JP2015500855A - イソチアゾロピリジン−2−カルボキサミドおよび医薬としてそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、=N−および=N(O)−からなる系列から選択され;
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、R4−N(R5)−C(O)−およびR6−N(R7)−S(O)2−からなる系列から互いに独立して選択され;
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、Het1およびHet1−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され、ここで、Het1は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R8によって場合により置換されており;
R5、R6およびR7は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R8は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Xが=N(O)−である場合、R10は水素であることしかできず;
または基R10およびR11は、それらを担持している窒素原子と共に、R10およびR11を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0、1または2個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子上で1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R30によって場合により置換されており、かつさらなる環窒素原子上で1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R40によって場合により置換されている、4員〜12員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を形成し;
R12は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het3、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、R15−N(R16)−およびR17−C(O)−N(R18)−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびHet3は、互いに独立して1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R19によって場合により置換されており;
R13は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R14は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−C(O)−からなる系列から選択され;
R15、R16およびR18は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R17は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R19は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、シアノ、R20−O−C(O)−およびR21−N(R22)−C(O)−からなる系列から選択され;
R20、R21およびR22は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R31、R32、R33、R34およびR35は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R40は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R41によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R42によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R43によって場合により置換されたフェニル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R44によって場合により置換されたHet1、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R45によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R46によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R47によって場合により置換されたフェニル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R48によって場合により置換されており、かつHet3が環炭素原子を介して結合されたHet3−C(O)−、R49−N(R50)−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−およびR51−N(R52)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R41は、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、R60−N(R61)−、R62−O−C(O)−およびR63−N(R64)−C(O)−からなる系列から選択され;
R42は、ヒドロキシおよびR65−N(R66)−からなる系列から選択され;
R43は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、シアノ、R67−O−C(O)−およびR68−N(R69)−C(O)−からなる系列から選択され;
R44は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−、R70−N(R71)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−N(R72)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−N(R73)−およびHet4からなる系列から選択され、ここで、Het4は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R74によって場合により置換されており;
R46は、ヒドロキシおよびR79−N(R80)−からなる系列から選択され;
R47は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−およびR81−N(R82)−C(O)−からなる系列から選択され;
R48は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R49およびR51は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R50およびR52は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83およびR84は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R74は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R75は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R77は、(C1−C4)−アルキルおよびR83−N(R84)−(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
Het2は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式4員〜7員飽和複素環であり;
Het3は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の4員〜12員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Het4は、それを介してHet4が結合されている環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており;
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており;
ここで、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、
ただし、式Iの化合物は、3−オキソ−3H−イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボン酸ジエチルアミドではない。
Xは、=N(O)−であり;
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびシアノからなる系列から互いに独立して選択され;
R10は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択される;
立体異性形態のいずれかまたは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩を挙げることができる。
Xは、=N−および=N(O)−からなる系列から選択され;
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−およびR4−N(R5)−C(O)−からなる系列から互いに独立して選択され;
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R5は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Xが=N(O)−である場合、R10は水素であることがしかできず;
R11は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R12によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R13によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、および1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R14によって場合により置換されており、かつHet2が環炭素原子を介して結合されたHet2からなる系列から選択されるか;
または基R10およびR11は、それらを担持している窒素原子と共に、R10およびR11を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R30によって環炭素原子上で場合により置換されており、かつ1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R40によってさらなる環窒素原子上で場合により置換された4員〜10員単環式または二環式飽和または部分不飽和複素環を形成し;
R12は、フェニル、Het3、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、R15−N(R16)−およびR17−C(O)−N(R18)−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびHet3は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R19によって互いに独立して場合により置換され;
R13は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R14は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−C(O)−からなる系列から選択され;
R17は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R19は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−からなる系列から選択され;
R30は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、Het2、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−、R31−N(R32)−、(C1−C4)−アルキル−C(O
)−、R33−O−C(O)−およびR34−N(R35)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、Het2は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R36によって場合により置換され;
R31、R32、R33、R34およびR35は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R40は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R41によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R42によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R43によって場合により置換されたフェニル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R44によって場合により置換されたHet1、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R45によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R46によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R47によって場合により置換されたフェニル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R48によって場合により置換されており、かつHet3が環炭素原子を介して結合されたHet3−C(O)−、R49−N(R50)−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−およびR51−N(R52)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R41は、(C1−C4)−アルキル−O−、R60−N(R61)−、R62−O−C(O)−およびR63−N(R64)−C(O)−からなる系列から選択され;
R42は、R65−N(R66)−からなる系列から選択され;
R43は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、シアノ、R67−O−C(O)−およびR68−N(R69)−C(O)−からなる系列から選択され;
R45は、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ、R75−N(R76)−およびR77−C(O)−N(R78)−からなる系列から選択され;
R46は、R79−N(R80)−からなる系列から選択され;
R47は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−およびR81−N(R82)−C(O)−からなる系列から選択され;
R48は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R49およびR51は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R50およびR52は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83およびR84は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R74は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R75は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R77は、(C1−C4)−アルキルおよびR83−N(R84)−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het2は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
Het3は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式または二環式4員〜12員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Het4は、それを介してHet4が結合される環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され;
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され;
ここで、すべてのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される;
立体異性形態のいずれかまたは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩を挙げることができる。
Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sonsに見いだすことができる。記載できる保護基の例は、ベンジル保護基、例えば、ベンジル基をパラジウム触媒の存在下で接触水素化によって除去することができる、ヒドロキシ化合物のベンジルエーテルおよびカルボン酸のベンジルエステル、tert−ブチル保護基、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理によってtert−ブチル基を除去することができる、カルボン酸のtert−ブチルエステル、アシル保護基、例えば、酸性または塩基性加水分解によって再び切断することができる、ヒドロキシ化合物およびアミノ化合物のエステルおよびアミド、アルコキシカルボニル保護基、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって再び切断することができる、アミノ化合物のtert−ブトキシカルボニル誘導体、またはパラジウム触媒の存在下で接触水素化によって切断することができる、アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル誘導体である。記載できる前駆体の例は、多くの他の基によって置換することができるハロゲン原子、またはジアゾ化して多数の基に変換することができるアミノ基に、例えば接触水素化によって変換することができるニトロ基である。
LC/MS方法B:カラム:YMC Jsphere,33×2mm,4μm;溶離液A:水+0.1%FA;溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:95%A:5%B(0分)→5%A:95%B(2.5分)
LC/MS方法C:カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;
勾配:95%A:5%B(0分)→95%A:5%B(0.3分)→5%A:95%B(3.5分)→5%A:95%B(4分)
LC/MS方法D:カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流量:1.3ml/分;溶離液A:水+0.1%FA;溶離液B:ACN+0.1%FA;勾配:97%A:3%B(0分)→40%A:60%B(3.5分)→2%A:98%B(4分)→2%A:98%B(5分)→97%A:3%B(5.2分)→97%A:3%B(6.5分)
LC/MS方法E:カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流量:2.4ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.2分)→2%A:98%B(2.4分)→2%A:98%B(3.2分)→98%A:2%B(3.3分)→98%A:2%B(4分)
LC/MS方法F:カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流量:2.0ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.2分)→2%A:98%B(2.4分)→2%A:98%B(3.2分)→98%A:2%B(3.3分)→98%A:2%B(4分)
LC/MS方法G:カラム:Waters UPLC BEH XBridge C18,50×2.1mm,1.7μm;溶離液A:水+0.1%FA;溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:95%A:5%B(0分)→5%A:95%B(1.1分)→5%A:95%B(1.7分)→95%A:5%B(1.8分)→95%A:5%B(2分)
LC/MS方法H:カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;溶離液A:水+0.1%FA;溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:97%A:3%B(0分)→2%A:98%B(18分)→2%A:98%B(19分)→97%A:3%B(19.5分)→97%A:3%B(20分)
LC/MS方法K:カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流量:0.9ml/分;温度55℃;溶離液A:水+0.1%FA;溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:95%A:5%B(0分)→5%A:95%B(1.1分)→5%A:95%B(1.7分)→95%A:5%B(1.8分)→95%A:5%B(2分)LC/MS方法L:カラム:YMC Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:メタノール+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(1分)→5%A:95%B(5.0分)→5%A:95%B(6.25分)
A)2−(モルホリン−4−カルボニル)−7−オキシ−イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−オン
a)イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−オン
a)7−オキシ−イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−オン
A)TGM2トランスグルタミナーゼ阻害活性の定量に関するアッセイ方法
TGM2の阻害に関する化合物の活性は、基質として組換えヒトTGM2(Zedira GmbH, Darmstadt, ドイツ, Product Nr. T002)およびペプチド化合物H−Abz−APE(CAD−DNP)QEA−OH(Zedira GmbH, Darmstadt, ドイツ, Product Nr. A102;CAD−DNPは、Nω−2,4−ジニトロフェニル−カダベリンであり、すなわち、それぞれのグルタミル部分の側鎖のカルボン酸基が、N−(2,4−ジニトロフェニル)ペンタン−1,5−ジアミンの第一級アミノ基でアミド化されている;また、K. Oertel et al., Anal. Biochem. 2007, 367: 152-158参照)を用いてで決定した。このために、ジメチルスルホキシド中の異なる濃度の試験化合物の溶液2μlを、緩衝液(50mM TRIS、100mM NaCl、10mM CaCl2、pH7.5)28μlおよびTGM2溶液10μlに加えて25μg/mlのTMG2試験濃度を得、混合物を96ハーフウェルマイクロタイタープレート中、室温で15分間インキュベートした。緩衝液中にH−Abz−APE(CAD−DNP)QEA−OHおよびグリシンメチルエステル塩酸塩を含む基質溶液10μlを添加して酵素反応を開始し、50μMのH−Abz−APE(CAD−DNP)QEA−OHおよび5mMのグリシンメチルエステル塩酸塩の試験濃度を得た。マイクロタイタープレートリーダー(SpectraMax M5, Molecular Devices)における318nmでの励起および放出波長418nmでの測定により15分かけて反応の時間経過をモニターした。速度は、曲線の線状部分(一般に5分と10分の間)から計算した。IC50値は、ソフトウェアSoftmax Pro(Version 4.8, Molecular Devices)を用いて化合物の希釈系列の平均(重複試験)から計算した。本発明の化合物で得られた結果(マイクロモル/リットルのIC50値)を、表2に示す。
Claims (12)
- 立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式I、
Xは、=N−および=N(O)−からなる系列から選択され;
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、R4−N(R5)−C(O)−およびR6−N(R7)−S(O)2−からなる系列から互いに独立して選択され;
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、Het1およびHet1−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され、ここで、Het1は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R8によって場合により置換されており;
R5、R6およびR7は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R8は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Xが=N(O)−である場合、R10は水素であることしかできず;
R11は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R12によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R13によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、および1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R14によって場合により置換された、環炭素原子を介して結合されたHet2からなる系列から選択され;
または基R10およびR11は、それらを担持している窒素原子と共に、R10およびR11を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0、1または2個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子上で1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R30によって場合により置換されており、かつさらなる環窒素原子上で1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R40によって場合により置換されている、4員〜12員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を形成し;
R12は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het3、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、R15−N(R16)−およびR17−C(O)−N(R18)−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびHet3は、互いに独立して1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R19によって場合により置換されており;
R13は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R14は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−C(O)−からなる系列から選択され;
R15、R16およびR18は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R17は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R19は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、シアノ、R20−O−C(O)−およびR21−N(R22)−C(O)−からなる系列から選択され;
R20、R21およびR22は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R30は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、Het2、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−、R31−N(R32)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、R33−O−C(O)−およびR34−N(R35)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、Het2は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R36によって場合により置換されており;
R31、R32、R33、R34およびR35は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R40は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R41によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R42によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R43によって場合により置換されたフェニル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R44によって場合により置換されたHet1、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R45によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R46によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R47によって場合により置換されたフェニル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R48によって場合により置換されており、かつHet3が環炭素原子を介して結合されたHet3−C(O)−、R49−N(R50)−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−およびR51−N(R52)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R41は、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、R60−N(R61)−、R62−O−C(O)−およびR63−N(R64)−C(O)−からなる系列から選択され;
R42は、ヒドロキシおよびR65−N(R66)−からなる系列から選択され;
R43は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、シアノ、R67−O−C(O)−およびR68−N(R69)−C(O)−からなる系列から選択され;
R44は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−、R70−N(R71)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−N(R72)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−N(R73)−およびHet4からなる系列から選択され、ここで、Het4は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R74によって場合により置換されており;
R45は、(C3−C7)−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ、R75−N(R76)−およびR77−C(O)−N(R78)−からなる系列から選択され;
R46は、ヒドロキシおよびR79−N(R80)−からなる系列から選択され;
R47は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−およびR81−N(R82)−C(O)−からなる系列から選択され;
R48は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R49およびR51は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R50およびR52は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83およびR84は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R74は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R75は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R77は、(C1−C4)−アルキルおよびR83−N(R84)−(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
Het1は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、単環式の4員〜7員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり;
Het2は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式4員〜7員飽和複素環であり;
Het3は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の4員〜12員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Het4は、それを介してHet4が結合されている環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており;
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており;
ここで、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ただし、式Iの化合物は、3−オキソ−3H−イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボン酸ジエチルアミドではない。 - Xが=N(O)−である、請求項1に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1、R2およびR3が、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−およびR4−N(R5)−C(O)−からなる系列から互いに独立して選択される、請求項1または2に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1、R2およびR3が、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびシアノからなる系列から互いに独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R10が、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Xが=N(O)−であり;
R1、R2およびR3が、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびシアノからなる系列から互いに独立して選択され;
R10が、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - Xが、=N−および=N(O)−からなる系列から選択され;
R1、R2およびR3が、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−およびR4−N(R5)−C(O)−からなる系列から互いに独立して選択され;
R4が、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R5が、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R10が、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Xが=N(O)−である場合、R10は水素であることがしかできず;
R11が、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R12によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R13によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、および1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R14によって場合により置換されており、かつHet2が環炭素原子を介して結合されたHet2からなる系列から選択されるか;
または基R10およびR11が、それらを担持している窒素原子と共に、R10およびR11を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R30によって環炭素原子上で場合により置換されており、かつ1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R40によってさらなる環窒素原子上で場合により置換された4員〜10員単環式または二環式飽和または部分不飽和複素環を形成し;
R12が、フェニル、Het3、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、R15−N(R16)−およびR17−C(O)−N(R18)−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびHet3は、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R19によって互いに独立して場合により置換され;
R13が、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−およびシアノからなる系列から選択され;
R14が、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル−および(C1−C4)−アルキル−C(O)−からなる系列から選択され;
R15、R16およびR18が、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R17が、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R19が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−からなる系列から選択され;
R30が、フッ素、(C1−C4)−アルキル、Het2、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−O−、R31−N(R32)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、R33−O−C(O)−およびR34−N(R35)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、Het2は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R36によって場合により置換され;
R31、R32、R33、R34およびR35が、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R36が、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R40が、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R41によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R42によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R43によって場合により置換されたフェニル、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R44によって場合により置換されたHet1、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R45によって場合により置換された(C1−C4)−アルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R46によって場合により置換された(C3−C7)−シクロアルキル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R47によって場合により置換されたフェニル−C(O)−、1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R48によって場合により置換されており、かつHet3が環炭素原子を介して結合されたHet3−C(O)−、R49−N(R50)−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−およびR51−N(R52)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R41が、(C1−C4)−アルキル−O−、R60−N(R61)−、R62−O−C(O)−およびR63−N(R64)−C(O)−からなる系列から選択され;
R42が、R65−N(R66)−からなる系列から選択され;
R43が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、シアノ、R67−O−C(O)−およびR68−N(R69)−C(O)−からなる系列から選択され;
R44が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−N(R73)−およびHet4からなる系列から選択され、ここで、Het4は1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R74によって場合により置換され;
R45が、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ、R75−N(R76)−およびR77−C(O)−N(R78)−からなる系列から選択され;
R46が、R79−N(R80)−からなる系列から選択され;
R47が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−およびR81−N(R82)−C(O)−からなる系列から選択され;
R48が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され;
R49およびR51が、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され;
R50およびR52が、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83およびR84が、水素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され;
R74が、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R75が、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R77が、(C1−C4)−アルキルおよびR83−N(R84)−(C1−C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het1が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された単環式4員〜7員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり;
Het2が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
Het3bz、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式または二環式4員〜12員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Het4が、それを介してHet4が結合される環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0または1個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式4員〜7員飽和複素環であり;
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され;
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる系列から選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され;
ここで、すべてのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される;
請求項1に記載された、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- トランスグルタミナーゼの阻害剤として、または変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症もしくは肝硬変の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- トランスグルタミナーゼを阻害する、または変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症もしくは肝硬変を治療する薬剤を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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