JP2008515972A - メラニン濃縮ホルモン受容体のリガンドとしてのアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物 - Google Patents

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Abstract

アリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体が提供される。そのような化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を調節するために使用することができ、ヒト、ペットおよび家畜における種々の代謝の、食餌の、神経精神医学的な、生殖の、および性的な障害の治療に特に有用である。そのような障害を治療するための医薬組成物および方法が提供され、ＭＣＨ受容体を検出するために上記のリガンドを使用する方法（例えば、受容体局在の研究）も提供される。

Description

メラニン濃縮ホルモン受容体調節因子であるアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体を本明細書において提供する。そのような化合物を種々の代謝、摂食および性障害を治療するために、ならびにＭＣＨ受容体の検出および局在のためのプローブとして使用する方法も記載する。
メラニン濃縮ホルモン、すなわちＭＣＨは、最初に魚類および他の脊椎動物における皮膚着色の調節因子として、次に高級脊椎動物における食物摂取およびエネルギーバランスの調節因子として同定された環状１９アミノ酸の神経ペプチドである。ヒトを含む多くの種において、ＭＣＨは視床下部で産生される。ＭＣＨはまた、胃腸管および精巣を含む種々の末梢部位でも産生される。
摂食行動および体重調節におけるＭＣＨの想定された役割は、ＭＣＨの脳室内注射が、ラットにおけるカロリー消費を、類似の処理をした対照動物を上まわって増加させたことを認めることにより確認される。さらに、ｏｂ／ｏｂ遺伝子型を有するラットは、痩せたｏｂ／＋遺伝子型のマウスと比較して、ＭＣＨのｍＲＮＡ発現において５０〜８０％の増大を示す。また、プレプロ−ＭＣＨノックアウトマウスならびにＭＣＨ受容体ノックアウトマウスは、過小食および増加した代謝率が原因で、正常マウスよりも痩せている。
ＭＣＨ活性は特異的受容体への結合によって媒介される。他のＧタンパク質結合受容体（例えば、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）およびベータ−アドレナリン作用性受容体）と同様に、ＭＣＨ受容体は膜貫通タンパク質であり、一般的に細胞表面に見出され、細胞外のＮ末端ドメイン、７つの膜貫通αへリックスのドメイン（３つの細胞外ループドメインと交互になっている３つの細胞内ループドメインにより連結している）、および細胞内Ｃ末端ドメインを含む単一の連続したアミノ酸鎖により構成されている。シグナルの伝達は、通常細胞外のＭＣＨが受容体に結合することによって開始される。これが細胞外ドメインの配座変化を誘発する。受容体が適切に機能しているときは、これらの配座変化が膜貫通ドメインを通して伝播し、受容体の細胞内の部分に協調した変化が生ずる。細胞内ドメインにおけるこの精緻な変更が作用して、関連するＧタンパク質複合体が細胞内信号伝達を変調する引金を引く。
ヒトメラニン濃縮ホルモン受容体−１（ＭＣＨ１Ｒ）は、３５３アミノ酸、７膜貫通、αへリックス状Ｇタンパク質結合受容体で、最初はオーファン受容体ＳＬＣ−１として報告された。ラット脳切片の免疫組織学的研究により、ＭＣＨ１Ｒは脳内で広範囲に発現されることが示されている。ＭＣＨ１Ｒ発現は、嗅結節、大脳皮質、黒質、前脳基底核、海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３野、扁桃の中に、ならびに視床下部、視床、中脳および菱脳の核の中に見出される。摂食行動に関連する脳の２領域である視床下部の腹側正中および背側正中の核に強いシグナルが観察される。組換えによりＨＥＫ２９３細胞で発現したＭＣＨ１Ｒは、ＭＣＨに結合すると、用量依存性の細胞内カルシウム放出をもたらす。ＭＣＨ１Ｒを発現する細胞は、フォルスコリン上昇サイクリックＡＭＰの百日咳毒素感受性用量依存性阻害も示し、受容体がＧｉ／ｏＧタンパク質アルファサブユニットに結合することを示す。ある種のサルおよびヒトのＭＣＨ１Ｒ配列、ならびに種々のキメラＭＣＨ１Ｒタンパク質は、米国特許出願第１０／３０９，５１５号（２００３／０１１４６４４として２００３年６月１９日公開）中に開示されている。
第２のＭＣＨ受容体（ＭＣＨ２Ｒと称する）も同定されている。ＭＣＨ２Ｒは全体として３０％を超えるＭＣＨ１Ｒとのアミノ酸同一性を有し、ＭＣＨ１Ｒと同じ脳領域で特異的に検出される。サルおよびイヌのＭＣＨ２Ｒの配列、ならびに種々のキメラＭＣＨ２Ｒタンパク質は、米国特許出願第１０／２９１，９９０号（２００３／０１４８４５７として２００３年８月７日に公開）中に開示されている。
米国特許出願公開第２００３／０１１４６４４号明細書 米国特許出願公開第２００３／０１４８４５７号明細書
ＭＣＨ受容体活性を調節できる作用剤は、肥満、摂食障害（例えば、過食症および食欲不振）、性障害（例えば、無オルガズム（ａｎｏｒｇａｓｍｉｃ）または心因性不能）および糖尿病などの代謝障害を含む種々の疾患および障害の治療のために、強く望まれる。ＭＣＨ受容体の低分子非ペプチドアンタゴニストはそのような治療にとって特別の価値があるであろう。本発明はこの要望を満たし、さらに関連する利点を提供する。
本発明は、式Ｉのアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩を提供する。
Figure 2008515972
または薬学的に許容し得るその塩で、式中、
Ｗは存在しないかまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、またはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソ基を形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々窒素またはＣＲ１であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の３つ以下が窒素である。
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、または（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
（ｉｉ）任意の２つの隣接するＲ１は一緒になって縮合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成することができ、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０から３までの置換基で置換されている。
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であるとき、少なくとも１つのＲ１は水素でなく、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、またはＲ２とＲ３とが一緒になってオキソ基を形成するか、またはＲ３はＲ９と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成する。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＣＨＯ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
Ｐは窒素またはＣＲ７である。
Ｑは窒素またはＣＲ８である。
Ｕは窒素またはＣＲ９である。
Ｔは窒素またはＣＲ１０である。
Ｘは窒素またはＣＲ１１である。
上記において、Ｐ、Ｑ、Ｕ、ＴおよびＸの３つ以下が窒素である。
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
（ｉｉ）Ｒ８と一緒になって縮合５または６員炭素環もしくは複素環を形成する。
Ｒ８は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
（ｉｉ）Ｒ７と一緒になって縮合５または６員炭素環もしくは複素環を形成し、
（ｉｉｉ）Ｒ１１と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、その各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換されているか、または、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、もしくは式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
（ｉｉ）Ｒ１０と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、もしくは式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
（ｉｉ）Ｒ３またはＲ９と一緒になって縮合炭素環もしくは複素環を形成し、
Ｒ１１は、
（ｉ）ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはシアノであるか、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｇの基であるか、
（ｉｉｉ）５〜１０員環シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個までの置換基で置換されているか、または、
（ｉｖ）Ｒ８と一緒になって場合により置換された縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成する。
Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは５から１０員環シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々はハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換され、かつ、
Ｇは、
（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、およびイミノ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
（ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、および（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
から選択された０から１個までの置換基でさらに置換されている。
各Ｌは独立に、一重共有結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
各Ｍは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、または５から１０員環シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである。
ある態様の中では、本明細書中に記載した化合物は、ＭＣＨ受容体調節因子であって、ＭＣＨ受容体結合アッセイにおいて、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、もしくは１０ナノモル以下のＫｉを示し、および／またはＭＣＨ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト活性を定量するアッセイにおいて、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、もしくは１０ナノモル以下のＥＣ５０もしくはＩＣ５０値を有する。
ある態様の中で、本明細書中に記載した化合物または塩は、検出可能なマーカーで標識される（例えば、放射性標識またはフルオレッセイン結合）。
他の態様の中で、本発明は、生理学的に許容し得る担体または賦形剤と組み合せて、本明細書中に記載した少なくとも１つの化合物または塩（すなわち、式Ｉの化合物または薬学的に許容し得るその塩）を含む医薬組成物をさらに提供する。ある実施形態の中で、本明細書中で提供する医薬組成物は、１つ以上の付加的な活性物質（すなわち薬剤）をさらに含んでよい。本明細書中で提供する医薬組成物は、例えば、注射可能な液剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、または経皮パッチ剤として製剤化することができる。
他の態様の中で、本発明は、ＭＣＨ受容体の活性化に関連する疾患または障害を治療するために、そのような治療が必要な患者に治療的有効量の上記のＭＣＨ受容体調節因子を投与することを含む治療方法を、さらに提供する。そのような疾患および障害には、例えば、摂食障害（例えば、肥満および神経性過食症）、性障害、糖尿病、心疾患、および脳卒中が含まれる。ＭＣＨ受容体調節因子は、経口的に、または経鼻的に、静脈内に、もしくは局所的になど他の手段によって投与することができる。ある実施形態の中で、患者はヒト、ペット、または家畜である。
他の態様の中で、上記の化合物がＭＣＨ受容体に結合する条件下に試料を化合物と接触させること、およびＭＣＨ受容体に結合した化合物のレベルを検出することを含む、試料中にＭＣＨ受容体が存在するか存在しないかを決定する方法が提供される。ある実施形態の中では、化合物が放射性標識され、検出のステップは、結合しなかった化合物を結合した化合物から分離するステップと、試料中の結合した化合物の量を決定するステップとを含む。検出は、例えば、オートラジオグラフィーを使用して実施することができる。
他の態様の中で、本発明は、ＭＣＨ受容体へのリガンドの結合を調節する方法を、さらに提供する。あるそのような方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施され、上記のように、ＭＣＨ受容体に、ＭＣＨ受容体調節因子を、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨ結合を検出可能に調節するのに十分な条件および量で接触させることを含む。他のそのような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施することができて、ＭＣＨ受容体を発現する細胞に、上記の化合物または調節因子を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでクローニングしたＭＣＨ受容体を発現する細胞へのＭＣＨ結合を検出可能に調節するのに十分な量で接触させることを含む。
患者（すなわちヒトまたはヒトでない動物）に上記の化合物すなわち調節因子を投与することを含む、患者中のＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法が、さらに提供される。患者には、例えば、イヌなどのペットが含まれる。
さらなる態様の中で、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合に適した条件下に、ＭＣＨ受容体を、ＭＣＨ受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な量のＭＣＨ受容体調節因子と接触させることを含む、ＭＣＨ受容体のシグナル伝達活性を調節する方法を提供する。ＭＣＨ受容体はＭＣＨ１Ｒであることが好ましい。
本明細書においては、（ａ）容器中に上記の医薬組成物、および（ｂ）ＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患または障害に罹っている患者を治療するために該組成物を使用するための説明書を含むパッケージした医薬製剤も提供される。そのような障害には、例えば、摂食障害（例えば、肥満および神経性過食症）、性障害、糖尿病、心疾患、および脳卒中が含まれる。
さらに他の態様において、中間体を含む本明細書で開示した化合物の製造方法も、本明細書で提供される。
本発明のこれらの、および他の態様は、次の詳細な説明を参照することにより明らかになるであろう。
上述のように、本発明は式Ｉのアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体を提供する。ある好ましい化合物は、ＭＣＨのＭＣＨ受容体への結合を阻害するために、または後でさらに詳細に論ずるように種々の状況でＭＣＨ受容体の活性を別のやり方で調節するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用することができるＭＣＨ受容体調節因子である。
（用語）
本明細書においては、化合物は一般的に標準的命名を使用して記載した。不斉中心を有する化合物に対しては、（特に断らない限り）光学異性体の全ておよびそれらの混合物が包含されると理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、特に断らない限り、化合物の全ての異性体型を含めて、ＺおよびＥ型で現れてよい。化合物が種々の互変異性型で存在するときには、挙げられた化合物は如何なる１つの特定の互変異性体に限定されることはなく、むしろ全ての互変異性型を包含することを意図している。化合物の記述はその化合物に見出される全ての可能な原子の同位体を有する化合物を包含することを意図している。同位体とは原子番号は同じであるが質量数が異なる原子のことである。一般的な例として、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、また炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含むが、これらに限らない。本明細書において、ある化合物は可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３）を含む一般式を使用して記載する。特に断らない限り、そのような式の中の各可変部分は如何なる他の可変部分とも独立に定義され、１つの式の中に２回以上出現する如何なる可変部分も各出現で独立に定義される。一般的に、可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３）は、安定な化合物を生ずる本明細書に記載した任意の定義を有することができる。
本明細書中で使用する「アリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体」という用語は、如何なるエナンチオマー、ラセミ体、および立体異性体をも含む、式Ｉを満足する全ての化合物ならびにそのような化合物の全ての薬学的に許容し得る塩を包含する。
本明細書で挙げる化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、過剰な毒性、発癌性がなく、かつ好ましくは刺激、アレルギー反応、または他の問題あるいは合併症なしにヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適した酸もしくは塩基塩である。そのような塩には、アミン類などの塩基性残基の無機および有機酸塩ならびにカルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。具体的な薬学的に許容し得る塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸例えば酢酸など、ｎが０〜４のＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ等などの酸の塩が含まれるが、これらに限定はされない。同様に、薬学的に許容し得るカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定はされない。当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版（１９８５年）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ所在）１４１８頁に掲載されているものを含め、本明細書で提供する化合物のさらなる薬学的に許容し得る塩を認めるであろう。一般的に、薬学的に許容し得る酸または塩基塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から任意の通常の化学的方法により合成することができる。簡単に言えば、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形を、化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中、またはこれら２者の混合物中で反応させることにより調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系媒質の使用が好ましい。本明細書で開示するアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似体の薬学的に許容し得る塩は好ましい化合物形態である。
式Ｉの各化合物は水和物、溶媒和物または非共有結合錯体として製剤化できるが、それが必要なわけではないことは明らかであろう。さらに、種々の結晶形および多形は本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。「プロドラッグ」とは本明細書で提供される化合物の構造上の要件を完全に満たすことはできないが、患者へ投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで改質されて式Ｉの化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは本明細書で提供する化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与されたときに、開裂して遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ生成させる任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書で提供される化合物の内、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾基がｉｎ ｖｉｖｏで開裂して親化合物を生ずるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は問題にしている分子内の原子に何らかの化学的に適当な部分を通して結合させることができる。アルキル基には、１から８炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１から６炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１から４炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどが含まれる。「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は一重共有結合（Ｃ０）または１からｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」は一重共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。
同様に、「アルケニル」は少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合が存在する直鎖または分岐鎖アルケン基を指す。アルケニル基には、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えばエテニル、アリル、またはイソプロペニルなどが含まれる。「アルキニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、その内少なくとも１つが三重結合である直鎖または分岐鎖アルキン基を指す。アルキニル基には、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が含まれる。アルケニル基およびアルキニル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。
本明細書で使用する「アルコキシ」によって、酸素ブリッジにより連結した上記のアルキル基を意味する。アルコキシ基には、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」は硫黄ブリッジにより連結した上記のアルキル基を意味し、「アルキルスルホニル」は−（ＳＯ２）−ブリッジにより連結した上記のアルキル基を意味する。
「（アルコキシ）アルキル」基は、アルキル炭素の一重共有結合により連結した上記のアルキル基に酸素ブリッジを通して連結した上記のアルコキシ基である。
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）ブリッジを通して連結した、指示された数の炭素原子を有する、上で定義したアルコキシ基を表わす。アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分は指示された数の炭素原子を有し、ケトブリッジの炭素はこの数に含まれない。例えばＣ３アルコキシカルボニル基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−または（ＣＨ３）２（ＣＨ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−の基を表わす。
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）ブリッジを通して連結した、上で定義したアルキル基を表わす。アルカノイル基は、ケト基の炭素を数える炭素原子に含めて、指示された数の炭素原子を有する。例えばＣ２アルカノイル基は式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
「アルカノイルアミノ」は、アミノリンカーを通して連結した、上で定義したアルカノイル基で例えば式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−基である。
「アルキルアミノ」は一般構造−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有し、各アルキルは同一でも相違していてもよい第二級または第三級アミンのことである。そのような基には、例えば、各アルキル基は直線状または分岐状で、同一でも相違していてもよく、指示された数の炭素原子、例えば１から８までの炭素原子を含むモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基、ならびに、１から６までの炭素原子、または１から４までの炭素原子を含むモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基および、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基が含まれる。
「アルキルアミノアルキル」は、各アルキルが独立に選択されているアルキル基を通して連結したアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を指す。そのような基には、例えば、各アルキル基が同一でも相違していてもよく、直線状または分岐状であるモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル基が含まれる。「モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル基」は一重共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基に連結したモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。次のものが代表的アルキルアミノアルキル基である。
Figure 2008515972
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本明細書で使用する「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキシアミド」という用語は、アルキル１およびアルキル２基が指示された数の炭素原子を有する上で定義したアルキル基から独立に選択された式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。「カルボキシアミド」は式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２の基である。
「アルキルエーテル」は他のアルキル基に酸素リンカーを通して連結した本明細書に記載のアルキル基を指す。
「アルキルオキシム」は−（Ｃ＝ＮＯＨ）−リンカーを通して連結した上記のアルキル基である。
本明細書で使用する「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香族炭素原子を置換するオキソ基は、−ＣＨ２−を−Ｃ（＝Ｏ）−に変換した結果である。芳香族部分がオキソ基で置換されると、芳香環は対応する部分的に不飽和な環で置き換えられる。例えば、オキソ基で置換されたピリジル基はピリドンである。
本明細書で使用する「モノ−および／またはジ−アルキルスルホンアミド」という用語は、アルキル１およびアルキル２基が指示された数の炭素原子を有する、上で定義したアルキル基から独立に選択された式（アルキル１）−ＮＨ−（ＳＯ２）−および（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（ＳＯ２）−の基を指す。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基が指示された数の炭素原子を有し、連結点が硫黄原子上にある式（アルキル）−ＳＯ２−なる置換基を指す。
「アミノアルキル」は少なくとも１つのアミノ置換基で置換された上で定義したアルキル基である。指示されている場合には、アミノアルキル基は、追加のアミノまたはアミノでない置換基でさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、１つまたは複数の芳香環に炭素のみを含む芳香族基を指す。そのような芳香族基は炭素もしくは非炭素原子または基でさらに置換されていてもよい。典型的なアリール基は、１つまたは２つの分離した、縮合した、または側基の環を含み、また、環の構成員としてヘテロ原子を含まずに６から約１２個の環原子を含む。指示されている場合、アリール基は置換されていてもよい。そのような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１つまたは２つのヘテロ原子を適宜含む５から７員環飽和環状基への縮合を含むことができて、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成する。アリール基には、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、ならびにビフェニルが含まれる。
「（アリール）アルキル」という用語において、アリールおよびアルキルは上で定義した通りで、連結点はアルキル基にある。例えば、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルは、フェニル基が、一重共有結合を通して直接連結している（（フェニル）Ｃ０アルキル）かまたは１から約２の炭素原子を有するアルキル基を通して連結しているフェニル基であることを表わす。同様に、アリール基は他のリンカー基を通して連結されてもよく、本明細書には、例えば、アリールが上で説明した定義を有し、指示されたリンカー基を通して連結しているアリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノおよび（アリール）アルコキシ基が含まれる。
「炭素環」は、炭素の環員のみを含む１から３の縮合、側基、またはスピロ環を有する。典型的には、ヘテロシクロ環は３から８個の環員を含み（４または５から７個の環員を有する環をある実施形態で挙げてある）、また、縮合、側基、またはスピロ環を含む炭素環は、典型的には、９から１４個の環員を含む。炭素環は、指示されたように種々の置換基で場合により置換することができる。特に断らない限り、炭素環はシクロアルキル基（すなわち、各環は飽和している）、部分的に飽和した基、またはアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１つの環は芳香族である）であってよい。一般に炭素環基は、安定な化合物を生ずる限り、如何なる環または置換基原子を通して連結していてもよい。ある炭素環基は、場合により置換されている４から７個の構成員、または５から７個の構成員の基である。代表的な芳香族炭素環は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルである。ある実施形態において好ましい炭素環はフェニルおよび３から７員シクロアルキル基などの単環を有する炭素環である。
炭素環は直接連結しているかまたは指示されたリンカー基を通して連結していてよい。例えば、（炭素環）アルキル、（炭素環）アルコキシ、および（炭素環）アルキルアミノ置換基は、本明細書に記載する幾つかの実施形態中に存在する。各々の場合、「炭素環」は上で説明した定義を有し、上で説明した定義を有する指示されたリンカー基に共有結合で結合している。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した上記の炭素環である。ある実施形態において好ましいシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの単一の飽和した環を有する３から７員シクロアルキル基である。「シクロアルキルＣ０〜Ｃｎアルキル」は、一重共有結合を通して連結したシクロアルキル基またはＣ１〜Ｃｎアルキル基、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基を通して連結したシクロアルキル基である。同様に、「シクロアルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するが、完全に芳香族ではない３から７員炭素環、例えばシクロアルケニル基である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された分岐状または直鎖状のアルキル基である（例えば、「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」基は１から６個の炭素原子を有し、「ハロＣ１〜Ｃ４アルキル」基は１から４個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例には、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、モノ−、ジ−、またはトリクロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタフルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタクロロエチル、および１，２，２，２，−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定はされない。代表的ハロアルキル基はトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」は酸素ブリッジを通して連結した、上で定義したハロアルキル基を表わす。「ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ」基は１から６個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」は指示された数の炭素原子を有し、および少なくとも１つのヒドロキシル置換基（−ＯＨ）で置換された、本明細書中で定義したアルキル基である。指示されている場合、ヒドロキシアルキル基は本明細書に記載した他の基のように、さらに置換されてもよい。
２つの文字または記号の間でないダッシュ「−」は、置換基への連結点を示すために使用している。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して連結している。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」は酸素、硫黄、または窒素である。
「複素環」は、少なくとも１つが複素環（すなわち、環の１つ以上の原子がヘテロ原子で、環の残りの原子は炭素である）である１から３個の縮合、側基、またはスピロ環を有する。典型的には、ヘテロシクロ環は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、ある実施形態では各ヘテロシクロ環は環当り１または２個のヘテロ原子を有する。各ヘテロシクロ環は、通常３から８個の環員を含み（４または５から７個の環員を有する環をある実施形態で挙げてある）、縮合、側基、またはスピロ環を含む複素環は、典型的には、９から１４個の環員を含む。ある複素環は環員として硫黄原子を含み、ある実施形態においては、硫黄原子はＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。複素環は指示されるように種々の置換基で場合により置換されていてよい。特に断らない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環は飽和している）、部分的に飽和した基、またはヘテロアリール基（すなわち、基内の少なくとも１つの環は芳香族である）であってよい。一般的に、安定な化合物が生ずる限り、ヘテロシクロ基は任意の環または置換原子を通して連結することができる。Ｎ−連結ヘテロシクロ基は成分窒素原子を通して連結している。あるヘテロシクロ基は、場合により置換された構成員４から７個または構成員５から７個の基である。４から７員ヘテロシクロアルキル基には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノ、および１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが含まれる。そのような基は指示されるように置換されていてよい。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、およびテトラゾリルである。
ある実施形態において、好ましい複素環は、５から７個の環員を有し、１個または２個の環員がＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、残りの環員は炭素である、単一の飽和、部分的不飽和または芳香族ヘテロシクロ環を有する、５から７員複素環である。
複素環は直接連結しているかまたは指示されるリンカー基を通して連結していてよい。例えば、（複素環）アルキル、（複素環）アルコキシ、および（複素環）アルキルアミノ置換基が、本明細書に記載する幾つかの実施形態中に存在する。各々の場合に、「複素環」は上で説明した定義を有し、上で説明した定義を有する指示されたリンカー基に共有結合で結合している。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから１から３個、好ましくは１から２個が選択されたヘテロ原子と炭素である環の残りの原子とを含む、安定な５から７員単環芳香族環、またはＮ、Ｏ、およびＳから１から３個、好ましくは１から２個が選択されたヘテロ原子と炭素である環の残りの原子とを含む、少なくとも１つの５から７員芳香族環を含む、安定なビシクロまたはトリシクロ系を表わす。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の合計数が２以下であることが好ましい。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるがこれらに限定されることはない。
「ヘテロシクロアルキル」基は、完全に飽和した上記の複素環である。ある実施形態において、好ましいヘテロシクロアルキル基は、５から７個の環員を有する、１個または２個の環員がＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、残りの環員は炭素である、単一の飽和した環を有する。「ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃｎアルキル」は一重共有結合またはＣ１〜Ｃｎアルキル基、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基を通して連結したヘテロシクロアルキル基である。同様に、「ヘテロシクロアルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素、炭素−窒素、または窒素−窒素二重結合を含むが、完全に芳香族ではなく、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個または２個の環員を含み、残りの環員は炭素である単環を有する、５から７員複素環である。
本明細書で使用する「置換基」は、問題にしている分子内の原子に共有結合で結合している分子部分を指す。例えば、環の置換基は、環員である原子（好ましくは炭素または窒素原子）に共有結合で結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書で論ずる他の基などの部分である。置換基または芳香族基は環の炭素原子に通常共有結合で結合している。「置換」という用語は、指定した原子の原子価を超えないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離し、特徴づけ、生物活性を試験することができる化合物）が置換から生ずるように、分子構造中の水素原子を置換基で置き換えることを指す。
「場合により置換された」基は、置換されていないか、または１つ以上の可能な位置で水素以外により、典型的には１、２、３、４または５の位置で１つ以上の適当な基（同一でも異なってもよい）により置換されている。そのような任意選択の置換基には、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３〜Ｃ８アルカノン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、および／またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）スルホンアミド、ならびに炭素環および複素環基が含まれる。任意選択の置換は、「０からＸの置換基により置換された」という語句によっても表わされ、ここでＸは可能な置換基の最大数である。場合により置換されたあるオプションの置換基は、０から２、３または４個の独立に選択された置換基で置換されている（すなわち、置換されていないか、または列挙した最大数以内の置換基で置換されている）。
「ＭＣＨ受容体」という用語は、哺乳類（特にヒト、サル、またはイヌ）の任意の天然に生ずるＭＣＨ１型または２型受容体、ならびに、天然に生ずるＭＣＨ１ＲまたはＭＣＨ２Ｒの１つ以上のドメインが異なるＧタンパク質結合受容体の対応するドメインで置き換えられているキメラ受容体を指し、キメラ受容体のＭＣＨに結合して細胞内カルシウムの用量依存性放出を媒介する性能が減退しないようにする。本明細書に記載する種々のアッセイおよび他の方法の中で使用するＭＣＨ受容体には、例えば、組換え発現させたヒトＭＣＨ受容体（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｚ８６０９０、米国特許出願第２００３／０１４８４５７号の配列番号２９）、サルＭＣＨ受容体（例えば、米国特許出願第２００３／０１１４６４４号の配列番号２、３４または３６）またはイヌＭＣＨ受容体（例えば、米国特許出願第２００３／０１１４６４４号の配列番号３９）が含まれる。本明細書に記載したように使用することができるキメラＭＣＨ受容体には、例えば、米国特許出願第２００３／０１１４６４４号および第２００３／０１４８４５７号中に開示したものが含まれる。
本明細書で「調節因子」とも称せられる「ＭＣＨ受容体調節因子」は、ＭＣＨ受容体活性化および／またはＭＣＨ受容体媒介シグナル伝達を変化（増大または減小）させる化合物である。本明細書で具体的に提供されるＭＣＨ受容体調節因子はアリール置換ピペラジン誘導体である。調節因子はＭＣＨ受容体アゴニストまたはアンタゴニストであってよい。ある実施形態において、調節因子は、標準的カルシウム動員アッセイ（本明細書中、実施例１３に記載した）および／またはアゴニスト刺激ＧＴＰガンマ３５Ｓ結合アッセイ（本明細書中、実施例１１に記載した）において、ＭＣＨ受容体で、１マイクロモル、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、または１０ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を示すことができる。調節因子はＭＣＨ受容体アゴニストまたはアンタゴニストであってよいが、本明細書に記載したある目的に対して、調節因子はＭＣＨの結合の結果として生ずるＭＣＨ受容体活性化を阻害することが好ましい（すなわち、調節因子はアンタゴニストである）。
ＭＣＨ受容体におけるＫｉが１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモル、または１０ナノモル未満であれば、ＭＣＨ受容体調節因子は、「高い親和性」で結合する。調節因子が、他のＧタンパク質結合受容体への調節因子結合に対して測定されたＫｉよりも１０倍、好ましくは１００倍、さらに好ましくは１０００倍小さいＫｉでＭＣＨ受容体に結合すれば（全結合から非特異的結合を差し引いて）、調節因子はＭＣＨ受容体に「特異的に」結合する。例えば、調節因子は、ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて５００ナノモル以下のＫｉおよび本願に引用して援用するＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０９４７９９号の実施例７（１１１〜１１２頁）に記載されたアッセイなどのドーパミン受容体リガンド結合アッセイにおいて少なくとも１マイクロモルのＫｉを有することができる。ＭＣＨ受容体でのＫｉを定量するための代表的アッセイは、本明細書中の実施例９および１２に提供してある。
調節因子がＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合および／またはＭＣＨ媒介シグナル伝達を阻害することが検出可能ならば（例えば実施例９または実施例１２において提供される代表的アッセイを使用して）、調節因子は「アンタゴニスト」と見なされる。一般的にそのようなアンタゴニストは、実施例９で提供されるアッセイおよび／または実施例１２で提供されるアッセイにおいて、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、およびさらに好ましくは１０ナノモル未満のＩＣ５０値を有する。ＭＣＨ受容体アンタゴニストはニュートラルアンタゴニスト（neutral antagonist）およびインバースアゴニスト（inverse agonist）を含む。
「インバースアゴニスト」は、リガンドを加えないときにＭＣＨ受容体の活性をその基礎活性に満たないレベルに低下させる化合物である。インバースアゴニストはＭＣＨ受容体においてＭＣＨの活性を阻害することもでき、かつ／またはＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を阻害することもできる。ＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を阻害する化合物の能力は、実施例９または１２に与えられた結合アッセイなどの結合アッセイにより測定することができる。ＭＣＨ受容体の基礎活性ならびにアンタゴニストの存在に起因するＭＣＨ受容体活性における低下は、実施例１３のアッセイなどのカルシウム動員アッセイ、または実施例１１に記載したアッセイなどのアゴニスト刺激ＧＴＰガンマ３５Ｓ結合アッセイにより定量することができる。
ＭＣＨ受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、ＭＣＨ受容体におけるＭＣＨの活性を阻害するが、受容体の基礎活性を大きく変化させることはない化合物である（例えば、実施例１１または実施例１３に記載した、リガンドなしで実施したアッセイの中で、ＭＣＨ受容体活性の低下は、１０％以下、さらに好ましくは５％以下、およびさらにより好ましくは２％以下、最も好ましくは活性に検出可能な低下がない）。ニュートラルアンタゴニストはＭＣＨ受容体へのリガンドの結合を阻害することもできる。
本明細書で使用する「ＭＣＨ受容体アゴニスト」は、受容体の活性を受容体の基礎活性レベルを超えるように向上させる化合物である（すなわち、ＭＣＨ受容体活性化および／またはＭＣＨ受容体媒介シグナル伝達を増強する）。ＭＣＨ受容体アゴニスト活性は実施例１１および１３において提供される代表的アッセイを使用して確認することができる。一般的に、そのようなアゴニストは、実施例１１および１３において提供されるアッセイの一方または両方の中で、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、およびさらに好ましくは１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有する。
「治療的有効量」（または投与量）は、投与したときに、識別可能な患者の利益を提供するために十分な量である。例えば、治療的有効量は症状の重症度または頻度を減少させることができ、または検出可能な体重減少をもたらす。別のこととして、または付け加わることとして、治療的有効量は、患者の状態もしくは転帰を改善し、および／または疾患もしくは症状の発症を予防もしくは遅延することができる。治療的有効量または投与量は、一般に、（実施例９または１２で提供するアッセイを使用する）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるリガンドのＭＣＨ受容体への結合および／または（実施例１１または１３で提供するアッセイを使用する）ＭＣＨ媒介シグナル伝達を変化させるのに十分な、体液中（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液または尿など）の化合物の濃度をもたらす。
本明細書で使用する「ＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患または障害」は、局所に存在するＭＣＨの量に無関係なＭＣＨ受容体の不適切な刺激により特徴づけられる、および／またはＭＣＨ受容体活性の調節に応答性になっている何らかの状態である（すなわち、その状態または症状はそのような調節により緩和される）。そのような状態には、例えば、代謝障害（糖尿病など）、心疾患、脳卒中、摂食障害（肥満、および神経性過食症など）、無オルガズム（ａｎｏｒｇａｓｍｉｃ）または心因性不能などの性障害、ならびに本明細書で挙げる他の疾患および障害が含まれる。
「患者」は、本明細書で提供するＭＣＨ調節因子で治療する任意の個体である。患者には、ヒトならびにペット（例えばイヌおよびネコ）および家畜など他の哺乳類が含まれる。患者はＭＣＨ受容体調節因子に応答性の状態の１つ以上の症状を経験しているところでもよく、またはそのような症状がなくてもよい（すなわち、治療は予防的であってもよい）。
（メラニン濃縮ホルモン受容体調節因子）
上で述べたように、本発明はアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物および上記の式Ｉのその類似体ならびの薬学的に許容し得るその塩を提供し、かつ含む。
Figure 2008515972
式Ｉ
さらに、次の条件の１つ以上が合致する式Ｉの化合物および塩が、本明細書で提供される。
ｉ． Ｗは存在しない。例えば式ＩＩの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＩＩ
ｉｉ． ＷはＣＲ５Ｒ６である。例えば式ＩＩＩの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＩＩＩ
ｉｉｉ． Ｒ５およびＲ６は独立に、水素またはメチルである。
ｉｖ． Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成する。例えば式ＩＶの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＩＶ
ｖ． Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つが、かつただ１つだけが窒素である。
ｖｉ． Ｙ１、Ｙ４およびＹ５の１つが窒素である。
ｖｉｉ． Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であり、例えば、式Ｖおよび式ＶＩの化合物および塩が、本明細書で提供される。
Figure 2008515972
式Ｖ
Figure 2008515972
式ＶＩ
ｖｉｉｉ． 各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
ｉｘ． 各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
ｘ． Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であり、Ｙ１、Ｙ４およびＹ５のＲ１は全て水素であって、例えば、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物および塩が、本明細書で提供される。
Figure 2008515972
式ＶＩＩ
Figure 2008515972
式ＶＩＩＩ
ｘｉ． Ｙ２のＲ１はハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｙ３のＲ１は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである。
ｘｉｉ． Ｙ２のＲ１は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｙ３のＲ１はハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである。
ｘｉｉｉ． Ｙ２のＲ１はメトキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｙ３のＲ１はクロロである。
ｘｉｖ． Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはメチルである。
ｘｖ． Ｒ２およびＲ３は両方とも水素である。
ｘｖｉ． Ｒ２はＲ３と一緒になってオキソ基を形成する。
ｘｖｉｉ． Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＨＯ、またはＣ２アルカノイルアミノである。
ｘｖｉｉｉ． Ｒ４はヒドロキシである。
ｘｉｘ Ｐは窒素またはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、およびＸはＣＲ１１である。例えば、式ＩＸの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＩＸ
ｘｘ． ＰはＣＲ７であり、Ｑは窒素であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、およびＸはＣＲ１１である。例えば、式Ｘの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式Ｘ
ｘｘｉ． ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、Ｕは窒素であり、ＴはＣＲ１０であり、およびＸはＣＲ１１である。例えば、式ＸＩの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＸＩ
ｘｘｉｉ． ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、Ｔは窒素であり、およびＸはＣＲ１１である。例えば、式ＸＩＩの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＸＩＩ
ｘｘｉｉｉ． ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、およびＸはＣＲ１１である。例えば、式ＸＩＩＩの化合物および塩が本明細書において提供される。
Figure 2008515972
式ＸＩＩＩ
ｘｘｉｖ． Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
ｘｘｖ． Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、かつ、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
ｘｘｖｉ． Ｒ７およびＲ８は両方ともメチルである。
ｘｘｖｉｉ． Ｒ１１は式−Ｌ−Ｇの基である。
ｘｘｖｉｉｉ． Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、または５から１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基で置換されている。
Ｇは、
（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、およびイミノ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
（ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、および（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、ここで上記炭素環は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルであり、上記複素環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンズイミダゾリルであり、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
から独立に選択された少なくとも１つの置換基でさらに置換されている。
ｘｘｉｘ． Ｌは−Ｏ−である。
ｘｘｘ． Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、その各々はハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基で置換されている。
Ｇは、
（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノであり、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
（ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、ここで上記炭素環は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルであり、また上記複素環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
から独立に選択された少なくとも１つの置換基でさらに置換されている。
ｘｘｘｉ． ＧはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
ｘｘｘｉｉ． Ｇは，（ａ）オキソ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、および（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルアミノであり、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基からから独立に選択された少なくとも１つの置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ｘｘｘｉｉｉ． Ｇは、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルから独立に選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで炭素環はフェニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、複素環はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イミジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、上記（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている。
ｘｘｘｉｖ． Ｒ１１はＲ８と一緒になって縮合炭素環または複素環を形成し、前記縮合環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている。
ｘｘｘｖ． Ｒ１１はＲ８と一緒になって１または２個の酸素原子を有する縮合５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから独立に選択された０から２個の置換基で置換されている。
ｘｘｘｖｉ． Ｒ１１はＲ８と一緒になって１または２個の酸素原子を有する縮合５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから独立に選択された０から２個の置換基で置換されており、かつＲ７、Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素またはメチルである。
式Ｉ〜ＸＩＩＩの代表的化合物には、実施例１〜７に具体的に記載するものが含まれるが、これらに限定されることはない。実施例に挙げる化合物は見本に過ぎず、本発明の範囲を限定する意図はないことは明らかであろう。さらに、上で特に言及したように、本発明の全ての化合物は、水和物、遊離塩基、または酸付加塩などの薬学的に許容し得る形態として存在することができる。
本明細書において提供される、あるアリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物およびその類似物は、標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏＭＣＨ受容体結合アッセイおよび／またはカルシウム動員アッセイを使用して決定されるように、ＭＣＨのＭＣＨＲ１および／またはＭＣＨＲ２受容体への結合を、検出可能な程度に変化させる（調節する）。明細書および請求項において「ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ」と称するものは、実施例９および１２において提供する標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイのいずれかを指す。そのようなアッセイにおいて、受容体は標識ＭＣＨ（または他の適当なリガンド）および試験化合物とインキュベートされる。リガンドのＭＣＨ受容体への結合を検出できる程度に調節する試験化合物は、ＭＣＨ受容体処理物に結合した標識の量が、化合物なしで結合した標識の量と比較して減少または増加する結果を生ずるであろう。好ましくは、そのような化合物は、実施例９に記載したようなアッセイにおいて、および／または実施例１２に記載したようなアッセイにおいて、１マイクロモル未満、より好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭまたは１０ｎＭ未満のＭＣＨ受容体でのＫｉを示すであろう。ある好ましい化合物は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストであり、実施例１３で提供したような標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏＭＣＨ受容体媒介カルシウム動員アッセイ、および／または実施例１１に記載したようなアゴニスト刺激ＧＴＰガンマ３５Ｓ結合アッセイにおいて、約４マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、さらにより好ましくは約１００ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す。
所望とあれば、本明細書で提供するＭＣＨ受容体調節因子は、経口生物学的利用能（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、なおさらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに一層好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満の経口投与で化合物の治療的有効濃度の達成を可能にする程度で、経口により生物が利用可能である）、毒性（好ましいＭＣＨ受容体調節因子は、治療的有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＭＣＨ受容体調節因子は、治療的有効量を患者に投与したときに、プラセボと同程度の副作用を生ずる）、血清タンパク質結合およびｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ半減期（好ましいＭＣＨ受容体調節因子は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期に等しいｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期を示し、１日４回投薬、好ましくは１日３回投薬、さらに好ましくは１日２回投薬、および最も好ましくは１日１回投薬が可能である）を含むがこれらに限定はされない、ある種の薬理学的性質を評価することができる。さらに、血液脳関門の他と異なる透過はＣＮＳ障害を治療するために使用するＮＣＨ受容体調節因子にとって望ましいとしてよいが、一方末梢障害を治療するために使用するＭＣＨ受容体調節因子の脳内レベルは低いことが好ましい。当業者によく知られたルーチンのアッセイを使用して、これらの性質を評価し、特定の用途に優れた化合物を識別することができる。例えば、生物学的利用能を予測するために使用するアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する移送が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門透過は、（例えば、静脈内に）化合物を与えられた実験動物における化合物の脳内レベルから予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は化合物の投与頻度と逆比例の関係にある。化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期は、本明細書で実施例１５の中に記載したミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
上述のように、本明細書で提供する好ましいＭＣＨ受容体調節因子は非毒性である。一般的に、本明細書で使用する「非毒性」という用語は、相対的な意味で理解すべきであって、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認された、または確立された基準に合って、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に対するＦＤＡの承認を受けることができる如何なる物質をも指すことを意図している。さらに、高度に好ましい非毒性化合物は、一般に、最小の治療的有効量で投与されたとき、またはｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体リガンドのＭＣＨ受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で細胞に接触したときに、１つ以上の次の基準を満たす。（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない、（２）心臓のＱＴ間隔を大きく延長しない、（３）実質的肝肥大を惹起しない、および（４）肝酵素の実質的放出を惹起しない。
本明細書で使用する、細胞ＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物は、本明細書中の実施例１４において説明した基準を満たす化合物である。換言すれば、実施例１４に記載したように、１００μＭのそのような化合物で処理した細胞は、未処理細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。より高度に好ましい実施形態において、そのような細胞は、未処理細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。そのようなアッセイで使用される化合物の濃度は、実施例１１または１３のアッセイにおける調節因子に対するＥＣ５０またはＩＣ５０より、一般的に、少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍高い。
心臓のＱＴ間隔を実質的に延長しない化合物は、モルモット、ミニブタまたはイヌで、化合物に対するＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる投与量を投与したときに、心臓のＱＴ間隔（心電図により測定される）の統計的に有意な延長を生じない化合物である。ある好ましい実施形態において、非経口的にまたは経口的に投与された、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、または５０ｍｇ／ｋｇの投与量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長を生じない。「統計的に有意な」は、スチューデントＴ検定などの統計的有意性の標準的なパラメトリックなアッセイを使用して測定される有意性のｐ＜０．１のレベルで、またはより好ましくはｐ＜０．０５のレベルで、対照から変化する結果を意味する。
実験用齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）を５〜１０日間毎日、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる投与量で処理した結果、肝対体重比の増加が対応対照に対して１００％以下であるならば、化合物は実質的な肝肥大を惹起しない。より高度に好ましい実施形態において、そのような投与量は対応対照に対して７５％または５０％を超える肝肥大を惹起しない。齧歯動物でない哺乳類（例えばイヌ）を使用する場合、そのような投与量は、対応未処理対照に対して５０％を、好ましくは２５％を、より好ましくは１０％を超える肝対体重比の増加を生ずるべきではない。そのようなアッセイにおける好ましい投与量は、非経口的にまたは経口的に投与される０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇを含む。
同様に、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生ずる最小投与量の２倍の投与が、実験用齧歯動物においてＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、模擬処理した対照に対して１００％を超えて上昇させなければ、化合物は肝酵素の実質的放出を助長することはない。より好ましい実施形態において、そのような投与量は、そのような血清レベルを、対応対照に対して７５％または５０％を超えて上昇させることはない。あるいは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの肝細胞アッセイにおいて、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度（ｉｎ ｖｉｔｒｏで肝細胞と接触してインキュベートされる培養培地または他のそのような溶液中の）で、対応する模擬処理した対照細胞からの培地に見られるベースラインのレベルを超える、上記の肝酵素の培地中への検出可能な放出を惹起しなければ、化合物は肝酵素の実質的放出を助長しない。より高度に好ましい実施形態においては、そのような化合物濃度が、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、および好ましくは１０倍であるとき、上記の肝酵素のいずれも、培養培地中へのベースラインレベルを超える検出可能な放出はない。
他の実施形態において、ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームのチトクロームＰ４５０酵素活性を、阻害も誘発もしない。
ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度で、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核法、エームズ小核法、らせん小核法（spiral micronucleus assay）等を使用して決定する）。他の実施形態では、ある好ましいＭＣＨ受容体調節因子は、そのような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で）を誘発しない。
検出の目的で、下でさらに詳細に論ずるように、本明細書で提供するＭＣＨ受容体調節因子を、同位体標識または放射性標識することができる。例えば、式Ｉの化合物は、通常自然界で見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する同一元素の原子によって置き換えられた１つ以上の原子を有することができる。本明細書で提供する化合物に存在し得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少の結果生ずるある治療上の利益を提供することができて、それにより幾つかの状況で好ましいことがある。
（医薬組成物）
アリール置換ピペラジン誘導体は純化学物質として投与することができるが、好ましくは、少なくとも１つの生理学的に許容し得る担体または賦形剤と合わせて上記の化合物を含む医薬組成物として投与する。代表的担体には、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトールおよびタンパク質が含まれる。それ以外の任意選択の成分には、助剤、希釈剤、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート試薬またはグルタチオンおよび／または防腐剤が含まれる。好ましい医薬組成物は、ヒトまたは他の動物（例えば、イヌなどのペット）への経口送達のために製剤化される。
薬剤担体は、治療される動物への投与に適したものであるために、十分高純度で十分低毒性のものでなければならない。担体は不活性でもよく、または薬剤として役に立つものでもよい。化合物と共に使用する担体の量は、化合物を単位投与量で投与するために役に立つ量の材料を提供するのに十分なものである。代表的な薬学的に許容し得る担体またはその成分は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；滑石；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；合成油；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーンオイルなどの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングルコールなどのポリオール；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；調味料；錠剤成形剤；安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸緩衝溶液である。
医薬組成物を調製するために、本明細書で提供した１つ以上の有効濃度のアリール置換ピペラジン誘導体を、１つ以上の適当な薬剤担体または賦形剤と混合する。化合物が不十分な溶解性を示す場合には、化合物を可溶化する方法を使用することができる。そのような方法は当業者に知られていて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤を使用すること、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が含まれるが、これらに限定はされない。１種以上の化合物を混合または添加して、生ずる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であってよい。生ずる混合物の形態は、意図する投与様式および選択された担体中の化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。
医薬組成物は、経口的、局所的、非経口的、吸入または噴霧、舌下、経皮的、バッカル投与、直腸内、眼科液剤または他の手段を含む任意の適当な経路により投与するために製剤化することができ、投与量単位剤形で調製することができる。経口使用に適当な投与量製剤には、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、溶液剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、チンキ剤、シロップ剤またはエリキシル剤が含まれる。経口使用を意図する組成物は、薬剤として魅力的で口に合う製剤を提供するために、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）、調味料、着色剤および防腐剤などの１つ以上の任意選択の物質をさらに含むことができる。そのような製剤は粘滑薬も含んでよい。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁液剤のための担体の典型的成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。
＜経口投与液体剤形＞
本明細書で提供する化合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口液体剤形に導入することができる。その上、これらの化合物を含む剤形は、使用前に水または他の適当な媒体で構成（constitution）するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア）、および／または食用油などの非水媒体（例えば、アーモンドオイル、分画ココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸）などの１つ以上の従来の添加物をさらに含むことができる。
＜懸濁液剤＞
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤を製造するのに適した賦形剤（例えば、懸濁剤、湿潤剤および／または防腐剤）との混合剤中に１種以上の活性物質を含んでいる。懸濁剤には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムが挙げられる。分散または湿潤剤には、例えば、レシチン、ポリソルベート８０、レシチンなどの天然産のホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール置換体）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン置換体）が挙げられる。代表的防腐剤には、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、安息香酸ナトリウムおよびメチルパラベンが挙げられる。
油性懸濁液剤は、植物油（例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）、鉱油（液体パラフィンなど）または上記の油の混合物に有効成分を懸濁することにより剤形化することができる。油性懸濁液剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤をさらに含むことができる。嗜好性を改善するために、甘味剤、例えば上で説明したものなど、および調味料をさらに加えてもよい。所望ならば、これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
＜乳剤＞
本明細書で提供する医薬組成物は、水中油乳剤の形態にすることもできる。油相は、上記のように植物油、鉱油、またはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤には、天然産のガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然産ホスファチド（例えば、大豆ホスファチド、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトールとから誘導されたエステルまたは部分エステル）、および無水物（例えば、ソルビタンモノオレエートならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）が挙げられる。
＜分散性散剤＞
水の添加により水性懸濁液剤を調製するために適した分散性散剤および顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤の混合剤中の有効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上で言及したものによって例示されている。
＜錠剤およびカプセル剤＞
錠剤は、通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの通常の薬学的に適合性の不活性な希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；および／またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および滑石などの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤は散剤混合物の流動性を改良するために使用することができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を、外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実香味などの甘味剤および調味料は咀嚼錠のための有用な助剤である。（持効性および徐放性剤形を含む）カプセル剤は、通常、上で開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、原価および貯蔵安定性などの二次的考慮事項にしばしば依存する。
上記の組成物は、主成分の化合物が、胃腸管中所望の局所適用の周辺で、あるいは所望の作用を延長する様々な時間で放出されるように、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、従来の方法によりコートすることもできる。そのようなコーティングには、通常、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上が含まれるが、これらに限定はされない。
経口使用のための剤形は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分が、水またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
＜注射用および非経口用剤形＞
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液剤の形態にすることができる。そのような懸濁液剤は、上に記載した分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って剤形化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など）にすることもできる。使用してよい許容し得る媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。付け加えれば、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来から利用されている。この目的のために、任意の無刺激性合成固定油（例えば、合成モノまたはジグリセリド）が利用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射用剤形の調製に有用である。
医薬組成物は、無菌媒質中で非経口的に投与することができる。非経口的投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、鞘内注射または注入技法が含まれる。１種以上の有効成分は、使用する媒体および濃度に依存して、媒体中に懸濁するかまたは溶解することができる。局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの助剤も、媒体に溶解することができる。非経口投与用の多くの組成物において、組成物全体の少なくとも約９０重量％は担体である。非経口投与のために好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が挙げられる。
＜座剤＞
医薬組成物は、座剤の形態で直腸内に投与することもできる。そのような組成物は、１種以上の有効成分を、常温で固体であるが直腸内温度で液体であり、それ故直腸内で融解して薬物を放出することになる適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料にはカカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
＜局所用剤形＞
医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所適用などの局部的または局所的適用のために剤形化することができる。局所用組成物は、例えば溶液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳剤、クレンザー剤、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチ剤等を含む如何なる適切な形態であってもよい。そのような溶液剤は、例えば、適当な塩を添加したｐＨ約５〜７の０．０１％〜１０％等張溶液剤として剤形化することができる。医薬組成物は、経皮パッチ剤として経皮投与のために剤形化することもできる。
活性化合物を含む局所用組成物は、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル等などの当業者に周知の種々の担体材料と混合することができる。局所用担体に使用するのに適当な他の材料には、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤および粉末が挙げられる。これらのタイプの材料で、単独でまたは１種以上の材料の混合物として使用することができる材料の各々の例は次のようである。ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルなどの皮膚軟化剤、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および酸化窒素などの噴射剤、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチルおよびゼラチンなどの湿潤剤、ならびに白亜、滑石、酸性白土、カオリン、デンプン、ガム、二酸化ケイ素コロイド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびモノステアリン酸エチレングリコールなどの粉末。
医薬組成物は、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で局所的に投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど種々のリン脂質から形成することができる。
＜他の剤形および追加成分＞
主成分の化合物の全身投与を達成するために有用な他の組成物には、舌下、バッカルおよび経鼻の剤形が含まれる。そのような組成物は、通常、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性増量剤を１種以上、および／またはアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上で開示した滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および調味料も含まれてよい。
吸入のための組成物は、通常、乾燥散剤として投与することができる溶液剤、懸濁液剤もしくは乳剤の形態で、または従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を使用するエアロゾル剤の形態で提供される。
上記の投与様式に加え、またはそれと共に、医薬組成物は、便利なことに、食品または飲用水に加えることができる（例えば、イヌおよびネコなどのペットならびに家畜を含むヒト以外の動物に投与するために）。動物飼料および飲用水組成物は、動物が食事と一緒に適当量の組成物を摂取するように剤形化することができる。飼料および飲用水に添加するためのプレミックスとして組成物を提供することが便利なこともある。
医薬組成物は、活性増強剤を場合により含むこともできる。活性増強剤は、ＭＣＨ受容体調節因子の効果を増強するようにさまざまな様式で機能する広範囲な分子から選択することができる。活性増強剤の特別の種類には、皮膚透過促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
＜併用療法のための医薬組成物＞
本明細書で提供する医薬組成物は、広範囲の分子から選択することができて、ＭＣＨ受容体調節因子の治療効果を増強するように、またはＭＣＨ受容体調節因子の活性に実質的に干渉しない別の治療効果を提供するように、さまざまな様式で機能することができる、追加の活性作用剤を含むこともできる。そのような任意選択の活性作用剤は、存在する場合、本明細書に記載した組成物では、通常、重量で組成物の約０．０１％から約５０％、好ましくは、重量で組成物の０．１％から２５％、０．２％から１５％、０．５％から１０％または０．５％から５％の範囲のレベルで使用される。例えば、肥満および／または神経性過食症などの摂食障害の治療用を意図する組成物は、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）アゴニスト、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、成長ホルモン分泌促進物質、ベータ−３アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＢ１アンタゴニスト）および／またはコルチコトロピン放出ホルモンアゴニストをさらに含むことができる。本明細書で提供する組成物の中に含まれてよい他の活性成分には、抗鬱剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤および／または利尿薬が挙げられる。
ある実施形態において、追加の活性作用剤はＣＢ１アンタゴニストである。代表的なＣＢ１アンタゴニストには、例えば、ある種のピリミジン類（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０４／０２９，２０４）、ピラジン類（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０１／１１１，０３８、ＷＯ０４／１１１，０３４およびＷＯ０４／１１１，０３３）、アゼチジン誘導体（例えば、米国特許第６，５１８，２６４号、第６，４７９，４７９号および第６，３５５，６３１号、およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０５３４３１）、ピラゾール誘導体（例えば、米国特許第６，５０９，３６７号および第６，４７６，０６０号、およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０２０２１７およびＷＯ０１／０２９００７）、ピラゾールカルボン酸およびピラゾールカルボキシアミド誘導体（例えば、米国特許第６，６４５，９８５号、第６，４３２，９８４号、第６，３４４，４７４号、第６，０２８，０８４号、第５，９２５，７６８号、第５，６２４，９４１号および第５，４６２，９６０号、米国特許出願公開ＵＳ２００４／００３９０２４、ＵＳ２００３／０１９９５３６およびＵＳ２００３／０００３１４５、およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０７８４１３、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２６６４８およびＷＯ０３／０２６６４７）、アロイル置換ベンゾフラン類（例えば、ＬＹ−３２０１３５、米国特許第５，７４７，５２４号）、置換イミダゾール類（例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００３／０１１４４９５およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０６３７８１およびＷＯ０３／０４０１０７）、置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０４／０１２６７１）、置換アリールアミド類（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０８７０３７およびＷＯ０３／０７７８４７）、置換ビシクロまたはスピロ環状アミド類（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０８６２８８およびＷＯ０３／０８２１９０）、置換２，３−ジフェニルピリジン類（例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０８２１９１）が挙げられる。他のＣＢ１アンタゴニストはカンナビジオールおよびその誘導体である。好ましいＣＢ１アンタゴニストには、例えばリモナバント（ＲＩＭＯＮＡＢＡＮＴ（商標））またはアコンプリア（ＡＣＯＭＰＬＩＡ（商標））としても知られるＳＲ−１４１７１６Ａ（（Ｎ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）などのアリール置換ピラゾールカルボキシアミド類ならびにＡＭ２５１（（Ｎ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−ヨードフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）およびＡＭ２８１（Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）などのその類似体、種々のアゼチン化合物（例えば、米国特許第６，５１８，２６４号、第６，４７９，４７９号および第６，３５５，６３１号）およびイミダゾール類、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドおよび２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドが挙げられる。
＜パッケージした医薬製剤＞
医薬組成物は、ＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患または障害（例えば、糖尿病などの代謝疾患、心疾患、代謝症候群、脳卒中、肥満および過食症などの摂食障害、体液平衡障害、皮膚色素沈着障害および白斑などの皮膚障害、不安症、鬱病などの神経精神障害、報酬回路（reward system）障害および認知症、ＮＭＤＡ受容体機能変性、生殖機能障害または無オルガズムもしくは心因性不能などの性障害の治療）を治療または予防するために、または体重減少を促進するためにパッケージすることができる。医薬組成物は、骨量を調節するためにパッケージすることもできる（すなわち、骨量減少の阻害および／または骨量増加への刺激）。パッケージした医薬製剤は、本明細書に記載したＭＣＨ受容体調節因子の治療的有効量を入れた容器および含まれる組成物が体重減少を促進すること、骨量を調節すること、または患者におけるＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患もしくは障害を治療もしくは予防することのために使用すべきことを指示する使用説明書（例えば、ラベル表示）を含む。処方情報は、患者もしくは健康管理者に別に提供してよく、またはラベルもしくはパッケージ挿入物として提供することができる。処方情報には、例えば、効能、投与量および投与法、禁忌および薬剤剤形に付随する副作用情報を挙げることができる。あるパッケージした医薬製剤は、上で論じた第２の治療剤をさらに含む。
＜投薬量＞
アリール置換ピペラジン誘導体は、通常、医薬組成物中に治療的有効量で存在する。１日に体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ（１日患者当り約０．５ｍｇから約７ｇ）の範囲の投薬量レベルを提供する組成物が好ましく、０．１ｍｇから５０ｍｇ、３０ｍｇまたは１０ｍｇの範囲の投薬が特に好ましい。単回投与量剤形を作製するために担体と配合することができる有効成分の量は、治療すべき患者および具体的な投与様式に依存して変わるであろう。投与量単位剤形は通常約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含む。しかしながら、任意の患者のための最適投与量が、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事、投与の時間および経路、排出速度、薬剤併用など何らかの同時治療、治療を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度を含む種々の要因に依存するであろうということは理解されるであろう。通常、投薬量単位は約１０μｇから約５００ｍｇの各有効成分を含む。最適投与量は、当業者に周知の日常的試験および手順を使用して定めることができる。
（使用方法）
ある実施形態において、本発明は、ＭＣＨ受容体調節に応答性の疾患または障害の発症または進行を阻害する方法を提供する。換言すると、本明細書で提供する治療法は、上記の疾患または障害に既に罹っている患者を治療するために使用することができるか、あるいはＭＣＨ受容体活性化に関連する検知可能な疾患または障害はない患者における上記の疾患または障害の発症を防止または遅延するために使用することができる。上で言及したように、疾患または障害は、それが、局部的に存在するＭＣＨの量とは無関係に、ＭＣＨ受容体の不適切な刺激に特徴づけられ、および／またはＭＣＨ受容体活性の調節に応答性であれば、「ＭＣＨ受容体活性化に関連している」のである。そのような状態には、例えば、代謝障害（糖尿病など）、心疾患、代謝症候群、脳卒中、肥満および摂食障害（神経性過食症など）、体液平衡障害、皮膚色素沈着障害および白斑などの皮膚障害、ＮＭＤＡ受容体機能変性、および無オルガズムもしくは心因性不能などの性障害が含まれる。これらの状態は、当業者には確立された基準を使用して診断し、モニターすることができる。さらに、本明細書で提供したＭＣＨアンタゴニストを患者の体重減少を促進するために使用することができ、また本明細書で提供したＭＣＨアゴニストを患者の体重増加を促進するために使用することができる。ＭＣＨアンタゴニストは、患者の骨量を調節するために使用することもできる（すなわち、骨量の減少を阻害し、および／または骨量の増加を促す）。患者には、上記の投与量および治療計画を伴うヒト、飼いならしたペット（イヌおよびネコなどのペット）および家畜を挙げることができる。ＭＣＨ受容体活性化に関連するその他の状態には、
アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、鬱病関連痴呆、不安症および精神病（統合失調症および幻覚障害を含む）などの認知機能障害および記憶障害、
全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、社会恐怖症、特定の恐怖、外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分調節、気分撹乱および不安を伴う適応障害、分離不安障害、予期神経症急性ストレス障害、適応障害および循環気質を含む不安症、鬱病および他の気分障害、
依存症（例えば、オピオイド、ニコチンまたはアルコール）などの報酬回路障害、
偏頭痛、末梢炎症疼痛、神経障害性疼痛および交感神経系関連疼痛などの疼痛、
呼吸障害（例えば、喘息）、泌尿器障害（例えば、尿失禁）、胃腸障害、生殖機能障害および心臓血管障害（例えば、動脈硬化および高血圧）などの周辺の徴候、
が含まれる。
投与頻度は使用する化合物および治療または予防すべき特定の疾患に依存して変わってよい。一般に、大部分の疾患のためには、１日４回以下の投薬計画が好ましい。摂食障害および肥満の治療のためには、１日１または２回の投薬計画が特に好ましい。不能の治療のためには、有効濃度に速やかに達する単回投与が望ましい。しかしながら、如何なる特的の患者に対する具体的投与量レベルも、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与の時間および経路、排出速度、何らかの同時投与薬剤ならびに具体的な疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろうということは、理解されるであろう。ある実施形態においては、食事時での投与が好ましい。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最小投与量の使用が好ましい。通常、治療または予防される状態に適当な、当業者によく知られているであろうアッセイを使用して、治療の有効性について、患者をモニターすることができる。
他の態様において、患者をＭＣＨ受容体活性化に関連した疾患または障害を有していると診断すること、その疾患または障害の診断をＭＣＨ調節因子投与の必要性と関連づけること、および本明細書で提供したアリール置換ピペラジン誘導体の有効量を投与することを含む患者を治療する方法が提供される。ＭＣＨ受容体活性化に関連した疾患または障害を有する患者に、式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体の有効量を投与することを含む患者を治療する方法も、本明細書で提供される。
ある実施形態において、ＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患または障害は、肥満、摂食障害、性障害、糖尿病、心疾患、代謝症候群、脳卒中、不安症、鬱病、皮膚色素沈着障害、報酬回路障害、認知障害、または体液平衡障害である。他の実施形態においては、ＭＣＨ受容体調節因子は骨量を調節するために使用される。
本明細書で提供するある実施形態において、式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体は、経口的に、経鼻的に、静脈内にまたは局所的に投与される。
ある態様において、本明細書で提供するＭＣＨ受容体調節因子は、ＭＣＨ受容体の調節に関連する状態を治療するための併用療法の中で使用することができる。併用療法においては、本来ＭＣＨ受容体調節因子ではないが、問題の１種以上の状態の治療に適当である第２の治療剤と共に、ＭＣＨ受容体調節因子を患者に投与する。ＭＣＨ受容体調節因子および１種以上の第２の治療剤は、同一の医薬組成物中に存在してもよく、またはどちらの順序で別に投与してもよい。適当な第２の治療剤には、上に掲載したものが含まれる。
そのような併用療法における１種以上のＭＣＨ受容体調節因子の適当な投与量は、通常、本明細書に記載したようなものである。他の治療剤の投与量および投与方法は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中のメーカーの使用説明に見出される。ある実施形態において、併用投与は、治療効果を生ずるために必要な第２の治療剤の投薬量の減少（すなわち、最小治療的有効量における減少）をもたらす。このように、好ましくは、本発明の配合または併用治療方法における第２の治療剤の投与量は、ＭＣＨ受容体調節因子の併用投与なしでの第２の治療剤投与のためにメーカーにより勧告されている最大投与量未満である。より好ましくは、この投与量は最大投与量の３／４未満、さらにより好ましくは１／２未満、および高度に好ましくは１／４未満であるが、最も好ましい投与量は、ＭＣＨ受容体調節因子の併用投与なしで投与されるときの１種以上の第２の治療剤投与のためにメーカーにより勧告されている最大投与量の１０％未満である。所望の効果を得るために必要な併用のＭＣＨ受容体調節因子成分の投与量が、併用の第２治療剤成分の投与量および効能により同様に影響され得ることは明らかであろう。
ある好ましい実施形態において、ＭＣＨ受容体調節因子の第２の治療剤との併用投与は、１つ以上のＭＣＨ受容体調節因子と１つ以上の第２の治療剤とを、同じパッケージ中で別の容器中か、または１つ以上のＭＣＨ受容体調節因子と１つ以上の第２の治療剤との混合物として同じ容器中かのいずれかで、パッケージすることにより達成できる。好ましい混合物は、経口投与（例えば、丸薬、カプセル剤、錠剤等）のために剤形化される。ある実施形態において、パッケージは、肥満などのＭＣＨ受容体の活性化に関連する状態を治療するために、１つ以上のＭＣＨ受容体調節因子と１つ以上の第２の治療剤とを一緒に取るべきであることを指示するラベルまたはパッケージ挿入物を含む。
ある実施形態においては、本明細書で提供した１つ以上のＭＣＨ受容体調節因子と１つ以上のＣＢ１アンタゴニストとを、併用療法で一緒に使用する。そのような併用は、体重管理のために特に有用で、食欲および／もしくは食物摂取を減じ、または肥満を防止もしくは治療する（例えば、体重減少を促進する）。患者には、上に記載した投与量および治療計画を伴うヒト、飼いならしたペットおよび家畜を挙げることができる。１種以上のＭＣＨ受容体調節因子は、患者に１種以上のＣＢ１アンタゴニストと同時に（例えば、単回投与量単位として）投与することができ、または別々に（ＣＢ１アンタゴニストの前または後に）投与することができる。好ましい実施形態においては、１種以上のＭＣＨ受容体調節因子および１種以上のＣＢ１アンタゴニストは、最終的に患者の体液（例えば、血液）中に有効濃度で同時に存在する。ＭＣＨ受容体調節因子またはＣＢ１アンタゴニストの有効濃度とは、本明細書に記載したように繰り返し同時投与したときに、患者における食物消費、食欲および／または体質量指数の１つ以上を減少させるのに十分な濃度のことである。
別の態様において、本発明は、本明細書で提供した化合物に対する種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ使用を提供する。例えば、そのような化合物は、組織切片などの試料中のＭＣＨ受容体の検出および局在のためのプローブとして、受容体活性アッセイにおける陽性対照として、ＭＣＨ受容体に結合する候補作用剤の能力決定のための標準および試薬として、または陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとして使用することができる。そのようなアッセイは生きている被検者中のＭＣＨ受容体を特徴づけるために使用することができる。本明細書で提供した化合物は、試験化合物のＭＣＨ受容体に結合する能力を決定する際の標準および試薬としても有用である。
試料中にＭＣＨ受容体が存在するか存在しないかを決定する方法においては、化合物をＭＣＨ受容体に結合させる条件下に、試料を本明細書で提供した化合物とインキュベートすることができる。それから試料中のＭＣＨ受容体に結合した化合物の量を検出する。例えば、化合物を、種々の周知の技法のいずれかを使用して標識して（例えば、本明細書に記載したようにトリチウムなどの放射性核種で放射性標識して）、試料（これは、例えば、培養細胞の標本、その分画の組織標本であってよい）とインキュベートすることができる。適当なインキュベーション時間は、一般に、生ずる結合レベルを、時間を追ってアッセイすることにより決定することができる。インキュベーションに続いて、結合しなかった化合物を除去し、使用した標識に対する何らかの方法（例えば、放射性標識した化合物に対するオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数；分光学的方法は発光性の基および蛍光性の基を検出するのに使用することができる）を使用して結合した化合物を検出する。対照として対応試料を放射性標識した化合物およびそれを超える量の非標識化合物と同時に接触させることができる。それから、結合しなかった標識および非標識化合物を同様にして除去し、結合した標識を検出する。対照におけるよりも試料中における検出可能な標識量が多いことが、試料中におけるＭＣＨ受容体の存在を示す。培養細胞または組織試料中のＭＣＨ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体のマッピング）を含む検出アッセイは、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８年））の８．１．１から８．１．９節にクハール（Ｋｕｈａｒ）によって記述されているようにして実施することができる。
本明細書で提供した化合物は、種々の周知の細胞培養および細胞分離方法においても使用することができる。例えば、培養におけるスクリーニング、アッセイおよび成長のために、ＭＣＨ受容体発現細胞を固定化する際に使用する目的で、化合物を、組織培養プレートまたは他の細胞培養支持体の内面に結合させることができる。化合物は、ＭＣＨ受容体を発現している細胞の選択を可能にして、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞同定および選別を容易にするために使用することもできる。好ましくは、そのような方法において使用する１種以上の化合物は、本明細書に記載したようにして標識される。１つの好ましい実施形態において、化合物は、フルオレッセインなどの蛍光性マーカーに連結し、細胞と接触させ、それを次に蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）により分析する。
他の態様において、ＭＣＨ受容体と十分な量の本明細書で提供した調節因子とを、ＭＣＨの受容体への結合に適した条件下に接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法が提供される。好ましくは、そのような方法において、ＭＣＨの受容体への結合は調節因子により阻害される。ＭＣＨ受容体は、溶液中に、培養もしくは単離された細胞標本中にまたは患者中に存在してよい。好ましくは、ＭＣＨ受容体は視床下部に存在するＭＣＨ１Ｒ受容体である。一般に、受容体と接触する化合物の量は、例えば、実施例９および／または実施例１２に記載したように、結合アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を調節するのに十分なものであるべきである。ｉｎ ｖｉｔｒｏの結合を決定するために使用するＭＣＨ受容体標本は、本明細書に記載したように、ＭＣＨ受容体発現ベクターでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞からなど種々の供給源から得ることができる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、ＭＣＨ受容体を上記のような十分な量の調節因子と、ＭＣＨの受容体への結合に適した条件下に接触させることにより、細胞ＭＣＨ受容体のシグナル伝達活性を調節する方法も、本明細書で提供される。好ましくは、そのような方法においては、シグナル伝達活性は調節因子により阻害される。ＭＣＨ受容体は、溶液中に、培養もしくは単離された細胞標本中にまたは患者中に存在してよい。一般に、受容体と接触する調節因子の量は、例えば、実施例１３に記載したようなカルシウム動員アッセイおよび／または実施例１１に記載したようなアゴニスト刺激ＧＴＰガンマ３５Ｓ結合アッセイにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＣＨ受容体シグナル伝達活性を調節するのに十分であるべきである。シグナル伝達活性に対する効果は、細胞間パッチクランプ法またはパッチクランプ法などの標準的技法を使用して細胞の電気生理学的変化として評価することができる。受容体が動物に存在するならば、細胞の電気生理学的変化は動物の摂食行動の変化として検出することができる。
（一般的合成方法）
次のスキームは式Ｉの化合物の代表的合成方法の例示である。ここで可変部分は上で定義した通りである。
ある実施形態において、ＭＣＨ受容体調節因子は１つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、その結果化合物は異なる立体異性体形で存在することができる。そのような形は、例えば、ラセミ体または光学活性型であってよい。上で言及したように、全ての立体異性体は本発明により包含されている。それにも拘らず、ある場合には、単一のエナンチオマー（すなわち、光学活性型）を得ることが望ましいことがある。単一のエナンチオマーを調製する標準的な方法には、不斉合成およびラセミ体の分割が挙げられる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来法により達成できる。
化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を使用する合成を実施することにより放射性標識することができる。各放射性同位体は、好ましくは、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈまたは２Ｈ）、フッ素（例えば、１８Ｆまたは１９Ｆ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識化合物はトリチル化酢酸中での白金触媒交換、トリチル化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または基質として前記化合物を使用するトリチウムガスでの不均一触媒交換により触媒的に調製することもできる。さらに、ある前駆体は、適宜、トリチウムガスを使用するトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはトリチル化ホウ素ナトリウムを使用する還元を受けさせることができる。放射性標識化合物の調製は、放射性標識プローブ化合物の受託合成を専門とする放射性同位体供給業者により、便利に実施することができる。
（ＭＣＨ受容体調節因子の調製）
次の実施例は例示の目的で提示するもので、限定のためではない。特に断らない限り、全ての試薬および溶媒は標準的市販規格のものであり、それ以上精製することなく使用している。
本明細書で提供する化合物は、通常、標準的な合成方法を使用して作製することができる。出発物質は、通常、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ所在）などの市場の供給源から容易に入手できる。例えば、スキームＡに示した合成経路に類似の合成経路を使用することができる。次のスキームに示した最終生成物および如何なる１種以上の中間生成物も、抽出し、乾燥し、濾過し、および／または濃縮し、さらに精製（例えば、クロマトグラフィにより）することができることは明らかであろう。次のスキーム中の各可変部分（例えば、「Ｒ」）は、本明細書で提供する化合物の記述と合致する任意の基を指す。当業者は、本明細書に記載する１つまたは幾つかの合成段階の改良を、全合成スキームから大きく逸れることなく、見出すかもしれない。これらのスキームによる代表的化合物の合成に対するさらに実験上の詳細は、本明細書中実施例１〜６に提供する。
次のスキームおよび合成例１〜６において、次の略記を使用する。
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＬＣ 液体クロマトグラフィ
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＭＳ 質量分析法
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
スキームＡ
Figure 2008515972
簡単に言えば、例えば、Ｎ−カルボエトキシ−４−トロピノン、トロピノン、ＢＯＣ−ノルトロピノンなど、限定はされないが、市販のＮ−保護トロピノン誘導体と、例えば、ハロゲン化アリールマグネシウム（グリニャール試薬）、アリールリチウム、アリールナトリウム、アリール亜鉛ハライド、アリール銅ハライド、またはアリールセリウムハライドなど、限定はされないが、アリール有機金属試薬とを、例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン等など、限定はされないが、不活性反応溶媒中で、−７８℃と１２０℃の間、より好ましくは０℃と６０℃の間の反応温度で反応させて、Ｎ−保護３−アリール−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを提供する。有機金属試薬の付加は、障害の小さい側から高度に優先的に起こる（例えば、Ａ．ラングベインらの米国特許第４，３９３，０６９号（１９８３年１２月７日）「８−アリールアルキル−３−フェニル−３−ノルトロパノール、その酸付加塩およびその医薬組成物」を参照されたい）。次に、窒素原子上の保護基を、当業者に周知の多くの方法を使用して除去することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）を参照されたい）。最後に、酸触媒（例えば、限定はされないが酢酸、プロピオン酸、ＨＣｌ等）および窒素雰囲気下における、適当に置換されたベンズアルデヒドまたはアセトフェノンと過剰のＮａＢＨ４、ＮａＣＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等とによる還元的アミノ化反応により、適当なクロマトグラフ技法による精製の後、所望の生成物が得られる。あるいは、最終段階は、３−アリール−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールと適当に置換されたベンジルクロリド、ブロミド、ヨージド、トシレート、メシレート、ベンゼンスルホネート等とを、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン等などの溶媒中で、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等など、限定はされないが、塩基の存在下に室温と１４０℃の間の温度で反応させることにより実施できる。
（実施例１）
＜８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成＞
Figure 2008515972
［第１段階 ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル］
無水ＣｅＣｌ３（３３．４ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ）を、乾燥機で乾燥したフラスコに入れ、高真空系下に５分間加熱する。次にフラスコを窒素下で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および５−ブロモ−２−クロロ−アニソール（２０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、続いてｎ−ブチルリチウム（１０９．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍを６８．２ｍＬ）を加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次に、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１００ｍＬのＴＨＦ中１９．７ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間、次に室温で２時間撹拌する。反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させて、有機層を分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製すると１１．１ｇの白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）。
［第２段階 ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール］
第１段階で得た３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１１．１ｇ）を、ＫＯＨ（４８ｇ、０．８６ｍｏｌ）およびＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（２４０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（８ｍＬ）で還流下に４時間処理する。次に、反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水に注いでＣＨＣｌ３（３×）で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧化に蒸発させると、白色固体として、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５．３５ｇ、２２．３％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．２４〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，６Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。
［第３段階 ８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール］
無水ジクロロエタン（５ｍＬ）中４−メトキシ−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との溶液に、ＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃で１夜撹拌し、次に室温に冷却しＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィにかけると、透明油状物として８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５３ｍｇ、収率３３％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．４１（２．１８と２．３８の一重項２個を含む多重項，８Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。
（実施例２）
＜８−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成＞
Figure 2008515972
［第１段階 ［４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルフェニル］メタノール］
無水ＭｅＯＨ（これはＥｔＯＨまたはＭｅＯＨであるべきで、スキームには合っていないが）（２０ｍＬ）中の４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を室温で５分間撹拌してから、水で反応を停止させる。エタノールを減圧で除去し、その水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル充填層を通して濾過（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）することにより精製すると、白色固体として、［４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルフェニル］メタノール（１．０ｇ、９９．１％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５（Ｍ＋−ＯＨ）。
［第２段階 メタンスルホン酸４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンジル］
第１段階で得られたアルコール（０．４７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．２８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧で除去する。残留物を高真空ポンプで１夜乾燥して、それ以上精製せずに次の段階で使用する。
［第３段階 ８−［４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール］
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でＫ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、続いて１０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のメタンスルホン酸４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンジルを加える。混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却し、水で反応を停止させて、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）で精製すると、白色の半固体として８−［４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．４１ｇ、４２．３％）が得られる。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４２。
［第４段階 ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール］
第３段階で得た８−［４−（アリロキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．３７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８０．５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を窒素下室温で１夜撹拌する。次に、反応混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下に濃縮する。残留物を分取ＴＬＣで精製すると（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）、黄色固体として、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールが得られる（０．２０ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９３〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｂｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜２．２９（ｍ，１３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。
［第５段階 ８−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール］
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の第４段階で得た３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ・ＨＣｌ（０．０６ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩを加える。混合物を６０℃で１夜加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮する。残留物は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／１）により精製され、黄色油状物として、８−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールが得られる（１５．４ｍｇ、６３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．９２〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｂｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｓ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、１．７０〜２．３０（ｍ，２４Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
（実施例３）
＜２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成＞
Figure 2008515972
実施例２の第４段階で得た３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、続いて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０６ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩを加える。混合物を６０℃で１夜加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮する。残留物は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／１）により精製され、黄色油状物として、２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが得られる（１９．７ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜２．３４（ｍ，１３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７。
（実施例４）
＜２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成＞
Figure 2008515972
第４段階で得た３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、続いて２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩを加える。混合物を６０℃で１夜加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮する。残留物は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／１）により精製され、黄色油状物として、２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる（１４．５ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｂｓ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，３Ｈ）、１．７６〜２．４１（ｍ，１６Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３。
（実施例５）
＜３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成＞
Figure 2008515972
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを、同等量のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌで置き換える以外は、実施例４と同じ反応条件を使用して、表題の化合物が得られる（５．５ｍｇ、２３．９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０。
（実施例６）
＜３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成＞
Figure 2008515972
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを、同等量のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌで置き換える以外は、実施例４と同じ反応条件を使用して、表題の化合物が得られる（１２．１ｍｇ、５２．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０。
（実施例７）
＜追加の複素環アリール置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物＞
次の化合物は実施例１〜６で示した方法に従って合成される。表Ｉ中の化合物１、２、３、４、１５および２１は、実施例１３のＭＣＨ１受容体結合アッセイにおいて、１マイクロモル未満のＫｉを示す。
Figure 2008515972
Figure 2008515972
Figure 2008515972
Figure 2008515972
（実施例８）
＜精製ラット線条細胞膜＞
ＭＣＨ１Ｒ受容体供給源はラット線条ホモジェネートである。ラットは、１夜絶食させていないおよそ２５０±２５グラムの重さの、未処置のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットまたはウィスターラットである。線条は中脳および海馬の皮質から手早く注意深く切除する。線条を秤量して、調製緩衝溶液中でホモジナイズする（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ：線条１グラム当り２３ｍＬ、通常、１５０ｍｇの組織と３．５ｍＬの調製緩衝溶液）。ホモジナイズはＢＲＩＮＫＭＡＮ ＰＯＬＹＴＲＯＮを設定５で使用して３０秒間行う。粗線条ホモジェネートを調製緩衝溶液で２回洗浄して、洗浄の間にタンパク質分析用の試料を採取する。タンパク質濃度が定量されたら、最終的タンパク質沈殿物を結合緩衝溶液に、２７５μｇ／２００μＬ結合緩衝溶液のタンパク質濃度で懸濁させる。生成した膜調製物（以後「ラット線条膜」と称する）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州Ｈｅｒｃｕｌｅｓ所在）を使用して、簡便に測定される。
（実施例９）
＜放射性リガンド結合アッセイ＞
この実施例は、ＭＣＨ受容体に対する化合物の結合親和性を定量するために使用することができるメラニン濃縮ホルモン受容体結合の標準的アッセイを例示する。ＭＣＨの安定な類似体である１２５Ｉ標識Ｓ３６０５７（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ所在）を放射性リガンドとして使用する。
上記実施例８で説明した方法により調製した精製ラット線条膜を、結合緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍＬアプロチニンおよび０．１％ＢＳＡ）中でＤｏｕｎｃｅホモジネート（堅い乳棒）により再懸濁した。
最適ラット線条ホモジェネート投入量は、タンパク質直線性実験により、２７５μｇ／データポイント／２５０μＬと決定されている。３０ｐＭ［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７で、この量のタンパク質が、投入放射性リガンドの１０〜１５％を結合する。３０ｐＭの［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７投入（およそ１／２から１／３Ｋｄ）で、特異的結合シグナルは、常に５０％である。非特異的結合は１μＭ ＭＣＨで明らかになる。外因的に添加した化合物のＩＣ５０／Ｋｉを決定するように計画した置換結合の検討は、３０ｐＭ［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７で行う。これらの置換の検討は、ラット線条ホモジェネートＭＣＨ１Ｒ調製物における活性を検証するために常法に従って行う。全てのアッセイ成分を混合して（１００μＬの組織、１００μＬのアッセイ緩衝溶液、２５μＬの放射性標識、および必要なら２．５μＬの化合物、２５μＬのアッセイ緩衝溶液または必要なら非特異的）、反応物を混合して、深いウェルの９６ウェルディッシュ中室温で２時間インキュベートする。結合反応は、９６ウェルのＴｏｍｔｅｃハーベスターの１％ＰＥＩ処理フィルターでの急速濾過により停止させ、続いて５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌで洗浄する。飽和結合分析のためには、ラット線条膜（２７５μｇ）を、２５ｐＭ〜０．５ｎＭ［１２５Ｉ］Ｓ３６０５７を含むポリプロピレンチューブに加える。非特異的結合は、１０μＭ ＭＣＨ（Ｔｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ．、米国ミズーリ州Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ所在）の存在下で定量され、全結合の１０％未満を占める。受容体親和性に対するグアニンヌクレオチド効果を評価するために、２本１組にしたチューブにＧＴＰγＳを最終濃度が５０μＭになるように加える。
競合分析のために、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］Ｓ３６０５７を含むポリプロピレンチューブに、膜（２７５μｇ）を加える。非放射性標識置換剤を１０−１０Ｍから１０−５Ｍの範囲の濃度で別々のアッセイに加えて、最終容積を０．２５０ｍＬにする。非特異的結合は１０μＭ ＭＣＨの存在下で定量して、全結合の３０％未満を占める。室温で２時間インキュベートした後、反応を急速真空濾過により停止させる。試料を予め浸漬してある（使用２時間前に０．３％脱脂ドライミルクで）ＧＦ／Ｃワットマンフィルターで濾過して、５ｍＬの冷したｐＨ７．４の５０ｍＭトリスで２回すすぐ。残留結合放射能をガンマ計数により定量する。ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアを使用してＨｉｌｌ方程式を測定値に適合させることによりＫｉおよびＨｉｌｌ係数（「ｎＨ」）を決定する。
（実施例１０）
＜サルＭＣＨ１Ｒを発現する精製組換えＣＨＯ細胞膜＞
２００３年７月２４日公開のＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０５９２８９に記載されているようにして、マカク属カニクイザル視床下部ＭＣＨ１のｃＤＮＡを調製し、ＰＣＤＮＡ３．１（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ所在）中にクローン化する。その結果生成したＭＣＨ１発現ベクターは、カルシウム沈殿法により、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ所在）中に安定的にトランスフェクトされる。ＭＣＨ１ベクターで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から調製した膜ペレットの調製および貯蔵を指示するＷＯ０３／０５９２８９の５１〜５２頁における開示は、本願に引用して援用する。
ＣＨＯｍＭＣＨ１Ｒ細胞ペレットは、ホモジナイズ緩衝溶液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭスクロース、０．５μｇ／ｍＬリューペプチン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、２００μＭ ＰＭＳＦおよび２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＢＲＩＮＫＭＡＮ ＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザーを使用してホモジナイズした（５に設定して３０秒間）。ホモジェネートは遠心分離して（５３６×ｇ／１０分／４℃）、核をペレットにする。単離された膜を含む上清を清潔な遠心管にデカントして遠心分離し（４８，０００×ｇ／３０分、４℃）、生じたペレットを３０ｍＬのホモジナイズ緩衝溶液に再懸濁する。この遠心分離および再懸濁ステップを２回繰り返す。最終的なペレットを５ｍＭのＥＤＴＡを含む氷冷ＤｕｌｂｅｃｃｏＰＢＳに再懸濁して、必要になるまで−８０℃で凍結した分割量で貯蔵する。生成した膜調製物（以後「Ｐ２膜」とする）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州Ｈｅｒｃｕｌｅｓ所在）を使用して、簡便に測定される。
（実施例１１）
＜アゴニスト誘発ＧＴＰ結合＞
アゴニスト刺激によるＧＴＰガンマ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性は、アゴニストおよびアンタゴニスト化合物を同定するために、およびインバースアゴニスト活性を有する化合物から中性アンタゴニスト化合物を識別するために使用することができる。この活性は、アンタゴニスト化合物により媒介される部分的アゴニズムを検出するためにも使用することができる。このアッセイで分析される化合物を、本明細書中では「試験化合物」と称する。
精製Ｐ２膜（実施例１０に記載したようにして調製した）上におけるアゴニスト刺激ＧＴＰ結合は、ＧＴＰ結合により測定されるシグナルのレベルおよびＭＣＨのＥＣ５０値を確定する目的で、アゴニストとしてＭＣＨを使用して評価される。
ＣＨＯ細胞からとったＰ２膜を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイズ（堅い乳棒）により、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬアプロチニン、５μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬサポニン）中に再懸濁させて、反応チューブに５０μｇタンパク質／反応チューブの濃度で加える。１０−１２Ｍから１０−６Ｍの範囲の濃度でアゴニストＭＣＨの用量を増加させて添加した後、１００ｐＭ ＧＴＰガンマ３５Ｓの添加により反応を開始させる。競合法の実験では、１０ｎＭのＭＣＨと一緒に非放射性標識試験化合物（例えば、本明細書で提供する化合物）を１０−１０Ｍから１０−５Ｍの範囲の濃度で別々のアッセイに加えて最終容積を０．２５ｍＬにする。
中性アンタゴニストは、ＭＣＨ刺激ＧＴＰ結合活性を、ベースライン（このアッセイにおいて、添加したＭＣＨまたは他のアゴニストなしで、さらに如何なる試験化合物も加えずに、膜により結合したＧＴＰのレベル）未満までではないが、それに向かって低下させるこれらの試験化合物である。
このＧＴＰ結合アッセイにおいて添加したＭＣＨなしでＧＴＰ結合活性をベースラインを超えて上昇させるアンタゴニスト試験化合物は、部分アゴニスト活性を有すると特徴づけられる。本明細書中に記載した好ましいアンタゴニスト化合物は、そのような条件でＧＴＰ結合活性を、ベースラインより上に１０％超えて上昇させることはなく、好ましくはベースラインより上に５％を超えて、最も好ましくはベースラインより上に２％を超えて上昇させることはない。
室温で６０分間インキュベートした後、反応を（０．１％ＢＳＡ含有洗浄緩衝溶液に予め浸漬してある）ＧＦ／Ｃフィルターでの真空濾過により停止させ、続いて氷冷した洗浄緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄する。結合した放射能を、好ましくは洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光法により測定することにより、Ｇαに結合した（およびそれにより膜に結合した）ＧＴＰガンマ３５Ｓを定量する。非特異的結合は、１０ｍＭ ＧＴＰガンマ３５Ｓを使用して定量され、通常全結合の１０％未満を呈する。データは基底（ベースライン）を超えるパーセントとして表わされる。これらのＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアを使用して解析し、ＩＣ５０を決定する。次に、チェン（Ｃｈｅｎｇ）およびプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）によりＢｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２巻（２３号）３０９９〜１０８頁（１９７３年）に記載されているようにして、ＩＣ５０を使用してＫｉを出す。
好ましい化合物は、本明細書で論じたＭＣＨ媒介機能的アッセイのいずれにおいても大きな（例えば５％を超える）アゴニスト活性を有しないＭＣＨ１受容体アンタゴニストである。具体的に、この望ましくないアゴニスト活性は、例えば、上記のＧＴＰ結合アッセイにおいて、アゴニストであるＭＣＨなしで、小分子により媒介されるＧＴＰ結合を測定することにより、評価することができる。本発明の化合物により示されるＭＣＨ１Ｒアゴニスト活性の好ましい程度は、アゴニストであるＭＣＨにより誘発される応答の１０％未満、より好ましくは５％未満、最も好ましくは２％未満である。
（実施例１２）
＜メラニン濃縮ホルモン受容体結合アッセイ＞
この実施例は、ＭＣＨ受容体に対する化合物の結合親和性を定量するために使用することができるメラニン濃縮ホルモン受容体結合の標準的アッセイを例示する。
２００３年７月２４日公開のＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０５９２８９に記載されているようにして、マカク属カニクイザル視床下部ＭＣＨ１のｃＤＮＡを調製し、ＰＣＤＮＡ３．１（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ所在）中にクローン化し、ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ所在）をＭＣＨ１発現ベクターで安定的にトランスフェクトする。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の調製および貯蔵を指示するＷＯ０３／０５９２８９の５２頁における開示は、本願に引用して援用する。
アッセイ時に、ペレットを洗浄緩衝溶液（１．０ｍＭ ＣａＣｌ２を添加した２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）の添加により解凍して、ＢＲＩＮＫＭＡＮ ＰＯＬＹＴＲＯＮを５の設定で使用して３０秒間ホモジナイズする。細胞を４８，０００×ｇで１０分間遠心分離する。上清を廃棄してペレットを新鮮な洗浄緩衝溶液に再懸濁し、再度ホモジナイズする。この膜ホモジェネートの１分割量を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯ−ＲＡＤ Ｐｒｏｔｅｉｎアッセイキット、＃５００−０００１、ＢＩＯ−ＲＡＤ、カリフォルニア州Ｈｅｒｃｕｌｅｓ所在）により、タンパク質濃度を定量するために使用する。この処置により、細胞の１リットル培養物は、通常、合計膜タンパク質５０〜７５ｍｇを生ずる。ホモジェネートは、前のように遠心分離して、５０μｇ膜タンパク質／１５０μＬ結合緩衝溶液のアッセイ容積になるように、結合緩衝溶液（洗浄緩衝溶液＋０．１％ＢＳＡおよび最終１．０μＭホスホラミドン）に、３３３μｇ／ｍＬのタンパク質濃度で再懸濁させる。ホスホラミドンはＳＩＧＭＡ ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ所在）から得た（カタログ番号Ｒ−７３８５）。
競合結合アッセイは、Ｆａｌｃｏｎ９６ウェル丸底ポリプロピレンプレート中室温で実施する。各アッセイウェルには、上記のようにして調製した１５０μＬのＭＣＨ受容体含有膜、５０μＬの１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ、５０μＬ結合緩衝溶液、およびＤＭＳＯ中２μＬの試験化合物を入れる。１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ（比活性＝２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＮＥＮ（マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ所在）から購入し（カタログ番号ＮＥＸ３７３）、結合緩衝溶液中に希釈して３０ｐＭの最終アッセイ濃度にした。
非特異的結合は、１μＭ非標識ＭＣＨの存在下で測定した結合と定義される。ＭＣＨはＢＡＣＨＥＭ Ｕ．Ｓ．Ａ．（ペンシルバニア州Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ所在）から購入する（カタログ番号Ｈ−１４８２）。ＭＣＨ結合を定量するために使用するアッセイウェルには、１５０μＬのＭＣＨ受容体含有膜、５０μＬの１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ、２５μＬ結合緩衝溶液および２５μＬ結合緩衝溶液を入れる。
アッセイプレートは室温で１時間インキュベートする。膜を、使用前に２時間１．０％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予め浸漬したＷＡＬＬＡＣ（商標）ガラス繊維フィルター（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｅｒｇ所在）上に捕集する。フィルターを１夜乾燥させてから、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴ（商標）シンチレーション液を添加した後、ＷＡＬＬＡＣ１２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターで計数する。
飽和結合のために、１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨの濃度は７から１，０００ｐＭまで変化させる。典型的には、飽和結合曲線当り濃度１１点を取る。ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ所在）を使用して、測定値にアロステリックＨｉｌｌ方程式を適合させることにより、平衡結合パラメーターを決定する。好ましい化合物に対して、Ｋｉ値は１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル未満、より好ましくは１００ナノモル未満である。
（実施例１３）
＜カルシウム動員アッセイ＞
この実施例は、メラニン濃縮ホルモンに対するメラニン濃縮ホルモン受容体を発現している細胞の応答をモニターする代表的な機能的アッセイを例示する。このアッセイは、試験化合物がメラニン濃縮ホルモン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するために使用することもできる。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ所在）を、リン酸カルシウム沈殿法により、ＭＣＨ発現ベクターで安定的にトランスフェクトされて、ＦＡＬＣＯＮ（商標）黒壁透明底９６ウェルプレート（＃３９０４、ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ、ニュージャージー州Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ所在）中、１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５００μｇ／ｍＬ（活性）Ｇ４１８を補充したＨａｍＦ１２培地（ＭＥＤＩＡＴＥＣＨ、バージニア州Ｈｅｒｎｄｏｎ所在）中で１５，０００細胞／ウェルの密度に増殖させる。アッセイ実行に先立って、培地を出して９６ウェルプレートを空にする。Ｆｌｕｏ−３カルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州Ｅｕｇｅｎｅ所在）を各ウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３ＡＭ、４４０μＬのＤＭＳＯおよびＤＭＳＯ中２０％のプルロン酸４４０μＬ、１：４に希釈し、ウェル当り希釈溶液５０μＬ）。プレートはアルミニウムフォイルで覆い、３７℃で１〜２時間インキュベートする。インキュベーション後、染料をプレートから空けて、過剰の染料を除去するために、細胞を１００μＬのＫＲＨ緩衝溶液（０．０５ｍＭ ＫＣｌ、０．１１５Ｍ ＮａＣｌ、９．６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．０１ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄する。洗浄後８０μＬのＫＲＨ緩衝溶液を各ウェルに添加する。
ヒトＭＣＨ受容体または試験化合物のいずれかを添加して、ＦＬＩＰＲ（商標）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ所在）で、４８０ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光により、蛍光応答をモニターする。
ＭＣＨ受容体を発現している細胞のＭＣＨに対する応答に拮抗する試験化合物の能力を測定するために、ＭＣＨのＥＣ５０を最初に測定する。上記のようにして調製した細胞の各ウェルに、追加する２０μＬのＫＲＨ緩衝溶液および１μＬのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝溶液中の１００μＬのヒトＭＣＨをＦＬＩＰＲ器により自動的に各ウェルに移す。最終ＭＣＨ濃度１ｎＭから３μＭの８点濃度応答曲線が、ＭＣＨ ＥＣ５０を決定するために使用される。
試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、２０μＬのＫＲＨ緩衝溶液で希釈して、上記のようにして調製した細胞に加える。調製した細胞と試験化合物とを含む９６ウェルプレートを、暗所、室温で０．５〜６時間インキュベートする。インキュベーションが６時間を超えて継続しないことが大切である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝溶液中に２×ＥＣ５０に希釈した１００μＬのヒトＭＣＨを、最終試料容積が２００μＬおよび最終ＭＣＨ濃度がＥＣ５０になるように、ＦＬＩＰＲ器によって自動的に、９６ウェルプレートの各ウェルプレートに加える。アッセイウェル中の試験化合物の最終濃度は、１ｎＭと５μＭの間である。通常、１ＥＣ５０のＭＣＨに曝された細胞は、約１０，０００相対蛍光単位の蛍光応答を示す。ＭＣＨ受容体のアンタゴニストとインキュベートした細胞は対照細胞よりも有意に小さい応答を示し、統計的有意性のパラメーター検定を使用して測定するとｐ≦０．０５のレベルである。通常、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストは蛍光応答を、対応する対照と比較して、約２０％、好ましくは約５０％、および最も好ましくは少なくとも８０％減少させる。
化合物がＭＣＨ受容体のアゴニストとして作用する能力は、ＭＣＨなしで上記の方法を使用することにより、ＭＣＨ受容体を発現している細胞の蛍光応答を測定することにより定量される。バックグラウンドを超える蛍光を細胞に生じさせる化合物は、ＭＣＨ受容体アゴニストである。
（実施例１４）
＜ＭＤＣＫ細胞障害性アッセイ＞
この実施例は、マディンダービーイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞での細胞障害性アッセイを使用する、化合物毒性の評価を例示する。
底部の透明な９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ、コネティカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ所在）の各ウェルに、１μＬの試験化合物を、アッセイ中の化合物の最終濃度が１０μＭ、１００μＭまたは２００μＭになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照ウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ所在）は、ＡＴＣＣ製造情報シート中の使用説明に従って、無菌条件で維持する。コンフルエントなＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、捕集して、温かい（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬのＥａｇｌｅ最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で、０．１×１０６細胞／ｍＬの濃度に希釈する。細胞なしで１００μＬの温かい培地を入れた５つの標準曲線用対照ウェルを除き、各ウェルに１００μＬの希釈した細胞を加える。次に、プレートを９５％Ｏ２、５％ＣＯ２の下で一定に振盪しながらに３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後、５０μＬの哺乳類細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（コネティカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ所在）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＡＴＰ検出キットから）を各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを適当な振盪機上で約７００ｒｐｍで２分間振盪する。
毒性を生じる化合物は、未処理細胞と比較してＡＴＰ産生を減少させるであろう。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＡＴＰ検出キット試薬は、通常、メーカーの指示に従って、処理および未処理のＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生を測定するために使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温になるまで放置する。室温に落ち着いたら、凍結乾燥した基質溶液を、５．５ｍＬの（キット中の）基質緩衝溶液で還元する。凍結乾燥ＡＴＰ標準溶液は、脱イオン水で還元して１０ｍＭの保存液を得る。５つの対照ウェルには、段階的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準の１０μＬを、標準曲線対照ウェルの各々に加えて、続いているウェル各々の最終濃度を２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、および１２．５ｎＭにする。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、次にそれらに覆いをかけて、プレートを適当な振盪機上で約７００ｒｐｍで２分間振盪する。各プレートの底部に白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを付けて、プレートをフォイルで包んで暗所に１０分間置くことにより試料を暗順応させる。次に、ルミネッセンスカウンター（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションおよびルミネッセンスカウンターまたはＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を使用して、２２℃で発光を測定し、標準曲線からＡＴＰレベルを計算する。１種以上の試験化合物で処理した細胞のＡＴＰレベルを未処理細胞に対して定量されたレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は未処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰレベルを示す。試験化合物の１００μＭの濃度が使用されたとき、好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
（実施例１５）
＜ミクロソームのｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期＞
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期アッセイを使用する化合物の半減期の値（ｔ１／２値）の評価を例示する。
プールしたヒト肝ミクロソームをＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣ（カンザス州Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ所在）から入手した。そのような肝ミクロソームはＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ所在）またはＴｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニュージャージー州Ｅｄｉｓｏｎ所在）から得ることもできる。各々２５μＬのミクロソーム、５μＬの１００μＭ試験化合物溶液、および３９９μＬの０．１Ｍリン酸緩衝溶液（１９ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、８１ｍＬの０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節）を含む６つの試験反応液を調製する。陽性対照として、２５μＬのミクロソーム、３９９μＬの０．１Ｍリン酸緩衝溶液、および代謝特性の知られている化合物（例えばジアゼパム（ＤＩＡＺＥＰＡＭ）またはクロザピン（ＣＬＯＺＡＰＩＮＥ））の１００μＭ溶液５μＬを含む７番目の反応液を調製する。反応液は３９℃で１０分間プレインキュベートする。
１６．２ｍｇのＮＡＤＰおよび４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸を４ｍＬの１００ｍＭ ＭｇＣｌ２に希釈して補助因子混合物を調製する。２１４．３μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ所在）を１２８５．７μＬの蒸留水中に希釈することにより、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（３ｍＬの補助因子混合物、１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液）の７１μＬを６つの試験反応溶液の内５つおよび陽性対照に加える。７１μＬの１００ｍＭ ＭｇＣｌ２を６番目の試験反応液に加え、それを陰性対照として使用する。各時点で（０、１、３、５、および１０分）、各反応混合物の７５μＬを、７５μＬの氷冷アセトニトリルを入れてある９６ウェル深型ウェルプレートのウェルにピペットで入れる。試料をボルテックスにかけ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する（遠心機Ｓｏｒｖａｌ Ｔ ６０００Ｄ、ローターＨ１０００Ｂ）。ＬＣＭＳプロファイルの知られている化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液をウェル当り１５０μＬ入れた９６ウェルプレートのウェルに、各反応液から７５μＬの上清を移す。各試料のＬＣＭＳ分析を実施して、代謝されなかった試験化合物の量を曲線下面積として測定し、化合物濃度対時間を曲線で示し、試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本明細書で提供した好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームで、１０分を超え、４時間未満、好ましくは３０分と１時間の間のｉｎ ｖｉｔｒｏのｔ１／２値を示す。
前述のことから、本明細書において例示の目的で具体的な実施形態を記載したが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改良をすることができるということは理解されるであろう。

Claims (71)

  1. 式
    Figure 2008515972
    の化合物または薬学的に許容し得るその塩であって、式中、
    Ｗは存在しないかまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、またはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソ基を形成し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々窒素またはＣＲ１であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の３つ以下が窒素であり、
    各Ｒ１は独立に、
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、または（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
    （ｉｉ）任意の２つの隣接するＲ１は一緒になって縮合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成することができ、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換されていて、
    式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であるとき、少なくとも１つのＲ１は水素でなく、
    Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、
    または、
    Ｒ２とＲ３とが一緒になってオキソ基を形成するか、または、
    Ｒ３がＲ９と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＣＨＯ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
    Ｐは窒素またはＣＲ７であり、
    Ｑは窒素またはＣＲ８であり、
    Ｕは窒素またはＣＲ９であり、
    Ｔは窒素またはＣＲ１０であり、
    Ｘは窒素またはＣＲ１１であり、
    上記において、Ｐ、Ｑ、Ｕ、ＴおよびＸの３以下が窒素であり、
    Ｒ７は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
    （ｉｉ）Ｒ８と一緒になって縮合５または６員炭素環もしくは複素環を形成し、
    Ｒ８は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、もしくは式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
    （ｉｉ）Ｒ７と一緒になって縮合５または６員炭素環もしくは複素環を形成するか、
    （ｉｉｉ）Ｒ１１と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、その各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換され、
    Ｒ９は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、もしくは式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
    （ｉｉ）Ｒ１０と一緒になって縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、
    Ｒ１０は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、もしくは式−Ｌ−Ｍの基であるか、または、
    （ｉｉ）Ｒ３またはＲ９と一緒になって縮合炭素環もしくは複素環を形成し、
    Ｒ１１は、（ｉ）ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはシアノであるか、
    （ｉｉ）式−Ｌ−Ｇの基であるか、
    （ｉｉｉ）５〜１０員環シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロアリールであって、その各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個までの置換基で置換されているか、または、
    （ｉｖ）Ｒ８と一緒になって場合により置換された縮合５から１０員炭素環もしくは複素環を形成し、
    Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは５から１０員環シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々はハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換され、かつ、
    Ｇは、
    （ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、およびイミノ、
    （ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであって、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
    （ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、および（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであって、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
    から選択された０から１個までの置換基によりさらに置換されており、
    各Ｌは独立に、一重共有結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、また、
    各Ｍは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、または５から１０員環シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである
    ことを特徴とする化合物またはその塩。
  2. 請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｗが存在しないことを特徴とする化合物または塩。
  3. 請求項１に記載の化合物または塩であって、ＷがＣＲ５Ｒ６であることを特徴とする化合物または塩。
  4. 請求項３に記載の化合物または塩であって、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素またはメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  5. 請求項３に記載の化合物または塩であって、Ｒ５およびＲ６が一緒になってオキソ基を形成していることを特徴とする化合物または塩。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の中の１つがしかも唯１つだけが窒素であることを特徴とする化合物または塩。
  7. 請求項６に記載の化合物または塩であって、Ｙ１、Ｙ４およびＹ５の中の１つが窒素であることを特徴とする化合物または塩。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であることを特徴とする化合物または塩。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
  10. 請求項９に記載の化合物または塩であって、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシであることを特徴とする化合物または塩。
  11. 請求項１０に記載の化合物または塩であって、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が全てＣＲ１であり、かつＹ１、Ｙ４およびＹ５のＲ１が全て水素であることを特徴とする化合物または塩。
  12. 請求項１１記載の化合物または塩であって、Ｙ２のＲ１はハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、かつＹ３のＲ１は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  13. 請求項１１に記載の化合物または塩であって、Ｙ２のＲ１は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、かつＹ３のＲ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  14. 請求項１１に記載の化合物または塩であって、Ｙ２のＲ１はメトキシ、またはトリフルオロメチルであり、かつＹ３のＲ１はクロロであることを特徴とする化合物または塩。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｒ２およびＲ３が独立に水素またはメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  16. 請求項１５に記載の化合物または塩であって、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であることを特徴とする化合物または塩。
  17. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｒ２がＲ３と一緒になってオキソ基を形成していることを特徴とする化合物または塩。
  18. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＨＯまたはＣ２アルカノイルアミノであることを特徴とする化合物または塩。
  19. 請求項１８に記載の化合物または塩であって、Ｒ４がヒドロキシであることを特徴とする化合物または塩。
  20. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｐは窒素またはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、ＸはＣＲ１１であることを特徴とする化合物または塩。
  21. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、ＰはＣＲ７であり、Ｑは窒素であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、ＸはＣＲ１１であることを特徴とする化合物または塩。
  22. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、Ｕは窒素であり、ＴはＣＲ１０であり、ＸはＣＲ１１であることを特徴とする化合物または塩。
  23. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、Ｔは窒素であり、ＸはＣＲ１１であることを特徴とする化合物または塩。
  24. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０であり、ＸはＣＲ１１であることを特徴とする化合物または塩。
  25. 請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシであることを特徴とする化合物または塩。
  26. 請求項２５に記載の化合物または塩であって、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、かつＲ９およびＲ１０は水素であることを特徴とする化合物または塩。
  27. 請求項２６に記載の化合物または塩であって、Ｒ７およびＲ８が両方ともメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  28. 請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、Ｒ１１が式−Ｌ−Ｇの基であることを特徴とする化合物または塩。
  29. 請求項２８に記載の化合物または塩であって、
    Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、または５から１０員環シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々はハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換されており、かつ、
    Ｇはさらに、
    （ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、およびイミノ、
    （ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシアミド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであって、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
    （ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、および（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであって、上記において炭素環は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルであり、また複素環はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンズイミダゾリルであり、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
    から独立に選択された少なくとも１つの置換基により置換されている
    ことを特徴とする化合物または塩。
  30. 請求項２９に記載の化合物または塩であって、Ｌが−Ｏ−であることを特徴とする化合物または塩。
  31. 請求項３０に記載の化合物または塩であって、
    ＧはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、その各々はハロゲン、アミノ、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換されており、かつ、
    Ｇは、
    （ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノであり、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から５個の置換基により置換されている基、ならびに、
    （ｃ）（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであって、上記において炭素環は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルであり、また複素環はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたは、ピラジニルであって、上記（ｃ）の各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
    から独立に選択された少なくとも１つの置換基によりさらに置換されている
    ことを特徴とする化合物または塩。
  32. 請求項３１に記載の化合物または塩であって、ＧがＣ１〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
  33. 請求項３１に記載の化合物または塩であって、
    Ｇは、
    （ａ）オキソ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、ならびに、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルアミノであって、上記（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
    から独立に選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
  34. 請求項３１に記載の化合物または塩であって、
    Ｇは、
    （炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、上記において炭素環は、フェニル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、また複素環はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イミジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであって、前記（炭素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよび（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個の置換基により置換されている基、
    から独立に選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
  35. 請求項１から２０または２２から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
    Ｒ１１がＲ８と一緒になって縮合炭素環または複素環を形成し、前記縮合環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択された０から３個までの置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
  36. 請求項３５に記載の化合物または塩であって、
    Ｒ１１がＲ８と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから独立に選択された０から２個までの置換基で置換された、１または２個の酸素原子を有する縮合５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成していることを特徴とする化合物または塩。
  37. 請求項３６に記載の化合物または塩であって、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に水素またはメチルであることを特徴とする化合物または塩。
  38. 請求項１に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
    ８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
    ８−（１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−（１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    （８−（１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、
    ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−（１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（２，３−ジメチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（２，３−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ８−（２，３−ジメチル−４−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、または
    １−（３−（４−（（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２，３−ジメチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン、
    であることを特徴とする化合物または塩。
  39. 請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて１マイクロモル以下のＫｉを、またはＭＣＨ受容体媒介カルシウム動員アッセイにおいて、１マイクロモル以下のＩＣ５０を示すことを特徴とする化合物または塩。
  40. 請求項３９に記載の化合物または塩であって、前記化合物がＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて５００ナノモル以下のＫｉを示すことを特徴とする化合物または塩。
  41. 請求項３９に記載の化合物または塩であって、前記化合物がＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて１００ナノモル以下のＫｉを示すことを特徴とする化合物または塩。
  42. 請求項３９に記載の化合物または塩であって、前記化合物がＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて１０ナノモル以下のＫｉを示すことを特徴とする化合物または塩。
  43. 請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、少なくとも１種類の生理学的に許容し得る担体または賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
  44. 請求項４３に記載の医薬組成物であって、注射液剤、エアロゾル剤、クリーム剤、経口液剤、錠剤、ゲル剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、または経皮パッチ剤として剤形化されることを特徴とする医薬組成物。
  45. 容器中の請求項４３または４４に記載の医薬組成物と、ＭＣＨ受容体活性化に関連する障害に苦しむ患者を治療するために、または患者中の骨量を調節するために組成物を使用するための使用説明書とを含むことを特徴とするパッケージした医薬製剤。
  46. 請求項４５に記載のパッケージした医薬製剤であって、前記障害が、摂食障害、性障害、肥満、糖尿病、心疾患、代謝症候群、脳卒中、不安症、鬱病、皮膚色素沈着障害、報酬回路障害、認知障害、または体液平衡障害であることを特徴とする医薬製剤。
  47. 細胞ＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を調節する方法であって、ＭＣＨ受容体を発現している細胞に、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を検出できる程度に調節するのに十分な量で接触させること、およびそれにより前記細胞におけるＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を調節することを含むことを特徴とする方法。
  48. 請求項４７に記載の方法であって、前記細胞が動物中に存在することを特徴とする方法。
  49. 請求項４８に記載の方法であって、動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であることを特徴とする方法。
  50. 請求項４７に記載の方法であって、前記調節が阻害であることを特徴とする方法。
  51. ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を調節する方法であって、ＭＣＨ受容体に、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、ＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を検出できる程度に調節するのに十分な条件および量で、接触させることを含むこと特徴とする方法。
  52. 細胞中におけるＭＣＨ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法であって、ＭＣＨ受容体を発現している細胞に、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、前記細胞の電気生理学的変化を検出できるのに十分な条件および量で接触させること、およびそれにより前記細胞中のＭＣＨ受容体のシグナル伝達活性を変化させることを含むことを特徴とする方法。
  53. 請求項５２に記載の方法であって、前記細胞が動物中に存在することを特徴とする方法。
  54. 請求項５２に記載の方法であって、動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であることを特徴とする方法。
  55. 請求項５２に記載の方法であって、細胞中の前記ＭＣＨ受容体のシグナル伝達活性が阻害されることを特徴とする方法。
  56. 請求項５２に記載の方法であって、前記細胞の電気生理学的変化が、前記動物の摂食行動の変化として検出されることを特徴とする方法。
  57. ＭＣＨ受容体の活性化と関連する疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
  58. 請求項５７に記載の方法であって、前記疾患または障害が、摂食障害、性障害、糖尿病、心疾患、代謝症候群、脳卒中、不安症、鬱病、皮膚色素沈着障害、報酬回路障害、認知障害、または体液平衡障害であることを特徴とする方法。
  59. 患者の骨量を調節する方法であって、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、そのような治療が必要な患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
  60. 請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、前記化合物または塩が経口的に投与されることを特徴とする方法。
  61. 請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、前記化合物または塩が経鼻的に、静脈内に、または局所的に投与されることを特徴とする方法。
  62. 請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、前記患者がヒトであることを特徴とする方法。
  63. 請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、前記患者がイヌまたはネコであることを特徴とする方法。
  64. 肥満を治療する方法であって、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、そのような治療が必要な患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
  65. 請求項６４に記載の方法であって、前記化合物または塩が経口的に投与されることを特徴とする方法。
  66. 請求項６４または６５に記載の方法であって、前記患者がヒトであることを特徴とする方法。
  67. 請求項６４または６５に記載の方法であって、前記患者がイヌまたはネコであることを特徴とする方法。
  68. 請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、前記化合物または塩が放射性標識されていることを特徴とする化合物または塩。
  69. 試料中にＭＣＨ受容体が存在するか存在しないかを決定する方法であって、化合物または塩のＭＣＨ受容体への結合が起こる条件下に、試料を、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させるステップと、ＭＣＨ受容体に結合した化合物または塩のレベルを検出して、それにより前記試料中にＭＣＨ受容体が存在するか存在しないかを決定するステップとを含むことを特徴とする方法。
  70. 請求項６９に記載の方法であって、前記化合物が放射性標識されていて、化合物または塩のレベルを検出するステップが、結合した化合物から結合しなかった化合物を分離するステップと、および前記試料に結合した化合物の量を決定するステップとを含むことを特徴とする方法。
  71. 請求項６９に記載の方法であって、前記試料が組織切片であることを特徴とする方法。
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