CN112521323A - 硫代酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

硫代酰胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫代酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：惰性气体保护下，以卤代物为底物，升华硫为硫源，以铜族金属盐与配体组合而成的铜族金属配合物为催化剂，碱为促进剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于室温～60℃的反应温度下，搅拌反应8～12小时，反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。本发明是通过卤代物与升华硫、甲酰胺的三组分一锅法合成硫代酰胺类化合物；该方法具有操作条件温和安全、反应时间短、操作简便、产物收率高等优势。

Description

硫代酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一类有机化合物的合成方法，特别是一类含硫代酰胺结构单元的药物中间体合成，属于有机合成领域。
背景技术
作为一类重要的有机硫功能基团，硫代酰胺片段是重要的生物和药物分子中普遍存在的有机结构，例如氯硫酰胺、羟甲基硫代内酰胺环噻啶、N-环己基乙基-ETAsV等都含有硫代酰胺结构(J.Med.Chem.2011,54.)。另外，硫代酰胺也被广泛应用于许多重要的含硫杂环的构建，例如噻噻唑、噻唑啉、噻唑酮等(Adv.Synth.Cata1.2017，359，4300.)
合成硫代酰胺类化合物的传统方法主要有两大类。第一类是使用劳森试剂或五硫化二磷作为硫源进行碳酰胺的硫化(Chem.Commun.2009，46，7122.)；第二类是异硫氰酸酯在Friedel-Crafts条件制备硫代酰胺类化合物(Synthesis,1988,1988,717)。这两类方法因原子利用率低，步骤经济性差，环境不友好，以及对人体不同程度的伤害等缺点，逐渐被新型多组分“一锅法”反应替代。多组分反应制备硫代酰胺类化合物，主要基于经典的Willgerodt-Kindler反应，该方法采用芳基醛、芳基酮、芳基乙酸、芳基乙炔、芳基烯酸、苄胺等为原料来合成硫代酰胺类化合物(Chem.Soc.Rev.2013，42，7870)，虽然该类方法提高了原子利用率和步骤经济性，但是原料较贵，不易获得；条件苛刻，收率较低的情况仍然没有改善，且底物也仅局限于芳香化合物。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种工艺简洁、绿色环保的以卤代物、升华硫和甲酰胺为反应原料，合成硫代酰胺类化合物的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种硫代酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)、惰性气体保护下，以卤代物为底物，升华硫为硫源，以铜族金属盐与配体组合而成的铜族金属配合物为催化剂，碱为促进剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于室温(Rt)～60℃的反应温度下，搅拌反应8～12小时，
卤代物与升华硫的摩尔比为1:1.5～2.0，卤代物与碱的摩尔比为1:2.5～3.55，卤代物与铜族金属盐的摩尔比为1:0.1，铜族金属盐与配体的摩尔比为1:2；
2)、反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。
作为本发明的硫代酰胺类化合物的合成方法的改进：
所述卤代物为
Figure BDA0002832645760000021
所述甲酰胺为
Figure BDA0002832645760000022
所述-Ar为芳基、取代芳基；
所述-Alkyl为烷基、环烷基、取代烷基中的任一；
所述-X为-Cl、-Br、-I中的任一；
所述-R1，-R2为氢基、甲基、乙基、哌啶基、吗啉基中的任一。
作为本发明的硫代酰胺类化合物的合成方法的进一步改进：
所述铜族金属盐为氯化亚铜、高氯酸银、氯化金；
所述配体为乙二胺四乙酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸；
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化铯。
作为本发明的硫代酰胺类化合物的合成方法的进一步改进：
甲酰胺的体积与卤代物的重量之比为5～10mL/g。
作为本发明的硫代酰胺类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤2)的后处理为：
反应结束后，向将步骤1)的反应所得物中加水(去离子水)淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取三遍)，用饱和食盐水洗涤有机相(三遍)，无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液浓缩(旋转蒸发除去溶剂---乙酸乙酯)后形成剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，收集含有产物(目标产物)的流出液，将收集的流出液旋转蒸发(经旋转蒸发仪旋转去除溶剂)，获得产物(目标产物)。
说明：淬灭反应液时，水(去离子水)与甲酰胺的体积比为1:1；每遍萃取时，乙酸乙酯与甲酰胺的体积比为1:1，饱和食盐水的总用量等于乙酸乙酯的总用量。
本发明的硫代酰胺类化合物合成的反应方程式如下：
Figure BDA0002832645760000023
具体包括以下步骤：
惰性气体(例如氮气)保护下，将卤代物、1.5～2.0摩尔当量的升华硫与2.5～3.5摩尔当量的碱依次加入甲酰胺中，然后加入0.1摩尔当量的铜族金属盐和0.2摩尔当量的配体，于Rt～60℃反应温度下，搅拌反应8～12小时。反应结束后，向所得的反应液中加入与甲酰胺等体积的水(去离子水)淬灭反应液，接着用3倍甲酰胺体积的乙酸乙酯萃取三遍，用与乙酸乙酯等体积的饱和食盐水洗涤有机相三遍，用无水硫酸钠干燥有机相后，过滤并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，收集含有目标产物的流出液，合并流出液经旋转蒸发仪旋转去除溶剂获得目标产物。
本发明采用的合成方法是通过卤代物与升华硫、甲酰胺的三组分一锅法合成硫代酰胺类化合物；该方法具有操作条件温和安全、反应时间短、工艺过程简单，操作简便、无需使用特殊仪器，产物收率高等优点。
本发明的硫代酰胺类化合物的合成方法，具有如下技术优势：
1、原料卤化物(如氯化苄)廉价易得，转化率高，能够降低生产成本；甲酰胺既是胺源，又充当溶剂，能有效避免溶剂掺杂带来的影响；采用升华硫作为硫源，能够克服有机硫源的弊端，大大提高原子经济性。
2、采用铜族金属配合物为催化剂，能够有效催化硫代酰胺类化合物的生成，降低反应温度，节约能源成本；同时采用一锅法，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应即可直接获得目标产物，大大简化了工艺过程，操作简单，安全性高，设备投资小，适合工业化生产。
3、可以通过该方法制备一系列硫代酰胺类化合物，尤其是烷基硫代酰胺类化合物，具有较强的底物普适性，因此该方法为具有硫代酰胺结构的药物分子的制备提供了新的思路。即，本发明不仅适用于芳香族底物，更对脂肪族底物具有很好的效果，弥补了现有的多组分反应构造硫代酰胺片段方法的不足。
4、通过控制硫的当量，有效地避免了二苄多硫醚副产物的生成。
综上所述，采用本发明的方法合成硫代酰胺类化合物，具有工艺过程简单、产率高、污染少、安全环保、绿色温和等优势。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。所述原材料如无特别说明，均能从公开商业途径获得。
柱层析分离时所用的石油醚为石油醚60-90；
室温一般指10～30℃。
实施例1、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以碘丙烷为原料：
氮气保护下，将碘丙烷(0.67g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于室温下，搅拌反应12小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤(去除硫酸钠)、旋蒸浓缩(除去乙酸乙酯)，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合作为洗脱剂，洗脱剂的用量为200ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色油状物0.29g，经NMR检测为N,N-二甲基丙烷硫代酰胺，收率63.2％。
实施例2、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯辛烷为原料：
氮气保护下，将氯辛烷(0.58g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于40℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:8体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为200ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色油状物0.65g，经NMR检测为N,N-二甲基正辛烷硫代酰胺，收率88.4％。
实施例3、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以溴甲基环己烷为原料：
氮气保护下，将溴甲基环己烷(0.69g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应12小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为200ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色油状物0.54g，经NMR检测为N,N-二甲基环己烷甲硫酰胺，收率80.4％。
实施例4、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以溴代乙醛缩二乙醇为原料：
氮气保护下，将溴代乙醛缩二乙醇(0.77g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于50℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为250ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.53g，经NMR检测为N,N-二甲基-2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，收率70.8％。
实施例5、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以2-苯乙基氯为原料：
氮气保护下，将2-苯乙基氯(0.55g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于50℃反应温度下，搅拌反应8小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.65g，经NMR检测为N,N-二甲基-2-苯基乙硫基酰胺，收率93.1％。
实施例6、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以苯丙氯为原料：
氮气保护下，将苯丙氯(0.60g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应8小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得白色固体0.67g，经NMR检测为N,N-二甲基-3-苯基丙硫酰胺，收率88.5％。
实施例7、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到2.5mL甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入2.5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(2.5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(2.5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:12体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为280ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.43g，经NMR检测为硫代苯甲酰胺，收率78.8％。
实施例8、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.20g，6.2mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到3.0mL N-甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入3.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(3.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(3.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.42g，经NMR检测为N-甲基硫代苯甲酰胺，收率72.3％。
实施例9、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.22g，6.8mmol)、甲醇钠(0.63g，11.7mmol)加入到3.5mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入高氯酸银(0.08g，0.39mmol)和L-酪氨酸(0.14g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入3.5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(3.5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(3.5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.56g，经NMR检测为N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率87.2％。
实施例10、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.19g，5.9mmol)、氢氧化钾(0.55g，9.8mmol)加入到4.0mL N,N-二乙基甲酰胺中，然后加入高氯酸银(0.08g，0.39mmol)和L-酪氨酸(0.14g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入4.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(4.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(4.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:20体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为400ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色固体0.55g，经NMR检测为N,N-二乙基硫代苯甲酰胺，收率72.3％。
实施例11、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.22g，7.0mmol)、甲醇钾(0.96g，13.7mmol)加入到4.5mL N-甲酰吗啉中，然后加入氯化金(0.12g，0.39mmol)和L-脯氨酸(0.09g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入4.5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(4.5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(4.5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为250ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得亮黄色固体0.61g，经NMR检测为硫代苯吗啉，收率75.3％。
实施例12、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以氯化苄为原料：
氮气保护下，将氯化苄(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.24g，7.4mmol)、氢氧化铯(1.46g，9.8mmol)加入到5.0mL N-甲酰哌啶中，然后加入氯化金(0.12g，0.39mmol)和L-脯氨酸(0.09g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为230ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色固体0.64g，经NMR检测为N-硫代苄基哌啶，收率80.2％。
实施例13、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-氯氯苄为原料：
氮气保护下，将3-氯氯苄(0.63g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色固体0.64g，经NMR检测为3-氯-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率81.7％。
实施例14、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以4-氟氯苄为原料：
氮气保护下，将4-氟氯苄(0.56g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色固体0.57g，经NMR检测为4-氟-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率79.2％。
实施例15、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-甲基氯苄为原料：
氮气保护下，将3-甲基氯苄(0.55g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色固体0.47g，经NMR检测为3-甲基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率66.9％。
实施例16、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以4-甲氧基氯苄为原料：
氮气保护下，将4-甲氧基氯苄(0.61g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色固体0.60g，经NMR检测为4-甲氧基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率78.6％。
实施例17、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-三氟甲基氯苄为原料：
氮气保护下，将3-三氟甲基氯苄(0.76g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:20体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为360ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得亮黄色固体0.64g，经NMR检测为3-三氟甲基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率70.1％。
实施例18、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以4-氨基氯苄为原料：
氮气保护下，将4-氨基氯苄(0.55g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:4体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为190ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色固体0.43g，经NMR检测为4-氨基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率60.2％。
实施例19、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-羟基氯苄为原料：
氮气保护下，将3-羟基氯苄(0.56g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为170ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得红黄色固体0.53g，经NMR检测为3-羟基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率75.6％。
实施例20、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以4-氰基氯苄为原料：
氮气保护下，将4-氰基氯苄(0.59g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:4体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为190ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.38g，经NMR检测为4-氰基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率50.6％。
实施例21、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-硝基氯苄为原料：
氮气保护下，将3-硝基氯苄(0.67g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为160ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色固体0.33g，经NMR检测为3-硝基-N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率40.1％。
实施例22、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以2-氯甲基萘为原料：
氮气保护下，将2-氯甲基萘(0.69g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:8体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为240ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色固体0.60g，经NMR检测为N,N-二甲基-2-硫代萘甲酰胺，收率70.4％。
实施例23、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以2-氯甲基吡啶为原料：
氮气保护下，将2-氯甲基吡啶(0.50g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:2体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为150ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得青黄色油状物0.52g，经NMR检测为N,N-二甲基-2-硫代吡啶甲酰胺，收率80.5％。
实施例24、一种硫代酰胺类化合物的合成方法，以3-氯甲基噻吩为原料：
氮气保护下，将3-氯甲基噻吩(0.52g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到5.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入5.0mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(5.0mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:7体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为250ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得棕黄色油状物0.53g，经NMR检测为N,N-二甲基-3-硫代噻吩甲酰胺，收率79.3％。
实施例25、一种芳基硫代酰胺类化合物的合成方法，以2-氯甲基呋喃为原料：
氮气保护下，将2-氯甲基呋喃(0.45g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)加入到4.5mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氯化亚铜(0.04g，0.39mmol)和乙二胺四乙酸(0.23g，0.78mmol)，于60℃反应温度下，搅拌反应10小时。
反应结束后，向所得的反应液中加入4.5mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(4.5mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(4.5mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为200ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得黄色油状物0.43g，经NMR检测为N,N-二甲基-2-硫代呋喃甲酰胺，收率70.9％。
对比例1、取消实施例5中作为促进剂的“氢氧化钠”的使用，其余等同于实施例7。
所得结果为：无目标产物N,N-二甲基-2-苯基乙硫基酰胺生成。
对比例2-1、取消实施例5中作为配体的乙二胺四乙酸的使用，其余等同于实施例5。
所得结果为：仅有少量目标产物N,N-二甲基-2-苯基乙硫基酰胺生成，收率约为21.0％。
对比例2-2、将实施例5中作为配体的乙二胺四乙酸改成甘氨酸，其余等同于实施例5。
所得结果为：目标产物N,N-二甲基-2-苯基乙硫基酰胺的收率下降，仅为44.3％。
对比例3、将实施例5的催化剂中的作为铜族金属盐的氯化亚铜改成如下表1所示金属盐，摩尔用量保持不变；其余等同于实施例5。
所得结果如下表1所述。
表1
金属盐 收率
氯化铁 34.5％
氯化钯 22.1％
硫酸亚铜 78.9％
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤：
1)、惰性气体保护下，以卤代物为底物，升华硫为硫源，以铜族金属盐与配体组合而成的铜族金属配合物为催化剂，碱为促进剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于室温～60℃的反应温度下，搅拌反应8～12小时，
卤代物与升华硫的摩尔比为1:1.5～2.0，卤代物与碱的摩尔比为1:2.5～3.55，卤代物与铜族金属盐的摩尔比为1:0.1，铜族金属盐与配体的摩尔比为1:2；
2)、反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是：
所述卤代物为
Figure FDA0002832645750000011
所述甲酰胺为
Figure FDA0002832645750000012
所述-Ar为芳基、取代芳基；
所述-Alkyl为烷基、环烷基、取代烷基中的任一；
所述-X为-Cl、-Br、-I中的任一；
所述-R1，-R2为氢基、甲基、乙基、哌啶基、吗啉基中的任一。
3.根据权利要求2所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是：
所述铜族金属盐为氯化亚铜、高氯酸银、氯化金；
所述配体为乙二胺四乙酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸；
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化铯。
4.根据权利要求3所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是：
甲酰胺的体积与卤代物的重量之比为5～10mL/g。
5.根据权利要求1～4任一所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤2)的后处理为：
反应结束后，向将步骤1)的反应所得物中加水淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液浓缩后形成剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，收集含有产物的流出液，将收集的流出液旋转蒸发获得产物。
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