BRPI0709217A2 - derivados de azolpiridin-3-ona como inibidores de lipases e fosfolipases - Google Patents

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BRPI0709217A2
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alkyl
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alkylene
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hydrogen
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Gerhard Zoller
Stefan Petry
Guenter Mueller
Norbert Tennagels
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Sanofi Aventis
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Abstract

<B>DERIVADOS DE AZOLPIRIDIN-3-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLIPASES<D>A presente invenção refere-se a derivados de azolpiridin-3-ona da fórmula geral I com os significados indicados na descrição, seus sais farmaceuticamente úteis e seu uso como substâncias medicinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AZOLPIRIDIN-3-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLI-PASES".
A presente invenção refere-se a derivados de azolpiridin-3-ona da fórmula geral I, a seus sais farmaceuticamente úteis e a seu uso como substâncias medicinais.
Compostos de indazol de estrutura similar são conhecidos através do documento WO 2004/093872. Compostos de benzisoxazol são conhecidos através do documento WO 2004/094393. Constitui um objetivo da présente invenção fornecer compostos
alternativos que têm um efeito inibitório na lipase endotelial.
A invenção refere-se a derivados de azolpiridin-3-ona da fórmulageral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde os significados são: X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde pelomenos um e no máximo dois X são =N-;
Y NR6 ou O;
R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (C1- C6)-alquil, (C1-C3)-haloalquil, (C1-C3)-alquiloxi-(C1-C3)-alquileno, aril, hetero- ciclo, hidróxi, (CrC6)-alquilóxi, (C1-C3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, -S(0)p-(C1-C6)-alquil, onde p= 0, 1 ou 2, aminossulfonil, pentafluorsulfanil, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C1-C12)-alquilamino, -CO-(C1-C6)-alquil, -COOR3, -CO-NR4R5, -0-C0-NR4R5, -0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquil, -0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH ou -0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO- NR4R5;
R1 (C1-C16)-alquil, (C1-C4)-alquileno-aril, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (CrC4)-alquileno)-(C3-C12)-cicloalquil, (C8-C14)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes depreferência com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonil, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonil, (CrC6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, ciano, nitro, trifluormetil, trifluormetilóxi, pentafluorsulfanil, (Ci-C6)-alquilsulfonil, aminossulfonil;
R2 hidrogênio;
R3 hidrogênio, (CrC6)-alquil, benzil;
R4, R5 identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)-alquil, aril, (C3-Ci2)-cicloalquil, (CrC4)-alquileno-aril, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquil;
R6 hidrogênio, (CrCio)-alquil, (CrC4)-alquileno-CN, (CrC4)-alquileno-aril, (CrC4)-alquileno-heterociclo, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquil, (C8-Ci4)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (CrC6)-alquil, (CrC6)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonil, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonil, (CrC6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi, nitro (CrC6)-alquilsulfonil, aminossulfonil; as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais
X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um
X é =N-.
Compostos da fórmula I preferidos I são também aqueles nos quais
X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um X
é =N-;
Y é NR6 ou O;
R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (Cr C6)-alquil, hidróxi, fenóxi, trifluormetil, COOR3, pentafluorsulfanil, amino, (Cr C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilsulfonil, aminossulfonil, fenil, (C5-C7)-heterociclo, (CrC6)-alquilcarbonil, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5,O-CO-(Ci-C6)-alquilen0-CO-O-(Ci-C6)-alquil, 0-CO-(Ci-C6)-alquileno-CO-NR4R5 ou (CrC3)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R1 é (C6-Ci2)-alquil, (Ci-C3)-alquileno-aril, (CrC3)-alquileno-heterociclo, (CrC3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquil, (C8-Ci4)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilamino, (CrC6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, ciano, tri-fluormetil, trifluormetilóxi;
R2 é hidrogênio;
R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquil, benzil;
R4, R5 são identicamente ou diferentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquil, (C3-Ci2)-cicloalquil, fenil, (CrC4)-alquileno-fenil, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquil;
R6 é hidrogênio, (CrCio)-alquil, (Ci-C4)-alquileno-CN, (Ci-C4)-* alquileno-fenil, (CrC4)-alquileno-heterociclo, (Ci-C4)-alquileno-(C3-C-i2)-cicloalquil, onde fenil, heterociclo, cicloalquil pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alcoxicarbonil, (Ci-C6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi, (CrC6)-alquilsulfonil; as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Compostos da fórmula I preferidos são também aqueles nos
quais
X na posição 5 e 6 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-, na posição 7 ou 4 é =N-.
Outros compostos preferidos são aqueles da fórmula I onde
X na posição 4, 5 e 6 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-, na posição 7 é =N-.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos são aqueles nos quais os significados são
X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um X
é =N-;Y NR6 ou Ο;
R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (Cr
C6)-alquil, trifluormetil, hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilcarbonil, C00R3, (Cr C6)-alquilsulfonil, pentafluorsulfanil, ou (Ci-C3)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R1 (C6-Cio)-alquil, -CH2-fenil, (Ci-C2)-alquileno-heteroaril ou bici-clo da fórmula Ic
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde fenil, heteroaril ou biciclo da fórmula Ic pode ser substituído uma a duas vezes de preferência com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (Ci-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (CrC6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi;
alquileno-fenil, (Ci-C4)-alquileno-(C4-Ci2)-heteroaril, onde fenil ou heteroaril pode ser substituído uma ou mais vezes com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (Cr C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alcoxicarbonil, (Ci-C6)-alquilcarbonil, trifluormetil;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Em uma modalidade particularmente preferida dos compostosda fórmula I
Y é NR6.
Em uma outra modalidade particularmente preferida dos com-postos da fórmula I
R2 hidrogênio;
R3 hidrogênio, (CrC6)-alquil;
R6 hidrogênio (CrC8)-alquil, (CrC2)-alquileno-CN, (CrC4)-
Y é O.
Compostos da fórmula I muito particularmente preferidos sãoaqueles nos quais
X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde umX é =N-;
Y é NR6 ou O;
R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, hi-dróxi, (CrC6)-alquilóxi, trifluormetil (Ci-C6)-alquilcarbonil ou (CrC6)-alquil;
R1 é (C6-Ci0)-alquil, -CH2-fenil, (Ci-C3)-alquileno-tienil ou biciclo
da fórmula Ic
Ic x q ' , com q =1 ou 2, onde fenil, tienil ou biciclo pode ser substituído uma a duas vezes com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (C1-C3)-alquilóxi, (CrC6)-alquilcarbonil, trifluormetil;
R2 é hidrogênio;
R6 é hidrogênio, (C1-C6)^IquiI, (Ci-C2)-alquileno-CN, (C1-C2)-alquileno-fenil, onde fenil pode ser substituído uma ou mais vezes com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6^alquilcarbonil, trifluormetil;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Compostos da fórmula I muito mais particularmente preferidos são aqueles nos quais os significados são
X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um X
é =N-;
Y NR6 ou O;
R identicamente ou diferentemente hidrogênio, F, Cl, hidróxi, (C1-C6)-HlquiIoxi, trifluormetil (C1-C6)^IquiIcarboniI ou (C1-C6)^IquiI;
R1 (C6-Cio)-HlquiI, -CH2-fenil, (CrC2)-alquileno-tienil ou biciclo
da fórmula Ic
Ic q , com q =1 ou 2, onde fenil, tienil ou biciclo
pode ser substituído uma a duas vezes com F, Cl, (CrC6)-alquil, (C1-C3)-alquilóxi, (CrC6)-alquilcarbonil, trifluormetil;R2 hidrogênio;
R6 hidrogênio, (CrC6)-alquil, (Ci-C2)-alquileno-CN, (CrC2)-alquileno-fenil, onde fenil pode ser substituído uma ou mais vezes com ha-logênio, (CrC6)-alquil, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilcarbonil, triflu-ormetil;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos são aquelesnos quais os significados são
X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um Xé =N-;
Y NR6 ou O;
R identicamente ou diferentemente hidrogênio, Cl, hidróxi, metil,trifluormetil;
R1 (C6-Cio)-alquil, -CH2-fenil, (C-i-C2)-alquileno-tienil ou biciclo da fórmula Idcom q =1 ou 2, onde fenil pode ser substituído com, metil ou etil;
R2 hidrogênio;
R6 hidrogênio, CH2-CN, metil, butil, benzil; as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e aos seus dias-tereômeros e misturas dos mesmos.
Os radicais alquil e alquileno nos substituintes R, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser de cadeia reta ou ramificada. Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro.
Haloalquil é um alquil que é substituído uma vez, mais de umavez ou completamente com halogênio.
Halogênios preferidos são flúor e cloro.
Um radical cicloalquil significa um sistema de anel que compreende um ou mais anéis, que é saturado ou parcialmente insaturado (tendo uma ou duas ligações duplas) e que é composto exclusivamente de átomos de carbono, tais como, por exemplo ciclopropil, ciclopentil, ciclopentenil, ci-clohexil ou adamantil.
Os radicais cicloalquil podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados tais como, por exemplo: F1 Cl, Br, I, CF3, NO2, 10 N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquil, CONH2, CONH(Ci-C6)alquil, CON[(Cr C6)alquil]2, cicloalquil, (CrCio)-alquil, (C2-C6)-alquenil, (C2-C6)-alquinil, 0-(Ci-C6)-alquil 0-C0-(CrC6)-alquil, 0-C0-(Ci-C6)-aril, 0-CO-(Ci-C6)-heterociclo;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)^IquiI, SO2Nf(C1-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-► alquil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)^IquiI, SO2-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-aril, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-aril, S02-N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde η pode ser O - 6, e o radical aril ou radical heterocíclico pode ser substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)^IquiI, (CrC6)-alquil, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquil, N((C1-C6)-BlquiI)2, NH(Cr C7)-acil, NH-CO-(CrC6)-alquil, NH-COO-(CrC6)-alquil, NH-CO-aril, NH-CO-heterociclo, NH-COO-aril, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterociclo, NíCrC^-alquil-CO-ÍCrCeJ-alquil, N(CrC6)-alquil-COO-(CrC6)-alquil, NíCrCeJ-alquil-CO-aril, N(C1-C6)^IquiI-CO-heterociclo, N(CrC6)-alquil-COO-aril, N(CrC6)-alquil-COO-heterociclo, NíCrCeJ-alquil-CO-NH-íCrC^-alquil), N(CrC6)-alquil-C0-NH-aril, N(C1-C6)-alquil-CO-NH-heterociclo, NKCrCeJ-alquiO-CO-N-tCrC^-alquilk, Ν((0τ06)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-aril, N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N((C1-C6)-BlquiI)- heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquil, NíheterocicloJ-CO-ÍCrCeJ-alquil, N(aril)-COO-(CrC6)-alquil, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquil, N(Aril)-CO-aril,N(heterociclo)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterociclo)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(Ci-C6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterociclo)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(Ci-C6)-alquil)2) N(heterociclo)-CO-N-(CrC6)-alquil)2, N(aril)-C0-N((CrC6)-alquil)-aril, N(heterociclo)-CO-N((Cr C6)-alquil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2) N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, aril, O-(CH2)n-ari!, 0-(CH2)n-heterociclo, onde η pode ser 0-6, onde o radical aril ou radical heterocíclico pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil( NH2, NH(CrC6)-alquil, N((CrC6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquil, CONH2.
Biciclo é um sistema de anel bicíclico parcialmente insaturadotendo 8 a 14 membros no anel que tem exclusivamente átomos de carbono como membros do anel. Esta definição inclui sistemas de anel que compreendem um núcleo benzeno fundido. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais tetrahidronaftil, alfa- ou beta-tetralona, indanil ou indan-1-on-il. Radicais biciclo preferidos são tetrahidronaftil e indanil.
Os radicais bicíclicos podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquil, CONH2, CONH(Ci-C6)alquil, CONKC1-C6)alquil]2, cicloalquil, (CrCi0)-alquil, (C2-C6)-alquenil, (C2-C6)-alquinil, 0-(Cr C6)-alquil 0-C0-(CrC6)-alquil, 0-C0-(CrC6)-aril, 0-CO-(Ci-C6)-heterociclo;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquil, S02N[(Ci-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquil, SO2-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocic!o, S02-NH(CH2)n-aril, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-aril, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2onde η pode ser O - 6, e o radical aril ou radical heterocíclico pode ser substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquil, N((Ci-C6)-alquil)2, NH(Cr C7)-acil, NH-CO-(C1-C6)^IquiI, NH-COO-(Ci-C6)-alquil, NH-CO-aril, NH-CO-heterociclo, NH-COO-aril, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterociclo, N(CrC6)-alquil-CO-(CrC6)-alquil,N(C1-C16)-alquil-COO-(C1-C16)-alquil, N(C1-C16)-alquil-CO-aril, N(C1-C6)-alquil-CO-heterociclo, N(C1-C6)-alquil-COO-aril, N(C1-C6)-alquil-COO-heterociclo, N(C1-C16)-alquil-CO-NH-(C1-C6)-alquil), N(C1-C6)-alquil-CO-NH-aril, N(C1-C6)-alquil-CO-NH-heterociclo, N((C1-C16)-alquil)-CO-N-(C1-C16)-alquil)2l N((C1-C6)-5 alquil)-CO-N((C1-C6)-alquil)-aril, N((C1-C6)-alquil)-CO-N((C1-C16)-alquil)-heterociclo, N((C1-C16)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((C1-C6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(C1-C16)-alquil, NíheterocicloJ-CO-íCrCeJ-alquil, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquil, N(heterociclo)-COO-(C1-C16)-alquil, N(aril)-CO-aril, N(heterociclo)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterociclo)-COO-aril, N(aril)-CO-10 NH-(C1-C6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(C1-C16)-alquil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterociclo)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(C1-C6)-alquil)2l N(heterociclo)-CO-N-(C1-C6)-alquil)2, N(aril)-CO-N((C1-C16)-alquil)-aril, N(heterociclo)-CO-N((C1-C16)-alquil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, aril, O-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterociclo, onde ? pode ser 0-6, onde o radical aril ou radi-cal heterocíclico pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquil, (C1-C16)-alquil, NH2, NH(C1-C6)-alquil, N((C1-C6)-alquil)2> SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C16)-alquil, CONH2. Um radical aril significa um radical fenil ou naftil. Os radicais aril podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alquil, CONH2, CONH(C1-C6)alquil, CONKC1-C6)alquil]2, (C3-C10)-cicloalquil, (CrC10)-alquil, (C2-C6)-alquenil, (C2-C6)-alquinil, O-(C1-C6)-alquil 0-C0-(C1-C6)-alquil, O-CO-(C1-C6)^riI,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)^IquiI, SO2Nt(C1-C6)- alquil]2, S-(C1-C6)-alquil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2^C1-C6)-alquil, SO2-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-aril, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-aril, SO^NÍCrCeJ-alquiOíCH^-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde ? pode ser O - 6, e o radi-30 cal aril ou radical heterocíclico pode ser substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)^IquiI, (C1-C6)^IquiI, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)^IquiI, N((C1-C6)^IquiI)2, NH(CrC7)-acil, NH-CO-(CrC6)-alquil, NH-COO-(CrC6)-alquil, NH-CO-aril, NH-CO-heterociclo, NH-COO-aril, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterociclo, N(Ci-C6)-alquil -CO-(Ci-C6)-alquil, N(CrC6)-alquil -COO-(Ci-C6)-alquil, N(CrC6)-alquil-C0-aril, N(Ci-C6)-alquil-CO-heterociclo, N(Ci-C6)-alquil-COO-aril, N(Ci-C6)-alquil-COO-heterociclo, N(Ci-C6)-alquil-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(Ci-C6)-alquil-CO-NH-aril, N(C1-C6)-alquil-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(Ci-C6)-alquil)2) N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-aril, NKCrC^-alquilJ-CO-NKCrCeJ-alquil)-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(aril)2l N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquil, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquil, N(aril)-COO-(CrC6)-alquil, N(heterociclo)-COO-(Ci-C6)-alquil, N(aril)-CO-aril, N(heterociclo)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterociclo)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquil), NíheterocicloJ-CO-NH-íCrCfO-alquil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterociclo)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(C1-C6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO- N-(CrC6)-alquil)2, NtariO-CO-NttCrCeJ-alquiO-Aril, N(heterociclo)-CO-N((Cr C6)-alquil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, aril, O-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterociclo, onde η pode ser 0-6, onde o radical aril ou radical heterocíclico pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2, NH(C1-C6)^IquiI, N((CrC6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-BlquiI, CONH2.
Heterociclo é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico tendo 5 a 12 membros no anel, onde pelo menos um átomo do sistema de anel é um heteroátomo da série Ν, O e S. Esta definição também inclui sistemas de anel nos quais o heterociclo é fundido a um núcleo benzeno. (C5-C7)- Heterociclo é um sistema de anel monocíclico, (C8-C-i2)-heterociclo é um sistema de anel bicíclico.
"Anéis heterocíclicos" ou "radicais heterocíclicos" adequados são azocinil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil, benzotiofenil, benzoxazo-lil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazalinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, quinazolinil, quínolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, cromanil, cromenil, cinnolinil, deca-hidroquinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuran, furil,furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 H-indazolil, indolinil, indolizi-nil, indolil, 3H-indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindazolil, isoindolinil, ' isoindolil, isoquinolinil (benzimidazolil), isotiazolil, isoxazolil, morfolinil, naftiri-dinil, octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, pirimidi-nil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidi-nil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, tetrahidrofu-ranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tienil, tria-zolil, tetrazolil e xantenil.
Piridil significa 2-, 3- e 4-piridil. Tienil significa 2- e 3-tienil. Furil significa 2- e 3-furil.
Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes dessescompostos, e portanto por exemplo 1-oxi-2-, 3- ou 4-piridil.
Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados tais como, por e-xemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci-C6)alquil, CONH2, CONH(CrC6)alquil, CON[(CrC6)alquil]2, (Ci-C6)-alquil, (C2-C6)-alquenil, (C2-C6)-alquinil, 0-(CrC6)-alquil, onde um, mais de um ou todos os hidrogênio(s) nos radicais alquil podem ser substituídos por flúor;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquil, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alquil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alquil, S02-(CH2)n-fenil, onde η pode ser O - 6, e o radical fenil pode ser substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquil, N((CrC6)-alquil)2, NH(Cr C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, onde η pode ser 0-6, onde o anel fenil pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2, NH(CrC6)-alquil, N((CrC6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquil, CONH2.Heteroaril é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicí-clico tendo 5 a 12 membros no anel, no qual pelo menos um átomo do sistema de anel é um heteroátomo da série Ν, O e S. Esta definição também inclui sistemas de anel nos quais o heteroaril é fundido com um núcleo benzeno.
Exemplos de "anéis heteroaril " ou "radicais heteroaril" adequados são benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, quinolinil, furil, fu-razanil, imidazolil, 1 H-indazolil, indolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, piridil, pirrolil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tio-fenil.
Os anéis heteroaril ou radicais heteroaril podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquil, CONH2, CONH(Cr C6)alquil, CON[(CrC6)alquil]2, (CrC6)-alquil, (C2-C6)-alquenil, (C2-C6)-alquinil, 0-(CrC6)-alquil, onde um, mais de um ou todos os hidrogênio(s) nos radicais alquil podem ser substituídos por flúor;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquil, SO2Nf(C1-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)^IquiI, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alquil, S02-(CH2)n-fenil, onde η pode ser O - 6, e o radical fenil pode ser substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquil, N((CrC6)-alquil)2, NH(Cr C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, onde η pode ser 0-6, onde o anel fenil pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-alquil, (CrC6)-alquil, NH2, NH(C1-C6)^IquiI, N((C1-C6)^IquiI)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquil, CONH2.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, pelo fato de sua soIubilidade em água ser maior que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóricò, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanediol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, por exemplo, trifluoracetato também pertencem ao quadro da invenção como intermediários úteis para a preparação ou preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por e-xemplo in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste relatório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da invenção da fórmula I, por exemplo um éster, que pela administração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano é capaz de formar (diretamente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo do mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pródrogas dos compostos da invenção como descrito, por exemplo, em H. O-kada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-drogas podem ser metabolizadas in vivo dando um composto da invenção. Essas pró-drogas podem ser ativas ou não.
Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimorfas, como formas polimorfas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção pertencem ao quadro da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.Todas as referências a "composto(s) de formula I" daqui em diante referem-se aos composto(s) da fórmula I descritos acima, e aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais descritos neste relatório.
Uso
Os compostos da invenção da fórmula geral I têm um efeito ini-bitório surpreendente na Iipase endotelial (EL). O substrato preferido para EL é HDL1 que tem atividade antiaterosclerótica. Uma redução no nível de HDL leva à progressão de aterosclerose e suas seqüelas tais como doenças cardíacas coronarianas e ainda promove o desenvolvimento de síndrome metabólica e sua seqüela diabetes. Uma inibição de EL deve portanto de um modo geral levar à prevenção de distúrbios ateroscleróticos e em pessoas com maior risco de diabetes, reduzir indiretamente a probabilidade do distúrbio.
Foi ainda descoberto que o efeito inibitório dos compostos dainvenção da fórmula geral I é seletivo em relação a outras lipases.
Os compostos da fórmula I são notáveis por apresentar um so-Iubilidade maior em comparação com compostos de estrutura similar em meios aquosos com pelo menos a mesma alta atividade ao mesmo tempo. Os compostos preferidos da invenção apresentam ainda uma estabilidade metabólica melhorada em comparação com os compostos da técnica anteri-or.
Além disso os compostos da invenção apresentam vantagens em termos de estabilidade sérica. Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de
1. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovasculares etc., especialmente aqueles (porém sem limitação) que são caracterizados por um ou mais dos seguintes fatores:
- concentrações altas de triglicerídeos plasmáticos, concentrações altas de triglicerídeos plasmáticos pós-prandiais- concentrações baixas de colesterol HDL
- concentrações baixas de lipoproteína apoA
- concentrações altas de colesterol LDL
- partículas pequenas e densas de colesterol LDL
- concentrações altas de lipoproteína apoB
2. Várias outras condições que podem ser associadas à síndro-me metabólica, tais como:
- obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central
- tromboses, estágios de hipercoagulação e protrombóticos (arteriais e venosos)
- pressão sangüínea alta
- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo (porém sem limitação), subsequente a infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia
- diabetes melito, em particular diabetes tipo 2 incluindo a pre-venção das seqüelas associadas ao mesmo (hiperglicemia, intolerância à glicose, perda de células β do pâncreas, distúrbios macrovasculares e mi-crovasculares)
3. Outros distúrbios ou condições em que reações inflamatórias ou diferenciação celular podem estar envolvidas são:
- aterosclerose tal como, por exemplo (porém sem limitação), esclerose coronariana incluindo angina do peito ou infarto do miocárdio, derrame
- carcinomas de células adiposas tais como, por exemplo, lipossarcoma
- restenose ou reoclusão vascular
- doenças crônicas do intestino inflamado tais como, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- retinopatia
- tumores das células adiposas- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (porém sem limitação), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
- distúrbios neurodegenerativos
- mal de Alzheimer
- esclerose múltipla - mal de Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo, psoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são modulados por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou foto-
dermatite
- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses sebor-20 réicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ou ceratose folicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado
- infecções com o vírus do papiloma humano (HPV) tais como, por exemplo, papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, molusco contagioso, leucoplaquia
- dermatoses papulares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de células basais, melanomas ou Iinfomas de células T cutâneas
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-
xemplo, ceratoderma, "epidermal naevi"
- perniose- cicatrização de feridas
- pressão sangüínea alta
- síndrome X
- síndrome do ovário policístico (PCOS) 5 - asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tal como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)
- gota
- isquemia/síndrome de reperfusão
- síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS) Formulações
A quantidade de um composto da invenção necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de inúmeros fatores, por exemplo o composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração e o estado clínico do paciente. A dose diária geralmente varia na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo 3 - 10 mg/kg/dia. Umadoseintravenosapode variar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. Soluções de infusão adequadas com essas finalidades podem conter, por exemplo, de 0,1 a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro.
Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do componente ativo. Assim sendo, ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de doses individuais que podem ser administradas por via oral, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a600 mg. Para terapia das condições acima mencionadas, os compostos de fórmula I podem ser usados como o próprio composto, mas de preferência eles estão na forma de uma composição farmacêutica com um carreadoraceitável. O carreador deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não ser nocivo para a saúde do paciente. O carreador pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é de preferência formulado com o composto como uma dose individual, por exemplo como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do componente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem igualmente estar presentes, inclusive outros compostos da invenção. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente em misturar os componentes com carreadores e/ou excipientes far-, macologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublin-gual) e parenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa em cada caso individual da natureza e da severidade da condição a ser tratada e da natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem ao quadro da invenção. Dá-se preferência a formulações resistentes a ácidos e ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metil metacrilato.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsulas, drágeas ("cachets"), comprimidos mastigáveis ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Estas composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa em que o componente ativo e o carreador (que pode consistir em um ou mais componentes adi-cionais) são colocados em contato. As composições geralmente são produzidas por misturação uniforme e homogênea do componente ativo com um líquido e/ou um carreador sólido finamente dividido, depois do que o produto é modelado se necessário. Portanto, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais componentes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos por tabletagem do composto na forma de escoamento livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturados com um aglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agentes tensoativos/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem do composto, que está na forma de pó e é umedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para administração peroral (sublingual) compreendem comprimidos mastigáveis que contêm um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis de um composto de fórmula I, que são de preferência isotônicas com o sangue do receptor pretendido. Estas preparações são de preferência administradas por via intravenosa, embora a administração também possa ocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podem ser de preferência produzidas por misturação do composto com água e transformação da solução resultante em estéril e isotônica com o sangue. As composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalestão de preferência na forma de supositórios de dose única. Estes podem ser produzidos por misturação de um composto de fórmula I com um oumais carreadores sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldagem da mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre a pele estão de preferência na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Carreadores que podem ser usados são petrolato, Ianoli-na, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O componente ativo geralmente está presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo 0,5 a 2%.
A administração transdérmica também é possível. Composições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma de emplastros individuais que são adequados para contato próximo prolongado com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente0 componente ativo em uma solução aquosa que é tamponada quando a-propriado, dissolvida e/ou dispersada em um adesivo ou dispersada em umpolímero. Uma concentração adequada de componente ativo é de cerca de1 % a 35%, de preferência cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é a liberação do componente ativo por eletrotransporte ou iontoforese conforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos de fórmula I distinguem-se por seus efeitos favoráveis sobre distúrbios do metabolismo de lipídios. Eles influenciam beneficamente a proporção de HDL para LDL e particularmente aumentam o nível de HDL e são adequados para a prevenção e o tratamento de dislipidemias e síndrome metabólica e das diversas seqüelas da mesma tais como aterosclerose, doença cardíaca coronariana, insuficiência cardíaca, obesidade e diabetes.
Combinações ou outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados isolados ou em combinação com um ou mais outros componentes farmacologica-mente ativos. Em particular, os compostos da invenção podem ser administrados com componentes ativos que têm um efeito farmacológico similar ao deles. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com componentes ativos que têm efeitos favoráveis sobre os transtornos ou dis-túrbios metabólicos freqüentemente associados com os mesmos. Exemplos de tais medicamentos são
1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéti-
2. componentes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. componentes ativos antiinflamatórios
6. componentes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. componentes ativos antitrombóticos
8. componentes ativos para o tratamento de pressão sangüínea
9. componentes ativos para o tratamento de insuficiência cardí-
10. componentes ativos para o tratamento e/ou a prevenção de complicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes
11. componentes ativos para o tratamento de doenças neurode-
generativas
12. componentes ativos para o tratamento de doenças do siste-20 ma nervoso central
13. componentes ativos para o tratamento de doenças de dependência de drogas, nicotina e álcool
14. Analgésicos.
Eles podem ser combinados com os compostos da fórmula I da 25 invenção em particular para um aumento sinergístico no efeito. A administração da combinação de componentes ativos pode ocorrer por administração separada dos componentes ativos ao paciente ou na forma de produtos combinados em que uma pluralidade de componentes ativos estão presentes em uma preparação farmacêutica. 30 Outros componentes ativos particularmente adequados para os
produtos combinados são:
Todos os antidiabéticos que estão mencionados na Rote Liste
cos,
alta
aca e2006, capítulo 12; todos os agentes redutores de peso/supressores do apetite que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agentes abaixadores de lipídios que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da fórmula I da invenção em particular para obter um aumento sinergístico no efeito. A administração da combinação de componentes ativos pode ocorrer por administração separada dos componentes ativos ao paciente ou na forma de produtos combinados nos quais uma pluralidade de componentes ativos estão ativos em uma preparação farmacêutica. A maioria dos componentes ativos men cionados adiante estão apresentados no USP Dictionary of USAN and Inter-, national Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descritos no documento WO 2005/005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação 15 rápida (vide o documento US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera ® ou insulinas orais tais como, por exemplo, IN-105 (No-bex) ou Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tais como, por exemplo, exenatida, Iiraglutida ou aqueles que foram descritos no documento WO 98/08871 ou WO 2005/027978 da Novo Nordisk A/S, no documento WO 01/04156 da Zealand ou no documento WO 00/34331 da Beau-four-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e componentes ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral.
Os componentes ativos incluem de preferência sulfoniluréias,biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, inibidores de glicogênio fosforilase, antagonistas de glucagon,agonistas de glucagon, ativadores de glicocinase,inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
modulators do transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT)1
agonistas de GLP-1,
abridores do canal de potássio tais como, por exemplo, aqueles descritos nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,
inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise,
moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose e da reabsorção de glicose, inibidores de 11B-HSD1,
inibidores da tirosina fosfatase protéica 1B (PTP1B), moduladores do transportador de glicose sódio-dependente 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídios tais como componentes ativos anti-hiperlipidêmicos e componentes ativos antilipidêmi-cos,
compostos que reduzem a ingestão de comida, compostos que aumentam a termogênese, moduladores de PPAR e PXR e componentes ativos que agem sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção de colesterol talcomo, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitosta-nol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497) ou com compostos descritos nos documentos WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 5 2005/062824 (Merck & Co.) ou WO 2005/061451 e no documento WO 2005/061452 (AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gama tal como, por exemplo, rosiglítazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-10 011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa tal como, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é 15 administrado em combinação com um agonista misto de PPAR alfa/gama tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou como os descritos nos documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891, WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401, WO 20 2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/018118, WO 2006/018115, e no documento WO 2006/018116 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR delta tal como, por exemplo, GW-501516, ou como os descritos nos documentos WO 2005/097762, WO 2005/097786, W02005/097763, WO 2006/029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou outros agonistas/antagonistas parciais de PPAR gama. Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como, por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos no documento WO 2005/085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como, por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção de ácidos biliares (vide, por exemplo, US 6,245,744, US 6,221,897 ou WO 00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos nos documentos DE 10 2005 033099,1 e DE 10 2005 033100,9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um absorvente polimérico de ácidos biliares tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor de receptores de LDL (vide US 6,342,512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descritos no documento WO 2005/097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; ésteres etílicos altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido docosahexa-enóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por exemplo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador da Iipase lipoprotéica tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iiase tal como, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou como os descritos no documento WO 2005/077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a) tal como, por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor de HM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como, por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, por exem-pio, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos no documento WO 97/41097 da Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um componente ativo que age sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta, tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais de um dos compostos acima mencionados, por exemplo em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastati-na etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos nos documentos WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 ou WO 2005/067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon tal como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou como os descritos nos documentos WO 2004/100875 OU WO 2005/065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, por exemplo, R0-4389620, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles descritos por exemplo por Prosidion nos documentos WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 05/103021 ou WO 06/016178, por Roche nos documentos WO 00/058293, WO 00/183465,WO 00/183478, WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, GB 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46173, WO 02/48106, DE 10259786, WO 03/095438, US 04067939 ou WO 04/052869, por Novo Nordisk nos documentos EP 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 5 05/049019, WO 05/066145 ou WO 05/123132, por Merck/Banyu nos documentos WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001, WO 05/063738 ou WO 05/090332, por Eli Lilly nos documentos WO 04/063194, ou por Astra Zeneca nos documentos WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801, WO 10 05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 ou WO 05/121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como, por exemplo, FR-225654.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é
administrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), como os descritos por exemplo in WO 2004/101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, 30 TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como os descritos nos documentos WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308,PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002,
PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 10 2005 012873,4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxisteróide de-sidrogenase 1 (11B-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles descritos por exemplo nos documentos WO 2001/90090-94, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877 ou WO 2005/097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da tirosina fosfatase protéica 1B (PTP1B), como os descritos por exemplo nos documentos WO 2001/19830-31, WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004 060542,4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose sódio-dependente 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como os descritos por exemplo nos documentos WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161, WO 2005/085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônios (HSL) como os descritos por exemplo nos documentos WO 01/17981, WO 01/66531, WO 2004/035550, WO 2005/073199 OU WO 03/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC), tal como, por exemplo, aqueles descritos nos documentos WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 ou WO 2005/044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é 5 administrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles descritos nos documentos WO 2004/074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3 10 beta (GSK-3 beta), como os descritos por exemplo nos documentos US2005222220, WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/111018, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US2005038023, WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, EP1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, 15 WO 2005/087727 ou WO 2004/046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da cinase protéica C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é 20 administrado em combinação com um antagonista do receptor de endotelina A tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Ί-capaB cinase" (inibidores de IKK), como os descritos por exemplo nos documentos WO 2001/000610, WO 2001 /030774, WO 2004/022553 ou WO 2005/097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des, como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2005/090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558);
antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida do ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A);
peptídio YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina sérica humana via Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo com albumina sérica) ou aqueles descritos no documento WO 2005/080424; antagonistas do receptor de canabinóide 1 tal como, por exemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos por exemplo nos documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6,509,367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, 20 WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39,WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US20050054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62,WO 2005/061509 ou WO 2005/077897;
agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida do ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 OU THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles descritos nos documentos WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US20050124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793,WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901, WO 2005/01921, WO 2005/09184, WO 2005/000339, ΕΡ1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251, ΕΡ1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077 ou WO 2006/024390;antagonistas do receptor de orexina (por exemplo cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-jl)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aqueles descritos por exemplo nos documentos WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403 ou WO 2005/075458);
agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos nos documentos WO 2000/64884, WO 2005/082893); antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por exemplo urocortina); agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos); antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador de melanina) (tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-25 226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como aqueles descritos nos documentos WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/011438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, 30 WO 2003/004027 ou FR2868780);
agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal do ácido trifluoracético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1 -il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180);inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo dexfenfluramina); compostos serotoninéricos e noradrenérgicos mistos (por exemplo WO 5 00/71549);
agonistas do receptor de 5-HT, por exemplo sal do ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01 /09111);
agonistas do receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos nos documentos WO 2000/77010, WO 2007/7001 -10 02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 ou WO 2005/082859);
antagonistas do receptor de 5-HT6 como os descritos por exemplo no documento WO 2005/058858;
agonistas do receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); 15 antagonistas do receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo hormônio de crescimento humano ou AOD-9604);
compostos Iiberadores de hormônio de crescimento (ter-butil 6-benziloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato 20 (WO 01/85695));
antagonistas do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento (antagonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aqueles descritos no documento WO 2005/030734; agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884); moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3;
agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistas como uma potencial abordagem para o tratamento de obesidade. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores de lipase/amilase (como aqueles descritos por exemplo no documento WO 00/40569);inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) como os descritos por exemplo nos documentos US2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/58491, WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005206492 ou WO 2005/013907;
inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tal como, por exemplo, 075 ou a-queles descritos nos documentos WO 2004/005277; oxintomodulina; oleoil-estrona
ou agonistas do receptor de hormônios da tireóide tal como, por exemplo: KB-2115 ou aqueles descritos nos documentos WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 ou WO 2005/092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em uma outra modalidade da invenção, o outro componente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo é mazindol ou fentermina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agentes de encorpamento, de preferência agentes de encorpamento insolúveis (vide, por exemplo, alfarro-ba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hy-percholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Set-Out 2001), 18(5), 230-30 6.) Caromax é um produto contendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Spe-cialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóechst, 65926 Frank-furt/Main. Combinação com Caromax® é possível em uma preparação oupor administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caro-max® neste contexto também pode ser administrado na forma de produtos alimentares tais como, por exemplo, produtos de panificação ou barras de cereais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), como aqueles descritos por exemplo nos documentos WO 2003/077949 ou WO 2005/012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácido nicotínico) como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabinóide) como aqueles descritos por exemplo no documento US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de histamina 1 como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2005/101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com bupropion como descrito no documento WO 2006/017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas de opióides como aqueles descritos por exemplo nos documentos WO 2005/107806 ou WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra como aqueles descritos por exemplo nos documentos WO 2002/02513, WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 ou WO 2002/047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídio Y) como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2002/047670.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de troca sódio/hidrogênio como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2003/092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2005/090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas do receptor de nicotina como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores da reabsorção norepine-frina) como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2002/053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato) tal como,por exemplo, segeline ou como aqueles descritos por exemplo no documento WO 2002/053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com componentes ativos antitrombóticos tal como, por exemplo, clopidrogel.
Será observado que toda combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é considerada dentro do escopo de proteção conferida pela presente invenção.
Algumas das fórmulas para os códigos de desenvolvimentomencionadas acima estão apresentadas em detalhes a seguir:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
A atividade dos compostos da invenção da fórmula I foi testada nos seguintes sistemas de ensaio enzimático: Ensaio de inibição de EL: Preparação de EL
EL é liberado como proteína secretora em alta concentração em meio de cultura de células (meio condicionado) por linhagens de células recombinantes (CHO, HEK293). Esta foi empregada como solução de enzima depois de concentração. Ensaio de atividade de EL
o substrato específico para fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes) foi usado para caracterizar a atividade enzimática da Iipase endotelial e o efeito dos inibidores. Hidrólise da ligação éster A1 desse fosfolipídio pela enzima libera um ácido graxo marcado com o corante fluorescente Bodipy que pode ser detectado depois de separação por cromatografia em camada fina sobre uma placa HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou diretamente no vaso de reação medindo-se a fluores-cência.
A solução de substrato foi preparada por 100 pg de 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-SA7-glicero-3-fosfo-coline (fabricante Molecular Probes) sendo dissolvidos em 100 μΙ de DMSO e recuperados com 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) em 393 μΙ de clo-rofórmio que continha mg/ml de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-fosfocolina). 39,3 μl desta mistura de lipídios foram transferidos para um outro vaso de reação e o solvente foi evaporado. A mistura de lipídios foi dissolvido em 4 ml de TRIS-HCI 200 mM, cloreto de sódio 150 mM, pH = 7,4, por sonicação duas vezes. A reação enzimática subsequente ocorreu a 37°C por 90 minutos. Para isto, 20 μl da solução de substrato foram incubados com 2 μl de inibidor de concentração apropriada (dissolvidos em 10% de DMSO, usando uma solução de DMSO 10% para controle) e 2 μl da solução de enzima (meio condicionado). Em seguida 4 μl da mistura de ensaio foram carregados em uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck), e o corante fluorescente liberado foi separado para detecção com um eluente (éter dietílico:benzina de petróleo: ácido acético [78:22:1]). Depois de evaporação do eluente, a placa foi lida em um scanner de fluorescência. Uma liberação aumentada do corante fluorescente na reação não inibida era para ser observada como uma medida da atividade enzimática.
A atividade enzimática foi reduzida em função da concentração de inibidor usada. A concentração de inibidor à qual se observa uma atividade enzimática semi-máxima é chamada de IC50·
Neste ensaio, os compostos dos exemplos apresentaram os seguintes valores de ICs0:
<table>table see original document page 42</column></row><table>Outros modelos de teste
A adequabilidade dos compostos da invenção como componente farmacêutico ativo pode ser testada por meio de vários modelos de teste. Descrições de tais modelos de teste estão dadas por meio do exemplo abai-5 xo.
Solubilidade em sistemas aquosos
A solubilidade adequada de uma substância em sistemas solventes aquosos é um pré-requisito importante para um efeito farmacológico (reprodutível). As solubilidades em sistemas aquosos podem ser determi-10 nadas por vários métodos. Exemplos adequados são métodos de precipitação de solução ("solubilidade cinética") e métodos que investigam a dissolu-ção de uma amostra sólida até que seja atingido um equilíbrio ("solubilidade termodinâmica"), a) Solubilidade cinética 15
Uma solução do composto de teste em DMSO (2,5 mM; 0,5 μl) épipetada em 200 μl de uma solução de teste aquosa (por exemplo solução salina tamponada com fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada para 10 mM, pH 7,4) em uma placa de microtitulação de 96 compartimentos, e a turvação é medida à concentração teórica resultante para o composto de teste de 20 6,25 μΜ usando um nefelômetro (por exemplo Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). A concentração do composto de teste na solução de teste aquosa é então aumentada para um valor teórico de 12,5 μΜ pela adição de mais solução de DMSO (2,5 mM; 0,5 μl), e a mediação da turvação é repetida. Outras adições de soluções de DMSO (1 μl, 2,5 mM; 0,5 μΙ, 10 mM; e então 25 9x 1 μl, 10mM resultando em concentrações teóricas de μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ, 250 μΜ, 300 μΜ, 350 μΜ, 400 μΜ, 450 μM e 500 μΜ) com medição da turvação entre as mesmas completam o processo de medição.
Avaliação: Os valores de turvação do nefelômetro são plotados contra a concentração teórica do composto de teste na solução de teste a-quosa. Logo que se detecta uma turvação significativa (por exemplo 5 vezes maior que o valor de controle da solução de teste aquosa) a uma con-centração teórica, o nível de concentração abaixo desta é estabelecido como o limite de solubilidade do composto de teste na solução de teste. Portanto, a faixa de medição máxima possível apresenta-se como valores <6,25 μΜ, 6,25 - 500 μΜ e >500 μΜ.
Os compostos preferidos da invenção apresentam uma solubili-dade cinética em tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais pre-ferivelmente de pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250 μΜ.
b) Solubilidade termodinâmica
A absorção de UV integrada da medição de UV de HPLC de di-luições consecutivas do composto de teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ, 10 μΜ e 1 μΜ) mostra uma correlação linear com a concentração em uma linha de calibração. O composto de teste (500 pg) é agitado junto com a solução de teste aquosa (250 μΙ) em um vaso fechado (capacidade: 1,5 ml) por 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25°C, coberto para proteger contra a luz). A amostra é então centrifugada à velocidade de rotação máxima, e o sobrenadante é finalmente filtrado. Uma amostra do so-brenadante filtrado é analisada diretamente por medição de UV de HPLC (vide acima). Uma outra amostra é analisada depois da diluição (1 parte em volume de sobrenadante, 39 partes em volume de solução de teste).
Avaliação: A concentração do composto de teste no sobrenadante não diluído é calculada a partir de absorções de UV integrada das amostras de sobrenadante com base nas linhas de calibração construídas e estabelecida como a solubilidade do composto de teste na respectiva solução de teste aquosa.
Exemplos de soluções de teste aquosas são água desionizada ou tampão fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo pH 1,2; pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que podem ser preparadas a partir da solução comercial (solução salina tamponada com fosfato, 10x, Sigma) por diluição e ajuste com solução de ácido fosfórico ou hidróxido de sódio por métodos tradicionais.
Os compostos preferidos da invenção apresentam uma solubili-dade em tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais preferivel-mente de pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250 μΜ.
Estabilidade metabólica
A estabilidade metabólica é determinada por incubação do com-posto de teste (5 μΜ) com frações hepáticas microssômicas (1 mg/ml de proteína com 0,1% p/v de BSA; 1 mM NADPH, 0,5% de DMSO) a 37°C. A análise em um tempo de incubação de 0 e 20 minutos ocorre por meio LCMS/MS. Outras descrições do sistema de teste e referências para o pro-10 cedimento experimental são encontradas em Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 e Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610.
Processos de preparação
Os compostos da invenção da fórmula geral I são preparados 15 por métodos conhecidos per se, por exemplo por acilaç ão de derivados de azolpiridin-3-ol substituídos ou não-substituídos II. Os derivados de azol-piridin-3-ol podem ser reagidos com os isocianatos Ill correspondentes para dar I (método A).
Por outro lado, os derivados de azolpiridin-3-ol II podem ser reagidos com cloretos de carbamoil Vl (método B), ou em dois estágios por reação de azóis Il com fosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato de triclorometil, carbonato de ditriclorometil ou cloroformiato dee 4-nitrofenil e ainda reação do derivado de ácido azolcarboxílico resultante com aminas Vll (método C).<formula>formula see original document page 46</formula>
Os radicais R6 nos compostos da fórmula Ia (Y = NR6) podem ser introduzidos por métodos conhecidos, por reação de compostos da fór-10 mula IVa com compostos V do tipo R6-L, tal como, por exemplo, halogene-tos, metanossulfonatos ou tosilatos.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Como ácidos são geralmente liberados nessas reações, é acon-selhável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, solução de hidróxido de sódio ou carbonatos de metal alcalino para por conveniência. As reações podem ser realizadas em amplas faixas de temperatura. De modo geral mostrou-se vantajoso operar a uma temperatura de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metileno, THF, DMF, tolueno, etil acetato, n-heptano, dioxano, éter dietílico ou piridina. Se forem usadas condições anidras, bases fortes tais como hi-dreto de lítio, hidreto de sódio ou ter-butóxido de potássio em solventes a-próticos tais como THF ou DMF também se mostraram adequadas.
Os derivados de azolpiridin-3-ol Il empregados como compostosde partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados por processos conhecidos da literatura (por exemplo L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978) 633-648; I. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973) 931-932; A. Dornow, M. Siebrecht, Chem. Ber. (1960) 1106-1110; M. Tilser1 B. Stanovnik, Z. Zrimsek1 Heterociclos (1979) 217-219; K. Bowden, G. Crank, W. J. Roos, J. Chem. Soe. 1968, 172-185).
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, contudo, limitá-la.
Exemplos Exemplo 1:2-metilbenzilamida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-, b]piridin-2-carboxílico
a) 4-Metil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-3,6-diol
20 g (201,8 mmol) de 5-amino-2H-pirazol-3-ol e 26 g (224 mmol) de metil 3-oxobutirato foram aquecidos ao refluxo em 63 ml de ácido clorídrico concentrado e 17 ml de água por 1 hora. Depois de esfriar, o produto cristalizou e foi removido por filtração com sucção e secado. Rendimento: 16,54 g (50%), M+H+: 166,07.
b) 6-Cloro-4-metil-1 H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol
2,5 g (15,14 mmol) de 4-metil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-3,6-diol e 4,75 ml (39,2 mmol) de Ν,Ν-dimetilanilina foram cautelosamente adicionados a 60 ml de oxicloreto de fósforo e a mistura foi agitada a 115°C por 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e hidrolisada com 30 g de gelo. O produto cristalizou algum tempo depois. Ele foi removido por filtração com sucção e secado.
Rendimento: 1,77 g (64%), M+H+: 184,1.
c) 2-metilbenzilamida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
136 μΙ (0,98 mmol) de 2-metilbenzil isocianato foram adicionados a 150 mg (0,82 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol em 10 ml de THF e 2 ml de DMF à temperatura ambiente. A mistura reacional 30 foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e deixada repousar por uma noite. Concentração foi seguida por HPLC preparatória (PR18, acetonitri-Ia/água 0,1% TFA).
Rendimento: 139 mg (51%), M+H+: 331,18.Exemplo 2:
2-metilbenzilamida do ácido 6-Cloro-1,4-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-pirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
99,89 mg (0,3 mmol) de 2-metilbenzilamida do ácido 6-cloro-4-5 metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico e 37,3 mg (0,33 mmol) de ter-butóxido de potássio foram agitados em 10 ml de THF à temperatura ambiente por minutos. A adição de 20,7 μΙ de iodometano foi seguida por agitação à temperatura ambiente por 2 horas a 60°C por 4 horas. Em seguida 30 μΙ de iodometano e 50 μΙ de trietilamina foram adiciona-10 dos, e a agitação continuou a 60°C por 7 horas, a mistura foi concentrada e misturada com água e etil acetato, e a fase orgânica foi separada e removida, concentrada e purificada por HPLC preparatória (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 18 mg (17%), M+H+: 345,08.
Exemplo 3:
(2-tiofen-2-iletil)amida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílicoPor analogia com o exemplo 1c, 200 mg (1,09 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 183,5 mg (1,19 mmol) de 2-(2-isocianatoetil)-tiofeno em THF à temperatura ambiente. Rendimento: 184 mg (50%), M+H+: 337,09. Exemplo 4:
(2-tiofen-2-iletil)amida do ácido 6-Cloro-1,4-dimetil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 2, 100 mg (0,297 mmol) de (2-25 tiofen-2-iletil)amida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 22,2 μΙ de iodmetano em THF. Rendimento: 18 mg (77%), M+H+: 351,12. Exemplo 5:
hexilamida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2- carboxílicoPor analogia com o exemplo 1c, 500 mg (2,72 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 346,3 mg (2,72mmol) de 1-isocianatohexano em THF a 60°C. Rendimento: 428 mg (51%), M+H+: 311,27. Exemplo 6:
hexilamida do ácido 3-Oxo-3H-isoxazol[5,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 100 mg (0,735 mmol) de isoxazol[5,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 112,2 mg (0,88 mmol) de 1-isocianatohexane em THF à temperatura ambiente.
Rendimento: 100mg (52%), M+H+: 264,1. Exemplo 7:
(S)-indan-l-ilamida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 200 mg (1,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 208,1 mg (1,2 mmol) de (S)-l-isocianatoindanp em THF/DMF à temperatura ambiente. Rendimento: 153 mg (41 %), M+H+: 343,32. Exemplo 8:
(R)-indan-l-ilamida do ácido 6-Clon>4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 200 mg (1,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 208,1 mg (1,2 mmol) de (R)-l-isocianatoindano em THF/DMF à temperatura ambiente. Rendimento: 154 mg (41 %), M+H+: 343,32.
Exemplo 9:
(1,2,3,4-tetrahidronaphthalen-1-il)amida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 200 mg (1,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 226,4 mg (1,2 mmol) de 1-isocianato-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em THF/DMF à temperatura ambiente. Rendimento: 142 mg (37%), M+H+: 357,35.
Exemplo 10:
hexilamida do ácido 1-Butil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílicoPor analogia com o exemplo 2, 100 mg (0,32 mmol) de hexila-mida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 59,2 mg (0,32 mmol) de 1-iodobutane em DMF com trietilamina à temperatura ambiente. Rendimento: 23 mg (19%), 5 M+H+: 367,27. Exemplo 11:
(2-tiofen-2-iletil)amida do ácido 1-Butil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 2, 50 mg (0,148 mmol) de (2-tiofen-10 2-iletil)amida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 41 mg (0,22 mmol) de 1-iodobutano em DMF com hidreto de sódio. Rendimento: 8 mg (14%), M+H+: 393,47 Exemplo 12:
(1,2,3,4-tetrahidronaphthalen-1-il)amida do ácido 6-Cloro-1,4-dimetil-3-oxo-15 1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 2, 50 mg (0,14 mmol) de (1,2,3,4-tetrahidronaphthalen-1-il)amida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidro-pirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 23,85 mg (0,168 mmol) de iodometano em DMF com 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-20 a]azepina (DBU) à temperatura ambiente. Rendimento: 12 mg (23%), M+H+: 371,42. Exemplo 13:
(S)-indan-l-ilamida do ácido 6-Cloro-1,4-dimetil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico 25 Por analogia com o exemplo 2, 50 mg (0,146 mmol) de (S)-
indan-1-ilamida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 31 mg (0,22 mmol) de iodometano em DMF com 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]azepina (DBU). Rendimento: 6 mg (12%), M+H+: 357,09. 30 Exemplo 14:
(R)-indan-l-ilamida do ácido 6-Cloro-1,4-dimetil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílicoPor analogia com o exemplo 2, 103 mg (0,3 mmol) de (R)-indan-1-ilamida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico foram reagidos com 64 mg (0,45 mmol) de iodometano em DMF com trietilamina. Rendimento: 56 mg (52%), M+H+: 357,09.
Exemplo 15:
hexilamida do ácido 1-Benzil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 2, 50 mg (0,16 mmol) de hexilamida do ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidropirazol[3,4-b]piridin-2-carboxílico 10 foram reagidos com 33 mg (0,19 mmol) de bromometilbenzeno em DMF com trietilamina. Rendimento: 20 mg (31 %), M+H+: 401,16.
Exemplo 16:
hexilamida do ácido 3-Oxo-6-trifluormetil-3H-isoxazol[5,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 47 mg (0,23 mmol) de 6-trifluormetilisoxazol[5,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 34,9 mg (0,27 mmol) de 1-isocianatohexano em THF. Rendimento: mg (20%), M+H+: 332,2.
Exemplo 17:
hexilamida do ácido 6-Metil-3-oxo-3H-isoxazol[5,4-b]piridina-2-carboxílico
Por analogia com o exemplo 1c, 50 mg (0,33 mmol) de 6-metilisoxazol[5,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 50,8 mg (0,4 mmol) de 1-isocianatohexano em THF. Rendimento: 30 mg (32%), M+H+: 278,1.
Exemplo Composto M+H+18 (S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-il)-amida do ácido 6-Cloro-4-metil-3-oxo-1,3-dihidro-pirazol[3,4-b]piridina -2-carboxílico 357,2 119(R)-indan-l-ilamida do ácido 6-Hidroxi-4-metil-3-oxo-1,3-dihidro-pirazol[3,4-b]piridina-2- carboxílico 325,1 4<table>table see original document page 52</column></row><table>

Claims (20)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 53</formula>onde os significados são:X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde pelo menos um e no máximo dois X são =N-; Y NR6 ou O;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquil, (CrC3)-haloalquil, (CrC3)-alquiloxi-(CrC3)-alquileno, aril, hetero-ciclo, hidróxi, (Ci-C6)-alquilóxi, (CrC3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, S(0)p-(Ci-C6)-alquil, onde p= O, 1 ou 2, aminossulfonil, pentafluorsulfanil, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, -CO-(C-i-C6)-alquil, -C00R3, -CO-NR4R5, -0-C0-NR4R5, -0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquil, -0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH ou -0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR4R5;R1 (C5-Ci6)-alquil, (CrC4)-alquileno-aril, (CrC4)-alquileno-heterociclo, (CrC4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquil, (C8-Ci4)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (CrC6)-alquil, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrCe)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonil, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonil, (Ci-C6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, ciano, nitro, trifluormetil, trifluormetilóxi, pentafluorsulfanil, (CrC6)-alquilsulfonil, aminossulfonil;alquil, aril, (C3-Ci2)-cicloalquil, (CrC4)-alquileno-aril, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquil;R2 hidrogênio;R3 hidrogênio, (CrC6)-alquil, benzil;R4, R5 identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrCe)-R6 hidrogênio, (CrCio)-alquil, (CrC4)-alquileno-CN, (CrC4)-al-quileno-aril, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquil, (C8-Ci4)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquil, (CrC6)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonil, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonil, (C1-C6)-alcoxicarbonil, (C1-C6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi, nitro (C1-C6)-alquilsulfonil, aminossulfonil; as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do mesmo.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ondeX é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ondeX é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;Y é NR6 ou O;R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquil, hidróxi, fenóxi, trifluormetil, COOR3, pentafluorsulfanil, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C8)-alquilamino, (C1-C6)-alquilsulfonil, aminossulfonil, fenil, (C5-C7)-heterociclo, (C1-C6)-alquilcarbonil, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquil, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR4R5 ou (C1-C3)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R1 é (C6-C12)-alquil, (C1-C3)-alquileno-aril, (C1-C3)-alquileno- heterociclo, (C1-C3)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquil, (C8-Ci4)-biciclo, onde aril, heterociclo, cicloalquil ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (CrC6)-alquil, (C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-alcoxicarbonil, (C1-C6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio, (C1-C6)-alquil, benzil;R4, R5 são identicamente ou diferentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquil, (C3-C12)-CicIoaIquiI, fenil, (C1-C4)-alquileno-fenil, (C1-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquil;R6 é hidrogênio, (CrCio)-alquil, (C1-C4)-alquileno-CN, (C1-C4)-alquileno-fenil, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-5 cicloalquil, onde fenil, heterociclo, cicloalquil pode ser substituído uma ou mais vezes de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquil, (C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alcoxicarbonil, (C1-C6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, tri-fluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonil;as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do 10 mesmo.
4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, onde os significados sãoX identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um Xé =N-;Y NR6 ou O;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquil, trifluormetil, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilcarbonil, COOR3, (C1-C6)-alquilsulfonil, pentafluorsulfanil, ou não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído (C1-C3)-alquilóxi; R1 (C6-C10)-alquil, -CH2-fenil, (C1-C2)-alquileno-heteroaril ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 55</formula>onde fenil, heteroaril ou biciclo da fórmula Ic pode ser substituído uma a duas vezes de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquil, (C1-C6)-alquilóxi, hi- dróxi, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonil, (C1-C6)-alquilcarbonil, ciano, trifluormetil, trifluormetilóxi;R2 hidrogênio; R3 hidrogênio, (C1-C6)-alquil;R6 hidrogênio, (C1-C8)-alquil, (C1-C2)-alquileno-CN, (C1-C4)- alquileno-fenil, (C1-C4)-alquileno-(C4-C12)-heteroaril, onde fenil ou heteroarilpode ser substituído uma ou mais vezes com halogênio, (CrC6)-alquil, (Cr C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alcoxicarbonil, (CrC6)-alquilcarbonil, trifluorme-til;as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do 5 mesmo.
5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 4, onde os significados sãoX identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um Xé =N-;Y NR6 ou O;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, (CrC6)-alquilóxi, trifluormetil (Ci-C6)-alquilcarbonil ou (Ci-C6)-alquil;R1 (C6-Ci0)-alquil, -CH2-fenil, (CrC3)-alquileno-tienil ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 56</formula>com q =1 ou 2, onde fenil, tienil ou biciclopode ser substituído uma a duas vezes com halogênio, (CrC6)-alquil, (Cr C3)-alquilóxi, (CrC6)-alquilcarbonil, trifluormetil; R2 hidrogênio;R6 hidrogênio, (CrC6)-alquil, (CrC2)-alquileno-CN, (CrC2)-alquileno-fenil, onde fenil pode ser substituído uma ou mais vezes com halogênio, (CrC6)-alquil, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilcarbonil, trifluormetil;as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do mesmo.
6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-5, onde os significados sãoX identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um Xé =N-;Y NR6 ou O;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, F, Cl, hidróxi,(CrC6)-alquilóxi, trifluormetil (CrC6)-alquilcarbonil ou (CrC6)-alquil;R1 (C6-Cio)-alquil, -CH2-fenil, (Ci-C2)-alquileno-tienil ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 57</formula>com q =1 ou 2, onde fenil, tienil ou biciclopode ser substituído uma a duas vezes com F, Cl, (Ci-C6)-alquil, (Ci-C3)-alquilóxi, (Ci-C6)-alquilcarbonil, trifluormetil; R2 hidrogênio;R6 hidrogênio, (CrC6)-alquil, (Ci-C2)-alquileno-CN, (C1-C2)-alquileno-fenil, onde fenil pode ser substituído uma ou mais vezes com halogênio, (Ci-C6)-alquil, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (Ci-C6)-alquilcarbonil, trifluormetil;as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do mesmo.
7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 15 6, onde os significados sãoX identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um Xé =N-;Y NR6 ou O;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, Cl, hidróxi, metil,trifluormetil;R1 (C6-Ci0)-alquil, -CH2-fenil, (CrC2)-alquileno-tienil ou biciclo da fórmula Id<formula>formula see original document page 57</formula>com q =1 ou 2, onde fenil pode ser substituídocom, metil ou etil; 25 R2 hidrogênio;R6 hidrogênio, CH2-CN, metil, butil, benzil; as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do mesmo.
8. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 7, ondeX na posição 5 e 6 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-,na posição 7 ou 4 é =N-.
9. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 8, ondeX na posição 4, 5 and 6 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-, na posição 7 é =N-.
10. Medicamento compreendendo um ou mais compostos da fórmula 10 I de acordo com as reivindicações 1 a 9.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, que compreende como outro componente ativo uma ou maisantidiabéticos, componentes ativos hipoglicêmicos, Inibidores de HMGCoA redutase, inibidores da absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absorção de ácidos biliares, inibidores de CETP, ad-sorventes de ácidos biliares poliméricos, indutores de receptores de LDL1 inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de Iipase lipoprotéica, inibidores de ATP citrato liase, inibidores de esqualeno sintetase, antagonistas de lipoproteína(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores de α-glicosidase, componentes ativos que agem no canal de potássio ATP-dependente das células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antago-25 nistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito), agonistas de CCK, inibidores da reabsorção de serotonina, compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galani-na, hormônios de crescimento, compostos Iiberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonis-tas de TR-β ou anfetaminas.
12. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios de metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização de glicose.
13. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de dislipidemias e suas seqüelas.
14. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de condições associadas à síndrome metabólica e distúrbios onde está envolvida resistência à insulina, ou para o tratamento e/ou a prevenção de diabetes melito e as seqüelas associados ao mesmo.
15. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de condições associadas ao nível reduzido de HDL.
16. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios ateroscleróticos.
17. Uso dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9 em combinação com pelo menos um outro componente ativo para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios onde resistência à insulina está envolvida.
18. Processo para produzir um medicamento compreendendo um ou mais dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9, que compreende misturar estes últimos com um carreador farmaceuticamente adequado e converter esta mistura em uma forma adequada para administração.
19. Processo para preparar compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 a 9, que compreende derivados de azol-piridin-3-ol substituídos ou não-substituídos II sendo reagidos com isociana-tos III para dar compostos da fórmula I;<formula>formula see original document page 60</formula>derivados de azolpiridin-3-oll Ia) sendo acilados com cloretos de carbamoil da fórmula VI;oub) em dois estágios sendo primeiro reagidos com fosgênio ou equivalentes de clorocarbonato de triclorometil tais como, carbonato de ditriclorometil ou cloroformiato de 4-nitrofenil e em uma segunda etapa com a-minas da fórmula VII, i onde os substituintes têm os significados indicados acima.
20. Processo para preparar compostos da fórmula Ia de acordo com as reivindicações 1 a 9 onde Y = NR6, que compreende reagir compostos da fórmula IVa (Υ = NH) com compostos V do tipo R6-L, tais como, por exemplo, halogenetos, metanossulfonatos ou tosilatos V para dar os compostos Ia, onde os substituintes têm significados mencionados acima.<formula>formula see original document page 61</formula>
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