JP5870073B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状インヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,785号及び2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号の利益を主張する。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
R1は、(a)存在しないか、あるいは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、(R4)OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
A1は、(a)結合であるか、あるいは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)、又はCH2C(=O)(ここで、カルボニル炭素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
式(Im1)中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Eは、(a)結合であるか、あるいは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、(R4)OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル(こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)、アリールアミノ(こちらは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)から独立に選択される4個以下の基で置換されており;そして
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される。
本発明の別の実施態様は、式(Ik):
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり;
R1aは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり;
Cy2は、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル(場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、(2−メトキシエチル)アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−1−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、2−ヒドロキシエチル及び1−アミノエチルから独立に選択される1〜4個の基により置換されている)であり;
R2は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル(それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は(4−モルホリノ)メチルで置換されている)であり;そして
R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル(それぞれ場合により、メチル、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、Me−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeから独立に選択される2個以下の基で置換されている)である。
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
式(Io1)、(Io2)及び(Io5)において、式(Io1)、(Io2)及び(Io5)中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により第1の実施態様において上述の4個以下の置換基で置換されており(水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される);G1に適切な意味は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルであり;nは、0、1、2又は3であり;そしてオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基並びにR1、R2及びR3に適切な意味は、上記第1の実施態様中と同義である。あるいは、nは、0、1、2又は3であり;G1に適切な意味並びに式(Io1)、(Io2)及び(Io5)中のオキソジヒドロピリジル環の置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C
6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルであり;そしてR1、R2及びR3の意味は、上記第1の実施態様中と同義である。あるいは、nは、0、1、2又は3であり;G1に適切な意味は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し;式(Io1)、(Io2)及び(Io5)中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル及び(C1−C4)ハロアルキルを包含し;式(Io1)、(Io2)及び(Io5)中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル及び(C1−C4)アルキルカルボニルアミノを包含し;そしてR1、R2及びR3に適切な意味は、上記第1の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物(PR-221)及び(PR-313);又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
式(Ip1)及び(Ip3)において、G1は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり;nは、0、1又は2であり;G2aは、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル又は(C1−C4)ハロアルキルであり;G2bは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル又は(C1−C4)アルキルカルボニルアミノであり;そしてR1、R2及びR3に適切な意味は、上記第1の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物(PR-221)及び(PR-313);又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを包含する。
式(I*)の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、A1、Cy1、E、R1、R2、R3、Y及びnは、特に断りない限り上述の意味を有する。Cy2は、場合により置換されている2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル基である。後述の合成中間体及び式(I*)の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である(T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な1つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰(1.05〜5当量)で使用される。
ある場合の試薬(III)では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Z1及びZ2が両方とも塩化物であるとき、(III)はホスゲンである。Z1及びZ2が両方とも1−イミダゾリルであるとき、(III)はカルボニルジイミダゾールである。Z1が塩化物であり、そしてZ2がp−ニトロフェノキシドであるとき、(III)はクロロギ酸p−ニトロフェニルである。Z1及びZ2が両方ともOCCl3であるとき、(III)はトリホスゲンであって、僅か1/3モル当量を使用することができる。
オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第1級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
振り返って式(XIV)のエポキシド化合物は、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。
アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
具体例では、有機金属試薬(XXV)は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛(II)、塩化(2−メチルアリル)マグネシウム又は臭化(2−メトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)である。Mが、MgCl、MgBr又はMgIである場合に、反応混合物にCeCl3を加えるのが有利である。
式(XXIX)のイソシアン酸エステルは、式(VI)のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第3の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号(代理人整理番号4370.1001-000)にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
(1)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、Jones試薬を用いて、R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである、式(I*)の化合物に酸化することができる。
(2)R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、EDCのような標準的ペプチド結合試薬を用いて、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせることにより、R1又はR3がω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(3)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、R1又はR3がω−アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(4)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、R1又はR3が{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(5)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、R1又はR3が{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(6)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R1がヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I*)の化合物が得られる。
(7)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R3がヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I*)の化合物が得られる。
(8)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R1がビシナル−ジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(9)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R3がビシナル−ジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I*)のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
(10)R1が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、オゾンと反応させ、次にNaBH4と反応させることにより、R1がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(11)R3が(C2−C6)アルケニルである、式(I*)の化合物は、オゾンと反応させ、次にNaBH4と反応させることにより、R3がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(12)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、イソシアン酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(13)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、クロロギ酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(14)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、R1又はR3がアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(15)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、塩化(C1−C6)アルキルスルファモイルと反応させることにより、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(16)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、R1又はR3がアミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(17)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させることにより、R1又はR3がアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(18)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物は、POCl3と反応させることにより、R1又はR3が(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(19)R3がアリル又はホモアリルである、式(I*)の化合物は、PdCl2及びCuClの存在下で酸素と反応させることにより、R3がそれぞれ2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(20)R3が2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである、式(I*)の化合物は、MeMgX(式中、Xは、Cl、Br又はIである)と反応させることにより、R3がそれぞれ2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルプロピルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(21)R3が−CH2CO2Meである、式(I*)の化合物は、MeMgX(式中、Xは、Cl、Br又はIである)と反応させることにより、R3が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(22)R3がアリル又は−CH2C(Me)=CH2である、式(I*)の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下でTsCNでヒドロシアン化することにより、R3がそれぞれ−CH2CH(CN)Me又は−CH2CMe2CNである、式(I*)の化合物を得ることができる。
(23)R3がCH2C(Me)2CNである、式(I*)の化合物は、PdCl2の存在下でアセトアミドで処理することにより、R3がCH2CMe2CONH2である、式(I*)の化合物を得ることができる。
(24)R3が−CH2C(Me)=CH2である、式(I*)の化合物は、m−CPBAで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、R3が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式(I*)の化合物を得ることができる。
式(LIX)のボロン酸エステルは、式(LVIII)の臭化物とビス(ピナコラト)ジボロンとの反応により調製される。(LVIII)は、アルケン(LVII)のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、(I**)への(LIV)の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基が導入される。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01% TFA/水、B:0.01% TFA/CH3CN;流量:1mL/分;勾配:
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
塩化メチレン(3L)及び飽和NaHCO3(3L)水溶液中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミン(240g、1.2mol)の溶液に、トリホスゲン(118g、0.396mol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−ブロモ−4−(1−イソシアナート−エチル)−ベンゼン(170g、63%)を得た。
無水THF(1200mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(170g、1.01mol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1.2L、1mol/L)を窒素下、−78℃で加えた。形成した混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)により精製して、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(180g、86%)を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
THF(1700mL)中の1−クロロ−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(105g、0.050mmol)、(S)−(−)−1−(−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(170g、0.752mol)及びDBU(228g、1.5mol)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1〜5:1)により精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
乾燥DMF(150mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(31g、78mmol)及びCuCl(19.3g、195mmol)の溶液に、H2O(50mL)及びPdCl2(4.10g、23mmol)を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(200mL)及びEtOAc(200mL)を加え、有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナールの混合物(26g、81%)を得た。
t−BuOH(250mL)及び2−メチル−2−ブテン(50mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナール(20g、48.2mmol)の混合物に、H2O(300mL)中のNaClO2(19.3g、0.213mol)及びNaH2PO4(28g、0.179mol)の溶液を0℃で加えた。形成した混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)で処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2.5:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10.0g、83%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
無水THF(200mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(20g、46.4mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(31mL、144mmol)を窒素下、−78℃で滴下した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、NaHCO3(50mL)水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(13g、65%)を得た。EtOHから再結晶化した後、純粋な化合物4gを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
THF 1500mL(Karl Fischer滴定に基づき、H2O <100ppm)中のマグネシウムの削りくず(46.7g、1.94mol)の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の1M DIBAL−H 53.0mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を30℃未満に保持しながら、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(160g、1.77mol)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を1.1’−ビピリジンの存在下で滴定すると、0.8Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水CeCl3 307.0g(1.25mol)を含有している乾燥フラスコに、グリニャール試薬1556.8mL(0.8M、1.25mol)を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、0.5時間撹拌した。内部温度を0℃未満に保持しながら、スラリーにTHF 200mL中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(1.19mol)200gを加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、内部温度を30℃未満に保持しながら、1M HCl水溶液1200mLを加えて清澄な溶液を得た。相を切断した後、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オールを生成し、それをKarl Fischer滴定に基づきH2O <500ppmを達成するためにTHFで追跡した。粗生成物(306g、83wt%、収率95%)を工程3で直接使用した。1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 及び 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 及び 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 及び 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 及び 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
10Lジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム(2.87mol、2.30当量)241g及び脱イオン水5Lを入れた。固体が溶解するまで(均質に)、得られた溶液を10〜20分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン1.00L中の溶液として(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン250g(1.25mol、1.00当量)を入れた。更なるジクロロメタン4Lを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。トリホスゲン(126g、424mmol、0.340当量)を、2つのほぼ等量にして、約6分間隔てて反応器に入れた。トリホスゲンの添加により、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をTint=2〜5℃で30分間撹拌し、その時点でHPLC分析は、>99A%変換(220nm)を示した。ジクロロメタン層を除去し、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約1.5Lに濃縮して、それが白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により濃い油状物に濃縮して、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナート−エチル)−ベンゼン(93.7wt%、収率79.4%)239gを得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を工程3で更に精製しないで使用した。
乾燥させた10Lジャケット付き反応器に、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(167g、81.7wt%、610mmol、1.00当量)、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナート−エチル)−ベンゼン(219g、93.7wt%、911mmol、1.50当量)、無水テトラヒドロフラン(3.00L)を、次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、409mL、2.73mol、4.50当量)を、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を撹拌し、19時間還流(Tint=67〜69℃、Text=75℃)し、その時点でHPLC分析が、残留した1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール 約1A%(220nm)を示した。暗色の溶液をTint=20〜25℃に冷却した。テトラヒドロフラン2リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル4.0L及びヘキサン類1.0Lで希釈した。得られた溶液を1.0M塩化水素水溶液4.0L(注:洗浄液は僅かに発熱性である)で洗浄した。水溶液を削減し、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5〜30%酢酸エチル/ヘキサン、シリカ1.74kg)に付して、物質(59wt%、3.1:1 所望のジアステレオマー(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを支持するジアステレオマー比、収率32.3%)137.8gを得た。この物質を更に精製しないで工程4で使用した。
1.0L容量の2口丸底フラスコ(RBF)に、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(135.8g、59wt%、3.1:1ジアステレオマー比、193mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700mL)を、次に3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、70%、95.3g、386mmol、2.0当量)を入れた。得られた溶液を室温(Tint=20〜25℃)で1時間撹拌し、ここでHPLC分析が>99A%(220nm)変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)700mLで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの30wt%溶液 1×500mL及び飽和重炭酸ナトリウムの水溶液 1×500mLで洗浄した。m−CPBAのHPLCサンプルピークに相当する該有機溶液のHPLCトレースのピークが、<2.5A%(220nm)になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を3回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン200mLで希釈し、次に減圧により濃縮して濃い油状物とし、(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを得て、それを工程5で直接使用した。
オーブン乾燥させた2.0L容量の3口RBFに、粗(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び無水THF 750mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン(Super Hydride、348mL、348mmol、1.8当量)中の1.0M 水素化トリエチルホウ素リチウムを入れた。添加は発熱性なので、添加をTint=<8℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Tint=2〜3℃で1.5時間撹拌し、次に2.5時間かけてTint=10〜13℃に温まるにまかせ、ここでHPLC分析は、約94A%(220nm)変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液(水400mLで希釈した35wt%水溶液95.7mL、1.08mol、5.60当量)を入れた。添加は非常に発熱性であるので、添加をTint=<25℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)1.00Lで希釈し、水1.00Lで洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウムの約30wt%溶液500mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル、シリカ600g)に付して、両ジアステレオマーからなる物質(1.98:1 ジアステレオマー比)68g及び所望のジアステレオマー41g(>99:1 ジアステレオマー比)を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル(IPAC)250mL及びヘプタン(抗溶媒)200mLから再結晶化し、濾過して、生成物(220nmで95.7A%、74:1 ジアステレオマー比)31.3gを得た。2つのサンプルを合わせて、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(2工程操作で収率83.6%)72.3gを得た。1H-NMRスペクトロスコピー (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 及び 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 及び 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
50mLフラスコに、N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,1,2,2−テトラメチルエタンジアミン(0.430g、0.78mmol、1.0当量)、EtOH(17mL)及びCo(OAc)2(0.139g、0.78mmol、1.0当量)を入れた。混合物を脱ガスし、次に窒素下で3時間加熱還流して、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をEtOH(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト(II)錯体0.353g(75%)を得た。
2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル
250mLフラスコに、無水CeCl3(5.58g、22.6mmol)及びTHF(40mL)を入れた。混合物を室温で3.5時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−78℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液(THF中1.0M、21mL、21.0mmol)を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、THF(30mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.522g、13.5mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩(18時間)撹拌しながら8℃にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン類/EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(3.0049g、97%)を油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.79分、m/z 213、211(M−OH)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
THF(10mL)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(0.4129g、1.8mmol、1.0当量)、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(0.5005g、2.2mmol、1.2当量)及びDBU(0.7375g、4.8mmol、2.7当量)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
異性体1: (S)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1 tR=2.03分、m/z 420、418(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m)。
異性体2: (R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1 tR=1.98分、m/z 420、418(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
EtOH(5mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.067g、2.55mmol、1.0当量)、調製例3に記載されているコバルト(II)触媒(0.016g、0.0264mmol、0.010当量)、TsCN(0.555g、3.06mmol、1.2当量)及びPhSiH3(0.294g、2.72mmol、1.07当量)の混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル1.0130g(89%)を固体として得た。3分間クロマトグラフィーにおいてLC−MS tR=1.83、1.86分、m/z 445、447(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69 (m)。
THF(12mL)中の3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパンニトリル(0.332g、0.746mmol)及びMeI(1.40g、13当量)の溶液に、THF中の1.0M LiHMDS溶液2.4mL(2.4mmol、3.2当量)を−78℃で加えた。得られた混合物を一晩、周囲温度にゆっくり上昇させながら撹拌した。反応混合物をブライン(1mL)でクエンチし、CH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相HPLC(SunFire(商標)Prep C18 OBD(商標)5μm 19×50mmカラム、10%→90% CH3CN/H2O、8分かけて0.1% CF3COOH、次に90% CH3CN/H2O、2分かけて0.1% CF3COOH、流量20mL/分)により精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル0.255g(74%)を得た。LC−MS法1 tR=1.89分、m/z 459、461(MH+);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.50 (m)。
THF(50mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン(18.6g、0.1mol)の溶液を、飽和NH4Cl水溶液(260mL)とTHF(65mL)の混合物中の、亜鉛粉末(13g、0.2mol)の十分に撹拌した懸濁液に加えた。THF(50mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(36.4g、0.2mol)の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を1時間撹拌した。TLCは、3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンが完全に反応しなかったことを示した。THF(30mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(18.2g、0.1mol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc 50:1→30:1→5:1で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(17g、収率76%)を油状物として得た。
THF(80mL)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(3.15g、13mmol)、(S)−(−)−1−(−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(3.5g、16mmol)及びDBU(8g、33mmol)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.13g、収率:38%)を得た。
EtOH(10mL)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.13g、4.9mmol)、調製例3に記載されているコバルト(II)触媒(0.032g、0.053mmol)、TsCN(1.11g、6.12mmol)及びPhSiH3(0.6g、5.54mmol)の混合物を、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(1.84g、81.1%)を得た。
3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(メトキシメチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した2−メトキシ−1−フェニル−エタノン(5.00g)を、テトラヒドロフラン(21mL)中の2Mアリルマグネシウムクロリドに室温で加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に10% NH4Cl水溶液(50mL)を加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量:6.40g(定量)。質量スペクトル(ESI+):m/z=175[M+H−H2O]+
OsO4(水中4%、2mL;あるいは、K2OsO4を使用してもよい)を、続いてN−メチル−モルホリン−N−オキシド(5.20g)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の1−メトキシ−2−フェニル−ペンタ−4−エン−2−オール(1.10g)の氷浴中で冷やした溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、10% Na2S2O5水溶液(10mL)を加え、得られた混合物を室温で更に1.5時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留した混合物をで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を良好な純度(約95%)で得た。収量:1.20g(理論値の96%)。質量スペクトル(ESI−):m/z=225[M−H]−
NaIO4(5.20g)を、5−メトキシ−4−フェニル−ペンタン−1,2,4−トリオール(1.10g)、ジクロロメタン(10mL)、及び水(5mL)の氷浴中で冷やした混合物に加えた。混合物を、冷却浴中で周囲温度に温めながら激しく撹拌し、この温度で一晩更に撹拌した。次に、水(20mL)及びジクロロメタン(50mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得、それを次の反応工程(グリコール開裂)にそのまま付した。
収量:0.94g(定量)
(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(0.93g)、NaB(OAc)3(0.98g)及び酢酸(0.27mL)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−フェニル−ブチルアルデヒド(0.90g)の溶液に所与の順番で約10〜15℃にて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、水(50mL)及び1M NaOH水溶液(20mL)を加え、得られた混合物を更に30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を除去して、標記化合物を得、それを更に精製しないで続く反応工程に付した。収量:1.80g(定量)。質量スペクトル(ESI+):m/z=378/380(Br)[M+H]+
トリホスゲン(157mg)を、ジクロロメタン(5mL)中の4−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−1−メトキシ−2−フェニル−ブタン−2−オール(1:1 ジアステレオマー混合物、200mg)及びEtNiPr2(91μL)の氷冷溶液に加えた。得られた溶液を、2時間冷却しながら、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相のHPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製して、標記化合物を別々の画分として得た。
異性体1: 3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(R)−6−メトキシメチル−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン。収量:45mg(理論値の21%)。質量スペクトル(ESI+):m/z=404[M+H]+:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)。
異性体2: 3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(S)−6−メトキシメチル−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン。収量:45mg(理論値の21%)。質量スペクトル(ESI+):m/z=404[M+H]+:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
N−(3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)−N−メチルアセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.48mmol)の溶液に、Et3N(240mg、2.4mmol)及びメタンスルホニルクロリド(164mg、1.4mmol)を0℃で加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピルメタンスルホナート(234mg、98%)を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
CH2Cl2(3mL)中の3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピルメタンスルホナート(234mg、0.24mmol)の溶液に、NaH(82mg、3.4mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次に、N−メチルアセトアミド(204mg、2.8mmol)を上記混合物に加えた。形成した混合物を80℃で5時間撹拌した。反応が終了した後、反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、N−(3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)−N−メチルアセトアミド(150mg、68%)を得た。LC−MS法2 tR=1.50分、m/z=497、495、475、473。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.41 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−(1,−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
ジクロロメタン(20mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(300mg、0.75mmol)の溶液に、Et3N(390mg、3.75mmol)及びメタンスルホニルクロリド(256mg、2.25mmol)を0℃で加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、2−((S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル−メタンスルホナート(352.8mg、98%)を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
アセトニトリル(10mL)中の2−((S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル−メタンスルホナート(360mg、0.75mmol)及びK2CO3(207mg、1.5mmol)の溶液に、イソチアゾリジン 1,1−ジオキシド(121mg、4.6mmol)を加え、混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、化合物(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(2.43mg、1%)を得た。LC−MS法2 tR=1.37分、m/z=509、507。1H NMR (CDCl3):1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3H);7.35 (m, 3H)。
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
アセトン(10mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(450mg、1.01mmol)の溶液に、水(10mL)中のKMnO4(190mg、1.2mmol)及びNaIO4(1.5g、7.2mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、1N HCl水溶液で濾液をpH 5〜6に調整した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−((S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(540mg、粗)を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。
MeOH(20mL)中の2−((S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(540mg、1.24mol)の溶液に、SOCl2(5mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(150mg、27%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ=1.49 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H)。
THF(20mL)中の2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(150mg、0.33mmol)及びテトライソプロポキシチタニウム(189mg、0.66mmol)の溶液に、3.0M エチルマグネシウムブロミド(4mL、12mmol)を窒素下、室温で加えた。次に、混合物を2時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.51mg、2%)を得た。1H NMR (CDCl3):0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。
N−(3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)−N−メチルメタンスルホンアミド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
ジクロロエタン(30mL)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン(0.8300g、4.77mmol、1.0当量)、Cu(OAc)2(0.902g、4.96mmol、1.04当量)、ビピリジン(0.785g、5.03mmol、1.05当量)、シクロプロピルボロン酸(0.846g、9.85mmol、2.06当量)及びNa2CO3(1.110g、10.47mmol、2.20当量)の混合物を、大気下、70℃で22時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で希釈して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン類/EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−1−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン0.585g(58%)を得た。LC−MS法1 tR=1.05分、m/z 214、216(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.58, 142.29, 137.00, 121.77, 97.92, 32.83, 6.93。
1,4−ジオキサン(16mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(0.729g、1.52mmol)の溶液に、5−ブロモ−1−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン(0.323g、1.51mmol)、2M Cs2CO3水溶液(4mL)及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.079g、0.0964mmol)を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、120℃で16時間加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をMeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン0.543g(74%)を得た。LC−MS法1 tR=1.41分、m/z 487(MH+);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66-7.64 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 7H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 5H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 165.59, 155.82, 144.08, 141.05, 139.60, 136.60, 136.30, 129.77, 128.86, 128.64, 126.83, 126.15, 121.93, 120.53, 85.33, 71.67, 55.18, 54.78, 37.46, 34.10, 33.04, 31.79, 30.00, 15.60, 7.49, 7.47。
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
MeCN(2mL)中の2−クロロ−4−ヨードピリジン(1.33g、5.6mmol)と粉末NaHCO3(935mg、11.2mmol)の撹拌した混合物を、油浴中で40℃に温め、MeCN(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(0.57mL、5.6mmol)の溶液を10分かけて滴下した。混合物を40℃で2時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物への部分的な変換を示した。粉末NaHCO3(935mg、11.2mmol)を加え、続いてMeCN(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(0.57mL、5.6mmol)の溶液を10分かけて滴下した。混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。水性残留物をEtOAc(90mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、琥珀色の油状物(1.14g)を得た。ヘキサン類中の0〜40% EtOAcの勾配で溶離する40gのシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーに付して、1−(ジフルオロメチル)−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(255mg、収率16%、推定純度45%)を黄色の油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.23分、m/z=272。この物質を更に精製しないで使用した。
回転子を備えたマイクロ波バイアルに、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(52mg、0.11mmol)、1−(ジフルオロメチル)−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(29mg、0.11mmol)、Cs2CO3(71mg、0.22mmol)、H2O(0.1mL)及び乾燥ジオキサン(1mL)を入れた。混合物にN2を5分間スパージし、PdCl2(dppf)(5mg、0.007mmol)を加えた。混合物にN2を5分間スパージし、マイクロ波中で110℃にて1時間加熱した。混合物を5% HCl水溶液(0.2mL)及びMeOH(2mL)で希釈し、濾過した。濾液を、分取HPLCにより直接精製して褐色の油状物(16.2mg)を得、それを2gのシリカSPEカートリッジ処理に付し、それをヘキサン類(各々15mL)中の25% 及び50% EtOAcならびにEtOAc(3×15mL)で順次溶離して、5つの画分を得た。画分3及び4をプールし、濃縮して、(S)−3−((S)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(13.4mg、25%)を無色の油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.57分、m/z=497、439;1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.40-2.60 (2H), 3.08 (m, 1H), 5.59 (q, 1H),6.66 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (1H), 7.79 (t, 1H)。
2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド
2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル(392mg、0.775mmol)、5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(220mg、1.5当量)、2M Cs2CO3水溶液(900μL)、Pd(PPh3)2Cl2(40mg、7mol%)及び無水1,4−ジオキサン(8.5mL)の混合物を、脱ガスし、N2ガスを3回再充填した。次に、混合物をN2ガスの保護下で85℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をギルソン(Gilson)により精製して、生成物34mg(収率9%)を得た。LC−MS(3分間法)tR=1.44分間、m/z 470(M+1)。1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (q, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H), 2.47 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル(55mg、0.12mmol)、アセトアミド(177mg、3mmol)及びPdCl2(21mg、0.12mmol)のTHF:H2O(2mL、3:1)溶液を、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をCH3CNに再溶解した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド(28mg)を得た。LC−MS法1 tR=1.25分、m/z=488(M+1);1H NMR (CDCl3) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, 8Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 8Hz), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.1 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.10 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 7Hz), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
(S)−6−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
N−(2−メチル−1−((S)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド
2−メチル−1−((S)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸メチル
N−(2−メチル−1−((S)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミド
N−(2−メチル−1−((S)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミド
N−メチル−N−(2−メチル−1−((S)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミド
N−(2−メチル−1−((S)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミド
THF/H2O(3:1、10mL)の混合物中の3−(R−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(1g、2.27mmol)の溶液に、アセトアミド(3.35g、56.75mmol)及びPdCl2(0.402g、2.27mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をTLCにより精製して、3−(R−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.745g、71.6%)を得た。
CH3CN/H2O(20mL、1:1)の混合物中の3−(R−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.74g、1.612mmol)の溶液に、PhI(OC2CCF3)2(1.178g、2.74mmol)を加えた。混合反応物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、S−6−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(0.6g、87%)を得た。
CH2Cl2(10mL)中のS−6−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(0.6g、1.39mmol)の溶液に、Et3N(0.84g、8.34mmol)を加えた。混合物を0℃で冷却し、MsCl(0.48g、4.17mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をカラムにより精製して、N−1−S−3−S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−イル)−メチル−スルホンアミド(0.5g、70.4%)を得た。
乾燥DMSO(15mL)中のN−1−S−3−S−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−イル)−メチル−スルホンアミド(0.5g、0.98mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.399g、1.57mmol)の溶液に、KOAc(0.31g、3.14mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.025g、0.03mmol)をN2雰囲気下で加えた。添加後、混合物を90℃で一晩撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(30mL)及びEtOAc(50mL)を加え、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(2−メチル−1−S−2−オキソ−6−フェニル−3−S−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)−メチル−スルホンアミド(0.2g、収率:37%)を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(5mL)中のN−(2−メチル−1−S−2−オキソ−6−フェニル−3−S−1−4−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)−メチルスルホンアミド(150mg、0.27mmol)及び4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの溶液に、Cs2CO3(0.3mL、6mmol)及びPd(PPh3)Cl2(20mg)を加えた。添加後、混合物を110℃で2分間温めた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(20mL)及びEtOAc(30mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、N−2−メチル−1−S−3−S−1−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−フェニル)−エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン−2−イル)メチルスルホンアミド(20mg、14%)を得た。LC−MS法2 tR=1.154分、m/z=538.1;1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H)。
2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
トルエン(500mL)中の4−メチル−3−オキソペンタン酸メチル(72g、0.5mol)及びエチレングリコール(56g、1mol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(1.9g、0.01mol)を加えた。混合物を、Dean-Starkトラップにより還流下で撹拌して、水を除去した。反応混合物を少量の水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−酢酸メチル(67g 収率71%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
添加漏斗、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、及び窒素導入口を備えた火炎乾燥三口フラスコ中に、LiAlH4(3.12g、82.1mmol)及びTHF(700mL)を入れた。0℃で冷却した後、THF(160mL)中の2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)酢酸メチル(12g、63.8mmol)の溶液を、撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、24時間撹拌した。水(5mL)、15% NaOH水溶液(10mL)及び水(5mL)をゆっくり加えて、反応物をクエンチした。有機層を分離し、残留物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−エタノール(6.8g、67%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H)。
無水CH2Cl2(120mL)中の2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−エタノール(8.0g、50mmol)及びトリエチルアミン(23.5mL、170mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(11.6mL、150mmol)を0℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチルメタンスルホナート(12g、粗)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
CH3CN(250mL)中の2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチルメタンスルホナート(12g、50mmol)及び(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチルアミン(19.9g、100mmol)の溶液に、K2CO3(8g、58mmol)を加え、混合物を10時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)エタンアミン(6.5g、収率38%)を得た。
MeOH(60mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(2−イソプロピル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)エタンアミン(6.5g、19mmol)の溶液に、濃HCl(60mL)を加えた。混合物を、反応が終了するまで65℃で撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、混合物のpHを7に調整した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−1−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−4−メチルペンタン−3−オン(5.5g、収率97%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。1H NMR (CDCl3):δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
無水THF(50mL)中のMg(11g、458mmol)及びI2(0.5g)の懸濁液に、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(1mL)を加えて、反応を開始させた。THF(300mL)を加え、THF(20mL)中の3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(15mL)の更なる溶液を、N2下、0℃で30分かけて反応物に滴下した。THF(50mL)中の(S)−1−(1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−4−メチルペンタン−3−オン(5g)の溶液を、−78℃で45分かけて滴下した。反応物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチして、濾過した。濾液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(S−1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−イソプロピル−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(6.4g、収率90%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
CH2Cl2(260mL)中の1−(S−1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−イソプロピル−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(6.4g、16.8mmol)及びトリエチルアミン(5.34g、52mmol)の溶液に、トリホスゲン(2.52g、8.5mmol)をN2下、0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
異性体1: (1.85g、収率27%)1H NMR (CDCl3):δ 0.83(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
異性体2: (1.25g、収率18%)1H NMR (CDCl3):δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
乾燥CH2Cl2(64mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(500mg、1.32mmol)の溶液に、m−CPBA(455g、2.64mmol)を室温で加えた。出発物質が消費するまで、反応混合物を撹拌した(TLCによりモニタリングした)。混合物を(CH3)3COCH3(70mL)で希釈し、30% Na2S2O3及びNaHCO3水溶液(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(520mg、99%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために直接使用した。
THF(32mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(520mg、1.32mmol)の溶液に、LiEt3BH(Super-Hydride、13.6mL、13.6mmol)をN2下、0℃で30分かけて滴下し、得られた溶液を10〜13℃で21.5時間撹拌した。混合物に、H2O2(40mL)を加えた。得られた溶液を(CH3)3COCH3(380mL)で希釈し、水、30% Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(320mg、61%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。
DMSO(10mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(315mg、0.793mmol)の溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(602mg、2.38mmol)、CH3CO2K(770mg、79.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(50mg、0.06mmol)をN2下で加え、反応物を90℃で4時間撹拌した。混合物をNH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(250mg、71%)を得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中の6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(250mg、0.39mmol)、4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(127mg、0.68mmol)、Cs2CO3(2N、4mL)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(54mg、0.056mmol)をN2下で加えた。反応混合物を2時間還流し、水でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC及び分取HPLCにより精製して、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(79mg、収率47%)を得た。LC−MS法2 tR=1.023分、m/z=427.6;1H NMR (CDCl3) 0.85 (d, , 3H), 0.96 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.04 (br, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.80 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.50 (m, 2H)。
6−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
DMSO(15mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(230mg、0.58mmol)の溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(450mg、1.77mmol)、CH3CO2K(800mg、8.16mmol)、Pd(pddf)2Cl2(50mg、0.06mmol)をN2下で加えた。反応物を90℃で34時間撹拌し、NH4Clでクエンチして、EtOAcで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、6−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(140mg、54.3%)を得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中の6−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(140mg、0.316mmol)、4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(74.3mg、0.316mmol)、2M Cs2CO3水溶液(3mL)の溶液に、Pd(dppf)2Cl2(30mg、0.043mmol)をN2下で加えた。反応混合物を2時間還流し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC及び分取HPLCにより精製して、6−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(49.5mg、37.7%)を得た。LC−MS法2 tR=1.016分、m/z=367.2;1H NMR (CDCl3) 0.50 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.97 (m,1H), 1.32 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.97(m, 3H), 2.28 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58 (s,3H) ,5.85 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
(R)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(2mL)中のN’−アセチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンヒドラジド(0.1g、0.21mmol)の溶液に、Burgess試薬(75mg、0.315mmol)を加えた。密閉したバイアルを、マイクロ波中で100℃にて15分間照射した。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(58mg、収率:59%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ 1.49-1.51 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H)。
乾燥DMSO(20mL)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(490mg、1.04mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(424mg、1.67mmol)の溶液に、KOAc(326mg、3.33mmol)及びPd(dppf)Cl2(25.3mg、0.031mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を100℃で3時間温めた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別し、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えて、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、(R)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(0.395g、収率:73.6%)を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中の(R)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(60mg、0.12mmol)及び4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(33mg、0.14mmol)の溶液に、Cs2CO3(2M、1mL)及びPd(PPh3)Cl2(7.7mg、0.01mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下で2時間加熱還流し、固体を濾別し、混合物を水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、(R)−6−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(25mg、収率:41.8%)を得た。LC−MS法2 tR=0.984分、m/z=499.1;1H NMR (CDCl3):δ 1.48-1.50 (m, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H),2.27-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
DMF(3mL)中の4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(50mg、0.213mmol)の混合物に、2−ヨードエタノール(73mg、0.426mmol)、K2CO3(88mg、0.638mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをTLCにより精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(60mg 100%)を得た。
1,4−ジオキサン(8mL)中の化合物(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(72mg、0.150mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(48mg、0.181mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg、0.020mmol)及びCs2CO3(2mL)の混合物を、還流下で2時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、EtOACで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをTLCにより精製して、化合物(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(19.7mg、28%)を得た。LC−MS法2 tR=1.065分、m/z=491.2;1HNMR (CDCl3):δ 1.10 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.20 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (m,8H)。
(6S)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(50mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(16.8g、0.1mol)の溶液を、飽和NH4Cl水溶液(260mL)とTHF(65mL)の混合物中の亜鉛粉末(13g、0.2mol)の十分に撹拌した懸濁液に加えた。THF(50mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(36.4g、0.2mol)の溶液を滴下した。反応物は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を1時間撹拌した。TLCは、3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オンが完全に反応しなかったことを示した。THF(30mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(18.2g、0.1mol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル/EtOAc 50:1→30:1→5:1で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(17g、収率76%)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3):δ 1.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (m, 4H)。
THF(80mL)中の1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(2.9g、13mmol)、(S)−1−ブロモ−4−(1−イソシアナートエチル)ベンゼン(3.5g、16mmol)及びDBU(8g、33mmol)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(1.62g、収率:30%)を得た。
H2O(6mL)、THF(30mL)及びt−BuOH(12mL)の混合物中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(300mg、0.726mmol)、4−メチルモルホリン 4−オキシド(195mg、1.44mmol)の溶液に、酸化オスミウム(VIII)(4%、0.231mL)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を3% NaHSO3(15mL×3)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(242mg、74.5%)を得た。
DMSO(5mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(235mg、0.524mmol)の溶液に、KOAc(771.6mg、7.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg)をN2下で加えた。混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(121mg、46.6%)を得た。
Cs2CO3水溶液(3mL)中の(S)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(105mg、211.9mmol)、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(65mg、275.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)の混合物を、還流下で2時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(6S)−6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
異性体1 (6.11mg、6%):LC−MS法2 tR=0.84分、m/z=477.4;1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.68 (m, 1H) ,6.35 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.36 (m, 8H)。
異性体2 (6.78mg、6.7%):LC−MS法2 tR=0.832分、m/z=477;1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (m, 8H)。
(6S)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
ナトリウム(90mg)をMeOH(5mL)に加えた。ナトリウムが消失したとき、6(S)−3−(S−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)−メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(500mg、1.16mmol)の溶液を、混合物に加えた。混合物を65℃で5時間撹拌した。混合物にH2Oを加え、濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(2:1 PE/EtOAc)により精製して、(S)−3−(S−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(227mg、42.3%)を得た。
DMSO(5mL)中の(S)−3−(S−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(205mg、0.443mmol)の溶液に、KOAc(435.13mg、4.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg)をN2下で加えた。混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(PE:EA=1:2)により精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(113mg、50%)を得た。
1,4−ジオキサン(4mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、196.29mmol)、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(60.49mg、255.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)及びCs2CO3水溶液(2mol/L、3mL)の混合物を、還流下で2時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(6S)−6−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
異性体1 (5.25mg、5.6%):LC−MS法2 tR=0.921分、m/z=403.2;1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m,1H), 3.11 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.25 (m,8H)。
異性体2 (5.40mg、5.8%):LC−MS法2 tR=0.923分、m/z=513.1;1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.26 (m, 8H)。
(S)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
CH2Cl2(200mL)中の2−フルオロベンゾイルクロリド(50g、0.31mol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(46g、0.47mol)及びCH2Cl2(100mL)中のトリエチルアミン(127g、1.26mol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、3時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、CH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(48g、収率:84.6%)を得た。
THF(150mL)中の2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(16g、87.4mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム(120mL,120mmol)をゆっくり加え、混合物を−78℃で10分間撹拌し、室温にゆっくり温め、更に3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液(100mL)で0℃にてクエンチした。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−エン−1−オン(7.6g、収率:58.4%)を無色の油状物として得た。
CH3CN(50mL)中の1−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−エン−1−オン(5.6g、37.3mmol)の溶液に、(S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミン(7.4g、37mmol)を加え、混合物を40℃で12時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン(4g、収率:30.7%)を黄色の液体として得た。
無水THF(15mL)中のMg(2.5g、104mmol)、I2(0.1g)の懸濁液に、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(0.6mL、6mmol)を加えた。その後、THF(120mL)中の3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(9mL、90mmol)の溶液を、N2下、0℃で30分間滴下した。THF(50mL)中の(S)−3−(1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン(3g、8.6mmol)を、−78℃で45分かけて滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えて注意深くクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(S−1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(3.3g、収率:94.5%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
1,2−ジクロロエタン(100mL)中のトリエチルアミン(1.5g、15mmol)の溶液中の1−(S−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルヘキサ−5−エン−3−オール(2g、5mmol)の混合物を、トリホスゲン(1.46g、5mmol)にN2下、0℃で加え、混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(2.1g、収率:99%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
乾燥CH2Cl2(100mL)中の(S)−3−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−メチルアリル)−1,3−オキサジナン−2−オン(3.2g、7.4mmol)の溶液に、m−CPBA(2.6g、14.8mmol)を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を(CH3)3COCH3(100mL)で希釈し、30% Na2S2O3水溶液及びNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−メチルオキシラン−2−イル−メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.8g、収率:84.3%)を得、それを更に精製しないで次の工程のためにそのまま使用した。
THF(100mL)中の3−(S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−メチルオキシラン−2−イル)−メチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.2g、4.92mmol)の溶液に、LIEt3BH(Super-hydride、50mL、50mmol)をN2下、0℃で30分間滴下し、得られた混合物を2〜3℃で1.5時間撹拌し、10〜13℃で2.5時間撹拌した。H2O2(20mL)を滴下し、反応混合物を(CH3)3COCH3(280mL)で希釈した。混合物を水、30% Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(550mg、23.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 0.8, 15.2 Hz, 1H), 2.77-2. 81 (m, 1H), 5.56 (q, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.82-6.83 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H)。
DMSO(15mL)中の(S)−3−(S−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(540mg、1.2mmol)の溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(900mg、3.3mmol)、CH3CO2K(1.5g、16mmol)、Pd(dppf)Cl2(108mg、0.13mmol)をN2下で加え、反応物を90℃で2.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(90mL)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(360mg、62%)を黄色の液体として得た。
ジオキサン(8mL)中の(S)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(120mg、0.24mmol)、5−ブロモ−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン(54mg、0.28mmol)、2N Cs2CO3水溶液(2mL)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(17mg、0.024mmol)をN2下で加えた。反応混合物を2時間還流し、水を加えてクエンチした。混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC及び分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(14mg、収率:10%)を得た。LC−MS法2 tR=1.2分、m/z=473.9;1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 11.2, 26.4 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48-7.70 (m, 2H)。
(S)−6−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(150mL)中の3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(16g、87.4mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム(120mL,120mmol)をゆっくり加えた。混合物を−78℃で10分間、室温で3時間撹拌し、1N HCl水溶液(100mL)を0℃で加えてクエンチした。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(3−フルオロフェニル)エタノン(9.7g、収率:75%)を無色の油状物として得た。
1−(3−フルオロフェニル)エタノン(17g、0.123mol)、ジメチルアミン(13.7g、0.172mol)及びパラホルムアルデヒド(5.5g、0.185mol)を、エタノール(50mL)に懸濁し、濃HCl溶液(0.3mL)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(3×)で洗浄して、3−(ジメチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(20.7g、88%)を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
EtOH(50mL)とH2O(50mL)の混合物中の3−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(17g、0.087mol)及び(S)−1−(4−ブロモフェニル)−エタナミン(17g、0.087mol)の溶液を、80℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン(6.2g、20%)を得た。
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(2−フルオロエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
DMSO(5mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.26mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(198mg、0.783mmol)、酢酸カリウム(256mg、2.61mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(21mg、0.0261mmol)をN2下で加えた。混合物を85℃で3時間撹拌し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)で処理した。有機層を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLCにより精製して、6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、35%)を得た。
1,4−ジオキサン(2mL)中の6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、0.092mmol)、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(20mg、0.085mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6mg、0.0085mmol)及びCs2CO3(2N、0.425mL、0.85mmol)の混合物を、N2下で3時間還流した。反応混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で処理し、有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2つの異性体を得た。
異性体1: (2.20mg、6%)。LC−MS法2 tR=1.06分、m/z=413;m/z=1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (m, 6H), 1.62 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.75 (m, 3H)、
異性体2: (2.10mg、6%)LC−MS法2 tR=1.03分、m/z=413;1H NMR (CD3OD): δ 0.86 (m, 6H), 1.53 (m, 5H), 1.71 (m, 4H),1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (m, 3H)、
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
1,4−ジオキサン(10mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(150mg、0.375mmol)及び6−アミノピリジン−3−イルボロン酸(56mg、0.45mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(15mg)、及びCs2CO3水溶液(0.5mL、2M)の混合物を撹拌し、2時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(90mg、60%)を得た。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(90mg、0.23mmol)の溶液に、BH3 THF(3.0mL、lmol/L、4mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。形成した混合物を2時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、NaOH(2mL、3mol/L)及びH2O2(1mL)を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、41%)を得た。
(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、0.09mmoL)を3.5M H2SO4(10mL)に溶解し、2M NaNO2(10mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaOH溶液で処理した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取HPLCにより精製して、(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10mg、20%)を得た。LC−MS法2 tR=1.66,分、m/z=433、455;1H NMR (CDCl3): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(10mL)中のNaH(4.8g、0.2mol)の懸濁液に、THF(120mL)中の5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(8.6g、0.05mol)の溶液を0℃で加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、CH3I(35.5g、0.25mol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(8.9g、96.78%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ = 3.5 (S, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(30mL)中の(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.7g、3.7mmol)及び5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(816mg、4.4mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(200mg)及びCs2CO3水溶液(4mL、2M)の混合物を撹拌し、2時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(614mg、37%)を得た。LC−MS法2 tR=1.075分、m/z=447.1;1H NMR (CDCl3): δ=1.38 (m, 1H),1.47 (d, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.48 (m, 1H)。
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
方法1
1,4−ジオキサン(150mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.6g、3.84mmol)と6−アミノピリジン−3−イルボロン酸(1.0g、4.61mmol)の混合物、Pd(Ph3P)2Cl2(150mg)及びCs2CO3水溶液(3.84mL、2M)を撹拌し、2時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.5g、90%)を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。1H NMR (CDCl3): δ=1.51 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)。
3.5M H2SO4(25mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.5g、3.47mmoL)の溶液に、2M NaNO2(15mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をNaOH水溶液(8%)で処理し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(891mg、59%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.15-2.38 (m, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.20-7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。
THF(20mL)中のNaH(330mg、8.24mmol)の懸濁液に、THF(30mL)中の(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(891mg、0.174mmol)の溶液を0℃で加え、得られた混合物を1時間撹拌した。CH3I(2ml)を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液によりクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(634mg、69%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.66-5.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)。
アセトン(20mL)中の(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(320mg、0.717mmol)の溶液に、KMnO4水溶液及びNaIO4溶液(15mL)を加えた。次に、形成した混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を1N HCl水溶液でpH=5〜6に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸を得た。
MeOH(20mL)中の2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(290mg、0.625mol)の溶液に、SOCl2(2mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、それを分取TLCにより精製して、2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(130mg、43.5%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ = 1.52 (d, 3H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.66 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H)。
乾燥THF(20mL)中の2−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(130mg、0.22mmol)の溶液に、MeMgBr(2mL)を−78℃で加え、混合物をN2下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取HPLCにより精製して、(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(24mg、30%)を得た。LC−MS法2 tR=1.116分、m/z=479.1;1H NMR (CDCl3): 1.1 (m, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 4H)。
乾燥DMF(50mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(5g、12mmol)及びCuCl(2.75g、27.8mmol)の溶液に、H2O(20mL)及びPdCl2(950mg、3.2mmol)を室温で加えた。混合物を酸素のバルーン下で24時間激しく撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(200mL)及びEtOAc(50mL)を加え、層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−オキソプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(5.25g、92%)を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.10-2.36 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 4H)。
無水THF(100mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−オキソプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(5.25g、12.1mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(20mL、60mmol)を窒素下、−78℃で滴下した。次に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチした。層を分離した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.5mg、46%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H)。
DMSO(8mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(640mg、1.42mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(470mg、1.85mmol)、PdCl2dppf(40mg、0.047mmol)、KOAc(490mg、4.97mmol)の混合物を、90℃で20時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(700mg、99%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ = 1.08 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.51 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(15mL)中の(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(700mg、1.41mmol)、5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(398mg、2.12mmol)、PdCl2(Ph3P)2(70mg)、Cs2CO3(1.5mL、3.0mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(150mg、22%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ = 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.69 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18 (m, 2H) δ 7.27 (m, 2H) δ 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)。
(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(30mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.19g、2.8mmol)の溶液に、BH3 THF(8.5mL、lmol/L、8.5mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。形成した混合物を2時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、NaOH(1mol/L、6mL)及びH2O2(5mL)を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.13g、92%)を得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(520mg、1.2mmol)と6−アミノピリジン−3−イルボロン酸(280mg、1.44mmol)の混合物、Pd(Ph3P)2Cl2(100mg)及びCs2CO3水溶液(3mL、2M)を撹拌し、2時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(400mg、74%)を得た。
(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(400mg、0.88mmoL)を3.5M H2SO4(10mL)に溶解し、2M NaNO2(6mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、反応混合物をNaOH水溶液(8%)で処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(350mg、0.78mmol)を得た。1H NMR (CDCl3):δ = 1.10-1.25 (m, 8H), 1.37 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.10-2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.31-3.97 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 3H), 7.35-7.55 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H)。
CH2Cl2(20mL)中の(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.78mmol)、イミダゾール(142.8mg、2.1mmol)及びtert−ブチルクロロジメチルシラン(350mg、2.34mmol)の混合物を、一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗(R)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(120mg)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
THF(0.5mL)中のNaH(18mg、0.72mmol)の懸濁液に、THF(10mL)中の(R)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.18mmol)の溶液を0℃で加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。次に、CH3I(613mg、43.2mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、(R)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(104mg,100%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
CH3CN中の(R)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.35mmol)とTBAF(182mg,0.7mmol)の混合物を撹拌し、15分間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(5.01mg、4%)を得た。LC−MS法2 tR=1.065分、m/z=464.21;1H NMR (CDCl3):δ = 1.38 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (m, 1H)。
N−(3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)メタンスルホンアミド
3−((R)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド
(S)−6−(2−ヒドロキシエチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
方法1
乾燥DMF(50mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(20g、50mmol)及びCuCl(12.4g、125mmol)の溶液に、H2O(12mL)及びPdCl2(2.66g、15mmol)を0〜−5℃で加えた。添加後、混合物をO2下、室温に48時間徐々に温まるにまかせた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(200mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモ−フェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(12g、58%)を得た。
無水THF(100mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(12g、28.8mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(48mL、144mmol)を窒素下、−78℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴中のNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.6g、53%)を得た。
乾燥DMSO(20mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.6g、15.2mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(6.1g、24.3mmol)の溶液に、KOAc(4.8g、48.6mmol)及びPd(dppf)cl2(372mg、0.46mmol)を加えた。添加後、混合物を100℃に20時間温まるにまかせた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(60mL)及びEtOAc(20mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(4.4g、60%)を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(4mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.2g、4.58mmol)及び5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.37g、7.33mmol)の溶液に、CsCO3水溶液(10mL、10mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(967mg、1.38mmol)を加えた。添加後、混合物をマイクロ波中で110℃にて30分間加熱した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(20mL)及びEtOAc(10mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それを分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(730mg、35%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。化合物を2つの方法により再結晶化した。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(約2.94g)と酢酸イソプロピル(160mL)の混合物を、室温で激しく撹拌するか、又は大部分の固体が溶解するまで50℃で温めた。得られた混合物を、HPLCフィルターを通して濾過し、次に濾液を室温で一晩ゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体1.43g(49%)を得た。融点95〜101℃。この形態は、水和物であると決定し、加熱すると水3.6重量%を放出した。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(約10.03g)と酢酸イソプロピル(600mL)の混合物を、固体が完全に溶解して均質な溶液を形成するまで、130℃油浴中で加熱還流した。加熱を停止し、油浴中で一晩室温にゆっくり冷却しながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体7.30g(73%)を得た。融点180〜181℃。この形態は、無水物であると決定した。
3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド
N−(3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)メタンスルホンアミド
(S)−6−(2−ヒドロキシエチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(18mg、0.039mmol)、3−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg、10%mol)、2M Na2CO3水溶液(800μL)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)を混合した。混合物を排気し、N2ガス(3×)を再充填し、その後85℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、5% HCl水溶液で酸性化し、その後分取HPLCにより精製して、(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(7.2mg、収率43%)を得た。LC−MS法1 tR=1.57分、m/z 433(M+1)。
乾燥DMF(1mL)中の(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(15.5mg、0.036mmol)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、3mg、2当量)を加えた。20分後、ヨードメタン(4.5μL、2当量)を加えた。混合物を更に20分間撹拌し、その後室温にゆっくり温めて、2時間撹拌した。LC−MSにより反応が完了したことが分った。混合物を飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、分取HPLCにより精製して、(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(13.3mg、収率83%)を得た。LC−MS法1 tR=1.63分、m/z 447(M+1)。
乾燥THF(1.5mL)中の(R)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(13.3mg、0.030mmol)の溶液を、0℃に冷却した。ジシアミルボラン(THF中0.5M、500μL、過剰量)を加えた。10分後、混合物を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に再び冷却し、水(1mL)及びNaBO3(10mg)でクエンチした。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、(R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(4.2mg、収率30%)を得た。LC−MS法1 tR=1.33分、m/z=487(M+1);1H NMR (CD3Cl) δ 7.47 (dd, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 3H), 1.54 (d, 3H)。
(R)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(10mL)中のNaH(80mg、2mmol)の懸濁液に、4−ブロモピリジン−2−オール(80mg、0.46mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。次に、CH3I(355mg、2.5mmol)を上記の混合物に加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(42.3mg、50%)を得た。
1,4−ジオキサン(10mL)中の(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(50mg、0.11mmol)及び4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(30mg、0.16mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(10mg)及びCs2CO3水溶液(4mL、2M)の混合物を撹拌し、2時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(25mg、51%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ =1.35 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.51 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
方法1
2M H2SO4(20mL)と2M Na2NO2(10mL)の混合物中の4−ブロモピリジン−2−アミン(600mg、3.5mmol)の溶液を、0〜5℃で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、4−ブロモピリジン−2−オール(303mg、50%)を得た。
THF(10mL)中のNaH(300mg、7.5mmol)の懸濁液に、4−ブロモピリジン−2−オール(303mg、1.73mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を1時間撹拌した後、CH3I(491mg、3.46mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(161mg、50%)を得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.42mmol)、4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(118mg、0.63mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(20mg)及び2M Cs2CO3水溶液(5mL、10mmol)の混合物を撹拌し、2時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(83mg、43%)を得た。LC−MS法2 tR=1.16分、m/z=921.5;1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.22 (t, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.29-7.41 (m, 8H);1H NMR (CD3OD) 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.42 (d, 2H), 7.70 (d, 1H)。
DMF(30mL)中の4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(3g、0.013mol)及びK2CO3(3.55g、0.026mol)の溶液に、ヨードメタン(4.7g、0.033mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びEtOAcを加えた。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.6g、53%)を得た。
1,4−ジオキサン(15mL)中の4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.909g、3.76mmol)、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.5g、3.13mmol)、2M Cs2CO3水溶液(3mL、6mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.201g、0.282mmol)の混合物を、N2下で2時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、それを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(399mg、28%)を得た。LC−MS及び1H NMR(CD3OD)は、方法1により生成された生成物のそれらと同様であった。この化合物を、下記の方法を使用して再結晶化した。
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.23mmol)、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(68mg、1.25当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19mg、10%mol)、2M Na2CO3水溶液(1mL)、1,4−ジオキサン(3mL)の混合物を、脱ガスし、N2ガスを3回再充填し、その後マイクロ波レンジに130℃で2時間入れた。LC−MSにより反応が完了したことが分った。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(8mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をCH2Cl2中の0〜10% MeOHの勾配で溶離する12gのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(112mg、定量的収率)を得た。LC−MS法1 tR=1.66分、m/z=461(M+1)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(28mg、0.061mmol)、炭酸カリウム(17mg、2当量)及びヨードメタン(40μL、10当量)を、アセトニトリル(2.5mL)で混合し、4時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を5% HCl水溶液で酸性化し、分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(14.4mg、52%)を得た。LC−MS及び1H NMR(CD3OD)は、方法1により生成された生成物のそれらと同様であった。
2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
実施例6、工程1に記載されたものと同様の手順に従って、2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル及び5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS法2 tR=1.231分、m/z=470.1;1H NMR (CDCl3) 1.28 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.43 (m, 1H)。
2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
実施例6、工程1に記載されたものと同様の手順に従って、2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル及び4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS法2 tR=1.103、m/z=470.4;1H NMR (CDCl3) 1.26 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 6H)。
2,2−ジメチル−3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−エチル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−エチル−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−エチル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
DMF(10mL)中の5−ブロモピリジン−2−オール(1g,5.75mmol)の溶液に、2−ヨードプロパン(4.9g、28.75mmol)及びK2CO3(4g,28.75mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、分取TLCにより精製して、5−ブロモ−1−イソプロピルピリジン−2(1H)−オン(380mg、31%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)。
1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.21mmol)の溶液に、5−ブロモ−1−イソプロピルピリジン−2(1H)−オン(54.2mg、0.25mmol)を加えた。次に、Pd(PPh3)2Cl2(14mg、0.02mmol)、Cs2CO3(1mL、2M)の触媒を加えた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。100Wのマイクロ波照射を使用し、温度は室温から120℃に漸増した。一度この温度に達すると、反応混合物をこの温度で30分間保持した。混合物を室温に冷まし、混合物を濾過した。濾液をEtOAc(20mL×4)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(22mg、21%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (6H), 1.53 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)。
(R)−6−エチル−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−6−メチル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル
方法1
250mLフラスコに、無水CeCl3(7.1890g、29.2mmol)及びTHF(55mL)を入れた。混合物を室温で2時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−78℃に冷却し、2−メチルアリルマグネシウムクロリド(THF中0.5M、56mL、28.0mmol)の溶液を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、THF(30mL)中の3−クロロプロピオフェノン(3.350g、19.8mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。一晩(18時間)撹拌しながら、反応混合物を8℃にゆっくり温めた。次に、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オールを、更に精製しないで次の工程にそのまま使用した。LC−MS法1 tR=1.91分、m/z 248、207(M−OH)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.55, 141.72, 128.32, 126.88, 125.07, 116.50, 74.44, 51.46, 46.34, 40.19, 24.22。
1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(1.28g、5.7mmol)、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミン(1.37g、1.2当量)、KI(995mg、1.05当量)、K2CO3(1.57g、2当量)をアセトニトリル(15mL)で混合し、一晩加熱還流した(油浴96℃)。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濃縮し、CH2Cl2中の0〜8% MeOHで溶離する40gのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(1.33g、60%)を得た。
CH2Cl2(100mL)中の1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(1.33g、3.43mmol)の溶液に、ピリジン(277μL、1当量)及びトリエチルアミン(717μL、1.5当量)を加えた。混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(397μL、1.5当量)をゆっくり加えた。15分後、混合物を室温にゆっくり温め、3時間撹拌した。次に、混合物をエーテル(200mL)で希釈し、5% HCl水溶液(2×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及びブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチルを更に精製しないで次の工程のために使用した。
上記の手順から粗(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチルを、乾燥THF(75mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%、274mg、2当量)を室温でゆっくり加えた。10分後、混合物を2時間加熱還流した。LC−MSにより反応が完了したことが分った。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、エーテル(100mL)で希釈し、1% HCl水溶液(25mL)及びブライン(15mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をヘキサン類中の10〜35% EtOAcで溶離する40gのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製した。第2のUV活性ピークを回収して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(490mg、工程3及び4での総収率34.5%)を得た。
(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(490mg、1.18mmol)、TsCN(257mg、1.2当量)、PhSiH3(157μL、1.07当量)及び調製例3で記載されているように調製したコバルト N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,1,2,2−テトラメチルエテンジアミン触媒(7.5mg、0.01当量)及びエタノール(20mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。LC−MSにより反応が完了したことが分った。混合物を濃縮し、ISCO(40gカラム、ヘキサン類中の25〜80% EtOAc)により精製して、生成物267mg(収率51%)を得た。LC−MS法1 tR=1.89分間、m/z 441、443(M+1)。
1,4−ジオキサン(5mL)中の3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(208mg、0.47mmol)の溶液に、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルボロン酸(98mg、1.5当量)、2.0M Cs2CO3水溶液(500μL)及びPd(dppf)Cl2(20mg、0.06当量)を加えた。混合物を脱ガスし、N2ガスを3回再充填し、その後90℃(油浴)に3時間加熱した。LC−MSにより反応が完了したことが分った。混合物を室温に冷まし、EtOAc(25mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をクロマトグラフィー(12gのシリカゲルカートリッジ、CH2Cl2中の0〜10% MeOH、主要UVピーク)により精製して、2,2−ジメチル−3−((R)−2−オキソ−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンニトリル(202mg、94%)を褐色の油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.34分、m/z=456(M+1);1H NMR (CDCl3) 8.01 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dt, 6H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.65 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(1.38g)を、テトラヒドロフラン(30mL)及びトルエン(15mL)に溶解した3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(2.0g)に加えた。得られた溶液を室温で0.5時間、及び75℃で1時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを残留物に加えた。得られた混合物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得た。収量:1.9g(定量)。質量スペクトル(ESI+):m/z=414/416(Br)[M+H]+
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(0.21g)、p−トルエンスルホニルシアニド(143mg)、tert−BuOOH(デカン中5.5M、27μL)、及びフェニルシラン(64μL)を所与の順番で撹拌棒を用いて、(1R,2R)−(−)−1,2−シクロヘキサンジアミノ−N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)コバルト(II)(3mg)及びエタノール(15mL)が入ったフラスコに、アルゴン雰囲気で入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 60:40→0:100)により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量:0,16g(理論値の70%)。質量スペクトル(ESI+):m/z=441/443(Br)[M+H]+
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((R)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
3−{(S)−1−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
2M Na2CO3水溶液(0.23mL)を、ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−[(S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル]−1,3−オキサジナン−2−オン(0.11g)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸 1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イルエステル(74mg;あるいは、4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オンを使用した)の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを15分間スパージし、その後[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(10mg)を加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1→90:10)により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得、それを少量の酢酸エチルで結晶化した。収量:30mg(理論値の27%);質量スペクトル(ESI+):m/z=487[M+H]+。この化合物(1.3g)を酢酸イソプロピル30mLから再結晶化した。撹拌しながら、高温の溶液を油浴中で室温に一晩ゆっくり冷やして、結晶質の一水和物を得た。融点108〜110℃。
1−シクロプロピル−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−1H−ピリジン−2−オン
1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸 1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イルエステル
4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オン
2−クロロ−4−ヨードピリジン(4.943g、20.6mmol)とギ酸(88%、10mL)の混合物を、105℃で21時間撹拌した。過剰量のギ酸を真空下で除去し、混合物を2M Na2CO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、4−ヨードピリジン−2(1H)−オン1.716g(38%)を固体として得た。LC−MS法1 tR=0.82分、m/z=222(MH+);1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
1,4−ジオキサン(60mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(2.646g、5.52mmol)の溶液に、4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(1.200g、5.43mmol)、2M Cs2CO3(14.5mL)及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.230g、0.28mmol)を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、120℃で15時間加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をMeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン1.717g(71%)を得た。LC−MS法1 tR=1.23分、m/z 389、447(MH+);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
ジクロロエタン(40mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(1.683g、3.77mmol、1.0当量)、Cu(OAc)2(0.692g、3.81mmol、1.01当量)、ビピリジン(0.599g、3.83mmol、1.02当量)、シクロプロピルボロン酸(0.681g、7.93mmol、2.10当量)及びNa2CO3(0.890g、8.40mmol、2.23当量)の混合物を、大気下、70℃で22時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で希釈して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をMeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン1.560g(85%)を得た。LC−MS tR=3分間クロマトグラフィーで1.41分、m/z 429、487(MH+);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 166.17, 155.63, 152.88, 144.03, 142.27, 138.90, 136.91, 129.71, 128.70, 128.58, 127.67, 126.09, 116.08, 107.10, 85.19, 71.49, 55.13, 54.62, 37.44, 33.24, 32.71, 31.86, 30.03, 15.60, 7.27。(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(約1.5g)及び酢酸イソプロピル(30mL)を、120℃油浴中で加熱して、均質な溶液を得た。加熱を停止し、油浴中で室温に一晩ゆっくり冷ましながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体を得た。融点91〜94℃。
3−{(S)−1−[4−(1−シクロプロピルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン
(R)−6−メトキシメチル−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(R)−6−メトキシメチル−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−{(S)−1−[4−(5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
4−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[1−(3−メトキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−(4−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
4−ブロモ−1−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
4−ブロモ−1−(3−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−((S)−1−{4−[1−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−(1−{4−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
4−ブロモ−1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(25mL)中の(S)−1−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−4−メチルペンタン−3−オン(740mg、2.5mmol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(25mL、25mmol)をN2下、−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−3−イソプロピルヘキサ−5−エン−3−オール(802mg、収率95%)を得、それを次の工程にそのまま使用した。
CH2Cl2(20mL)中の1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−3−イソプロピルヘキサ−5−エン−3−オール(802mg、2.366mmol)及びトリエチルアミン(139mg、2.366mmol)の溶液に、トリホスゲン(348mg、1.18mmol)をN2下、0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(480mg、収率56%)を得た。
THF(5mL)中の6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(480mg、1.315mmol)の溶液に、BH3.THF(5.3mL、5.3mmol)をN2下、0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水、3M NaOH水溶液(1mL)及びH2O2(5mL)でクエンチした。得られた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(110mg、収率22%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (m, 6H), 1.45 (m, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
アセトン(10mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン.(41mg、0.1mmol)の混合物に、Jones試薬(2.5M、1mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸(51mg、収率95%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
MeOH(10mL)中の3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸(41mg、0.1mmol)の溶液に、SOCl2(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、分取TLCにより精製して、3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸メチル(42mg、収率96%)を得た。
乾燥THF(5mL)中の3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−イソプロピル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸メチル(42mg、0.1mmol)の溶液に、MeMgBr(2.5mL、2.5mmol、THF中1M)を−78℃で加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、粗3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オンを得た。
異性体1: (1.1mg、収率12%)、1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)、
異性体2: (0.9mg、収率10%)、1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)、
DMSO(8mL)中の化合物3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(105mg、0.255mmol)の溶液に、化合物4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(198.5mg、0.781mmol)、KOAc(351.6mg、3.587mmol)及びPd(dppf)Cl2(21.9mg、0.027mmol)をN2下で加えた。反応混合物を90℃で3.5時間撹拌し、H2Oを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLCにより精製して、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
異性体1 (17mg、15%)。
異性体2 (10.3mg、9%)。
DME(4.6mL)中の化合物4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(17mg、0.074mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(6.7mg、0.007mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOH(2mL)中の化合物6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(17mg、0.037mmol)の溶液及び飽和NaHCO3水溶液(1.5mL)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、水でクエンチして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(10.73mg、65.8%)を得た。LC−MS法2 方法2 tR=1.03分、m/z=463、441;1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.51(m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.49 (m, 2H)。
(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン
ジクロロエタン(10mL)中の4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(0.2425g、1.10mmol、1.0当量)、Cu(OAc)2(0.2146g、1.18mmol、1.07当量)、ビピリジン(0.1832g、1.17mmol、1.07当量)、シクロプロピルボロン酸(0.2122g、2.47mmol、2.25当量)及びNa2CO3(0.2638g、2.49mmol、2.27当量)の混合物を、70℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で希釈して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、1−シクロプロピル−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン0.2309g(81%)を得た。
DME(2.5mL)中の化合物1−シクロプロピル−4−ヨードピリジン−2(1H)−オン(17.60mg、0.067mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(6.12mg、0.006mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。EtOH(1mL)中の化合物(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(15mg、0.034mmol)の溶液及び飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、最終の粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、化合物(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−イソプロピル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.50mg、43%)を得た。LC−MS法2 tR=1.00分、m/z=453;1H NMR (CD3OD): δ 0.82 (d, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.58 (d, 2H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(2−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
ジクロロメタン(60mL)中の2−フルオロエタノール(3.2g、50mmol)及びトリエチルアミン(5.5g、55mmol)の溶液に、(CF3SO2)2O(15.5g、55mmol)をN2下、−78℃で滴下した。混合物を10〜20℃で1時間撹拌し、水(100mL)で処理した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2−フルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(8g、収率82%)を得た。
DMF(3mL)中の5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.58mmol)、2−フルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.1g、5.8mmol)及びK2CO3(800mg、5.8mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。2−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(1.1g、5.8mmol)及びK2CO3(800mg、5.8mmol)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で処理した。有機層を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取、TLC(1:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、2つの異性体を得た。
1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(20mg、0.041mmol)、5−ブロモ−1−(2−フルオロエチル)ピリジン−2(1H)−オン(9.2mg、0.041mmol)及びCs2CO3(2N、0.2mL、0.41mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(3mg、0.0041mmol)をN2下で加えた。混合物を2時間還流し、EtOAc(10mL)及び水(10mL)で処理した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4−(1−(2−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(4.20mg、20%)を得た。LC−MS法2 tR=1.01分、m/z=515、493;1H NMR (CD3OD): δ 0.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.82 (m, 2H)。
(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
DMF(15mL)中の化合物5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(348mg、2.0mmol)及びK2CO3(830mg、6.0mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチルを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(1:1 PE/EtOAc)により精製して、2−(5−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル(300mg、57.7%)を得た。1H NMR CDCl3: δ 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H), 1.32-1.23 (q, 3H)。
無水THF(5mL、)中の2−(5−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル(130mg、0.5mmol)の溶液に、−78℃で撹拌しながら、1M MeMgBr(5mL、5mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗最終生成物を得、それを分取TLC(1:1 PE/EtOAc)により精製して、5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(65mg、52.9%)を得た。
DME(6mL)中の5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(20mg、81.3mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(10mg)を窒素下で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOH(2mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(38.95mg、81.3mmol)の溶液及び飽和NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、水でクエンチして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC及び分取HPLCにより精製して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.5mg、15.5%)を得た。LC−MS法2 tR=0.99分、m/z=519;1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.57 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.13-4.09 (s, 2H), 4.05-3.98 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 5H), 1.58-1.53 (d, 3H) , 1.33-1.30 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
3−((S)−1−{4−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−フェニル}−エチル)−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体1。LC−MS法2 tR=0.95分、m/z=495。
異性体2。LC−MS法2 tR=0.93分、m/z=495。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−トリジュウテロメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(シクロプロピルメチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体1: LC−MS法2 tR=1.04分、m/z=465、447。
異性体2: LC−MS法2 tR=1.06分、m/z=465、447。
3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ネオペンチル−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体1: LC−MS法2 tR=1.09分、m/z=503、481、423。
異性体2: LC−MS法2 tR=1.16分、m/z=481。
3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体1: LC−MS法1 tR=1.08分、m/z=501。
異性体2: LC−MS法1 tR=1.07分、m/z=501。
中間体1
(S)−4−ブロモ−1−(1−イソシアナート−エチル)−2−メチル−ベンゼン
チタニウム(IV)エトキシド(10.7mL)を、テトラヒドロフラン(45mL)中の1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エタノン(4.41g)及び(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(2.76g)の溶液に加えた。得られた溶液を65℃に加熱し、この温度で20時間撹拌した。次に、溶液を周囲温度に冷まし、チタニウム(IV)エトキシド(5.4mL)及び(R)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(1.25g)のもう一つの部分を加えた。溶液を65℃で更に12時間撹拌した後、溶液を周囲温度に冷まし、ブラインに注いだ。得られた混合物をCeliteで濾過し、濾液の有機相を分離した。濾液の水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を分離した有機相と合わせた。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→1:1)に付して、標記化合物を得た。収量:6.24g(理論値の95%);質量スペクトル(ESI+):m/z=316/318(Br)[M+H]+。
トリ-sec-ブチルホウ水素化リチウム(テトラヒドロフラン中1mol/L、59.2mL)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチリデン]−アミド(6.24g)の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を、冷却浴中で室温に温めながら、2時間撹拌した。次に、水を注意深く加える前に、溶液を氷浴中で再び冷却した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)させ、そして溶媒を蒸発させた後、標記化合物を得、それを次の反応工程に直接付した。収量:8.85g(約75%純粋);質量スペクトル(ESI−):m/z=318/320(Br)[M+H]+。
塩酸(1,4−ジオキサン中4mol/L、46mL)を、酢酸エチル(80mL)中の(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチル]−アミド(工程2からの粗生成物、8.85g、約75%純粋)の溶液に室温で加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を水に取り、得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を1M NaOH水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、標記化合物を得た。収量:4.04g(理論値の905);質量スペクトル(ESI−):m/z=214/216(Br)[M+H]+。
トリホスゲン(2.24g)を、水(80mL)中のNaHCO3(3.65g)と氷浴中で冷やしたジクロロメタン(80mL)中の(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチルアミン(4.04g)の激しく撹拌した混合物に一度に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で更に30分間撹拌し、次に有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させて、イソシアナートを油状物として得、それを次の反応工程に直接付した。収量:4.50g(理論値の99%);質量スペクトル(ESI−):m/z=240/242(Br)[M−H]−。
(S)−1−ブロモ−4−(1−イソシアナート−エチル)−2−メチル−ベンゼン
中間体1の工程1に記載されたものと同様の手順に従って、1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エタノン及び(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドから、標記化合物を調製した。質量スペクトル(ESI+):m/z=316/318(Br)[M+H]+。
中間体1の工程2に記載されたものと同様の手順に従って、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチリデン]−アミドから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法5):tR=4.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318/320(Br)[M+H]+。
中間体1の工程3に記載されたものと同様の手順に従って、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチル]−アミドから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法4):tR=3.56分;質量スペクトル(ESI+):m/z=214/216(Br)[M+H]+。
中間体1の工程4に記載されたものと同様の手順に従って、(S)−1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチルアミン及びトリホスゲンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル(ESI+):m/z=272/274(Br)[M+H+MeOH]+。
5−ブロモ−2−イソシアナートメチル−1,3−ジメチル−ベンゼン
4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オン
3−{(S)−1−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
リチウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中1mol/L、18.7mL)を、テトラヒドロフラン(140mL)中の1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(3.82g)及び(S)−4−ブロモ−1−(1−イソシアナート−エチル)−2−メチル−ベンゼン(4.49g)の氷浴中で冷やした溶液に滴下した(溶液温度を25℃未満に保持するような速度で)。溶液を冷却浴中で30分間撹拌し、室温で更に60分間撹拌した。次に、水(40mL)中の酢酸(1.9mL)を反応混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルに取った。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→40:60)に付して、標記化合物を無色の固体として得た。標記化合物の他にそのジアステレオマー、3−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチル]−6−(S)−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンを油状物として単離した{1.55g、質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Br)[M+H]+}。収量:1.34g(理論値の18%);質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Br)[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.81-190 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.43-約2.51 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 4.58 (殆ど分解しなかったm, 1H), 4.77 (殆ど分解しなかったm, 1H), 5.30 (q, J=6.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 6H)。標記化合物の不斉中心の決定は、1H NMRデータと、公知の類似体3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(R)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンのデータとの比較に基づく。
ジクロロメタン(15mL)に溶解した3−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチル]−(R)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(1.34g)を、ジクロロメタン(15mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.81g)の5℃に冷却した溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。10% Na2S2O3水溶液(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(25mL)を加え、得られた混合物を更に30分間撹拌した。有機相を分離し、Na2S2O3水溶液で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで合わせた。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、標記化合物を得た。収量:1.55g(約85〜90%純粋);LC−MS(方法4):tR=4.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=444/446(Br)[M+H]+。
水素化トリエチルホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中1mol/L、4.2mL)を、テトラヒドロフラン(15mL)中の3−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−メチル−オキシラニルメチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(1.55g、約85〜90%純粋)の氷冷溶液に、溶液温度が10℃未満にとどまるような速度で加えた。得られた溶液を冷却浴中でもう1時間撹拌し、室温で更に2時間撹拌した。次に、溶液を氷浴中で冷却し、水(7mL)を注意深く加えることにより、反応物をクエンチした。塩酸水溶液及び酢酸エチル(80ml)の添加後、有機相を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量:1.48g(理論値の95%);LC−MS(方法4):tR=4.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=446/448(Br)[M+H]+。
酢酸カリウム(1.14g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.10g)、3−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(1.48g)及びジメチルスルホキシド(20mL)を入れ、撹拌棒を備えたフラスコに、アルゴンを10分間スパージした。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)ジクロロ−メタン錯体(0.27g)を加え、混合物を90℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌した。周囲温度に混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をCeliteで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物及び濾液の有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→1:4)に付して、標記化合物を得た。収量:1.23g(理論値の75%);質量スペクトル(ESI+):m/z=494[M+H]+。
2M Na2CO3水溶液(0.41mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オン(0.11g)と(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(0.20g)の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを10分間スパージした後で、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(33mg)を加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(メタノール/水/NH4OH)により精製して、標記化合物を得た。収量:0.13g(理論値の64%);LC−MS(方法5):tR=3.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+。
3−{(S)−1−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−フェニル]−エチル}−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例96の工程1に記載されたものと同様の手順に従って、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール及び(S)−1−ブロモ−4−(1−イソシアナート−エチル)−2−メチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Br)[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)が2.07-2.18 (m, 2H)に重なった, 2.42-2.47 (m, 1H), 2.53 (広帯域 s, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 4.60 (殆ど分解しなかったm, 1H), 4.77 (殆ど分解しなかったm, 1H), 5.33 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (殆ど分解しなかった d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 2H)。標記化合物の不斉中心の決定は、1H NMRデータと公知の類似体3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−(R)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンのデータとの比較に基づく。
実施例96の工程2に記載されたものと同様の手順に従って、3−[(S)−1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチル]−(R)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法4):tR=4.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=444/446(Br)[M+H]+。
実施例96の工程3に記載されたものと同様の手順に従って、3−[(S)−1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−メチル−オキシラニルメチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法4):tR=4.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=446/448(Br)[M+H]+。
実施例96の工程4に記載されたものと同様の手順に従って、3−[(S)−1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル(ESI+):m/z=494[M+H]+。
実施例96の工程5に記載されたものと同様の手順に従って、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法5): tR=3.42分;質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+。
3−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
実施例96の工程1に記載されたものと同様の手順に従って、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール及び5−ブロモ−2−イソシアナートメチル−1,3−ジメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法5):tR=4.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Br)[M+H]+。
実施例96の工程2に記載されたものと同様の手順に従って、3−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンジル)−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法4):tR=4.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=444/446(Br)[M+H]+。
実施例96の工程3に記載されたものと同様の手順に従って、3−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンジル)−6−(2−メチル−オキシラニルメチル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法4):tR=4.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=446/448(Br)[M+H]+。
実施例96の工程4に記載されたものと同様の手順に従って、3−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル(ESI+):m/z=494[M+H]+。
実施例96の工程5に記載されたものと同様の手順に従って、3−[2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン及び4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。LC−MS(方法5):tR=3.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に報告(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-β-hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)されたように測定した。全ての反応は、室温で96ウェルの透明軟質PET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分配して、0.1mMから出発して半対数(half-log)倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μL中で混合することにより開始する。10分間のプレインキュベーション後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/ml)50μLを加え、このプレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中に10μM 18β−グリチルレチン酸、5mg/mlプロテインA被覆YSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより、反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪させて、[3H]コルチゾールに相当するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は2つの供給源から入手した:Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓の前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、96ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも2週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham's F-12(1:1、v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB(Zen-Bio, Inc.が提供))中で37℃、5% CO2で維持培養した。
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン(cortisterone)から生成したコルチゾールを検出するHTRF(均一系時間分解蛍光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))法(Cisbio International, France)で測定した。簡単に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mMトリス、5mM EDTA、pH6.0)中で37℃で1時間インキュベートした。反応で生成したコルチゾールを次に、2つのHTRF結合体(XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体)を伴う競合免疫アッセイで検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には2時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)を読みとることにより測定した。2つの発光シグナルの比を次に算出した(Em665×10000/Em615)。各アッセイには、非阻害コルチゾール生成の対照(100% CTL、「高値」)として化合物の代わりにビヒクル対照を伴うインキュベーション、並びに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照(0% CTL、「低値」)としてカルベノキソロンを伴うインキュベーションを含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。
本発明の化合物による50%ヒト血漿の存在下での11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞からのミクロソームを、25mM HEPES、pH7.4、50mM KCl、2.5mM NaCl、1mM MgCl2、及び50%(v/v)ヒト血漿(BioChemed)からなる反応緩衝液に希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液49μlを96ウェルのポリプロピレンプレートに分配して、1.0mMから出発して半対数倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μlを添加することにより始めた。反応は、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol)を含む反応緩衝液からなる基質溶液50μlの添加により開始させた。プレートを室温で120分間インキュベートして、20mMコルチゾン及び20mMコルチゾールを含むアセトニトリル100μlの添加により反応をクエンチした。室温で10分のインキュベーション後、各ウェル100μlをMultiScreen HTS、HVフィルタープレート(Millipore)により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液100μlで希釈した。[3H]コルチゾン及び[3H]コルチゾールは、Zorbax SB-C8カラム(4.6×250mm、Agilent)での0.01%トリフルオロ酢酸を含む水中25%アセトニトリルの定組成溶出によるHPLCにより分離して、インラインβ-RAM(IN/US Systems, Inc.)により放射活性を定量した。
(ヒト血漿中の未結合画分)
化合物の血漿タンパク質結合は、5000Daの質量カットオフを持つ透析膜を用いて、化合物を含まないデキストラン緩衝液に対する添加血漿の平衡透析法により求めた。インキュベーション後の血漿及び緩衝液中の化合物濃度は、HPLC/質量分析法を用いて測定した。
(CYP3A4阻害)
本アッセイは、Moodyら(Xenobiotica 1999)により公表された方法に基づく。試験化合物による[N−メチル−14C]−エリスロマイシンのチトクロムP450 3A4イソ酵素触媒N−脱メチル化の阻害は、37℃でヒト組換えチトクロムP450 3A4により評価した。全てのアッセイは、96ウェルプレート中でロボットシステムで実施した。200μlの最終インキュベーション容量には、トリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、組換えタンパク質(40pmol/ml)、エリスロマイシン(50μM)及び試験化合物(二重反復で4つの異なる濃度(例えば、1:5連続希釈系列で最高濃度10〜50μM)又は三重反復で10μMの濃度のいずれか)を含めた。短いプレインキュベーション時間の後、反応は、コファクター(NADPH、1mM)により開始させ、トリクロロ酢酸水溶液(10%;w/v)50μlの添加により停止させた。このインキュベートのアリコートを96ウェル固相抽出(SPE)プレートに移して、カートリッジで抽出した。生じた[14C]−ホルムアルデヒド/ギ酸はカートリッジに保持されないため、SPEプレートを水で洗浄することにより未代謝基質から分離した。この溶出液のアリコートを液体シンチレーション計数に適したウェルプレートに移した。これらのインキュベーション中の[14C]−ホルムアルデヒド/ギ酸の形成の速度を、試験化合物を含有しない対照の活性と比較した。化合物を4つの濃度で試験したら、実験IC50値を算出した。
(CYP2C9阻害)
生物学的試験例6に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による[O−メチル−14C]−ナプロキセンのチトクロムP450 2C9イソ酵素触媒O−脱メチル化の阻害は、37℃でヒト組換えチトクロムP450 2C9により評価した。実験IC50は、4つの異なる濃度での対照%に基づいて算出した。
(CYP2C19阻害)
生物学的試験例6に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による[N−メチル−14C]−ジアゼパムのチトクロムP450 2C19イソ酵素触媒N−脱メチル化の阻害は、37℃でヒト組換えチトクロムP450 2C19により評価した。実験IC50は、4つの異なる濃度での対照%に基づいて算出した。
(CYP2C9阻害)
本発明の化合物による組換えCYP2C9の阻害は、Invitrogen製の市販のキット(cat#2859)を用いて測定した。ヒトCYP2C9を発現するように設計されたバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞から単離した供給されたミクロソームを、NADPH生成システム(3.33mMグルコース−6−リン酸及び0.4U/mlグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)を含む反応緩衝液(100mMリン酸カリウム緩衝液、pH8.0)に10mMまで希釈した。この希釈液89μlを96ウェルの黒色のポリスチレンプレートの各ウェルに分配して、3mMから出発して半対数倍の増分で前もってDMSOに希釈した試験化合物1μlと混合した。アッセイは、反応緩衝液に希釈したNADP(100μM)を含む蛍光発生基質のn−オクチルオキシメチルレゾルフィン(OOMR、20μM)10μlを加えることにより開始させた。直ちにプレートをPerkin Elmer Fusionプレートリーダーに入れた。反応の進行は、2分毎に全部で20分間蛍光を測定することによりモニターした(530nM励起フィルター/605nM発光フィルター)。
Claims (8)
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を持つヒトを処置するための医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の使用。
- ヒトにおける11β−HSD1の阻害のための医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 前記疾患が糖尿病である請求項5記載の使用。
- 前記ヒトが糖尿病の治療を必要とする請求項6記載の使用。
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CN103342700B (zh) * | 2012-01-19 | 2016-04-20 | 通化济达医药有限公司 | 11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂 |
CN103398708B (zh) * | 2013-07-15 | 2015-10-21 | 哈尔滨工程大学 | 一种双敏感模态的微机械陀螺 |
HUE050217T2 (hu) | 2016-04-15 | 2020-11-30 | Abbvie Inc | Brómdomén inhibitorok |
Family Cites Families (229)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3378587A (en) | 1963-03-14 | 1968-04-16 | Du Pont | 3, 3'-diaminomethyl-1, 1'-biadamantane |
NL127995C (ja) | 1963-12-20 | Geigy Ag J R | ||
US3341538A (en) | 1965-06-18 | 1967-09-12 | Geigy Chem Corp | Certain 2, 6-methano-3-benzazocines |
DE2108954A1 (en) | 1971-02-25 | 1972-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents |
DE1801556A1 (de) | 1968-10-05 | 1970-05-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hexahydropyrimidinonen-(2) |
GB1304175A (ja) | 1969-03-31 | 1973-01-24 | ||
DE2105743C3 (de) | 1971-02-08 | 1979-11-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
US3681349A (en) * | 1970-03-05 | 1972-08-01 | Morton Norwich Products Inc | 1-(substituted benzyl) tetrahydro-2-(1h) pyrimidones |
US4043927A (en) | 1972-03-07 | 1977-08-23 | Sun Ventures, Inc. | Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes |
DE2229695A1 (de) | 1972-06-19 | 1974-01-31 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
DE2338369A1 (de) | 1973-07-26 | 1975-02-13 | Schering Ag | Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen |
SU511005A3 (ru) | 1973-10-27 | 1976-04-15 | К.Х.Берингер Зон., (Фирма) | Способ получени (метоксиметилфурилметил)6,7-бензоморфанов или морфинанов |
US4009171A (en) | 1974-02-21 | 1977-02-22 | Sterling Drug Inc. | N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates |
DE2411382C3 (de) | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
US4136162A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
DE2437610A1 (de) | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
GB1513961A (en) | 1975-02-25 | 1978-06-14 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates |
US4108857A (en) | 1975-08-18 | 1978-08-22 | Sterling Drug Inc. | Imidazolylmethyl methanobenzazocines |
DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
US5393735A (en) | 1990-08-09 | 1995-02-28 | Rohm And Haas Company | Herbicidal glutarimides |
CA2023492A1 (en) | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Barry Clifford Lange | Herbicidal glutarimides |
US5098916A (en) | 1990-03-29 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
EP0454444A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-10-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Glutarimide derivatives and herbicides |
US5089506A (en) | 1990-04-30 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
US5215992A (en) | 1990-04-30 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders |
DK204291D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
CA2049244A1 (en) | 1990-08-16 | 1992-02-17 | Steven H. Christiansen | Process for absorption of sulfur compounds from fluids using heterocyclic compounds having at least one ring nitrogen atom |
PH31566A (en) | 1990-10-10 | 1998-11-03 | Schering Corp | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives for diaryl methyl piperidines or piperazines and compositions and methods of use thereof. |
GB9023583D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
SK280882B6 (sk) | 1991-10-11 | 2000-08-14 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyklické močoviny, ich analógy a farmaceutické prípravky na ich báze |
US5610294A (en) | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
EP0605729B1 (en) | 1992-04-30 | 2000-07-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof |
GB9225377D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Ici Plc | Herbicides |
WO1994022857A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same |
TW280812B (ja) | 1993-07-02 | 1996-07-11 | Bayer Ag | |
EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
DE19500118A1 (de) | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Bayer Ag | Substituierte Diazacyclohexandi(thi)one |
WO1996014297A1 (fr) | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de lactame |
FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5780466A (en) | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
GB9517622D0 (en) | 1995-08-29 | 1995-11-01 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
CA2249641A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP3192662B2 (ja) | 1996-07-31 | 2001-07-30 | 日研化学株式会社 | 6―フェニルテトラヒドロ―1,3―オキサジン―2―オン誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
US6794390B2 (en) | 1996-08-02 | 2004-09-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
GB9623944D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
US6159990A (en) | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
CA2294549A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof |
DE19731784A1 (de) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide |
GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5912114A (en) | 1997-09-12 | 1999-06-15 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids |
US5936124A (en) | 1998-06-22 | 1999-08-10 | Sepacor Inc. | Fluoxetine process from benzoylpropionic acid |
US7410995B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-08-12 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
DE19918725A1 (de) | 1999-04-24 | 2000-10-26 | Bayer Ag | Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide |
DE19929348A1 (de) | 1999-06-26 | 2000-12-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten |
US7256005B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-08-14 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity |
CA2381111A1 (en) | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Leah M. Giupponi | Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives |
HUP0301607A3 (en) | 1999-12-17 | 2004-03-29 | Schering Corp | Heterocyclic compound containing nitrogen atoms having selective neurokinin anatgonist effect pharmaceutical compositions containing them and their use |
US6436928B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-08-20 | Schering Corporation | Selective neurokinin antagonists |
WO2001055063A1 (fr) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane |
GB0003397D0 (en) | 2000-02-14 | 2000-04-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
YU88902A (sh) * | 2000-05-25 | 2006-01-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | Supstituisani 1-aminoalkil laktami i njihova primena kao antagonista muskarinskih receptora |
DE10034623A1 (de) | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren |
DE10034803A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonsäureanilide |
DE10034800A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Benzostickstoffheterocyclen |
DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035927A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035928A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2002014269A2 (en) | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Neurogen Corporation | 2,4-substituted pyridine derivatives |
US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
EP1318988A2 (en) | 2000-09-11 | 2003-06-18 | Sepracor, Inc. | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission) |
JP2002179572A (ja) | 2000-10-06 | 2002-06-26 | Nikken Chem Co Ltd | アレルギー性眼疾患治療剤 |
US6841671B2 (en) | 2000-10-26 | 2005-01-11 | Pfizer Inc. | Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
US20030143668A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-31 | National Institute Of Advanced Industrial | Guanosine triphosphate-binding protein coupled receptors |
JP3873115B2 (ja) | 2001-09-25 | 2007-01-24 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ウレタン製造方法 |
JP4545437B2 (ja) | 2001-10-15 | 2010-09-15 | シェーリング コーポレイション | アデノシンa2a受容体アンタゴニストとしてのイミダゾ(4,3−e)−1,2,4−トリアゾロ(1,5−c)ピリミジン |
WO2003043988A1 (fr) | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de piperidine-2-one et medicaments contenant lesdits composes comme principes actifs |
US20050119246A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-06-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1H-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
JP2003300884A (ja) | 2002-04-08 | 2003-10-21 | Nikken Chem Co Ltd | TNF−α産生阻害剤 |
CA2483075A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Pfizer Products Inc. | Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors |
MXPA04010545A (es) | 2002-04-26 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-aril-espiero-pirimidina-2,4,6-triona n-sustituida. |
US7196085B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-03-27 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
EP2987788A1 (en) | 2002-05-17 | 2016-02-24 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
MXPA05000196A (es) | 2002-07-03 | 2005-06-06 | Schering Corp | Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1(nk-1)para el tratamiento de vomito, depresion, ansiedad y tos. |
AU2003249812A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-02-09 | Queen's University At Kingston | Dihydrouracil compounds as anti-ictogenic or anti-epileptogenic agents |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
AR041198A1 (es) | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
WO2004046137A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
GB0228410D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
AU2003299612A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cytokinetics | Compounds, compositions and methods |
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
JP2006521359A (ja) | 2003-03-26 | 2006-09-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン−4受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体 |
US7700583B2 (en) | 2003-04-11 | 2010-04-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
US7696198B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-04-13 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
ITMI20031292A1 (it) | 2003-06-25 | 2004-12-26 | Nikem Research Srl | Derivati biciclici nk-2 antagonisti selettivi. |
DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
US7186844B2 (en) | 2004-01-13 | 2007-03-06 | Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. | Method for producing cyclic carbamate ester |
JP4324669B2 (ja) | 2004-01-21 | 2009-09-02 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ウレタンの製造方法 |
JP2005239670A (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
EP1725535A4 (en) | 2004-03-09 | 2009-11-25 | Merck & Co Inc | HIV integrase |
WO2005090282A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
JP2005272321A (ja) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
NZ551077A (en) * | 2004-05-07 | 2009-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
EP1747198B1 (en) | 2004-05-07 | 2008-06-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
GB0411404D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE602005011795D1 (de) | 2004-05-24 | 2009-01-29 | Amgen Inc | Inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase typ 1 |
EA200700118A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Амидосоединения и их применение в качестве лекарственных средств |
GB0414438D0 (en) | 2004-06-28 | 2004-07-28 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
EP1621535A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
EP1621536A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
WO2006017443A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
AU2005273986A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
US7544677B2 (en) | 2004-08-23 | 2009-06-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
MY146435A (en) | 2004-08-30 | 2012-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
KR101197672B1 (ko) | 2004-08-30 | 2012-11-07 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제저해제로서 트리사이클릭 락탐 유도체 |
WO2006031715A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
BRPI0516454A (pt) * | 2004-10-04 | 2008-09-02 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que o compreende, sua utilização, método para o tratamento e profilaxia de enfermidades, e de diabetes do tipo ii |
EP1802623A1 (en) | 2004-10-12 | 2007-07-04 | Novo Nordisk A/S | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
CA2581745A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Neurogen Corporation | Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor |
ES2318577T3 (es) | 2004-10-29 | 2009-05-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de cicloalquil lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1'. |
KR101368228B1 (ko) | 2004-11-10 | 2014-02-27 | 인사이트 코포레이션 | 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도 |
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WO2006090792A1 (ja) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体、除草剤及びその使用方法 |
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DE102005062990A1 (de) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
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US8865707B2 (en) | 2005-12-30 | 2014-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
JP5040036B2 (ja) | 2005-12-30 | 2012-10-03 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Cetp阻害剤として有用な1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体 |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
CA2643163C (en) | 2006-02-27 | 2020-01-28 | Bayer Healthcare Llc | Temperature-adjusted analyte determination for biosensor systems |
WO2007101270A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
WO2007109456A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Pharmacopeia, Inc. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
JP2007254409A (ja) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジノン誘導体 |
US7435833B2 (en) | 2006-04-07 | 2008-10-14 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
BRPI0710380A2 (pt) | 2006-04-20 | 2011-08-09 | Du Pont | composto, composição, composição de controle de pragas, invertebradas, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada e composição de proteção |
BRPI0710246A2 (pt) | 2006-04-21 | 2011-08-09 | Lilly Co Eli | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica. |
KR101055576B1 (ko) | 2006-04-21 | 2011-08-08 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1의 억제제로서의 시클로헥실피라졸-락탐 유도체 |
JP5236628B2 (ja) | 2006-04-21 | 2013-07-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体 |
BRPI0710262A2 (pt) * | 2006-04-24 | 2011-08-09 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, intermediário |
DK2035379T3 (da) | 2006-04-25 | 2010-09-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
US8178005B2 (en) | 2006-06-20 | 2012-05-15 | Chemtura Corporation | Liquid phosphite compositions having different alkyl groups |
TW200811170A (en) | 2006-06-27 | 2008-03-01 | Sanofi Aventis | Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
US7618989B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-11-17 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators |
US7538107B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-05-26 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators |
US8927715B2 (en) | 2006-08-25 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
CA2663280A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
MX2009003080A (es) | 2006-09-22 | 2009-04-02 | Novartis Ag | Compuestos organicos heterociclicos. |
DE102007005799B4 (de) | 2006-10-18 | 2018-01-25 | Heinz-Jürgen Mühlen | Verfahren zur Erzeugung eines wasserstoffreichen Produktgases |
CN101553474B (zh) * | 2006-10-19 | 2013-02-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物 |
TW200829171A (en) | 2006-11-17 | 2008-07-16 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
JP5486928B2 (ja) * | 2007-02-26 | 2014-05-07 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のサイクリックウレアおよびカルバメートインヒビター |
EP2139911A2 (en) | 2007-03-23 | 2010-01-06 | Schering Corporation | Hydrazido-peptides as inhibitors of hcv ns3-protease |
MX2009010503A (es) * | 2007-03-29 | 2009-10-19 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antiviricos. |
EP2183228B1 (en) | 2007-07-26 | 2014-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1 |
WO2009020140A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アダマンチルウレア誘導体 |
JP2009110842A (ja) | 2007-10-31 | 2009-05-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ボタンスイッチ被覆用積層樹脂体 |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
WO2009063061A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
EP2229368A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-09-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
KR101460359B1 (ko) | 2007-12-13 | 2014-11-10 | 삼성전자주식회사 | 이동통신 시스템에서의 핸드오버 방법 및 장치 |
TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2009094169A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2009102428A2 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
US20110028445A1 (en) | 2008-02-12 | 2011-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
WO2009102460A2 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5451646B2 (ja) | 2008-02-27 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 |
JP5108557B2 (ja) | 2008-02-27 | 2012-12-26 | 東京エレクトロン株式会社 | ロードロック装置および基板冷却方法 |
WO2009117109A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
TW200944526A (en) | 2008-04-22 | 2009-11-01 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
KR20110002492A (ko) | 2008-05-01 | 2011-01-07 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제 |
AR071236A1 (es) | 2008-05-01 | 2010-06-02 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores ciclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
WO2009134387A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8242111B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-08-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8765780B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
US20110224242A1 (en) | 2008-07-23 | 2011-09-15 | Bioalliance Pharma | Styrlyquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses |
EP2303844A1 (en) | 2008-07-23 | 2011-04-06 | BioAlliance Pharma | Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses |
WO2010127237A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5846909B2 (ja) | 2008-07-25 | 2016-01-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,1’−ジアダマンチルカルボン酸、このような化合物を含有する医薬及びその使用 |
AU2009274567B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-04-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5390610B2 (ja) | 2008-07-25 | 2014-01-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤の合成 |
JP5777030B2 (ja) | 2008-07-25 | 2015-09-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 |
US8609690B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-12-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
CA2738453C (en) | 2008-10-23 | 2017-07-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
US8598163B2 (en) | 2009-02-04 | 2013-12-03 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [1,3]Oxazin-2-one useful for the treatment of metabolic diseases such as lipid disorders |
JP5679997B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
WO2010104830A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
AR076936A1 (es) | 2009-06-02 | 2011-07-20 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
EP2438049B1 (en) | 2009-06-02 | 2014-05-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2440537A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
WO2011002910A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2011031979A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cylene Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams |
EP2496589B1 (en) | 2009-11-05 | 2014-03-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel chiral phosphorus ligands |
UY33001A (es) | 2009-11-06 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina |
JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
WO2011161128A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
CN103179960A (zh) | 2010-11-02 | 2013-06-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗代谢疾病的药物组合 |
-
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