CN102421773B - 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中11β-HSD1相关的疾病的治疗。本发明进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。

Description

11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
相关申请
本申请要求了指定美国并且2009年4月30日递交的国际申请号PCT/US2009/002653的优先权。本申请还要求了指定美国并于2009年7月23日递交的国际申请号PCT/US2009/004261的优先权。上述申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。
发明领域
本发明涉及11β-羟基类固醇脱氢酶型1(11β-HSD1)的抑制剂、其药物组合物以及使用它的方法。更特别的是，本申请涉及所公开的11β-羟基类固醇脱氢酶型1的抑制剂的水合物。
背景技术
糖皮质激素，例如皮质醇(氢化可的松)，为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。还已知糖皮质激素对发育、神经生物学、炎症、血压、新陈代谢和程序性细胞死亡具有生理作用。皮质醇和其他皮质类固醇结合糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)二者，它们是核激素受体超家族的成员并且已经显示在体内介导皮质醇功能。这些受体直接通过DNA结合锌指结构域和转录激活结构域调节转录。
直到最近，糖皮质激素作用的主要决定因素归于三个主要因素：(1)糖皮质激素的循环水平(主要通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴驱使)；(2)循环中糖皮质激素的蛋白结合；和(3)靶组织内的细胞内受体密度。最近，已经确定了糖皮质激素功能的第四个决定因素：通过糖皮质激素活化和钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)新陈代谢。这些11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)前受体控制酶通过调节糖皮质激素来控制GR和MR的激活。迄今为止，已经克隆和表征了11-β-HSD的两种不同同工酶：11β-HSD1(亦称为11-β-HSD型1、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11β-HSD2。11β-HSD1为从非活性的11-酮形式再生活性皮质醇的双向氧化还原酶，而11β-HSD2为通过将其转化为可的松来钝化生物学活性的皮质醇的单向性脱氢酶。
按照它们生理作用中的差别，以不同组织特异性的方式表示两种同种型。11β-HSD1广泛分布在鼠和人体组织中；酶和相应的mRNA的表达已经在人体肝脏、脂肪组织、肺、睾丸、骨和睫状体上皮中被检测到。在脂肪组织中，增加的皮质醇浓度刺激脂肪细胞分化并且可在促进内脏肥胖病中起作用。在眼睛中，11β-HSD1可调节眼内压并且可造成青光眼；某些数据表明11β-HSD1的抑制可引起患有眼内高血压的患者中眼内压的下降(Kotelevstev等人(1997)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(26)：14924-9)。尽管11β-HSD1催化11-β-脱氢和反向11-氧化还原反应二者，但11β-HSD1主要充当完整细胞和组织中的NADPH依赖性氧化还原酶，催化从惰性可的松生成活性皮质醇(Low等人(1994)J.Mol.Endocrin.13：第167-174页)。对比而言，11β-HSD2的表达主要发现于盐皮质激素靶组织如肾(皮层和髓质)、胎盘、乙状结肠和直肠结肠、唾液腺和结肠上皮细胞系中。11β-HSD2充当催化皮质醇钝化为可的松的NAD依赖性脱氢酶(Albiston等人(1994)Mol.Cell.Endocrin.105：R11-R17)，并且已经显示保护MR免于糖皮质激素过量(例如高浓度的受体-活性皮质醇)(Blum等人(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75：第173-216页)。
在11β-HSD1或11β-HSD2基因中的突变导致人体病理学。例如，具有11β-HSD2突变的个体缺乏这一皮质醇-钝化活性，并且因此表现为以高血压、低钾血和钠滞留为特征的表观盐皮质激素过量综合征(还称为‘SAME’)(Edwards等人(1988)Lancet 2：986-989；Wilson等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：第10200-10205页)。类似地，在11β-HSD1和在编码共定位NADPH产生酶、己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中的突变，可导致可的松还原酶缺乏症(CRD)；这些个体表现为ACTH-介导的雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)、表型类似多囊卵巢综合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome)(PCOS)(Draper等人(2003)Nat.Genet.34：434-439)。
值得注意的是，在HPA轴中通过缺乏或过量分泌或作用破坏体内平衡分别导致库兴氏综合征或者阿狄森氏病(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，Felig和Frohman编辑(McGraw-Hill，纽约)，第4版：第387-524页)。患有库兴氏综合征或接受糖皮质激素治疗的患者发展为可逆性内脏脂肪肥胖病。库兴氏综合征患者的表型与Reaven代谢综合征(又名综合征X或胰岛素抵抗综合征)的表型十分相似，其症状包括内脏肥胖病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：第121-131页)。尽管糖皮质激素在人类肥胖病中的作用没有充分表征，越来越多的证据表明11β-HSD1活性在肥胖病和代谢综合征中起重要作用(Bujalska等人(1997)Lancet 349：第1210-1213页)；(Livingstone等人(2000)Endocrinology 131：第560-563页；Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：第1418-1421页；Lindsay等人(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：第2738-2744页；Wake等人(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：第3983-3988页)。
来自小鼠转基因模型中的研究数据支持脂肪细胞11β-HSD1活性在内脏肥胖病和代谢综合征中起重要作用的假设(Alberts等人(2002)Diabetologia.45(11)：第1526-32页)。在aP2启动子的控制下，在转基因小鼠中在11β-HSD1的脂肪组织中的过表达产生与人类代谢综合征非常相似的表型(Masuzaki等人(2001)Science 294：第2166-2170页；Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：第83-90页)。此外，在这些小鼠中，11β-HSD1的增加的活性与在人类肥胖病中观察到的非常相似(Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：第1418-1421页)。另外，对通过同源重组产生的缺乏11β-HSD1的小鼠的研究的数据表明：由于活性糖皮质激素浓度中组织特异性的缺乏，11β-HSD1的损失导致胰岛素敏感度和葡萄糖耐量的增加(Kotelevstev等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：第14924-14929页；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：第41293-41300页；Morton等人(2004)Diabetes 53：第931-938页)。
公开的数据支持以下假设：11β-HSD1的增加的表达有助于提高脂肪组织中可的松到皮质醇的局部转化，并且因此11β-HSD1对人类中向心性肥胖病的致病原因和代谢综合征的出现起作用(Engeli等人，(2004)Obes.Res.12：第9-17页)。因此，11β-HSD1为用于治疗代谢综合征的有希望的药物靶标(Masuzaki等人，(2003)Curr.Drug Targets ImmuneEndocr.Metabol.Disord.3：第255-62页)。此外，可证实对11β-HSD1活性的抑制在治疗许多糖皮质激素相关的紊乱中有益。例如，11β-HSD1抑制剂可有效用于抗击肥胖病和/或代谢综合症候群的方面，包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压和/或高脂血症(Kotelevstev等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：第14924-14929页；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：第41293-41300页；Morton等人(2004)Diabets 53：第931-938页)。另外，对11β-HSD1活性的抑制可对胰腺具有有益影响，包括增强葡萄糖刺激的胰岛素释放(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：第555-560页；Ogawa等人(1992)J.Clin.Invest.90：第497-504页；Davani等人(2000)J.Biol.Chem.275：第34841-34844页)。
此外，假定在一般认知功能中的个体间差异已经与长期暴露于糖皮质激素中的变化性(Lupien等人(1998)Nat.Neurosci.1：第69-73页)相关，以及在某些脑亚区中导致慢性暴露于糖皮质激素过量的HPA轴的失调已经在理论上被认为导致认知功能衰退(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：第205-216页)，则人们可预测对11β-HSD1的抑制可减少在脑中对糖皮质激素的暴露并且从而防止对神经元功能有害的糖皮质激素影响，包括认知损害、痴呆病、和/或抑郁症。值得注意的是，已知压力和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等人(1998)Nature 394：第787-790页)；并且已经表明通过其控制脑中的糖皮质激素作用，11β-HSD1可影响神经毒性(Rajan等人(1996)Neuroscience 16：第65-70页；Seckl(2000)Neuroendocrinol.18：第49-99页)。
还存在糖皮质激素和11β-HSD1在调整眼内压(IOP)中起作用的证据(Stokes等人(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41：第1629-1683页；Rauz等人(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：第2037-2042页)；如果不做处理，升高的IOP可导致部分视野损失以及最终导致失明。因此，在眼睛中对11β-HSD1的抑制可降低局部糖皮质激素浓度和IOP，并且因此11β-HSD1可潜在地用于治疗青光眼和其他视力障碍。
转基因aP2-11βHSD1小鼠显示高动脉血压并且对食盐具有增加的敏感度。此外，转基因小鼠中血浆血管紧张素原浓度提高，如为血管紧张素II和醛甾酮；并且用血管紧张素II拮抗药治疗小鼠降低高血压(Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：第83-90页)。这表明通过11β-HSD1活性可引起或恶化高血压。因此，11β-HSD1抑制剂可用于治疗高血压和高血压相关心血管紊乱。在成熟脂肪细胞中对11β-HSD1的抑制还预期减少纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)的分泌，其为独立的心血管风险因素(Halleux等人(1999)J.Clin.Endocrinol.Metabl.84：第4097-4105页)。
糖皮质激素可对骨组织具有不利影响；并且暴露至甚至中等糖皮质激素剂量的延长可导致骨质疏松症(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：第3441-3447页)。另外，11β-HSD1已经表明存在于人类主要的成骨细胞以及来自成人骨细胞的培养物中(Cooper等人(2000)Bone27：第375-381页)，以及11β-HSD1抑制剂生胃酮已经表明削弱糖皮质激素对骨结节形成的负面作用(Bellows等人(1998)Bone 23：第119-125页)。因此，对11β-HSD1的抑制预计降低成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，从而在各种形式的骨疾病，包括骨质疏松症中产生有益效果。
11β-HSD1抑制剂还可用于免疫调节。尽管察觉到糖皮质激素抑制免疫系统，但事实上，存在HPA轴和免疫系统之间的复杂的动态交互作用(Rook(1999)Baillier′s Clin.Endocrinol.Metabl.13：第576-581页)。糖皮质激素在调节细胞介导的响应和体液免疫响应之间的平衡中起作用，具有通常与体液响应有关的高糖皮质激素活性。因此对11β-HSD1的抑制可用作将免疫响应转向细胞介导的响应的方式。某些疾病状态，例如肺结核、麻疯病(汉森氏病)和牛皮癣引发转为体液响应的免疫响应，然而更有效的免疫响应可为细胞介导的响应。因此，11β-HSD1抑制剂可用于治疗这样的疾病。
据报导糖皮质激素抑制伤口愈合，特别是在患有溃疡的糖尿病患者中(Bitar等人(1999)J.Surg.Res.82：第234-243页；Bitar等人(1999)Surgery125：第594-601页；Bitar(2000)Surgery 127：第687-695页；Bitar(1998)Am.J.Pathol.152：第547-554页)。表现为减少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常还具有受损的伤口愈合。已经表明糖皮质激素增加了感染的风险和伤口愈合的延缓(Anstead(1998)Adv.Wound Care 11：第277-285页)。此外，存在伤口体液和未愈合伤口中皮质醇的提高的浓度的相互关系(欧洲专利申请号0 902 288)。最近公开的专利申请表明某些11β-HSD1抑制剂可用于促进伤口愈合(PCT/US2006/043,951)。
如本文证实，持续需要抑制11β-HSD1的新的和改进的药物。本发明的新型化合物为11β-HSD1的有效抑制剂。
发明内容
现已发现式Im1化合物或其药学上可接受的盐为11β-HSD1的有效抑制剂。
本发明为式(Im1)表示的化合物
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
在本发明的第一实施方案中，式Im1及其构成部分为下文所定义：
R1为(a)不存在或(b)选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-、R4O2C-、R4S、R4S(＝O)-、R4S(＝O)2-、R4C(＝O)NR4-、(R4)2NC(＝O)-、(R4)2NC(＝O)O-、(R4)2NC(＝O)NR4-、R4OC(＝O)NR4-、(R4)2NC(＝NCN)NR4-、(R4O)2P(＝O)O-、(R4O)2P(＝O)NR4-、R4OS(＝O)2NR4-、(R4)2NS(＝O)2O-、(R4)2NS(＝O)2NR4-、R4S(＝O)2NR4-、R4S(＝O)2NHC(＝O)-、R4S(＝O)2NHC(＝O)O-、R4S(＝O)2NHC(＝O)NR4-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)O-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)NR4-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)O-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)NR4-、R4C(＝O)NHS(＝O)2-、R4C(＝O)NHS(＝O)2O-、R4C(＝O)NHS(＝O)2NR4-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2O-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2NR4-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2O-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2NR4-、杂环基、杂芳基、芳基氨基和杂芳基氨基；
A1为(a)键、或(b)(C1-C3)亚烷基、CH2CH2O，其中氧连接Cy1或CH2C(＝O)，其中羰基碳连接Cy1；
Cy1为芳基、杂芳基、单环环烷基或单环杂环基并且任选被1-4个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；
式Im1中的氧代二氢吡啶基环任选被1-4个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；
E为(a)键或(b)(C1-C3)亚烷基或(C1-C2)亚烷基氧基，其中O连接R2，各自任选被1-4个独立地选自甲基、乙基、三氟甲基或氧代的基团取代；
R2为(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；
R3选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C5)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-、R4O2C-、R4C(＝O)O-、R4S、R4S(＝O)-、R4S(＝O)2-、R4C(＝O)NR4-、(R4)2NC(＝O)-、(R4)2NC(＝O)O-、(R4)2NC(＝O)NR4-、R4OC(＝O)NR4-、(R4)2NC(＝NCN)NR4-、(R4O)2P(＝O)O-、(R4O)2P(＝O)NR4-、R4OS(＝O)2NR4-、(R4)2NS(＝O)2O-、(R4)2NS(＝O)2NR4-、R4S(＝O)2NR4-、R4S(＝O)2NHC(＝O)-、R4S(＝O)2NHC(＝O)O-、R4S(＝O)2NHC(＝O)NR4-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)O-、R4OS(＝O)2NHC(＝O)NR4-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)O-、(R4)2NS(＝O)2NHC(＝O)NR4-、R4C(＝O)NHS(＝O)2-、R4C(＝O)NHS(＝O)2O-、R4C(＝O)NHS(＝O)2NR4-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2O-、R4OC(＝O)NHS(＝O)2NR4-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2O-、(R4)2NC(＝O)NHS(＝O)2NR4-、螺环烷基；杂环基(依次任选被烷基、卤代烷基、卤素或氧代取代)、杂芳基(依次可任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H、CONH2、N-单烷基取代的酰胺基、N、N-二烷基取代的酰胺基或氧代取代)、芳基氨基(依次可任选被烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H、CONH2、N-单烷基取代的酰胺基和N、N-二烷基取代的酰胺基取代)和杂芳基氨基(依次可任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H、CONH2、N-单烷基取代的酰胺基、N、N-二烷基取代的酰胺基或氧代取代)；以及
R4独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。
可选地，上述第一实施方案不包括结构式PR-221和PR-313的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一实施方案为药物组合物，包含i)药学上可接受的载体或稀释剂、和ii)式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一实施方案为抑制11β-HSD1活性的方法，包括向需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的步骤。
本发明的另一实施方案为治疗患有与11β-HSD1的活性或表达相关的疾病的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的步骤。
本发明的另一实施方案为式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体在生产用于抑制需要这样的治疗的哺乳动物中11β-HSD1活性的药物中的用途。
本发明的另一实施方案为式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体在生产用于治疗患有与11β-HSD1的活性或表达相关的疾病的受试者的药物中的用途。
本发明的另一实施方案为用于抑制在需要这样的治疗的哺乳动物中11β-HSD1活性的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一实施方案为用于治疗患有与11β-HSD1的活性或表达相关的疾病的受试者的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
附图说明
图1是实施例48的一水合物的X-射线粉末衍射图。
图2是实施例75的一水合物的X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明的另一实施方案为式Ik的化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体；
R1a为不存在或为甲基或乙基；
Cy2为任选被1-4个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(2-甲氧基乙基)氨基羰基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-磺酰基、甲基磺酰基氨基甲基、四唑基、甲基、三氟甲基、乙酰基、2-羟基乙基和1-氨基乙基的基团取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基；
R2为各自任选被卤素、甲基、甲硫基或(4-吗啉代)甲基取代的苯基、噻吩基、吡啶基或异丙基；和
R3为各自任选被至多2个选自甲基、HO-、MeO-、H2N-、MeC(＝O)NH-、MeS(＝O)2NH-、H2NC(＝O)-、MeNHC(＝O)-、HO2C-、(HO)2P(＝O)O-、H2NS(＝O)2O-、H2NS(＝O)2NH-、MeNHC(＝O)NH-、MeNHC(＝O)O-、氧代、氰基、HO2C-、HOCH2CH2NH-、4-吗啉代、HOCH2C(＝O)NH-、H2NCH2C(＝O)NH-、EtNHC(＝O)NH、MeOC(＝O)NH-、MeNHC(＝NC≡N)NH-、Me-、MeS-、MeSO2-MeSO2N(Me)-、MeS(＝O)2NHC(＝O)-、咪唑基氨基-、咪唑基、四唑基、H2NCONH-、H2NCO2-、HOCH2CH2O-、MeNH-、Me2N-和MeCONMe的基团取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或乙氧基乙基。
本发明的另一实施方案为式Im1、Im2和Im5中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：
在式Im1、Im2和Im5中，氧代二氢吡啶基环任选被至多4个如上所述的取代基取代(包括在连接氢的环碳和连接氢原子的环氮原子上的取代，即“可取代的环氮原子”)。用于氧代二氢吡啶基环的合适的取代基和对于R1、R2、R3、A1、Cy1和E的合适的值如上述在第一实施方案中所定义。可选地，对于式Im1、Im2和Im5中Cy1和氧代二氢吡啶基环的合适取代基独立地为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；对于R1，R2，R3，A1，Cy1和E的值如上述在第一实施方案中所定义。可选地，对于Cy1合适的取代基包括(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基和硝基；对于式Im1、Im2和Im5中在氧代二氢吡啶基环中的可取代的环氮原子的合适取代基包括(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C4)卤代烷基；对于式Im1、Im2和Im5中在氧代二氢吡啶基环中的环碳原子的合适取代基包括氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基羰基氨基；以及对于R1、R2、R3、A1、Cy1和E的合适的值如上述在第一实施方案中所定义。在另一可选方案中，在这一段中的实施方案不包括以下化合物：
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
对于在前段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基。
对于在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Im1、Im2和Im5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；在式Im1、Im2和Im5中氧代二氢吡啶基环中可取代的环氮原子上的取代基为(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、或(C1-C2)卤代烷基；且式Im1、Im2和Im5中氧代二氢吡啶基环中的1个或2个环碳原子任选被甲基或乙基取代。
本发明的另一实施方案为式In1、In2和In5中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：
在式In1、In2和In5中，氧代二氢吡啶基环任选被至多4个如上对Cy2所述的取代基取代(包括在连接氢的环碳和连接氢原子的氮原子上的取代，即“可取代的环氮原子”)。用于氧代二氢吡啶基环的合适的取代基和对于R1、R2、R3和Cy1的合适的值如上在第一实施方案中所定义。可选地，对于式In1、In2和In5中Cy1和氧代二氢吡啶基环的合适取代基独立地为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；对于R1，R2，R3和Cy1的合适的值如上在第一实施方案中所定义。可选地，对于Cy1合适的取代基包括(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基和硝基；对于式In1、In2和In5中在氧代二氢吡啶基环中的可取代环氮原子的合适的取代基包括(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C4)卤代烷基；对于式In1、In2和In5中在氧代二氢吡啶基环中的环碳原子的合适的取代基包括氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基羰基氨基；以及对于R1、R2、R3和Cy1的合适的值如上在第一实施方案中所定义。在另一可选方案中，在这一段中的实施方案不包括化合物PR-221和PR-313；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
对于在前段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基。
对于在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式In1、In2和In5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；在式In1、In2和In5中氧代二氢吡啶基环中可取代的环氮原子上的取代基为(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、或(C1-C2)卤代烷基；且式In1、In2和In5中氧代二氢吡啶基环中的1个或2个环碳原子任选被甲基或乙基取代。
本发明的另一实施方案为式Io1、Io2和Io5中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐：
在式Io1、Io2和Io5中，Io1、Io2和Io5中的氧代二氢吡啶基环任选被至多4个如上在第一实施方案中记载的取代基取代(包括在连接氢的环碳和连接氢原子的氮原子上的取代，即“可取代的环氮原子”)；对于G1合适的值为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；n为0、1、2或3；以及用于氧代二氢吡啶基环的合适的取代基和对于R1、R2和R3的合适的值如上在第一实施方案中所定义。可选地，n为0、1、2或3；对于G1合适的值和在式Io1、Io2和Io5中用于氧代二氢吡啶基环的取代基独立地为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基羰基；以及对于R1、R2和R3的值如上在第一实施方案中所定义。可选地，n为0、1、2或3；对于G1合适的值包括(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基和硝基；对于式Io1、Io2和Io5中在氧代二氢吡啶基环中的可取代环氮原子的合适取代基包括(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C4)卤代烷基；对于式Io1、Io2和Io5中在氧代二氢吡啶基环中的环碳原子的合适取代基包括氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基羰基氨基；以及对于R1、R2和R3的合适的值如上在第一实施方案中所定义。在另一可选方案中，在这一段中记载的实施方案不包括化合物PR-221和PR-313；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
对于在前段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基。
对于在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Io1、Io2和Io5后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；在式Io1、Io2和Io5中氧代二氢吡啶基环中可取代的环氮原子上的取代基为(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、或(C1-C2)卤代烷基；且式Io1、Io2和Io5中氧代二氢吡啶基环中的1个或2个环碳原子任选被甲基或乙基取代。
本发明的另一实施方案(本文称为“第一替代实施方案”)为结构式Io1、Io2和Io5表示的化合物，其中：n为0或1，优选为0；G1各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基；氧代二氢吡啶基在其环氮原子上被羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基或二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基取代；氧代二氢吡啶基在一个或多个可取代的环碳原子上任选被氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基羰基氨基的基团取代；R1为甲基或乙基；R2为各自任选被至多3个独立地选自卤素、甲基、甲硫基、(4-吗啉代)甲基或环丙基的基团取代的苯基、噻吩基、吡啶基或异丙基；且R3为各自任选被至多2个独立地选自甲基、HO-、MeO-、H2N-、MeC(＝O)NH-、MeS(＝O)2NH-、H2NC(＝O)-、MeNHC(＝O)-、HO2C-、(HO)2P(＝O)O-、H2NS(＝O)2O-、H2NS(＝O)2NH-、MeNHC(＝O)NH-、MeNHC(＝O)O-、氧代、氰基、HO2C-、HOCH2CH2NH-、4-吗啉代、HOCH2C(＝O)NH-、H2NCH2C(＝O)NH-、EtNHC(＝O)NH、MeOC(＝O)NH-、MeNHC(＝NC≡N)NH-、Me-、MeS-、MeSO2-MeSO2N(Me)-、MeS(＝O)2NHC(＝O)-、咪唑基氨基-、咪唑基、四唑基、H2NCONH-、H2NCO2-、HOCH2CH2O-、MeNH-、Me2N-和MeCONMe的基团取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或乙氧基乙基。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R2为任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如上对第一替代实施方案所述。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如上对第一替代实施方案所述。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R2为任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第一替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第一替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第一替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Io1、Io2和Io5，R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；氧代二氢吡啶基环中的1个或2个环碳原子任选被氟、甲基或乙基取代；且其余变量为如在第一替代实施方案中所述。
对于在先前7段中记载的实施方案，n为0且氧代二氢吡啶基中的所有可取代的环碳优选未取代。
本发明的另一实施方案为由式Ip1和Ip3中任一表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
在式Ip1和Ip3中，G1为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基和硝基；n为0、1或2；G2a为(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基或(C1-C4)卤代烷基；G2b为氢、氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基或(C1-C4)烷基羰基氨基；以及对于R1、R2和R3合适的值如在第一实施方案中所定义。在另一可选方案中，在这一段中记载的实施方案不包括化合物PR-221和PR-313；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
对于在前段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基。
对于在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a选自(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；且G2b任选选自氢、甲基或乙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a选自卤代烷基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；且G2b任选选自氢、甲基或乙基。
对在紧随式Ip1和Ip3后的段中记载的各实施方案，R1优选为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a选自二氟甲基、被1-3个氟取代的乙基(优选2-氟乙基或2，2，2-氟乙基)、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；且G2b任选选自氢、甲基或乙基。
本发明的另一实施方案(本文称为“第二替代实施方案”)为结构式Ip1和Ip3表示的化合物，其中：n为0或1，优选为0；G1各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基；G2a为羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基}{(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基或二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；G2b为氢、氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CONH2、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基或(C1-C4)烷基羰基氨基；R1为甲基或乙基；R2为各自任选被至多3个独立地选自卤素、甲基、甲硫基或(4-吗啉代)甲基的基团取代的苯基、噻吩基、吡啶基或异丙基；且R3为各自任选被至多2个独立地选自甲基、HO-、MeO-、H2N-、MeC(＝O)NH-、MeS(＝O)2NH-、H2NC(＝O)-、MeNHC(＝O)-、HO2C-、(HO)2P(＝O)O-、H2NS(＝O)2O-、H2NS(＝O)2NH-、MeNHC(＝O)NH-、MeNHC(＝O)O-、氧代、氰基、HO2C-、HOCH2CH2NH-、4-吗啉代、HOCH2C(＝O)NH-、H2NCH2C(＝O)NH-、EtNHC(＝O)NH、MeOC(＝O)NH-、MeNHC(＝NC≡N)NH-、Me-、MeS-、MeSO2-MeSO2N(Me)-、MeS(＝O)2NHC(＝O)-、咪唑基氨基-、咪唑基、四唑基、H2NCONH-、H2NCO2-、HOCH2CH2O-、MeNH-、Me2N-和MeCONMe的基团取代的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或乙氧基乙基。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R2为任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(＝O)CH2CH2、H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如上对第二替代实施方案所述。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如上对第二替代实施方案所述。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R2为任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为H2NC(＝O)CMe2CH2、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第二替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第二替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R2为苯基或氟苯基；且R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；且其余变量为如在第二替代实施方案中所述。
可选地，对于结构式Ip1和Ip3，R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；氧代二氢吡啶基环中的1个或2个可取代的环碳原子任选被氟、甲基或乙基取代；且其余变量为如在第二替代实施方案中所述。
对于在先前7段中记载的实施方案，n为0且G2b优选为-H。
本发明的另一实施方案为(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮、(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮、3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮的水合物或一水合物及其药学上可接受的盐。还包括水合物和一水合物的中性和盐形式二者。优选地，盐形成为药学上可接受的。
本发明的化合物还公开在INHIBITORS OF11β-HYDROXYSTEROID DEHYDOGENASE I，2008年7月25日递交的美国临时申请号61/61/135,933(代理人申请案编号4370.1000-000)；Cyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1，2008年5月1日递交的美国临时申请号61/137,148；以及Cyclic Inhibitors Of11-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1，2008年7月25日递交的国际申请号PCT/US2008/009017中；这些申请的全部教导通过引用方式结合到本文中。
定义
术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃基并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的单环、双环或三环的饱和烃环并且包括例如环丙基(c-Pr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、螺[4.4]壬烷、金刚烷基等。
术语“芳基”是指为苯基、萘基、茚满基或四氢萘基的芳基。芳基任选被1-4个取代基取代。示例性的取代基包括烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H、CONH2、N-单烷基取代的酰胺基和N，N-二烷基取代的酰胺基。
术语“杂芳基”是指可任选稠合到含0-4个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和环的5-和6-元杂芳基，并且包括例如为2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、或5-噻唑基、2-、3-、4-、或5-吡唑基、2-、3-、4-或5-咪唑基的杂芳基。杂芳基可任选地被取代，示例性的取代基包括烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H、CONH2、N-单烷基取代的酰胺基和N，N-二烷基取代的酰胺基、或由氧代形成N-氧化物。
术语“杂环基”是指包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和杂环。示例性的杂环基包括吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1-甲基吡咯烷-2-酮、哌啶、哌啶-2-酮、二氢吡啶、四氢吡啶、哌嗪、1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪、1，2-二氢-2-氧代吡啶、1，4-二氢-4-氧代吡啶、哌嗪-2-酮、3，4，5，6-四氢-4-氧代嘧啶、3，4-二氢-4-氧代嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、异噁唑烷、1，3-二氧戊环、1，3-二硫戊环、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，3-二噻烷、1，4-二噻烷、噁唑烷-2-酮、咪唑烷2-酮、咪唑烷-2，4-二酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、吗啉、N-甲基吗啉、吗啉3-酮、1，3-噁嗪烷-2-酮、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-1，2，5-噻噁唑1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物、六氢-1，2，6-噻二嗪1，1-二氧化物、四氢-1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物、异噻唑烷1，1-二氧化物、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基、5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基和5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基。杂环基可任选被1-4个取代基取代。示例性的取代基包括烷基、卤代烷基、卤素和氧代。
术语“螺环烷基”是指与另一烷基或环烷基共有一个环碳的环烷基。
本文中所用的术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农畜(例如牛，猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者为需要治疗的人类。
当公开的化合物或其药学上可接受的盐通过结构命名或描述时，将理解为还包括化合物的溶剂化物或水合物或其药学上可接受的盐。“溶剂化物”是指其中在结晶过程中将溶剂分子引入晶格的晶形。溶剂化物可包括水或非水溶剂如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc。其中水为引入晶格中的溶剂分子的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量水合物以及包含可变量的水的组合物。在范例中公开的某些化合物可为无水形式。
术语“化合物”还包括在一个或多个位置用氘标记。“在位置上用氘标记”是指在该位置的氘的量大于以天然丰度存在的量。某些情况下，在“化合物”中各位置的氘为天然丰度。
某些公开的化合物可以各种立体异构的形式存在。立体异构体为仅在它们的空间排列不同的化合物。对映异构体为其镜像为不可重叠的立体异构体对，最通常因为它们包含充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”是指互为镜像且不可重叠的分子对。非对映异构体为与镜像不相关的立体异构体，最通常因为它们包含两个或更多个不对称地取代的碳原子。结构式中的符号“*”表示存在手性碳中心。“R”和“S“表示在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。因此，“R*”和“S*”表示在一个或多个手性碳原子周围的取代基的相对构型。
“外消旋物”或“外消旋混合物”是指具有等摩尔量的两种对映异构体化合物，其中这样的混合物显示无旋光度；即它们不旋转平面偏振光。
“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥连的双环体系相关的取代基原子的取向中不同的异构体。在碳-碳双键的各侧上的原子(非H)可为E(取代基在碳-碳双键的对侧上)或Z(取代基在相同侧边上取向)构型。
“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺”和“反”显示相对核心分子的构型。
本发明的化合物可通过异构体-特异性的合成或从异构体混合物中拆分来制备为单独的异构体。常规的拆分技术包括使用旋光活性酸形成异构体对的各异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用旋光活性胺形成异构体对的各异构体的酸式盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用旋光纯的酸、胺或醇形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)、或使用各种熟知的色谱法拆分原料或者最终产品的异构体混合物。
当公开化合物的立体化学通过结构命名或描述时，命名或描述的立体异构体相对其他立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。当单一的对映异构体通过结构命名或描述时，所描述或命名的对映异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％旋光纯。以重量计的光学纯度百分数为对映异构体的重量与对映异构体的重量加上其旋光异构体的重量和的比率。
当公开的化合物通过没有标示立体化学的结构命名或描述，且化合物具有至少一个手性中心时，将理解为名称或结构包括不含相应的旋光异构体的化合物的一种对映异构体、化合物的外消旋混合物和相对其相应的旋光异构体在一种对映异构体中富集的混合物。
当公开的化合物通过没有标示立体化学的结构命名或描述且具有至少两个手性中心时，将理解为名称和结构包括不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对应异构体对的一对非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对应异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物，以及其中一种非对映异构体对相对其他非对应异构体对富集的非对应异构体对的混合物。
本发明的化合物可以药学上可接受盐的形式存在。对于医学中的用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、n-甲基-D-葡萄糖胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
药学上可接受的酸性/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、洒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。
以下缩写具有所示含义：
合成方法的一般说明
式I*的化合物可通过几种方法制备。在以下详述中除非另有说明，A1、Cy1、E、R1、R2、R3、Y和n具有如上所述的含义。Cy2为任选取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基。当下述式I*的合成中间体和最终产物包含潜在反应活性官能团，例如可干涉所需反应的氨基、羟基、硫醇和羧酸基团的情况下，可能有利的为采用中间体的保护形式。用于选择、引入和随后除去保护基的方法对本领域技术人员是众所周知的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，Inc.，纽约1999)。在以下详述中采用这样的保护基处理，并且没有明确记载该处理。通常，反应路线中的试剂以等摩尔量使用；然而在某些情况下，可能需要使用一种试剂过量以促使反应完成。特别是当通过蒸发或萃取可容易地除去过量试剂时是这样的。用来中和反应混合物中HCl的碱通常以少量过量到大量过量(1.05-5当量)使用。
在第一种方法中，式I*的化合物可在-10℃-120℃下，通常在有机或无机碱例如分别为三乙胺或NaHCO3的存在下，通过式II的氨基醇中间体与其中Z1和Z2为离去基团如氯化物、1-咪唑基或芳氧基的式III试剂在惰性溶剂如THF、CH2Cl2、甲苯或MeCN中反应制备：
试剂III的某些实例特别方便，因为它们可商购。例如当Z1和Z2均为氯时，III为光气。当Z1和Z2均为1-咪唑基时，III为羰基二咪唑。当Z1为氯且Z2为对硝基苯酚时，III为对硝基苯基氯甲酸酯。当Z1和Z2均为OCCl3时，III为三光气并且可使用仅三分之一摩尔当量。
式II的氨基醇中间体可在惰性溶剂醚如THF或DME中、在20℃-100℃下通过使用氢化物试剂如BH3.THF溶液、BH3.Me2S或LiAlH4、还原式IV的酰胺1h-48h制备：
式IV的中间体可在惰性溶剂如CH2Cl2中、0-30℃下、在HOBt和N，N-二异丙基乙胺存在下，通过使用标准肽偶合试剂如EDC将式V的β-羟基酸与式VI的胺在偶合1h-24h制备：
在惰性溶剂醚如THF或DME中、在20℃-100℃下，其中A1＝CH2且R1为不存在的式VI的胺中间体，可通过使用氢化物试剂如BH3.THF溶液、BH3.Me2S或LiAlH4还原式VII的酰胺1h-48h制备：
其中A1为键、R1为不存在且Cy1不为芳族或杂芳族环的式VI的胺中间体可通过式IX的肟由式VIII的酮制备，或通过用氨还原胺化式VIII的酮制备：
用于将酮转化为肟的方法记载在Smith，M.B.和March，J.“March’sAdvanced Organic Chemistry”第1194-1195页，第5版，Wiley，纽约NY，2001中。用于将肟还原为伯胺的方法记载在“March’s Advanced OrganicChemistry”第1555页，第5版，Wiley，纽约，NY，2001中。用于酮的还原胺化的方法记载在Baxter，E.W.和Reitz，A.B.“Organic Reactions“第59卷，Overman，L.E.编辑，Wiley Interscience，2002中。
类似地，其中A1为CH且R1为甲基或乙基的式VI的胺中间体可通过还原式VIIIb的叔丁基亚磺酰基亚胺制备，VIIIb的叔丁基亚磺酰基亚胺可从式VIIIa的酮和叔丁基亚磺酰胺制备，或者其中A1为CH且R1为甲基或乙基的式VI的胺中间体可通过将式R1M的有机金属试剂加入可从式VIIIc的醛制备的式VIIId的叔丁基亚磺酰基亚胺中制备，其中R1为Me或Et且M为Li、MgCl、MgBr或MgI。
在该反应中常常使用手性叔丁基亚磺酰基亚胺获得高立体选择性。
其中n＝0的式II中间体可通过使式X的氧杂环丁烷与式VI的胺反应制备，例如记载在Smith，M.B.和March，J.“March′s Advanced OrganicChemistry”第505页，第5版，Wiley，纽约，NY，2001中：
式II的中间体还可通过用式VI的胺还原胺化式Xa的β-羟醛制备。用于醛的还原胺化的方法记载在Baxter，E.W.和Reitz，A.B.“OrganicReactions”第59卷，Overman，L.E.编辑，Wiley Interscience，2002中。
式Xa的醛可通过用OsO4和NaIO4处理，从式XXI的高烯丙醇制备。
其中A1＝CH2且R1为不存在的式II的中间体，在惰性溶剂醚如THF或DME中、在20℃-100℃下可通过使用氢化物试剂如BH3.THF溶液、BH3.Me2S或LiAlH4还原式XI的酰胺中间体1h-48h制备：
式XI的酰胺中间体，可通过式XII的氨基醇中间体与式XIII的活化羧酸的反应制备，其中Z3＝氯或活化酯，例如N-羟基琥珀酰亚胺酯：
其中n＝0的式XII的氨基醇中间体，可通过式XIV的环氧化物与氰根离子反应，然后在催化剂存在下用氢气或用氢化物源如LiAlH4还原所得的式XV的羟基腈制备：
而式XIV的环氧化物化合物又可以许多方法制备，例如包括在Aube，J.“Epoxidation and Related Processes”，“Comprehensive Organic Synthesis”卷1的第3.2章，B.M.Trost、I.Fleming和Stuart L. Schreiber编辑，PergamonPress，纽约，1992中记载的。
式XV的羟基腈中间体可在惰性、无水溶剂如THF中在低温下通过用乙腈阴离子处理式XVI的酮制备，该乙腈阴离子通过用n-BuLi或LDA处理乙腈形成：
其中n为0的式XII的氨基醇中间体，可通过用氨处理式XVII的磺酸盐中间体制备，其中RA例如为甲基、三氟甲基或对甲基苯基：
式XII的氨基醇中间体，可通过用叠氮化钠处理式XVII的磺酸盐中间体得到式XVIII的叠氮化物中间体，随后通过催化氢化或在湿THF中用PPh3进行施陶丁格还原制备：
式XVII的磺酸盐中间体可用磺酰氯RASO2Cl从式XIX的二醇中间体制备：
式XIX的二醇中间体可通过硼氢化式XX的烯丙醇制备：
式XIX的二醇中间体可通过臭氧分解和还原式XXI的高烯基醇制备：
其中A1为键、R1为不存在且Cy1为携带至少一个强吸电子基团如CF3的杂芳基或芳基的式II氨基醇中间体，可通过使式XII的氨基醇中间体与式XXII的化合物反应制备，其中Cy1为携带至少一个强吸电子基团如CF3的杂芳基或芳基且RB为离去基团如氟、氯、溴或碘：
其中A1为(C1)亚烷基的式II氨基醇中间体，可通过在还原剂如NaCNBH3或Na(OAc)3BH的存在下，使式XII的氨基醇与式XII的醛或甲基酮反应制备：
用于还原胺化醛和酮的方法记载在Baxter，E.W.和Reitz，A.B.“OrganicReactions”第59卷，Overman，L.E.编辑，Wiley Interscience，2002中。
在第二种方法中，式I*的化合物可通过使其中RD为烷基或芳烷基如甲基、叔丁基或苯甲基的式XXIV的酮氨基甲酸盐与其中M包括但不限于MgCl、MgBr、MgI或Li的式XXV的有机金属试剂反应制备：
在具体实例中，有机金属试剂XXV为烯丙基溴化镁、烯丙基溴化锌(II)、(2-甲基烯丙基)氯化镁或(2-甲氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)。在某些情况下，当M为MgCl、MgBr或MgI时，有利的是将CeCl3加入反应混合物中。
式XXIV的酮氨基甲酸盐可通过使式XXVI的氨基酮与式XXVII的中间体反应制备，其中RE为离去基团如氯、丁二酰氧基、咪唑基或叔丁氧基羧基羰基：
其中n＝0的式XXVI的氨基酮，可通过使式XXVIII的α，β-不饱和酮与式VI的胺反应制备：
其中n＝0的式XXVI的氨基酮，可通过使式XXVIII的β-二烷基氨基酮与式VI的胺反应制备，其中RF为低级烷基，特别是甲基：
而式XXVIII的β-二烷基氨基酮衍生自式XXVII的α，β-不饱和酮与式RFNHRF的二烷基胺。
在第三种方法中，式I*的化合物可在碱存在下，通过使式XVII的化合物与式XXIX的异氰酸酯反应制备：
式XXIX的异氰酸酯可通过用光气、双光气或三光气处理，由式VI的胺制备。该第三种方法更详细地记载在2008年7月25日递交的题名为SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYPE 1的美国临时申请系列号61/137,013(代理人申请案编号4370.1001-000)中，其全部教导通过引用方式结合到本文中。
在第四种方法中，式I*的化合物可在碱存在下，通过使其中Hal为氯或溴的式的卤代化合物与式XXIX的异氰酸酯反应制备：
式XXX的卤代化合物可通过使式XXXI的β-卤代酮与其中M为含金属基团包括MgCl、MgBr、MgI或Li的式XXV有机金属试剂反应制备。反应任选在无水三氯化铈的存在下进行：
在第五种方法中，其中A1为CH2或CH2CH2且R1为不存在的式I*的化合物，可通过在碱如NaH或K2CO3的存在下，使式XXXII的化合物与式XXXIII的化合物反应制备，其中A1为CH2或CH2CH2且RG为离去基团如Br、I、OSO2Me、OSO2CF3或OSO2Ph：
式XXXII的化合物可通过在-10℃-120℃通常分别在有机或无机碱如三乙胺或NaHCO3的存在下，用各种式III的试剂在惰性溶剂如THF、CH2Cl2、甲苯或MeCN中处理式XII的化合物制备，其中Z1和Z2为离去基团如氯化物、1-咪唑基或芳氧基：
在第六种方法中，其中A1为键且R1为不存在的式I*的化合物，可通过在碱如K2CO3和铜或钯催化剂的存在下，使式XXXII的化合物与式XXII的化合物在惰性溶剂如二噁烷、DMF或NMP中，在温升下反应制备，其中RB为离去基团如氯、溴、碘或OSO2CF3：
在第七种方法中，式I*的化合物可通过式XXXIV化合物与式XXXV的硼酸(RY为氢)或硼酸酯(RY为(C1-C6)烷基且两个基团RY合起来形成(C1-C12)亚烷基)进行Suzuki偶合制备，其中Cy1为芳基或杂芳基且RX为溴、碘或三氟甲磺酰氧基。
在第八种方法中，其中Cy1为芳基或杂芳基且RX为溴、碘或三氟甲磺酰氧基的式XXXIV的化合物可在钯催化剂存在下与双(频哪醇)二硼反应得到式XXXVI的硼酸酯，式XXXVI的硼酸酯可再次在钯催化剂的存在下，进一步与式XXXVII的杂环化合物反应得到式I*的化合物，其中RX为溴、碘或三氟甲磺酰氧基。
在第九种方法中，式I*的化合物可由式I*的另一化合物制备。例如：
(1)使用琼斯试剂，可将其中R1或R3为ω-羟基(C2-C6)烷基的式I*的化合物氧化为其中R1或R3为ω-羧基(C1-C5)烷基的式I*的化合物。
(2)使用标准肽偶合试剂如EDC，可使其中R1或R3为ω-羧基(C1-C6)烷基的式I*的化合物与氨或(C1-C6)烷基胺偶合，提供其中R1或R3为ω-H2NC(＝O)(C1-C6)烷基或ω-{(C1-C6)烷基NHC(＝O)}(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(3)用叠氮化钠处理可将其中R1或R3为ω-羟基(C1-C6)烷基的式I*的化合物转化成其甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯，并且还原得到其中R1或R3为ω-氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(4)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与乙酸酐或乙酰氯反应得到其中R1或R3为{乙酰胺基}(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(5)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与甲磺酰氯反应得到其中R1或R3为{甲磺酰胺基}(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(6)硼氢化其中R1为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，提供其中R1为羟基(C2-C6)烷基的式I*的化合物。
(7)硼氢化其中R3为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，提供其中R3为羟基(C2-C6)烷基的式I*的化合物。
(8)其中R1为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，可与四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物反应提供其中R1为邻位二羟基(C2-C6)烷基的式I*的化合物。
(9)其中R3为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，可与四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物反应提供其中R3为邻位二羟基(C2-C6)烷基的式I*的邻位二醇化合物。
(10)其中R1为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，可与臭氧反应，随后与NaBH4反应得到其中R1为ω-羟基(C1-C5)烷基的式I*的化合物。
(11)其中R3为(C2-C6)烯基的式I*的化合物，可与臭氧反应，随后与NaBH4反应得到其中R3为ω-羟基(C1-C5)烷基的式I*的化合物。
(12)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与(C1-C6)烷基异氰酸酯反应得到其中R1或R3为(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(13)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与(C1-C6)氯甲酸烷基酯反应得到其中R1或R3为(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(14)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与氯磺酰基异氰酸酯或磺酰胺反应得到其中R1或R3为氨基磺酰氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(15)其中R1或R3为氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与(C1-C6)烷基氨磺酰基氯反应得到其中R1或R3为(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(16)其中R1或R3为羟基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与氯磺酰基异氰酸酯反应得到其中R1或R3为氨基磺酰氧基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(17)其中R1或R3为羟基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与对硝基苯基氯甲酸酯、五氟苯基氯甲酸酯或羰基二咪唑反应，随后与氨、(C1-C6)烷基胺或二(C1-C6)烷基胺反应得到其中R1或R3为氨基羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羧基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基羧基(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(18)其中R1或R3为羟基(C1-C6)烷基的式I*的化合物，可与POCl3反应得到其中R1或R3为(HO)2P(＝O)O(C1-C6)烷基的式I*的化合物。
(19)在PdCl2和CuCl的存在下，其中R3为烯丙基或高烯基的式I*的化合物可与氧反应提供其中R3分别为2-氧代丙基或3-氧代丁基的式I*的化合物。
(20)其中R3为2-氧代丙基或3-氧代丁基的式I*的化合物，可与其中X为Cl、Br或I的MeMgX反应得到其中R3分别为2-羟基-2-甲基丙基或3-羟基-3-甲基丙基的式I*的化合物。
(21)可用其中X为Cl、Br或I的MeMgX处理其中R3为CH2CO2Me的式I*的化合物得到其中R3为2-羟基-2-甲基丙基的式I*的化合物。
(22)在三苯基硅烷和各种钴催化剂的存在下，可用TsCN氢氰化其中R3为烯丙基或-CH2C(Me)＝CH2的式I*的化合物，提供其中R3分别为-CH2CH(CN)Me或-CH2CMe2CN的式I*的化合物。
(23)在PdCl2的存在下，可用乙酰胺处理其中R3为CH2C(Me)2CN的式I*的化合物，得到其中R3为CH2CMe2CONH2的式I*的化合物。
(24)可用m-CPBA处理，随后通过三乙基硼氢化锂处理其中R3为-CH2C(Me)＝CH2的式I*的化合物，提供其中R3为2-羟基-2-甲基丙基的式I*的化合物。
在第十种方法中，本发明式I**的某些化合物如下制备：
式LIII的卤代化合物可以可通过用式LII的有机金属试剂处理式XXXI的β-卤代酮形成，其中M表示MgCl、MgBr、MgI、ZnBr或ZnI且反应任选在无水三氯化铈存在下，在惰性无水溶剂如四氢呋喃中，在大约-25至0℃进行约0.5h。
式LIV的环状氨基甲酸酯可在碱例如但不限于DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，在回流惰性溶剂例如但不限于四氢呋喃中，由其中Hal为氯的式LIII的β-卤代醇与式XXXIX的异氰酸酯之间的反应制备。
式LVII的叔醇可衍生自式LIV的三取代烯烃，通过首先用环氧化试剂如m-CPBA(3-氯过氧苯甲酸)在惰性溶剂如二氯甲烷中环氧化烯烃，生成式LV的相应环氧化物。然后通过用强氢化物试剂如三乙基硼氢化锂在无水惰性溶剂如四氢呋喃中处理，使所得环氧化物还原开环提供相应的叔醇I*。
在第十种方法的变化形式中，通过使用式LIX的硼酸酯与式LX的卤代杂环的“Suzuki”偶合反应制备本发明式I***的化合物。
通过式LVIII的溴化物与双(频哪醇)二硼的反应制备式LIX的硼酸酯。通过环氧化烯烃LVII，随后通过还原开环环氧化物制备LVIII，正如如上所述环氧化和氢化物开环，如上述的将2-甲基-2-羟基丙基引入用于LIV到I**的转化。
第十种方法更详细地记载在2008年7月25日递交的题名为SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYPE 1的美国临时申请系列号61/137,013(代理人申请案编号4370.1001-000)中，其全部教导通过引用方式结合到本文中。LC-MS方法
LC-MS方法
方法1[LC-MS(3min)]
柱：Chromolith SpeedRod，RP-18e，50x 4.6mm；
流动相：A：0.01％TFA/水，B：0.01％TFA/CH3CN；
流动速率：1mL/min；
梯度：
 时间(min)   A％   B％
 0.0   90   10
 2.0   10   90
 2.4   10   90
 2.5   90   10
 3.0   90   10
方法2(10-80)
方法3(30-90)
方法4：
方法5：
制备例1
(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
方法1
步骤1：(S)-1-溴-4-(1-异氰基乙基)苯
将三光气(118g，0.396mol)在0℃加入(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(240g，1.2mol)在二氯甲烷(3L)和饱和NaHCO3(3L)水溶液的溶液中。搅拌混合物15min。分离有机相，在Na2SO4上干燥并且浓缩得到1-溴-4-(1-异氰基乙基)苯(170g，63％)。
步骤2：1-氯-3-苯基己-5-烯-3-醇
在氮气中，将烯丙基溴化镁(1.2L，1mol/L)在-78℃加入3-氯-1-苯基-1-丙酮(170g，1.01mol)在无水THF(1200mL)的溶液中。将形成的混合物在-78℃搅拌30min。用NaHCO3水溶液结束反应。分离有机相，在Na2SO4上干燥并且浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100∶1)提纯，提供1-氯-3-苯基己-5-烯-3-醇(180g，86％)。1H NMR(CDCl3)：2.27(m，2H)，2.51(m，1H)，2.74(m，1H)，3.22(m，1H)，3.58(m，1H)，5.16(m，2H)，5.53(m，1H)，7.23(m，1H)，7.39(m，4H)。
步骤3：(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将1-氯-3-苯基-己-5-烯-3-醇(105g，0.050mmol)、(S)-(-)-1-(-溴苯基)异氰酸乙酯(170g，0.752mol)和DBU(228g，1.5mol)在THF(1700mL)中的混合物加热至回流过夜。用EtOAc稀释混合物并且用1N的HCl溶液洗涤。用EtOAc(3×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机相。溶剂蒸发后，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20∶1-5∶1)提纯粗产物，得到(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(100g，34％)。1H NMR(CDCl3)：1.39(d，3H)，2.14(m，1H)，2.24(m，2H)，2.48-2.61(m，3H)，2.82(m，2H)，5.01(m，2H)，5.52(q，1H)，5.73(m，1H)，6.62(d，2H)，7.12(m，2H)，7.28(m，2H)。
步骤4：(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮和3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙醛
将H2O(50mL)和PdCl2(4.10g，23mmol)在室温下加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(31g，78mmol)和CuCl(19.3g，195mmol)在干燥DMF(150mL)的溶液中。加入后，在氧气下搅拌混合物过夜。在TLC显示原料已经消失后，滤出固体。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)，分离有机层并且用EtOAc(3×40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩得到残留物，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1-1∶1)提纯得到(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮和3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙醛(26g，81％)的混合物。
步骤5：(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将NaClO2(19.3g，0.213mol)和NaH2PO4(28g，0.179mol)在H2O(300mL)的溶液在0℃下加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮和3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙醛(20g，48.2mmol)在t-BuOH(250mL)和2-甲基-2-丁烯(50mL)中的混合物中。在0℃下搅拌形成的混合物1h。用水(100mL)处理混合物并且用CH2Cl2萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层、过滤并且浓缩留下残留物，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1-2.5∶1)提纯提供(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(10.0g，83％)。1HNMR(CDCl3)：1.49(d，3H)，2.12(S，3H)，2.33(m，2H)，2.63(m，1H)，2.86-3.08(m，3H)，5.57(q，1H)，6.66(d，2H)，7.19(m，2H)，7.33(m，5H)。
步骤6：(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
在氮气下，将溴化甲基镁(31mL，144mmol)在-78℃逐滴加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(20g，46.4mmol)在无水THF(200mL)的溶液中。然后在室温下搅拌混合物1h。在冰水浴下用NaHCO3(50mL)溶液结束反应混合物。分离有机层。用EtOAc(150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并且真空浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1-2∶1)提纯提供(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(13g，65％)。从EtOH重结晶后，获得4g的纯化合物。1H NMR(CDCl3)：1.06(s，3H)，1.12(s，3H)，1.44(d，3H)，2.14(m，3H)，2.21(m，1H)，2.33(m，1H)，2.76(m，1H)，5.54(q，1H)，6.74(d，2H)，7.16(d，2H)，7.28(m，5H)。
用于方法1步骤2的替代步骤
将3-氯-1-苯基丙-1-酮(100g，0.595mol)在THF(280mL)的溶液逐滴加入均匀搅拌的锌粉(不必活化)(40g，1.231mol)、饱和的NH4Cl水溶液(1500mL)和THF(400mL)的混合物中。将溶于THF(200mL)的烯丙基溴(143g，1.19mol)缓慢加入反应混合物中。反应温和放热，并且混合物开始自发回流。在回流停止后，搅拌混合物1h。用EtOAc萃取混合物，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩得到1-氯-3-苯基己-5-烯-3-醇(122g，97％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ＝2.24(s，1H)，2.34(m，2H)，2.53(m，1H)，2.75(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，5.18(t，1H)，5.51(m，1H)，7.26(m，1H)，7.26-7.39(m，3H)。
按照与上述在制备例1方法1步骤1-3中记载的那些类似的方法，从(S)-1-(4-溴苯基)丙烷-1-胺制备(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照与制备例1方法1步骤4和6中记载的那些相似的方法，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
方法2
步骤1.1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇
在氮气下，将53.0mL在己烷中的1M的DIBAL-H在室温下倒入镁屑(46.7g，1.94mol)在1500mL的THF(基于费歇尔滴定法，H2O＜100ppm)的搅拌悬浮液中。然后在内部温度保持低于30℃下，引入3-氯-2-甲基丙-1-烯(160g，1.77mol)。在室温下搅拌所得溶液2h。在1.1′-二吡啶的存在下，滴定溶液显示0.8M的相应格氏试剂。在氮气下，将1556.8mL的格氏试剂(0.8M，1.25mol)在室温下加入含有307.0g无水CeCl3(1.25mol)的干燥烧瓶中。将所得浆料冷却至-10℃并且搅拌0.5h。在保持内部温度低于0℃下，将在200mL的THF中的200g的3-氯-1-苯基-1-丙酮(1.19mol)加入浆料中。搅拌混合物0.5h后，加入1200mL的1M的HCl溶液获得澄清溶液，同时保持内部温度低于30℃。在相分割后，用EtOAc(500mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并且在硫酸钠上干燥。在真空下除去溶剂生成粗1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇，追加THF获得基于费歇尔滴定法的H2O＜500ppm。在步骤3中直接使用粗产物(306g，83重量％，95％产率)。1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.37(d.J＝7.8Hz，2H)，7.33(t，J＝7.9Hz，2H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.76(s，1H)，3.57(ddd，J＝5.6，10.7，和10.7，1H)，3.13(ddd，J＝4.7，10.7和10.7Hz，1H)，2.66(d，J＝13.3Hz，1H)，2.54(d，J＝11.3Hz，1H)，2.53(s，1H)，2.36(ddd，J＝5.4，10.6和13.9Hz.1H)，2.29(ddd，J＝5.6，11.3和13.3Hz，1H)，1.29(s，3H)。13C-NMR光谱(125MHz，CDCl3)δ144.3，141.4，128.0，126.6，124.8，116.1，74.2，51.2，46.0，39.9，23.9。
步骤2.1-溴-4-((S)-1-异氰基-乙基)苯
将241g的碳酸氢钠(2.87mol，2.30当量)和5L去离子水倒入10L夹套反应器中。搅拌所得溶液10-20min，直到固体溶解(均相)。将250g(1.25mol，1.00当量)的(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺在1.00L二氯甲烷中的溶液倒入澄清溶液中。将另外的4L二氯甲烷倒入反应器中。搅拌双相溶液并且冷却至Tint＝2-3℃。将三光气(126g，424mmol，0.340当量)以大约两等份在约6min间隔倒入反应器中。应当注意在加入三光气时出现轻微放热。将所得暗溶液在Tint＝2-5℃下搅拌30分钟，在该时刻HPLC分析显示＞99A％的转化(220nm)。分离二氯甲烷层并且用无水硫酸盐干燥。所得溶液通过硅藻土栓(celite plug)并且浓缩为约1.5L，生成白色固体的精细颗粒。过滤溶液并且通过减压浓缩为粘稠的油，生成239g的1-溴-4-((S)-1-异氰基-乙基)苯(93.7重量％，79.4％产率)。1H-NMR光谱(400MHz，CD2Cl2)δ7.53(d，J＝11.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，4.80(q，J＝6.7Hz，1H)，1.59(d，J＝6.7Hz，3H)。该材料未经提纯用在步骤3中。
步骤3.(R)-3-(S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
在氮气气氛下，将1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇(167g，81.7重量％，610mmol，1.00当量)、1-溴-4-((S)-1-异氰基乙基)苯(219g，93.7重量％，911mmol，1.50当量)、无水四氢呋喃(3.00L)以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，409mL，2.73mol，4.50当量)倒入干燥的10L夹套反应器中。搅拌所得溶液并且回流(Tint＝67-69℃，Text＝75℃)19h，在该时刻HPLC分析显示约1A％(220nm)的1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇残留。将深色溶液冷却至Tint＝20-25℃。在减压下通过蒸馏除去2升四氢呋喃。用4.0L乙酸乙酯和1.0L己烷稀释残留的深色溶液。用4.0L的1.0M氯化氢水溶液洗涤所得溶液(注意：洗涤为轻微放热)。分离水溶液并且用无水硫酸钠干燥残留的有机溶液，过滤并且然后通过减压浓缩为油。对所得材料进行快速硅胶柱色谱法(5-30％乙酸乙酯/己烷，1.74kg氧化硅)生成137.8g的材料(59重量％，3.1∶1非对映体比率，非对映异构体(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮占优势，32.3％产率)。该材料未经进一步纯化在步骤4中使用。
对于(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮的分析数据：1H-NMR光谱(500MHz，CD2Cl2)δ7.42-7.35(m，3H)，7.33-7.31(m，2H)，7.25-7.23(m，2H)，6.80-6.74(m，2)，5.55(q，J＝7.1Hz，1H)，5.37-5.36(m，1H)，4.89(s，1H)，4.69(s，1H)，2.96-2.93(m，1H)，2.61(dd，J＝13.8和26.4Hz，2H)，2.37-2.25(m，3H)，1.68(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)。13C-NMR光谱(125MHz，CD2Cl2)δ152.5，141.5，140.1，138.3，130.6，128.1，128.0，126.9，124.4，120.2，115.3，82.4，52.1，50.1，35.6，29.8，23.4，14.5。
对于(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮的分析数据：1H-NMR光谱(400MHz，CD2Cl2)δ7.50-7.48(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.32(m，3H)，7.20-7.18(m，2H)，5.60(q，J＝7.1Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.66(s，1H)，2.73-2.67(m，2H)，2.60(dd，J＝13.9和19.4Hz，2H)，2.28(dt，J＝3.3和13.7Hz，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.66(s，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H)。13C-NMR光谱(100MHz，CD2Cl2)δ153.4，142.5，141.0，140.1，131.8，129.3，128.9，127.8，125.3，121.5，116.3，83.9，53.2，51.0，36.6，31.3，24.3，15.4。
步骤4.(6S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(135.8g，59重量％，3.1∶1dr，193mmol，1.00当量)、二氯甲烷(700mL)、以及3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA，70％，95.3g，386mmol，2.0当量)倒入1.0L的2颈RBF中。在室温下(Tint＝20-25℃)搅拌所得溶液1h，HPLC分析显示＞99A％(220nm)的转化。用700mL的甲基叔丁基醚(MTBE)稀释所得溶液并且用1×500mL的30重量％硫代硫酸钠溶液和1×500mL的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。重复洗涤顺序直到在对应于m-CPBA的HPLC样品峰的有机溶液的HPLC迹线上的峰为＜2.5A％(220nm)，在这一实施例中，重复3次洗涤顺序。用无水硫酸钠干燥所得有机层，过滤然后通过减压浓缩为油。用200mL的无水四氢呋喃稀释所得材料，然后通过减压浓缩为粘稠的油，提供直接在步骤5中使用的(6S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
步骤5.(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将粗(6S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮和750mL的无水THF倒入2.0L的3颈烘干RBF中。搅拌所得溶液并且冷却至Tint＝2-3℃。将1.0M在四氢呋喃中的三乙基硼氢化锂(超氢化物，348mL，348mmol，1.8当量)倒入搅拌的澄清溶液中。添加过程为放热的并且控制添加过程保持Tint＝＜8℃。在Tint＝2-3℃下搅拌所得溶液1.5h，然后允许在2.5h内升温至Tint＝10-13℃，HPLC分析显示约94A％(220nm)转化。将过氧化氢的溶液(95.7mL的用400mL水稀释的35重量％水溶液，1.08mol，5.60当量)倒入搅拌的溶液中。添加过程为高度放热的并且控制添加过程保持Tint＝＜25℃。用1.00L的甲基叔丁基醚(MTBE)稀释所得溶液，并且先用1.00L水，然后500mL的约30重量％硫代硫酸钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机溶液，过滤，然后通过减压浓缩。使所得材料进行快速硅胶柱色谱法(10-60％乙酸乙酯，600g的氧化硅)生成68g的由非对映异构体(1.98∶1dr)和41g的所需非对映异构体(＞99∶1dr)组成的材料。从250mL的醋酸异丙酯(IPAC)和200mL的庚烷(抗溶剂)中重结晶混合的洗脱份，生产紧接过滤的31.3g产物(95.7A％，在220nm，74∶1dr)。合并两份样品，生成72.3g的(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(对于两步操作83.6％产率)。1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，5.61(q，J＝6.9Hz，1H)，2.83(ddd，J＝2.5，5.4和11.6Hz，1H)，2.39(ddd，J＝5.7，12.0和14.1Hz，1H)，2.27(ddd，J＝2.6，4.8和14.0Hz，1H)，2.21-2.14(m，3H)，2.08(s，1H)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H)。13C-NMR光谱(100MHz，CDCl3)δ153.2，142.6，138.5，131.6，129.13，129.10，128.0，125.3，121.6，84.2，71.4，54.1，53.3，36.4，33.6，32.1，30.8，15.6。
制备例2
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
将KOAc(4.8g，48.6mmol)和Pd(dppf)cl2(372mg，0.46mmol)加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(6.6g，15.2mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(6.1g，24.3mmol)在干燥DMSO(20mL)的溶液中。加入后，允许混合物升温至100℃ 20h。TLC后显示原料已经消失，滤出固体。加入水(60mL)和EtOAc(20mL)。分离层并且用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩得到残留物，通过柱色谱法提纯得到(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(4.4g，60％)。
按照类似方法，从(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照类似方法，从(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照类似方法，从3-[1-(4-溴苯基)乙基]-6-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备(R)-6-甲氧基甲基-6-苯基-3-{(S)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]乙基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮。
制备例3
3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
钴(II)络合物的制备
将N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，1，2，2-四甲基亚乙烯基二胺(0.430g，0.78mmol，1.0当量)、EtOH(17mL)和Co(OAc)2(0.139g，0.78mmol，1.0当量)倒入50mL烧瓶中。使混合物脱气，然后在氮气下加热至回流3h，冷却至室温。过滤沉淀并且用EtOH(10mL)洗涤紫色固体，并且在高真空下干燥得到0.353g(75％)的钴(II)络合物。
将(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(490mg，1.18mmol)、上述紧接记载制备的钴(II)络合物(8mg，0.01当量)、TsCN(257mg，1.2当量)和PhSiH3(137mg，157μL，1.07当量)在乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂后，在40g硅胶柱上通过色谱法提纯残留物，用25-80％的EtOAc在己烷梯度中洗脱，提供3-(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(267mg，51％产率)。LC-MS(3min.方法)tR＝1.89min.，m/z441，443(M+1)
制备例4
2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈
将3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(467mg，1.06mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(538mg，2当量)、KOAc(333mg，3.2当量)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(27mg，0.033当量)与干燥DMSO(6mL)混合。使混合物脱气并且用N2气体补充3次。然后在N2气体保护下，在90℃加热混合物过夜。在冷却至室温后，用EtOAc(30mL)稀释混合物，用水(20mL)洗涤。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。通过水(15mL)、盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，在40g硅胶柱上通过色谱法提纯残留物，用20-50％EtOAc在己烷梯度中洗脱，提供2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(393mg，76％产率)。
制备例5
3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙腈
方法1
步骤1.1-氯-3-(4-氟苯基)己-5-烯-3-醇
将无水CeCl3(5.58g，22.6mmol)和THF(40mL)倒入250-mL烧瓶中。在室温下强烈搅拌混合物3.5h。然后将悬浮液冷却至-78℃并且加入烯丙基溴化镁的溶液(1.0M在THF中，21mL，21.0mmol)。在-78℃下搅拌2h后，通过套管加入3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(2.522g，13.5mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下允许反应混合物缓慢升温至8℃过夜(18h)。然后用饱和的NaHCO3溶液终止反应，用EtOAc萃取，并且在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用己烷/EtOAc洗脱，提供1-氯-3-(4-氟苯基)己-5-烯-3-醇(3.0049g，97％)，为油。LC-MS方法1tR＝1.79min，m/z 213，211(M-OH)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.32(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.57-5.47(m，1H)，5.20-5.19(m，1H)，5.16(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.70(dd，J＝13.8，5.9Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.8，8.5Hz，1H)，2.29(t，J＝7.9Hz，2H)，2.22(s，1H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-116.52(m)。
步骤2.(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)1，3-噁嗪烷-2-酮和(S)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
将1-氯-3-(4-氟苯基)己-5-烯-3-醇(0.4129g，1.8mmol，1.0当量)、(S)-(-)-1-(4-溴苯基)异氰酸乙酯(0.5005g，2.2mmol，1.2当量)和DBU(0.7375g，4.8mmol，2.7当量)在THF(10mL)中的混合物加热至回流25h。用EtOAc稀释混合物并且用1N的HCl溶液洗涤。用EtOAc(2×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机相。溶剂蒸发后，未经进一步提纯直接在下一步骤中使用粗产物。
在硅胶上通过色谱法提纯分析样品，用己烷/EtOAc洗脱，提供6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的2种非对映异构体。
异构体1：(S)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。LC-MS方法1 tR＝2.03min，m/z 420，418(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，5.76-5.66(m，2H)，5.10-4.99(m，2H)，2.75-2.52(m，4H)，2.23-2.19(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.24(d，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.07(m)。
异构体2：(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。LC-MS方法1 tR＝1.98min，m/z 420，418(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，4H)，7.05-7.01(m，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，5.74-5.64(m，1H)，5.58(q，J＝7.0Hz，1H)，5.09-4.99(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.33-2.16(m，3H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-114.91(m)。
步骤3
将(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.067g，2.55mmol，1.0当量)、在制备例3中记载的钴(II)催化剂(0.016g，0.0264mmol，0.010当量)、TsCN(0.555g，3.06mmol，1.2当量)和PhSiH3(0.294g，2.72mmol，1.07当量)在EtOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，提供1.0130g(89％)的3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙腈，为固体。LC-MStR＝1.83，1.86min在3min色谱法中，m/z 445，447(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，4H)，7.13-7.05(m，2H)，6.80-6.73(m，2H)，5.60-5.56(m，1H)，3.00-1.94(m，7H)，1.51-1.49(m，3H)，1.35-1.32(m，1.5H)，1.27-1.24(m，1.5H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.08(m)，-113.69(m)。
步骤4
将2.4mL(2.4mmol，3.2当量)的1.0M在THF中的LiHMDS溶液在-78℃加入3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙腈(0.332g，0.746mmol)和MeI(1.40g，13当量)在THF(12mL)的溶液中。搅拌所得混合物过夜，温度缓慢升至环境温度。用盐水(1mL)终止反应混合物，用CH2Cl2稀释，并且在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％ CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％ CH3CN/H2O，0.1％ CF3COOH，流速20mL/min)提纯残留物，提供0.255g(74％)的3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈。LC-MS方法1 tR＝1.89min，m/z 459，461(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.29-2.08(m，4H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30(s，3H)，1.22(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-116.50(m)。
方法2
步骤1
将3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(18.6g，0.1mol)在THF(50mL)中的混合物加入锌粉(13g，0.2mol)在饱和NH4Cl水溶液(260mL)和THF(65mL)的混合物中的均匀搅拌的悬浮液中。逐滴加入3-碘-2-甲基丙-1-烯(36.4g，0.2mol)在THF(50mL)中的溶液。反应混合物温和放热，并且开始自发回流。回流停止后，搅拌混合物1h。TLC显示3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-酮没有完全反应。加入3-碘-2-甲基丙-1-烯(18.2g，0.1mol)在THF(30mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物过夜。用EtOAc(2×500mL)萃取混合物。干燥合并的有机层并且浓缩。在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物，用石油醚/EtOAc 50∶1→30∶1→5∶1洗脱，得到1-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基己-5-烯-3-醇(17g，产率76％)，为油。
步骤2
将1-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基己-5-烯-3-醇(3.15g，13mmol)、(S)-(-)-1-(-溴苯基)异氰酸乙酯(3.5g，16mmol)和DBU(8g，33mmol)在THF(80mL)中的混合物加热回流25h。用EtOAc稀释混合物并且用1N的HCl溶液洗涤。用EtOAc(3×)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机相。溶剂蒸发后，通过柱提纯粗产物，得到(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)-乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.13g，产率：38％)。
步骤3
将(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.13g，4.9mmol)、在制备例3中记载的钴(II)催化剂(0.032g，0.053mmol)、TsCN(1.11g，6.12mmol)和PhSiH3(0.6g，5.54mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌8h。在减压下除去溶剂后，通过柱色谱法提纯残留物，得到3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(1.84g，81.1％)。
制备例6
3-((R)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
将双(频哪醇)二硼(480mg，1.89mmol)、KOAc(480mg，4.89mmol)和Pd(dppf)Cl2(45mg，0.042mmol)在氮气气氛下加入3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(730mg，1.59mmol)在DMSO(8mL)的溶液中。在90℃下搅拌形成的混合物20h。用水终止反应并且用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相并且浓缩得到粗产物，通过柱色谱法提纯，得到3-((R)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(191mg，23.7％)。
制备例7
(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)1，3-噁嗪烷-2-酮
将(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.4910g，1.17mmol，1.0当量)、双(频哪醇)二硼(0.3925g，1.55mmol，1.3当量)、KOAc(0.3696g，3.76mmol，3.2当量)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.0316g，0.0386mmol，0.033当量)在DMSO(6mL)中的混合物在N2下在90℃加热20h。冷却后，反应混合物在EtOAc和水间进行分配。用盐水洗涤有机相，并且在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.4776g(87％)的(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，为白色固体。
制备例8
(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将BH3THF(25mL，1mol/L，25mmol)在0℃在氮气气氛下加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(5g，12.5mmol)在四氢呋喃(60mL)的溶液中。搅拌形成的混合物2h。用水终止反应。然后将NaOH(3mol/L，10mL)和H2O2(15mL)加入上述混合物中。当反应结束时，用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过柱色谱法提纯得到(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.5g，40％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ＝1.48(t，3H)，1.53(m，1H)，1.73(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.17-2.28(m，3H)，3.57(t，2H)，5.59(m，1H)，6.72(m，2H)，7.20(m，2H)，7.25-7.37(m，5H)。
按照类似方法，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照类似方法，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
制备例9
(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
在氮气气氛下，将双(频哪醇)二硼(1.58g，6.3mmol)、KOAc(1.51g，15.4mmol)和PdCl2(130mg，0.16mmol)加入((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(2g，4.8mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中。在90℃搅拌形成的混合物20h。用水终止反应并且用EtOAc萃取。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过柱色谱法提纯得到(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.7g，77％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(t，1H)，1.33(S，11H)，1.43(m，2H)，1.48(m，3H)，1.71(m，1H)，1.88(m，2H)，2.1-2.3(t，3H)，2.7(m，1H)，3.5(m，2H)，5.5(m，1H)，6.72(m，2H)，7.25-7.37(m，5H)，7.48(m，2H)。
按照类似方法，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照类似方法，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照类似方法，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。
制备例10
(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(甲氧基甲基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1.1-甲氧基-2-苯基戊-4-烯-2-醇
将溶于四氢呋喃(50mL)中的2-甲氧基-1-苯基乙酮(5.00g)在室温下加入2M在四氢呋喃(21mL)的烯丙基氯化镁中。在室温下搅拌溶液3h，然后加入10％的NH4Cl水溶液(50mL)。用叔丁基甲基醚(3×50mL)萃取所得混合物并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤混合的萃取物。蒸发溶剂，提供标题化合物，为无色油。
产率：6.40g(定量)。质谱(ESI+)：m/z＝175[M+H-H2O]+
步骤2.5-甲氧基-4-苯基戊烷-1，2，4三醇
将OsO4(4％在水中，2mL；或者可使用K2OsO4)，随后N-甲基吗啉-N-氧化物(5.20g)加入在冰浴中冷却的1-甲氧基-2-苯基戊-4-烯-2-醇(1.10g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。移走冷却浴并且在室温下搅拌溶液过夜。然后加入10％的Na2S2O5水溶液(10mL)并且在室温下搅拌所得混合物另外1.5h。在减压下除去有机溶剂后，用乙酸乙酯萃取残留混合物。用盐水洗涤合并的萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，提供良好纯度的标题化合物(大约95％)。产率：1.20g(理论96％)。质谱(ESI-)：m/z＝225[M-H]-
步骤3.3-羟基-4-甲氧基-3-苯基丁醛
将NaIO4(5.20g)加入在冰浴中冷却的5-甲氧基-4-苯基戊烷-1，2，4三醇(1.10g)、二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合物中。在冷却浴中升至室温下强烈搅拌混合物并且在这一温度下进一步搅拌过夜。然后，加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分离有机层，并且用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。用水洗涤合并的有机相并且干燥(MgSO4)。溶剂除去后，产生直接用于下一反应步骤的标题化合物(乙二醇裂解)。
产率：0.94g(定量)
步骤4.4-[(S)-1-(4-溴苯基)乙氨基]-1-甲氧基-2-苯基丁-2-醇
将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.93g)、NaB(OAc)3(0.98g)和乙酸(0.27mL)在大约10-15℃下以特定顺序加入3-羟基-4-甲氧基-3-苯基丁醛(0.90g)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。移走冷却浴并且在室温下搅拌混合物2h。然后加入水(50mL)和1M的NaOH水溶液(20mL)并且搅拌所得混合物另外30min。用乙酸乙酯萃取混合物并且用水和盐水洗涤合并的萃取物。干燥后(MgSO4)，除去溶剂，得到未经进一步提纯而进行随后反应步骤的标题化合物。产率：1.80g(定量)。质谱(ESI+)：m/z＝378/380(Br)[M+H]+
步骤5.3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(R)-6-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮和3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(S)-6-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
将三光气(157mg)加入4-[(S)-1-(4-溴苯基)乙氨基]-1-甲氧基-2-苯基丁-2-醇(1∶1非对映体混合物，200mg)和EtNiPr2(91μL)在二氯甲烷(5mL)的冰冷溶液中。在冷却下搅拌所得溶液2h并且在室温下搅拌过夜。然后在减压下浓缩溶液并且在反相(MeCN/H2O/NH3)上通过HPLC提纯残留物，提供在单独的洗脱份中的标题化合物。
异构体1：3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(R)-6-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮。产率：45mg(21％理论)。质谱(ESI+)：m/z＝404[M+H]+ 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，J＝7.1Hz，3H)，2.19(td，J＝11.2，5.2Hz，1H)，2.24-2.34(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.27(s，3H)，3.49(d，AB信号的B部分，J＝10.6Hz，1H)，3.53(d，AB信号的A部分，J＝10.6Hz，1H)，5.34(q，J＝7.0Hz，1H)，6.80(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.42(m，5H)。
异构体2：3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(S)-6-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮。产率：45mg(21％理论)。质谱(ESI+)：m/z＝404[M+H]+ 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，3.26(s，3H)，3.48(d，AB信号的B部分，J＝10.6Hz，1H)，3.55(d，AB信号的A部分，J＝10.6Hz，1H)，5.35(q，J＝7.2Hz，1H)，7.19(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.45(m，5H)，7.53(dm，J＝8.4Hz，2H)。
制备例11
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)-N-甲基乙酰胺
步骤1
将Et3N(240mg，2.4mmol)和甲磺酰氯(164mg，1.4mmol)在0℃加入(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(200mg，0.48mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中。在室温下搅拌反应溶液1h。用H2O终止反应并且用CH2Cl2萃取混合物。浓缩有机相得到3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)甲磺酸丙酯(234mg，98％)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤2
将NaH(82mg，3.4mmol)在0℃加入3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)甲磺酸丙酯(234mg，0.24mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物30min。然后将N-甲基乙酰胺(204mg，2.8mmol)加入上述混合物中。在80℃下搅拌形成的混合物5h。反应结束后，用水终止反应并且用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过制备型TLC提纯，得到N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)-N-甲基乙酰胺(150mg，68％)。LC-MS方法2tR＝1.50min，m/z＝497，495，475，473.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.41(m，1H)，1.48(t，3H)，1.73(m，1H)，1.83-1.95(m，2H)，2.01(m，3H)，2.1-2.3(m，3H)，2.71(m，1H)，2.81(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，5.5(m，1H)，6.72(m，2H)，7.10(m，2H)，7.20(m，2H)，7.37(m，3H)。
根据类似方法，在步骤2中使用吡咯烷-2-酮从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
制备例12
(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-(1，-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
在-78℃下，用O3处理(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(3g，7.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，直到混合物变蓝。然后将NaBH4(285mg，75mmol)在0℃加入溶液中，并且在室温下搅拌反应溶液3小时。用H2O冷却反应，并且用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过制备型TLC提纯，得到(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.5g，84％)。1H NMR(CDCl3)：1.48(t，3H)，2.05-2.41(m，4H)，2.71-2.92(m，2H)，3.51(m，1H)，3.71(m，1H)，5.58(m，1H)，6.73(d，2H)，7.12(m，2H)，7.23-7.45(m，6H)。
按照上述紧接记载的类似方法，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(2-羟乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
制备例13
(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将Et3N(390mg，3.75mmol)和甲磺酰氯(256mg，2.25mmol)在0℃加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(300mg，0.75mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中。在室温下搅拌反应溶液1h。用H2O终止反应并且用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有机相，得到2-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)甲磺酸乙酯(352.8mg，98％)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤2
将异噻唑烷1，1-二氧化物(121mg，4.6mmol)加入2-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)甲磺酸乙酯(360mg，0.75mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在乙腈(10mL)的溶液中，并且回流混合物过夜。过滤混合物并且浓缩滤液得到粗产物，通过制备型HPLC提纯，提供化合物(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.43mg，1％)。LC-MS方法2 tR＝1.37min，m/z＝509，507.1H NMR(CDCl3)：1.48(t，3H)，2.05-2.41(m，7H)，2.71-2.92(m，2H)，3.11(m，3H)，3.21(m，2H)，5.58(m，1H)，6.73(d，2H)，7.18(m，1H)，7.23(m，3H)；7.35(m，3H)。
按照类似方法，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
制备例14
(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-((1-羟基环丙基)甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将KMnO4(190mg，1.2mmol)和NaIO4(1.5g，7.2mmol)在水中(10mL)的溶液加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(450mg，1.01mmol)在丙酮(10mL)的溶液中。在0℃下搅拌混合物2h。过滤混合物并且用1N的HCl水溶液将滤液调节为pH 5-6。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩得到2-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸(540mg，粗)，未经提纯用于下一步骤。
步骤2
将SOCl2(5mL)在0℃加入2-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸(540mg，1.24mol)在MeOH(20mL)的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物并且通过制备型TLC提纯残留物，得到甲基2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸酯(150mg，27％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.49(d，3H)，2.19(m，1H)，2.44(m，1H)，2.60(m，1H)，2.77-3.08(m，3H)，3.51(s，3H)，5.52(m，2H)，6.62(d，2H)，6.98(t，2H)，7.23(t，2H)，7.28(m，2H)。
步骤3
在氮气下，将3.0M的乙基溴化镁(4mL，12mmol)在室温加入甲基2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸酯(150mg，0.33mmol)和四异丙氧基钛(189mg，0.66mmol)在THF(20mL)的溶液中。然后搅拌混合物2h。用NH4Cl水溶液终止反应，并且过滤混合物。用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥，并且浓缩得到粗产物，其通过制备型HPLC提纯得到(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-((1-羟基环丙基)甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.51mg，2％)。1H NMR(CDCl3)：0.03(m，1H)，0.18(m，1H)，0.49(m，1H)，0.60(m，1H)，1.43(m，3H)，2.08(s，2H)，2.26(m，1H)，2.37(m，2H)，2.88(m，1H)，5.53(m，1H)，6.66(d，2H)，6.97(t，2H)，7.16(m，2H)，7.26(m，2H)。
制备例15
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)-N-甲基甲磺酰胺
将NaH(14.6mg，0.36mmol)在0℃加入3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)甲磺酸丙酯(180mg，0.36mmol)在DMF(5mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物30min。然后将碘代甲烷(153mg，1.1mmol)加入上述混合物中。在40℃下搅拌形成的混合物3h。反应结束后，用NH4Cl溶液终止反应并且用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，其通过制备型TLC提纯得到N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，55％)。LC-MS方法2tR＝1.41min，m/z＝511，509。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.45(m，1H)，1.48(t，3H)，1.83-1.97(m，3H)，2.1-2.2(m，3H)，2.61(s，3H)，2.71(s，3H)，2.91(m，1H)，3.0(m，2H)，5.5(m，1H)，6.72(m，2H)，7.10(m，2H)，7.20(m，2H)，7.37(m，3H)。
实施例1
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基硼酸(55mg，0.40mmol)，随后Pd(dppf)Cl2(11mg，0.015mmol)和Cs2CO3(0.48mL，2M在H2O中)的水溶液加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(112mg，0.259mmol)在1，4-二噁烷(3mL)的溶液中。连接回流冷凝器并且使装置脱气以及用N2冲洗3次。将反应加热至90℃24h。冷却至室温后，用水稀释混合物并且用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩。通过制备型HPLC提纯残留物提供标题化合物(21.6mg)，为油。LC-MS方法1 tR＝1.25min，m/z＝447，389；1HNMR(CD3OD)0.96(s，3H)，1.28(s，3H)，1.57(d，3H)，2.16(s，2H)，2.21(m，1H)，2.46(m，2H)，3.03(m，1H)，5.57(q，1H)，6.66(d，1H)，7.02(d，2H)，7.25-7.40(7H)，7.66(s，1H)，7.90(d，1H)。
实施例2
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-碘吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法1 tR＝1.23min，m/z＝389，447(M+1)；1H NMR(CD3OD)7.40(d，J＝6.7hz，1H)，7.31(d，J＝8.2hz，2H)，7.29-7.20(m，5H)，6.96(d，J＝8.2hz，2H)，6.57-6.52(m，2H)，5.49(q，J＝7.0hz，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.47-2.34(m，2H)，2.16-2.09(m，1H)，2.07(s，2H)，1.45(d，J＝7.0hz，3H)，1.19(s，3H)，0.87(s，3H)。
实施例3
(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1.5-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-2-羟基吡啶(0.8300g，4.77mmol，1.0当量)、Cu(OAc)2(0.902g，4.96mmol，1.04当量)、二吡啶(0.785g，5.03mmol，1.05当量)、环丙基硼酸(0.846g，9.85mmol，2.06当量)和Na2CO3(1.110g，10.47mmol，2.20当量)在二氯乙烷(30mL)中的溶液在空气下在70℃搅拌22h。用饱和的NH4Cl溶液终止反应混合物，用CH2Cl2稀释，在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用己烷/EtOAc洗脱，提供0.585g(58％)的5-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮。LC-MS方法1 tR＝1.05min，m/z 214，216(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝2.7hz，1H)，7.31(dd，J＝9.7，2.9hz，1H)，6.47(d，J＝9.9hz，1H)，3.33-3.27(m，1H)，1.17-1.12(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.58，142.29，137.00，121.77，97.92，32.83，6.93。
步骤2.(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将5-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(0.323g，1.51mmol)、2M的Cs2CO3溶液(4mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.079g，0.0964mmol)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.729g，1.52mmol)在1，4-二噁烷(16mL)的溶液中。在氮气氛下在120℃脱气并且加热混合物16h。用CH2Cl2稀释混合物，在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用MeOH/CH2Cl2洗脱，提供0.543g(74％)的(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。LC-MS方法1 tR＝1.41min，m/z 487(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66-7.64(m，2H)，7.30-7.19(m，7H)，6.94(d，J＝8.2hz，2H)，6.52(d，J＝10hz，1H)，5.48(q，J＝7.0hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.46-2.32(m，2H)，2.16-2.09(m，1H)，2.08(s，2H)，1.45(d，J＝7.0hz，3H)，1.19(s，3H)，1.10-1.05(m，2H)，0.90-0.86(m，5H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ165.59，155.82，144.08，141.05，139.60，136.60，136.30，129.77，128.86，128.64，126.83，126.15，121.93，120.53，85.33，71.67，55.18，54.78，37.46，34.10，33.04，31.79，30.00，15.60，7.49，7.47。
实施例4
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(20mg，0.047mmol)、5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(25mg，0.113mmol)、Cs2CO3(27mg，0.083mmol)、H2O(0.1mL)和干二噁烷(1mL)倒入配备flea搅拌棒的微波小瓶中。用N2喷射混合物10min并且在110℃下在微波中加热0.5h。用冰HOAc(0.1mL)和MeOH(0.5mL)稀释混合物并且过滤。直接通过制备型HPLC提纯滤液，提供(S)-3-((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(11.8mg，57％)，为油。LC-MS方法1 tR＝1.55min，m/z＝497，248；1H NMR(CDCl3)1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.56(d，3H)，2.15-2.35(s，4H)，2.42(m，2H)，2.88(m，1H)，5.71(q，1H)，6.64(d，1H)，7.04(d，2H)，7.18(d，2H)，7.30-7.40(5H)，7.52(1H)，7.60(m，1H)，7.75(t，1H)。
5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮如在Ando，M.；Wada，T.；Sato，N.Org.Lett.2006，8，第3805-3808页中记载的制备。
实施例5
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
使2-氯-4-碘吡啶(1.33g，5.6mmol)和粉末NaHCO3(935mg，11.2mmol)在MeCN(2mL)中的搅拌混合物在油浴中升温至40℃并且在10min内逐滴加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.57mL，5.6mmol)在MeCN(10mL)的溶液。在40℃下搅拌混合物2h。LC-MS显示部分转化为所需产物。加入粉末NaHCO3(935mg，11.2mmol)，随后在10min内逐滴加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.57mL，5.6mmol)在MeCN(10mL)中的溶液。在40℃下搅拌混合物2h。用饱和的NaHCO3溶液(25mL)稀释混合物并且在减压下浓缩。用EtOAc(90mL)萃取含水残留物。用盐水(20mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥并且浓缩，提供琥珀色油(1.14g)。在40-g的硅胶滤芯(cartridge)上进行色谱法，用己烷中0-40％EtOAc梯度洗脱，提供1-(二氟甲基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(255mg，产率16％，估计纯度45％)，为黄色油。LC-MS方法1 tR＝1.23min，m/z＝272。未经进一步提纯使用材料。
步骤2
将(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(52mg，0.11mmol)、1-(二氟甲基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(29mg，0.11mmol)、Cs2CO3(71mg，0.22mmol)、H2O(0.1mL)和干二噁烷(1mL)倒入配备flea搅拌棒的微波小瓶中。用N2喷射混合物5min并且加入PdCl2(dpPf)(5mg，0.007mmol)。用N2喷射混合物5min并且在110℃下在微波中加热1h。用5％HCl溶液(0.2mL)和MeOH(2mL)稀释混合物并且过滤。通过制备型HPLC直接提纯滤液提供棕色油，其被上样到2-g氧化硅SPE滤芯上，连续用在己烷中的25和50％的EtOAc(各15mL)和EtOAc(3×15mL)洗脱，以提供5个洗脱份。收集和浓缩洗脱份3和4，提供(S)-3-((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(13.4mg，25％)，为无色油。LC-MS方法1 tR＝1.57min，m/z＝497，439；1H NMR(CD3OD)0.96(s，3H)，1.27(s，3H)，1.56(d，3H)，2.15(s，2H)，2.21(m，1H)，2.40-2.60(2H)，3.08(m，1H)，5.59(q，1H)，6.66(s，1H)，6.74(d，1H)，7.07(d，2H)，7.30-7.40(5H)，7.45(d，2H)，7.77(1H)，7.79(t，1H)。
实施例6
2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺
步骤1
使2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(392mg，0.775mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(220mg，1.5当量)、2M的Cs2CO3水溶液(900μL)、Pd(PPh3)2Cl2(40mg，7mol％)和无水1，4-二噁烷(8.5mL)脱气并且用N2再补充3次。然后在N2气保护下在85℃加热混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，用水洗涤(20mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，通过Gilson提纯残留物，提供34mg产物(9％产率)。LC-MS(3min.方法)tR＝1.44min.，m/z 470(M+1).1H NMR(CDCl3)δ7.68(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.31(q，2H)，7.16(d，2H)，7.07(t，2H)，6.97(d，2H)，6.91(d，1H)，5.66(q，1H)，3.71(s，3H)，2.99(dt，1H)，2.47(dd，2H)，2.27(m，1H)，2.13(s，2H)，1.55(d，3H)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤2
将2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(55mg，0.12mmol)、乙酰胺(177mg，3mmol)和PdCl2(21mg，0.12mmol)的THF∶H2O(2mL，3∶1)溶液搅拌过夜。除去溶剂并且将粗产物再溶于CH3CN中。由制备型HPLC提纯粗产物，提供2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺(28mg)。LC-MS方法1 tR＝1.25min，m/z＝488(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.55(dd，1H，J＝9Hz，3Hz)，7.42(d，1H，J＝3Hz)，7.32(d，1H，J＝4hz)，7.29(m，4H)，7.14(d，2H，8Hz)，7.00(d，2H，J＝8Hz)，6.79(d，1H，J＝9hz)，5.66(q，1H，J＝8Hz)，3.62(s，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.5(d，1H，J＝15hz)，2.26-2.1(m，3H)，2.2(d，1H，J＝15hz)，2.5(d，1H，J＝15hz)，2.26-2.10(m，3H)，2.2(d，1H，J＝15hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)。
实施例7
(S)-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
用PhI(O2CCF3)2(31mg，0.07mmol)处理装有2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺(20mg，0.04mmol)在1∶1CH3CN/H2O(1mL)的箔片覆盖的烧瓶中。24小时后反应结束。除去溶剂并且通过制备型HPLC提纯原料，提供(S)-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(16mg)。LC-MS方法1tR＝1.06min，m/z＝460(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.60(dd，1H，J＝9Hz，2Hz)，7.46(d，1H，J＝3Hz)，7.39-7.27(m，5H)，7.20(d，2H，J＝7hz)，7.1(d，2H，J＝8hz)，6.78(d，1H，J＝9Hz，5.61(q，1H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，2.87(m，1H)，2.80(d，1H，J＝16Hz)，2.23(d，1H，J＝16hz)，2.19-2.08(m，3H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，3H)，0.96(s，3H)。
实施例8
N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)乙酰胺
用DMAP(5mg，0.04mmol)、i-Pr2NEt(10滴)和乙酸酐(20滴)处理(S)-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(5mg，0.009mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。搅拌反应过夜。用水洗涤反应溶液。蒸发有机层并且通过制备型HPLC提纯原料，提供N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)乙酰胺(0.88mg)。LC-MS方法1 tR＝1.3min，m/z＝502(M+1)。
实施例9
甲基2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基氨基甲酸酯
用DMAP(5mg，0.04mmol)、i-Pr2NEt(10滴)和氯甲酸甲酯(20滴)处理(S)-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(5mg，0.009mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。搅拌反应过夜。通过制备型HPLC反应溶液提供甲基2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基氨基甲酸酯(2.58mg)。LC-MS方法1 tR＝1.45min，m/z＝518(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.66(dd，1H，J＝9Hz，2Hz)，7.48(d，1H，J＝3Hz)，7.35-7.27(m，5H)，7.15(d，2H，J＝8hz)，7.01(d，2H，J＝8hz)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，5.67(q，1H，J＝7hz)，3.69(s，3H)，2.2(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7hz)，1.46-1.36(m，2H)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)。
实施例10
N-(2-甲基-1-((S)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺
按照与实施例4中记载的类似方法，从N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙-2-基)甲烷磺酰胺和2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.3min，m/z＝524(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.81(d，1H，J＝9Hz)，7.63(br s，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.03(d，2H，J＝7hz)，6.79(d，1H，J＝9hz)，5.67(q，1H，J＝6Hz)，2.93(s，3H)，2.90(m，1H)，2.49(d，1H，J＝15hz)，2.32(d，1H，J＝15hz)，2.28-2.18(m，3H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)，1.36(s，3H)，1.25(s，3H)。
通过顺序使用实施例6步骤2、实施例7和实施例11中记载的类似方法，从3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈制备N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙-2-基)甲烷磺酰胺。
实施例11
N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺
用DMAP(5mg，0.04mmol)、i-Pr2NEt(10滴)和MsCl(20滴)处理(S)-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(5mg，0.009mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。搅拌反应过夜。用水洗涤反应溶液。蒸发有机层并且通过制备型HPLC提纯原料，提供N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺(3.30mg)。LC-MS方法1tR＝1.39min，m/z＝538(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.61(dd，1H，J＝9Hz，3Hz)，7.46(d，1H，J＝2Hz)，7.40-7.27(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，6.79(d，1H，J＝9Hz)，5.67(q，1H，J＝7hz)，3.66(s，3H)，2.93(s，3H)，2.31-2.22(m，2H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)，1.48-1.36(m，2H)，1.33(s，3H)，1.24(s，3H)。
实施例12
N-甲基-N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺
将NaH(10mg，0.20mmol)加入N-(2-甲基-1-((S)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺(7mg，0.013mmol)在THF的室温溶液中，随后加入甲基碘(30uL，0.080mmol)。将反应加热至60℃5h。在用饱和的NH4Cl溶液终止前，将烧瓶冷却至室温，然后至0℃。用EtOAc(3×)萃取混合物并且在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤、蒸发并且通过制备型HPLC提纯，提供N-甲基-N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺(4.63mg)。LC-MS方法1tR＝1.45min，m/z＝552(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.55(dd，1H，J＝9Hz，3Hz)，7.41(d，1H，J＝3hz)，7.35-7.27(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8Hz)，6.98(d，2H，J＝8Hz)，6.79(d，1H，J＝9hz)，6.55(q，1H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.86(s，3H)，2.73(d，1H，J＝15hz)，2.74(s，3H)，2.46(d，1H，J＝15Hz)，2.39-2.36(m，2H)，2.25-21.6(m，1H)，1.53(d，3H，J＝7hz)，1.53(s，3H)，1.22(s，3H)。
实施例13
N-(2-甲基-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺
步骤1
将乙酰胺(3.35g，56.75mmol)和PdCl2(0.402g，2.27mmol)加入3-(R-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(1g，2.27mmol)在THF/H2O混合物(3∶1，10mL)的溶液中。搅拌反应过夜。除去溶剂，并且通过TLC提纯残留物提供3-(R-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙酰胺(0.745g，71.6％)。
步骤2
将PhI(OC2CCF3)2(1.178g，2.74mmol)加入3-(R-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(0.74g，1.612mmol)在CH3CN/H2O混合物(20mL，1∶1)的溶液中。搅拌混合物过夜。用EtOAc(30mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，并且浓缩，提供S-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.6g，87％)。
步骤3
将Et3N(0.84g，8.34mmol)加入S-6-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.6g，1.39mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中。将混合物在0℃冷却，加入MsCl(0.48g，4.17mmol)。在室温下搅拌反应1h。蒸发混合物提供粗产物。通过柱提纯残留物提供N-1-S-3-S-1-(4-溴苯基)-乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙-2-基)-甲基-磺酰胺(0.5g，70.4％)。
步骤4
在N2气氛下，将KOAc(0.31g，3.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.025g，0.03mmol)加入N-1-S-3-S-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2-甲基丙-2-基)-甲基-磺酰胺(0.5g，0.98mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(0.399g，1.57mmol)在干DMSO(15mL)的溶液中。加入后，在90℃搅拌混合物过夜。TLC后显示原料已经消失，滤出固体。加入水(30mL)和EtOAc(50mL)，用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩至干燥。通过柱色谱法提纯残留物，提供N-(2-甲基-1-S-2-氧代-6-苯基-3-S-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲基磺酰胺(0.2g，产率：37％)。
步骤5
将Cs2CO3(0.3mL，6mmol)和Pd(PPh3)Cl2(20mg)加入N-(2-甲基-1-S-2-氧代-6-苯基-3-S-1-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲基磺酰胺(150mg，0.27mmol)和4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮在干1，4-二噁烷(5mL)的溶液中。加入后，将混合物在110℃加热2min。TLC后显示原料已经消失，滤出固体。加入水(20mL)和EtOAc(30mL)。分离有机层，用EtOAc(3×30mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，其通过制备型HPLC提纯，提供N-2-甲基-1-S-3-S-1-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙-2-基)甲基磺酰胺(20mg，14％)。LC-MS方法2tR＝1.154min，m/z＝538.1；1HNMR(CDCl3)：δ1.25(s，3H)，1.32(s，3H)，1.55(d，3H)，2.50(d，2H)，2.91(s，3H)，3.63(s，3H)，4.54(b，1H)，5.67(m，1H)，6.53(d，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，2H)，7.30-7.50(m，8H)。
实施例14
2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈
按照与实施例4中记载的类似方法，从2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈和4-碘吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.36min，m/z＝456(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.77(d，1H)，7.43-7.32(m，7H)，7.01(t，4H)，5.67(q，1H)，2.99(dd，1H)，2.57-2.43(m，2H)，2.32(m，1H)，2.17(s，2H)，1.57(d，3H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H).
实施例15
3-((R)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
按照与实施例4中记载的类似方法，从3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈和2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.37min，m/z＝474(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.97，(dd，1H)，7.73(s，1H)，7.33(m，2H)，7.20(d，2H)，7.17(t，2H)，6.98(m，3H)，5.67(q，1H)，3.00(dt，1H)，2.49(m，2H)，2.30(m，1H)，2.13(s，2H)，1.55(d，3H)，1.45(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例16
3-((R)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
将3-((R)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(100mg，0.21mmol)和4-碘-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(40mg，0.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)和Cs2CO3水溶液(2.0mL，2M)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌回流2h。分离有机相并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到3-((R)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(55mg，66％)。LC-MS方法2tR＝1.096min，m/z＝488.3；1H NMR(CDCl3)：δ1.27(s，3H)，1.40(s，3H)，1.48(d，3H)，2.06(s，2H)，2.23(m，1H)，2.41(m，2H)，2.90(m，1H)，3.51(s，3H)，5.60(m，1H)，6.27(m，1H)，6.65(d，1H)，6.89(d，2H)，6.99(t，2H)，7.26(m，5H)。
实施例17
6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将4-甲基苯磺酸(1.9g，0.01mol)加入甲基4-甲基-3-氧代戊酸酯(72g，0.5mol)和乙二醇(56g，1mol)在甲苯(500mL)的溶液中。用Dean-Stark分水器搅拌回流混合物除去水。用少量水和盐水洗涤反应混合物，在无水Na2SO4上干燥，并且在真空中浓缩得到粗甲基2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙酸酯(67g，71％产率)，未经进一步提纯用于下一步中。
步骤2
将LiAlH4(3.12g，82.1mmol)和THF(700mL)放入配备加料漏斗、磁力搅拌棒、橡胶垫片和氮气导入管的火焰干燥的3颈烧瓶中。在0℃下冷却后，在搅拌下逐滴加入甲基2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙酸酯(12g，63.8mmol)在THF(160mL)的溶液中。将混合物升至室温，并且搅拌24小时。通过缓慢加入水(5mL)、15％NaOH溶液(10mL)和水(5mL)终止反应。分离有机层，并且用EtOAc(3×100mL)萃取残留物。在Na2SO4上干燥合并的有机相，并且浓缩提供粗产物，通过柱色谱法提纯得到2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)-乙醇(6.8g，67％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)，1.87-1.96(m，3H)，2.81(br，1H)，3.69-3.72(m，2H)，3.92-4.01(m，4H)。
步骤3
将甲磺酰氯(11.6mL，150mmol)在0℃加入2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)-乙醇(8.0g，50mmol)和三乙胺(23.5mL，170mmol)在无水CH2Cl2(120mL)的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。用水和盐水洗涤反应混合物，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基甲磺酸酯(12g，粗)，未经进一步提纯用于下一步骤中。
步骤4
将K2CO3(8g，58mmol)加入2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基甲磺酸酯(12g，50mmol)和(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺(19.9g，100mmol)在CH3CN(250mL)的溶液中，并且回流混合物10h。过滤溶液，并且浓缩滤液得到粗产物，通过柱色谱法提纯得到(S)-1-(4-溴苯基)-N-(2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)乙胺(6.5g，38％产率)。
步骤5
将浓缩HCl(60mL)加入(S)-1-(4-溴苯基)-N-(2-(2-异丙基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)乙胺(6.5g，19mmol)在MeOH(60mL)的溶液中。在65℃下搅拌混合物，直到反应完成。将混合物冷却至0℃，并且通过加入饱和NaHCO3溶液将混合物的pH调节为7。浓缩混合物，并且用EtOAc(3×100mL)萃取残留物。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并且浓缩得到(S)-1-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-4-甲基戊-3-酮(5.5g，97％产率)，未经进一步提纯用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)：δ1.07(d，J＝6.8hz，6H)，1.29(d，J＝6.4hz，3H)，1.89(br，1H)，2.54-2.62(m，4H)，2.66-2.69(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.41-7.44(m，2H)。
步骤6
将3-氯-2-甲基丙-1-烯(1mL)加入Mg(11g，458mmol)和I2(0.5g)在无水THF(50mL)的悬浮液中引发反应。加入THF(300mL)，将更多的3-氯-2-甲基丙-1-烯(15mL)在THF(20mL)的溶液在30min内在0℃在N2下滴入反应中。在-78℃下在45min内逐滴加入(S)-1-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-4-甲基戊-3-酮(5g)在THF(50mL)的溶液。在室温下搅拌反应2h，小心地用饱和的NH4Cl溶液终止反应，并且过滤。用EtOAc(3×100mL)萃取滤液，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并且真空浓缩得到1-(S-1-(4-溴苯基氨基)-3-异丙基-5-甲基己-5-烯-3-醇(6.4g，90％产率)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤7
将三光气(2.52g，8.5mmol)在0℃在N2下加入1-(S-1-(4-溴苯基氨基)-3-异丙基-5-甲基己-5-烯-3-醇(6.4g，16.8mmol)和三乙胺(5.34g，52mmol)在CH2Cl2(260mL)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物过夜。用水终止反应混合物，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩提供粗产物，通过柱色谱法提纯得到3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。
异构体1：(1.85g，27％产率)1H NMR(CDCl3)：δ0.83(d，J＝7.2hz，3H)，0.89(d，J＝7.2hz，3H)，1.45(d，J＝6.8hz，3H)，1.64-1.70(m，2H)，1.79(s，3H)，1.88-1.95(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，4.70(s，1H)，4.87(s，1H)，5.68-5.77(m，1H)，7.14(d，J＝8.4hz，2H)，7.41(d，J＝8.4hz，2H)。
异构体2：(1.25g，18％产率)1H NMR(CDCl3)：δ0.87(d，J＝6.8hz，3H)，0.92(d，J＝6.8hz，3H)，1.50(d，J＝7.2hz，3H)，1.60-1.66(m，1H)，1.78(s，3H)，1.73-1.79(m，1H)，1.78-2.05(m，1H)，2.08(d，J＝14.0hz，1H)，2.30(d，J＝14.0hz，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.98-3.05(m，1H)，4.64(s，1H)，4.84(s，1H)，5.70-5.75(m，1H)，7.13(d，J＝8.4hz，2H)，7.40(d，J＝8.4hz，2H)。
步骤8
将m-CPBA(455g，2.64mmol)在室温下加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(500mg，1.32mmol)在干CH2Cl2(64mL)的溶液中。搅拌反应混合物直到原料消耗完(通过TLC监测)。混合物用(CH3)3COCH3(70mL)稀释，用30％Na2S2O3洗涤和NaHCO3溶液(3×)洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩得到3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(520mg，99％)，未经进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤9
在N2下，将LiEt3BH(超氢化物，13.6mL，13.6mmol)在0℃在30min内逐滴加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(520mg，1.32mmol)在THF(32mL)的溶液中，在10-13℃下搅拌所得溶液21.5h。将H2O2(40mL)加入混合物中。用(CH3)3COCH3(380mL)稀释所得溶液，并且用水、30％Na2S2O3溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过柱色谱法提纯提供3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(320mg，61％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.34(s，3H)，1.51(d，J＝10.0Hz，3H)，1.61(d，J＝15.2Hz，1H)，1.78-1.84(m，1H)，1.91(d，J＝15.2Hz，1H)，2.02-2.15(m，2H)，2.36(br，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，5.73(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.19(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)。
步骤10
在N2下，将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(602mg，2.38mmol)、CH3CO2K(770mg，79.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(50mg，0.06mmol)加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(315mg，0.793mmol)在DMSO(10mL)的溶液中。在90℃下搅拌反应4h。用NH4Cl冷却混合物，并且用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(250mg，71％)。
步骤11
在N2下，将Pd(PPh3)2Cl2(54mg，0.056mmol)加入6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(250，0.39mmol)、4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(127mg，0.68mmol)、Cs2CO3(2N，4mL)在1，4-二噁烷(20mL)的溶液中。反应混合物回流2h，用水终止，并且用EtOAc萃取。用H2O和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型TLC和制备型HPLC提纯提供6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(79mg，47％产率)。LC-MS方法2tR＝1.023min，m/z＝427.6；1H NMR(CDCl3)0.85(d，，3H)，0.96(d，3H)，1.26(s，3H)，1.28(s，3H)，1.54(m，4H)，1.84-1.88(m，2H)，2.04(br，1H)，2.01-2.18(m，2H)，2.75(m，1H)，3.10(m，1H)，3.52(s，3H)，5.80(t，1H)，6.37(m，1H)，6.74(m，1H)，7.28(m，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.50(m，2H)。
按照与上述步骤8-11中的类似方法，从3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体2制备6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体2。LC-MS方法2tR＝1.023min，m/z＝427.6；1H NMR(CDCl3)0.79(d，3H)，0.92(d，3H)，1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.51(d，3H)，1.58(d，1H)，1.73-1.81(m，1H)，1.88(d，1H)，2.0(br，1H)，2.04-2.08(m，2H)，2.65-2.68(m，1H)，3.04-3.07(m，1H)，3.52(s，3H)，5.75(t，1H)，6.37(m，1H)，6.74(m，1H)，7.21-7.35(m，3H)，7.51(m，2H)。
实施例18
6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例17步骤1-7中记载的那些类似的方法，从甲基3-环丙基-3-氧代丙酸酯制备3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种非对映异构体。标题化合物如下制备。
步骤1
在N2下，将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(450mg，1.77mmol)、CH3CO2K(800mg，8.16mmol)、Pd(pddf)2Cl2(50mg，0.06mmol)加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(230mg，0.58mmol)在DMSO(15mL)的溶液中。在90℃搅拌反应34h，用NH4Cl终止，并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(140mg，54.3％)。
步骤2
在N2下，将Pd(dpPf)2Cl2(30mg，0.043mmol)加入6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(140mg，0.316mmol)、4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(74.3mg，0.316mmol)、2M的Cs2CO3溶液(3mL)在1，4-二噁烷(20mL)的溶液中。反应混合物回流2h，用水终止，并且用EtOAc萃取。用H2O和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型TLC和制备型HPLC提纯提供6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(49.5mg，37.7％)。LC-MS方法2tR＝1.016min，m/z＝367.2；1H NMR(CDCl3)0.50(m，2H)，0.62(m，2H)，0.97(m，1H)，1.32(m，6H)，1.58(d，3H)，1.97(m，3H)，2.28(m，1H)，2.78(m，1H)，3.40(m，1H)，3.58(s，3H)，5.85(m，1H)，6.41(d，1H)，6.79(s，1H)，7.33(d，1H)，7.41(d，1H)，7.56(d，1H)
按照与上述紧接的步骤1和2记载的类似方法，从3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体2制备6-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体2。LC-MS方法2tR＝0.99min，m/z＝367.1；1H NMR(CDCl3)0.02(m，3H)，0.23(m，1H)，0.51(m，1H)，0.96(s，6H)，1.17(d，3H)，1.40-1.60(m，4H)，1.94(m，1H)，2.55(m，1H)，2.73(m，1H)，3.20(s，3H)，5.41(m，1H)，6.03(d，1H)，6.40(s，1H)，6.98(m，1H)，7.03(m，2H)，7.18(m，2H)
实施例19
(R)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤4
将Burgess试剂(75mg，0.315mmol)加入N′-乙酰基-3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰肼(0.1g，0.21mmol)在THF(2mL)的溶液中。在微波中在100℃辐射密封小瓶15min。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。通过制备型TLC提纯残留物，提供(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(58mg，产率：59％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.49-1.51(m，3H)，2.23-2.26(m，2H)，2.30-2.33(m，2H)，2.42(s，3H)，2.43-2.45(m，1H)，2.49-2.54(m，1H)，2.87-2.91(m，1H)，3.06-3.09(m，1H)，5.61-5.63(m，1H)，6.76-6.78(d，2H)，7.20-7.22(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.35-7.37(m，3H)。
步骤5
在N2气氛下，将KOAc(326mg，3.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.031mmol)加入(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(490mg，1.04mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(424mg，1.67mmol)在干DMSO(20mL)的溶液中。将混合物升至100℃3h。TLC后显示原料已经消失，滤出固体，加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，并且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。通过制备型TLC提纯残留物提供(R)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.395g，产率：73.6％)。
步骤6
将Cs2CO3(2M，1mL)和Pd(PPh3)Cl2(7.7mg，0.01mmol)加入(R)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(60mg，0.12mmol)和4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(33mg，0.14mmol)在干1，4-二噁烷(15mL)的溶液中。在N2气氛下，将混合物加热回流2h，滤掉固体并且用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。通过制备型TLC提纯残留物提供(R)-6-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(25mg，产率：41.8％)。LC-MS方法2tR＝0.984min，m/z＝499.1；1H NMR(CDCl3)：δ1.48-1.50(m，3H)，2.16-2.20(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.27-2.32(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40-2.47(m，1H)，2.49-2.54(m，1H)，2.87-2.90(m，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.58(s，3H)，5.62-5.64(m，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.87(s，1H)，6.92-6.94(d，2H)，7.20-7.24(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)。
实施例20
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将2-碘乙醇(73mg，0.426mmol)、K2CO3(88mg，0.638mmol)在室温下加入4-碘吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.213mmol)在DMF(3mL)的混合物中。在室温下搅拌混合物2h。反应完成后，用水洗涤并且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过TLC提纯提供1-(2-羟乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(60mg 100％)。
步骤2
将化合物(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(72mg0.150mmol)、1-(2-羟乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(48mg 0.181mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.020mmol)和Cs2CO3(2mL)在1，4-二噁烷(8mL)中的混合物搅拌回流2h。反应完成后，用水洗涤混合物，并且用EtOAC萃取。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过TLC提纯提供化合物(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(19.7mg，28％)。LC-MS方法2tR＝1.065min，m/z＝491.2；1HNMR(CDCl3)：δ1.10(d，6H)，1.50(d，3H)，2.20(m，5H)，2.35(m，1H)，3.50(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，2H)，5.60(m，1H)，6.40(m，1H)，6.70(s，1H)，6.95(d，2H)，7.35(m，8H)。
实施例21
(6S)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将3-氯-1-苯基丙-1-酮(16.8g，0.1mol)在THF(50mL)中的溶液加入均匀搅拌的锌粉(13g，0.2mol)在饱和的NH4Cl水溶液(260mL)和THF(65mL)的混合物的悬浮液中。逐滴加入3-碘-2-甲基丙-1-烯(36.4g，0.2mol)在THF(50mL)的溶液。反应温和放热，并且混合物开始自发回流。回流停止后，搅拌混合物1h。TLC显示3-氯-1-苯基丙-1-酮没有完全反应。加入3-碘-2-甲基丙-1-烯(18.2g，0.1mol)在THF(30mL)的溶液，并且在室温下搅拌混合物过夜。用EtOAc(2×500mL)萃取混合物。干燥合并的有机层并且浓缩。在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物，用石油醚/EtOAc50∶1→30∶1→5∶1洗脱，得到1-氯-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇(17g，产率76％)，为油。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(s，3H)，2.31(m，2H)，2.54(m，2H)，2.68(d，1H)，3.15(m，1H)，3.58(m，1H)，4.78(m，1H)，4.93(m，1H)，7.27(t，1H)，7.38(m，4H)。
步骤2
将1-氯-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇(2.9g，13mmol)、(S)-1-溴-4-(1-异氰基乙基)苯(3.5g，16mmol)和DBU(8g，33mmol)在THF(80mL)中的混合物加热回流过夜。用EtOAc稀释混合物，并且用1N HCl溶液洗涤。用EtOAc(3×)萃取水相，并且在Na2SO4上干燥合并的有机相。溶剂蒸发后，通过柱色谱法提纯粗产物得到(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.62g，产率：30％)。
步骤3
将氧化锇(VIII)(4％，0.231mL)在0℃加入(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(300mg，0.726mmol)、4-甲基吗啉4-氧化物(195mg，1.44mmol)在H2O(6mL)、THF(30mL)和t-BuOH(12mL)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。用3％NaHSO3(15mL×3)冷却混合物并且用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(242mg，74.5％)。
步骤4
在N2下，将KOAc(771.6mg，7.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg)加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)-乙基)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(235mg，0.524mmol)在DMSO(5mL)的溶液中。在90℃下搅拌混合物3h。用水终止反应混合物并且用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯提供(S)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(121mg，46.6％)。
步骤5
将(S)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(105mg，211.9mmol)、4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(65mg，275.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)在Cs2CO3水溶液(3mL)的混合物搅拌回流2h。反应完成后，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC提纯提供(6S)-6-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。
异构体1(6.11mg，6％)：LC-MS方法2tR＝0.84min，m/z＝477.4；1H NMR(CDCl3)：δ0.97(s，3H)，1.55(d，3H)，2.27(m，3H)，2.38(m，3H)，2.91(m，1H)，3.34(d，1H)，3.58(s，3H)，5.68(m，1H)，6.35(d，1H)，6.71(s，1H)，7.02(d，2H)，7.36(m，8H)。
异构体2(6.78mg，6.7％)：LC-MS方法2tR＝0.832Min，m/z＝477；1H NMR(CDCl3)：δ1.14(s，3H)，1.48(d，3H)，2.09(m，1H)，2.14(m，2H)，2.31(m，2H)，2.81(m，1H)，3.24(d，1H)，3.27(d，1H)，3.50(s，3H)，5.62(m，1H)，6.28(d，1H)，6.63(s，1H)，6.98(d，2H)，7.27(m，8H)。
实施例22
(6S)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将钠(90mg)加入MeOH(5mL)中。当钠消失后，将6(S)-3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(500mg，1.16mmol)的溶液加入混合物中。在65℃下搅拌混合物5h。将混合物加入H2O中并且浓缩。用EtOAc萃取残留物，在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC(2∶1 PE/EtOAc)提纯提供(S)-3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(227mg，42.3％)。
步骤2
在N2下，将KOAc(435.13mg，4.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg)加入(S)-3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(205mg，0.443mmol)在DMSO的溶液中。在90℃下搅拌混合物3小时。用水终止反应混合物并且用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶2)提纯提供(S)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(113mg，50％)。
步骤3
将(S)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，196.29mmol)，4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(60.49mg，255.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)和Cs2CO3水溶液(2mol/L，3mL)在1，4-二噁烷(4mL)的混合物搅拌回流2h。反应完成后，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC提纯提供(6S)-6-(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。
异构体1(5.25mg，5.6％)：LC-MS方法2tR＝0.921min，m/z＝403.2；1H NMR(CDCl3)：δ0.94(s，3H)，1.47(d，3H)，2.28(m，4H)，2.35(m，1H)，2.82(m，1H)，3.11(d，1H)，3.16(s，3H)，3.25(d，1H)，3.50(s，3H)，5.62(m，1H)，6.27(d，1H)，6.63(s，1H)，6.92(d，2H)，7.25(m，8H)。
异构体2(5.40mg，5.8％)：LC-MS方法2tR＝0.923min，m/z＝513.1；1H NMR(CDCl3)：δ1.18(s，3H)，1.47(d，3H)，2.11(m，2H)，2.23(m，2H)，2.45(m，1H)，2.81(d，2H)，2.96(d，1H)，3.15(s，3H)，3.50(s，3H)，5.62(m，1H)，6.27(d，1H)，6.65(s，1H)，6.90(d，2H)，7.26(m，8H)。
实施例23
(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在0℃下，将N，O-二甲基羟胺(46g，0.47mol)和三乙胺(127g，1.26mol)在CH2Cl2(100mL)的溶液加入2-氟苯甲酰氯(50g，0.31mol)在CH2Cl2(200mL)的溶液中。将反应混合物缓慢升至室温，并且搅拌3h。用冰水终止混合物并且用CH2Cl2(200mL)萃取。在Na2SO4上干燥有机层、过滤、并且浓缩提供2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(48g，产率：84.6％)。
步骤2
将2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(16g，87.4mmol)在THF(150mL)的溶液冷却至-78℃。缓慢加入乙烯基溴化镁(12mL，120mmol)，并且在-78℃下搅拌混合物10min，缓慢升至室温，并且搅拌另外3h。在0℃下用1N HCl溶液(100mL)终止反应混合物。用EtOAc(100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过柱色谱法提纯残留物提供1-(2-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(7.6g，产率：58.4％)，为无色油。
步骤3
将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(7.4g，37mmol)加入1-(2-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(5.6g，37.3mmol)在CH3CN(50mL)的溶液中，并且在40℃下搅拌混合物12h。浓缩溶液提供粗产物，通过柱色谱法提纯得到(S)-3-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-1-(2-氟苯基)丙-1-酮(4g，产率：30.7％)，为黄色液体。
步骤4
将3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.6mL，6mmol)加入Mg(2.5g，104mmol)、I2(0.1g)在无水THF(15mL)的悬浮液中。在N2下，在30min内将3-氯-2-甲基丙-1-烯(9mL，90mmol)在THF(120mL)的溶液降至0℃。在-78℃下z45min内逐滴加入在THF(50mL)中的(S)-3-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-1-(2-氟苯基)丙-1-酮(3g，8.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h并且通过加入饱和的NH4Cl溶液小心地终止反应。用EtOAc萃取混合物，并且用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，并且真空浓缩得到1-(S-1-(4-溴苯基)乙氨基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基己-5-烯-3-醇(3.3g，产率：94.5％)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤5
在N2下，将三光气(1.46g，5mmol)在0℃加入1-(S-1-(4-溴苯基)乙氨基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基己-5-烯-3-醇(2g，5mmol)在三乙胺(1.5g，15mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)的溶液中的混合物，并且在100℃下加热混合物4h。用水终止反应混合物，并且用CH2Cl2(100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩提供粗产物(2.1g，产率：99％)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤6
将m-CPBA(2.6g，14.8mmol)在室温下加入(S)-3-(1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(3.2g，7.4mmol)在干燥CH2Cl2(100mL)的溶液中，并且搅拌混合物过夜。用(CH3)3COCH3(100mL)稀释混合物，用30％的Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-环氧丙烷-2-基甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.8g，产率：84.3％)，未经进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤7
在N2下，30min内将LIEt3BH(超氢化物，50mL，50mmol)在0℃逐滴加入3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-环氧丙烷-2-基)甲基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.2g，4.92mmol)在THF(100mL)的溶液中，并且在2-3℃下搅拌所得混合物1.5h，在10-13℃搅拌2.5h。逐滴加入H2O2(20mL)并且用(CH3)3COCH3(280mL)稀释反应混合物。用水、30％的Na2S2O3溶液和盐水洗涤混合物。在Na2SO4上干燥有机相并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过柱色谱法提纯提供(S)-3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(550mg，23.9％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ1.03(s，3H)，1.14(s，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，2.08-2.13(m，1H)，2.17(d，J＝2.8Hz，1H)，2.21-2.22(m，1H)，2.31(dd，J＝0.8，15.2Hz，1H)，2.77-2.81(m，1H)，5.56(q，J＝2.8Hz，2H)，6.82-6.83(m，2H)，6.85-6.94(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)。
步骤8
在N2下，将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(900mg，3.3mmol)、CH3CO2K(1.5g，16mmol)、Pd(dppf)Cl2(108mg，0.13mmol)加入(S)-3-(S-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(540mg，1.2mmol)在DMSO(15mL)的溶液中，并且在90℃下搅拌反应2.5h。用水终止混合物，并且用EtOAc(90mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型T LC提纯提供(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(360mg，62％)，为黄色液体。步骤9
在N2下，将Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)加入(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(120mg，0.24mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮(54mg，0.28mmo)、2N的Cs2CO3(2mL)溶液在二噁烷(8mL)的溶液中。反应混合物回流2h并且通过加入水终止反应。用EtOAc(30mL)萃取混合物，并且用H2O和盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并且过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过制备型TLC和制备型HPLC提纯提供(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(14mg，产率10％)。LC-MS方法2tR＝1.2Min，m/z＝473.9；1H NMR(CDCl3)：δ1.21(s，3H)，1.30(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，2.15-2.26(m，3H)，2.33(dd，J＝11.2，26.4Hz，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，3.63(s，3H)，5.62(q，J＝6.8Hz，1H)，6.58-6.60(m，1H)，6.89-6.94(m，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.10-7.24(m，3H)，7.34-7.39(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.48-7.70(m，2H)。
实施例24
(S)-6-(3-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例23中步骤4-9中记载的那些类似的方法，从(S)-3-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.416min，m/z＝500.9；1H NMR(CDCl3)1.18(s，3H)，1.29(s，3H)，1.47(d，3H)，2.05-2.28(m，4H)，2.31-2.39(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.58(s，3H)，5.64(q，1H)，6.57-6.59(m，1H)，6.88-7.19(m，5H)，7.21-7.25(m，2H)，7.28(m，1H)，7.36(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)
如下所示制备(S)-3-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮。
步骤1
将3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(16g，87.4mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入乙烯基溴化镁(120mL，120mmol)。在-78℃搅拌混合物10min，在室温下3h，并且通过在0℃下加入1N的HCl溶液(100mL)终止反应。用EtOAc(100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过柱色谱法提纯残留物提供1-(3-氟苯基)乙酮(9.7g，产率：75％)，为无色油。
步骤2
将1-(3-氟苯基)乙酮(17g，0.123mol)、二甲胺(13.7g，0.172mol)和仲甲醛(5.5g，0.185mol)悬浮在乙醇(50mL)中，并且加入浓HCl溶液(0.3mL)。加热混合物回流过夜。真空除去溶剂，并且用EtOA(3×)洗涤残留物得到3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(20.7g，88％)，未经提纯用于下一步骤。
步骤3
将3-二甲基氨基-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(17g，0.087mol)和(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(17g，0.087mol)在EtOH(50mL)和H2O(50mL)的混合物中的溶液在80℃下回流过夜。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法提纯残留物提供(S)-3-(1-(4-溴苯基)-乙氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(6.2g，20％)。
实施例25
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例20步骤1中的类似方法，从4-碘吡啶-2(1H)-酮和2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯制备1-(2-氟乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮。
按照与实施例6步骤1中的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和1-(2-氟乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.09min，m/z＝515，493，475，435。
实施例26
(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例23步骤9中的类似方法，从(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.58min，m/z＝501，479，421。
实施例27
(S)-6-(3-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例23步骤9中的类似方法，从(S)-6-(3-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.57min，m/z＝501，479，421。
实施例28
6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在N2下，将Pd(dppf)Cl2(21mg，0.0261mmol)加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，0.26mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(198mg，0.783mmol)、乙酸钾(256mg，2.61mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中。在85℃下搅拌混合物3h，用EtOAc(50mL)和水(50mL)处理。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥并且浓缩得到粗产物。通过制备型TLC提纯粗产物得到6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(40mg，35％)。
步骤2
在N2下，将6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(40mg，0.092mmol)、4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(20mg，0.085mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6mg，0.0085mmol)和Cs2CO3(2N，0.425mL，0.85mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物回流3h。用EtOAc(20mL)和水(20mL)处理反应混合物，并且干燥有机层以及真空浓缩。通过制备型HPLC提纯残留物得到两种异构体。
异构体1：(2.20mg，6％).LC-MS方法2tR＝1.06min，m/z＝413；m/z＝1H NMR(CD3OD)：δ1.00(m，6H)，1.62(m，7H)，1.82(m，1H)，2.10(m，2H)，2.85(m，1H)，3.29(m，1H)，3.54(t，2H)，3.63(s，3H)，5.71(q，1H)，6.78(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.51(d，2H)，7.75(m，3H)，
异构体2：(2.10mg，6％)LC-MS方法2tR＝1.03min，m/z＝413；1HNMR(CD3OD)：δ0.86(m，6H)，1.53(m，5H)，1.71(m，4H)，1.92(m，1H)，2.82(m，1H)，3.25(m，1H)，3.49(t，2H)，3.52(s，3H)，5.59(q，1H)，6.67(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.39(d，2H)，7.63(m，3H)。
实施例29
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
搅拌(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(150mg，0.375mmol)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(56mg，0.45mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(15mg)和Cs2CO3水溶液(0.5mL，2M)在1，4-二噁烷(10mL)中混合物，并且加热至回流2h。分离有机相，并且浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC提纯得到(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(90mg，60％)。
步骤2
在氮气气氛下，将BH3 THF(3.0mL，1mol/L，4mmol)在0℃加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(90mg，0.23mmol)在四氢呋喃(10mL)的溶液中。搅拌形成的混合物2h。用水终止反应。然后将NaOH(2mL，3mol/L)和H2O2(1mL)加入上述混合物中。当反应结束后，用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过制备型HPLC提纯得到(R)-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(40mg，41％)。
步骤3
将(R)-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(40mg，0.09mmol)溶于3.5M的H2SO4(10mL)中，并且在0℃下加入2M的NaNO2(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2h并且用NaOH溶液处理。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩提供残留物，通过制备型HPLC提纯得到(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(10mg，20％)。LC-MS方法2tR＝1.66，min，m/z＝433，455；1H NMR(CDCl3)：1.36(m，2H)，1.50(m，3H)，1.68(m，2H)，1.92(m，2H)，2.10-2.30(m，3H)，2.84(m，1H)，3.50(m，2H)，5.12(m，1H)，6.62(m，1H)，6.86(m，2H)，7.08(m，2H)，7.18-7.32(m，5H)，7.46(m，1H)，7.62(m，1H).
实施例30
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在0℃下，将5-溴吡啶-2(1H)-酮(8.6g，0.05mol)在THF(120mL)中的溶液加入NaH(4.8g，0.2mol)在THF(10mL)的悬浮液中。搅拌所得混合物1h并且加入CH3I(35.5g，0.25mol)。搅拌混合物3h。用NH4Cl水溶液终止反应。浓缩有机相得到粗产物，通过柱色谱法提纯得到5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(8.9g，96.78％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝3.5(S，3H)，6.52(m，1H)，7.32(m，1H)，7.45(m，1H)。
步骤2
将(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁嗪烷戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.7g，3.7mmol)和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(816mg，4.4mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(200mg)和Cs2CO3水溶液(4mL，2M)在1，4-二噁烷(30mL)的混合物搅拌并且加热至回流2h。当反应结束后，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取，并且用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(614mg，37％)。LC-MS方法2tR＝1.075min，m/z＝447.1；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.38(m，1H)，1.47(d，3H)，1.73(m，2H)，1.98(m，2H)，2.20(m，1H)，2.31(m，2H)，2.94(m，1H)，3.51(m，2H)，3.56(s，3H)，5.63(m，1H)，6.67(m，1H)，6.87(m，2H)，7.05(m，2H)，7.31-7.41(m，6H)，7.48(m，1H)。
实施例31
(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
将NaIO4(0.145g，0.678mmol，4.7当量)和OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，0.048g，0.0047mmol，0.033当量)加入(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.064g，0.144mmol，1.0当量)在THF-H2O(1∶1，6mL)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物1h。用EtOAc稀释混合物，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩。将残留物溶于MeOH(3mL)中并且加入NaBH4(0.100g)。在室温下搅拌混合物0.5h后，加入丙酮。真空除去溶剂，用饱和盐水处理残留物，用CH2Cl2萃取，并且在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，通过反相HPLC(SunFireTM制备型C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，8min内10％→90％ CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后2min内90％CH3CN/H2O，0.1％ CF3COOH，流速20mL/min)提供(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。LC-MS方法1tR＝1.21min，m/z＝451(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(m，1H)，7.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，4H)，7.00-6.92(m，4H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，5.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.52(s，3H)，3.24-3.18(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，2.23-2.12(m，2H)，2.01(t，J＝7.3Hz，2H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-117.19(m)。
实施例32
(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
方法1
步骤1
搅拌(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.6g，3.84mmol)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(1.0g，4.61mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(150mg)和Cs2CO3水溶液(3.84mL，2M)在1，4-二噁烷(150mL)的混合物并且加热回流2h。过滤混合物并且用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥，并且浓缩得到(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.5g，90％)，未经提纯用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.51(d，3H)，2.17-2.31(m，3H)，2.54-2.60(m，2H)，2.90(m，1H)，4.46(s，2H)，4.99-5.09(m，2H)，5.65-5.71(m，2H)，6.54(m，2H)，6.88(d，2H)，7.03(t，2H)，7.21-7.27(m，3H)，7.58(d，1H)，8.22(d，1H)。
步骤2
将2M NaNO2(15mL)在0℃加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)1，3-噁嗪烷-2-酮(1.5g，3.47mmol)在3.5M的H2SO4(25mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。用NaOH水溶液(8％)处理反应，并且用CH2Cl2萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(891mg，59％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.52(d，3H)，2.15-2.38(m，3H)，2.51-2.60(m，2H)，2.94(m，1H)，4.99-5.11(m，2H)，5.65-5.74(m，2H)，6.67(m，1H)，6.89(d，2H)，7.00(t，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.20-7.27(d，2H)，7.33(m，1H)，7.46(m，1H)，7.77(m，1H)。
步骤3
在0℃下，将(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(891mg，0.174mmol)在THF(30mL)的溶液加入NaH(330mg，8.24mmol)在THF(20mL)的悬浮液中，并且搅拌所得混合物1h。加入CH3I(2mL)并且搅拌混合物过夜。通过NH4Cl水溶液终止反应。分离有机相，并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(634mg，69％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.52(d，3H)，2.16-2.35(m，3H)，2.52-2.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.61(s，3H)，5.00-5.11(m，2H)，5.66-5.74(m，2H)，6.64(d，1H)，6.90(d，2H)，7.02(t，2H)，7.11-7.14(d，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.41(m，1H)，7.53(m，1H)。
步骤4
将KMnO4和NaIO4水溶液(15mL)加入(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(320mg，0.717mmol)在丙酮(20mL)的溶液中。然后在0℃下搅拌形成的混合物30min。过滤混合物，并且用1N的HCl水溶液将滤液调至pH＝5-6。用EtOAc萃取混合物，并且用盐水洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩得到2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸。
步骤5
将SOCl2(2mL)在0℃加入2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸(290mg，0.625mol)在MeOH(20mL)的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物得到残留物，通过制备型TLC提纯得到甲基2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸酯(130mg，43.5％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.52(d，3H)，2.36-2.55(m，3H)，2.67-2.71(m，2H)，2.90-3.04(m，3H)，3.68(s，3H)，3.71(s，3H)，5.66(m，2H)，6.66(d，1H)，6.90(d，2H)，7.03(t，2H)，7.13-7.15(d，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.42(m，1H)，7.56(m，1H)。
步骤6
将MeMgBr(2mL)在-78℃下加入甲基2-((S)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)乙酸酯(130mg，0.22mmol)在干THF(20mL)的溶液中，并且在N2下在室温搅拌混合物过夜。用水终止反应，并且用EtOAc萃取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相，并且浓缩得到残留物，通过制备型HPLC提纯得到(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(24mg，30％)。LC-MS方法2tR＝1.116min，m/z＝479.1；1H NMR(CDCl3)：1.1(m，6H)，1.18(m，1H)，1.48(d，3H)，1.58(m，1H)，1.80-2.00(m，2H)，2.21(m，3H)，2.86(m，1H)，5.55(m，1H)，7.72(m，2H)，7.00(m，2H)，7.18(m，4H)。
方法2
步骤1
将H2O(20mL)和PdCl2(950mg，3.2mmol)在室温下加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(5g，12mmol)和CuCl(2.75g，27.8mmol)在干DMF(50mL)的溶液中。在氧气球下强烈搅拌混合物24h。TLC显示原料已经消失后，滤出固体。加入水(200mL)和EtOAc(50mL)，分离层并且用EtOAc(3×40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-氧代丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(5.25g，92％)，通过柱色谱法提纯。1H NMR(CDCl3)：1.47(s，3H)，2.06(s，3H)，2.10-2.36(m，3H)，2.58(m，1H)，2.90(m，2H)，5.58(m，1H)，6.69(m，1H)，6.79(m，1H)，7.02(m，2H)，7.19-7.33(m，4H)。
步骤2
在氮气下，将甲基溴化镁(20mL，60mmol)在-78℃逐滴加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-氧代丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(5.25g，12.1mmol)在无水THF(100mL)的溶液中。然后在室温下搅拌混合物2h。在冰浴中冷却混合物，并且用NH4Cl溶液冷却。分离层。用EtOAc(15mL)萃取水层，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且真空浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC和手性HPLC提纯提供(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.5mg，46％)。1H NMR(CDCl3)：1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.48(m，3H)，1.99(m，1H)，2.10-2.24(m，4H)，2.35(m，1H)，2.85(m，1H)，5.61(m，1H)，6.80(m，2H)，6.99(m，2H)，7.15-7.28(m，5H)。
步骤3
将(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(640mg，1.42mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(470mg，1.85mmol)、PdCl2dppf(40mg，0.047mmol)，KOAc(490mg，4.97mmol)在DMSO(8mL)的混合物在90℃下加热20h。用EtOAc稀释混合物，并且用水洗涤。分离有机相，并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯提供(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(700mg，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.08(s，3H)，1.13(s，3H)，1.32(s，12H)，1.51(t，3H)，1.94(m，2H)，2.16(m，5H)，2.33(m，1H)，2.83(m，1H)，5.69(m，1H)，6.99(m，4H)，7.25(m，2H)，7.61(m，2H)。
步骤4
将(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(700mg，1.41mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(398mg，2.12mmol)、PdCl2(Ph3P)2(70mg)、Cs2CO3(1.5mL，3.0mmol)在1，4-二噁烷(15mL)的混合物在回流下加热2h。用EtOAc稀释混合物，并且用水洗涤。分离有机相，并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯提供(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(150mg，22％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，1.51(t，3H)，2.16(m，2H)，2.21(m，2H)，2.41(m，1H)，2.92(m，1H)，3.63(s，3H)，5.69(q，1H)，6.69(m，1H)，6.99(m，4H)，7.18(m，2H)δ7.27(m，2H)δ7.42(m，1H)，7.52(m，1H)。
实施例33
(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在氮气气氛下，将BH3THF(8.5mL，1mol/L，8.5mmol)在0℃加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.19g，2.8mmol)在THF(30mL)的溶液中。搅拌形成的混合物2h。用水终止反应。然后将NaOH(1mol/L，6mL)和H2O2(5mL)加入上述混合物中。当反应结束后，用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机相得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.13g，92％)。
步骤2
搅拌(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(520mg，1.2mmol)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(280mg，1.44mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(100mg)和Cs2CO3水溶液(3mL，2M)在1，4-二噁烷(20mL)的混合物并且加热至回流2h。分离有机相，并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮。(400mg，74％)。
步骤3
将(R)-3-((S)-1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(400mg，0.88mmol)溶于3.5M的H2SO4(10mL)中，并且在0℃加入2M的NaNO2(6mL)。在室温下搅拌反应混合物20min。然后用NaOH水溶液(8％)处理反应混合物，并且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(350mg，0.78mmol)。1HNMR(CDCl3)：δ＝1.10-1.25(m，8H)，1.37(m，1H)，1.42-1.55(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.10-2.38(m，2H)，2.87(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.31-3.97(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，5.53-5.63(m，1H)，6.85-7.15(m，3H)，7.35-7.55(m，1H)，7.75-7.89(m，1H)，8.10-8.12(m，1H)。
步骤4
搅拌(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，0.78mmol)、咪唑(142.8mg，2.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(350mg，2.34mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物过夜。用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗(R)-6-(3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(120mg)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤5
将(R)-6-(3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，0.18mmol)在THF(10mL)的溶液在0℃加入NaH(18mg，0.72mmol)在THF(0.5mL)的悬浮液中。搅拌所得混合物1h。然后加入CH3I(613mg，43.2mmol)，搅拌混合物3h。用NH4Cl水溶液终止反应。分离有机相，并且浓缩得到(R)-6-(3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(104mg，100％)，未经进一步提纯用于下一步骤。
步骤6
搅拌(R)-6-(3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(200mg，0.35mmol)和TBAF(182mg，0.7mmol)在CH3CN的混合物并且加热至回流15min。当反应结束后，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC提纯得到(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(5.01mg，4％)。LC-MS方法2tR＝1.065min，m/z＝464.21；1HNMR(CDCl3)：δ＝1.38(m，1H)，1.47(d，3H)，1.63(m，2H)，1.91(m，2H)，2.10-2.30(m，3H)，2.87(m，1H)，2.84(m，1H)，3.51(m，2H)，3.56(s，3H)，5.63(m，1H)，6.67(m，1H)，6.87-6.98(m，4H)，7.15(m，2H)，7.27(m，1H)，7.29(m，1H)，7.32(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例34
N-(3-((R)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)甲烷磺酰胺
通过用(i)MeSO2Cl和(ii)MeSO2NH2处理，从(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.02Min，m/z＝542.3；1H NMR(CDCl3)1.35(m，1H)，1.53(d，3H)，1.69(m，1H)，1.89(m，1H)，2.00(m，1H)，2.17-2.33(m，3H)，2.89(s，3H)，2.97(m，1H)，3.06(m，2H)，3.66(s，3H)，4.38(s，1H)，5.67(m，1H)，6.82(d，1H)，6.99(m，4H)，7.15(m，2H)，7.22(m，2H)，7.47(s，1H)，7.63(d，1H)。
实施例35
3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺
按照与实施例33步骤2和3中记载的那些类似方法，从3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝0.999min，m/z＝446.1；1HNMR(CD3OD)1.53(d，3H)，1.91-2.01(m，1H)，2.18-2.34(m，4H)，2.35-2.51(m，2H)，3.03-3.12(m，1H)，5.56(m，1H)，6.62(d，2H)，7.03(d，2H)，7.24-7.44(m，7H)，7.59(m，1H)，7.87(m，1H)。
实施例36
(S)-6-(2-羟乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
使用与实施例33步骤2-6中类似的方法，从(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.038min，m/z＝433.1；1H NMR(CDCl3)1.48(d，3H)，2.06-2.19(m，2H)，2.11-2.31(m，3H)，2.84(m，1H)，3.50(m，1H)，3.54(s，3H)，3.72(m，1H)，5.62(m，1H)，6.60(d，1H)，6.86(d，2H)，7.06(d，2H)，7.26(m，3H)，7.32(m，3H)，7.47(d，1H)。
实施例37
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
方法1
使用在实施例33步骤2、3和5中记载的那些类似的方法，然后通过与制备例1方法1步骤4和6中记载的那些类似的方法，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.116min，m/z＝461.1；1H NMR(CDCl3)1.09(s，3H)，1.16(s，3H)，1.51(m，3H)，2.05-2.20(4H)，2.40(m，1H)，2.84(m，1H)，3.59(s，3H)，5.64(m，1H)，6.62(m，1H)，6.96(m，2H)，7.14(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.48(m，1H)，7.50(m，1H)。
方法2
步骤1
将H2O(12mL)和PdCl2(2.66g，15mmol)在0～-5℃下加入(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(20g，50mmol)和CuCl(12.4g，125mmol)在干DMF(50mL)的溶液中。加入后，在O2下允许混合物逐步升至室温48h。TLC显示原料已经消失后，滤出固体。加入水(200mL)和EtOAc(50mL)。分离层并且用EtOAc(3×40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到残留物，通过柱色谱法提纯得到(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(12g，58％)。
步骤2
在氮气下，将甲基溴化镁(48mL，144mmol)在-78℃逐滴加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-氧代丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(12g，28.8mmol)在无水THF(100mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物1h。在冰水浴中用NH4Cl水溶液(50mL)终止反应混合物。分离层并且用EtOAc(150mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并且真空浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC和手性HPLC提纯提供(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(6.6g，53％)。
步骤3
将KOAc(4.8g，48.6mmol)和Pd(dppf)cl2(372mg，0.46mmol)加入(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(6.6g，15.2mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂烷戊硼烷)(6.1g，24.3mmol)在干DMSO(20mL)的溶液中。加入后，允许混合物升至100℃ 20h。TLC显示原料已经消失后，滤掉固体。加入水(60mL)和EtOAc(20mL)。分离层并且用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到残留物，通过柱色谱法提纯得到(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(4.4g，60％)。
步骤4
将CsCO3水溶液(10mL，10mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(967mg，1.38mmol)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.2g，4.58mmol)和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.37g，7.33mmol)在干燥1，4-二噁烷(4mL)的溶液中。加入后，在微波中将混合物在110℃加热30min。TLC显示原料已经消失后，滤掉固体。加入水(20mL)和EtOAc(10mL)。分离层并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到残留物，通过制备型HPLC提纯得到(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(730mg，35％)。1H NMR(CDCl3)：1.09(s，3H)，1.16(s，3H)，1.51(m，3H)，2.05-2.20(4H)，2.40(m，1H)，2.84(m，1H)，3.59(s，3H)，5.64(m，1H)，6.62(m，1H)，6.96(m，2H)，7.14(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.48(m，1H)，7.50(m，1H)。化合物通过两种方法重结晶。
重结晶方法A
在室温下或升至50℃强烈搅拌(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(大约2.94g)和乙酸异丙酯(160mL)的混合物直到大部分固体溶解。通过HPLC过滤器过滤所得混合物，然后在室温下缓慢搅拌滤液过夜。过滤固体，用乙酸异丙酯洗涤并且在室温下高真空干燥提供1.43g(49％)的熔点为95-101℃的结晶固体。该形式测定为加热释放3.6重量％水的水合物。通过类似于记载在实施例48和75中的方法进行单晶X-射线晶体照相术显示该形式为一水合物。
重结晶方法B
将(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(大约10.03g)和乙酸异丙酯(600mL)的混合物在130℃油浴中加热至回流，直到固体完全溶解形成均匀溶液。停止加热并且缓慢搅拌所得溶液，同时在油浴中缓慢冷却至室温过夜。过滤固体，用乙酸异丙酯洗涤并且在室温下高真空干燥提供7.30g(73％)的熔点为180～181℃的结晶固体。该形式测定为无水的。
实施例37的一水合物的X-射线结构确定
实施例37的一水合物，C28H32N2O4·H2O以单斜晶空间群P21(系统消光0k0：k＝odd)结晶，b＝6.4263(6)E，c＝14.6616(14)E，β＝94.671(3)°，Z＝2和dcalc＝1.271g/cm3结晶。X-射线强度数据在Rigaku Mercury CCD面积检测器上采用石墨单色的Mo-Kα辐射 在143K温度下收集。初步指数化由一系列12个0.5°旋转图象通过曝光30秒来完成。用35mm的晶体到检测器距离、-12°的2θ摆角、0.5°的旋转宽度和45秒的曝光来收集总计458个旋转图象：扫描no.1是在ω＝10°和χ＝20°的135°～315°的φ-扫描；扫描no.2是在χ＝-90°和φ＝45°的-20°～5°的ω-扫描；扫描no.3是在χ＝-90°和φ＝0°的-14°～10°的ω-扫描。利用CrystalClear(CrystalClear：Rigaku Corporation，1999.)处理旋转图象，形成未平均化的F2 andσ(F2)值的列表，然后该列表被传到用于进一步处理的CrystalStructure(CrystalStructure：Crystal Structure AnalysisPackage，Rigaku Corp.Rigaku/MSC(2002))程序包和在Dell Pentium III计算机上的结构解析。在-14≤η≤15、-6≤κ≤7、-17≤1≤15测量总计7348个反射得到3878个独特的反射(Rint＝0.0164)。收集强度数据用于洛伦兹和极化效果以及用于利用REQAB的吸收(最小和最大传输0.844、1.000)。
结构通过直接方法(SIR97(SIR97：Altomare，A.，M.Burla，M.Camalli，G.Cascarano，C.Giacovazzo，A.Guagliardi，A.Moliterni，G.Polidori & R.Spagna(1999).J.Appl.Cryst.，32，115-119))解析。利用SHELXL-97(SHELXL-97：Program for the Refinement of CrystalStructures，Sheldrick，G.M.(1997)，University of德国)由基于F2的全矩阵最小二乘进行精化。精化数据(实验上为负值的F2由F2＝0替换)期间使用所有反射。所用的加权方法是 其中非氢原子被各向异性地精化以及氢原子被各向同性地精化。其F＞4σ(F)的3641个反射的精化数据集中于R1＝0.0327和wR2＝0.0741，所有3878个独特的非零反射以及453个变量集中于R1＝0.0356w、R2＝0.0770和GOF＝1.071：R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|
w R 2 = { Σw ( F o 2 - F c 2 ) 2 / Σw ( F o 2 ) 2 } 1 / 2
GOF = { Σw ( F o 2 - F c 2 ) 2 / ( n - p ) } 1 / 2
其中，n＝反射的数目以及p＝精化的参数的数目。最小二乘的最终循环中的最大Δ/σ是0.000以及最终差值傅立叶(difference Fourier)中的两个最突出的峰是+0.126和
表A列出晶胞信息，数据收集参数和精化数据。最终位置的和对应的各向同性热参数在表B中给出。各向异性热参数在表C中给出。
表A.实施例37的一水合物的结构测定的总结
表B.实施例37的一水合物的精化的位置参数
表C.实施例37的一水合物的精化的热参数(U′s)
实施例38
3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺
使用与实施例29步骤2中记载的类似方法，随后用(i)琼斯试剂和(ii)NH3、EDC、HOBt处理，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.028min，m/z＝460.2；1H NMR(CDCl3)1.53(d，3H)，1.91-2.01(m，1H)，2.11-2.42(m，5H)，2.46-2.54(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.60(s，3H)，5.26(s，1H)，5.42(s，1H)，5.66(m，1H)，6.69(d，1H)，6.95-7.03(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.24-7.41(m，5H)，7.52(m，1H)。
实施例39
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙基)甲烷磺酰胺
通过用(i)MeSO2Cl和(ii)MeSO2NH2、K2CO3处理，从(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.095min，m/z＝524.1；1H NMR(CDCl3)1.30-1.41(m，1H)，1.52(d，3H)，1.71(m，1H)，1.87-2.07(m，3H)，2.09-2.20(m，3H)，2.22-2.32(m，2H)，2.88(s，3H)，3.06(m，2H)，3.60(s，3H)，4.32(s，1H)，5.65(m，1H)，6.67(d，1H)，6.94(m，2H)，7.11(d，2H)，7.25(m，1H)，7.27-7.40(m，4H)，7.53(dd，1H)。
实施例40
(S)-6-(2-羟乙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例18中记载的类似的方法，在步骤2中使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，从(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-(2-羟乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.627min，m/z＝447.1；1H NMR(CDCl3)1.06(m，3H)，1.87-2.06(m，2H)，2.11-2.28(m，2H)，2.33(m，3H)，2.96(m，1H)，3.53(m，1H)，3.62(s，3H)，3.78(m，1H)，5.48(m，1H)，6.69(m，1H)，7.03(m，2H)，7.14(m，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.41(s，1H)，7.56(m，1H)。
实施例41
(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
使用与实施例3步骤2中记载的类似方法，随后通过在实施例29步骤2中记载的类似方法，从(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和3-溴-2-羟基吡啶制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.24，m/z＝452(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.76(d，1H)，7.52(d，1H)，7.42(dd，2H)，7.24(m，2H)，7.08-7.00(m，4H)，6.75(t，1H)，5.70(m，1H)，3.58(t，1H)，2.94(m，1H)，1.54(d，3H)。
实施例42
(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(18mg，0.039mmol)、3-溴-2-羟基吡啶(14mg，2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg，10％mol)、2M的Na2CO3水溶液(800μL)和1，4-二噁烷(1.5mL)混合。在85℃下加热过夜前排空混合物并且再补充N2气体(3×)。冷却至室温后，在通过制备型HPLC提纯前，过滤混合物并且用5％HCl水溶液酸化，提供(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(7.2mg，43％产率)。LC-MS方法1tR＝1.57min，m/z 433(M+1)。
步骤2
将(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(15.5mg，0.036mmol)在干DMF(1mL)的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中，3mg，2当量)。20min后，加入碘代甲烷(4.5μL，2当量)。在缓慢升至室温前，搅拌混合物另外20min并且升温后搅拌2h。LC-MS发现反应完成。用饱和的NH4Cl溶液(1mL)终止混合物并且通过制备型HPLC提纯提供(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(13.3mg，83％产率)。LC-MS方法1tR＝1.63min，m/z 447(M+1)。
步骤3
将(R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(13.3mg，0.030mmol)在干THF(1.5mL)中的溶液冷却至0℃。加入二仲异戊基(disiamyl)硼烷(0.5M在THF中，500μL，过量)。10min后，混合物升至室温并且搅拌1h。将混合物再次冷却至0℃，用水(1mL)和NaBO3(10mg)终止反应。浓缩混合物并且通过制备型HPLC提纯提供(R)-6-(4-氟苯基)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(4.2mg，30％产率)。LC-MS方法1tR＝1.33min，m/z＝487(M+1)；1H NMR(CD3Cl)δ7.47(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.24(m，2H)，7.07(t，2H)，6.96(d，2H)，6.39(t，1H)，5.65(m，1H)，4.26(t，1H)，3.66(s，3H)，2.91(m，1H)，2.40-2.14(m，3H)，1.54(d，3H)。
实施例43
(R)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照在实施例30中记载的类似方法在步骤1中使用乙基碘制备标题化合物，提供在步骤2中使用的5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。LC-MS方法2tR＝1.297min，m/z＝461.1；1H NMR(CDCl3)1.31(m，1H)，1.36(t，3H)，1.51(d，3H)，1.68(m，1H)，1.86-2.01(m，2H)，2.18(m，1H)，2.27(m，2H)，2.91(m，1H)，3.52(m，2H)，4.18(m，2H)，5.13(m，1H)，5.62(m，1H)，6.91(m，3H)，7.08(m，2H)，7.18-7.33(m，5H)，7.41(s，1H)，7.61(d，1H)。
实施例44
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照实施例30步骤2中记载的那些类似的方法，从(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.113min，m/z＝461.1；1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.30(m，1H)，1.68(m，1H)，1.81-1.99(m，2H)，2.11-2.32(m，3H)，2.88(m，1H)，3.50(m，2H)，3.58(m，2H)，5.43(m，1H)，6.49(d，1H)，6.98(d，2H)，7.08(d，2H)，7.19(m，1H)，7.25(m，4H)，7.32(s，1H)，7.47(m，1H)。
实施例45
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照实施例30步骤2中记载的那些类似的方法，从(R)-6-(3-羟基乙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.019min，m/z＝865.4；1H NMR(CDCl3)1.29-1.40(m，1H)，1.49(d，3H)，1.60-1.72(m，1H)，1.83-2.01(m，3H)，2.18(m，1H)，2.21-2.37(m，2H)，2.88(m，1H)，3.51(m，2H)，5.63(m，1H)，6.41(d，1H)，6.68(s，1H)，6.90(d，2H)，7.21-7.33(m，7H)，7.39(d，1H)。
实施例46
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例30步骤2中记载的那些类似的方法，从(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.088min，m/z＝447；1H NMR(CDCl3)1.38(m，1H)，1.56(d，3H)，1.70(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，2.23(m，1H)，2.37(s，2H)，3.05(m，1H)，3.33(s，3H)，3.58(m，2H)，5.73(m，1H)，6.29(d，1H)，6.89(d，1H)，7.01-7.09(m，4H)，7.21-7.39(m，5H)，7.53(t，1H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从6-溴吡啶-2(1H)-酮制备6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
实施例47
(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将4-溴吡啶-2-醇(80mg，0.46mmol)在0℃加入NaH(80mg，2mmol)在THF(10mL)的悬浮液中。搅拌所得混合物1h。然后将CH3I(355mg，2.5mmol)加入上述混合物中，并且搅拌混合物过夜。用NH4Cl水溶液终止反应。浓缩有机相得到粗产物，通过柱提纯得到4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(42.3mg，50％)。
步骤2
将(R)-6-(3-羟基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(50mg，0.11mmol)和4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(30mg，0.16mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(10mg)和Cs2CO3水溶液(4mL，2M)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌并且加热至回流2h。当反应完成时，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(R)-6-(3-羟基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(25mg 51％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.35(m，1H)，1.47(d，3H)，1.63(m，2H)，1.94(m，2H)，2.18(m，1H)，2.39(m，2H)，2.86(m，1H)，3.51(m，5H)，5.63(m，1H)，6.31(m，1H)，6.70(m，1H)，6.91(m，2H)，7.20-7.32(m，8H)。
实施例48
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
方法1
步骤1
将4-溴吡啶-2-胺(600mg，3.5mmol)在2M的H2SO4(20mL)和2M的Na2NO2(10mL)的混合物中的溶液在0-5℃下搅拌2h。用CH2Cl2萃取反应混合物，并且用饱和NaCl溶液洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并且浓缩。通过制备型TLC提纯残留物得到4-溴吡啶-2-醇(303mg，50％)。
步骤2
将4-溴吡啶-2-醇(303mg，1.73mmol在0℃加入NaH(300mg，7.5mmol)在THF(10mL)的悬浮液中。搅拌所得混合物1h后，加入CH3I(491mg，3.46mmol)，并且搅拌混合物过夜。用NH4Cl水溶液终止反应。浓缩有机相得到粗产物，通过柱提纯得到4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(161mg，50％)。
步骤3
搅拌(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(200mg，0.42mmol)、4-溴-1-甲基吡啶-(1H)-酮(118mg，0.63mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(20mg)、和2M的Cs2CO3水溶液(5mL，10mmol)在1，4-二噁烷(20mL)的混合物并且加热回流2h。当反应完成后，用水洗涤混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC提纯得到(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(83mg，43％)。LC-MS方法2tR＝1.16min，m/z＝921.5；1H NMR(CDCl3)1.11(s，3H)，1.18(s，3H)，1.22(t，1H)，1.52(m，3H)，2.21(s，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，2.85(m，1H)，3.57(s，3H)，5.59(m，1H)，6.33(d，1H)，6.68(s，1H)，7.01(d，2H)，7.29-7.41(m，8H)；1HNMR(CD3OD)0.98(s，3H)，1.29(s，3H)，1.58(d，3H)，2.17(s，2H)，2.22(m，1H)，2.50(m，2H)，3.08(m，1H)，3.59(s，3H)，5.59(m，1H)，6.61(d，1H)，6.66(s，1H)，7.08(m，2H)，7.30-7.40(5H)，7.42(d，2H)，7.70(d，1H)。
方法2
步骤1
将碘代甲烷(4.7g，0.033mmol)加入4-碘吡啶-2(1H)-酮(3g，0.013mol)和K2CO3(3.55g，0.026mol)在DMF(30mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。加入水和EtOAc。在Na2SO4上干燥有机相并且浓缩得到4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.6g，53％)。
步骤2
在N2下，使4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.909g，3.76mmol)、(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.5g，3.13mmol)、2M的Cs2CO3溶液(3mL，6mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.201g，0.282mmol)在1，4-二噁烷(15mL)的混合物回流2小时。过滤反应混合物，并且用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并且浓缩获得粗化合物，通过制备型HPLC和手性HPLC提纯获得(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(399mg，28％)。LC-MS和1H NMR(CD3OD)与通过方法1制备的那些产物相同。使用以下方法重结晶化合物。
通过将60mL水逐滴加入7.6g的化合物在15mL甲醇的溶液中获得为结晶一水合物的化合物。搅拌1h后，通过抽气机过滤固体，用水和二乙醚洗涤并且在干燥器中在浓硫酸/氢氧化钾上干燥。还从水/乙醇(80∶20)重结晶化合物生产一水合物。熔点：118-122℃。
按照与重结晶方法B中实施例37记载的类似方法，从乙酸异丙酯重结晶化合物得到熔点为106-116℃的结晶固体。通过这种方法还从EtOAc(熔点90-93℃)，从EtOAc/iPr2O(熔点102-122℃)、从乙酸异丁酯(熔点108-126℃)、从EtOH/TBME(熔点108-126℃)和从2-丁酮重结晶化合物。
该晶形可通过其特有的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征。
该晶形可通过X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图包括2θ为8.71、12.93和19.16度(±0.05度的2θ)的峰，其中利用CuKα1辐射形成所述X-射线粉末衍射图。
具体地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ为8.71、12.93、19.16、19.45和21.06度(±0.05度的2θ)的峰，其中利用CuKα1辐射形成所述X-射线粉末衍射图。
更具体地，该晶形通过如下晶格参数表征：正交对称性、具有晶胞参数 和的空间群P212121，这些参数通过室温下利用CuKα1辐射测定的X-射线粉末衍射图的指数化得到，该X-射线粉末衍射图包括如包含在表1中的2θ(度)(±0.05度的2θ)的峰。
表1.实施例48的一水合物的包括强度(标准化的)的指数化的XRPD峰，其中2θ最高为30°
在本发明的范围内，利用装配有相位灵敏探测器(PSD)的发射模式的STOE-STADI P-衍射仪和作为X射线源的铜阳极以及锗单色仪来记录X射线粉末衍射图(CuKα1辐射，40kV，40mA)。在上表1中值“2θ[°]”代表以度表示的衍射角度，值代表以表示的晶面之间的特定距离。图1中显示的强度的单位是cps(以每秒计数)。
晶形通过利用CuKα1辐射形成的X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图包括如图1所示的2θ(度)(±0.05度的2θ)的峰。
为了把实验误差考虑进去，上述的2θ值应理解为精确到±0.05度的2θ。也就是说，当评估化合物A的特定晶体样品是否是本发明的晶形I时，如果对样品实验观察到的2θ值落在特征值的±0.05度的2θ范围内则应理解为其等同于上述的特征值。
实施例48的一水合物的X-射线结构测定
实施例48的一水合物，C29H34NO5以正交晶空间群P21 21 21(系统消光h00：h＝odd)、h＝odd、0k0：k＝odd、00l：l＝odd)结晶， Z＝4和dcalc＝1.271g/cm3。X-射线强度数据在Rigaku Mercury CCD面积检测器上采用石墨单色的Mo-Kα辐射在170K温度下收集。初步指数化由一系列12个0.5°旋转图象通过曝光30秒来完成。利用晶体到检测器距离为35mm、2θ摆角为-12°、旋转宽度为0.5°和曝光20秒来收集总计350个图象：扫描no.1是在ω＝10°和χ＝20°的150°～300°的φ-扫描；扫描no.2是在χ＝-90°和φ＝135°的-20°～5°的ω-扫描。利用CrystalClear(CrystalClear：Rigaku Corporation，1999.)处理旋转图象，生成未平均化的F2和σ(F2)值的列表，然后该列表被传到用于进一步处理的CrystalStructure(CrystalStructure：Crystal Structure Analysis Package，Rigaku Corp.Rigaku/MSC(2002))程序包以及在Dell Pentium III计算机上结构解析。在-8≤h≤10、-13≤k≤10、-30≤l≤24测量总计11320个反射得到独特的4448个反射(Rint＝0.0192)。收集强度数据用于洛伦兹和极化效果以及用于利用REQAB的吸收(最小和最大传输0.822、1.000)。
结构通过直接方法(SIR97(SIR97：Altomare，A.，M.Burla，M.Camalli，G.Cascarano，C.Giacovazzo，A.Guagliardi，A.Moliterni，G.Polidori & R.Spagna(1999).J.Appl.Cryst.，32，115-119))解析。利用SHELXL-97(SHELXL-97：Program for the Refinement of CrystalStructures，Sheldrick，G.M.(1997)，University of德国)由基于F2的全矩阵最小二乘进行精化。精化数据期间使用所有反射。所用的加权方法是 w = 1 / [ σ 2 ( F o 2 ) + 0.0501 P 2 + 0.2402 P ] , 其中 P = ( F o 2 + 2 F c 2 ) / 3 . 非氢原子被各向异性地精化以及氢原子利用“骑乘(riding)”模式精化。其F＞4σ(F)的4119个反射的精化集中于R1＝0.0357和wR2＝0.0873，所有4448个独特的非零反射以及323个变量集中于R1＝0.0399、wR2＝0.0917和GOF＝1.071：R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|
w R 2 = { Σw ( F o 2 - F c 2 ) 2 / Σw ( F o 2 ) 2 } 1 / 2
GOF = { Σw ( F o 2 - F c 2 ) 2 / ( n - p ) } 1 / 2
其中，n＝反射的数目以及p＝精化的参数的数目。最小二乘的最终循环中的最大Δ/σ是0.000以及最终差值傅立叶中的两个最突出的峰是+0.142和
表1A列出晶胞信息，数据收集参数和精化数据。最终位置的和对应的各向同性热参数在表1B中给出。各向异性热参数在表1C中给出。
表1A.实施例48的一水合物的结构测定的总结
表1B.实施例48的一水合物的精化的位置参数
表1C.实施例48的一水合物的精化的热参数(U′s)
  原子   U11   U22   U33   U23   U13   U12
  C1   0.0268(8)   0.0321(9)   0.0359(9)   -0.0022(7)   0.0012(7)   0.0000(7)
  C2   0.0299(9)   0.0324(9)   0.0345(9)   0.0001(7)   -0.0011(8)   0.0013(7)
  C3   0.0273(9)   0.0436(10)   0.0392(10)   -0.0095(8)   0.0011(7)   0.0002(7)
  C4   0.0290(8)   0.0384(10)   0.0379(10)   -0.0052(8)   -0.0019(7)   0.0035(7)
  C5   0.0351(9)   0.0422(10)   0.0350(9)   -0.0019(8)   -0.0048(8)   -0.0074(8)
  C6   0.0288(8)   0.0424(11)   0.0345(9)   -0.0039(8)   -0.0049(8)   -0.0037(8)
  C7   0.0309(9)   0.0381(10)   0.0402(10)   -0.0053(8)   -0.0036(8)   0.0023(8)
  C8   0.0300(9)   0.0455(11)   0.0359(10)   -0.0068(8)   -0.0006(8)   0.0018(8)
  C9   0.0322(9)   0.0385(10)   0.0350(9)   -0.0051(8)   -0.0021(8)   -0.0001(8)
  C10   0.0398(10)   0.0366(10)   0.0409(10)   -0.0048(8)   -0.0008(8)   0.0049(8)
  C11   0.0364(10)   0.0451(11)   0.0354(10)   -0.0072(8)   0.0014(8)   0.0009(8)
  C12   0.0329(9)   0.0425(10)   0.0376(10)   -0.0020(8)   -0.0018(8)   0.0021(8)
  C13   0.0471(11)   0.0457(11)   0.0344(10)   -0.0038(9)   -0.0001(9)   -0.0022(9)
为了调查实施例48的一水合物的稳定性，进行了浆化实验。在该研究中，实施例48的一水合物的悬浮液悬浮于水中长达7天。在该处理后，过滤混合物并测定过滤剩余物的X-射线粉末衍射。对于实施例48的一水合物没有观察到多形态变化。相反，实施例48的无水形式在测定XRPD(30分钟)期间未保持无水状态。
方法3
步骤1
在将其放入微波炉中2h之前，使(S)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，0.23mmol)、2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(68mg，1.25当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19mg，10％mol)、2M的Na2CO3溶液(1mL)、1，4-二噁烷(3mL)在130℃下脱气并且再补充N2气体3次。LC-MS发现反应完成。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用水(10mL)和盐水(8mL)洗涤，并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，在12-g硅胶柱上通过色谱法提纯残留物，用0-10％的在CH2Cl2中的MeOH梯度洗脱，提供(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(112mg，定量产率)。LC-MS方法1tR＝1.66min，m/z＝461(M+1)。
步骤2
将(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(28mg，0.061mmol)、碳酸钾(17mg，2当量)和碘代甲烷(40μL，10当量)与乙腈(2.5mL)混合，并且加热回流4h。冷却至室温后，用5％HCl溶液酸化混合物并且通过制备型HPLC提纯提供(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(14.4mg.52％)。LC-MS和1HNMR(CD3OD)与通过方法1制备的那些产物相同。
实施例49
2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈
方法1
按照与在实施例6步骤1中记载的类似方法，从2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.231min，m/z＝470.1；1H NMR(CDCl3)1.28(s，3H)，1.40(s，3H)，1.47(d，3H)，2.09(s，2H)，2.21(m，1H)，2.41(m，2H)，2.83(m，1H)，3.52(s，3H)，5.56(m，1H)，6.58(d，1H)，6.82(d，2H)，7.02(d，2H)，7.30(m，6H)，7.43(m，1H)。
方法2
将2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(202mg，0.444mmol)和MeI(110μL，4当量)在干THF(5mL)中的溶液冷却至0℃。加入NaH(60％在矿物油中，36mg，2当量)。10min后，将混合物缓慢升至室温并且搅拌3h。LC-MS显示约50％转化。在60℃下加热混合物1h。LC-MS发现反应完成。冷却至室温后，将混合物冷却至0℃并且用饱和的NH4Cl溶液(3mL)终止反应。然后用CH2Cl2(20mL)稀释混合物，用1％HCl溶液(5mL)和盐水(4mL)洗涤，并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，通过制备型HPLC提纯残留物提供2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(177.4mg，85％产率)产物，为浅棕色油。
方法3
按照与实施例71方法2记载的制备3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈类似的方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备2，2-二甲基-3-(3-{(S)-1-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-(S)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-6-基)丙腈。在80℃下，通过Pd(PPh3)4和2M的Na2CO3水溶液在甲醇和二噁烷(1∶3)混合物的作用下，使(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮与5-碘-1-甲基-1H-吡啶-2-酮偶合，获得(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-{(S)-1-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮。将已经获得的为泡沫体的化合物溶于少量乙酸乙酯中并且在室温下搅拌过夜。通过抽气机过滤固体，用少量二乙醚洗涤并且干燥。熔点：143-145℃
实施例50
2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈
方法1
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈和4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.103，m/z＝470.4；1H NMR(CDCl3)1.26(s，3H)，1.41(s，3H)，1.49(d，3H)，2.09(s，2H)，2.24(m，1H)，2.53(m，2H)，2.88(m，1H)，3.56(s，3H)，5.59(m，1H)，6.38(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(d，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，6H)。
方法2
按照与实施例71方法2中记载的那些制备3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备(S)-2，2-二甲基-3-(3-{1-[(S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2-氧代-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-6-基)丙腈。采用标准条件，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2、2M的Na2CO3水溶液、DMF，使(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮与三氟甲磺酸1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯在90℃下偶合2h获得起始化合物(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-{(S)-1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮。将已经获得的为树脂的化合物溶于少量EtOAc中并且在室温下搅拌过夜。通过抽气机过滤固体，用少量二乙醚洗涤并且干燥。熔点：195-198℃。
实施例51
2，2-二甲基-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酰胺
通过与实施例6步骤1中类似的方法，从2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈和4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物，随后用H2O2、K2CO3处理。LC-MS方法2tR＝1.133min，m/z＝488.1；1HNMR(CDCl3)1.12(s，3H)，1.19(s，3H)，1.49(d，3H)，2.09-2.28(m，3H)，2.32-2.58(m，2H)，2.89(m，1H)，3.59(s，3H)，5.61(m，1H)，6.54(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.28(m，6H)，7.42(m，1H)，7.53(m，1H)。
实施例52
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2中记载的类似方法，在步骤4中使用5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.732Min，m/z＝475.1；1H NMR(CDCl3)0.95(s，3H)，1.01(t，3H)，1.26(s，3H)，1.38(t，3H)，2.06(m，2H)，2.18-2.31(m，3H)，2.36(m，1H)，2.55(m，1H)，3.04(m，1H)，4.11(m，2H)，5.37(m，1H)，6.66(d，1H)，7.11(m，2H)，7.20-7.33(m，7H)，7.76(d，1H)，7.88(s，1H)。
实施例53
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.224min，m/z＝475.1；1H NMR(CDCl3)1.11(s，3H)，1.19(s，3H)，1.39(t，3H)，1.56(d，3H)，2.20(s，2H)，2.26(m，1H)，2.36-2.57(m，2H)，2.87(m，1H)，4.03(m，2H)，5.69(m，1H)，6.62(d，1H)，7.00(d，2H)，7.17(d，2H)，7.28-7.51(m，6H)，7.50(d，1H)。按照与在实施例37重结晶方法B中类似的方法，从乙酸异丙酯重结晶提供熔点为167-168℃的结晶固体。
实施例54
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2中记载的类似方法，在步骤4中使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.746min，m/z＝475.2；1H NMR(CD3OD)1.04(t，3H)，1.11(s，3H)，1.24(s，3H)，1.95-2.04(m，2H)，2.13-2.26(m，4H)，2.44(m，1H)，2.91(m，1H)，3.61(s，3H)，5.36(m，1H)，6.67(d，1H)，7.10-7.33(m，8H)，7.42(s，1H)，7.55(d，1H)。
实施例55
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例59步骤2中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.203min，m/z＝971.4；1H NMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.12(s，3H)，1.19(s，3H)，1.79-2.02(m，2H)，2.11-2.24(m，4H)，2.29-2.42(m，1H)，2.81(m，1H)，3.50(s，3H)，5.40(m，1H)，6.28(d，1H)，6.64(s，1H)，7.02(d，2H)，7.18(m，3H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)。
实施例56
(R)-6-乙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2步骤3和4中记载的类似方法，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-乙基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.6min，m/z＝431(M+1)。
按照与实施例71步骤2中记载的类似方法，从1-氯-3-苯基戊-3-醇和(S)-1-(4-溴苯基)丙烷-1-胺制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-乙基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照与制备例1方法1步骤2中的类似方法，从3-氯-1-苯基丙-1-酮和乙基溴化镁制备1-氯-3-苯基戊-3-醇。
实施例57
(R)-6-乙基-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2步骤3和4中记载的类似方法，在步骤4中使用5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-乙基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.68min，m/z＝445(M+1)。
实施例58
(R)-6-乙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2步骤3和4中记载的类似方法，在步骤4中使用4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-乙基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.58min，m/z＝431(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.33(1H，d，J＝7.03hz)，7.29-7.21(7H，m)，7.01(2H，d，J＝8.20hz)，6.75(1H，d，J＝2.05)，6.39(1H，dd，J＝2.05，7.03)，5.48(1H，ap dd，J＝6.44，9.66)，3.58(3H，s)，2.95-2.87(1H，m)，2.37-2.14(3H，m)，2.06-1.81(m，4H)，1.00(3H，t，J＝7.32)，082(3H，t，J＝7.61)。
实施例59
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将2-碘丙烷(4.9g，28.75mmol)和K2CO3(4g，28.75mmol)加入5-溴吡啶-2-醇(1g，5.75mmol)在DMF(10mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，浓缩并且通过制备型TLC提纯得到5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(380mg，31％)。1H NMR(CDCl3)：1.35(d，6H)，5.65-5.75(m，1H)，6.48(d，1H)，7.30(m，1H)，7.41(d，1H)。
步骤2
将5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(54.2mg，0.25mmol)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(100mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(2mL)的溶液中。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、Cs2CO3(1mL，2M)的催化剂。用隔片密封容器并且放入微波室中。使用100W的微波照射，温度从室温斜升至120℃。一旦达到这一温度，反应混合物在这一温度保持30min。冷却至室温后，过滤混合物。用EtOAc(20mL×4)萃取滤液，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并且浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC提纯得到(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(22mg，21％)。1HNMR(CDCl3)：1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.40(6H)，1.53(d，3H)，2.18-2.30(m，4H)，2.40(m，1H)，2.88(m，1H)，5.31(m，1H)，5.70(m，1H)，6.73(d，1H)，7.02(d，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.38(m，5H)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)。
实施例60
(R)-6-乙基-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2步骤3和4中记载的类似方法，在步骤4中使用5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-乙基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.75min，m/z＝459(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.49，(1H，dd，J＝2.34，9.37hz)，7.42(1H，d，J＝2.34hz)，7.32-7.24(5H，m)，7.13(1H，d，J＝8.20)，7.04(1H，d，J＝8.49)，6.66(1H，d，J＝9.37)，5.49(1H，aq q，J＝6.44，9.37)，5.33(1H，m)，2.96-2.91(1H，m)，2.39-2.32(1H，m)，2.29-2.17(2H，m)，2.05-1.85(m，4H)，1.41(6H，dd，J＝1.17，6.73)，1.01(3H，t，J＝7.32hz)，0.832(3H，t，J＝7.32Hz)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从5-溴吡啶-2(1H)-酮和异丙基碘制备5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮。
实施例61
(S)-3-((S)-1-(4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例59中记载的类似方法，在步骤1中使用15-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮和甲基碘制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.197min，m/z＝475.1；1H NMR(CDCl3)1.04(s，3H)，1.11(s，3H)，1.46(d，3H)，2.18(m，5H)，2.21(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，2.80(m，1H)，3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，5.60(m，1H)，6.91(d，2H)，7.07(d，2H)，7.21-7.40(m，7H)。
实施例62
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例59中记载的类似方法，在步骤1中使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和乙基碘以及在步骤2中使用(S)-6-(4-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.205min，m/z＝493.2；1H NMR(CDCl3)1.16(d，6H)，1.39(t，3H)，1.52(d，3H)，2.19(s，4H)，2.20-2.31(m，2H)，2.38-2.50(m，1H)，2.90(m，1H)，4.04(m，2H)，5.69(m，1H)，6.66(d，1H)，7.00(m，4H)，7.18(d，2H)，7.30(m，2H)，7.41(s，1H)，7.51(d，1H)。按照与实施例37重结晶方法B中记载的类似方法，从乙酸异丙酯重结晶提供熔点172-173.6℃的结晶固体。
实施例63
(R)-6-甲基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例32方法2步骤3和4中记载的类似方法，在步骤4中使用4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，从(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-甲基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.55min，m/z＝417(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.41(1H，d，J＝7.03hz)，7.33(2H，d，J＝8.20hz)，7.29-7.19(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.20)，6.95(1H，d＝1.76)，6.55(1H，dd，J＝2，7.03hz)，5.51(1H，q，J＝6.49，9.66hz)，3.65(3H，s)，3.00-2.95(1H，m)，2.44-2.36(1H，m)，2.33-2.15(2H，m)，2.06-1.86(2H，m)，1.64(3H，s)，1.02(3H，t，J＝7.32Hz)。
按照与实施例71步骤2中记载的类似方法，从4-氯-2-苯基丁-2-醇和(S)-1-(4-溴苯基)丙-1-胺制备(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)丙基)-6-甲基-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
按照与制备例1方法1步骤2中类似的方法，从3-氯-1-苯基丙-1-酮和甲基溴化镁制备4-氯-2-苯基丁-2-醇。
实施例64
(S)-3-((S)-1-(4-(1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.173min，m/z＝475.2；1H NMR(CDCl3)1.10(s，3H)，1.16(s，3H)，1.51(d，3H)，2.18(m，3H)，2.21(m，1H)，2.42(m，4H)，2.86(m，1H)，3.54(s，3H)，5.66(m，1H)，6.21(s，1H)，6.60(s，1H)，6.97(m，2H)，7.23-7.34(m，7H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，通过使用K2CO3使4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮与甲基碘的甲基化作用制备4-溴-1，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮。
实施例65
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和1-乙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.228min，m/z＝971.4；1H NMR(CDCl3)1.10(s，3H)，1.14(s，3H)，1.36(m，3H)，1.53(d，3H)，2.17(s，2H)，2.21-2.32(m，2H)，2.32-2.48(m，1H)，2.88(m，1H)，4.00(m，2H)，5.68(m，1H)，6.39(d，1H)，6.78(s，1H)，6.99(d，2H)，7.27-7.38(m，8H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从4-碘吡啶-2(1H)-酮和乙基碘制备1-乙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮。
实施例66
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，4-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.871min，m/z＝471.1；1H NMR(CDCl3)1.11(s，3H)，1.17(s，3H)，1.53(d，3H)，2.16-2.33(m，4H)，2.35-2.47(m，1H)，2.89(m，1H)，4.58-4.70(m，2H)，5.69(m，1H)，6.71(s，1H)，7.00(d，2H)，7.19-7.38(m，8H)。按照实施例37重结晶方法B中记载的类似方法，从乙酸异丙酯重结晶提供熔点为144-145.5℃的结晶固体。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从4-碘吡啶-(1H)-酮和2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯制备4-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例67
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和5-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.323min，m/z＝471.1；1H NMR(CDCl3)1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.53(d，3H)，2.19-2.30(m，4H)，2.40(m，1H)，2.89(m，1H)，4.67(m，2H)，5.69(m，1H)，6.70(d，1H)，7.03(d，2H)，7.13(d，2H)，7.29-7.38(m，6H)，7.55(d，1H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从5-溴吡啶-2(1H)-酮和2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯制备5-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例68
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-碘-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.846min，m/z＝489.2；1H NMR(CDCl3)1.10(s，3H)，1.24(s，3H)，1.39(d，6H)，1.52(d，3H)，2.17-2.31(m，4H)，2.35-2.46(m，1H)，2.88(m，1H)，5.27(m，1H)，5.69(m，1H)，6.49(d，1H)，6.88(s，1H)，7.00(d，2H)，7.29-7.38(m，7H)，7.40(d，1H)。按照与实施例37中重结晶方法B中记载的类似方法，从乙酸异丙酯重结晶提供熔点为134-139℃的结晶固体。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，从4-碘吡啶-2(1H)-酮和异丙基碘制备4-碘-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮。
实施例69
3-((R)-6-(4-氟苯基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
按照与实施例3步骤2中记载的类似方法，从3-((R)-6-(4-氟苯基)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法1tR＝1.45min，m/z＝488；1H NMR(CDCl3)7.68(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.32(q，2H)，7.17(d，2H)，7.06(t，2H)，6.97(d，2H)，6.91(d，1H)，5.66(q，1H)，3.72(s，3H)，2.99(dt，1H)，2.48(dd，2H)，2.27(m，1H)，2.11(s，2H)，1.55(d，3H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例70
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和5-溴-1-乙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.314min，m/z＝489；1H NMR(CDCl3)1.09(s，3H)，1.15(s，3H)，1.35(t，3H)，1.50(d，3H)，2.15-2.25(m，7H)，2.35(m，1H)，2.86(m，1H)，4.03(m，2H)，5.66(q，1H)，6.96(d，2H)，7.13(d，2H)，7.25-7.36(m，7H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，通过5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮与乙基碘的烷基化制备5-溴-1-乙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮。
实施例71
2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈
方法1
步骤1
将无水CeCl3(7.1890g，29.2mmol)和THF(55mL)倒入250mL烧瓶中。在室温下强烈搅拌混合物2h。然后将悬浮液冷却至-78℃并且加入2-氯化甲基烯丙基镁(0.5M在THF中，56mL，28.0mmol)的溶液。在-78℃搅拌2h后，通过套管加入3-氯苯丙酮(3.350g，19.8mmol)在THF(30mL)中的溶液。允许反应混合物缓慢升温至8℃，同时搅拌过夜(18h)。然后用饱和的NaHCO3溶液终止反应，用EtOAc萃取，并且在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，没有进一步纯化在下一步骤中直接使用粗1-氯-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇。LC-MS方法1tR＝1.91min，m/z 248，207(M-OH)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.22(m，5H)，4.92(m，1H)，4.77(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.67(d，J＝13.2hz，1H)，2.55(d，J＝13.2hz，1H)，2.41-2.25(m，2H)，1.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)
144.55，141.72，128.32，126.88，125.07，116.50，74.44，51.46，46.34，40.19，24.22。
步骤2
将1-氯-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇(1.28g，5.7mmol)、(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.37g，1.2当量)、KI(995mg，1.05当量)、K2CO3(1.57g，2当量)与乙腈(15mL)混合并且加热至回流(油浴96℃)过夜。冷却至室温后，过滤混合物、浓缩，并且在40-g硅胶柱上通过色谱法提纯，用0～8％在CH2Cl2中的MeOH洗脱，提供1-((S)-1-(4-溴苯基)乙氨基)-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇(1.33g，60％)。
步骤3
将吡啶(277μL，1当量)和三乙胺(717μL，1.5当量)加入1-((S)-1-(4-溴苯基)乙氨基)-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇(1.33g，3.43mmol)在CH2Cl2(100mL)的溶液中。混合物冷却至0℃。缓慢加入氯甲酸甲酯(397μL，1.5当量)。15min后，混合物缓慢升至室温并且搅拌3h。然后用醚(200mL)稀释混合物，用5％HCl溶液(2×25mL)、饱和NaHCO3溶液(25mL)和盐水(20mL)洗涤，并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，没有进一步纯化将粗甲基(S)-1-(4-溴苯基)乙基(3-羟基-5-甲基-3-苯基己-5-烯基)氨基甲酸酯用于下一步骤。
步骤4
将来自上述方法的粗甲基(S)-1-(4-溴苯基)乙基(3-羟基-5-甲基-3-苯基己-5-烯基)氨基甲酸酯溶于干THF(75mL)中，在室温下缓慢加入NaH(60％在矿物油中，274mg，2当量)。10min后，加热混合物至回流2h。LC-MS发现反应完成。将混合物冷却至0℃，用饱和的NH4Cl溶液(10mL)终止反应，用醚(100mL)稀释，用1％的HCl溶液(25mL)和盐水(15mL)洗涤，并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，在40-g硅胶柱上通过色谱法提纯粗产物，用10～35％在己烷中的EtOAc洗脱。收集第二UV活性峰提供(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(490mg，步骤3和4的总产率34.5％)。
步骤5
将(R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(490mg，1.18mmol)、TsCN(257mg，1.2当量)、PhSiH3(157μL，1.07当量)和如制备例3记载的制备的钴N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，1，2，2-四甲基亚乙烯基二胺催化剂(7.5mg，0.01当量)和乙醇(20mL)在室温下搅拌4h。LC-MS发现反应完成。浓缩混合物并且通过ISCO(40g柱，25～80％EtOAc在己烷中)提纯提供267mg产物(51％产率)。LC-MS方法1tR＝1.89min.，m/z 441，443(M+1)。
步骤6
将6-氧代-1，6二氢吡啶-3-基硼酸(98mg，1.5当量)、2.0M Cs2CO3水溶液(500μL)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.06当量)加入3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(208mg，0.47mmol)在1，4-二噁烷(5mL)的溶液中。在加热至90℃(油浴)3h前，混合物脱气并且用N2气体补充3次。LC-MS发现反应完成。将混合物冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释，并且用水(10mL)洗涤。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(8mL)洗涤合并的有机层，并且在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，通过色谱法(12-g硅胶滤芯，0～10％在CH2Cl2中的甲醇，UV主峰)提纯残留物提供2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(202mg，94％)，为棕色油。LC-MS方法1tR＝1.34min，m/z＝456(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.01(d，1H)，7.80(s，1H)，7.36(dt，6H)，7.19(d，2H)，6.98(m，3H)，5.65(d，1H)，2.98(d，1H)，2.50(m，2H)，2.32(m，1H)，2.17(s，2H)，1.57(d，3H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)。
方法2
步骤1.3-[(S)-1-(4-溴-苯基)乙基]-(S)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
将(甲氧基羰基磺酰胺基)三乙基铵氢氧化物(1.38g)加入3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(2.0g)溶于四氢呋喃(30mL)和甲苯(15mL)中。在室温下搅拌所得溶液0.5h并且在75℃搅拌1h。冷却至室温后，浓缩溶液并且将乙酸乙酯加入残留物中。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤所得混合物并且干燥(MgSO4)。除去溶剂后获得标题化合物。产率：1.9g(定量)。质谱(ESI+)：m/z＝414/416(Br)[M+H]+
步骤2.3-{3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-氧代-(S)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-6-基}-2，2-二甲基丙腈
在氩气气氛下，将3-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-(S)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(0.21g)、对甲苯磺酰基氰化物(143mg)、t-BuOOH(5.5M在癸烷中，27μL)和苯基硅烷(64μL)以特定顺序加入装有搅拌棒、(1R，2R)-(-)-1，2-环己烷二氨基-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)钴(II)(3mg)和乙醇(15mL)的烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液3h然后在减压下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯60∶40-＞0∶100)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物，为树脂状固体。产率：0，16g(理论：70％)。质谱(ESI+)：m/z＝441/443(Br)[M+H]+
实施例72
(S)-3-((S)-1-(4-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.211min，m/z＝489.2；1H NMR(CDCl3)1.10(s，3H)，1.17(s，3H)，1.49(s，9H)，1.57(d，3H)，2.22(m，4H)，2.37(m，1H)，2.84(m，1H)，5.60(m，1H)，5.91(s，1H)，7.06(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.68(d，1H)，7.24(d，2H)，8.09(d，1H)，8.90(s，1H)。
按照与实施例59步骤1中记载的类似方法，通过使用K2CO3使4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮与乙基碘的烷基化制备4-溴-1-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。
实施例73
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(1，5，6-三甲基-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例6步骤1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1，5，6-三甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.187min，m/z＝489.2；1H NMR(CDCl3)1.10(s，3H)，1.15(s，3H)，1.32(m，3H)，1.52(m，3H)，1.72(s，1H)，2.18(m，3H)，2.19(m，1H)，2.42(m，4H)，2.86(m，1H)，4.12(m，2H)，5.66(m，1H)，6.16(s，1H)，6.53(s，1H)，6.98(m，2H)，7.23-7.34(m，7H)。
按照与实施例59中步骤1中记载的类似方法，通过使用K2CO3使4-溴-5，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮与甲基碘烷基化制备4-溴-1，5，6-三甲基吡啶-2(1H)-酮。按照在McElroy，W.T.和DeShong，P.Org.Lett.2003，5，4779中记载的方法制备4-溴-5，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮。
实施例74
3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈
将2，2-二甲基-3-((R)-2-氧代-3-((S)-1-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)丙腈(6mg，0.013mmol)溶于DMF(2.5mL)中。加入Cs2CO3(c.a.15mg，过量)和i-PrI(100μL，过量)。在室温下搅拌混合物3h。LC-MS发现反应完成。通过制备型HPLC提纯混合物提供3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-1，3-噁嗪烷-6-基)-2，2-二甲基丙腈(1.99mg，30％)。LC-MS方法1tR＝2.03min，m/z＝498；1H NMR(CDCl3)8.35(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.37(m，5H)，7.22(d，2H)，6.92(d，2H)，6.83(d，1H)，5.66(q，1H)，5.22(m，1H)，2.93(m，1H)，2.16(s，2H)，1.55(d，3H)，1.46(s，3H)，1.40(d，6H)，1.33(s，3H)。
实施例75
3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
方法1
将2M的Na2CO3水溶液(0.23mL)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]1，3-噁嗪烷-2-酮(0.11g)和三氟甲磺酸1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯(74mg；或者使用4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮)在二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。在加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(10mg)前，用氩气喷射所得混合物15min。将混合物加热至100℃并且在这一温度下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤混合的有机萃取物，干燥(MgSO4)并且浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH 99∶1-＞90∶10)上通过色谱法提纯残留物提供用少量乙酸乙酯结晶的标题化合物，为泡沫体状固体。产率：30mg(理论：27％)；质谱(ESI+)：m/z＝487[M+H]+。从30mL的乙酸异丙酯重结晶化合物(1.3g)。在搅拌下，将在油浴中的热溶液缓慢冷却至室温过夜生产结晶一水合物。熔点108-110℃。
也通过将10.6g的实施例75的化合物从170mL的已被水饱和的乙酸异丙酯重结晶来获得结晶一水合物。搅拌下将热的溶液缓慢冷却至室温，室温下搅拌2小时，和在冰浴中搅拌1小时。通过抽吸过滤固体，并在50℃下干燥过夜。产量10.2g，熔点112-114℃。
从30mL的叔丁基甲醚和15mL的异丙醇的混合物重结晶实施例75(2.0g)的化合物。通过抽水机过滤固体，用叔丁基甲醚洗涤并且在45℃干燥，然后在65℃过夜。在3mL的水中搅拌100mg的这一固体，首先形成树脂质材料，随后转化为白色固体。另外搅拌1小时，通过抽水机过滤并且在室温下干燥过夜，然后在循环空气干燥机中在65℃下干燥3小时生产结晶的一水合物。熔点102-108℃。
该一水和物的晶体形式可通过其特征X-射线粉末衍射(XRPD)图表征。
该晶体形式通过X-射线粉末衍射图表征，该图包括2θ为21.00、21.72、23.98度的峰(±0.05度的2θ)，其中所述X-射线粉末衍射图利用CuKα1辐射形成。
特别是所述X-射线粉末衍射图包括2θ为14.25、21.00、21.72、23.10、23.98、27.04度的峰(±0.05度的2θ)，其中所述X-射线粉末衍射图利用CuKα1辐射形成。
更具体地，该晶体形式通过以下晶格参数表征：正交对称性、具有晶胞参数 以及 的晶格群P212121，这些参数通过室温下利用CuKα1辐射测量的X-射线粉末衍射图的指数化获得，该X-射线粉末衍射图包括如表2中包括的2θ(度)(±0.05度的2θ)的峰。
表2.实施例75的一水和物的包括强度(标准化的)的指数化的XRPD峰，其中2θ最多为30°
在本发明的范围内，利用装配有相位灵敏探测器(PSD)的发射模式的STOE-STADI P-衍射仪和作为X射线源的铜阳极以及锗单色仪来记录X射线粉末衍射图(CuKα1辐射，40kV，40mA)。在上表1中值“2θ[°]”代表衍射角度，值代表以为单位的晶面之间的特定距离。图1中显示的强度的单位是cps(以每秒计数)。
晶形通过利用CuKα1辐射形成的X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图包括如图2所示的2θ(±0.05度的2θ)峰。
为了把实验误差考虑进去，上述的2θ值应理解为精确到±0.05度的2θ。也就是说，当评估化合物A的特定晶体样品是否是本发明的晶形I时，对样品实验观察到的2θ值应理解为等同于上述的特征值。
实施例75的一水合物的X-射线结构测定
实施例75的一水合物，C31H36N2O5以正交晶空间群P21 21 21结晶， Z＝4和dcalc＝1.257g/cm3。X-射线强度数据在Rigaku Saturn944CCD面积检测器上采用Cu-Kα辐射在100(1)K温度下收集。数据通过旋转方法收集。旋转图象利用D*trek Pflugrath，JW(1999)Acta Cryst.D55，1718-1725处理。测定总计24559个反射得到4381个独特的反射(Rint＝0.061)。
结构通过直接方法解析以及由基于F2的全矩阵最小二乘精化(SHELX-97 Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122)。精化期间使用所有反射。所用的加权方法是其中非氢原子被各向异性地精化以及氢原子利用“骑乘”模式提纯。其F＞4σ(F)的4204个反射的提纯数据集中于R1＝0.0772和wR2＝0.2096，所有4381个独特的非零反射以及356个变量集中于R1＝0.0823、wR2＝0.2234和GOF＝1.092。最小二乘的最终循环中最大Δ/σ是0.001以及最终差值傅里叶法中两个最突出的峰是+0.68和
表2A列出晶胞信息，数据收集参数和精化数据。最终位置的和对应的各向同性热参数在表2B中给出。各向异性热参数在表2C中给出。
分子结晶为一水合物。水分子位于由题述化合物的极性官能基排列形成的空穴中。末端的N-环丙基部分是静态无序的并模型化为围绕N30-C33键对称旋转的三个构型。
表2A.实施例75的一水合物的结构测定的总结
表2B.实施例75的一水合物的精化的位置参数
表2C.实施例75的一水合物的精化的热参数(U′s)
  原子   U11   U22   U33   U23   U13   U12
  O6   0.0281(15)   0.0252(12)   0.0325(13)   -0.0002(10)   0.0002(11)   -0.0020(10)
  O7   0.0308(16)   0.0298(13)   0.0443(15)   0.0040(11)   0.0000(13)   -0.0037(12)
  O18   0.0381(17)   0.0313(14)   0.0489(17)   0.0009(12)   -0.0004(13)   -0.0007(12)
  N2   0.0271(18)   0.0280(15)   0.0338(16)   0.0012(12)   0.0034(13)   -0.0005(13)
  C19   0.028(2)   0.0268(18)   0.0344(19)   -0.0007(14)   0.0022(15)   0.0040(16)
  O36   0.101(3)   0.0258(13)   0.0356(15)   0.0019(11)   -0.0057(17)   -0.0051(16)
  C4   0.032(2)   0.0281(17)   0.0286(18)   0.0034(15)   0.0021(15)   -0.0020(15)
  C32   0.046(3)   0.0340(19)   0.0281(18)   0.0032(15)   0.0033(17)   0.0018(18)
  C12   0.031(2)   0.0324(19)   0.047(2)   -0.0099(17)   -0.0052(18)   -0.0029(16)
  C3   0.035(2)   0.0299(18)   0.0326(18)   0.0051(15)   0.0048(16)   0.0009(16)
  C8   0.029(2)   0.0266(17)   0.0282(18)   -0.0023(14)   -0.0014(15)   0.0000(15)
  C5   0.025(2)   0.0232(16)   0.0293(18)   0.0024(14)   0.0026(14)   -0.0041(15)
  C25   0.048(3)   0.0340(19)   0.0277(18)   0.0038(15)   -0.0034(18)   0.0021(18)
  C21   0.030(2)   0.0308(18)   0.0305(19)   0.0017(15)   0.0019(16)   0.0033(16)
  C1   0.029(2)   0.0244(17)   0.0318(18)   -0.0017(15)   -0.0010(16)   -0.0018(16)
  C26   0.046(3)   0.0314(19)   0.0285(19)   0.0038(15)   -0.0007(17)   0.0012(18)
  C17   0.038(2)   0.036(2)   0.038(2)   -0.0063(17)   -0.0023(18)   0.0096(18)
  C10   0.044(2)   0.039(2)   0.0286(19)   -0.0019(15)   0.0039(17)   0.0074(19)
  C23   0.048(3)   0.0284(19)   0.036(2)   0.0048(16)   -0.0088(19)   0.0060(18)
  C20   0.032(2)   0.038(2)   0.037(2)   -0.0034(16)   -0.0009(17)   -0.0022(17)
  N30   0.161(5)   0.0313(19)   0.0279(18)   0.0022(16)   0.010(3)   0.017(3)
  C11   0.038(2)   0.039(2)   0.037(2)   -0.0091(16)   -0.0071(18)   0.0073(18)
  C31   0.075(3)   0.033(2)   0.028(2)   0.0016(16)   -0.004(2)   0.004(2)
  C15   0.029(2)   0.0300(18)   0.036(2)   -0.0021(15)   0.0018(16)   0.0008(15)
  C24   0.035(2)   0.0329(19)   0.0299(18)   -0.0030(15)   0.0026(16)   -0.0009(16)
  C27   0.049(3)   0.0249(18)   0.037(2)   0.0026(15)   0.0045(19)   0.0042(17)
  C16   0.041(3)   0.040(2)   0.031(2)   0.0006(16)   -0.0028(18)   0.0087(19)
  C13   0.032(2)   0.0318(18)   0.0304(18)   -0.0008(15)   0.0049(16)   0.0012(16)
  C14   0.033(2)   0.0298(19)   0.0268(18)   -0.0015(14)   0.0000(16)   -0.0005(16)
  C9   0.039(2)   0.0307(18)   0.0273(18)   -0.0005(15)   -0.0018(16)   0.0031(16)
  原子   U11   U22   U33   U23   U13   U12
  C28   0.130(5)   0.031(2)   0.037(2)   0.0065(18)   0.024(3)   0.017(3)
  C22   0.046(3)   0.0293(19)   0.033(2)   0.0008(15)   -0.0074(18)   0.0013(17)
  C29   0.218(9)   0.032(2)   0.030(3)   0.0057(19)   0.030(4)   0.018(4)
  C33   0.235(8)   0.029(3)   0.052(3)   -0.005(2)   0.010(4)   0.019(4)
  C34   0.075(5)   0.031(3)   0.024(3)   -0.018(2)   0.018(3)   -0.018(3)
  C35   0.097(6)   0.069(5)   0.057(4)   0.004(4)   -0.002(4)   -0.015(5)
  C36   0.091(6)   0.085(6)   0.078(6)   -0.002(5)   0.007(5)   0.023(5)
  O80   0.052(2)   0.0401(17)   0.0499(18)   0.0081(15)   0.0030(16)   -0.0011(15)
为了研究实施例75的一水合物的稳定性，进行了浆化实验。在该研究中，实施例75的一水合物的悬浮液悬浮于水长达7天。在该处理后，过滤混合物以及测定过滤残余物的X-射线粉末衍射。没有观察到实施例75的一水合物的多形态变化。相反，实施例75的无水形式在由XRPD(30分钟)测定期间未保持在无水状态。
中间体XX
1-环丙基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
在装备有搅拌棒的微波适用的容器中，用氩气喷射4-(4-甲氧基苯甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.60g)、环丙基硼酸(0.45g)、吡啶(1.50mL)、三乙胺(1.50mL)和甲苯(4mL)5min。然后，加入Cu(OAc)2(0.94g)并且在微波炉中在微波照射下在140℃搅拌混合物45min。然后，蒸发溶剂并且加入水。用乙酸乙酯萃取所形成的混合物并且用水和NaHCO3水溶液洗涤混合的有机萃取物。干燥(MgSO4)并且除去溶剂后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH99∶1-＞95∶5)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物，为固体。产率：0.17g(理论：25％)；质谱(ESI+)：m/z＝272[M+H]+。
中间体XXI
1-环丙基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮
将三氟乙酸(1mL)加入装有搅拌棒和1-环丙基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.17g)的烧瓶中并且在冰/EtOH浴中冷却。冷却搅拌所得混合物1.5h并且在室温下搅拌另外4.5h。然后在减压下浓缩溶液并且用叔丁基甲基醚研磨残留物，干燥得到标题化合物，为固体。产率：0.10g(定量)。质谱(ESI+)：m/z＝152[M+H]+。
中间体XXII
三氟甲磺酸1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯
将三氟甲磺酸酐(0.12mL)加入装有搅拌棒、1-环丙基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(0.10g)、NEt3(0.24mL)和二氯甲烷(8mL)的烧瓶中，在冰/EtOH浴中冷却。冷却搅拌所得混合物2h并且在室温下另外搅拌2h。然后用二氯甲烷稀释溶液并且连续用水、NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥(MgSO4)有机溶液，除去溶剂，并且在硅胶(二氯甲烷/甲醇99∶1-＞90∶10)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物，为树脂状固体。产率：0.07g(理论：36％)。质谱(ESI+)：m/z＝284[M+H]+。
中间体XXIII
4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮
将装有搅拌棒、4-溴-1H-吡啶-2-酮(1.80g)、环丙基硼酸(2.00g)、Cu(OAc)2(2.00g)、2，2′-二吡啶(1.70g)、Na2CO3(2.47g)、和1，2-二氯乙烷(75mL)的烧瓶加热至70℃并且在这一温度在空气中搅拌混合物过夜。然后，加入另一部分环丙基硼酸(0.50g)和Na2CO3(0.55g)，并且在回流温度进一步搅拌混合物另外4h。冷却至室温后，加入NH4Cl水溶液并且用二氯甲烷萃取所形成的混合物。干燥混合的有机萃取物(MgSO4)并且蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯50∶50-＞35∶65)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物，为静置时结晶的油。产率：0.82g(理论：37％)；质谱(ESI+)：m/z＝214/216(Br)[M+H]+。
方法2
步骤1.4-碘吡啶-2(1H)-酮
将2-氯-4-碘吡啶(4.943g，20.6mmol)和甲酸(88％，10mL)的混合物在105℃搅拌21h。真空除去过量甲酸，并且用2M的Na2CO3溶液冷却混合物，用CH2Cl2萃取，在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用CH2Cl2/MeOH洗脱，提供1.716g(38％)的4-碘吡啶-2(1H)-酮，为固体。LC-MS方法1tR＝0.82min，m/z＝222(MH+)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)7.14(d，J＝6.5hz，1H)，6.87(s，1H)，6.49(d，J＝7.0hz，1H)。
步骤2.(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将4-碘吡啶-2(1H)-酮(1.200g，5.43mmol)、2M的Cs2CO3(14.5mL)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.230g，0.28mmol)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(2.646g，5.52mmol)在1，4-二噁烷(60mL)的溶液中。在氮气氛下，混合物在120℃脱气并且加热15h。用CH2Cl2稀释混合物，在Na2SO4上干燥。溶剂蒸发后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用MeOH/CH2Cl2洗脱，提供1.717g(71％)的(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。LC-MS方法1tR＝1.23min，m/z 389，447(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝6.7hz，1H)，7.31(d，J＝8.2hz，2H)，7.29-7.20(m，5H)，6.96(d，J＝8.2hz，2H)，6.57-6.52(m，2H)，5.49(q，J＝7.0hz，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.47-2.34(m，2H)，2.16-2.09(m，1H)，2.07(s，2H)，1.45(d，J＝7.0hz，3H)，1.19(s，3H)，0.87(s，3H)。
步骤3.(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
将(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(1.683g，3.77mmol，1.0当量)、Cu(OAc)2(0.692g，3.81mmol，1.01当量)、二吡啶(0.599g，3.83mmol，1.02当量)、环丙基硼酸(0.681g，7.93mmol，2.10当量)和Na2CO3(0.890g，8.40mmol，2.23当量)在二氯乙烷(40mL)的混合物在70℃在空气下搅拌22h。用饱和的NH4Cl溶液终止反应混合物，用CH2Cl2稀释，在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用MeOH/CH2Cl2洗脱，提供1.560g(85％)的(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮。3min色谱法内，LC-MS tR＝1.41min，m/z 429，487(MH+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)7.52(d，J＝7.0hz，1H)，7.29-7.18(m，7H)，6.92(d，J＝8.2hz，2H)，6.54(d，J＝1.8hz，1H)，6.47(dd，J＝7.3，1.8hz，1H)，5.47(q，J＝7.0hz，1H)，3.27-3.21(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.48-2.33(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)，2.07(s，2H)，1.42(d，J＝7.0hz，3H)，1.20(s，3H)，1.05-1.00(m，2H)，0.87(s，3H)，0.83-0.79(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)166.17，155.63，152.88，144.03，142.27，138.90，136.91，129.71，128.70，128.58，127.67，126.09，116.08，107.10，85.19，71.49，55.13，54.62，37.44，33.24，32.71，31.86，30.03，15.60，7.27。在120℃油浴中加热(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(大约1.5g)和乙酸异丙酯(30mL)，提供均匀溶液。中断加热并且缓慢搅拌所得溶液，同时在油浴中缓慢冷却至室温过夜。过滤固体并且用乙酸异丙酯洗涤，在高真空下在室温干燥提供熔点为91-94℃的结晶固体。
实施例76
3-{(S)-1-[4-(1-环丙基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
将2M的Na2CO3水溶液(0.84mL)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.40g)和5-溴-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮(0.24g)在二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中。在加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(34mg)前，用氩气喷射所得混合物10min。加热混合物至100℃并且在这一温度下搅拌4h。冷却至室温后，加入水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤混合的有机萃取物，干燥(MgSO4)，并且浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇 99∶1-＞95∶5)上通过色谱法提纯残留物提供用少量乙酸乙酯结晶的标题化合物。产率：0.19g(理论：46％)；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
中间体XXIV
5-溴-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮
将KOtBu(0.68g)在室温下加入5-溴-1H-吡啶-2-酮(1.00g)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。搅拌30min后，将环丙基甲基溴化物(0.77mL)和二甲基甲酰胺(3mL)加入悬浮液中，并且将所得混合物升温至70℃。在70℃搅拌混合物2h后，反应完成。混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后，干燥溶液(MgSO4)并且除去溶剂得到标题化合物，为无色油。产率：1.18g(理论：90％)。质谱(ESI+)：m/z＝228/230(Br)[M+H]+
实施例77
(R)-6-甲氧基甲基-3-{(S)-1-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例76中记载的类似的方法，从(R)-6-(甲氧基甲基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝433[M+H]+
实施例78
(R)-6-甲氧基甲基-3-{(S)-1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例76中记载的类似方法，从(R)-6-(甲氧基甲基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和三氟甲磺酸1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝433[M+H]+。
实施例79
3-{(S)-1-[4-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例76中的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝479[M+H]+。已经获得的为油的化合物静置时结晶。真空下在80℃干燥固体。熔点：120-125℃，排出气体，随后重结晶并且在183-184℃熔融。
中间体XXV
4-溴-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将甲基碘(0.9mL)在室温下加入碳酸钾(2.34g)和4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮(2.50g)在二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中。在室温下搅拌混合物过夜，然后加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物并且用盐水洗涤混合的萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂提供从Et2O重结晶的粗标题化合物。产物：1.22g(理论：45％)；质谱(ESI+)：m/z＝206/208(Br)[M+H]+。
实施例80
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯基}乙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例75中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
中间体XXVI
4-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
在微波照射下在120℃搅拌4-溴-1H-吡啶-2-酮(0.25g)、2，2-二甲基环氧乙烷(0.26mL)和碳酸钾(0.40g)在二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合物30min。冷却至室温后，浓缩混合物并且在反相(乙腈/水)上通过HPLC提纯提供标题化合物。产率：0.34g(理论：96％)；质谱(ESI+)：m/z＝246/248(Br)[M+H]+。
实施例81
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-{4-[1-(3-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯基}乙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例75方法1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-(3-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
中间体XXVII
3-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
将4-溴-1H-吡啶-2-酮(0.50g)、甲基2-溴异丁酸酯(0.45mL)和碳酸钾(0.68g)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在60℃搅拌3h。冷却至室温后，加入水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤混合的萃取物，干燥(MgSO4)并且浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70∶30-＞50∶50)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物。产率：0.53g(理论：67％)；质谱(ESI+)：m/z＝274/276(Br)[M+H]+。另外获得2-(4-溴吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯{产率：0.15g；质谱(ESI+)：m/z＝274/276(Br)[M+H]+}
中间体XXVIII
4-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
将LiAlH4(1M在四氢呋喃中的溶液，1.16mL)加入3-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.53g)在四氢呋喃(6mL)的溶液中，在冰浴中冷却。冷却搅拌溶液2h后，加入另一部分的LiAlH4(1M在四氢呋喃中，0.29mL)。冷却搅拌1个多小时后，通过加入水终止反应。用乙酸乙酯萃取所得混合物并且用盐水洗涤混合的有机萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到标题化合物。产率：0.37g(理论：78％)；质谱(ESI+)：m/z＝246/248(Br)[M+H]+。
中间体XXIX
4-溴-1-(3-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
将NaH(60％在矿物油中，57mg)加入4-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮(0.53g)在二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中，在冰浴中冷却。冷却搅拌溶液0.5h后，加入甲基碘(110μL)。除去冷却水浴并且在室温下搅拌溶液过夜。然后，在减压下浓缩溶液并且用水稀释残留物。用乙酸乙酯萃取所得混合物并且用盐水洗涤混合的有机萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并且在反相(乙腈/水)上通过HPLC提纯残留物得到标题化合物，为油。产率：70mg(理论：30％)；质谱(ESI+)：m/z＝260/262(Br)[M+H]+。
实施例82
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-{4-[1-(3-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯基}乙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例75中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-3-酮和4-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
实施例83
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(1-{4-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯基}乙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照与实施例75方法1中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
中间体XXX
4-溴-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
按照在中间体XXIX中记载的类似方法，从4-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝260/262(Br)[M+H]+。
实施例84
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在N2下，将烯丙基溴化镁(25mL，25mmol)在-78℃加入(S)-1-(1-(4-溴苯基)乙氨基)-4-甲基戊-3-酮(740mg，2.5mmol)在THF(25mL)的溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物2h，通过加入饱和的NH4Cl溶液终止反应，并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并且过滤。真空除去溶剂得到1-((S)-1-(4-溴苯基)乙氨基)-3-异丙基己-5-烯-3-醇(802mg，95％产率)，在下一步骤中直接使用。
步骤2
在N2下，将三光气(348mg，1.18mmol)在0℃加入1-((S)-1-(4-溴苯基)乙氨基)-3-异丙基己-5-烯-3-醇(802mg，2.366mmol)和三乙胺(139mg，2.366mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物过夜。用水终止反应混合物，并且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤、浓缩并且通过柱色谱法提纯得到6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(480mg，56％产率)，
步骤3
在N2下，将BH3.THF(5.3mL，5.3mmol)在0℃加入6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(480mg，1.315mmol)在THF(5mL)的溶液中。搅拌反应混合物2h，并且用水、3M的NaOH溶液(1mL)和H2O2(5mL)冷却。搅拌所得混合物2h，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩提供粗产物，通过制备型TLC提纯得到3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(110mg，22％产率)。1H NMR(CDCl3)：δ0.88(m，6H)，1.45(m，3H)，1.60(m，4H)，1.71(m，1H)，1.82(m，1H)，1.99(m，1H)，2.63(m，1H)，3.03(m，1H)，3.59(m，2H)，5.68(m，1H)，7.13(d，2H)，7.40(d，2H)，
步骤4
将琼斯试剂(2.5M，1mL)在0℃加入3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(41mg，0.1mmol)在丙酮(10mL)的混合物中。在室温下搅拌混合物1h，浓缩并且用EtOAc萃取。浓缩有机层得到粗产物3-(3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酸(51mg，95％产率)，没有进一步纯化用于下一步骤。
步骤5
将SOCl2(5mL)在0℃加入3-(3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酸(41mg，0.1mmol)在MeOH(10mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2h，浓缩并且通过制备型TLC提纯得到甲基3-(3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酸酯(42mg，96％产率)。
步骤6
将MeMgBr(2.5mL，2.5mmol，1M在THF中)在-78℃下加入甲基3-(3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-异丙基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基)丙酸酯(42mg，0.1mmol)在干THF(5mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物0.5h，用饱和的NH4Cl溶液终止反应，并且用EtOAc萃取。浓缩有机层，并且提供粗3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮。
通过制备型HPLC可分离两种异构体。
异构体1：(1.1mg，12％产率)，1H NMR(CDCl3)：δ0.91(m，6H)，1.25(m，6H)，1.44(d，3H)，1.70(m，4H)，1.85(m，2H)，2.01(m，1H)，2.74(m，1H)，3.18(m，1H)，5.79(m，1H)，7.24(d，2H)，7.50(d，2H)，
异构体2：(0.9mg，10％产率)，1H NMR(CDCl3)：δ0.89(m，6H)，1.15(s，6H)，1.45(m，5H)，1.55(m，3H)，1.85(m，1H)，1.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.99(m，1H)，5.72(m，1H)，7.17(d，2H)，7.40(d，2H)，
步骤7
在N2下，将化合物4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(198.5mg，0.781mmol)、KOAc(351.6mg，3.587mmol)和Pd(dppf)Cl2(21.9mg，0.027mmol)加入化合物3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(105mg，0.255mmol)在DMSO(8mL)的溶液中。在90℃搅拌反应混合物3.5h，加入H2O，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩并且通过制备型TLC提纯得到6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体
异构体1(17mg，15％)。
异构体2(10.3mg，9％)。
步骤8
在氮气下，将Pd(PPh3)4(6.7mg，0.007mmol)加入化合物4-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(17mg，0.074mmol)在DME(4.6mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物1h，并且加入化合物6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(17mg，0.037mmol)在EtOH(2mL)和饱和的NaHCO3溶液(1.5mL)的溶液。在100℃下搅拌混合物2h，用水终止反应，并且用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层并且浓缩得到化合物6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体1(10.73mg，65.8％)。LC-MS方法2方法2tR＝1.03min，m/z＝463，441；1H NMR(CD3OD)：δ0.89(m，6H)，1.11(s，6H)，1.42(m，2H)，1.51(m，3H)，1.60(m，2H)，1.82-2.02(m，2H)，2.69(m，1H)，3.03(m，1H)，3.51(s，3H)，5.79(m，3H)，6.35(d，1H)，6.72(s，1H)，7.28(d，1H)，7.39(d，2H)，7.49(m，2H)。
按照与上述紧接的步骤8中记载的类似方法，从6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体制备6-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基))-1，3-噁嗪烷-2-酮异构体2。LC-MS方法2方法2tR＝1.00min，m/z＝463，441；1HNMR(CD3OD)：δ0.89(m，6H)，1.18(m，6H)，1.43(m，1H)，1.51(m，3H)，1.63(m，2H)，1.76(m，2H)，1.92(m，1H)，2.61(m，1H)，3.12(m，1H)，3.51(s，3H)，5.79(m，1H)，6.37(d，1H)，6.72(s，1H)，7.28(d，1H)，7.35(d，2H)，7.51(m，2H)。
实施例85
(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将4-碘吡啶-2(1H)-酮(0.2425g，1.10mmol，1.0当量)、Cu(OAc)2(0.2146g，1.18mmol，1.07当量)、二吡啶(0.1832g，1.17mmol，1.07当量)、环丙基硼酸(0.2122g，2.47mmol，2.25当量)和Na2CO3(0.2638g，2.49mmol，2.27当量)在二氯乙烷(10mL)中的混合物在70℃下搅拌18h。用饱和的NH4Cl溶液终止反应混合物，用CH2Cl2稀释，并且在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂后，在硅胶上通过色谱法提纯残留物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，提供0.2309g(81％)的1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮。
步骤2
在氮气下，将Pd(PPh3)4(6.12mg，0.006mmol)加入化合物1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮(17.60mg，0.067mmol)在DME(2.5mL)的溶液。在室温下搅拌混合物1h。加入化合物(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(15mg，0.034mmol)在EtOH(1mL)和饱和的NaHCO3溶液(1mL)的溶液。在100℃下搅拌混合物2h，用水终止反应并且用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层并且浓缩得到最终粗产物，通过制备型HPLC提纯提供化合物(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-异丙基-1，3-噁嗪烷-2-酮(6.50mg，43％)。LC-MS方法2 tR＝1.00min，m/z＝453；1H NMR(CD3OD)：δ0.82(d，3H)，0.89(m，2H)，0.99(d，3H)，1.17(m，2H)，1.35(m，6H)，1.58(d，3H)，1.62(m，2H)，1.85(m，1H)，1.96(d，1H)，2.09-2.18(m，2H)，2.68-2.78(m，1H)，3.11(m，1H)，3.37(m，1H)，5.81(m，1H)，6.40(d，2H)，6.78(s，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58(d，2H)。
实施例86
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-(2-羟乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例20步骤2中记载的类似方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基乙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和5-溴-1-(2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.08min，m/z＝513，491；1H NMR(CD3OD)δ0.95(s，3H)，1.24(s，3H)，1.26(s，1H)，1.52(d，3H)，2.12(s，2H)，2.18(m，1H)，2.40-2.53(m，2H)，3.02(m，1H)，3.52(m，0.5H)，3.64(m，0.5H)，3.83(t，1H)，4.15(t，1H)，5.53(m，1H)，6.61(m，1H)，7.01(d，2H)，7.25-7.40(m，7H)，7.79(m，2H)。
按照与实施例20步骤1中记载的类似方法，从5-溴吡啶-2(1H)-酮和2-碘乙醇制备5-溴-1-(2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例87
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
在N2下，将(CF3SO2)2O(15.5g，55mmol)在-78℃逐滴加入2-氟乙醇(3.2g，50mmol)和三乙胺(5.5g，55mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中。在10～20℃搅拌混合物1h，并且用水(100mL)处理。用饱和的NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，干燥并且浓缩得到2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯(8g，产率82％)。
步骤2
在室温下搅拌5-溴吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.58mmol)、2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.1g，5.8mmol)和K2CO3(800mg，5.8mmol)在DMF(3mL)的溶液过夜。加入2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.1g，5.8mmol)和K2CO3(800mg，5.8mmol)，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)处理混合物。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩并且通过制备型TLC(1∶1 石油醚/EtOAc)提纯得到两种异构体。
5-溴-1-(2-氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(30mg，产率24％)。1H NMR(CD3OD)：δ4.25(t，1H)，4.32(t，1H)，4.62(t，1H)，4.74(t，1H)，6.52(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.85(s，1H)。
5-溴-2-(2-氟乙氧基)吡啶(30mg，产率24％)。1H NMR(CD3OD)：δ4.46(t，1H)，4.53(t，1H)，4.64(t，1H)，4.76(t，1H)，6.79(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.18(s，1H)，
步骤3
在N2下，将Pd(PPh3)2Cl2(3mg，0.0041mmol)加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(20mg，0.041mmol)、5-溴-1-(2-氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(9.2mg，0.041mmol)和Cs2CO3(2N，0.2mL，0.41mmol)在1，4-二噁烷(2mL)的溶液中。混合物回流2h，用EtOAc(10mL)和水(10mL)处理。在Na2SO4上干燥有机层，浓缩并且通过制备型HPLC提纯得到(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(4.20mg，20％)。LC-MS方法2tR＝1.01min，m/z＝515，493；1H NMR(CD3OD)：δ0.97(s，3H)，1.28(s，3H)，1.56(d，3H)，2.18(s，2H)，2.22(m，1H)，2.49(m，2H)，3.05(m，1H)，4.37(t，1H)，4.43(t，1H)，4.69(t，1H)，4.81(t，1H)，5.59(q，1H)，6.66(d，1H)，7.05(d，2H)，7.33(m，7H)，7.82(m，2H)。
实施例88
(S)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例23步骤9中记载的类似方法，从(S)-6-(2-氟苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮和1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LC-MS方法2tR＝1.05min，m/z＝505；1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.12(s，3H)，1.15(s，1H)，1.17(s，1H)，1.21(s，3H)，2.18-2.29(m，2H)，2.30-2.34(m，1H)，2.42(d，1H)，2.54(d，1H)，2.90(m，1H)，3.35(m，1H)，5.70(m，1H)，6.32(m，1H)，6.68(m，1H)，6.98(m，1H)，7.09(d，2H)，7.18(t，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.50(t，1H)。
实施例89
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
步骤1
将溴乙酸乙酯逐滴加入化合物5-溴吡啶-2(1H)-酮(348mg，2.0mmol)和K2CO3(830mg，6.0mmol)在DMF(15mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物2h，过滤并且真空浓缩滤液。通过制备型TLC(1∶1 PE/EtOAc)提纯残留物提供乙基2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯(300mg，57.7％)。1HNMR CDCl3：δ7.41-7.26(m，2H)，6.53-6.5(d，1H)，4.59(s，2H)，4.28-4.21(q，2H)，1.32-1.23(q，3H)。
步骤2
将1M的MeMgBr(5mL，5mmol)在搅拌下在-78℃逐滴加入乙基2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯(130mg，0.5mmol)在无水THF(5mL)的溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物1h，用NH4Cl溶液(5mL)终止反应，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。干燥合并的有机层并且浓缩得到最终粗产品，通过制备型TLC(1∶1 PE/EtOAc)提纯提供5-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2(1H)-酮(65mg，52.9％)。
步骤3
在氮气下，将Pd(PPh3)4(10mg)加入5-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2(1H)-酮(20mg，81.3mmol)在DME(6mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物1h，并且加入(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-((S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(38.95mg，81.3mmol)在EtOH(2mL)的溶液和饱和NaHCO3溶液(2mL)中。在100℃下搅拌所得混合物2h，用水终止反应，并且用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层并且浓缩得到粗产物，通过制备型TLC和制备型HPLC提纯提供(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮(6.5mg，15.5％)。LC-MS方法2 tR＝0.99min，m/z＝519；1H NMR(CDCl3)：δ7.60-7.57(d，1H)，7.43(s，1H)，7.36-7.26(m，5H)，7.15(d，2H)，7.01(d，2H)，6.70(d，1H)，2.85(m，1H)，5.69-5.66(m，1H)，4.13-4.09(s，2H)，4.05-3.98(s，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.28-2.16(m，5H)，1.58-1.53(d，3H)，1.33-1.30(s，6H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例90
3-((S)-1-{4-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-苯基}乙基)-(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
将2M的Na2CO3水溶液(0.32mL)加入4-溴-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮(0.13g)和(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-3-[(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮(0.15g)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中。在加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(26mg)前，用氩气喷射所得混合物5min。将混合物加热至100℃并且在这一温度下搅拌4h。冷却至室温后，加入水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水和盐水洗涤混合的有机萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并且在反相(甲醇/水/NH4OH)上通过HPLC提纯残留物提供标题化合物，为米色固体。产率：0.10g(理论：60％)；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
3-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
在室温下将3-溴-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.75g)加入4-溴-1H-吡啶-2-酮(0.55g)和碳酸钾(0.75g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。将混合物加热至60℃并且在这一温度下搅拌过夜。在80℃下搅拌另外8h，将混合物冷却至室温并且加入水。用乙酸乙酯萃取所形成的混合物并且用盐水洗涤合并的有机萃取物并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并且在硅胶(环己烷/乙酸乙酯4∶1)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物；还从这一反应中获得3-(4-溴吡啶-2-基氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.35g)。产率：0.29g(理论：32％)；质谱(ESI+)：m/z＝288/300(Br)[M+H]+。
4-溴-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
将硼氢化锂(25mg)加入3-(4-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.29g)在四氢呋喃(3mL)的溶液中，在冰浴中冷却。然后加入甲醇(45μL)并且在冷却水浴中搅拌混合物1h，以及在室温下搅拌过夜。用四氢呋喃稀释混合物并且加入MgSO4。过滤混合物并且浓缩滤液。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1∶1)上通过色谱法提纯残留物提供标题化合物，为无色油。产率：0.13g(理论：49％)；质谱(ESI+)：m/z＝260/262(Br)[M+H]+。
实施例91
3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例23中记载的那些类似并且具有以下变化的方法制备标题化合物。在步骤1中用四氢-2H-吡喃-4-羧酸和羰基二咪唑代替2-氟苯甲酰氯，以及在步骤9中使用1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。离析出两种异构体。
异构体1.LC-MS方法2 tR＝0.95min，m/z＝495。
异构体2.LC-MS方法2 tR＝0.93min，m/z＝495。
实施例92
(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-三氘代甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照与实施例48方法2中记载的那些具有以下变化的类似方法制备标题化合物。在步骤1中使用三氘代甲基碘化物代替甲基碘以及在步骤2中使用PdCl2(dPPf)代替PdCl2(PPh3)2。LC-MS方法1tR＝1.30min，m/z＝464。
实施例93
3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(环丙基甲基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例23步骤2至9所述的方法制备标题化合物。在步骤2中，使用通过2-环丙基乙酸和N，O-二甲基羟胺的CDI介导的偶合制备的2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。通过柱色谱法分离步骤5中制备的3-((1S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(环丙基甲基)-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。在步骤9中使用1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮，将这两种异构体分别通过步骤6-9，以获得标题化合物的两种异构体。
异构体1：LC-MS方法2 tR＝1.04分钟，m/z＝465、447。
异构体2：LC-MS方法2 tR＝1.06分钟，m/z＝465、447。
实施例94
3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-新戊基-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例23步骤2至9所述的方法制备标题化合物。在步骤2中，使用通过3，3-二甲基丁酸和N，O-二甲基羟胺的HATU介导的偶合制备的N-甲氧基-N，3，3-三甲基丁酰胺。通过柱色谱法分离步骤5中制备的3-((1S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(2-甲基烯丙基)-6-新戊基-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。在步骤9中使用1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮，将这两种异构体分别通过步骤6-9，以获得标题化合物的两种异构体。
异构体1：LC-MS方法2 tR＝1.09分钟，m/z＝503、481、423。
异构体2：LC-MS方法2 tR＝1.16分钟，m/z＝481。
实施例95
3-((S)-1-(4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-(3，3-二氟环丁基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例23步骤2至9所述的方法制备标题化合物。在步骤2中，使用通过3，3-二氟环丁烷羧酸和N，O-二甲基羟胺的CDI介导的偶合制备的3，3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺。通过柱色谱法分离步骤5中制备的3-((1S)-1-(4-溴苯基)乙基)-6-(3，3-二氟环丁基)-6-(2-甲基烯丙基)-1，3-噁嗪烷-2-酮的两种异构体。在步骤9中使用1-环丙基-4-碘吡啶-2(1H)-酮，将这两种异构体分别通过步骤6-9，以获得标题化合物的两种异构体。
异构体1：LC-MS方法1 tR＝1.08分钟，m/z＝501。
异构体2：LC-MS方法1 tR＝1.07分钟，m/z＝501。
实施例96-98
中间体1
(S)-4-溴-1-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯
步骤1：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-亚乙基]-酰胺
将乙醇钛(IV)(10.7mL)加入1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酮(4.41g)和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(sulfinamide)(2.76g)于四氢呋喃(45mL)中的溶液。加热产生的溶液至65℃，并在此温度下搅拌20小时。然后，将该溶液冷却到环境温度，并加入另一份的乙醇钛(IV)(5.4mL)和(R)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.25g)。在65℃下再搅拌溶液12小时后，将溶液冷却到环境温度，并倾倒入盐水中。产生的混合物经硅藻土过滤，并分离滤液的有机相。用乙酸乙酯萃取滤液的水相，并将萃取物与分离的有机相合并。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂。残留物经硅胶(环己烷/乙酸乙酯 9∶1→1∶1)色谱分离，以产生标题化合物。产量：6.24g(理论值的95％)；质谱(ESI+)：m/z＝316/318(Br)[M+H]+。
步骤2：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-酰胺
向在冰浴中冷冻的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-亚乙基]-酰胺(6.24g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液加入三仲丁基硼氢化锂(于四氢呋喃中为1mol/L，59.2mL)。搅拌该溶液2小时，同时在冷却浴中升温至室温。然后在冰浴中再次冷却溶液，之后仔细加入水。用乙酸乙酯萃取产生的混合物，并用水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的萃取物。干燥(MgSO4)和溶剂蒸发后，获得标题化合物，其直接进行下一反应步骤。产量：8.85g(大约75％纯)；质谱(ESI-)：m/z＝318/320(Br)[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙胺
在室温下，将盐酸(于1，4-二氧六环中为4mol/L，46mL)加入(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-酰胺(来自步骤2的粗产物，8.85g，大约75％纯)于乙酸乙酯(80mL)中的溶液。在室温下搅拌溶液1小时，然后浓缩。将残留物放入水中，用乙醚洗涤产生的混合物。使用1M的NaOH水溶液碱化水相，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并浓缩以提供标题化合物。产量：4.04g(理论值的905)；质谱(ESI-)：m/z＝214/216(Br)[M+H]+。
步骤4：(S)-4-溴-1-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯
立刻向剧烈搅拌的在冰浴中冷冻的于水(80mL)中的NaHCO3(3.65g)和于二氯甲烷(80mL)中的(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙胺(4.04g)的混合物加入三光气(2.24g)。除去冷却浴，在室温下再搅拌混合物30分钟。然后，分离和干燥(MgSO4)有机相，并蒸发溶剂以提供油状的异氰酸酯，其直接进行下一反应步骤。产量：4.50g(理论值的99％)；质谱(ESI-)：m/z＝240/242(Br)[M-H]-。
中间体2
(S)-1-溴-4-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯
步骤1：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-3-甲基-苯基)-亚乙基]-酰胺
按照类似于中间体1的步骤1所述的方法，从1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮和(R)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝316/318(Br)[M+H]+。
步骤2：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-酰胺
按照类似于中间体1的步骤2所述的方法，从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-3-甲基-苯基)-亚乙基]-酰胺制备标题化合物。LC-MS(方法5)：tR＝4.04分钟；质谱(ESI+)：m/z＝318/320(Br)[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙胺
按照类似于中间体1的步骤3所述的方法，从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-酰胺制备标题化合物。LC-MS(方法4)：tR＝3.56分钟；质谱(ESI+)：m/z＝214/216(Br)[M+H]+。
步骤4：(S)-1-溴-4-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯
按照类似于中间体1的步骤4所述的方法，从(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙胺和三光气制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝272/274(Br)[M+H+MeOH]+。
中间体3
5-溴-2-异氰酸根合甲基-1，3-二甲基-苯
按照类似于中间体1的步骤4所述的方法，从4-溴-2，6-二甲基-苄胺和三光气制备标题化合物。质谱(EI)：m/z＝239/241(Br)[M]+。
中间体4
4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮
加热装有搅拌棒、4-溴-1H-吡啶-2-酮(1.80g)、环丙基硼酸(2.00g)、Cu(O2CCH3)2(2.00g)、2，2′-联吡啶(1.70g)、Na2CO3(2.47g)和1，2-二氯乙烷(75mL)的烧瓶至70℃。在该温度下在空气中搅拌混合物过夜。然后，加入另外份的环丙基硼酸(0.50g)和Na2CO3(0.55g)，并在回流温度下再搅拌混合物4小时。冷却到环境温度后，加入NH4Cl水溶液，并用二氯甲烷萃取产生的混合物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，并蒸发溶剂。通过硅胶(环己烷/乙酸乙酯 50∶50→35∶65)色谱纯化残留物，以提供油状的标题化合物，其在静置时结晶。产量：0.82g(理论值的37％)；质谱(ESI+)：m/z＝214/216(Br)[M+H]+。
实施例96
3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基-苯基]乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
步骤1：3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
向在冰浴中冷冻的1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇(3.82g)和(S)-4-溴-1-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯(4.49g)于四氢呋喃(140mL)中的溶液逐滴(以这样的速度，使得溶液的温度保持低于25℃)加入六甲基二硅基胺基锂(Lithium hexamethyldisilazide)。在冷却浴中搅拌溶液30分钟，并在室温下再搅拌60分钟。然后将于水(40mL)中的乙酸(1.9mL)缓慢加到反应混合物。减压浓缩产生的混合物，并将残留物加入叔丁基甲基醚中。用水洗涤产生的溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物进行硅胶(环己烷/乙酸乙酯 90∶10→40∶60)色谱分离，以提供无色固体的标题化合物。除了标题化合物，分离获得一种油状的其非对映体3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-6-(S)-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮{1.55g，质谱(ESI+)：m/z＝428/430(Br)[M+H]+}。产量：1.34g(理论值的18％)；质谱(ESI+)：m/z＝428/430(Br)[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.53(s，3H)，1.71(s，3H)，1.81-190(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.43-大约2.51(m，3H)，2.86-2.94(m，1H)，4.58(难以分辨的m，1H)，4.77(难以分辨的m，1H)，5.30(q，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.24-7.35(m，6H)。对标题化合物立体中心的分配(assignment)是根据与已知的类似物3-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮的1H NMR数据的比较。
步骤2：3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-甲基-环氧乙烷基甲基(oxiranylmethyl))-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
向冷却到5℃的3-氯过氧苯甲酸(77％，0.81g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液加入溶于二氯甲烷(15mL)中的3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(1.34g)。除去冷却浴，在室温下搅拌混合物过夜。加入10％的Na2S2O3水溶液(10mL)和饱和的NaHCO3水溶液(25mL)，再搅拌产生的混合物30分钟。分离有机相，并用Na2S2O3水溶液与饱和的NaHCO3水溶液、水及盐水的组合洗涤。干燥(MgSO4)有机相，并浓缩以提供标题化合物。产量：1.55g(大约85-90％纯)；LC-MS(方法4)：tR＝4.28分钟；质谱(ESI+)：m/z＝444/446(Br)[M+H]+。
步骤3：3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
向冰冷的3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-甲基-2-甲基-环氧乙烷基甲基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(1.55g，大约85-90％纯)于四氢呋喃(15mL)中的溶液以一定的速度加入三乙基硼氢化锂(于四氢呋喃中为1mol/L，4.2mL)，使得溶液的温度保持低于10℃。在冷却浴中再搅拌产生的溶液1小时，在室温下另外搅拌2小时。然后，在冰浴中冷却溶液，通过小心加入水(7mL)终止反应。加入盐酸水溶液和乙酸乙酯(80mL)后，分离有机相，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂以提供标题化合物。产量：1.48g(理论值的95％)，LC-MS(方法4)：tR＝4.00分钟；质谱(ESI+)：m/z＝446/448(Br)[M+H]+。
步骤4：(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-{(S)-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
用氩喷射装有搅拌棒、醋酸钾(1.14g)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.10g)、3-[(S)-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(1.48g)和二甲基亚砜(20mL)的烧瓶10分钟。然后，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.27g)，加热混合物到90℃，并在此温度下搅拌2.5小时。冷却混合物到环境温度后，加入水和乙酸乙酯，经硅藻土过滤产生的混合物。分离滤液的水相，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物和滤液的有机相，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残留物经硅胶(环己烷/乙酸乙酯 1∶1→1∶4)色谱分离，以提供标题化合物。产量：1.23g(理论值的75％)；质谱(ESI+)：m/z＝494[M+H]+。
步骤5：3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
向4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮(0.11g)和(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-{(S)-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮(0.20g)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物加入2M的Na2CO3水溶液(0.41mL)。用氩喷射产生的混合物10分钟，之后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(33mg)。将混合物加热到100℃，并在此温度下搅拌过夜。冷却混合物至环境温度后，加水，并用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，通过反相(甲醇/水/NH4OH)HPLC纯化残留物，以提供标题化合物。产量：0.13g(理论值的64％)；LC-MS(方法5)：tR＝3.43分钟；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
实施例97
3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-甲基-苯基]乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
步骤1：3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤1所述的方法，从1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇和(S)-1-溴-4-(1-异氰酸根合-乙基)-2-甲基-苯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝428/430(Br)[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，1.55(s，3H)，叠加在2.07-2.18(m，2H)上的2.13(s，3H)，2.42-2.47(m，1H)，2.53(宽s，2H)，2.92-3.03(m，1H)，4.60(难以分辨的m，1H)，4.77(难以分辨的m，1H)，5.33(q，J＝6.9Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，6.76(难以分辨的d，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.34-7.40(m，2H)。对标题化合物立体中心的分配是根据与已知的类似物3-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮的1H NMR数据的比较。
步骤2：3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤2所述的方法，从3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基苯基)-乙基]-(R)-6-(2-甲基烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法4)：tR＝4.03分钟；质谱(ESI+)：m/z＝444/446(Br)[M+H]+。
步骤3：3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤3所述的方法，从3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法4)：tR＝4.03分钟；质谱(ESI+)：m/z＝446/448(Br)[M+H]+。
步骤4：(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-{(S)-1-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤4所述的方法，从3-[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基]-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝494[M+H]+。
步骤5：3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-甲基-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤5所述的方法，从(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-{(S)-1-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙基}-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法5)：tR＝3.42分钟；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
实施例98
3-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-苄基]-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
步骤1：3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基1-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤1所述的方法，从1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇和5-溴-2-异氰酸根合甲基-1，3-二甲基-苯制备标题化合物。LC-MS(方法5)：tR＝4.95分钟；质谱(ESI+)：m/z＝428/430(Br)[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤2所述的方法，从3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-甲基-烯丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法4)：tR＝4.05分钟；质谱(ESI+)：m/z＝444/446(Br)[M+H]+。
步骤3：3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤3所述的方法，从3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法4)：tR＝4.05分钟；质谱(ESI+)：m/z＝446/448(Br)[M+H]+。
步骤4：3-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤4所述的方法，从3-(4-溴-2，6-二甲基-苄基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝494[M+H]+。
步骤5：3-[4-(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-苄基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照类似于实施例96的步骤5所述的方法，从3-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1，3]噁嗪烷-2-酮和4-溴-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。LC-MS(方法5)：tR＝3.53分钟；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
生物测试实施例1
主要如先前记载测量由本发明化合物抑制11β-HSD1的微粒体制备(K.Solly，S.S.Mundt，H.J.Zokian，G.J.Ding，A.Hermanowski-Vosatka，B.Strulovici，and W.Zheng，High-Throughput Screening of11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1in Scintillation ProximityAssay Format.Assay Drug Dev Technol 3(2005)，第377-384页)。所有反应在96孔透明柔性PET Microbeta板(PerkinElmer)中在室温下进行。通过分配49μL的底物溶液(50mM的HEPES，pH7.4，100mM的KCl，5mM的NaCl，2mM的MgCl2，2mM的NADPH和160nM的[3H]可的松(1Ci/mmol))，并且在先前从0.1mM开始以半对数增量(8点)稀释的1μL在DMSO中的测试化合物中混合来开始分析。预保温10分钟后，加入从过表达人体11β-HSD1(10-20μg/ml的总蛋白)的CHO细胞中分离的50μL含微粒体的酶溶液，并且将板在室温下培养90分钟。通过加入在Superblock缓冲液(Bio-Rad)中含10μM的18β-甘草次酸、5mg/ml A蛋白涂覆的YSi SPA珠(GE Healthcare)和3.3μg/ml的抗皮质甾醇抗体(East Coast Biologics)的50μl的SPA珠悬浮液停止反应。在室温下振动板120分钟，并且在Microbeta板读出器上测量对应于[3H]皮质甾醇的SPA信号。
生物测试实施例2
如下在全细胞中测量本发明的化合物对11β-HSD1的抑制。用于分析的细胞从两种来源获得：从Zen-Bio，Inc.完全分化的人网膜脂肪细胞；和从来自Lonza Group Ltd的人网膜前脂肪细胞。从前体前成脂肪细胞分化至少两周后，购买并且在分析中使用来自Zen-Bio，Inc.的在96孔板中的前分化网膜预脂肪细胞。Zen-Bio通过用脂肪形成和脂肪生成激素(人胰岛素、地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和PPAR-γ激动剂)补充培养基来诱发前脂肪细胞的分化。细胞维持在完全脂肪细胞培养基(DMEM/Ham′sF-12(1∶1，v/v)，HEPES pH 7.4、胎儿牛血清、青霉素、链霉素和两性霉素B，由Zen-Bio，Inc.提供)中在37℃，5％CO2中。
从Lonza Group Ltd.购买前脂肪细胞并且在37℃、5％CO2置于补充有胎儿牛血清、青霉素和链霉素(由Lonza提供)的前成脂肪细胞生长培养基-2的培养物中。通过将胰岛素、地塞米松、消炎痛和异丁基甲基黄嘌呤(由Lonza提供)加入前脂肪细胞菌种生长培养基-2中分化前脂肪细胞。将细胞暴露于分化因子7天，在该时刻细胞分化并且适于分析。进行分析的前一天，将分化的网膜脂肪细胞转移到无血清和酚红的培养基中过夜培养。在200μL的总体积进行分析。在加入在乙醇(50Ci/mmol，ARC，Inc.)[3H]中的可的松以获得最终浓度为100nM的可的松至少1h前，用含0.1％(v/v)的DMSO和各种浓度的测试化合物的无血清、无酚红的培养基预培养细胞。在37℃、5％CO2下培养细胞3-4小时。阴性对照在不含放射性底物下培养，并在培养结束时接受相同量的[3H]可的松。通过在闪烁亲近测定法(SPA)中分析25μL的各上清液来监测[3H]皮质甾醇的生成。(Solly，K.；Mundt，S.S.；Zokian，H.J.；Ding，G.J.；Hermanowski-Vosatka，A.；Strulovici，B.；Zheng，W.Assay Drug Dev.Technol.2005，3，第377-384页)。本发明的许多化合物在该分析中显示显著的活性。
生物分析结果表
a ++是指IC50＝＜100nM，+是指IC50＝100-1000nM，#是指IC50＞100nM，-是指IC50＞1000nM。
生物测试实施例3
用HTRF(均相时间分辨荧光)技术(cisbio international，France)检测通过人类肝脏人肝微粒体从皮质脂酮产生的皮质甾醇，测定由测试化合物对11β-HSD1的体外抑制。简要地说，将化合物在37℃下在含NADPH(200μM)和可的松(80nM)的Tris缓冲液(20mM tris、5mM的EDTA、pH6.0)中培养1小时。然后用有竞争性免疫测定检测反应中产生的皮质甾醇，包括两种HTRF结合物：与XL665有关的皮质甾醇和标记有Europium cryptate的抗皮质甾醇抗体。用于检测反应的培养期通常为2小时。通过读出孔(Ex：320/75nm；Em：615/8.5nm和665/7.5nm)的时间分辨荧光测定皮质甾醇的量。然后计算两种发射信号的比率(Em665*10000/Em615)。各分析包括用代替化合物的载体对照进行培养，用于非抑制皮质甾醇生成(100％CTL；′高位值′)的对照，和用甘珀酸作为完全抑制酶的对照进行培养，和皮质甾醇基质(0％CTL；‘低值’)。各分析还包括用皮质甾醇将荧光数据转化为皮质甾醇浓度的校准曲线。各化合物的抑制百分比相对甘珀酸信号确定。
在以下表格中，11β-HSD 1抑制活性，如上所述定义，其中100％是指没有抑制以及数值0或者低于0是指完全抑制。
生物测试3的生物分析结果的表
生物测试实施例4
在50％人血浆的存在下，由本发明化合物抑制11β-HSD1的微粒体制备如下测量。将来自过表达人11β-HSD1的CHO细胞的微粒体稀释到由25mM的HEPES，pH7.4，50mM的KCl，2.5mM的NaCl，1mM的MgCl2和50％(v/v)人血浆(Biochemed)组成的反应缓冲液。从1.0mM开始以半对数增量(8点)稀释前，通过将49μl的微粒体溶液分配进入96-孔聚丙烯板中并且加入1μl的DMSO中的测试化合物开始分析。通过加入由具有2mM的NADPH和160nM的[3-H]可的松(1Ci/mmol)的反应缓冲液组成的50μl底物溶液引发反应。在室温下培养板120分钟，并且通过加入100μl乙腈与20mM可的松和20mM皮质甾醇终止反应。在室温下培养10分钟后，通过MultiScreen HTS、HV滤板(Millipore)滤过100μl的各孔并且用100μl的不含人血浆的反应缓冲液稀释。在Zorbax SB-C8柱(4.6×250mm，Agilent)上通过HPLC分离[3-H]可的松和[3-H]皮质甾醇，用25％乙腈在水中与0.01％三氟乙酸的等度洗脱；以及用在线β-RAM(IN/US Systems，Inc.)量化放射性。
生物测试实施例5
(人血浆中的非结合部分)
使用质量切点为5000Da的透析膜测量化合物的血浆蛋白结合，使用加同位素指示剂的(spiked)血浆对不含右旋糖酐缓冲液进行平衡透析。培养后使用HPLC/质谱分析法测量血浆和缓冲液中的化合物浓度。
生物测试实施例6
(CYP3A4抑制)
分析基于由Moody等人(Xenobiotica 1999)出版的方法。在37℃用人重组体细胞色素P4503A4分析测试化合物对细胞色素P450 3A4-同功酶催化的[N-甲基-14C]-红霉素的N-脱甲基作用的抑制。所有的分析在96孔板中的机器人系统上进行。最终培养体积为200μl，含Tris缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、重组蛋白质(40pmol/ml)、红霉素(50μM)和测试化合物，或者以4种不同浓度一式两份(例如最高浓度为10-50μM，随后连续进行1∶5稀释)或者以10μM的浓度一式三份。短期预培养后，从辅助因子(NADPH，1mM)开始反应并且通过加入50μl的三氯乙酸溶液(10％；w/v)终止反应。将等分培养液转移到96孔固相萃取(SPE)板并且在滤芯上萃取。所形成的[14C]-甲醛/甲酸不留在滤芯上并且因此通过用水洗涤SPE板从未金属化的底物分离。将等分洗脱液转移到适于液体闪烁计数的孔板中。在这些培养液中的[14c]-甲醛/甲酸的形成率与不含测试化合物的对照活性相当。如果化合物以4种浓度测试，计算实验的IC50值。
生物测试实施例7
(CYP2C9抑制)
使用与生物测试实施例6中记载的类似方法，在37℃用人重组体细胞色素P4502C9分析测试化合物对细胞色素P4502C9-同功酶催化的[O-甲基-14C]萘普生的O-脱甲基作用的抑制。基于4种不同浓度的％对照计算实验的IC50。
生物测试实施例8
(CYP2C19抑制)
使用与生物测试实施例6中记载的类似方法，在37℃用人重组体细胞色素P4502C19分析测试化合物对细胞色素P450 2C19-同功酶催化的[N-甲基-14C]安定的N-脱甲基作用的抑制。基于4种不同浓度的％对照计算实验的IC50。
生物测试实施例9
(CYP2C9抑制)
使用商购自Invitrogen(cat #_2859)的试剂盒测量本发明化合物对重组体CYP2C9的抑制。将从感染有表达人CYP2C9的杆状病毒的昆虫细胞分离的供给微粒体在反应缓冲液(100mM磷酸钾缓冲液，pH 8.0)中用NADPH生成系统(3.33mM葡糖-6-磷酸和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)稀释至10mM。将89μl的这种稀释物分配至96-孔、黑色、聚苯乙烯板的各孔并且与1μl的在DMSO中以半对数增量从3mM开始预先稀释的测试化合物混合。通过加入10μl的在反应缓冲液中用NADP(100μM)稀释的荧光基质正辛基氧基甲基试卤灵(OOMR，20μM.)引发分析。紧接着将板放入Perkin Elmer Fusion板读出器中。通过每两分钟测量荧光监测反应进程总共20分钟(530nM激发波长过滤器/605nM发射波长过滤器)。
生物测试1、4和5的生物测试结果表
a nt是指未测试；变化b为在生物测试实施例4中的IC50除以生物测试实施例1中的IC50。
生物测试6-9的生物分析结果表
生物测试1、4和5中比较化合物的生物分析结果表
a nt是指未测试；变化b为在生物测试实施例4中的IC50除以生物测试实施例1中的IC50。
生物测试6-9中比较化合物的生物分析结果表
本发明的化合物用于改善或治疗紊乱或疾病，其中降低皮质甾醇的浓度对治疗疾病状态有效。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖病、代谢综合征的症状、葡萄糖不耐性、高血糖、高血压、高脂质血症、胰岛素抵抗、心血管病、脂肪代谢障碍、动脉粥样硬化、血脂异常、骨质疏松症、青光眼、库兴氏综合征、阿狄森氏病、与糖皮质激素治疗相关的肥胖病、抑郁症、忧虑、阿尔茨海默氏病、痴呆病、认知衰退(包括与年老相关的认知衰退)、多室卵巢综合征、不育症和性腺机能亢进。本发明的化合物可用作与酒精性肝病相关的假性库兴氏综合征的治疗剂。另外，化合物调节免疫系统的B和T细胞的功能，并且因此可用于治疗疾病如肺结核、麻疯病和牛皮癣。它们还可用于促进伤口愈合，特别是在糖尿病患者中。
与11β-HSD1活性相关的其他疾病或紊乱包括选自以下：脂代谢紊乱、高甘油三酯血症、高胆甾醇血、低HDL浓度、高LDL浓度、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖病、神经变性疾病、视网膜病、肾病、神经病、糖尿病、冠心病、中风、周围性血管疾病、库兴氏综合征、高胰岛素血症、病毒疾病和X综合征。其他与11β-HSD1活性相关的疾病为与酒精肝病相关的假性库兴氏综合征。
本发明的药物组合物除了包含本发明的11β-HSD1抑制剂，可选地或此外还可包含本发明的11β-HSD1抑制剂的药学上可接受的盐以及因此一种或多种药学上可接受的载体。可选地，本发明的药物组合物可包含本发明的11β-HSD1抑制剂化合物或其作为药物组合物中唯一药物活性剂的药物盐。公开的11β-HSD1抑制剂可单独或在联合治疗中与一种或多种其他用于治疗糖尿病、脂肪代谢障碍、心血管病、高血压、肥胖病、癌症或青光眼的药剂使用。
本发明的组合物为11β-HSD1抑制剂。所述组合物包含相对11β-HSD1的平均抑制常数(IC50)为低于约1,000nM的化合物；优选低于约100nM；更优选低于约50nM；甚至更优选低于约5nM；最优选低于约1nM。
本发明包括用于在需要其的受治疗者中治疗或改善11β-HSD1介导的紊乱的治疗方法，包括为需要其的受治疗者施用有效量的本发明的11β-HSD1抑制剂，或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐或其组合物。本文中所用的“治疗”包括治疗和预防性治疗。治疗包括减少与疾病或状况相关的症状和/或增加患有疾病或状况的受治疗者的寿命。预防性治疗包括在处于疾病或状况发展风险的受治疗者中延迟疾病或状况开始，或在处于疾病或状况发展风险的受治疗者中减少疾病或状况将要发展的可能性。
本发明的实施方案包括在联合治疗中其与一种或多种用于治疗糖尿病、脂肪代谢障碍、心血管病、高血压、肥胖病、癌症或青光眼另外的制剂一起施用本发明的11β-HSD1抑制化合物或组合物。用于治疗糖尿病的药剂包括胰岛素，例如Humulin(Eli Lilly)、Lantus(SanofiAventis)、Novolin(Novo Nordisk)和Exubera(Pfizer)；PPARγ促效药，例如Avandia(马来酸罗格列酮，GSK)和Actos(盐酸吡格列酮，Takeda/Eli Lilly)；磺酰脲，例如Amaryl(格列美脲，Sanofi Aventis)、Diabeta(格列本脲，Sanofi Aventis)、Micronase/Glynase(格列本脲，Pfizer)和Glucotrol/Glucotrol XL和(格列甲嗪，Pfizer)；氯茴苯酸，例如Prandin/NovoNorm(瑞格列奈，Novo Nordisk)、Starlix(那格列奈，Novartis)和Glufast(米格列奈，Takeda)；双胍，例如Glucophase/Glucophase XR(盐酸二甲双胍，Bristol Myers Squibb)和Glumetza(盐酸二甲双胍，Depomed)；噻唑烷二酮；糊精类似物，GLP-1类似物；DPP-IV抑制剂，例如Januvia(sitagliptin，Merck)和Galvus(vildagliptin，Novartis)；PTB-1B抑制剂；蛋白激酶抑制剂(包含AMP-活化的蛋白激酶抑制剂)；胰高血糖素拮抗药、糖原合酶激酶-3β抑制剂；葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；糖原磷酸化酶抑制剂；钠葡萄糖共输送抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂，例如Precose/Glucobay/Prandase/Glucor(阿卡波糖，Bayer)和Glyset(米格列醇，Pfizer)。用于治疗脂肪代谢障碍和心血管病的药剂包括他汀类、贝特类和依替米贝。用于治疗高血压的药剂包括α-阻断剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、双ACE和中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、醛甾酮合酶抑制剂、醛甾酮受体拮抗体或内皮肽受体拮抗体。用于治疗肥胖病的药剂包括奥利司他、苯丁胺、西布曲明和利莫那班。
本发明的实施方案包括在联合治疗中其与一种或多种其它11β-HSD 1抑制剂、或与组合产品一起施用本发明的11β-HSD1抑制化合物或组合物，例如Avandamet(盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮，GSK)；Avandaryl(格列美脲和马来酸罗格列酮，GSK)；Metaglip(格列甲嗪和盐酸二甲双胍，Bristol Myers Squibb)；和Glucovance(格列本脲和盐酸二甲双胍，Bristol Myers Squibb)。
本发明的化合物可以各种口腔和非肠道剂量形式制备和给药。因此，本发明的化合物可通过注射，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射给药。另外，本发明的化合物可鼻内或透皮给药。本领域技术人员显而易见的是以下剂型可包括作为活性成分的化合物或本发明化合物的相应药学上可接受的盐。
为了制备来自本发明化合物的药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固态制剂包括粉末、药片、药丸、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒料。固体载体可为一种或多种同时可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或者包胶囊材料的物质。在粉末中，载体为在具有细分散活性成分的混合物中的细分散固体。
在药片中，活性成分与具有所需结合性质的载体以合适的比率混合，并且以所需形成和大小压紧。
粉末和药片优选包含约1-70％的活性成分。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。药片、粉末、扁囊剂、糖锭、快熔长条、胶囊和药丸可用作包含适于口服给药的活性成分的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且例如通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物注入适当大小的模具中，提供冷却，从而凝固。
液态制剂包括溶液、悬浮液、保留灌肠和乳液，例如水或丙二醇水溶液。对于非肠道注射，可在聚乙二醇水溶液中以溶液配制液体药剂。
适于口服给药水溶液可通过将活性成分溶于水中并且根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备。用于口服给药的水悬浮液可通过将细分散的活性成分分散在具有粘性材料的水中，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
药物组合物优选为单剂型。在这种形式中，将组合物再分成包含合适量的活性成分的单剂量。单剂型可为包装制剂，该包装例如包含在小瓶或针剂中离散量的药片、粉末和胶囊。单剂型还可为药片、扁囊剂、胶囊或糖锭本身，或它可为以任何合适量的包装形式。
单剂量制剂中活性成分的量可为约0.1mg-约1000.0mg，优选约0.1mg-约100mg变化或调节。然而，剂量可根据患者需求、正在治疗的状况严重程度和采用的化合物而变化。用于特殊情况的合适剂量的测定在现有技术范围内。如果需要，药物组合物还可包含其它相容治疗剂。
在治疗或作为11β-HSD1的抑制剂或在细胞中作为皮质甾醇的生产的抑制剂的用途方法中，活性成分优选以固体剂型如上述公开的每日剂量以约0.1mg-约100mg的量口服给药，其中每日给药一次或多次。
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请，以相同的程度通过引用方式结合在本文中，似乎各单独的出版物或专利申请具体和分别指定引用方式结合在本文中。很清楚本文记载的实施例和实施方案仅用于说明性目的，将理解为本发明在没有脱离合适范围或所附要求的清楚含义下，允许改进、变化和改变。
尽管本发明已经参考其实施例实施方案具体显示和记载，将理解为在没有脱离包括所附权利要求的本发明范围下，本领域熟练技术人员可进行各种形式和细节改变。

Claims (12)

1.由如下结构式代表的化合物：
其中所述化合物是一水合物并且是晶体。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以正交空间P212121结晶。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是利用CuKα1辐射被表征为21.00、21.72和23.98度的2θ角(±0.05度)的X-射线粉末衍射峰。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是利用CuKα1辐射被表征为14.25、21.00、21.72、23.10、23.98和27.04度的2θ角(±0.05度)的X-射线粉末衍射峰。
5.由如下结构式代表的化合物：
其中所述化合物是一水合物并且是晶体。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物以正交空间P212121结晶。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是利用CuKα1辐射被表征为8.71、12.93和19.16度的2θ角(±0.05度)的X-射线粉末衍射峰。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是利用CuKα1辐射被表征为8.71、12.93、19.16、19.45和21.06度的2θ角(±0.05度)的X-射线粉末衍射峰。
9.由如下结构式代表的化合物：
其中所述化合物是一水合物并且是晶体。
10.一种药物组合物，其包含：i)药学可接受的载体或稀释剂；和ii)权利要求1-9任一所述的化合物。
11.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗患有与11β-HSD1的活性或表达相关的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病是糖尿病。
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