EA020665B1 - Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 - Google Patents

Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 Download PDF

Info

Publication number
EA020665B1
EA020665B1 EA201101270A EA201101270A EA020665B1 EA 020665 B1 EA020665 B1 EA 020665B1 EA 201101270 A EA201101270 A EA 201101270A EA 201101270 A EA201101270 A EA 201101270A EA 020665 B1 EA020665 B1 EA 020665B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
phenyl
ethyl
formula
oxazinan
Prior art date
Application number
EA201101270A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101270A1 (ru
Inventor
Мартин Ренц
Мартин Шюле
Чжэньжун Сюй
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41090311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020665(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2009/002653 external-priority patent/WO2009134400A1/en
Application filed by Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх, Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх
Priority claimed from PCT/US2010/033157 external-priority patent/WO2010127237A2/en
Publication of EA201101270A1 publication Critical patent/EA201101270A1/ru
Publication of EA020665B1 publication Critical patent/EA020665B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу Ipих фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтическим композициям, которые могут применяться для терапии заболеваний, связанных с модулированием или ингибированием 1β-HSD1 у млекопитающих. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их применения для сокращения или контроля продукции кортизона в клетке или ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам Ιΐβ-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (11 βГСД1), их лекарственным препаратам и их применениию. Точнее, эта заявка посвящена гидратам описываемых в настоящем изобретении ингибиторов Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1.
Уровень техники
Глюкокортикоиды (например, кортизол (гидрокортизон)) представляют собой стероидные гормоны, обеспечивающие регулировку обмена, функционирования и распределения жиров, а также принимающие участие в обмене углеводов, белков и жиров. Также известно, что глюкокортикоиды оказывают физиологическое воздействие на развитие, нейробиологию, воспалительные процессы, кровяное давление, обмен веществ, а также апоптоз. Кортизол и другие кортикостероиды связываются с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и минералкортикоидными рецепторами (МР), которые являются членами одного суперсемейства ядерных гормональных рецепторов и обусловливают действие кортизола ίη νίνο. Данные рецепторы непосредственно модулируют транскрипцию посредством ДНК-связывающих доменов цинковые пальцы, а также вызывающих транскрипцию доменов.
До недавнего времени считалось, что действие глюкокортикоидов определяется тремя основными факторами: (1) уровнем циркулирующих глюкокортикоидов (определяемым, в основном, гипоталамогипофизарно-надпочечниковой (ГПА) осью); (2) уровнем связывания глюкокортикоидов с белком в кровотоке; а также (3) количеством внутриклеточных рецепторов в тканях-мишенях. Однако недавно был обнаружен четвертый фактор, определяющий действие глюкокортикоидов: тканеспецифический метаболизм активирующими и инактивирующими глюкокортикоиды ферментами на пререцепторном уровне: Данные ферменты, контролирующие действие 11в-гидроксистероид-дегидрогеназы (Πβ-ГСД) на пререцепторном уровне, модулируют активацию ГР и МР путем регулирования глюкокортикоидных гормонов. В настоящее время было осуществлено клонирование и составлена полная характеристика двух различных изоферментов Π-β-ГСД: 11в-ГСД1 (также известного как Π-β-ГСД 1 типа, 11вГСД1, ГСД11в1, ЛВП (липопротеин высокой плотности), а также ГСД11Ь) и 11β-ГСД2. 11β-Τ^1 представляет собой двустороннюю оксидоредуктазу, обеспечивающую регенерацию активного кортизола из неактивных 11кето-форм, в то время как 11β-ГСД2 представляет собой одностороннюю дегидрогеназу, обеспечивающую инактивацию биологически активного кортизола путем его преобразования в кортизон.
Обе изоформы экспрессируются определенным тканеспецифическим образом в соответствии с различиями в их физиологической роли. 11β-ГСД1 широко распределяется в тканях крысы и человека; признаки присутствия ферментов и соответствующие информационные РНК были обнаружены в печени человека, жировых тканях, легких, мужских половых железах, костях и реснитчатом эпителии. В жировой ткани повышенная концентрация кортизола стимулирует дифференциацию адпипоцитов и может играть роль в стимуляции висцерального ожирения. 11β-ГСД1 может обеспечивать контроль внутриглазного давления, а также способствовать возникновению глаукомы; некоторые данные свидетельствуют о том, что ингибирование 11β-ГСД1 может вызывать снижение внутриглазного давления у пациентов с внутриглазной гипертензией (Ко1с1су51су с1 а1. (1997), Ргос. Νη(1. Асай. 8сЕ И8А 94(26): 14924-9). Несмотря на то, что 11β-ГСД1 стимулирует 11-бета-дегидрогенизацию, а также обратную реакцию 11оксоредукции, 11β-ГСД1 действует, в основном, как НАДФН-зависимая оксоредуктаза в здоровых клетках и тканях, стимулируя формирование активного кортизола из инертного кортизола (Ьоте с1 а1. (1994) 1. Мо1. Епйоспп. 13: 167-174). Однако экспрессия 11β-ГСД2 обнаружена в основном в тканях-мишенях минералокортикоидов, таких как почки (кортекс и мозговой слой), плацента, сигмовидная и прямая кишка, слюнная железа и клеточные линии прямой кишки. 11β-ГСД2 действует как НАД-зависимая дегидрогеназа, которая активизирует преобразование кортизола в кортизон (Αΐϋίδΐοη с1 а1. (1994) Мо1. Се11. Епйосгт. 105: К.11-К.17), а также защищает МР от избытка глюкокортикоида (например, при высоком уровне активного по отношению к рецепторам кортизола) (В1ит, е1 а1. (2003) Ргод. Νϋθ1. Ашй Ке8. Мо1. Βίο1. 75:173-216).
Мутации в генах 11β-ГСД1 или 11β-ГСД2 приводят к патологии человека. Например, у отдельных пациентов с мутациями в 11β-ГСД2 наблюдался дефицит активности по инактивации кортизола, который, в свою очередь, приводил к развитию синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов (также упоминается как СКИМ), сопровождаемого гипертензией, гипокалиемией и задержкой натрия (Ейтеагй8 е1 а1. (1988) Ьапсе! 2: 986-989; ХУШоп е1 а1. (1998) Ргос. Νηΐΐ. Асай. 8с1. 95: 10200-10205). Аналогичным образом мутации в Πβ-ΤΟΰ!, а также в гене, кодирующем колокализированный НАДФНпродуцирующий фермент, глюкозо 6-фосфат дегидрогеназе (Г6ДГ), могут вызвать недостаточность кортизон-редуктазы (НКР); у пациентов с данными мутациями наблюдается избыток андрогенного гормона, обусловленный адренокортикотропным гормоном (гирсутизм, нерегулярность менструальных циклов, гиперандрогенизм), а также синдром поликистоза яичников (СПЯ) сходного фенотипа (Эгарег е1 а1. (2003) №1 ОепеР 34:434-439).
В значительной степени нарушение гомеостаза в ГПА оси по причине недостаточной или избыточной секреции или действия приводит к развитию синдрома Иценко-Кушинга и болезни Аддисона, соответственно (Мй1ег апй Сйгои8О8 (2001) Епйосгшо1оду апй МеЮЬоПып, ей§. Рейд апй Ргойтап (МсОгате- 1 020665
НШ, №\ν Уогк), 4'1' Ей.: 387-524). У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга, а также у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, может наблюдаться развитие обратимого висцерального ожирения. Фенотип пациентов, страдающих от синдрома Иценко-Кушинга, обладает значительным сходством с фенотипом метаболического синдрома Равена (также известен как синдром X или синдром инсулинорезистентности), симптомы которого включают висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гипертензию, диабет 2 типа и гиперлипидемию (Кеауеп (1993) Апп. Кеу. Мей. 44: 121-131). Несмотря на отсутствие полной характеристики роли глюкокортикоидов в ожирении человека все большее количество данных указывает на то, что активность 11Ц-ГСД1 играет важную роль в процессе ожирения и развития метаболического синдрома (Вп)а1кка е! а1. (1997) Бапсе! 349: 1210-1213); (Ыу1пдк!опе е! а1. (2000) Епйосгто1оду 131: 560-563; Какк е! а1. (2001) 1. Скп. ЕпйосгшоБ Ме!аЬ. 86: 14181421; Ыпйкау е! а1. (2003) 1. Скп. ЕпйосгшоБ Ме1ак. 88: 2738-2744; \Уаке е! а1. (2003) 1. Скп. ЕпйосгшоБ Ме!аЬ. 88: 3983-3988).
Данные, полученные в ходе проведения испытаний на моделях трансгенных мышей, поддерживают гипотезу о том, что активность 11Ц-ГСД1 в отношении адипоцитов играет основную роль в процессе висцерального ожирения и развития метаболического синдрома (А1Ьег!к е! а1. (2002) 0|аЬе1о1од1а. 45(11): 1526-32). Сверхэкспрессия 11Ц-ГСД1 в жировой ткани под контролем промотора аР2 у трансгенных мышей вызвала образование фенотипа, удивительно похожего на фенотип метаболического синдрома человека (Маки/а1й е! а1. (2001) Заепсе 294: 2166-2170; Маки/аШ е! а1. (2003) 1. Скшса1 1пуек!. 112: 83-90). Более того, повышенная активность 11Ц-ГСД1 у данных мышей обладает значительным сходством с активностью, наблюдаемой при ожирении человека (Какк е! а1. (2001) 1. Скп. ЕпйосгшоБ Ме!аЬ. 86: 14181421). Кроме того, данные, полученные в ходе испытаний на мышах с дефицитом 11Ц-ГСД1, вызванным гомологической рекомбинацией, свидетельствуют о том, что нехватка 11Ц-ГСД1 вызывает снижение чувствительности к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе по причине тканеспецифического снижения уровня активного глюкокортикоида (Ко1е1еук1еу е! а1. (1997) Ргос. ЫаЙ. Асай. ЗсБ 94: 1492414929; Мойоп е! а1. (2001) 1. Вю1. Скет. 276: 41293-41300; Мойоп е! а1. (2004) 1каЬе1ек 53: 931-938).
Опубликованные данные поддерживают гипотезу о том, что повышенная экспрессия 11Ц-ГСД1 способствует преобразованию кортизона в кортизол в жировой ткани, вследствие чего 11Ц-ГСД1 играет определенную роль в патогенезе центрального типа ожирения, а также в развитии метаболического синдрома у человека (ЕпдеИ е! а1., (2004) ОЬек. Кек. 12: 9-17). Следовательно, с фармацевтической точки зрения 11Ц-ГСД1 является многообещающим объектом воздействия при лечении метаболического синдрома (Маки/аШ е! а1., (2003) Сигг. Огид Тагде!к 1ттипе Епйосг. Ме!аЬо1. Э®огй. 3: 255-62). Кроме того, ингибирование активности 11Ц-ГСД1 может оказаться благоприятным при лечении многочисленных связанных с глюкокортикоидами нарушений. Например, ингибиторы 11 [3-ГСД1 могут быть эффективны при лечении ожирения и(или) аспектов кластера метаболического синдрома, включающих нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертензию и(или) гиперлипидемию (Ко!е1еук!еу е! а1. (1997) Ргос. №Ш. Асай. ЗсБ 94: 14924-14929; Мойоп е! а1. (2001) 1. Вю1. Скет. 276: 41293-41300; Мойоп е! а1. (2004) Э|аЬе1ек 53: 931-938). Ингибирование активности 11Ц-ГСД1 может оказывать благоприятное воздействие на поджелудочную железу, включающее усиление секреции инсулина, стимулируемой глюкозой (Вй1аийе1 апй 8ийег (1979) Ногт. Ме!аЬ. Кек. 11: 555-560; Ода\\а е! а1. (1992) 1. Скп. 1пуек!. 90: 497-504; 1)а\аш е! а1. (2000) 1. Вю1. Скет. 275: 34841-34844).
Помимо этого, учитывая связь межличностных отличий общей когнитивной функции с различной длительностью воздействия глюкокортикоидами (Ьир1еп е! а1. (1998) Ыа!. ЫеигоксБ 1: 69-73), а также то, что дисрегуляция ГПА-оси, вызывающая хронический избыток глюкокортикоидов в определенных подобластях мозга, теоретически, способствует нарушению когнитивной функции (МсЕ\уеп апй 8аро1кку (1995) Сигг. Орш. ЫеигоЬюк 5: 205-216), можно предположить, что ингибирование 11Ц-ГСД1 позволит уменьшить воздействие глюкокортикоидов на мозг и, следовательно, защитить нейрональную активность от вредного воздействия глюкокортикоидов, вызывающего нарушение когнитивных функций, слабоумие и(или) депрессию. В частности, известно, что стресс и глюкокортикоиды оказывают воздействие на когнитивную функцию (йе Онегуат е! а1. (1998) Ыа!иге 394: 787-790); также наблюдения показали, что 113-ГСД1 посредством контроля действия глюкокортикоидов на мозг, также может оказывать воздействие на нейротоксичность (Ра)ап е! а1. (1996) Ыеигокаепсе 16: 65-70; Зеск1 (2000) Ыеигоепйосппок 18:4999).
Кроме того, существуют данные, подтверждающие участие глюкокортикоидов и 11Ц-ГСД1 в изменении уровня внутриглазного давления (ВГД) (8!окек е! а1. (2000) 1пуекБ Орк!ка1то1. V®. ЗсБ 41: 16291683; Каи/ е! а1. (2001) 1пуекБ Орк!ка1то1. V®. ЗсБ 42: 2037-2042); при отсутствии лечения повышенное ВГД может привести к частичной скотоме и последующей слепоте. Таким образом, ингибирование глазного 11Ц-ГСД1 может вызвать снижение местной концентрации глюкокортикоидов и ВГД. Следовательно, 113-ГСД1 теоретически может применяться для лечения глаукомы и прочих нарушений зрения.
У трансгенных мышей с аР2-11 Ц-ГСД1 наблюдается высокое кровяное давление, а также повышенная чувствительность к пищевой соли. Кроме того, у трансгенных мышей был отмечен повышенный
- 2 020665 уровень ангиотензина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови; лечение мышей при помощи антагонистов ангиотензина II способствует снижению гипертензии (Мащ/аШ е! а1. (2003) I. Сйтса1 Ιηνβδΐ. 112: 83-90). Данный эффект свидетельствует о том, что активность 11Ц-ГСД1 может вызывать или усиливать гипертензию. Следовательно, ингибиторы 11Ц-ГСД1 могут быть полезны при лечении гипертензии, а также связанных с гипертензией сердечно-сосудистых нарушений. Ингибирование 11Ц-ГСД1 в зрелых адипоцитах, предположительно, также может ослаблять секрецию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), являющегося независимым фактором сердечно-сосудистого риска (На11еих е! а1. (1999) 1. Сйп. Епйосппо1. Ме!аЬ1. 84: 4097-4105).
Глюкокортикоиды могут оказывать нежелательное воздействие на ткани скелета; длительное воздействие глюкокортикоидов даже в умеренных дозах может вызвать развитие остеопороза (Саппайк (1996) 1. Сйп. Епйосппок Ме1аЬ. 81: 3441-3447). Помимо этого 11Ц-ГСД1 была обнаружена в первичных культурах остеобластов человека, а также в клетках костей взрослых пациентов (Соорег е! а1. (2000) Вопе 27: 375-381), в то время как ингибитор 11Ц-ГСД1, карбеноксолон согласно полученным данным способствует снижению неблагоприятного воздействия глюкокортикоидов на формирование островков окостенения (Ве11о^к е! а1. (1998) Вопе 23: 119-125). Таким образом, ингибирование 11Ц-ГСД1, предположительно, вызывает снижение местной концентрации глюкокортикоидов в остеобластах и остеокластах, тем самым оказывая благоприятное воздействие на различные формы заболеваний костей, включая остеопороз.
Ингибиторы 113-ГСД1 также могут быть полезны при иммуномодуляции. Считается, что глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное воздействие, на самом деле между ГПА-осью и иммунной системой наблюдается сложное динамическое взаимодействие (Коок (1999) Ваййег'к Сйп. Епйосппок Ме!аЬ1. 13: 576-581). Глюкокортикоиды могут принимать участие в модулировании баланса между клеточным иммунным ответом и гуморальным иммунным ответом. При этом высокая активность глюкокортикоидов, как правило, связана с гуморальным ответом. Следовательно, ингибирование 11 [3-ГСД1 может использоваться в качестве средства смещения иммунного ответа в сторону клеточного иммунного ответа. Определенные болезненные состояния, включающие туберкулез, лепру (болезнь Хансена) и псориаз, вызывают иммунный ответ, смещенный в сторону гуморального ответа, однако, наиболее эффективным видом иммунного ответа может быть клеточный иммунный ответ. Таким образом, ингибиторы 11Ц-ГСД1 также могут быть полезны при лечении подобных заболеваний.
Согласно полученным отчетам глюкокортикоиды препятствуют заживлению ран, особенно у пациентов с диабетическими язвами (ВИаг е! а1. (1999) 1. 8игд. Кек. 82: 234-243; Вйаг е! а1. (1999) 8игдегу 125: 594-601; Вйаг (2000) 8игдегу 127: 687-695; Вйаг (1998) Ат. 1. Ра1йо1. 152: 547-554). Среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и(или) диабетом 2 типа также часто наблюдается нарушение заживления ран. Глюкокортикоиды также способствуют повышению риска заболевания и задержки заживления ран (Апк!еай (1998) Αάν. Аоипй Саге 11:277-285). Кроме того, установлена взаимосвязь между повышением уровня кортизола в раневой жидкости и незаживающими ранами (ЕР Ра!еп! Арр. Ио. 0902288). Последние опубликованные заявки на патент содержат предположение о благоприятном воздействии определенных ингибиторов 11Ц-ГСД1, способствующем заживлению ран (РСТ/И8 2006/043951).
Представленная в данном изобретении информация свидетельствует о возрастающей необходимости в разработке новых и более эффективных лекарственных препаратов, ингибирующих 11 β-ГСДТ Новые соединения, представленные в данном изобретении, являются эффективными ингибиторами 11 βГСД1.
Сущность изобретения
Изобретение представляет собой гидрат соединения, описываемого структурной формулой
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где
О1 - (С-С4)алкил, (С-С4)алкокси, (С-С4)галогеналкил, (Ц-СДгалогеналкокси, галоген, циано или нитро;
п - 0, 1 или 2;
О2а - (С1-С4)алкил, (С-С2)галогеналкил, (С3-С4)циклоалкил или (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкил;
О2Ь - водород, метил или этил;
К1 - метил или этил;
К2 - фенил или фторфенил;
К3 - 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-цикло-2-метилпропил.
- 3 020665
В первом варианте осуществления настоящего изобретения η равно 0. В втором варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой:
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой моногидрат.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-Η8Ό1, содержащей: ί) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ίί) гидрат вышеуказанных соединений.
Изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-Η8Ό1, у человека, включающему стадию введения человеку эффективного количества гидрата вышеуказанных соединений.
Изобретение также относится к способу ингибирования активности 11β-Η8Ό1, включающему ста- 4 020665 дию введения человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества гидрата вышеуказанных соединений.
Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ΗδΌ1. Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения человека, нуждающегося в подавлении активности 11β-ΗδΌ1.
Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ΗδΌ1.
Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для лечения человека, нуждающегося в подавлении активности 11β-ΗδΌ1.
Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу Р212121.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 8,71, 12,93 и 19,16° (±0,05°) с применением СиКа; излучения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 8,71, 12,93, 19,16, 19,45 и 21,06° (±0,05°) с применением СиКа! излучения.
Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу Р212121.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 21,00, 21,72 и 23,98° (±0,05°) с применением СиКа1 излучения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 14,25, 21,00, 21,72, 23,10, 23,98, и 27,04° (±0,05°) с применением СиКа1 излучения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ΗδΌ1, содержащей: ί) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ίί) вышеуказанное соединение.
Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ΗδΌ1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения заболеванием является сахарный диабет.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму моногидрата примера 48.
Фиг. 2 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму моногидрата примера 75.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретения представляет собой соединение формулы 1р3
- 5 020665 или его фармацевтически приемлемую соль.
В формуле 1р3 С1 представляет собой (Ц-СЦалкил, (Ц-СЦалкокси, (С1-С4)галоалкил, (ΟιС4)галоалкокси, галоген, циано или нитро;
η имеет значение 0, 1 или 2;
С2а представляет собой (С1-С4)алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкил или (С1С4)галоалкил;
С2Ь представляет собой водород, метил, этил;
подходящие значения для К1, К2 и К3 соответствуют указанным в описании первого варианта осуществления настоящего изобретения. В качестве альтернативы варианты осуществления настоящего изобретения, представленные в данном разделе, не включают соединения (К)-6-(3-гидроксипропил)-3((8)-1-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
или их фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер.
Для каждого из вариантов, описанных в предыдущем разделе, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил.
Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы 1р3, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил; а К3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил.
Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы 1р3, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил; К2 представляет собой фенил или фторфенил; а К3 представляет собой 2- гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил.
Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы 1р3, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил; К2 представляет собой фенил или фторфенил; а К3 представляет собой 2- гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель С2а выбран из (С1-С)4алкила, (С3-С4)циклоалкила, (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкила и (С1-С2)галоалкила; а С2Ь может быть выбрана из водорода, метила или этила.
Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы 1р3, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил; К2 представляет собой фенил или фторфенил; а К3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель С2а выбран из (С1-С4)алкила, (С3-С4)циклоалкила, (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкила и (С1-С2)галоалкила; а С2Ь может быть выбрана из водорода, метила или этила.
Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы 1р3, К1 предпочтительно представляет собой метил или этил; К2 представляет собой фенил или фторфенил; а К3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель С2а выбран из дифторметила, этила, замещенного 1-3 атомами фтора (предпочтительно 2-фторэтила или 2,2,2фторэтила), (С1-С4)алкила, (С3-С4)циклоалкила, (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкила и (С1-С2)галоалкила; а С2Ь может быть выбрана из водорода, метила или этила.
Для варианта, представленного в предыдущих разделах, η имеет значение 0, а С2Ь предпочтительно представляет собой -Н.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гидрат или моногидрат (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она, (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-2-оксо1.2- дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил -1,3-оксазинан-2-она, 3-{(8)-1-[4-(1-циклопропил-2-оксо1.2- дигидропиридин-4-ил)-фенил]-этил}-(8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она и их фармацевтически приемлемые соли, включая обе формы гидрата и моногидрата, как нейтральную форма так и, предпочтительно, фармацевтически приемлемую форму соли.
Описание соединений данного изобретения также содержится в следующих документах: цикличе- 6 020665 ские ингибиторы Ιΐβ-гидроксистероид-дегидрогеназы I, предварительная заявка США № 61/ 61/135933, поданная 25 июля 2008 г. (Лйогпеу Эоеке! № 4370.1000-000); циклические ингибиторы 11 βгидроксистероид-дегидрогеназы 1, предварительная заявка США № 61/135933, поданная 1 мая 2008 г.; циклические ингибиторы Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы 1, предварительная заявка США № 61/137148, поданная 25 июля 2008 г.; а также циклические ингибиторы Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы 1, международная заявка № РСТ/ϋδ 2008/009017, поданная 25 июля 2008 г.; перечисленные заявки приводятся здесь в качестве ссылки.
Определения
Термин алкил относится к группам как с неразветвленными, так и с разветвленными углеводородными радикалами, имеющими 1-10 атомов углерода и включающим, например, метил, этил, п-пропил, изопропил, п-бутил, сек-бутил, изобутил, третбутил, п-пентил, п-гексил, п-гептил, п-октил, п-нонил, п-децил и подобные им.
Термин циклоалкил относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому насыщенному углеводородному кольцу, имеющему 3-10 атомов углерода, и включает, например, циклопропил (с-Рг), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогентил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло [2.2.1]гентил, спиро[4.4]нонан, адамантил и подобные им.
Термин арил относится к ароматическому радикалу, представляющему собой фенильную или нафтильную группу, инданильную или тетрагидронафталиновую группу. Арильная группа может иметь
1- 4 возможного заместителя. Представителями заместителей являются алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, СО2Н, СОПН2, Ν-моноалкилзамещенный амидо и Ν.Ν-диалкилзамещенный амидо.
Термины гетероарил относится к 5- и 6-членному гетероароматическому радикалу, который в качестве варианта может быть слит с насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, и может содержать, например, гетероароматический радикал, представляющий собой 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-пиразинил,
2- , 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пиридазинил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 1Н- бензимидазол -5-ил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 2-, 3-, 4- или 5пиразолил, 2-, 3-, 4- или 5-имидазолил. Гетероарил может быть замещен. Возможные заместители гетероарила включают алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, СО2Н, СОNН2, Ν-моноалкилзамещенный амидо и Ν,Ν-диалкилзамещенный амидо или оксо с последующим формированием Ν-оксила.
Термин гетероциклил относится к 4-, 5-, 6- и 7-членному насыщенному или частично ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ. Представителями гетероциклилов являются пирролидин, пирролидин-2-он, 1-метилпирролидин-2он, пиперидин, пиперидин-2-он, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперазин, 1-(2,2,2трифторэтил)пиперазин, 1,2-дигидро-2-оксопиридин, 1,4-дигидро-4-оксопиридин, пиперазин-2-он, 3,4,5,6-тетрагидро-4-оксопиримидин, 3,4-дигидро-4-оксопиримидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, имидазолидин-2,4-дион, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он, морфолин, Ν-метилморфолин, морфолин-3-он, 1,3-оксазинан-2-он, тиоморфлолин, тиоморфлолин, 1,1-диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиаоксазол 1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, гексагидро-1,2,6-тиадиазин 1,1-диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиадиазол 1,1-диоксид изотиазолидин 1,1-диоксид, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил, 5-оксо-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил и 5-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил. Гетероциклил имеет 1-4 возможных заместителя, включающих алкил, галоалкил, галоген и оксо.
Термин спироциклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей в кольце один общий атом углерода с другой алкильной или циклоалкильной группой.
Термины пациент или больной, используемые в данном описании, являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающему, которое подлежит лечению, в том числе домашнему животному (например, кошка, собака и т.д.), сельскохозяйственному животному (например, корова, свинья, лошадь, овца, коза и т.д.), а также лабораторному животному (например, крыса, мышь, морская свинка и т.д.). Как правило, термин пациент относится к человеку, нуждающемуся в лечении.
Предполагается, что при упоминании или графическом изображении настоящего соединения или его фармацевтически приемлемой соли также охватываются сольваты или гидраты соединения или его фармацевтически приемлемых солей. Термин сольваты относится к кристаллическим формам, в кристаллическую решетку которых во время кристаллизации вошли молекулы растворителя. Сольваты могут включать воду или неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат. Сольваты, образующиеся в случае использования воды в качестве молекулы растворителя, включенной в кристаллическую решетку, как правило, именуются гидратами. К гидратам относятся стехиометрические соединения, а также композиции, содержащие различное количество
- 7 020665 воды. Некоторые из соединений, описанных в качестве примеров, могут иметь безводную форму.
Термин соединение также охватывает дейтерий-меченые в одной или более позициях соединения. Дейтерий-меченые в позиции означает, что количество дейтерия в данной позиции выше, чем в природных условиях. В некоторых случаях количество дейтерия в каждой позиции соединения соответствует наблюдаемому в природе.
Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомерами называют соединения, отличающиеся лишь пространственным расположением отдельных атомов при одинаковом порядке их соединения между собой. Энантиомерами называют пары стереоизомеров, зеркальные изображения которых не налагаются друг на друга, в основном, из-за асимметрически замещенного атома углерода, выступающего в качестве хирального центра. Термин энантиомер относится к одной из двух молекул, являющихся неналагаемыми зеркальным изображением. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, в основном, из-за двух и более асимметричных атомов углерода, выступающих в качестве хиральных центров. Символ представленный в структурной формуле, указывает на наличие атома углерода, выступающего в качестве хирального центра. Символы К и 8 указывают на конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных центров - атомов углерода. Таким образом, обозначения К* и 8* указывают на относительную конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных центров - атомов углерода.
Термин рацемат или рацемическая смесь относится к соединению эквимолярных количеств двух энантиомеров, не обладающему оптической активностью, т.е. не вызывающему вращения плоскости поляризации света.
Термин геометрический изомер относится к изомерам, отличающимся друг от друга различным пространственным расположением атомов заместителей относительно плоскости двойной связи углероуглерод, циклоалкильного кольца или мостиковой бициклической системы. Атомы (помимо Н) с каждой стороны двойной связи углерод-углерод могут иметь конфигурацию Е (заместители расположены на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод) или Ζ (заместители расположены на одной стороне связи).
Обозначения К, 8, 8*, К*, Ε, Ζ, цис и транс указывают на конфигурацию заместителей относительно остова молекулы.
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде индивидуальных изомеров путем изомер-специфического синтеза или выделения из смеси изомеров. Стандартные методики выделения изомеров включают формирование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары с помощью оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией или восстановлением свободного основания); формирование соли кислотной формы каждого изомера изомерной пары с помощью оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией или восстановлением свободной кислоты); формирование эфира или амида каждого изомера изомерной пары с помощью оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного элемента); или выделение смеси изомеров из исходного материала либо из готового продукта при помощи широко распространенных хроматографических методик.
При упоминании или графическом изображении стереохимических свойств настоящего соединения предполагается, что упомянутый или изображенный стереоизомер имеет массу чистого вещества не менее 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% по отношению к другим стереоизомерам. При упоминании или графическом изображении отдельного энантиомера предполагается, что упомянутый или изображенный энантиомер имеет чистоту оптического изомера по массе не менее 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9%. Процентный показатель оптической чистоты по массе является отношением массы энантиомера к общей массе энантиомера и его оптического изомера.
При упоминании или графическом изображении настоящего соединения без указания его стереохимических свойств, а также при условии наличия у соединения, как минимум, одного хирального центра, предполагается, что данное упоминание или графическое изображение охватывает один энантиомер соединения, не содержащий соответствующий оптический изомер, рацемическую смесь соединения, а также смеси, обогащенные одним энантиомером по отношению к соответствующему оптическому энантиомеру настоящего соединения.
При упоминании или графическом изображении настоящего соединения без указания его стереохимических свойств, а также при условии наличия у соединения, как минимум, двух хиральных центров, предполагается, что данное упоминание или графическое изображение охватывает диастереомер, не содержащий других диастереомеров, или пару диастереомеров, не содержащих другие пары диастереомеров, смеси диастереомеров, смеси пар диастереомеров, а также смеси диастереомеров, обогащенные одним диастереомером по отношению к другому/другим диастереомеру (-ам) и смеси пар диастереомеров, обогащенных одной парой диастереомеров по отношению к другой/другим паре(-ам) диастереомеров.
Соединения настоящего изобретения могут иметь форму фармацевтически приемлемых солей. Используемые в составе лекарственных препаратов соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Формы фармацевтически приемлемой соли вклю- 8 020665 чают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают следующие: натрий, калий, кальций, магний, диэтаноламин, и-метил-Э-глюкамин, Ь-лизин, Ь-аргинин, аммоний, этаноламин, пиперазин и триэтаноламин.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицертат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидрогенсульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид.
В таблице ниже представлены используемые сокращения, а также их значения:
Сокращения Значение
А% Процентный показатель площади
Вое трет-бутокси карбонил или 1-бутокси карбонил
(Вос)20 ди-трет-бутил дикарбонат
СЬг Бензилоксикарбонил
СЬгС1 Бензил хлорформат
с-Рг Циклопропил
ϋΑ5Τ Диэтиламиносерн истый трифторид
ови 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
осс Ν,Ν’-дициклогексипкарбодиимид
оси Ν,Ν’-дициклогексилмочевина
01 АО Диизопропил азодикарбоксилат
ϋΙΒΑΒΗ Диизобутилалюминий гидрид
Э1ЕА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ЭМАР 4-(диметиламино)пиридин
ΟΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
эмри 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон
2,4-ϋΝΡ 2,4-динитрофенилгидразин
αρρί 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ϋΡΤΒδ Дифенип-1-бутилфилил
СД ЕОС.НС1, ЕОС1 Соотношение диастереомеров 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этил карбодиимид гидрохлорид
Эквив. Эквиваленты
ЕЮАс Этилацетат
Ртос 1-[[{9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]окси]-
Ртос-О5и 1-[[(9Н- флуорен-9-илметокси)карбонил]окси)-2,5-
- 9 020665
пирролидиндион
ч час(ы)
НОВ* 1 -гидроксибензотриазол
нлти 2-{7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний- гексафторфосфат
нвти 2-(1Н- бензотриазол -1-у1)-1,1,3,3- тетраметилуроний- гексафторфосфат
кнмоз Калия гексаметилдисилазан
БАН или ЫА1Н4 Литийалюминийгидрид
ЖХ-МС Жид костная хро мато граф ия- масс-сп ектроскопия
шмоз литий гексаметилдисилазан
т-СРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
Ме метил
МзС1 Метансульфонилхлорид
мин минут
МС Масс-спектр
МТБЭ, ТБМЭ Метил-трет-бутиловый эфир
МаН Гидрид натрия
ЫаНСОз Бикарбонат натрия
Азид натрия
ЫаОН Гидроксид натрия
ЫагЗО* Сульфат натрия
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
Рб2(с1Ьа)3 трис(дибензилцденацетон)дипалладий(О)
РЕ Петролейный эфир
Колич. выход Количественный выход
Комн. темп. Комнатная температура
- 10 020665
Насыщ. Насыщенный
ЗОС12 Тиснил хлорид
СЖХ Сверхкритическая жидкостная хроматография
САС Сцинтилляционный анализ сближения
ТФЭ Твердофазная экстракция
ТВАР Тетрабутиламмоний фторид
ТВ5 (-Сути лдиметилсилил
ТВЭРЗ 1-бутилдифенилсилил
ТВ5С1 (-бутилдиметилсилил хлорид
ТВ0РЗС1 1-бутилдифенилсилил хлорид
ТЕА триэтиламин или Ε(3Ν
ТЕМРО Не содержащий 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси
радикал
Теос 1-[2-(триметилсилил)этоксикарбонилокси]-
Теос-ОЗи 1-[2-(триметилсилил)этоксикарбонилокси]пирролидин-2,5- дион
Твнеш Внешняя температура
Твнутр Внутренняя температура
ТРА Трифторуксусная кислота
ТСХ Тонкослойная хроматография
ТМЗ Триметилсилил
ТМЗС1 Хпортриметилсилан или триметилсилил хлорид
ίκ Время удерживания
ТэОН р-толуолсульфоновая кислота
Общее описание способов получения соединения
Соединения формулы I* могут быть получены несколькими способами. В представленном ниже материале А1, Су1, Е, К1, К2, К3, Υ и η имеют значения, приведенные выше, если не указано иное. Су2 представляет собой в качестве варианта замещенную 2-оксо-1,2-дигидропиридиловую группу. В случаях, если описанные ниже промежуточные соединения и конечные продукты формулы I* содержат потенциально реакционно-способные функциональные группы, представителями которых являются группы амино, гидроксил, тиол и карбоновой кислоты, препятствующие появлению целевой реакции, применение защищенной формы промежуточного соединения может быть более эффективным. Методы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. (Τ.ν. Сгеепе и Р. С. М. \УШк РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдаше δνηΐΐιοκίκ ίοΐιη \УПсу & δοηκ, 1пс., №ν Υογ1< 1999). Применение подобных защитных групп учитывается в приведенном ниже материале, однако, не описывается подробно. Как правило, реактивы, указанные в схемах реакций, используются в эквимолярных количествах; однако, в отдельных случаях может быть желательным применение избыточного количества одного из реактивов для завершения реакции. Подобная мера особенно актуальна в случаях, когда избыточный реактив может быть легко удален путем выпаривания или экстрагирования. Основания, предназначенные для нейтрализации НС1 в составе реакционной смеси, как правило, используются в избыточном количестве (от 1,05 до 5 экв.).
В ходе первого процесса соединение формулы I* может быть получено путем проведения реакции промежуточного аминоспирта формулы II и реактива формулы III, где Ζ1 и Ζ2 представляют собой уходящие группы, подобные хлориду, 1-имидазолилу или арилоксиду, в инертном растворителе, подобном тетрагидрофурану, СН2С12, толуол или МеСЫ, как правило, в присутствии органического или неорганического основания, аналогичного триэтиламину или ЫаНСО3 соответственно при температуре от -10 до 120°С:
- 11 020665
Определенные типы реактива III особенно удобны для применения по причине их наличия на рынке. Например, в случае, если Ζ1 и Ζ2 представляют собой хлориды, III представляет собой фосген. В случае, если Ζ1 и Ζ2 представляют собой 1-имидазолил, III представляет собой карбонилдимидазол. В случае, если Ζ1 представляет собой хлорид, а Ζ2 - р-нитрофеноксид, III представляет собой р-нитрофенил хлорформиат. В случае, если Ζ1 и Ζ2 представляют собой ОСС13, III представляет собой трифосген и может использоваться в количестве одной трети эквивалента.
Промежуточные аминоспирты формулы II могут быть получены путем снижения количества амидов в формуле IV с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН3, раствору тетрагидрофурана, ВН3-Ме28 или ЫЛ1Н4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или ΌΜΕ, при температуре от 20 °С до 100 °С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч.
Промежуточные соединения формулы IV могут быть получены путем связывания βгидроксикислоты формулы V и амина формулы VI с помощью стандартных пептидных связующих веществ, подобных ΕΌΟ в присутствии НОВ! и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в инертном растворителе, аналогичном СН2С12 при температуре от 0 до 30°С в течение периода длительностью от 1 до 24 ч.
Промежуточные амины формулы VI, где А1 = СН2, а К1 отсутствует, могут быть получены путем снижения количества амидов в формуле VII с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН3. раствору тетрагидрофурана, ВН3-Ме28 или ЫА1Н4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или ΌΜΕ, при температуре от 20 до 100°С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч.
о в1
Л —- Л
Η?Ν Су1-Суг Η2Ν Су1-Су2
VII VI
Промежуточные амины формулы VI, где А1 является связанным. К1 отсутствует, а Су1 не является ароматическим или гетероароматическим кольцом, могут быть получены из кетонов формулы VIII посредством оксимов формулы IX или путем восстановительного аминирования кетона формулы VIII при
Методы преобразования кетонов в оксимы описаны в публикации 8тИЬ, М. В. апй МагсЬ, 1. МагсЬ'з Айуапсей Огдатс СЬет1з1гу рр 1194-1195, 5* ЕйШоп, Уйеу, Νον Уогк, ΝΥ, 2001. Методы восстановления оксимов до первичных аминов описаны в 8тИЬ, М. В. апй МагсЬ, 1. МагсЬ'з Айуапсей Огдашс СЬет1з1гу р. 1555, 5* ЕйШоп, Уйеу, №ν ΥογΚ ΝΥ, 2001. Методы восстановительного аминирования кетонов представлены в публикации Вах1ег, Е. У. апй Ке!!/, А. В. Огдатс КеасЬопз, Уо1ите 59, Ей. Оуегтап, Ь. Е., УЬеу Мегзшепсе, 2002.
Аналогичным образом могут быть получены промежуточные амины формулы VI, где А1 представляет собой СН, а К1 - метил или этил, посредством восстановления !-бутилсульфиниламинов формулы VIIΓЬ, которые в свою очередь, могут быть получены из кетонов формулы УЫа и !-бутилсульфинамидов,
- 12 020665 или путем добавления металлорганических реактивов формулы К'М, где К1 представляет собой Ме или Εΐ, а М представляет собой Ы, МдС1, МдВг или М§1, к ΐ-бутилсульфинилиминам формулы УШб, которые могут быть получены из альдегидов формулы УШа
В ходе подобных реакций с применением хиральных ΐ-бутилсульфинилиминов часто достигается высокая стереоселективность.
Промежуточные соединения формулы II, где η = 0, могут быть получены в результате реакции окситанов формулы X и аминов формулы У1, описанной в публикации 8тйЬ, М. В. апб МагсЬ, I. МагсЬ'к Абуапсеб Огдашс СЬетМгу р. 505, 5'1' ЕбШоп, ХУПеу, №\у Уогк, ΝΥ, 2001.
Промежуточные соединения формулы II также могут быть получены путем восстановительного аминирования β-гидроксиальдегидов формулы Ха с помощью аминов формулы VI. Методы восстановительного аминирования альдегидов описаны в публикации Вах!ег Е. У. апб КеП/ А. В. Огдашс Кеасйопк Уо1. 59, Еб. Оуегтап Ь. Е., ХУПеу ГОегксгепсе, 2002.
Альдегиды формулы Ха могут быть получены из гомоаллильных спиртов формулы XXI путем обработки ОкО4 и ФЮ...
Промежуточные соединения формулы II, где А1 = СН2, а К1 отсутствует, могут быть получены путем снижения количества промежуточных амидов в формуле XI с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН3. раствору тетрагидрофурана, ВН3.Ме28 или ЫА1Н4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или ИМЕ, при температуре от 20 до 100°С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч.
Промежуточные амиды формулы XI могут быть получены в результате реакции промежуточных аминоспиртов формулы XII и активированной карбоновой кислоты формулы XIII, где Ζ3 = хлорид или активированный эфир, подобный эфиру Ν-гидроксисукцинимиду:
- 13 020665
Промежуточные аминоспирты формулы XII, где η = 0, могут быть получены в результате реакции эпоксидов формулы XIV и цианид-иона с последующим восстановлением полученного гидроксинитрила формулы XV с помощью газообразного водорода в присутствии катализатора или гидрид-источника, подобного ЫЛ1Н4:
он он мнг
А П м ,Е ООп
Р0 г?
Р2
XIV
XV
XII
Эпоксидные соединения формулы XIV, в свою очередь, могут быть получены несколькими способами, включая описанные в публикации ЛиЬе, I. ЕрохШайоп апй Ке1а1ей Ргосеккек СЬар!ет 3.2 ίη νοί. 1 οί СотргеНепкЕ'е Огдатс БупШеык Еййей Ьу В. Μ. Ττοκΐ, I. Иеттд апй 81иап Ь. БсЬтеШет, Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, 1992.
Промежуточные гидроксинитрилы формулы XV могут быть получены путем обработки кетонов формулы XVI анионом ацетонитрила, полученным путем обработки п-ВиЬ1 или ЬЭА, в инертном, безводном растворителе, подобном тетрагидрофурану при низких температурах
Промежуточные аминоспирты формулы XII, где значение п равно 0, могут быть получены путем обработки промежуточными сульфонатами формулы XVII, где КА представляет собой, например, метил, трифторметил или р-метилфенил, при помощи аммиака
Промежуточные аминоспирты формулы XII могут быть получены путем обработки промежуточных сульфонатов формулы XVII азидом натрия для получения промежуточного азида формулы XVIII с последующим каталитическим гидрированием или восстановлением посредством реакции Штаудингера с помощью РРЬ3 во влажном тетрагидрофуране
Промежуточные сульфонаты формулы XVII могут быть получены из промежуточных диолов формулы XIX с помощью сульфонилхлорида КА§О2С1
Промежуточные диолы формулы XIX могут быть получены посредством гидроборирования аллильных спиртов формулы XX
Промежуточные диолы формулы XIX могут быть получены посредством озонолиза и восстановления гомоаллильных спиртов формулы XXI
- 14 020665
Промежуточные аминоспирты формулы II, где А1 является связанным, К1 отсутствует, а Су1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, включающую как минимум одну сильную электроноакцепторную группу, подобную СР3, могут быть получены в результате реакции промежуточных аминоспиртов формулы XII с соединением формулы XXII, где Су1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, включающую, как минимум, одну сильную электроноакцепторную группу, подобную СР3, а Кв представляет собой уходящую группу, например, фторо, хлоро, бромо или йодо.
Промежуточные аминоспирты формулы II, где А1 представляет собой (С1)алкилен, могут быть получены в результате реакции аминоспирта формулы XII с альдегидом или метиловым кетоном формулы XII в присутствии восстановителя, подобного Ν;·ιί’ΝΒΗ3 или Ыа(ОАе)3ВН
Методы восстановительного аминирования альдегидов и кетонов описаны в публикации Вах1ег, Е. аиб КеП/. А. В. Огдаше КеасОощ Уо1ите 59, Ей. Оуеттаи, Ь. Е., \УПеу Щеткаепсе, 2002.
В ходе второго процесса соединение формулы I* может быть получено в результате реакции кетокарбамата формулы XXIV, где Кв представляет собой алкильную или арилалкильную группу, подобную метилу, ΐ-бутилу или бензилу, с металлорганическими реактивами формулы XXV, где М включает помимо прочего МдС1, МдВг, МдI или Ы:
В отдельных случаях металлорганический реактив XXV представляет собой бромид аллилмагния, бромид аллилцинка(П), хлорид (2-метилаллил)магния или бромид (2-метокси-2-оксоэтил)цинка(П). В отдельных случаях, если М представляет собой МдС1, МдВг или МдЕ рекомендуется добавить СеС13 в реакционную смесь.
Кетокарбаматы формулы XXIV могут быть получены в результате реакции аминокетонов формулы XXVI с промежуточными соединениями формулы XXVII, где КЕ представляет собой уходящую группу, подобную хлориду, сукцинилокси, имидазолилу или ΐ-бутоксикарбоксикарбонилу:
Аминокетоны формулы XXVI, где η = 0, могут быть получены в результате реакции βненасыщенных кетонов формулы XXVIII с аминами формулы VI:
- 15 020665
Аминокетоны формулы XXVI, где η = 0, могут быть получены в результате реакции βдиалкиламинокетонов формулы XXVIII, где Кр представляет собой низший алкил, в особенности метил, с аминами формулы VI:
β-диалкиламинокетоны формулы XXVIII, в свою очередь, могут быть получены в результате реакции β-ненасыщенных кетонов формулы XXVII с диалкиламинами формулы Κ^ΝΗΚΛ
В ходе третьего процесса соединение формулы I* может быть получено в результате реакции соединения формулы XVII с изоцианатом формулы XXIX в присутствии основания:
о и’
Изоцианаты формулы XXIX могут быть получены из аминов формулы VI путем обработки фосгеном, дифосгеном или трифосгеном. Данный третий процесс более подробно описан в предварительной заявке США с серийным номером 61/137,013, поданной 25 июля 2008 г., под названием Синтез ингибиторов 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (Ид. № пат. повр. 4370.1001-000). Данная заявка приводится здесь в качестве ссылки.
В ходе четвертого процесса соединение формулы I* может быть получено в результате реакции галогенного соединения формулы, где Ηαΐ представляет собой хлор или бром с изоцианатом формулы XXIX в присутствии основания:
Галогенные соединения формулы XXX могут быть получены в результате реакции β-галокетонов формулы XXXI с металлорганическими реактивами формулы XXV, где М представляет собой металлосодержащий радикал, включающий МдС1, МдВг, Мд! или Ы. Реакция при необходимости может быть проведена в присутствии безводного треххлористого церия:
XXXI XXV XXX
В ходе пятого процесса соединение формулы I*, где А1 представляет собой СН2 или СН2СН2, а К1 отсутствует, может быть получено в результате реакции соединения формулы XXXII и соединения формулы XXXIII, где А1 представляет собой СН2 или СН2СН2, а К° являются уходящей группой, подобной Вг, I, О8О2Ме, О8О2СР3 или О8О2РЬ, в присутствии основания, аналогичного ΝαΗ или К2СО3
- 16 020665
Соединения формулы XXXII могут быть получены путем обработки соединений формулы XII различными реактивами формулы III, где Ζ1 и Ζ2 являются уходящими группами, подобными хлориду, 1имидазолилу или арилоксиду в инертном растворителе, аналогичном тетрагидрофурану, СН2С12, толуолу или МеС^ как правило, в присутствии органического или неорганического основания, подобного триэтиламину или NаΗСО3 соответственно, при температуре от -10 до 120°С.
XXXII
В ходе шестого процесса соединение формулы I*, где А1 является связанным, а К1 отсутствует, может быть получено в результате реакции соединения формулы XXXII и соединения формулы XXII, где КВ представляет собой уходящую группу, аналогичную хлоро, бромо, йодо или О8О2СР3, в присутствии основания, подобного К2СО3, а также медного или палладиевого катализатора в инертном растворителе, подобном диоксану, ОМР или NМΡ при повышенной температуре.
В ходе седьмого процесса соединение формулы I* может быть получено в результате проведения реакции сочетания Сузуки для соединения формулы XXXIV, где Су1 представляет собой арил или гетероарил, а К* представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, и бориновой кислоты (ΚΥ представляет собой водород) или боронатного эфира формулы XXXV (ΚΥ представляет собой (ЦС6)алкил, а две группы ΚΥ вместе образуют группу (Ц-С^алкилена).
В ходе восьмого процесса из соединения формулы XXXIV, где Су1 представляет собой арил или гетероарил, а представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, путем реакции с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора получают боронатный эфир формулы XXXVI, из которого, в свою очередь, путем реакции с гетероциклическим соединением формулы XXXVII, где представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, также в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы I*.
- 17 020665
В ходе девятого процесса соединение формулы I* может быть получено из другого соединения формулы I*.
Например:
(1) соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой -гидрокси(С2-С6)алкил, при помощи реактива Джонса может быть окислено до соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой карбокси(С1 -С5)алкил.
(2) соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой -карбокси(С1-С6)алкил, может быть связано с аммиаком или (С1-С6)алкиламином при помощи стандартного пептидного связующего вещества, аналогичного БОС для получения соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой -Н2МС(=О)(С1С6)алкил или -{(С1-С6)алкил-ХНС(=О)}(С1-С6)алкил.
(3) соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой -гидрокси(С1-С6)алкил, может быть преобразовано в его метансульфонат или трифторметансульфонат посредством обработки азидом натрия с последующим восстановлением для получения соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой -амино(С1-С6)алкил.
(4) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой {ацетиламино}(С1-С6)алкил.
(5) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с метансульфонилхлоридом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой {метансульфониламино }(С1 -С6)алкил.
(6) соединение формулы I*, где К1 представляет собой (С2-С6)алкенил, при гидроборировании образует соединение формулы I*, где К1 представляет собой гидрокси(С2-С6)алкил.
(7) соединение формулы I*, где К3 представляет собой (С2-С6)алкенил, при гидроборировании образует соединение формулы I*, где К3 представляет собой гидрокси(С2-С6)алкил.
(8) из соединения формулы I*, где К1 представляет собой (С2-С6)алкенил, путем реакции с осмия тетраоксидом и Ν-метилморфолин-Ы-оксидом получают соединение формулы I*, где К1 представляет собой вицинальный дигидрокси(С2-С6)алкил.
(9) из соединения формулы I*, где К3 представляет собой (С2-С6)алкенил, путем реакции с осмия тетраоксидом и ^метилморфолин^-оксидом получают вицинальный диол формулы I*, где К3 представляет собой вицинальный дигидрокси(С2-С6)алкил.
(10) из соединения формулы I*, где К1 представляет собой (С2-С6)алкенил, путем реакции с озоном, а затем с NаΒН4 получают соединение формулы I*, где К1 представляет собой -гидрокси(С1-С5)алкил.
(11) из соединения формулы I*, где К3 представляет собой (С2-С6)алкенил, путем реакции с озоном, а затем с NаΒН4 получают соединение формулы I*, где К1 представляет собой -гидрокси(С1-С5)алкил.
(12) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с (С1-С6)алкилизоцианатом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой (С1С6)алкиламинокарбониламино(С1-С6)алкил.
(13) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с (С1-С6)алкилхлорформиатом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой (С1 -С6)алкиламинокарбониламино(С1 -С6)алкил.
(14) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с хлорсульфонилизоцианатом или сульфамидом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой аминосульфониламино(С1-С6)алкил.
(15) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой амино(С1-С6)алкил, путем реакции с (С1-С6)алкилсульфамоилхлоридом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой (С1 -С6)алкиламиносульфониламино(С1 -С6)алкил.
(16) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, путем реакции с хлорсульфонилизоцианатом получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой аминосульфонилокси(С1 -С6)алкил.
(17) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, путем реакции с р-нитрофенилхлорформиатом, пентафторфенилхлорформиатом или карбонилдиимидазолом и последующей реакции с аммиаком, (С1-С6)алкиламином или ди(С1-С6)алкиламином получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой аминокарбокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкиламинокарбокси(С1 -С6)алкил или ди(С1 -С6)алкиламинокарбокси(С1 -С6)алкил.
(18) из соединения формулы I*, где К1 или К3 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, путем реакции с РОС13 получают соединение формулы I*, где К1 или К3 представляет собой (НО)2Р(=О)О(С1С6)алкил.
(19) из соединения формулы I*, где К3 представляет собой аллил или гомоаллил, путем реакции с кислородом в присутствии РйС12 и СиС1 получают соединение формулы I*, где К3 представляет собой 2оксопропил или 3-оксобутил соответственно.
(20) из соединения формулы I*, где К3 представляет собой 2-оксопропил или 3-оксобутил, путем реакции с МеМдХ, где X представляет собой С1, Вг или I, получают соединение формулы I*, где К3 пред- 18 020665 ставляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 3-гидрокси-3-метилпропил соответственно.
(21) соединение формулы I*, где К3 представляет собой -СН2СО2Ме, может быть обработано МеМдК, где X представляет собой С1, Вг или I, для получения соединения формулы I*, где К3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил.
(22) из соединения формулы I*, где К3 представляет собой аллил или -СН2С(Ме)=СН2, путем гидроцианирования с помощью Τδί','Ν в присутствии трифенилсилана и различных кобальтовых катализаторов могут быть получены соединения формулы I*, где К3 представляет собой -СН2СН(СЫ)Ме или -СН2СМе2СN соответственно.
(23) соединение формулы I*, где К3 представляет собой СН2С(Ме)2СН может быть обработано ацетамидом в присутствии РйС12 для получения соединения формулы I*, где К3 представляет собой СН2СМе2СОЯН2.
(24) соединение формулы I*, где К3 представляет собой -СН2С(Ме)=СН2, может быть обработано т-СРВА, а затем триэтилборгидридом лития для получения соединения формулы I*, где К3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил.
В ходе десятого процесса определенные соединения формулы изобретения I** получают следующим образом:
Галогенные соединения формулы ЬШ могут быть получены путем обработки β-галокетонов формулы XXXI металлорганическими реактивами формулы ЬИ, где М означает МдС1, МдВг, Мдф 2пВт или Ζη!. Реакция при необходимости может быть проведена в присутствии безводного треххлористого церия в инертном безводном растворителе, подобном тетрагидрофурану, при температуре от -25 до 0°С в течение 0,5 ч.
Циклические карбаматы формулы ЫУ могут быть получены в результате реакции между βгалоспиртами формулы ЬШ, где На1 представляет собой хлорид, с изоцианатами формулы XXXIX в присутствии основания, подобного, помимо прочего, ЭВЬ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), в обратном конденсате инертного растворителя, аналогичного, помимо прочего, тетрагидрофурану.
Третичные спирты формулы ΕΧΠ могут быть получены из трехзамещенных алкенов формулы ЬШ путем предварительного эпоксидирования алкена при помощи эпоксидирующего вещества, подобного т-СРВА (3-хлорпербензойная кислота), в инертном растворителе, аналогичном дихлорметану, для получения соответствующих эпоксидов формулы ЬХ. Полученный эпоксид затем подвергается восстановлению с раскрытием кольца для получения соответствующего третичного спирта I* посредством обработки концентрированным гидридным реактивом, подобным триэтилборгидриду, в безводном инертном растворителе, аналогичном тетрагидрофурану.
В ходе одного из вариантов десятого процесса соединение формулы I© настоящего изобретения получают путем проведения реакции сочетания Сузуки для боронатного эфира формулы ЬК с помощью галогетероциклического соединения формулы ЬУ.
- 19 020665
Боронатный эфир формулы ББХ получают в результате реакции бромида формулы БУШ с бис(пинаколато)дибороном. БУШ получают путем эпоксидирования алкена БУЛ с последующим восстановлением с раскрытием эпоксидного кольца в соответствии с представленной выше информацией, поскольку 2-метил-2-гидроксипропильную группу получают посредством эпоксидирования и раскрытия гибридного кольца в соответствии с описанным выше преобразованием ЫУ в I**.
Десятый процесс более подробно описан в предварительной заявке США с серийным номером 61/137,013, поданной 25 июля 2008 года, под названием Синтез ингибиторов Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (Ид. № пат. повер. 4370.1001-000). Данная заявка приводится здесь в качестве ссылки.
Методы ЖХ-МС Метод 1 [ЖХ-МС (3 мин метод)]
Колонка: СЬготоШЪ 8реейКоф КР-18е, 50 х 4,6 мм;
Подвижная фаза: А: 0,01% ТРА/вода, В: 0.01%ТРА/СН3,СИ;
Скорость потока: 1 мл/мин;
Градиент:
Метод 2 (10-80)
Колонка УМС-РАСК Οϋ3-АО, 50x2,0мм 5мкм
Подвижная фаз А: вода (4 л) + ТРА (1,5 мл)) В: ацетонитрил (4 л) + ТРА (0,75 мл))
Время (мин) А% В%
0 90 10
2,2 20 80
2,5 20 80
Скорость ПОТОК! 1мл/мин
Длина волны УФ 220 нм
Температура термостата 50’С
МС с ионизацией Ионизация электрораспылением
- 20 020665
Метод 3 (30-90).
Колонка УМС-РАСК Οϋδ-ΑΟ. 50*2.0мм 5мкм
Подвижная фаза А: вода (4 л) + ТРА (1,5 мл)) В: ацетонитрил (4 л) + ТРА (0,75 мл))
Время (мин) А% В%
0 70 30
2,2 10 90
2,5 10 90
Скорость потока 1 мл/мин
Длина волны УФ 220 нм
Температура термостата 50 'С
МС с ионизацией Ионизация электрораспылением
Метод 4.
Колонка УУа1егз ХЬпЦде С18 30*4.6тт 2 5цт
Подвижная А: вода + 0.1% РЭССО2Н
фаза В: ацетонитрил
Время (мин) А% В%
0 90 10
0.15 90 10
3.15 10 90
4.50 10 90
4.75 20 10
5.00 20 10
Скорость 1.2 мл/мин
потока
Длина УФ 220,230, ог 254 нм
ВОЛНЫ
Метод 5.
Колонка Мегск СгоплоШЬ 5рееС ΡΟϋ, КР18е, 50*4.6 тт
Подвижная А: вода + 0.1% НСО2Н
фаза В: ацетонитрил + 0.1% НСО2Н
Время (мин) А% в%
0.00 90 10
4.50 10 90
5.00 10 90
5.50 90 10
Скорость 1.5 типгмп
потока
Длина УФ 220, 230, ог 254 нм
ВОЛНЫ
Способ получения 1. (§)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3оксазинан-2-он
- 21 020665
Метод 1.
Этап 1: (8)-1-бром-4-(1-изоцианатоэтил)бензол.
В раствор (8)-1-(4-бромфенил)этанамина (240 г, 1,2 моль) в метиленхлориде (3 л) и насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (3 л) был добавлен трифосген (118 г, 0,396 моль) при температуре 0°С. Смесь перемешивалась в течение 15 мин. Затем была отделена органическая фаза, которую затем высушили над Να28Ο4 и выпарили для получения 1-бром-4-(1-изоцианатоэтил)бензола (170 г, 63%).
Этап 2: 1-хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ол
В раствор 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (170 г, 1,01 моль) в безводном тетрагидрофуране (1200 мл) был добавлен бромид аллилмагния (1,2 л, 1 моль/л) при температуре -78 °С в азотной среде. Полученная смесь перемешивалась в течение 30 мин при температуре -78°С. Реакция была остановлена при помощи водного раствора Ν;·ιΗί'.’Ο3. Была отделена органическая фаза, которая затем была высушена над Να28Ο4 и выпарена для получения неочищенного продукта, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/Е1Ас=100:1) для получения 1-хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ола (180 г, 86%).
Ή ЯМР (СОС13): 2,27 (т, 2Н), 2,51 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 5,16 (т, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,39 (т, 4Н).
Этап 3: (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
Смесь 1-хлор-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол (105 г, 0,050 ммоль), (8)-(-)-1-(-бромфенил)этил изоцианата (170 г, 0,752 моль) и ΌΒυ (228 г, 1,5 моль) в тетрагидрофуране (1700 мл) в течение ночи нагревалась для обратного конденсирования. Затем смесь была разбавлена ЕЮАс и промыта 1Ν раствором НС1 в воде, с последующей экстракцией водной фазы при помощи ЕЮАс (3х). Объединенная органическая фаза была высушена над Να28Ο4. После выпаривания растворителей неочищенный продукт был очищен в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс = от 20:1 до 5:1) для получения (К)-6-аллил-3-((8)-1(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (100 г, 34 %).
Ή ЯМР (СБС13): 1,39 (й, 3Н), 2,14 (т, 1Н), 2,24 (т, 2Н), 2,48-2,61 (т, 3Н), 2,82 (т, 2Н), 5,01 (т, 2Н), 5,52 (ц, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 6,62 (й, 2Н), 7,12 (т,2Н), 7,28 (т,2Н).
Этап 4: (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он и 3-((К)-3((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанал
В раствор (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (31 г, 78 ммоль) и СиС1 (19,3 г, 195 ммоль) в безводном ΌΜΡ (150 мл) были добавлены Н2О (50 мл) и РйС12 (4,10 г, 23 ммоль) при комнатной температуре. После добавления смесь в течение ночи перемешивалась в кислородной среде. После того, как с помощью ТСХ было получено подтверждение исчезновения исходного материала, твердое вещество было подвергнуто фильтрации. Затем были добавлены вода (200 мл) и ЕЮАс (200 мл), органические слои были отделены, а водный слой подвергся экстракции при помощи ЕЮАс (3 х 40 мл). Объединенные органические слои были промыты солевым раствором, высушены над Ν;·ι28Ο.·|. подвержены фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс = от 5:1 до 1:1) для получения смеси (8)-3((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она и 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанала, (26 г, 81%).
Этап 5: (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
В смесь (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она и 3-((К)-3((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанала (20 г, 48,2 ммоль) в ΐ-ΒиΟН (250 мл) и 2-метил-2-бутене (50 мл) был добавлен раствор ЫаСЮ2 (19,3 г, 0,213 моль) и ΝαΒ2ΡΟ.4 (28 г, 0,179 моль) в Н2О (300 мл) при температуре 0°С. Полученная смесь перемешивалась в течение 1 ч при температуре 0°С. Затем смесь была обработана водой (100 мл) и подверглась экстракции при помощи СН2С12. Объединенные органические слои были высушены над Ν;·ι28Ο2. подвержены фильтрации и выпа- 22 020665 риванию для получения осадка, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс = от 5:1 до 2.5:1) для получения (§)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил1,3-оксазинан-2-она (10,0 г, 83%). 1Н ЯМР (СОС13): 1,49 (ά, 3Η), 2,12 (5, 3Η), 2,33 (т, 2Η), 2,63 (т, 1Η), 2,86-3,08 (т, 3Η), 5,57 (ц, 1Η), 6,66 (ά, 2Η), 7,19 (т, 2Η), 7,33 (т, 5Η).
Этап 6: (§)-3-((§)-1-(4-бромфенил) этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
В раствор (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (20 г, 46,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) был добавлен по капле бромид метилмагния (31 мл, 144 ммоль) при температуре -78 °С в азотной среде. Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакция смеси была остановлена раствором NаΗСΟз в воде (50 мл) под водяной баней со льдом. Органические слои были отделены, а водный слой подвергся экстракции при помощи ЕЮАс (150 мл). Объединенные органические слои были промыты, высушены над №28О4 и выпарены в вакууме для получения неочищенного продукта, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс = от 5:1 до 2:1) для получения (§)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2- она (13 г, 65%). После повторной кристаллизации из ЕЮИ было получено 4 г чистого соединения.
1Н ЯМР (СЭС13): 1,06 (5, 3Η), 1,12 (5, 3Η), 1,44 (ά, 3Η), 2,14 (т, 3Η), 2,21 (т, 1Η), 2,33 (т, 1Η), 2,76 (т, 1Η), 5,54 (д, 1Η), 6,74 (ά, 2Η), 7,16 (ά, 2Η), 7,28 (т, 5Η).
Альтернативная процедура для 2 этапа 1 метода
Раствор 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (100 г, 0,595 иоль) в тетрагидрофуране (280 мл) были добавлен по капле в тщательно перемешанную смесь цинкового порошка (неактивированного) (40 г, 1,231 моль, насыщ. водного раствора ΝΗ4Ο (1500 мл) и тетрагидрофурана (400 мл). Бромид аллила (143 г, 1,19 моль) был растворен в тетрагидрофуране (200 мл) и медленно добавлен в реакционную смесь. Реакция происходила с незначительным выделением тепла и неожиданным обратным конденсированием. После прекращения обратного конденсирования смесь перемешивалась в течение 1 ч. Затем смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс, была высушена над безводным №28О4 и выпарена для получения 1хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ола (122 г, 97%).
1Н ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ=2,24(5, 1Η), 2,34 (т, 2Η), 2,53 (т, 1Η), 2,75 (т, 1Η), 3,20 (т, 1Η), 3,58 (т, 1Η), 5,18 (ΐ, 1Η), 5,51 (т, 1Η), 7,26 (т, 1Η), 7,26-7,39 (т, 3Η).
(К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он был получен из (8)-1-(4бромфенил)пропан-1-амина посредством процедур, аналогичных описанным в рамках 1-3 этапов 1 метода 1 способа получения.
(8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она посредством процедур, аналогичных описанным в рамках 4 и 6 этапов 1 метода 1 способа получения.
Метод 2.
Этап 1. 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол
В перемешанную суспензию магниевой стружки (46,7 г, 1,94 моль) в 1500 мл тетрагидрофурана (Н2О <100 промилле при титровании по методу Карла Фишера) в азотной среде при комнатной температуре было добавлено 53,0 мл раствора 1 М ОГВАЬ-Н в гексане. Затем в полученную смесь, внутренняя температура которой поддерживалась на уровне ниже 30°С, был добавлен 3-хлор-2-метилпроп-1-ен (160 г, 1,77 моль). Полученный раствор встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем титро- 23 020665 вали в присутствии 1,1-бипиридина для получения 0,8 М соответствующего реактива Гриньяра. В сухую колбу, содержащую 307,0 г безводного СеС13 (1,25 моль), в азотной среде при комнатной температуре было добавлено 1556,8 мл реактива Гриньяра (0,8 М, 1,25 моль). Полученная суспензия была охлаждена до -10°С и ее встряхивали в течение 0,5 ч. В суспензию, внутренняя температура которой поддерживалась на уровне ниже 0 °С, был добавлен раствор 200 г 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (1,19 моль) в 200 мл тетрагидрофурана, после чего полученная смесь перемешивалась в течение 0,5 ч. Затем в полученную смесь, внутренняя температура которой также поддерживалась на уровне ниже 30 °С, было добавлено 1200 мл водного раствора 1 М НС1 для получения прозрачного раствора. После разделения фаз была проведена экстракция водного слоя при помощи ЕЮАс (500 мл). Объединенные органические слои были промыты солевым раствором и высушены над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя с помощью вакуума был получен неочищенный 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол, который растворялся в тетрагидрофуране до получен ия Н2О <500 промилле при титровании по методу Карла Фишера. Неочищенный продукт (306 г, массовая концентрация в процентах - 83%, выход - 95%) использовался непосредственно в ходе 3 этапа.
Ή-ЯМР спектроскопия (500 МГц, СИСЕ) δ 7,38-7,37 (й. 1=7,8 Гц, 2Н), 7,33 (!, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (!, 1=7,4 Гц, 1 Н), 4,91 (з, 1Н), 4,76 (з, 1Н), 3,57 (ййй, 1=5.6, 10,7, и 10,7, 1Н), 3.13 (ййй, 1=4,7, 10,7 и 10,7 Гц, 1Н), 2,66 (й, 1=13,3 Гц, 1Н), 2,54 (й, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,53 (з, 1Н), 2,36 (ййй, 1=5,4, 10,6 и 13,9 Гц. 1Н), 2,29 (ййй, 1=5,6, 11,3 и 13,3 Гц, 1Н), 1,29 (з, 3Н). 13С-ЯМР спектроскопия (125 МГц, СИСЕ) δ 144,3, 141,4, 128,0, 126,6, 124,8, 116,1, 74,2,51,2,46,0,39,9,23,9.
Этап 2. 1-Бром-4-((8)-1-изоцианатоэтил)бензол
В реактор с рубашкой емкостью 10 л был помещен 241 г бикарбоната натрия (2,87 моль, 2,30 экв.) и 5 л деионизированной воды. Полученный раствор встряхивался в течение 10-20 мин до полного растворения и получения однородного раствора. В прозрачный раствор затем было добавлено 250 г (1,25 моль, 1,00 экв.) (8)-(-)-1-(4-бромфенил)этиламина в виде раствора в 1,00 л дихлорметана. После этого в реактор было дополнительно помещено 4 л дихлорметана. Полученный двухфазный раствор встряхивался и охлаждался до Тнач=2-3°С. Трифосген (126 г, 424 ммоль, 0,340 экв.) добавлялся в реактор двумя приблизительно равными порциями с перерывом в 6 мин. Необходимо отметить, что при добавлении трифосгена наблюдалось незначительное выделение тепла. Полученный мутный раствор встряхивался при Тнач=25°С в течение 30 мин, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование >99 А% (220 нм). Слой дихлорметана был отделен и высушен при помощи безводного сульфата. Полученный раствор был пропущен через пробку из целита и выпарен до ~1,5 л с последующим формированием мелких твердых частиц белого цвета. Раствор подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла для получения 239 г 1-бром-4-((8)-1-изоцианатоэтил)бензола (массовая концентрация в процентах - 93,7%, выход -79,4%).
Ή-ЯМР спектроскопия (400 МГц, С1ТСЕ) δ 7,53 (й, 1=11,4 Гц, 2 Н), 7,26 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,80 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,59 (й, 1=6,7 Гц, 3 Н). Материал использовался в ходе 3 этапа без дополнительной очистки.
Этап 3. (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
В высушенный реактор с рубашкой емкостью 10 л в азотной среде были помещены 1-хлор-5-метил3- фенил-гекс-5-ен-3-ол (167 г, массовая концентрация в процентах-81,7%, 610 ммоль, 1,00 экв.), 1-бром4- ((8)-1-изоцианатоэтил)бензол (219 г, массовая концентрация в процентах - 93,7%, 911 ммоль, 1,50 экв), безводный тетрагидрофуран (3,00 л), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВи, 409 мл, 2,73 моль, 4.50 экв.). Полученный раствор встряхивался и подвергался обратному конденсированию (Твнутр= 6769°С, Твнеш= 75°С) в течение 19 ч, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование ~1А% (220 нм) оставшегося 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ола. Полученный раствор темного цвета был охлажден до Твнугр= 20-25°С. Два литра тетрагидрофурана были извлечены из раствора посредством вакуумной дистилляции. Оставшийся раствор темного цвета был разбавлен при помощи 4,0 л этилацетата и 1,0 л гексанов. Полученный раствор был промыт 4,0 л 1,0 М водного раствора водорода хлорида (примечание: при промывании наблюдается незначительное выделение тепла). Водный раствор затем был отделен, а оставшийся органический раствор был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла. Полученный таким образом материал был подвергнут очистке флэш-хроматографией на кремнии (5-30% этилацетата/гексанов, 1,74 кг кремния) для получения 137,8 г материала (массовая концентрация в процентах- 59%, соотношение диастереомеров - 3:1:1 в пользу целевого диастереомера (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)6-фенил-1,3-оксазинан-2-она, выход - 32,3%). Материал использовался в ходе 4 этапа без дополнительной очистки.
Данные анализа (К)-3 -((8)-1 -(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она: Ή-ЯМР спектроскопия (500 МГц, С1УС1.') δ 7,42-7,35 (т, 3Н), 7,33-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,23 (т, 2Н), 6,806,74 (т, 2), 5,55 (ц, 1= 7,1 Гц, 1 Н), 5,37-5,36 (т, 1Н), 4,89 (з, 1Н), 4,69 (з, 1Н), 2,96-2,93 (т, 1Н), 2,61 (йй, 1= 13,8 и 26,4 Гц, 2Н), 2,37-2,25 (т, 3Н), 1,68 (з, 3Н), 1,50 (й, 1= 7,1 Гц, 3Н). 13С-ЯМР спектроскопия (125 МГц, С1ТСЕ) δ 152,5, 141,5, 140,1, 138,3, 130,6, 128,1, 128,0, 126,9, 124,4, 120,2, 115,3, 82,4, 52,1, 50,1,
- 24 020665
35,6, 29,8, 23,4, 14,5.
Данные анализа (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она:
Ή-ЯМР спектроскопия (400 МГц, СБ2С12) δ 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 3Н), 7,20-7,18 (т, 2Н), 5,60 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,85 (5, 1Н), 4,66 (5, 1Н), 2,73-2,67 (т, 2Н), 2,60 (бб, 6=13,9 и 19,4 Гц, 2Н), 2,28 (б1, 1=3,3 и 13,7 Гц, 1Н), 2,14-2,05 (т, 1Н), 1,66 (5, 3Н), 1,24 (б, 1=7,2 Гц, 3 Н). 13С-ЯМР спектроскопия (100 МГц, СБ2С12) δ 153,4, 142,5, 141,0, 140,1, 131,8, 129,3, 128,9, 127,8, 125,3, 121,5, 116,3, 83,9, 53,2, 51,0, 36,6,31,3,24,3, 15,4.
Этап 4. (68)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-((2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2он
В круглодонную колбу с двумя горлышками емкостью 1,0 л были помещены (К)-3-((8)-1-(4бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он (135,8 г, массовая концентрация в процентах - 59%, соотношение диастереомеров - 3:1:1, 193 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (700 мл), а затем 3-хлорпербензойная кислота (т-СРВА, 70%, 95,3 гр, 386 ммоль, 2,0 экв.). Полученный раствор встряхивался при комнатной температуре (Тнач=20-25°С) в течение 1 ч, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование >99 А% (220 нм). Полученный раствор был разбавлен 700 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и промыт 1x500 мл раствора тиосульфата натрия (массовая концентрация в процентах - 30%) и 1x500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Промывание повторялось в той же последовательности до тех пор, пока пик органического раствора, определенный посредством следового анализа ВЭЖХ, т.е. пик, соответствующий пробе т-СРВА для ВЭЖХ, не составит <2,5 А% (220 нм). В данном случае для получения указанного результата потребовалось повторить промывание три раза. Полученный таким образом органический слой был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла. Полученный материал был разбавлен 200 мл безводного тетрагидрофурана, а затем выпарен в вакууме до образования густого масла для получения (68)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-((2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил-1,3-оксазинан2-она, который использовался в ходе 5 этапа без дополнительной очистки.
Этап 5. (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
В круглодонную колбу с тремя горлышками емкостью 2,0 л, высушенную в сушильном шкафу, были помещены неочищенный (68)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-((2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил1,3-оксазинан-2-он и 750 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор встряхивали и охлаждали до Тнач= 2-3°С. После этого в прозрачный раствор добавлялся 1,0М раствор триэтилборгидрида в тетрагидрофуране (Супергидрид, 348 мл, 348 ммоль, 1,8 экв.). В ходе добавления наблюдалось выделение тепла, поэтому температура добавляемого раствора поддерживалась на уровне Тнач= < 8°С. Полученный раствор встряхивали при Тнач= 2-3°С в течение 1,5 ч, после чего был оставлен на 2,5 ч для нагревания до Тнач= 10-13°С. При этом ВЭЖХ анализ показал преобразование ~94 А% (220 нм). Затем к полученному раствору был добавлен раствор перекиси водорода (95,7 мл водного раствора с массовой концентрацией в процентах 35%, разбавленного 400 мл воды, 1,08 моль, 5,60 экв.). При добавлении наблюдалось значительное выделение тепла, поэтому температура добавляемого раствора поддерживалась на уровне Тнач = < 25°С. Полученный раствор был разбавлен 1,00 л метил-терт-бутилового эфира (МТВЕ) и промыт сначала 1,00 л воды, а затем 500 мл раствора тиосульфата натрия с массовой концентрацией в процентах ~30%. Органический раствор был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме. Полученный таким образом материал был подвергнут очистке флэшхроматографией на кремнии (10-60% этилацетата, 600 г кремния) для получения 68 г материала, состоящего из обоих диастереомеров (соотношение диастереомеров 1,98:1) и 41 г целевого диастереомера (соотношение диастереомеров >99:1). Материал, состоящий из смешанных фракций, был рекресталлизирован из 250 мл изопропил ацетата (1РАС) и 200 мл гептана (антирастворитель) для получения после фильтрации 31,3 г продукта (95,7 А% при 220 нм, соотношение диастереомеров 74:1). Два образца были соединены вместе для получения 72,3 г (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6фенил-1,3-оксазинан-2-она (выход в ходе двухэтапной процедуры составил 83,6%).
Ή-ЯМР спектроскопия (400 МГц, СБС13) δ 7,37-7,29 (т, 5Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 6,82-6,79 (т, 2Н), 5,61 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,83 (ббб, 1=2,5, 5,4 апб 11,6 Гц, 1Н), 2,39 (ббб, 1=5,7, 12.0 и 14,1 Гц, 1Н), 2,27 (ббб, 1= 2,6, 4,8 и 14,0 Гц, 1Н), 2,21-2,14 (т, 3Н), 2,08 (5, 1Н), 1,49 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,18 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н). 13С-ЯМР спектроскопия (100 МГц, СБС13) δ 153,2, 142,6, 138,5, 131,6, 129,13, 129,10, 128,0, 125,3, 121,6, 84,2, 71,4, 54,1, 53,3, 36,4, 33,6, 32,1,30,8, 15,6.
Способ получения 2.
(8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этил)-1,3 -оксазинан-2 -он
- 25 020665
В раствор (δ)-3 -((δ)-1 -(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2она (6,6 г, 15,2 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (6,1 г, 24,3 ммоль) в сухом ΌΜδΟ (20 мл) был добавлен КОАс (4,8 г, 48,6 ммоль) и Рй(йррЕ)с12 (372 мг, 0.46 ммоль). После добавления смесь была оставлена на 20 ч для нагревания до 100°С. Результаты проведенной ТСХ показали исчезновение исходного материала. Твердое вещество было отфильтровано, затем добавлены вода (60 мл) и ЕЮАс (20 мл). Было произведено разделение слоев с последующей экстракцией водного слоя при помощи ЕЮАс (3x15 мл). Объединенный органический слой был промыт солевым раствором и высушен над Να2δΟ.·|. после чего подвергся фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6фенил-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборол-ан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она (4,4 г, 60%).
^)-6-(4-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из ^)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из ^)-3-(^)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(2-гидрокси2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
(К)-6-Метоксиметил-6-фенил-3-{^)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}-[1,3]оксазинан-2-он был получен из 3-[1-(4-бромфенил)этил]-6-метоксиметил-6-фенил[1,3]оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
Способ получения 3. 3-((К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2диметилпропаннитрил
Получение комплекса кобальта(П)
В колбу емкостью 50 мл были помещены ^№-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,1,2,2тетраметилендиамин (0,430 г, 0,78 ммоль, 1,0 экв.), ЕЮН (17 мл) и Со(ОАс)2 (0,139 г, 0,78 ммоль, 1,0 экв.). Смесь была дегазирована, после чего нагрета в азотной среде в течение 3 ч для обратного конденсирования и охлаждена до комнатной температуры. Полученный осадок подвергся фильтрации, после чего фиолетовое твердое вещество было промыто ΕΐΟΗ (10 мл) и высушено в высоком вакууме для получения 0,353 г (75%) комплекса кобальта(П).
Смесь (К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (490 мг, 1,18 ммоль), комплекса кобальта(П) (описание способа получения представлено в предыдущем абзаце) (8 мг, 0,01 экв.), ТδСN (257 мг, 1,2 экв.) и Ρ1ιδίΗ3 (137 мг, 157 мкл, 1,07 экв.) в этаноле (10 мл) перемешивалась в течение 4 ч при комнатной температуре После извлечения в вакууме растворителя остаток смеси был очищен с помощью колоночной хроматографии с применением 40 г силикагеля и подвергся элюированию с помощью 25-80% градиента ЕЮАс в гексане для получения 3-((К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-2оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (267 мг, выход - 51%). Метод ЖХ-МС (3 мин метод) Ц = 1,89 мин, масса/заряд (т/ζ) 441, 443 (М+1).
Способ получения 4. 2,2-диметил-3-((К)-2-оксо-6-фенил-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрил
3-((К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрил (467 мг, 1,06 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (538 мг, 2 экв.), КОАс (333 мг, 3,2 экв.), РйС12(йрр£)СН2С12 (27 мг, 0,033 экв.) были смешаны с сухим ΌΜδΟ (6 мл). Смесь подверглась дегазации с повторным насыщением газообразным Ν2 три раза. Затем смесь в течение ночи нагревалась при температуре 90°С с применением в качестве защитного газа газообразного Ν2. После охлаждения до комнатной температуры смесь была разбавлена ЕЮАс (30 мл) и промыта водой (20 мл), после чего водный слой подвергся экстракции при помощи ЕЮАс (2x15 мл). Объединенный органический слой был промыт водой (15мл), солевым раствором (2x10 мл) и высушен над №2δΟ4, после чего под- 26 020665 вергся фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 2,2-диметил-3-((К)-2-оксо-6-фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрил (393 мг, выход - 76%).
Способ получения 5. 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6ил)-2-метилпропаннитрил
Этап 1. 1-Хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ол
В колбу емкостью 250 мл были помещены безводный СеС13 (5,58 г, 22,6 ммоль) и тетрагидрофуран (40 мл). Смесь была тщательно перемешана в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Суспензия была охлаждена до -78°С, после чего в нее был добавлен раствор бромида аллилмагния (1,0 М в тетрагидрофуране, 21 мл, 21,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78°С в суспензию посредством канюли был добавлен раствор 3-хлор-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (2,522 г, 13,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционная смесь была оставлена на ночь (18 ч) для медленного охлаждения до 8°С посредством постоянного перемешивания. Затем реакция была остановлена посредством добавления насыщенного водного раствора ΝαΗί'Ό3 с последующей экстракцией водной фазы при помощи ЕЮАс и высушиванием над Να28Ο.·|. После выпаривания растворителей осадок был очищен с помощью хроматографии с применением силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/ЕЮАс для получения 1-хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ола (3,0049 г, 97%) в виде масла. Метод ЖХ-МС 1 Ц=1,79 мин, масса/заряд 213, 211 (М-ОН)+;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,07-7,02 (т, 2Н), 5,57-5,47 (т, 1Н), 5,20-5,19 (т, 1Н), 5,16 (т, 1Н), 3,59-3,52 (т, 1Н), 3,24-3,18 (т, 1Н), 2,70 (бб, 6=13,8, 5,9 Гц, 1Н), 2,50 (бб, 1=13,8, 8,5 Гц, 1Н), 2,29 (ΐ, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,22 (5, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -116,52 (т).
Этап 2. (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он и (8)-6-аллил3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он.
Смесь 1-хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ола (0,4129 г, 1,8 ммоль, 1,0 эквив.), (8)-(-)-1-(бромфенил)этилизоцианата (0,5005 г, 2,2 ммоль, 1,2 экв.), и ΌΒυ (0,7375 г, 4,8 ммоль, 2,7 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревалась для обратного конденсирования в течение 25 ч. Смесь была разбавлена ЕЮАс и промыта 1Ν водным раствором НС1 с последующей экстракцией водной фазы при помощи ЕЮАс (2х). Объединенная органическая фаза была высушена над Να28Ο.·|. Полученный после испарения растворителей неочищенный продукт использовался в ходе следующего этапа без дополнительной очистки.
Аналитическая проба была очищена с помощью хроматографии с применением силикагеля и подверглась элюированию с помощью смеси гексанов/ЕЮАс для получения двух диастереомеров 6-аллил-3((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она.
Изомер 1: (8)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХ-МС метод 1 Ц = 2,03 мин, масса/заряд 420, 418 (МН+); Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,46 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (т, 2Н), 7,17 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,07 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,76-5,66 (т, 2Н), 5,10-4,99 (т, 2Н), 2,752,52 (т, 4Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 2,08-2,00 (т, 1Н), 1,24 (б, 1=7,0 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ 115,07 (т).
Изомер 2: (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХ-МС метод 1 Ц = 1,98 мин, масса/заряд 420, 418 (МН');
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,25-7,20 (т, 4Н), 7,05-7,01 (т, 2Н), 6,71 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,74-5,64 (т, 1Н), 5,58 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,09-4,99 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 1Н), 2,63-2,50 (т, 2Н), 2,33-2,16 (т, 3Н), 1,47
- 27 020665 (б, 1=7,0 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС1;) δ -114,91 (т).
Этап 3.
Смесь (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она (1,067 г, 2,55 ммоль, 1,0 экв.), описанного в способе приготовления 3 катализатора из кобальта(П) (0,016 г, 0,0264 ммоль, 0,010 экв.), Τκί',’Ν (0,555 г, 3,06 ммоль, 1,2 экв.) и РЬ8гН3 (0,294 г, 2,72 ммоль, 1,07 экв.) в ЕЮН (5 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный в результате удаления в вакууме растворителя осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/этилацетата для получения 1,0130 г (89%) 3-((К)-3-((8)1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2-метилпропаннитрила в виде твердого вещества. ЖХ-МС ΐκ = 1,83, 1,86 мин, длительность хроматографии 3 мин, масса/заряд 445, 447 (МН+); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,32-7,22 (т, 4Н), 7,13-7,05 (т, 2Н), 6,80-6,73 (т, 2Н), 5,60-5,56 (т, 1Н), 3,001,94 (т, 7Н), 1,51-1,49 (т, 3Н), 1,35-1,32 (т, 1.5Н), 1,27-1,24 (т, 1,5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ 113,08 (т), -113,69 (т).
Этап 4.
В раствор 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2метилпропаннитрила (0,332 г, 0,746 ммоль) и Ме1 (1,40 г, 13 эквив.) в тетрагидрофуране (12 мл) при температуре -78°С было добавлено 2,4 мл (2,4 ммоль, 3,2 эквив.) 1,0 М раствора ЬгНМЭЗ в тетрагидрофуране. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи с медленным повышением температуры до температуры окружающей среды. Реакция реакционной смеси была остановлена с помощью солевого раствора (1 мл), разбавлена СН2С12 и высушена над №28О4. После испарения растворителей полученный осадок был очищен посредством обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка ЗипРпе™ Ргер С16 ОВЭ™ 5 мкм 19 х 50 мм, 10% >90% СН3С№/Н2О, 0,1% СР3СООН в течение 8 мин, затем 90% СН3СМН2О, 0,1% СР3СООН в течение 2 мин, скорость потока 20 мл/мин) для получения 0,255 г (74%) 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила. Метод ЖХ-МС 1 ΐκ = 1,89 мин, масса/заряд 459, 461 (МН+);
Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,22-7,18 (т, 2Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,83 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,41 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,02-2,97 (т, 1Н), 2,42-2,36 (т, 1Н), 2,29-2,08 (т, 4Н), 1,42 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,30 (к, 3Н), 1,22 (к, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, С1ТО1)) δ -116,50 (т).
Метод 2.
Этап 1.
Раствор 3-хлор-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (18,6 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) был добавлен в тщательно перемешанную суспензию цинкового порошка (13 г, 0,2 моль) в смеси водного насыщенного раствора ΝΗ4Ο (260 мл) и тетрагидрофурана (65 мл). Затем по капле был добавлен раствор 3йод-2-метилпроп-1-ен (36,4 г, 0,2 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). В ходе реакции наблюдалось незначительное выделение тепла и внезапное обратное конденсирование. После окончания обратного конденсирования смесь перемешивалась в течение 1 ч. ТСХ показала незавершенность реакции 3-хлор-1-(4фторфенил)пропан-1-она. В смесь был добавлен раствор 3-йод-2-метилпроп-1-ен (18,2 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (30 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (2х500 мл). Объединенный органический слой был высушен и выпарен. Полученный осадок был очищен посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля, а затем подвергся элюированию с помощью смеси петролейного эфира/ ЕЮАс 50:1>30:1>5:1, для получения 1-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метилгекс-5-ен-3-ола (17 г, выход - 76%) в виде масла.
Этап 2.
Смесь 1-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метигекс-5-ен-3-ола (3,15 г, 13 ммоль), (8)-(-)-1-(-бромфенил)этил изоцианата (3,5 г, 16 ммоль) и ЭВИ (8 г, 33 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) нагревалась для обратного конденсирования в течение 25 ч. Смесь была разбавлена ЕЮАс и промыта 1Ν водным раствором НС1. Затем была произведена экстракция при помощи ЕЮАс (3х). Объединенная органическая фаза была высушена над №28О4. После испарения растворителей неочищенный продукт подвергся очистке посредством колоночной хроматографии для получения (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2метилаллил)-1,3-оксазинан-2-она (2,13 г, выход - 38%).
- 28 020665
Этап 3.
Смесь (К)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2-метилаллил)-1,3-оксазинан-2-она (2,13 г, 4,9 ммоль), описанного в способе приготовления 3 катализатора из кобальта(П) (0,032 г, 0,053 ммоль), ТкСЫ (1,11 г, 6,12 ммоль) и ΡΕδίΗ3 (0,6 г, 5,54 ммоль) в ЕЮН (10 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученный в результате удаления в вакууме растворителя осадок был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 3-((К)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (1,84 г, 81,1%).
Способ получения 6.
3-((К)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-3-((§)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрил
В раствор 3-((К)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2диметилпропаннитрила (730 мг, 1,59 ммоль) в ΌΜδΘ (8 мл) были добавлены бис(пинаколато)диборон (480 мг, 1,89 ммоль), КОАс (480 мг, 4,89 ммоль) и Рб(брр£)С12 (45 мг, 0,042 ммоль) в атмосфере азота. Полученная смесь перемешивалась при температуре 90°С в течение 20 ч. Реакция была остановлена при помощи воды, после чего смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза была высушена над Να2δΟ2 и выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 3-((К)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-3-(^)-1(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (191 мг, 23,7%).
Способ получения 7. (К)-6-аллил-6-(4-фторфенил)-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он
Смесь (К)-6-аллил-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она (0,4910 г, 1,17 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)диборона (0,3925 г, 1,55 ммоль, 1,3 экв.), КОАс (0,3696 г, 3,76 ммоль, 3,2 экв.) и РбС12(брр£)СН2С12 (0,0316 г, 0,0386 ммоль, 0,033 экв.) в ΌΜδΟ (6 мл) была нагрета при температуре 90°С в Ν2 среде в течение 20 ч после охлаждения реакционная смесь была разделена между ЕЮАс и водой. Органическая фаза была промыта солевым раствором и высушена над Να2δΟ.4. Полученный в результате испарения растворителей осадок был очищен посредством хроматографии с использованием силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/этилацетата для получения 0,4776 г (87%) (К)-6-аллил-6-(4-фторфенил)-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она в виде твердого вещества белого цвета.
Способ получения 8. (К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан2-он
В раствор (К)-6-аллил-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан- 2-она (5 г, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) был добавлен комплекс ВН3 и тетрагидрофурана (25 мл, I моль/л, 25 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Полученная смесь перемешивалась в течение 2 ч. Реакция была остановлена при помощи воды. Затем в описанную выше смесь были добавлены ΝαΟΗ (3 моль/л, 10 мл) и Н2О2 (15 мл). После окончания реакции была проведена экстракция смеси при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза была выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения (К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3гидроксипропил)-6-фенил 1-1,3-оксазинан-2-она (2,5 г, 40%).
Ή ЯМР: (400 МГц, СНС13) δ-1,48 (ΐ, 3Н), 1,53 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,93-1,98(т, 2Н), 2,17-2,28 (т, 3Н), 3,57 (ΐ, 2Н), 5,59 (т, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,25-7,37 (т, 5Н).
(К)-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(3-гидроксипропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-6-аллил-3-(^)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
- 29 020665 (К)-3-((§)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-6-аллил-3-((§)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
Способ получения 9. (К)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-3-((§)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он
В раствор ((К)-3-((§)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (2 г, 4,8 ммоль) в ΌΜδΟ (30 мл) были добавлены бис(пинаколато)диборон (1,58 г, 6,3 ммоль), КОАс (1,51 г, 15,4 ммоль) и РйС12 (130 мг, 0,16 ммоль) в атмосфере азота. Полученная смесь была перемешана при температуре 90°С в течение 20 ч. Реакция была остановлена при помощи воды и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза была выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения (К)-6-(3гидроксипропил)-6-фенил-3-((§)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3оксазинан-2-она (1,7 г, 77%).
Ή ЯМР: (400 МГц, СПС'Е) δ-1,18 (ΐ, 1Н), 1,33 (δ, 11Н), 1,43 (т,2Н), 1,48 (т,3Н), 1,71(т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 2,1-2,3 (ΐ, 3Н), 2,7 (т, 1Н), 3,5 (т, 2Н), 5,5 (т, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 7,25-7,37 (т, 5Н), 7,48 (т, 2Н).
(К)-6-(4-фторфенил)-6-(3-гидроксипропил)-3-(0)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-3-(0)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6(3-гидроксипропил)-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
(К)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-3-(0)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-3-(0)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(3гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
(К)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-3-(0)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-3-(0)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(3гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.
Способ получения 10. (К)-3-(0)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(метоксиметил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2он
Этап 1. 1-Метокси-2-фенил-пент-4-ен-2-ол
2-Метокси-1-фенил-этанон (5,00 г) был растворен в тетрагидрофуране (50 мл). Затем при комнатной температуре полученный раствор был добавлен в 2М раствор аллилмагния хлорида в тетрагидрофуране (21 мл). Раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего в него был добавлен 10% водный раствор ЫН4С1 (50 мл). Полученная смесь подверглась экстракции с помощью трет-бутилметилового эфира (3x50 мл), после чего объединенные экстракты были промыты водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Затем растворитель выпаривался для получения титульного соединения в виде бесцветного масла.
Выход: 6,40 г (количественный показатель). Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 175 [М+Н-Н2О]+
Этап 2. 5-Метокси-4-фенилпентан-1,2,4-триол
ОкО4 (4% раствор в воде, 2 мл; в качестве альтернативы может использоваться К2ОкО4), а затем Νметилморфолин-Ы-оксид (5,20 г) были добавлены в раствор 1-метокси-2-фенилпент-4-ен-2-ола (1,10 г) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденный в ледяной бане. После извлечения из бани раствор в течение ночи перемешивался при комнатной температуре. Затем был добавлен 10% водный раствор Ыа^2О5 (10 мл), после чего полученная смесь снова перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления в вакууме органического растворителя оставшаяся смесь подверглась экстракции с помощью этилацетата. Объединенные экстракты были промыты солевым раствором и высушены (Μ§δΟ4). Растворитель был выпарен для получения титульного соединения высокой степени чистоты (приблизительно 95%). Выход - 1,20 г (96% теоретического показателя). Масс-спектр (ионизация электрораспылением-): масса/заряд = 225 [М-Н]-.
- 30 020665
Этап 3. 3-Гидрокси-4-метокси-3-фенилбутиральдегид
ИаЮ4 (5,20 г) был добавлен в смесь 5-метокси-4-фенилпентан-1,2,4-триола (1,10 г), дихлорметана (10 мл) и воды (5 мл), охлажденную в ледяной бане. Смесь тщательно перемешивалась в охлаждающей бане для нагревания до температуры окружающей среды, а затем перемешивалась в течение ночи при той же температуре. Затем в смесь были добавлены вода (20 мл) и дихлорметан (50 мл), был отделен органический слой, а водный слой подвергся экстракции с помощью дихлорметана (2х25 мл). Объединенные органические фазы были промыты водой и высушены (М§804). После удаления растворителя было получено титульное соединение, которое использовалось в ходе следующего этапа реакции (расщепление гликолей) без дополнительной очистки. Выход: 0,94 г (количественный показатель).
Этап 4. 4-[(8)-1-(4-бромфенил)этиламино]-1-метокси-2-фенил-бутан-2-ол (8)-1-(4-бром-фенил)-этиламин (0,93 г), ИаВ(ОАс)3 (0,98 г) и уксусная кислота (0,27 мл) были добавлены в указанном порядке в раствор 3-гидрокси-4-метокси-3-фенилбутиральдегида (0,90 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре приблизительно 10-15°С. После извлечения из охлаждающей бани смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем в смесь были добавлены вода (50 мл) и 1 М водный раствор ИаОН (20 мл), после чего полученный раствор снова перемешивался в течение 30 мин. Смесь подверглась экстракции с помощью этилацетата, затем объединенные экстракты были промыты водой и солевым раствором. После высушивания (М§804) растворитель был удален для получения титульного соединения, которое использовалось в ходе следующего этапа реакции без дополнительной очистки. Выход: 1,80 г (количественный показатель). Масс-спектр (ионизация электрораспылением +): масса/заряд = 378/380 (Вг) [М+Н]+
Этап 5. 3-[(8)-1-(4-бромфенил)этил]-(К)-6-метоксиметил-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он и 3-[(8)-1-(4бромфенил)этил]-(8)-6-метоксиметил-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он.
Трифосген (157 мг) был добавлен в ледяной раствор 4-[(8)-1-(4-бромфенил)этиламино]-1-метокси2-фенилбутан-2-ола (смесь диастереомеров в соотношении 1:1, 200 мг) и ΕΙΝ/Ργ2 (91 мкл) в дихлорметане (5 мл), полученный раствор перемешивался одновременно с охлаждением в течение 2 ч, а также при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор был выпарен в вакууме, в полученный осадок был очищен посредством обратно-фазовой ВЭЖХ (МеСИ/Н2О/ИН3) для получения титульных соединений в составе отдельных фракций.
Изомер 1: 3-[(8)-1-(4-бромфенил)этил]-(К)-6-метоксиметил-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он.
Выход: 45 мг (21% теоретического показателя). Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 404 [М+Н]+ Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 1,41 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,19 (!ά, 1=11,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,24-2,34 (т, 1Н), 2,34-2,41 (т, 1Н), 3,02-3,09 (т, 1Н), 3,27 (к, 3Н), 3,49 (ά, В часть сигнала АВ, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,53 (ά, А часть сигнала АВ, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,34 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 6,80 (йт, 1=8,4 Гц, 2Н),
7,27 (йт, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,42 (т, 5Н).
Изомер 2: 3-[(8)-1-(4-бромфенил)этил]-(8)-6-метоксиметил-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он.
Выход: 45 мг (21% теоретического показателя). Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 404 [М+Н]+ Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 1,20 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,13-2,23 (т, 1Н), 2,322,40 (т, 1Н), 2,63-2,72 (т, 1Н), 2,73-2,81 (т, 1Н), 3,26 (к, 3Н), 3,48 (ά, В часть сигнала АВ, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,55 (ά, А часть сигнала АВ, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,35 (ф 1=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (дт, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,45 (т, 5Н), 7,53 (бт, 1=8,4 Гц, 2Н).
Способ получения 11. И-(3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6ил)пропил)-И-метилацетамид
Этап 1.
В раствор (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он (200 мг, 0,48 ммоль) в СН2С12(5 мл) был добавлен Ε!3Ν (240 мг, 2,4 ммоль) и метансульфонил хлорид (164 мг, 1,4 ммоль) при температуре 0°С. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакция была остановлена при помощи Н2О, после чего смесь подверглась экстракции с помощью СН2С12. Органическая фаза выпаривалась для получения 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропилметансульфоната (234 мг, 98%), который применялся в ходе следующего этапа без дополнительной очистки.
- 31 020665
Этап 2.
В раствор 3 -((К)-3 -((8)-1 -(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил- 1,3-оксазинан-6-ил)пропилметансульфоната (234 мг, 0,24 ммоль) в СН2С12 (3 мл) был добавлен ΝηΗ (82 мг, 3,4 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в полученную смесь был добавлен Ν-метилацетамид (204 мг, 2,8 ммоль). После этого смесь перемешивалась при температуре 80°С в течение 5 ч. После остановки реакции с помощью воды смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза была выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ТСХ для получения Ν-(3-((Κ)-3-((8)-1-(4бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропил)-^метилацетамида (150 мг, 68%). Метод ЖХ-МС: 2 ®=1,50 мин, масса/заряд = 497, 495, 475, 473.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,41 (т, 1Н), 1,48 (ΐ, 3Н), 1,73 (т, 1Н), 1,83-1,95 (т, 2Н), 2,01 (т, 3Н), 2,1-2,3 (т, 3Н), 2,71 (т, 1Н), 2,81 (5, 3Н), 3,1 (т, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 5,5 (т, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,37 (т, 3Н).
(К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она после проведения аналогичной процедуры с применением пирролидин-2-она в ходе 2 этапа.
Способ получения 12.
(8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-(1,-диоксоизотиазолидин-2-ил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2он
Раствор (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (3 г, 7,5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) был обработан О3 при температуре -78°С до окрашивания смеси в синий цвет. Затем в раствор были добавлены NаΒН4 (285 мг, 75 ммоль) при температуре 0°С, после чего реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакция была остановлена с помощью Н2О с последующим проведением экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза выпаривалась для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ТСХ для получения (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидроксиэтил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (2,5 г, 84%). 1Н ЯМР (СЭС13): 1,48 (ΐ, 3Н), 2,05-2,41 (т, 4Н), 2,71-2,92 (т, 2Н), 3,51 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 6,73 (й, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 7,23-7,45 (т, 6Н).
(8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(2-гидроксиэтил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он был получен из (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она после проведения процедуры, аналогичной описанной в предыдущем абзаце.
Способ получения 13. (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)этил)-6фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Этап 1.
В раствор (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидроксиэтил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (300 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (20 мл) был добавлен Еΐ3N (390 мг, 3,75 ммоль) и метансульфонил хлорид (256 мг, 2,25 ммоль) при температуре 0°С. Затем реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакция была остановлена с помощью Н2О, после чего смесь подверглась экстракции с помощью дихлорметана. Органическая фаза выпаривалась для получения 2-((8)-3-((8)-1-(4бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)этилметансульфоната (352,8 мг, 98%), который применялся в ходе следующего этапа без дополнительной очистки.
Этап 2.
В раствор 2-((8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)этилметансульфоната (360 мг, 0,75 ммоль) и К2СОз (207 мг, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) был добавлен изотиазолидин 1,1-диоксид (121 мг, 4,6 ммоль), после чего смесь подверглась обратному конденсированию. Затем смесь подверглась фильтрации. Полученный фильтрат выпаривался для получения неочищенного продукта, который был очищен посредством препаративной ВЭЖХ для получения соединения (8)-3-((8)1 -(4-бромфенил)этил)-6-(2-( 1,1 -диоксоизотиазолидин-2-ил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (2,43 мг, 1%). Метод ЖХ-МС 2 ΐκ = 1,37 мин, масса/заряд = 509, 507.
1Н ЯМР (СЭС13): 1,48 (ΐ, 3Н), 2,05-2,41 (т, 7Н), 2,71-2,92 (т, 2Н), 3,11 (т, 3Н), 3,21 (т, 2Н), 5,58 (т,
- 32 020665
1Н), 6,73 (й 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,23 (т, 3Н);7,35 (т, 3Н).
(К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-(1,1-диоксо-изотиазолидин-2-ил)пропил)-6-фенил-1,3оксазинан-2-он был получен из (К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3оксазинан-2-она после проведения аналогичной процедуры:
Способ получения 14. (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-((1-гидроксициклопропил)метил)-1,3-оксазинан-2-он
Этап 1.
В раствор (К)-6-аллил-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3 оксазинан-2-она (450 мг, 1,01 ммоль) в ацетоне (10 мл) был добавлен раствор КМпО4 (190 мг, 1,2 ммоль) и Nа[О4 (1,5 г, 7.2 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивалась в течение 2 ч при температуре 0°С. Смесь подверглась фильтрации, после чего уровень рН полученного фильтрата был отрегулирован до 5-6 при помощи 1 Ν водного раствора НС1.
Смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Органическая фаза была промыта солевым раствором, высушена над безводным №-ь8О4 и выпарена для получения 2-((8)-3-((8)-1-(4-бромфен-ил)этил)6(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)уксусной кислоты (540 мг, неочищенной), которая применялась в ходе следующего этапа без дополнительной очистки.
Этап 2.
В раствор 2-((8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)уксусной кислоты (540 мг, 1,24 моль) в МеОН (20 мл) был добавлен 8ОС12 (5 мл) при температуре 0°С, после чего реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционная смесь выпаривалась с последующей очисткой осадка посредством препаративной ТСХ для получения метил 2((8)-6-(4-фторфенил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этил)-2-оксо-1,3оксазинан-6-ил)ацетата (150 мг, 27%). Ή ЯМР (СПС13) δ-1,49 (б, 3Н), 2,19 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,77-3,08 (т, 3Н), 3,51 (5, 3Н), 5,52 (т, 2Н), 6,62 (б, 2Н), 6,98 (ΐ, 2Н), 7,23 (ΐ, 2Н), 7,28 (т, 2Н).
Этап 3.
В раствор метил 2-((8)-6-(4-фторфенил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)фенил)этил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)ацетата (150 мг, 0,33 ммоль) и тетраизопропоксититана (189 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота был добавлен 3,0 М этилмагний бромид (4 мл, 12 ммоль). Затем смесь перемешивалась в течение 2 ч. Реакция была остановлена при помощи водного раствора ΝΉ40, после чего смесь подверглась фильтрации, а полученный фильтрат - экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза была промыта солевым раствором, высушена над безводным №-ь8О4 и выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ВЭЖХ для получения (8)-3-((8)-1-(4бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-((1-гидроксициклопропил)метил)-1,3-оксазинан-2-она (2.51 мг, 2%).
Ή ЯМР (СБС13): 0,03 (т, 1Н), 0,18 (т, 1Н), 0,49 (т, 1Н), 0,60 (т, 1Н), 1,43 (т, 3Н), 2,08 (5, 2Н), 2,26 (т, 1Н), 2,37 (т, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 6,66 (б, 2Н), 6,97 (ΐ, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н).
Способ получения 15. ^(3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6ил)пропил)-^метилметансульфонамид
В раствор 3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6ил)пропилметансульфоната (180 мг, 0,36 ммоль) в ЭМР (5 мл) был добавлен NаН (14,6 мг, 0,36 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в полученную смесь был добавлен йодометан (153 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре 40°С в течение 3 ч. После окончания реакции реакция была остановлена раствором ΝΉ40, затем смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенная органическая фаза выпаривалась для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ТСХ для получе- 33 020665 ния Ы-(3-((К)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропил)-Ы-метилметансульфонамида (100 мг, 55%). Метод ЖХ-МС 2 !К = 1,41 мин, масса/заряд = 511, 509. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ-1,45 (т, 1Н), 1,48 (!, 3Н), 1,83-1,97 (т, 3Н), 2,1-2,2 (т, 3Н), 2,61 (к, 3Н), 2,71 (к, 3Н), 2,91 (т, 1Н), 3,0 (т, 2Н), 5,5 (т, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,37 (т, 3Н).
Пример 5. (8)-3-((8)-1-(4-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Этап 1.
Перемешанная смесь 2-хлор-4-йодопиридина (1,33 г, 5,6 ммоль) и измельченного в порошок ЫаНСО3 (935 мг, 11,2 ммоль) в МеСЫ (2 мл) была нагрета до 40°С в масляной бане, после чего в смесь по капле в течение 10 мин добавлялся раствор 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (0,57 мл, 5,6 ммоль) в МеСЫ (10 мл). Смесь перемешивалась при температуре 40°С в течение 2 ч. В ходе ЖХ-МС наблюдалась частичное преобразование в целевой продукт. Затем в смесь был добавлен измельченный в порошок ЫаНСО3 (935 мг, 11,2 ммоль), а затем по капле в течение 10 мин - раствор 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусной кислоты (0,57 мл, 5,6 ммоль) в МеСЫ (10 мл). Полученная смесь перемешивалась при температуре 40°С в течение 2 ч, после чего была разбавлена насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (25 мл) и подверглась выпариванию в вакууме. Водный осадок подвергся экстракции при помощи Е!ОАс (90 мл). Органический экстракт был промыт солевым раствором (20 мл), высушен над Ыа28О4 и подвергся выпариванию для получения янтарного масла (1,14 г). После проведения хроматографии с применением картриджа, содержащего 40 г силикагеля, а также элюирования с помощью градиента - 0-40% смеси Е!ОАс и гексанов был получен 1-(дифторметил)-4-йодопиридин-2(1Н)-он (255 мг, выход: 16%, предполагаемая чистота: 45%) в виде масла желтого цвета. Метод ЖХ-МС 1 !К = 1,23 мин, масса/заряд = 272. Материал использовался без дополнительной очистки.
Этап 2.
В колбу для обработки микроволнами, оснащенную магнитной мешалкой, были помещены (8)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)1,3-оксазинан-2-он (52 мг, 0,11 ммоль), 1-(дифторметил)-4-йодопиридин-2(1Н)-он (29 мг, 0,11 ммоль), Ск2СО3 (71 мг, 0,22 ммоль), Н2О (0,1 мл) и сухой диоксан (1 мл). После этого смесь обрабатывалась посредством распыления Ы2 в течение 5 мин с последующим добавлением РйС'?12(йррГ) (5 мг, 0,007 ммоль). Смесь обрабатывалась посредством распыления в течение 5 мин и нагревалась в микроволновой печи в течение 1 ч при температуре 110°С. Полученная смесь была разбавлена 5% водным раствором НС1 (0,2 мл) и МеОН (2 мл) и подверглась фильтрации. Фильтрат был очищен посредством препаративной ВЭЖХ для получения масла коричневого цвета (16,2 мг), которое было нанесено на картридж 8РЕ, содержащий 2 г силикагеля, и подверглось последовательному элюированию 25 и 50% смесями Е!ОАс в гексанах (по 15 мл), а также Е!ОАс (3x15 мл) для получения пяти фракций. Фракции 3 и 4 смешивались вместе и выпаривались для получения (8)-3-((8)-1-(4-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (13,4 мг, 25%) в виде бесцветного масла. Метод ЖХ-МС 1 !К = 1,57 мин, масса/заряд = 497, 439; Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) 0,96 (к, 3Н), 1,27 (к, 3Н), 1,56 (й, 3Н), 2,15 (к, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,40-2,60 (2Н), 3,08 (т, 1Н), 5,59 (μ, 1Н),6,66 (к, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 7,07 (й, 2Н), 7,30-7,40 (5Н), 7,45 (й, 2Н), 7,77 (1Н), 7,79 (!, 1Н).
Пример 16. 3-((К)-6-(4-фторфенил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрил
Смесь 3-((К)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (100 мг, 0,21 ммоль) и 4-йод-1-метил-1Нпиридин-2-она (40 мг, 0,17 ммоль), Рй(РРк3)2С12 (20 мг), а также водного раствора Ск2СО3 (2,0 мл, 2М) в
1,4-диоксане (5 мл) перемешивалась в условиях обратного конденсирования в течение 2 ч. Органическая
- 34 020665 фаза была отделена и подверглась выпариванию для получения неочищенного продукта, который затем было очищен посредством препаративной ТСХ для получения 3-((К)-6-(4-фторфенил)-3-((§)-1-(4-(1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (55 мг, 66%). Метод ЖХ-МС 2 Ц = 1,096 мин, масса/заряд = 488,3; 'Н ЯМР (СОС13): δ 1,27 (к, 3Н), 1,40 (к, 3Н), 1,48 (й, 3Н), 2,06 (к, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 2,41 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 3,51 (к, 3Н), 5,60 (т, 1Н), 6,27 (т, 1Н), 6,65 (й, 1Н), 6,89 (й, 2Н), 6,99 (ί, 2Н), 7,26 (т, 5Н).
Пример 25. (§)-3-((§)-1-(4-(1-(2-фторэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
1-(2-фторэтил)-4-йодпиридин-2(1Н)-он был получен из 4-йодпиридин-2(1Н)-она и 2фторэтилтрифторметансульфоната в результате процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 20.
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((§)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она и 1-(2-фторэтил)-4йодпиридин-2(1Н)-она в результате процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 Ц = 1,09 мин, масса/заряд = 515, 493, 475, 435.
Пример 26. (§)-6-(2-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((§)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((§)1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-йод-1-метилпиридин-2(1Н)-она в результате процедуры, аналогичной описанной для 9 этапа примера 23. Метод ЖХМС 2 Ц = 1,58 мин, масса/заряд = 501, 479, 421.
Пример 27. (§)-6-(3-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((§)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(3-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((§)1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-йод-1-метилпиридин-2(1Н)-она в результате процедуры, аналогичной описанной для 9 этапа примера 23. Метод ЖХМС 2 Ц = 1,57 мин, масса/заряд = 501, 479, 421.
Пример 48. (§)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((§)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)фенил)этил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Метод 1.
- 35 020665
Этап 1.
Раствор 4-бромпиридин-2-амина (600 мг, 3,5 ммоль) в смеси 2 М Η2^4 (20 мл) и 2 М №^О2 (10 мл) перемешивался при температуре 0-5°С в течение 2 ч. Реакционная смесь подвергалась экстракции СИ2С12, после чего органический слой промывался насыщенным раствором №С1, высушивался над безводным №-ь8О.-| и выпаривался. Полученный осадок был очищен посредством препаративной ТСХ для получения 4-бромпиридин-2-ола (303 мг, 50%).
Этап 2.
В суспензию ΝαΗ (300 мг, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°С был добавлен 4-бромпиридин-2-ол (303 мг, 1,73 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 1 ч в нее был добавлен СИД (491 мг, 3,46 ммоль), после чего смесь перемешивалась в течение ночи. Реакция была остановлена при помощи водного раствора ΝΗ4Ο. Органический слой был выпарен для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 4-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она (161 мг, 50%).
Этап 3.
Смесь (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она (200 мг, 0,42 ммоль), 4-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она (118 мг, 0,63 ммоль), Ρά(ΡΗ3Ρ)2Ο2 (20 мг), а также 2 М водного раствора С52СО3 (5 мл, 10 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) перемешивалась и нагревалась для обратного конденсирования в течение 2 ч. После окончания реакции смесь была промыта водой и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс. Органическая фаза была промыта солевым раствором, высушена над №28О4, а также подверглась фильтрации и выпариванию для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ТСХ для получения (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (83 мг, 43%). Метод ЖХ-МС 2 ΐκ = 1,16 мин, масса/заряд = 921,5;
1Н ЯМР (СБС1з) 1,11 (5, 3Η), 1,18 (5, 3Η), 1,22 (ΐ, 1Н), 1,52 (т, 3Η), 2,21 (5, 2Н), 2,22-2,34 (т, 2Н), 2,34-2,46 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 3,57 (8, 3Η), 5,59 (т, 1Н), 6,33 (ά, 1Η), 6,68 (5, 1Η), 7,01 (ά, 2Η), 7,29-7,41 (т, 8Н); 1Н ЯМР (С1ТО1)) 0,98 (5, 3Η), 1,29 (5, 3Η), 1,58 (ά, 3Η), 2,17 (5, 2Н), 2,22 (т, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 3,08 (т, 1Н), 3,59 (5, 3Η), 5,59 (т, 1Н), 6,61 (ά, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 7,30-7,40 (5Н), 7,42 (ά, 2Η), 7,70 (ά, 1Η).
Метод 2.
Этап 1.
В раствор 4-йодпиридин-2(1Н)-она (3 г, 0,013 моль) и К2СО3 (3,55 г, 0,026 моль) в ΌΜΡ (30 мл) был добавлен йодметан (4,7 г, 0,033 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, после чего в нее были добавлены вода и ЕЮАс.
Органическая фаза была высушена над №28О2 и выпарена для получения 4-йод-1-метилпиридин2(1Н)-она (1,6 г, 53%).
Этап 2.
Смесь 4-йод-1-метилпиридин-2(1Н)-она (0,909 г, 3,76 ммоль), (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она (1,5 г, 3,13 ммоль), 2 М водного раствора С52СО3 (3 мл, 6 ммоль), а также ΡάΟ2(ΡΡ1ι3)2 (0,201 г, 0,282 ммоль) в
1,4-диоксане (15 мл) подверглась обратному конденсированию в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Полученный после фильтрации реакционной смеси фильтрат подвергся экстракции при помощи ЕЮАс. Объединенный органичесикй слой был промыт солевым раствором, высушен над №28О2 и подвергся выпариванию для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством препаративной ВЭЖХ и хиральной ВЭЖХ для получения (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (399 мг, 28%). Результаты ЖХ-МС и 1Н ЯМР (СО3ОЭ) были аналогичны полученным для продукта, изготовленного посредством метода 1. Затем соединение подверглось перекристаллизации в соответствии с описанными ниже методами.
Соединение было получено в виде кристаллического моногидрата путем добавления по капле 60 мл воды в раствор 7,6 г соединения в 15 мл метанола. После перемешивания в течение 1 ч твердое вещество подверглось фильтрации путем всасывания, промыванию водой и диэтилэфиром, а также высушиванию в сушильном шкафу над концентрированной серной кислотой/гидроксидом калия. Затем соединение
- 36 020665 также подверглось перекристаллизации из воды/этанола (80:20) для получения моногидрата. Температура плавления: 118-122°С.
Соединение подверглось перекристаллизации из изопропилацетата по методике, описанной для метода перекристаллизации примера 37, для получения кристаллического твердого вещества с температурой плавления 106-116 °С. Соединение также подверглось перекристаллизации в соответствии с описанным выше методом из ЕЮЛс (температура плавления 90-93°С из ЕЮАсЯРг2О, температура плавления 102-122°С), из изобутилацетата (температура плавления 108-126°С), из ЕЮН/ТВМЕ (температура плавления 108-126°С), а также из 2-бутанона.
Кристаллическая форма может быть охарактеризована с помощью ее порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД).
Кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая содержит пики на 8,71, 12,93 и 19,16° 2Θ (±0,05° 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
В частности, указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики на 8,71, 12,93, 19,16, 19,45 и 21,06° 2Θ (±0,05° 2Θ , причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
Точнее, кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами пространственной решетки: орторомбическая симметрия, пространственная группа Р212121, параметры ячейки: а=9,28(1) А, Ь=11,06(2) А, с=25,52(2) А, объем ячейки =2616(5) А3 (значение получено путем индексирования порошковой рентгеновской диаграммы, измеренной при комнатной температуры с использованием излучения СиКа1, которая содержит пики при ... градусах 20 (±0,05° 2Θ, как указано в табл. 1.
Таблица 1. Индексированные пики ПРД до 30° 2Θ, включая интенсивности (нормализованные) моногидрата примера 48
2Θ п ΙΑ] Интенсив- ность Ι/Ισ [%1 Индексирование — 2Θϋ0ΐζ П
И к I
6,90 12,80 13 0 0 2 -0,024
8,71 10,14 100 0 1 1 0,003
10,13 8,73 12 1 0 1 -0,012
10,58 8,36 32 0 1 2 -0,004
11,78 7,51 1 1 0 2 -0,007
12,45 7,10 42 1 1 0 0,004
12,93 6,84 91 1 1 1 0,007
13,86 6,39 29 0 0 4 -0,016
14,26 6,21 52 1 1 2 0,002
16,05 5,52 39 0 2 0 0,035
16,26 5,45 41 1 1 3 0,015
16,42 5,39 49 0 2 1 0,030
17,48 5,07 2 0 2 2 0,014
18,68 4,75 39 1 2 0 0,013
19,16 4,63 76 2 0 0 0,041
19,45 4,56 70 2 0 1 0,010
19,96 4,44 44 1 2 2 0,028
20,37 4,36 52 2 0 2 0,006
20,77 4,27 18 2 1 0 0,016
21,06 4,22 57 2 1 1 0,011
21,43 4,14 38 1 2 3 0,012
21,87 4,06 54 2 1 2 -0,038
22,38 3,97 18 0 1 6 < 0,001
23,36 3,81 4 1 2 4 0,023
23,73 3,75 16 2 0 4 0,027
24,39 3,65 17 1 1 6 0,013
25,18 3,53 13 0 3 2 0,046
25,69 3,46 13 0 1 7 -0,023
26,31 3,38 8 0 3 3 -0,026
26,41 3,37 7 0 2 6 -0,009
27,21 3,28 32 2 2 3 0,027
27,48 3,24 5 1 1 7 0,003
28,14 3,17 4 1 2 6 -0,011
28,77 3,10 7 2 2 4 0,030
29,10 3,07 2 3 0 1 0,032
29,34 3,04 5 0 2 7 0,017
29,71 3,00 19 3 0 2 0,004
29,95 2,98 13 3 1 0 -0,037
В рамках настоящего изобретения регистрация порошковых рентгеновских дифрактограмм проводилась с помощью дифрактометра 8ТОЕ - 8ΤΛΌ! в режиме проходящего света, оборудованного позици- 37 020665 онно-чувствительным детектором (ПЧД), Си-анолдом в качестве источника рентгеновского излучения и германиевым монохроматором (излучение СиКа, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40мА). В табл. 1, приведенной выше, значения 2Θ [°] указывают на угол дифракции в градусах, а значения ййк1 [А] указывают на расстояния в А между плоскостями решетки. Интенсивность, показанная на фиг. 1, измеряется в имп/с (импульсах в секунду). Кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактометрией, полученной с использованием излучения СиКа1, которая содержит пики на градусах 2Θ (±0,05° 20Θ), как показано на фиг. 1.
С учетом возможности экспериментальной ошибки, указанные выше значения 2Θ приводятся с точностью ± 0,05° 20Θ. Это означает, что при оценке того, являются ли данные образцы кристаллов соединения А кристаллической формой I в соответствии с настоящим изобретением, экспериментальное значение 2 Θ для образца должно считаться совпадающим с характерным значением, описанным выше, если оно попадает в диапазон ± 0,05° 2Θ относительно характерного значения.
Рентгеноструктурный анализ моногидрата примера 48
Моногидрат примера 48, С29Нз4NΟ5, кристаллизуется в кристалл с орторомбической пространственной группой Р212121 (систематические отсутствия 1ι00: Н=ойй, 0к0: к=ойй и 001: 1=ойй) с а=9,2099(11)А, Ь=11,0051(11)А, с=25,456(3)А, У=2580,1(5)А3, Ζ=4 и йрасч. =1,227 г/см3. Данные об интенсивности рентгеновского излучения были получены с помощью локального ССЭ-детектора Ктдаки Мегсигу, в котором используется графит-монохроматизиованное Мо-Ка-излучение ((λ=0,71073 А) при температуре 170 К. На основании серии из двенадцати изображений с ротацией 0,5° и экспозицией 30 с было проведено предварительное индексирование. Всего было получено 350 ротационных изображений при расстоянии от кристалла до детектора 35 мм, угле поворота -12°, ширине ротации 0,5° и экспозиции 20 секунд: скан №1 - это φ-скан от 150 до 300° при ω = 10° и χ = 20°; скан № 2 - это ω-скан от -20 до 5° при χ = -90° и φ = 135°. Ротационные изображения обрабатывались с помощью СгукШЮеаг (Сгук1а1С1еаг: Κίдаки Согрогайоп, 1999.), в результате чего получался перечень неусредненных значений Р2 и σ(Ρ2), которые пропускались через пакет программ СгукШШгисйие (Сгу51а181гнс1нге: Сгук1а1 81гнс1нге Апа1ук18 Раскаде, Юдаки Согр. К1даки/М8С (2002)) для дальнейшей обработки данных и установления структуры соединения на компьютере Эе11 Репйит III. Всего было измерено 11320 отражений в диапазоне 5,46 < 2Θ < 50,04 °, -8 < η <10, -13<Κ<10, -30 <Ι<24, что привело к получению 4448 уникальных отражений (Кт1= 0,0192) Данные об интенсивности корригировались на эффекты Лоренца и поляризации, а также на абсорбцию с помощью КЕЦАВ (минимальный и максимальный коэффициент пропускания 0,822, 1,000).
Структура определялась прямыми методами (8!К97 (8!К97 АЙотаге А., М. Виг1а, М. СатаШ. О. Саксагапо, С. О1асоуа//о, А. ОиадПагйк А. МоШегт, О. РоПйоп & К. 8радпа (1999) Σ Арр1 Сгук1, 32, 115119)) Уточнение проводилось полноматричным методом наименьших квадратов на основании Р2 с помощью 8НЕЬХЬ-97 (8НЕЬХЬ-97 Ргодгат £ог Ше КеПпетеШ о£ Сгук1а1 81гис1иге5. 8Пе1йпск. О М (1997), итуегкйу о£ ОоШпдеп, Оегтапу) При уточнении структуры использовались все отражения. Использовалась следующая система взвешивания №=1/[σ2(Ρ20 )+ 0,0501Р2 + 0,2402Р], где Р = (Р20 + 2Р2с )/3. Уточнение позиции атомов водорода проводилось изотропно с использованием модели наездника, другие атомы - анизотропно. Уточнение показало, что ^=0,0357 и \уК2=0.0873 для 4119 отражений, для которых Р > 4σ(Ρ), и Ει=0,0399, \\К2=0.0917 и ΟΟΡ = 1,080 для всех 4448 уникальных, ненулевых отражений и 323 переменных κ^ΣΙΙΝ-ΙΜΙ/ΣΙΡοΙ №Β2 = {Σ»(Ρο -Ρϋ2/Σ»(ΓοΛ1'2
ΟΟΕ = {Σ«(Ρ2 - ρ2)2/(Π-ρ)ϊ1β где п - число отражений и р - число уточненных параметров.
Максимальное значение Δ/σ в финальном синтезе по методу наименьших квадратов составило 0,000, двумя самыми высокими пиками в финальном разностном синтезе Фурье были +0,142 и -0,137 е/А3.
В табл. 1А приведена информация о ячейках, параметрах сбора данных и данные об уточнении структуры. Окончательные позиционные и эквивалентные изотропные тепловые параметры приведены в табл. 1В. Анизотропные тепловые параметры приведены в табл. 1С.
Таблица 1А. Определение структуры моногидрата примера 48
Формула СгвНмИО·;
Молекулярная масса (по формуле) 476,57
Класс кристалла орторомбический
Пространственная группа Ρ2ι2ι2( (#19)
Ζ 4
- 38 020665
Константы ячейки: а Ь с V μ
размер кристалла, мм
Прассч,
Р(ООО)
Излучение:
Диапазон 2&
полученные Лк1:
Число измеренных отражений:
Число уникальных отражений
Число видимых отражений
Число отражений, использованных при уточнении Число параметров Показатели К (Ρ>4σ )
Показатели Р (все данные )
СОР:
Финальные пики разностного синтеза, е/А3
9,2099(11)А 11,0051(11)А 25,456(3)А 2580,1 (5) А5 0,83 см'1
O, 32 х 0,22 х 0,20 1,227 г/СМ3 1020 мо-Ко^о.тюузА)
5,46 - 50,04 °
-8< И <10; -13< к<10;30< 1<24
11320
4448 (Рм=0,0164)
4119 (Ρ>4σ)
4448
323
P, =0,0357 «Рг=0,0873 Р, =0,0399 «Ря=0,0917 1,080 +0,142, -0,137
Таблица 1В. Уточненные данные о структуре моногидрата примера 48
Атом X Υ Ζ иэкв, А2
С1 0,5301(2) 0,5918(2) 0,33496(7) 0,0316(4)
С2 0,7452(2) 0,7096(2) 0,35792(6) 0,0323(4)
СЗ 0,5174(2) 0,7392(2) 0,40836(7) 0,0367(4)
НЗа 0,4759 0.8163 0,4191 0,049
НЗЬ 0,5014 0,6810 0,4364 0,049
С4 0,4434(2) 0,6956(2) 0,35879(7) 0,0351(4)
Н4а 0,4365 0,7618 0,3338 0,047
Н4Р 0,3459 0,6681 0,3669 0,047
С5 0,7598(2) 0,8066(2) 0,44350(7) 0,0374(4)
Н5 0,8622 0,8025 0,4332 0,050
С6 0,7410(2) 0,7237(2) 0,49076(7) 0,0352(4)
С7 0,6725(2) 0,7583(2) 0,53701(7) 0,0364(4)
Н7 0,6425 0,8384 0,5412 0,048
С8 0,6482(2) 0,6754(2) 0,57705(7) 0,0371(4)
Н8 0,6030 0,7011 0,6078 0,049
С9 0,6902(2) 0,5544(2) 0,57218(7) 0,0352(4)
- 39 020665
СЮ 0,7651(2) 0,5206(2) 0,52640(7) 0,0391(4)
ню 0,7984 0,4413 0,5227 0,052
С11 0,7899(2) 0,6036(2) 0,48700(7) 0,0389(4)
Н11 0,8403 0,5794 0,4571 0,052
С12 0,6520(2) 0,4631(2) 0,61269(7) 0,0377(4)
С13 0,6253(2) 0,3449(2) 0,59925(8) 0,0424(4)
Н13 0,6319 0,3232 0,5640 0,056
С14 0,5880(2) 0,2537(2) 0,63613(7) 0,0405(4)
С15 0,6009(2) 0,4096(2) 0,70166(8) 0,0471(5)
Н15 0,5916 0,4315 0,7368 0,063
СЮ 0,6388(2) 0,4956(2) 0,66659(7) 0,0441(5)
Н16 0:6562 0,5749 0,6774 0,059
С17 0,7240(3) 0.9403(2) 0.45250(8) 0,0525(5)
Н17а 0,7381 0,9846 0,4204 0,079
Н17Ь 0,7866 0,9725 0,4792 0,079
Н17с 0,6247 0,9478 0,4635 0,079
С13 0,5347(3) 0,2018(2) 0,72771(7) 0,0497(5)
Н18а 0,5388 0,2382 0,7619 0,075
нюь 0,6008 0,1344 0,7262 0,075
Н18с 0,4378 0,1736 0,7210 0.075
С19 0,5527(2) 0,4858(2) 0,37321(7) 0,0337(4)
С20 0,6853(2) 0,4263(2) 0,37745(7) 0,0396(4)
Н20 0,7643 0,4537 0,3580 0,053
С21 0,7016(2) 0,3261(2) 0,41037(8) 0,0493(5)
Н21 0,7910 0,2872 0,4129 0,066
С22 0,5851(3) 0,2846(2) 0,43922(8) 0,0528(5)
Н22 0,5958 0,2181 0,4614 0,070
С23 0,4521(3) 0,3421(2) 0,43508(8) 0,0532(5)
Н23 0,3732 0,3139 . . 0,4544 0,071
С24 0,4359(2) 0,4415(2) 0,40230(8) 0,0442(5)
Н24 0,3459 0,4792 0,3996 0,059
С25 0,4685(2) 0,5389(2) 0,28381(7) 0,0338(4)
Н25а 0,3889 0.4858 0,2936 0,045
Н25Ь 0,5434 0.4875 0,2689 0,045
С26 0,4127(2) 0,6206(2) 0,23918(7) 0,0375(4)
С27 0,3582(3) 0,5387(2) 0,19492(8) 0,0537(6)
Н27а 0,2852 0,4847 0,2083 0,081
Н27Ь 0,4377 0,4921 0,1812 0,081
Н27с 0,3175 0,5877 0,1674 0,081
С28 0,5254(2) 0,7077(2) 0,21787(8} 0,0465(5)
Н28а 0,4840 0,7543 0,1897 0,070
Н28Ь 0,6072 0,6626 0,2050 0,070
Н28с 0,5565 0,7615 0,2454 0,070
N1 0,6739(2) 0,75380(12) 0,39953(6) 0,0332(3)
N2 0,5755(2) 0,29203(14) 0.68795(6) 0,0408(4)
01 0,67306(12) 0,64280(10) 0,32157(4) 0,0337(3)
02 0,87528(13) 0,72746(12) 0,34976(5) 0,0419(3)
03 0,2937(2) 0,69479(12) 0,25654(5) 0,0482(3)
НЗ 0,2391 0,6541 0,2750 0,072
04 0,5655(2) 0,14473(13) 0,62470(6) 0,0549(4)
05 1,1026(2) 0,57570(12) 0.32703(7) 0,0597(4)
Н5а 1,0135 0,6229 0,3334 0,037
Н5Ь 1,0862 0,5012 0,3412 0,037
изкв.=1/з1и1|(ааУ+иа(ЬЬУ+ииссУ+2и12аа*ЬЬ;со$-л|-2и1заа‘сс*со8®+2и23ЬЬ* | СС*СО£а] |
- 40 020665
Таблица 1С. Уточненные тепловые параметры (И1) моногидрата примера 48
Атом иЛ1 υ3ι и33 и33 и32
С1 0,0268(8) 0,0321(9) 0,0359(9) -0,0022(7) 0,0012(7) 0,0000(7)
С2 0.0299(9) 0,0324(9) 0,0345(9) 0,0001(7) -0,0011(8) 0,0013(7)
СЗ 0,0273(9) 0,0436(10) 0,0392(10) -0,0095(8) 0,0011(7) 0,0002(7)
С4 0,0290(8) 0,0384(10) 0,0379(10) -0,0052(8) -0,0019(7) 0,0035(7)
С5 0,0351(9) 0,0422(10) 0,0350(9) -0,0019(8) -0,0048(8) -0,0074(8)
С6 0,0288(8) 0,0424(11) 0,0345(9) -0,0039(8) -0,0049(8) -0,0037(8)
С7 0,0309(9) 0,0381(10) 0,0402(10) -0,0053(8) -0,0036(8) 0,0023(8)
С8 0,0300(9) 0,0455(11) 0,0359(10) -0,0068(8) -0,0006(8) 0,0018(8)
С9 0,0322(9) 0,0385(10) 0,0350(9) -0,0051(8) -0,0021(8) -0,0001(8)
СЮ 0,0398(10) 0,0366(10) ·. 0,0409(10) -0,0048(8) -0,0008(8) 0,0049(8)
С11 0,0364(10) 0,0451(11) 0,0354(10) -0,0072(8) 0,0014(8) 0,0009(8)
С12 0,0329(9) 0,0425(10) 0,0376(10) -0,0020(8) -0,0018(8) 0^0021(8)
С13 0,0471(11) 0,0457(11) 0,0344(10) -0,0038(9) -0,0001(9) -0,0022(9)
С14 0,0390(10) 0,0440(11) 0,0385(10) -0,0010(9) -0,0012(8) -0,0004(8)
С15 0,0561(13) 0,0486(12) 0,0365(10) -0,0047(9) 0.0020(10) 0,0049(10)
С16 0,0517(12) 0,0426(11) 0,0379(10) -0,0054(9) 0,0006(9) 0,0022(9)
С17 0,0699(14) 0,0414(11) 0,0462(11) -0,0014(9) -0,0082(11) -0,0139(10)
С18 0,0620(14) 0,0480(11) 0,0392(11) 0,0064(9) 0,0059(10) 0,0066(10)
С19 0,0361(9) 0,0336(9) 0,0315(9) -0,0042(7) -0,0042(8) 0;0008(8)
С20 0,0400(10) 0,0351(10) 0,0436(10) -0,0033(8) -0,0024(9) 0,0037(8)
С21 0,0540(12) 0,0405(11) 0,0535(12) -0,0036(9) -0,0106(10) 0,0083(9)
С22 0,075(2) 0,0377(10) 0,0460(11) 0,0038(9) -0,0098(11) 0,0008(11)
С23 0,0603(13) 0,0492(11) 0,0500(12) 0,0069(10) 0,0089(11) -0,0064(11)
С24 0,0426(11) 0,0445(11) . 0,0455(11) 0,0020(9) 0,0023(9) 0,0016(9)
С25 0,0356(10) 0,0302(9) 0,0356(10) -0,0023(8) -0,0005(8) 0,0009(7)
С26 0,0422(11) 0,0372(10) 0,0331(10) -0,0020(8) -0,0034(8) 0.0031(8)
С27 0,070(2) 0,0486(12) 0,0426(11) -0,0030(10) -0,0159(11) -0,0034(10)
С28 0,0509(12) 0,0432(11) 0,0454(11) 0,0082(9) -0,0030(9) -0,0005(9)
N1 0,0273(7) 0,0387(8) 0,0338(8) -0,0034(7) -0,0014(6) -0,0014(6)
N2 0,0431(9) 0,0445(9) 0,0349(8) -0,0006(7) 0,0012(7) 0,0038(7)
СИ 0,0291(6) 0,0383(7) 0,0338(6) -0,0045(5) 0,0011(5) -0,0005(5)
02 0,0293(7) 0,0523(8) 0,0442(7) -0,0029(6) 0,0047(5) -0,0046(6)
03 0,0423(8) 0,0510(8) 0,0513(8) 0,0028(7) -0,0043(6) 0,0114(6)
04 0,0706(10) 0,0446(8) 0,0494(8) -0,0035(7) 0,0011(8) -0,0096(7)
05 0,0511(9) 0,0428(8) 0,0850(11) 0,0016(8) 0,0162(8) 0,0038(7)
Форма параметров анизотропного замещения: ехр[-2л2(а*2Цц1т2+Ь*2изгк2+с*2и3312+ 2Ь*с*игзк1+2а*с*и13р[+2а*Ь*и12рк)].
Для определения стабильности моногидрата примера 48 использовался суспензионный метод. Моногидрат примера 48 суспендировался в воде в течение семи дней. После этого смесь отфильтровывалась; проводилась рентгеновская порошковая дифрактометрия осадка. Полиморфных изменений моногидрата примера 48 не наблюдалось. При измерении РПД безводной формы примера 48 не обнаруживалось (30 мин). Метод 3.
Этап 1.
Смесь (8)-3-((8)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (100 мг, 0,23 ммоль), 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (68 мг, 1,25 эквив.), Рб(брр£)С12.СН2С12 (19 мг, 10%моль), 2М водного раствора Ыа2СО3 (1 мл), а также 1,4-диоксана (3 мл) подверглась трехкратной дегазации и повторному насыщению газообразным Ν2 перед обработкой в микроволновой печи в течение 2 ч при температуре 130°С. Полученные результаты ЖХ-МС свидетельствовали об окончании реакции. Смесь была разбавлена ЕЮАс (50 мл), промыта водой (10 мл) и солевым раствором (8 мл), а также высушена над №28О4. После фильтрации и выпаривания осадок был очищен посредством хроматографии с применением колонки, содержащей 12 г силикагеля и элюированной при помощи градиента 0-10% МеОН в СН2С12, для получения (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1(4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (112 мг, колич. выход). Метод ЖХ- 41 020665
МС 1 ΐκ = 1,66 мин, масса/заряд = 461 (М+1).
Этап 2.
^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(^)-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3оксазинан-2-он (28 мг, 0,061 ммоль), карбонат калия (17 мг, 2 экв.) и подметан (40 мкл, 10 экв.) перемешивались с ацетонитрилом (2,5 мл), после чего смесь нагревалась в условиях обратного конденсирования в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь окислялась при помощи 5% водного раствора НС1 и очищалась посредством препаративной ВЭЖХ для получения ^)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-3-(^)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан2-она (14,4 мг, 52%). Результаты ЖХ-МС и 1Н ЯМР (ί.’Ό3ΟΌ) были аналогичны полученным для продукта, изготовленного в соответствии с методом 1.
Пример 50. 2,2-Диметил-3-((К)-3-(^)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)2-оксо-6-фенил- 1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрил
Метод 1.
Титульное соединение было получено из 2,2-диметил-3-((К)-2-оксо-6-фенил-3-(^)-1-(4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрила и 4-бром-1 метилпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 Ц = 1,103, масса/заряд = 470,4; Ή ЯМР (СОС13) 1,26 (5, 3Н), 1,41 (5, 3Н), 1,49 (б, 3Н), 2,09 (5, 2Н), 2,24 (т, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 3,56 (5, 3Н), 5,59 (т, 1Н), 6,38 (б, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,84 (б, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 7,31 (т, 6Н).
Метод 2.
^)-2,2-диметил-3-(3-{1-[^)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил]этил}-2-оксо-6фенил-[1,3]оксазинан-6-ил)пропионитрил был получен из ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(^)-1-(4(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате применения процедур, аналогичных описанным методе 2 примера 71 для последующего получения 3-((К)-3(^)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила. Исходное соединение, ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-{^)-1-[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил]-этил}-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он, было получено путем связывания ^)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил-3-[^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил]-1,3оксазинан-2-она и трифторметансульфоновой кислоты 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил эфира в стандартных условиях. Рб(брр£)С12*СН2С12, 2 М водный раствор Να2ί'.Ό3. ΌΜΡ, 90°С, 2 ч. Соединение, полученное в виде смолы, было растворено в небольшом количестве ЕЮАс и перемешивалось при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество подверглось фильтрации путем всасывания, промывалось небольшим количеством диэтилэфира и высушивалось. Температура плавления: 195-198°С.
Пример 55. ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(^)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)фенил)пропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-(^)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-бром-1метилпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 2 этапа примера 59. Метод ЖХ-МС 2 1К = 1,203 мин, масса/заряд = 971,4; Ή ЯМР (СОС13) 0,97 (ΐ, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,79-2,02 (т, 2Н), 2,11-2,24 (т, 4Н), 2,29-2,42 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 3,50 (5, 3Н), 5,40 (т, 1Н),
6,28 (б, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 7,02 (б, 2Н), 7,18 (т, 3Н), 7,20 (т, 2Н), 7,28 (т, 3Н).
- 42 020665
Пример 64. (8)-3-((8)-1-(4-(1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-бром-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 !К = 1,173 мин, масса/заряд = 475,2; Ή ЯМР (СПС13) 1,10 (к, 3Н),1,16 (к, 3Н), 1,51 (ά, 3Н),2,18 (т, 3Н), 2,21 (т, 1Н), 2,42 (т, 4Н), 2,86 (т,1Н), 3,54 (к, 3Н), 5,66 (т, 1Н), 6,21 (к, 1Н), 6,60 (к, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,23-7,34 (т, 7Н).
4-бром-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-он был получен путем метилирования 4-бром-6-метилпиридин2(1Н)-она метилйодидом с использованием К2СО3 в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 59.
Пример 65. (8)-3-((8)-1-(4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-она и 1-этил-4-йодпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 !К = 1,228 мин, масса/заряд = 971,4;
Ή ЯМР (СПС13) 1,10 (к, 3Н), 1,14 (к, 3Н), 1,36 (т, 3Н), 1,53 (ά, 3Н), 2,17 (к, 2Н), 2,21-2,32 (т, 2Н), 2,32-2,48 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 6,39 (ά, 1Н), 6,78 (к, 1Н), 6,99 (ά, 2Н), 7,27-7,38 (т, 8Н).
1-этил-4-йодпиридин-2(1Н)-он был получен из 4-йодпиридин-2(1Н)-она и этилйодида в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 59.
Пример 66. (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-йод-1-(2,2,2трифторэтил)пиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 !К = 1,871 мин, масса/заряд = 471,1;
Ή ЯМР (СИС13) 1,11 (к, 3Н), 1,17 (к, 3Н), 1,53 (ά, 3Н), 2,16-2,33 (т, 4Н), 2,35-2,47 (т, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 4,58-4,70 (т, 2Н), 5,69 (т, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 7,00 (ά, 2Н), 7,19-7,38 (т, 8Н). В результате перекристаллизации из изопропилацетата с применением процедур, аналогичных описанным в примере 37, метод перекристаллизации В, было получено кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 144-145,5°С.
4-йод-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2(1Н)-он был получен из 4-йодпиридин-2(1Н)-она и 2,2,2трифторэтил трифторметансульфоната в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 59.
Пример 68. (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-ил)фенил)этил)-6-фенил- 1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4- 43 020665 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-йод-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 Ц = 1,846 мин, масса/заряд = 489,2;
1Н ЯМР (СПС13) 1,10 (5, 3Н), 1,24 (5, 3Н), 1,39 (ά, 6Н), 1,52 (ά, 3Н), 2,17-2,31 (т, 4Н), 2,35-2,46 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 6,49 (ά, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 7,00 (ά, 2Н), 7,29-7,38 (т, 7Н), 7,40 (ά,1Η). В результате перекристаллизации из изопропилацетата с применением процедур, аналогичных описанным в примере 37, Метод перекристаллизации В, было получено кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 134-139°С.
4-йод-1-изопропилпиридин-2(1Н)-он был получен из 4-йодпиридин-2(1Н)-она и изопропилйодида в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 1 этапа примера 59.
Пример 72. ^)-3-(^)-1-(4-(1-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-(^)-1-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она и 4-бром-1-этил-6метилпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедур, аналогичных описанным для 1 этапа примера 6. Метод ЖХ-МС 2 Ц = 1,211 мин, масса/заряд = 489,2;
1Н ЯМР (СПС13) 1,10 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,49 (5, 9Н), 1,57 (ά, 3Н), 2,22 (т, 4Н), 2,37 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 7,06 (ά, 2Н), 7,27-7,40 (т, 5Н), 7,68 (ά, 1Н), 7,24 (ά, 2Н), 8,09 (ά, 1Н), 8,90 (5, 1Н).
4-бром-1-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он был получен путем алкилирования 4-бром-6метилпиридин-2(1Н)-она с помощью этилйодида с применением Κ^Ο3 в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для 1 этапа примера 59.
Пример 75. 3-{^)-1-[4-(1-Циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил]этил}-^)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Метод 1.
М водный раствор Να2ί'Ό3 (0,23 мл) был добавлен в раствор ^)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6фенил-3-[^)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил]-1,3-оксазинан-2-она (0,11 г) и трифторметансульфоновой кислоты 1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил эфира (74 мг; альтернативный вариант - применение 4-бром-1-циклопропил-1Н-пиридин-2-она) в диметилформамиде (3 мл). В полученную смесь в течение 15 мин распылялся аргон, после чего был добавлен комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) дихлорметана (10 мг). Смесь нагревалась до 100°С и перемешивалась при указанной температуре в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды в смесь была добавлена вода, после чего смесь подверглась экстракции этилацетатом. Объединенный органический экстракт был промыт солевым раствором, высушен (ΜίδΟ4) и выпарен.
Полученный осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля (СΗ2С12/ΜеΟΗ 99:1->90:10) для получения титульного соединения, подобного пенообразного твердого вещества, которое подверглось кристаллизации с помощью незначительного количества этилацетата. Выход: 30 мг (27% теоретического показателя); Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 487 [М+Н]+. Соединение (1,3 г) подверглось кристаллизации из 30 мл изопропилацетата. Горячий раствор одновременно перемешивался и медленно охлаждался до комнатной температуры в течение ночи в масляной бане для получения кристаллического моногидрата. Температура плавления: 108110°С.
Кристаллический моногидрат также получали рекристаллизацией 10,6 г соединения по примеру 75 из 170 мл изопропилацетата, который сатурировали с водой. Горячий раствор одновременно перемешивался и медленно охлаждался до комнатной температуры, перемешивался в течение 2 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч на ледяной бане. Твердое вещество отфильтровывали путем всасывания и сушили в течение ночи при температуре 50сС. Выход 10.2 г, темпертаура плавления 112-114°С.
Соединение, полученное в примере 75 (2,0 г), также подверглось перекристаллизации из смеси 30 мл третбутилметилэфира и 15 мл изопропанола. Полученное твердое вещество подверглось фильтрации
- 44 020665 путем всасывания, было промыто третбутилметилэфиром и высушено при температуре 45°С, а затем при температуре 65°С в течение ночи. 100 мг полученного твердого вещества перемешивалось в 3 мг воды для образования смолистого вещества, которое затем превращалось в твердое вещество белого цвета. Данное вещество затем перемешивалось еще в течение часа, подвергалось фильтрации путем всасывания и высушиванию при комнатной температуре в течение ночи, а затем при температуре 65°С в течение 3 ч в сушилке с циркулирующим воздухом для получения кристаллического моногидрата. Температура плавления 102-108°С.
Кристаллическая форма моногидрата может быть охарактеризована с помощью ее порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД).
Кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая содержит пики на 21,00, 21,72 и 23,98° 2Θ (±0,05° 2Θ), причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа.
В частности, указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики на 14,25, 21,00, 21,72, 23,10, 23,98, 27,04° 2Θ (±0,05° 20Θ), причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа.
Точнее, кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами пространственной решетки: орторомбическая симметрия, пространственная группа Р212121, параметры ячейки: а=8,65(1) А, Ь=15,46(2) А, с=20,35(2) А, объем ячейки = 2720(7) А3 (значение получено путем индексирования порошковой рентгеновской диаграммы, измеренной при комнатной температуры с использованием излучения СиКа, которая содержит пики при градусах 2Θ (±0,05° 2Θ), как указано в табл. 2.
Таблица 2. Индексированные пики ПРД до 30° 2Θ, включая интенсивности (нормализованные) моногидрата примера 75
2Θ п бьм ΙΑ] Интенсивное ть 1Л0 [%] Индексирование 2 ©набл. ” 2 ©рассч. п
Ь к I
7,19 12,29 4 0 1 1 0,011
8,56 10,21 2 0 0 2 -0,027
11,14 7,94 20 1 0 1 0,032
11,40 7,76 18 0 2 0 -0,046
11,74 7,53 15 1 1 0 0,027
12,50 7,07 28 1 . 1 1 0,004
14,25 6,21 32 0 1 3 0,004
14,59 6,07 24 1 1 2 -0,013
15,38 5,76 7 1 2 0 0,014
17,58 5,04 29 1 1 3 0,015
17,68 5,01 13 1 2 2 0,003
18,34 4,83 17 0 1 4 -0,009
19,32 4,59 2 0 3 2 0,029
20,21 4,39 14 1 2 3 0,006
20,51 4,33 22 1 3 1 -0,012
20,88 4,25 22 0 2 4 -0,011
21,00 4,23 97 2 0 1 0,015
21,30 4,17 6 2 1 0 -0,017
21,72 4,09 100 2 1 1 -0,041
22,51 3,95 18 0 1 5 -0,061
23,10 3,85 57 2 1 2 0,046
23,57 3,77 6 2 2 0 0,016
23,98 3,71 65 2 2 1 0,013
24,41 3,64 12 2 0 3 0,023
24,86 3,58 6 1 1 5 0,026
25,08 3,55 15 2 1 3 0,013
26,68 3,34 7 1 3 4 0,005
26,92 3,31 25 0 1 6 0,029
27,04 3,29 48 2 2 3 0,028
27,20 3,28 5 2 3 1 -0,057
27,66 3,22 26 2 1 4 0,005
28,28 3,15 3 1 0 6 0,034
28,52 3,13 2 1 4 3 0,030
28,85 3,09 5 1 1 е 0,011
29,40 3,04 2 2 2 4 -0,042
30,00 2,98 3 2 3 3 -0,001
30,18 2,96 3 2 0 5 0,056
В рамках настоящего изобретения регистрация порошковых рентгеновских дифрактограмм проводилась с помощью дифрактометра 8ТОЕ - δΤΛΌ! в режиме проходящего света, оборудованного позици- 45 020665 онно-чувствительным детектором (ПЧД), Си-анодом в качестве источника рентгеновского излучения и германиевым монохроматором (излучение СиКа λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). В табл. 1, приведенной выше, значения 2Θ [°] указывают на угол дифракции в градусах, а значения йЬк1 [А] указывают на расстояния в А между плоскостями решетки. Интенсивность, показанная на фиг. 1, измеряется в имп/с (импульсах в секунду).
Кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактометрией, полученной с использованием излучения СиКа1, которая содержит пики на градусах 2Θ (±0,05° 2Θ), как показано на фиг. 2.
С учетом возможности экспериментальной ошибки, указанные выше значения 2 Θ приводятся с точностью ± 0,05° 2Θ. Это означает, что при оценке того, являются ли данные образцы кристаллов соединения А кристаллической формой I в соответствии с настоящим изобретением, экспериментальное значение 2Θ для образца должно считаться совпадающим с характерным значением.
Рентгеноструктурный анализ моногидрата примера 75
Моногидрат примера 75, С31Н3&Н2О5, кристаллизуется в кристалл с орторомбической пространственной группой Р212121 а=8,4940(17) А, Ь=15,480(3) А, с=20,200(4)А, V=2656,0(9) А3, Ζ=4 и йрассч=1,257 г/см3. Данные об интенсивности рентгеновского излучения получались с помощью локального ССЭдетектора Юдаки 8а!игп944, использующего излучение Си-Ка^=1,54178А) при температуре 100(1)К. Данные собирались с помощью ротационного метода. Ротационные изображения получались с помощью Э*1гек РйидгаШ, 1У(1999) Ас!а Сгузк Ό55, 1718-1725. Всего было измерено 24559 отражений; из них было получено 4381 уникальное отражение (К1п!=0,061).
Структура определялась прямыми методами и уточнялась полноматричным методом наименьших квадратов на основании Р2 (8НЕЬХ-97 8Ье1йпск, О.М. (2008). Ас!а Сгуз! А64, 112-122). При уточнении структуры использовались все отражения. Использовалась следующая система взвешивания: ν=1/[σ2(Ρ20) + 0,1542Р2 + 1,3034Р], где Р = (Р20 + 2Р2с )/3. Уточнение позиции атомов водорода проводилось изотропно с использованием модели наездника, других атомы - анизотропно. Уточнение показало, что &=0,0772 и νΡ3=0,2096 для 4204 отражений, для которых Р > 4σ(Ρ), и ^=0,0823, мК2=0,2234 и СОР = 1,092 для всех 4381 уникальных, ненулевых отражений и 356 переменных. Максимальное значение Δ/σ в финальном синтезе по методу наименьших квадратов составило 0,001, двумя самыми высокими пиками в финальном разностном синтезе Фурье были +0,68 и -0,34 е/А3.
В табл. 2А приведена информация о ячейках, параметрах сбора данных и данные об уточнении структуры. Окончательные позиционные и эквивалентные изотропные тепловые параметры приведены в табл. 2В. Анизотропные тепловые параметры приведены в табл. 2С.
Молекула кристаллизуется в виде моногидрата. Молекула воды находится в полости, ограниченной полярными функциональными группами титульного соединения. Терминальный Ν-циклопропильный остаток статично разупорядочен; он была смоделирован в трех конформациях, симметрично повернутых вокруг связи Ν30-ί’33.
- 46 020665
Таблица 2А. Определение структуры
Формула:
Молекулярная масса (по формуле):
Класс кристалла:
Пространственная группа:
Ζ
Константы ячейки:
моногидрата примера 75 СзоНадЫаОд 502,59 орторомбический Ρ2ι2,2, (#19)
8,4940(17)А 15,480(3)А 20,200(4)А 2656,0(9)А3 0,69 см'1 0,2 х 0,2 X 0,2 1,257 г/см3 1072
Си-Κ., (λ=1,54178Α)
-9< Ъ<9;-17< к<17;-23< I <23
24599
4381 (В|п,=0,061)
4204 (Ρ>4σ)
4204 356
В,=0,0772 \мКг=0,2096 1,092 +0,68, -0,34 μ
размер кристалла, мм
Прассч
Р(000)
Излучение: полученные Ьк1:
Число измеренных отражений:
Число уникальных отражений
Число видимых отражений
Число отражений, использованных при уточнении
Число параметров
Показатели В (Р>4о )
ΘΟΡ:
Финальные пики разностного синтеза, е/А3
- 47 020665
Таблица 2В. Уточненные данные о структуре моногидрата примера 75
Атом Тип атома X Υ 2 иэкв, А2
Об 0 0,2810(3) 0,85690(15) 0,18748(11) 0,0286(6)
07 О 0,5346(3) 0,86676(17) 0,16786(14) 0,0350(7)
016 О 0,0932(4) 1,00778(17) 0,17024(14) 0,0394(7)
Н18 Н 0,1679 0,9869 0,1481 0,059
N2 N 0,4438(4) 0,73979(19) 0,20957(16) 0,0296(7)
С19 С 0,6042(5) 0,7014(2) 0,20666(19) 0,0298(8)
Н19 Н 0,6704 07408 0,1790 . 0,036
035 о 0,5819(5) 0,14643(17) 0,09269(14) 0,0541(10)
С4 С 0,1732(5) 0,7407(2) 0,25110(18) 0,0294(8)
Н4А н 0,1922 0,7735 0,2924 0,035
Н4В н 0,0808 0,7028 0,2581 0,035
С32 с 0,5863(5) 0,2991(2) 0,09586(19) 0,0360(9)
Н32 н 0,5663 0,3002 0,1421 0,043
С12 с -0,0284(5) 0,6427(2) 0,0703(2) 0,0369(9)
Н12 н -0,1058 0,5934 0,0698 0,044
СЗ с 0,3166(5) 0,6862(2) 0,23465(19) 0,0325(9)
НЗА н 0,3523 0,6555 0,2749 0,039
НЗВ н 0,2880 0,6425 0,2010 0,039
С8 с 0,1127(5) 0,7544(2) 0,12992(17) 0,0281(8)
С5 с 0,1402(4) 0,8032(2) 0,19446(17) 0,0257(8)
С25 С 0,5407(5) 0,5339(2) 0,0723(2) 0,0366(10)
Н25 н 0,5012 0,5330 0,0283 0,044
С21 с 0,5986(5) 0,6149(2) 0,17143(18) 0,0305(8)
С1 С 0,4262(5) 0,8216(2) 0,18703(18) 0,0286(8)
С26 с 0,5401(5) 0,6099(2) 0,10768(19) . 0,0353(9)
Н26 н 0,4981 0,6605 0,0877 0,042
С17 с -0,1619(5) . 0,9948(3) 0,2117(2) 0,0373(9)
Н17А н -0,1209 1,0138 0,2546 0,056
Н17В н -0,2516 0,9560 0,2186 0,056
Н17С н -0,1961 1,0452 0,1861 0,056
СЮ с 0,1735(5) 0,7218(3) 0,01594(19) 0,0370(10)
НЮ н 0,2357 0,7327 -0,0222 0,044
С23 с 0,6562(6) 0,4632(2) 0,1648(2) 0,0378(10)
Н23 н 0,6976 0,4126 0,1850 0,045
С20 с 0,6764(5) 0,7000(3) 0,27568(19) 0,0353(9)
Н20А н 0,6852 0,7592 0,2924 0,053
Н20В н 0,7813 0,6737 0,2736 0,053
Н20С н 0,6092 0,6661 0,3054 0,053
N30 N 0,6253(8) 0,2210(2) -0,00457(18) 0,0733(16)
С11 с 0,0600(5) 0,6587(3) 0,0139(2) 0,0379(10)
Н11 н 0,0424 0,6266 -0,0255 0,046
С31 с 0,5949(7) 0,2169(3) 0,0636(2) 0,0455(11)
С15 с -0,0319(5) 0,9467(2) 0,17352(19) 0,0316(9)
С24 с 0,5991(5) 0,4585(2) 0,10070(19) 0,0327(9)
С27 с 0,6052(6) 0,3760(2) 0,0640(2) 0,0370(10)
С16 с -0,0946(5) 0,9249(3) 0,10498(19) 0,0374(10)
; Н16А н -0,1370 0,9772 0,0843 0,056
Н16В н -0,1781 0,8816 0,1088 0,056
Н16С н -0,0089 0,9019 0,0777 0,056
С13 С -0,0048(5) 0,6906(2) 0,12734(18) 0,0315(9)
Н13 Н -0,0687 0,6803 0,1651 0,038
С14 С 0,0091(5) 0,8662(2) 0,21457(18) 0,0298(9)
Н14А Н 0,0348 0,8867 0,2697 0,036
Н14В Н -0,0887 0,8318 0,2183 0,036
С9 С 0,1989(5) 0,7701(2) 0,07326(17) 0,0322(9)
Н9 Н 0,2764 0,8144 0,0733 0,039
С28 С 0,6334(9) 0,3748(3) -0,0051(2) 0,0661(18)
Н28 Н 0,6437 0,4274 -0,0290 0,079
С22 С 0,6543(5) 0,5402(2) 0,2003(2) 0,0360(10)
Н22 н 0,6916 0,5413 0,2447 0,043
С29 С 0,6454(12) 0,2984(3) -0,0368(2) 0,094(3)
Н29 н 0,6685 0,2980 -0,0828 0,112
СЗЗ с 0,6453(15) 0,1402(3) -0,0380(3) 0,105(3)
С34 с 0,6533(9) 0,1275(4) -0,1038(3) 0,0431(16)
С35 С 0,5373(14) 0,0926(7) -0,0556(4) 0,074(3)
С36 с 0,7109(14) 0:0797(7) -0,0330(5) 0,085(3)
080 О 0,3853(4) -0,0013(2) 0,09418(16) 0,0473(8)
Н81 н 0,443(5) 0,044(2) 0,099(3) 0,046(14)
Н82 н 0,429(9) -0,040(4) 0,119(4) 0,12(3)
- 48 020665
Таблица 2С. Уточненные тепловые параметры (И1) моногидрата примера 75
Атом им и» Угз . □и и,г
Об 0,0281(15) 0,0252(12) 0,0325(13) -0,0002(10) 0,0002(11) -0,0020(10)
07 0,0308(16) 0,0298(13) 0,0443(15) 0,0040(11) 0,0000(13) -0,0037(12)
018 0,0381(17) 0,0313(14) 0,0489(17) 0,0009(12) -0,0004(13) -0,0007(12)
N2 0,0271(18) 0,0280(15) 0.0338(16) 0,0012(12) 0,0034(13) -0,0005(13)
С19 0,028(2) 0,0268(18) 0,0344(19) -0,0007(14) 0,0022(15) 0,0040(16)
036 0,101(3) 0,0258(13) 0,0356(15) 0,0019(11) -0,0057(17) -0,0051(16)
С4 0,032(2) 0,0281(17) 0,0286(18) 0,0034(15) 0,0021(15) -0,0020(15)
С32 0,046(3) 0,0340(19) 0,0281(18) 0,0032(15) 0,0033(17) 0,0018(18)
С12 0,031(2) 0,0324(19) 0,047(2) -0,0099(17) -0,0052(18) -0,0029(16)
СЗ 0,035(2) 0,0299(18) 0,0326(18) 0,0051(15) 0,0048(16) 0,0009(16)
С8 0,029(2) 0,0266(17) 0,0282(18) -0,0023(14) -0,0014(15) 0,0000(15)
С5 0,025(2) 0,0232(16) 0,0293(18) 0,0024(14) 0,0026(14) -0,0041(15)
С25 0,048(3) 0,0340(19) 0,0277(18) 0,0038(15) -0,0034(18) 0,0021(18)
С21 0,030(2) 0,0308(18) 0,0305(19) 0,0017(15) 0,0019(16) 0,0033(16)
01 0,029(2) 0,0244(17) 0,0318(18) -0,0017(15) -0,0010(16) -0,0018(16)
С26 0,046(3) 0,0314(19) 0,0285(19) 0,0038(15) -0,0007(17) 0,0012(18)
С17 0,038(2) 0.036(2) 0,038(2) -0,0063(17) -0,0023(18) 0,0096(18)
СЮ 0,044(2) 0,039(2) 0,0286(19) -0,0019(15) 0,0039(17) 0,0074(19)
С23 0,048(3) 0,0284(19) 0,036(2) 0.0048(16) -0,0088(19) 0,0060(18)
С20 0,032(2) 0.038(2) 0,037(2) -0,0034(16) -0,0009(17) -0,0022(17)
N30 0.161(5) 0,0313(19) 0,0279(18) 0,0022(16) 0,010(3) 0,017(3)
С11 0,038(2) 0,039(2) 0,037(2) -0,0091(16) -0,0071(18) 0,0073(18)
С31 0,075(3) 0,033(2) 0.028(2) 0,0016(16) -0,004(2) 0,004(2)
С15 0,029(2) 0,0300(18) 0,036(2) -0,0021(15) 0,0018(16) 0,0008(15)
С24 0,035(2) 0,0329(19) 0,0299(18) -0,0030(15) 0,0026(16) -0,0009(16)
С27 0,049(3) 0,0249(18) 0,037(2) 0,0026(15) 0,0045(19) 0,0042(17)
С16 0.041(3) 0,040(2) 0.031(2) 0.0006(16) -0,0028(18) 0,0087(19)
С13 0.032(2) 0,0318(18) 0,0304(18) -0,0008(15) 0,0049(16) 0,0012(16) -0,0005(16)
С14 0,033(2) 0,0298(19) 0,0268(18) -0,0015(14) 0,0000(16)
С9 0,039(2) 0,0307(18) 0,0273(18) -0,0005(15) -0,0018(16) 0,0031(16)
С28 0,130(5) 0,031(2) 0.037(2) 0,0065(18) 0,024(3) 0,017(3)
С22 0,046(3) 0,0293(19} 0.033(2) 0,0008(15) -0,0074(18) 0,0013(17)
С29 0,218(9) 0,032(2) 0,030(3) 0,0057(19) 0,030(4) 0,018(4)
СЗЗ 0,235(8) 0,029(3) 0,052(3) -0,005(2) 0,010(4) 0,019(4)
С34 0,075(5) 0,031(3) 0,024(3) -0,018(2) 0,018(3) -0,018(3)
С35 0,097(6) 0,069(5) 0,057(4) 0,004(4) -0,002(4) -0,015(5)
С36 0,091(6) 0,085(6) 0,078(6) -0,002(5) 0,007(5) 0,023(5)
080 0,052(2) 0,0401(17) 0,0499(18) 0,0081(15) 0,0030(16) -0,0011(15)
Для определения стабильности моногидрата примера 75 использовался суспензионный метод. Моногидрат примера 75 суспендировался в воде в течение семи дней. После этого смесь отфильтровывалась; проводилась рентгеновская порошковая дифрактометрия осадка. Полиморфных изменений моногидрата примера 75 не наблюдалось. При измерении РПД безводной формы примера 75 не обнаруживалось (30 мин).
Промежуточное соединение XX. 1-Циклопропил-4-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-2-он
В емкость, подходящую для микроволновой печи и оснащенную магнитной мешалкой, а также содержащую 4-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,60 г), циклопропилборную кислоту (0,45 г), пиридин (1,50 мл), триэтиламин (1,50 мл), а также толуол (4 мл), был распылен аргон в течение 5 мин. Затем был добавлен Си(ОАс)2 (0,94 г), после чего смесь перемешивалась в микроволновой печи при температуре 140°С в течение 45 мин. Затем было произведено выпаривание растворителя с последующим добавлением воды. Полученная смесь подверглась экстракции этилацетатом, после чего объединенный органический экстракт был промыт водой и водным раствором ЫаНСО3. После высушивания (Мг8О4) и удаления растворителя осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля (СН2С12/МеОН 99:1->95:5) для получения титульных соединений в виде твердого вещества. Выход: 0,17 г (25% теоретического показателя); Массспектр (ионизация электрораспылением'): масса/заряд = 272 [М+Н]+.
Промежуточное соединение XXI. 1-Циклопропил-4-гидрокси-1 Н-пиридин-2-он он
- 49 020665
Трифторуксусная кислота (1 мл) была добавлена в колбу, оснащенную магнитной мешалкой и содержащую 1-циклопропил-4-(4-метоксибензилокси)-1Н-пиридин-2-он (0,17 г), после чего колба была охлаждена в бане со льдом/ЕЮН. Полученная смесь перемешивалась одновременно с охлаждением в течение 1,5 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч. Затем раствор подвергся выпариванию в вакууме, затем полученный осадок были измельчен в порошок вместе с тертбутилметилэфиром и высушен для получения титульного соединения в виде твердого вещества. Выход: 0,10 г (количественный показатель). Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 152 [М+Н]+.
Промежуточное соединение XXII. Трифторметансульфоновой кислоты 1-циклопропил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил эфир
Трифторметансульфоновый ангидрид (0,12 мл) был добавлен в колбу, оснащенную магнитной мешалкой и содержащую 1-циклопропил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (0,10 г), ΝΉΐ3 (0,24 мл) и дихлорметан (8 мл), после чего колба была охлаждена в бане со льдом/ЕЮН. Полученная смесь перемешивалась одновременно с охлаждением в течение 2 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение еще 2 ч. Затем раствор был разбавлен дихлорметаном и промыт сначала водой, затем водным раствором Ν;-ιНСО3 и снова водой. Органический раствор был высушен (Мг8О4), растворитель был удален, а осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля (дихлорметан/метанол 99:1->90:10) для получения титульного соединения в виде смолоподобного твердого вещества. Выход: 0,07 г (36% теоретического показателя). Масс-спектр (ионизация электрораспылением*): масса/заряд = 284 [М+Н]+.
Промежуточное соединение XXIII. 4-Бром-1-циклопропил-1Н-пиридин-2-он
Колба, оснащенная магнитной мешалкой и содержащая 4-бром-1Н-пиридин-2-он (1,80 г), циклопропилборную кислоту (2,00 г), Си(ОАс)2 (2,00 г), 2,2'-бипиридин (1,70 г), Ыа2СО3 (2,47 г), а также 1,2дихлорэтан (75 мл), была нагрета до 70°С, затем смесь перемешивалась с доступом воздуха при указанной температуре в течение ночи. После добавления еще одной части циклопропилборной кислоты (0,50 г) и Ыа2СО3 (0,55 г) смесь перемешивалась в течение 4 ч при температуре обратного конденсирования. После охлаждения до температуры окружающей среды был добавлен водный раствор ЫН4С1, после чего полученная смесь подверглась экстракции дихлорметаном. Объединенный органический экстракт был высушен (Мг8О4), затем было произведено выпаривание растворителя. Полученный осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля (смесь циклогексана/этилацетата 50:50->35:65) для получения титульного соединения в виде масла, кристаллизирующегося при отстаивании. Выход: 0,82 г (37% теоретического показателя); Масс-спектр (ионизация электрораспылением+): масса/заряд = 214/216 (Вг) [М+Н]+.
Метод 2.
- 50 020665
Этап 1. 4-Йодпиридин-2(1Н)-он
Смесь 2-хлор-4-йодпиридина (4,943 г, 20,6 ммоль) и муравьиной кислоты (88%, 10 мл) перемешивалась при температуре 105°С в течение 21 ч. Избыток муравьиной кислоты был удален в вакууме, реакция смеси была остановлена при помощи 2М водного раствора №-ьСО3,. после чего сама смесь подверглась экстракции при помощи СЫ2С12 и высушиванию над №28О4. После удаления растворителя в вакууме полученный осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля, элюированного при помощи СΗ2С12/ΜеΟΗ, для получения 1,716 г (38%) 4-йодпиридин-2(1Н)-она в виде твердого вещества. Метод ЖХ-МС 1 ΐκ = 0,82 мин, масса/заряд = 222 (МН+);
1Н ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 7,14 (ά, б = 6,5 Гц, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 6,49 (ά, б= 7,0 Гц, 1Н).
Этап 2. (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он
В раствор (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она (2,646 г, 5,52 ммоль) в 1,4-доксане (60 мл) были добавлены 4-йодпиридин-2(Ш)-он (1,200 г, 5,43 ммоль), 2М С52СО3 (14,5 мл) и ΡάΟ2(άρρί)0Η2Ο2 (0,230 г, 0,28 ммоль). Смесь подверглась дегазации и нагреванию в атмосфере азота при температуре 120°С в течение 15 ч. Смесь была разбавлена СЫ2С12 и высушена над №ь8О2 После выпаривания растворителей осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля, элюированного при помощи ΜеΟΗ/СΗ2С12 для получения 1,717 г (71%) (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она. Метод ЖХ-МС 1 ΐκ = 1,23 мин, масса/заряд 389, 447 (ΜΗ+);
1Н ЯМР (400 МГц, СбИЮ) δ 7,40 (ά, 6=6,7 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 6=8,2 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (т, 5Н), 6,96 (ά, 6=8,2 Гц, 2Н), 6,57-6,52 (т, 2Н), 5,49 (ф 6=7,0 Гц, 1Н), 2,98-2,93 (т, 1Н), 2,47-2,34 (т, 2Н), 2,16-2,09 (т, 1Н), 2,07 (5, 2Η), 1,45 (ά, б=7,0 Гц, 3Η), 1,19 (5, 3Η), 0,87 (5, 3Η).
Этап 3. (8)-3-((8)-1-(4-(1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2-гидрокси2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он.
Смесь (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)-1-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (1,683 г, 3,77 ммоль, 1,0 экв.), Си(ОАс)2 (0,692 г, 3,81 ммоль, 1,01 экв.), бипиридина (0,599 г, 3,83 ммоль, 1,02 экв.), циклопропилборной кислоты (0,681 г, 7,93 ммоль, 2,10 экв.) и №-ьСО3 (0,890 г, 8,40 ммоль, 2,23 экв.) в дихлорэтане (40 мл) перемешивалась в атмосфере воздуха при температуре 70°С в течение 22 ч. Реакция была остановлена при помощи насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο, после чего смесь была разбавлена СЫ2С12 и высушена над №ь8О2 После удаления растворителя в вакууме осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля, элюированного с помощью ΜеΟΗ/СΗ2С12 для получения 1,560 г (85%) (8)-3-((8)-1-(4-(1-циклопропил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она. ЖХ-МС ΐκ = 1,41 мин, 3 мин хроматография, масса/заряд 429, 487 (МН+);
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,52 (ά, б=7,0 Гц, 1Н), 7,29-7,18 (т, 7Н), 6,92 (ά, б=8,2 Гц, 2Н), 6,54 (ά, 6=1,8 Гц, 1Н), 6,47 (άά, 6=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,47 (ф 6=7,0 Гц, 1Н), 3,27-3,21 (т, 1Н), 2,95-2,91 (т, 1Н), 2,482,33 (т, 2Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 2,07 (5, 2Η), 1,42 (ά, 6=7,0 Гц, 3Η), 1,20 (5, 3Η), 1,05-1,00 (т, 2Н), 0,87 (5, 3Η), 0,83-0,79 (т, 2Н);
13С ЯМР (100 МГц, С1);О1)) δ 166,17, 155,63, 152,88, 144,03, 142,27, 138,90, 136,91, 129,71, 128,70, 128,58, 127,67, 126,09, 116,08, 107,10, 85,19, 71,49, 55,13, 54,62, 37,44, 33,24, 32,71, 31,86, 30,03, 15,60, 7,27.
(8)-3-((8)-1-(4-(1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он (прибл. 1,5 г) и изопропилацетат (30 мл) нагревались в масляной бане при температуре 120°С до образования однородного раствора. Нагревание было прекращено, после чего полученный раствор в течение ночи медленно перемешивался для медленного охлаждения до комнатной температуры в масляной бане. Полученные твердые вещества подверглись фильтрации и промыванию изопропилацетатом, после чего были высушены при комнатной температуре в высоком вакууме для получения кристаллического твердого вещества с температурой плавления 91-94°С.
Пример 88. (8)-3-((8)-1-(4-(1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-(2фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,3-оксазинан-2-он
Титульное соединение было получено из (8)-6-(2-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-((8)1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она и 1-циклопропил-4йодпиридин-2(1Н)-она в результате применения процедуры, аналогичной описанной для 9 этапа примера 23. Метод ЖХ-МС 2 ΐκ = 1,05 мин, масса/заряд = 505;
1Н ЯМР (СБС1з) δ 0,88 (т, 2Η), 1,12 (5, 3Η), 1,15 (5, 1Η), 1,17 (5, 1Н), 1,21 (5, 3Η), 2,18-2,29 (т, 2Н),
- 51 020665
2,30-2,34 (т, 1Н), 2,42 (ά, 1Н), 2,54 (ά, 1Н), 2,90 (т,1Н), 3,35 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 6,32 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,09 (ά, 2Н), 7,18 (!, 1Н),7,25-7,36 (т, 4Н),7,50 (!,1Н).
Примеры 96-98.
Интермедиат 1. (8)-4-Бром-1-(1-изоцианатоэтил)-2-метилбензол
Этап 1: [1-(4-бром-2-метилфенил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
К раствору 1-(4-бром-2-метилфенил)этанона (4.41 г) и (К)-2-метил-2-пропансульфинамида (2.76 г) в тетрагидрофуране (45 мл) прибавляли тетраэтоксититанДУ) (10.7 мл). Полученный раствор нагревали до 65 °С и перемешивали при этой температуре 20 ч. Далее раствор охлаждали до обычной температуры и прибавляли дополнительное количество тетраэтоксититанаДУ) (5,4 мл) и (К)-2-метил-2пропансульфинамида (1,25 г). Раствор перемешивали еще 12 ч при 65°С, охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор ИаС1. Полученную смесь отфильтровывали через целит и отделяли органический слой фильтрата. Водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом и объединяли экстракты с органическим слоем. Объединенную органическую фазу промывали раствором ИаС1 и сушили (М§8О4), затем растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат 9:1- >1:1), получая целевое соединение. Выход: 6,24 г (95% от теоретического); Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 316/318 (Вг) [М+Н]+.
Этап 2: [(8)-1-(4-Бром-2-метилфенил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
К раствору [1-(4-бром-2-метилфенил)этилиден]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (6,24 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на ледяной бане прибавляли три-вторбутилборогидрид лития (1 моль/л в тетрагидрофуране, 59,2 мл). Раствор перемешивали 2 ч, давая ему нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане. Затем раствор снова охлаждали на ледяной бане и осторожно добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором ИаНСО3 и водным раствором ИаС1. После высушивания (М§8О4) и испарения растворителя получали целевое соединение, которое вводили без очистки в следующую этап синтеза. Выход: 8.85 г (чистота около 75%); Масс-спектр (ЭР): т/ζ = 318/320 (Вг) [М+Н]+.
Этап 3: (8)-1-(4-Бром-2-метилфенил)этиламин
К раствору [(8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (продукт этапа 2, без очистки, 8,85 г, чистота около 75%) в этилацетате (80 мл) при комнатной температуре прибавляли соляную кислоту (4 моль/л в 1,4-диоксане, 46 мл). Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре и упаривали. К остатку приливали воду, и полученную смесь промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивали прибавлением 1 М водного ИаОН и экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали раствором ИаС1, сушили (М§8О4) и упаривали, получая целевое соединение. Выход: 4.04 г (90% от теоретического); Масс-спектр (ЭР): т/ζ = 214/216 (Вг) [М+Н]+.
Этап 4: (8)-4-Бром-1-(1-изоцианатоэтил)-2-метилбензол
К смеси ИаНСО3 (3,65 г) в воде (80 мл) и (8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этиламина (4,04 г) в хлористом метилене (80 мл) при интенсивном перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляли одной порцией трифосген (2,24 г). Охлаждающую баню убирали и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин. Затем органический слой отделяли и сушили (М§8О4) и растворитель упаривали, получая изоцианат в виде масла, которое использовали без очистки на следующем этапе. Выход: 4,50 г (99% от теоретического); Масс-спектр (ЭР-): т/ζ = 240/242 (Вг) [М-Н]-
Интермедиат 2. (8)-1-Бром-4-(1-изоцианатоэтил)-2-метилбензол
Этап 1. [1-(4-Бром-3-метилфенил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты Целевое соединение получали из 1-(4-бром-3-метилфенил)этанона и (К)-2-метил-2- 52 020665 пропансульфинамида по методике, аналогичной этапу 1 при получении интермедиата 1. Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 316/318 (Вг) [М+Н]+.
Этап 2: [(8)-1-(4-бром-3-метилфенил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Целевое соединение получали из [1-(4-бром-3-метилфенил)этилиден]амида (К)-2-метилпропан-2сульфиновой кислоты по методике аналогичной этапа 2 при получении интермедиата 1. ГХ-МС (метод 5): = 4,04 мин; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 318/320 (Вг)[М+Н]+.
Этап 3: (8)-1-(4-Бром-3-метилфенил)этиламин
Целевое соединение получали из [(8)-1-(4-бром-3-метилфенил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2сульфиновой кислоты по методике, аналогичной этапу 3 при получении интермедиата 1. ГХ-МС (метод 4): = 3,56 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 214/216 (Вг) [М+Н]+.
Этап 4: (8)-1-Бром-4-(1-изоцианатоэтил)-2-метилбензол
Целевое соединение получали из (8)-1-(4-бром-3-метилфенил)этиламина и трифосгена по методике, аналогичной этапа 4 при получении интермедиата 1. Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 272/274 (Вг) [М+Н+МеОН]+.
Интермедиат 3. 5-Бром-2-изоцианатометил-1,3-диметилбензол
Целевое соединение получали из 4-бром-2,6-диметилбензиламина и трифосгена по методике, аналогичной этапу 4 при получении интермедиата 1. Масс-спектр (Е^: т/ζ = 239/241 (Вг) [М]+.
Интермедиат 4. 4-Бром-1-циклопропил-1Н-пиридин-2-он
В колбу с магнитной мешалкой загружали 4-бром-1Н-пиридин-2-он (1,80 г), циклопропилборную кислоту (2,00 г), Си(О2ССН3)2 (2,00 г), 2,2'-бипиридил (1.70 г), Иа2СО3 (2,47 г) и 1,2-дихлорэтан (75 мл) и нагревали до 70°С. Смесь перемешивали на воздухе при этой температуре до утра. Далее прибавляли дополнительное количество циклопропилборной кислоты (0,50 г) и Иа2СО3 (0,55 г) и кипятили с обратным холодильником еще 4 ч. После охлаждения до обычной температуры прибавляли водный раствор ΝΚ·|0. и полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и растворитель упаривали.
Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюент — циклогексан/этилацетат 50:50^35:65), получая целевое соединение в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Выход: 0,82 г (37% от теоретического); Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 214/216 (Вг) [М+Н]+.
Пример 96. 3-{(8)-1-[4-(1-Циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-метилфенил]этил}-(8)6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Этап 1: 3-[(8)-1-(4-Бром-2-метилфенил)этил]-(К)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он К раствору 5-метил-3-фенил-1-хлоргекс-5-ен-3-ола (3.82 г) и (8)-4-бром-1-(1-изоцианатоэтил)-2метилбензола (4.49 г) в тетрагидрофуране (140 мл) при охлаждении на ледяной бане прибавляли по каплям гексаметилдисилазид лития (1 моль/л в тетрагидрофуране, 18.7 мл) с такой скоростью, чтобы температура раствора оставалась ниже 25°С. Раствор перемешивали 30 мин на охлаждающей бане и еще 60 мин при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси медленно прибавляли раствор уксусной кислоты (1.9 мл) в воде (40 мл). Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, и к остатку
- 53 020665 приливали трет-бутилметиловый эфир. Полученный раствор промывали водой, высушивали (Мд8О4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - циклогексан/этилацетат 90:10^40:60), получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества. Помимо целевого соединения, был выделен его диастереомер - 3-[(8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этил]-6-(8)-(2-метилаллил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он - в виде масла {1.55 г, масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 428/430 (Вг) [М+Н]+}. Выход: 1.34 г (18% от теоретического); Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 428/430 (Вг) [М+Н]+; ПМР спектр (400 МГц, ДМСОй6): 1.40 (д, 1= 6.8 Гц, 3Н), 1.53 (с, 3Н), 1.71 (с, 3Н), 1.81-190 (м, 1Н), 1.98-2.08 (м, 1Н), ок. 2.43. 2.51 (м, 3Н), 2.86-2.94 (м, 1Н), 4.58 (плохо разрешенный м, 1Н), 4.77 (плохо разрешенный м, 1Н), 5.30 (к, I = 6.8 Гц, 1Н), 7.15-7.19 (м, 2Н), 7.24-7.35 (м, 6Н). Отнесение стереогенных центров целевого соединения основано на сравнении данных его ПМР-спектра с данными для известного аналога - 3-[(8)-1-(4бромфенил)этил] -(К) -6-(2-метилаллил)-6 -фенил- [1,3] оксазинан-2 -она.
Этап 2: 3-[(8)-1-(4-Бром-2-метилфенил)этил]-(8)-6-(2-метилоксиранилметил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
К раствору 3-хлорнадуксусной кислоты (77%, 0,81 г) в хлористом метилене (15 мл) при охлаждении до 5°С прибавляли 3-[(8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этил]-(К)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он (1,34 г) в растворе хлористого метилена (15 мл). Охлаждающую баню убирали и раствор перемешивали при комнатной температуре до утра. Прибавляли 10%-ный водный раствор №282О3 (10 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (25 мл), и полученную смесь перемешивали еще 30 мин. Органический слой отделяли и промывали водным раствором №282О3 в смеси с насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и раствором №С1. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и упаривали, получая целевое соединение. Выход: 1.55 г (чистота около 85-90%); ГХ-МС (метод 4): !К = 4,28 мин; масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 444/446 (Вг) [М+Н]+.
Этап 3: 3-[(8)-1-(4-Бром-2-метилфенил)этил]-(8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
К охлаждаемому льдом раствору 3-[(8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этил]-(8)-6-(2метилоксиранилметил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она (1,55 г, чистота около 85-90% ) в тетрагидрофуране (15 мл) прибавляли триэтилборогидрид (1 моль/л в тетрагидрофуране, 4.2 мл) с такой скоростью, чтобы температура раствора оставалась ниже 10°С. Полученный раствор перемешивали еще 1 ч на охлаждающей бане и 2 ч при комнатной температуре. Далее раствор охлаждали на ледяной бане и прекращали реакцию осторожным прибавлением воды (7 мл). После прибавления водной соляной кислоты и этилацетата (80 мл) органический слой отделяли, промывали раствором №С1 и сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали, получая целевое соединение. Выход: 1,48 г (95% от теоретического); ГХ-МС (метод 4): !К = 4,00 мин; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 446/448 (Вг) [М+Н]+.
Этап 4: (8)-6-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-3-{(8)-1-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2 -ил)фенил] этил}-6 -фенил- [1,3] оксазинан-2-он
В колбу с магнитной мешалкой загружали ацетат калия (1,14 г), бис(пинаколато)дибор (1,10 г), 3[(8)-1-(4-бром-2-метилфенил)этил]-(8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он (1,48 г) и диметилсульфоксид (20 мл) и барботировали аргон в течение 10 мин. Далее прибавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с хлористым метиленом (0,27 г), нагревали смесь до 90°С и перемешивали 2,5 ч при этой температуре. После охлаждения смеси до обычной температуры добавляли воду и этилацетат и полученную смесь фильтровали через целит. Водную фазу фильтрата отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты и органическую фазу фильтрата объединяли и промывали водой и раствором №С1 и сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - циклогексан/этил ацетат 1:1^-1:4), получая целевое соединение. Выход: 1.23 г (75% от теоретического); Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 494 [М+Н]+.
Этап 5: 3-{(8)-1-[4-(1-Циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-метилфенил]этил}-(8)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
К смеси 4-бром-1-циклопропил-1Н-пиридин-2-она (0,11 г) и (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3{(8)-1-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}-6-фенил-[1,3]оксазинан-2она (0.20 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) прибавляли 2 М водный раствор №2СО3 (0,41 мл). Через полученную смесь барботировали аргон в течение 10 мин, а затем прибавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с хлористым метиленом (33 мг). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре до утра. После охлаждения смести до комнатной температуры прибавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и раствором №С1 и сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали и остаток очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент - метанол/вода^Н4ОН), получая целевое соединение. Выход: 0,13 г (64% от теоретического); ГХ-МС (метод 5): !К = 3,43 мин; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 501 [М+Н]+.
- 54 020665
Пример 97.
3-{(§)-1-[4-(1-Циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-3-метилфенил]этил}-(8)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Этап 1: 3-[(§)-1-(4-Бром-3-метилфенил)этил]-(К)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 5-метил-3-фенил-1-хлоргекс-5-ен-3-ола и (§)-1-бром-4-(1изоцианатоэтил)-2-метилбензола по методике, аналогичной этапу 1 в примере 96. Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 428/430 (Вг) [М+Н]+; Спектр ПМР (400 МГц, ДМСО-й.) 1.40 (д, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 2.13 (с, 3Н) перекрыт 2.07-2.18 (м, 2Н), 2.42-2.47 (м, 1Н), 2.53 (уш.с, 2Н), 2.92-3.03 (м, 1Н), 4.60 (плохо разрешенный м, 1Н), 4.77 (плохо разрешенный м, 1Н), 5.33 (к, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 6.62 (дд, 1 = 8.2 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 6.76 (плохо разрешенный д, 1Н), 7.26-7.33 (м, 4Н), 7.34-7.40 (м, 2Н). Отнесение стереогенных центров целевого соединения основано на сравнении данных его ПМР-спектра с данными для известного аналога - 3-[(§)-1-(4-бромфенил)этил](К)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он.
Этап 2: 3-[(δ)-1 -(4-Бром-3 -метилфенил)этил] -(8)-6-(2-метилоксиранилметил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-[(§)-1-(4-бром-3-метилфенил)этил]-(К)-6-(2-метилаллил)-6фенил-[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапа 2 в примере 96. ГХ-МС (метод 4): ΐκ = 4,03 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 444/446 (Вг) [М+Н]+.
Этап 3: 3-[(§)-1-(4-Бром-3-метилфенил)этил]-(8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-[(§)-1-(4-бром-3-метилфенил)этил]-(8)-6-(2метилоксиранилметил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапу 3 примера 96. ГХМС (метод 4): ΐκ = 4,03 мин; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 446/448 (Вг) [М+Н]+.
Этап 4: (§)-6-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-3-{(§)-1-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-[(§)-1-(4-бром-3-метилфенил)этил]-(8)-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапу 4 в примере 96. Массспектр (ЭР+): т/ζ = 494 [М+Н]+
Этап 5: 3-{(§)-1-[4-(2-Оксо-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)-3-метилфенил]этил}-(8)-6-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из (8)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-{(§)-1-[3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил} -6-фенил[ 1,3]оксазинан-2-она и 4-бром-1 -циклопропил-1Н-пиридин-2-она по методике, аналогичной этапу 5 в примере 96. ГХ-МС (метод 5): ΐκ = 3,42 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 501 [М+Н]+.
- 55 020665
Пример 98. 3-[4-(2-Оксо-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
Этап 1: 3-(4-Бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 5-метил-3-фенил-1-хлоргекс-5-ен-3-ола и 5-бром-2изоцианатометил-1,3-диметилбензола по методике, аналогичной этапу 1 в примере 96. ГХ-МС (метод 5): Ц = 4.95 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 428/430 (Вг) [М+Н]+.
Этап 2: 3-(4-Бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-метилоксиранилметил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-(4-бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапа 2 в примере 96. ГХ-МС (метод 4): Ц = 4,05 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 444/446 (Вг) [М+Н]+.
Этап 3: 3-(4-Бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-(4-бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-метилоксиранилметил)-6фенил[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапу 3 в примере 96. ГХ-МС (метод 4): Ц = 4,05 мин.; Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 446/448 (Вг) [М+Н]+.
Этап 4: 3-[2,6-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]-6-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-фенил[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-(4-бром-2,6-диметилбензил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6фенил[1,3]оксазинан-2-она по методике, аналогичной этапу 4 в примере 96. Масс-спектр (ЭР+): т/ζ = 494 [М+Н]+.
Этап 5: 3-[4-(2-Оксо-1 -циклопропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил] -6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-он
Целевое соединение получали из 3-[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она и 4-бром-1-циклопропил-1Нпиридин-2-она по методике, аналогичной этапу 5 в примере 96. ГХ-МС (метод 5): Ц = 3.53 мин.; Массспектр (ЭР+): т/ζ = 501 [М+Н]+.
Биологический тест, пример 1.
Степень ингибирования микросомного препарата 11в-ГСД1 соединениями, рассматриваемыми в изобретении, в основном измерялась методами, описанными выше (К. δο1^, δ.δ. ΜιιηάΙ. Η.ΐ. Ζοΐάαη. СП. Όίηβ. А. Негтапо\У5к1-Уо5а1ка, В. δΐΓπ1ονία, αηά У. Ζ^η§, Н1дк-Ткгоидкри1 δс^ееη^ηд οί 11-Ве1аΗуά^οxу5е^ο^ά ^еЬуά^οдеηа5е Туре 1 ш δстί^11аί^οη РгохшПу А55ау Еогта1. А55ау Эгид Эе\' Тескпо1 3 (2005) 377-384). Все реакции проводились при комнатной температуре на 96-луночных прозрачных гибких ПЭТ-планшетах М1сгоЬе1а (РегкшИтег). Анализ начинается с диспенсирования 49 мкл раствора субстрата (50 мМ №2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновой кислоты (ΗΕΡΕδ), уровень рН = 7,4, 100 мМ КС1, 5 мМ №С1, 2 мМ МдС12, 2 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАЭРН) и 160 нМ [3Н] кортизона (1 И/ммоль)) и смешивания 1 мкл тестируемых соединений в ДМСО, предварительно разбавлявшегося с половинным приращением (в 8 точках), начиная с 0,1 мМ. После предварительной инкубации в течение 10 мин добавлялось 50 мкл раствора фермента, содержащего микросомы, выделенные из клеток линии СНО, сверхэкспрессирующие 11 в-ГСД1 человека (общее содержание белка - 10-20 мкг/мл), и пластинки инкубировались при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакция останавливалась путем добавления 50 мкл суспензии микрошариков для δΡА-анализа, содержащей 10 мкМ 18βглицирретиновой кислоты, 5 мг/мл микрошариков для Υδί δΡА, покрытых белком А (СЕ Неакксаге) и
3,3 мкг/мл антикортизол-антитела (Еа51 Соа51 Вю1од1е5) в буфере δ^Λ№1< (Вю-К№). Пластинки встряхивались при комнатной температуре в течение 120 мин, и измерялся сигнал δΡА, соответствующий [3Н] кортизолу, при помощи устройства чтения пластин МюгоЬеЕа
- 56 020665
Биологический тест, пример 2.
Ингибирование 11Ц-ГСД1 соединениями, рассматриваемыми в данном изобретении, измерялось во всех клетках, указанным далее способом. Клетки для анализа поступали из двух источников: полностью дифференцированные сальниковые жировые клетки человека (адипоциты) - от компании /еп-Вю 1пс.; недифференцированные клетки (преадипоциты) - от компании Боп/а Сгоир Ыб. Заранее дифференцированные сальниковые адипоциты 2еп-Вю поставлялись в 96-луночных планшетах и использовались в ходе анализа, как минимум, в течение 2 недель после того как произошла дифференциация преадипоцитов. 2еп-Вю индуцировали дифференциацию пре-адипоцитов, восполняя среду, содержащую адипогенные и липогенные гормоны (инсулин человека, дексаметазон, изобутилметилксантин, агонист РРАК-гамма). Клетки содержались в полностью адипоцитной среде (ОМЕМ/Нат'з Р-12 (1:1, об./об.), НЕРЕ8 с уровнем рН = 7,4, фетальная бычья сыворотка, пенициллин, стрептомицин, амфотерицин В, поставляемые 2епΒίο, 1пс.) при температуре 37°С, содержание СО2 5%.
Преадипоциды, поставленные компанией Ьоп/а Сгоир Ыб. и помещались в среду для выращивания адипоцитов (Ргеаб1росу1е Сго\\1к Мебшт-2), дополненную фетальной бычьей сывороткой, пенициллином и стрептомицином (от компании Боп/а). где происходило культивирование при температуре 37°С, содержании углекислого газа 5%. Преадипоциды дифференциировались путем добавления инсулина, дексаметазона, индометацина и изобутил-метилксантина (от компании Ьоп/а) в среду Ргеаб1росу1е Сго\\1к Мебшт-2. Клетки подвергались воздействию дифференцирущих факторов в течение 7 дней; к этому сроку дифференциация завершалась и клетки были готовы для анализа. За 1 сутки до его выполнения, дифференцированные сальниковые адипоциты переносились в среду, очищенную от сыворотки и фенолового красного, для инкубации в течение ночи. Общий объем пробы при анализе - 200 мкл. Клетки преинкубировались в среде, очищенной от сыворотки и фенолового красного, содержащей 0,1% (об./об.) ДМСО и тестируемые соединения в различных концентрациях как минимум за 1 ч до добавления [3Н]кортизона в этиловом спирте (50 СРммоль, АКС, 1пс.), для достижения окончательной концентрации кортизона, 100 нМ. Инкубация клеток происходила в течение 3-4 ч при температуре 37°С, содержании СО2 5%. Отрицательный контроль инкубировался без радиоактивного субстрата и к завершению инкубации принимал в себя аналогичный объем [3Н]-кортизона. Образование [3Н] кортизола отслеживалось путем анализа 25 мкл каждого супернатанта методом анализа сближения с сцинтиллятором (8РА). (8о11у, К.; Мипб1, 8. 8.;2ок1ап, Н.кДшд, С. к; Негтапо№8к1-Уо8а1ка, А.; 81ги1о\аск В.; ΖΙ^πμ XV. А55ау Эгид Оеу. Тескпо1. 2005, 3, 377-384). Многие соединения, рассматриваемые в данном изобретении, показали заметную активность в этом исследовании.
Таблица результатов анализа биологической активности Соединение Биологический тест. Пример 1
Средний % показатель
Диапазон ИК» ингибирования при 100 нМ
ПРИМЕР 5 ++ 95,6
ПРИМЕР 16 ++ 95,6
ПРИМЕР 25 ++ 93,9
ПРИМЕР 26 ++ 94,7
ПРИМЕР 27 ++ 92,0
ПРИМЕР 48 ++ 95,0
ПРИМЕР 50 ++ 97,1
ПРИМЕР 55 ++ 96,6
ПРИМЕР 64 ++ 94,9
ПРИМЕР 65 ++ 96,1
ПРИМЕР 66 ++ 96,0
ПРИМЕР68 ++ 95,6
ПРИМЕР 72 ++ 95,6
ПРИМЕР 75 ++ 87,4
ПРИМЕР 88 ++ 92,4
а ++ означает, что ИК50 = <100 нМ, + означает, что ИК50 = 100-1000 нМ, # означает, что ИК50 > 100 нМ, - означает, что ИК50 > 1000 нМ.
Биологический тест, пример 3.
Степень ингибирования 11Ц-ГСД1 тестируемыми соединениями определялась методом НТКР (гомогенной флуоресценции с временным разрешением) (сгзЫо иНегпаИопаБ Франция); метод позволяет
- 57 020665 обнаружить кортизол, вырабатываемый из кортистерона микросомами печени человека. Соединения инкубировались в течение 1 ч при температуре 37°С в Трис-буфере (20 мМ трис (гидроксиметиламинометана), 5 мМ ЭДТК с уровнем рН 6,0), содержащем НАДФН (200 мКМ) и кортизон (80 нМ). Кортизол, выработанный в ходе реакции, обнаруживается методом конкурентного иммуноферментного анализа, с использованием двух конъюгатов НТКР: кортизола, связанного с ХБ665 и антикортизол-антитела, маркированного криптатом европия.
Период инкубации для реакции обнаружения обычно составлял 2 ч. Количество кортизола определялось по степени флуоресценции с временным разрешением у лунок. (Ех 320/75 нМ; Ет 615/8,5 нМ и 665/7,5 нМ). Затем вычислялось соотношение двух сигналов эмиссии (Ет665*10000/Ет615). Каждый анализ включал инкубирование с контролем растворителем вместо рассматриваемого соединения, в качестве контроля выработки неингибированного кортизола (100% СТЬ; 'высокие значения') и инкубирования с карбеноксолоном в качестве контроля полностью ингибированного фермента и кортизолового фона (0% СТЬ; 'низкие значения'). Каждое исследование также включало в себя составление калибровочной кривой, позволяющей соотносить показатели флуоресценции с концентрациями кортизола. Подавление каждого соединения, в пересчете на проценты, определялось относительно сигнала карбеноксолона.
В таблице ниже показано ингибирующее воздействие на 11Ц-ГСД-1, определенное указанными выше способами; 100% означает отсутствие ингибирования, нулевое или отрицательное значение - полное ингибирование.
Таблица показателей биологических анализов биотеста 3
Пример Среднее значение контрольного
ингибирования (%>), 100 нМ
75 -14
96 21
97 47
98 67
Биологический тест, пример 4.
Степень ингибирования микросомного препарата 11Ц-ГСД1 соединениями, рассматриваемыми в настоящем изобретении, в присутствии 50% плазмы крови человека, измерялась в большей степени методами, описанными ниже. Микросомы клеток линии СНО, сверхэкспрессирующих 11 [5-ГСД1 человека, вводились в реакционный буфер, состоящий из 25 мМ К-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновой кислоты (ΗЕΡЕδ) с уровнем рН 7,4, 50 мМ КС1, 2,5 мМ №С1. 1 мМ М§С12 и 50% (об./об.) плазмы крови человека (ВюСЬетеб). Анализ начинается с диспенсирования 49 мкл раствора микросом в 96-луночных полипропиленовых планшетах и добавления 1 мкл тестируемых соединений в ДМСО, предварительно разбавлявшихся с половинным приращением (в 8 точках), начиная с 1,0 мМ. Реакция инициировалась добавлением 50 мкм раствора субстратата, состоящего из реакционного буфера с 2 мМ НАДФН и 160 нМ [3-Н]кортизона (1 О/ммоль). Пластины инкубировались в течение 120 мин при комнатной температуре. Для остановки реации добавлялось 100 мкл ацетонитрила с 20 мМ кортизона и 20 мМ кортизола. После 10-минутного инкубирования при комнатной температуре 100 мкл содержимого каждой лунки фильтровалось через пластину НУ-фильтра МЫШсгееп ΚΓδ (МПБроге) и разбавлялось 100 мкл реакционного буфера, очищенного от плазмы крови человека. [3-Н]кортизон апб [3-Н]кортизол отделялись методом ВЭЖХ, на хроматографической колонке ΖογΠ;·ι.\ δΒ-ί'.'8 (4,6 χ 250 мм, изготовитель - АдПеШ) с изократическим элюированием в 25% ацетонитрила в воде, содержащем 0,01% трифторуксусной кислоты; степень радиоактивности определялась при помощи встроенного детектора β-ΚΛΜ (ΙΝ/ϋδ δν5ΐет5, 1пс.).
Биологический тест, пример 5 (Несвязанные фракции в плазме крови человека).
Степень связывания соединений с белками плазмы определялась методом равновесного диализа плазмы с введенным соединением по сравнению с очищенным от соединения декстранным буфером, через диализную мембрану с проницаемостью 5000 Да. Концентрации соединения в плазме и буфере после инкубирования измерялись посредством ВЭЖХ/Масс-спектрометрии.
Биологический тест, пример 6 (Ингибирование СУР3А4)
Анализ основывался на методе, опубликованном Μοο6υ и др. (ХепоЫойса 1999). Ингибирование реации Ν-деметилирования [Ы-метил-14С]-эритромицина тестируемым соединением, катализированное изоферментом 3А4 цитохрома Р450, исследовалось при температуре 37°С с рекомбинантным цитохромом Р450 3А4. Все анализы выполнялись при помощи роботизированной системы с 96-луночными планшетами. Окончательный объем пробы для инкубирования составлял 200 мкл; в нее входили, трисбуфер (0,1 М), Μ§Ο2 (5 мМ), рекомбинантный белок (40 пмоль/мл), эритромицин (50 мкм) и тестируемое соединение, либо в четырех различных концентрациях в двух повторностях (напр, наивысшая концентрация 10-50 мкМ с последующими серийными разбавлениями 1:5), либо в концентрации 10 мкМ в трех повторностях. После кратковременного доинкубационного периода реакции инициировались до- 58 020665 бавлением кофактора (НАДФН, 1мМ) и останавливались добавлением 50 мкл водного раствора трихлоруксусной кислоты (10% м/об.). Аликвота инкубата переносилась в 96-луночные планшеты для твердофазной экстракции (8РЕ) и экстрагировалась в картридж. Полученная в результате [14С]формальдегид/муравьиная кислота не удерживалась в картридже, и ее выделяли из неметаболизированного субстрата, промывая лунки 8РЕ водой. Аликвота элюатов переносилась в луночные планшеты, пригодные для жидкостно-сцинтилляционного измерения активности. Скорость образования [14С]формальдегида/муравьиной кислоты при этих инкубированиях сравнивалась с контролем активности, не содержащим тестируемого соединения. Если соединение тестировалось с четырьмя концентрациями, вычислялись экспериментальные значения ^50.
Биологический тест, пример 7.
(Ингибирование СУР2С9)
Степень ингибирования цитохрома Р450 изофермента 2С9, катализирующего О-деметилирование [О-метил-14С]-напроксена тестируемым соединением, анализировалась при температуре 37°С с рекомбинантным цитохромом Р4502С9 человека; процедура аналогична описанной в примере 6. Экспериментальное значение Κ'50 вычислялось, исходя из процентного содержания контроля при четырех различных концентрациях.
Биологический тест, пример 8.
(Ингибирование СУР2С19)
Степень ингибирования цитохрома Р450 изофермента 2С19, катализирующего Ν-деметилирование [Ы-метил-14С]-диазепама тестируемым соединением, анализировалась при температуре 37°С с рекомбинантным цитохромом Р450 2С19 человека; процедура аналогична описанной в примере 6. Экспериментальное значение Ю0 вычислялось, исходя из процентного содержания контроля при четырех различных концентрациях.
Биологический тест, пример 9.
(Ингибирование СУР2С9)
Степень ингибирования рекомбинантного цитохрома СУР2С9 соединениями, рассматриваемыми в настоящем изобретении, измерялась при помощи промышленного набора фирмы ШуЬгодеп (кат. № 2859). Поставляемые микросомы, выделенные из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусами, перестраивающими экспрессию СУР2С9 человека, доводились до объема 10 мМ реакционным буфером (100 мМ натрий-фосфатного буфера, уровень рН = 8,0) при помощи системы генерирования НАДФН (3,33 мМ глюкозы-6-фосфата и 0,4 ед/мл глюкозы-6-фосфат дигидрогеназы). 89 мкл данного раствора диспенсировались в каждую лунку 96-луночного планшета из полистирола черного цвета и смешивались с 1 мкл тестируемого соединения, предварительно разбавленного ДМСО с половинным приращением, начиная с 3 мМ. Анализ инициировался путем добавления 10 мкл фторогенного субстрата ηоктилоксиметилрезоруфина (ООМК, 20 мкм) с НАДФ (100 мкм), разведенного в реакционном буфере. Планшет немедленно помещался в устройство для считывания Регкш Е1тег Рикюп. Процесс реакции отслеживался путем замера флуоресценции каждые 2 мин в течение 20 мин (фильтр возбуждения 530 нМ/фильтр эмиссии 605 нМ).
Таблица результатов анализа биологической активности в ходе биологических тестов 1, 4 и 5
Биологический тест Биологический Биологический
ПРИМЕР Пример 1 ИК» (нМ) тест. Пример 4“ ИКЯ (нМ) Сдвиг тест. Пример 5 (%)
5 1,25 3,80 3,04
16 0,90 2,00 2,23
25 2,34 5,44 2,32
26 1,49 8,05 5,39
27 3,49 8,41 2.41
48 1,62 5,54 3.41 8,7
50 0,61 1,97 3,23
55 1,66 7,18 4.31 7,1
64 1,64 9,62 5,87
65 0,80 4,64 5,82
66 1,47 6,71 4.58 5,5
68 0,96 4,39 4.59
72 4,04 8,23 2,04
75 1,40 2,80 2,00 15,6
88 1,3
а н/п означает, что испытание не проводилось;
ь Сдвиг означает результат деления ИК50, определенного в ходе примера биологического теста 4 на ИК50, определенный в ходе примера биологического теста 1.
- 59 020665
Таблица результатов анализа биологической активности в ходе биологических тестов 6-9
ПРИМЕР
Биологический Биологический Биологический Биологический
тест. Пример 1 тест. Пример 7 тест. Пример 8 тест, Пример 9
СУРЗА4, ИК» СУР2С9, ИК» СУР2С19, ИК» СУР2С9 ИК»
[мкМ] [мкМ] [мкМ] [мкМ]
5 29 37 22
16
25 33 30 22
26 >50 >50 >50
27
48 >50 >50 >50 30,0
50 14 11 27 5,1
55 >50 29 13 24,3
64 >50 33 17
65 >50 >50 25
66 18 10 11
68 43 47 28
72 41 35 8
75 23 19 24
Таблица результатов анализа биологической активности соединений сравнения в ходе биологических тестов 1, 4 и 5
Соединение сравнения Биологический тест. Пример 1 1С» (нМ) Биологический тест. Пример 4’ 1С50 (нМ) Сдвиг” Биологический тест. Пример 5 (%)
1 0,77 11,97 15,51
2 1,80 14,16 7,88
3 0,75 17,74 23,63 0,3
4 1,44 15,24 10,57
5 0,51 18,50 36,10
6 1,48 37,58 25,39
7 0,99 41,90 42,43
8 0,72 17,85 24,74
9 0,55 11,86 21,45 0,3
10 1,79 53,49 29,91
11 0,55 13,40 24,59 0,7
12 1,08 19,54 18,12 0,4
13 0,76 6,32 8,30
14 1,30 8,94 6,90
15 0,79 8,94 11,32
ан/п означает, что испытание не проводилось;
ЬСдвиг означает результат деления ИК50, определенного в ходе примера биологического теста 4 на ИК50, определенный в ходе примера биологического теста 1.
- 60 020665
Таблица результатов анализа биологической активности соединений сравнения в ходе биологических тестов 6-9
Соединение сравнения Биологический тест. Пример 6 ΟΥΡ3Α4, ИК50 [мкМ] Биологический тест. Пример 7 СУР2С9, ИК„ [мкМ] Биологический тест. Пример 8 СУР2С19. ИК№ [мкМ] Биологический тест. Пример 9 СУР2С9 ИК50 [мкМ]
1 27,0
2 1,4
3 7,4 4,1 5,7 4,9
4 5,1
5 9,9 5,1 8,3 3,7
6 4,4 2,3 8,6 5,0
1 4,0
8 5,3 2,4 5,6 3,0
9 7,0 3,1 9,3 2,5
10 3,6
11 14,1 6,3 12,5 5,5
12 4,9 4,6 9,5 2,5
12 4,9 3,9 10,1
13 4,4 5,6 <0,4 7,3
14 19,7 25,9 6,4 24,6
15 3,1 7,7 <0,4 9,5
О р о
ИЛ- НСУ , Лг1 (Ж к II жО.
Соединение сравнения 1 Соединение сравнения 2
О о
сАм- τΊ ϊ Оуч
Ж Ж, ον
он он
Соединение сравнения 3 Соединение сравнения 4
О о
Ж До
1А ,ΟΪΟ*
но
Соединение сравнения 5 Соединение сравнения 6
О ОА ον
о*/ νη2 Дн
Соединение сравнения 7 Соединение сравнения 8
о 1 □-V О -оД д^
оА РХДР
ΌΗ V·
о
Соединение сравнения 9 Соединение сравнения 10
- 61 020665
о 1 и 1 Λ (ΑΛΑ ον О |
ο^νη2 ноХ
Соединение сравнения 11 Соединение сравнения 12
ο-ν VI ί
ιΓΥίς
он р он
Соединение сравнения 13 Соединение сравнения 14
0,-м ивг
ук он
Соединение сравнения 15
Соединения, представленные в настоящем изобретении, полезны при снижении интенсивности симптомов или при лечении заболеваний или расстройств, при которых снижение уровня содержания кортизола оказывает благоприятное воздействие на течение заболевания. Таким образом, соединения, представленные в настоящем изобретении, можно использовать при лечении сахарного диабета (напр, диабета II типа), ожирения, симптомов метаболического синдрома, непереносимости глюкозы, гипергликемии, гипертонии, гиперлипидемии, резистентности к инсулину, заболеваний сердечно-сосудистой системы, дислипидемии, атеросклероза, липодистрофии, остеопороза, глаукомы, синдрома Кушинга, болезни Аддисона, висцеральных жировых отложений, связанных с глюкокортикоидной терапией, депресии, тревожности, болезни Альцгеймера, слабоумия, когнитивного расстройства (в том числе, возрастного), синдрома поликистоза яичника, бесплодия, гипергонадизма. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться как лечебные препараты для лечения псевдосиндрома Кушинга, вызванного заболеванием печени при алкоголизме. Помимо этого соединения снижают функции клеток В и Т иммунной системы и, таким образом, могут применяться при лечении туберкулеза, лепры и псориаза. Препарат также можно использовать для ускоренного заживления ран, особенно при диабете.
К иным заболеваниям или расстройствам, относящимся к воздействию 11в-ГСД1, относятся заболевания из группы, включающей липидные расстройства, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни содержания НИЬ-холестерина и высокие уровни содержания БИБ-холестерина, сосудистый рестеноз, панкреатит, центральное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, нейропатию, диабет, ишемическую болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов, синдром Кушинга, гиперинсулинемию, вирусные заболевания и синдром Х. Помимо этого активность 11в-ГСД1 способна вызвать псевдосиндром Кушинга, связанный с заболеваниями печени при алкоголизме.
Лекарственный препарат по настоящему изобретению альтернативно или в дополнение к ингибитору 11в-ГСД1 может включать фармацевтически приемлемую соль указанного ингибитора и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Как вариант, лекарственный препарат может включать непосредственно ингибитор 11 |5-ГС'Д1 или его соль в качестве единственного фармацевтически активного вещества в лекарственном препарате. Рассматриваемые ингибиторы 11в-ГСД1 можно использовать в качестве самостоятельного терапевтического средства, либо в сочетании с одним или более дополнительным препаратом при лечении диабета, дислипидемии, сердечно-сосудистой болезни, гипертонии, ожирения, рака или глаукомы.
В составы, рассматриваемые в настоящем изобретении, входят ингибиторы 11 β-ГСДБ Указанные составы содержат соединения со средней константой ингибирования ДС5Ю менее 1,000 нМ по сравнению с 11в-ГСД1; предпочтительно менее 100 нМ; более предпочтительно менее 50 нМ; еще более препочтительно менее 5 нМ; самый предпочтительный вариант- менее 1 нМ.
Настоящее изобретение включает терапевтический способ лечения или улучшения состояния при заболеваниях, опосредованных наличием 11 в-ГСД1 у пациентов, нуждающихся в приеме в эффективных количествах ингибитора 1в-ГСД1, либо его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, либо соединения таковых. Понятие Лечение далее будет обозначать как профилактическое, так и терапевтическое лечение. Терапевтическое лечение включает сокращение симптомов, ассоциируемых с заболеванием или состоянием и(или) увеличение продолжительности жизни пациента с данным заболеванием или в данном состоянии. Профилактическое лечение обозначает отсрочку в возникновении заболевания или состояния, если имеется риск такого возникновения; либо сокращение вероятности того, что у пациента разовьется такое заболевание или условие, если имеется риск такого возникновения.
- 62 020665
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения подразумевает прием соединения, ингибирующего 13-ГСД1, либо состава, в который входит такой ингибитор - при комбинированной терапии с приемом одного или нескольких дополнительных препаратов для лечения диабета, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, гипертонии, ожирения, рака или глаукомы. К числу препаратов для лечения диабета относятся инсулины - такие как НитиНп® (Ей ЬШу), ЬапШк® (8апой Ауепйк), Ыоуойп (Ыоуо ЫогФкк) и ЕхиЬега® (РП/ег); РРАК-гамма агонисты, такие как АуапФа® (розиглитозона малеат, О8К) и АсЮк® (пиоглитазона гидрохлорид, Такейа/Ей ЬШу); сульфонилмочевина, например Атагу1® (глимепирид, 8апой Ауепйк), Э|аЬе1а® (глибурид, 8апой Ауепйк), М1сгопаке®/О1упаке® (глибурид, РП/ег), и С1псо1го1®/С1псо1го1 ХЬ® (глипизид, РП/ег); меглитиниды, такие как Ргапй1п®/МоуоЫогт® (репаглинид, Ыоуо ЫогФкк), 81агйх® (натеглинид, Ыоуатйк), и С1пГак1® (митиглинид, Такейа); бигуаниды, такие как О1исорйаке®/О1исорйаке ХК® (метформин НС1, Впк1о1 Муегк 8с.]тЬЬ) и С1пте1/а (метформин НС1, Эеротей); тиазолидинедионы; аналоги амилина, аналоги ОЬР-1; ингибиторы ЭРРНУ; ингибиторы РТВ-1В; ингибиторы протеинкиназы (включая АМР-активированные ингибиторы протеинкиназы); антагонисты глюкагона, бета-ингибиторы киназы глюкоген синтазы-3; ингибиторы глюкозы-6-фосфатазы; ингибитопы глюкоген фосфорилазы; ингибиторы котранспортера натрия глюкозы; ингибиторы альфаглюкозидазы, такие, как Ргесоке®/О1исоЬау®/Ргапйаке®/О1исог® (акарбоза, Вауег) и О1уке!® (миглитол, РП/ег). Препараты для лечения дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний включают статины, фибраты и эзетимбе. Препараты для лечения гипертонии включают альфа-блокаторы, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (АПФ), ингибиторы двойного действия, подавляющие АПФ и нейтральную эндопептидазу, блокаторы рецепторов англотендина, ингибиторы синтазы альдостерона, антагонисты рецепторов альдостерона или антагонисты рецепторов эндотелина. Препараты для лечения ожирения включают орлистат, фентермин, сибутрамин и римонабант.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает прием соединения, ингибирующего 11Ц-ГСД1, либо состава, содержащего такое соединение, либо использование комбинированной терапии с приемом одного или нескольких ингибиторов 11Ц-ГСД1, либо в сочетании с иными продуктами, такими как Ауапйате!® (метформин НС1 и розиглитазона малеат, О8К); Ауапйагу1® (глимепирид и розиглитазона малеат, О8К); МеФдйр® (глипизид и метформин, Впк1о1 Муегк 8с.]тЬЬ) и О1исоуапсе® (глибурид и метформин НС1, Впк1о1 Муегк 8с.]шЬЬ).
Соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть приготовлены и применяться в широком разнообразии пероральных и парентеральных форм дозировки. Так, соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть введены путем инъекции - внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, внутрибрюшинно. Помимо этого соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть введены через носовую полость или через кожу. Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что указанные ниже формы дозировки могут включать активный компонент, другие компоненты или соответствующую фармацевтически приемлемую соль рассматриваемого соединения.
Для приготовления лекарственных препаратов из компонентов, рассматриваемых в данном изобретении, должны быть использованы фармацевтически приемлемые носители, жидкие или твердые. К препаратам в твердой форме относятся порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть вещество или вещества, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие, консерванты, дезинтеграторы таблеток либо как инкапсулирующий материал. В порошках носитель представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, смешанное с мелкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешивается с носителем, что требует добавления связующих в определенных количествах, и компактируется с целью получения желаемой формы и размера.
В состав порошков и таблеток чаще всего входит от 1 до 70% активного компонента. Пригодные для этого носители - карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметил, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Таблетки, порошки, крахмальные капсулы, пастилки, быстрорастворимые полоски, капсулы и пилюли можно использовать как твердые формы дозировки, содержащие активный компонент, пригодный для приема перорально.
Для приготовления суппозиториев, в первую очередь расплавляется воск с низкой температурой плавления, представляющий собой смесь глицеридов жирных кислот или какао-масла, и в него вносится активный компонент; равномерность при внесении обеспечивается, например, за счет непрерывного помешивания. Расплавленная однородная смесь разливается по формам нужного размера, далее ей позволяют остыть и затвердеть.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Для парентерального введения жидкие препараты могут быть представлены в виде растворов в составе водного раствора полиэтиленгликоля.
- 63 020665
Водные растворы, пригодные для перорального приема, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления пригодных для этого красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, по желанию. Водные суспензии для перорального приема могут быть приготовлены путем диспергирования активного компонента в воде, содержащей вязкий материал - натуральную или синтетическую камедь, смолы, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Лекарственный препарат в большинстве случаев представлен в форме дозированных единиц. В такой форме препарат делится на единицы дозировки, содержащие активный компонент в надлежащих количествах. Форма дозированной единицы может быть различной - препарат в упаковке; упаковка, содержащая, например, таблетки, порошки и капсулы во флаконах или ампулах, в дискретных количествах. Форма единицы дозировки также может быть разной - таблетка, крахмальная капсула, обычная капсула, пастилка либо любое из указанного в необходимых количествах в упакованном виде.
Содержание активного компонента в препарате, приходящееся на единицу дозировки, может различаться или регулироваться в пределах от 0,1 до примерно 1000,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг. Тем не менее, дозировки могут различаться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния при лечении и используемого состава. Определение нужной дозировки для той или иной ситуации определяется уровнем компетентности специалистов в определенной области техники. Лекарственный препарат, при необходимости, также может включать другие совместимые терапевтические средства.
При терапевтическом лечении, либо в качестве метода использования в роли ингибитора 11в-ГСД1, либо ингибитора при производстве кортизола в клетке предпочтительнее использовать пероральный прием препарата в твердой дозировочной форме, описанной выше, в объеме примерно 0,1-100 мг в сутки; прием производится 1 или более раз в сутки.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем документе, включены в него путем ссылки, в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и отдельно обозначена как включенная путем ссылки. Описанные примеры и варианты осуществления настоящего изобретения включаются в настоящий документ исключительно в иллюстративных целях, и следует понимать, что возможны модификации и изменения изложенного выше изобретения при сохранении объема и смысла прилагаемой формулы изобретения.
Хотя преимущества настоящего изобретения были частично раскрыты и описаны в данном документе на примере предпочтительных вариантов осуществления, следует понимать, что возможны различные изменения в форме и деталях при сохранении объема изобретения, который приведен в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Г идрат соединения, описываемого структурной формулой или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где
    С1 - (С1-С4 )алкил, (С1-С4 )алкокси, (С3-С4)галогеналкил, (С3-С4)галогеналкокси, галоген, циано или нитро;
    п - 0, 1 или 2;
    С2а - (С1-С4)алкил, (С3-С2)галогеналкил, (С3-С4)циклоалкил или (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкил;
    С2Ь - водород, метил или этил;
    К1 - метил или этил;
    К2 - фенил или фторфенил;
    К3 - 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил.
  2. 2. Гидрат по п.1, где п равно 0.
  3. 3. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  4. 4. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    - 64 020665 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  5. 5. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  6. 6. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  7. 7. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  8. 8. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  9. 9. Гидрат по любому из пп.1-8, где соединение представляет собой моногидрат.
  10. 10. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.
  11. 11. Гидрат по п.10, где кристаллическая структура характеризуется параметрами: орторомбическая симметрия, пространственная группа Ρ212121.
  12. 12. Гидрат по п.10, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 8,71, 12,93 и 19,16° (±0,05°) с применением СиКа1 излучения.
  13. 13. Гидрат по п.12, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 8,71, 12,93, 19,16, 19,45 и 21,06° (±0,05°) с применением СиКа1 излучения.
  14. 14. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:
    где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.
  15. 15. Гидрат по п.14, где кристаллическая структура характеризуется параметрами: орторомбическая симметрия, пространственная группа Р212121.
  16. 16. Гидрат по п.14, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифракто- 65 020665 граммы при углах 2Θ 21,00, 21,72 и 23,98° (±0,05°) с применением СиКа! излучения.
  17. 17. Гидрат по п.16, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2Θ 14,25, 21,00, 21,72, 23,10, 23,98 и 27,04° (±0,05°) с применением СиКа! излучения.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для применения при лечении заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11в-Н5Э1. содержащая: ί) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ίί) гидрат по любому из пп.1-17.
  19. 19. Применение гидрата по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ΠδΌ1.
  20. 20. Применение по п.19, где заболеванием является сахарный диабет.
EA201101270A 2008-07-25 2010-04-30 Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 EA020665B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13714808P 2008-07-25 2008-07-25
US20678509P 2009-02-04 2009-02-04
PCT/US2009/002653 WO2009134400A1 (en) 2008-05-01 2009-04-30 Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PCT/US2009/004261 WO2010011314A1 (en) 2008-07-25 2009-07-23 Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PCT/US2010/033157 WO2010127237A2 (en) 2009-04-30 2010-04-30 Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101270A1 EA201101270A1 (ru) 2012-03-30
EA020665B1 true EA020665B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=41090311

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490304A EA201490304A1 (ru) 2008-07-25 2010-04-30 Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
EA201101270A EA020665B1 (ru) 2008-07-25 2010-04-30 Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490304A EA201490304A1 (ru) 2008-07-25 2010-04-30 Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8114868B2 (ru)
EP (2) EP2687525B1 (ru)
JP (2) JP5379160B2 (ru)
KR (1) KR20110050459A (ru)
CN (3) CN104327062A (ru)
AR (1) AR073348A1 (ru)
AU (1) AU2009274567B2 (ru)
CA (1) CA2730499A1 (ru)
CL (2) CL2011000159A1 (ru)
CO (1) CO6351743A2 (ru)
DK (1) DK2324018T3 (ru)
EA (2) EA201490304A1 (ru)
EC (1) ECSP10010633A (ru)
ES (1) ES2432150T3 (ru)
IL (1) IL210452A (ru)
MA (1) MA32596B1 (ru)
NZ (1) NZ590495A (ru)
PE (1) PE20110566A1 (ru)
PH (1) PH12014501532A1 (ru)
PL (1) PL2324018T3 (ru)
RU (1) RU2539979C2 (ru)
TW (1) TW201004946A (ru)
UY (1) UY32591A (ru)
WO (1) WO2010011314A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009063061A2 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102428A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
EP2254872A2 (en) 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538356B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
JP5451752B2 (ja) * 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200950780A (en) 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
EP2300437B1 (en) * 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP2280705B1 (en) 2008-06-05 2014-10-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
AU2009274567B2 (en) 2008-07-25 2013-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
SI3210981T1 (sl) 2009-04-23 2019-05-31 Theravance Respiratory Company, Llc Diamidne spojine, ki imajo muskarinsko receptorsko antagonistično in beta 2 adrenergično receptorsko agonistično aktivnost
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2635268A1 (en) * 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
EP2683678A1 (en) * 2011-03-07 2014-01-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for asymetric methylallylation in the presence of a 2, 2 ' - substituted 1, 1 ' -bi - 2 -naphthol catalyst
US8735585B2 (en) 2011-08-17 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN103342700B (zh) * 2012-01-19 2016-04-20 通化济达医药有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂
CN103398708B (zh) * 2013-07-15 2015-10-21 哈尔滨工程大学 一种双敏感模态的微机械陀螺
RU2741808C2 (ru) 2016-04-15 2021-01-28 Эббви Инк. Ингибиторы бромодомена

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378587A (en) 1963-03-14 1968-04-16 Du Pont 3, 3'-diaminomethyl-1, 1'-biadamantane
NL127995C (ru) 1963-12-20 Geigy Ag J R
US3341538A (en) 1965-06-18 1967-09-12 Geigy Chem Corp Certain 2, 6-methano-3-benzazocines
DE2108954A1 (en) 1971-02-25 1972-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
DE1801556A1 (de) 1968-10-05 1970-05-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Hexahydropyrimidinonen-(2)
GB1304175A (ru) 1969-03-31 1973-01-24
DE2105743C3 (de) 1971-02-08 1979-11-29 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3681349A (en) 1970-03-05 1972-08-01 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl) tetrahydro-2-(1h) pyrimidones
US4043927A (en) 1972-03-07 1977-08-23 Sun Ventures, Inc. Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes
DE2229695A1 (de) 1972-06-19 1974-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2338369A1 (de) 1973-07-26 1975-02-13 Schering Ag Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen
SU510999A3 (ru) 1973-10-27 1976-04-15 К.Х.Берингер Зон, (Фирма) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
US4009171A (en) 1974-02-21 1977-02-22 Sterling Drug Inc. N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates
DE2411382C3 (de) 1974-03-09 1979-09-06 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4136162A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
DE2437610A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB1513961A (en) 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
US4108857A (en) 1975-08-18 1978-08-22 Sterling Drug Inc. Imidazolylmethyl methanobenzazocines
DE2828039A1 (de) 1978-06-26 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US5393735A (en) 1990-08-09 1995-02-28 Rohm And Haas Company Herbicidal glutarimides
CA2023492A1 (en) 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
US5098916A (en) 1990-03-29 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders
EP0454444A1 (en) 1990-04-24 1991-10-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Glutarimide derivatives and herbicides
US5215992A (en) 1990-04-30 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders
US5089506A (en) 1990-04-30 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders
DK204291D0 (da) 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse
CA2049244A1 (en) 1990-08-16 1992-02-17 Steven H. Christiansen Process for absorption of sulfur compounds from fluids using heterocyclic compounds having at least one ring nitrogen atom
SK31793A3 (en) 1990-10-10 1993-09-09 Schering Corp Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
GB9023583D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE156123T1 (de) 1991-10-11 1997-08-15 Du Pont Merck Pharma Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
DE69329106T2 (de) 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
GB9225377D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Ici Plc Herbicides
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
TW280812B (ru) 1993-07-02 1996-07-11 Bayer Ag
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
DE19500118A1 (de) 1994-05-18 1995-11-23 Bayer Ag Substituierte Diazacyclohexandi(thi)one
JP3948744B2 (ja) 1994-11-04 2007-07-25 大日本住友製薬株式会社 新規なラクタム誘導体
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
CA2249641A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2262502C (en) 1996-07-31 2002-11-26 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivatives and pharmaceutical composition containing the same
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6794390B2 (en) 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
AU740064B2 (en) 1997-06-18 2001-10-25 H. Lundbeck A/S Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5912114A (en) 1997-09-12 1999-06-15 Johnson & Johnson Medical, Inc. Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids
US5936124A (en) 1998-06-22 1999-08-10 Sepacor Inc. Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
JP2003507424A (ja) 1999-08-26 2003-02-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
CA2393672A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
US6436928B1 (en) 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
WO2001055063A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane
GB0003397D0 (en) 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE60114413T2 (de) * 2000-05-25 2006-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
DE10034623A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren
DE10034800A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Benzostickstoffheterocyclen
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60114227T2 (de) 2000-08-16 2006-04-20 Neurogen Corp., Branford 2,4-substituierte pyridinderivate
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
EP1318988A2 (en) 2000-09-11 2003-06-18 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
JP2002179572A (ja) 2000-10-06 2002-06-26 Nikken Chem Co Ltd アレルギー性眼疾患治療剤
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US20030143668A1 (en) 2001-06-18 2003-07-31 National Institute Of Advanced Industrial Guanosine triphosphate-binding protein coupled receptors
JP3873115B2 (ja) 2001-09-25 2007-01-24 独立行政法人産業技術総合研究所 環状ウレタン製造方法
AU2002340184B2 (en) 2001-10-15 2005-10-06 Schering Corporation Imidazo (4,3-E)-1,2,4-triazolo(1,5-C) pyrimidines as adenosine A2A receptor antagonists
WO2003043988A1 (fr) 2001-11-22 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de piperidine-2-one et medicaments contenant lesdits composes comme principes actifs
EP1465871A1 (en) 2001-12-28 2004-10-13 Bayer Corporation Pyrazole derivatives for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP2003300884A (ja) 2002-04-08 2003-10-21 Nikken Chem Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害剤
CA2483075A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2003091258A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP4500161B2 (ja) 2002-04-30 2010-07-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド フタラジノン誘導体
AU2003234621A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
ES2285151T3 (es) 2002-07-03 2007-11-16 Schering Corporation Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos.
AU2003249812A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Queen's University At Kingston Dihydrouracil compounds as anti-ictogenic or anti-epileptogenic agents
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
TWI347946B (en) 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
WO2004046137A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7208487B2 (en) 2002-12-13 2007-04-24 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions and methods
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2006521359A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2004089896A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
CA2522631A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
ITMI20031292A1 (it) 2003-06-25 2004-12-26 Nikem Research Srl Derivati biciclici nk-2 antagonisti selettivi.
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US7186844B2 (en) 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
JP4324669B2 (ja) 2004-01-21 2009-09-02 独立行政法人産業技術総合研究所 環状ウレタンの製造方法
JP2005239670A (ja) 2004-02-27 2005-09-08 Ono Pharmaceut Co Ltd 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
AU2005220767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP2005272321A (ja) 2004-03-23 2005-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US9012494B2 (en) * 2004-05-07 2015-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ES2307175T3 (es) 2004-05-07 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inhibidores dela 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
GB0411404D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EA014419B1 (ru) 2004-05-24 2010-12-30 Эмджен Инк. 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR20070024639A (ko) 2004-06-24 2007-03-02 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
GB0414438D0 (en) 2004-06-28 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1621536A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621535A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
AR050365A1 (es) 2004-08-02 2006-10-18 Osi Pharm Inc Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos.
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
US7544677B2 (en) 2004-08-23 2009-06-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
NZ553159A (en) 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
RU2386617C2 (ru) 2004-08-30 2010-04-20 Янссен Фармацевтика Н.В. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
CA2579514A1 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
CN101035762B (zh) * 2004-10-04 2010-09-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于糖尿病的作为11-β抑制剂的烷基(alkil)-吡啶类
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
JP2008515972A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ニューロジェン・コーポレーション メラニン濃縮ホルモン受容体のリガンドとしてのアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物
PT1807072E (pt) 2004-10-29 2009-02-16 Lilly Co Eli Derivados de cicloalquil lactama como inibidores de 11- beta-hidroxi-esteróide desidrogenase 1
CA2585797C (en) 2004-11-10 2015-01-06 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500375A (es) 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
CN101087775A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 奇斯药制品公司 具有抗毒蕈碱活性的吡咯衍生物
US7994172B2 (en) 2004-12-28 2011-08-09 Exelixis, Inc. [1H-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (P70s6k, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2006078992A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
AU2006214480A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Pharmacopeia, Inc. Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with CXCR3 antagonist activity
US7868006B2 (en) 2005-02-16 2011-01-11 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity
AU2006214378A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Pharmacopeia, Inc. Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
EP1853583B1 (en) 2005-02-16 2011-09-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101189238A (zh) 2005-02-16 2008-05-28 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶
CN101142209A (zh) 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
ZA200707119B (en) 2005-02-24 2009-09-30 Nihon Nohyaku Co Ltd Novel haloalkylsulfonanilide derivative, herbicide, and method of use thereof
JPWO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2008-09-11 武田薬品工業株式会社 糖尿病の予防・治療剤
DE602006018122D1 (de) 2005-04-12 2010-12-23 Vicore Pharma Ab Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
EP1924265A4 (en) 2005-08-16 2010-06-02 Genzyme Corp COMPOUNDS BINDING TO CHEMOKINE RECEPTORS
CA2625762A1 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
US7943605B2 (en) 2005-10-27 2011-05-17 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
KR20080076916A (ko) 2005-11-01 2008-08-20 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
JP2007140188A (ja) 2005-11-18 2007-06-07 Fujifilm Corp ポジ型感光性組成物及びそれを用いたパターン形成方法
CA2630718A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2006322060A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
DE102005062990A1 (de) 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1971595B1 (en) 2005-12-30 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
CA2635087A1 (en) 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US7915271B2 (en) 2005-12-30 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
CA2635010A1 (en) 2005-12-30 2007-07-19 Amjad Ali Oxazolidinone derivatives as cetp inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CN101374455B (zh) 2006-02-27 2013-10-16 拜尔健康护理有限责任公司 用于生物传感器系统的温度调节的分析物测定
WO2007101270A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007109456A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP2007254409A (ja) 2006-03-24 2007-10-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジノン誘導体
US7435833B2 (en) 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
WO2007123853A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Five-membered heterocyclic invertebrate pest control agents
AU2007240458B2 (en) 2006-04-21 2012-03-15 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2533263T3 (es) 2006-04-21 2015-04-08 Eli Lilly And Company Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
AU2007240450B2 (en) 2006-04-21 2011-12-22 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ATE473210T1 (de) * 2006-04-24 2010-07-15 Lilly Co Eli Substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11- beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
JP5324427B2 (ja) 2006-04-25 2013-10-23 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
US8178005B2 (en) 2006-06-20 2012-05-15 Chemtura Corporation Liquid phosphite compositions having different alkyl groups
TW200811170A (en) 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
WO2008021338A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
US7538107B2 (en) * 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
WO2008024497A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
US20100168103A1 (en) 2006-09-14 2010-07-01 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
DE102007005799B4 (de) 2006-10-18 2018-01-25 Heinz-Jürgen Mühlen Verfahren zur Erzeugung eines wasserstoffreichen Produktgases
CA2666489C (en) * 2006-10-19 2012-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
TW200829171A (en) 2006-11-17 2008-07-16 Nihon Nohyaku Co Ltd Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2139911A2 (en) 2007-03-23 2010-01-06 Schering Corporation Hydrazido-peptides as inhibitors of hcv ns3-protease
CN101646679A (zh) * 2007-03-29 2010-02-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
WO2009020140A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
JP2009110842A (ja) 2007-10-31 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ボタンスイッチ被覆用積層樹脂体
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009063061A2 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
KR101460359B1 (ko) 2007-12-13 2014-11-10 삼성전자주식회사 이동통신 시스템에서의 핸드오버 방법 및 장치
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102428A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
JP5538239B2 (ja) 2008-02-12 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格の尿素誘導体、そのような化合物を含む医薬ならびにそれらの使用
EP2254872A2 (en) 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5108557B2 (ja) 2008-02-27 2012-12-26 東京エレクトロン株式会社 ロードロック装置および基板冷却方法
WO2009108332A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
JP5538356B2 (ja) 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5451752B2 (ja) 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200950780A (en) 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US20110224242A1 (en) 2008-07-23 2011-09-15 Bioalliance Pharma Styrlyquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
WO2010010149A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Bioalliance Pharma Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
AU2009274567B2 (en) 2008-07-25 2013-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
US8309597B2 (en) 2008-07-25 2012-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1,1′-diadamantyl carboxylic acids, medicaments containing such compounds and their use
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
JP5586605B2 (ja) 2008-08-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ノルトロパンのアリール及びヘテロアリールカルボニル誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用
TW201022266A (en) 2008-10-23 2010-06-16 Boehringer Ingelheim Int Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
WO2010091067A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010104830A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20100331320A1 (en) 2009-04-30 2010-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
JP5670440B2 (ja) 2009-06-02 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
BR112012005550A2 (pt) 2009-09-11 2015-09-08 Cylene Pharmaceuticals Inc lactamas heterociclo-substituídas farmaceuticamente úteis
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20120184549A1 (en) 2012-07-19
AU2009274567B2 (en) 2013-04-04
CN102119160B (zh) 2014-11-05
PH12014501532A1 (en) 2015-12-14
JP5379160B2 (ja) 2013-12-25
US20110009402A1 (en) 2011-01-13
WO2010011314A1 (en) 2010-01-28
IL210452A (en) 2016-02-29
IL210452A0 (en) 2011-03-31
CA2730499A1 (en) 2010-01-28
EA201490304A1 (ru) 2014-05-30
EP2324018B1 (en) 2013-09-04
JP2014015475A (ja) 2014-01-30
ES2432150T3 (es) 2013-12-02
JP5870073B2 (ja) 2016-02-24
CL2011000159A1 (es) 2011-06-17
EP2687525A1 (en) 2014-01-22
EA201101270A1 (ru) 2012-03-30
EP2324018A1 (en) 2011-05-25
CO6351743A2 (es) 2011-12-20
PE20110566A1 (es) 2011-09-02
ECSP10010633A (es) 2011-05-31
US8754076B2 (en) 2014-06-17
EP2687525B1 (en) 2015-09-23
RU2011106374A (ru) 2012-08-27
CN102421773A (zh) 2012-04-18
AU2009274567A1 (en) 2010-01-28
MA32596B1 (fr) 2011-09-01
CL2011002697A1 (es) 2012-06-01
AR073348A1 (es) 2010-11-03
NZ590495A (en) 2012-10-26
JP2011507911A (ja) 2011-03-10
CN102421773B (zh) 2014-09-03
PL2324018T3 (pl) 2014-02-28
TW201004946A (en) 2010-02-01
DK2324018T3 (da) 2013-10-14
CN102119160A (zh) 2011-07-06
RU2539979C2 (ru) 2015-01-27
UY32591A (es) 2010-11-30
US8114868B2 (en) 2012-02-14
US20130096108A1 (en) 2013-04-18
KR20110050459A (ko) 2011-05-13
CN104327062A (zh) 2015-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020665B1 (ru) Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
RU2531272C2 (ru) Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
US8680093B2 (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
JP5696037B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
US20100331320A1 (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2750517A1 (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5784006B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
AU2010242876B2 (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2011000816A (es) Inhibidores ciclicos de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
SG174879A1 (en) Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU