CN104136443B - 异噻唑并吡啶‑2‑甲酰胺和它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的取代的异噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑甲酰胺，其中R1、R2、R3、R10、R11和X是如权利要求所定义。式I化合物是转谷氨酰胺酶的抑制剂，尤其是转谷氨酰胺酶2(TGM2)的抑制剂，且适合于治疗各种疾病，例如退行性关节疾病，例如骨关节炎。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。

Description

异噻唑并吡啶-2-甲酰胺和它们作为药物的用途
本发明涉及式I的取代的异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺，
其中R1、R2、R3、R10、R11和X如下面所定义。式I化合物是转谷氨酰胺酶的抑制剂，尤其是转谷氨酰胺酶2(TGM2)的抑制剂，且适合于治疗各种疾病，例如退行性关节疾病，例如骨关节炎。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
转谷氨酰胺酶2(TGM2)属于九个转谷氨酰胺酶的家族，包括活性酶转谷氨酰胺酶1至7和因子XIIIA(FXIIIa)，及酶催的非活性红细胞蛋白band4.2(EPB42)(Lorand,L.等人，Transglutaminases:crosslinking enzymes with pleiotropic functions,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4:140-156；Iismaa,S.E.等人，Transglutaminases anddisease:lessons from genetically engineered mouse models and inheriteddisorders,Physiol.Rev.2009；89:991-1023；Wang,Z.等人，TG2,a novel extracellularprotein with multiple functions,Amino Acids,2012,42:939-949,published onlineon August5,2011)。TGM2的其它名称是TG2、组织转谷氨酰胺酶、tTG、TGC和Gha。TGM2是人类基因组织HUGO(Human Genome Organization)名称。
转谷氨酰胺酶是催化肽中的谷氨酰胺和赖氨酸侧链之间的分子间的键交联的酶，形成ε-(γ-谷氨酰基)赖氨酸异肽键(Lorand等人)。转谷氨酰胺酶的整体主要结构不是高度保守的结构。然而，它们在转谷氨酰胺酶域活性中心内具有高度序列相似性，且基于活性中心的结构，它们都属于木瓜酶类半胱氨酸蛋白酶的超家族。属于该家族的所有酶都具有催化三联体Cys-His-Asp或Cys-His-Asn。转谷氨酰胺酶的活性依赖于钙。除蛋白交联外，转谷氨酰胺酶通过结合胺及脱酰胺，且以Ca2+依赖性方式充当异肽酶，其可以修饰蛋白。转谷氨酰胺酶对于谷氨酰胺基质具有高度特异性，但对于酰基受体氨基的特异性较弱，其中氨基可以是肽赖氨酸的ε-氨基或低分子的伯胺或多胺。
除转谷氨酰胺酶活性外，TGM2还起到多功能酶的作用。对于TGM2的GTP结合域，TGM2结合鸟苷三磷酸(GTP)和鸟苷二磷酸(GDP)。TGM2具有GTP酶活性。与GTP结合，可以抑制与Ca2+的相互作用，且降低转谷氨酰胺酶活性，但是，Ca2+浓度提高能够抑制GTP的结合(Lorand等人；Iismaa等人)。
虽然TGM2不含有典型的共识激酶域，但TGM2对于(例如)胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)、p53肿瘤抑制蛋白或组蛋白(作为基质)还具有固有的丝氨酸-苏氨酸激酶活性。TGM2激酶活性由于高Ca2+浓度和ATP增加而降低。此外，TGM2具有胞外蛋白质二硫键异构酶(PDI)活性，这种活性不需要存在Ca2+，且与转谷氨酰胺酶或GTP酶活性无关(Iismaa等人)。
TGM2在组成型表达的大部分组织和细胞类型中表达，例如在内皮细胞、平滑肌细胞、软骨细胞、纤维母细胞、神经元细胞和许多其它细胞中(Lorand等人；Iismaa等人)。TGM2的表达经常由于许多生理和病理刺激而上调，例如视黄酸或许多炎性细胞素和生长因子，包括TGFβ(转化生长因子β)、TNFα(肿瘤坏死因子α)和IL6(白介素6)，且可以诱导TGM2表达(Wang等人)。TGM2的病理性上调表达与许多疾病有关，包括转移性癌症、乳糜泻、组织纤维化、神经变性疾病和骨关节炎(Iismaa等人)。
尽管TGM2能够满足一些不同的功能，但在各种生理学和病理学的条件下，它的活性调节与它的细胞和亚细胞定位密切相关。它存在于胞液、核、线粒体及胞外中，由此，至今还没有阐明TGM2的分泌机理(Lorand等人；Iismaa等人；Wang等人)。与传统分泌的蛋白不同，TGM2没有疏水性的前导序列，并由此不能通过常规ER(内质网)/Golgi-依赖性途径分泌。作为另一种转谷氨酰胺酶的实例，FXIIIa以酶原形式分泌，并通过凝血酶断裂，由于蛋白水解作用而在细胞外活化。TGM2可与大量细胞表面蛋白相互作用，涉及细胞信号调节，且充当一些细胞表面受体的胞内信号下游的调节器(Lorand等人；Iismaa等人)。它可以充当G蛋白Gh，响应激动剂对血栓烷受体TPα和通过磷脂酶C的信号的活化。通过直接相互作用，TGM2还可促进细胞粘附，例如与一些整联蛋白、多配体聚糖4或孤立G蛋白连接的细胞粘附受体GPR56相互作用(Iismaa等人)。
在非常低的基础浓度下，TGM2和FXIIIa是在软骨和骨组织中表达的仅有的转谷氨酰胺酶。两种表达随着年龄增大而急剧提高，且在骨关节炎的软骨中表达，例如在膝盖骨关节炎(OA)关节软骨的表面和深部区域及OA半月板的软骨细胞区域中表达(Rosenthal,A.K.等人，Transglutaminase activity in aging articular chondrocytes and articularcartilage vesicles,Arthritis Rheum.1997,40:966-970；Johnson,K.等人，Interleukin-1induces pro-mineralizing activity of cartilage tissuetransglutaminase and factor XIIIa,Am.J.Pathol.2001,159:149-163)。按照这种观点，在各种物种(包括人)的肥大软骨细胞中体外和体内增加了TGM2的表达，且现已证明，在一些物种(包括人)中，随着OA的发展，软骨蛋白-转谷氨酰胺化和交联明显地增加(Johnson等人；Iismaa等人)。
间质干细胞的浓集诱导它们分化为软骨细胞。这种分化过程通过成熟阶段的一些顺序步骤，包括增殖阶段、前期过度生长阶段和最后的末端成熟阶段，其特征在于软骨细胞过度生长及胞外基质(ECM)钙化和矿化。在软骨细胞增殖过程中，保持健康和功能性软骨的所需要的基质合成是最高的，且随着成熟的进展而慢慢地降低。因此，为了形成软骨疾病的治疗方法，例如骨关节炎或退行性椎间盘疾病，需要了解对软骨功能的功能性降低产生影响的原理。随着Ihh(Indian hedgehog)、FXIIIa和Runx2(Runt相关的转录因子2)的表达提高(作为软骨细胞过度生长的典型指标)，在前期过度生长阶段，TGM2和FXIIIa转谷氨酰胺酶活性促进细胞分化(Nurminsky,D.等人，Transglutaminase 2regulates earlychondrogenesis and glycosaminoglycan synthesis,Mechanisms Developm.2011,128:234-245)。按照这种观点，两种转谷氨酰胺酶都具有相似的基质专一性，且在体外分化骨软骨细胞过程中提高末端成熟(Nurminsky等人；Nurminskaya,M.等人，Plasmatransglutaminase in hypertrophic chondrocytes:expression and cell-specificintracellular activation produce cell death and externalization,J.CellBiol.1998,142:1135-1144)。值得注意的是它在前期/肥大软骨细胞中的作用，在形成软骨内成骨的“软骨原基”的过程中，在软骨细胞体内分化的早期，没有检测到TGM2表达。然而，在过度生长的分化期间，它的表达提高，且软骨成熟的特点在于胞内和胞外转谷氨酰胺酶在肥大软骨细胞区域的累积(Nurminsky et al.；Thomázy,V.A.等人，Expression oftissue transglutaminase in the developing chicken limb is associated bothwith apoptosis and endochondral ossification,Cell Death Differ.1999,6:146-154)。软骨细胞过度生长，及转谷氨酰胺酶活性提高，促进了连续的病理性钙化、共区域化及焦磷酸钙二水合物(CPPD)晶体的沉积。
利用间充质细胞的高密度细胞培养物(还描述为微量(micromass)培养物)，体外模拟软骨形成的分化的体内状况。在这种系统中，TGM2的强制超表达促进软骨细胞转换到前期过度生长阶段，且它抑制粘蛋白软骨基质的产生和软骨形成的结节的扩大。增强的TGM2表达使作为蛋白质糖基化的一种关键酶的木糖基转移酶-2(Xylt2)的表达和活性降低，由此使得软骨的胞外基质的沉积减少。与此形成对比，在含有30μM非特异性ERW1069转谷氨酰胺酶抑制剂的微量(micromass)培养物中，药理学抑制TGM2和FXIIIa转谷氨酰胺酶的活性，导致Xylt2表达和粘蛋白沉积的增加(Nurminsky等人)。
在TGM2的(基因)敲除的小鼠模型中，清楚地表明了在纯合子子代中不存在TGM2蛋白。然而，TGM2的纯合子缺失并没有导致胚胎致死表型，且TGM2-/-小鼠没有显示出任何明显异常的表型。它们具有正常大小和体重，且天生具有孟德尔(mendelian)频率(Iismaa等人；Orlandi等人，Transglutaminase-2differently regulates cartilage destructionand osteophyte formation in a surgical model of osteoarthritis,AminoAcids2009,36:755-763)。同样，在TGM2或FXIIIa(基因)敲除模型中，在正常情况下，没有观察到骨骼的表型，这可通过两种酶彼此补偿的能力来解释。
然而，从TGM2-/-小鼠得到的软骨细胞防止了IL-1β(白介素1β)和ATRA(所有反式视黄酸)诱导的过度生长的分化。此外，TGM2-/-小鼠用于跟踪软骨破坏的进展和骨重建手术引起的膝关节不稳定性(与野生型小鼠相比)。如Orlandi等人在为了引起关节不稳定性所进行的实验中所述，将前部和后部交叉韧带及内侧和外侧侧副韧带横切，且取出内侧和外侧半月板。在高达八周的时程期间，通过组织形态测定、放射性和免疫组织化学法，研究软骨的变化。这组实验表明，与野生型小鼠相比，TGM2-/-小鼠的软骨破坏程度更小。
然而，在TGM2-/-小鼠中，补偿机理导致FXIIIA和TGFβ1在骨和软骨中的表达提高。已经证明，TGFβ1活性升高与骨质量升高和骨关节炎有关，且TGFβ1的注射剂能够诱导骨关节炎类变化和及在鼠的膝关节中形成骨赘。此外，TGM2和FXIIIa参与潜在的TGFβ复合物(LTGFβ)的活化。按照这种观点，在手术引起关节不稳定性的TGM2-/-小鼠中，观察到骨赘数量增加(Orlandi等人)。然而，非特异性转谷氨酰胺酶抑制剂，例如胱胺，能够降低TGFβ1在软骨细胞中的活性(Orlandi等人；Rosenthal,A.K.等人，Participation oftransglutaminase in the activation of latent transforming growth factorbeta1in aging articular cartilage,Arthritis Rheum.2000,43:1729-1733)。
总的来说，在退行性关节疾病和退行性椎间盘等疾病中，抑制转谷氨酰胺酶在骨关节炎的软骨中的活性，能够降低病理性的基质钙化，且使支持软骨再生的基质沉积增加。因此，需要抑制转谷氨酰胺酶活性的化合物，尤其是TGM2活性，这种化合物可以用于治疗需要降低转谷氨酰胺酶活性的这种疾病或其它疾病。
已经对能够抑制转谷氨酰胺酶的某些化合物进行了描述，例如在EP0411701、US2002/0132776、US2011/0229568、WO2004/113363或WO2011/060321中进行了描述。然而，在某种程度上，它们具有与它们的肽结构相关的缺点，且它们的性能特性还不太令人满意，例如对于退行性关节疾病和椎间盘疾病的治疗，例如骨关节炎。因此，仍然需要能够抑制转谷氨酰胺酶且具有合适的性能特性的其它化合物，例如它们的抑制特异性，且这种化合物在所提及的疾病状态的治疗中用作药物。现在已经发现，式I的异噻唑并吡啶-2-甲酰胺抑制转谷氨酰胺酶，尤其是TGM2，且对于目标用途来说具有合适的性能特性。
已经描述了某些异噻唑并吡啶-2-甲酰胺，其中式I中的基团X是＝N-，基团R10是氢，本发明不包括这些化合物，例如在US4512985和Andreae,S.,J.prakt.Chem.1997,339:152–158中的化合物，其中式I中的基团R1、R2和R3是氢，基团R11是烷基、环己基或苯基，及在US3965107和Zawisza,T.等人Farmaco Ed.Sci.1985,40:124-132中的化合物，其中式I中的基团R1和R3是甲基，基团R2是氢，R11是环己基或苯基。例如，已经公开了式I化合物，其中X是＝N-，R1、R2和R3是氢，R10和R11是乙基，可以将其命名为：3-氧代-3H-异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酸二乙基酰胺，或N,N-二乙基-3-氧代-3H-异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺，或N,N-二乙基-3-氧代-异噻唑并[5,4-b]吡啶-2(3H)-甲酰胺。但没有描述这些化合物的TGM2抑制活性。
因此，本发明主题是呈其任何立体异构形式和任何比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物及其药用盐，
其中
X选自＝N-和＝N(O)-；
R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基-OC(O)-、R4-N(R5)-C(O)-和R6-N(R7)-S(O)2-；
R4选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、Het1和Het1-(C1-C4)-烷基-，其中Het1任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R5、R6和R7彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，条件是若X是＝N(O)-，则R10只能是氢；
R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2；
或基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成4元至12元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R10和R11的氮原子外还含有0、1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代；
R12选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代；
R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和氰基；
R14选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-；
R15、R16和R18彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R19选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、氰基、R20-O-C(O)-和R21-N(R22)-C(O)-；
R20、R21和R22彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R30选自氟、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R31-N(R32)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、R33-O-C(O)-和R34-N(R35)-C(O)-，其中Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-；
R41选自(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-；
R42选自羟基和R65-N(R66)-；
R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-；
R44选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R70-N(R71)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R72)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代；
R45选自(C3-C7)-环烷基、氰基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-；
R46选自羟基和R79-N(R80)-；
R47选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和R81-N(R82)-C(O)-；
R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-；
R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R50和R52彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R74选自氟和(C1-C4)-烷基；
R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R77选自(C1-C4)-烷基和R83-N(R84)-(C1-C4)-烷基-；
Het1是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合；
Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，除非另有说明；
其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代；
条件是式I化合物不是3-氧代-3H-异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酸二乙基酰胺。
若结构要素例如基团或取代基在式I化合物中可出现数次，则它们都彼此独立，且在每种情况下都可具有所指定的任何含义，且它们在每种情况下都可相同或不同于任何其它该要素。例如，在二烷基氨基中，所述烷基可相同或不同。
烷基，即饱和烃基，可以是直链或支链的。这也适用于这些基团是取代的或作为另一个基团的一部分[例如烷基-O-(烷基氧基、烷氧基)或被HO-取代的烷基(HO-烷基-、羟基烷基)]。根据相应的定义，烷基中碳原子的数目可以是1、2、3或4个或1、2或3个或1或2个或1个。烷基的实例是甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。烷基-O-的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。烷基-S(O)2-的实例是甲磺酰基(CH3-S(O)2-)、乙磺酰基(CH3CH2-S(O)2-)、1-甲基乙磺酰基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何(C1-C4)-烷基独立于任何其它出现而是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，独立于任何其它出现而是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，独立于任何其它出现而是甲基。
取代的烷基可在任何位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定，且适合作为药物活性化合物。具体基团和式I化合物足够稳定且适合作为药物活性化合物的条件通常适用于式I化合物中所有基团的定义。术语“任选被取代”，等同于术语“可被取代”，当用于烷基或任何其它基团时，是指相应的基团是未取代的即不携带所指定的任何取代基，或被所指定的取代基取代。通常且独立于任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代的烷基是未被氟取代基取代的即不携带氟取代基，或被例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟取代基或1、2、3、4或5个氟取代基或1、2或3个氟取代基取代，所述氟取代基可位于任何位置。例如，在被氟取代的烷基中，一个或多个甲基可各自携带三个氟取代基且以三氟甲基的形式存在，和/或一个或多个亚甲基(CH2)可各自携带两个氟取代基且以二氟亚甲基的形式存在。对基团被氟取代进行的解释也适用于基团还携带其它取代基和/或作为另一个基团的一部分(例如烷基-O-)。被氟取代的烷基的实例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟异丙基。被氟取代的烷基-O-的实例是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。就式I化合物中的所有以下基团或取代基而言，所述基团或取代基可以是通常可含有一个或多个氟取代基的烷基，例如含有被氟取代的烷基的基团或取代基，所述被氟取代的烷基可包括在所述基团或取代基的定义中，可提及基团CF3(三氟甲基)或相应的基团例如CF3-O-。在本发明一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何烷基独立于可存在于其上的任何其它取代基且独立于任何其它出现的烷基而未被氟取代，在另一个实施方案中，其被氟取代。
对烷基的上述解释也适用于式I化合物的基团定义中与两个相邻基团键合或与两个基团连接且可被认为是二价烷基(烷二基)的烷基，例如取代的烷基中的烷基部分。因此，上述基团也可以是直链或支链的，与相邻基团连接的键可位于任何位置且可始于相同的碳原子或始于不同的碳原子，且它们可以是未取代的或独立于任何其它取代基而被氟取代基取代。上述二价烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有1、2、3、4、5或6个氟取代基的被氟取代的烷二基的实例是例如-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
(C3-C7)-环烷基中环碳原子的数目可以是3、4、5、6或7个。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在本发明一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何(C3-C7)-环烷基独立于任何其它出现而是(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中独立于任何其它出现而是(C3-C4)-环烷基，在另一个实施方案中独立于任何其它出现而是(C5-C7)-环烷基，在另一个实施方案中独立于任何其它出现而是(C5-C6)-环烷基。通常且独立于任何其它取代基而任选被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代的环烷基未被烷基取代基取代即不携带烷基取代基，或被例如1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基(例如甲基)取代，所述取代基可位于任何位置。上述被烷基取代的环烷基的实例是1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、3,3,5,5-四甲基环己基。通常且独立于任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基未被氟取代基取代即不携带氟取代基，或被例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基或1、2、3、4、5或6个氟取代基或1、2或3个氟取代基取代。氟取代基可位于环烷基的任何位置且也可位于烷基取代基。被氟取代的环烷基的实例是1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基还可同时被氟和烷基取代。在本发明一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何环烷基独立于可存在于其上的任何其它取代基且独立于任何其它出现的环烷基而未被烷基和/或氟取代基取代，在另一个实施方案中，其被烷基和/或氟取代基取代。基团(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-的实例是环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。在本发明一个实施方案中，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-在其任何一次或多次出现中独立于任何其它出现而是(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中独立于任何其它出现而是(C3-C7)-环烷基-CH2-。在基团(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-中及类似地在所有其它基团中，末端短线表示自由键，基团通过所述自由键键合，且由此表示包含子基团的基团通过所述子基团键合。
取代的苯基中的取代基可位于任何位置。在单取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位。在二取代的苯基中，取代基可位于2和3位、2和4位、2和5位、2和6位、3和4位或3和5位。在三取代的苯基中，取代基可位于2、3和4位、2、3和5位、2、3和6位、2、4和5位、2、4和6位或3、4和5位。若苯基携带四个取代基，所述取代基中的一些可以是例如氟原子，则取代基可位于2、3、4和5位、2、3、4和6位或2、3、5和6位。若多取代的苯基或任何其它多取代的基团携带不同的取代基，则每个取代基可位于任何合适的位置，且本发明包括所有位置异构体。取代的苯基中取代基的数目可以是1、2、3、4或5个。在本发明一个实施方案中，取代的苯基中取代基的数目及可携带一个或多个取代基的任何其它取代的基团中取代基的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个，其中上述取代的基团的任何出现中取代基的数目独立于其它出现中取代基的数目。在本发明一个实施方案中，除非对式I化合物中任何出现的苯基的取代情况另有说明，任选取代的苯基上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基。
在杂环基团(包括基团Het1、Het2、Het3和Het4及由两个基团与携带它们的一个或多个原子一起形成的杂环，例如可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环)中，杂环成员可按任何组合形式存在且可位于任何合适的环位置，条件是所得到的基团和式I化合物是合适的且作为药物活性化合物是足够稳定的。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的任何杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置。在本发明另一个实施方案中选自氧原子和硫原子的两个杂环成员不能存在于式I化合物中的任何杂环中的相邻环位置。在本发明另一个实施方案中选自携带环外基团例如氢原子或取代基的氮原子、硫原子和氧原子的两个杂环成员不能存在于式I化合物中的任何杂环中的相邻环位置。在芳族杂环中，杂环成员的选择受到下列条件的限制：所述环是芳族环，即它为包含六个离域π电子的环系。单环芳族杂环是5元或6元环，且在5元环的情况下包含一个选自氧、硫和氮的杂原子，其中该环氮携带环外基团例如氢原子或取代基，且任选包含一个或多个其它环氮原子，且在6元环的情况下包含一个或多个氮原子作为环杂原子，但是不包含氧原子和硫原子作为环杂原子。除非在基团定义中另有说明，杂环基团可通过任何合适的环原子键合，即可携带氢原子或取代基的任何环原子，包括环碳原子和环氮原子。在本发明一个实施方案中，若适用且无另有说明，式I化合物中出现的任何杂环基团在该杂环基团的任何出现时独立于该杂环基团的其它出现且独立于任何其它杂环基团而通过环碳原子键合，且在另一个实施方案中通过环氮原子键合。在取代的杂环基团中，取代基可位于任何位置。
在式I化合物的各个基团的定义中描述了可存在于式I化合物中的杂环基团中的环杂原子的数目、环的数目(即杂环基团是单环的，还是二环的)、可存在的环成员的数目及饱和度(即杂环基团是饱和的且在环中不含有双键，还是部分不饱和的且在环中含有一个或多个例如一个或两个双键但不是芳族的，还是芳族的且由此在5元单环芳族杂环的情况下在环中含有两个双键，在6元单环芳族杂环的情况下在环中含有三个双键，在9元二环芳族杂环的情况下在环中含有四个双键，且在10元芳族杂环的情况下在环中含有五个双键)。二环杂环基团中的两个环可具有一个、两个或更多个共用环原子，且可稠合或形成桥联二环或螺环。作为杂环环系的实例，可提及氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、异噁唑([1,2]噁唑)、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑([1,3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑([1,2]噻唑)、异噻唑啉、异噻唑烷、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、1,2,5-噁二唑、[1,2,4]噻二唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、2,3-二氢[1,4]二噁英、1,4-二噁烷、吡啶、1,2,5,6-四氢吡啶、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,4]三嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、[1,3]二氮杂环庚烷、[1,4]二氮杂环庚烷、[1,4]氧杂氮杂环庚烷、[1,4]硫杂氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、八氢环戊并[b]吡咯、八氢环戊并[C]吡咯、2-氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氢-1H-吲哚、八氢吲哚、2H-异吲哚、八氢异吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、1H-苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、异噻唑并[5,4-b]吡啶、色满、异色满、二氢苯并噻喃、苯并[1,4]二噁烷、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪、2-氮杂螺[4.5]癸烷、3-氮杂二环[3.2.2]壬烷、喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉、异喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1,8]二氮杂萘，式I化合物中的杂环基团可由上述杂环环系的实例衍生，且在本发明一个实施方案中，式I化合物中的任何杂环基团选自上述杂环环系的实例中的任何一个或多个，条件是所述环系包括在基团的定义中，上述杂环环系的实例都如在式I化合物的相应基团的定义中所描述的那样在任何合适的位置任选被取代，其中上述不饱和度只用于示例，且在各个基团中，如在式I化合物的基团定义中所描述的那样，也可存在具有较高或较低饱和度或氢化程度或不饱和度的环系。
如所提及的那样，杂环基团可通过任何合适的环原子键合，除非另有说明。例如，氧杂环丁烷和硫杂环丁烷环可通过2和3位键合，氮杂环丁烷环可通过1、2和3位键合，呋喃环、四氢呋喃环、噻吩环和四氢噻吩可通过2和3位键合，吡咯环和吡咯烷环可通过1、2和3位键合，异噁唑环和异噻唑环可通过3、4和5位键合，吡唑环可通过1、3、4和5位键合，噁唑环和噻唑环可通过2、4和5位键合，咪唑环和咪唑烷环可通过1、2、4和5位键合，四氢吡喃和四氢噻喃环可通过2、3和4位键合，1,4-二噁烷环可通过2位键合，吡啶环可通过2、3和4位键合，哌啶环可通过1、2、3和4位键合，吗啉环和硫吗啉环可通过2、3和4位键合，哌嗪环可通过1和2位键合，嘧啶环可通过2、4和5位键合，吡嗪环可通过2位键合，氮杂环庚烷环可通过1、2、3和4位键合，3-氮杂二环[3.1.0]己烷环可通过3和6位键合，八氢环戊并[b]吡咯和八氢环戊并[c]吡咯环可通过1位键合，2-氮杂螺[4.4]壬烷环可通过2位键合，7-氮杂二环[2.2.1]庚烷环可通过7位键合，苯并呋喃环和苯并噻吩环可通过2、3、4、5、6和7位键合，1H-吲哚环、2,3-二氢-1H-吲哚和八氢吲哚环可通过1、2、3、4、5、6和7位键合，苯并[1,3]二氧杂环戊烯环可通过4、5、6和7位键合，苯并噁唑环和苯并噻唑环可通过2、4、5、6和7位键合，1H-苯并咪唑环可通过1、2、4、5、6和7位键合，咪唑并[1,2-a]吡啶环可通过2和3位键合，苯并[1,4]二噁烷环可通过5、6、7和8位键合，3-氮杂二环[3.2.2]壬烷环可通过3位键合，喹啉环可通过2、3、4、5、6、7和8位键合，1,2,3,4-四氢喹啉环可通过1、5、6、7和8位键合，5,6,7,8-四氢喹啉可通过2、3和4位键合，异喹啉环可通过1、3、4、5、6、7和8位键合，1,2,3,4-四氢异喹啉环可通过2、5、6、7和8位键合，5,6,7,8-四氢异喹啉环可通过1、3、4和5位键合，2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷环可通过2和7位键合，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环可通过2和8位键合，其中所得到的杂环基团都如在式I化合物的相应基团的定义中所描述的那样在任何合适的位置任选被取代。
卤素是氟、氯、溴或碘。在本发明一个实施方案中，任何出现的卤素是氟、氯或溴，在另一个实施方案中是氟或氯，在另一个实施方案中是氟，在另一个实施方案中是氯，其中所有出现的卤素是彼此独立的。
氧代，即双键结合的氧原子，当与碳原子键合时，替代母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，若CH2基团被氧代替代，它变成羰基(C(O)，C＝O)。氧代还可出现在硫原子上，例如在饱和与部分不饱和杂环中的环硫原子上，其中除环硫原子以外，通常还可存在S(O)基团(S(＝O))和S(O)2基团(S(＝O)2)作为杂环成员。氧代不能以取代基的形式存在于芳族环(例如苯基)的碳原子上。进一步的，与N-氧化物部分的氮原子键合的氧原子也可被看作是氧代。还可以将N-氧化物部分中的氧原子看作是羟基，这种羟基是去质子化为带负电荷的氧基，这种带负电荷的基团与携带它的带正电荷的氮原子一起形成内盐(内铵盐，两性离子)。若基团的定义包括合适的氮杂环，例如吡啶环、喹啉环、异喹啉环或异噻唑并[5,4-b]吡啶环，则该基团可被氧代取代基或羟基取代基取代，这种取代基还可存在于环氮原子上，由此，也包括氮杂环的N-氧化物。例如，芳族环中的N-氧化物部分可由结构单元＝N(＝O)-或＝N(-O)-或＝N+(O-)-或＝N(O)-表示。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有的对映体和非对映体，包括顺式/反式异构体。本发明同样包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物，包括所有比例的顺式/反式异构体。包含在式I化合物中的不对称中心都可以彼此独立具有S构型或R构型。本发明涉及对映体，包括对映体纯形式和基本上对映体纯形式的左旋和右旋对映体，例如两个对映体的摩尔比为98:2或99:1或更大，及它们的消旋体形式，即摩尔比为1:1的两个对映体的混合物，和所有比例的两个对映体的混合物形式。本发明还涉及纯和基本上纯非对映体形式的非对映体，及所有比例的两种或多种非对映体的混合物形式。本发明还包括纯形式和基本上纯形式的式I化合物的所有顺式/反式异构体，例如顺式/反式异构体的摩尔比为98:2或99:1，或更大，及所有比例的顺式异构体和反式异构体的混合物形式。顺式/反式异构现象可出现在取代的环中。若需要的话，按照常规方法拆分混合物，例如色谱或结晶方法，或在合成中利用立体化学均匀的原料化合物，或通过立体专一反应，制备单一立体异构体。任选，在分离立体异构体之前，可以进行衍生化。可在式I化合物的阶段，或在合成期间的中间体的阶段，进行立体异构体的混合物的分离。例如，在含有不对称中心的式I化合物的情况下，单一对映体可以如下制备：制备式I化合物的消旋体，并按照标准方法，通过手性相高压液相色谱拆分为对映体，或在合成过程中通过这种色谱来拆分消旋体，或将其与光学活性的胺或酸的盐结晶，并将中间体的对映体转化为最终式I化合物的对映体形式，或在合成过程中进行对映体选择反应。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
若式I化合物包含一个或多个酸性或碱性原子团，例如碱性杂环基团，则本发明还包括相应的生理学或毒理学可接受的盐，尤其是药用盐。因此，可在酸性基团上将式I化合物去质子化，例如使用碱金属盐或铵盐。还可以制备含有至少一个碱性原子团的式I化合物，且使用它们的酸加成盐形式，例如与无机酸和有机酸形成的药用盐形式。通常按照常规方法，在溶剂或稀释剂中，通过与酸或碱反应，由酸性和碱性的式I化合物制备盐。若式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性原子团，则本发明除包括所陈述的盐外，还包括内盐(内铵盐，两性离子)。本发明还包括式I化合物的所有盐，由于生理耐受性低，所以，不适合直接用作药物，但适合作为化学反应或制备生理学可接受的盐过程中的中间体，例如利用阴离子交换或阳离子交换。
在本发明一个实施方案中，式I化合物中的基团X是＝N-，且式I化合物由此是式Ia化合物，即在该实施方案中，异噻唑并[5,4-b]吡啶环系中的吡啶环含有游离氮原子，或在该氮原子形成酸加成盐的情况下含有被质子化的氮原子。在本发明另一个实施方案中，式I化合物中的基团X是＝N(O)-，且式I化合物由此是式Ib化合物，即在该实施方案中，异噻唑并[5,4-b]吡啶环系中的吡啶环含有已经转变为N-氧化物的氮原子。在式Ia和Ib化合物中，基团R1、R2、R3、R10和R11如式I化合物中所定义或如本申请所定义的任何实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和R4-N(R5)-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和R4-N(R5)-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、硝基和氰基，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和氰基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢和氰基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，R1、R2和R3都是氢。在一个实施方案中，基团R1、R2和R3中的一个或两个基团彼此独立选自上述任何系列且基团R1、R2和R3中的其它基团是氢，且在另一个实施方案中，基团R1、R2和R3中的一个基团选自上述任何系列且基团R1、R2和R3中的其它基团是氢。在一个实施方案中，R1和R3彼此独立选自上述任何系列且R2选自氢、卤素和氰基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢和氰基，且在另一个实施方案中是氢。在一个实施方案中，R1和R3是氢，且R2是氰基。在一个实施方案中，R2选自上述任何系列，且R1和R3彼此独立选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中都是氢。
在本发明一个实施方案中，存在于R4中的杂环基团Het1是单环4元至7元饱和基团或5元至6元芳族基团，在另一个实施方案中是单环4元至7元饱和基团，在另一个实施方案中是5元至6元芳族基团，其含有1、2或3个、在另一个实施方案中含有1或2个且在另一个实施方案中含有1个相同或不同的选自氮、氧和硫、在另一个实施方案中选自氮和氧且在另一个实施方案中选自氮和硫的杂原子。在一个实施方案中，任选存在于位于R4中的基团Het1中的取代基R8的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在一个实施方案中，R4选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和Het1，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和苯基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，它是氢，其中所有基团任选如式I化合物或本申请所述任何实施方案中那样被取代。
在本发明一个实施方案中，R5、R6和R7彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，可出现在存在于R4中的基团Het1上的取代基R8在饱和或部分不饱和基团Het1的情况下选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，且在芳族基团Het1的情况下选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基。在一个实施方案中，R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基。
在本发明一个实施方案中，R10选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，条件是若X是＝N(O)-，则R10只能是氢，其中在所有这些实施方案中，R11如式I化合物或本申请所述任何实施方案所定义，且R10和R11可与携带它们的氮原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R10是氢，且考虑到条件“若X是＝N(O)-，则R10只能是氢”，该实施方案的化合物由此是式Ic化合物，其中基团R1、R2、R3和R11如式I化合物或本申请所定义的任何实施方案所定义。
在一个实施方案中，R10选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，R10是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中是甲基，其中在所有这些实施方案中，R11如式I化合物或本申请所述任何实施方案所定义，且R10和R11可与携带它们的氮原子一起形成杂环。
在本发明一个实施方案中，表示R11的杂环基团Het2是单环的5元至7元、在另一个实施方案中是5元至6元、在另一个实施方案中是6元且在另一个实施方案中是4元的通过环碳原子键合的饱和的基团，其含有1或2个且在另一个实施方案中含有1个相同或不同的选自氮、氧和硫、在另一个实施方案中选自氮和氧且在另一个实施方案中选自氮和硫的环杂原子。在另一个实施方案中，表示R11的基团Het2中的环杂原子是氮原子，在另一个实施方案中是氧原子。在一个实施方案中，任选存在于表示R11的基团Het2中的取代基R14的数目是1、2、3、4、5或6个，在另一个实施方案中是1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基及任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2，且在另一个实施方案中，R11是任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基，其中在所有这些实施方案中，R10如式I化合物或本申请所述任何实施方案所定义，且R10和R11与携带它们的氮原子一起形成杂环。在一个实施方案中，任选存在于表示R11的烷基中的取代基R12的数目是1、2、3、4、5或6个，在另一个实施方案中是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R11的环烷基中的取代基R13的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的单环或二环杂环可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元的。在本发明一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环是4元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是5元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环或6元至12元二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环，在另一个实施方案中是5元至6元单环杂环，在另一个实施方案中是6元杂环。如以上就杂环所一般描述的那样，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的二环杂环中的两个环可具有一个、两个或更多个共用环原子且可稠合或形成桥联二环或螺环。若R10和R11与携带它们的氮原子一起形成部分不饱和的杂环，即单环或二环杂环是不饱和的，但是在含有携带R10和R11的氮原子的环中不是芳族的，则其可在环系中含有例如1、2、3或4个双键，在一个实施方案中含有1、2或3个双键，在另一个实施方案中含有1或2个双键，在另一个实施方案中含有1个双键，其中双键的数目取决于环系的种类和环的大小。在二环中，双键可存在于一个环或两个环中。在一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环除携带R10和R11的氮原子外还含有0或1个、在另一个实施方案中含有0个且在另一个实施方案中含有1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子。在一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子，且在另一个实施方案中，它们是氧原子。在本发明一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环除携带R10和R11且所述杂环通过其键合的氮原子外还含有0或1个选自氮和氧且在另一个实施方案中是氮原子的其它环杂原子。在一个实施方案中，任选存在于由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环的环碳原子上的取代基R30的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个，其中取代基R30可存在于一个或多个环碳原子上，且各个环碳原子上的取代基R30的最大数目是2个。在一个实施方案中，可存在于可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的其它环氮原子上的任选取代基R40的数目是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在本发明一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环含有1个其它环杂原子，其是携带取代基R40的氮原子。
作为杂环基团的实例(在本发明一个实施方案中，可由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自所述杂环基团的实例中的任何一个或多个)，可提及下式基团：
其中与符号交叉的线表示自由键，基团通过所述自由键与羰基的碳原子键合，所述羰基与异噻唑并[5,4-b]吡啶环系的2位连接。这些式中的基团R30如式I化合物或本申请所述任何实施方案中的基团R30所定义。始于基团R30且不指向具体原子的键表示这些杂环基团在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，所述取代基R30可存在于任何位置。这些式中的基团R40a如式I化合物或本申请所述任何实施方案中的基团R40所定义，且还可以是氢。基团R40a表明存在于相应杂环中的其它环氮原子可以是未取代的即携带氢原子，或被取代基R40取代。
在本发明一个实施方案中，基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成杂环，所述杂环如式I化合物或本申请所述任何实施方案所定义，且在该实施方案中，R10和R11由此不具有它们单独的含义。在另一个实施方案中，基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，在另一个实施方案中选自哌啶、吗啉和哌嗪，在另一个实施方案中选自吡咯烷、哌啶和哌嗪，在另一个实施方案中选自哌啶和哌嗪，且在另一个实施方案中，它是哌嗪环，所述杂环都通过环氮原子键合且在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，其中哌嗪环中的其它环氮原子任选被取代基R40取代，且在另一个实施方案中被取代基R40取代。以下实施方案中的化合物可由式Id表示，其中R1、R2、R3、R30、R40和X如式I化合物或本申请所述任何实施方案所定义，且始于基团R30且不指向具体原子的键表明哌嗪环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，所述取代基R30可存在于任何位置。
可表示R12的单环或二环基团Het3可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元的。在本发明一个实施方案中，Het3是4元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是5元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环或6元至12元二环杂环，在另一个实施方案中是5元至7元单环杂环或9元至12元二环杂环，在另一个实施方案中是5元至7元单环杂环或9元至10元二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环，在另一个实施方案中是5元至6元单环杂环，在另一个实施方案中是6元单环杂环。如以上就杂环所一般描述的那样，如以上就杂环所一般描述的那样，二环基团Het3中的两个环可具有一个、两个或更多个共用环原子且可稠合或形成桥联二环或螺环。若Het3是部分不饱和的杂环，即单环或二环杂环是不饱和的，但是在Het3通过其键合的环中不是芳族的，则其可在环系中含有例如1、2、3或4个双键，在一个实施方案中含有1、2或3个双键，在另一个实施方案中含有1或2个双键，在另一个实施方案中含有1个双键，其中双键的数目取决于环系的种类和环的大小。在二环中，双键可存在于一个环或两个环中。单环和二环Het3也可以是芳族的，即环系在5元或6元环中包含六个离域π电子。在一个实施方案中，Het3含有1或2个且在另一个实施方案中含有1个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子。在一个实施方案中，Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氮和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子，且在另一个实施方案中，它们是氧原子。表示R12的基团Het3可通过任何合适的环碳原子或环氮原子键合。在一个实施方案中，表示R12的Het3通过环碳原子键合，在另一个实施方案中通过环氮原子键合。在一个实施方案中，任选存在于表示R12的基团Het3上的取代基R19的数目及与其类似但独立于其的任选存在于表示R12的苯基上的取代基R19的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在本发明一个实施方案中，R12选自苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自苯基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自苯基、Het3、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自Het3、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自Het3、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自Het3、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，在另一个实施方案中选自苯基和Het3，且在另一个实施方案中，R12是Het3，其中在所有实施方案中，苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代。在一个实施方案中，表示任选存在于表示R11的烷基上的取代基R12的环烷基、苯基和Het3基团的总数是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在本发明一个实施方案中，R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基-，在另一个实施方案中选自羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自羟基和氰基，且在另一个实施方案中，R13是氰基。
在本发明一个实施方案中，R14选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-。
在本发明一个实施方案中，R15、R16和R18彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，且在另一个实施方案中，R17是(C1-C4)-烷基。
在本发明一个实施方案中，R19选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-，在另一个实施方案中选自羟基和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-，且在另一个实施方案中，R19是羟基，其中存在于表示R12的苯基和表示R12的Het3基团上的取代基R19是彼此独立定义的。
在本发明一个实施方案中，R20、R21和R22彼此独立选自氢和(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，表示R30的杂环基团Het2是单环的5元至7元、在另一个实施方案中是5元至6元、在另一个实施方案中是6元、在另一个实施方案中是5元且在另一个实施方案中是4元的饱和的基团。表示R30的Het2可通过任何合适的环原子键合，在一个实施方案中通过环碳原子键合，且在另一个实施方案中通过环氮原子键合。在一个实施方案中，表示R30的Het2含有一个环杂原子。在一个实施方案中，表示R30的基团Het2中的环杂原子是相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氮和硫，在另一个实施方案中选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子，且在另一个实施方案中，它们是氧原子。在一个实施方案中，任选存在于表示R30的基团Het2中的取代基R36的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在本发明一个实施方案中，R30选自(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、R31-N(R32)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、R33-O-C(O)-和R34-N(R35)-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、R31-N(R32)-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、R31-N(R32)-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代和R31-N(R32)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和R31-N(R32)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基和R31-N(R32)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和R31-N(R32)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和羟基，其中在所有这些实施方案中，Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。在一个实施方案中，作为由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的环碳原子上的取代基任选存在的表示R30的基团Het2的数目是一个或两个，在另一个实施方案中是一个。在一个实施方案中，作为由R10和R11与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的环碳原子上的取代基任选存在的表示R30的氧代的数目是一个或两个，在另一个实施方案中是一个。
在本发明一个实施方案中，R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，R36选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和氧代，且在另一个实施方案中，R36是(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，任选存在于表示R30的基团Het2中的氧代取代基的数目是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在本发明一个实施方案中，表示R40的杂环基团Het1是单环4元至7元饱和或部分不饱和基团或5元至6元芳族基团，在另一个实施方案中是单环4元至7元饱和或部分不饱和基团，在另一个实施方案中是5元至6元芳族基团，在另一个实施方案中是5元或6元部分不饱和或芳族基团，在另一个实施方案中是6元部分不饱和或芳族基团，其含有1、2或3个、在另一个实施方案中含有2或3个、在另一个实施方案中含有1或2个且在另一个实施方案中含有1个相同或不同的选自氮、氧和硫、在另一个实施方案中选自氮和氧且在另一个实施方案中选自氮和硫的杂原子。在一个实施方案中，表示R40的基团Het1中的环杂原子是氮原子。在一个实施方案中，任选存在于位于R40中的基团Het1中的取代基R44的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
出现在可表示R40的基团Het3-C(O)-中的单环或二环基团Het3可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元的。若适用，则以上就表示R12的基团Het3所给出的解释相应地适用于出现在R40中的所述基团Het3。因此，例如在本发明一个实施方案中，出现在R40中的基团Het3是4元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是5元至10元单环或二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环或6元至12元二环杂环，在另一个实施方案中是5元至7元单环杂环或9元至12元二环杂环，在另一个实施方案中是5元至7元单环杂环或9元至10元二环杂环，在另一个实施方案中是4元至7元单环杂环，在另一个实施方案中是5元至6元单环杂环，在另一个实施方案中是6元单环杂环。出现在R40中的基团Het3通过环碳原子键合。在一个实施方案中，出现在R40中的基团Het3是饱和或芳族的，在另一个实施方案中，它是饱和的，在另一个实施方案中，它是芳族的。在一个实施方案中，Het3含有1或2个且在另一个实施方案中含有1个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子。在一个实施方案中，Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氮和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子，且在另一个实施方案中，它们是氧原子。在一个实施方案中，任选存在于出现在R40中的基团Het3上即任选存在于基团Het3-C(O)-的Het3部分中的取代基R48的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在一个实施方案中，任选存在于表示R40的(C1-C4)-烷基上的取代基R41的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的(C3-C7)-环烷基上的取代基R42的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的苯基上的取代基R43的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的(C1-C4)-烷基-C(O)-上即任选存在于该基团的烷基部分中的取代基R45的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的(C3-C7)-环烷基-C(O)-上即任选存在于该基团的环烷基部分中的取代基R46的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的苯基-C(O)-上即任选存在于该基团的苯基部分中的取代基R47的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。
在本发明一个实施方案中，R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-。在另一个实施方案中，R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1，在另一个实施方案中选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1。在另一个实施方案中，R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-。在另一个实施方案中，R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-和R49-N(R50)-C(O)-，在另一个实施方案中选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-和任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-。在另一个实施方案中，R40是任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-。在另一个实施方案中，R40是任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-。在另一个实施方案中，R40是任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-。在另一个实施方案中，R40是任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-。在另一个实施方案中，R40是R49-N(R50)-C(O)-。在另一个实施方案中，R40选自(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-，在另一个实施方案中，R40是(C1-C4)-烷基-S(O)2-，且在另一个实施方案中，R40是R51-N(R52)-S(O)2-。
在本发明一个实施方案中，R41选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-，在另一个实施方案中选自R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-，在另一个实施方案中选自R60-N(R61)-和R62-O-C(O)-，且在另一个实施方案中，R41是R60-N(R61)-。
在本发明一个实施方案中，R42是羟基，在另一个实施方案中，R42是R65-N(R66)-。
在本发明一个实施方案中，R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和R67-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自氰基和R67-O-C(O)-。
可作为表示R40的基团Het1上的取代基R44出现的基团Het4可以是4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，Het4是4元至6元的，在另一个实施方案中是5元至6元的，在另一个实施方案中是5元的，在另一个实施方案中是6元的。在一个实施方案中，Het4除Het4通过其键合的环氮原子外还含有1个其它环杂原子，在另一个实施方案中，Het4含有0个其它环杂原子。在一个实施方案中，Het4中的其它环杂原子选自氧和硫，在另一个实施方案中，它是氧原子，且在另一个实施方案中，它是氮原子。在一个实施方案中，任选存在于Het4上的取代基R74的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。
在本发明一个实施方案中，R44选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、R70-N(R71)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R72)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和氧代，其中在所有这些实施方案中，Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代。在一个实施方案中，任选存在于表示R40的基团Het1上的表示R44的取代基Het4的数目是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。
在本发明一个实施方案中，R45选自氰基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，在另一个实施方案中选自氰基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，在另一个实施方案中选自氰基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，在另一个实施方案中选自苯基-O-、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，在另一个实施方案中选自R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-，且在另一个实施方案中，R45是R75-N(R76)-。
在本发明一个实施方案中，R46是羟基，在另一个实施方案中，R46是R79-N(R80)-。
在本发明一个实施方案中，R47选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，R47是(C1-C4)-烷基-O-。
在本发明一个实施方案中，R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自羟基和氧代，其中氧代或羟基也可存在于R48在其上是任选取代基的基团Het3的合适环氮原子上，例如在吡啶环的环氮原子上或在异噻唑并[5,4-b]吡啶环中表示出现在R40中的基团Het3的吡啶部分的环氮原子上，从而得到上述相应的N-氧化物。因此，表示出现在R40中的基团Het3的合适含氮杂环也包括N-氧化物的形式。
在本发明一个实施方案中，R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，R50和R52彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中，它们是氢。
在本发明一个实施方案中，R74是(C1-C4)-烷基。
在本发明一个实施方案中，R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，它们是氢，且在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基。
在本发明一个实施方案中，R77是(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中，R77是R83-N(R84)-(C1-C4)-烷基-。
本发明一个目标是所有式I化合物，其中任何一个或多个结构要素，例如基团、残基、取代基和数字，如任何具体实施方案或要素的定义所定义，或具有一个或多个本申请以要素的实例形式所提及的具体含义，其中化合物或要素和/或具体说明的实施方案和/或要素的具体含义的一个或多个定义的所有组合是本发明一个目标。所有这种式I化合物、所有它们的立体异构形式和立体异构形式的混合物及它们的药用盐也是本发明目标。
作为本发明化合物的实例(其就结构要素而言如本发明具体实施方案或关于该要素的定义所定义)，可提及式I化合物，其中
X是＝N(O)-；
R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
R10选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物形式及其药用盐。
作为另一个上述实例，可提及式I化合物，其中
X选自＝N-和＝N(O)-；
R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和R4-N(R5)-C(O)-；
R4选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R5选自氢和(C1-C4)-烷基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，条件是若X是＝N(O)-，则R10只能是氢；
R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2；
或基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成4元至10元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R10和R11的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代；
R12选自苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代；
R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R14选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-；
R15、R16和R18彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R19选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-；
R30选自氟、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R31-N(R32)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、R33-O-C(O)-和R34-N(R35)-C(O)-，其中Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-；
R41选自(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-；
R42选自R65-N(R66)-；
R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-；
R44选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代；
R45选自氰基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-；
R46选自R79-N(R80)-；
R47选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和R81-N(R82)-C(O)-；
R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R50和R52彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R74选自氟和(C1-C4)-烷基；
R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R77选自(C1-C4)-烷基和R83-N(R84)-(C1-C4)-烷基-；
Het1是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合；
Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，除非另有说明；
其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代；
它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物形式及其药用盐。
本发明一个目标还是式I化合物，其选自本申请公开的任何具体的式I化合物，或是本申请公开的任何一个具体的式I化合物，与是否以游离化合物和/或其具体盐或其药用盐的形式公开它们无关，其中式I化合物的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物是本发明目标，除非具体说明具体立体异构形式在相应化合物的任何碳原子上。
本发明另一个目标是下面列出的制备式I化合物的方法，利用这些方法，可得到式I化合物及合成它们的过程中出现的中间体。例如，一种这样的方法包括：式II的异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮与式III的氨甲酰基氯反应，得到式I化合物，其中X是＝N-，即式Ia的化合物，然后可以将其氧化，得到式I化合物，其中X是＝N(O)-，即式Ib的N-氧化物。
式II和III化合物和最初得到的式Ia和Ib化合物中的基团R1、R2、R3、R10和R11如式I化合物中所定义，且官能团还可按保护的形式或前体基团形式存在，这种形式随后转变为最终的式Ia或Ib化合物中存在的基团。在要制备的化合物中的R10是氢的情况下，可在反应中使用相应的式O＝C＝N-R11的异氰酸酯，而不是式III的氨甲酰氯。式II和III化合物的反应通常在如下条件下进行：在惰性有机溶剂中，例如烃，例如甲苯，氯代烃，例如二氯甲烷，腈，例如乙腈，或酰胺，例如二甲基甲酰胺，或溶剂的混合物，在大约20℃至大约100℃的温度下，例如在大约40℃至大约80℃的温度下，例如在大约60℃下，在合适的碱的存在下，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。式Ia化合物转化为式Ib的N-氧化物可在制备芳族氮杂环的N-氧化物的标准条件下进行，例如用过氧化氢或过酸或其盐处理，优选，在溶剂中，例如水或醇，例如甲醇或乙醇，或其混合物，在大约室温下，即在大约20℃至大约25℃，用商购的过氧硫酸氢钾处理。
如下可以进一步得到式Ib化合物：用碱处理按照先前列出的方法得到的式Ib化合物(可顺利地得到)，例如式Ib化合物，其中R10和R11与携带它们的氮原子一起形成吗啉环，得到式IV的化合物，然后，与式III的氨甲酰基氯或式V的胺和光气或光气同等物反应，转变为另一个式Ib化合物。
式IV和V化合物及最初按照这种方法得到的式Ib化合物中的基团R1、R2、R3、R10和R11如式I化合物中所定义，且官能团还可按保护的形式或前体基团形式存在，这种形式随后转变为最终的式Ib化合物中存在的基团。为了制备式IV的化合物，可在惰性溶剂中，例如有机溶剂，例如腈，例如乙腈，或水，或其混合物，在大约室温下，用碱处理式Ib化合物，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。类似于上面式II和III化合物的反应所列出的方法，式IV的化合物与氨甲酰基氯反应，转化为式Ib化合物。代替式III的氨甲酰基氯，在这种转化中，也可以使用式V的胺和光气或光气同等物，原位形成氨甲酰基氯，或在R10是氢的情况下，使用异氰酸酯，随后使其与式IV的化合物反应。式V的胺和光气或光气同等物的反应及随后与式IV化合物反应，可在类似于上面式II和III化合物的反应所列出的条件下进行，例如在惰性有机溶剂中，例如烃，例如甲苯，氯代烃，例如二氯甲烷，或腈，例如乙腈，或溶剂的混合物，在大约20℃至大约100℃的温度下，例如在大约20℃至大约40℃的温度下，在合适的碱的存在下，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，其中详细条件取决于详细的具体情况，通常，本领域技术人员很容易选择。
为了得到其它式I化合物，可在上述得到式I化合物、及合成式I化合物的中间体和原料化合物的标准条件下，进行官能团的各种转化。例如，羟基或氨基，包括可以酰化的杂环中的环氮原子，可与羧酸反应，例如在活化剂的存在下，例如亚硫酰氯或草酰氯，形成酰氯，或在偶合剂的存在下，例如N,N’-羰基二唑，例如N,N’-羰二咪唑(CDI)，碳二亚胺，例如1,3-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDC)，或基于脲阳离子的偶合试剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)，例如在惰性溶剂中，例如烃，例如甲苯，氯代烃，例如二氯甲烷，醚，例如四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，通常在碱的存在下，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶，或无机碱。类似地，可通过与磺酸或其活化衍生物反应，例如磺酰氯，使氨基磺酰化。可以如下进行羟基的醚化：在惰性溶剂中，例如酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，或酮，例如丙酮或丁-2-酮，在碱的存在下，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯，用相应的卤素化合物进行烷基化，例如溴化物或碘化物，或在Mitsunobu反应条件下，在膦(例如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)的存在下，使用相应的醇。通过用合适的卤化剂处理，羟基可以转变为卤化物。在取代反应中，卤素原子可被许多基团取代，这种反应还可以是过渡金属催化的反应。在标准烷基化条件下，例如与卤素化合物反应，或羰基化合物的还原胺化，可以改变氨基。通过与氨甲酰基氯或异氰酸酯反应，氨基可以转变为脲衍生物。在酸性或碱性条件下，羧酸酯基可以水解，得到羧酸。可以将羧基活化，或转变为上面列出的反应性衍生物，并与醇或胺或氨反应，得到酯或酰胺。可以使伯酰胺基H2N-C(O)-脱水，得到腈基(氰基，NC-)。可以使用过氧化物，例如过氧化氢或过酸，将硫原子氧化，得到亚砜(S(O))或砜(S(O)2)部分。羧基、羧酸酯基和酮基可以还原成醇，例如使用复合氢化物，例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠。例如，利用氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂高碘烷试剂，可以将羟基氧化为氧代基团。可在式I化合物的制备中使用的所有这种反应是本身已知的反应，且可以利用本领域技术人员所熟知的方式进行，按照标准文献所描述的方法或类似的方法，例如下列文献：Houben-Weyl,Methods of OrganicChemistry,Thieme；or Organic Reactions,John Wiley & Sons；or R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons，和其中列出的参考文献。
正如所表明的那样，在制备式I化合物过程中进行的所有反应中，有利或需要的是，暂时保护官能团，或最初使它们以前体基团形式存在，随后将它们去保护，或将它们转化为目标基团。适合于相应情况的合适合成策略和保护基及前体基团为本领域技术人员所熟知，且可在下列文献中得到：P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons。可提及的保护基的实例是苄基保护基，例如羟基化合物的二苄醚和羧酸的苄基酯，可在钯催化剂的存在下通过催化氢化除去苄基，叔丁基保护基，例如羧酸的叔丁基酯，可以用三氟乙酸处理来除去叔丁基，酰基保护基，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，可通过酸性或碱性水解将它们断裂，烷氧羰基保护基，例如氨基化合物的叔丁氧羰基衍生物，可以用三氟乙酸处理将它们断裂，或氨基化合物的苄氧羰基衍生物，可在钯催化剂的存在下通过催化氢化将它们断裂。可提及的前体的实例是卤素原子，可以用上面列出的许多其它基团取代它们，或硝基，它们可以转变为氨基，例如通过催化氢化，可以将氨基重氮化，转变为许多基团。
对于合成式I化合物的过程中进行的所有反应，技术人员根据原料化合物和目标化合物的特征、及具体情况的其它特殊性，可以常规选择具体制备方法所使用的合适详细条件，包括溶剂、碱或酸、温度、加入顺序、摩尔比及其它参数。正如技术人员已知的那样，并不是本申请所描述的所有方法同样适合于制备所有的式I化合物和它们的中间体，必须进行修改。在制备式I化合物的所有方法中，按照技术人员已知的常规方法，进行反应混合物的处理和产物的纯化，包括，例如用水猝灭反应混合物、调节至一定的pH值、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱。同样，使用常规方法来表征产物，例如NMR、IR和质谱。
上面列出的方法中使用的起始原料可以商购，或可以按照文献所描述的方法或与其类似的方法制备。正如上面已经列出的那样，在R10是氢的况下，可以容易地由商购的相应的式V的胺得到式III的氨甲酰基氯和异氰酸酯，或可以按照文献方法(具有巨大的结构差异性)、通过与光气或光气同等物反应来制备。例如，式II的异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮(可由相应的2-氯烟酸与硫脲得到)按照文献中描述的方法、由VI的2-巯基烟酸或它们的式VII的酰胺制备。
式VI和VII化合物中的基团R1、R2和R3如式I化合物中所定义，且官能团还可按保护的形式或前体基团形式存在，这种形式随后转变为最终的式I化合物中存在的基团。例如，可以按照Chiyoda,T.等人Synlett2000:1427-1428所描述的方法，在叔胺(例如三乙胺)的存在下，在大约0℃至大约20℃的温度下，使式VI的化合物与叠氮磷酸二苯酯反应，得到式II化合物。可以从式VI的起始化合物得到的式VII的化合物，按照Wright,S.W.等人Org.Prep.Proced.Int.1993,25:247-249和Furkas,S.D.等人Bioorg.Med.Chem.2011,19:3678-3689所描述的方法，在大约100℃的温度下，用浓硫酸处理，可被氧化环化为式II化合物。
本发明另一个目标是在式I化合物(包括式II、III、IV、V、VI和VII的化合物)的合成过程中出现的新的起始化合物和中间体，其中基团R1、R2、R3、R10和R11如以上所定义，它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的盐，及它们作为合成中间体或起始化合物的用途。上面给出的关于式I化合物的所有常规解释、实施方案的说明书和数字及基团的定义，相应地适用于所述中间体和原料化合物。
可在如下所述的药理学试验和本领域技术人员已知的其它药理学试验中看到，包括可以体外或体内测定化合物效果的动物模型，式I化合物抑制转谷氨酰胺酶，尤其是转谷氨酰胺酶2(TGM2)。因此，式I化合物和它们的药用盐是有价值的药物活性化合物。例如，式I化合物和它们的药物活性盐可以尤其用于治疗关节疾病、退行性关节疾病、骨关节炎、退行性椎间盘疾病、退行性盘疾病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、小脑性共济失调、癌症、恶性胶质瘤、恶性黑色素瘤、胰腺导管癌、恶性腺瘤、乳糜泻、纤维化或肝硬化。应该理解，治疗疾病是指治疗有机体的现有病变或机能失调或治疗现有病征，目的是为了减轻、缓解或治愈，及预防或防止有机体的病变或机能失调，或易感人类或动物及需要这种预防或防止的人类或动物的症状，目的是为了预防或抑制它们的出现或在它们出现的情况下使它们减弱。疾病的治疗可存在急性病例和慢性病例两种情况。在医生为了改善病情而需要抑制转谷氨酰胺酶(尤其是TGM2)的病症中，通常可以使用式I化合物和它们的药用盐，其中式I化合物和它们的药用盐还可以用于只希望部分抑制转谷氨酰胺酶活性的病例，例如使用低剂量。
因此，式I化合物和它们的药用盐可以独自用作动物(尤其是哺乳动物，特别是人类)使用的医药或药物，也可以彼此混合使用，或使用药物组合物形式。本发明目标也是用作药物的式I化合物和它们的药用盐。本发明目标还是药物组合物和药物，其包含目标使用有效剂量的至少一种式I化合物和/或其药用盐作为活性成份及药用载体，即一或多种药学无害或安全的载体和/或赋形剂，任选包含一或多种其它药物活性化合物。本发明目标还是式I化合物和它们的药用盐，用于治疗上述或下述疾病，包括治疗任何一种所述疾病，例如退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬化，其中疾病的治疗包括上述它们的治疗和预防，或用作转谷氨酰胺酶的抑制剂，尤其是TGM2的抑制剂。本发明目标还是式I化合物和它们的药用盐用于制备药物的用途，这种药物用于治疗上述或下述疾病，包括治疗任何一种所述疾病，例如退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬化，其中疾病的治疗包括上述它们的治疗和预防，或用于抑制转谷氨酰胺酶的药物，尤其是抑制TGM2。本发明目标还是治疗上述或下述疾病的方法，包括治疗任何一种所述疾病，例如退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬化，其中疾病的治疗包括上述它们的治疗和预防，及抑制转谷氨酰胺酶(尤其是TGM2)的方法，所述方法包括：给予需要其的人或动物有效数量的至少一种式I化合物和/或其药用盐。式I化合物和它们的药用盐及含有它们的药物组合物和药物，可以肠内给药，例如口服或直肠给药，胃肠外给药，例如静脉内、肌内或皮下或关节内注射，或通过其它类型的给药方式给药，例如局部、透皮、经皮肤或吸入给药，给药的优选形式取决于具体病例的特点。式I化合物和它们的药用盐还可与其它药物活性化合物组合使用。
按照本发明药物组合物和药物，每个剂量单位通常含有大约0.5至大约90重量百分数的式I化合物或其药用盐，式I和/或它的药用盐的活性成份的数量通常是大约0.1mg至大约1g，尤其是大约0.2mg至大约500mg，例如大约1mg至大约300mg。根据药物组合物的种类及具体病例的其它，数量可与所示数量不同。可以本身已知的方式和本领域技术人员所熟知的方式，进行药物组合物和药物的制备。为此，将式I化合物和/或它们的药用盐与一或多种固体或液体载体和/或赋形剂混合，若需要的话，与一或多种其它药物活性化合物组合，且形成合适的剂量和给药形式，然后，可以用于人类医药或兽医药。
作为载体，还可被视为稀释剂或溶剂或填充剂和赋形剂，可以使用合适的有机和无机物质，这种物质不会以不希望有的方式与式I化合物进行反应。作为可以包含在药物组合物和药物中的赋形剂或添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、凝胶成型剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和抗氧化剂。载体和赋形剂的实例是水、生理盐水、植物油，例如向日葵油、动物油，例如鱼肝油，石蜡、醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、多元醇、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、阿拉伯胶、纤维素，碳水化合物，例如葡萄糖、乳糖或淀粉，例如玉米淀粉，碳酸镁、磷酸钾、氯化钠、硬脂酸和它的盐，例如硬脂酸镁，滑石粉、羊毛脂、凡士林或其混合物，例如水或盐水与一或多种有机溶剂的混合物，例如水与醇的混合物。
对于口服和直肠使用，可以使用下列药物形式：例如，片剂、包衣片剂、糖衣片、颗粒剂、硬和软胶囊、栓剂、液剂，包括油、醇或水溶液，或滴剂，还有混悬剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输液给药，可以使用下列药物形式：例如，液剂，例如水溶液。对于局部使用，可以使用下列药物形式：例如软膏剂、乳膏剂、膏剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、液剂或粉剂。药用制剂，例如气雾剂和喷雾剂，可以包含活性成份在药用溶剂(例如乙醇或水，或这种溶剂的混合物)中的溶液、混悬液或乳液。制剂也可以包含其它药用赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，及气体推进剂。
通常，式I化合物的剂量和给药频率取决于具体病例的情况，且医生按照惯例和程序进行调节。例如，这取决于所给予的式I化合物和它的效能及作用时间，单一综合症的性质和严重程度，所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应性，治疗是否是急性或慢性或预防性治疗，或除式I化合物外是否给予其它药物活性化合物。通常，在给予重量大约75kg的成年人的情况下，每kg体重每天大约0.01mg至大约100mg的剂量是足够的，尤其是每kg体重每天大约0.1mg至大约10mg(在每种情况下，使用mg/kg体重)。可按单剂量形式给予日剂量，或将日剂量分成若干(例如两个、三个或四个单剂量)单剂量。还可以进行连续给药，例如通过连续注射或输液形式。根据具体病例中的个体情况，可能需要向上或向下偏离所示的剂量。
除在人类医药和兽医药中作为药物活性化合物以外，式I化合物还可以帮助生物化学研究，或作为科学工具，或用于诊断目的，例如若希望抑制转谷氨酰胺酶，则可进行生物样品的体外诊断。式I化合物和它们的盐还可以用作制备其它药物活性物质的中间体。
下列实施例举例说明了本发明。
当通过反相(RP)柱材料的制备高效液相色谱(HPLC)纯化含有碱性原子团的实施例化合物时，按照惯例，洗脱液是水和乙腈(含有三氟乙酸)的梯度混合物，根据处理的详情，例如蒸发或冷冻干燥条件，在某种程度上，以它们与三氟乙酸形成的酸加成盐形式得到它们。在实施例化合物的命名和结构式中，没有具体说明含有的三氟乙酸。
制备的化合物的特征通常在于光谱数据和色谱数据，尤其是通过组合分析HPLC/MS特征(LC/MS)所得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)，和/或核磁共振(NMR)谱。在MS特征中，通常，给出了分子离子[M](例如[M+])或相关离子(例如离子[M+1]，例如[(M+1)+]，即质子化了的分子离子[(M+H)+]([MH+])，或离子[M-1]，例如[(M-1)-]，即去质子化的分子离子[(M-H)-]，其根据使用的电离法形成)的峰的质量数(m/z)。使用的LC/MS方法的详细数据如下。“ACN”是指乙腈，“TFA”是指三氟乙酸，“FA”是指甲酸。除非另有说明，否则，MS电离法是电喷射离子化ES+。
LC/MS方法A:
柱:YMC Jsphere,33×2mm,4μm；洗脱液A:水+0.05％TFA；洗脱液B:ACN+0.05％TFA；梯度:95％A:5％B(0min)至5％A:95％B(2.5min)至95％A:5％B(3.2min)
LC/MS方法B:
柱:YMC Jsphere,33×2mm,4μm；洗脱液A:水+0.1％FA；洗脱液B:ACN+0.08％FA；梯度:95％A:5％B(0min)至5％A:95％B(2.5min)
LC/MS方法C:
柱:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；洗脱液A:水+0.05％TFA；洗脱液B:ACN+0.05％TFA；梯度:95％A:5％B(0min)至95％A:5％B(0.3min)至5％A:95％B(3.5min)至5％A:95％B(4min)
LC/MS方法D:
柱:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速:1.3ml/min；洗脱液A:水+0.1％FA；洗脱液B:ACN+0.1％FA；梯度:97％A:3％B(0min)至40％A:60％B(3.5min)至2％A:98％B(4min)至2％A:98％B(5min)至97％A:3％B(5.2min)至97％A:3％B(6.5min)
LC/MS方法E:
柱:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm；流速:2.4ml/min；洗脱液A:水+0.05％TFA；洗脱液B:ACN+0.05％TFA；梯度:98％A:2％B(0.2min)至2％A:98％B(2.4min)至2％A:98％B(3.2min)至98％A:2％B(3.3min)至98％A:2％B(4min)
LC/MS方法F:
柱:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm；流速:2.0ml/min；洗脱液A:水+0.05％TFA；洗脱液B:ACN+0.05％TFA；梯度:98％A:2％B(0.2min)至2％A:98％B(2.4min)至2％A:98％B(3.2min)至98％A:2％B(3.3min)至98％A:2％B(4min)
LC/MS方法G:
柱:Waters UPLC BEH XBridge C18,50×2.1mm,1.7μm；洗脱液A:水+0.1％FA；洗脱液B:ACN+0.08％FA；梯度:95％A:5％B(0min)至5％A:95％B(1.1min)至5％A:95％B(1.7min)至95％A:5％B(1.8min)至95％A:5％B(2min)
LC/MS方法H:
柱:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；洗脱液A:水+0.1％FA；洗脱液B:ACN+0.08％FA；梯度:97％A:3％B(0min)至2％A:98％B(18min)至2％A:98％B(19min)至97％A:3％B(19.5min)至97％A:3％B(20min)
LC/MS方法K:
柱:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm；流速:0.9ml/min；温度55℃；洗脱液A:水+0.1％FA；洗脱液B:ACN+0.08％FA；梯度:95％A:5％B(0min)至5％A:95％B(1.1min)至5％A:95％B(1.7min)至95％A:5％B(1.8min)至95％A:5％B(2min)
LC/MS方法L:
柱:YMC Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm；洗脱液A:水+0.05％TFA；洗脱液B:甲醇+0.05％TFA；梯度:98％A:2％B(1min)至5％A:95％B(5.0min)至5％A:95％B(6.25min)
示范性合成实施例
A)2-(吗啉-4-羰基)-7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
a)异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
在0℃向叠氮磷酸二苯酯(39.41g，0.139mol)在吡啶(160ml)和三乙胺(19ml)中的溶液中分批加入2-巯基烟酸(21.57g，0.139mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。在30℃将乙醇(15ml)加到粗产物中。在室温过滤，得到黄色固体，将其用乙醇(15ml)洗涤，并真空干燥(10mbar)。得到17.04g(89％)标题化合物，其为浅黄色固体。
b)2-(吗啉-4-羰基)-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
在室温向异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮(5.0g，32.86mmol)的乙腈(180ml)混悬液中逐滴加入三乙胺(14ml，99mmol)，然后加入吗啉-4-甲酰氯(3.8ml，32.9mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3小时。减压除去溶剂。向粗品油中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，进行相分离，并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。用高效液相色谱纯化残余物(RP硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，且将产物馏份冷冻干燥，得到5.0g(57％)标题化合物，其为白色粉末。
c)2-(吗啉-4-羰基)-7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
向2-(吗啉-4-羰基)-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮(12.00g，45.22mmol)在甲醇和水的混合物(600ml，1:1)中的混悬液中分批加入过氧硫酸氢钾(41.71g，67.85mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，并用水(3×100ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，且减压浓缩。用高效液相色谱纯化残余物(RP硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，且将产物馏份冷冻干燥，得到8.0g(63％)标题化合物，其为白色粉末。
B)2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
a)7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
在室温向2-(吗啉-4-羰基)-7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮(1.07g，3.80mmol)的乙腈溶液中逐滴加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩至体积为约5ml。用2N盐酸水溶液中和，且过滤，得到粗产物，将所述粗产物在45℃减压干燥。用高效液相色谱纯化残余物(RP硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，且将产物馏份冷冻干燥，得到412mg(64％)标题化合物，其为白色粉末。
b)2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮
在室温向1-乙酰基哌嗪(46mg，0.36mmol)的乙腈(3ml)溶液中逐滴加入N-甲基吗啉(217mg，2.14mmol)，然后加入商购的20％光气在甲苯中的溶液(140mg，28mg(0.28mmol)光气)。加入7-氧基-异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-酮(60mg，0.36mmol)，并继续搅拌3小时。真空除去溶剂，且用高效液相色谱纯化残余物(RP硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到47mg(41％)标题化合物，其为白色粉末。
按照类似于上述示范性合成实施例中的方法，制备表1所列出的式Ie实施例化合物。在表1中，“实施例编号”是指实施例化合物的编号；“LC/MS”是指在实施例化合物的HPLC和MS特征中使用的上述LC/MS方法；“MS”是指在质谱中观察到的质子化了的分子离子峰的质量数(amu)，即离子M+1，除非另有说明；“Rt”是指HPLC保留时间(分钟)。在表1中的基团-N(R10)-R11的化学式中，与符号交叉的线表示自由键，基团-N(R10)-R11通过它与C＝O基团的碳原子键合，其中C＝O基团与式Ie描述的异噻唑环的2位氮原子相连接。即在完整分子的化学式中，与所述符号交叉的线的端点的末端处于C＝O基团的碳原子上，C＝O基团在式Ie的异噻唑环的2位与氮原子相连接。若表1的实施例化合物中的基团X是“N”，则式Ie中的基团X是＝N-，即化合物是式Ie-1的化合物，若表1的实施例化合物中的基团X是“N(O)”，则式Ie中的基团X是＝N(O)-，即化合物是式Ie-2的化合物。
表1.式Ie实施例化合物
(1)M+H+CH3CN
(2)M+Na
(3)M-1(电离法ES-)
药理学实施例
A)对TGM2转谷氨酰胺酶抑制活性进行定量的测定方法
用重组人TGM2(Zedira GmbH,Darmstadt,Germany,Product Nr.T002)和作为底物的肽化合物H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH(Zedira GmbH,Darmstadt,Germany,ProductNr.A102；CAD-DNP是Nω-2,4-二硝基苯基-尸胺，即用N-(2,4-二硝基苯基)戊-1,5-二胺的伯氨基对相应谷氨酰部分的侧链中的羧基进行酰胺化；还参见K.Oertel等人,Anal.Biochem.2007,367:152-158)确定化合物抑制TGM2的活性。出于该目的，将2μl不同浓度的试验化合物在二甲基亚砜中的溶液加到28μl缓冲液(50mM TRIS，100mM NaCl，10mMCaCl2，pH7.5)和10μl TGM2溶液中，使TMG2试验浓度为25μg/ml，并将混合物在室温在96半孔微滴定板中培养15分钟。酶反应如下开始：加入10μl含有H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH和甘氨酸甲酯盐酸盐(在缓冲液中)的底物溶液，使H-Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH的试验浓度为50μM且使甘氨酸甲酯盐酸盐的试验浓度为5mM。监视反应时程，其中历时15分钟在微滴定板读数器(SpectraMax M5,Molecular Devices)中在318nm激发，并在发射波长为418nm的情况下测量。由曲线的线性部分(通常在5和10分钟之间)计算比例。使用软件Softmax Pro(Version4.8,Molecular Devices)由化合物连续稀释液的平均值(一式双份)计算IC50值。表2给出了利用本发明化合物得到的结果(单位为微摩尔/升的IC50值)。
表2.抑制TGM2的IC50值
实施例编号 IC50[μmol/l] 实施例编号 IC50[μmol/l]
5 0.27 50 2.3
6 1.1 53 1.7
8 18 55 2.0
10 12 59 1.0
16 26 62 3.1
20 0.11 63 2.6
21 0.014 68 0.065
22 1.4 69 0.054
23 0.8 70 0.062
24 0.37 72 1.2
26 0.34 74 0.13
实施例编号 IC50[μmol/l] 实施例编号 IC50[μmol/l]
27 0.42 78 0.12
28 0.045 80 0.15
29 0.062 81 2.9
36 0.43 83 0.75
38 0.061 84 1.7
40 0.34 85 0.20
42 0.24 86 2.1
44 0.12 88 0.25
45 4.3 89 0.072
46 0.14

Claims (7)

1.式I化合物或其药用盐，
其中
X选自＝N-和＝N(O)-；
R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、和氰基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，条件是若X是＝N(O)-，则R10只能是氢；
R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2；
或基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成4元至10元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R10和R11的氮原子外还含有0、1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代；
R12选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代；
R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和氰基；
R14选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-；
R15、R16和R18彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R19选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、氰基、R20-O-C(O)-和R21-N(R22)-C(O)-；
R20、R21和R22彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R30选自氟、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R31-N(R32)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、R33-O-C(O)-和R34-N(R35)-C(O)-，其中Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-；
R41选自(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-；
R42选自羟基和R65-N(R66)-；
R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-；
R44选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R70-N(R71)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R72)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代；
R45选自(C3-C7)-环烷基、氰基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-；
R46选自羟基和R79-N(R80)-；
R47选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和R81-N(R82)-C(O)-；
R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-；
R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R50和R52彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R74选自氟和(C1-C4)-烷基；
R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-；
R77选自(C1-C4)-烷基和R83-N(R84)-(C1-C4)-烷基-；
Het1是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合；
Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，除非另有说明；
其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，或作为另一个基团的一部分的烷基，任选被一个或多个氟取代基取代；
条件是式I化合物不是3-氧代-3H-异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-羧酸二乙基酰胺。
2.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中X是＝N(O)-。
3.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
X选自＝N-和＝N(O)-；
R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-，条件是若X是＝N(O)-，则R10只能是氢；
R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2；
或基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成4元至10元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R10和R11的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代；
R12选自苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R15-N(R16)-和R17-C(O)-N(R18)-，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代；
R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R14选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C(O)-；
R15、R16和R18彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R19选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-；
R30选自氟、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R31-N(R32)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、R33-O-C(O)-和R34-N(R35)-C(O)-，其中Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3-C(O)-、R49-N(R50)-C(O)-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和R51-N(R52)-S(O)2-；
R41选自(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-O-C(O)-和R63-N(R64)-C(O)-；
R42选自R65-N(R66)-；
R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-O-C(O)-和R68-N(R69)-C(O)-；
R44选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)2-N(R73)-和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代；
R45选自氰基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和R77-C(O)-N(R78)-；
R46选自R79-N(R80)-；
R47选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和R81-N(R82)-C(O)-；
R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代；
R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R50和R52彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R74选自氟和(C1-C4)-烷基；
R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
R77选自(C1-C4)-烷基和R83-N(R84)-(C1-C4)-烷基-；
Het1是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合；
Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，除非另有说明；
其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代。
4.制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应，得到其中X是＝N-(式Ia)的式I化合物，且为了制备其中X是＝N(O)-(式Ib)的式I化合物，将上述其中X是＝N-(式Ia)的式I化合物氧化，其中式II和III化合物中的基团R1、R2、R3、R10和R11如式I化合物中所定义，
5.权利要求1的式I化合物或其药用盐在制备药物中的用途。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1的式I化合物或其药用盐及药用载体。
7.权利要求1的式I化合物或其药用盐在制备用于抑制转谷氨酰胺酶或用于治疗退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬化的药物中的用途。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107074823B (zh) * 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
WO2017030892A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892745A (en) * 1972-11-20 1975-07-01 Sankyo Co Isoxazolone derivatives and process for preparing the same
US4512985A (en) * 1982-04-16 1985-04-23 Societe Anonyme Dite: L'oreal N-carbamoyl derivatives of (5,4b)-isothiazolo pyridine-3-one and anti-acne cosmetic compositions containing the same
WO2004094394A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-04 Eli Lilly And Company Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors
WO2004094393A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-04 Eli Lilly And Company Phospholipase inhibitors
WO2005089753A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Daao inhibiting bξnzisoxazoles and their use for the treatment of mental disorders
CN101415706A (zh) * 2006-03-28 2009-04-22 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物
WO2011157827A1 (de) * 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965107A (en) 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
US4968713A (en) 1989-07-31 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Certain imidazole compounds as transglutaminase inhibitors
DE10054687A1 (de) 2000-11-03 2002-05-16 N Zyme Biotec Gmbh Inhibitoren von Transglutaminasen
GB0314262D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Univ Nottingham Trent Novel compounds and methods of using the same
DE102006052755A1 (de) 2006-11-08 2008-05-15 N-Zyme Biotec Gmbh Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892745A (en) * 1972-11-20 1975-07-01 Sankyo Co Isoxazolone derivatives and process for preparing the same
US4512985A (en) * 1982-04-16 1985-04-23 Societe Anonyme Dite: L'oreal N-carbamoyl derivatives of (5,4b)-isothiazolo pyridine-3-one and anti-acne cosmetic compositions containing the same
WO2004094394A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-04 Eli Lilly And Company Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors
WO2004094393A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-04 Eli Lilly And Company Phospholipase inhibitors
WO2005089753A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Daao inhibiting bξnzisoxazoles and their use for the treatment of mental disorders
CN101415706A (zh) * 2006-03-28 2009-04-22 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物
WO2011157827A1 (de) * 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Heteroaryl-Fused 2-Phenylisothiazolone Inhibitors of Cartilage Breakdown;Stephen W. Wright等;《J. Med. Chem》;19941231;第3071-3078页 *
Transglutaminase 2 inhibitors and their therapeutic role in disease states;Matthew Siegel，等;《Pharmacology & Therapeutics》;20071231;第232–245页 *

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