CN112194620B - 一种2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑乙基‑4‑氰基吡啶的制备方法。该制备方法以1‑（4‑溴吡啶‑2‑基）乙酮为起始原料，通过催化剂和还原剂还原制备2‑乙基‑4溴吡啶，通过氰基化得到2‑乙基‑4‑氰基吡啶。总收率在85%以上，产品纯度在99%以上。该路线较为简便，各辅料为常见化合物，同时溶剂可以进行循环利用。生成物为单一化合物，与传统合成方法相比无异构体3‑乙基‑4‑氰基吡啶产生，对合成乙硫异烟胺后处理要求较低。该合成路线操作安全简便，对环境友好，设备通便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体的制备方法，尤其涉及一种制备乙硫异烟胺的中间体2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术
乙硫异烟胺是黄色结晶或结晶性粉末，微具特殊臭。对结核杆菌有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼的十分之一。本品口服易吸收，体内分布广，可渗入全身体液（包括脑脊液），在体内全部代谢为无效物。对渗出性及浸润性干酪病变疗效较好。单独应用少，常与其他抗结核病药联合应用以增强疗效和避免病菌产生耐药性。虽然现如今结核病治愈率接近100%，但仍是威胁公共卫生的一个重大问题。随着耐药结核菌的日益常见，目前结核成为全球范围因感染性疾病死亡的第二大原因。
世界卫生组织(WHO)发布的全球结核病报告数据显示，全球结核病发病下降缓慢。WHO估算我国每年新发肺结核患者90万例，约占全球的10%。发病数仅次于印度和印度尼西亚是全球第三大结核病高负担国家。在所有甲乙类传染病中仅次于病毒性肝炎居第二位。
近年来耐药性结核病患者比例有所增加，分析出现该类患者的原因可归纳为以下两点：其一，在人群聚集的空间缺乏感染控制措施，如医疗机构和监狱等，这导致出现原发性耐药；其二，治疗不彻底，特别是对痰涂片阳性患者，导致患者获得性耐药，而且耐药的现象日益严重。
抗结核药品的耐药性是一个重要的公共卫生问题。而丙硫异烟胺、乙硫异烟胺经过多年的临床观察表明多，其可用于经其他抗结核药物治疗无效的复治病例，或不能耐受其他抗结核药物治疗的患者，成为治疗耐多药结核病治疗方案中的有效药物之一。
关于其制备方法文献中有很多报道。其中最为常见方法是：以4-氰基吡啶、丙酸为原料，在硝酸银和过硫酸盐的催化氧化下，进行自由基反应得到2-乙基-4-氰基吡啶，此方法会产生的副反应生成3-乙基-4-氰基吡啶，该副产物与2-乙基-4-氰基吡啶的性质较为接近，不易分离，对进一步合成乙硫异烟胺的提纯增加难度，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种制备乙硫异烟胺中间体的全新合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种制备乙硫异烟胺中间体2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，该制备方法包括：
将1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮溶于溶剂A中，在惰性气体保护下加入还原剂和催化剂A，在-5至5℃下反应1-3h，升温至50℃-70℃反应8-15h，降温、减压脱溶、加水，用氯仿萃取、脱溶，用乙醇重结晶、过滤、烘干，得到2-乙基-4-溴吡啶（如图1所示）；
向2-乙基-4-溴吡啶中加入溶剂B、氰化物、催化剂B和碱，在惰性气体保护下升温至120℃-140℃反应2-4h，反应结束后加入氯仿稀释，过滤，洗涤，脱溶，减压蒸馏，得到2-乙基-4-氰基吡啶（如图2所示）。
本发明的2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法以1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮为起始原料，通过催化剂和还原剂还原制备2-乙基-4溴吡啶，然后通过氰基化得到2-乙基-4-氰基吡啶。总收率在85%以上，产品纯度在99%以上。
在本发明的一具体实施方式中，制备2-乙基-4-溴吡啶时：
1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮与还原剂的摩尔比为1：1.0-5.0（优选为1:1.0-2.0）；1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮与催化剂A的摩尔比为1：1.0-4.0（优选为1:1.5-2.5）；溶剂A与1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮的重量比为5.0-10.0：1（优选为8.0：1）。
在本发明的一具体实施方式中，制备2-乙基-4-溴吡啶时，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或几种的组合。催化剂A为三氯化铝、三氯化锌、三氯化锂中的一种或几种的组合。溶剂A为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。
在本发明的一具体实施方式中，制备乙硫异烟胺中间体2-乙基-4-氰基吡啶时：
2-乙基-4-溴吡啶与氰化物的摩尔比为1:0.167-0.5（优选为1：0.2-0.3）；2-乙基-4-溴吡啶与催化剂B的摩尔比为1:0.0005-0.002（优选为1：0.001-0.0015）；溶剂B与2-乙基-4-溴吡啶的重量比为8.0-15.0：1（优选为10.0：1）；碱与2-乙基-4-溴吡啶的摩尔比为0.5-1.5：1（优选为1.0：1）。
在本发明的一具体实施方式中，制备乙硫异烟胺中间体2-乙基-4-氰基吡啶时，氰化物为氰化钾、氰化钠、氰化锌、氰化铜、三水亚铁氰化钾中的一种或几种的组合；催化剂B为四三苯基膦钯、醋酸钯、碘化亚铜中的一种或几种的组合；溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的组合；碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种的组合。
本发明的2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法以1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮为起始原料，通过催化剂和还原剂还原制备2-乙基-4溴吡啶，然后通过氰基化得到2-乙基-4-氰基吡啶。总收率在85%以上，产品纯度在99%以上。
本发明的2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法的合成路线较为简便，各辅料为常见化合物，同时溶剂可以进行循环利用。生成物为单一化合物，与传统合成方法相比，无异构体3-乙基-4-氰基吡啶产生，对合成乙硫异烟胺后处理要求较低。该合成路线原材料易得，操作安全、简便，对环境友好，设备通便，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的2-乙基-4-溴吡啶的合成机理示意图。
图2为本发明的2-乙基-4-氰基吡啶的合成机理示意图。
图3为本发明实施例1的乙硫异烟胺中间体2-乙基-4-氰基吡啶的核磁图（1H NMR90MHz CDCl3）。
图4为2-乙基-4-氰基吡啶的质子序号标记图。
具体实施方式
实施例1
2-乙基-4-溴吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮50.0g（0.25mol，1eq）和四氢呋喃400g，开启搅拌，反应瓶用氮气置换保护，降温至-5℃，加入硼氢化钠14.2g（0.375mol，1.5eq）和三氯化铝66.7g（0.5mol，2eq），加完后缓慢升温至0℃搅拌反应2h，然后加热至回流（约65℃）反应10h（检测原料<0.5%）。减压脱溶去除溶剂，在氮气保护下向剩余物缓慢滴加水300g，冰水浴下控制温度不超过35℃。滴毕后在冰水浴下搅拌2h，用氯仿300g×2萃取，合并有机相，脱溶，剩余物46.2g，用乙醇138.6g进行重结晶，得到2-乙基-4-溴吡啶42.3g，HPLC测纯度为98.5%，收率90.9%。
如图3为2-乙基-4-氰基吡啶的1H NMR 90MHz CDCl3。
2-乙基-4-氰基吡啶样品1H-NMR光谱数据如表1所示。
表1
如表1和图4可以看出：在1H-NMR谱数据中，化学位移δ1.226-1.295、2.772-2.871ppm的一组吸收峰，为分子中典型乙基的5个质子的吸收峰。在1H-NMR谱数据中还存在化学位移在δ7.683-7.767、7.807ppm和8.754-8.759ppm的一组三个质子吸收峰，为2-乙基-4-氰基吡啶分子中吡啶核上3个质子所贡献。试样核磁共振氢谱数据与2-乙基-4-氰基吡啶的化学结构一致。
实施例2
2-乙基-4-氰基吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入2-乙基-4-溴吡啶40.9g（0.22mol，1eq）、N，N-二甲基乙酰胺400g、三水亚铁氰化钾18.6g（0.044mol，0.2eq）、醋酸钯0.049g（0.00022mol，0.001eq）和碳酸钠23.3g（0.22mol，1eq），开启搅拌，在氮气保护下升温至135℃反应2h。反应结束后降至室温，加入氯仿400g稀释，过滤，滤液用水400g洗涤，有机相进行脱溶浓缩，浓缩物减压蒸馏得到2-乙基-4-氰基吡啶27.5g，HPLC测纯度为99.5%，收率94.6%。两步总收率86.0%。
实施例3
表2为不同投料比下2-乙基-4-溴吡啶分析数据
表3为不同投料量下2-乙基-4-氰基吡啶分析数据
实施例4
2-乙基-4-溴吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮50.0g（0.25mol，1eq）和四氢呋喃400g，开启搅拌，反应瓶用氮气置换保护，降温至-5℃，加入硼氢化钠14.2g（0.375mol，1.5eq）和三氯化铝66.7g（0.5mol，2eq），加完后缓慢升温至0℃搅拌反应2h，然后加热至回流（约65℃）反应10h（检测原料<0.5%）。减压脱溶去除溶剂，在氮气保护下向剩余物缓慢滴加水300g，冰水浴下控制温度不超过35℃。滴毕后在冰水浴下搅拌2h，用氯仿300g×2萃取，合并有机相，脱溶，剩余物46.4g，用乙醇139.2g进行重结晶，得到2-乙基-4-溴吡啶42.5g，HPLC测纯度为98.4%，收率91.4%。
2-乙基-4-氰基吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入2-乙基-4-溴吡啶40.9g（0.22mol，1eq）、N，N-二甲基乙酰胺400g、三水亚铁氰化钾18.6g（0.044mol，0.2eq）、醋酸钯0.049g（0.00022mol，0.001eq）和碳酸钠23.3g（0.22mol，1eq），开启搅拌，在氮气保护下升温至135℃反应2h。反应结束后降至室温，加入氯仿400g稀释，过滤，滤液用水400g洗涤，有机相进行脱溶浓缩，浓缩物减压蒸馏得到2-乙基-4-氰基吡啶27.7g，HPLC测纯度为99.4%，收率95.3%。两步总收率87.1%。
实施例5
2-乙基-4-溴吡啶的合成
在3000ml四口反应瓶中加入1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮200.0g（1mol，1eq）和四氢呋喃1600g，开启搅拌，反应瓶用氮气置换保护，降温至-5℃，加入硼氢化钠56.7g（1.5mol，1.5eq）和三氯化铝266.7g（2mol，2eq），加完后缓慢升温至0℃搅拌反应2h，然后加热至回流（约65℃）反应10h（检测原料<0.5%）。减压脱溶去除溶剂，在氮气保护下向剩余物缓慢滴加水1200g，冰水浴下控制温度不超过35℃。滴毕后在冰水浴下搅拌2h，用氯仿1200g×2萃取，合并有机相，脱溶，剩余物185g，用乙醇740g进行重结晶，得到2-乙基-4-溴吡啶169.3g，HPLC测纯度为98.6%，收率91.1%。
2-乙基-4-氰基吡啶的合成
在3000ml四口反应瓶中加入2-乙基-4-溴吡啶163.7g（0.88mol，1eq）、N，N-二甲基乙酰胺1600g、三水亚铁氰化钾74.3g（0.176mol，0.2eq）、醋酸钯0.198g（0.00088mol，0.001eq）和碳酸钠93.3g（0.88mol，1eq），开启搅拌，在氮气保护下升温至135℃反应2h。反应结束后降至室温，加入氯仿1600g稀释，过滤，滤液用水1600g洗涤，有机相进行脱溶浓缩，浓缩物减压蒸馏得到2-乙基-4-氰基吡啶111.5g，HPLC测纯度为99.6%，收率95.9%。两步总收率97.4%。
对比例1
2-乙基-4-溴吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮50.0g（0.25mol，1eq）和四氢呋喃400g，开启搅拌，反应瓶用氮气置换保护，降温至-10℃，加入硼氢化钠14.2g（0.375mol，1.5eq）和三氯化铝66.7g（0.5mol，2eq），加完后缓慢升温至0℃搅拌反应2h，然后加热至回流（约45℃）反应5h（检测原料<0.5%）。减压脱溶去除溶剂，在氮气保护下向剩余物缓慢滴加水300g，冰水浴下控制温度不超过35℃。滴毕后在冰水浴下搅拌2h，用氯仿300g×2萃取，合并有机相，脱溶，剩余物45.9g，用乙醇137.7g进行重结晶，得到2-乙基-4-溴吡啶42.0g，HPLC测纯度为98.1%，收率90.3%。
对比例2
2-乙基-4-溴吡啶的合成
在1000ml四口反应瓶中加入1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮50.0g（0.25mol，1eq）和四氢呋喃400g，开启搅拌，反应瓶用氮气置换保护，降温至-15℃，加入硼氢化钠14.2g（0.375mol，1.5eq）和三氯化铝66.7g（0.5mol，2eq），加完后缓慢升温至0℃搅拌反应2h，然后加热至回流（约40℃）反应20h（检测原料<0.5%）。减压脱溶去除溶剂，在氮气保护下向剩余物缓慢滴加水300g，冰水浴下控制温度不超过35℃。滴毕后在冰水浴下搅拌2h，用氯仿300g×2萃取，合并有机相，脱溶，剩余物46.1g，用乙醇138.3g进行重结晶，得到2-乙基-4-溴吡啶41.9g，HPLC测纯度为98.3%，收率90.1%。
对比例3
在1000ml四口反应瓶中加入实施例1的2-乙基-4-溴吡啶40.9g（0.22mol，1eq）、N，N-二甲基乙酰胺400g、三水亚铁氰化钾18.6g（0.044mol，0.2eq）、醋酸钯0.049g（0.00022mol，0.001eq）和碳酸钠23.3g（0.22mol，1eq），开启搅拌，在氮气保护下升温至100℃反应5h。反应结束后降至室温，加入氯仿400g稀释，过滤，滤液用水400g洗涤，有机相进行脱溶浓缩，浓缩物减压蒸馏得到2-乙基-4-氰基吡啶27.4g，HPLC测纯度为99.4%，收率94.4%。两步总收率85.2%。
对比例4
在1000ml四口反应瓶中加入对比例1的2-乙基-4-溴吡啶40.9g（0.22mol，1eq）、N，N-二甲基乙酰胺400g、三水亚铁氰化钾18.6g（0.044mol，0.2eq）、醋酸钯0.049g（0.00022mol，0.001eq）和碳酸钠23.3g（0.22mol，1eq），开启搅拌，在氮气保护下升温至150℃反应5h。反应结束后降至室温，加入氯仿400g稀释，过滤，滤液用水400g洗涤，有机相进行脱溶浓缩，浓缩物减压蒸馏得到2-乙基-4-氰基吡啶27.6g，HPLC测纯度为99.5%，收率95.0%。两步总收率85.6%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，该制备方法包括：
将1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮溶于溶剂A中，在惰性气体保护下加入还原剂和催化剂A，在-5至5℃下反应1-3h，升温至50℃-70℃反应8-15h，降温、减压脱溶、加水，用氯仿萃取、脱溶，用乙醇重结晶、过滤、烘干，得到2-乙基-4-溴吡啶；所述催化剂A为三氯化铝、三氯化锌和三氯化锂中的一种或几种的组合；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或几种的组合；
向所述2-乙基-4-溴吡啶中加入溶剂B、氰化物、催化剂B和碱，在惰性气体保护下升温至120℃-140℃反应2-4h，反应结束后加入氯仿稀释，过滤，洗涤，脱溶，减压蒸馏，得到2-乙基-4-氰基吡啶；所述的催化剂B为醋酸钯；
所述1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮与还原剂的摩尔比为1：1.0-5.0；
所述1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮与催化剂A的摩尔比为1：1.0-4.0；
所述溶剂A与1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮的重量比为5.0-10.0：1；
所述2-乙基-4-溴吡啶与氰化物的摩尔比为1:0.167-0.5；
所述2-乙基-4-溴吡啶与催化剂B的摩尔比为1:0.0005-0.002；
所述溶剂B与2-乙基-4-溴吡啶的重量比为8.0-15.0：1。
2.根据权利要求1所述2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，其中，所述溶剂A为甲苯、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，其中，氰化物为氰化钾、氰化钠、氰化锌、氰化铜和三水亚铁氰化钾中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，其中，所述的溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法，其中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种的组合；
所述的碱与2-乙基-4-溴吡啶的摩尔比为0.5-1.5：1。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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