad), síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca
    20 coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X,
    o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.
ES09788981T 2008-07-25 2009-07-23 Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 Active ES2432150T3 (es)

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