JP2021520340A - 化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用 - Google Patents

化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、長鎖形体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）酵素（異性体）の活性化体である開示された化合物、およびこれを使用する治療方法が提供される。特には、本発明は環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質応答の低減を要求する病気の治療または予防のための方法において使用されるこれらの活性化体化合物が提供される。

Description

本発明の技術分野
本発明は本明細書に記載された化合物に関する。これは、長鎖形体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）酵素（ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４ （ＰＤＥ４） ｅｎｚｙｍｅｓ）（アイソフォーム）の活性化体（ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）である。本発明はこれらの活性化体の治療での使用にも関する。特に、本発明は、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質応答の低減を要求する病気の治療または予防のための方法での使用のためのこれらの活性化体化合物に関する。
発明の背景
環式３’，５’−アデノシン一燐酸「ｃＡＭＰ」は、ほとんどの動物およびヒト細胞中の様々なホルモン、神経伝達物質および他の細胞外の生物学の要因の細胞の影響の形質導入に関係する重大な細胞内の生化学的メッセンジャーである。ｃＡＭＰの細胞内の濃度は、その生産速度と分解速度の間の相対的なバランスによってコントロールされる。ｃＡＭＰはアデニリルシクラーゼ上科（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）の生合成酵素によって生成され、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）上科のメンバーによって分解される。ＰＤＥ上科のあるメンバー（たとえばＰＤＥ４）は、特異的にｃＡＭＰを分解する。一方、他のものは、特異的に環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を分解するか、またはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を分解する。ＰＤＥ４酵素はｃＡＭＰを不活性化し、ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解することにより、その信号を終了する(Lugnier, C. Pharmacol Ther. 109: 366-398, 2006)。
４つのＰＤＥ４遺伝子（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）が識別されている。その各々は代替プロモータおよびｍＲＮＡのスプライシングの使用を通じて多くの異なる酵素アイソフォームをコードする。それらの一次構造に基づいて、触媒的に活性なＰＤＥ４スプライスバリエントは「長鎖」形式、「短鎖」形式または「超短鎖（ｓｕｐｅｒ−ｓｈｏｒｔ）」形式として分類することができる(Houslay, M.D. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 69: 249-315, 2001)。「デッドショート（ｄｅａｄ ｓｈｏｒｔ）」形式もさらに存在する。それは触媒的に活性ではない(Houslay, M.D., Baillie, G.S. and Maurice, D.H. Circ Res. 100: 950-66, 2007)。ＰＤＥ４の長鎖形体は、それらのアイソフォームに特有のＮ末端部分と触媒領域の間に位置する、上流保存領域（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ）１および２（ＵＣＲ１とＵＣＲ２）と呼ばれる２つの調節領域を持っている。ＵＣＲ１領域は短鎖形体には無く、超短鎖形体はＵＣＲ１を欠くだけでなく、トランケートされたＵＣＲ２領域を有する(Houslay, M.D., Schafer, P. and Zhang, K. Drug Discovery Today 10: 1503-1519, 2005)。
短鎖形体（ｓｈｏｒｔ ｆｏｒｍ）ではなくＰＤＥ４長鎖形体（ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ）は、細胞内の二量体へ関連づけられる(Richter, W and Conti, M. J. Biol. Chem. 277: 40212-40221, 2002; Bolger, G. B. et al., Cell. Signal. 27: 756-769, 2015)。小分子によるＰＤＥ４長鎖形体の提案された陰性のアロステリックな変性が報告された(Burgin A. B. et al., Nat. Biotechnol. 28: 63-70, 2010; Gurney M. E. et al., Handb. Exp. Pharmacol. 204: 167-192, 2011)。
ＰＤＥ４長鎖形体が、内因的な細胞メカニズム、たとえば燐酸化(MacKenzie, S. J. et al., Br. J. Pharmacol. 136: 421-433, 2002)およびフォスファチジン酸(Grange et al., J. Biol. Chem. 275: 33379-33387, 2000)によって活性化されることができることが当該技術分野で知られている。その正確なシーケンスがＰＤＥ４Ｄの上流保存領域１の一部を反映する５７のアミノ酸タンパク質（「ＵＣＲ１Ｃ」と呼ばれる；ＵＣＲ１Ｃのシーケンスはアミノ酸８０−１３６を反映し、一方ＵＣＲはアミノ酸１７−１３６である：ナンバリングはＰＤＥ４Ｄ３長鎖アイソフォームに基づいた）の異所的発現によるＰＤＥ４長鎖形体の活性化が最近報告された（Wang, L. et al., Cell. Signal. 27: 908-922, 2015：「ＵＣＲ１Ｃはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の長鎖アイソフォームの新規な活性化体であり、また心筋細胞肥大を減ずる」）。著者は、心臓肥大を防ぐために、潜在的な治療の戦略としてＰＤＥ４活性化が使用されるかもしれないとの仮説を立てた。
ＰＤＥ４長鎖形体の賦活物質として働く最初の小分子は、ＷＯ２０１６１５１３００に示された。ＰＤＥ４長鎖形体の小分子賦活物質は、臨床の開発では報告されていない。治療薬として潜在的な開発のためのＰＤＥ４長鎖形体の構造上異なる小分子賦活物質に対する必要がある。
治療方法、治療方法、および特定の疾患治療または予防方法で使用される少なくとも１つのＰＤＥ４の長鎖形体の新規な小分子活性化体を提供することが本発明の目的である。
発明の最初の態様では、治療で使用される化合物が提供される。そこでは化合物は化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受理可能な塩もしくはそれらの誘導体である：
Figure 2021520340
式中、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる１以上の置換基（たとえば１−３の置換基）で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｘは、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基（たとえば１−３の置換基）で任意に置換される；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、フルオロおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルは１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であるかまたはＬは存在しない；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する；
Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員芳香環システム、１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員ヘテロ芳香環システム、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システム、および非芳香族炭素式環またはヘテロ式環に縮合した芳香環またはヘテロ芳香環を含む融合二環式の９員または１０員環システムから選択される；
ここで、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基（たとえば１−５の置換基）で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は、ＯＨまたは１以上のフルオロで任意に置換される；
ＹおよびＺは、ＮおよびＣＲ１１から独立して選択される；
各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は任意にＯＨまたは１以上のフルオロで置換される：
各ｎは、独立して、１、２、３、または４であり；
各ｍは、独立して、０または１であり；
各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される。
実施例に示された式Ｉの化合物はＰＤＥ４長鎖形体酵素を活性化する。
１つの態様では、本発明は、治療に使用されるための式Ｉの化合物を提供する。実施態様では、療法は、細胞内ｃＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防である。これらの疾病の中で、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質反応の低減は治療上の利点を提供するだろう。さらに、その必要のある患者への式Ｉの化合物の有効な量の化合物を適用するステップを含む、細胞内ｃＡＭＰの過剰シグナリングにより媒介された病気または疾病を治療または予防する方法が提供される。さらに、細胞内ｃＡＭＰの過剰シグナリングにより媒介された病気または疾病を治療または予防するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
式Ｉの化合物は薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物として提供することができる。
先の態様のある実施態様では、甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症、家族性男性限定性早熟症、脳下垂体の腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病、多嚢胞性肝疾患、マックーン−オルブライト症候群、コレラ、百日咳、炭疽菌、結核、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、黒色腫、膵臓癌、白血病、前立腺癌、副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｎｏｄｕｌａｒ ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＰＮＡＤ）、カ−ニ−複合、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）、ヤングタイプ５の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ５）または心臓肥大から選ばれた症状の治療または予防のために本発明の化合物は提供される。
図１は、実施例５によるＰＤＥ４長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の投与量依存性の活性化を示す。 図２は、実施例３において、実験２に述べられた方法を使用して、２０分間、ホルスコリン（Ｆ）（１μＭ）で処理される前に、４０分間ＰＤＥ４長鎖形体活性化体により処理された、ＭＤＣＫ細胞中の細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を示す。 図３は、実施例３において、実験３に述べられた方法を使用して、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の３Ｄ培地での嚢胞形成の抑制を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＤＥ４酵素の長鎖アイソフォームを活性化することができる、新しい化合物の同定に基づく。化合物は小分子で、したがって、大きな生体分子、たとえばポリペプチド、タンパク質または抗体より簡単で、より安く、製造および調剤できると予想される。例において実証されるように、化合物は化学的に合成することができる。
実施例は、式Ｉの多くの化合物がＰＤＥ４の長鎖アイソフォームを活性化することができることを実証する。実施例は、本発明の試験されたある化合物についてＰＤＥ４の短鎖形体を活性化しないので、ＰＤＥ４短鎖形体よりもＰＤＥ４長鎖形体を選択的に活性化することを実証する。実施例は、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体が細胞分析でのｃＡＭＰレベルを下げることをさらに実証する。
発明の様々な実施態様がここに記述される。各実施態様中で特定された特徴は、さらに他の特定された特徴と組み合わされて他の実施態様を提供することが認識されるだろう。
発明の第１の態様は、療法での使用のための、上に述べられた化学式Ｉの化合物、その薬学的に受理可能な塩、または誘導体を提供する。
化学式Ｉの中で、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
Ｒ１は、たとえば（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換されることができる。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上（たとえば１から３）の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
Ｘは、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
Ｘは、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上（たとえば１から３）の置換基で任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキル基はＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、該（Ｃ１−４）アルキル基はＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、および（Ｃ１−２）アルキルオキシから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される。
さらなる実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、該（Ｃ１−４）アルキル基はＯＨおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される。
Ｒ１の例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨがあげられる。Ｒ１の典型的な例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＣＨ２（シクロプロピル）があげられる。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物中で、各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−２）アルキルから独立して選択される。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物の中で、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、フルオロおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルは１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、および（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆおよびメチルから独立して選ばれる。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれる。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ２およびＲ３が両方ともＨであるか、Ｒ２およびＲ３が両方ともＦであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がメチルである。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ２およびＲ３が両方ともＨであるか、あるいは、Ｒ２とＲ３のうちの１つはＨであり、他方はメチルである。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの実施態様では、Ｒ２とＲ３はＨである。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ４およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ４およびＲ６はＨである。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は、ＯＨまたは１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５はＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３基は１以上のフルオロで任意に置換され、ここでｎ’は１または２であり、ｍ’は０である。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５はＨ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシは１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５はＨまたはＦである。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、Ｒ４およびＲ６はＨであり、Ｒ５はＨまたはＦである。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、ＹおよびＺは、ＮおよびＣＲ１１から独立して選択される。各Ｒ１１は先に定義されたとおりである。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、ＹはＮであり、ＺはＣＲ１１である。
さらなる実施態様では、ＹはＣＲ１１であり、ＺはＮである。さらなる実施態様では、ＹとＺはＣＲ１１である。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は任意にＯＨまたは１以上のフルオロで置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は任意に１以上のフルオロで置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は任意に１−３のフルオロで置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３は任意に１以上のフルオロで置換され、ここでｎ’が１または２であり、ｍ’が０である。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、各Ｒ１１は、存在する場合、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は任意に１以上のフルオロで置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物実施態様では、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈおよびハロゲンから独立して選択される。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つの例はＨではない。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つの例はＨである。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つの例はＨではなく、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つの例はＨである。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、および（ａ）Ｒ５およびＲ１１の１つの例はＨであり、Ｒ５およびＲ１１の残りの例はＲ５およびＲ１１について定義されたものから独立に選択されるが、Ｈではない；または（ｂ）Ｒ５およびＲ１１の２つの例はＨであるが、Ｒ５およびＲ１１の残りの例はＲ５およびＲ１１について定義されたものから独立に選択されるが、Ｈではない。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５はＨであり、（ａ）それぞれのＲ１１の例は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ基、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は任意に１−３のフルオロで置換されるか、または（ｂ）ひとつのＲ１１の例はＨであり、他のＲ１１の例は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は任意に１−３のフルオロで置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５はＨであり、（ａ）それぞれのＲ１１の例は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３は任意に１以上のフルオロで置換され、ここでｎ’が１または２であり、ｍ’が０であるか、または（ｂ）ひとつのＲ１１の例はＨであり、他のＲ１１の例は（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３は任意に１以上のフルオロで置換され、ここでｎ’が１または２であり、ｍ’が０である。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５はＨであり、（ａ）それぞれのＲ１１の例は、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキル、および（Ｃ１−２）アルキルオキシは任意に１以上のフルオロで置換されるか、または（ｂ）ひとつのＲ１１の例はＨであり、他のＲ１１の例は（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキル、および（Ｃ１−２）アルキルオキシは任意に１以上のフルオロで置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＺはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａは（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＺはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはメチル、メトキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該メチルおよびメトキシ基は１から３のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＺはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはメチル、メトキシ、ＣＮおよびクロルから選択され、該メチルおよびメトキシ基は１から３のフルオロで任意に置換される。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であるかまたはＬは存在しない。Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択されるか、またはＬは存在しない。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であり、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨである。
化学式Ｉの化合物では、Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員芳香環システム、１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員ヘテロ芳香環システム、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システム、および非芳香族の炭素環またはヘテロ環に縮合した芳香環またはヘテロ芳香環を含む融合二環式の９員または１０員環システムから選択される；
ここで、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基（たとえば１−５、１−３または１−２の置換基）で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員芳香環システム、１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員ヘテロ芳香環システム、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムから選択される；
ここで、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基（たとえば１−５、１−３または１−２の置換基）で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１−３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロ、たとえば１−３のフルオロで任意に置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１−３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は上記の置換基、たとえば１−３のフルオロで任意に置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択される１−３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは上記の任意の実施態様に記載された１−２の置換基で任意に置換される。残りの部位は、ここに記述した化学式の任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは非芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合した芳香環またはヘテロ芳香環を含む融合二環式の９員または１０員環システムであることができ、該融合二環式の９員または１０員環システムは、５員または６員の非芳香族炭素環または１−２のＮ、ＯまたはＳを含む５員または６員の非芳香族ヘテロ環に縮合した６員芳香環または１または２の窒素原子を含む６員非芳香環であることができ、Ａは上記の任意の実施態様に記載されたように任意に置換される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは５員または６員の非芳香族炭素環または１つのＯ原子を含む５員または６員の非芳香族ヘテロ環に縮合した、６員の芳香環または１−２のＮ原子を含む６員のヘテロ芳香環であり、Ａは上記の任意の実施態様に記載された置換基で任意に置換される。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物のさらなる実施態様では、Ａは５員または６員の非芳香族炭素環または、１つのＯ原子を含む６員の非芳香族ヘテロ環に縮合した、６員の芳香環または１−２のＮ原子を含む６員のヘテロ芳香環を含む、融合二環式の９員または１０員環システムであることができ、たとえばインダン、クロマンまたは７−アザ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンであり、Ａは上記の任意の実施態様に記載された置換基で任意に置換される。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員の芳香環システムまたは１−３個のＮ原子を含む融合二環式ヘテロ芳香環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムから選択され、たとえば、Ａはベンズイミダゾール、インダゾール、イソキサゾール、またはピリジンであり、Ａは上記の任意の実施態様に記載された置換基で任意に置換される。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは６員の芳香環、１−２個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環であり、Ａは上記の任意の実施態様に記載された置換基で任意に置換され、たとえば任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは、任意に１から３のフルオロで置換される。
一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、１から３のフルオロである任意の置換基で置換される。Ａは任意に、上記の任意の実施態様に記載された置換基で任意に置換される。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａはフェニルまたはピリジル環であり、任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３（または１から２）の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは、１から３のフルオロで任意に置換される。上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ａは以下の化学式を有する化合物である：
Figure 2021520340
式中、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され；
ＷはＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
いくつかの実施態様では、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ＷはＮである。
さらなる実施態様では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ＷはＮである。
さらなる実施態様では、Ｒ１６およびＲ１７は、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立に選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ＷはＮである。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
さらなる実施態様では、Ａは４−ピリジル環であり、任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３（または１から２）の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は、１から３のフルオロで任意に置換される。残りの部位は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様あるいは実施態様のために定義された通りである。
化学式Ｉの化合物の実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｘは、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され；
Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であるかまたはＬは存在しない；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され；
Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式の１０員芳香環システムまたは１−３個のＮ原子を含む融合二環式の１０員ヘテロ芳香環システム、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムから選択され、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は、ＯＨまたは１以上のフルオロで任意に置換される；
ＹおよびＺは、ＮおよびＣＲ１１から独立して選択される；
各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は任意にＯＨまたは１以上のフルオロで置換される：
各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１からＲ１０は、独立に上記または化学式Ｉの実施態様に記載により定義されるものであることができる。
上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様では、１以上の水素原子は２Ｈで置換されることができる。これは上記のすべての実施態様を含む化学式Ｉの化合物の実施態様にも準用される。
実施態様において、化学式Ｉの化合物は以下から選択される。
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］メチル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−エトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］プロパンアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチル−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−｛３−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
２−［３（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
メチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセテート；
メチル３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパノエート；
エチル４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタノエート；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸；
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン酸；
４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタン酸；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（２Ｈ２）メチル］（２Ｈ２）アセトアミド；
およびその薬学的に許容される塩。
定義
用語「芳香環」は芳香族の炭素環システムを指す。
用語「ヘテロ芳香環」は、環を形成する原子の１つ以上が、たとえばＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子である芳香環システムを指す。
化学式Ｉの定義では、いくつかの実施態様ではＡは任意に置換された６員の芳香環である。この芳香環は任意に置換されたフェニル環である。
または、Ａは、１から３のＮ原子を含んでいる６員ヘテロ芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれた１から３のヘテロ原子を含んでいる５員ヘテロ芳香環であることができる。
そのような６員または５員のヘテロ芳香環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびそれらの異性体、たとえばイソチアゾール、イソチアジアゾール、イソオキサゾールおよびイソオキサジアゾールがあげられる。
あるいは、ある実施態様では、Ａは、融合二環式１０員芳香環システム、１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員ヘテロ芳香環システム、または１から３のＮ原子を含んでいる融合二環式１０員ヘテロ芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムである。融合二環式環システムの例としては、インダゾール、インドール、ナフタレン、キノリン、イソキノリンおよびベンゾイミダゾールがあげられる。上記のすべての例において、Ａは任意に上記の通り置換される。
用語「炭素環」は、飽和、部分的不飽和または芳香族であることができる環システムであって、環を構成するすべての元素が炭素であるものをいう。
用語「ヘテロ環」は、飽和、部分的不飽和または芳香族であることができる環システムであって、環を構成する元素の１以上がＯ、ＳあるいはＮのようなヘテロ原子であるものをいう。「非芳香族炭素環あるいはヘテロ環」は飽和、あるいは部分的に不飽和であることができる。
式Ｉの定義では、ある実施態様では、Ａは任意に置換された融合二環式の９員または１０員のシステムであり、非芳香族性の炭素環あるいはヘテロ環に縮合した芳香族またはヘテロ芳香族性の環を含むものをいう。そのような縮合二環システムの例としては、インダン、クロマンあるいは７−アザ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンがあげられる。上記のすべての例において、Ａは任意に上記の通り置換される。
他のように定義されない限り、用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、環状またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭化水素をいう。
アルキル基は、直鎖、分岐鎖、環状のアルキル基またはそれらの組み合わせ、たとえば（シクロアルキル）アルキル基を含む。ここに使用される時、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、１−６の炭素原子を有する、分岐したか分岐していないアルキルを意味し、任意に環を含むことができる。（Ｃ１−６）アルキルの例としてはヘキシル、シクロヘキシル、ペンチル、シクロペンチル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルおよびメチルを含んでいる。用語「（Ｃ１−４）アルキル」は、１−４の炭素原子を有する、分岐したか分岐していないアルキルを意味し、任意に環を含むことができる。（Ｃ１−４）アルキルの例としてはブチル、イソブチル、シクロブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルおよびメチルを含んでいる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルは、好ましくは（Ｃ１−２）アルキルであることができる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルは例えば１から３のフルオロで置換されてもよい。置換された（Ｃ１−４）アルキルの特に好ましい例はトリフルオロメチルである。または（Ｃ１−４）アルキルは非置換であることができる。
用語「シクロアルキル」は、環状のアルキル基をいい、たとえばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルがあげられる。
用語「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルをいい、アルキルは上記の通りである。（Ｃ１−４）アルキルオキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよび第三ブトキシを含んでいる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、好ましくは（Ｃ１−２）アルキルオキシであることができる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルオキシは置換されることができ、例えば１から３のフルオロで置換されることができる。置換された（Ｃ１−４）アルキルオキシの特に好ましい例はトリフルオロメトキシである。または（Ｃ１−４）アルキルオキシは非置換であることができる。本発明では、アルキルオキシは「オキシ」部位を介して分子の残りに付加される。
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルをいい、アルキルは上記の通りである。本発明では、アルキルスルホニルは「スルホニル」部位を介して分子の残りに付加される。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。ＦおよびＣｌが特に好ましい。
式Ｉの１，２，４−トリアゾール誘導体は、一般に有機化学技術分野で既知の方法によって製造されることができる。１，２，４−トリアゾール環を形成する適当な方法は、Katritzky, A.R.: Comprehensive heterocyclic chemistry (First Edition, Pergamon Press, 1984, see especially Volume 5, Part 4A, Five-membered rings with two or more nitrogen atoms)に述べられている。合成の間に一時的に保護される官能基にふさわしい保護基は、公知であり、たとえばWuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006を参照。
化学式Ｉの化合物は適切なカルボン酸とアミン（Ａ−Ｌ−ＮＨ２）のアミド・カップリングによって調製されることができる（実験の詳細を参照）。アミン（Ａ−Ｌ−ＮＨ２）は商用品から得られるか、あるいは一般に有機化学の技術で既知の方法によって調製されることができる。ある種のキラルミン（Ａ−Ｌ−ＮＨ２）は、Colyer et al, J. Org. Chem., 71:6859-6862, 200６に記載された方法を使用することにより調製することができる。そのようなキラルアミンの例としては、１−アミノインダン、クロマン−４−イルアミン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ（ｂ）ピリジン−５−アミンおよびその置換された誘導体があげられる。
長鎖ＰＤＥ４アイソフォームの活性化
ＰＤＥ４長鎖アイソフォームは２つの調節領域、上流保存領域１（ＵＣＲ１）および上流保存領域２（ＵＣＲ２）を有する。これらは、アイソフォームに特有のＮ末端部分と触媒領域の間にある。ＵＣＲ１領域は短鎖形体においては無い。超短鎖形体はＵＣＲ１を欠くだけでなく、Ｎ末端トランケーテッドＵＣＲ２領域を有する(Houslay, M. D., Schafer, P. and Zhang, K. Drug Discovery Today 10: 1503-1519, 2005)。
４つのＰＤＥ４ファミリー、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄがある。本発明は、これらの４つのファミリーの１以上の長鎖アイソフォームの１つ以上を活性化することができる化合物に関する。したがって、長鎖アイソフォームＰＤＥ４は、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ａ、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｂ、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｃまたは長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｄであることができる。疑問の回避のため、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はＵＣＲ１領域を含む。いくつかの実施態様では、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はヒトである。ＵＣＲ１は、哺乳類種の内に保存される(Houslay, MD, Sullivan, M and Bolger GB Adv Pharmacol. 1998;44:225-34)。したがって、他の実施態様では、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はヒト以外の哺乳動物からのものでありえる。
理論によって拘束されるものではないが、本発明の式ＩのＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＰＤＥ４長鎖形体に直接結合し、構造変化を引き起こすと考えられる小分子であり、それはこれらの酵素の触媒能力を増加し、安定し、アンカバーし、および／または維持する。薬物学の分野では、およびここに使用されるように、小分子は、生物学的プロセスの調節を行うことができる低分子量有機化合物として定義される。本発明による好ましい小分子活性化体は７００ダルトン以下の分子量を有する。これは、細胞膜を横切る急速な拡散を可能とし、かつ細胞内の作用部位に達することを可能にする(Veber, D. F. et al., J. Med. Chem. 45: 2615-2623, 2002）。本発明による特に好ましい小分子活性化体は、２５０ダルトン以上および５００ダルトン以下の分子量を有する(Lipinski, C. A. Drug Discovery Today: Technologies 1: 337-341, 2004）。
化合物がＰＤＥ４長鎖形体の活性化体として役立つことができるかどうかを検知する適切な１つの方法は、実験１に述べられたツーステップ・ラジオ分析手続きを使用している。要約すると、方法はテスト小分子活性化体とＰＤＥ４長鎖形体を、［３Ｈ］のラベルが付けられたｃＡＭＰとインキュベートすることを含み、５’−アデノシン一燐酸（５’−ＡＭＰ）生成物へのｃＡＭＰのブレークダウンの変化を評価する。そのようなインキュベーションからの反応混合物のサンプルは、蛇毒５’ヌクレオチダーゼで続いて処理され、ヌクレオチド［３Ｈ］ラベルが付けられた５’−ＡＭＰの荷電していないヌクレオシド［３Ｈ］ラベルが付けられたアデノシンへの変換を許容し、それはＰＤＥ４活性および試験化合物の影響を評価するために分離され定量することができる(Thompson, W. J. and Appleman, M. M. Biochemistry 10: 311-316, 1971、次のものに述べられているようないくつかの修正をした、Marchmont, R. J. and Houslay, M. D. Biochem J. 187: 381-92, 1980)。
上記の分析手続きを使用して、実験１に詳細に述べられているように、本発明の好ましい小分子活性化体は、１００マイクロモル以下の試験化合物濃度で、５０％以上の１つ以上のＰＤＥ４長鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの増加を発生する。本発明による特に好ましい小分子活性化体は、１０マイクロモル以下の濃度、たとえば３マイクロモルで、５０％以上の１つ以上のＰＤＥ４長鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの増加を発生する。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４酵素の長鎖形体に選択的であり、ＰＤＥ４酵素の短鎖アイソフォームまたは超短鎖アイソフォームの活性化体として作用しないか、またはより少ない程度にしか働かない。したがって、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４は、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ａ、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｂ、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｃ、または短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｄであることができる。疑問の回避のために、ＰＤＥ４の短鎖および超短鎖アイソフォームはＵＣＲ１領域を欠く。超短鎖アイソフォームはトランケートされたＵＣＲ２領域の存在とＵＣＲ１領域の欠如により特徴づけられる。短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４は、たとえばヒトのものであるが、他の哺乳類種からのものであることができる（ＵＣＲ２が保存される場合、Houslay, MD, Sullivan, M and Bolger GB Adv Pharmacol. 1998;44:225-34を参照）。
同じ分析条件の下で、実験１に述べられているように、本発明の小分子活性化体は、典型的には１００マイクロモル以下の試験化合物濃度でＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣまたはＰＤＥ４Ｄ酵素の短鎖または超短鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの５０％未満の増加を生成する。
したがって、本発明の化合物は、ＰＤＥ４の短鎖形体（または超短鎖形体）の活性化のための分析における否定的な結果と、ＰＤＥ４の長鎖形体の活性化のための分析における肯定的な結果を提供する。
ＰＤＥ４長鎖アイソフォームは、ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４Ａ４／５、ＰＤＥ４Ａ５、ＰＤＥ４Ａ８、ＰＤＥ４Ａ１０、ＰＤＥ４Ａ１１、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｂ３、ＰＤＥ４Ｂ４、ＰＤＥ４Ｃ１、ＰＤＥ４Ｃ２、ＰＤＥ４Ｃ３、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ４Ｄ４、ＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ｄ７、ＰＤＥ４Ｄ８、ＰＤＥ４Ｄ９およびＰＤＥ４Ｄ１１を含む。さらに長鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのいずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
ＰＤＥ４短鎖アイソフォームはＰＤＥ４Ａ１、ＰＤＥ４Ｂ２、ＰＤＥ４Ｄ１およびＰＤＥ４Ｄ２を含んでいる。さらに短鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのいずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
ＰＤＥ４超短鎖アイソフォームはＰＤＥ４Ｂ５、ＰＤＥ４Ｄ６およびＰＤＥ４Ｄ１０を含んでいる。超短鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのいずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
下記の例は、ヒトＰＤＥ４Ｄ５、およびＰＤＥ４Ｂ１長鎖アイソフォームの化合物の活性およびヒトＰＤＥ４Ｂ２短鎖アイソフォームの活性の欠如を例証する。これらのアイソフォームの詳細、およびＧｅｎＢａｎｋアクセションナンバーを含む多くの他の既知のアイソフォームの数値は、以下の表Ａ−Ｄに提供される。
表Ａ −既知のＰＤＥ４Ａアイソフォームの例
Figure 2021520340
Ｌ＝長鎖；
Ｓ＝短鎖；
ＳＳ＝超短鎖；
Ｄ＝デッドショート
＊ ＰＤＥ４Ａ４Ｂクローンは正確であり、ＰＤＥ４Ａ４Ａはクローニングアーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔ）を有し、また、ＰＤＥ４Ａ４Ｃはトランケーションアーチファクトを有することに注意。
＊＊この種は、Ｃ−およびＮ−末端トランケートされた。したがって、活性型をすべて検知するパンＰＤＥ４Ａ（ｐａｎ ＰＤＥ４Ａ）抗血清によって検知されないだろう。
表Ｂ − 既知のＰＤＥ４Ｂアイソフォームの例
Figure 2021520340
Ｌ＝長鎖；
Ｓ＝短鎖；
ＳＳ＝超短鎖；
Ｄ＝デッドショート
表Ｃ − 既知のＰＤＥ４Ｃアイソフォームの例
Figure 2021520340
表Ｄ − 既知のＰＤＥ４Ｄアイソフォームの例
Figure 2021520340
Ｌ＝長鎖；
Ｓ＝短鎖；
ＳＳ＝超短鎖；
Ｄ＝デッドショート
＊ ｎｂ Ｄ８は文献では元々ＰＤＥ４Ｄ６と呼ばれた。
（ｍ） メモリ・クローンはＡＹ２４５８６７、ＡＦ５３６９７７、ＡＦ５３６９７６である。
ｃＡＭＰレベルの低減
理論によって拘束されるものではないが、本発明の化合物は１つ以上の細胞内区画でのｃＡＭＰレベルを下げることにより機能することができる。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、このようにしてｃＡＭＰに依存するある細胞プロセスを調節する手段を提供することができる。過剰な細胞内ｃＡＭＰシグナリングは多くの疾病および不調を媒介する。したがって、本発明の化合物は、異常に高いｃＡＭＰレベル、増加したｃＡＭＰ−媒介シグナリングおよび／または低減したｃＡＭＰ消失、酵素または他のもの（例えば流出）に関連した疾病の治療に有用であると予想される。その治療は典型的に人間にされるが、非ヒト動物（たとえば人類以外の哺乳動物）への治療（例えば獣医学的治療）であることができる。
１つの態様では、本発明は、式ＩのＰＤＥ４長鎖形体の小分子活性化体を提供し、これは環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質応答の低減による病気の治療または予防のための方法に有用である。
例えば、アデニリルシクラーゼ（たとえばＧＰＣＲｓとＧｓα）の上流のｃＡＭＰシグナリングの駆動に関与するタンパク質中の機能獲得型の遺伝子突然変異は、病理学的結果を備えた異常な過度のｃＡＭＰ活性に結びつく場合がある(Lania A, Mantovani G, Spada A. Ann Endocrinol (Paris). 73: 73-75, 2012.; Thompson, M. D. et al., Methods Mol. Biol. 448: 109-137, 2008; Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Endocrinology. 145: 5459-5464, 2004; Lania A, Mantovani G, Spada A. Eur J Endocrinol. 145: 543-559, 2001)。したがって、ｃＡＭＰアクションの終了を加速する能力を所有する本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、以下に詳述されるような望ましくない高いｃＡＭＰレベルまたは活性により特徴づけられる疾病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
高いｃＡＭＰレベルが特徴の疾病
甲状腺機能亢進症（Ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レセプター（ＴＳＨＲ）の刺激は、アデニリルシクラーゼのＧｓα−媒介による活性化を含む、ｃＡＭＰ依存シグナリング機構によって、甲状腺ホルモン、チロキシンおよびトリヨードサイロニンの増加した生成および放出に結びつく。ＴＳＨＲの中の機能獲得型突然変異が甲状腺機能亢進症の進行に関係することが報告された(Duprez, L. et al., Nat. Genet. 7: 396-401, 1994; Biebermann, H. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 4429-4433, 2001; Karges, B. et al., J. Endocrinol. 186: 377-385, 2005)。ＴＳＨＲとＧｓαの両方の突然変異の活性化も、甲状腺腫（ｇｏｉｔｒｅ）および甲状腺腺腫（ｔｈｙｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｍａｓ）で見つかった(Arturi, F. et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106: 234-236, 1998)。甲状腺腫中の増加したｃＡＭＰ活性は、ＴＳＨＲまたはＧｓα突然変異の活性化の結果であり、ｃＡＭＰレベルおよび信号伝達での異常上昇を打ち消すＰＤＥ４活性の保護適応性の増加を生産すると報告された(Persani, L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 2872-2878, 2000)。
甲状腺機能亢進症の最も一般的な原因は、ＴＳＨＲでＴＳＨアクションを模倣する自己免疫疾患であるグレーブス病であり、甲状腺濾胞細胞の中の過度のｃＡＭＰ活性を導き、甲状腺機能亢進症の状態となる。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、甲状腺機能亢進症の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。１つの実施態様では、甲状腺機能亢進症はグレーブス病に関係している。
ヤンセン骨幹端軟骨異形成症（Ｊａｎｓｅｎｓ’ｓ Ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ Ｃｈｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）および上皮小体機能亢進症（Ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）
ヤンセン骨幹端軟骨異形成症（ＪＭＣ）は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）レセプター１（ＰＴＨＲ１）の機能獲得型突然変異に起因する非常にまれな病である(Thompson, M. D. et al., Methods Mol. Biol. 448: 109-137, 2008)。エフェクターとしてのアデニリルシクラーゼと組合わされたＰＴＨＲ１の構成活性化は、主として骨と腎臓の中での過度のｃＡＭＰシグナリングに関係し、高カルシウム血症および低リン酸血症により特徴付けられるイオン・ホメオスタシスの調節異常(Calvi, L.M. and Schipani, E. J. Endocrinol. Invest. 23: 545-554, 2000)、および発育上の（例えば低身長）、および物理的な異常（例えば出目）を導く。
原発性上皮小体機能亢進症は組織拡大または非癌の腺腫による上皮小体からのＰＴＨの過度の放出に起因する。結果としてのＰＴＨＲ１レセプターの過度の刺激は、高カルシウム血症と低リン酸血症を示す患者からの、血漿イオン・ホメオスタシスの崩壊を引き起こす。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＪＭＣと上皮小体機能亢進症の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
家族性男性性早熟症（精巣中毒症）（Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｍａｌｅ Ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ Ｐｕｂｅｒｔｙ （Ｔｅｓｔｏｔｏｘｉｃｏｓｉｓ））
家族性性早熟症（ＦＭＰＰ）は、家族性の性的早熟または性腺刺激ホルモン独立の精巣中毒症として知られており、少年が幼児期の性早熟症の徴候を一般に示す疾患である。
少年の脊柱の長さは、骨端の成熟の迅速な進捗により短いことがある。ＦＭＰＰは、ライジッヒ細胞過形成および低い精細胞カウント(Latronico, A.C. et al., J Clin. Endocrinol. Metab. 80: 2490-2494, 1995; Kosugi, S. et al., Hum. Mol. Genet. 4: 183-188, 1995)に関連して、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レセプター中の本質的に活性化する突然変異を備えた常染色体優性症状である。それは増加したｃＡＭＰ生産に結びつく。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＦＭＰＰの治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
脳下垂体腺腫およびクッシング病
脳下垂体の非癌性の腫瘍は集合的に脳下垂体の腺腫と呼ばれ、下垂体前葉の（ａｄｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ）ホルモン（例えば成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンおよび副腎皮質刺激ホルモン）の分泌過多に結びつくことがある。それはＧＰＣＲとＧｓの組み合わせおよびｃＡＭＰ生成を介してそれらの作用を及ぼす。したがって、脳下垂体の腺腫は、多くのホルモン障害、たとえば先端巨大症（ａｃｒｏｍｅｇｌｙ）（主として成長ホルモン過剰分泌による）、クッシング病（副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および引き続く高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、および／または一般的な下垂体機能亢進症（多数の下垂体前葉ホルモンの超過放出に関係する）を促進することができる様々な内分泌細胞内での高められたｃＡＭＰ媒体シグナリングの状態に導くことがある。脳下垂体の腺腫に対する現在の治療オプションは、ドーパミン受容体アゴニストでの治療を含んでいる。それは細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を含む機構によって腫瘍サイズを減少させ、脳下垂体ホルモンの生成を低減する。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、それらの標的組織（たとえば副腎）中の脳下垂体ホルモンの病理学的影響を減ずると予想される。
クッシング病では、脳下垂体腺腫はＡＣＴＨの生産過剰と関連づけられ、メラノコルチン２レセプター（ＭＣ２）の過剰活性、ステロイド合成のｃＡＭＰ媒介の刺激および副腎皮質からのコルチゾールの放出を介する高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）に結びつくことがある(Tritos, N. A. and Biller, B. M. Discov. Med. 13: 171-179, 2012)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は。クッシング病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
腎多嚢胞病
腎多嚢胞病（ＰＫＤ）は、病理学的には包嚢の発現が特徴である腎臓の遺伝病である。これは腎の構造の損傷および腎臓機能の低下をもたらす(Takiar, V. and Caplan, M. J. Biochim. Biophys. Acta. 1812: 1337-1343, 2011; Masoumi, A. et al., Drugs 67: 2495-2510, 2007)。２つのタイプのＰＫＤがある：常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）である。
ＡＤＰＫＤは、世界中の個体群の０．１％および０．２％の間に影響し、漸進的な包嚢発現および拡大した腎臓が特徴である。この疾病を持った人々のおよそ５０％は通常４０から７０歳の間で、末期腎疾患にかかり、透析または腎臓移植を必要とするだろう。ＡＲＰＫＤは１：２０，０００の新生児に影響し、誕生の後の最初の数週に典型的に識別される。肺形成不全はＡＲＰＫＤを持った新生児の中の３０−５０％の死亡率に帰着する。
２つの遺伝子の欠損がＡＤＰＫＤの原因と思われる。患者の約８５％で、ＡＤＰＫＤの発現は、遺伝子ＰＫＤ１、エンコーディングポリシスチン−１（ＰＣ−１）の中の突然変異にリンクすることができる；ＰＫＤ２の中の患者突然変異の約１５％で、エンコーデングポリシスチン−２（ＰＣ−２）が関係する。サイクリックＡＭＰは、多発性嚢胞腎細胞の増殖および包嚢エクスパンジョンの重要な刺激であるが、正常ヒト腎臓細胞ではそうではないと確認された(Yamaguchi, T. et al., Kidney Int. 57: 1460-1471, 2000)。証拠の重要なものは、腎シストジェネシス（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）の重要なファシリテーターとしてｃＡＭＰが関係することを示した(Masoumi, A. et al., Drugs 67: 2495-2510, 2007; Wallace, D. P. Biochim. Biophys. Acta. 1812: 1291-1300, 2011)。嚢胞形成におけるｃＡＭＰの役割と一致して、ｃＡＭＰレベルを低下させる薬剤（例えばバソプレッシンＶ２受容体拮抗薬およびソマトスタチン・レセプター・アゴニスト・オクトレオチド）は、ＰＫＤのげっ歯動物モデル中で効能を示した(Torres, V. E. et al., Nat. Med. 10: 363-364, 2004; Gattone, V. H. 2nd et al., Nat. Med. 9: 1323-1326, 2003; Belibi, F. A. and Edelstein, C. L. Expert Opin. Investig. Drugs. 19: 315-328, 2010)。ゼブラフィッシュ胎児では、ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素亜型（ＰＤＥ１Ａ）の消耗は、嚢胞性の表現型の発現に帰着した。その一方でＰＤＥ１Ａ過剰発現は、ＰＣ２消耗に起因する嚢胞性の表現型を部分的に救った(Sussman, C. R., Ward, C. J., Leightner, A. C., Smith, J. L., Agarwal, R., Harris, P. C., Torres, V. E. J. Am. Soc. Nephrol. 25: 2222-2230, 2014)。ホスホジエステラーゼ活性化は、ＰＫＤ治療用の戦略として示唆された(Sun, Y., Zhou, H. and Yang, B-X. Acta Pharmacologica Sinica 32: 805-816, 2011)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、腎多嚢胞病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
多嚢胞性肝疾患
多嚢胞性肝疾患（ＰＬＤ）は、肝臓のシストジェネシス（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）（包嚢の数が２０を超過する場合と通常定義される）に関連したまれな遺伝性の症状である。それは、しばしばＡＤＰＫＤとともに起こる(Strazzabosco, M. and Somlo, S. Gastroenterology 140: 1855-1859, 2011; Gevers, T. J. and Drenth, J. P. Curr. Opin. Gastroenterol. 27: 294-300, 2010)。ＡＤＰＫＤと比較された時、小胞体と繊毛に関連した、変異されたタンパク質によって駆動される、ＰＬＤには異なる遺伝病理学があるかもしれない。増加した胆管細胞増殖、血管新生および高い流動分泌物はｃＡＭＰを媒介としたシグナリングを含む多数の信号伝達経路の調節異常を介して肝嚢腫形成を駆動するように作用する。肝臓のｃＡＭＰレベルの上昇は、胆汁の上皮細胞および胆管細胞増殖の増加におけるｃＡＭＰ依存性の塩化物および流動分泌物を刺激する(Janssen, M. J. et al., J. Hepatol. 52: 432-440, 2010)。ソマトスタチン（それはＧｉ−カップルド機構を介してｃＡＭＰレベルを低下する）は胆管細胞増殖および流動分泌物を減らす(Gong, A.Y. et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 284: C1205-1214, 2003)。更に、合成ソマトスタチン・アナログ、オクトレオチドは、ｃＡＭＰ信号の低減を含む機構によってＰＬＤの動物モデルの中で効果を示した(Masyuk, T.V. et al., Gastroenterology 132: 1104-1116, 2007)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ｃＡＭＰに少なくとも一部分起因する多嚢胞性肝疾患の治療、予防または部分的なコントロールに有効かもしれない。
ヤングタイプ５（ＭＯＤＹ５）
ＭＯＤＹ５は、腎嚢胞に関連したインスリン非依存性糖尿病の形式である。それは、肝細胞核因子−１β（ＨＮＦ−１β）をコーディングする遺伝子の突然変異によって引き起こされた常染色体優性疾患である。ＭＯＤＹ５によって影響を受けた患者の優勢な臨床像は、糖尿病の発症の前に頻繁に診断される腎機能障害である。何人かの患者では、ＨＮＦ−１β突然変異は、追加の表現型の特徴（たとえば膵萎縮、異常肝機能および生殖路異常）に帰着する場合がある。ハツカネズミでの研究は、ウロモデュリン（ｕｒｏｍｏｄｕｌｉｎ：ＵＭＯＤ）およびＰＫＤ１遺伝子に対する影響に加えて、ＨＮＦ−１βの突然変異に関連した腎嚢胞形成を起こす機構がＰＫＤ２の転写活性化の重大な欠損を含んでいることを示唆する。ＰＫＤ１とＰＫＤ２のダウンレギュレーションは、腎嚢胞のｃＡＭＰで駆動される形成に関係している(Mancusi, S. et al., J. Nephrol. 26: 207-12, 2013)。ＨＮＦ−１βは、ＰＤＥ４Ｃプロモータに結合し、ＰＤＥ４Ｃの発現を規制する(Ma et al., PNAS 104: 20386, 2007)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＭＯＤＹ５の症状の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
心臓肥大、心不全、および不整脈
局所的な調節とｃＡＭＰ信号の一体化は、適切な心臓機能にとって重要であり、この信号の動揺は心不全に結びつく場合がある。慢性のβ−アドレナリン受容体刺激の際、心筋細胞の肥大は、高いｃＡＭＰと、ＰＫＡおよびＥｐａｃを含むその下流のエフェクターの活性化によって引き起こされる(Wang, L. et al., Cell. Signal. 27: 908-922, 2015およびその参照文献）。心筋細胞肥大は、心不全と不整脈の危険を増加させる。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、心臓肥大（心不全および／または不整脈）の治療、予防または部分的なコントロールに有効かもしれない。
増加したｃＡＭＰを媒介としたシグナリングに関連した疾病
Ｇタンパク質のアルファ・サブユニット（ＧＮＡＳ１）の活性化突然変異に関連した疾患
Ｇタンパク質Ｇｓはアデニリルシクラーゼ活性を刺激し、細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させることによりそれらの生物学的作用を働かせるＧＰＣＲｓのためのトランスデューサーとして作用する。Ｇｓは、α、βおよびγサブユニットからなるヘテロ三量体のタンパク質である。αサブユニットのための、遺伝子、ＧＮＡＳ１の突然変異を活性化することは、様々な組織での異常なｃＡＭＰシグナリングを導き、一連の疾患を生じさせることが認識されている。
マックーン−オルブライト症候群
マックーン−オルブライト症候群（ＭＡＳ）は、３つの主要な特徴の、性早熟症、線維性骨形成異常およびカフェオレ病変により典型的に特徴づけられるまれな遺伝病である。ＭＡＳのための根本的な分子病理学は、ＧＮＡＳ１遺伝子の活性化突然変異を含んでいる(Diaz, A. Danon, M. and Crawford, J. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 20: 853-880, 2007)。たがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、マックーン−オルブライト症候群を含むＧＮＡＳ１の、活性化突然変異に関連した病気の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
感染症中のアデニリルシクラーゼ活性の毒素により引き起こされた増加の改善
アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰの生産の原因である酵素）は、多くの細菌毒素の影響の媒介に関係すると思われたるキーとなる生物学的目標である（Ahuja et al., Critical Reviews in Microbiology, 30: 187-196, 2004)。これらの毒素は、宿主免疫細胞および／または病原体に関連するアデニリルシクラーゼ活性の増強を通じてｃＡＭＰレベルを上げることにより、それらの効果を生む。したがって、ｃＡＭＰレベルを下げることによって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体が高いｃＡＭＰ活性に関係している感染症の症状の治療または部分的なコントロールに有用であると予想される。下記はそのような感染症のいくつかの例である：
コレラ
コレラ菌はコレラ毒素を産出する。それはＧｓのαサブユニットのアデノシン二燐酸リボシル化によって宿主細胞アデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰ生産に結びつく。コレラ毒素によって引き起こされた下痢は、胃腸管の細胞の過度のｃＡＭＰ蓄積の結果であると考えられる。
百日咳
百日咳菌は小児疾患百日咳の原因である病原体である。百日咳菌毒素は、Ｇｉのαサブユニットのアデノシン二燐酸リボシル化を刺激し、間接的に標的細胞のｃＡＭＰレベルを増大する。バクテリアはさらに侵襲性のアデニリルシクラーゼを分泌する。それは有毒のｃＡＭＰレベルを生産し、宿主の免疫の防御を損う。
炭疽菌病
炭疽菌病は炭疽菌によって引き起こされる。それは一義的には家畜病であるが、接触により人間に感染する。炭疽病の感染は広範囲の浮腫を伴う。その発現は浮腫毒素によって駆動されると思われる。後者はアデニリルシクラーゼで、宿主カルモデュリンによって活性化され、宿主免疫細胞上に毒作用を起こす異常に高いレベルのｃＡＭＰを生産する。
結核
マイコバクテリウム結核は、アデニリルシクラーゼを多量に多数の領域で発現する。それは疾病病理学の毒性および生成に役割を果たすことができる。あるアデニリルシクラーゼ亜型（ＲＶ０３８６）が、宿主マクロファージに入り、かつ細胞内のｃＡＭＰを上げ毒性を引き起こすことが実証された(Agarwal et al., Nature, 460: 98-102, 2009)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、感染症（コレラ、百日咳、炭疽菌および結核）の治療、予防または部分的なコントロールに有効である。
高いｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存する疾病
真核生物では、ｃＡＭＰはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化する。それはｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしても知られている。ＰＫＡは、四量体のホロ酵素として通常不活発であり、２つの触媒ユニットおよび２つの調節ユニットからなり、調節ユニットは触媒ユニットの触媒センターをブロックする。ｃＡＭＰはＰＫＡの調節ユニット上の特定位置に結合し、調節ユニットと触媒ユニット間の解離を引き起こし、それにより、触媒ユニットを活性化する。活性な触媒ユニットは、ＡＴＰからタンパク質基体の特定の残基までのリン酸塩のトランスファーに触媒作用を及ぼす。それは、それらのタンパク質基体の機能を調節することができる。
ＰＤＥ４長鎖形体活性化はｃＡＭＰレベルを下げる。また、ＰＫＡのｃＡＭＰ媒介の活性化を低減する。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＰＫＡの阻害剤が治療効果の証拠を示す病気の治療または部分的なコントロールで有用であると予想されるだろう。
ｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存する疾患は、ＰＫＡ阻害剤（たとえばＲｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳ）に対するそれらの反応によって識別されてもよい。Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳは、その解離と活性化を防ぐ、ＰＫＡのｃＡＭＰ結合部位を占めるｃＡＭＰのアナログである。
ＨＩＶ感染とＡＩＤＳ
ＨＩＶ感染者からのＴ細胞は、増加したレベルのｃＡＭＰを有し、正常なＴ細胞よりもＲｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳによる阻害に、より敏感である。ｃＡＭＰによるＰＫＡの過度の活性化は、ＨＩＶ感染での漸進的なＴ細胞機能不全に関係している(Aandahl, E. M. et al., FASEB J. 12: 855-862, 1998)。更に、Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳの生体内の適用は、レトロウイルスに感染したハツカネズミのＴ細胞応答をリストアすると示された(Nayjib, B. et al., The Open Immunology Journal, 1: 20-24, 2008)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療、予防または部分的なコントロールに有用であると予想される。
分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）
Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳの生体外の適用は、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）の患者からのＴ細胞によるサイトカインＩＬ−１０の害された分泌を修正することが示された(Holm, A. M. et al., J. Immunol. 170: 5772-5777, 2003)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＣＶＩＤの治療、予防または部分的なコントロールに有用であると予想される。
高いｃＡＭＰによる、Ｅｐａｃ１およびＥｐａｃ２のどちらかまたは両方の活性化に依存する疾病
ＰＫＡに加えて、ｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ（Ｅｐａｃ）によって直接活性化された交換タンパク質として知られている別の細胞内レセプターを活性化する。Ｅｐａｃには、Ｅｐａｃ１およびＥｐａｃ２の２つのアイソフォームがあり、両方とも、ｃＡＭＰに結合する調節領域、および小さなＧタンパク質、ＲａｓファミリーのＲａｐ１およびＲａｐ２のＧＴＰのためのＧＤＰの交換を促進する触媒領域からなる。さらに、Ｅｐａｃタンパク質は特定のセルの座で多くの他のセルのパートナーとの相互作用によってそれらの機能を働かせる。Ｅｐａｃシグナリングの病態生理学の変化は広範囲の疾病に関係している(BBreckler, M. et al., Cell. Signal. 23: 1257-1266, 2011)。
ｃＡＭＰによるＥｐａｃタンパク質の活性化に依存する疾患は、Ｅｐａｃ阻害剤に対するそれらの反応によって識別された。たとえばＥＳＩ−０９は、新規な非環状ヌクレオチドＥｐａｃ１およびＥｐａｃ２アンタゴニストであり、特異的に細胞内のＥｐａｃを媒介としたＲａｐ１活性化およびＡｋｔ燐酸化をブロックでき、同様に、膵臓のβ細胞中のＥｐａｃを媒介としたインシュリン分泌をブロックできる(Almahariq, M. et al., Mol. Pharmacol. 83: 122-128, 2013)。
黒色腫
Ｅｐａｃ１は、黒色腫中の移動および転移の促進に関係する(Baljinnyam, E. et al., Pigment Cell Melanoma Res. 24: 680-687, 2011)、およびそこに引用された文献）。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、黒色腫の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
膵臓癌
正常な膵臓または周囲の組織と比較して、Ｅｐａｃ１が人間の膵癌細胞中で著しく増大することが最近示された(Lorenz, R. et al., Pancreas 37: 102-103, 2008)。
膵臓癌は、他のタイプの癌に通常有効な治療に対してしばしば抵抗性がある。Ｅｐａｃ阻害剤ＥＳＩ−０９を使用して、膵癌細胞移動侵入におけるＥｐａｃ１過剰発現の機能的な役割実証された(Almahariq, M. et al., Mol. Pharmacol. 83: 122-128, 2013)。これらの結果はＲＮＡｉを沈黙させる技術に基づいた結果と一致していて、Ｅｐａｃ１シグナリングの抑制が膵臓癌用の有効な治療の戦略かもしれないことを示唆する。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、膵臓癌の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
高いｃＡＭＰによるｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネル（ｃＡＭＰ−ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ）の変調に依存する疾病
ＰＫＡとＥｐａｃの活性化に加えて、高いｃＡＭＰのための別のエフェクター経路はｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネルの活性化である。したがって、ｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネルの阻害剤が治療効果の証拠を示す疾病の治療において、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体が有用であると予想されるだろう。
ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質の活動亢進に関連した疾病
ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質（ＣＲＥＢ）は、様々な細胞機能、たとえば細胞増殖、分化、生存およびアポトーシスの調節に含まれる重要な転写因子である(Cho et al., Crit Rev Oncog, 16: 37-46, 2011)。ＣＲＥＢ活性は、一連の細胞外のシグナル、たとえばストレス、成長因子および神経伝達物質の範囲を介するキナーゼ依存性燐酸化によって調節される。燐酸化はＣＲＥＢの二量体化を導き、および他の補活性化因子パートナー蛋白質（ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐａｒｔｎｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）と一緒に、ｃＡＭＰ反応配列（ＣＲＥ部位）を含む標的遺伝子のプロモーター領域に結合することを可能にし、転写活性を開始する。ｃＡＭＰ経路（例えばｃＡＭＰ依存性蛋白質燐酸化酵素を媒介とした燐酸化を介する）は、ＣＲＥＢを媒介とした生物活性の重要なポジティブモジュレーターである。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、高いＣＲＥＢ活性に関連した病気の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
白血病
急性のリンパ患者および骨髄性白血病患者からの骨髄細胞は、ＣＲＥＢタンパク質およびｍＲＮＡを過剰発現することが報告された(Crans-Vargas et al., Blood, 99: 2617-9, 2002; Cho et al., Crit Rev Oncog, 16: 37-46, 2011)。更に、増加したＣＲＥＢレベルは、急性骨髄性白血病の被験者の中の不良な臨床反応と関連する(Crans-Vargas et al., Blood, 99: 2617-9, 2002; Shankar et al., Cancer Cell, 7:351-62, 2005)。ダウンレギュレーションが骨髄性細胞増殖および生存を抑制する一方、ＣＲＥＢのアップレギュレーションは、人間の白血病細胞増殖の刺激に関係している。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＣＲＥＢのｃＡＭＰを媒介とした刺激の減衰によってＣＲＥＢ活性および機能を低減すると予想され、したがって、急性リンパ・骨髄性白血病の治療、予防または部分的なコントロールに有用性を持つと予想される。
前立腺癌
それが上皮内の新形成の発現を刺激するので、異常な過度のアンドロゲン活性は前立腺癌の進行において重要なドライバーである(Merkle et al., Cellular Signalling, 23: 507-515, 2011)。前立腺癌の治療において、化学または去勢手術に関するアンドロゲン・アブレーション・アプローチの使用によりこれは強く支持される。ホルスコリンのようなサイクリックＡＭＰを増加する薬剤は、ＣＲＥＢとの燐酸化および／または相互作用によるアンドロゲンレセプター活性化を含む多数の細胞内の機構によってアンドロゲンレセプター活性を高めることができる。Ｅｐａｃ１活性化も、前立腺癌中の細胞増殖の促進に関わる(Misra, U. K. and Pizzo, S. V. J. Cell. Biochem. 108: 998-1011, 2009; Misra, U. K. and Pizzo, S. V. J. Cell. Biochem. 113: 1488-1500, 2012)。したがって、前立腺癌の治療、予防または部分的なコントロールに、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は有用であると予想される。
ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素の低減された活性に関連した疾病
ＰＤＥ４、たとえばＰＤＥ８とＰＤＥ１１以外のｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥアイソフォームについての遺伝子中の機能欠損の突然変異は、多くの疾病において検知される(Vezzosi, D. and Bertherat, J., Eur. J. Endocrinol. 165: 177-188, 2011; Levy, I. et al., Curr. Opin. Pharmacol. 11: 689-697, 2011; Azevedo, M. F. and Stratakis, C. A. Endocr. Pract. 17 Suppl 3: 2-7, 2011)。これらの突然変異は、下に詳述されるような病理学の結果をもたらす異常に高いｃＡＭＰレベルおよび／またはｃＡＭＰ活性の持続に結びつく場合がある。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、これらの疾病（副腎皮質の腫瘍、精巣癌、ＰＰＮＡＤおよびカ−ニ−複合）の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
副腎皮質腫瘍
ＰＤＥ１１Ａ４エンコーディング遺伝子での点突然変異の不活性化に関連した副腎皮質の腫瘍は、ＰＤＥ１１Ａ４の発現を低減し、ｃＡＭＰレベルを増加させた(Horvath, A. et al., Nat Genet. 38: 794-800, 2006; Horvath, A. et al., Cancer Res. 66: 11571-11575, 2006; Libe, R., et al., Clin. Cancer Res. 14: 4016-4024, 2008)。
精巣癌
ＰＤＥ１１Ａ活性を低減し、ｃＡＭＰレベルを増加させる突然変異は、精巣癌のいくつかの形式で観察された(Horvath. A. et al., Cancer Res. 69: 5301-5306, 2009)。
原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変
（Ｐｒｉｍａｒｙ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｎｏｄｕｌａｒ ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ （ＰＰＮＡＤ））
ＰＤＥ８Ｂ遺伝子中の突然変異もＰＰＮＡＤのための素因であると確認された。また、突然変異蛋白質は、低減されたｃＡＭＰ分解能力を示した(Horvath, A., Mericq, V. and Stratakis, C. A. N. Engl. J. Med. 358: 750-752, 2008; Horvath, A. et al., Eur. J. Hum. Genet. 16: 1245-1253, 2008)。
カ−ニ−複合
ＰＲＫＡＲ１Ａ突然変異によって引き起こされたカ−ニ−複合（ＣＮＣ）では、何人かの患者は、さらに副腎および精巣癌に導く、ｃＡＭＰ信号伝達経路の異常な活性化を高める効果を奏する相乗効果を奏することがあるＰＤＥ１１Ａの欠損を持っている(Libe, R. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 96: E208-214, 2011)。
治療と薬量学
「治療」は療法による治療を意味し、人間または非ヒト動物（例えば獣医学の用途）、典型的には人類以外の哺乳動物、にかかわらず、症状上のある希望の治療効果を達成することをいう。例えば進行速度の低減、進行の速度の停止、病気の改善または症状の治癒を含む病気の進行の抑制をいう。予防策としての治療も含まれている。予防は、症状の完全な予防を示さないし要求しない；発現がその代りに、本発明による予防によって低減されるか遅れてもよい。
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の１以上、または本発明の化合物の１以上を含む医薬製剤の１つ以上の量であって、治療効果（合理的なベネフィット・リスク比に見合う効果）を生むことに有効である量をいう。
本発明の化合物の適切な量は患者ごとに変わってもよいことが認識されるだろう。最適な量の決定は、一般に本発明の治療の任意の危険または有害な副作用に対する治療の有益性のレベルのバランスを必要とするだろう。選択された投与量は、具体的化合物の活性、投与ルート、適用の時間、化合物の排泄されるまでの時間、治療の期間、他の薬剤、併用して使用される化合物または物質、および患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態および病歴を含む様々な要因に依存するだろう。一般に、投与量と投与ルートは、最終的に医師により決定されるが、一般的には、希望の結果を達成するような作用部位での局所濃度を達成するようにされる。投与は、１回分で、連続的にまたは断続的に治療の経過全体を通して生体内で達成することができる。適用の最も有効な手段および量を決定する方法は、当業者に公知で、療法に使用された配合物、療法の目的、治療されている標的細胞および治療されている被検者に応じて変わるだろう。単一の適用または多数回での適用は、扱う医師によって選択された投与量レベルおよびパターンで行なうことができる。一般に、本発明の１以上の化合物の適切な投与量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１から５０ｍｇの範囲であることができ、好ましくは１日に体重１ｋｇあたり０．０１−２５、たとえば０．０１、０．０５、０．１０、０．２５、０．５０、１．０、２．５、１０または２５ｍｇである。化合物が塩、溶媒化合物、プロドラッグまたはその他同種のものである場合、適用される量は親化合物に基づいて計算されて、使用される実際の重量は比例して増加させることができる。
併用
本発明の化合物は、さらに細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を通じてそれらの治療効果を生むことが知られていた薬の影響を模倣するか高める用途に適用されてもよい。
多くの治療上有益な薬は、細胞内のｃＡＭＰレベルの低下および／またはｃＡＭＰを媒介とした活性を低下させることを含む主作用様式があり、以下に要約される。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体はさらにｃＡＭＰレベルを低下するように作用するので、これらの作用薬は、ｃＡＭＰを媒介としたシグナリングのダウンレギュレーションを介する薬の薬理学的性質および治療の有効性を模倣しかつ／または増大するだろう。ある実施態様では、したがって、細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させおよび／またはｃＡＭＰを媒介とした活性を低下させるもう一つの作用薬との併用剤の一部として、本発明の化合物が提供される。併用剤は、同時に、同時期に、連続してまたは別々に投与されてもよい。１つの実施態様では、より詳細に以下に記述されるように、本発明の化合物および別個のｃＡＭＰ低下作用薬は、単一組成薬として提供される。併用薬は、本発明の化合物および次の１以上の化合物を含んでもよい：
（ｉ） プレシナプスのα−２アドレナリン受容体アゴニスト、任意にクロニジン、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）またはグアンファシン；
（ｉｉ） β−１アドレナリン受容体遮断薬（「β遮断薬」）、任意にアテノロール、メトプロロール、ビソプロロール（Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、アセブトロールまたはベタキソロール（Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）。
α−２アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせ
α−２アドレナリン受容体刺激は、広範囲の組織中でアデニリルシクラーゼ活性のＧｉタンパク質を媒介とした阻害によってｃＡＭＰレベルを下げると知られている。脳および辺縁の交感神経系中のノルアドレナリン作動性ニューロン（ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｅｓ）において、プレシナプスのα−２アドレナリン受容体活性化がノルアドレナリン放出およびノルアドレナリン作動性の活性を阻害する。これらのレセプターでアゴニストとして働く薬（例えばクロニジン、デクスメデトミジン、グアンファシン）は、様々な臨床症状の治療に有効である。クロニジン（プロトタイプの作用薬）は高血圧症、神経障害性疼痛、オピオイドの解毒、不眠症、ＡＤＨＤ、トゥーレット症候群、睡眠時多汗症、中毒（麻薬、アルコールおよびニコチン離脱症状）、片頭痛、過覚醒、不安の治療、さらに獣医学的麻酔薬として有用であることが示されている。ＰＤＥ４長鎖形体活性化によるｃＡＭＰレベルの低下が、α−２アドレナリン受容体刺激を介して作用する薬と同様の結果を与えると予想されることができる。更に、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体がα−２アドレナリン受容体アゴニスとともに使用される時、薬力学的効果を強めると予想される。
β−１アドレナリン受容体遮断薬との組み合わせ
β−１アドレナリン受容体遮断薬は、高血圧症、心律動異常、および心筋梗塞後の心保護を含む一連の心臓血管の治療に使用される。それらの主作用機構は、特に心臓のβ−１アドレナリン作動性レセプタであるノルアドレナリンによって媒介される、過度の循環アドレナリンおよび交感神経活性の影響を弱めることを含んでいる。内因的および合成のβ−１アドレナリン受容体アゴニストは、Ｇｓ活性化を通じてアデニリルシクラーゼ活性を刺激し、様々な組織（たとえば心臓と腎臓）中の細胞内のｃＡＭＰレベルを上げる。従って、β−１アドレナリン受容体に媒介される活性をブロックする薬剤は、ｃＡＭＰ媒介シグナリングの増加を減ずることによりそれらの薬学的影響を及ぼす。ＰＤＥ４長鎖形体活性化がさらに心臓の組織中のｃＡＭＰ濃度および形質導入を低下させるとすれば、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、高血圧症、心律動異常、うっ血性心不全および心保護の治療または部分的なコントロールに有用であると予想される。付加的な非心臓血管の治療での有用性は、たとえば外傷後のストレスに関係する病気、不安、本態性振戦および緑内障のような、β−１アドレナリン作動性拮抗薬に応答する病気の治療に有用であると期待される。更に、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、β−１アドレナリン受容体遮断薬と併用されたとき、薬力学的効果を強めると予想されることができる。
治療法
一層の態様では、本発明は、そのような療法を必要とする患者の治療または疾病予防のための方法での使用のための、式−ＩのＰＤＥ４長鎖形体の小分子活性化体を提供する。本発明は、療法を必要とする患者の疾病または疾患の治療方法であって、本発明の化合物の有効な量を患者に投与することを含む方法を提供する。疾病または疾患は、本明細書に記載された任意の疾病または疾患であることができ、以下のものを含む；増加したｃＡＭＰ生産およびシグナリングに関連した疾病、たとえば甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症、家族性男性性性早熟症、脳下垂体の腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病、多嚢胞性肝疾患、ＭＯＤＹ５および心臓肥大；Ｇタンパク質のアルファ・サブユニット（ＧＮＡＳ１）の活性化突然変異に関連した疾患（たとえばマックーン−オルブライト症候群）を含む、増加したｃＡＭＰを媒介としたシグナリングに関係していると知られている疾病；感染症（たとえばコレラ、百日咳、炭疽菌および結核）における毒素により引き起こされたアデニリルシクラーゼ活性の増加の改善；高いｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存すると知られている疾病、たとえばＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、および分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）の治療；高いｃＡＭＰによるＥｐａｃ１およびＥｐａｃ２のどちらかまたは両方の活性化に依存すると知られている疾病、たとえば黒色腫および膵臓癌の治療；高いｃＡＭＰによるｃＡＭＰゲート制御されたイオンチャネルの変調に依存する疾病の治療；ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質の活動亢進に関係していると知られている疾病、たとえば白血病と前立腺癌の治療；ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素の低減された活性に関係していると知られている疾病、たとえば副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ＰＰＮＡＤ）およびカ−ニ−複合の治療；および、細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を通じてそれらの治療効果を生むと知られている薬の影響を模倣するか高めること。
ここに使用される用語「本発明の化合物」、「開示された化合物」、「式Ｉの化合物」などは、ポリモルフ、アイソマーおよび（たとえば、立体異性体および互変異性体）、アイソトープでラベルが付けられたそれらの変形体（重水素異性体）を包含する。また、用語「本発明の化合物」、「開示された化合物」、「式Ｉの化合物」などは、それらの薬学的に受理可能な誘導体を包含する。たとえば、用語「本発明の化合物」などは、それらの薬学的に受理可能な塩を包含する。さらにこれらの用語は、開示された化合物のサブ−実施態様を包含する。
薬学的に受理可能な派生物
本発明は、本発明の化合物の受理可能な派生物は、薬学的に受理可能な塩、溶媒化合物、エステル、水化物またはそのアミド、プロドラッグ（たとえばピリジン Ｎ−オキサイド）を含む。本発明はさらに本発明の化合物を含む医薬品組成物を提供し、これは薬学的に受理可能な塩、溶媒化合物、エステル、水化物またはそのアミドを包含し、任意の薬学的に受理可能な補形薬および任意に他の治療薬との混合物をさらに包含する。「受理可能な」の用語は、組成物の他の成分と相溶性であり、レシピエントに有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、経皮的、鼻腔内、肺性、局所的、局所、または直腸内適用に好適なものを含み、典型的には適用のためのユニット剤形でのものを含む。
用語「薬学的に受理可能な塩」は、無機または有機の酸および塩基を含む、薬学的に受理可能な無毒な酸または塩基から調製された塩を含んでいる。塩基性基、たとえばアミノ基を含む本発明の化合物は、酸と薬学的に受理可能な塩類を形成することができる。本発明による化合物の薬学的に受理可能な酸付加塩の例は、有機カルボン酸、たとえば酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ピルビン酸、シュウ酸、フマル酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機硫酸、たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸と作られた酸付加塩を含む。
酸性基、たとえばカルボキシ基を含む本発明の化合物は、塩基と薬学的に受理可能な塩類を形成することができる。本発明の化合物の薬学的に受理可能な塩基性塩は、金属塩、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）、亜鉛またはアルミニウムの塩類、およびアンモニアまたは薬学的に受理可能な有機アミンまたは、ヘテロ環式塩（たとえばエタノールアミン類（例えばジエタノールアミン）、ベンジルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、アミノ酸（例えばリジン）またはピリジンと作られた塩類が上げられるが、これらに制限されるものでは無い。酸と塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩も形成されてもよい。
本発明の化合物の化合物の薬学的に受理可能な塩類は、当該技術分野において公知の方法によって調製されることができる。薬学的に受理可能な塩類の調査については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002を参照。
プロドラッグ
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含んでいる。
プロドラッグは式Ｉの化合物の誘導体であり（それらは薬理活性がほとんどまたはまったくそれら自身なくてもよい）、生体内に適用された時、式Ｉの化合物に変換されることのできる化合物である。
プロドラッグは、たとえば式Ｉの化合物を形成するために生体内で代謝される適切な部位で式Ｉの化合物の中にある官能基を置換することにより生産することができる。Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585 and Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379で議論されるように、プロドラッグのデザインは当該技術分野において公知である。
化学式Ｉの化合物のプロドラッグの生体内の物質代謝は、例えばプロドラッグの加水分解物、酸化的代謝物あるいは還元的代謝物を含む。式Ｉの化合物のプロドラッグの例は、生体内で加水分解される、それらの化合物のアミドおよびエステルである。例えば、式Ｉの化合物がカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、カルボン酸基の水素原子がエステル基を形成するために置換されることができる（例えば、水素原子をＣ１−６アルキルと置換することができる）。化合物がアルコール基（−ＯＨ）を含む場合、アルコール性基の水素原子は置換され、エステルを形成することができる（例えば、水素原子は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルで置換される）。さらに、式Ｉの化合物のプロドラッグの例は、ピリジン Ｎ−オキサイドを含み、これは生体内で還元代謝されてピリジン環を有する式Ｉの化合物を形成する。
溶媒化合物
化合物の対応する溶媒化合物を調製し、精製し、および／または取り扱うことは便利であるかまたは望ましく、本明細書に記載された任意の使用／方法において使用することができる。用語「溶媒化合物」は、溶質（たとえば化合物または化合物の塩）と溶剤の複合体をいうために使用される。溶剤が水である場合、溶媒化合物は水化物（例えば基体の１つの分子当たりに存在する水分子の数に応じてモノ水化物、ジ−水化物、トリ水化物など）と呼ばれることができる。
異性体
本発明の化合物が様々な立体異性体として存在してもよいことは認識されるだろう。本発明の化合物は鏡像異性体とラセミ混合物を含むすべての立体異性体の形式を含む。本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物の任意の立体異性体、または立体異性体の混合物、個々の鏡像異性体、またはそのような鏡像異性体の全体または一部のラセミ混合物の使用を含んでいる。ここで適切な異性体は既知の方法（例えばクロマトグラフ法および再結晶技術）の使用または適応によってそれらの混合物から分けることができる。ここで適切な異性体は、既知の方法（例えば不斉合成）の使用または適応によって調製することができる。さらに、いくつかの例では、本発明の化合物は重水素異性体の形態で存在することができ、本明細書において本発明の化合物は重水素異性体およびその混合物を包含する。
アイソトープ
本発明は、１以上の原子が同じ原子番号であるが、自然界で通常見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた、式Ｉの化合物の薬学的に受理可能なアイソトープ標識化合物を含んでいる。
本発明の化合物へ取り込まれるのに適しているアイソトープの例は、水素のアイソトープ、たとえば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、たとえば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、たとえば３６Ｃｌ、フルオロ、たとえば１８Ｆ、ヨウ素、たとえば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、たとえば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、たとえば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、並びに硫黄、たとえば３５Ｓがあげられる。例えば式Ｉのあるアイソトープで標識化合物、たとえば放射性同位体を組込むものは、薬および／または基体の生体内分布研究に役立つ。放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃは、検知の方法および組み込みの手段の容易さを考慮すれば、この目的に特に役立つ。アイソトープ（たとえば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）のような陽電子放射アイソトープでの置換は、基体レセプター占有を検査するためのポジトロン放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に役立つ。式Ｉのアイソトープでの標識化合物は、一般に当業者に公知の方法により、または明細書に記載された方法に類似の方法で、ラベルが付けられていない試薬の代わりに適切なアイソトープでラベルが付けられた試薬を使用したプロセスによって調製することができる。
医薬品組成物
経口投与のために、有効成分は、個別単位、たとえばタブレット、カプセル剤、散剤、顆粒、溶液、懸濁液などとして提供されることができる。
経口投与に適している配合物も、即時に放出する方法、または徐々に放出する方法で本発明の化合物を供給するように設計されてもよい。ここで放出プロフィールは遅れるか、パルスとされるか、コントロールされるか、維持するか、または遅れるか維持されるか、または前記化合物の治療の効能を最適化するような方法に変性されることができる。速度を保持する方法で化合物を供給する手段は当該技術分野で知られており、それらの放出をコントロールするために前記化合物と放出速度の遅いポリマーを加えて調剤することができる。
速度を保持するポリマーの例としては、拡散または拡散およびポリマーエロージョンの組み合わせによって前記化合物を放出するために使用することができる、分解性または非分解性のポリマーが挙げられる。速度を保持するポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
液体（複数相および分散系を含む）配合物は、乳剤、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤であることができる。そのような配合物は、柔いかまたは硬いカプセル剤（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたもの）の中の充填物として存在することができ、典型的にはキャリアー（例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、適切な油、１以上の乳化剤および／または分散剤）を含む。液剤は、たとえば小袋の固体の再構成によって調製されていてもよい。
本発明の化合物は、速い溶解性、速い崩壊性の剤形として使用されてもよい（Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986に述べられていたもの）。
タブレットの配合物はH.Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)で議論されている。
鼻腔内投与または吸入投与については、有効成分は、ドライ粉末吸入器からのドライ粉末の形で、または気圧調節された包装容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたは噴霧器からの溶液または懸濁液のエアゾルスプレーの形式で存在することができる。
非経口投与のためには、本発明の医薬品組成物は、ユニット投与量または複数投与量の包装容器内に存在してもよく、たとえば密封したガラス瓶およびアンプル中で所定量の噴射液体として存在してよく、また使用に先立って無菌の液状キャリア（例えば水）の追加だけを要求する凍結乾燥物（凍結乾燥された）の状態で貯蔵されてもよい。
非経口投与については、本発明の化合物は、血流、皮下組織、筋肉、または内臓へ直接適用されてもよい。適用にふさわしい手段としては、静脈内、動脈内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、皮下への投与を含む。適用にふさわしい装置は針（極微針を含む）付き注射器、針なしの注射器および注入技術を含んでいる。
非経口の配合物は典型的に水性または油性溶液である。溶液が水性の場合、たとえば糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなど）、塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨ）のような賦形剤を使用できるが、いくつかの用途では、無菌の非水性溶液として好ましくは配合され、または適切なビヒクル（たとえば無菌、発熱性物質を含まない水（ＷＦＩ）と共に使用される、乾燥した形式として調剤されることができる。
非経口の配合物は分解性ポリマー（たとえばポリエステル（たとえばポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロ−ラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルソエステルおよびポリアンハイドライド）由来のインプラントを含んでいてもよい。これらの配合物は、皮下組織、筋組織、または直接特定の器官へ外科的切開によって適用されることができる、
無菌条件の下での非経口の配合物の調製は、たとえば凍結乾燥によって、当業者に公知の標準の製薬の技術を使用して、容易に遂行されることができる。
非経口液の調製で使用される本発明の化合物の可溶性は、たとえば共溶剤および／または溶解性向上剤の添加、たとえば界面活性剤、ミセル構造およびシクロデキストリンののような適切な配合技術の使用によって増加させられることができる。
そのような薬学的に受理可能な添加剤、例えば、Gennaro, A.R. et al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturingに記載されたものとの混合物において、活性な作用薬は、固体投与ユニットへ圧縮され、たとえば錠剤、タブレットにされ、またはカプセル剤、坐剤または貼付剤へ加工される。薬学的に受理可能な液体として、活性な作用薬は流体組成物として適用することができる。例えば、注入剤、エアゾルスプレーまたは溶液、懸濁液またはエマルションの形で適用することができる。
固体投与ユニットを作るために、従来の添加物、たとえば充填剤、着色剤、高分子結合材などの使用が考慮される。一般に、活性化合物の機能の邪魔をしない任意の薬学的に受理可能な添加物を使用することができる。本発明の活性な作用薬とともに適用することができる適切なキャリアーとしては、ラクトーゼ、スターチ、セルロース誘導体およびその他同種のもの、またはそれらの混合物を含む固形組成物が適量で使用されることができる。非経口投与においては、薬学的に受理可能な分散剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレン・グリコール）を含む水性懸濁液、等張食塩水液および無菌注射剤溶液を使用することができる。
上記の本発明の組成物はさらに、前記組成物に適している包装材料とともに使用することができる。包装材料は、上記の組成物の使用のための指示を含むことができる。いくつかの実施態様中で、本発明の１以上の化合物は、前記の症状の治療に使用される治療薬、つまり他の治療薬と共に使用することができる。他の療法と組み合わせた活性化合物の場合については、２つ以上の治療薬が、個々の投与量スケジュールおよび異なるルート経由で与えられてもよい。
本発明の化合物と上にリストされた作用薬との組み合わせは、一般知識を使用し、熟練した開業医に知られた投薬処方を使用して、医師が決定できる。
本発明の化合物が１、２、３または４以上、好ましくは１または２，好ましくは１つの治療薬との併用で適用される場合、他の治療薬と化合物は、同時にまたは連続して適用することができる。連続して適用された時、それらは短い間隔を置かれた間隔（例えば５−１０分の期間）、またはより長い間隔（例えば１、２、３または４時間以上離れて、またはさらに必要な場合にはより長い期間で別々に）で投与することができる。正確な投与計画は、治療薬の特性にふさわしくされる。
１つの実施態様では、本発明は、療法で使用される、同時、個別または連続して投与される複合成分製剤としての、本発明の化合物および別の治療薬を含む生成物を提供する。１つの実施態様では療法は、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質反応の低減が必要とされる病気の治療または予防である。複合成分製剤として提供される生成物は、本発明の組成物と別の治療薬を１つの医薬品組成物含む組成物、または本発明の化合物と他の治療薬を別の形体で含むもの、たとえばキット形体のものを含む。
１つの実施態様では、本発明は、本発明および別の治療薬の化合物を含む医薬品組成物を提供する。任意に、医薬品組成物は上に記述されるような薬学的に受理可能な補形薬を含んでもよい。
１つの実施態様では、本発明は、２つ以上の別個の医薬品組成物を含むキットを提供する。その少なくとも１つは、本発明の化合物を含む。１つの実施態様では、キットは、別々に前記の組成物を保持するための手段、たとえば包装容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。そのようなキットの一例はブリスターパックであり、タブレット、カプセル剤およびその他同種のものパッケージングに典型的に使用される。
本発明のキットは、異なる剤形を適用するために使用され、たとえば経口と非経口の剤形を投与する場合、異なる投与間隔で別個の組成物を投与する場合、または個別の組成物を互いに滴定する場合に使用される。法遵守の支援のために、本発明のキットは、典型的には適用の指示を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および別の治療薬は、同じか異なるメーカーによって生産および／また配合することができる。さらに、本発明の化合物および別の治療薬は、併用療法に一緒に使用されることができる：
（ｉ）医師への配合剤の提供に先立って（例えば本発明の化合物および別の治療薬を含むキットの場合）；
（ｉｉ）適用直前に医師によって（または医師のガイダンスの下で）；
（ｉｉｉ）患者自身により、例えば、本発明の化合物および別の治療薬の連続した適用中に。
製造方法および治療法
本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。ここで医薬品は別の治療薬と併用される適用のために調製されている。本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における他の治療薬の使用を提供する。ここで医薬品は本発明の化合物と併用される適用のために調製されている。
本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防での使用のための本発明の化合物を提供する、ここで本発明の化合物は別の治療薬との適用のために調製されている。本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防での使用のための他の治療薬を提供する、ここで他の治療薬は本発明の化合物との適用のために調製されている。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。ここで本発明の化合物は他の治療薬とともに適用される。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防における使用のための他の治療薬を提供する。ここで他の治療薬は本発明の化合物とともに適用される。
本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する、ここで患者は先に（例えば２４時間以内に）他の治療薬で治療されている。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における他の治療薬の使用を提供する、ここで患者は先に（例えば２４時間以内に）本発明の化合物で治療されている。
１つの実施態様では、別の治療薬は次のとおりである：
（ｉ） プレシナプスα−２アドレナリン受容体アゴニスト（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ α−２ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）、任意にクロニジン、デデキスメデトミジンまたはグアンファシン；
（ｉｉ） β−１アドレナリン受容体遮断薬（「β−遮断薬」）、任意にアテノロール、メトプロロール、ビスオプロロール（Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、アセブトロールまたはベータキシロール（Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）。
実施例
本発明は、次の非制限的な例、および表と図によりさらに記述される：
表１は、本発明に係る実施例１−９０における、小分子ＰＤＥ４長鎖形体活性化体の構造を示す。
表２は、ＰＤＥ４の長鎖形体のＰＤＥ４Ｄ５の酵素分析データを示す。
表３は、ＰＤＥ４の別の長鎖形体のＰＤＥ４Ｂ１の酵素分析データを示す。
表４は、ＰＤＥ４の別の長鎖形体のＰＤＥ４Ａ４の酵素分析データを示す。
表５は、ＰＤＥ４の短鎖形体のＰＤＥ４Ｂ２の酵素分析データを示す。
図１は、実施例５における、ＰＤＥ４長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の投与量依存性の活性化を示す。
図２は、実施例３の化合物で４０分間処理した後、２０分間、ホルスコリン（Ｆ）（１μＭ）で処理したイヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株（ＭＤＣＫ細胞）中の細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を示す。
図３は実施例３のＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の３Ｄ培地での嚢胞形成の抑制を示す。
実験の詳細
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体（実施例１から９０）の調製
反応は、薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＬＣ シリカゲル６０ Ｆ２５４）によってモニターされた。フラッシュ・カラムクロマトグラフイーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）であらかじめパックされたシリカゲル・カラム上で行なわれた。ＮＭＲスペクトルは２５℃でＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を使用して、内部基準として重水素を含んだ溶剤の残余の信号を使用して記録された。次の略語がＮＭＲシングルのアサインメントで使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｐｔ(セプレット)、ｍ（多重線）、ｂｓ（広いシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。
実施例１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
Figure 2021520340
ステップ１：エチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミデート塩酸塩
無水ＨＣｌガスを氷冷無水エタノール（１５０ｍＬ）を通して３０分間バブリングした。クロロホルム（７０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＨＣｌをさらに２時間パージした。得られた混合物を室温まで温め、フラスコをガラス栓で蓋をした。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、エチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミデート塩酸塩（２２ｇ）を白色の固体として得た。
ステップ２：ｔ−ブチル２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボン酸塩
窒素下の無水エタノール（１００ｍＬ）中のエチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミデート塩酸塩（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）に、撹拌下でトリメチルアミン（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、画分ごとに加えた。１０分後、室温でｔ−ブチルカルバゼート（１１．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に１６時間加熱し、次に室温に冷却した。回転蒸発器を使用して揮発性物質を除去し、得られた残渣を水で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗い、過剰のエーテルで洗浄した。得られた白色固体を真空下、５０℃で４時間乾燥してｔ−ブチル２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボン酸塩を得た。これをさらなる精製をしないで次の工程で使用した。
ステップ３：４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２００ｍＬ、９：１）の中のｔ−ブチル２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボン酸塩（２０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８７ｍＬ、３４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。すべての溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩（１４ｇ）を白色固体として得た。
ステップ４：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
アセトニトリル（１．５Ｌ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩（１５０ｇ、５８１ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（４２９ｍＬ、２．３３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分の撹拌の後、エチルマロニルクロリド（８２．２ｍＬ、６３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗液体を鋼製オートクレーブに移した。この粗生成物に無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）と、トルエン／アセトニトリルの混合物（１．７５Ｌ、１：３比）を加えた。得られた溶液を１００ｐｓｉの窒素圧で８時間、１３０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（１．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。得られた粗生成物をジクロロメタン中の５％から１０％のメタノールで溶出するフラッシュカラムで精製して、エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（６０ｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 14.06 (1H, bs), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 4.13 (2H, q, J 7.1), 3.93 (2H, s), 1.20 (3H, t, J 7.1).
ステップ５：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
炭酸カリウム（５４ｇ、４００ｍｍｏｌ）が、無水アセトン（１．２Ｌ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液に加えられた。ヨウ化エチル（２４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液は濃縮され、得られた粗生成物は、石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、白い固体としてエチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（４２．５ｇ、６９％）を与えた。


1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 - 7.79 (2H, m), 7.70 - 7.65 (1H, m), 4.22 - 4.10 (6H, m), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.21 (3H, t, J 7.1).
ステップ６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（８５０ｍＬ、２：１）中の．エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（４２．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．６１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ ３−４）し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（３５ｇ、９１％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.98 (1H, bs), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.68 (1H, t, J 8.0), 4.20 (2H, d, J 7.2), 4.01 (2H, s), 1.40 (3H, t, J 7.2).
ステップ７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジルアセトアミド
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に３−フルオロベンジルアミン（０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％；０．２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、分割した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を無水ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル中の６０％から７０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムで精製し、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジルアセトアミドをオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、２９％）。
1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 6.0), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.68 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.17 - 7.15 (2H, m), 7.09 (1H, t, J 8.4), 4.35 (2H, d, J 6.0), 4.22 (2H, q, J 7.2), 3.93 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
実施例１のステップ７において、３−フルオロベンジルアミンの代わりに、３−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例１の方法により、表題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (1H, t, J 5.6), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.68 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, t, J 8.0), 6.89 - 6.83 (2H, m), 6.82 - 6.81 (1H, m), 4.29 (2H, d, J 5.6), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.91 (2H, s), 3.74 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、実施例１に記載されたようにして調製された２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミン（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた得られた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムで精製して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミドを白色固体として得た（２４０ｍｇ、５６％）。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, t, J 5.7), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 6.93 (2H, s), 4.26 - 4.23 (2H, m), 4.20 (2H, q, J 7.2), 3.93 (2H, s), 2.37 (6H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
一般手順１：ＥＤＣおよびＨＯＢｔを使用したアミドカップリング手順
無水ジクロロメタン中のカルボン酸（１当量）の氷冷溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでアミン（１．２当量）を加え、反応物を室温で４−１６時間さらに撹拌した（ＴＬＣでモニターされた）。反応物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで２−３回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、有機層を無水ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を白色の固体として得た。
実施例４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］アセトアミド
一般手順１に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタンアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.05 (1H, s), 8.88 (1H, t, J 5.6), 8.11 (1H, s), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.68 (2H, m), 7.31 - 7.29 (1H, m), 7.10 - 7.29 (1H, m), 4.63 (2H, d, J 5.6), 4.20 (2H, q, J 7.2), 3.97 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2)
実施例５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド
一般手順１に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 5.8), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.67 (1H, t, J 7.8), 7.49 (1H, s), 7.36 (2H, s), 4.33 (2H, d, J 5.8), 4.21 (2H, q, J 7.0), 3.93 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.0).
実施例６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アセトアミド
一般手順１に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.36 (1H, s), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 6.60 (1H, s), 4.23 (2H, q, J 7.1), 4.14 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.41 (3H, t, J 7.1).
実施例７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
一般手順１に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.04 (1H, s), 8.82 (1H, t, J 5.2), 8.02 (1H, s), 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.69 - 7.67 (2H, m), 7.52 - 7.50 (1H, m), 7.32 - 7.30 (1H, m), 4.41 (2H, d, J 5.2), 4.22 (2H, q, J 7.2), 3.91 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例８：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アセトアミド
一般手順１に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および２−アミノピラジンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.24 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.46 - 8.44 (1H, m), 8.41 (1H, d, J 2.6), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 4.27 - 4.24 (4H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例９：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］メチル）アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに５−（アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.60 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.74 ( 1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 6.89 - 6.87 (3H, m), 4.26 - 4.23 (2H, m), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.88 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例１０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３−クロロ−５−メチルベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, t, J 5.9), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.16 (2H, s), 7.06 (1H, s), 4.29 (2H, d, J 5.9), 4.22 (2H, q, J 7.2), 3.92 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例１１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３−フルオロ−５−メチルベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.72 (1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.22 - 7.15 (2H, m), 7.10 - 7.06 (1H, m), 4.33 (2H, d, J 5.6), 4.22 (2H, q, J 7.2), 3.92 (2H, s), 2.19 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例１２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３，５−ジメチルベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.72 (1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 6.88 (3H, s), 4.37 - 4.15 (4H, m), 3.90 (2H, s), 2.23 (6H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例１３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに２，３−ジフルオロベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.39 - 7.32 (1H, m), 7.26 - 7.16 (2H, m), 4.40 (2H, d, J 5.6), 4.20 (2H, q, J 7.2), 3.92 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例１４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−エトキシフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３−エトキシベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.22 (1H, t, J 8.0), 6.86 - 6.79 (3H, m), 4.28 (2H, d, J 5.6), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.97 (2H, q, J 7.0), 3.91 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.28 (3H, t, J 7.0).
実施例１５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３，５−ジメトキシベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (1H, t, J 5.9), 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 6.47 (2H, d, J 2.2), 6.38 (1H, t, J 2.2), 4.26 - 4.20 (4H, m), 3.92 (2H, s), 3.71 (6H, s), 1.40 (3H, t, J 7.2).
実施例１６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに４−メトキシベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, t, J 5.6), 7.84 - 7.79 (2H, m), 7.69 - 7.65 (1H, m), 7.22 (2H, d, J 8.4), 6.89 (2H, d, J 8.4), 4.23 - 4.19 (4H, m), 3.88 (2H, s), 3.73 (3H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例１７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (1H, t, J 5.6), 8.10 (1H, d, J 2.4), 7.83 - 7.78 (2H, m), 7.69 (1H, t, J 8.4), 7.63 - 7.61 (1H, m), 6.78 (1H, d, J 8.4), 4.23 (2H, d, J 5.6), 4.18 (2H, q, J 7.8), 3.86 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.36 (3H, t, J 7.2).
実施例１８：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
ステップ１： エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）が、無水アセトン（４０ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液に加えられた。ヨウ化メチルを滴下し、得られた混合物を５時間還流した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（１．５ｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.83 - 7.79 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 4.15 - 4.11 (4H, m), 3.86 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.0).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ、４：１）中のエチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ ３−４）し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸を得た（１．０ｇ、７６％）。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (1H, bs), 7.82 - 7.78 (2H, m), 7.67 (1H, t, J 8.0), 4.00 (2H, s), 3.85 (3H, m).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸、および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 5.8), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.67 (1H, t, J 8.0), 7.49 (1H, s), 7.36 (2H, s), 4.33 (2H, d, J 5.8), 3.93 (2H, s), 3.88 (3H, s).
実施例１９：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド
実施例１８の方法に従って、３，５−ジクロロベンジルアミンの代わりに３−メトキシベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (1H, t, J 5.8), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.25 (1H, t, J 8.0), 6.89 - 6.82 (3H, m), 4.29 (2H, d, J 5.8), 3.92 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.73 (3H, s).
実施例２０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド
実施例１８の方法に従って、３，５−ジクロロベンジルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.9), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.16 - 7.11 (2H, m), 7.09 - 7.06 (1H, m), 4.35 (2H, d, J 5.9), 3.93 (2H, s), 3.89 (3H, s).
実施例２１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
実施例１８の方法に従って、３，５−ジクロロベンジルアミンの代わりに（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.04 (1H, s), 8.80 (1H, t, J 5.4), 8.03 (1H, s), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (2H, m), 7.52 - 7.50 (1H, m), 7.32 - 7.30 (1H, m), 4.41 (2H, d, J 5.4), 3.92 (2H, s), 3.88 (3H, s).
実施例２２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
ステップ１：エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
無水アセトン（４０ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）の激しく撹拌された溶液に、炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）が加えられた。２−メトキシエチル臭化物（０．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）が滴加され、得られた混合物は、１６時間還流された。その反応物は室温に冷やされ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過された。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（１．４ｇ、５８％）を白色固体として得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 4.37 (2H, t, J 5.3), 4.15 (2H, d, J 7.2), 4.08 (2H, s), 3.70 (2H, t, J 5.3), 3.23 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.2).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ、３：１）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ ３−４）し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸を得た（１．２ｇ、９３％）。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.96 (1H, bs), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 4.36 (2H, t, J 5.3), 3.98 (2H, s), 3.70 (2H, t, J 5.3), 3.24 (3H, s).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
実施例３の方法に従って、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸、および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して標題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.83 (1H, t, J 6.0), 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.70 - 7.68 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.37 (2H, s), 4.38 (2H, t, J 5.4), 4.34 (2H, q, J 6.0), 3.91 (2H, s), 3.71 (2H, t, J 5.4), 2.97 (3H, s).
実施例２３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
無水のジクロロメタン中の２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ 当量）の氷冷溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ；２．０当量）を追加した。得られた混合物は、２時間室温で撹拌された。その反応物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出（３回）した。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗固体を石油エーテル中の８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド（２０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 6.0), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.36 (2H, s), 5.00 (1H, t, J 5.2), 4.34 (2H, t, J 6.0), 4.27 (2H, t, J 5.2), 3.94 (2H, s), 3.78 - 3.75 (2H, m).
実施例２４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］プロパンアミド
ステップ１：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロパノエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（実施例１に記載されているように調製された；０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（０．６４ｍＬ）の中の２Ｍ ＬＤＡが滴加された。１５分後、沃化メチル（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、６時間室温で撹拌された。その後、その反応物は水性の塩化アンモニウムで希釈され、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機質層は水とブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗生成物を石油エーテル中の１０％から５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロパノエート（０．１５ｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.66 (1H, m), 4.37 (1H, q, J 7.2), 4.25 - 4.10 (4H, m), 1.52 (3H, d J 7.2), 1.41 (3H, t, J 7.2), 1.16 (3H, t, J 7.2).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］プロパンアミド
無水トルエン（７ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロパノエート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いで３−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をシールされたチューブ内で１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液とブラインで洗浄した。次いで有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗生成物を石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］プロパンアミド（１０ｍｇ、１２％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (1H, t, J 6.0), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.68 (1H, t, J 8.0), 7.38 - 7.32 (1H, m), 7.12 - 7.04 (3H, m), 4.41 - 4.35 (1H, m), 4.29 - 4.24 (1H, m), 4.19 - 4.11 (3H, m), 1.53 (3H, d, J 6.8), 1.33 (3H, t, J 7.2).
実施例２５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド
ステップ１：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（実施例１に述べられているように調製された；０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．５ｍＬ）の氷冷溶液に、メタン・スルフォニルクロリド（０．２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、２時間室温で撹拌された。その後、その反応物は氷水で希釈され、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出された。有機質層は飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。得られた粗生成物は、それ以上の精製をすることなく使用された。
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド
無水トルエン（７ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−フルオロベンジルアミン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、１．５時間、１１０℃でシールされたチューブの中で加熱された。その反応物は室温に冷やされ、酢酸エチルで希釈された。有機質層は希釈ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製固体は、石油エーテル中の５０％から７０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（５ｍｇ）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 5.6), 7.97 - 7.90 (2H, m), 7.81 - 7.77 (1H, m), 7.41 - 7.36 (1H, m), 7.17 - 7.06 (3H, m), 4.36 (2H, d, J 5.6), 4.20 (2H, s), 3.72 (3H, s).
実施例２６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
ステップ１：エチル ２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
無水アセトン（４０ｍＬ）中の、エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液に、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）が加えられた。（ブロモメチル）シクロプロパン（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）が滴加された。得られた混合物は、５時間還流された。反応物は室温に冷やされ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾液は濃縮され、得られた粗生成物は、それ以上の精製をすることなく次のステップで使用された。
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ、３：１）の中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（３．１３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、３時間室温で撹拌された。混合物は真空下で濃縮された。残渣は１．５ＮのＨＣｌ（ｐＨ３−４）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空下で乾燥され、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（２．７ｇ）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.67 - 7.62 (1H, m), 4.00 (2H, d, J 9.6), 3.44 (2H, s), 1.36 - 1.31 (1H, m), 0.53 - 0.41 (4H, m).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸を使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.7), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 6.94 (2H, s), 4.27 (2H, d, J 5.7), 4.20 (2H, d, J 7.1), 3.94 (2H, s), 2.34 (6H, s), 1.33 - 1.24 (1H, m), 0.52 - 0.43 (4H, m).
実施例２７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミンを使用して、実施例２６の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.03 (1H, s), 8.81 (1H, t, J 5.6), 8.02 (1H, s), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.68 (2H, m), 7.50 (1H, d, J 8.6), 7.31 (1H, d, J 8.6), 4.40 (2H, d, J 5.6), 4.05 (2H, d, J 7.1), 3.91 (2H, s), 1.33 - 1.30 (1H, m), 0.52 - 0.46 (2H, m), 0.44 - 0.42 (2H, m).
実施例２８：Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝アセトアミド
Figure 2021520340
ステップ１：エチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
１Ｍの硫酸（４２ｍＬ）中のエチル２−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ；Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 117-123に述べられているように調製された）の激しく撹拌された氷冷懸濁液に、水（３０ｍＬ）の中のＮａＮＯ２（１．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−５℃から０℃で３０分撹拌した後、第一銅臭化物（０．７２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（４．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、５時間室温で撹拌された。反応液混合物は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の固体は、石油エーテル中の８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、青白いシロップとしてエチル ２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（９００ｍｇ、２３％）を得た。
ステップ２：エチル２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
アセトン（２０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、１６時間室温で撹拌された。その後、混合物は減圧下で濃縮された。残渣は水で希釈された。この水溶液は酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。その後、有機質層は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗生成物は位置異性体の混合物だった。それ以上の精製をすることなく次のステップに使用された。
ステップ３：２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸
ＴＨＦ／水（１６ｍＬ、２：１）の中のエチル２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（８００ｍｇ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）が加えられた。得られた溶液は、１時間室温で撹拌された。その後、その混合物は減圧下で濃縮され、残渣は１．５ＮのＨＣｌ（ｐＨ４−５）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空下で乾燥され、別の位置異性体とともに粗製の２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸を得た。これはそれ以上の精製をすることなく次のステップに使用された。
ステップ４：２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗製の２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸（７２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液は、１５分間、室温で撹拌された。次に、３，５−ジクロロベンジルアミン（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）が加えられ、１６時間室温でさらに撹拌された。その反応物は氷水で希釈され、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製生物は、それ以上の精製をすることなく次のステップに使用された。
ステップ５：Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝アセトアミド
ジオキサン／水（９：１）中の、２−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド（１当量）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．２当量）および炭酸カリウム（３当量）のマイクロ波管中の脱気された溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１０ｍｏｌ％）が加えられた。その反応物は１時間マイクロ波中で１２０℃で加熱された。その後、反応物は酢酸エチルで希釈され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣は酢酸エチルで洗われた。濾液は減圧下で蒸発され、粗製の生成物はフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、次いで分取ＨＰＬＣにより、必要な生成物を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (1H, t, J 5.9), 8.08 (2H, d, J 8.8), 7.49 (1H, s), 7.43 (2H, d, J 8.8), 7.35 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 5.9), 4.20 (2H, q, J 7.2), 3.93 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例２９：２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物は実施例２８のステップ５で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２８の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 5.6), 7.63 - 7.50 (4H, m), 7.35 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 5.6), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.94 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例３０：２−［３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物はステップ５で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例２８の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (1H, t, J 6.0), 8.14 (2H, d, J 8.4), 7.92 (2H, d, J 8.4), 7.50 (1H, d, J 1.8), 7.35 (2H, t, J 1.8), 4.34 (2H, d, J 6.0), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.96 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例３１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチル−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｍＣＰＢＡ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は、３時間室温で撹拌された。反応液は、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。有機質層は分離され、水とブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗生成物固体は酢酸エチルで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチル−１−オキシドピリジニ−４−イル）メチルアセトアミド（３０ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.7), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.25 (2H, s), 4.26 - 4.20 (4H, m), 3.94 (2H, s), 2.34 (6H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例３２：２−［３−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物はステップ５で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−３−エトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２８の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 6.0), 7.61 (1H, d, J 1.6), 7.56 (1H, dd, J 8.0, 1.6), 7.51 - 7.48 (2H, m), 7.36 (2H, d, J 2.0), 4.34 (2H, d, J 6.0), 4.23 - 4.15 (4H, m), 3.94 (2H, s), 1.41 - 1.37 (6H, m).
実施例３３：２−｛３−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物は、ステップ５で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を使用して、実施例２８の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (1H, t, J 5.9), 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J 8.2), 7.51 - 7.49 (2H, m), 7.36 (2H, d, J 1.4), 4.34 (2H, d, J 5.9), 4.26 - 4.20 (4H, m), 3.94 (2H, s), 3.74 - 3.72 (2H, m), 3.35 (3H, s), 1.33 (3H, t, J 7.2).
基本手順２：プロピルホスホン酸無水物溶液を使用するアミド・カップリング手順
無水ジクロロメタン中のカルボン酸（１当量）、アミン（１．２当量）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０重量％；２当量）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（７当量）を加えた。得られた反応液は、４〜１６時間、室温で撹拌された（ＴＬＣによってモニターされた）。反応物は氷水で希釈され、ジクロロメタン（２−３回）で抽出された。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物はフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、所望の生成物を与えた。
キラルアミンの合成の基本手順
Figure 2021520340
（上記のスキームで、化学式Ｉの化合物を合成するために利用される時、ＸはＣまたはＮであることができ、ＹはＣまたはヘテロ原子であることができ、ｎは１または２であり、Ｒ’は存在しないか、または化学式Ｉの化合物を提供するのに適切な１つ以上の置換基を表わす。）
ステップ１：
無水ＴＨＦ中のケトン（１当量）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１当量）の撹拌された溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．８当量）を加えた。得られた混合物は、シールド管の中で２−３時間１００℃で用心深く撹拌された。反応液は室温に冷やされ、ブラインと酢酸エチルで希釈された。得られた懸濁液は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。また、濾過ケーキは酢酸エチルで洗われた。有機質層は分離され、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物はフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、所望の生成物を与えた。（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (1H, dd, J 6.4, 1.5), 8.09 - 8.06 (1H, m), 7.44 - 7.40 (1H, m), 3.20 - 3.13 (4H, m), 1.27 (9H, s).
（Ｓ）−Ｎ−（６−クロロクロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (1H, d, J 2.7), 7.51 (1H, dd, J 8.7, 2.7), 7.05 (1H, d, J 8.7), 4.40 - 4.34 (2H, m), 3.35 - 3.25 (2H, m), 1.23 (9H, s).
同様に、（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロクロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの代わりに（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して作られた。
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロクロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 7.93 (1H, d, J 2.6), 7.31 (1H, dd, J 8.8, 2.6), 6.90 (1H, d, J 8.8), 4.42 - 4.29 (2H, m), 3.56 - 3.48 (1H, m), 3.34 - 3.28 (1H, m), 1.24 (9H, s).
ステップ２：
Ｎ−スルフィンアミン（１当量）がウェットＴＨＦ（水中２−３％）に加えられ、−５０℃に冷却された、水素化ホウ素ナトリウム（３．１当量）が、一度に加えられた。その後、その混合物は−５０℃で３０分撹拌された。その後、浴温が徐々に周囲温度に上昇することが許可された。その反応物は２−３時間周囲温度で撹拌された（ＴＬＣによってモニターされた）。その混合物は減圧下で濃縮され、ジクロロメタンで希釈された。その混合物は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物はフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、ジアステレオ異性体の混合物を分離し、良好な純度の所望のジアステレオ異性体を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.48 (1H, d, J 5.7), 7.97 (1H, d, J 7.6), 7.54 - 7.51 (1H, m), 5.99 (1H, d, J 9.2), 4.90 - 4.88 (1H, m), 3.25 - 3.17 (1H, m), 2.96 - 3.05 (1H, m), 2.68 - 2.55 (1H, m), 2.12 - 2.16 (1H, m), 1.17 (9H, s).
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.57 (1H, d, J 2.4), 7.18 (1H, dd, J 8.7, 2.4), 6.79 (1H, d, J 8.7), 5.91 (1H, d, J 8.1), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.29 - 4.17 (2H, m), 2.05 - 1.94 (2H, m), 1.16 (9H, s).
同様に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、この基本手順に従って作られた：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.57 (1H, d, J 2.6), 7.18 (1H, dd, J 8.7, 2.6), 6.78 (1H, d, J 8.7), 5.90 (1H, d, J 8.0), 4.48 - 4.43 (1H, m), 4.27 - 4.20 (2H, m), 2.06 - 1.89 (2H, m), 1.16 (9H, s).
ステップ３：
ＭｅＯＨ中のスルフィンアミド（１当量）の氷冷溶液に、ジオキサン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。すべてのスルフィンアミドが消費された（ＴＬＣによって；０．５−１時間）後、混合物は減圧下で濃縮された。残渣はペンタンで希釈された。得られた黄色の固体はろ過され、乾燥された。
（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−アミン
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (1H, d, J 5.4), 8.46 (1H, d, J 7.6), 7.86 - 7.82 (1H, m), 5.09 - 5.08 (1H, m), 3.55 - 3.51 (1H, m), 3.44 - 3.41 (1H, m), 2.92 - 2.87 (1H, m), 2.39 - 2.34 (1H, m).
（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−アミン
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.68 (3H, bs), 7.65 (1H, d, J 2.5), 7.32 (1H, dd, J 8.8, 2.5), 6.90 (1H, d, J 8.8), 4.52 - 4.51 (1H, m), 4.33 - 4.22 (2H, m), 2.34 - 2.21 (1H, m), 2.15 - 2.09 (1H, m)
（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−アミン
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (3H, bs), 7.64 (1H, d, J 2.4), 7.33 (1H, dd, J 8.8, 2.4), 6.91 (1H, d, J 8.8), 4.54 - 4.50 (1H, m), 4.30 - 4.25 (2H, m), 2.27 - 2.23 (1H, m), 2.12 - 2.08 (1H, m).
実施例３４〜４２
Figure 2021520340
ステップ１：４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９．０ｇ、４６８ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液に、イソプロパノール（９．６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）が滴加された。１時間後、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（３０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、室温で３０分さらに撹拌された。その後、その反応物は、氷水（２００ｍＬ）でゆっくり希釈され、２０分間撹拌された。得られた固体はろ過され、冷水で洗われ、真空下で乾燥され、白い固体（３０．６ｇ、７８％）として４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンゾニトリルを与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.69 (1H, d, J 1.6), 7.64 (1H, d, J 8.0), 7.41 (1H, dd, J 8.0, 1.6), 4.80 (1H, spt, J 6.0), 1.30 (6H, d, J 6.0).
ステップ２：：エチル ４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンズイミデート塩酸塩
無水エタノール（８０ｍＬ）中の４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンゾニトリル（２０ｇ）の氷冷溶液に、ゆっくりと塩化アセチル（７５ｍＬ）を３０分間で加えた。得られた混合物は、１６時間室温で撹拌された。揮発性物質はすべて減圧下で除去された。得られた固体は真空下で乾かされ、表題化合物（２５ｇ）を与えた。
ステップ３：ターシャリ・ブチル２−［（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボン酸塩
窒素下で、無水エタノール（１２５ｍＬ）中のエチル ４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンズイミダート塩酸塩（２５ｇ、９１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリメチルアミン（３５ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、ターシャリ・ブチルカルバゼート（２４．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を、画分にて加えた。得られた混合物は、１６時間５０℃に加熱され、次に、室温に冷やされた。揮発性物質は回転蒸発装置上で除去された。得られた残渣は水で希釈された。得られた白色沈殿物は濾過され、水および過剰のエーテルで洗われた。得られた白い固体は、４時間５０℃で真空下で乾かされ、ターシャリ・ブチル ２−［（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボン酸塩（２５ｇ、８９％）を与えた。それはそれ以上の精製をすることなく使用された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.00 (1H, bs), 7.49 - 7.40 (2H, m), 7.34 - 7.31 (1H, m), 6.39 (2H, bs), 4.69 (1H, spt, J 6.0), 1.45 (9H, s), 1.31 (6H, d, J 6.0).
ステップ４：４−クロロ−３−イソプロポキシベンズイミドヒドラジド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の、ターシャリブチル２−（（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）（イミノ）メチル）ヒドラジン−１−カルボン酸塩（２５ｇ）の氷冷溶液に、ジオキサン（７１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。
得られた混合物は、２０時間室温で撹拌された。その後、溶剤はすべて回転蒸発装置上で取り除かれた。残渣はエーテル（１００ｍＬ）で希釈された。得られた固体はろ過され、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗われ、４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンズイミドヒドラジド塩酸塩（１７．８ｇ）を白い固体として得た。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.80 (1H, bs), 10.99 (1H, bs), 10.21 (1H, bs), 9.64 (1H, bs), 7.76 - 7.50 (2H, m), 7.35 - 7.32 (1H, m), 4.90 (1H, spt, J 6.0), 1.33 (6H, d, J 6.0).
ステップ５：エチル２−［３−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、４−クロロ−３−イソプロピルオキシベンズイミドヒドラジド塩酸塩（７．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ゆっくりとジイソプロピル・エチル・アミン（２８．８ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分の撹拌の後、エチル・マロニル塩化物（４９．２ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、１６時間室温で撹拌された。その後、反応液は減圧下で濃縮された。粗製の液体はトルエン／アセトニトリル（２０ｍＬ、１：３比率）の混合物に溶かされ、鋼鉄製のオートクレーブ・リアクターに転送された。この粗製物に、無水硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。得られた溶液は、窒素ガスの１００ｐｓｉの圧力で１３０℃で８時間加熱された。その反応物は室温に冷やされ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾液は水（１００ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層はブラインで洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。得られた粗製の生成物は、ジクロロメタン中の５％から１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白い固体としてエチル ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（３．０ｇ、２９％）を得た。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 14.00 (1H, bs), 7.62 - 7.46 (3H, m), 4.75 - 4.72 (1H, m), 4.15 (2H, q, J 7.2), 3.98 (2H, s), 1.32 (6H, d, J 6.0), 1.20 (3H, t, J 7.2).
ステップ６：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）が、無水アセトン（１３０ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液に加えられた。ヨウ化エチル（１．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）が滴加された。得られた混合物は、１６時間還流された。その反応物は室温に冷やされ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾液は濃縮され、石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、エチル ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（０．９ｇ、３３％）を白い固体として得た。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.61 (1H, s), 7.54 - 7.46 (2H, m), 4.73 - 4.69 (1H, m), 4.19 - 4.11 (5H, m), 1.40 - 1.31 (9H, m), 1.19 (3H, t, J 7.1).
ステップ７：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／メタノール／水（１２．５ｍＬ、２：２：１）中の、エチル ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。
得られた溶液は、８時間室温で撹拌された。その混合物は真空下で濃縮された。残渣は１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３−４まで）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空の下で乾かされ、２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（４００ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.95 (1H, bs), 7.63 (1H, s), 7.55 - 7.48 (2H, m), 4.73 (1H, spt, J 6.0), 4.20 (2H, d, J 7.1), 4.02 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.1), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例３４：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 6.0), 7.62 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J 8.0, 1.6), 7.49 - 7.47 (2H, m), 7.35 (2H, s), 4.70 (1H, spt, J 6.0), 4.33 (2H, d, J 6.0), 4.20 (2H, d, J 7.2), 3.93 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2), 1.32 (6H, d, J 6.0).
実施例３５：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸を使用して、実施例３の方法によって表題化合物を調製することができる。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.83 (1H, t, J 5.9), 7.64 (1H, d, J 1.6), 7.55 (1H, dd, J 8.2, 1.6), 7.50 (1H, d, J 8.2), 6.93 (2H, s), 4.70 (1H, spt, J 6.0), 4.26 (2H, d, J 5.9), 4.22 (2H, q, J 7.2), 3.94 (2H, s), 2.38 (6H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例３６：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−１−アミノインダンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, d, J 8.0), 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, d, J 8.0), 7.50 (1H, d, J 8.0), 7.29 - 7.20 (4H, m), 5.32 - 5.27 (1H, m), 4.73 (1H, spt, J 5.5), 4.23 (2H, q, J 7.2), 3.93 - 3.85 (2H, m), 3.00 - 2.85 (1H, m), 2.83 - 2.79 (1H, m), 2.43 - 2.39 (1H, m), 1.86 - 1.81 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2), 1.34 (6H, d, J 5.5).
実施例３７：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および３−シアノベンジルアミンを使用して、基本手順２によって表題化合物が調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (1H, t, J 5.8), 7.75 (2H, s), 7.67 (1H, d, J 7.8), 7.58 (1H, s), 7.56 - 7.54 (2H, m), 7.49 (1H, d, J 8.2), 4.70 (1H, spt, J 6.0), 4.38 (2H, d, J 5.8), 4.20 (2H, q, J 7.1), 3.94 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.1), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例３８：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.03 (1H, s), 8.81 (1H, t, J 5.7), 8.01 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.64 (1H, d, J 1.6), 7.55 (1H, dd, J 8.2, 1.6), 7.51 - 7.48 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J 8.6, 1.4), 4.71 (1H, spt, J 6.0), 4.40 (2H, d, J 5.7), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.91 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例３９：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−クロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順２によって表題化合物を調製した
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.83 (1H, d, J 8.0), 7.64 (1H, d, J 1.6), 7.55 (1H, dd, J 8.4, 1.6), 7.50 (1H, d, J 8.4), 7.23 (1H, d, J 7.6), 7.18 - 7.16 (1H, m), 6.89 (1H, td, J 7.6, 0.8), 6.81 (1H, d, J 8.0), 5.02 - 5.00 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.26 - 4.20 (4H, m), 3.94 - 3.88 (2H, m), 2.11 - 2.05 (1H, m), 1.96 - 1.90 (1H, m), 1.42 (3H, t, J 7.2), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４０：Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順２によって表題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, d, J 8.0), 7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d, J 8.2), 7.49 (1H, d, J 8.2), 7.23 - 7.21 (2H, m), 6.84 (1H, d, J 8.4), 5.05 - 5.02 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.29 - 4.21 (4H, m), 3.92 (2H, ABq, J 15.6), 2.09 - 2.07 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４１：Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順２によって表題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, d, J 8.4), 7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d, J 8.2), 7.49 (1H, d, J 8.2), 7.23 - 7.21 (2H, m), 6.84 (1H, d, J 8.0), 5.04 - 5.02 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.27 - 4.21 (4H, m), 3.92 (2H, ABq, J 16.0), 2.09 - 2.07 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４２：２−［３（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−アミンを使用して、基本手順１によって表題化合物を調製した。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (1H, d, J 8.0), 8.41 (1H, d, J 5.0), 7.65 - 7.63 (2H, m), 7.55 (1H, d, J 8.4), 7.50 (1H, d, J 8.4), 7.22 - 7.19 (1H, m), 5.32 - 5.29 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.23 (2H, q, J 7.1), 3.89 (2H, s), 3.00 - 2.91 (3H, m), 1.92 - 1.87 (1H, m), 1.42 (3H, t, J 7.1), 1.34 (6H, d, J 3.0).
実施例４３〜４９
Figure 2021520340
ステップ１：エチル ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩
炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）は、無水アセトン（３０ｍＬ）中のエチル ２−（３−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液に加えられた。沃化メチル（０．９７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）が滴加された。得られた混合物は、１６時間還流された。反応物は室温に冷やされ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾液は減圧下で濃縮された。得られた粗製の生成物は、石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白い固体としてエチル ２−（３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（０．８ｇ、２６％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (1H, d, J 1.2), 7.53 (1H, dd, J 8.2, 1.2), 7.49 (1H, d, J 1.2), 4.73 (1H, spt, J 6.0), 4.18 - 4.12 (4H, m), 3.86 (3H, s), 1.33 (6H, d, J 6.0), 1.22 (3H, t, J 7.1).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／メタノール／水（１２．５ｍＬ、２：２：１）中のエチル２−（３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、２時間室温で撹拌された。揮発性物質は真空下で蒸発された。残渣は１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３−４）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空中で乾燥され、２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（６００ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (1H, s), 7.54 - 7.47 (2H, m), 4.74 (1H, spt, J 6.0), 4.00 (2H, s), 3.85 (3H, s), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例４３：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (1H, t, J 5.8), 7.62 (1H, s), 7.55 - 7.48 (3H, m), 7.36 (2H, s), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.34 (2H, d, J 5.8), 3.94 (2H, s), 3.88 (3H, s), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例４４：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−１−アミノインダンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (1H, d, J 8.2), 7.63 (1H, d, J 1.4), 7.54 (1H, dd, J 8.2, 1.4), 7.50 (1H, d, J 8.2), 7.28 - 7.18 (4H, m), 5.32 - 5.26 (1H, m), 4.73 (1H, spt, J 6.0), 3.94 - 3.85 (5H, m), 3.00 - 2.93 (1H, m), 2.86 - 2.78 (1H, m), 2.43 - 2.33 (1H, m), 1.88 - 1.78 (1H, m), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４５：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸を使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, t, J 5.2), 7.63 (1H, s), 7.55 - 7.49 (2H, m), 6.94 (2H, s), 4.72 (1H, spt, J 5.9), 4.27 (2H, d, J 5.2), 3.95 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.36 (6H, s), 1.34 (6H, d, J 5.9).
実施例４６：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および３−フルオロベンジルアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.9), 7.62 (1H, d, J 1.7), 7.54 (1H, dd, J 8.2, 1.7), 7.49 (1H, d, J 8.2), 7.41 - 7.35 (1H, m), 7.16 - 7.06 (3H, m), 4.73 (1H, spt, J 6.0), 4.35 (2H, d, J 5.9), 3.93 (2H, s), 3.88 (3H, s), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例４７：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｒ）−クロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (1H, d, J 8.0), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, d, J 8.5), 7.50 (1H, d, J 8.5), 7.24 - 7.16 (2H, m), 6.91 - 6.87 (1H, m), 6.80 (1H, d, J 8.2), 5.04 - 5.01 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.27 - 4.20 (2H, m), 3.94 - 3.84 (5H, m), 2.10 - 2.06 (1H, m), 1.95 - 1.91 (1H, m), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４８：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−クロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, d, J 8.0), 7.63 (1H, s), 7.53 (1H, d, J 8.5), 7.50 (1H, d, J 8.5), 7.24 - 7.16 (2H, m), 6.91 - 6.87 (1H, m), 6.80 (1H, d, J 8.2), 5.04 - 5.01 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.27 - 4.20 (2H, m), 3.94 - 3.84 (5H, m), 2.10 - 2.06 (1H, m), 1.95 - 1.91 (1H, m), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例４９：Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, d, J 7.6), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, d, J 8.3), 7.49 (1H, d, J 8.3), 7.23 - 7.21 (2H, m), 6.84 (1H, d, J 8.4), 5.04 - 5.02 (1H, m), 4.72 (1H, spt, J 6.0), 4.27 - 4.22 (2H, m), 3.98 - 3.85 (5H, m), 2.08 - 2.05 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.34 (6H, d, J 6.0).
実施例５０〜５３
Figure 2021520340
ステップ１：エチル （２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジフロオロアセテート）
不活性雰囲気下の−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液が、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル ２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩（１５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（３２ｇ）の溶液に滴加された。−７８℃で１時間後、さらにＫＨＭＤＳ溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに４５分撹拌され、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、反応物は１Ｍの水性ＨＣｌでゆっくりクエンチされ、１５分室温で撹拌され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、ブラインで洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。得られた粗製の生成物は、石油エーテル中の１０％から１５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、エチル ２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（９ｇ、５４％）を得た。
1HNMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.75 - 7.71 (1H, m), 4.49 - 4.44 (4H, m), 1.47 (3H, t, J 7.2), 1.31 (3H, t, J 6.8).
ステップ２：２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸
ＴＨＦ／水（９０ｍＬ、２：１）中の、エチル２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は、１６時間室温で撹拌された。揮発性物質を真空下で蒸発させた。また、残渣は１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３−４）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空下で乾燥され、２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（７ｇ、８７％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.74 - 7.70 (1H, m), 4.39 (2H, q, J 7.2), 1.45 (3H, t, J 7.2).
実施例５０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸および３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.89 (1H, t, J 6.1), 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.60 - 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J 1.9), 7.40 (2H, d, J 1.9), 4.49 - 4.42 (4H, m), 1.46 (3H, d, J 7.2).
実施例５１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸の代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸を使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.87 (1H, t, J 6.0), 7.88 - 7.78 (2H, m), 7.76 - 7.74 (1H, m), 6.95 (2H, s), 4.45 (2H, q, J 7.2), 4.39 (2H, d, J 6.0), 2.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J 7.2).
実施例５２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸および１−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル）メチルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.15 (1H, s), 9.86 (1H, t, J 3.5), 7.90 - 7.70 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.46 - 7.35 (1H, m), 7.13 - 7.12 (1H, m), 4.52 (2H, d, J 3.5), 4.39 (2H, q, J 7.2), 2.47 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例５３：Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸および（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1HNMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.73 (1H, d, J 8.4), 7.91 - 7.86 (2H, m), 7.76 - 7.71 (1H, m), 7.25 (1H, d, J 2.0), 7.21 (1H, dd, J 8.4, 2.0), 6.83 (1H, d, J 8.4), 5.25 - 5.21 (1H, m), 4.46 (2H, q, J 7.2), 4.27 - 4.26 (2H, m), 2.32 - 2.03 (2H, m), 1.49 (3H, t, J 7.2).
実施例５４〜５６
Figure 2021520340
ステップ１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ、３：１）中の、エチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸塩（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は、１６時間室温で撹拌された。その混合物は真空下で濃縮された。残渣は１．５ＮのＨＣｌ（ｐＨ３−４）で酸性化され、ろ過された。得られた固体は、水で洗われ、真空下で乾燥され、浅黄色固体として２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸（２．０ｇ、８０％）を得た。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 14.07 (1H, bs), 12.86 (1H, bs), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.69 (1H, s), 3.87 (2H, s).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．７１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液は、１５分室温で撹拌された。次に、３，５−ジクロロベンジルアミン（１．１２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに１６時間室温で撹拌された。その反応物は氷水で希釈され、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機質層は、水とブラインで洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物はジクロロメタン中の５％から１０％のメタノールで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチルアセトアミド（１．０ｇ、３５％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ３：
炭酸カリウム（２当量）が、無水アセトン中のトリアゾール（１当量）の激しく撹拌された溶液に加えられた。ハロエステル（１．２当量）が滴加された。得られた混合物は、３−８時間室温で撹拌された（ＴＬＣによってモニターされた）。その反応物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾液は濃縮され、得られた粗製の生成物は、ジクロロメタン中の５％から８％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、固体として所望の生成物を与えた。
実施例５４：メチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩
表題化合物はステップ３でハロエステルとしてメチルブロモアセテートを使用して調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 5.9), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.50 (1H, t, J 1.8), 7.37 (2H, d, J 1.8), 5.30 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 5.9), 3.93 (2H, s), 3.71 (3H, s).
実施例５５：メチル３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパノエート
表題化合物は、ステップ３でハロエステルとしてメチル３−ブロモプロピオネートを使用して調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.89 (1H, t, J 5.9), 7.85 - 7.79 (2H, m), 7.71 - 7.68 (1H, m), 7.50 (1H, t, J 1.8), 7.37 (2H, d, J 1.8), 4.43 (2H, t, J 6.8), 4.35 (2H, d, J 5.9), 3.98 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.96 (2H, t, J 6.8).
実施例５６：エチル ４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタノエート
表題化合物は、ステップ３でハロエステルとしてエチル４−プロモブチレートを使用して調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 5.8), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.50 (1H, t, J 1.6), 7.37 (2H, d, J 1.6), 4.35 (2H, d, J 5.8), 4.22 (2H, t, J 7.1), 4.03 (2H, q, J 7.1), 3.93 (2H, s), 2.41 - 2.38 (2H, m), 2.09 - 2.05 (2H, m), 1.16 (3H, t, J 7.1).
実施例５７〜５９
Figure 2021520340
ＴＨＦ／水（２：１）の中のエステル（１当量）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）を加えた。得られた溶液は、１−６時間室温で撹拌された（ＴＬＣによってモニターされた）。その混合物は真空下で濃縮された。残渣は１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ４−５）で酸性化され、ろ過された。得られた固体はジクロロメタンで抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。得られた粗製の生成物は、ジクロロメタン中の５％から８％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、固体として所望の生成物を与えた。
実施例５７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
表題化合物はメチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩から調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.36 (1H, bs), 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.68 (1H, t, J 8.0), 7.45 (1H, s), 7.29 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.29 (2H, d, J 5.8), 3.84 (2H, s).
実施例５８：３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン酸
表題化合物はメチル３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパノエートから調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.54 (1H, bs), 8.90 (1H, t, J 5.5), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.36 (2H, s), 4.40 - 4.34 (4H, m), 3.99 (2H, s), 2.89 - 2.86 (2H, m).
実施例５９：４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタン酸
表題化合物はエチル４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタノエートから調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.21 (1H, bs), 8.88 (1H, t, J 6.0), 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.37 (2H, s), 4.35 (2H, d, J 6.0), 4.22 (2H, t, J 7.2), 3.93 (2H, s), 2.33 - 2.31 (2H, m), 2.07 - 2.01 (2H, m).
実施例６０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−アミノインダンを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, d, J 8.4), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.29 - 7.20 (4H, m), 5.30 - 5.27 (1H, m), 4.25 (2H, q, J 7.2), 3.91 - 3.89 (2H, m), 2.96 - 2.93 (1H, m), 2.85 - 2.83 (1H, m), 2.43 - 2.34 (1H, m), 1.85 - 1.82 (1H, m), 1.44 (3H, t, J 7.2).
実施例６１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−アミノインダンを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, d, J 8.2), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.29 - 7.21 (4H, m), 5.30 - 5.27 (1H, m), 4.25 (2H, q, J 7.2), 3.91 - 3.89 (2H, m), 2.96 - 2.94 (1H, m), 2.84 - 2.82 (1H, m), 2.43 - 2.34 (1H, m), 1.85 - 1.82 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例６２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (1H, d, J 8.6), 7.88 - 7.83 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.26 - 7.21 (4H, m), 5.22 - 5.19 (1H, m), 5.17 (1H, d, J 3.6), 4.48 - 4.46 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.2), 4.03 - 4.01 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J 15.8, 5.0), 2.84 (1H, d, J 16.5), 1.44 (3H, t, J 7.2).
実施例６３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (1H, d, J 8.3), 7.88 - 7.83 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.25 - 7.22 (4H, m), 5.22 - 5.19 (1H, m), 5.17 (1H, d, J 3.7), 4.48 - 4.46 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.1), 4.03 - 4.01 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J 16.3, 4.9), 2.84 (1H, d, J 16.3), 1.44 (3H, t, J 7.1).
実施例６４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.66 (1H, d, J 8.4), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.66 (1H, m), 7.25 - 7.22 (4H, m), 5.34 (1H, d, J 5.4), 5.05 - 5.00 (1H, m), 4.29 - 4.19 (3H, m), 3.92 - 3.86 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J 15.6, 7.2), 2.72 (1H, dd, J 15.6, 7.2), 1.44 (3H, t, J 7.2).
実施例６５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミンの代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して、実施例３の方法によって調製された。
1H NMR:1δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (1H, d, J 8.2), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.25 - 7.22 (4H, m), 5.36 (1H, d, J 5.6), 5.06 - 5.02 (1H, m), 4.29 - 4.22 (3H, m), 3.92 - 3.88 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J 15.3, 6.8), 2.72 (1H, dd, J 15.3, 6.8), 1.44 (3H, t, J 7.1).
実施例６６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および２−アミノインダンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (1H, d, J 6.7), 7.84 - 7.79 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.26 - 7.24 (2H, m), 7.18 - 7.15 (2H, m), 4.47 - 4.45 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.83 (2H, s), 3.20 (2H, dd, J 16.0, 7.2), 2.81 (2H, dd, J 16.0, 5.2), 1.41 (3H, t, J 7.2).
実施例６７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.74 (1H, d, J 8.3), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.38 (1H, d, J 6.6), 7.33 - 7.25 (3H, m), 5.56 (1H, d, J 5.8), 5.16 - 5.09 (1H, m), 5.00 - 4.96 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.2), 3.98 - 3.88 (2H, m), 2.80 - 2.75 (1H, m), 1.71 - 1.64 (1H, m), 1.44 (3H, t, J 7.2).
実施例６８：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (1H, d, J 8.1), 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.40 - 7.38 (1H, m), 7.34 - 7.30 (3H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.25 (1H, d, J 5.8), 5.19 - 5.16 (1H, m), 4.23 (2H, q, J 7.1), 3.87 (2H, s), 2.24 - 2.18 (1H, m), 2.14 - 2.08 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.1).
実施例６９：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (1H, d, J 8.0), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.40 - 7.38 (1H, m), 7.32 - 7.30 (3H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.24 (1H, d, J 5.8), 5.19 - 5.16 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.2), 3.87 (2H, s), 2.24 - 2.18 (1H, m), 2.14 - 2.08 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例７０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.74 (1H, d, J 8.3), 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.38 (1H, d, J 6.6), 7.33 - 7.26 (3H, m), 5.57 (1H, d, J 5.8), 5.16 - 5.09 (1H, m), 5.00 - 4.95 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.2), 3.98 - 3.88 (2H, m), 2.80 - 2.74 (1H, m), 1.71 - 1.64 (1H, m), 1.44 (3H, t, J 7.2).
実施例７１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−アミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.76 (1H, d, J 7.6), 8.40 (1H, d, J 4.8), 7.84 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.63 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J 7.6, 5.2), 5.33 - 5.28 (1H, m), 4.09 (2H, d, J 7.2), 3.89 (2H, s), 3.03 - 2.85 (2H, m), 2.43 - 2.39 (1H, m), 1.93 - 1.83 (1H, m), 1.37 - 1.31 (1H, m), 0.56 - 0.43 (4H, m).
実施例７２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−１−アミノインダンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (1H, d, J 8.0), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.30 - 7.20 (4H, m), 5.29 - 5.27 (1H, m), 4.10 (2H, d, J 7.2), 3.91 - 3.88 (2H, m), 2.98 - 2.92 (1H, m), 2.86 - 2.80 (1H, m), 2.40 - 2.32 (1H, m), 1.85 - 1.80 (1H, m), 1.37 - 1.34 (1H, m), 0.56 - 0.43 (4H, m).
実施例７３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾル−５−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾゾル−５−イル）メタンアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.63 (1H, bs), 8.81 (1H, t, J 5.8), 7.84 - 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.23 (1H, d, J 8.6), 7.03 - 7.02 (2H, m), 4.31 (2H, d, J 5.8), 4.20 (2H, q, J 7.1), 3.90 (2H, s), 1.39 (3H, t, J 7.1).
実施例７４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−クロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, d, J 7.5), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.24 (1H, d, J 7.6), 7.20 - 7.16 (1H, m), 6.92 - 6.88 (1H, m), 6.80 (1H, d, J 8.0), 5.02 - 5.00 (1H, m), 4.24 - 4.21 (4H, m), 3.90 - 3.88 (2H, m), 2.08 - 2.06 (1H, m), 1.94 - 1.91 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例７５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｒ）−クロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, d, J 8.0), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 7.24 (1H, d, J 7.6), 7.20 - 7.16 (1H, m), 6.91 (1H, td, J 7.6, 1.2), 6.80 (1H, dd, J 8.0, 0.8), 5.04 - 5.00 (1H, m), 4.26 - 4.18 (4H, m), 3.95 - 3.85 (2H, m), 2.08 - 2.05 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例７６：Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, d, J 8.1), 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.70 - 7.67 (1H, m), 7.25 - 7.20 (2H, m), 6.84 (1H, d, J 8.6), 5.06 - 5.01 (1H, m), 4.29 - 4.20 (4H, m), 3.92 (2H, ABq, J 15.9), 2.10 - 2.07 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例７７：Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, d, J 8.1), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.25 - 7.20 (2H, m), 6.84 (1H, d, J 8.6), 5.06 - 5.01 (1H, m), 4.27 - 4.22 (4H, m), 3.92 (2H, ABq, J 15.9), 2.10 - 2.07 (1H, m), 1.95 - 1.90 (1H, m), 1.43 (3H, t, J 7.2).
実施例７８：Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（Ｓ）−６−クロロクロマン−４−イルアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.83 (1H, d, J 8.4), 7.87 - 7.82 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.25 (1H, d, J 2.4), 7.21 (1H, dd, J 8.8, 2.4), 6.83 (1H, d, J 8.8), 5.06 - 5.01 (1H, m), 4.26 - 4.21 (2H, m), 4.09 (2H, d, J 7.2), 3.95 - 3.85 (2H, m), 2.07 - 1.88 (2H, m), 1.36 - 1.31 (1H, m), 0.56 - 0.47 (4H, m).
実施例７９：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
ステップ１：ｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（４．３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチル・アミン（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、１６時間室温で撹拌された。その後、無水ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）が加えられた。得られた混合物は、１６時間７５℃で撹拌された。その反応物は室温に冷やされ、水（１５ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下で濃縮された。粗製の残渣は、ヘキサン中の２５％から３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、浅黄色液体としてｔ−ブチル ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（７００ｍｇ、２５％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.21 (1H, bs), 8.50 (1H, d, J 7.2), 8.05 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 8.8), 7.10 - 7.07 (1H, m), 6.80 - 6.77 (1H, m), 1.48 (9H, s).
ステップ２：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のターシャリ・ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、３時間室温で撹拌された。その後、揮発性物質はすべて減圧下で除去された。残渣はエーテルでトリチュレートされ、ろ過された。得られた固体は乾燥され、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（２３０ｍｇ、９２％）をオフホワイト固体として与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.70 (3H, bs), 8.71 (1H, dt, J 7.0, 1.0), 8.13 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J 9.0, 1.2), 7.39 (1H, ddd, J 9.0, 6.8, 1.0), 7.02 (1H, td, J 6.8, 1.2).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.45 (1H, s), 8.59 (1H, dt, J 7.0, 1.0), 8.24 (1H, s), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.77 (1H, dt, J 9.0, 1.2), 7.71 - 7.66 (1H, m), 7.20 (1H, ddd, J 9.0, 6.6, 1.0), 6.87 (1H, td, J 6.6, 1.2), 4.29 (2H, d, J 7.2), 4.15 (2H, s), 1.45 (3H, t, J 7.2).
実施例８０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
ステップ１：２，６−ジエチルイソニコチノニトリル
シアン化亜鉛（５４６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン（５００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えられた。得られた反応液は、１６時間１００℃で加熱された。その混合物は室温に冷やされ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾過ケーキは酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗われた。一緒にされた有機質濾液は、水（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、石油エーテル中の４０％から６０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、２，６−ジエチルイソニコチノニトリル（２７０ｍｇ、７３％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.56 (2H, s), 2.77 (4H, q, J 7.5), 1.23 (6H, t, J 7.5).
ステップ２：（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メタンアミン
エタノール（１２ｍＬ）中の２，６−ジエチルイソニコチノニトリル（２７０ｍｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２７ｍｇ）の混合物は、１６時間水素雰囲気下で撹拌された。その後、反応液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣はエタノール（２×１５ｍＬ）で洗われた。濾液は減圧下で濃縮された。粗製の（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ）はさらなる精製をすることなく使用された。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.00 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.65 (4H, q, J 7.5), 1.19 (6H, t, J 7.5).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.6), 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 6.95 (2H, s), 4.29 (2H, d, J 5.6), 4.23 (2H, q, J 7.2), 3.94 (2H, s), 2.66 (4H, q, J 7.6), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.17 (6H, t, J 7.6).
実施例８１：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
ステップ１：２，４−ジメチルピリジン１−オキサイド
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジメチルピリジン（１０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ｍＣＰＢＡ（３２ｇ）を画分にて加えた。室温で１６時間の後、混合物は飽和炭酸水素ナトリウムで希釈され、激しく撹拌された。その後、この混合物はジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮され、浅黄色液体としての粗製の２，４−ジメチルピリジン１−オキサイドを得た。これはさらなる精製をすることなく使用された。
ステップ２：４，６−ジメチルピコリノニトリル
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４−ジメチルピリジン−１−オキサイド（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．４ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分の後、ジメチルカルバモイル塩化物（０．３７ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）が加えられ、２０時間室温でさらに撹拌された。混合物は飽和炭酸水素ナトリウムで希釈され、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の残渣は、ヘキサン中の２５％から３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、４，６−ジメチルピコリノニトリル（１３０ｍｇ、２５％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (1H, s), 7.45 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.34 (3H, s).
ステップ３：（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン
エタノール（１０ｍＬ）中の４，６−ジメチルピコリノニトリル（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の混合物は、１６時間水素雰囲気下で撹拌された。反応液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣はエタノール（２×１０ｍＬ）で洗われた。濾液は減圧下で濃縮され、粗製の（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン（８０ｍｇ）はさらなる精製をすることなく使用された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.03 (1H, s), 6.93 (1H, s), 3.65 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.23 (3H, s).
ステップ４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（４，６−ジメチルピリジン−２−イル・メタンアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 5.9), 7.86 - 7.82 (2H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 6.96 (2H, s), 4.32 (2H, d, J 5.9), 4.23 (2H, q, J 7.2), 3.95 (2H, s), 2.50 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2).
実施例８２：２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (1H, t, J 5.9), 7.63 (1H, s), 7.56 - 7.48 (2H, m), 6.96 (1H, s), 6.95 (1H, s), 4.73 - 4.70 (1H, m), 4.32 (2H, d, J 5.9), 4.22 (2H, q, J 7.0), 3.95 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.39 (3H, t, J 7.0), 1.33 (6H, d, J 6.0).
実施例８３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
ステップ１：２−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル
シアン化亜鉛（２．７１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．７３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えられた。反応液は１６時間１００℃で加熱された。混合物は室温に冷やされ、酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾過ケーキは酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗われた。一緒にされた有機的な濾液は、水（３０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌで洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、石油エーテル中の４０％から６０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、２−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１ｇ、３５％）を与えた。
ステップ２：ターシャリ・ブチル｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮｉＣｌ２（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、１６時間室温で撹拌され、次に減圧下で濃縮され、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。得られた懸濁液は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣は酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗われた。濾液は濃縮され、粗製の残渣はヘキサン中の４５％から５５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、ターシャリ・ブチル｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ）を与えた。
ステップ３：［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のターシャリ・ブチル｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ）の冷たい溶液に、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物は２時間室温で撹拌され、次に、減圧下で濃縮された。残渣はエーテルでトリチュレートされ、ろ過された。得られた固体は乾燥され、［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ）を与えた。
ステップ４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
表題化合物は基本手順２によって、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミンを使用して調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (1H, t, J 5.7), 8.72 (1H, d, J 4.7), 7.85 - 7.80 (3H, m), 7.71 - 7.65 (2H, m), 4.48 (2H, d, J 5.7), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.98 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例８４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
ステップ１：２−（ジフルオロメチル）イソニコチノニトリル
アセトニトリル／水（９０ｍＬ、２：１）中のイソニコチノニトリル（２ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびジフロオロ酢酸（２．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム過硫酸塩（２５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）および硝酸銀（１．６１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、１６時間８０℃で加熱され、次に室温に冷却された。その反応物は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。得られた粗製の生成物は、ヘキサン中の５％から８％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、浅黄色液体（１．６ｇ、５４％）として所望の生成物を与えた。
ステップ２：ターシャリ・ブチル｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
無水メタノール（１５ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．６９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮｉＣｌ２（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は１６時間室温で撹拌され、濃縮され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。この懸濁液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣は酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗われた。濾液は濃縮された。粗製の残渣はヘキサン中の２５％から３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、ターシャリ・ブチル｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（０．４８ｇ、４７％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (1H, d, J 4.9), 7.60 - 7.54 (2H, m), 7.42 (1H, d, J 4.9), 6.95 (1H, t, J 55.0), 4.24 (2H, d, J 6.1), 1.39 (9H, s).
ステップ３：［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のターシャリ・ブチル｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（０．４８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。その混合物は２時間室温で撹拌され、次に、減圧下で濃縮された。また、残渣はエーテルでトリチュレートされ、ろ過された。得られた固体は乾燥され、［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（２８０ｍｇ）を浅黄色固体として与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, d, J 5.0), 8.66 (3H, bs), 7.86 (1H, s), 7.69 (1H, d, J 5.0), 6.99 (1H, t, J 55.0), 4.19 - 4.15 (2H, m).
ステップ４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミンを使用して、基本手順２によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (1H, t, J 5.9), 8.62 (1H, d, J 5.0), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.70 - 7.68 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J 4.8), 6.93 (1H, t, J 55.0), 4.44 (2H, d, J 5.9), 4.20 (2H, q, J 7.2), 3.97 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例８５：Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
ステップ１： ジメチル４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート
ケリダム酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）は五臭化燐（５８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と混合され、２時間８０℃に加熱された。得られた混合物は、室温に冷やされた。クロロホルム（５０ｍＬ）が加えられ、混合物がろ過された。濾液は０℃に冷やされた。メタノール（９０ｍＬ）は小分けして加えられた。得られた懸濁液はろ過され、５０℃で真空下で乾かされ、ジメチル４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸（７ｇ、９３％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.43 (2H, s), 3.93 (6H, s).
ステップ２：（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ジメタノール
無水エタノール（９０ｍＬ）中のジメチル４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸（９ｇ、３３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物は、３時間６０℃で不活性雰囲気下で加熱された。混合物は減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かされ、水で洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、石油エーテル中の４０％から６０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ジメタノール（７ｇ、９７％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.51 (2H, s), 5.34 (2H, t, J 5.7), 4.52 (4H, d, J 5.7).
ステップ３：
４−ブロモピリジン−２，６−ジカルブアルデヒド
デズ＝マーティン・ペルヨージナン（２４．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）は無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のブロモピリジン−２，６−ジイルジメタノール（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）に加えられた。得られた懸濁液は、２時間室温で撹拌され、次に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。残渣はジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗われ、濾液は濃縮された。得られた粗製の生成物は、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製され、４−ブロモピリジン−２，６−ジカルブアルデヒド（２．６ｇ、６８％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.04 (2H, s), 8.37 (2H, s).
ステップ４：４−ブロモ−２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン
−７８℃でジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２，６−ジカルブアルデヒド（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．９４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、３時間室温で撹拌された。混合物はジクロロメタン（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で希釈され、分割された。有機質層は減圧下で、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、４−ブロモ−２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン（０．９ｇ、６２％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.27 (2H, s), 7.05 (2H, t, J 54.3).
ステップ５：２，６−ビス（ジフルオロメチル）イソニコチノニトリル
シアン化亜鉛（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えられた。得られた反応液は、１６時間１００℃で加熱された。混合物は室温に冷やされ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾過ケーキは酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗われた。一緒にされた有機的な濾液は、水（１０ｍＬ）および飽和の水性ＮａＣｌで洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされて、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、２，６−ビス（ジフルオロメチル）イソニコチノニトリル（３００ｍｇ、３１％）を与えた。
1H NMR:δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.44 (2H, s), 7.13 (2H, t, J 54.3).
ステップ６：［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン
エタノール（１３ｍＬ）中の２，６−ビス（ジフルオロメチル）イソニコチノニトリル（３００ｍｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物は、１６時間水素雰囲気下で撹拌された。反応液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過され、残渣はエタノール（２×１５ｍＬ）で洗われた。濾液は減圧下で濃縮された。粗製の［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１５０ｍｇ）はそれ以上精製することなく使用された。
ステップ７：Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (1H, t, J 6.0), 7.86 - 7.80 (4H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.04 (2H, t, J 54.7), 4.53 (2H, d, J 6.0), 4.21 (2H, q, J 7.2), 4.00 (2H, s), 1.38 (3H, t, J 7.2).
実施例８６：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド
ステップ１：１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−アミン
−７８℃で、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の２，６−ジメチルイソニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル・マグネシウム臭化物（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびチタン・イソプロポキシド（０．４７ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）が加えられた。−７８℃で２時間後、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）が加えられ、１４時間室温で撹拌された。反応液は飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）でクエンチされた。ＮａＯＨ溶液がｐＨ １０−１２を維持するために加えられた。混合物は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質の濾液は、水（３０ｍＬ）および飽和の水性ＮａＣｌで洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされて、ろ過され、減圧下で濃縮された。粗製の生成物は、石油エーテル中の４０％から６０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−アミン（１５０ｍｇ）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 6.83 (2H, s), 2.57 (6H, s), 1.20 - 1.17 (2H, m), 1.08 - 1.05 (2H, m).
ステップ２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (1H, s), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.72 - 7.68 (1H, m), 6.77 (2H, s), 4.21 (2H, q, J 7.2), 3.92 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.39 (3H, t, J 7.2), 1.28 - 1.23 (4H, m).
実施例８７：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸および１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (1H, s), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.73 - 7.69 (1H, m), 6.78 (2H, s), 4.07 (2H, d, J 7.1), 3.91 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.32 - 1.21 (5H, m), 0.53 - 0.43 (4H, m).
実施例８８：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド）
ステップ１：２，６−ビス（メチル−ｄ３）イソニコチノニトリル
ジオキサン（２０ｍＬ）（シールド管）中の２，６−ジメチルイソニコチノニトリル（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．９ｇ、７ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に、Ｄ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物は、４日間１００℃で撹拌された。反応液は、室温に冷やされ、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下で濃縮され、真空下で乾燥され、２，６−ビス（メチル−ｄ３）イソニコチノニトリル（１．８ｇ、約９４％ Ｄ、８６％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 7.21 (2H, s).
ステップ２：［２，６−ビス（メチル−ｄ３）ピリジン−４−イル］メタンアミン
エタノール（５０ｍＬ）中の２，６−ビス（メチル−ｄ３）イソニコチノニトリル（５ｇ）の溶液が、エタノール（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）の懸濁液に加えられた。反応容器は水素圧力（１０ｋｇ）下、２４時間室温で撹拌された。反応液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過された。濾過ケーキはエタノールで洗われた。濾液は濃縮され、［２，６−ビス（メチル−ｄ３）ピリジン−４−イル］メタンアミン（３．８ｇ）の黄色の固体を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 6.94 (2H, s), 3.83 (2H, s).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸、および［２，６−ビス（メチル−ｄ３）ピリジン−４−イル］メタンアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 8.14 (1H, t, J 5.6), 7.83 (1H, dd, J 9.6, 1.6), 7.79 - 7.77 (1H, m), 7.49 - 7.45 (1H, m), 6.87 (2H, s), 4.48 (2H, d, J 5.6), 4.25 (2H, q, J 7.2), 3.86 (2H, s), 1.53 (3H, t, J 7.2).
実施例８９：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
表題化合物は２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸および［２，６−ビス（メチル−ｄ３）ピリジン−４−イル］メタンアミンを使用して、基本手順１によって調製された。
1H NMR:δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.87 (1H, s), 7.88 - 7.83 (2H, m), 7.77 - 7.73 (1H, m), 6.95 (2H, s), 4.47 - 4.39 (4H, m), 1.46 (3H, t, J 7.2).
実施例９０：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（２Ｈ２）メチル］（２Ｈ２）アセトアミド
ジオキサン（２ｍＬ）（シールド管）中の２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および安息香酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に、Ｄ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物は、２４時間１００℃で撹拌された。反応液は、室温に冷やされ、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下で濃縮され、真空下で乾燥され、表題化合物（２２０ｍｇ、約９８％ Ｄ、７２％）を与えた。
1H NMR:δH (400 MHz, CDCl3) 8.06 (1H, bs), 7.83 (1H, dd, J 10.0, 2.0), 7.79 (1H, ddd, J 8.2, 2.0, 1.2), 7.48 - 7.45 (1H, m), 6.87 (2H, s), 4.25 (2H, q, J 7.2), 2.49 (6H, s), 1.53 (3H, t, J 7.2).
生物検定
細胞培養
ＨＥＫ ２９３およびＭＤＣＫ細胞（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ）は、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（Ｓｅｒａｌａｂ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕペニシリンおよび１，０００μｇストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補われたＤＭＥＭ中で維持された；この培地は完全培地と名付けられた。クローンＨＥＫ ２９３細胞株は、０．６ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で補われた完全培地中で維持された。
実験１：全長ヒトＰＤＥ４アイソフォームＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ａ４、およびＰＤＥ４Ｂ２を使用する本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体の同定
(Marchmont, R. J. and Houslay, M. D. Biochem. J. 187: 381-92, 1980)。
細胞株生成
ＨＥＫ ２９３細胞はメーカーによって概説されるようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ／Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ｐＤＥＳＴ（登録商標） ＰＤＥ４発現ベクターでトランスフェクトされ、クローナルアイソレートがエキスパンドされ、全長ヒトＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ｂ１、およびＰＤＥ４Ａ４長鎖アイソフォームおよび全長ヒトＰＤＥ４Ｂ２短鎖アイソフォームを安定して発現する細胞株を得た。これらは、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｄ５、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｂ１、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ａ４、およびＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｂ２細胞株とそれぞれ呼ばれた。
溶解物調製物（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｄ５細胞は、１００ｍｍのプレート中にシードされ、５％ＣＯ２、９５％空気の雰囲気中で３７℃でインキュベートされた。細胞溶解物は、ＫＨＥＭバッファー［５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．２）、１．９２ｍＭ ＭｇＣｌ２］を使用して調製された。
細胞溶解物を調製するために、細胞を含んでいる１００ｍｍのプレートが氷の上に置かれ、氷冷ＰＢＳ（燐酸塩緩衝食塩水、ｐＨ ７．４）で洗われた。ＫＨＥＭバッファー（５００μｌ）が細胞に加えられた。その後、細胞はプレートからこすり落とされ、針（ＢＤ Ｍｉｃｒｏｌａｎｃｅ（登録商標）０．８、４０ｍｍ）を使用してトリチュレートされた。その後、溶解された細胞は、セルデブリスを除去するために１０分間２０００毎分回転数で遠心分離機にかけられた。上澄み（組み換えＰＤＥ４Ｄ５を含む細胞溶解物を含む）は新しいチューブに転送され、氷の上に置かれた。
細胞質ゾル・フラクションの生成（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
組み換えＰＤＥ４Ｄ５を含んでいる細胞溶解産物は、遠心分離管へ転送され、超遠心分離機（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）内に置かれ、３０分間４℃で高速（１００，０００ｇ）で回した。その後、細胞質ゾル・フラクションは集められた。また、そのタンパク質の量はＢＣＡタンパク質分析を使用して決定された。
ＰＤＥ分析 − 代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して
ＰＤＥ分析は薄い壁のＶ−底の９６のウェル・プレートの中で行なわれた。ＰＤＥ分析が、過剰発現されたＰＤＥ４Ｄ５を含み、１０ｍＭＴｒｉｓ／５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、プラスＰＤＥ４Ｄ５細胞溶解物細胞質ゾル・フラクションの最終濃度を使用して、試験化合物を含むものと含まないもので行なわれた。溶解産物／化合物混合物は、一緒に１５分間、室温で振盪機上で培養された。その後反応当たり５０μｌの最終ボリュームになるよう、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（最終濃度１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加えた。その後、その反応物は３０℃で１０分間培養され、９５℃で２分加熱することにより終了し、冷やした。その後、蛇毒（１ｍｇ／ｍｌの１２．５μｌ；ガラガラヘビ属ａｔｒｏｘ、シグマ）が加えられた。また、プレートは撹拌され、３０℃でさらに１５分間培養された。その後、ダウエックス・イオン交換樹脂（シグマ、塩素形、２００−４００メッシュ；２００μｌ；ダウエックス：水ストックが１：１で調製された：完全に再懸濁され、エタノールで２：１に希釈した）が、各ウエルに加えられた。プレートは室温で振盪機上で１５分培養され（５５０ＲＰＭ）、樹脂懸濁液の十分な撹拌を保証した。その後、反応混合物は、９６ウエルフィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；０．４５μＭの細孔径）に転送され、ダウエックス懸濁物を除去するために受容９６ウエルプレート内に濾別した。その後、ろ過された溶液の３０μＬは、Ｏｐｔｉプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）９６ウェル分析プレートに転送され、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０シンチレーション流体の１２０μｌが加えられた。その後プレートは、１０分間、高速（９００ＲＰＭ）の振盪機に置かれサンプルとシンチレーション流体を混合し、プレートに基づいたシンチレーション計数器（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ）を使用して定量した。
特定の濃度の試験化合物が存在する状態でのカウントの増加％は、その濃度での酵素活性の増加％を示す。データは図１、および表２から５に示される。
実験２：
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体によるＭＤＣＫセルの細胞内のｃＡＭＰレベルの低下
ＭＤＣＫ細胞は１つのウェル当たり１００，０００個の細胞で接種され、一晩付着された。その後、細胞は、４０分間試験化合物で処理され、次いで２０分間ホルスコリン（１μＭ、シグマ）で刺激された。培地はアスピレートされ、塩酸（０．１Ｍ）が細胞を溶解するために加えられた。ｃＡＭＰ分析（Ｅｎｚｏライフサイエンス）がメーカーの指示に従って行なわれた。
本発明の化合物は、ホルスコリン刺激されたＭＤＣＫ細胞において細胞内のｃＡＭＰレベルを下げた。実施例３のデータは図２に示される。
実験３：ＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の生体外の嚢胞形成の抑制
この研究では、確立した三次元の（３Ｄ）ＭＤＣＫ細胞モデルが、腎臓包嚢の形成に対するＰＤＥ４長鎖形体活性化体の影響を調査し、かつ腎多嚢胞病の治療でのそれらの可能性を評価するために使用される。３Ｄ包嚢はいくつかの変異と共に、Mao (Mao, Z., Streets, A. J., Ong, A. C. M. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 300(6): F1375-F1384, 2011)の方法に基づいて生成される。
タイプ１コラーゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、氷上で、１７ｍＭ ＮａＯＨで酸性の原液（３ｍｇ／ｍｌ）を中和し、ＤＭＥＭで１ｍｇ／ｍｌに希釈し、２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕペニシリンおよび１，０００μｇストレプトマイシンで補うことにより調製される（ＤＭＥＭ−２％ＦＢＳ）。原発性のコラーゲン層は、最初に各ウエルに加えられ、３７℃で固体化され、第２のコラーゲン層の中にＭＤＣＫセル（５０，０００セル／ウエル）を接種し、３７℃で固体化する。１条件あたり２つのウエルを使用して、ＤＭＥＭ−２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳが３００ｎＭプロスタグランジンＥ２（シグマＡｌｄｒｉｃｈ）が存在する状態の試験化合物と共に加えられる。培地は、１０日間３日ごとに補充され、その時には試験化合物とプロスタグランジンＥ２が加えられる。
位相コントラスト画像はＭｏｔｉｃ顕微鏡（ｘ４倍）で得られる。１条件あたり８つのイメージが撮られ、包嚢直径が測定された（１つのウェル当たり１５０までの包嚢を測定）。包嚢回転楕円面体積は、ｒが回転楕円面の半径として、式４／３πｒ３を使用して計算される。その後、平均の包嚢体積が１つのウェル当たりで計算される。その後、２つのウェルの平均包嚢ボリュームおよび標準偏差が計算され、ピヒクルのみ（ＤＭＳＯ＋３００ｎＭ ＰＧＥ２）の対照ウエルと比較された包嚢ボリューム％として表現された。ＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＭＤＣＫセルの生体外の嚢胞形成を禁じる。実施例３のデータは図３に示される。
実験４：
ＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞の増殖の抑制
この研究では、前立腺癌の治療でのＰＤＥ４長鎖形体活性化体の潜在的な有用性がＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞株を使用して研究された。実験は、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら(Henderson, D. J. P., Byrne, A., Dulla, K., Jenster, G., Hoffmann, R., Baillie, G. S., Houslay, M. D. Br. J. Cancer 110: 1278-1287, 2014)によって記述された方法によって実行された。
ＬＮＣａＰ細胞培養
アンドロゲン感受性（ＡＳ）のＬＮＣａＰ細胞は、１０％のＦＢＳ（Ｓｅｒａｌａｂｓ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１，０００Ｕペニシリン−ストレプトマイシンで補われたＲＰＭＩ１６４０の中で維持された。ＬＮＣａＰのアンドロゲン非感受性（ＡＩ）細胞は、１０％のチャコールストリップされたＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１，０００Ｕペニシリン−ストレプトマイシンで補われたＲＰＭＩ１６４０の中のＬＮＣａＰ−ＡＳ細胞の、最低４週間の培養により生成された。すべての組織培養試薬はライフ・テクノロジーズから得られた。
Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ（Ｒｏｃｈｅ）増殖反応測定
細胞増殖は電気的なインピーダンスの変化の関数として測定される。値は、細胞指数（ｃｅｌｌ ｉｎｄｅｘ ｎｕｍｂｅｒ：細胞ステータスを表わす測定の無次元のユニット）によって表わされる。細胞指数は、９６−ウエル電極プレートに接着し分割するにつれて増加する。
ＬＮＣａＰ ＡＩ／ＡＳ細胞は２５，０００個／ウエルの細胞密度で、９６−ウエル電極プレート内に、試験化合物の様々な濃度での存在下または非存在下で置かれた（実験は３回）。
細胞指数は１０分ごとに１００時間まで測定され、ＲＴＣＡソフトウェアを使用して分析され、ビヒクル処理された細胞（ｎ＝３）の細胞インデックスに規格化された。ＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＡＳとＡＩのＬＮＣａＰの人間の前立腺癌細胞の増殖を抑制する。
表１：本発明の低分子ＰＤＥ４長鎖形体活性化体（実施例１から９０）
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表２：ＰＤＥ４の長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｄ５の活性化データが得られた。
Figure 2021520340
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＊： 基礎活性からのカウントの平均増加％として測定された
表３：ＰＤＥ４の異なる長鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ１の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｂ１の活性化データが得られた。
Figure 2021520340
＊： 基礎活性からのカウントの平均増加％として測定された
表４：ＰＤＥ４の異なる長鎖形体、ＰＤＥ４Ａ４の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ａ４の活性化データが得られた。
Figure 2021520340
＊： 基礎活性からのカウントの平均増加％として測定された
表５：ＰＤＥ４の短鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ２の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｂ２のデータが得られた。
Figure 2021520340


＊： 基礎活性からのカウントの平均増加％として測定された

Claims (39)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体：
    Figure 2021520340

    式中、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｘは、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、フルオロおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルは１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であるかまたはＬは存在しない；
    Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する；
    Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員芳香環システム、１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員ヘテロ芳香環システム、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システム、および非芳香族炭素環または非芳香族ヘテロ環に縮合した芳香環またはヘテロ芳香環を含む融合二環式９員環または融合二環式１０員環システムから選択される；
    ここで、Ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は、ＯＨまたは１以上のフルオロで任意に置換される；
    ＹおよびＺは、ＮおよびＣＲ１１から独立して選択される；
    各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は任意にＯＨまたは１以上のフルオロで置換される：
    各ｎは、独立して、１、２、３、または４であり；
    各ｍは、独立して、０または１であり；
    各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体であって、
    Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｘは、存在する場合、（Ｃ１−６）アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される；
    Ｌは−ＣＲ７Ｒ８−結合基であり、Ｒ７およびＲ８は独立してＨおよび（Ｃ１−４）アルキルから選択されるか、またはＬは存在しない；
    Ａは、６員芳香環、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員の芳香環システムまたは１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員のヘテロ芳香環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムから選択される；
    Ａは、任意に独立して、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は１以上のフルオロで任意に置換される；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシ基はＯＨまたは１以上のフルオロで任意に置換される；
    ＹおよびＺは、ＮおよびＣＲ１１から独立して選択される；
    各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は任意にＯＨまたは１以上のフルオロで置換される：
    各Ｒ９およびＲ１０は、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される。
  3. Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルＩ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１−３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  4. Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｘであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１−３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は、１以上のフルオロで任意に置換され、
    Ｘは、存在する場合、（Ｃ１−６）アルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１−３個の置換基で任意に置換される、請求項１、２または３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  5. Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  6. Ｒ１はＯＨおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換される（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  7. Ｒ２およびＲ３が両方ともＨであるか、Ｒ２およびＲ３が両方ともＦであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  8. Ｒ２およびＲ３が両方ともＨである、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  9. Ｒ５がＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３基は１以上のフルオロで任意に置換され、ここでｎ’は１または２であり、ｍ’は０であり、例えばＲ５がＨ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシは１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  10. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＨまたはＦである、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  11. Ｒ４およびＲ６がＨである、請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  12. ＹおよびＺが両方ともＣＲ１１であるか、またはＹおよびＺの一方がＮであり、ＹおよびＺの他方がＣＲ１１である、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  13. ＹおよびＺが両方ともＣＲ１１である、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  14. 各Ｒ１１が、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３は任意に１以上のフルオロで置換され、ここでｎ’が１または２であり、ｍ’が０であり、たとえば、各Ｒ１１は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は任意に１以上のフルオロで置換される、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  15. Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つがＨではない、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  16. Ｒ５およびＲ１１の少なくとも１つがＨである、請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  17. ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５がＨであり、
    （ａ） 各Ｒ１１が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は、１以上のフルオロで任意に置換されるか、または
    （ｂ） ひとつのＲ１１はＨであり、他のＲ１１は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍＣＨ３基は、１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  18. ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５がＨであり、
    （ａ） 各Ｒ１１が（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、および−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ｎ’が１または２であり、ｍ’が０であるか、または
    （ｂ） ひとつのＲ１１はＨであり、他のＲ１１は（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、および−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ’ＣＨ３基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ｎ’が１または２であり、ｍ’が０である、請求項１７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  19. ＹおよびＺは両方ともＣＲ１１であり、Ｒ５がＨであり、
    （ａ） 各Ｒ１１が（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキル、および（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換されるか、または
    （ｂ） ひとつのＲ１１はＨであり、他のＲ１１は（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  20. ＺがＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａが（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される、請求項１から１９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  21. Ｌが−ＣＲ７Ｒ８−結合基であり、Ｒ７およびＲ８が両方ともＨである、請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  22. Ａが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＯＨ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される１から３の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基は任意に１以上のフルオロで置換される、請求項１から２１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  23. Ａが、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または２の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１−２）アルキル、および（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は任意に１以上のフルオロで置換される、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  24. Ａは、１−３個のＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、融合二環式１０員の芳香環システムまたは１−３個のＮ原子を含む融合二環式１０員のヘテロ芳香環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む融合二環式９員ヘテロ芳香環システムから選択され、Ａは求項１から２３のいずれか１項に記載されるように任意に置換される、請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  25. Ａが以下の式で表される、請求項１から２４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体；
    Figure 2021520340
    式中、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され、
    ＷはＣＲ１８またはＮであり；
    Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換される。
  26. Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、（Ｃ１−２）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルオキシ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−２）アルキルおよび（Ｃ１−２）アルキルオキシ基は、１以上のフルオロで任意に置換され、ＷはＮである、請求項２５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  27. Ａが、ベンズイミダゾール、インダゾール、イソキサゾール、ピリジン、インダン、クロマンまたは７−アザ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンであり、Ａは請求項１から２６のいずれか１項に記載されるように任意に置換される、請求項１から２４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または誘導体。
  28. １以上の水素原子が２Ｈで置換されている、請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物または製薬上許容される塩または誘導体。
  29. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩または誘導体；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］メチル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−エトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］プロパンアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチル−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−｛３−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
    メチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセテート；
    メチル３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパノエート；
    エチル４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタノエート；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸；
    ３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン酸；
    ４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブタン酸；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−イソプロピルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［２，６−ジ（２Ｈ３）メチルピリジン−４−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（２Ｈ２）メチル］（２Ｈ２）アセトアミド。
  30. 請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩、または誘導体、および薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物。
  31. 治療における使用のための、請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩、または誘導体。
  32. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防における使用のための、請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩。
  33. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防方法であって、請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩を患者に投与することを含む方法。
  34. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩の使用。
  35. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングが以下により引き起こされる、請求項３１から３４のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ａ． 腺腫によって生産された過度のホルモンレベル、
    ｂ． Ｇタンパク質と組み合わされたレセプター（ＧＰＣＲ）中の機能獲得型の遺伝子突然変異；
    ｃ． Ｇタンパク質Ｇｓのα−サブユニットをコードする、ＧＮＡＳ１遺伝子内の活性化突然変異；または
    ｄ．細菌毒素。
  36. 病気は癌である、請求項３１から３５のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物。
  37. 癌は前立腺癌である、請求項３６記載の、使用、方法、または使用のための化合物。
  38. 病気は以下である、請求項３１から３５のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ｅ． 下垂体腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病または多嚢胞性肝疾患；
    ｆ． 甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症または家族性男性限定性早熟症；
    ｇ． マックーン−オルブライト症候群；
    ｈ． コレラ、百日咳、炭疽菌または結核；
    ｉ． ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたは分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）；
    ｊ． 黒色腫、膵臓癌、白血病、前立腺癌、副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ＰＰＮＡＤ）またはカ−ニ−複合；
    ｋ． 常染色体優性多発性嚢胞腎症（ＡＤＰＫＤ）または常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）；
    ｌ．ヤングタイプ５の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ５）；または
    ｍ． 心臓肥大。
  39. 病気は以下である、請求項３８記載の使用の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ａ． 常染色体優性多発性嚢胞腎症（ＡＤＰＫＤ）；または
    ｂ． 常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）。
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