ES2613826T3

ES2613826T3 - Isotiazolopiridin-2-carboxamidas y su uso como productos farmacéuticos

Info

Publication number: ES2613826T3
Application number: ES12806043.1T
Authority: ES
Inventors: Hauke Szillat; Thomas Leeuw; Martin Lorenz
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2017-05-26
Anticipated expiration: 2032-12-18
Also published as: MX2014007465A; DK2794618T3; HUE033049T2; JP6099669B2; US20140296169A1; CN104136443A; AU2012357864A1; JP2015500855A; LT2794618T; PL2794618T3; KR20140103150A; SG11201402623RA; BR112014015033A2; SI2794618T1; RU2014129903A; CA2856964A1; CN104136443B; EP2794618A1; CY1118854T1; IL232809A0

Abstract

Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que X está seleccionado de la serie que consiste en >=N- y >=N(O)-; R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-O-C(O)-, R4-N(R5)-C(O)- y R6-N(R7)-S(O)2-; R4 está seleccionado de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo, fenil-alquil (C1-C4)-, Het1 y Het1-alquil (C1-C4)-, en el que Het1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R8 idénticos o diferentes; R5, R6 y R7 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-; R8 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O- y ciano; R10 está seleccionado de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, con la condición de que R10 pueda solo ser hidrógeno si X es >=N(O)-; R11 está seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12 idénticos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, y Het2 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 idénticos o diferentes y en el que Het2 está unido mediante un átomo de carbono del anillo; o los grupos R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo de 4 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado que, además del átomo de nitrógeno que lleva R10 y R11, comprende 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes, y que está opcionalmente sustituido en átomos de nitrógeno del anillo adicionales con uno o más sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R12 está seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, 30 alquil (C1-C4)-C(O)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en el que fenilo y Het3 independientemente entre sí están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R19 idénticos o diferentes; R13 está seleccionado de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O- y ciano; R14 está seleccionado de la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)- C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C1- C4)-C(O)-; R15, R16 y R18 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-; R17 está seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-; R19 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, ciano, R20-O-C(O)- y R21-N(R22)-C(O)-; R20, R21 y R22 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R30 está seleccionado de la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O-, R31-N(R32)-, alquil (C1-C4)-C(O)-, R33-O-C(O)- y R34-N(R35)-C(O)-, en el que Het2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R36 idénticos o diferentes; R31, R32, R33, R34 y R35 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R36 está seleccionado de la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo; R40 está seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R41 idénticos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R42 idénticos o diferentes, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43 idénticos o diferentes, Het1 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R44 idénticos o diferentes, alquil (C1-C4)-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R45 idénticos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R46 idénticos o diferentes, fenil-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R47 idénticos o diferentes, Het3-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R48 idénticos o diferentes y en el que Het3 está unido mediante un átomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (C1-C4)-S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-; R41 está seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-; R42 está seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R65-N(R66)-; R43 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, ciano, R67-O-C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-; R44 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O-, R70-N(R71)-, alquil (C1-C4)-C(O)-N(R72)-, alquil (C1-C4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en el que Het4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R74 idénticos o diferentes; R45 está seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), ciano, hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, fenil-O-, fenil-alquil (C1-C4)-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-; R46 está seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R79-N(R80)-; R47 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O- y R81-N(R82)- C(O)-; R48 está seleccionado de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil (C1-C4)-O-; R49 y R51 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-; R50 y R52 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-; R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 están seleccionados independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R74 está seleccionado de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); R75 está seleccionado de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-; R77 está seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y R83-N(R84)-alquil (C1-C4)-; Het1 es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido mediante un átomo de carbono del anillo; Het2 es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende 1 o 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; Het3 es un heterociclo monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; Het4 es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende un átomo de nitrógeno del anillo mediante el que se une Het4, y 0 o 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que todos los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), ciano, hidroxi y alquil (C1-C4)-O-, a menos que se especifique lo contrario; en el que todos los grupos cicloalquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); en el que todos los grupos alquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo alquilo o grupos alquilo que son parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea dietilamida del ácido 3-oxo-3H-isotiazolo[5,4- b]piridin-2-carboxílico.

Description

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DESCRIPCION

Isotiazolopiridin-2-carboxamidas y su uso como productos farmaceuticos

La presente invention se refiere a isotiazolo[5,4-b]piridin-2-carboxamidas sustituidas de formula I,

imagen1

en la que R1, R2, R3, R10, R11 y X son como se definen mas adelante. Los compuestos de formula I son inhibidores de transglutaminasas, en particular la transglutaminasa 2 (TGM2), y son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo enfermedades de las articulaciones degenerativas tales como la osteoartritis. La invencion se refiere ademas a procesos para la preparation de los compuestos de formula I, su uso como productos farmaceuticos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

La transglutaminasa 2 (TGM2) pertenece a una familia de nueve transglutaminasas, que incluye las enzimas activas transglutaminasas 1 a 7 y el factor XIIIA (FXIIIa), ademas de la protema banda de eritrocitos enzimaticamente inactiva 4.2 (EPB42) (Lorand, L. et al., Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4: 140-156; lismaa, S. E. et al., Transglutaminases and disease: lessons from genetically engineered mouse models and inherited disorders, Physiol. Rev. 2009; 89: 991-1023; Wang, Z. et al., TG2, a novel extracellular protein with multiple functions, Amino Acids, 2012, 42: 939-949, publicado en lmea el 5 de agosto de 2011). Otros nombres de TGM2 son TG2, transglutaminasa de tejido, tTG, TgC y Gha. TGM2 es el nombre de HUGO (Organization del genoma humano).

Las transglutaminasas son enzimas que catalizan la reticulation de enlaces intermoleculares entre cadenas laterales de glutamina y lisina en peptidos, produciendo la formation de enlaces isopeptidicos de £-(Y-glutamil)lisina (Lorand et al.). La estructura primaria global de las transglutaminasas no esta altamente conservada. Sin embargo, tienen un alto grado de similitud de secuencias dentro del centro activo del dominio de transglutaminasa, y basandose en la estructura del centro activo, todas pertenecen a la superfamilia de las proteasas de cistema similares a papama. Todas las enzimas que pertenecen a esta familia poseen la triada catalrtica Cys-His-Asp o Cys-His-Asn. La actividad de las transglutaminasas es dependiente del calcio. Ademas de la reticulacion de protemas, las transglutaminasas pueden modificar protemas por incorporation de amina y desamidacion, y actuando como una isopeptidasa en un modo dependiente de Ca2+. Las transglutaminasas tienen alta especificidad por el sustrato de glutamina, pero especificidad mas debil hacia el grupo amino aceptor de acilo que puede ser tanto un grupo £-amino del peptido lisina, como una amina primaria de bajo peso molecular o poliamina.

Ademas de su actividad de transglutaminasa, TGM2 actua de enzima multi-funcional. Con su dominio de union a GTP, TGM2 se une a guanosina trifosfato (GTP) y guanosina difosfato (GDP). TGM2 tiene actividad de GTPasa. La union de GTP inhibe la interaction con Ca2+ y disminuye la actividad de transglutaminasa, mientras que un aumento en la concentration de Ca2+ inhibe la union de GTP (Lorand et al.; lismaa et al.).

Aunque no contiene un dominio de cinasa consenso tipico, TGM2 tambien tiene actividad de serina/treonina cinasa intrmseca con, por ejemplo, la protema de union al factor de crecimiento similar a insulina (IGFBP), protema supresora de tumores p53, o histonas como sustratos. La actividad de cinasa de TGM2 se reduce por altas concentraciones de Ca2+ y se eleva por ATP. Ademas, TGM2 tiene actividad de protema disulfuro isomerasa (PDI) extracelular que no requiere la presencia de Ca2+ y es independiente de actividades de transglutaminasa o GTPasa (lismaa et al.).

TGM2 se expresa en la mayoria de los tejidos y tipos de celulas con expresion constitutiva, por ejemplo, en celulas endoteliales, celulas de musculo liso, condrocitos, fibroblastos, celulas neuronales, y muchos otros (Lorand et al.; lismaa et al.). La expresion de TGM2 se regula frecuentemente por incremento por varios estimulos fisiologicos y patologicos y, por ejemplo, acido retinoico o varias citocinas inflamatorias y factores de crecimiento que incluyen TGFP (factor de crecimiento transformante P), TNFa (factor de necrosis tumoral a) e IL6 (interleucina 6) pueden inducir la expresion de TGM2 (Wang et al.). La expresion patologicamente regulada por incremento de tGM2 esta asociada a varias enfermedades que incluyen cancer metastasico, celiaqrna, fibrosis de tejido, enfermedades neurodegenerativas y osteoartritis (lismaa et al.).

Mientras que TGM2 es capaz de satisfacer varias funciones diferentes, la regulation de su actividad esta estrechamente relacionada con su localization celular y sub-celular bajo diferentes afecciones fisiologicas y patologicas. Se encuentra en el citosol, nucleo, mitocondrias, pero tambien extra-celular, por lo que el mecanismo para la secretion de TGM2 no ha sido ilustrado hasta la fecha (Lorand et al.; lismaa et al.; Wang et al.). A diferencia de las protemas secretoras clasicas, TGM2 no posee una secuencia conductora hidrofoba y asi no puede secretarse mediante las vias convencionales dependientes de ER (retmulo endoplasmico)/Golgi. FXIIIa, como ejemplo de otra transglutaminasa, es secretado como una pro-enzima y se activa extracelularmente por proteolisis mediante la

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escision de trombina. TGM2 puede interaccionar con un gran numero de protemas de la superficie celular, participa en la regulacion de la senalizacion celular y actua de regulador de la senalizacion intracelular aguas abajo de varios receptores de la superficie celular (Lorand et al.; lismaa et al.). Puede actuar como protema G Gh en respuesta a la activacion de agonistas del receptor de tromboxano TPa y senalizar mediante fosfolipasa C. Tambien se ha demostrado que TGM2 facilita la adhesion celular interaccionando directamente, por ejemplo, con varias integrinas, con sindecano 4, o con el receptor de adhesion a celulas acoplado a la protema G de orfano GPR56 (lismaa et al.).

TGM2 y, a una concentracion basal mucho mas baja, FXIIIa, son las unicas transglutaminasas expresadas en cartflago y tejidos oseos. La expresion de ambas aumenta fuertemente con el aumento de la edad y de cartflago osteoartrttico, por ejemplo en zonas superficiales y profundas de cartflago articular de osteoartritis de la rodilla (OA), ademas de la zona de condrocitos de meniscos de OA (Rosenthal, A. K. et al., Transglutaminase activity in aging articular chondrocytes and articular cartilage vesicles, Arthritis Rheum. 1997, 40: 966-970; Johnson, K. et al., Interleukin-1 induces pro-mineralizing activity of cartilage tissue transglutaminase and factor XIIIa, Am. J. Pathol. 2001, 159: 149-163). Segun esto, la expresion de TGM2 aumenta in vitro e in vivo en condrocitos hipertroficos de diferentes especies que incluyen el ser humano, y se ha demostrado una clara asociacion para un aumento en la transglutaminacion y reticulacion de protemas de cartflago con el desarrollo de OA en varias especies que incluyen al ser humano (Johnson et al.; lismaa et al.).

La condensacion de celulas madre mesenquimatosas induce su diferenciacion en condrocitos. Este proceso de diferenciacion pasa a traves de varias etapas secuenciales de fases de maduracion, que incluyen una fase de proliferacion, una fase pre-hipertrofica, y finalmente la maduracion terminal que se caracteriza por hipertrofia de condrocitos y calcificacion y mineralizacion de matriz extracelular (ECM). La smtesis de matriz, que se requiere para mantener el cartflago sano y funcional, es la mayor en condrocitos proliferantes y disminuye lentamente con la maduracion avanzada. Asf, se requieren principios de entendimiento que contribuyen a la disminucion funcional en la funcion del cartflago para desarrollar enfoques terapeuticos para enfermedades de cartflago tales como osteoartritis o enfermedad discal degenerativa. La actividad de transglutaminasa de TGM2 y FXIIIa promueve la diferenciacion de celulas hacia una etapa pre-hipertrofica con elevada expresion de, por ejemplo, Ihh (erizo indio), FXIIIa y Runx2 (factor de transcripcion 2 relacionado con Runt) como marcadores tfpicos de hipertrofia de condrocitos (Nurminsky, D. et al., Transglutaminase 2 regulates early chondrogenesis and glycosaminoglycan synthesis, Mechanisms Developm. 2011, 128: 234-245). Segun esto, ambas transglutaminasas tienen especificidad de sustrato similares y potencian la maduracion terminal en celulas osteocondrales diferenciadoras in vitro (Nurminsky et al.; Nurminskaya, M. et al., Plasma transglutaminase in hypertrophic chondrocytes: expression and cell-specific intracellular activation produce cell death and externalization, J. Cell Biol. 1998, 142: 1135-1144). Subyacente a su funcion en condrocitos pre-/hipertroficos, la expresion de TGM2 no es detectable en fases tempranas de la diferenciacion de condrocitos in vivo en el "primordio cartilaginoso" en desarrollo de huesos endocondrales. Sin embargo, su expresion aumenta durante la diferenciacion hipertrofica, y la maduracion del cartflago se caracteriza por la acumulacion de transglutaminasa intracelular y extracelular en la zona de condrocitos hipertroficos (Nurminsky et al.; Thomazy, V. A. et al., Expression of tissue transglutaminase in the developing chicken limb is associated both with apoptosis and endochondral ossification, Cell Death Differ. 1999, 6: 146-154). La hipertrofia de condrocitos, junto con la elevada actividad de transglutaminasa, promueve la calcificacion patologica sucesiva, co-localizada con depositos de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD).

La situacion in vivo para la diferenciacion condrogenica se imita in vitro en cultivos celulares de alta densidad de celulas mesenquimatosas, descritas tambien como cultivos de micromasa. En un sistematal, la expresion en exceso forzada de TGM2 promueve la transicion de condrocitos en la etapa pre-hipertrofica, e inhibe la produccion de la matriz de cartflago de proteoglicano y el agrandamiento de nodulos condrogenicos. La expresion de TGM2 potenciada disminuye la expresion y actividad de xilosiltransferasa-2 (Xylt2) como una de las enzimas clave de la glucosilacion de protemas, atenuando asf la deposicion de matriz extracelular cartilaginosa. A diferencia de esto, la inhibicion farmacologica de tanto la actividad de transglutaminasa de TGM2 como FXIIIa en cultivo de micromasa con 30 |jM del inhibidor de transglutaminasa ERW1069 no espedfico conduce a un aumento en la expresion de Xylt2 y a la deposicion de proteoglicanos (Nurminsky et al.).

En modelos de raton inactivados para TGM2, se demostro claramente la ausencia de protema TGM2 en la progenie homocigotica. La delecion homocigotica de TGM2, sin embargo, no produce un fenotipo letal embrionario, y los ratones TGM2-/- no muestran ningun fenotipo anormal obvio. Son viables, de tamano y peso normales, y nacieron con frecuencia mendeliana (lismaa et al.; Orlandi et al., Transglutaminase-2 differently regulates cartilage destruction and osteophyte formation in a surgical model of osteoarthritis, Amino Acids 2009, 36: 755-763). Por tanto, no se ha observado fenotipo esqueletico en ni modelos inactivados para TGM2 ni FXIIIa bajo condiciones normales, que puede explicarse por la capacidad de las dos enzimas para compensarse entre sf

Sin embargo, los condrocitos preparados a partir de ratones TGM2-/- se protegen de la diferenciacion hipertrofica inducida por IL-1p (interleucina 1p) y ATRA (acido all-trans-retinoico). Ademas, se usaron ratones TGM2-/- para seguir la progresion de la destruccion de cartflago y la remodelacion osea de la inestabilidad de la articulacion de la rodilla quirurgicamente inducida en comparacion con ratones no mutantes. Como se describe en Orlandi et al., en experimentos realizados con el fin de inducir inestabilidad de la articulacion, se cortaron transversalmente los ligamentos cruzado anterior y posterior, ademas de los ligamentos colaterales medial y lateral, y se extirparon los meniscos medial y lateral. Se investigaron los cambios en el cartflago por metodos histomorfometricos, radiologicos

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e inmuno-histoqmmicos durante un transcurso de tiempo de hasta ocho semanas. Este conjunto de experimentos mostro que el grado de destruction del cartflago es menos en ratones TGM2-/- que en ratones no mutantes.

Sin embargo, en los ratones TGM2-/-, mecanismos compensatorios producen elevada expresion de FXIIIA y TGF|31 en hueso y cartflago. Se ha mostrado que la elevada actividad de TGFpi esta asociada a elevada masa osea y osteoartritis, y la inyeccion de TGFpi induce cambios similares a osteoartritis y formation de osteofitos en la articulation de rodilla murina. Ademas, TGM2 y FXIIIa participan en la activation del complejo de TGFp latente (LTGFP). Segun esto, un aumento en el numero de osteofitos se observa en ratones TGM2-/- con inestabilidad de la articulacion quirurgicamente inducida (Orlandi et al.). Inhibidores de transglutaminasa no espetificos, tales como, por ejemplo, cistamina, sin embargo, disminuyen TGFpi activo en condrocitos (Orlandi et al.; Rosenthal, A. K. et al., Participation of transglutaminase in the activation of latent transforming growth factor betal in aging articular cartilage, Arthritis Rheum. 2000, 43: 1729-1733).

Tomados conjuntamente, la inhibition de la actividad de transglutaminasa en cartflago osteoartritico esta conduciendo a una reduction en la calcification de matriz patologica, y a un aumento en la deposition de matriz que soporta la regeneration de cartflago en trastornos tales como enfermedades de las articulaciones degenerativas y enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas. Asi, existe la necesidad de compuestos que inhiban la actividad de transglutaminasa, en particular la actividad de TGM2, y puedan usarse para el tratamiento de tales enfermedades u otras enfermedades en las que se desea una actividad de transglutaminasa reducida.

Ya se han descrito ciertos compuestos capaces de inhibir las transglutaminasas, por ejemplo en los documentos EP 0411701, US 2002/0132776, US 2011/0229568, WO 2004/113363 o WO 2011/060321. Sin embargo, en parte padecen los inconvenientes asociados a sus estructuras peptidicas, y su perfil de propiedades todavia no es satisfactorio, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades de las articulaciones degenerativas y enfermedades de los discos intervertebrales, tales como, por ejemplo, osteoartritis. Asi, existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban transglutaminasas y tengan un perfil de propiedades adecuado, por ejemplo con respecto a su especificidad inhibidora, y sean adecuados para su uso como productos farmaceuticos en el tratamiento de los estados de enfermedad mencionados. Ahora se ha encontrado que las isotiazolopiridin-2-carboxamidas de formula I inhiben las transglutaminasas, en particular TGM2, y tienen un perfil de propiedades adecuado para el uso deseado.

Se han descrito ciertas isotiazolopiridin-2-carboxamidas en las que el grupo X en la formula I es =N- y el grupo R10 es hidrogeno, compuestos que no estan comprendidos por la presente invention, por ejemplo, compuestos en los que los grupos R1, R2 y R3 de formula I son hidrogeno y el grupo R11 es un grupo alquilo, un grupo ciclohexilo o un grupo fenilo en el documento US 4512985 y en Andreae, S., J. Prakt. Chem. 1997, 339: 152-158, y compuestos en los que los grupos R1 y R3 en la formula I son metilo, el grupo R2 es hidrogeno y el grupo R11 es un grupo ciclohexilo o un grupo fenilo en el documento US 3965107 y en Zawisza, T. et al., Drug Ed. Sci. 1985, 40: 124-132. Ya se ha desvelado el compuesto de formula I en la que X es =N-, R1, R2 y R3 son hidrogeno, y R10 y R11 son metilo, que pueden llamarse, por ejemplo, dietilamida del acido 3-oxo-3H-isotiazolo[5,4-b]piridin-2-carboxflico o N,N- dietil-3-oxo-3H-isotiazolo[5,4-b]piridin-2-carboxamida o N,N-dietil-3-oxo-isotiazolo[5,4-b]piridin-2(3H)-carboxamida. No se ha descrito una actividad inhibidora de TGM2 de estos compuestos. Compuestos adicionales se describen en el documento WO 2011/157827, Siegel et al. Pharmacology & Therapeutics 2007, Elsevier, Vol. 115, No. 2, 232-245 y Wright et al., J. Med. Chem., 1994, Vol. 37, No. 19, 3071-3078.

Asi, un objeto de la presente invencion son compuestos de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas y mezclas de formas estereoisomericas en cualquier relation, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos,

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en la que

X esta seleccionado de la serie que consiste en =N- y =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-O-C(O)-, R4-N(R5)-C(O)- y R6-N(R7)-S(O)2-;

R4 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo, fenil-alquil (C1-C4)-, Het1 y Het1 -alquil (C1-C4)-, en el que Het1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R8 identicos o diferentes;

R5, R6 y R7 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

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R8 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (Ci-C4)-O- y ciano;

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (Ci-C4)-O-alquil (C1-C4)-, con la condicion de que R10 pueda solo ser hidrogeno si X es =N(O)-;

R11 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R12 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R13 identicos o diferentes, y Het2 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14 identicos o diferentes y en el que Het2 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

o los grupos R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, forman un heterociclo de 4 miembros a 12 miembros, monodclico o bidclico, saturado o parcialmente insaturado que, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11, comprende 0, 1 o 2 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes, y que esta opcionalmente sustituido en atomos de nitrogeno del anillo adicionales con uno o mas sustituyentes R40 identicos o diferentes;

R12 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C1-C4HO-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en el que fenilo y Het3 independientemente entre sf estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R19 identicos o diferentes;

R13 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O- y ciano;

R14 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4HO-, alquil (C1-C4)- C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C1- C4)-C(O)-,

R15, R16 y R18 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R17 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R19 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, ciano, R20-O-C(O)-y R21-N(R22)-C(O)-;

R20, R21 y R22 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R30 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O-, R31-N(R32)-, alquil (CrC4)-C(O)-, R33-O-C(O)- y R34-N(R35)-C(O)-, en el que Het2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R36 identicos o diferentes;

R31, R32, R33, R34 y R35 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R36 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo;

R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R42 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes, Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes, alquil (C1-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes

R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (CrC4)-S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-;

R41 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-;

R42 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R65-N(R66)-;

R43 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, ciano, R67-O-C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-;

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R44 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4HO- R70-N(R71)-, alquil (CrC4)-C(O)-N(R72)-, alquil (C1-C4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en el que Het4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R74 identicos o diferentes;

R45 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), ciano, hidroxi, alquil (C1-C4HO- fenil-O-, fenil-alquil (Ci-C4)-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-;

R46 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R79-N(R80)-;

R47 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-O- y R81-N(R82)- C(O)-;

R48 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil (C1-C4HO-;

R49 y R51 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R50 y R52 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo

(C1-C4);

R74 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);

R75 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R77 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y R83-N(R84)-alquil (C1-C4)-;

Het1 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

Het2 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende 1 o 2 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

Het3 es un heterociclo monodclico o bidclico, de 4 miembros a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

Het4 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende un atomo de nitrogeno del anillo mediante el que se une Het4, y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre; en el que todos los grupos fenilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, hidroxi y alquil (C1-C4)-O-, a menos que se especifique lo contrario;

en el que todos los grupos cicloalquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo cicloalquilo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4); en el que todos los grupos alquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo alquilo o grupos alquilo que son parte de otro grupo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor;

con la condicion de que el compuesto de formula I no sea dietilamida del acido 3-oxo-3H-isotiazolo[5,4- b]piridin-2-carboxflico.

Si elementos estructurales tales como grupos o sustituyentes, por ejemplo, pueden producirse varias veces en los compuestos de formula I, todos son independientes entre si y pueden en cada caso tener cualquiera de los significados indicados, y pueden en cada caso ser identicos a o diferentes de cualquier otro elemento tal. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser identicos o diferentes.

Grupos alquilo, es decir, residuos de hidrocarburo saturado, pueden ser lineales (cadena lineal) o ramificados. Esto tambien aplica si estos grupos estan sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO- (grupo HO-alquil-, hidroxialquilo). Dependiendo de la definicion respectiva, el numero de atomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1, 2, 3 o 4, o 1, 2 o 3, o 1 o 2, o 1. Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo que incluye n-propilo e isopropilo, butilo que incluye n-butilo, sec- butilo, isobutilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi. Ejemplos de alquil-S(O)2- son metanosulfonilo (CH3-S(O)2-), etanosulfonilo (CH3-CH2-S(O)2-),

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1-metiletanosulfonilo ((CH3)2CH-S(O)2-). En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C4) en cualquier aparicion en el compuesto de formula I es independientemente de cualquier otra aparicion de un grupo alquilo (C1- C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo metilo.

Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posicion, a condicion de que el compuesto respectivo sea suficientemente estable y sea adecuado como un compuesto activo farmaceutico. El requisito previo de que un grupo espedfico y un compuesto de formula I sean suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmaceutico se aplica en general con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de formula I. El termino "opcionalmente sustituido con", cuando se usa con respecto a un grupo alquilo o cualquier otro grupo, que es equivalente a una expresion como "puede estar sustituido con", indica que el grupo respectivo esta sin sustituir, es decir, no lleva ninguno de los sustituyentes especificados, o esta sustituido con los sustituyentes especificados. Un grupo alquilo que generalmente, e independientemente de cualquier otro sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluor, esta sin sustituir con sustituyentes fluor, es decir, no lleva sustituyentes fluor, o esta sustituido, por ejemplo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes fluor, o con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes fluor, o con 1, 2 o 3 sustituyentes fluor, que pueden estar localizados en cualquier posicion. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con fluor, uno o mas grupos metilo pueden llevar tres sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o mas grupos metileno (CH2) pueden llevar dos sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitucion de un grupo con fluor tambien se aplican si el grupo lleva ademas otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con fluor son trifluorometilo, 2- fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Ejemplos de grupos alquil-O- sustituidos con fluor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Con respecto a todos los grupos o sustituyentes en los compuestos de formula I que pueden ser un grupo alquilo que puede generalmente contener uno o mas sustituyentes fluor, como un ejemplo de grupos o sustituyentes que contienen alquilo sustituido con fluor, que pueden incluirse en la definicion del grupo o sustituyente, pueden mencionarse el grupo CF3 (trifluorometilo), o grupos respectivos tales como CF3-O-. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo en cualquier aparicion en el compuesto de formula I esta, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en el e independientemente de cualquier otra aparicion de grupos alquilo, sin sustituir con fluor, en otra realizacion esta sustituido con fluor.

Las explicaciones anteriores con respecto a los grupos alquilo se aplican correspondientemente a grupos alquilo que en la definicion de un grupo en los compuestos de formula I estan unidos a dos grupos adyacentes, o unidos a dos grupos, y pueden considerarse grupos alquilo divalentes (grupos alcanodnlo), como en el caso de la parte alquilo de un grupo alquilo sustituido. Asf, tales grupos tambien pueden ser lineales o ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden estar localizados en cualquier posicion y pueden empezar desde el mismo atomo de carbono o desde atomos de carbono diferentes, y pueden estar sin sustituir o sustituidos con sustituyentes fluor independientemente de cualquier otro sustituyente. Ejemplos de tales grupos alquilo divalentes son -CH2-, -CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CHa)-, -C(CHa)2-, -CH(CHa)-CH2-, -CH2-CH(CHa)-, -C(CHa)2-CH2-, -CH2- C(CH3)2-. Ejemplos de grupos alcanodnlo sustituidos con fluor, que pueden contener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes fluor son, por ejemplo, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-

C(CH3)2-.

El numero de atomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 o 7. Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En una realizacion de la invencion, un grupo cicloalquilo (C3-C7) en cualquier aparicion en el compuesto de formula I es, independientemente de cualquier otra aparicion, un grupo cicloalquilo (C3-Ca), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C3-C4), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C5-C7), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C5-C6). Grupos cicloalquilo que generalmente, e independientemente de cualquier otro sustituyente, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-C4), estan sin sustituir con sustituyentes alquilo, es decir, no llevan sustituyentes alquilo, o estan sustituidos, por ejemplo con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes alquilo (C1-C4) identicos o diferentes, por ejemplo con grupos metilo, cuyos sustituyentes pueden estar localizados en cualquier posicion. Ejemplos de tales grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1 -metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1 -metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1- metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. Grupos cicloalquilo que generalmente, e independientemente de cualquier otro sustituyente, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor, estan sin sustituir con sustituyentes fluor, es decir, no llevan sustituyentes fluor, o estan sustituidos, por ejemplo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11 sustituyentes fluor, o con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes fluor, o con 1, 2 o 3 sustituyentes fluor. Los sustituyentes fluor pueden estar localizados en cualquier posicion del grupo cicloalquilo y tambien pueden estar localizados en un sustituyente alquilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluor son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1- fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo tambien pueden estar sustituidos simultaneamente con fluor y alquilo. En una realizacion de la invencion, un grupo cicloalquilo en cualquier aparicion en el compuesto de formula I esta, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en el e independientemente de cualquier otra aparicion de grupos cicloalquilo, sin sustituir con alquilo y/o sustituyentes fluor, en otra realizacion esta sustituido con sustituyentes alquilo y/o fluor. Ejemplos del grupo cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- son ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-,

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cicloheptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1-ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1- ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-cicloheptiletil-. En una realizacion de la invencion, un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- en una cualquiera o mas apariciones de un grupo tal, independientemente de cualquier otra aparicion, es un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C2)-alquil-, en otra realizacion un grupo cicloalquil (C3-C7)-CH2-. En el grupo cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, y asimismo en todos los otros grupos, el guion terminal indica el enlace libre mediante el cual esta unido el grupo, y asf indica mediante que subgrupo esta unido un grupo compuesto de subgrupos.

Los sustituyentes en grupos fenilo sustituidos pueden estar localizados en cualquier posicion. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar localizado en la posicion 2, en la posicion 3 o en la posicion 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar localizados en las posiciones 2 y 3, en las posiciones 2 y 4, en las posiciones 2 y 5, en las posiciones 2 y 6, en las posiciones 3 y 4, o en las posiciones 3 y 5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar localizados en las posiciones 2, 3 y 4, en las posiciones 2, 3 y 5, en las posiciones 2, 3 y 6, en las posiciones 2, 4 y 5, en las posiciones 2, 4 y 6, o en las posiciones 3, 4 y 5. Si un grupo fenilo lleva cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser atomos de fluor, por ejemplo, los sustituyentes pueden estar localizados en las posiciones 2, 3, 4 y 5, en las posiciones 2, 3, 4 y 6, o en las posiciones 2, 3, 5 y 6. Si un grupo fenilo polisustituido o cualquier otro grupo polisustituido lleva sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar localizado en cualquier posicion adecuada, y la presente invencion comprende todos los isomeros de posicion. El numero de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido puede ser 1, 2, 3, 4 o 5. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido, al igual que el numero de sustituyentes en cualquier otro grupo sustituido que puede llevar uno o mas sustituyentes, es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1,2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1, donde el numero de sustituyentes en cualquier aparicion de un grupo sustituido tal es independiente del numero de sustituyentes en otras apariciones. En una realizacion de la invencion, a menos que la sustitucion de un grupo fenilo en cualquier aparicion en los compuestos de formula I se especifique de otro modo, los sustituyentes en grupos fenilo opcionalmente sustituidos estan seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (C1-C4).

En grupos heterodclicos, que incluyen los grupos Het1, Het2, Het3 y Het4 y heterociclos formados por dos grupos junto con el atomo o atomos que los lleva, tal como el heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, los miembros del heteroanillo pueden estar presentes en cualquier combinacion y localizados en cualquier posicion de anillo adecuada, a condicion de que el grupo resultante y el compuesto de formula I sean adecuados y suficientemente estables como compuesto activo farmaceutico. En una realizacion de la invencion, dos atomos de oxfgeno en cualquier anillo heterodclico en los compuestos de formula I no pueden estar presentes en posiciones de anillo adyacentes. En otra realizacion de la invencion, dos miembros del heteroanillo seleccionados de la serie que consiste en atomos de oxfgeno y atomos de azufre no pueden estar presentes en posiciones de anillo adyacentes en ningun anillo heterodclico en los compuestos de formula I. En otra realizacion de la invencion, dos miembros del heteroanillo seleccionados de la serie que consiste en atomos de nitrogeno que llevan un grupo exodclico como un atomo de hidrogeno o un sustituyente, atomos de azufre y atomos de oxfgeno no pueden estar presentes en posiciones de anillo adyacentes en ningun anillo heterodclico en los compuestos de formula I. En un anillo heterodclico aromatico, la eleccion de los miembros del heteroanillo esta limitada por el requisito previo de que el anillo sea aromatico, es decir, comprenda un sistema dclico de seis electrones pi deslocalizados. Heterociclos aromaticos monodclicos son de 5 miembros o de 6 miembros anillos y, en el caso de un anillo de 5 miembros, comprenden un heteroatomo de anillo seleccionado de la serie que consiste en oxfgeno, azufre y nitrogeno, en el que este nitrogeno del anillo lleva un grupo exodclico como un atomo de hidrogeno o un sustituyente, y opcionalmente uno o mas atomos de nitrogeno del anillo adicionales, y, en el caso de un anillo de 6 miembros, comprenden uno o mas atomos de nitrogeno como heteroatomos del anillo, pero no atomos de oxfgeno y atomos de azufre como heteroatomos del anillo. A menos que se especifique lo contrario en la definicion del grupo, los grupos heterodclicos pueden unirse mediante cualquier atomo del anillo adecuado, es decir, cualquier atomo del anillo que pueda llevar un atomo de hidrogeno o un sustituyente, que incluye atomos de carbono del anillo y atomos de nitrogeno del anillo. En una realizacion de la invencion, cualquiera de los grupos heterodclicos que se producen en los compuestos de formula I en cualquiera de sus apariciones esta, independientemente de sus otras apariciones e independientemente de cualquier otro grupo heterodclico, unido mediante un atomo de carbono del anillo, y en otra realizacion mediante un atomo de nitrogeno del anillo, si es aplicable y no se especifica de otro modo. En grupos heterodclicos sustituidos, los sustituyentes pueden estar localizados en cualquier posicion.

El numero de heteroatomos de anillo que puede estar presente en un grupo heterodclico en los compuestos de formula I, el numero de ciclos, es decir, si el grupo heterodclico puede ser monodclico y/o bidclico, el numero de miembros de anillo que puede estar presente, y el grado de saturacion, es decir, si el grupo heterodclico esta saturado y no contiene un doble enlace dentro del anillo, o si esta parcialmente insaturado y contiene uno o mas, por ejemplo uno o dos, dobles enlaces dentro del anillo, pero no es aromatico, o si es aromatico y asf contiene dos dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromatico monodclico de 5 miembros, tres dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromatico monodclico de 6 miembros, cuatro dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromatico bidclico de 9 miembros y cinco dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromatico de 10 miembros, se especifica en las definiciones de los grupos individuales en los compuestos de formula I. Los dos ciclos en grupos heterodclicos bidclicos pueden tener uno, dos

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o mas atomos de anillo en comun y pueden estar condensados o formar un biciclo unido o un espirociclo. Como ejemplos de sistemas de anillo heterodclico, de los que pueden derivar grupos heterodclicos en los compuestos de formula I, y de los que esta seleccionado uno cualquiera o mas de cualquiera de los grupos heterodclicos en los compuestos de formula I en una realizacion de la invencion, a condicion de que el sistema de anillos este comprendido por la definicion del grupo, pueden mencionarse oxetano, tietano, azetidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, isoxazol ([1,2]oxazol), isoxazolina, isoxazolidina, oxazol ([1,3]oxazol), oxazolina, oxazolidina, isotiazol ([1,2]tiazol), isotiazolina, isotiazolidina, tiazol ([1,3]tiazol), tiazolina, tiazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, [1,2,3]triazol,

[1.2.4] triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, 2,3-dihidro[1,4]dioxina, 1,4-dioxano, piridina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,2,4]triazina, oxepano, tiepano, azepano, [1,3]diazepano,

[1.4] diazepano, [1,4]oxazepano, [1,4]tiazepano, azocano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[b]pirrol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 2-azaespiro[4.4]nonano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,7-diazaespiro[4.4]nonano, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno (benzo[b]tiofeno), 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, octahidroindol, 2H- isoindol, octahidroisoindol, benzo[1,3]dioxol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, IH-bencimidazol, imidazo[1,2- a]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, cromano, isocromano, tiocromano, benzo[1,4]dioxano, 3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina, 2-azaespiro[4.5]decano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, isoquinolina, 1,2,3,4,-tetrahidroisoquinolina, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolina, 2,7-diazaespiro[4.5]decano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina y [1,8]naftiridina, que estan todos opcionalmente sustituidos en cualquier posicion adecuada como se especifica en la definicion del grupo respectivo en los compuestos de formula I, en los que el grado de insaturacion indicado anteriormente es a modo de ejemplo solo, y en los grupos individuales tambien pueden estar presentes sistemas de anillos con un grado de saturacion mas alto o mas bajo, o hidrogenacion, o de insaturacion como se especifica en la definicion de los grupos en los compuestos de formula I.

Como se ha mencionado, los grupos heterodclicos pueden unirse mediante cualquier atomo del anillo adecuado, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, entre otros, un anillo de oxetano y uno de tietano pueden unirse mediante las posiciones 2 y 3, un anillo de azetidina mediante las posiciones 1, 2 y 3, un anillo de furano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de tiofeno y uno de tetrahidrotiofeno mediante las posiciones 2 y 3, un anillo de pirrol y un anillo de pirrolidina mediante las posiciones 1, 2 y 3, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol mediante las posiciones 3, 4 y 5, un anillo de pirazol mediante las posiciones 1, 3, 4 y 5, un anillo de oxazol y un anillo de tiazol mediante las posiciones 2, 4 y 5, un anillo de imidazol y un anillo de imidazolidina mediante las posiciones 1, 2, 4 y 5, un anillo de tetrahidropirano y uno de tetrahidrotiopirano mediante las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de 1,4-dioxano mediante la posicion 2, un anillo de piridina mediante las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperidina mediante las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de morfolina y un anillo de tiomorfolina mediante las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperazina mediante las posiciones 1 y 2, un anillo de pirimidina mediante las posiciones 2, 4 y 5, un anillo de pirazina mediante la posicion 2, un anillo de azepano mediante las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de 3- azabiciclo[3.1.0]hexano mediante las posiciones 3 y 6, un anillo de octahidrociclopenta[b]pirrol y uno de octahidrociclopenta[c]pirrol mediante la posicion 1, un anillo de 2-azaespiro[4.4]nonano mediante la posicion 2, un anillo de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano mediante la posicion 7, un anillo de benzofurano y un anillo de benzotiofeno mediante las posiciones 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1H-indol, uno de 2,3-dihidro-1H-indol y uno de octahidroindol mediante las posiciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzo[1,3]dioxol mediante las posiciones 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzoxazol y un anillo de benzotiazol mediante las posiciones 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1H-bencimidazol mediante las posiciones 1, 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de imidazo[1,2-a]piridina mediante las posiciones 2 y 3, un anillo de benzo[1,4]dioxano mediante las posiciones 5, 6, 7 y 8, un anillo de 3-azabiciclo[3.2.2]nonano mediante la posicion 3, un anillo de quinolina mediante las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina mediante las posiciones 1, 5, 6, 7 y 8, una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina mediante las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de isoquinolina mediante las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina mediante las posiciones 2, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina mediante las posiciones 1, 3, 4 y 5, un anillo de 2,7- diazaespiro[4.5]decano mediante las posiciones 2 y 7, un anillo de 2,8-diazaespiro[4.5]decano mediante las posiciones 2 y 8, por ejemplo, en los que los residuos resultantes de los grupos heterodclicos estan todos opcionalmente sustituidos en cualquier posicion adecuada como se ha especificado en la definicion del grupo respectivo en los compuestos de formula I.

Halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo. En una realizacion de la invencion, en cualquiera de sus apariciones, halogeno es fluor, cloro o bromo, en otra realizacion fluor o cloro, en otra realizacion fluor, en otra realizacion cloro, donde todas las manifestaciones de halogeno son independientes entre sf

Un grupo oxo, es decir, un atomo de oxfgeno doblemente unido, cuando se une a un atomo de carbono, sustituye dos atomos de hidrogeno en un atomo de carbono del sistema original. Asf, si un grupo CH2 esta sustituido con oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=O). Los grupos oxo tambien pueden producirse en atomos de azufre, tales como en atomos de azufre del anillo en heterociclos saturados y parcialmente insaturados en los que generalmente, ademas de un atomo de azufre del anillo, tambien pueden estar presentes un grupo S(O) (S(=O)) y un grupo S(O)2 (S(=O)2) como miembros del heteroanillo. Un grupo oxo no puede producirse como un sustituyente en un atomo de carbono en un anillo aromatico tal como en un grupo fenilo. Ademas, tambien el atomo de oxfgeno que esta unido a un atomo de nitrogeno en un resto de N-oxido puede considerarse un grupo oxo. El atomo de

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oxigeno en un resto de N-oxido tambien puede considerarse un grupo hidroxi que se desprotona dando un grupo oxi negativamente cargado, formando este grupo negativamente cargado junto con el atomo de nitrogeno positivamente cargado que lo lleva una sal interna (betama, ion bipolar). Si la definition de un grupo comprende heterociclos de nitrogeno adecuados tales como anillo de piridina, anillos de quinolina, anillos de isoquinolina o anillos de isotiazolo[5,4-b]piridina, por ejemplo, y el grupo puede estar sustituido con un sustituyente oxo o sustituyente hidroxi, tal sustituyente tambien puede estar presente en un atomo de nitrogeno del anillo, y asi tambien comprende el N- oxido del heterociclo de nitrogeno. Restos de N-oxido en anillos aromaticos pueden representarse por elementos estructurales tales como =N(=O)- o =N(-O)- o =N+(O")- o =N(O)-.

La presente invention comprende todas las formas estereoisomericas de los compuestos de formula I, por ejemplo todos los enantiomeros y diaestereomeros que incluyen isomeros cis/trans. La invencion comprende asimismo mezclas de dos o mas formas estereoisomericas, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diaestereomeros que incluyen isomeros cis/trans, en todas las relaciones. Centros asimetricos contenidos en los compuestos de formula I pueden tener todos independientemente entre si otra configuration S o configuration R. La invencion se refiere a enantiomeros, tanto las anfipodas levogiras como dextrogicas, en forma enantiomericamente pura y forma esencialmente enantiomericamente pura, por ejemplo con una relation molar de los dos enantiomeros de 98:2, o 99:1, o mayor, y en forma de su racemato, es decir, una mezcla de los dos enantiomeros en la relacion molar de 1:1, y en forma de mezclas de los dos enantiomeros en todas las relaciones. La invencion se refiere asimismo a diaestereomeros en forma de diaestereomeros puros y esencialmente puros y en forma de mezclas de dos o mas diaestereomeros en todas las relaciones. La invencion tambien comprende todos los isomeros cis/trans de los compuestos de formula I en forma pura y forma esencialmente pura, por ejemplo con una relacion molar de los isomeros cis/trans de 98:2, o 99:1, o mayor, y en forma de mezclas del isomero cis y el isomero trans en todas las relaciones. La isomeria cis/trans puede producirse en anillos sustituidos. La preparation de estereoisomeros individuales, si se desea, puede llevarse a cabo por resolution de una mezcla segun metodos habituales, por ejemplo, por cromatografia o cristalizacion, o por el uso de compuestos de partida estereoqmmicamente uniformes en la smtesis, o por reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, antes de una separation de estereoisomeros puede llevarse a cabo una derivatizacion. La separacion de una mezcla de estereoisomeros puede llevarse a cabo en la etapa del compuesto de formula I o en la etapa de un producto intermedio en el transcurso de la smtesis. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de formula I que contiene un centro asimetrico, los enantiomeros individuales pueden prepararse preparando el racemato del compuesto de formula I y resolviendolo en los enantiomeros por cromatografia fiquida de alta presion en una fase quiral segun procedimientos convencionales, o resolviendo el racemato a partir de cualquier producto intermedio en el transcurso de su smtesis por tal cromatografia o por cristalizacion de una sal del mismo con una amina o acido opticamente activo y convirtiendo los enantiomeros del producto intermedio en las formas enantiomericas del compuesto de formula I final, o realizando una reaction enantioselectiva en el transcurso de la smtesis. La invencion tambien comprende todas las formas tautomeras de los compuestos de formula I.

Si los compuestos de formula I comprenden uno o mas grupos acidos o basicos, por ejemplo grupos heteroticlicos basicos, las sales farmaceuticamente aceptables correspondientes tambien estan incluidas en la invencion, especialmente las sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula I pueden asi estar desprotonados en un grupo acido y usarse, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o como sales de amonio. Tambien pueden prepararse y usarse compuestos de formula I que comprenden al menos un grupo basico en forma de sus sales de adicion de acido en forma de sales farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos y acidos organicos. Las sales pueden prepararse en general a partir de compuestos acidos y basicos de formula I mediante reaccion con un acido o base en un disolvente o diluyente segun procedimientos habituales. Si los compuestos de formula I contienen simultaneamente un grupo acido y uno basico en la molecula, la invencion tambien incluye sales internas (betamas, iones bipolares), ademas de las formas de sal mencionadas.

En una realization de la invencion, el grupo X en los compuestos de formula I es =N- y el compuesto de formula I es asi un compuesto de formula la, es decir, en esta realizacion el anillo de piridina del sistema de anillo de isotiazolo[5,4-b]piridina contiene un atomo de nitrogeno libre o, en el caso de formation de una sal de adicion de acido en este atomo de nitrogeno, un atomo de nitrogeno protonado. En otra realizacion de la invencion, el grupo X en los compuestos de formula I es =N(O)- y el compuesto de formula I es asi un compuesto de formula Ib, es decir, en esta realizacion el anillo de piridina del sistema de anillo de isotiazolo[5,4-b]piridina contiene un atomo de nitrogeno que se ha convertido en el N-oxido. En los compuestos de formulas la y Ib, los grupos R1, R2, R3, R10 y R11 se definen como en los compuestos de formula I o en cualquiera de las realizaciones definidas en el presente documento.

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En una realizacion de la invencion, R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre s^ de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), nitro, ciano, alquil (C-i-C4)-O-C(O)- y R4-N(R5)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, alquil (Ci-C4)-O-C(O)- y R4- N(R5)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), nitro y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo (C1-C4), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y halogeno, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), y en otra realizacion R1, R2 y R3 son todos hidrogeno. En una realizacion, uno o dos de los grupos R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de cualquiera de las series especificadas antes, y los otros de los grupos R1, R2 y R3 son hidrogeno, y en otra realizacion uno de los grupos R1, R2 y R3 esta seleccionado de cualquiera de las series especificadas antes, y los otros de los grupos R1, R2 y R3 son hidrogeno. En una realizacion, R1 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de cualquiera de las series especificadas antes y R2 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y halogeno, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y ciano, y en otra realizacion es hidrogeno. En una realizacion, R1 y R3 son hidrogeno y R2 es ciano. En una realizacion, R2 esta seleccionado de cualquiera de las series especificadas antes, y R1 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo (C1-C4), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y halogeno, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), y en otra realizacion ambos son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, un grupo heterodclico Het1 presente en R4 es un grupo saturado de 4 miembros a 7 miembros monodclico o grupo aromatico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un grupo saturado de 4 miembros a 7 miembros monodclico, en otra realizacion un grupo aromatico de 5 miembros a 6 miembros, que comprende 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1, heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre. En una realizacion, el numero de sustituyentes R8 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het1 presente en R4 es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1,2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion, R4 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y Het1, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y fenilo, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), y en otra realizacion es hidrogeno, en el que todos los grupos estan opcionalmente sustituidos como se ha especificado en la definicion de los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento.

En una realizacion de la invencion, R5, R6 y R7 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, los sustituyentes R8 que pueden producirse en grupos Het1 presentes en R4 estan seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4HO- y ciano en caso de un grupo Het1 saturado o parcialmente insaturado, y de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (CrC4)-O- y ciano en caso de un grupo aromatico Het1. En una realizacion, R8 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O- y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O- y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4HO-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (C1-

C4).

En una realizacion de la invencion, R10 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), con la condicion de que R10 pueda solo ser hidrogeno si X es =N(O)-, en el que en todas estas realizaciones R11 es como se define para los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento y R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva puede formar un heterociclo. En una realizacion, R10 es hidrogeno y, en vista de la condicion de que R10 solo puede ser hidrogeno si X es =N(O)-, los compuestos de esta realizacion son asf compuestos de formula Ic, en los que los grupos R1, R2, R3 y R11 se definen como en los compuestos de formula I o en cualquiera de las realizaciones definidas en el presente documento.

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En una realizacion, R10 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y alquil (Ci-C4)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion r10 es alquilo (C1-C4), en otra realizacion alquilo (C1-C3), en otra realizacion alquilo (C1-C2), en otra realizacion metilo, en el que en todas estas realizaciones R11 es como se define para los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento y R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva puede formar un heterociclo.

En una realizacion de la invencion, un grupo heterodclico Het2 que representa R11 es un grupo saturado monodclico de 5 miembros a 7 miembros, en otra realizacion de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion de 6 miembros, en otra realizacion de 4 miembros, unido mediante un atomo de carbono del anillo, que comprende 1 o 2, en otra realizacion 1, heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y oxigeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre. En otra realizacion, heteroatomos de anillo en un grupo Het2 que representan R11 son atomos de nitrogeno, en otra realizacion atomos de oxigeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes R14 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het2 que representa R11 es 1,2, 3, 4, 5 o 6, en otra realizacion 1,2, 3, 4 o 5, en otra realizacion 1,2, 3 o 4, en otra realizacion 1,2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, R11 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (Ci-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R12 identicos o diferentes, y Het2 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14 identicos o diferentes y en el que Het2 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, y en otra realizacion R11 es alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R12 identicos o diferentes, en el que en todas estas realizaciones R10 es como se define para los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento y R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva puede formar un heterociclo. En una realizacion, el numero de sustituyentes R12 que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R11 es 1,2, 3, 4, 5 o 6, en otra realizacion 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1,2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R13 que estan opcionalmente presentes en un grupo cicloalquilo que representa R11 es 1,2, 3 o 4, en otra realizacion 1,2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

El heterociclo monodclico o bidclico que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva puede ser 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros, 10 miembros, 11 miembros o 12 miembros. En una realizacion de la invencion, el heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva es un heterociclo monodclico o bidclico de 4 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico o bidclico de 5 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 6 miembros a 12 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo de 6 miembros. Como se ha mencionado anteriormente con respecto a los heterociclos en general, los dos anillos en un heterociclo bidclico que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva pueden tener uno, dos o mas atomos de anillo en comun y pueden condensarse o formar un biciclo unido o un espirociclo. Si R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva forman un heterociclo parcialmente insaturado, es decir, un heterociclo monodclico o bidclico que esta insaturado pero en el anillo que comprende el atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11 no es aromatico, puede contener 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, por ejemplo, y en una realizacion contiene 1, 2 o 3 dobles enlaces, en otra realizacion 1 o 2 dobles enlaces, en otra realizacion 1 doble enlace, dentro del sistema de anillos, en el que el numero de dobles enlaces depende del tipo del sistema de anillos y el tamano del anillo. En un anillo bidclico, los dobles enlaces pueden estar presentes en uno de los anillos o ambos. En una realizacion, el heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva comprende 0 o 1, en otra realizacion 0 (cero), en otra realizacion 1, heteroatomo de anillo adicional que esta seleccionado de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11. En una realizacion, heteroatomos de anillo adicionales en un heterociclo que pueden formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno y oxigeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion son atomos de nitrogeno, y en otra realizacion son atomos de oxigeno. En una realizacion de la invencion, un heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva comprende 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales que estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno y oxigeno y en otra realizacion es un atomo de nitrogeno, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11 y mediante el que el heterociclo esta unido. En una realizacion, el numero de

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sustituyentes R30 que estan opcionalmente presentes en atomos de carbono del anillo de un heterociclo formado por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1, en el que los sustituyentes R30 pueden estar presentes en uno o mas atomos de carbono del anillo y el numero maximo de sustituyentes R30 en un atomo de carbono del anillo individual es 2. En una realizacion, el numero de sustituyentes R40 opcionales que puede estar presente en los atomos de nitrogeno del anillo adicionales en un heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva es 1 o 2, en otra realizacion es 1. En una realizacion de la invencion, un heterociclo que puede formarse por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva comprende 1 heteroatomo de anillo adicional que es un atomo de nitrogeno que lleva un sustituyente R40.

Como ejemplos de grupos heterodclicos, a partir de los cuales puede formarse uno cualquiera o mas del grupo heterodclico por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, seleccionados en una realizacion de la invencion, pueden mencionarse los grupos de las siguientes formulas

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en las que la Ifnea cruzada con el sfmbolo representa el enlace libre mediante el que el grupo esta unido al

atomo de carbono del grupo carbonilo unido a la posicion 2 del sistema de anillo de isotiazolo[5,4-b]piridina. El grupo R30 representado en estas formulas se define como el grupo R30 en los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento. El enlace que se origina en los grupos R30, enlace que no esta dirigido a un atomo espedfico, indica que estos grupos heterodclicos estan opcionalmente sustituidos en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes que pueden estar presentes en cualquier posicion. El grupo R40a representado en estas formulas se define como el grupo R40 definido para los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento, y puede ser ademas hidrogeno. Por los grupos R40a se indica que el atomo de nitrogeno del anillo adicional que esta presente en los heterociclos respectivos puede estar sin sustituir, es decir, llevar un atomo de hidrogeno, o sustituido con un sustituyente R40.

En una realizacion de la invencion, los grupos R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva forman un heterociclo que se define como especificado en la definicion de los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento, y en esta realizacion R10 y R11 no tienen asi sus significados individuales. En otra realizacion, los grupos R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva forman un heterociclo que esta seleccionado de la serie que consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina, en otra realizacion de la serie que consiste en piperidina, morfolina y piperazina, en otra realizacion de la serie que consiste en pirrolidina, piperidina y piperazina, en otra realizacion de la serie que consiste en piperidina y piperazina, y en otra realizacion es un anillo de piperazina, cuyos heterociclos estan todos unidos mediante un atomo de nitrogeno del anillo y estan opcionalmente sustituidos en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes, y en los que el atomo de nitrogeno del anillo adicional en el anillo de piperazina esta opcionalmente sustituido con un sustituyente R40 y en otra realizacion esta sustituido con un sustituyente R40. Los compuestos de la ultima realizacion pueden representarse por la formula Id, en la que R1, R2, R3, R30, R40 y X se definen como en los compuestos de formula I o en cualquier realizacion especificada en el presente documento, y el enlace que se origina en el grupo R30, que no esta dirigido a un atomo espedfico, indica que el anillo de piperazina esta opcionalmente sustituido en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes que pueden estar presentes en cualquier posicion.

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El grupo monodclico o bidclico Het3, que puede representar R12, puede tener 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros, 10 miembros, 11 miembros o 12 miembros. En una realizacion de la invencion, Het3 es un heterociclo monodclico o bidclico de 4 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico o bidclico de 5 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 6 miembros a 12 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 9 miembros a 12 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 9 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 6 miembros. Como se ha mencionado anteriormente con respecto a heterociclos en general, los dos anillos en un grupo bidclico Het3 pueden tener uno, dos o mas atomos de anillo en comun y pueden condensarse o formar un biciclo unido o un espirociclo. Si Het3 es un heterociclo parcialmente insaturado, es decir, un heterociclo monodclico o bidclico que esta insaturado pero en el anillo mediante el que Het3 esta unido no es aromatico, puede contener 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, por ejemplo, y en una realizacion contiene 1, 2 o 3 dobles enlaces, en otra realizacion 1 o 2 dobles enlaces, en otra realizacion 1 doble enlace, dentro del sistema de anillos, en el que el numero de dobles enlaces depende del tipo del sistema de anillos y el tamano del anillo. En un anillo bidclico, los dobles enlaces pueden estar presentes en uno de los anillos o ambos. Anillos monodclicos y bidclicos Het3 tambien pueden ser aromaticos, es decir, comprender un sistema dclico de seis electrones pi deslocalizados en anillos de 5 miembros o 6 miembros. En una realizacion, Het3 comprende 1 o 2, en otra realizacion 1, heteroatomos de anillo identicos o diferentes que estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en Het3 estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion son atomos de nitrogeno, y en otra realizacion son atomos de oxfgeno. Un grupo Het3 que representa R12 puede unirse mediante cualquier atomo de carbono del anillo adecuado o atomo de nitrogeno del anillo. En una realizacion, Het3 que representa R12 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, en otra realizacion mediante un atomo de nitrogeno del anillo. En una realizacion, el numero de sustituyentes R19 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het3 que representa R12, y asimismo, pero independiente de los mismos, el numero de sustituyentes R19 que estan opcionalmente presentes en un grupo fenilo que representa R12, es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion de la invencion, R12 esta seleccionado de la serie que consiste en fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C1- C4)-O-, alquil (C-i-C4)-C(O)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, hidroxi, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en Het3, hidroxi, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, Het3, hidroxi y alquil (C-i-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en Het3, hidroxi y alquil (C-i-C4)-O- , en otra realizacion de la serie que consiste en Het3, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, Het3, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(o)-N(r18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en Het3, alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquil (C-i-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y Het3, y en otra realizacion R12 es Het3, en el que en todas las realizaciones fenilo y Het3 estan independientemente entre sf opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R19 identicos o diferentes. En una realizacion, el numero total de grupos cicloalquilo, grupos fenilo grupos y Het3 que representan los sustituyentes R12 que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R11 es 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion de la invencion, R13 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C-i-C4)-O- y ciano-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi y alquil (C-i-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi y ciano-, y en otra realizacion R13 es ciano.

En una realizacion de la invencion, R14 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C-i-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)-, alquil (C-i-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C-i-C4)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C-i-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)-, alquil (C1- C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C-i-C4)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (c-i-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)- y alquil (C-i-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C-i-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)- y alquil (C-i-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquil (C-i-C4)-C(O)-O- y alquil (C-i-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)-.

En una realizacion de la invencion, R15, R16 y R18 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, R17 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), y en otra realizacion R17 es alquilo (C1-C4).

En una realizacion de la invencion, R19 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C-i-C4)-O-, alquil (C-i-C4)-C(O)-O- y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno,

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alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-O- y ciano, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4HO- y alquil (C1-C4)-C(O)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi y alquil (C1- C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O- y alquil (C1-C4)-C(O)- O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C1-C4)-O- y alquil (C1-C4)-C(O)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi y alquil (C1-C4)-C(O)-O-, y en otra realizacion R19 es hidroxi, en el que los sustituyentes R19 presentes en grupos fenilo que representan R12 y en grupos Het3 que representan R12 se definen independiente entre sl

En una realizacion de la invencion, R20, R21 y R22 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, un grupo heterodclico Het2 que representa R30 es un grupo saturado monodclico de 5 miembros a 7 miembros, en otra realizacion de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion de 6 miembros, en otra realizacion de 5 miembros, en otra realizacion de 4 miembros. Het2 que representa R30 puede unirse mediante cualquier atomo del anillo adecuado, y en una realizacion esta unido mediante un atomo de carbono del anillo y en otra realizacion mediante un atomo de nitrogeno del anillo. En una realizacion, Het2 que representa R30 comprende un heteroatomo de anillo. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en un grupo Het2 que representa R30 son heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en oxfgeno y azufre, en otra realizacion son atomos de nitrogeno, y en otra realizacion son atomos de oxfgeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes R36 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het2 que representa R30 es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion de la invencion, R30 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, R31-N(R32)-, alquil (C1-C4)-C(O)-, R33-O-C(O)- y R34-N(R35)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, R31-N(R32)- y alquil (C1-C4)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, R31-N(R32)- y alquil (C1-C4)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo y R31-N(R32)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y R31-N(R32)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi y R31- N(R32)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y R31-N(R32)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y hidroxi, en el que en todas estas realizaciones Het2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R36 identicos o diferentes. En una realizacion, el numero de grupos Het2 que representan R30 que estan opcionalmente presentes como sustituyentes en atomos de carbono del anillo en un heterociclo formado por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva es uno o dos, en otra realizacion uno. En una realizacion, el numero de grupos oxo que representan R30 que estan opcionalmente presentes como sustituyentes en atomos de carbono del anillo en un heterociclo formado por R10 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva es uno o dos, en otra realizacion uno.

En una realizacion de la invencion, R31, R32, R33, R34 y R35 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, R36 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y oxo, y en otra realizacion R36 es alquilo (C1-C4). En una realizacion, el numero de sustituyentes oxo que estan opcionalmente presentes en un grupo Het2 que representa R30 es 1 o 2, en otra realizacion es 1.

En una realizacion de la invencion, un grupo heterodclico Het1 que representa R40 es un grupo saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros a 7 miembros monodclico o grupo aromatico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un grupo saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros a 7 miembros monodclico, en otra realizacion un grupo aromatico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un grupo parcialmente insaturado o aromatico de 5 miembros o 6 miembros, en otra realizacion un grupo parcialmente insaturado o aromatico de 6 miembros, que comprende 1, 2 o 3, en otra realizacion 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1, heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en un grupo Het1 que representa R40 son atomos de nitrogeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes R44 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het1 presente en R40 es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

El grupo monodclico o bidclico Het3 que se producen en el grupo Het3-C(O)- que puede representan R40 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros, 10 miembros, 11 miembros o 12 miembros. Las explicaciones dadas anteriormente con respecto a los grupos Het3 que representan R12 se aplican correspondientemente a tales grupos Het3 que se producen en R40, si es aplicable. Asf, por ejemplo, en una realizacion de la invencion un grupo Het3 que se produce en R40 es un heterociclo monodclico o bidclico de 4 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico o bidclico de 5 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 6 miembros a 12 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico

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de 9 miembros a 12 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 9 miembros a 10 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 4 miembros a 7 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo monodclico de 6 miembros. Un grupo Het3 que se produce en R40 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo. En una realizacion, un grupo Het3 que se produce en R40 esta saturado o es aromatico, en otra realizacion esta saturado, en otra realizacion es aromatico. En una realizacion, Het3 comprende 1 o 2, en otra realizacion 1, heteroatomos de anillo identicos o diferentes que estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en Het3 estan seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion son atomos de nitrogeno, y en otra realizacion son atomos de oxfgeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes R48 que estan opcionalmente presentes en un grupo Het3 que se produce en R40, es decir, en la parte Het3 del grupo Het3-C(O)-, es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion, el numero de sustituyentes R41 que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo (C1-C4) que representa R40 es 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R42 que estan opcionalmente presentes en un grupo cicloalquilo (C3-C7) que representa R40 es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R43 que estan opcionalmente presentes en un grupo fenilo que representa R40 es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R45 que estan opcionalmente presentes en un grupo alquil (C-i-C4)-C(O)- que representa R40, es decir, en la parte alquilo de este grupo, es 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R46 que estan opcionalmente presentes en un grupo cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que representa R40, es decir, en la parte cicloalquilo de este grupo, es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1. En una realizacion, el numero de sustituyentes R47 que estan opcionalmente presentes en un grupo fenil-C(O)- que representa R40, es decir, en la parte fenilo de este grupo, es 1, 2, 3 o 4, en otra realizacion 1, 2 o 3, en otra realizacion 1 o 2, en otra realizacion 1.

En una realizacion de la invencion, R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes, Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes, alquil (C-i-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (C1-C4)- S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-. En otra realizacion, R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R42 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes y Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes y Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno

o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes. En otra realizacion, R40 esta seleccionado de la serie que consiste

en alquil (C-i-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (C-i-C4)-S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-. En otra realizacion, R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquil (C-i-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente

sustituido con uno o mas sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con

uno o mas sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, y R49- N(R50)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquil (C-i-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-Cz)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R47 identicos o diferentes y Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo. En otra realizacion, R40 es alquil (C-i-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes. En otra realizacion, R40 es cicloalquil (C3-Cz)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R46 identicos o diferentes. En otra realizacion, R40 es fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R47 identicos o diferentes. En otra realizacion, R40 es Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo. En otra realizacion, R40 es R49-N(R50)-C(O)-. En otra realizacion, R40

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En una realizacion de la invencion, R41 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), alquil (Ci- C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquil (Ci- C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en R60-N(R61)- y R62-O-C(O)-, y en otra realizacion R41 es R60-n(r6i)-.

En una realizacion de la invencion, R42 es hidroxi, en otra realizacion R42 es R65-N(R66)-.

En una realizacion de la invencion, R43 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-O-, ciano, R67-O-C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), ciano, R67-O-C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), ciano y R67-O-C(O)-, en otra realizacion de la serie que consiste en ciano y R67-O-C(O)-.

El grupo Het4, que puede producirse como un sustituyente R44 en un grupo Heti que representa R40, puede tener 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. En una realizacion, Het4 tiene 4 miembros a 6 miembros, en otra realizacion 5 miembros a 6 miembros, en otra realizacion 5 miembros, en otra realizacion 6 miembros. En una realizacion, Het4 comprende i heteroatomo de anillo adicional, ademas del atomo de nitrogeno del anillo mediante el que se une Het4, en otra realizacion Het4 comprende 0 (cero) heteroatomos del anillo adicionales. En una realizacion, otro heteroatomo de anillo en Het4 esta seleccionado de la serie que consiste en oxfgeno y azufre, en otra realizacion es un atomo de oxfgeno, y en otra realizacion es un atomo de nitrogeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes R74 que estan opcionalmente presentes en Het4 es i, 2, 3 o 4, en otra realizacion es i, 2 o 3, en otra realizacion es i o 2, en otra realizacion es i.

En una realizacion de la invencion, R44 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, oxo, R70-N(R7i)-, alquil (Ci-C4)-C(O)-N(R72)-, alquil (Ci-C4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, oxo y alquil (Ci-C4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), oxo y alquil (Ci-C4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4) y oxo, en el que en todas estas realizaciones Het4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R74 identicos o diferentes. En una realizacion, el numero de sustituyentes Het4 que representa R44 que esta opcionalmente presente en un grupo Heti que representa R40 es i o 2, en otra realizacion es i.

En una realizacion de la invencion, R45 esta seleccionado de la serie que consiste en ciano, alquil (Ci-C4)-O-, fenil- O-, fenil-alquil (Ci-C4)-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, en otra realizacion de la serie que consiste en ciano, alquil (Ci-C4)-O-, fenil-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, en otra realizacion de la serie que consiste en ciano, alquil (Ci-C4)-O-, fenil-O-, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquil (Ci-C4)-O-, fenil-O-, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, en otra realizacion de la serie que consiste en fenil-O-, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, en otra realizacion de la serie que consiste en R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-, y en otra realizacion R45 es R75-N(R76)-.

En una realizacion de la invencion, R46 es hidroxi, en otra realizacion R46 es R79-N(R80)-.

En una realizacion de la invencion, R47 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4) y alquil (Ci-C4)-O-, en otra realizacion R47 es alquil (Ci-C4)-O-.

En una realizacion de la invencion, R48 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi y oxo, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4) y alquil (Ci-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidroxi y oxo, donde un grupo oxo o un grupo hidroxi tambien pueden estar presentes en un atomo de nitrogeno del anillo adecuado del grupo Het3 en el que R48 es un sustituyente opcional, tal como en el atomo de nitrogeno del anillo de un anillo de piridina o el atomo de nitrogeno del anillo del resto de piridina de un anillo de isotiazolo[5,4-b]piridina que representa un grupo Het3 que se produce en R40, dando el N- oxido respectivo, como ya se ha explicado resumidamente anteriormente. Heterociclos de nitrogeno adecuados que representan un grupo Het3 que se produce en R40 estan asf tambien comprendidos en forma de los N-oxidos.

En una realizacion de la invencion, R49 y R5i estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (Ci-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (Ci-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C4), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, R50 y R52 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (Ci-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C4), y en otra realizacion son hidrogeno.

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En una realizacion de la invencion, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2), y en otra realizacion son hidrogeno.

En una realizacion de la invencion, R74 es alquilo (C1-C4).

En una realizacion de la invencion, R75 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4), en otra realizacion son hidrogeno, y en otra realizacion son alquilo (C1-C4).

En una realizacion de la invencion, R77 es alquilo (C1-C4), y en otra realizacion R77 es R83-N(R84)-alquil (C1-C4)-.

Son un objeto de la invencion todos los compuestos de formula I en la que uno cualquiera o mas elementos estructurales tales como grupos, residuos, sustituyentes y numeros se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos, o tienen uno o mas de los significados espedficos que se mencionan en el presente documento como ejemplos de elementos, en los que todas las combinaciones de una o mas definiciones de compuestos o elementos y/o realizaciones especificadas y/o significados espedficos de elementos son un objeto de la presente invencion. Tambien con respecto a todos de tales compuestos de formula I, todas sus formas estereoisomericas y mezclas de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales farmaceuticamente aceptables, son un objeto de la presente invencion.

Como un ejemplo de compuestos de la invencion, que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, pueden mencionarse compuestos de formula I en la que

X es =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) y ciano;

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-;

en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y la sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Como otro ejemplo tal, pueden mencionarse compuestos de formula I, en la que X esta seleccionado de la serie que consiste en =N- y =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, alquil (C1-C4)-O-C(O)-y R4-N(R5)-C(O)-;

R4 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R5 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, con la condicion de que R10 pueda solo ser hidrogeno si X es =N(O)-;

o los grupos R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, forman un heterociclo de 4 miembros a 10 miembros, monodclico o bidclico, saturado o parcialmente insaturado que, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11, comprende 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes, y que esta opcionalmente sustituido en atomos de nitrogeno del anillo adicionales con uno o mas sustituyentes R40 identicos o diferentes;

R12 esta seleccionado de la serie que consiste en fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17- C(O)-N(R18)-, en el que fenilo y Het3 independientemente entre si estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R19 identicos o diferentes;

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R14 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1- C4)-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (Ci-C4)-C(O)-;

R15, R16 y R18 estan seleccionados independientemente entre s^ de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R17 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil

(C1-C4)-;

R19 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-;

R41 esta seleccionado de la serie que consiste en alquil (C1-C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)- C(O)-;

R42 esta seleccionado de la serie que consiste en R65-N(R66)-;

R43 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4HO-, ciano, R67-O- C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-;

R44 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-S(O)2- N(R73)- y Het4, en el que Het4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R74 identicos o diferentes;

R45 esta seleccionado de la serie que consiste en ciano, alquil (C1-C4)-O-, fenil-O-, fenil-alquil (C1-C4)-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-;

R46 esta seleccionado de la serie que consiste en R79-N(R80)-;

R47 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O- y R81-N(R82)- C(O)-;

R48 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo;

R49 y R51 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R50 y R52 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo

(C1-C4);

R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R74 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);

R75 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

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Het1 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, ox^geno y azufre, y que esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

Het2 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende 1 o 2 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

Het3 es un heterociclo monodclico o bidclico, de 4 miembros a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

Het4 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende un atomo de nitrogeno del anillo mediante el que se une Het4, y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

en el que todos los grupos fenilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, hidroxi y alquil (C1-C4)-O-, a menos que se especifique lo contrario;

Tambien es un objeto de la invencion un compuesto de formula I que esta seleccionado de cualquiera de los compuestos espedficos de formula I que se desvelan en el presente documento, o es uno cualquiera de los compuestos espedficos de formula I que se desvelan en el presente documento, independientemente de los mismos si se desvelan como un compuesto libre y/o como una sal espedfica, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el que el compuesto de formula I es un objeto de la invencion en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, a menos que se especifique una forma estereoisomerica espedfica con respecto a cualquier atomo de carbono en el compuesto respectivo.

Son otro objeto de la presente invencion procesos para la preparacion de los compuestos de formula I que se explican resumidamente mas adelante y por los que son obtenibles los compuestos de formula I y productos intermedios que se producen en el transcurso de su smtesis. Por ejemplo, un proceso tal comprende la reaccion de una isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona de formula II con un cloruro de carbamoflo de formula III dando un compuesto de formula I en la que X es =N-, es decir, un compuesto de formula la, que puede entonces oxidarse dando un compuesto de formula I en la que X es =N(O)-, es decir, el N-oxido de formula Ib.

imagen8

Los grupos R1, R2, R3, R10 y R11 en los compuestos de formulas II y III y los compuestos inicialmente obtenidos de formulas la y Ib se definen como en los compuestos de formula I, y grupos funcionales adicionales pueden estar

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presentes en forma protegida o en forma de grupos precursores que se convierten posteriormente en los grupos presentes en el compuesto final de formula la o Ib. En caso de que vaya a prepararse un compuesto en el que R10 es hidrogeno, en lugar del cloruro de carbamoflo de formula III, puede emplearse el isocianato respectivo de formula O=C=N-R11 en la reaccion. La reaccion de los compuestos de formulas II y III se realiza normalmente en un disolvente organico inerte, por ejemplo un hidrocarburo como tolueno, un hidrocarburo clorado como diclorometano, un nitrilo como acetonitrilo o una amida como dimetilformamida, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C, tal como a aproximadamente 60 °C, en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. La conversion de un compuesto de formula en el N-oxido de formula lb puede realizarse bajo condiciones estandar para la preparacion de N-oxidos de heterociclos de nitrogeno aromaticos, por ejemplo mediante tratamiento con peroxido de hidrogeno o un peracido o una sal de los mismos, favorablemente mediante tratamiento con peroxomonosulfato de potasio (Oxone®) comercialmente disponible en un disolvente tal como agua o un alcohol como metanol o etanol o una mezcla de los mismos a aproximadamente temperatura ambiente, es decir, a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.

Los compuestos de formula Ib pueden obtenerse adicionalmente tratando un compuesto de formula Ib, que ha sido obtenido como se ha explicado resumidamente antes y que esta facilmente disponible, por ejemplo un compuesto de formula Ib en la que Rl0 y R11 junto con el atomo de nitrogeno que los lleva forman un anillo de morfolina, con una base para dar un compuesto de formula IV, que entonces se convierte en otro compuesto de formula Ib mediante reaccion con un cloruro de carbamoflo de formula III o con una amina de formula V y fosgeno o un equivalente de fosgeno.

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Los grupos R1, R2, R3, R10 y R11 en los compuestos de formulas IV y V y el compuesto de formula Ib que se obtienen inicialmente segun este proceso, se definen como en los compuestos de formula I, y pueden estar presentes grupos funcionales adicionales en forma protegida o en forma de grupos precursores que posteriormente se convierten en los grupos presentes en el compuesto final de formula Ib. Para preparar un compuesto de formula IV, un compuesto de formula Ib puede tratarse con una base, por ejemplo un hidroxido de metal alcalino como hidroxido sodico, en un disolvente inerte, por ejemplo un disolvente organico tal como un nitrilo como acetonitrilo o agua o una mezcla de los mismos, a aproximadamente temperatura ambiente. La conversion del compuesto de formula IV en otro compuesto de formula Ib puede realizarse mediante reaccion con un cloruro de carbamoflo similarmente a como se ha explicado resumidamente anteriormente con respecto a la reaccion de los compuestos de formulas II y III. En lugar de un cloruro de carbamoflo de formula III, en tal conversion tambien puede emplearse una amina de formula V y fosgeno o un equivalente de fosgeno que forman in situ un cloruro de carbamoflo o, en caso de que R10 sea hidrogeno, un isocianato, que posteriormente reacciona con el compuesto de formula IV. La reaccion de la amina de formula V y fosgeno o un equivalente de fosgeno y la reaccion posterior con el compuesto de formula IV puede realizarse bajo condiciones similares a como se ha explicado resumidamente anteriormente con respecto a la reaccion de los compuestos de formulas II y III, por ejemplo en un disolvente organico inerte tal como un hidrocarburo como tolueno, un hidrocarburo clorado como diclorometano o un nitrilo como acetonitrilo, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en la que las condiciones detalladas dependen de datos del caso espedfico y, como es usual, son facilmente elegidas por un experto en la tecnica.

Para obtener compuestos adicionales de formula I, pueden llevarse a cabo diversas transformaciones de grupos funcionales bajo condiciones estandar en compuestos de formula I obtenidos como se ha descrito anteriormente, o en productos intermedios o compuestos de partida en la smtesis de los compuestos de formula I. Por ejemplo, un grupo hidroxi o un grupo amino, que incluyen atomos de nitrogeno del anillo en heterociclos que pueden estar acilados, puede hacerse reaccionar con un acido carboxflico, por ejemplo en presencia de un agente de activacion tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, que conduce a la formacion del cloruro de acido, o en presencia de un agente de acoplamiento tal como un N,N'-carbonildiazol como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-

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etilcarbodiimida (EDC) o reactivos de acoplamiento basados en uronio como hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), por ejemplo, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo como tolueno, un hidrocarburo clorado como diclorometano, un eter como tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dimetoxietano, o una amida como dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, generalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, o una base inorganica. Similarmente, pueden sulfonilarse grupos amino mediante reaccion con acidos sulfonicos o derivados activados de los mismos tales como cloruros de acido sulfonico. Pueden realizarse eterificaciones de grupos hidroxi por alquilacion con el compuesto de halogeno respectivo, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como una amida como dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona o una cetona como acetona o butan-2-ona, o con el alcohol respectivo en las condiciones de la reaccion de Mitsunobu en presencia de una fosfina como trifenilfosfina o tributilfosfina y un derivado de acido azodicarboxflico como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. Mediante tratamiento con un agente de halogenacion adecuado, un grupo hidroxi puede convertirse en un haluro. Un atomo de halogeno puede sustituirse con una variedad de grupos en una reaccion de sustitucion que tambien puede ser una reaccion catalizada por metal de transicion. Un grupo amino puede modificarse bajo condiciones estandar para alquilacion, por ejemplo mediante reaccion con un compuesto de halogeno o por aminacion reductora de un compuesto de carbonilo. Mediante reaccion con un cloruro de carbamofto o un isocianato, un grupo amino puede convertirse en un derivado de urea. Puede hidrolizarse un grupo ester de acido carboxflico bajo condiciones acidas o basicas para dar un acido carboxflico. Un grupo acido carboxflico puede activarse o convertirse en un derivado reactivo como se ha explicado resumidamente anteriormente y hacerse reaccionar con un alcohol o una amina o amoniaco para dar un ester o amida. Un grupo amida primaria H2N-C(O)- puede deshidratarse para dar un grupo nitrilo (grupo ciano, NC-). Un atomo de azufre puede oxidarse con un peroxido como peroxido de hidrogeno o un peracido para dar un resto sulfoxido (S(O)) o un resto sulfona (S(O)2). Un grupo acido carboxflico, grupo ester de acido carboxflico y un grupo cetona pueden reducirse a un alcohol, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro de sodio. Un grupo hidroxi puede oxidarse a un grupo oxo por medio de clorocromato de piridinio o el reactivo de peryodinano de Dess-Martin, por ejemplo. Todas aquellas reacciones en la preparacion de los compuestos de formula I son en sf conocidas y pueden llevarse a cabo de un modo conocido para un experto en la tecnica segun, o analogamente a, procedimientos que se describen en la bibliograffa estandar, por ejemplo en Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; u Organic Reactions, John Wiley & Sons; o R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, y las referencias citadas en su interior.

Como ya se ha indicado, puede ser ventajoso o necesario en todas las reacciones que se llevan a cabo en el transcurso de la preparacion de los compuestos de formula I proteger temporalmente grupos funcionales o tenerlos inicialmente presentes en forma de grupos precursores, y despues deprotegerlos o convertirlos en los grupos deseados. Estrategias de smtesis y grupos protectores y grupos precursores apropiados que son adecuados para el caso respectivo son conocidos para el experto en la tecnica y pueden encontrarse en, por ejemplo, P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Ejemplos de grupos protectores que pueden mencionarse son grupos protectores de bencilo, por ejemplo bencil eteres de compuestos de hidroxi y esteres bendlicos de acidos carboxflicos, de los cuales puede eliminarse el grupo bencilo por hidrogenacion catalftica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores de terc-butilo, por ejemplo esteres terc-butflicos de acidos carboxflicos, de los cuales puede eliminarse el grupo terc-butilo mediante tratamiento con acido trifluoroacetico, grupos protectores de acilo, por ejemplo ester y amidas de compuestos de hidroxi y compuestos de amino, que pueden escindirse nuevamente por hidrolisis acida o basica, grupos protectores de alcoxicarbonilo, por ejemplo derivados de terc-butoxicarbonilo de compuestos de amino, que pueden escindirse nuevamente mediante tratamiento con acido trifluoroacetico, o derivados de benciloxicarbonilo de compuestos de amino, que pueden escindirse por hidrogenacion catalftica en presencia de catalizador de paladio. Ejemplos de precursores que pueden mencionarse son atomos de halogeno que pueden sustituirse con muchos otros grupos, o grupos nitro que pueden convertirse, por ejemplo por hidrogenacion catalftica, en grupos amino que pueden ser diazotizados y convertidos en un gran numero de grupos.

Como es usual y se aplica a todas las reacciones realizadas en el transcurso de la smtesis de un compuesto de formula I, detalles apropiados de las condiciones aplicadas en un proceso de preparacion espedfico, que incluyen el disolvente, una base o acido, la temperatura, el orden de adicion, las relaciones molares y otros parametros, son rutinariamente elegidos por el experto en vista de las caractensticas de los compuestos de partida y el compuesto objetivo y las otras particularidades del caso espedfico. Como tambien es conocido por el experto, no todos los procesos descritos en el presente documento seran adecuados de la misma forma para la preparacion de todos los compuestos de formula I y sus productos intermedios, y tienen que hacerse adaptaciones. En todos los procesos para la preparacion de los compuestos de formula I, el procesamiento de la mezcla de reaccion y la purificacion del producto se realiza segun metodos usuales conocidos para el experto que incluyen, por ejemplo, extincion de una mezcla de reaccion con agua, ajuste de un cierto pH, precipitacion, extraccion, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion y cromatograffa. Tambien para la caracterizacion del producto, se usan metodos usuales tales como RMN, IR y espectroscopfa de masas.

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Los materiales de partida empleados en los procesos explicados resumidamente anteriormente estan comercialmente disponibles o pueden prepararse segun procedimientos, o en analog^a a procedimientos, descritos en la bibliografia. Como ya se ha explicado resumidamente anteriormente, los cloruros de carbamoflo de formula III e isocianatos en el caso de que R10 sea hidrogeno, pueden obtenerse facilmente a partir de las aminas respectivas de formula V, que estan comercialmente disponibles o pueden prepararse segun procedimientos de la bibliografia con gran diversidad estructural, mediante reaccion con fosgeno o un equivalente de fosgeno. Pueden prepararse isotiazolo[5,4-b]piridin-3-onas de formula II, por ejemplo, a partir de acidos 2-mercaptonicofinicos de formula VI, que pueden obtenerse a partir de los acidos 2-cloronicofinicos respectivos con tiourea, por ejemplo, o sus amidas de acido de formula VII segun procedimientos descritos en la bibliografia.

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Los grupos R1, R2 y R3 en los compuestos de formulas VI y VII se definen como en los compuestos de formula I, y pueden estar presentes grupos funcionales adicionales en forma protegida o en forma de grupos precursores que posteriormente se convierten en los grupos presentes en el compuesto final de formula I. Por ejemplo, los compuestos de formula VI pueden hacerse reaccionar con difenilfosforilazida en piridina en presencia de una amina terciaria como trietilamina a temperaturas de aproximadamente 0°Ca aproximadamente 20 °C para dar compuestos de formula II, segun el procedimiento descrito por Chiyoda, T. et al., Synlett 2000: 1427-1428. Los compuestos de formula VII, que pueden obtenerse a partir de compuestos de formula VI, pueden ciclarse oxidativamente dando compuestos de formula II mediante tratamiento con acido sulfurico concentrado a temperaturas de aproximadamente 100 °C, segun el procedimiento descrito por Wright, S. W. et al., Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25: 247-249, y Furkas, S. D. et al., Bioorg. Med. Chem. 2011, 19: 3678-3689.

Los compuestos de partida y productos intermedios que se producen en la smtesis de los compuestos de formula I incluyen los compuestos de formulas II, III, IV, V, VI y VII, en las que los grupos R1, R2, R3, R10 y R11 se definen como antes, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales, y su uso como productos intermedios sinteticos o compuestos de partida. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realizaciones y definiciones de numeros y grupos dadas anteriormente con respecto a los compuestos de formula I se aplican correspondientemente a dichos productos intermedios y compuestos de partida.

Los compuestos de formula I inhiben transglutaminasas, especialmente la transglutaminasa 2 (TGM2), como puede mostrarse en la prueba farmacologica descrita mas adelante y en otras pruebas farmacologicas que son conocidas para un experto en la tecnica, que incluyen modelos animales en los que el efecto de los compuestos puede determinarse ex vivo o in vivo. Por tanto, los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables son compuestos activos farmaceuticos valiosos. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente activas pueden usarse en particular, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las articulaciones, enfermedades de las articulaciones degenerativas, osteoartritis, enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas, enfermedades de los discos degenerativas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, ataxia cerebelosa, cancer, glioblastomas, melanomas malignos, carcinomas ductales pancreaticos, adenocarcinomas, celiaqrna, fibrosis o cirrosis hepatica. Debe entenderse que el tratamiento de enfermedades significa tanto la terapia de cambios patologicos existentes o insuficiencias del organismo o de smtomas existentes con el objetivo de remedio, alivio o cura, como la profilaxis o prevencion de cambios patologicos o insuficiencias del organismo o de smtomas en seres humanos o animales que son susceptibles a los mismos y estan en necesidad de una profilaxis o prevencion tal, con el objetivo de una prevencion o supresion de su aparicion o de una atenuacion en el caso de su aparicion. El tratamiento de enfermedades puede producirse tanto en casos agudos como en casos cronicos. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden en general usarse en trastornos en los que una inhibition de transglutaminasas, en particular TGM2, esta prevista por el medico para mejorar la afeccion del paciente, donde los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden emplearse en casos en los que solo esta prevista una cierta inhibicion parcial de la actividad de transglutaminasa, por ejemplo por el uso de una baja dosificacion.

Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden, por lo tanto, usarse en animales, en particular en mamiferos y espetificamente en seres humanos, como un producto farmaceutico o medicamento solo, en mezclas con otro, o en forma de composiciones farmaceuticas. Tambien son un objeto de la presente invention los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso como un producto farmaceutico. Tambien son un objeto de la presente invencion composiciones farmaceuticas y medicamentos que

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comprenden al menos un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo, en una dosis eficaz para el uso deseado, y un vetnculo farmaceuticamente aceptable, es decir, uno o mas vetnculos y/o excipientes farmaceuticamente inocuos o no peligrosos, y opcionalmente uno o varios de otros compuestos activos farmaceuticos. Tambien son un objeto de la presente invencion los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o mas adelante, que incluyen el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo enfermedades de las articulaciones degenerativas, enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, cancer, celiaqrna, fibrosis o cirrosis hepatica, en las que el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, o para su uso como inhibidor de transglutaminasas, en particular TGM2. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o mas adelante, que incluye el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo enfermedades de las articulaciones degenerativas, enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, cancer, celiaqrna, fibrosis o cirrosis hepatica, en las que el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, o un medicamento para la inhibicion de transglutaminasas, en particular TGM2. Los compuestos de formula I pueden usarse para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o mas adelante, que incluye el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo enfermedades de las articulaciones degenerativas, enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, cancer, celiaqrna, fibrosis o cirrosis hepatica, en las que el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, y un metodo de inhibicion de transglutaminasas, en particular TGM2, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un ser humano o un animal que esta en necesidad del mismo. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, y composiciones farmaceuticas y medicamentos que los comprenden, pueden administrarse por via enteral, por ejemplo por administracion oral o rectal, por via parenteral, por ejemplo por inyeccion intravenosa, intramuscular, subcutanea o intrarticular, o infusion, o por otro tipo de administracion tal como administracion topica, percutanea, transcutanea o inhalativa, dependiendo la forma preferida de administracion de los datos del caso espedfico. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden usarse en combinacion con otros compuestos activos farmaceuticos.

Las composiciones farmaceuticas y medicamentos segun la invencion normalmente contienen de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento en peso de un compuesto o compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y una cantidad de principio activo de formula I y/o su sal farmaceuticamente aceptable que en general es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g, en particular de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, por unidad de dosis. Dependiendo del tipo de composicion farmaceutica y otros datos del caso espedfico, la cantidad puede desviarse de las indicadas. La produccion de las composiciones farmaceuticas y medicamentos puede llevarse a cabo de un modo en sf conocido y familiar para el experto en la tecnica. Para esto, los compuestos de formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se mezclan juntas con uno o mas vetnculos y/o excipientes solidos o lfquidos, si se desea tambien en combinacion con uno o varios de otros compuestos activos farmaceuticos, y se llevan a una forma adecuada para dosificacion y administracion, que puede entonces usarse en medicina o veterinaria.

Como vetnculos, que tambien puede ser considerados como diluyentes o disolventes o agentes de carga, y excipientes pueden usarse sustancias organicas e inorganicas adecuadas que no reaccionan de una manera no deseada con los compuestos de formula I. Como ejemplos de tipos de excipientes, o aditivos, que pueden estar contenidos en las composiciones farmaceuticas y medicamentos pueden mencionarse lubricantes, conservantes, formadores de gel, espesantes, estabilizadores, disgregantes, agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, agentes antiespumantes, sales, sustancias tampon, colorantes, aromatizantes y antioxidantes. Ejemplos de vetnculos y excipientes son agua, solucion salina fisiologica, aceites vegetales tales como aceite de girasol, aceites animales tales como aceite de tngado de pescado, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, celulosa, hidratos de carbono tales como glucosa, lactosa o almidon como almidon de mafz, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, cloruro sodico, acido estearico y sus sales tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina, o mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas de agua o solucion salina con uno o mas disolventes organicos tales como mezclas de agua con alcoholes.

Para uso oral y rectal, pueden usarse formas farmaceuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos de azucar, granulos, capsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, disoluciones, que incluyen disoluciones aceitosas, alcoholicas o acuosas, o gotas, ademas de suspensiones o emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo mediante inyeccion o infusion, pueden usarse formas farmaceuticas tales como disoluciones, por ejemplo disoluciones acuosas. Para uso topico, pueden usarse formas farmaceuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, disoluciones o polvos. Formulaciones farmaceuticas tales como, por ejemplo, aerosoles y esprays pueden comprender disoluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo en un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como etanol o

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Como es usual, la dosificacion de los compuestos de formula I y la frecuencia de administracion dependen de las circunstancias del caso espedfico y se ajusta por el medico segun las reglas y procedimientos usuales. Depende, por ejemplo, del compuesto de formula I administrado y su potencia y duracion de la accion, de la naturaleza y gravedad del smdrome individual, del sexo, edad, peso y la sensibilidad individual del ser humano o animal que va a tratarse, de si el tratamiento es agudo o cronico o profilactico, o de si se administran compuestos activos farmaceuticos adicionales, ademas de un compuesto de formula I. Normalmente, en el caso de administracion a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, es suficiente una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg por dfa, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg por dfa (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria puede administrarse en forma de una dosis unica o dividida en varios dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administracion tambien puede llevarse a cabo continuamente, por ejemplo por inyeccion o infusion continua. Dependiendo del comportamiento individual en un caso espedfico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosificaciones indicadas.

Ademas de como un compuesto activo farmaceutico en medicina y veterinaria, los compuestos de formula I tambien pueden emplearse como ayuda en investigaciones bioqmmicas o como herramienta cientffica o para fines de diagnostico, por ejemplo en diagnosticos in vitro de muestras biologicas, si esta prevista una inhibicion de transglutaminasas. Los compuestos de formula I y sus sales tambien pueden usarse como productos intermedios para la preparacion de sustancias activas farmaceuticas adicionales.

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.

Cuando los compuestos de ejemplo que contienen un grupo basico se purificaron por cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) preparativa en material de columna de fase inversa (RP) y, como es usual, el eluyente fue una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contema acido trifluoroacetico, se obtuvieron en parte en forma de sus sales de adicion de acido con acido trifluoroacetico, dependiendo de los detalles del procesamiento tales como condiciones de evaporacion o liofilizacion. En los nombres y formulas estructurales de los compuestos de ejemplo no se especifica tal contenido de acido trifluoroacetico.

Los compuestos preparados se caracterizaron en general por datos espectroscopicos y datos cromatograficos, en particular espectros de masas (EM) y tiempos de retencion de HpLC (Rt; en min) que se obtuvieron por caracterizacion de HPLC/EM analftica (CL/EM), y/o espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN). En la caracterizacion de EM, en general se da el numero masico (m/z) del pico del ion molecular [M], por ejemplo [M+], o de un ion relacionado tal como el ion [M+1], por ejemplo [(M+1)+], es decir, el ion molecular protonado [(M+H)+] ([MH+]), o el ion [M-1], por ejemplo [(M-1)-], es decir, el ion molecular desprotonado [(M-H)"], que se formo dependiendo del metodo de ionizacion usado. Los datos de los metodos de CL/eM usados son los siguientes. "ACN" significa acetonitrilo, "TFA" significa acido trifluoroacetico y "FA" significa acido formico. A menos que se especifique lo contrario, el metodo de ionizacion de EM fue ionizacion por electropulverizacion ES+.

Metodo A de CL/EM: Columna: YMC Jsphere, 33 x 2 mm, 4 pm; eluyente A: agua + 0,05 % de TFA; eluyente B: ACN + 0,05 % de TFA; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,5 min) a 95 % de A : 5 % de B (3,2 min)

Metodo B de CL/EM: Columna: YMC Jsphere, 33 x 2 mm, 4 pm; eluyente A: agua + 0,1 % de FA; eluyente B: ACN + 0,08 % de FA; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,5 min)

Metodo C de CL/EM: Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; eluyente A: agua + 0,05 % de TFA; eluyente B: ACN + 0,05 % de TFA; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 95 % de A : 5 % de B (0,3 min) a 5 % de A : 95 % de B (3,5 min) a 5 % de A : 95 % de B (4 min)

Metodo D de CL/EM: Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,3 ml/min; eluyente A: agua + 0,1 % de FA; eluyente B: ACN + 0,1 % de FA; gradiente: 97 % de A : 3 % de B (0 min) a 40 % de A : 60 % de B (3,5 min) a 2 % de A : 98 % de B (4 min) a 2 % de A : 98 % de B (5 min) a 97 % de A : 3 % de B (5,2 min) a 97 % de A: 3 % de B (6,5 min)

Metodo E de CL/EM: Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; flujo: 2,4 ml/min; eluyente A: agua + 0,05 % de TFA; eluyente B: ACN + 0,05 % de TFA ; gradiente: 98 % de A : 2 % de B (0,2 min) a 2 % de A : 98 % de B (2,4 min) a 2 % de A : 98 % de B (3,2 min) a 98 % de A : 2 % de B (3,3 min) a 98 % de A : 2 % de B (4 min)

Metodo F de CL/EM: Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; flujo: 2,0 ml/min; eluyente A: agua + 0,05 % de TFA; eluyente B: ACN + 0,05 % de TFA; gradiente: 98 % de A : 2 % de B (0,2 min) a 2 % de A : 98 % de B (2,4 min) a 2 % de A : 98 % de B (3,2 min) a 98 % de A : 2 % de B (3,3 min) a 98 % de A : 2 % de B (4 min)

Metodo G de CL/EM: Columna: Waters UPLC BEH XBridge C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 ^m; eluyente A: agua + 0,1 % de FA; eluyente B: ACN + 0,08 % de FA; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,1 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,7 min) a 95 % de A: 5 % de B (1,8 min) a 95 % de A : 5 % de B (2 min)

Metodo H de CL/EM: Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 ^m; eluyente A: agua + 0,1 % de FA; 5 eluyente B: ACN + 0,08 % de FA; gradiente: 97 % de A : 3 % de B (0 min) a 2 % de A : 98 % de B (18 min) a

2 % de A : 98 % de B (19 min) a 97 % de A : 3 % de B (19,5 min) a 97 % de A : 3 % de B (20 min)

Metodo K de CL/EM: Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 ^m; flujo: 0,9 ml/min; temperatura 55 °C; eluyente A: agua + 0,1 % de FA; eluyente B: ACN + 0,08 % de FA; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,1 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,7 min) a 95 % de A : 5 % de B (1,8 min) a 10 95 % de A: 5 % de B (2 min)

Metodo L de CL/EM: Columna: YMC Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 ^m; eluyente A: agua + 0,05 % de TFA; eluyente B: metanol + 0,05 % de TFA; gradiente: 98 % de A : 2 % de B (1 min) a 5 % de A : 95 % de B (5,0 min) a 5 % de A : 95 % de B (6,25 min)

Ejemplos de smtesis a modo de ejemplo

15 A) 2-(Morfolin-4-carbonil)-7-oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

a) lsotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

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A una disolucion de difenilfosforilazida (39,41 g, 0,139 moles) en piridina (160 ml) y trietilamina (19 ml) se anadio acido 2-mercaptonicotmico (21,57 g, 0,139 moles) en porciones a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante la 20 noche a temperatura ambiente y despues se concentro a vado. Se anadio etanol (15 ml) a 30 °C al producto en bruto. La filtracion a temperatura ambiente proporciono un solido amarillo que se lavo con etanol (15 ml) y se seco a vado (10 mbar). Se obtuvieron 17,04 g (89 %) del compuesto del trtulo como un solido amarillo claro.

b) 2-(Morfolin-4-carbonil)-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

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25 A una suspension de isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona (5,0 g, 32,86 mmoles) en acetonitrilo (180 ml) se anadio gota a gota trietilamina (14 ml, 99 mmoles) y despues cloruro de 4-morfolincarbonilo (3,8 ml, 32,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a 60 °C. El disolvente se elimino a presion reducida. Al aceite en bruto se anadio agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se 30 filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatografia liquida de alta resolucion (gel de sflice RP, acetonitrilo/agua/acido trifluoroacetico) y la liofilizacion de las fracciones de producto proporcionaron 5,0 g (57 %) del compuesto del trtulo como un polvo blanco.

c) 2-(Morfolin-4-carbonil)-7-oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

imagen13

35 A una suspension de 2-(morfolin-4-carbonil)-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona (12,00 g, 45,22 mmoles) en una mezcla de metanol y agua (600 ml, 1:1) se anadio peroxomonosulfato de potasio (Oxone®, 41,71 g, 67,85 mmoles) en

5

10

15

20

25

30

35

porciones. La suspension se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en diclorometano (250 ml) y se lavo con agua (3 x 100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatografia flquida de alta resolucion (gel de sflice RP, acetonitrilo/agua/acido trifluoroacetico) y la liofilizacion de las fracciones de producto proporcionaron 8,0 g (63 %) del compuesto del fitulo como un polvo blanco.

B) 2-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-7-oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

a) 7-Oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

imagen14

A una disolucion de 2-(morfolin-4-carbonil)-7-oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona (1,07 g, 3,80 mmoles) en acetonitrilo se anadio gota a gota hidroxido sodico acuoso 2 N (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante la noche y despues se concentro a vado a un volumen de aproximadamente 5 ml. La neutralizacion con acido clorddrico acuoso 2 N y la filtracion proporciono el producto en bruto que se seco a 45 °C a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatografia fiquida de alta resolucion (gel de sflice RP, acetonitrilo/agua/acido trifluoroacetico) y la liofilizacion de las fracciones de producto proporcionaron 412 mg (64 %) del compuesto del fitulo como un polvo blanco.

b) 2-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-7-oxi-isotiazolo[5,4-b]piridin-3-ona

imagen15

A una disolucion de 1-acetilpiperazina (46 mg, 0,36 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se anadio gota a gota N- metilmorfolina (217 mg, 2,14 mmoles) y despues una disolucion al 20% de fosgeno en tolueno comercialmente disponible (140 mg, 28 mg (0,28 mmoles) de fosgeno) a temperatura ambiente. Se anadio 7-oxi-isotiazolo[5,4- b]piridin-3-ona (60 mg, 0,36 mmoles) y la agitacion continuo durante 3 h. El disolvente se elimino a vado y el residuo se purifico por cromatografia flquida de alta resolucion (gel de sflice RP, acetonitrilo/agua/acido trifluoroacetico) dando 47 mg (41 %) del compuesto del fitulo como un polvo blanco

En analogia a los procedimientos descritos anteriormente en los ejemplos de smtesis a modo de ejemplo, se prepararon los compuestos de ejemplo de formula le enumerados en la Tabla 1. En la Tabla 1, "Ej. N.°" significa el numero del compuesto de ejemplo; "CL/EM" significa el metodo de CL/EM descrito anteriormente que se uso en la caracterizacion por HPLC y Em del compuesto de ejemplo; "EM" significa el numero masico (en uma) del pico del ion molecular protonado, es decir, el ion M+1, observado en el espectro de masas, a menos que se especifique lo contrario; "Rt" significa el tiempo de retendon de HPLC (en minutos). En las formulas de los grupos -N(R10)-R11 en

la Tabla 1 la linea cruzada con el sfmbolo /vv'/ representa el enlace libre mediante el que el grupo -N(R10)-R11 se une al atomo de carbono del grupo C=0 que esta unido al atomo de nitrogeno en la posicion 2 del anillo de isotiazol representado en la formula le. Es decir, en la formula de la molecula completa el punto final terminal de la linea cruzada con dicho simbolo termina en el atomo de carbono del grupo C=O que esta unido al atomo de nitrogeno en la posicion 2 del anillo de isotiazol en la formula le. Si el grupo X en los compuestos de ejemplo en la Tabla 1 es "N", el grupo X en la formula le es =N-, es decir, el compuesto es un compuesto de formula le-1, y si el grupo X en los compuestos de ejemplo en la Tabla 1 es "N(O)", el grupo X en la formula le es =N(O)-, es decir, el compuesto es un compuesto de formula le-2.

imagen16

o

le le-1 le-2

Tabla 1. Compuestos de ejemplo de formula le

Ej. N.°: X v R10 ) / —rN ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

1: N > /^\ 4-n n-ch„ T w 3 A 279,08 0,73

2: N v ch3 K ch3 A 224,03 1,10

3: N tv A 266,06 1,09

4: N iO B 291,35 (1) 1,64

5: N(O) } /^\ i-N 0 * C 282,01 1,92

6: N E 366,20 1,98

7: N \ r-\ i-N NH * E 265,09 0,79

8: N 0 ) ^ ^0H i-N N—' E 323,09 0,75

9: N(O) -y~ N N—(\ /)—CN E 382,15 1,05

10: N(O) 0 ) ^ ^0H i-N N—' 1 E 339,12 0,90

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

11: N 4—Nl7 " tr Oh I E 294,09 1,11

12: N o—\ Oh D 294,03 2,88

13: N(O) 4—Nl7 " X Oh I E 310,09 0,93

14: N OH E 385,14 1,21

15: N(O) o—\ Oh D 309,96 2,29

16: N(O) H,C /=\ H 0^ E 374,07 1,36

17: N(O) HqO iVQ t". 0 H E 356,06 1,49

18: N(O) H C ?H3 /—\ CHq H 0-CH3 E 390,1 1,36

19: N K>p CN E 366,07 1,50

Ej. N.°

X

imagen17

CL/EM

EM (M+1)

Rt [min]

20

imagen18

413,15

1,53

21

N(O)

imagen19

G

429,21

1,03

24

N(O)

imagen20

362,15

6,61

25

N(O)

imagen21

374,18

1,46

26

imagen22

307,12

2,69

27

imagen23

333,17

3,12

28

N(O)

imagen24

349,18

0,89

29

N(O)

imagen25

351,24

2,58

30

imagen26

386,19

0,88

N

F

H

D

N

D

N

D

K

D

N

K

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

31: N <wN-° K 386,20 0,90

32: N > /? - 4-n n^; o ~ W Vn* o K 386,14 0,91

33: N(O) H /—N H K 295,22 0,27

34: N(O) -|-n^^nh2 D 295,16 1,07

35: N N^/ ]^nh2 0 K 336,19 0,88

36: N ,-----v 0 ) / \ II -f-N N—S—\ f^CH, K 357,16 1,07

37: N(O) t\ w ^nh2 0 K 351,99 0,67

38: N(O) ,-----v 0 ) / \ II -f-N N—S—\ f^CH, D 373,2 2,60

39: N(O) ) / \ ^ 4-n n—s-ch, T W n 3 D 359,1 2,37

40: N(O) < NwN_CH3 D 378,27 1,46

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

41: N(O) O-CH, f—/ -|-N^ 0—CHg K 328,15 0,94

42: N(O) -j-l/ N-CH, < H 3 D 309,13 1,41

43: N(O) fN NH2 ch3 D 269,16 1,02

44: N(O) > /^\ f\ /nH N—' 0 K 338,18 0,27

45: N(O) KXP H K 335,19 0,35

46: N(O) N-----' N-N D 428,25 2,11

47: N(O) i-Nr^N^T^N-S-CH3 N-----' N-N 0 K 452,14 0,80

48: N(O) Cl O \ / \ )/ \ 4-n n^7 n-ch, N-----' ^=N K 423,13 0,89

49: N(O) O =A= 0 K 390,24 (3) 0,75

50: N(O) ,------, \....... \ / \ / -i-N N—d T W~X0 D 378,21 1,54

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

51: N(O) H \ r-\ fNx M N—' 0 0 D 395,17 1,34

52: N(O) ) /^\ /? fNwN^_NH2 K 392,18 0,66

53: N(O) -$-N N— r w \ K 281,07 0,20

54: N(O) > ^ -i-N N—•k r w \ K 364,1 0,52

55: N(O) H f\ /nH ch3 K 366,07 0,60

56: N(O) Onh > /^\ / TNX /N^ N—' 0 K 364,1 0,41

57: N(O) Or \ ^ / fNx N—' 0 K 378,14 0,34

58: N(O) H2N > Va 'CHa t\ 7nA '--' 0 K 396,12 0,60

59: N(O) ,---v \....NH \ / \ / i“N N—^ T W \ K 392,07 0,68

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

60: N(O) OH > hNH tNwNA K 394,1 0,39

61: N(O) nh2 f\ M K 378,09 0,48

62: N(O) o > / \ /^NH i-N )—N I K 364,12 0,77

63: N(O) ) / \ II -i-N N—S-NH, < \ / M 2 N—' O K 358,15 (3) 0,69

64: N(O) /NH9 D 281,06 0,80

65: N(O) 4-n nh T K 329,09 0,97

66: N(O) /—o \\ ch3 K 310,1 0,84

67: N(O) -- K 296,1 0,89

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

68: N O-CHg / Co > / \ ch3 -fN N—<\ x F 429,15 1,38

69: N(O) O-CHg / Co > / \ ch3 tN N—f T w A L 445,13 2,77

70: N(O) > /^\ /CH3 K 323,18 0,74

71: N(O) ) /^ _/N s K 475,2 0,85

72: N(O) 4- N NH * D 281,06 0,82

73: N(O) ff GN -K H D 277,03 2,31

74: N(O) n—N p 4-n T w A D 386,14 1,94

75: N(O) OH, 1 ^ TN\ /N V CH3 '-----' 0 K 365,14 0,96

76: N(O) > ^ /CH 3 fNs H H O K 297,13 0,66

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

77: N(O) O KH K 385,27 0,93

78: N(O) -s-“CpP K 350,17 1,08

79: N(O) K>C K 323,15 0,49

80: N(O) -PN NH < K 295,09 0,61

81: N(O) CH„ pnm° ch3 K 310,17 0,89

82: N(O) ^nh2 H D 269,16 1,29

83: N(O) W 3-CH3 x—/ 0 K 367,06 0,66

84: N(O) > ^ /nh2 t\ pH N—/ 0 K 324,1 0,45

85: N ) / \ II -PN N—S-NH, T w ^ 2 K 344,1 0,95

86: N(O) fNO0H K 296,1 0,67

87: N(O) Oh TNvJ K 350,2 0,40

Ej. N.°: X v R10 > / -4- N ' R11 CL/EM EM (M+1) Rt [min]

88: N ,—, 0 > / \ n 4-n n—s-ch, < \ / ii 3 N—' 0 K 343,17 1,02

89: N(O) (S > ^ /=N T w \ K 386,22 0,86

90: N(O) j-N N—^ NH2 \—/ 0 K

91: N(O) H,N 1 tn\ /n cn K 377,15 0,42

92: N(O) nh9 r w ^0 K 392,14 0,59

93: N(O) hn / 4-r/ \i—^ r w \ K 378,17 0,40

94: N > r< 4—N NH K 279,29 0,87

(1) M+H+CH3CN (2) M+Na (3) M-1 (metodo de ionization ES-)

Ejemplos farmacologicos

A) Metodo de ensayo para la cuantificacion de la actividad inhibidora de la transglutaminasa TGM2

Se determino la actividad de los compuestos para la inhibition de TGM2 con TGM2 humana recombinante (Zedira 5 GmbH, Darmstadt, Alemania, Producto N.° T002) y el compuesto peptidico H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH como sustrato (Zedira GmbH, Darmstadt, Alemania, Producto N.° A102; cAd-DNP es N“-2,4-dinitrofenil-cadaverina, es decir, el grupo acido carboxflico en la cadena lateral del resto glutamilo respectivo esta amidado con el grupo amino primario de N-(2,4-dinitrofenil)pentano-1,5-diamina; vease tambien K. Oertel et al., Anal. Biochem. 2007, 367: 152158). Para este fin, se anadieron 2 ^l de una disolucion de diferentes concentraciones del compuesto de prueba en 10 sulfoxido de dimetilo a 28 ^l de tampon (TRIS 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl2 10 mM, pH 7,5) y 10 ^l de una disolucion de TGM2 para dar una concentration de prueba de TMG2 de 25 ^g/ml, y la mezcla se incubo durante 15 minutos a

temperature ambiente en una placa de microtitulacion de 96 semi-pocillos. La reaccion enzimatica comenzo mediante la adicion de 10 jl de disolucion de sustrato que conterna H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH y clorhidrato de ester metilico de glicina en tampon dando concentraciones de prueba de H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH de 50 jM y de clorhidrato de ester metflico de glicina de 5 mM. El transcurso de tiempo de la reaccion se monitorizo con 5 excitacion a 318 nm y medicion a la longitud de onda de emision 418 nm en un lector de placas de microtitulacion (SpectraMax M5, Molecular Devices) durante 15 minutos. Las tasas se calcularon a partir de la parte lineal de la curva (generalmente entre 5 y 10 minutos). Se calcularon valores de CI50 a partir de las medias (duplicados) de una serie de dilucion del compuesto, usando el software Softmax Pro (Version 4.8, Molecular Devices). Los resultados (valores de CI50 en micromol/litro) obtenidos con los compuestos de la invencion se dan en la Tabla 2.

10 Tabla 2. Valores de CI50 para la inhibicion de TGM2

Ejemplo numero: CI50 [jmol/l] Ejemplo numero CI50 [jmol/l]

5: 0,27 50 2,3

6: 1,1 53 1,7

8: 18 55 2,0

10: 12 59 1,0

16: 26 62 3,1

20: 0,11 63 2,6

21: 0,014 68 0,065

24: 0,37 69 0,054

26: 0,34 70 0,062

27: 0,42 72 1,2



: 74 0,13



: 78 0,12

28: 0,045 80 0,15

29: 0,062 81 2,9

36: 0,43 83 0,75

38: 0,061 84 1,7

40: 0,34 85 0,20

42: 0,24 86 2,1

44: 0,12 88 0,25

45: 4,3 89 0,072

46: 0,14

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en la que

X esta seleccionado de la serie que consiste en =N- y =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-O-, nitro, ciano, alquil (Ci-C4)-O-C(O)-, R4-N(R5)-C(O)- y R6-N(R7)-S(O)2-;

R4 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo, fenil-alquil (C1-C4)-, Hetl y Hetl-alquil (C1-C4)-, en el que Hetl esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R8 identicos o diferentes;

R5, R6 y R7 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R8 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O- y ciano;

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, con la condicion de que R10 pueda solo ser hidrogeno si X es =N(O)-;

R11 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R12 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R13 identicos o diferentes, y Het2 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14 identicos o diferentes y en el que Het2 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

o los grupos R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, forman un heterociclo de 4 miembros a 12 miembros, monodclico o bidclico, saturado o parcialmente insaturado que, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11, comprende 0, 1 o 2 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes, y que esta opcionalmente sustituido en atomos de nitrogeno del anillo adicionales con uno o mas sustituyentes R40 identicos o diferentes;

R12 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), fenilo, Het3, hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, R15-N(R16)- y R17-C(O)-N(R18)-, en el que fenilo y Het3 independientemente entre si estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R19 identicos o diferentes;

R13 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O- y ciano;

R14 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)- C(O)-O-, HO-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C1- C4)-C(O)-;

R15, R16 y R18 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R17 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R19 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, ciano, R20-O-C(O)-y R21-N(R22)-C(O)-;

R20, R21 y R22 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R30 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, alquil (Ci-C4)-O-, R31-N(R32)-, alquil (C1-C4)-C(O)-, R33-O-C(O)- y R34-N(R35)-C(O)-, en el que Het2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R36 identicos o diferentes;

R31, R32, R33, R34 y R35 estan seleccionados independientemente entre s^ de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R36 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo;

R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R42 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes, Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes, alquil (C1-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes

R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (CrC4)-S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-;

R41 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)-C(O)-;

R42 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R65-N(R66)-;

R43 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, ciano, R67-O-C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-;

R44 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4HO-, R70-N(R71)-, alquil (CrC4)-C(O)-N(R72)-, alquil (CrC4)-S(O)2-N(R73)- y Het4, en el que Het4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R74 identicos o diferentes;

R45 esta seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), ciano, hidroxi, alquil (C1-C4HO-, fenil-O-, fenil-alquil (C1-C4HO-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-;

R46 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi y R79-N(R80)-;

R47 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4HO- y R81-N(R82)- C(O)-;

R48 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil (C1-C4HO-;

R49 y R51 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R50 y R52 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 y R84 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo

(C1-C4);

R74 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);

R75 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquil (C1-C4)-;

R77 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y R83-N(R84)-alquil (C1-C4)-;

Het1 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

Het2 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende 1 o 2 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

Het3 es un heterociclo monodclico o bidclico, de 4 miembros a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

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Het4 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende un atomo de nitrogeno del anillo mediante el que se une Het4, y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

en el que todos los grupos fenilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, hidroxi y alquil (C1-C4HO-, a menos que se especifique lo contrario;

en el que todos los grupos cicloalquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo cicloalquilo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4); en el que todos los grupos alquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo alquilo o grupos alquilo que son parte de otro grupo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor;

con la condicion de que el compuesto de formula I no sea dietilamida del acido 3-oxo-3H-isotiazolo[5,4- b]piridin-2-carboxflico.
2. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas

estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, en el que X es =N(O)-.
3. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas

estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), nitro, ciano, alquil (C1-C4)-O-C(O)-y R4-N(R5)-C(O)-.
4. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas

estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) y ciano.
5. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas

estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R10 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3- C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-.
6. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

X es =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) y ciano;

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-.
7. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, en el que

X esta seleccionado de la serie que consiste en =N- y =N(O)-;

R1, R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre sf de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, alquil (C1-C4)-O-C(O)-y R4-N(R5)-C(O)-;

R4 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R5 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R10 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-, con la condicion de que R10 pueda solo ser hidrogeno si X es =N(O)-;

R11 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R12 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o

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mas sustituyentes R13 identicos o diferentes, y Het2 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14 identicos o diferentes y en el que Het2 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

o los grupos R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, forman un heterociclo de 4 miembros a 10 miembros, monodclico o bidclico, saturado o parcialmente insaturado que, ademas del atomo de nitrogeno que lleva R10 y R11, comprende 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido en atomos de carbono del anillo con uno o mas sustituyentes R30 identicos o diferentes, y que esta opcionalmente sustituido en atomos de nitrogeno del anillo adicionales con uno o mas sustituyentes R40 identicos o diferentes;

R12 esta seleccionado de la serie que consiste en fenilo, Het3, hidroxi, alquil (Ci-C4)-O-, R15-N(R16)- y R17- C(O)-N(R18)-, en el que fenilo y Het3 independientemente entre sf estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R19 identicos o diferentes:

R13 esta seleccionado de la serie que consiste en hidroxi, alquil (Ci-C4)-O- y ciano;

R14 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-C(O)-O-, HO-alquil (C1- C4)-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-alquil (C1-C4)- y alquil (C1-C4)-C(O)-;

R15, R16 y R18 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R17 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil

(C1-C4)-;

R19 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-C(O)-O-;

R30 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), Het2, hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-O-, R31-N(R32)-, alquil (C1-C4)-C(O)-, R33-O-C(O)- y R34-N(R35)-C(O)-, en el que Het2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R36 identicos o diferentes;

R31, R32, R33, R34 y R35 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R36 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo;

R40 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R41 identicos o diferentes, cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R42 identicos o diferentes, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43 identicos o diferentes, Het1 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R44 identicos o diferentes, alquil (C1-C4)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R45 identicos o diferentes, cicloalquil (C3-C7)-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R46 identicos o diferentes, fenil-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R47 identicos o diferentes, Het3-C(O)- que esta opcionalmente sustituido con uno o mas

sustituyentes R48 identicos o diferentes y en el que Het3 esta unido mediante un atomo de carbono del anillo, R49-N(R50)-C(O)-, alquil (CrC4)-S(O)2- y R51-N(R52)-S(O)2-;

R41 esta seleccionado de la serie que consiste en alquil (C1-C4)-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- y R63-N(R64)- C(O)-;

R42 esta seleccionado de la serie que consiste en R65-N(R66)-;

R43 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4HO-, ciano, R67-O- C(O)- y R68-N(R69)-C(O)-;

R44 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil (C1-C4)-S(O)2- N(R73)- y Het4, en el que Het4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R74 identicos o diferentes;

R45 esta seleccionado de la serie que consiste en ciano, alquil (C1-C4)-O-, fenil-O-, fenil-alquil (C1-C4)-O-, oxo, R75-N(R76)- y R77-C(O)-N(R78)-;

R46 esta seleccionado de la serie que consiste en R79-N(R80)-;

R47 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O- y R81-N(R82)- C(O)-;

R48 esta seleccionado de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo;

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R49 y R51 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (Ci- C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R50 y R52 estan seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

seleccionados independientemente entre si de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);

R74 esta seleccionado de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);

R75 esta seleccionado de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C4)-;

R77 esta seleccionado de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y R83-N(R84)-alquil (C1-C4)-;

Het1 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, y que esta unido mediante un atomo de carbono del anillo;

Het2 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende 1 o 2 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

Het3 es un heterociclo monodclico o bidclico, de 4 miembros a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico que comprende 1,2 o 3 heteroatomos de anillo identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

Het4 es un heterociclo monodclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado que comprende un atomo de nitrogeno del anillo mediante el que se une Het4, y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

en el que todos los grupos fenilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), ciano, hidroxi y alquil (C1-C4)-O-, a menos que se especifique lo contrario;

en el que todos los grupos cicloalquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo cicloalquilo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);

en el que todos los grupos alquilo, independientemente de cualquier otro sustituyente que pueda estar presente en un grupo alquilo, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor.
8. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III para dar un compuesto de formula I en la que X es =N-(formula la) y, para la preparacion de un compuesto de formula I en la que X es =N(O)- (formula Ib), oxidareste compuesto, en el que los grupos R1, R2, R3, R10 y R11 en los compuestos de formulas II y III se definen como en los compuestos de formula I.

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C!

R10

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imagen4

/

O R11

NH

R1 N

III

II

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O

la

Ib
9. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un producto farmaceutico.
10. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas 5 estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente

aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un inhibidor de transglutaminasas o en el tratamiento de enfermedades de

10 las articulaciones degenerativas, enfermedades de los discos intervertebrales degenerativas, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, cancer, celiaqrna, fibrosis o cirrosis hepatica.