KR20140103150A - 이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 및 약제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00115

(화학식에서, R1, R2, R3, R10, R11 및 X는 청구범위에 정의된 것과 같음)에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 트랜스글루타미나제의 억제제, 특히 트랜스글루타미나제 2(TGM2)의 억제제이며, 예를 들면, 골관절염과 같은 퇴행성 관절증 등 다양한 질환의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 및 약제로서의 그의 용도{ISOTHIAZOLOPYRIDINE-2-CARBOXAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 하기 화학식 I
Figure pct00001
(화학식에서, R1, R2, R3, R10, R11 및 X는 아래에 정의되는 바와 같음)의 치환 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복사미드에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 트랜스글루타미나제의 억제제, 특히 트랜스글루타미나제 2(TGM2)의 억제제이며, 예를 들면, 골관절염과 같은 퇴행성 관절증 등 다양한 질환의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
트랜스글루타미나제 2(TGM2)는 활성 효소 트랜스글루타미나제 1 내지 7 및 인자 XIIIA(FXIIIa), 그리고 효소적으로 비활성인 적혈구 단백질 밴드 4.2(EPB42)를 비롯한 9가지 트랜스글루타미나제 과에 속한다(Lorand, L. et al., Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4: 140-156; Iismaa, S. E. et al., Transglutaminases and disease: lessons from genetically engineered mouse models and inherited disorders, Physiol. Rev. 2009; 89: 991-1023; Wang, Z. et al., TG2, a novel extracellular protein with multiple functions, Amino Acids, 2012, 42: 939-949, published online on August 5, 2011). TGM2의 다른 명칭은 TG2, 조직(tissue) 트랜스글루타미나제, tTG, TGC 및 Gha이다. TGM2는 HUGO(인간 유전체 기구) 명칭이다.
트랜스글루타미나제는 펩타이드 내의 글루타민 측쇄와 리신 측쇄 사이의 분자간 결합의 가교를 촉진시켜, ε-(γ-글루타밀)리신 이소펩타이드 결합(Lo및 et al.)이 형성되도록 하는 효소이다. 트랜스글루타미나제의 전체적인 일차 구조는 대단히 보존되지는 않는다. 그러나, 트랜스글루타미나제 도메인 활성 중심 내에서 고도의 서열 유사성을 지니며, 활성 중심의 구조에 기반하여, 이들 모두는 파파인-유사 시스테인 프로테아제의 상과에 속한다. 이 과에 속하는 모든 효소는 촉매 삼조원소 Cys-His-Asp 또는 Cys-His-Asn을 소유하고 있다. 트랜스글루타미나제의 활성은 칼슘-의존성이다. 단백질 가교 외에도, 트랜스글루타미나제는 아민 혼입 및 탈아미드화를 통해, 그리고 Ca2 +-의존 방식으로 이소펩티다아제로서 역할을 함으로써 단백질을 변형시킬 수 있다. 트랜스글루타미나제는 글루타민 기질에 대해 높은 특이성을 가지지만, 펩타이드 리신의 ε-아미노기나 또는 저분자량 일차 아민 또는 폴리아민일 수 있는 아실-수용체 아미노기에 대해서는 약한 특이성을 가진다.
트랜스글루타미나제 활성 이외에, TGM2는 다기능성 효소로 역할을 한다. GTP 결합 도메인을 사용하여, TGM2는 구아노신 트리포스페이트(GTP)와 구아노신 디포스페이트(GDP)를 결합한다. TGM2는 GTPase 활성을 지닌다. GTP의 결합은 Ca2 +와의 상호작용을 저해하고, 트랜스글루타미나제 활성을 감소시키는 반면에, Ca2 + 농도가 증가되면 GTP의 결합이 저해된다(Lorand et al.; Iismaa et al.).
TGM2는 전형적인 공통 키나아제 도메인을 함유하지 않지만, 예를 들면, 기질로서의 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질(IGFBP), p53 종양 억제 단백질 또는 히스톤을 통해 내인성 세린/트레오닌 키나아제 활성을 가진다. TGM2 키나아제 활성은 높은 Ca2 + 농도에 의해 감소되고, ATP에 의해 증가된다. 또한, TGM2는 Ca2 +의 존재가 필요없고 트랜스글루타미나제 또는 GTPase 활성과 독립적인 세포외 단백질 디설파이드 이성화효소(PDI) 활성을 가진다(Iismaa et al.).
TGM2는 항시발현을 가진 대부분의 조직 및 세포 유형, 예를 들면, 내피 세포, 평활근 세포, 연골 세포, 섬유아 세포, 신경 세포, 및 기타 다수에서 발현된다(Lorand et al.; Iismaa et al.).
TGM2의 발현은 다수의 생리학적, 병리학적 자극에 의해 흔히 상향조절되며, 예를 들면, 레티노산 또는 다수의 염증성 시토킨 및 성장 인자, 이를테면 TGFβ(전환 성장 인자 β), TNFα(종양 괴사 인자 α) 및 IL6(인터류킨 6)은 TGM2의 발현을 유도할 수 있다(Wang et al.). TGM2의 병리학적으로 상향조절된 발현은 전이성 암, 소아 지방변증, 조직 섬유화, 퇴행성 신경 질환 및 골관절염을 비롯한 다수의 질환과 관련이 있다(Iismaa et al.).
TGM2가 여러 가지 다양한 기능을 성취할 수 있지만, TGM2의 활성 조절은 다양한 생리학적, 병리학적 조건 하에서 TGM2의 세포 및 준세포(sub-cellular) 위치 확정과 밀접하게 연관되어 있다. 이는 시토졸, 핵, 미토콘드리아 내에서는 물론 세포외에서도 발견되지만, TGM2 분비에 대한 기전은 현재까지 확실히 설명된 적이 없다(Lorand et al.; Iismaa et al.; Wang et al.). 통상적인 분비 단백질과 달리, TGM2는 소수성 선도 서열을 소유하고 있지 않으므로, 통상의 ER(소포체)/골지-의존성 경로를 통해서 분비될 수 없다. 또 다른 트랜스글루타미나제의 예에 해당되는 FXIIIa는 프로효소로서 분비되며, 트롬빈 절단을 통한 단백질 가수분해에 의해 세포외로 활성화된다. TGM2는 수많은 세포 표면 단백질과 상호작용하며, 세포 신호전달 조절에 관여하고, 여러 세포 표면 수용체의 세포내 하향 신호전달의 조절자의 역할을 한다(Lorand et al.; Iismaa et al.). 트롬복산 수용체 TPα의 작용제의 활성 및 포스포리파아제(인지질) C를 통한 신호에 대한 반응으로 G 단백질 Gh의 역할을 할 수 있다. 또한 TGM2는 예를 들면, 여러 인테그린, 신데칸 4 또는 오르판 G 단백질-결합된 세포 부착 수용체 GPR56과 간접적으로 상호작용함으로써 세포 부착을 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다(Iismaa et al.).
TGM2, 및 기초 농도가 훨씬 더 낮은 FXIIIa는 연골 조직과 골조직 내에서 발현되는 유일한 트랜스글루타미나제이다. 이 둘의 발현은 연령 증가 및 골관절염 연골, 예를 들어 무릎 골관절염(OA) 관절 연골의 표재층 및 심층의 증가뿐만 아니라 OA 반월상 연골의 연골세포 층이 증가함에 따라 강하게 증가한다(Rosenthal, A. K. et al., Transglutaminase activity in aging articular chondrocytes and articular cartilage vesicles, Arthritis Rheum. 1997, 40: 966-970; Johnson, K. et al., Interleukin-1 induces pro-mineralizing activity of cartilage tissue transglutaminase and factor XIIIa, Am. J. Pathol. 2001, 159: 149-163). 이에 따르면, TGM2의 발현은 인간을 비롯한 다양한 종의 비대성 연골 세포 내 체외 및 체내에서 증가하며, OA 발달과, 연골 단백질-트랜스글루타민화 및 가교의 증가 사이의 명백한 연관성이 인간을 비롯한 여러 종에서 입증되었다(Johnson et al.; Iismaa et al.).
간엽줄기세포의 축합은 연골세포로의 분화를 유도한다. 이러한 분화는 증식 시기, 비대전 시기(pre-hypertrophic phase) 및 끝으로 연골세포의 비대 및 세포외 기질(ECM) 석회화 및 무기화(mineralization)를 특징으로 하는 최종 성숙을 포함하는 성숙 시기들의 여러 순차적 단계들을 거친다. 건강하고 기능적인 연골을 유지하는데 필요한 기질 합성은 증식 중의 연골세포에서 제일 높다가, 성숙 과정이 진행되면서 서서히 감소한다. 따라서, 골관절염 또는 퇴행성 디스크 질환과 같은 연골 질환들을 위한 치료 기법을 개발하기 위해서는 연골 기능의 기능성 감퇴를 일으키는 원리들을 이해할 필요가 있다. TGM2 및 FXIIIa 트랜스글루타미나제 활성은, 예를 들면, 연골세포 비대의 전형적인 마커들인 Ihh(Indian hedgehog), FXIIIa, 및 Runx2(Runt-관련 전사 인자 2)의 발현 증가와 함께 세포 분화를 촉진시켜 비대전 단계에 이르도록 만든다(Nurminsky, D. et al., Transglutaminase 2 regulates early chondrogenesis and glycosaminoglycan synthesis, Mechanisms Developm. 2011, 128: 234-245). 이에 따르면, 두 트랜스글루타미나제는 유사한 기질 특이성을 가지며, 생체외 골연골 세포의 분화시 최종 성숙을 증강시킨다(Nurminsky et al.; Nurminskaya, M. et al., Plasma transglutaminase in hypertrophic chondrocytes: expression and cell-specific intracellular activation produce cell death and externalization, J. Cell Biol. 1998, 142: 1135-1144). 비대전 연골세포에서의 역할을 강조하자면, TGM2 발현을 연골내골의 "연골 원기(cartilaginous anlage)"의 생체내 연골세포 분화의 초기 단계에서 검출할 수 없다는 것이다. 그러나, 그의 발현은 비대적 분화 동안 증가하며, 연골의 성숙은 비대적 연골세포의 영역에 세포내 및 세포외 트랜스글루타미나제가 축적되는 것을 특징으로 한다(Nurminsky et al.; Thomazy, V. A. et al., Expression of tissue transglutaminase in the developing chicken limb is associated both with apoptosis and endochondral ossification, Cell Death Differ. 1999, 6: 146-154). 트랜스글루타미나제 활성의 증가와 함께, 연골세포 비대는 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트(CPPD) 결정의 증착물들을 공동위치화시키면서, 연속적인 병리학적 석회화를 촉진한다.
연골원성 분화에 대한 생체내 상황은, 미세배양에서도 설명한 바와 같이, 간엽줄기세포의 고밀도 세포 배양으로 세포외 모방된다. 이와 같은 시스템에서, TGM2의 강제적인 과발현은 연골세포가 비대전 단계로 전환되는 것을 촉진하며, 프로테오글리칸 연골 기질의 생성 및 연골성 소절의 확대를 저해한다. TGM2 발현의 증강은 단백질 글리코실화의 핵심 효소들 중 하나인 크실로실트랜스파라제-2(Xylt2)의 발현 및 활성을 감소시킴으로써, 연골원성 세포외 기질의 증착을 약화시킨다. 이와 대조적으로, 비특이적 ERW1069 트랜스글루타미나제 억제제 30 μM를 이용한 미세 배양에서 TGM2 및 FXIIIa 트랜스글루타미나제 활성의 약리학적 억제는 Xylt2 발현 및 프로테오글리칸 증착의 증가로 이어진다(Nurminsky et al.).
TGM2에 대한 넉아웃(유전자 적중) 마우스 모델에서, 동형접합 자손 내 TGM2 단백질의 부재가 분명하게 드러났다. 그러나, TGM2의 동형접합 소실은 미발달 치사성 표현형을 야기하지 않으며, TGM2-/- 마우스들은 어떠한 뚜렷한 비정상적 표현형을 나타내지 않았다. 이들은, 멘델 빈도수를 극복하며, 정상 크기와 정상 체중으로 독자 생존이 가능하다(Iismaa et al.; Orlandi et al., Transglutaminase-2 differently regulates cartilage destruction and osteophyte formation in a surgical model of osteoarthritis, Amino Acids 2009, 36: 755-763). 또한, 정상 조건 하에서 TGM2 또는 FXIIIa 넉아웃 모델 중 어느 것에서도 골격적 표현형이 관찰되지 않았으며, 이는 서로 보완해주는 상기 두 효소의 능력으로 설명할 수 있다.
그러나, TGM2-/- 마우스로부터 마련된 연골세포는 IL-1β(인터류킨 1β) 및 ATRA(all-트랜스 레티노산) 유도 비대성 분화로부터 보호된다. 또한, TGM2-/- 마우스는 야생 마우스와 비교하여 연골 파괴 및 뼈의 리모델링 절개 무릎 관절 불안정성의 진행을 추적하는데 사용되었다. Orlandi et al.에 기재된 바와 같이, 관절 불안정성을 유도하기 위해 수행된 실험들에서, 전방 및 후방 십자 인대뿐만 아니라, 내측 및 외측 측부 인대를 가로로 절개하고, 내외측 반월상 연골을 제거하였다. 최대 8주에 이르는 시간이 경과되는 동안, 조직형태계층적, 방사성 및 면역-조직화학적 방법들을 통해 연골 내 변화를 연구하였다. 이와 같은 일련의 실험을 통해, 야생 마우스보다 TGM2-/- 마우스에서의 연골 파괴도가 적다는 것이 밝혀졌다.
하지만, TGM2-/- 마우스의 보완적 기전은 뼈와 연골에서 FXIIIA 및 TGFβ1의 발현 증가라는 결과를 초래하였다. TGFβ1 활성의 증가는 골질량과 골관절염의 증가와 관련이 있다는 것이 밝혀졌고, TGFβ1을 주입시키면 쥐류의 무릎 관절 내에 골관절염과 유사한 변화와 골증식체 형성이 유도된다. 또한, TGM2 및 FXIIIa는 잠복성 TGFβ 콤플렉스(LTGFβ)의 활성화에 참여한다. 이에 따르면, 골증식체 개수의 증가는 절개 관절 불안정성을 가진 TGM2-/- 마우스에서 관찰된다(Orlandi et al.). 그러나, 예를 들어, 시스타민과 같은 비특이적 트랜스글루타미나제 억제제는 연골세포 내 활성 TGFβ1을 감소시킨다(Orlandi et al.; Rosenthal, A. K. et al., Participation of transglutaminase in the activation of latent transforming growth factor beta1 in aging articular cartilage, Arthritis Rheum. 2000, 43: 1729-1733).
이와 함께, 연골 관절염에서 트랜스글루타미나제 활성의 억제는 병리학적 기질 석회화의 감소, 및 퇴행성 관절증 및 퇴행성 추간판 질환과 같은 장애에서 연골 재생을 지지하는 기질 증착의 증가로 이어진다. 이에 따라, 트랜스글루타미나제 활성, 특히 TGM2 활성을 억제하고, 트랜스글루타미나제 활성의 감소가 요망되는 상기 질환 또는 다른 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물이 필요하다.
트랜스글루타미나제를 억제할 수 있는 특정 화합물들이, 예를 들면, EP 0411701, US 2002/0132776, US 2011/0229568, WO 2004/113363 또는 WO 2011/060321에 이미 기재되었다. 그러나, 일부 이들 화합물은 펩타이드 구조와 연관된 단점들로 인한 어려움을 안고 있으며, 이들 화합물의 특성 프로파일은 예를 들어 퇴행성 관절증 및 퇴행성 추간판 질환(이를테면, 골관절염)을 치료하는 데에 있어서 여전히 만족스럽지 못하다. 따라서, 트랜스글루타미나제를 억제하고, 가령 억제 특이성과 관련하여 적합한 특성 프로파일을 가지며, 위에 언급한 질환 상태의 치료에서 약제로 사용하기에 적합한 또 다른 화합물이 필요하다. 최근, 화학식 I의 이소티아졸로피리딘-2-카복사미드가 트랜스글루타미나제, 특히 TGM2를 억제하고, 원하는 용도에 적합한 특성 프로파일을 갖추고 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 포함되지 않는 화합물인, 화학식 I에서 X기가 =N-이고, R10 기가 수소인 특정 이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 예를 들어, 화학식 I에서 R1, R2 및 R3 기가 수소이고, R11기가 알킬기, 사이클로헥실기 또는 페닐기인 화합물에 대해 US 4512985 및 Andreae, S., J. prakt. Chem. 1997, 339: 152-158에 기재되었고, 화학식 I에서 R1 및 R3 기가 메틸이고, R2기가 수소이고, R11기가 사이클로헥실기 또는 페닐기인 화합물에 대해서는 US 3965107 및 Zawisza, T. et al., Farmaco Ed. Sci. 1985, 40: 124-132에 기재되었다. X가 =N-이고, R1, R2 및 R3이 수소이고, R10 및 R11이 에틸인 화학식 I의 화합물은 예를 들면 3-옥소-3H-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복실산 디에틸아미드 또는 N,N-디에틸-3-옥소-3H-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복사미드 또는 N,N-디에틸-3-옥소-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2(3H)-카복사미드로도 지칭될 수 있으며, 이들에 대해서는 이미 개시된 적이 있다. 이들 화합물의 TGM2 억제 활성에 대해서는 기재된 바가 없다.
따라서, 본 발명의 주제는 임의의 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로서,
Figure pct00002
화학식에서,
X는 =N- 및 =N(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, R4-N(R5)-C(O)- 및 R6-N(R7)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬-, Het1 및 Het1-(C1-C4)-알킬-(여기서, Het1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으며;
R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R13에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R14에 의해 임의로 치환되는 Het2(Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R10 및 R11 기는, 이들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 12-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클은 R10 및 R11을 포함한 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 임의로 치환되며, 추가 고리 질소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R40에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
R12는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3(여기서, 페닐 및 Het3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R19에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R13은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
R14는 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R15, R16 및 R18은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R17은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R19는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, 시아노, R20-O-C(O)- 및 R21-N(R22)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R20, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 불소, (C1-C4)-알킬, Het2(여기서, Het2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R31-N(R32)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, R33-O-C(O)- 및 R34-N(R35)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31, R32, R33, R34 및 R35는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R42에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R42는 하이드록시 및 R65-N(R66)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
R43은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R44는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R70-N(R71)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-N(R72)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4(여기서, Het4는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R74에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R45는 (C3-C7)-사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R46은 하이드록시 및 R79-N(R80)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
R47은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 R81-N(R82)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R48은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R49 및 R51은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R50 및 R52는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 및 R84는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R74는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R75는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R77은 (C1-C4)-알킬 및 R83-N(R84)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이고;
Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 4-원 내지 12-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
Het4는 고리 질소 원자(이를 통해 Het4가 결합됨), 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이며,
모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되되;
단, 화학식 I의 화합물은 3-옥소-3H-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복실산 디에틸아미드가 아니다.
가령, 관능기 또는 치환기와 같은 구조적 요소가 화학식 I의 화합물 내에 여러 번 발생할 수 있다면, 이들 모두는 서로 독립적이고, 각 경우에 상기 명시된 정의 중 임의의 것을 가질 수 있으며, 각 경우에 임의의 다른 이와 같은 원소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노기에서, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬기, 즉 포화 탄화수소 잔기는 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이는 알킬기가 치환되거나 또는 다른 기의 일부, 예를 들면 알킬-O-기(알킬옥시기, 알콕시기) 또는 HO-치환 알킬기(HO-알킬-, 하이드록시알킬기)인 경우에도 동일하게 적용된다. 각 정의에 따라, 알킬기 내 탄소 원자들의 수는 1, 2, 3 또는 4개이거나, 또는 1, 2 또는 3개이거나, 또는 1 또는 2개이거나, 또는 1개일 수 있다. 알킬의 예로, 메틸; 에틸; n-프로필 및 이소프로필을 비롯한 프로필; n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 비롯한 부틸이 있다. 알킬-O-기의 예로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시가 있다. 알킬-S(O)2-의 예로, 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 모든 경우에서 (C1-C4)-알킬기는 다른 경우와 독립적으로 (C1-C3)-알킬기이며, 다른 구현예에서는 다른 경우와 독립적으로 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이다.
각 화합물이 충분히 안정적이고, 약학적으로 활성인 화합물로 적합하다면, 치환 알킬기는 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 기와 화학식 I의 화합물이 충분히 안정적이고, 약학적으로 활성인 화합물로 적합해야 한다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물 내 모든 기의 정의에 대해 적용된다. 알킬기 또는 다른 기와 관련하여 사용될 때, "에 의해 치환될 수 있는"과 같은 표현과 동등한, "에 의해 임의로 치환된"이란 표현은 각 기가 비치환되거나, 즉 명시된 치환기들 중 어느 것도 포함하지 않거나, 명시된 치환기들에 의해 치환된다는 것을 가리킨다. 일반적으로, 그리고 다른 치환기와 독립적으로, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 불소 치환기에 의해 비치환되거나(즉, 불소 치환기를 포함하지 않음), 가령 임의의 위치에 자리할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 불소 치환기, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환된다. 예를 들어, 플루오로-치환 알킬기에서, 하나 이상의 메틸기는 각각 3개의 불소 치환기를 포함하여 트리플루오로메틸기로 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌기(CH2)는 각각 2개의 불소 치환기를 포함하며 디플루오로메틸렌기로 존재할 수 있다. 불소에 의한 기의 치환과 관련된 설명은 상기 기가 추가로 다른 치환기를 포함하고/하거나 다른 기의 일부(예를 들어, 알킬-O-기의 일부)인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환 알킬기의 예로, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이 있다. 플루오로-치환 알킬-O-기의 예로, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시가 있다.
상기 기 또는 치환기의 정의에 포함될 수 있는, 불소-치환 알킬을 함유하는 기 또는 치환기의 예로서, 일반적으로 하나 이상의 불소 치환기를 함유할 수 있는 알킬기일 수 있는 화학식 I의 화합물 내 모든 기 또는 치환기와 관련하여, CF3(트리플루오로메틸)기, 또는 CF3-O-와 같은 각각의 기를 언급할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적이며 알킬기의 다른 경우와 독립적으로, 불소에 의해 비치환되며, 다른 구현예에서는 불소에 의해 치환된다.
알킬기에 관한 위의 설명은 화학식 I의 화합물 내 기의 정의에서 2개의 인접 기에 결합되거나 또는 두 기에 연결된 알킬기, 또는 치환 알킬기의 알킬 부분 경우에서와 같이 이가 알킬기(알칸디일기)로 간주될 수 있는 알킬기에도 동일하게 적용된다. 따라서, 이들 기는 또한 선형 또는 분지형일 수도 있고, 인접 기에 대한 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있으며, 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자로부터 시작할 수 있고, 비치환되거나 또는 다른 치환기와 독립적인 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 이가 알킬기의 예로, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-가 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기를 함유할 수 있는 플루오로-치환 알칸디일기의 예로, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-가 있다.
(C3-C7)-사이클로알킬기 내 고리 탄소 원자들의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개 일 수 있다. 사이클로알킬의 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 (C3-C7)-사이클로알킬기는 다른 경우와 독립적으로 (C3-C6)-사이클로알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C3-C4)-사이클로알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C5-C7)-사이클로알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C5-C6)-사이클로알킬기이다. 일반적으로, 그리고 다른 치환기와 독립적으로, 사이클로알킬기는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 알킬 치환기에 의해 비치환되거나(즉, 알킬 치환기를 포함하지 않음), 가령 임의의 위치에 자리할 수 있는 1, 2, 3, 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기(예컨대, 메틸기)에 의해 치환된다. 이러한 알킬-치환 사이클로알킬기의 예로, 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이 있다. 일반적으로, 그리고 다른 치환기와 독립적으로, 사이클로알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 불소 치환기에 의해 비치환되거나(즉, 불소 치환기를 포함하지 않음), 가령 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환된다. 불소 치환기는 사이클로알킬기 내 임의의 위치에 자리할 수 있으며, 알킬 치환기 내에도 위치할 수 있다. 플루오로-치환 사이클로알킬기의 예로, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이 있다. 또한 사이클로알킬기는 동시에 불소 및 알킬에 의해 치환될 수도 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 사이클로알킬기는 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적이고, 사이클로알킬기의 다른 경우와 독립적이고, 알킬 및/또는 불소 치환기에 의해 비치환되며, 또 다른 구현예에서는 사이클로알킬기는 알킬 및/또는 불소 치환기에 의해 치환된다. (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 기의 예로, 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 다른 경우와 독립적으로, 이러한 기의 임의의 하나 이상의 경우에서의 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-기는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-기이고, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-기이다. (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-기에서, 그리고 마찬가지로 다른 모든 기에서, 끝에 있는 하이픈(-)은 자유 결합을 표시하는 것으로서, 이를 통해 해당 기가 결합되며, 이에 따라 어떤 하위기를 통해 하위기들로 구성된 기가 결합되는지의 여부를 가리킨다.
치환 페닐기 내 치환기는 임의의 위치에 자리할 수 있다. 일치환된 페닐기에서, 치환기는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 자리할 수 있다. 이치환된 페닐기에서, 치환기는 2번 및 3번 위치, 2번 및 4번 위치, 2번 및 5번 위치, 2번 및 6번 위치, 3번 및 4번 위치, 또는 3번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 삼치환된 페닐기에서, 치환기는 2번, 3번 및 4번 위치, 2번, 3번 및 5번 위치, 2번, 3번 및 6번 위치 \, 2번, 4번 및 5번 위치, 2번, 4번 및 6번 위치, 또는 3번, 4번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 페닐기가 4개의 치환기를 포함하며, 예를 들어, 그 중 일부는 불소 원자일 수 있는 경우, 치환기는 2번, 3번, 4번 및 5번 위치, 2번, 3번, 4번 및 6번 위치, 또는 2번, 3번, 5번 및 6번 위치에 자리할 수 있다. 다치환 페닐기 또는 다른 다치환 기가 상이한 치환기들을 포함하는 경우, 각 치환기는 임의의 적합한 위치에 있을 수 있으며, 본 발명은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 치환된 페닐기 내 치환기들의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 치환된 페닐기 내 치환기들의 수는, 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있는 다른 치환된 기 내 치환기들의 수와 같이, 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개이고, 또 다른 구현예에서는 1개일 수 있으며, 이때 어떠한 경우에든 이러한 치환된 기 내 치환기들의 수는 다른 경우에서의 치환기들의 수와 무관하다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 페닐기의 치환이 명시되지 않은 한, 임의의 치환된 페닐기 상의 치환기들은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
Het1, Het2, Het3 및 Het4 기와 함께, 2개의 기와 이들이 속한 원자 또는 원자들에 의해 형성되는 헤테로사이클, 이를테면 R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클을 포함하는 헤테로사이클릭기에서, 헤테로 고리 구성원들은 임의의 조합으로 존재할 수 있으며, 임의의 적합한 고리 위치에 자리할 수 있되, 단, 그 결과로 생성되는 기와 화학식 I의 화합물이 약학적 활성 화합물로 적합하고 충분히 안정적이어야 한다. 본 발명의 일 구현예에 의하면, 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 2개의 산소 원자는 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 다른 구현예에 의하면, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원들은 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭(고리 밖)기를 포함한 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원은 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클릭 고리에서, 헤테로 고리 구성원들의 선택은 고리가 방향족이어야 한다는, 즉 고리는 6개의 비국소 파이 전자들의 사이클릭 시스템을 포함해야 한다는 전제 조건에 의해 제한받는다. 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클은 5원 또는 6원 고리이다. 5원 고리의 경우에는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 포함하고, 이러한 고리 질소는 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭기 및 선택적으로 1개 이상의 추가 고리 질소 원자를 포함하며; 6원 고리의 경우에는 고리 헤테로원자로서 1개 이상의 질소 원자를 포함하되, 고리 헤테로원자로서 산소 원자 및 황 원자를 전혀 포함하지 않는다. 기의 정의에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭기는, 고리 탄소 원자 및 고리 질소 원자를 비롯한 임의의 적합한 고리 원자, 즉 수소 원자 또는 치환기를 포함할 수 있는 임의의 고리 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 헤테로사이클릭기들 중 임의의 헤테로사이클릭기는 어느 경우에서든지 다른 경우들과 독립적이며, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 다른 헤테로사이클릭기와 독립적이고; 다른 구현예에서는, 이에 해당하고 달리 명시되지 않는 한, 고리 질소 원자를 통해 결합된 다른 헤테로사이클릭기와 독립적이다. 치환된 헤테로사이클릭기에서, 치환기들은 임의의 위치에 자리할 수 있다.
화학식 I의 화합물 내 헤테로사이클릭기에 존재할 수 있는 고리 헤테로원자들의 수, 사이클 수, 즉 헤테로사이클릭기의 모노사이클릭 및/또는 바이사이클릭 가능성, 존재할 수 있는 고리 구성원들의 수, 및 포화도, 즉 헤테로사이클릭기가 포화 상태이고 고리 내에 이중결합을 함유하지 않거나, 헤테로사이클릭기가 부분 불포화된 상태이고 고리 내에 1개 이상, 예를 들면 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하지만 방향족이 아니거나, 또는 헤테로사이클릭기가 방향족이고 이에 따라 고리 내에 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이들의 경우에는 2개의 이중결합, 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 3개의 이중결합, 9원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 4개의 이중결합, 10원 방향족 헤테로사이클의 경우에는 5개의 이중결합을 갖는 것의 여부가 화학식 I의 화합물 내 개별적 기들의 정의 내에서 명시된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭기 내 2개의 사이클은 1, 2 또는 그 이상의 고리 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 축합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 시스템의 예로 다음을 언급할 수 있으며, 기의 정의 내에 고리 시스템이 포함되는 조건으로, 상기 고리 시스템으로부터 화학식 I의 화합물 내 헤테로사이클릭기가 유도될 수 있고, 그 중 임의의 하나 이상으로부터 본 발명의 일 구현예에 의한 화학식 I의 화합물 내 모든 헤테로사이클릭기가 선택된다: 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 이속사졸 ([1,2]옥사졸), 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸 ([1,3]옥사졸), 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소티아졸 ([1,2]티아졸), 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아졸 ([1,3]티아졸), 티아졸린, 티아졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, 피란, 테트라하이드로피란, 티오피란, 테트라하이드로티오피란, 2,3-디하이드로[1,4]다이옥신, 1,4-다이옥산, 피리딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,4]트리아진, 옥세판, 티에판, 아제판, [1,3]디아제판, [1,4]디아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판, 아조칸, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2-아자스피로[4.4]노난, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜 (벤조[b]티오펜), 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 옥타하이드로인돌, 2H-이소인돌, 옥타하이드로이소인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘, 크로만, 이소크로만, 티오크로만, 벤조[1,4]다이옥산, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 2-아자스피로[4.5]데칸, 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 2,7-다이아자스피로[4.5]데칸, 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진 및 [1,8]나프티리딘을 언급할 수 있으며, 이들 모두는 화학식 I의 화합물 내 각 기의 정의에 명시한 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 임의로 치환되며, 위에 표시된 불포화도는 단지 예시적인 것으로, 개별적 기에서는, 더 높거나 더 낮은 포화도, 또는 수소화도, 또는 불포화도를 갖는 고리 시스템들이 화학식 I의 화합물 내 기들의 정의에 명시된 바와 같이 존재할 수도 있다.
언급한 바와 같이, 헤테로사이클릭기는 달리 명시되지 않는 한 임의의 적합한 고리 원자를 통해 결합될 수 있다. 그 중에서, 예를 들어, 옥세탄 및 티에탄 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 아제티딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 퓨란 고리, 테트라하이드로퓨란 고리, 티오펜 고리 및 테트라하이드로티오펜은 2번 및 3번 위치를 통해; 피롤 고리 및 피롤리딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 이속사졸 고리 및 이소티아졸 고리는 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라졸 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 옥사졸 고리 및 티아졸 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 이미다졸 고리 및 이미다졸리딘 고리는 1번, 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 1,4-다이옥산 고리는 2번 위치를 통해; 피리딘 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페리딘 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 모르폴린 고리 및 티오모르폴린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페라진 고리는 1번 및 2번 위치를 통해; 피리미딘 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라진 고리는 2번 위치를 통해; 아제판 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 고리는 3번 및 6번 위치를 통해; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤 및 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 고리는 1번 위치를 통해; 2-아자스피로[4.4]노난 고리는 2번 위치를 통해; 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 고리는 7번 위치를 통해; 벤조퓨란 고리 및 벤조티오펜 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 1H-인돌 고리, 2,3-디하이드로-1H-인돌 및 옥타하이드로인돌 고리는 1번, 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,3]디옥솔 고리는 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤즈옥사졸 고리 및 벤즈티아졸 고리는 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해, 1H-벤즈이미다졸 고리는 1번, 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 이미다조[1,2-a]피리딘 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 벤조[1,4]다이옥산 고리는 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난 고리는 3번 위치를 통해; 퀴놀린 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 고리는 1번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린은 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 2번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 2,7-다이아자스피로[4.5]데칸 고리는 2번 및 7번 위치를 통해; 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸 고리는 2번 및 8번 위치를 통해 결합되고, 예를 들어, 헤테로사이클릭기의 생성된 잔기 모두는 화학식 I의 화합물 내 각 기의 정의에 명시된 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구현예에서 어느 경우에서든 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이고, 또 다른 구현예에서는 염소이며, 모든 경우에서 할로겐은 서로 독립적이다.
옥소기, 즉 이중결합된 산소 원자는 탄소 원자에 결합되면 모(parent) 시스템의 탄소 원자 상의 두 수소 원자를 대체한다. 따라서, CH2기가 옥소에 의해 치환되면, 카보닐기(C(O), C=O)가 된다. 옥소기는 또한 황 원자 상에, 이를테면 포화된 헤테로사이클 및 부분 불포화된 헤테로사이클 내 고리 황 원자 상에 존재할 수도 있으며, 이러한 헤테로사이클에는 고리 황 원자 외에도 S(O)기(S(=O)) 및 S(O)2기(S(=O)2)가 헤테로 고리 구성원으로서 존재할 수 있다. 옥소기는 페닐기와 같이 방향족 고리 내 탄소 원자 상의 치환기로서 존재할 수 없다. 아울러, N-옥사이드 모이어티 내 질소 원자에 결합된 산소 원자는 옥소기로 간주될 수 있다. N-옥사이드 모이어티 내 산소 원자는 또한 음의 전하를 띤 옥시기로 탈양성자화되는 하이드록시기로 간주될 수 있으며, 이와 같은 음의 전하를 띤 기는 자신이 포함된 양의 전하를 띤 질소 원자와 함께 내부 염(internal salt)(베타인, 쌍성이온)을 형성한다. 기의 정의에, 예를 들어, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리 또는 이소티아졸로[5,4-b]피리딘 고리와 같은 적합한 질소 헤테로사이클이 포함되고, 상기 기가 옥소 치환기 또는 하이드록시 치환기에 의해 치환될 수 있다면, 이러한 치환기는 또한 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있으며, 이에 따라 질소 헤테로사이클의 N-옥사이드 역시 포함된다. 방향족 고리 내 N-옥사이드 모이어티는 =N(=O)- 또는 =N(-O)- 또는 =N+(O-)- 또는 =N(O)-와 같은 구조적 요소로 표현될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 본 발명은, 모든 비율의, 2종 이상의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 형태 및 본질적으로 순수한 거울상 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 두 거울상 이성질체 및 이들의 라세미체 형태, 즉 몰비 1:1의 두 거울상 이성질체의 혼합물, 및 모든 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 좌선성 및 우선성 이성체인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 부분입체 이성질체 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체 형태, 및 모든 비율의 둘 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 시스/트랜스 이성질체, 및 모든 비율의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성(질)(isomerism)은 치환된 고리 내에서 발생한다. 원한다면, 개별적 입체 이성질체들의 제조는 통상적 방법에 따라, 가령, 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의하거나, 또는 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 합성에 사용하거나, 또는 입체선택적 반응을 통해 혼합물을 분리함으로써 수행될 수 있다. 선택적으로는, 입체 이성질체를 분리하기 전에, 유도체화 반응을 수행할 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서, 또는 합성 중 중간체 단계에서 수행가능하다. 예를 들어, 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 개별적 거울상 이성질체의 제조는 화학식 I의 화합물의 라세미체를 제조한 후, 이를 표준 절차에 따라 키랄상에서 고압 액체 크로마토그래피를 통해 거울상 이성질체로 분리하거나, 또는 합성 중에 이러한 크로마토그래피를 통해 임의의 중간체의 라세미체를 분리하거나, 또는 그의 염을 광학적 활성 아민 또는 활성 산을 사용하여 결정화시키고 중간체의 거울상 이성질체를 화학식 I의 최종 화합물의 거울상 이성질체 형태로 전환시키거나, 또는 합성 중에 입체선택적 반응을 수행함으로써 이루어질 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기, 예를 들면 염기성 헤테로사이클릭기를 포함한다면, 이에 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약학적으로 허용되는 염 역시 본 발명에 포함된다. 따라서 화학식 I의 화합물은 산성기 상에서 탈양성자화되고, 예를 들면 알칼리 금속염으로, 또는 암모늄염으로 사용가능하다. 또한, 1개 이상의 염기성기를 포함한 화학식 I의 화합물을 제조하여, 산-부가 염의 형태, 예를 들면 무기산 및 유기산과 결합된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용가능하다. 일반적으로 염은 통상적 절차를 따라 용매 또는 희석액 내에서 출발물질인 화학식 I의 산성 화합물 및 염기성 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성기와 염기성기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급한 염 형태 외에도 내부 염(internal salt)(베타인, 쌍성이온) 또한 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이러한 염은 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제로 직접 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들면 음이온 교환 또는 양이온 교환을 통해, 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합하다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 X기는 =N-이며, 따라서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다. 즉, 본 구현예에서 이소티아졸로[5,4-b]피리딘 고리 시스템의 피리딘 고리는 자유 질소 원자들을 함유하거나, 또는 이러한 질소 원자 상에 산 부가염을 형성하는 경우에는 양성자화된 질소 원자이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서는, 화학식 I의 화합물 내 X기는 =N(O)-이며, 따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다. 즉, 본 구현예에서, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘 고리 시스템의 피리딘 고리는 N-옥사이드로 전환된 질소 원자를 함유한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서, R1, R2, R3, R10 및 R11 기는 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 정의된 구현예들 중 임의의 하나에서와 같이 정의된다.
Figure pct00003
본 발명의 일 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 R4-N(R5)-C(O)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 R4-N(R5)-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 R1, R2 및 R3 모두는 수소이다. 일 구현예에서, R1, R2 및 R3 기 중 하나 또는 둘은 앞서 명시된 군들 중 임의의 한 군에서 서로 독립적으로 선택되고, R1, R2 및 R3 기 중 나머지는 수소이며; 또 다른 구현예에서는, R1, R2 및 R3 기 중 하나는 앞서 명시된 군들 중 임의의 한 군에서 선택되고, R1, R2 및 R3 기 중 나머지는 수소이다. 일 구현예에서, R1 및 R3은 앞서 명시된 군들 중 임의의 한 군에서 서로 독립적으로 선택되고; R2는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이다. 일 구현예에서, R1 및 R3은 수소이고, R2는 시아노이다. 일 구현예에서, R2는 앞서 명시된 군들 중 임의의 한 군에서 선택되고; R1 및 R3은 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택되고, 또 다른 구현예에서는 둘 다 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R4 내 존재하는 헤테로사이클릭기 Het1은 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 포화기, 또는 5-원 내지 6-원 방향족기이고; 다른 구현예에서는 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 포화기이고; 또 다른 구현예에서는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 1, 2 또는 3개, 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개를 포함하는 5-원 내지 6-원 방향족기이다. 일 구현예에서, R4 내 존재하는 Het1 기에 선택적으로 존재하는 치환기 R8의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
일 구현예에서, R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이며, 이때 모든 기는 화학식 I의 화합물의 정의에서 명시되거나 본원에 명시된 임의의 구현예에서와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 구현예에서는 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R4 내 존재하는 Het1 기 상에 존재할 수 있는 치환기 R8은, 포화 또는 부분 불포화된 Het1 기의 경우, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고, 방향족 Het1 기의 경우에는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으며, 이들 모든 구현예에서 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되거나 본원에 명시된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같고, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, R10은 수소이되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으므로, 본 구현예의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이며, 화학식에서 R1, R2, R3 및 R11 기는 화학식 I의 화합물 또는 본원에서 정의되는 구현예들 중 임의의 하나에서와 같이 정의된다.
Figure pct00004
일 구현예에서, R10은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 R10은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이며, 이들 모든 구현예에서 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되거나 본원에 명시된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같고, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R11을 나타내는 헤테로사이클릭기 Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 모노사이클릭 5-원 내지 7-원, 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원, 또 다른 구현예에서는 6-원, 또 다른 구현예에서는 4-원 포화기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개 포함한다. 다른 구현예에서는, R11을 나타내는 Het2 기 내의 고리 헤테로원자는 질소 원자, 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 일 구현예에서, R11을 나타내는 Het2 기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R14의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 다른 구현예에서는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 구현예에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R14에 의해 임의로 치환되는 Het2(여기서, Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는, R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬이며, 이들 모든 구현예에서 R10은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되거나 본원에 명시된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같고, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, R11을 나타내는 알킬기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R12의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 다른 구현예에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R11을 나타내는 사이클로알킬기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R13의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클은 4-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 구현예에서는 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 6-원 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 6-원 헤테로사이클이다. 일반적으로 헤테로사이클과 관련하여 위에 언급한 바와 같이, R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 바이사이클릭 헤테로사이클 내 2개의 고리는 1개, 2개 또는 그 이상의 고리 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 축합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자가 부분 불포화된 헤테로사이클을 형성하는 경우, 즉 불포화이지만 고리 내에 R10 및 R11을 포함한 질소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이 방향족이 아닌 경우, 이러한 헤테로사이클은 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 일 구현예에 의하면 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 다른 구현예에 의하면 1 또는 2개의 이중 결합, 또 다른 구현예에 의하면 1개의 이중 결합을 고리 시스템 내에 함유하고, 이때 이중 결합의 수는 고리 시스템의 종류와 고리 크기에 따라 좌우된다. 바이사이클릭 고리에서, 이들 이중 결합은 고리들 중 하나에 존재하거나, 두 고리 모두에 존재할 수 있다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클은 R10 및 R11을 포함하는 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 추가 고리 헤테로원자를 0 또는 1개, 다른 구현예에서는 0(영)개, 또 다른 구현예에서는 1개 포함한다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클 내 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 이들 추가 고리 헤테로원자는 질소 원자, 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 본 발명의 일 구현예에서, R10 및 R11과 이들을 포함한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클은, R10 및 R11을 포함하며 그를 통해 헤테로사이클이 결합되는 질소 원자 외에, 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는, 다른 구현예에서는 질소 원자인 추가 고리 헤테로원자를 0 또는 1개 포함한다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클의 고리 탄소 원자 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R30의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이며, 이때 치환기 R30은 하나 이상의 고리 탄소 원자 상에 존재할 수 있고, 개별 고리 탄소 원자 상에 존재하는 치환기 R30의 최대 수는 2개이다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클 내 추가 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있는 선택적 치환기 R40의 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다. 본 발명의 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클은 치환기 R40을 포함한 질소 원자인 추가 고리 헤테로원자를 1개 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서 R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 하나 이상의 헤테로사이클릭이 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 하기 화학식의 기들을 언급할 수 있다:
Figure pct00005
화학식에서, 기호
Figure pct00006
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 기가 이소티아졸로[5,4-b]피리딘 고리 시스템의 2번 위치에 부착된 카보닐기의 탄소 원자에 결합된다. 상기 화학식들에 표시된 R30기는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 명시되는 임의의 구현예에서의 R30기에서와 같이 정의된다. 특정 원자에 관련되지 않은 R30기에서 유래한 결합은 이러한 헤테로사이클릭기들이 임의의 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다는 것을 나타낸다. 상기 화학식들에 표시된 R40a기는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 명시되는 임의의 구현예에서의 R40기에서와 같이 정의되며, 추가로 수소일 수 있다. 이와 같은 R40a기에 의해, 각 헤테로사이클에 존재하는 추가 고리 질소 원자가 비치환될 수 있거나(즉, 수소 원자를 포함할 수 있음), 치환기 R40에 의해 치환될 수 있다는 것을 가리킨다.
본 발명의 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 명시되는 임의의 구현예에서와 같이 정의되는 헤테로사이클을 형성하며, 이에 따라 본 구현예에서 R10 및 R11은 개별적 의미를 갖지 않는다. 다른 구현예에서는, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자는, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 피페라진 고리인 헤테로사이클을 형성하고, 이러한 헤테로사이클은 모두 고리 질소 원자를 통해 결합되며, 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 임의로 치환되고, 피페라진 고리 내 추가 고리 질소 원자는 치환기 R40에 의해 임의로 치환되며, 또 다른 구현예에서는 치환기 R40에 의해 치환된다. 후자 구현예의 화합물들은 화학식 Id로 표현될 수 있으며, 화학식에서 R1, R2, R3, R30, R40 및 X는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 명시되는 임의의 구현예에서와 같이 정의되고, 특정 원자에 관련되지 않은, R30에서 유래한 결합은 피페라진 고리가 임의의 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다는 것을 나타낸다.
Figure pct00007
R12를 나타낼 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기 Het3은 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Het3은 4-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 구현예에서는 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 6-원 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 일반적으로 헤테로사이클과 관련하여 위에 언급한 바와 같이, 바이사이클릭기 Het3 내 2개의 고리는 1개, 2개 또는 그 이상의 고리 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 축합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. Het3이 부분 불포화 헤테로사이클인 경우, 즉 불포화이지만 고리 내에서 이를 통해 Het3이 결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이 방향족이 아닌 경우, Het3은 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 일 구현예에서는 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 이중 결합, 또 다른 구현예에서는 1개의 이중 결합을 고리 시스템 내에 함유하고, 이때 이중 결합의 수는 고리 시스템의 종류와 고리 크기에 따라 좌우된다. 바이사이클릭 고리에서, 이들 이중 결합은 고리들 중 하나에 존재하거나, 두 고리 모두에 존재할 수 있다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 Het3은 또한 방향족, 즉 5-원 또는 6-원 고리 내 6개의 비국소 파이 전자들로 된 사이클릭 시스템을 포함하는 방향족일 수 있다. 일 구현예에서, Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개를 포함한다. 일 구현예에서, Het3 내 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 질소 원자이고, 또 다른 구현예에서 이들은 산소 원자이다. R12를 나타내는 Het3 기는 임의의 적합한 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 일 구현예에서, R12를 나타내는 Het3은 고리 탄소 원자를 통해, 다른 구현예에서는 고리 질소 원자를 통해 결합된다. 일 구현예에서, R12를 나타내는 Het3 기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R19의 수, 및 독립적이되 유사하게, R12를 나타내는 페닐기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R19의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R12는 페닐, Het3, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 페닐, Het3, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 Het3, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐, Het3, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 Het3, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 Het3, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 Het3, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R12는 Het3이며, 모든 구현예에서 페닐 및 Het3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R19에 의해 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R11을 나타내는 알킬기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R12를 나타내는 사이클로알킬기, 페닐기 및 Het3 기의 총 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R13은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시 및 시아노-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R13은 시아노이다.
본 발명의 일 구현예에서, R14는 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R15, R16 및 R18은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R17은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R17은 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R19는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 시아노로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R19는 하이드록시이며, 이때 R12를 나타내는 페닐기 상에 존재하는 치환기 R19와 R12를 나타내는 Het3 상에 존재하는 치환기 R19는 서로 독립적으로 정의된다.
본 발명의 일 구현예에서, R20, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R30을 나타내는 헤테로사이클릭기 Het2는 모노사이클릭 5-원 내지 7-원, 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원, 또 다른 구현예에서는 6-원, 또 다른 구현예에서는 5-원, 또 다른 구현예에서는 4-원 포화기이다. R30을 나타내는 Het2는 임의의 적합한 고리 원자를 통해 결합될 수 있고, 일 구현예에서는 고리 탄소 원자를 통해, 또 다른 구현예에서는 고리 질소 원자를 통해 결합된다. 일 구현예에서, R30을 나타내는 Het2는 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, R30을 나타내는 Het2 기 내의 고리 헤테로원자는 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자이며, 이러한 고리 헤테로원자는 질소 및 황으로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이고, 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 일 구현예에서, R30을 나타내는 Het2 기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R36의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R30은 (C1-C4)-알킬, Het2, 하이드록시, 옥소, R31-N(R32)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, R33-O-C(O)- 및 R34-N(R35)-C(O)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, Het2, 하이드록시, 옥소, R31-N(R32)- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, R31-N(R32)- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, Het2, 하이드록시, 옥소 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되며, 모든 구현예에서 Het2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성된 헤테로사이클 내의 고리 탄소 원자 상에 치환기로서 선택적으로 존재하는 R30을 나타내는 Het2 기의 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자에 의해 형성된 헤테로사이클 내의 고리 탄소 원자 상에 치환기로서 선택적으로 존재하는 R30을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R31, R32, R33, R34 및 R35는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R36은 (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R36은 (C1-C4)-알킬이다. 일 구현예에서, R30을 나타내는 Het2 기 내에 선택적으로 존재하는 옥소 치환기의 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R40을 나타내는 헤테로사이클릭기 Het1은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 1, 2 또는 3개, 다른 구현예에서는 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개 포함하는, 또 다른 구현예에서는 1개 포함하는 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화기 또는 5-원 내지 6-원 방향족기, 다른 구현예에서는 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화기, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 방향족기, 또 다른 구현예에서는 5-원 또는 6-원 부분 불포화 또는 방향족기, 또 다른 구현예에서는 6-원 부분 불포화 또는 방향족기이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 Het1 기 내 고리 헤테로원자는 질소 원자이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 Het1 기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R44의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
R40을 나타낼 수 있는 Het3-C(O)- 기 내에 존재하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기 Het3은 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원일 수 있다. R12를 나타내는 Het3 기와 관련하여 제공된 설명은, 해당되는 경우, R40 내에 존재하는 Het3 기에도 동일하게 적용된다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 일 구현예에서, R40 내에 존재하는 Het3 기는 4-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 구현예에서는 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 6-원 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. R40 내 존재하는 Het3 기는 고리 탄소 원자를 통해 결합된다. 일 구현예에서, R40 내 존재하는 Het3 기는 포화 또는 방향족기이고, 다른 구현예에서는 포화기이고, 또 다른 구현예에서는 방향족기이다. 일 구현예에서, Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개를 포함한다. 일 구현예에서, Het3 내 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 질소 원자이고, 또 다른 구현예에서 이들은 산소 원자이다. 일 구현예에서, R40 내에 존재하는 Het3 기 상에, 즉 Het3-C(O)-기의 Het3 부분에 선택적으로 존재하는 치환기 R48의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
일 구현예에서, R40을 나타내는 (C1-C4)-알킬기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R41의 수는 1, 2 또는 3개, 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R42의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 페닐기 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R43의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 (C1-C4)-알킬-C(O)-기 상에, 즉 이러한 기의 알킬 부분에 선택적으로 존재하는 치환기 R45의 수는 1, 2 또는 3개, 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-기 상, 즉 상기 기의 사이클로알킬 부분에 선택적으로 존재하는 치환기 R46의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 페닐-C(O)-기 상에, 즉 상기 기의 페닐 부분에 선택적으로 존재하는 치환기 R47의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R42에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는(C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-기, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), 및 R49-N(R50)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)이다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-이다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-이다. 또 다른 구현예에서, R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)이다. 또 다른 구현예에서, R40은 R49-N(R50)-C(O)-이다. 또 다른 구현예에서, R40은 (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R40은 (C1-C4)-알킬-S(O)2-이고, 또 다른 구현예에서 R40은 R51-N(R52)-S(O)2-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 R60-N(R61)- 및 R62-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R41은 R60-N(R61)-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R42는 하이드록시이고, 다른 구현예에서 R42는 R65-N(R66)-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R43은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 R67-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 시아노 및 R67-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택된다.
R40을 나타내는 Het1 기 상에 치환기 R44로 존재할 수 있는 Het4기는 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원일 수 있다. 일 구현예에서, Het4는 4-원 내지 6-원, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원, 또 다른 구현예에서는 5-원, 또 다른 구현예에서는 6-원이다. 일 구현예에서, Het4는 Het4가 그를 통해 결합되는 고리 질소 원자 외에도 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 다른 구현예에서 Het4는 0(영)개의 추가 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, Het4 내의 추가 고리 헤테로원자는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서는 산소 원자이며, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이다. 일 구현예에서, Het4 상에 선택적으로 존재하는 치환기 R74의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R44는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, R70-N(R71)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-N(R72)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되며, 모든 구현예에서 Het4는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R74에 의해 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R40을 나타내는 Het1 기 상에 선택적으로 존재하는 R44를 나타내는 치환기 Het4의 수는 1 또는 2개, 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R45는 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐-O-, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 R45는 R75-N(R76)-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R46은 하이드록시이고, 다른 구현예에서 R46은 R79-N(R80)-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R47은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서 R47은 (C1-C4)-알킬-O-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R48은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 옥소기 또는 하이드록시기는, 위에 이미 개략적으로 설명한 바와 같이, 각각의 N-옥사이드를 제공하기 위해, R48이 선택적 치환기인 Het3 기의 적합한 고리 질소 원자 상에, 이를테면 R40 내 존재하는 Het3 기를 나타내는 피리딘 고리의 고리 질소 원자 상 또는 이소티아졸로[5,4-b]피리딘 고리의 피리딘 모이어티의 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있다. 따라서, R40 내에 존재하는 Het3 기를 나타내는 적합한 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 형태로도 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, R49 및 R51은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R50 및 R52는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 및 R84는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R74는 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R75는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 이들은 수소, 및 또 다른 구현예에서 이들은 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R77은 (C1-C4)-알킬이고, 다른 구현예에서 R77은 R83-N(R84)-(C1-C4)-알킬-이다.
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 기, 잔기, 치환기 및 수치와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 상기 요소들의 특정 구현예들 또는 정의들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원에서 요소들의 예로 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 가지며; 화합물들 또는 요소들의 하나 이상의 정의들 및/또는 요소들의 특정 구현예들 및/또는 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 화학식 I의 이러한 모든 화합물과 관련하여, 이들의 모든 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 특정 구현예들에서 정의된 바와 같은 임의의 구조적 요소 또는 해당 요소의 정의와 관련하여, 본 발명의 화합물의 일 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
화학식에서,
X는 =N(O)-이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물인 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
화학식에서,
X는 =N- 및 =N(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 R4-N(R5)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으며;
R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R13에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R14에 의해 임의로 치환되는 Het2 (Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R10 및 R11 기는, 이들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클은 R10 및 R11을 포함한 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 임의로 치환되며, 추가 고리 질소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R40에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
R12는 페닐, Het3(여기서, 페닐 및 Het3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R19에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R13은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
R14는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R15, R16 및 R18은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R17은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R19는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 불소, (C1-C4)-알킬, Het2(여기서, Het2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R31-N(R32)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, R33-O-C(O)- 및 R34-N(R35)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31, R32, R33, R34 및 R35는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R42에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R41은 (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R42는 R65-N(R66)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
R43은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R44는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4(여기서, Het4는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R74에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R45는 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R46은 R79-N(R80)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
R47은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 R81-N(R82)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R48은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
R49 및 R51은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R50 및 R52는 서로 독립적으로 수소 및(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 및 R84는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R74는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R75는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R77은 (C1-C4)-알킬 및 R83-N(R84)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이고;
Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 4-원 내지 12-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
Het4는 고리 질소 원자(이를 통해 Het4가 결합됨), 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이며,
모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또한 본 발명의 주제는, 자유 화합물 및/또는 특정 염으로서 개시되었는 지와 무관하게, 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 것 중에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 하나, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 본 발명의 주제는, 각 화합물 내 임의의 탄소 원자와 관련하여 특정한 입체 이성질체 형태가 명시되지 않는 한, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 개략적으로 설명된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로, 이러한 방법을 통해 화학식 I의 화합물과 그 합성 과정 도중 발생하는 중간체가 수득될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법 중 하나는 화학식 II의 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온을 화학식 III의 염화카르바모일과 반응시켜 화학식 I의 화합물(화학식에서, X는 =N-임, 즉 화학식 Ia의 화합물)을 얻은 다음, 이를 산화시켜 화학식 I의 화합물(화학식에서, X는 =N(O)-, 즉, 화학식 Ib의 N-옥사이드)을 얻는 것을 포함한다.
Figure pct00008
화학식 II 및 III의 화합물 및 화학식 Ia 및 Ib의 초기 수득된 화합물에서 R1, R2, R3, R10 및 R11 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능기들은 보호된 형태, 또는 나중에 화학식 Ia 또는 Ib의 최종 화합물 내에 존재하는 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 III의 염화카르바모일 대신에, R10이 수소인 화합물을 제조해야 하는 경우, 화학식 O=C=N-R11의 해당 이소시아네이트를 상기 반응에 이용할 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 비활성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 또는 용매 혼합물의 존재 하에, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 80℃, 이를테면 약 60℃에서, 적합한 염기, 이를테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민의 존재 하에 보통 수행된다. 화학식 Ia의 화합물에서 화학식 Ib의 N-옥사이드로의 전환은 방향족 질소 헤테로사이클의 N-옥사이드 제조를 위한 표준 조건 하에서, 예를 들면, 물 또는 알코올(이를테면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에, 대략 실온에서, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서, 과산화수소 또는 과산 또는 그의 염을 사용한 처리, 바람직하게는 시판 중인 칼륨 퍼옥소모노설페이트(Oxone®)를 사용한 처리를 통해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 Ib의 화합물은 화학식 Ib의 화합물(위에 개략적으로 설명한 바대로 수득되며, 손쉽게 입수가능함), 예를 들면 R10 및 R11과 함께 이들이 속한 질소 원자가 모르폴린 고리를 형성하는 화학식 Ib의 화합물을 염기로 처리하여, 화학식 IV의 화합물을 얻은 다음, 이를 화학식 III의 염화카르바모일 또는 화학식 V의 아민 및 포스겐 또는 포스겐의 등가물과 반응시켜 화학식 Ib의 또 다른 화합물로 전환한다.
Figure pct00009
화학식 IV 및 V의 화합물 및 상기 방법에 따라 초기에 수득된 화학식 Ib의 화합물에서 R1, R2, R3, R10 및 R11 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능기들은 보호된 형태, 또는 나중에 화학식 Ib의 최종 화합물 내에 존재하는 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서는, 비활성 용매, 예를 들면 니트릴(이를테면, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중에, 대략 실온에서, 화학식 Ib의 화합물을 염기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리성 금속 수산화물로 처리할 수 있다. 화학식 IV의 화합물에서 화학식 Ib의 또 다른 화합물로의 전환은 화학식 II 및 III의 화합물들의 반응과 관련하여 위에 개략적으로 설명된 바와 유사하게 염화카르바모일과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이와 같은 전환에서는, 화학식 III의 염화카르바모일 대신에, 화학식 V의 아민 및 포스겐 또는 포스겐의 등가물을 이용함으로써 현장에서 염화카르바모일을 형성하거나, R10이 수소인 경우에는 이소시아네이트를 형성하며, 이를 후속으로는 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다. 화학식 V의 아민과 포스겐 또는 포스겐의 등가물의 반응, 및 화학식 IV의 화합물과의 후속 반응은 화학식 II 및 III의 화합물들과 관련하여 위에 개략적으로 설명한 것과 유사한 조건 하에, 예를 들면, 비활성 유기 용매, 이를테면 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 용매 혼합물의 존재 하에, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 80℃, 이를테면 약 60℃에서, 적합한 염기, 이를테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민의 존재 하에 수행될 수 있으며, 상세한 조건들은 특정 경우의 특이 사항들에 따라 결정되며, 보통, 당업자에 의해 쉽게 선택된다.
화학식 I의 추가 화합물을 얻기 위해, 전술된 바와 같이 수득된 화학식 I의 화합물 내 관능기, 또는 화학식 I의 화합물의 합성시 중간체 또는 출발 화합물 내 관능기를 표준 조건 하에서 다양하게 변환시키는 조작을 수행할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시기 또는 아미노기(아실화 반응될 수 있는 헤테로사이클 내의 고리 질소 원자 포함)를, 예컨대, 산 염화물의 형성을 야기하는 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 활성화제의 존재 하에, 또는 N,N'-카보닐디아졸(이를테면, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)), 카보디이미드(이를테면, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)) 또는 우로늄-기반 커플링 시제(이를테면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(내지TU))와 같은 커플링제의 존재 하에, 예를 들면, 비활성 용매, 가령 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온과 같은 아미드 중에, 일반적으로는 3차 아민, 이를테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 염기, 또는 무기 염기의 존재 하에, 카복실산과 반응시킬 수 있다. 하이드록시기의 에테르화 반응은 염기, 이를테면 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 비활성 용매, 이를테면 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온과 같은 아미드, 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤에서 각각의 할로겐 화합물, 예를 들면 브롬화물 또는 요오드화물을 사용하여 알킬화시키거나, 또는 Mitsunobu 반응 조건 하에, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실산 유도체의 존재 하에, 각각의 알코올을 사용하여 알킬화시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 할로겐화제를 사용하여 처리함으로써, 하이드록시기를 할로겐화물로 전환시킬 수 있다. 할로겐 원자를 치환 반응에서 다양한 기들로 대체시킬 수 있으며, 이러한 치환 반응은 또한 전이금속 촉매화 반응일 수도 있다. 아미노기는 알킬화 반응, 예를 들면 할로겐 화합물과의 반응 또는 카보닐 화합물의 환원성 아민화를 위한 표준 조건 하에서 개질될 수 있다. 염화카르바모일 또는 이소시아네이트와의 반응에 의해, 아미노기는 우레아 유도체로 전환될 수 있다. 카복실산 에스테르기를 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해시켜 카복실산을 생성할 수 있다. 위에 개략적으로 설명한 바와 같이 카복실산기를 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환시킬 수 있으며, 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 생성할 수 있다. 일차 아미드기 H2N-C(O)-를 탈수시켜 니트릴기(시아노기, NC-)을 생성할 수 있다. 황 원자를 과산화수소 또는 과산과 같은 과산화물로 산화시켜 설폭사이드 모이어티(S(O)) 또는 설폰 모이어티(S(O)2)를 생성할 수 있다. 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물, 리튬 보로수소화물 또는 나트륨 보로수소화물과 같은 복합 수소화물을 사용하여, 카복실산기, 카복실산 에스테르기 및 케톤기를 알콜로 환원시킬 수 있다. 예를 들면 피리듐 클로로크로메이트 또는 Dess-Martin 페리오디난 시제를 통해 하이드록시기를 옥소기로 산화시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서의 이들 반응 모두는 전적으로 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들면, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons; 또는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide 내지 Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons 및 여기에 인용된 참조 문헌에 기재된 절차에 따르거나 유사하게, 당업자가 잘 알고 있는 방식으로 수행될 수 있다.
이미 지적한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정에서 수행되는 모든 반응에서 관능기들을 임시로 보호하거나 또는 관능기들이 초기에는 전구체 기 형태로 존재하도록 하고 나중에 탈보호시키거나 원하는 기로 전환시키는 조작이 유리하거나 필요할 수 있다. 적당한 합성 방식과, 각각의 경우에 적합한 보호기 및 전구체 기가 당업자에 공지되어 있으며, 예를 들면 P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons를 참조할 수 있다. 언급할 수 있는 보호기의 예로, 벤질 보호기, 이를테면 하이드록시 화합물의 벤질 에테르와 카복실산의 벤질 에스테르가 있으며, 이들로부터 벤질기를 제거하는 조작은 팔라듐 촉매, tert-부틸 보호기, 예컨대 카복실산의 tert-부틸 에스테르의 존재 하에 촉매적 수소화 반응을 수행함으로써 가능하고; 이러한 tert-부틸 에스테르로부터 tert-부틸기를 제거하는 조작은, 트리플루오로아세트산, 아실 보호기, 예컨대 하이드록시 화합물 및 아미노 화합물의 에스테르 및 아미드(산성 또는 염기성 가수분해에 의해 다시 절단될 수 있음), 알콕시카보닐 보호기, 예를 들면 아미노 화합물의 tert-부톡시카보닐 유도체(트리플루오로아세트산을 사용한 처리법에 의해 다시 절단될 수 있음), 또는 아미노 화합물의 벤질옥시카보닐 유도체(팔라듐 촉매의 존재 하에서 촉매적 수소화에 의해 다시 절단될 수 있음)를 사용한 처리법으로 가능하다. 언급할 수 있는 전구체의 예는, 여러 다른 기에 의해 대체될 수 있거나, 또는 예를 들면 촉매적 수소화 반응에 의해 디아조화되거나 다수의 기로 전환가능한 아미노기로 전환될 수 있는 니트로기에 의해 대체될 수 있는 할로겐 원자이다.
늘 그렇듯이, 그리고 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 수행되는 모든 반응에 적용되는 바와 같이, 용매, 염기 또는 산, 온도, 첨가 순서, 몰비 및 다른 변수들을 포함한, 특정 제조 방법에서 적용되는 조건들의 적합한 세부사항은 출발 화합물들 및 목표 화합물의 특성들과 특정 경우의 다른 특수 사항들을 고려하여 당업자가 통상적으로 선택한다. 또한 당업자도 알고 있는 바와 같이, 본원에 기술되는 모든 방법이 화학식 I의 모든 화합물 및 그의 중간체를 제조하는데 똑같은 방식으로 적합할 수는 없으며, 조정이 불가피하다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법에서, 반응 혼합물의 반응 후처리 및 생성물의 정제는 당업자가 숙지하고 있는 통상적 방법들에 따라 수행되며, 이러한 방법들로는 예를 들어 반응 혼합물을 물로 급냉시키는 방법, 특정 pH를 조절하는 방법, 침전법, 추출법, 건조법, 농축법, 결정화법, 증류법 및 크로마토그래피가 있다. 또한 생성물의 특성을 분석하기 위해, NMR, IR 및 질량 분광분석법과 같은 통상적 방법이 사용된다.
위에 개략적으로 설명된 방법에 이용되는 출발물질은 구입가능하거나, 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 상기 과정과 유사하게 제조가능하다. 이미 위에 개략적으로 설명된 바와 같이,
화학식 III의 염화카르바모일 및 R10이 수소인 경우의 이소시아네이트는, 구입가능하거나, 구조적 다양성이 큰 문헌 과정들에 따라 제조가능한 화학식 V의 해당 아민으로부터, 포스겐 또는 포스겐의 등가물과의 반응에 의해 쉽게 수득될 수 있다. 화학식 II의 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온은, 예를 들면, 해당 2-클로로이코틴산과 티오우레아로부터 수득가능한 화학식 VI의 2-머캅토니코틴산, 또는 이들의 화학식 VII의 산 아미드로부터 문헌에 기재된 과정에 따라 제조가능하다.
Figure pct00010
화학식 VI 및 VII의 화합물 내 R1, R2 및 R3 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능기들은 보호된 형태, 또는 나중에 화학식 Ib의 최종 화합물 내에 존재하는 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, Chiyoda, T. et al의 Synlett 2000: 1427-1428에 기재된 과정에 따라, 화학식 VI의 화합물을 트리에틸아미노가 같은 3차 아민의 존재 하에, 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도에서 피리딘 내 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 출발물질로 하여 수득가능한 화학식 VII의 화합물은 Wright, S. W. et al., Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25: 247-249, 및 Furkas, S. D. et al., Bioorg. Med. Chem. 2011, 19: 3678-3689에 기재된 과정에 따라 약 100℃의 온도에서 농축 황산을 사용한 처리법을 통해 화학식 II의 화합물로 산화적 환형화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는, 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물들을 포함한, 신규 출발 화합물 및 화학식 I의 화합물을 합성할 때 발생하는 중간체, 그의 모든 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 및 그의 염, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 그의 용도이며, 상기 화학식들에서 R1, R2, R3, R10 및 R11 기는 위에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공한 모든 전반적인 설명, 구현예의 세부 사항들 및 수치와 기들의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에도 대등하게 적용된다. 구체적으로 본 발명의 주제는 본원에 기술된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다.
본 화합물의 효과를 생체 외 또는 생체 내 측정이 가능한 동물 모델을 비롯하여, 후술되는 약리학적 검사 및 당업자에 알려진 기타 약리학적 검사에서 증명될 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2(TGM2)를 억제한다. 이에 따라 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약학적 활성 화합물이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 관절증, 퇴행성 관절증, 골관절염, 퇴행성 추간판 질환, 퇴행성 디스크 질환, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증(루게릭 병), 소뇌 실조증, 암, 교아세포증, 악성 흑색종, 췌장 도관암, 선암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료에 사용될 수 있다. 질환 치료란 완화, 경감 또는 치유를 목적으로 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능장애 또는 기존의 증상에 대한 치료; 및 발병의 방지 또는 억제, 또는 발병한 경우에 이를 약화시킬 목적으로 유기체의 병리학적 변화나 기능장애 또는 이들에 걸리기 쉬워 예방 또는 방지 효과를 필요로 하는 인간이나 동물에서의 증상을 예방 또는 방지하는 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 질환 치료는 급성 경우와 만성 경우 모두에서 이루어질 수 있다. 일반적으로 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 환자의 병태를 개선시키기 위해 의사가 트랜스글루타미나제, 특히 TGM2를 억제하고자 할 때 사용될 수 있으며, 이때 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 낮은 용량을 사용하는 등 트랜스글루타미나제를 임의로 일부만 억제하고자 하는 경우에도 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 동물, 구체적으로 포유동물, 특히 인간에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합된 혼합물 또는 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 주제는 또한 원하는 용도에 대한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하고, 약학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약학적으로 무해하거나 위험하지 않은 매개체(vehicle) 및/또는 부형제, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약이다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 퇴행성 관절증, 퇴행성 추간판 질환, 골관절염, 퇴행성 신경 질환, 암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 트랜스글루타미나제, 특히 TGM2 억제제의 사용을 포함한다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 퇴행성 관절증, 퇴행성 추간판 질환, 골관절염, 퇴행성 신경 질환, 암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 트랜스글루타미나제, 특히 TGM2 억제를 위한 의약을 포함한다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 퇴행성 관절증, 퇴행성 추간판 질환, 골관절염, 퇴행성 신경 질환, 암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료 방법이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 트랜스글루타미나제, 특히 TGM2 억제 방법을 포함하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 조작을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그리고 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 설하 또는 직장 투여; 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사 또는 주입; 또는 국소, 경피(percutaneous/transcutaneous), 또는 흡입 투여와 같은 기타 다른 투여 유형에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 특정 경우의 세부 사항에 따라 결정된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 다른 약학적 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 의약은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 용량 단위 당 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 1 g, 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 약학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다. 약학적 조성물 및 의약의 제조는 전적으로 공지되어 있고 당업자에 친숙한 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 매개체 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 원한다면 또한 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만든 후, 이를 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
희석제 또는 용매 또는 벌크제로 간주될 수도 있는 매개체, 및 부형제로서, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로는 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분을 사용할 수 있다. 약학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로, 윤활제, 방부제, 겔 형성제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 분산제, 소포제, 염, 버퍼 물질, 착색제, 방향제 및 항산화제를 언급할 수 있다. 매개체 및 부형제의 예로는 물, 생리 식염수, 식물유(이를테면, 해바라기유), 동물유(이를테면, 어류의 간유), 왁스, 알콜(이를테면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜), 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 셀룰로오스, 탄수화물(이를테면, 글루코오스, 락토오스 또는 옥수수 전분과 같은 전분), 탄산마그네슘, 인산칼륨, 염화나트륨, 스테아르산 및 그의 염(이를테면, 마그네슘 스테아레이트), 활석, 라놀린, 페트롤륨 젤리, 또는 이들의 혼합물(이를테면, 염수 또는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물)이 있다.
경구 및 직장용 용도를 위해, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당이 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 용액(유성, 알콜성 또는 수성 용액 포함), 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 가령, 수용액과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 국소적 용도를 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 분말과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 가령 에어로졸 및 스프레이와 같은 약학적 제제는 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매들의 혼합물과 같이 약학적으로 허용되는 용매 속에 활성 성분이 포함된 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 계면활성제, 유화제 및 안정제와 같은 다른 약학적 부형제, 및 추진제 가스를 포함할 수 있다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량 및 횟수는 특정 경우의 상황에 따라 결정되며, 통상적 규칙 및 절차에 따라 의사가 조절한다. 이는, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 그의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 특성 및 중증도, 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약학적 활성 화합물이 투여되는 지의 여부에 따라 결정된다. 대개, 체중이 약 75 kg인 성인에게 투여되는 경우, (각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로) 매일 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 용량, 구체적으로 약 1 mg 내지 약 10 mg이면 충분하다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할가능하다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별적 행태에 따라, 제시된 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
인간 의약 및 수의과용 의약에서의 약학적 활성 화합물로서 외에도, 화학식 I의 화합물을 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단, 예를 들면, 트랜스글루타미나제의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단 목적으로 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 또한 추가의 약학적 활성 물질 제조를 위한 중간체로서 사용할 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
염기성기를 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 부분적으로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산을 명시하지 않았다.
제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)을 통해 얻어지는 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. MS 특성 분석에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온[M], 예를 들면 [M+], 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 [M+1], 예를 들면 [(M+1)+], 즉, 양성자화된 분자 이온[(M+H)+]([MH+]), 또는 이온[M-1], 예를 들면, [(M-1)-], 즉, 탈양성자화된 분자 이온[(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 이용된 LC/MS 방법의 세부 사항은 다음과 같다. "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "FA"는 포름산을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, MS 이온화 방법은 전자분무 이온화 ES+로 하였다.
LC/MS 방법 A: 컬럼: YMC Jsphere, 33 x 2 mm, 4 μm; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA; 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 농도구배: 95 A : 5% B (0 분) 내지 5% A : 95 % B (2.5 분) 내지 95% A : 5 % B (3.2 분)
LC/MS 방법 B: 컬럼: YMC Jsphere, 33 x 2 mm, 4 μm; 용리액 A: 물 + 0.1% FA; 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 농도구배: 95% A : 5% B (0 분) 내지 5% A : 95% B (2.5 분)
LC/MS 방법 C: 컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 μm; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA; 용리액 B: ACN + 0.05 % TFA; 농도구배: 95% A : 5% B (0 분) 내지 95% A : 5% B (0.3 분) 내지 5% A : 95% B (3.5 분) 내지 5% A : 95% B (4 분) LC/MS 방법 D: 컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 μm; 유량: 1.3 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.1% FA; 용리액 B: ACN + 0.1% FA; 농도구배: 97% A : 3% B (0 분) 내지 40% A : 60% B (3.5 분) 내지 2% A : 98% B (4 분) 내지 2% A : 98% B (5 분) 내지 97% A : 3% B (5.2 분) 내지 97% A : 3% B (6.5 분)
LC/MS 방법 E: 컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; 유량: 2.4 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA; 용리액 B: ACN + 0.05% TFA ; 농도구배: 98% A : 2% B (0.2 분) 내지 2% A : 98% B (2.4 분) 내지 2% A : 98% B (3.2 분) 내지 98% A : 2% B (3.3 분) 내지 98% A : 2 % B (4 분)
LC/MS 방법 F: 컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; 유량: 2.0 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA; 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 농도구배: 98% A : 2% B (0.2 분) 내지 2% A : 98% B (2.4 분) 내지 2% A : 98% B (3.2 분) 내지 98% A : 2% B (3.3 분) 내지 98% A : 2% B (4 분)
LC/MS 방법 G: 컬럼: Waters UPLC BEH XBridge C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 μm; 용리액 A: 물 + 0.1% FA; 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 농도구배: 95% A : 5% B (0 분) 내지 5% A : 95% B (1.1 분) 내지 5% A : 95% B (1.7 분) 내지 95% A : 5% B (1.8 분) 내지 95% A : 5% B (2 분)
LC/MS 방법 H: 컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 μm; 용리액 A: 물 + 0.1% FA; 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 농도구배: 97% A : 3% B (0 분) 내지 2% A : 98% B (18 분) 내지 2% A : 98% B (19 분) 내지 97% A : 3% B (19.5 분) 내지 97% A : 3% B (20 분)
LC/MS 방법 K: 컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/분; 온도 55℃; 용리액 A: 물 + 0.1% FA; 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 농도구배: 95% A : 5% B (0 분) 내지 5% A : 95% B (1.1 분) 내지 5 % A : 95% B (1.7 분) 내지 95% A : 5% B (1.8 분) 내지 95% A : 5% B (2 분)
LC/MS 방법 L: 컬럼: YMC Pack Jsphere H80, 33 x 2.1 mm, 4 μm; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA; 용리액 B: 메탄올 + 0.05% TFA; 농도구배: 98% A : 2% B (1 분) 내지 5% A : 95% B (5.0 분) 내지 5% A : 95% B (6.25 분)
예시적 합성 실시예
A) 2-(모르폴린-4-카보닐)-7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
a) 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
Figure pct00011
피리딘(160 ml) 및 트리에틸아민(19 ml)에 디페닐포스포릴 아지드(39.41 g, 0.139 mol)를 용해시켜 얻은 용액에, 2-머캅토니코틴산(21.57 g, 0.139 mol)을 여러 분량으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 이러한 미정제 생성물에 에탄올(15 ml)을 30℃에서 첨가하였다. 실온에서 여과시켜 황색 고형물을 얻고, 이를 에탄올(15 ml)로 세정하고, 진공(10 mbar) 하에서 건조시켰다. 옅은 황색 고형물 형태의 표제 화합물 17.04 g(89%)을 수득하였다.
b) 2-(모르폴린-4-카보닐)-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
Figure pct00012
아세토니트릴(180 ml) 중의 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온(5.0 g, 32.86 mmol) 현탁액에, 트리에틸아민(14 ml, 99 mmol)에 이어 4-모르폴린카보닐 클로라이드(3.8 ml, 32.9 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 이렇게 얻은 미정제 오일에, 물(50 ml)와 에틸아세테이트(50 ml)를 첨가하여, 상들을 분리시키고, 수용액층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합친 다음, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피(RP 실리카겔, 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제시키고, 생성 분획물들을 동결건조시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 5.0 g(57%)을 수득하였다.
c) 2-(모르폴린-4-카보닐)-7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
Figure pct00013
메탄올과 물(600 ml, 1:1)의 혼합물 중의 2-(모르폴린-4-카보닐)-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온(12.00 g, 45.22 mmol) 현탁액에, 칼륨 퍼옥소모노설페이트(Oxone®, 41.71 g, 67.85 mmol)를 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 이 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄(250 ml)에 용해시키고, 물(3 X 100 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피(RP 실리카겔, 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제시키고, 생성 분획물들을 동결건조시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 8.0 g(63%)을 수득하였다.
B) 2-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
a) 7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
Figure pct00014
아세토니트릴에 2-(모르폴린-4-카보닐)-7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온(1.07 g, 3.80 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(5 ml)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 약 5 ml의 부피량까지 진공 하에서 농축시켰다. 2N 염산 수용액으로 중성화 처리하고, 여과시켜 얻은 미정제 생성물을 감압 하에 45℃에서 건조시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피(RP 실리카겔, 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제시키고, 생성 분획물들을 동결건조시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 412 mg(64%)을 수득하였다.
b) 2-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온
Figure pct00015
아세토니트릴(3 ml)에 1-아세틸피페라진(46 mg, 0.36 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, N-메틸모르폴린(217 mg, 2.14 mmol)에 이어, 시판 중인, 톨루엔에 용해된 20% 포스겐 용액(140 mg, 28 mg(0.28 mmol)의 포스겐)을 실온에서 적가하였다. 여기에 7-옥시-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온(60 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피(RP 실리카겔, 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 47 mg(41%)을 수득하였다.
예시적 합성 실시예에 전술된 과정들과 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 Ie의 실시예 화합물들을 제조하였다. 표 1에서, "실시예 번호"는 실시예 화합물의 번호를 의미하고; "LC/MS"는 LC/MS 방법을 실시예 화합물의 HPLC 및 MS 특성분석에 이용하였다는 것을 의미하며; "MS"는 달리 명시되지 않는 한, 질량 스펙트럼에서 관찰된, 양성화된 분자 이온, 즉 이온 M+1의 피크의 질량수(단위: amu)를 의미하고; "Rt"는 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 표 1의 -N(R10)-R11기의 화학식에서, 기호
Figure pct00016
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, -N(R10)-R11기는 화학식 Ie에 표시된 이소티아졸로 고리의 2번 위치에 있는 질소 원자에 부착된 C=O기의 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점은 화학식 Ie의 이소티아졸로 고리의 2번 위치에 있는 질소 원자에 부착된 C=O기의 탄소 원자에서 끝난다. 표 1의 실시예 화합물들에서 X기가 "N"이면, 화학식 Ie에서 X기는 =N-, 즉 해당 화합물은 화학식 Ie-1의 화합물이다. 표 1의 실시예 화합물들에서 X기가 "N(O)"이면, 화학식 Ie에서 X기는 =N(O)-, 즉 해당 화합물은 화학식 Ie-2의 화합물이다.
Figure pct00017
실시예 번호 X
Figure pct00018
 LC / MS MS (M+1) Rt [분]
1 N
Figure pct00019
 A 279.08 0.73
2 N
Figure pct00020
 A 224.03 1.10
3 N
Figure pct00021
 A 266.06 1.09
4 N
Figure pct00022
 B 291.35(1) 1.64
5 N(0)
Figure pct00023
 C 282.01 1.92
6 N
Figure pct00024
 E 366.20 1.98
7 N
Figure pct00025
 E 265.09 0.79
8 N
Figure pct00026
 E 323.09 0.75
9 N(0)
Figure pct00027
 E 382.15 1.05
10 N(O)
Figure pct00028
 E 339.12 0.90
11 N
Figure pct00029
 E 294.09 1.11
12 N
Figure pct00030
 D 294.03 2.88
13 N(O)
Figure pct00031
 E 310.09 0.93
14 N
Figure pct00032
 E 385.14 1.21
15 N(O)
Figure pct00033
 D 309.96 2.29
16 N(O)
Figure pct00034
 E 374.07 1.36
17 N(O)
Figure pct00035
 E 356.06 1.49
18 N(O)
Figure pct00036
 E 390.1 1.36
19 N
Figure pct00037
 E 366.07 1.50
20 N
Figure pct00038
 F 413.15 1.53
21 N(O)
Figure pct00039
 G 429.21 1.03
22 N
Figure pct00040
 G 548.16 (2) 1.09
23 N
Figure pct00041
 F 358.11 0.98
24 N(O)
Figure pct00042
 H 365.15 6.61
25 N(O)
Figure pct00043
 D 374.18 1.46
26 N
Figure pct00044
 D 307.12 2.69
27 N
Figure pct00045
 D 333.17 3.12
28 N(O)
Figure pct00046
 K 349.18 0.89
29 N(O)
Figure pct00047
 D 351.24 2.58
30 N
Figure pct00048
 K 386.19 0.88
31 N
Figure pct00049
 K 386.20 0.90
32 N
Figure pct00050
 K 386.14 0.91
33 N(O)
Figure pct00051
 K 395.22 0.27
34 N(O)
Figure pct00052
 D 295.16 1.07
35 N
Figure pct00053
 K 336.19 0.88
36 N
Figure pct00054
 K 357.16 1.07
37 N(O)
Figure pct00055
 K 351.99 0.67
38 N(O)
Figure pct00056
 D 373.2 2.60
39 N(O)
Figure pct00057
 D 359.1 2.37
40 N(O)
Figure pct00058
 D 378.27 1.46
41 N(O)
Figure pct00059
 K 328.15 0.94
42 N(O)
Figure pct00060
 D 309.13 1.41
43 N(O)
Figure pct00061
 D 269.16 1.02
44 N(O)
Figure pct00062
 K 338.18 0.27
45 N(O)
Figure pct00063
 K 335.19 0.35
46 N(O)
Figure pct00064
 D 428.25 2.11
47 N(O)
Figure pct00065
 K 452.14 0.80
48 N(O)
Figure pct00066
 K 423.13 0.89
49 N(O)
Figure pct00067
 K 390.24 (3) 0.75
50 N(O)
Figure pct00068
 D 378.21 1.54
51 N(O)
Figure pct00069
 D 395.17 1.34
52 N(O)
Figure pct00070
 K 392.18 0.66
53 N(O)
Figure pct00071
 K 281.07 0.20
54 N(O)
Figure pct00072
 K 364.1 0.52
55 N(O)
Figure pct00073
 K 366.07 0.60
56 N(O)
Figure pct00074
 K 364.1 0.41
57 N(O)
Figure pct00075
 K 378.14 0.34
58 N(O)
Figure pct00076
 K 396.12 0.60
59 N(O)
Figure pct00077
 K 392.07 0.68
60 N(O)
Figure pct00078
 K 394.1 0.39
61 N(O)
Figure pct00079
 K 378.09 0.48
62 N(O)
Figure pct00080
 K 364.12 0.77
63 N(O)
Figure pct00081
 K 358.15 (3) 0.69
64 N(O)
Figure pct00082
 D 281.06 0.80
65 N(O)
Figure pct00083
 K 329.09 0.97
66 N(O)
Figure pct00084
 K 310.1 0.84
67 N(O)
Figure pct00085
 K 296.1 0.89
68 N
Figure pct00086
 F 429.15 1.38
69 N(O)
Figure pct00087
 L 445.13 2.77
70 N(O)
Figure pct00088
 K 323.18 0.74
71 N(O)
Figure pct00089
 K 475.2 0.85
72 N(O)
Figure pct00090
 D 281.06 0.82
73 N(O)
Figure pct00091
 D 277.03 2.31
74 N(O)
Figure pct00092
 D 386.14 1.94
75 N(O)
Figure pct00093
 K 365.14 0.96
76 N(O)
Figure pct00094
 K 297.13 0.66
77 N(O)
Figure pct00095
 K 385.27 0.93
78 N(O)
Figure pct00096
 K 350.17 1.08
79 N(O)
Figure pct00097
 K 323.15 0.49
80 N(O)
Figure pct00098
 K 295.09 0.61
81 N(O)
Figure pct00099
 K 310.17 0.89
82 N(O)
Figure pct00100
 D 269.16 1.29
83 N(O)
Figure pct00101
 K 367.06 0.66
84 N(O)
Figure pct00102
 K 324.1 0.45
85 N
Figure pct00103
 K 344.1 0.95
86 N(O)
Figure pct00104
 K 296.1 0.67
87 N(O)
Figure pct00105
 K 350.2 0.40
88 N
Figure pct00106
 K 343.17 1.02
89 N(O)
Figure pct00107
 K 386.22 0.86
90 N(O)
Figure pct00108
 K
91 N(O)
Figure pct00109
 K 377.15 0.42
92 N(O)
Figure pct00110
 K 392.14 0.59
93 N(O)
Figure pct00111
 K 378.17 0.40
94 N(O)
Figure pct00112
 K 279.29 0.87
(1) M+H+CH3CN (2) M+Na (3) M-1 (이온화 방법 ES-)
약리학적 예
A) TGM2 트랜스글루타미나제 억제 활성의 정량화를 위한 분석법
기질로서의 펩타이드 화합물 H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH 및 재결합 인간 TGM2(Zedira GmbH, Darmstadt, Germany, Product Nr. T002)를 이용하여, TGM2를 억제하기 위한 본 화합물의 활성을 측정하였다(Zedira GmbH, Darmstadt, Germany, Product Nr. A102; CAD-DNP는 Nω-2,4-디니트로페닐-카다베린이다, 즉 해당 글루타밀 모이어티의 측쇄에 있는 카복실산기를 N-(2,4-디니트로페닐)펜탄-1,5-디아민의 일차 아미노기를 통해 아미드화 반응시킴; 예로, K. Oertel et al., Anal. Biochem. 2007, 367: 152-158를 또한 참조). 이를 위해, 디메틸설폭사이드에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물의 용액 2 μl를 28 μl의 버퍼(50 mM TRIS, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, pH 7.5) 및 10 μl의 TGM2 용액에 첨가하여, TMG2 시험 농도 25 μg/ml를 얻고, 이 혼합물을 96 half-well 마이크로티터 플레이트에서 15분 동안 실온에서 배양시켰다. 버퍼 내 H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 함유한 기질 용액 10 μl의 첨가를 통해 효소 반응을 개시하여, 50 μM의 H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH 및 5 mM의 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 시험 농도를 얻었다. 15분에 걸쳐 마이크로티터 플레이트 리더((SpectraMax M5, Molecular Devices)에서, 318 nm에서의 여기 현상 및 방출 파장 418 nm에서의 측정을 통해 반응의 시간 경과를 감시하였다. 그래프의 직선 부분으로부터(일반적으로 5분과 10분 사이) 속도를 산출하였다. 소프트웨어 Softmax Pro(Version 4.8, Molecular Devices)를 이용하여, 화합물의 희석 시리즈의 평균(제곱값)으로부터 IC50값을 산출하였다. 본 발명의 화합물들에서 얻은 결과(IC50값, 단위: μmol/l)를 표 2에 제공하였다.
TGM2 억제에 대한 IC50 값
실시예 번호 IC50 [μmol/l] 실시예 번호 IC50 [μmol/l]
5 0.27 50 2.3
6 1.1 53 1.7
8 18 55 2.0
10 12 59 1.0
16 26 62 3.1
20 0.11 63 2.6
21 0.014 68 0.065
22 1.4 69 0.054
23 0.8 70 0.062
24 0.37 72 1.2
26 0.34 74 0.13
27 0.42 78 0.12
28 0.045 80 0.15
29 0.062 81 2.9
36 0.43 83 0.75
38 0.061 84 1.7
40 0.34 85 0.20
42 0.24 86 2.1
44 0.12 88 0.25
45 4.3 89 0.072
46 0.14

Claims (12)

  1. 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00113

    (화학식에서,
    X는 =N- 및 =N(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, R4-N(R5)-C(O)- 및 R6-N(R7)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬-, Het1 및 Het1-(C1-C4)-알킬-(여기서, Het1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으며;
    R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R13에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R14에 의해 임의로 치환되는 Het2(Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R10 및 R11 기는, 이들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 12-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클은 R10 및 R11을 포함한 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 임의로 치환되며, 추가 고리 질소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R40에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R12는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3(여기서, 페닐 및 Het3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R19에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R13은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14는 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R15, R16 및 R18은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R19는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, 시아노, R20-O-C(O)- 및 R21-N(R22)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 불소, (C1-C4)-알킬, Het2(여기서, Het2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R31-N(R32)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, R33-O-C(O)- 및 R34-N(R35)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31, R32, R33, R34 및 R35는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R42에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R42는 하이드록시 및 R65-N(R66)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R43은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R44는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R70-N(R71)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-N(R72)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4(여기서, Het4는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R74에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R45는 (C3-C7)-사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R46은 하이드록시 및 R79-N(R80)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R47은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 R81-N(R82)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R48은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R49 및 R51은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50 및 R52는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 및 R84는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R74는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R75는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 페닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R77은 (C1-C4)-알킬 및 R83-N(R84)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이고;
    Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 4-원 내지 12-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
    Het4는 고리 질소 원자(이를 통해 Het4가 결합됨), 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이며,
    모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되되;
    단, 화학식 I의 화합물은 3-옥소-3H-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카복실산 디에틸아미드가 아님).
  2. 제1항에 있어서,
    X는 =N(O)인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 R4-N(R5)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 =N(O)-이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X는 =N- 및 =N(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 R4-N(R5)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되되, 단 X가 =N(O)-이면, R10은 오로지 수소일 수 있으며;
    R11은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R12에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R13에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R14에 의해 임의로 치환되는 Het2(Het2는 고리 탄소 원자를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R10 및 R11 기는, 이들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클은 R10 및 R11을 포함한 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R30에 의해 임의로 치환되며, 추가 고리 질소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R40에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R12는 페닐, Het3(여기서, 페닐 및 Het3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R19에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R15-N(R16)- 및 R17-C(O)-N(R18)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R13은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R15, R16 및 R18은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R19는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 불소, (C1-C4)-알킬, Het2(여기서, Het2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R31-N(R32)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, R33-O-C(O)- 및 R34-N(R35)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31, R32, R33, R34 및 R35는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    R40은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R42에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R43에 의해 임의로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R44에 의해 임의로 치환되는 Het1, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R45에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R46에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R47에 의해 임의로 치환되는 페닐-C(O)-, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 임의로 치환되는 Het3-C(O)-(여기서, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합됨), R49-N(R50)-C(O)-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 R51-N(R52)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R41은 (C1-C4)-알킬-O-, R60-N(R61)-, R62-O-C(O)- 및 R63-N(R64)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R42는 R65-N(R66)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R43은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R67-O-C(O)- 및 R68-N(R69)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R44는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)2-N(R73)- 및 Het4(여기서, Het4는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R74에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R45는 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 옥소, R75-N(R76)- 및 R77-C(O)-N(R78)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R46은 R79-N(R80)-으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R47은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 R81-N(R82)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R48은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    R49 및 R51은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50 및 R52는 서로 독립적으로 수소 및(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R73, R76, R78, R79, R80, R81, R82, R83 및 R84는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R74는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R75는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R77은 (C1-C4)-알킬 및 R83-N(R84)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이고;
    Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 4-원 내지 12-원, 포화 또는 부분 불포화된 방향족 헤테로사이클이고;
    Het4는 고리 질소 원자(이를 통해 Het4가 결합됨), 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 모노사이클릭, 4-원 내지 7-원, 포화 헤테로사이클이며,
    모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 X는 =N-인 화학식 I의 화합물(화학식 Ia)을 얻고, 상기 화합물을 산화시켜 X가 =N(O)-인 화학식 I의 화합물(화학식 Ib)을 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00114

    (화학식 II 및 III의 화합물들에서, R1, R2, R3, R10 및 R11은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의됨).
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용되는 것인,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
    약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 트랜스글루타미나제의 억제제로 사용되거나, 또는 퇴행성 관절증, 퇴행성 추간판 질환, 골관절염, 퇴행성 신경 질환, 암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료에 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 트랜스글루타미나제의 억제, 또는 퇴행성 관절증, 퇴행성 추간판 질환, 골관절염, 퇴행성 신경 질환, 암, 소아 지방변증, 섬유증 또는 간경화증의 치료를 위한 의약품 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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