TWI510485B - 經取代稠合咪唑衍生物及其醫藥組合物與使用方法 - Google Patents

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TWI510485B
TWI510485B TW100105506A TW100105506A TWI510485B TW I510485 B TWI510485 B TW I510485B TW 100105506 A TW100105506 A TW 100105506A TW 100105506 A TW100105506 A TW 100105506A TW I510485 B TWI510485 B TW I510485B
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Adnan M M Mjalli
Dharma Rao Polisetti
Jareer Nabeel Kassis
Matthew J Kostura
Mustafa Guzel
Otis Clinton Attucks
Robert Carl Andrews
Samuel Victory
Suparna Gupta
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High Point Pharmaceuticals Llc
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Description

經取代稠合咪唑衍生物及其醫藥組合物與使用方法
本發明提供可適用於控制發炎反應之經取代稠合咪唑衍生物。此外，本發明提供用於控制哺乳動物個體中之血紅素加氧酶(heme-oxygenase)之活性或量、或活性與量兩者的化合物、醫藥組合物及其使用方法。
本申請案主張2010年2月18日申請之美國臨時專利申請案第61/305,724號之優先權，該申請案之內容就如同其完全闡述於本文中一般以全文引用之方式併入本文中。
已證明各種慢性疾病之發作或進展中涉及歸因於由反應性氧物質(ROS)引起之氧化應激的細胞損傷，該等疾病為例如心血管疾病，包括動脈硬化(arteriosclerosis)及高血壓；糖尿病及糖尿病相關併發症，諸如腎絲球腎病變(glomerular nephropathy)；腦神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、ALS(肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis))及多發性硬化症(multiple sclerosis)；哮喘；慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)；皮膚病；眼病；及癌症。增強免遭氧化應激損害之能力可適用於預防此等疾病、延遲其進展、或延遲其發作中之一或多者。另外，由於與此組不同疾病相關之病源學不同，因而減輕氧化應激之一般性策略將有益。
細胞之基本生物化學產生ROS，包括超氧陰離子、羥基陰離子、氧化氮、過氧亞硝酸根(peroxynitrite)及過氧化氫。所有此等產物均滿足關鍵細胞信號傳導需要，但若過度產生或不受限制，則亦具有不利影響。許多疾病病狀誘導ROS之穩定含量，其與在多種組織內可見之慢性病理生理變化之形成相關。此等併發症本身可為疾病罹病率及死亡率之主要驅動。
在正常生理條件下，ROS之產生係由一組明確確定且保守之細胞路徑加以平衡，該等細胞路徑對歸因於ROS之損傷起反應、加以限制及進行修復。稱為II期系統之此組適應性基因編碼直接降解ROS(例如超氧化歧化酶(superoxide dismutase)及過氧化氫酶(catalase))以及增加細胞之內源性抗氧化劑分子(包括麩胱甘肽(glutathione)及膽紅素(bilirubin))之含量的酶。已知II期酶之實例包括麩胱甘肽S-轉移酶(GST)、NAD(P)H：醌氧化還原酶1(NQO1)、麩胺醯基-半胱胺醯基連接酶(GCL)、血紅素加氧酶1(HMOX1)及硫氧還蛋白還原酶1(thioredoxin reductase 1，TXNRD1)。稱為抗氧化劑反應性元件(ARE)之共有序列存在於此等II期酶之各基因的啟動子中，且其表現係由轉錄因子Nrf2(NF-E2相關因子2)誘導。
在II期酶系統中，已發現HMOX1為關鍵組分。HMOX1之作用在於將血紅素代謝成膽紅素、一氧化碳及游離鐵，此為分解代謝血紅素之兩步過程之第一步。第一及限速反應為利用HMOX1自血紅素產生膽綠素(biliverdin)及一氧化碳。第二步為利用膽綠素還原酶自膽綠素產生膽紅素。已證明膽紅素與一氧化碳兩者均可清除ROS且具有強力抗氧化劑及消炎活性。已證明誘導HMOX1產生之藥劑在糖尿病、心血管疾病、高血壓及肺功能之模型中具有有益活性。
HMOX1見於人類之肝、腎、脾及皮膚中且亦已定位於特定細胞類型，尤其纖維母細胞及巨噬細胞。HMOX1以至少三種同功異型物存在，一種為組成性HMOX1且另外兩種為誘導性HMOX1。血紅素、重金屬離子(例如錫、金、鉑及汞)、過渡金屬離子(例如鐵、鈷、鉻及鎳)、及親電子劑(例如天然產物，諸如蘿蔔硫素(sulforaphane)及薑黃素(curcumin))皆可誘導HMOX1產生。HMOX1及其他II期基因之誘導係受對重金屬、血紅素及親電子劑起反應之許多轉錄因子控制。轉錄因子Nrf2、Bach1及Maf在此過程中尤其重要。此外，存在在調控II期基因誘導方面重要的輔因子及調控分子。其包括Keap1(一種靶向Nrf2以達成泛素化之接附分子)及用於在親電子劑存在下增大Nrf2活化之兩種粒線體蛋白質DJ-1及共濟蛋白(frataxin，FXN)。HMOX1亦作為對刺激(諸如熱衝擊、氧化應激及諸如介白素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子及IL-6之細胞激素)之全身性應激反應之一部分加以誘導。應激反應被視為有益，因為其使得易損細胞酶免遭失活。
本發明提供如本文所述之式(I)之經取代稠合咪唑衍生物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供可降低氧化應激及/或發炎之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供用於製備式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法。在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供治療方法，其包含：向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作誘導HMOX1產生及/或增加HMOX1之活性的藥劑，且因此可適用於治療至少部分與氧化應激相關之各種慢性疾病，包括(但不限於)：心血管疾病，包括動脈硬化及高血壓；糖尿病及糖尿病相關併發症，諸如腎絲球腎病變；腦神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；哮喘；慢性阻塞性肺病；皮膚病；眼病，包括黃斑變性(macular degeneration)、白內障(cataracts)、光視網膜病(light retinopathy)及早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity)；及癌症。
以下定義意欲闡明所定義之術語。若本文中使用之特定術語未明確定義，則該術語不應視為不確定。相反，此等未定義術語應根據一般熟習本發明有關之技術領域之人士所知之其平常及一般含義加以解釋。
如本文所用，術語「烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代度經取代。如本文所用之「烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、正戊基、新戊基、正己基及2-乙基己基。
烷基中之碳原子數由片語「Cx-y 烷基」表示，該「Cx-y 烷基」係指含有x至y(包括x及y)個碳原子之如本文定義的烷基。因此，C1-6 烷基表示具有1至6個碳原子之烷基鏈且例如包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、正戊基、新戊基及正己基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈二價飽和烴基，如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代度經取代。如本文所用之「伸烷基」之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、二甲基亞甲基、伸正丁基、1-甲基-伸正丙基及2-甲基-伸正丙基。
伸烷基中之碳原子數由片語「Cx-y 伸烷基」表示，該「Cx-y 伸烷基」係指含有x至y(包括x及y)個碳原子之如本文定義的伸烷基。類似術語學將亦適用於其他術語及範圍。因此，C1-4 伸烷基表示具有1至4個碳原子之伸烷基鏈，且例如包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、二甲基亞甲基、伸正丁基、1-甲基-伸正丙基及2-甲基-伸正丙基。
如本文所用，術語「環烷基」係指飽和3至10員環烴環，如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代度經取代。此等「環烷基」為單環、雙環或三環。如本文所用之「環烷基」之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降基(norbornyl)及金剛烷基(adamantyl)。
環烷基中之碳原子數將由片語「Cx-y 環烷基」表示，該「Cx-y 環烷基」係指含有x至y(包括x及y)個碳原子之如本文定義的環烷基。類似術語學將亦適用於其他術語及範圍。因此，C3-10 環烷基表示如上所述之具有3至10個碳之環烷基，且例如包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降基及金剛烷基。
如本文所用，術語「雜環」或「雜環基」係指含有一或多個雜原子之視情況經取代之單環或多環飽和環系統。如本文進一步所述，此等「雜環」或「雜環基」可視情況以所允許之多個取代度經取代。如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」不包括含有一或多個芳族環之環系統。雜原子之實例包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物及硫二氧化物。通常，環為3至12員。此等環可視情況與一或多個另一雜環或環烷基環稠合。如本文所用之「雜環」基之實例包括(但不限於)四氫呋喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、吡咯啶、嗎啉、四氫硫哌喃及四氫噻吩，其中連接可發生在該等環上之任何點處，只要連接在化學上可行即可。因此，舉例而言，「嗎啉」係指嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基。
如本文所用，當「雜環」或「雜環基」敍述為可能之取代基時，「雜環」或「雜環基」可經由碳原子或任何雜原子(在彼點處之連接在化學上可行之程度上)進行連接。舉例而言，「雜環基」將包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。當「雜環」或「雜環基」在環中含有氮原子時，經由該氮原子之連接可或者藉由伴隨環名稱使用「-ino」字尾加以指示。舉例而言，N-吡咯啶基(pyrrolidino)係指吡咯啶-1-基。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「側氧基(oxo)」係指>C=O取代基。當側氧基取代基出現在另一飽和基團上時，諸如對於經側氧基取代之環烷基(例如3-側氧基-環丁基)，經取代基團仍然意欲為飽和基團。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文定義之烷基經至少1個鹵素取代。如本文所用之分支鏈或直鏈「鹵烷基」之實例包括(但不限於)獨立地經一或多個鹵素，例如氟基、氯基、溴基及碘基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。術語「鹵烷基」應解釋為包括諸如-CF3 、-CH2 -CF3 及-CF2 Cl之基團。
如本文所用，術語「芳基」係指6至10員環狀芳族烴，如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代度經取代。如本文所用之「芳基」之實例包括(但不限於)苯基及萘基。如本文所用，術語「芳基」亦包括苯基或萘基視情況與1至3個非芳族飽和或不飽和碳環稠合而成的環系統。舉例而言，「芳基」將包括可能與芳族或非芳族環連接之環系統，諸如茚。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5至14員視情況經取代之單環或多環系統，其含有至少1個芳族環且亦含有一或多個雜原子。如本文進一步所述，此等「雜芳基」可視情況以所允許之多個取代度經取代。在含有至少1個芳族環及至少1個非芳族環之多環「雜芳基」中，芳族環無需含有雜原子。因此，舉例而言，如本文所用之「雜芳基」將包括吲哚啉基。另外，連接點可在環系統內之任何環上，而不考慮含有連接點之環是否為芳族或含有雜原子。因此，舉例而言，如本文所用之「雜芳基」將包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-3-基及吲哚啉-5-基。雜原子之實例包括氮、氧或硫原子，當可行時包括N-氧化物、硫氧化物及硫二氧化物。如本文所用之「雜芳基」之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喋啶基及啡嗪基，其中連接可出現在該等環之任何點處，只要連接在化學上可行即可。因此，舉例而言，「噻唑基」係指噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基。
如本文所用，當「雜芳基」敍述為可能之取代基時，「雜芳基」可經由碳原子或任何雜原子(在彼點處之連接在化學上可行之程度上)進行連接。
如本文所用，術語「伸雜環基」係指視情況經取代之二價雜環基(如上所定義)。連接點可在同一環原子或不同環原子上，只要連接在化學上可行即可。兩個連接點可各獨立地在碳原子或雜原子上，只要連接在化學上可行即可。
實例包括(但不限於)，其中星號指示連接點。
如本文所用，術語「伸雜芳基」係指視情況經取代之二價雜芳基(如上所定義)。連接點可在同一環原子或不同環原子上，只要連接在化學上可行即可。兩個連接點可各獨立地在碳原子或雜原子上，只要連接在化學上可行即可。實例包括(但不限於)，其中星號指示連接點。
各種其他化學術語或縮寫具有熟習此項技術者所知之其標準含義。舉例而言：「羥基」係指-OH；「甲氧基」係指-OCH3 ；「氰基」係指-CN；「胺基」係指-NH2 ；「甲胺基」係指-NHCH3 ；「磺醯基」係指-SO2 -；「羰基」係指-C(O)-；「羧基」係指-CO2 H，等。另外，當某一名稱敍述多個部分時，例如「甲基胺基羰基-甲基」，較早敍述之部分距離連接點遠於任何隨後敍述之部分。因此，諸如「甲基胺基羰基甲基」之術語係指-CH2 -C(O)-NH-CH3 。
如本文所用，術語「經取代」係指以指定之一或多個取代基取代指定部分之一或多個氫，除非另有陳述，否則允許多個取代度，其限制條件為取代產生穩定或在化學上可行之化合物。穩定化合物或在化學上可行之化合物為當在約-80℃至約+40℃之溫度下，在不存在水分或其他化學反應性條件之情況下保持至少1週時，化學結構不實質改變的化合物，或維持完整性足夠長久以適用於向患者治療性或預防性投與的化合物。如本文所用，片語「經一或多個...取代」或「經取代一或多次」係指等於1至基於可用鍵結位點之數目可能存在之最大數目之取代基的許多取代基，其限制條件為滿足以上穩定性及化學可行性之條件。
如本文所用，所表示之各種官能基應理解為在具有連字符或破折號(-)或星號(*)之官能基處具有連接點。換言之，在-CH2 CH2 CH3 之情況下，應瞭解連接點為在最左側之CH2 基團。若某一基團在無星號或破折號之情況下敍述，則連接點由所敍述基團之平常及一般含義所指示。
當任何變數在任一組分(例如Rd )或多個組分中出現1次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。
如本文所用，多原子二價物質應自左至右讀取。舉例而言，若本說明書或申請專利範圍敍述A-D-E且D定義為-OC(O)-，則D經置換之所得基團為：A-OC(O)-E而非A-C(O)O-E。
如本文所用，術語「視情況」意謂隨後所述之事件可能發生或可能不發生。
如本文所用，「投與」意謂引入，諸如向個體引入化合物或組合物。該術語不限於任何特定傳遞模式，且可包括例如靜脈內傳遞、經皮傳遞、經口傳遞、經鼻傳遞及經直腸傳遞。此外，視傳遞模式而定，投與可由不同個體，包括例如健康照護專業人員(例如醫師、護士等)、藥師或個體(亦即自投與)進行。
如本文所用，視疾病或病狀及其特徵性症狀之性質而定，「治療」可指以下一或多者：延遲疾病或病狀之進展、控制疾病或病狀、延遲疾病或病狀之發作、改善疾病或病狀所特有之一或多種症狀、或延遲疾病或病狀或其特徵性症狀之復發。
如本文所用，「個體」係指任何哺乳動物，諸如(但不限於)人類。在一實施例中，個體為人類。在另一實施例中，個體為展現疾病或病狀所特有之一或多種症狀之人類。術語「個體」不要求該個體具有關於任何醫院、診所或研究機構之任何特定狀態(例如作為接納之患者、研究參與者或其類似者)。
如本文所用，術語「化合物」包括游離酸、游離鹼及其任何鹽。因此，諸如「實施例1之化合物」或「技術方案1之化合物」之片語係指分別由實施例1或技術方案1涵蓋之任何游離酸、游離鹼及其任何鹽。
如本文所用，術語「醫藥組合物」用於表示可例如經口、局部、非經腸、藉由吸入噴霧、或經直腸以含有習知無毒載劑、稀釋劑、佐劑、媒劑及其類似物之單位劑量調配物向哺乳動物宿主投與的組合物。術語「非經腸」包括皮下注射。
如本文所用，「經取代稠合咪唑衍生物」係指由下述式(I)涵蓋之化合物。
本發明之態樣包括經取代稠合咪唑衍生物、包含經取代稠合咪唑衍生物之醫藥組合物、製備經取代稠合咪唑衍生物之方法、製備包含經取代稠合咪唑衍生物之醫藥組合物之方法、及其使用方法。
在第一態樣中，本發明提供誘導HMOX1產生且因此可適用於治療至少部分與氧化應激相關之各種疾病的經取代稠合咪唑衍生物。
在第一實施例(亦即實施例1)中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：X1 、X2 、X3 及X4 之一為，且X1 、X2 、X3 及X4 之其餘成員獨立地為N或
G為氫、-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、雜環基、-C1-6 伸烷基-C3-10 雜環基、苯基、雜芳基、或NRh Rk ，其中該等烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次；或G為-CH2 Y3 、-CH2 CH2 Y3 、-CH2 CH2 CH2 Y3 、-CH(CH3 )CH2 Y3 、-CH2 CH(Y3 )CH3 、-CH(Y3 )CH3 、-CH2 C(Y3 )(CH3 )2 、-C(Y3 )(CH3 )2 、或，其中Y3 為環丙基、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-Cl、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-S(O)2 -CH3 、-SCH2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(O)-CH3 、-NH-C(O)-CH2 CH3 、四氫呋喃-2-基-甲氧基、或-C(O)-Y4 ，其中Y4 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、或哌嗪-1-基；
L為-CH2 -C(O)N(R6 )-、-C(O)N(R6 )-、-C(O)-O-、-SO2 -、-C(O)-、視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次之伸雜芳基、或視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次之伸雜環基；或基團-L-G為-氰基；
R1 為氫、Ra 、苯基、或雜芳基，其中該等苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
R2 為Rb ；
R3 為氫、-C1-6 烷基、或-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基，其中該等烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次；
R4 為-C1-6 烷基或-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基，其中該等烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Ry 之取代基取代一或多次；
R6 為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基，其中該等烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Ra 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c)　-C3-10 環烷基，
d)　-雜環基，
e)　-氰基，
f)　-CF3 ，
g)　-OCF3 ，
h)　-O-Rd ，
i)　-S(O)w -Rd ，
j)　-S(O)2 O-Rd ，
k)　-NRd Re ，
l)　-C(O)-Rd ，
m)　-C(O)-O-Rd ，
n)　-OC(O)-Rd ，
o)　-C(O)NRd Re ，
p)　-C(O)-雜環基，
q)　-NRd C(O)Re ，
r)　-OC(O)NRd Re ，
s)　-NRd C(O)ORd ，或
t)　-NRd C(O)NRd Re ，
其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Ry 之取代基取代一或多次；
Rb 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c)　-C3-10 環烷基，
d)　-雜環基，
e)　-苯基，
f)　-雜芳基，
g)　-氰基，
h)　-CF3 ，
i)　-OCF3 ，
j)　-O-Rf ，
k)　-S(O)w -Rf ，
l)　-S(O)2 O-Rf ，
m)　-NRf Rg ，
n)　-C(O)-Rf ，
o)　-C(O)-O-Rf ，
p)　-OC(O)-Rf ，
q)　-C(O)NRf Rg ，
r)　-C(O)-雜環基，
s)　-NRf C(O)Rg ，
t)　-OC(O)NRf Rg ，
u)　-NRf C(O)ORf ，或
v)　-NRf C(O)NRf Rg ，
其中該等烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次；
Rc 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c)　-C3-10 環烷基，
d)　-雜環基，
e)　-氰基，
f)　-CF3 ，
g)　-OCF3 ，
h)　-O-Rh ，
i)　-S(O)w -Rh ，
j)　-S(O)2 O-Rh ，
k)　-NRh Rk ，
l)　-C(O)-Rh ，
m)　-C(O)-O-Rh ，
n)　-OC(O)-Rh ，
o)　-C(O)NRh Rk ，
p)　-C(O)-雜環基，
q)　-NRh C(O)Rk ，
r)　-OC(O)NRh Rk ，
s)　-NRh C(O)ORk ，
t)　-NRh C(O)NRh Rk ，
u)　-NRh S(O)w Rk ，
v)　-苯基，
w)　-雜芳基，或
x)　-O-(C1-4 伸烷基)-O-(C1-4 伸烷基)-N(Rh )C(O)-ORk ，其中該等伸烷基、烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Rd 及Re 獨立地為氫、C1-6 烷基、或C3-10 環烷基，其中該等烷基及環烷基視情況經獨立地選自Ry 之取代基取代一或多次；或，若Rd 及Re 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Ry 之取代基取代一或多次；
Rf 及Rg 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、苯基、或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次；或，若Rf 及Rg 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次；
Rh 及Rk 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、雜環基、苯基、或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；或，若Rh 及Rk 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Ry 為
a)　-鹵素，
b)　-NH2 ，
c)　-氰基，
d)　-羧基，
e)　-羥基，
f)　-硫醇，
g)　-CF3 ，
h)　-OCF3 ，
i)　-C(O)-NH2 ，
j)　-S(O)2 -NH2 ，
k)　側氧基，
l)　-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
m)　-雜環基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
n)　-C3-10 環烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
o)　-O-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
p)　-O-C3-10 環烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
q)　-NH-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
r)　-N(C1-6 烷基)2 ，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
s)　-C(O)-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
t)　-C(O)-O-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
u)　-S-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
v)　-S(O)2 -C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
w)　-C(O)-NH-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
x)　-C(O)-N(C1-6 烷基)2 ，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
y)　-S(O)2 -NH-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
z)　-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 ，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
aa)-NH-C(O)-C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，或
bb)-NH-S(O)2 -C1-6 烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ；
Rx 為
a)　-Ry
b)　-苯基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
c)　-雜芳基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，
d)　-O-苯基，
e)　-O-雜芳基，
f)　-C(O)-苯基，
g)　-C(O)-雜芳基，
h)　-C(O)-O-苯基，或
i)　-C(O)-O-雜芳基；
Rz 為
a)　-Ry
b)　-苯基，
c)　-雜芳基；
d)　-O-苯基，
e)　-O-雜芳基，
f)　-C(O)-苯基，
g)　-C(O)-雜芳基，
h)　-C(O)-O-苯基，或
i)　-C(O)-O-雜芳基；
v為0至4之整數，且
w為0至2之整數。
實施例2：根據實施例1之化合物，其中：
G為氫、-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、或NRh Rk ，其中該等烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次；或G為-CH2 Y3 、-CH2 CH2 Y3 、-CH2 CH2 CH2 Y3 、-CH(CH3 )CH2 Y3 、-CH2 CH(Y3 )CH3 、-CH(Y3 )CH3 、-CH2 C(Y3 )(CH3 )2 、-C(Y3 )(CH3 )2 、或，其中Y3 為-環丙基、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-Cl、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-S(O)2 -CH3 、-SCH2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(O)-CH3 、-NH-C(O)-CH2 CH3 、四氫呋喃-2-基-甲氧基、或-C(O)-Y4 ，其中Y4 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、或哌嗪-1-基；
Rc 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c)　-C3-10 環烷基，
d)　-雜環基，
e)　-氰基，
f)　-CF3 ，
g)　-OCF3 ，
h)　-O-Rh ，
i)　-S(O)w -Rh ，
j)　-S(O)2 O-Rh ，
k)　-NRh Rk ，
l)　-C(O)-Rh ，
m)　-C(O)-O-Rh ，
n)　-OC(O)-Rh ，
o)　-C(O)NRh Rk ，
p)　-C(O)-雜環基，
q)　-NRh C(O)Rk ，
r)　-OC(O)NRh Rk ，
s)　-NRh C(O)ORk ，
t)　-NRh C(O)NRh Rk ，
u)　-苯基，
v)　-雜芳基，或
w)　-O-(C1-4 伸烷基)-O-(C1-4 伸烷基)-N(Rh )C(O)-ORk ，其中該等伸烷基、烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Rh 及Rk 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、苯基、或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；或，若Rh 及Rk 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；且
Ry 為
a)　-鹵素，
b)　-NH2 ，
c)　-氰基，
d)　-羧基，
e)　-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
f)　-雜環基，視情況經鹵素取代一或多次，
g)　-C3-10 環烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
h)　-O-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
i)　-O-C3-10 環烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
j)　-羥基，
k)　-硫醇，
l)　-CF3 ，
m)　-OCF3 ，
n)　-C(O)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
o)　-C(O)-O-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次，
p)　-S-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次，或
q)　-S(O)2 -C1-6 烷基，視情況經鹵素取代一或多次。
實施例3：根據實施例2之化合物，其中：
R3 為氫。
實施例4：根據實施例2之化合物，其中：
R3 為甲基。
實施例5：根據實施例2之化合物，其中：
R3 為乙基。
實施例6：根據實施例2之化合物，其中：
R3 為異丙基。
實施例實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為且X1 、X2 及X4 為。
實施例8：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 及X4 為，且X2 為N。
實施例9：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 及X2 為，且X4 為N。
實施例10：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X2 及X4 為，且X1 為N。
實施例11：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為且X1 、X3 及X4 為。
實施例12：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 及X4 為，且X3 為N。
實施例13：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 及X3 為，且X4 為N。
實施例14：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X3 及X4 為，且X1 為N。
實施例15：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 、X3 及X4 之兩者為N。
實施例16：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 、X2 及X4 之兩者為N。
實施例17：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 、X3 及X4 為N。
實施例18：根據實施例2至6中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 、X2 及X4 為N。
實施例19：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中
v為0至2之整數。
實施例20：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為0或1。
實施例21：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為1。
實施例22：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為1，且R2 在苯并噻唑環之5-位或6-位處連接。
實施例23：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為1，且R2 在苯并噻唑環之6-位處連接。
實施例24：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為2，且一個R2 在苯并噻唑環之6-位處連接。
實施例25：根據實施例2至18中任一者之化合物，其中：
v為2，且R2 在苯并噻唑環之5-位及6-位處連接。
實施例26：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-鹵素、-C1-6 烷基、-CF3 、-OCF3 、-O-Rf 、或-S(O)w -Rf ，其中該烷基視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次。
實施例27：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-鹵素、-甲基、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-O-雜芳基、或-S(O)2 -CH3 。
實施例28：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 係選自-Cl、-F、-CF3 及-OCF3 。
實施例29：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-OCF3 。
實施例30：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-CF3 。
實施例31：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-F。
實施例32：根據實施例2至25中任一者之化合物，其中：
R2 為-Cl。
實施例33：根據實施例2至32中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-(CH2 )1-2 -OCH3 、-(CH2 )1-2 -F、-(CH2 )1-2 -Cl、-(CH2 )1-2 -OCF3 、-(CH2 )1-2 -NH2 、-(CH2 )1-2 -CN、-(CH2 )1-2 -OH、-(CH2 )1-2 -CF3 、-(CH2 )1-2 -CO2 H、-(CH2 )1-2 -SH、-(CH2 )1-2 -SCH3 、-(CH2 )1-2 -S(O)2 CH3 、-(CH2 )1-2 -OCH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -SCH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -S(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -NH-CH3 、或-(CH2 )1-2 -N(CH3 )2 。
實施例34：根據實施例2至33中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基、-CH2 CH2 -OCH3 、-CH2 CH2 -F、或-CH2 CH2 -NH2 。
實施例35：根據實施例2至34中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-異丙基、或-異丁基。
實施例36：根據實施例2至35中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基。
實施例37：根據實施例2至35中任一者之化合物，其中：
R4 為-乙基。
實施例38：根據實施例2至33中任一者之化合物，其中：
R4 為-(CH2 )2 -OCH3 、-(CH2 )2 -F、-(CH2 )2 -Cl、-(CH2 )2 -OCF3 、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )2 -CN、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -CF3 、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )2 -SH、-(CH2 )2 -SCH3 、或-(CH2 )2 -S(O)2 CH3 。
實施例39：根據實施例2至38中任一者之化合物，其中：
R1 係獨立地選自氫、-OCH3 、-F、-Cl、-NH2 、-氰基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-SH、-S-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基、-CO2 H、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 及-NH-C1-6 烷基。
實施例40：根據實施例2至38中任一者之化合物，其中：
R1 係獨立地選自-OCH3 、-F、-CF3 、-OCF3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 及-N(CH3 )(CH2 CH3 )。
實施例41：根據實施例2至38中任一者之化合物，其中：
R1 係獨立地選自氫、-OCH3 及-F。
實施例42：根據實施例2至38中任一者之化合物，其中：
R1 為氫。
實施例43：根據實施例2至41中任一者之化合物，其中：
至多1個R1 取代基不為氫。
實施例44：根據實施例2至43中任一者之化合物，其中：
G為氫、-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-C3-8 環烷基、雜環基、或NRh Rk ，其中該等烷基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次；或G為-CH2 Y3 、-CH2 CH2 Y3 、-CH2 CH2 CH2 Y3 、-CH(CH3 )CH2 Y3 、-CH2 CH(Y3 )CH3 、-CH(Y3 )CH3 、-CH2 C(Y3 )(CH3 )2 、-C(Y3 )(CH3 )2 、或，其中Y3 為-環丙基、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-Cl、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-S(O)2 -CH3 、-SCH2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(O)-CH3 、-NH-C(O)-CH2 CH3 、四氫呋喃-2-基-甲氧基、或-C(O)-Y4 ，其中Y4 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、或哌嗪-1-基；
L為-CH2 -C(O)N(R6 )-、-C(O)N(R6 )-、-C(O)-O-、-SO2 -、-C(O)-、或視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次之伸雜環基；或基團-L-G為-氰基；R1 為氫或Ra ；
Rc 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c)　-C3-10 環烷基，
d)　-雜環基，
e)　-氰基，
f)　-CF3 ，
g)　-OCF3 ，
h)　-O-Rh ，
i)　-S(O)w -Rh ，
j)　-S(O)2 O-Rh ，
k)　-NRh Rk ，
l)　-C(O)-Rh ，
m)　-C(O)-O-Rh ，
n)　-OC(O)-Rh ，
o)　-C(O)NRh Rk ，
p)　-C(O)-雜環基，
q)　-NRh C(O)Rk ，
r)　-OC(O)NRh Rk ，
s)　-NRh C(O)ORk ，
t)　-NRh C(O)NRh Rk ，或
u)　-O-(C1-4 伸烷基)-O-(C1-4 伸烷基)-N(Rh )C(O)-ORk ，其中該等伸烷基、烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Rh 及Rk 獨立地為氫、C1-6 烷基、或C3-10 環烷基，其中該等烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；或，若Rh 及Rk 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；且
Rx 為Ry 。
實施例45：根據實施例2至44中任一者之化合物，其中：
-L-G不為-氰基。
實施例46：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
-L-G為-C(O)NRh Rk 。
實施例47：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L為-C(O)N(R6 )-或-C(O)-O-。
實施例48：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L為-C(O)N(R6 )-。
實施例49：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L不為-CH2 -C(O)N(R6 )-。
實施例50：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L為-C(O)-O-。
實施例51：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L為-C(O)-。
實施例52：根據實施例2至45中任一者之化合物，其中：
L為-S(O)2 -。
實施例53：根據實施例2至43中任一者之化合物，其中：
L為伸雜芳基，視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次。
實施例54：根據實施例2至53中任一者之化合物，其中：
R6 為氫。
實施例55：根據實施例2至53中任一者之化合物，其中：
R6 為氫或-甲基。
實施例56：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為氫、-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、或-C1-6 伸烷基-C3-8 環烷基，其中該等烷基、環烷基及伸烷基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次。
實施例57：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-H、-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-異丁基、-CH2 Y3 、-CH2 CH2 Y3 、-CH2 CH2 CH2 Y3 、-CH(CH3 )CH2 Y3 、-CH2 CH(Y3 )CH3 、-CH(Y3 )CH3 、-CH2 C(Y3 )(CH3 )2 、或-C(Y3 )(CH3 )2 ，其中Y3 為-環丙基、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-S(O)2 -CH3 、-SCH2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-NH-C(O)-CH3 、-NH-C(O)-CH2 CH3 、或C(O)-Y4 ，其中Y4 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、或-N(CH2 CH3 )2 。
實施例58：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、或-異丁基，其中各者視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多次：-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-SCH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 及-N(CH3 )2 。
實施例59：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為H。
實施例60：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為C1-8 烷基，視情況經鹵素取代一或多次。
實施例61：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為C3-10 環烷基，視情況經鹵素取代一或多次。
實施例62：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為雜環基，視情況經鹵素取代一或多次。
實施例63：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基，視情況經鹵素取代一或多次。
實施例64：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為NRh Rk 。
實施例65：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH2 -Rc 。
實施例66：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH2 CH2 -Rc 。
實施例67：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH2 CH2 CH2 -Rc 。
實施例68：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH(CH3 )CH2 Rc 。
實施例69：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH2 CH(Rc )CH3 。
實施例70：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH(Rc )CH3 。
實施例71：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-CH2 C(Rc )(CH3 )2 。
實施例72：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為-C(Rc )(CH3 )2 。
實施例73：根據實施例2至55中任一者之化合物，其中：
G為咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、吡唑-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、1H-1,2,4-三唑基-3-基、5-甲基-1H-1,2,4-三唑基-3-基、-(CH2 )1-3 -(咪唑-2-基)、-(CH2 )1-3 -(噻唑-2-基)、-(CH2 )1-3 -(噁唑-2-基)、-(CH2 )1-3 -(吡唑-1-基)、-(CH2 )1-3 -(呋喃-2-基)、-(CH2 )1-3 -(噻吩-2-基)、-(CH2 )1-3 -(吡咯-1-基)、-(CH2 )1-3 -(1H-1,2,4-三唑基-3-基)、或-(CH2 )1-3 -(5-甲基-1H-1,2,4-三唑基-3-基)。
實施例74：根據實施例2至73中任一者之化合物，其中：
該化合物係呈其游離(非鹽化)形式。
實施例75：根據實施例2至73中任一者之化合物，其中：
該化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。
實施例76：根據實施例1至75中任一者之化合物，其中：
存在於該化合物中之任何「雜環基」係選自由以下組成之群：氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-2-基、氮雜環丁-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、噁唑啶-2-基、噁唑啶-3-基、噁唑啶-4-基、噁唑啶-5-基、異噁唑啶-2-基、異噁唑啶-3-基、異噁唑啶-4-基、異噁唑啶-5-基、噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基、噻唑啶-5-基、異噻唑啶-2-基、異噻唑啶-3-基、異噻唑啶-4-基、異噻唑啶-5-基、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧戊環-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1,3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基、1,2-二硫雜環戊烷-3-基、1,2-二硫雜環戊烷-4-基、1,3-二硫雜環戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、噻烷-2-基、噻烷-3-基、噻烷-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基及氮雜環庚烷-4-基，其中此等指定環之各者可視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多次：鹵素、-NH2 、氰基、羧基、C1-4 烷基、C3-10 環烷基、羥基、硫醇、-CF3 、-OCF3 、-O-C1-4 烷基、-NH-C1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-S-C1-4 烷基、-S(O)2 -C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH-C1-4 烷基及-C(O)N(C1-4 烷基)2 ，且其中任何此等指定環中之任何氮原子當在化學上可行時可視情況經氧化，且其中任何此等指定環中之任何硫原子當在化學上可行時可視情況經氧化一次或兩次。
實施例77：根據實施例1至76中任一者之化合物，其中：
存在於該化合物中之任何「雜芳基」係選自由以下組成之群：1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、呋呫-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、2H-異吲哚-1-基、2H-異吲哚-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基及苯并噻吩-3-基,其中此等指定環之各者可視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多次：鹵素、-NH2 、氰基、羧基、C1-4 烷基、C3-10 環烷基、羥基、硫醇、-CF3 、-OCF3 、-O-C1-4 烷基、-NH-C1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-S-C1-4 烷基、-S(O)2 -C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH-C1-4 烷基、-C(O)N(C1-4 烷基)2 及苯基。
實施例78：根據實施例1至77中任一者之化合物，其中：
存在於該化合物中之任何「伸雜芳基」係選自由以下組成之群：1H-吡咯-2,5-二基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,5-二基、1H-咪唑-2,4-二基、1H-咪唑-2,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基、1H-1,2,4-三唑-3,5-二基及2H-異吲哚-1,3-二基，其中此等指定環之各者可視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多次：鹵素、-NH2 、氰基、羧基、-C1-4 烷基、-C3-10 環烷基、羥基、硫醇、-CF3 、-OCF3 、-O-C1-4 烷基、-NH-C1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-S-C1-4 烷基、-S(O)2 -C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH-C1-4 烷基、- C(O)N(C1-4 烷基)2 及苯基。
實施例79：根據實施例1之化合物。
實施例80：根據實施例79之化合物，其中：
R3 為氫。
實施例81：根據實施例79之化合物，其中：
R3 為甲基。
實施例82：根據實施例79之化合物，其中：
R3 為乙基。
實施例83：根據實施例79之化合物，其中：
R3 為異丙基。
實施例84：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為且X1 、X2 及X4 為。
實施例85：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 及X4 為，且X2 為N。
實施例86：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 及X2 為，且X4 為N。
實施例87：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X2 及X4 為，且X1 為N。
實施例88：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為且X1 、X3 及X4 為。
實施例89：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 及X4 為，且X3 為N。
實施例90：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 及X3 為，且X4 為N。
實施例91：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X3 及X4 為，且X1 為N。
實施例92：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 、X3 及X4 之兩者為N。
實施例93：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 、X2 及X4 之兩者為N。
實施例94：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X2 為，且X1 、X3 及X4 為N。
實施例95：根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
X3 為，且X1 、X2 及X4 為N。
實施例96：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為0、1或2。
實施例97：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為1或2。
實施例98：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為1。
實施例99：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為1，且R2 在苯并噻唑環之5-位或6-位處連接。
實施例100：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為1，且R2 在苯并噻唑環之6-位處連接。
實施例101：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為2，且一個R2 在苯并噻唑環之6-位處連接。
實施例102：根據實施例79至95中任一者之化合物，其中：
v為2，且R2 在苯并噻唑環之5-位及6-位處連接。
實施例103：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-鹵素、-C1-6 烷基、-CF3 、-OCF3 、-O-Rf 、或-S(O)w -Rf ，其中該烷基視情況經獨立地選自Rz 之取代基取代一或多次。
實施例104：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-鹵素、-甲基、乙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-S(O)2 -CH3 、-O-苯基、-O-(2-吡啶基)、-O-(3-吡啶基)、或-O-(4-吡啶基)。
實施例105：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-鹵素、-甲基、乙基、異丙基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-S(O)2 -CH3 、或-O-(3-吡啶基)。
實施例106：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-Cl、-F、-CF3 、或-OCF3 。
實施例107：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-OCF3 。
實施例108：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-CF3 。
實施例109：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-F。
實施例110：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-Cl。
實施例111：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-SO2 CH3 。
實施例112：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為甲基、乙基、或異丙基。
實施例113：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為甲基。
實施例114：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-OCH2 CH3 。
實施例115：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-O-苯基。
實施例116：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-O-(2-吡啶基)、-O-(3-吡啶基)、或-O-(4-吡啶基)。
實施例117：根據實施例79至102中任一者之化合物，其中：
R2 為-O-(3-吡啶基)。
實施例118：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-(CH2 )1-2 -OCH3 、-(CH2 )1-2 -F、-(CH2 )1-2 -Cl、-(CH2 )1-2 -OCF3 、-(CH2 )1-2 -NH2 、-(CH2 )1-2 -CN、-(CH2 )1-2 -OH、-(CH2 )1-2 -CF3 、-(CH2 )1-2 -CO2 H、-(CH2 )1-2 -SH、-(CH2 )1-2 -SCH3 、-(CH2 )1-2 -S(O)2 CH3 、-(CH2 )1-2 -OCH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -SCH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -S(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )1-2 -NH-CH3 、或-(CH2 )1-2 -N(CH3 )2 。
實施例119：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基、-CH2 CH2 -OCH3 、-CH2 CH2 -F、-CH2 CH2 -NH2 、或-CH2 CH2 -NH-CH3 。
實施例120：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-甲基、-乙基、-異丙基、或-異丁基。
實施例121：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為甲基。
實施例122：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-乙基。
實施例123：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-異丙基。
實施例124：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-異丁基。
實施例125：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-CH2 CH2 -OCH3 。
實施例126：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-CH2 CH2 -F。
實施例127：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-CH2 CH2 -NH2 。
實施例128：根據實施例79至117中任一者之化合物，其中：
R4 為-CH2 CH2 -NH-CH3 。
實施例129：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 獨立地為氫、-OCH3 、-F、-Cl、-NH2 、-氰基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-SH、-S-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基、-CO2 H、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、或-NH-C1-6 烷基。
實施例130：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 獨立地為-OCH3 、-F、-CF3 、-OCF3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、或-N(CH3 )(CH2 CH3 )。
實施例131：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 獨立地為氫、-OCH3 、或-F。
實施例132：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 為氫。
實施例133：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 為-F。
實施例134：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 為-OCH3 。
實施例135：根據實施例79至128中任一者之化合物，其中：
R1 為-N(CH2 CH3 )2 。
實施例136：根據實施例79至135中任一者之化合物，其中：
至多1個R1 取代基不為氫。
實施例137：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：
G為氫、-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、雜環基、-C1-6 伸烷基-C3-10 雜環基、或NRh Rk ，其中該等烷基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次；或G為-CH2 Y3 、-CH2 CH2 Y3 、-CH2 CH2 CH2 Y3 、-CH(CH3 )CH2 Y3 、-CH2 CH(Y3 )CH3 、-CH(Y3 )CH3 、-CH2 C(Y3 )(CH3 )2 、-C(Y3 )(CH3 )2 、或，其中Y3 為環丙基、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-F、-Cl、-OH、-O(CH2 )2 -OH、-O(CH2 )2 -F、-SCH3 、-S(O)2 -CH3 、-SCH2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(O)-CH3 、-NH-C(O)-CH2 CH3 、四氫呋喃-2-基-甲氧基、或-C(O)-Y4 ，其中Y4 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、或哌嗪-1-基；
L為-CH2 -C(O)N(R6 )-、-C(O)N(R6 )-、-C(O)-O-、-SO2 -、-C(O)-、或視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次之伸雜環基；或基團-L-G為-氰基；
R1 為氫或Ra ；
Rc 為
a)　-鹵素，
b)　-C1-6 烷基，
c) -C3-10 環烷基，
d) -雜環基，
e) -氰基，
f) -CF3 ，
g) -OCF3 ，
h) -O-Rh ，
i) -S(O)w -Rh ，
j) -S(O)2 O-Rh ，
k) -NRh Rk ，
l) -C(O)-Rh ，
m) -C(O)-O-Rh ，
n) -OC(O)-Rh ，
o) -C(O)NRh Rk ，
p) -C(O)-雜環基，
q) -NRh C(O)Rk ，
r) -OC(O)NRh Rk ，
s) -NRh C(O)ORk ，
t) -NRh C(O)NRh Rk ，
u) -NRh S(O)w Rk ，或
v) -O-(C1-4 伸烷基)-O-(C1-4 伸烷基)-N(Rh )C(O)-ORk ，其中該等伸烷基、烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
Rh 及Rk 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、或雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；或，若Rh 及Rk 均與同一氮原子連接，則連同彼氮原子一起可視情況形成選自以下之雜環：N-氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)及N-氮雜環庚烷基，其中各環視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次；
且Rx 為Ry 。
實施例137：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：
-L-G不為-氰基。
實施例138：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：
L為-C(O)N(R6 )-。
實施例139：根據實施例138之化合物，其中：
R6 為氫。
實施例140：根據實施例138之化合物，其中：
R6 為甲基。
實施例141：根據實施例140之化合物，其中：
G為-N(CH3 )2 。
實施例142：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：
-L-G為-C(O)NRh Rk 。
實施例143：根據實施例142之化合物，其中：
NRh Rk 為N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、4-甲基-(N-哌嗪基)、或N-嗎啉基，其中上述各者視情況經-(CH2 )1-3 -OH取代一次。
實施例144：根據實施例143之化合物，其中：
NRh Rk 為N-吡咯啶基、4-(2-羥乙基)-(N-哌嗪基)、或4-(3-羥丙基)-(N-哌啶基)。
實施例145：根據實施例142之化合物，其中：NRh Rk 為N[(CH2 )2 -OH]2 。
實施例146：根據實施例79至137中任一者之化合物，其中：L不為-CH2 -C(O)N(R6 )-。
實施例147：根據實施例79至146中任一者之化合物，其中：L不為伸雜環基。
實施例148：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為-S(O)2 -。
實施例149：根據實施例148之化合物，其中：G為甲基或-CF3 。
實施例150：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為伸雜芳基，視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次。
實施例151：根據實施例150之化合物，其中：-L-G為咪唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、或5-甲基-1,2,4-三唑-3-基。
實施例152：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為-C(O)-O-。
實施例153：根據實施例152之化合物，其中：G為氫、或-C1-8 烷基，其中該烷基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。
實施例154：根據實施例153之化合物，其中：G為甲基或乙基。
實施例155：根據實施例153之化合物，其中：G為氫。
實施例156：根據實施例79至139中任一者之化合物，其中：G為-C1-8 烷基、-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、雜環基、或-C1-6 伸烷基-C3-10 雜環基，其中該等烷基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。
實施例157：根據實施例156之化合物，其中：G為-C1-8 烷基，視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。
實施例158：根據實施例157之化合物，其中：G為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、第二丁基、或異丁基。
實施例159：根據實施例157之化合物，其中：G為甲基、乙基、或正丙基。
實施例160：根據實施例157之化合物，其中：G為2-氟乙基、2,2-二氟乙基、或2,2,2-三氟乙基。
實施例161：根據實施例157之化合物，其中：G為2-氰基乙基。
實施例162：根據實施例157之化合物，其中：G為經-C(O)-O-Rh 取代一次之-C1-8 烷基。
實施例163：根據實施例162之化合物，其中：G為-CH2 -C(O)-O-Rh 。
實施例164：根據實施例163之化合物，其中：Rh 為氫或甲基。
實施例165：根據實施例162之化合物，其中：G為-CH2 CH2 -C(O)-O-Rh 。
實施例166：根據實施例165之化合物，其中：Rh 為氫或甲基。
實施例167：根據實施例162之化合物，其中：G為-C(CH3 )2 -C(O)-O-Rh 。
實施例168：根據實施例167之化合物，其中：Rh 為氫或甲基。
實施例169：根據實施例162之化合物，其中：G為-CH(CH3 )-C(O)-O-Rh 。
實施例170：根據實施例169之化合物，其中：Rh 為氫或甲基。
實施例171：根據實施例157之化合物，其中：G為經-C(O)NRh Rk 取代一次之-C1-8 烷基。實施例172：根據實施例171之化合物，其中：G為CH2 -C(O)-NRh Rk 。實施例173：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為甲胺基、二甲胺基、或二乙胺基。實施例174：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為硫代(N-嗎啉基)或1,1-二側氧基硫代(N-嗎啉基)。
實施例175：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N-嗎啉基、N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、或4-甲基(N-哌嗪基)。實施例176：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N-吡咯啶基、3-羥基-(N-吡咯啶基)、3-甲氧基-(N-吡咯啶基)、3-胺基-(N-吡咯啶基)、3-(甲胺基)-(N-吡咯啶基)、3-(二甲胺基)-(N-吡咯啶基)、2-(羥甲基)-(N-吡咯啶基)、2-(二甲胺基羰基)-(N-吡咯啶基)或3,4-二羥基-(N-吡咯啶基)。
實施例177：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌嗪基、4-甲基(N-哌嗪基)、4-(甲磺醯基)-(N-哌嗪基)、或4-(二甲胺基磺醯基)-(N-哌嗪基)。
實施例178：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌啶基、3-羥基(N-哌啶基)、4-羥基(N-哌啶基)、2-(羥甲基)-(N-哌啶基)、3-(羥甲基)-(N-哌啶基)、4-(羥甲基)-(N-哌啶基)、3-甲氧基-(N-哌啶基)、4-(甲氧基甲基)-(N-哌啶基)、4-(氟甲基)-(N-哌啶基)、4-(三氟甲基)-(N-哌啶基)、4-氰基-(N-哌啶基)、4-胺甲醯基-(N-哌啶基)、4-(甲胺基)-(N-哌啶基)、4-(二甲胺基)-(N-哌啶基)、4-(甲胺基甲基)-(N-哌啶基)、或4-(二甲胺基甲基)-(N-哌啶基)。
實施例179：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為NHRk ，其中Rk 為2-羥丙基、2-(甲磺醯基)-乙基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、或1-甲基哌啶-3-基。實施例180：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N(CH3 )Rk ，其中Rk 為2-羥乙基、四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、或哌嗪-3-基。實施例181：根據實施例172之化合物，其中：NRh Rk 為N(CH2 CH2 OH)2 。
實施例182：根據實施例171之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -3 -C(O)-N(CH3 )2 。實施例183：根據實施例171之化合物，其中：G為-(CH2 )3 -C(O)-(4-甲基(N-哌嗪基))。實施例184：根據實施例171之化合物，其中：G為-CH(CH3 )-C(O)-NRh Rk ，其中NRh Rk 為甲胺基、二甲胺基、4-甲基(N-哌嗪基)、或N-嗎啉基。
實施例185：根據實施例171之化合物，其中：G為-C(CH3 )2 -C(O)-N(CH3 )2 。實施例186：根據實施例157之化合物，其中：G為-CH-[C(O)-N(CH3 )2 ]-[CH2 OH]、-CH-[C(O)-N(CH3 )2 ]-[(CH2 )4 -NH2 ]、或-CH-[C(O)-N(CH3 )2 ]-[(CH2 )4 -N(CH3 )2 ]。實施例187：根據實施例157之化合物，其中：G為經-O-Rh 取代一次之-C1-8 烷基。實施例188：根據實施例187之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -O-Rh 。實施例189：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為氫、甲基、或乙基。實施例190：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、或2,2-二氟乙基。
實施例191：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為四氫呋喃-2-基甲基。實施例192：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-羥乙基。實施例193：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為3-羥丙基。實施例194：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-甲氧基乙基。實施例195：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-(2-羥基乙氧基)-乙基。
實施例196：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-羥丙基或1-羥基丙-2-基。實施例197：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-氰基乙基、2-(甲基羰胺基)-乙基、或2-(甲磺醯胺基)-乙基。實施例198：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為2-胺乙基、2-(甲胺基)-乙基、或2-(二甲胺基)-乙基。實施例199：根據實施例188之化合物，其中：Rh 為胺甲醯基甲基。實施例200：根據實施例187之化合物，其中：G為-(CH2 )3 -O-Rh 。實施例201：根據實施例200之化合物，其中：Rh 為氫、甲基、或乙基。實施例202：根據實施例200之化合物，其中：Rh 為2-羥乙基。
實施例203：根據實施例187之化合物，其中：G為-(CH2)4 -OH、-(CH2)5 -OH、-CH2 C(CH3 )2 -OH、-CH2 C(CH3 )2 -OCH3 、-CH2 C(CH3 )2 -CH2 -OH、-CH(CH3 )-CH2 -OCH3 、-(CH2 )3 C(CH3 )2 -CH2 -OH、-(CH2 )2 CH(CH3 )-CH2 -OH、或-(CH2 )2 CH(CH3 )-OH。實施例204：根據實施例187之化合物，其中：G為-CH2 CH(CH3 )-O-Rh 。實施例205：根據實施例204之化合物，其中：Rh 為氫、甲基、或乙基。
實施例206：根據實施例157之化合物，其中：G為-CH2 -CH(OH)-CH2 -OH。實施例207：根據實施例157之化合物，其中：G為經-NRh Rk 取代一次之-C1-8 烷基。實施例208：根據實施例207之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -NRh Rk 。實施例209：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為胺基、甲胺基、或二甲胺基。實施例210：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為甲基羰胺基。實施例211：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為(二甲胺基)甲基羰胺基、羥甲基羰胺基、或1-羥乙基羰胺基。
實施例212：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為甲磺醯胺基。實施例213：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌啶基、4-羥基(N-哌啶基)、或3-羥基(N-哌啶基)。實施例214：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌啶基、4,4-二氟(N-哌啶基)、或3,3-二氟(N-哌啶基)。實施例215：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為2-側氧基-(N-吡咯啶基)、2-側氧基-(N-咪唑啶基)、或3-側氧基-(N-哌嗪基)。
實施例216：根據實施例208之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌嗪基、4-甲基(N-哌嗪基)、N-嗎啉基、或1,1-二側氧基-硫代(N-嗎啉基)。實施例217：根據實施例207之化合物，其中：G為-(CH2 )3 -NRh Rk 。實施例218：根據實施例217之化合物，其中：NRh Rk 為胺基、二甲胺基、或二乙胺基。實施例219：根據實施例217之化合物，其中：NRh Rk 為N-哌啶基、4-甲基(N-哌嗪基)、或N-嗎啉基。實施例220：根據實施例207之化合物，其中：G為-(CH2 )4 -NRh Rk 。實施例221：根據實施例220之化合物，其中：NRh Rk 為胺基、二甲胺基、或二乙胺基。實施例222：根據實施例156之化合物，其中：G為-C1-6 伸烷基-雜環基，其中該等伸烷基及雜環基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。實施例223：根據實施例222之化合物，其中：G為-CH2 -雜環基，其中該雜環基視情況經選自Rc 之取代基取代一次。
實施例224：根據實施例223之化合物，其中：該雜環基為四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、1,4-二噁烷-2-基、嗎啉-2-基、四氫哌喃-2-基、哌啶-4-基、1-(2-羥乙基)-哌啶-4-基、1-(二甲胺基甲基羰基)-哌啶-4-基、哌嗪-2-基、或1-甲基-哌嗪-2-基。
實施例225：根據實施例156之化合物，其中：G為C3-10 環烷基，視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。實施例226：根據實施例225之化合物，其中：G為4-羥基-環己基、4-羧基-環己基、或4-(二甲胺基羰基)-環己基。實施例227：根據實施例225之化合物，其中：G為1-羧基-環丙基、1-(乙氧基羰基)-環丙基、或1-(二甲胺基-羰基)-環丙基。實施例228：根據實施例156之化合物，其中：G為C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基，其中該等伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。實施例229：根據實施例228之化合物，其中：G為-CH2 -(4-羥基-環己基)。實施例230：根據實施例228之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -(4-羥基-環己基)。實施例231：根據實施例228之化合物，其中：G為-CH2 -[4-(羥甲基)-環己基]。實施例232：根據實施例156之化合物，其中：G為雜環基，視情況經獨立地選自Rc 之取代基取代一或多次。
實施例233：根據實施例232之化合物，其中：G為哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-羧基-哌啶-4-基、1-(甲磺醯基)-哌啶-4-基、1-(2-羥乙基)-哌啶-4-基、1-(二甲基-胺基羰基)哌啶-4-基、或1-(二甲胺基甲基羰基)-哌啶-4-基。實施例234：根據實施例232之化合物，其中：G為哌啶-3-基或1-(二甲胺基甲基羰基)-哌啶-3-基。實施例235：根據實施例232之化合物，其中：G為1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基。實施例236：根據實施例232之化合物，其中：G為吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-(2-羥乙基)-吡咯啶-3-基、1-(2-羥丙基)-吡咯啶-3-基、1-(2-羥基-2-甲基丙基)-吡咯啶-3-基、1-(1-羥乙基羰基)-吡咯啶-3-基、1-(2-羧基乙基)-吡咯啶-3-基、或1-(2-甲磺醯胺基-乙基)-吡咯啶-3-基。
實施例237：根據實施例157之化合物，其中：G為經-S-Rh 取代一次之-C1-8 烷基。實施例238：根據實施例237之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -S-Rh 。實施例239：根據實施例238之化合物，其中：Rh 為甲基或乙基。實施例240：根據實施例238之化合物，其中：Rh 為2-羥乙基。實施例241：根據實施例237之化合物，其中：G為-(CH2 )3 -S-Rh 。實施例242：根據實施例241之化合物，其中：Rh 為甲基。
實施例243：根據實施例157之化合物，其中：G為經-SO2 -Rh 取代一次之-C1-8 烷基。實施例244：根據實施例243之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -SO2 -Rh 。實施例245：根據實施例244之化合物，其中：Rh 為甲基或乙基。實施例246：根據實施例244之化合物，其中：Rh 為2-羥乙基。實施例247：根據實施例243之化合物，其中：G為-(CH2 )3 -SO2 -Rh 。實施例248：根據實施例247之化合物，其中：Rh 為甲基。
實施例249：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH(CH3 )-NRh Rk ，其中NRh Rk 為N-吡咯啶基、N-哌啶基、4-甲基-(N-哌嗪基)、N-嗎啉基、或二甲胺基。實施例250：根據實施例156之化合物，其中：G為1-(2-羥丙基)-吡咯啶-3-基或1-(1-羥乙基羰基)-吡咯啶-3-基。實施例251：根據實施例156之化合物，其中：G為1-(二甲胺基甲基羰基)-哌啶-4-基。實施例252：根據實施例156之化合物，其中：G為-(CH2 )3-5 -OH。實施例253：根據實施例156之化合物，其中：G為4-羥基-環己基甲基。
實施例254：根據實施例156之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -NHC(O)-CH2 -N(CH3 )2 。實施例255：根據實施例156之化合物，其中：G為4-羥基-環己基甲基。實施例256：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH2 -C(O)-NRh Rk ，其中NRh Rk 為3-羥基-(N-吡咯啶基)或3-(二甲基-胺基)-(N-吡咯啶基)。實施例257：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH2 -C(O)-NRh Rk ，其中NRh Rk 為N-嗎啉基。實施例258：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH2 -C(O)-NRh Rk ，其中NRh Rk 為4-羥基-(N-哌啶基)、4-甲氧基-(N-哌啶基)、4-(羥甲基)-(N-哌啶基)、3-羥基-(N-哌啶基)、3-甲氧基-(N-哌啶基)、3-(羥甲基)-(N-哌啶基)、或4,4-二氟(N-哌啶基)。
實施例259：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH2 -C(O)-NRh Rk ，其中NRh Rk 為二甲胺基。實施例260：根據實施例156之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -OH。實施例261：根據實施例156之化合物，其中：G為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -OCH3 。實施例262：根據實施例156之化合物，其中：G為-CH2 -CH(CH3 )-OH。
實施例263：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為C(O)NH，且G為經雜芳基取代一次之C1-8 烷基，其中該雜芳基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次。實施例264：根據實施例263之化合物，其中：G為-CH2 -(2-呋喃基)、-CH2 -(2-噻吩基)、-CH2 -(2-噁唑基)、或-CH2 -(2-噻唑基)。實施例265：根據實施例263之化合物，其中：G為-(CH2 )2-3 -(1-吡咯基)、-(CH2 )2-3 -(1-吡唑基)、或-(CH2 )2-3 -(1-咪唑基)。實施例266：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為C(O)NH，且G為經苯基取代一次之C1-8 烷基，其中該苯基視情況經獨立地選自Rx 之取代基取代一或多次。
實施例267：根據實施例266之化合物，其中：G為-(-CH2 )1-2 -(4-羥基苯基)或-(-CH2 )1-2 -(4-甲氧基-3-羥基苯基)。實施例268：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為C(O)NH，且G為-CH2 -C(O)NH-CH2 -(4-羥基苯基)。實施例269：根據實施例79至136中任一者之化合物，其中：L為C(O)NH，且G為-CH2 -C(O)-[4-(嘧啶-2-基氧基)-(N-哌啶基)]。
實施例270：根據實施例1至269中任一者之化合物，其中該化合物係呈游離酸或游離鹼形式。實施例271：根據實施例1至269中任一者之化合物，其中該化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。實例中之途徑說明合成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法。熟習此項技術者將瞭解本發明化合物可藉由修改本文所述之方法及/或其改適形式，利用除本文特定描述之方法以外的方法，例如利用此項技術中已知之方法加以製備。
具有適用生物活性之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實例列於實例章節及表1中。使用下述生物檢測法確定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽增加HMOX1之含量或活性之能力。在以下展示之化學結構中，有時使用標準化學縮寫。包括Me=甲基，Et=乙基，OMe=甲氧基，OEt=乙氧基，及其類似縮寫。應注意在一些情況下，名稱可能敍述化合物之鹽化形式。在此等情況下，製備化合物之鹽化形式，即使相應結構可能未顯示存在相對離子。對於以鹽酸鹽形式製備之化合物，無名稱或結構意欲敍述相對離子之間的任何特定化學計量關係。
增加HMOX1之含量或活性之化合物潛在適用於治療可至少部分與氧化應激相關之疾病或病狀，諸如(但不限於)心血管疾病，包括動脈硬化及高血壓；糖尿病及糖尿病相關併發症，諸如腎絲球腎病變；腦神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；哮喘；慢性阻塞性肺病；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及早產兒視網膜病；及癌症。
因此，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療此等疾病中之一或多者。
在一實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供一種包含實施例1至271(以上敍述)中任一者之化合物(或鹽)的醫藥組合物。在另一實施例中，醫藥組合物包含實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或其混合物。
在一實施例中，含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。意欲供經口使用之組合物可根據任何已知方法製備，且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥學上精緻且可口的製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸(alginic acid)；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣，或其可藉由已知技術包覆包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且藉此歷經較長時期提供持續作用。舉例而言，可採用時延物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,356,108號、第4,166,452號及第4,265,874號中所述之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。
在另一實施例中，供經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在另一實施例中，組合物可包含水性懸浮液。水性懸浮液可含有活性化合物與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。此等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠(gum acacia)；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂(諸如卵磷脂(lecithin))，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基-氧基十六醇)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐(hexitol anhydride)之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
此外，油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中加以調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑以提供可口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來防腐。適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆粒劑提供活性化合物與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或其混合物。適合乳化劑可為天然存在之膠質，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及酯或衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物可包含糖漿或酏劑。糖漿及酏劑可與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起調配。此等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及調味劑及著色劑。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知方法使用上述適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。尤其可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油宜用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用使用合成單酸甘油酯或二酸甘油酯之任何溫和不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
本發明醫藥組合物亦可呈栓劑形式以達成經直腸投與本發明化合物。此等組合物可藉由混合藥物與適合非刺激性賦形劑來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包括例如可可脂(cocoa butter)及聚乙二醇。在一實施例中，對於局部使用，可採用含有本發明化合物之乳膏、軟膏、膠狀物(jellies)、懸浮溶液等。出於此應用之目的，局部用藥應包括漱口劑及漱口水(gargles)。在一實施例中，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可呈脂質體傳遞系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒之形式投與。脂質體可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
鹼性或酸性基團存在於結構中之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽亦包括在本發明範疇內。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合乎生物學上或其他方面需要且通常藉由使游離鹼與適合有機或無機酸反應或藉由使酸與適合有機或無機鹼反應製備之本發明化合物的鹽。代表性鹽包括以下鹽：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(Camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(Clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(Gluceptate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽(Glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(Hexylresorcinate)、海卓胺(Hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(Hydroxynaphthoate)、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽(Laurate)、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽(Mandelate)、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁烯二酸一鉀鹽、黏液酸鹽(Mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(Pamoate/Embonate)、棕櫚酸鹽(Palmitate)、泛酸鹽(Pantothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(Polygalacturonate)、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次乙酸鹽(Subacetate)、丁二酸鹽、單寧酸鹽(Tannate)、酒石酸鹽(Tartrate)、8-氯茶鹼鹽(Teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(Triethiodide)、三甲銨及戊酸鹽。當存在酸性取代基，諸如-COOH時，可形成銨、嗎啉鎓、鈉、鉀、鋇、鈣鹽及其類似物以用作劑型。當存在鹼性基團，諸如胺基或鹼性雜芳基(諸如吡啶基)時，可形成酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苦味酸鹽(picrate)及其類似物，且包括與敍述於Stephen M. Berge等人,J. Pharm. Sci., 第66卷(1),第1-19頁(1977)中之醫藥學上可接受之鹽相關的之鹽類。因此，在另一實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供一種包含實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種供醫學中使用之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種供醫學中使用之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)。
本發明另外提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫學有效活性化合物組合使用以達成同時、隨後或依序投藥。本發明亦提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)與一或多種醫學有效活性化合物組合使用以達成同時、隨後或依序投藥。此等醫學有效活性成分之實例包括(但不限於)Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑。在一實施例中，本發明提供一種包含實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)及至少一種選自Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑之其他醫學有效活性成分的醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)與至少一種選自Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑之其他醫學有效活性成分組合使用以達成同時、隨後或依序投藥。
Nrf2活化劑之實例包括蘿蔔硫素(sulforaphane)、勒樘鹼(avicins)、15dPGJ2 、黃腐酚(xanthohumol)、薑黃素(curcumin)、鼠尾草醇(carnosol)、花薑酮(zerumbone)、異硫氰酸酯、α-類脂酸、奧替普拉(oltipraz)(4-甲基-5-[2-吡嗪基]-1,2-二噻吩-3-硫酮))、1,2-二噻吩-3-硫酮及2,3-丁基-4-羥基大茴香醚。抗氧化劑之實例包括維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素(carotenoids)、類視黃素(retinolds)、多酚、類黃酮(flavonoids)、木酚素(lignan)、硒、丁基化羥基大茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙醯半胱胺酸、普羅布可(probucol)及tempo。
去毒劑之實例包括二甲基己醯(dimethy caprol)、麩胱甘肽、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸、碳酸氫鈉、去鐵胺甲磺酸鹽、乙二胺四乙酸二鈉鈣(calcium disodium edetate)、曲恩汀鹽酸鹽(trientine hydrochloride)、 青黴胺(penicillamine)及醫藥木炭。
消炎劑包括類固醇消炎劑及非類固醇消炎劑。類固醇消炎劑之實例包括乙酸皮質酮、氫皮質酮、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松(methylprednine)、地塞米松(dexamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)及倍他米松(betamethasone)。非類固醇消炎劑之實例包括水楊酸非類固醇消炎劑，諸如阿司匹靈(aspirin)、二氟苯水楊酸(difiunisal)、阿司匹靈+抗壞血酸、及二鋁酸阿司匹靈；芳基酸非類固醇消炎劑，諸如雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、舒林酸(sulindac)、芬布芬(fenbufen)、吲哚美辛(indomethacin)、法呢基吲哚美辛(indomethacin farnesyl)、阿西美辛(acemetacin)、順丁烯二酸丙麩美辛(proglumetacin maleate)、胺芬酸鈉(anfenac sodium)、萘丁美酮(nabmeton)、莫苯唑酸(mofezolac)及依託多格(etodorag)；滅酸(fenamic acid)非類固醇消炎劑，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸鋁(flufenamic acid aluminum)、托芬那酸(tolfenamic acid)及夫洛非寧(floctafenine)；丙酸非類固醇消炎劑，諸如布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、普拉洛芬(pranoprofen)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、塞洛芬(thiaprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、環氧洛芬鈉(loxoprofen sodium)、阿明洛芬(alminoprofen)及紮托洛芬(zaltoprofen)；昔康(oxicam)非類固醇消炎劑，諸如吡羅昔康(piroxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及美洛昔康(meloxicam)；及鹼性非類固醇消炎劑，諸如噻拉米特鹽酸鹽(tiaramide hydrochloride)、依匹唑(epirizole)及依莫法宗(emorfazone)。
使用方法
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可用於治療個體中可藉由活化轉錄因子Nrf2、藉由增加HMOX1之活性及/或量、或藉由降低ROS之量而治療的疾病或病狀。治療可為全身性或靶向性的，例如靶向人體中之單核細胞及巨噬細胞中可見的誘導性血紅素加氧酶。
個體中可藉由活化轉錄因子Nrf2、藉由增加HMOX1之活性及/或量、或藉由降低ROS之量而治療之疾病或病狀的實例包括腦神經退化性疾病、眼病、皮膚病、哮喘、癌症、動脈硬化及其相關疾病或病狀。腦神經退化性疾病之實例包括阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌萎縮性側索硬化。另外，眼病之實例包括年齡相關之黃斑變性、白內障、光視網膜病及早產兒視網膜病。慢性發炎疾病之特定實例包括血管炎(vasculitis)、肺支氣管炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、肝炎、胰臟炎(pancreatitis)、皮炎、食道炎(esophagitis)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及結膜炎。可治療之病狀之其他實例包括栓塞及腎病。因此，本發明提供一種治療方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以便治療一種以上所列疾病或病狀。
在一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)。在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與至少0.1毫克之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)。在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)以便治療慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)以便治療選自以下之疾病或病狀：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎(tendonitis)及腦中之慢性發炎。
在另一實施例中，本發明提供一種供醫學中使用之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療慢性發炎之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)。在另一實施例中，本發明提供一種用於預防慢性發炎之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療選自以下之疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供一種用於預防選自以下之疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。
在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於治療慢性發炎之藥劑的用途。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於預防慢性發炎之藥劑的用途。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於治療選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。
在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)以便增加個體中HMOX1的活性或量。在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於增加人類中HMOX1之活性或量之藥劑的用途。
在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)，以便治療選自以下之疾病或病狀：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死(acute tubular necrosis)；絲球體腎炎(glomerulonephritis)，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺(arterial fistulas)之維持；肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症(bronchiecstasis)、慢性阻塞性肺病、肺水腫(pulmonary edema)、哮喘、肺氣腫(emphysema)、類肉瘤病(sarcoidosis)；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯(cholestasis)、B型及C型肝炎感染、肝硬化(cirrhosis)；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強硬(ankylosing spondylosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erthyamatosus)、硬皮病(scleroderma)及牛皮癬(psoriasis)；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療選自以下之疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯、B型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。
在另一實施例中，本發明提供一種用於預防選自以下之疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物(或鹽)：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯、B型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。
在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於治療選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯、B型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。
在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑的用途：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯、B型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化)及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、白內障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。
在上述方法或用途之各者中，實施例1至271中任一者之化合物(或鹽)均可作為如上所述之醫藥學調配物之一部分向個體投與。
實例
以下描述在製備本發明化合物之方法中使用之一般程序。
一般實驗章節
LC-MS資料係於並聯MUXTM 系統上使用梯度溶離獲得，該系統操作四個Waters1525二元HPLC泵，配備有Mux-UV 2488多通道UV-Vis偵測器(在215及254 nM下記錄)及Leap Technologies HTS PAL自動取樣器，使用Sepax GP-C18，4.6×50 mm；5微米粒度管柱。一般而言，3分鐘梯度係自25% B(97.5%乙腈，2.5%水，0.05% TFA)及75% A(97.5%水，2.5%乙腈，0.05% TFA)至100% B進行操作。該系統與使用電噴霧電離之Waters Micromass ZQ質譜儀建立界面連接。採用MassLynx軟體。除非另有說明，否則所有MS資料皆在正模式(positive mode)中獲得。對於M+離子，報導之m/z資料通常在約±1內為精確的。在VarianMercury 400 MHz光譜儀上獲得1 H NMR資料且化學位移係使用殘餘溶劑質子信號(例如CDCl3 中之殘餘CHCl3 )或TMS信號作為內部參考進行定位。在一些實驗中使用微波加熱程序且在此等情況下使用Discover微波合成系統(CEM，Matthews,NC,USA)，包括在高溫下使用加壓玻璃反應容器。
除非另外描述，否則所有試劑及溶劑(包括無水溶劑)皆可購得且按原樣使用。格林納試劑及有機鋰試劑之任何溶液皆可購得且按原樣及在其標籤上所列之濃度下使用。在大多數情況下使用磁力攪拌器及磁力攪拌子攪拌反應物。使用空氣敏感性試劑之所有反應皆在惰性氣體下操作。對於不使用微波產生裝置加熱之反應，實驗章節中報導之反應溫度係指置放在反應容器周圍之油浴或冷卻浴之溫度。對於使用微波產生裝置進行之反應，溫度係指由微波裝置報導之溫度。
縮寫
以下為本說明書中使用之一些常見縮寫之定義。本說明書亦可採用含義為相關技術中熟知的其他縮寫。
AcOH=乙酸
DCM=二氯甲烷
DIEA=二異丙基乙胺
DMAP=N,N'-二甲胺基吡啶
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=N,N'-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物
EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
1 H NMR=質子NMR分析
HBTU=六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
HCl=鹽酸
LC/MS=液相層析-質譜分析
MeOH=甲醇
OAc=乙酸鹽
THF=四氫呋喃
thioCDI=1,1'-硫羰基二咪唑
TLC=薄層層析
rt或RT=室溫
h=小時
min=分鐘
M=莫耳濃度
N=當量濃度
μL=μl=微升
mL=ml=毫升
μg=微克
mg=毫克
g=公克
一般程序A：鄰硝基鹵芳烴或對硝基鹵芳烴之原位取代
( Ipso substitution)
將向硝基鹵芳烴之DMF溶液中添加胺或烷醇鈉且應在室溫下攪拌反應混合物16小時。其將傾至水中並用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物將用水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生產物，其將不經進一步純化且將直接在下一步驟中使用。
一般程序B：硝基還原成胺
將添加10% Pd/C至硝基化合物於甲醇中之溶液中。所得混合物將在室溫下在H2 氛圍下攪拌16小時。內含物將接著經矽藻土或矽膠墊過濾且固體將用數份甲醇洗滌。濾液及洗滌液將經合併且蒸發以產生相應胺，其將不經進一步純化且直接在下一步驟中使用。
一般程序C：形成胺基苯并噻唑
將向苯胺於乙酸中之懸浮液中添加異硫氰酸鉀且使反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將接著歷經20分鐘添加溴之溶液(1.5 mL於乙酸(20 mL)中)。將在室溫下攪拌反應混合物24小時，接著傾至冰冷水上，用28%氫氧化銨水溶液使其呈鹼性且將過濾所得沈澱物，用水洗滌，且在減壓下乾燥以產生所要經取代胺基苯并噻唑。產物將不經進一步純化而在下一步驟中使用。
一般程序D：硫脲形成及其轉化成胺基苯并咪唑
將添加1,1'-硫羰基咪唑至胺於DMF(10 mL)中之溶液中且將在90-100℃下攪拌反應混合物(1-24小時)。將在室溫下向此反應混合物中添加EDC且在60℃下攪拌5分鐘。將在室溫下向此反應混合物中添加經取代苯二胺且將在90℃下攪拌16小時。將接著冷卻反應混合物至室溫，傾至冰冷水中且將藉由過濾收集固體。由此獲得之粗產物將藉由用DCM-甲醇(9:1)濕磨加以純化。
一般程序E：水解苯甲酸酯
將添加LiOH於水中之溶液至酯於1:1 THF/MeOH中之溶液中且將在60℃下攪拌所得混合物16小時。在完成反應之後，混合物將在真空下濃縮。所得懸浮液之pH值將藉由逐滴添加6 N HCl調整至pH值約為3且將藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥。所要羧酸將不經純化而使用。
一般程序F：使用HBTU作為偶合試劑形成醯胺
將向羧酸於無水DMF(5-10 mL)中之溶液中依次添加DIEA、HBTU且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將接著添加胺，且將在室溫下攪拌反應物16小時。內含物將用冰水稀釋且產物將沈澱。在過濾之後，純產物將以隨後用水及DCM/甲醇洗滌或經由使用己烷/乙酸乙酯(自80:20至60:40)作為溶離劑系統之矽膠層析進行分離。
一般程序G：烷基腈還原
氫化鋰鋁將懸浮於無水乙醚(50 mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。將逐滴添加含腈之無水乙醚(12.5 mL)，且反應混合物將在室溫下攪拌隔夜。在冷卻及劇烈攪拌下，將添加水(3 mL)、氫氧化鈉(20%，3 mL)及水(10 mL)。將傾析乙醚溶液且殘餘物將用乙醚(2×12.5 mL)洗滌。乙醚部分將經合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
一般程序H：醇之氟化
將向冷卻至0℃之醇之DCM懸浮液中逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫。將使反應物返回至室溫且攪拌6小時。其將接著冷卻至0℃，且將逐滴添加水(3 mL)。水相將用DCM(2×3 mL)萃取。合併之有機物將經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
一般程序I：咪唑形成
步驟1：將使芳基腈(在一般程序D之後獲得之產物)溶解於無水乙醇(25 mL)中且將在-10℃下在30分鐘內向此溶液中小心插入氯化氫氣體導管。反應混合物將密封且在室溫下攪拌16小時以產生乙基醯亞胺芳酯。此粗產物將接著不經進一步純化而在下一步驟中使用。
步驟2：將向乙基醯亞胺芳酯於EtOH(10 mL)中之溶液中添加胺基乙醛縮二乙醇及AcOH。此混合物將接著加熱至60℃且攪拌2小時。將接著冷卻反應混合物且在真空下濃縮。此粗物質將再次溶解於EtOH(10 ml)中且添加鹽酸(0.2 mL，6 N於水中)至混合物中並在85℃下回流16小時。在完成反應之後，混合物將接著在真空下濃縮且用三乙胺鹼化且用使用DCM:MeOH(95:5至80:20)之矽膠層析純化以產生所要咪唑。(53-76%產率)。
一般程序J：三唑形成
方法A：將向苯甲醯胺於甲苯(10 mL)中之溶液中添加N,N -二甲基甲醯胺縮二乙醇且加熱至110℃並回流3小時。將接著冷卻反應混合物且在真空下濃縮。此殘餘物將接著溶解於AcOH(2 mL)中且添加肼(於THF中之1.0 M溶液)，且溶液將加熱至100℃並在此溫度下攪拌4小時。在完成反應之後，混合物將經濃縮且傾至冷飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物將用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此殘餘物將接著用使用DCM：乙酸乙酯(70:30至50:50)作為溶離劑系統之矽膠層析純化以產生所要三唑(58-66%產率)。
方法B：將向乙基醯亞胺芳酯於EtOH(10 mL)中之溶液中添加甲醯肼或乙醯肼。反應混合物將接著回流4小時。混合物將在真空下濃縮且用使用DCM：乙酸乙酯(70:30至40:60)之矽膠層析純化以產生所要三唑(47-61%產率)。
一般程序K：甲酯形成
將向使用冰浴冷卻至0℃之苯甲酸的甲醇溶液中逐滴添加亞硫醯氯。反應混合物將接著在50℃下加熱5小時。將蒸發溶劑，且將添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。各相將經分離，且水相將用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑以產生純甲酯。
一般程序L：移除第三丁氧基羰基(t-Boc)以產生芳基胺
將在室溫下添加芳基胺基-第三丁酯於DCM(10 mL)中之溶液至鹽酸(3當量，及於二噁烷中之4.0 N溶液)中且攪拌3小時。在完成反應之後，混合物將在真空下濃縮且殘餘物將用乙醚(10 ml)洗滌以移除不合需要之有機雜質，且接著用DCM：己烷(2:8)濕磨以產生呈鹽酸鹽形式的所要胺(77-85%產率)。
一般程序M：自烷基硫化物形成烷基碸
將在-10℃下添加烷基硫化物於DCM中之溶液至過氧乙酸(2當量，於乙酸中之32 wt%溶液)中。接著反應混合物將在室溫下攪拌2-6小時。在完成反應之後，混合物將傾至飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中且用DCM(25 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物將接著用DCM：己烷(2:8)濕磨以產生所要碸。必要時，殘餘物將用使用DCM：乙酸乙酯(80:20至60:40)作為溶離劑系統之矽膠層析純化以提供所要碸(88-96%產率)。
一般程序N：使用DPPA作為偶合試劑形成醯胺
將向羧酸於無水DMF中之溶液中依次添加DIEA、DPPA且將在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將接著添加胺，且將在室溫下攪拌反應物2小時。內含物將用冰水稀釋且產物將沈澱。在過濾之後，純產物將以隨後用水及DCM/甲醇洗滌或經由使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠層析進行分離。
一般程序O：Fmoc脫除保護基
將在室溫下向胺之胺基甲酸茀基甲酯之DMF溶液中添加20%(v/v)哌啶。反應混合物將接著攪拌2小時。將添加反應混合物至乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用DCM：甲醇作為溶離劑之急驟層析純化。
一般程序P：還原性胺化
將在室溫下向胺之DCM溶液中添加醛及三乙醯氧基硼氫化鈉。反應混合物將接著攪拌2-8小時。反應物將添加至DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將用DCM萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用DCM：甲醇作為溶離劑之急驟層析純化。
一般程序Q：磺醯胺形成
將在0℃下向胺之DCM溶液中添加三乙胺，隨後逐滴添加磺醯氯。反應混合物將接著在0℃下攪拌20分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。反應物將添加至DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將用DCM萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用DCM：甲醇作為溶離劑之急驟層析純化。
一般程序R：醯胺形成
將在0℃下向胺之DCM溶液中添加三乙胺，隨後逐滴添加醯氯。反應混合物將接著在0℃下攪拌20分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。反應物將添加至DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將用DCM萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用DCM：甲醇作為溶離劑之急驟層析純化。
一般程序S：醇/胺之烷基化
將在室溫下向醇/胺之二噁烷或DMF溶液中依次添加二苯甲基-(2-氯-乙基)-胺、50%(w/w)KOH水溶液或DIEA及催化量之溴化四丁銨。反應混合物將在55℃下攪拌8小時。反應物將添加至飽和氯化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。各相將經分離，且合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用己烷：乙酸乙酯作為溶離劑之急驟層析純化。
一般程序T：胺脫除苯甲基
將在室溫下向二苯甲基胺之甲醇溶液中添加20重量%之Pd-C。反應混合物將在室溫下在60 PSI下經受氫氣氛圍12-24小時。反應混合物將經矽藻土過濾且用甲醇洗滌。將蒸發濾液以分離純化合物。
一般程序U：烷基鹵化物轉化成疊氮化物
將向烷基溴化物於無水DMF中之溶液中添加疊氮化鈉，且反應混合物將在室溫下攪拌16小時。在完成反應之後，內含物將用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
一般程序V：醇轉化成甲苯磺酸酯
將向醇於吡啶中之溶液中添加DMAP，且反應混合物將冷卻至0℃。將添加對甲苯磺醯氯，且將在0℃下繼續攪拌反應混合物3小時。在完成反應之後，內含物將用乙酸乙酯稀釋且依次用1 N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。其將接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
一般程序W：甲苯磺酸酯與醇之反應
向醇及甲苯磺酸酯於甲苯中之溶液中添加50% NaOH水溶液及硫酸氫四丁銨。反應混合物將在80℃下攪拌3小時，接著在50℃下攪拌16小時。在完成反應之後，將添加氯化銨水溶液，且反應混合物將另外用乙酸乙酯稀釋。各相將經分離，且水相將用乙酸乙酯萃取。合併之有機相將經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
一般程序X：用醇打開環氧化物
將向醇及環氧化物於無水DMF中之溶液中添加氫氧化鉀，且反應混合物將在室溫下攪拌16小時，接著在60℃下再攪拌24小時。在完成反應之後，內含物將在真空中濃縮。純產物將經由矽膠層析分離。
實例1：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸(825 mg)係根據一般程序A自4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.0 g)及含甲胺(2 M於THF中，8.1 mL)之THF為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
N-甲基-4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺(375 mg)之合成係根據一般程序F自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸(500 mg)、HBTU(1.45 g)、DIEA(0.89 mL)及甲胺(2 M於THF中，8.1 mL)為起始物製備。使用利用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠層析進行純化。
3-胺基-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(460 mg)係根據一般程序B自N-甲基-4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺(535 mg)及Pd/C(10重量%，54 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(74 mg)係根據一般程序D自3-胺基-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(460 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(499 mg)、1,1'-硫羰基-二咪唑(454 mg)及EDC(611 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 423.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.39(bs,1H),8.42(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.75(d,2H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),3.68(bs,3H),2.81(d,3H)。
實例2：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.47 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(1.5 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.62 g)、1,1'-硫羰基-二咪唑(1.48 g)及EDC(1.99 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 423.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.85(bs,1H),7.78-7.63(m,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),3.86(s,3H),3.63(bs,3H)。
實例3：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(185 mg)係根據一般程序E自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg)及氫氧化鋰(80 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 409.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,1H),7.78-7.61(m,2H),7.51(d,1H),7.37(d,1H),3.67(s,3H),未觀測到-COOH 質子信號。
實例4：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(27 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、2-乙氧基乙胺(20 mg)、DPPA(61 mg)及DIEA(28 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 481.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,1H),7.71(d,1H),7.47(d,1H),7.35(s,1H),3.62(bs,3H),3.54-3.37(m,6H),1.11(t,3H)。
實例5：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺(24 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、環丙烷-甲胺(16 mg)、DPPA(48 μL)及DIEA(39 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 462.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.16(bs,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.68(s,1H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.26(d,1H),7.12(d,1H),3.40(bs,3H),2.94(t,2H),0.89-0.78(m,1H),0.21(d,2H),0.02(d,2H)。
實例6：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(17 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、乙胺(2M於THF中，123 μL)、DPPA(53 μL)及DIEA(43 μL)為起始物製備。LC/MS: 436.9 m/z(M+1)+ 。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.43(s,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.79-7.65(m,2H),7.46(d,1H),7.35(s,1H),3.62(bs,3H),3.30-3.23(m,2H),1.13(t,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例7：
[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-基]-吡咯啶-1-基-甲酮
[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡咯啶-1-基-甲酮(34 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、吡咯啶(17 mg)、DPPA(53 μL)及DIEA(43 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 462.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.28(bs,1H),7.90(s,1H),7.80-7.56(m,2H),7.42(s,2H),7.33(d,1H),3.63(s,3H),3.55-3.33(m,4H),1.95-1.74(m,4H)。
實例8：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(22 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-甲氧基-乙胺(18 mg)、DPPA(53 μL)及DIEA(43 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.36(bs,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,1H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),3.62(bs,3H),3.53-3.38(m,4H),3.27(s,3H)。
實例9：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺(31 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-氟乙胺鹽酸鹽(24 mg)、DPPA(53 μL)及DIEA(43 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 454.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.49(d,1H),7.34(d,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),3.62(bs,3H),3.58-3.48(m,2H)。
實例10：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(27 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、乙醇胺(15 mg)、DPPA(53 μL)及DIEA(43 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 452.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.81-7.56(m,2H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),4.72(s,1H),3.64(s,3H),3.58-3.48(m,2H),3.40-3.32(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例11：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-吡唑-1-基-丙基)-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-吡唑-1-基-丙基)-醯胺(99 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(50 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 517.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.36(bs,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.81-7.63(m,3H),7.47(d,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),6.22(t,1H),4.18(t,2H),3.62(bs,3H),3.26(q,2H),2.09-1.97(m,2H)。
實例12：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸丙基醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸丙基醯胺(86 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100 mg)、丙胺(16 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 450.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.42(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,1H),7.72(d,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),3.62(bs,3H),3.22(q,2H),1.60-1.45(m,2H),0.90(t,3H)。
實例13：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺(98 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、3-胺基-1-丙醇(20 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.60(m,2H),7.45(d,1H),7.34(d,1H),4.48(s,1H),3.63(bs,3H),3.48(q,2H),3.38-3.30(m,2H),1.76-1.64(m,2H)。
實例14：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺(97 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、3-乙氧基-丙胺(28 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.36(bs,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.78-7.64(m,2H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),3.62(bs,3H),3.45-3.37(m,4H),3.36-3.31(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.10(t,3H)。
實例15：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸嗎啉-4-基醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸嗎啉-4-基醯胺(100 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、4-胺基嗎啉(28 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 493.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),9.49(s,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.59(m,2H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),3.78-3.56(m,7H),2.93-2.84(m,4H)。
實例16：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺(102 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2,2,2-三氟乙胺(27 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 490.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),9.05(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,1H),7.72(d,1H),7.51(d,1H),7.34(d,1H),4.18-4.01(m,2H),3.62(bs,3H)。
實例17：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺(91 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、4-胺基-甲基四氫哌喃鹽酸鹽(41 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 507.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.77(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),7.35(d,1H),3.86(d,2H),3.63(bs,3H),3.28(t,2H),3.18(t,2H),1.91-1.62(m,1H),3.28(d,2H),1.30-1.14(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例18：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-醯胺(73 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、四氫糠胺(27 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z492.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,1H),7.72(d,1H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),4.03-3.94(m,1H),3.78(q,1H),3.74-3.57(m,5H),3.38-3.31(m,1H),2.00-1.73(m,3H),1.68-1.53(m,1H)。
實例19：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(3-甲氧基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-丙基)-醯胺(91 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、3-甲氧基-丙胺(24 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。1 H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.42(s,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.63(m,2H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),3.62(bs,3H),3.38(t,2H),3.34-3.27(m,2H),3.24(s,3H),1.82-1.71(m,2H)。
實例20：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-醯胺(86 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、1-甲氧基-2-丙胺(24 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,1H),7.71(d,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),4.30-4.15(m,1H),3.62(bs,3H),3.42(dd,1H),3.29(dd,1H),3.27(s,3H),1.14(d,3H)。
實例21： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺(67 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、1-胺基-2-丙醇(20 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.66(m,2H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),4.77(d,1H),3.87-3.77(m,1H),3.64(bs,3H),3.29-3.17(m,2H),1.09(d,3H)。
實例22：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺(68 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-甲氧基-2-甲基-丙胺(58 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.17(t,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),3.64(bs,3H),3.36(d,2H),3.18(s,3H),1.14(d,6H)。
實例23： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(765 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(991 mg)、2-胺基-6-(三氟甲基)苯并噻唑(1.0 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.09 g)及EDC(1.32 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 407.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.15(s,1H),7.97(d,1H),7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.62-7.43(m,2H),3.86(s,3H),3.62(bs,3H)。
實例24：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(434 mg)係根據一般程序E自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(765 mg)及氫氧化鋰(316 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 393.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.77(bs,1H),12.49(bs,1H),8.34-8.14(m,2H),7.93-7.73(m,2H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),3.64(bs,3H)。
實例25：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(78 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-甲氧基-乙胺(21 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 450.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.45(bs,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.78(s,2H),7.67(d,1H),7.48(d,1H),3.66(bs,3H),3.51-3.39(m,4H),3.27(s,3H)。
實例26：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(77 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100 mg)、乙胺(2 M於THF中，254 μL)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 421.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.46(bs,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,2H),7.64(d,1H),7.48(d,1H),3.66(bs,3H),3.30(q,2H),1.13(t,3H)。
實例27：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(91 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、乙醇胺(17 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 436.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.46(bs,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.77(s,2H),7.67(d,1H),7.48(d,1H),4.72(t,1H),3.65(bs,3H),3.52(q,2H),3.34(q,2H)。
實例28：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(842 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(650 mg)、2-胺基-6-氯-苯并噻唑(556 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(715 mg)及EDC(865 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 373.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.50(d,1H),7.38(d,1H),3.86(s,3H),3.62(bs,3H)。
實例29：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(250 mg)係根據一般程序E自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(842 mg)及氫氧化鋰(379 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 359.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.12(s,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.55(s,1H),7.48(d,1H),7.38(dd,1H),3.65(s,3H),未觀測到-COOH 及-NH 質子信號。
實例30：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(9 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、乙醇胺(17 mg)、HBTU(114 mg)及DIEA(66 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 402.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.35(bs,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.37(dd,1H),4.72(t,1H),3.63(bs,3H),3.52(q,2H),3.34(q,2H)。
實例31：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(51 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(90 mg)、2-甲氧基乙胺(21 mg)、HBTU(114 mg)及DIEA(66 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 416.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.36(bs,1H),8.46(s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.46(d,1H),7.38(dd,1H),3.62(bs,3H),3.50-3.39(m,4H),3.27(s,3H)。
實例32： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、乙胺(2 M於THF中，251 μL)、HBTU(114 mg)及DIEA(66 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 386.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.57(bs,1H),7.44(d,1H),7.37(dd,1H),3.64(bs,3H),3.30(q,2H),1.13(t,3H)。
實例33：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(579 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(650 mg)、2-胺基-5,6-二氟苯并噻唑(560 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(715 mg)及EDC(865 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 375.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.51(bs,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),3.86(s,3H),3.67(bs,3H)。
實例34：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(265 mg)係根據一般程序E自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(579 mg)及氫氧化鋰(260 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 361.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.75(bs,1H),12.35(bs,1H),8.15(s,1H),7.96(t,1H),7.85(d,1H),7.57(s,1H),7.48(d,1H),3.62(bs,3H)。
實例35：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(55 mg)係根據一般程序F自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、乙胺(2 M於THF中，250 μL)、HBTU(114 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 388.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.34(bs,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.95(dd,1H),7.74(d,1H),7.55(s,1H),7.45(d,1H),3.62(s,3H),3.30(q,2H),1.13(t,3H)。
實例36：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(71 mg)係根據一般程序F自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、乙醇胺(17 mg)、HBTU(114 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 404.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.34(bs,1H),8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.95(t,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.46(d,1H),4.72(t,1H),3.62(bs,3H),3.52(q,2H),3.34(q,2H)。
實例37：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(60 mg)係根據一般程序F自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90 mg)、2-甲氧基乙胺(21 mg)、HBTU(114 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 418.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.34(bs,1H),8.48(t,1H),8.05(s,1H),7.95(dd,1H),7.77(d 1H),7.58(dd,1H),7.47(d,1H),3.61(bs,3H),3.50-3.39(m,4H),3.27(s,3H)。
實例38：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
3-甲胺基-4-硝基-苯甲酸(1.1 g)係根據一般程序A自3-氯-4-硝基-苯甲酸(1.0 g)及含甲胺(2 M於THF中，8.1 mL)之THF為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
N-甲基-3-甲胺基-4-硝基-苯甲醯胺(407 mg)係根據一般程序N自3-甲胺基-4-硝基-苯甲酸(500 mg)、DPPA(550 μL)、DIEA(445 μL)及甲胺(2 M於THF中，2.55 mL)為起始物製備。
4-胺基-N-甲基-3-甲胺基-苯甲醯胺(298 mg，86%)係根據一般程序B自N-甲基-3-甲胺基-4-硝基-苯甲醯胺(407 mg)及Pd/C(10重量%，40 mg)為起始物製備。粗產物直接在下一步驟中使用。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(11 mg)係根據一般程序D自4-胺基-N-甲基-3-甲胺基-苯甲醯胺(298 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(303 mg)、1,1'-硫羰基-二咪唑(329 mg)及EDC(398 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 422.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),7.33(d,1H),6.73(d,1H),3.63(bs,3H),3.46(s,3H)。
實例39：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(750 mg)係根據一般程序A自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(1.0 g)及含甲胺(2 M於THF中，2.46 mL)之THF為起始物製備。
2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺係根據一般程序F自2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(75 mg)、HBTU(159 mg)、DIEA(92 μL)及2-甲氧基乙胺(26 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化直接在下一步驟中使用。
5-胺基-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲胺基-苯甲醯胺(72 mg)係根據一般程序B自2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲醯胺及Pd/C(10重量%，10 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(41 mg)係根據一般程序D自5-胺基-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲胺基-苯甲醯胺(72 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(59 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(64 mg)及EDC(77 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 484.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.35(bs,1H),8.16(s,1H),7.91(d,1H),7.88(s,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),3.61(bs,3H),3.51-3.40(m,4H),3.30(s,3H)。
實例40：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(440 mg)係根據一般程序K自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(500 mg)及亞硫醯氯(233 μL)為起始物製備。2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸(375 mg)係根據一般程序A自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(440 mg)及甲胺(2 M於THF中，1.01 mL)為起始物在DMF中製備。
5-胺基-2-氟-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(115 mg)係根據一般程序B自2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(150 mg)及Pd/C(10重量%，15 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(140 mg)係根據一般程序D自5-胺基-2-氟-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(115 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(115 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(126 mg)及EDC(153 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 441.8。
實例41：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(121 mg)係根據一般程序E自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(140 mg)及氫氧化鋰(53 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 427.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.01(d,1H),7.95(s,1H),7.61(d,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),3.65(s,3H),未觀測到-COOH 及-NH 質子信號。
實例42：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸乙基醯胺(65 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、乙胺(2 M於THF中，235 μL)、HBTU(107 mg)及DIEA(62 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 454.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.34(bs,1H),8.17(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.48(s,1H),7.36(d,1H),3.61(bs,3H),3.33-3.21(m,2H),1.14(t,3H)。
實例43：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(92 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、4-(2-胺基-乙基)嗎啉(36 μL)、HBTU(112 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 521.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.52(d,1H),7.36(d,1H),3.85-3.48(m,7H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.51-2.48(m,4H)。
實例44：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-三氟甲氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-三氟甲氧基-乙基)-醯胺(87 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-(三氟甲氧基)乙胺鹽酸鹽(45 mg)、HBTU(112 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 520.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.41(bs,1H),8.72(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),4.23(t,2H),3.81-3.55(m,5H)。
實例45：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺
1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(244 mg)係根據一般程序G自丙酮氰醇(3.34 g)及氫化鋰鋁(3.13 g)為起始物製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺(97 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(24 mg)、HBTU(112 mg)及DIEA(65 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.39(bs,1H),8.18(t,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.60(s,1H),3.64(s,3H),3.29(d,2H),1.14(s,6H)。
實例46：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(220 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(250 mg)、2-(2-胺基乙氧基)乙醇(71 mg)、HBTU(279 mg)及DIEA(160 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 496.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.47(t,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.61(t,1H),3.64(s,3H),3.57(t,2H),3.51(t,2H),3.49-3.41(m,4H)。
實例47：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-醯胺(53 mg)係根據一般程序H自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(50 mg)及三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(47 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 498.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.86-7.62(m,2H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.63-4.46(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.68-3.52(m,6H),3.46(q,2H)。
實例48：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-醯胺(108 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、糠胺(26 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 489.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.57(s,1H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),6.39(dd,1H),6.27(d,1H),4.48(d,2H),3.62(s,3H)。
實例49：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸([1,4]二噁烷-2-基甲基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸([1,4]二噁烷-2-基甲基)-醯胺(88 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、c-[1,4]二噁烷-2-基-甲胺(32 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 508.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.52(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.87-7.61(m,2H),7.49(d,1H),7.37(d,1H),3.85-3.21(m,12H)。
實例50：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺(70 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇(20 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.77(d,1H),3.87-3.78(m,1H),3.64(bs,3H),3.27-3.20(m,2H),1.09(d,3H)。
實例51：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺(78 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(20 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.65(m,2H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),4.77(d,1H),3.89-3.77(m,1H),3.64(bs,3H),3.26-3.19(m,2H),1.09(d,3H)。
實例52：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺(42 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、反-4-胺基-環己醇(23 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 506.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(s,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.82-7.64(m,2H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),4.57(d,1H),3.81-3.68(m,1H),3.64(bs,3H),3.46-3.35(m,1H),1.92-1.78(m,4H),1.39(q,2H),1.26(q,2H)。
實例53：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-乙基]-醯胺(21 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-乙胺(29 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 536.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(s,1H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.65(m,2H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),3.98-3.90(m,1H),3.79-3.68(m,2H),3.64(bs,3H),3.61-3.52(m,2H),3.49-3.38(m,5H),1.94-1.68(m,2H),1.60-1.47(m,1H)。
實例54：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(2-乙氧基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-丙基)-醯胺(31 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-乙氧基-丙胺(21 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ12.39(s,1H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.66(m,2H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),3.79-3.43(m,5H),3.41-3.30(m,2H),3.29-3.18(m,1H),1.14-1.08(m,6H)。
實例55：2-({[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
2-({[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(76 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-胺基甲基-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(44 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 607.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.41(s,1H),8.59(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.85-7.63(m,2H),7.50(d,1H),7.37(d,1H),3.95-3.78(m,2H),3.76-3.58(m,5H),3.56-3.45(m,1H),3.44-3.35(m,4H),1.22(s,9H)。
實例56： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(嗎啉-2-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(嗎啉-2-基甲基)-醯胺二鹽酸鹽(57 mg)係根據一般程序L自2-({[1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(63 mg)及HCl(4 M於二噁烷中，260 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 507.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.37(bs,2H),8.68(t,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H),7.64(d,1H),7.52(d,1H),7.38(d,1H),4.04-3.86(m,2H),3.76(t,1H),3.69(s,3H),3.52-3.31(m,2H),3.28(d,1H),3.18(d,1H),3.06-2.90(m,1H),2.80(q,1H)。
實例57：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(52 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-乙氧基乙胺(17 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(46 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 498.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.35(bs,1H),8.14(d,1H),7.92(s,1H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.37(s,1H),3.60(bs,3H),3.56-3.41(m,6H),1.14(t,3H)。
實例58：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(32 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、甘胺酸二甲基醯胺乙酸鹽(32 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(46 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 511.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.19-8.00(m,2H),7.93(s,1H),7.74(d,1H),7.54(d,1H),7.36(d,1H),4.18(d,2H),3.61(bs,3H),3.01(s,3H),2.89(s,3H)。
實例59：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(21 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、4-(2-胺乙基)嗎啉(25 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(46 μL)為起始物製備。LC/MS:m/z 539.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),9.54(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.56(s,1H),7.36(d,1H),4.01(d,2H),3.80-3.51(m,7H),3.25-3.09(m,2H),2.53-2.49(m,4H)。
實例60：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺(52 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、1-胺基-2-丙醇(15 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(46 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 484.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.93(bs,1H),12.35(bs,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),4.79(s,1H),3.86-3.75(m,1H),3.61(bs,3H),3.29-3.17(m,2H),1.10(d,3H)。
實例61：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2-甲氧基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(120 mg)係根據一般程序A自2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(200 mg)及甲醇鈉(190 mg)為起始物在DMF中製備。5-胺基-2-甲氧基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(95 mg)係根據一般程序B自2-甲氧基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(120 mg)及Pd/C(10重量%,12 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(80 mg)係根據一般程序D自5-胺基-2-甲氧基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(95 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(82 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(90 mg)及EDC(108 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 453.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.24,(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,1H),7.36(d,1H),7.24(s,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.64(s,3H)。
實例62：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(60 mg)係根據一般程序E自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(80 mg)及氫氧化鋰(30 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 439.8。
實例63：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(37 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(60 mg)、甘胺酸二甲基醯胺乙酸鹽(25 mg)、HBTU(63 mg)及DIEA(36 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 523.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.29(bs,1H),8.84(t,1H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.35(d,1H),7.30(s,1H),4.21(d,2H),4.04(s,3H),3.65(s,3H),3.00(s,3H),2.91(s,3H)。
實例64：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(37 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、乙胺(2 M於THF中，171 μL)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.25(s,1H),8.22(t,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.34(d,1H),7.24(s,1H),3.98(s,3H),3.64(s,3H),3.39-3.30(m,2H),1.14(t,3H)。
實例65：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(72 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-乙氧基乙胺(17 mg)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 510.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.27(s,1H),8.34(t,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.35(d,1H),7.26(s,1H),4.0(s,3H),3.64(s,3H),3.56-3.43(m,6H),1.16(t,3H)。
實例66：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(69 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、4-(2-胺乙基)嗎啉(25 mg)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 551.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.27(bs,1H),8.50(bs,1H),8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.35(d,1H),7.28(s,1H),4.02(s,3H),3.76-3.55(m,7H),3.38-3.27(m,4H),2.52-2.49(m,4H)。
實例67：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(55 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-甲氧基-乙胺(14 mg)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 496.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.26(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),4.00(s,3H),3.64(s,3H),3.51-3.47(m,4H),3.31(s,3H)。
實例68：6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺(56 mg)係根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、1-胺基-2-丙醇(14 mg)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 496.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.27(s,1H),8.32(t,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.35(d,1H),7.26(s,1H),4,85(d,1H),4.00(s,3H),3.85-3.76(m,1H),3.64(s,3H),3.43-3.34(m,1H),3.24-3.14(m,1H),1.10(d,3H)。
實例69：6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2-二乙胺基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.2 g)係根據一般程序A自2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.0 g)及二乙胺(683 μL)為起始物在DMF中製備。5-胺基-2-二乙胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(1.015 g)係根據一般程序B自2-二乙胺基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.2 g)及Pd/C(10重量%，120 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.26 g)係根據一般程序D自5-胺基-2-二乙胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(1.015 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(656 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(714 mg)及EDC(865 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.21(bs,1H),7.90(s,1H),7.80-7.56(m,2H),7.34(d,1H),7.25(s,1H),3.81(s,3H),3.62(s,3H),3.13-2.97(m,4H),0.96(t,6H)。
實例70：6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(175 mg)係根據一般程序E自6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(300 mg)及氫氧化鋰(102 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.45(bs,1H),8.25(bs,1H),7.96(s,1H),7.85(s,1H),7.80-7.62(m,1H),7.38(d,1H),3.68(s,3H),3.41-3.25(m,4H),0.94(t,6H),未觀測到-COOH 質子信號。
實例71：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
6-甲胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯(911 mg)係根據一般程序A自6-氯-5-硝基-菸鹼酸乙酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，3.25 mL)為起始物在DMF中製備。5-胺基-6-甲胺基-菸鹼酸乙酯(723 mg)係根據一般程序B自6-甲胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯(911 mg)及Pd/C(10重量%，90 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(560 mg)係根據一般程序D自5-胺基-6-甲胺基-菸鹼酸乙酯(723 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(735 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(802 mg)及EDC(969 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 437.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.44(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),4.33(q,2H),3.65(s,3H),1.36(t,3H)。
實例72：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(58 mg，62%)係根據一般程序E自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(100 mg)及氫氧化鋰(38 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 409.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ13.00(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,1H),7.86(dd,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),3.68(s,3H)。
實例73：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(38 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(58 mg)、2-甲氧基乙胺(12 mg)、HBTU(65 mg)及DIEA(37 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.49(t,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,1H),7.64(d,1H),7.50(d,1H),7.37(d,1H),3.67(s,3H),3.54-3.40(m,4H),3.29(s,3H)。
實例74：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(25 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(48 mg)、甘胺酸二甲基醯胺乙酸鹽(21 mg)、HBTU(53 mg)及DIEA(31 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 493.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.46(t,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),4.13(d,2H),3.65(bs,3H),3.03(s,3H),2.87(s,3H)。
實例75：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(52 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(75 mg)、2-乙氧基乙胺(18 mg)、HBTU(83 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.41(bs,1H),8.47(t,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),3.66(s,3H),3.56-3.39(m,6H),1.13(t,3H)。
實例76：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙基醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙基醯胺(58 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(75 mg)、2-乙胺(2 M於THF中，183 μL)、HBTU(83 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 436.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.81-7.65(m,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),3.64(s,3H),3.40-3.23(m,2H),1.15(t,3H)。
實例77：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(28 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(75 mg)、4-(2-胺乙基)嗎啉(26 mg)、HBTU(83 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.39(bs,1H),8.48(bs,1H),8.09(s,1H),7.94(d,1H),7.81-7.66(m,1H),7.51(d,1H),7.35(d,1H),3.83-3.23(m,11H),2.51-2.48(m,4H)。
實例78：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺(56 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(75 mg)、1-胺基-2-丙醇(15 mg)、HBTU(83 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.77(d,1H),3.89-3.77(m,1H),3.64(s,3H),3.27-3.16(m,2H),1.10(d,3H)。
實例79：{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(36 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、甘胺酸甲酯(27 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 481。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.85(br,1H),8.08(s,1H),7.91(m,2H),7.81-7.70(m,2H),7.49(d,1H),7.35(d,1H),4.03(d,2H),3.65(s,3H),及3.62(s,3H)。
實例80：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(41 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(0.33 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 494。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.42(t,1H),8.09(s,1H),7.90(m,1H),7.78(br,1H),7.72(br,1H),7.48(d,1H),7.44(d,1H),7.34(m,1H),4.11(d,2H),3.63(s,3H),及3.00(d,6H)。
實例81： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-乙基胺甲醯基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-乙基胺甲醯基-乙基)-醯胺(37 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、(S)-2-胺基-N-乙基-丙醯胺(0.37 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 508。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.38(d,1H),8.13(s,1H),7.92(s,2H),7.86(br,1H),7.73(br,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),4.46(p,1H),3.66(s,3H),3.12-3.09(m,2H),1.34(d,3H),及1.04(t,3H),未觀測到NH 質子信號。
實例82：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(42 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、N,N-二甲基-乙二胺(0.29 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 480。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.16(t,1H),7.81(s,1H),7.61(d,1H),7.49(d,1H),7.29(d,1H),7.15(d,1H),7.07(d,1H),3.56(s,3H),3.32(m,2H),2.85(m,2H),2.41(t,1H),2.17(s,6H)。
實例83：{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(211 mg)係根據一般程序E自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(240 mg)及LiOH(1.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 467。
實例84：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(29 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(39 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LCMS：m/z 407；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.52(d,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.30(d,1H),7.22-7.16(m,2H),3.57(s,3H),及2.87(d,3H)。
實例85：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(36 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(39 mg)、2-乙氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS: m/z 465；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.40(t,1H),7.99(s,1H),7.82(d,1H),7.66(d,1H),7.44(br,2H),7.36(d,1H),7.30(dd,1H),3.61(s,3H),3.46(q,2H),3.41(t,2H),2.82(m 2H),及1.07(t,3H)。
實例86：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(26 mg)係根據一般程序F使用2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(36 mg)、甲胺(0.2 ml，THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LCMS：m/z 375；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz)：δ8.30(d,1H),8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.49(m,2H),7.29(d,1H),3.62(s,3H)，及2.80(d,3H)。
實例87：2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(31 mg)係根據一般程序F使用2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(36 mg)、2-乙氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LCMS：m/z 433；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.46(m,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.76(m,1H),7.65(d,1H),7.48(m,2H),3.66(s,3H),3.47(t,2H),2.88(m,4H),及1.09(t,3H)。
實例88：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(30 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(36 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LCMS：m/z 373；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.63(d,1H),8.24(d,1H),7.84(m,1H),7.71(t,1H)7.52(d,1H),7.22(m2H),5.24(m,1H),3.65(s,3H),及2.81(d,3H)。
實例89：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(33 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(36 mg)、2-乙氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 431；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ8.26(t,1H),7.80(s,1H),7.65(t,1H),7.56(br,2H),7.48(d,1H),7.18(m,1H),7.14(d,1H),3.54(s,3H),3.46(q,2H),3.38(m2H),3.24(t,2H),及1.08(t,3H)。
實例90：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-醯胺(42 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基胺(60 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 570。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.32(br,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.74(br,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),3.92(br,1H),3.63(s,3H),3.58(m,2H),2.87(s,3H),2.82(m,2H),1.83(m,2H),及1.62(m,2H),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例91：{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基1-胺基}-乙酸第三丁酯
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸第三丁酯(41 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、甘胺酸-第三丁酯(44 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 523。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.76(t,1H),8.20(br,1H),8.12(m,1H),8.05(s,1H),7.88(d,1H),7.73(d,1H),7.46(d,1H),7.31(d,1H),3.90(d,2H),3.65(s,3H),及1.42(s,9H)。
實例92：4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(46 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(67 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 592。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.26(d,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.74(br,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),3.97(br,1H),3.91(m,2H),3.66(s,3H),2.82(m,2H),1.81(m,2H),1.42(s,9H),及1.41(m,2H),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例93：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(15 mg)係根據一般程序L使用4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg)及鹽酸(0.1 ml，於二噁烷中之4.0 N溶液)製備。LC/MS: m/z 492。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.21(br,1H),9.00(br,1H),8.42(m,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.72(br,1H),7.45(d,1H),7.36(d,1H),3.52(s,3H),3.32(m,4H),2.92(q,4H),及1.79(m,2H)。
實例94：3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(44 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、3-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(67 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 592。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.22(m,1H),8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.73(br,1H),7.53(br,1H),7.43(d,1H),7.32(d,1H),3.82(br,1H),3.65(s,3H),3.20(m,2H),2.80(m,2H),1.81(m,1H),及1.39(s,9H)及1.03(d,4H)。
實例95：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-3-基醯胺鹽酸鹽
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-3-基醯胺鹽酸鹽(13 mg)係根據一般程序L使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg)及鹽酸(0.1 ml，於二噁烷中之4.0 N溶液)製備。LC/MS: m/z 492。
實例96：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(噻唑-2-基甲基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(噻唑-2-基甲基)-醯胺(44 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-胺基甲基-噻唑(38 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 506。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.36(br,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.82(br,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,1H),7.36(d,1H),4.77(d,2H),及3.67(s,3H)。
實例97：3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(33 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(41 mg)、3-胺基-丙酸甲酯(35 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 495。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.53(t,1H),8.12(br,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.42(m,2H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),3.65(s,3H),3.62(s,3H),3.04(m,2H),及2.62(t,2H)。
實例98：3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸
3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(200 mg)係根據一般程序E自3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并-咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(247 mg)及LiOH(1.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 481。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.51(t,1H),8.10(br,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.75(d,1H),7.64(br,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),3.63(s,3H),3.46(m,2H),及2.58(t,2H),未觀測到-COOH 質子信號。
實例99：1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%，82mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.35 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.17 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 424。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.85(br,1H),7.78-7.63(m,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),3.66(s,3H),及3.58(s,3H)。
實例100：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙醯胺基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙醯胺基-乙基)-醯胺(44 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、N-(2-胺基-乙基)-乙醯胺(34 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 494。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.40(s,1H),7.98(m,2H),7.81(s,1H),7.64(d,1H),7.51(br,1H),7.35(m,1H),7.25(d,1H),3.62(s,3H),3.22(t,4H),及1.81(s,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例101：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺(82 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、2-甲硫基-乙胺(30 mg)、HBTU(76 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 483。1 H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.91(m,1H),7.47(m,2H),7.48(d,1H),7.37(d,1H),3.64(s,3H),3.48(q,2H),2.68(t,2H),及2.12(s,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例102：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲烷磺醯基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲磺醯基-乙基)-醯胺(37 mg)係根據一般程序M使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺(48 mg)及過氧乙酸(0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液)製備。LC/MS: m/z 515。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.68(t,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.75(m,2H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),7.37(d,1H),3.72(m,2H),3.63(s,3H),3.40(t,2H),及3.06(s,3H)。
實例103：(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(92 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、(2-胺基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(64 mg)、HBTU(76 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 552。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.40(br,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.73(m,2H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),6.91(t,1H),4.24(t,2H),3.64(s,3H),3.14-3.09(q,2H),及1.36(s,9H),未觀測到-NH 質子信號。
實例104：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺鹽酸鹽
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺鹽酸鹽(27 mg)係根據一般程序L使用(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(55 mg)及鹽酸(0.1 ml，於二噁烷中之4.0 N溶液)製備。LC/MS: m/z 452。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.63(br,1H),8.42(br,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.71(m,2H),7.44(d,1H),7.35(d,1H),4.19(t,2H),3.64(s,3H),及3.08(m,2H),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例105：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(2-甲胺基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲胺基-乙基)-醯胺(28 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、N-甲基-乙二胺(25 mg)HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS:m/z 466。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.43(br,1H),8.20(br,1H),7.95(s,1H),7.88(m,1H),7.69(m,2H),7.56(d,1H),7.38(d,1H),7.23(d,1H),3.59(s,3H),3.44(m,2H),2.98(m,2H),及2.70(d,3H)。
實例106：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸三甲基醯肼
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸三甲基醯肼(33 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、N,N,N'-三甲肼二鹽酸鹽(49 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 466。
實例107：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙基硫基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙基硫基-乙基)-醯胺(72 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(82 mg)、2-乙硫基-乙胺(34 mg)、HBTU(76 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 497。
實例108：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲基硫基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲基硫基-丙基)-醯胺(69 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、3-甲硫基-丙胺(38 mg)、HBTU(76 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 497。
實例109：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙烷磺醯基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙基磺醯基-乙基)-醯胺(36 mg)係根據一般程序M使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-乙基硫基-乙基)-醯胺(50 mg)及過氧乙酸(0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液)製備。LC/MS: m/z 529。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.72(br,1H),8.09(d,1H),7.92(m,1H),7.75(t,2H),7.50(m,1H),7.37(d,1H),3.72(m,1H),3.63(s,3H),3.50(m,2H),3.40(t,2H),3.16(q,2H),及1.24(t,3H)。
實例110：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺(37 mg)係根據一般程序M使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲基硫基-丙基)-醯胺(48 mg)及過氧乙酸(0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液)製備。LC/MS: m/z 529。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(br,1H),8.56(t,1H),8.10(d,1H),7.91(s,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.37(d,1H),3.64(s,3H),3.19(t,2H),2.99(s,3H),1.99(t,2H),及1.31(t,2H)。
實例111：2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95 mL，13.9)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.16 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、2-胺基-5-氟-苯并噻唑(0.84 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 358。
實例112：2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-甲基-2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.26 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、2-胺基-6-氟-苯并-噻唑(0.84 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 358。
實例113：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.64 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、2-胺基-6-甲烷磺醯基-苯并噻唑(1.14 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 418。
實例114：1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2 M於THF中，6.95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.47 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、2-胺基-6-甲基-苯并噻唑(0.82 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 354。
實例115：1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(27 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(41 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 423。
實例116：1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(35 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-甲氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 467。
實例117：2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.53 g)係根據一般程序E自2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.78 g)及LiOH(10.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z344。
實例118：2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.49 g)係根據一般程序E自2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.78 g)及LiOH(10.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 344。
實例119：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.75 g)係根據一般程序E自2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.08 g)及LiOH(10.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 404。
實例120：1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.55 g)係根據一般程序E自1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.76 g)及LiOH(10.0 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 340。
實例121：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1,1-二側氧基-四氫-1λ 6 -噻吩-3-基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1,1-二側氧基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-醯胺(39 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、1,1-二側氧基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基胺(30 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS: m/z 527；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.72(br,1H),8.09(d,1H),7.92(d,1H),7.78-7.63(m,2H),7.48(d,1H),7.34(d,1H),4.72(m,1H),3.62(s,3H),3.52(m,1H),3.38(m,1H),3.20(m,1H),3.08(m,1H),2.43(t,2H),及2.25(m,1H)。
實例122：2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(24 mg)係根據一般程序F使用2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、甲胺(0.2 ml,於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 357。
實例123：2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(32 mg)係根據一般程序F使用2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、2-甲氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS: m/z 401；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.46(t,1H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.42(d,1H),7.30(d,1H),6.99(t,1H),3.65(s,3H),3.51-3.42(m,2H),.3.36(d,2H),及2.73(s,3H)。
實例124：2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(26 mg)係根據一般程序F使用2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS: m/z 357。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.31(m,1H),7.93(d,1H),7.63(d,2H),7.50-7.42(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7,12(t,2H),3.60(s,3H),及2.78(d,3H)。
實例125：2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(29 mg)係根據一般程序F使用2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、2-甲氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 m1)製備。LCMS：m/z 401；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.44(m,1H),8.06(br,1H),7.76-7.70(m,2H),7.66(br,1H),7.45(d,1H),7.20(t,1H),3.61(s,3H),3.44(m,4H),及3.26(s,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例126：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(34 mg)係根據一般程序F使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(40 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 417；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.45(m,1H),8.04(br,1H),8.00(m,1H),7.93(s,1H),7.71(t,2H),7.43(d,1H),7.18(t,1H),3.63(s,3H),3H),3.27(s,3H),及2.87(s,3H)。
實例127：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(33 mg)係根據一般程序F使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(40 mg)、2-甲氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 461；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.36(t,1H),8.14(br,1H),7.94(d,2H),7.66(d,1H),7.59(d,1H),7.44(d,1H),7.25(d,1H),3.61(s,3H),3.45(m,4H),3.27(s,3H),及2.87(s,3H)。
實例128：2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(26 mg)係根據一般程序F使用2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之2.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS：m/z 353。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.32(m,1H),8.00(br,1H),7.66(d,1H),7.55(s,2H),7.38(m,2H),7.14(d,1H),3.63(s,3H),2.87(d,3H),及2.35(s,3H)。
實例129：2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(29 mg)係根據一般程序F使用2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(34 mg)、2-甲氧基-乙胺(0.1 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS: m/z 397。
實例130：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺
2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺(41 mg)係根據一般程序F使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(80 mg)、2-甲硫基-乙胺(0.2 ml)、HBTU(76 mg)及DIEA(0.2 ml)製備。LCMS：m/z 477。
實例131：2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲磺醯基-乙基)-醯胺
2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲磺醯基-乙基)-醯胺(36 mg)係根據一般程序M使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺(48 mg)及過氧乙酸(0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液)製備。LC/MS: m/z 509。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.68(m,2H),8.35(s1H),8.08(br,1H),7.93(s,1H),7.84(m,2H),7.76(br,1H),3.70(m,2H),3.66(s,3H),3.40(t,2H),3.20(s,3H),及2.87(d,3H)。
實例132：1-甲基-2-(6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及甲胺(2.0 M於THF中，6.95 mL)為起始物在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(677 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822 mg)及Pd/C(10重量%)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-甲基-2-(6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸甲酯(1.43 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯(0.9 g)、6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺(1.25 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 440。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.23(s,2H),7.89(br,1H),7.76(br,1H),7.69(d,2H),7.54(d,1H),3.88(s,3H),及3.68(s,3H)。
實例133：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(33 mg)係根據一般程序F使用2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(36 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺乙酸鹽(48 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 444。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ11.70(br,1H),8.44(t,1H),8.11(s,1H),7.94(m,1H),7.80(m,1H),7.66(br,1H),7.50(d,1H),7.38(d,1H),4.12(d,2H),3.61(s,3H),3.03(s,3H),及2.87(s,3H)。
實例134：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(38 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(39 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺乙酸鹽(48 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 478。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.49(br,1H),8.46(t,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.82(m,2H),7.68(m,1H),7.53(d,1H),4.13(d,2H),3.66(s,3H),3.04(s,3H),及2.87(s,3H)。
實例135：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺(38 mg)係根據一般程序F使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(48 mg)、二甲胺(0.3 ml，於THF中之1.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 508。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.41(t,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.73(m,2H),7.46(m,1H),7.35(d,1H),7.34(m,1H),3.66(s,3H),3.51-3.46(q,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),及2.62(t,2H)。
實例136：3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸第三丁酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸第三丁酯(38 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(39 mg)、β-丙胺酸第三丁酯(42 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 537。
實例137：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(41 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-胺基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.30 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 549。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.48(t,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.64(br,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),4.14(d,2H),3.67(s,3H),3.61(m,2H),3.48(m,4H),2.89(s,3H),及2.32(m,2H)。
實例138： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺(39 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-胺基-1-嗎啉-4-基-乙酮(0.28 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 536。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.50(t,1H),8.10(s,1H),7.92(m,1H),7.79(br,1H),7.74(br,1H),7.50(d,2H),7.38(m,1H),4.16(d,2H),3.66(s,3H),3.62(m,2H),3.58(t,2H),3.52(t,2H),及3.48(t,2H)。
實例139：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺(47 mg)係根據一般程序F使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(47 mg)、甲胺(0.2 ml，於THF中之1.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 480。
實例140：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二乙基胺甲醯基甲基-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二乙基胺甲醯基甲基-醯胺(48 mg)係根據一般程序F使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(47 mg)、二乙胺(0.2 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 522。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.45(t,1H),8.08(s,1H),7.90(m,2H),7.78(br,1H),7.66(br,1H),7.48(d,1H),7.34(d,1H),4.13(d,2H),3.66(s,3H),3.38-3.28(m,4H),及1.05(t,6H)。
實例141：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺(46 mg)係根據一般程序F使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(47 mg)、吡咯啶(0.14 ml)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 520。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.32(t,1H),7.82(s,1H),7.61(m,2H),7.52(d,1H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),4.02(d,2H),3.57(s,3H),3.49(t,2H),3.34(m 2H),1.91(p,2H),及1.79(p,2H)。
實例142：4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(58 mg)係根據一般程序F使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(47 mg)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(34 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 635。
實例143：(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(39 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(42 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 495。
實例144：1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸乙酯
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸乙酯(45 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、1-胺基-環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(50 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 521。
實例145：2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(43 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(41 mg)、2-胺基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(46 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 509。
實例146：(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(83 mg)係根據一般程序E自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(99 mg)及LiOH(0.5 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 481。
實例147：1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并 咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸(91 mg)係根據一般程序E自1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸乙酯(104 mg)及LiOH(0.5 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 493。
實例148：2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(88 mg)係根據一般程序E自2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(102 mg)及LiOH(0.5 ml，於水中之2.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 495。
實例149：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺(46 mg)係根據一般程序F使用(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(48 mg)、二甲胺(0.3 ml，於THF中之1.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 508。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.39(d,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.76(m,1H),7.66(m,1H),7.45(br,1H),7.30(m,1H),7.22(d,1H),4.93(p,1H),3.62(s,3H),2.87(d,6H),及1.31(d,3H)。
實例150：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-環丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-環丙基)-醯胺(48 mg)係根據一般程序F使用1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸(49 mg)、二甲胺(0.3 ml，於THF中之1.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 520[M+2]。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.92(s,1H),8.06(s,1H),7.91(m,1H),7.72(d,1H),7.60(br,1H),7.46(d,1H),7.33(d,1H),7.24(m,1H),3.66(s,3H),2.87(d,6H),1.26(t,2H),及1.01(t,2H)。
實例151：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-醯胺(47 mg)係根據一般程序F使用2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(49 mg)、二甲胺(0.3 ml，於THF中之1.0 M溶液)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後在0℃下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 522。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.54(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.64(br,1H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),3.67(s,3H),2.87(d,6H),及1.49(s,6H),未觀測到-NH 質子信號。
實例152：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-2-哌嗪-1-基-乙基)-醯胺鹽酸鹽
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-2-哌嗪-1-基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(42 mg)係根據一般程序L使用4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(63 mg)及鹽酸(0.25 ml，於二噁烷中之4.0 N溶液)製備。LC/MS: m/z 535。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.55(br,1H),9.48(br,1H),8.64(t,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,1H),7.66(d,1H),7.57(d,1H),7.40(d,1H),4.21(d,2H),3.79(m,2H),3.73(m,2H),3.71(s,3H),3.16(m,2H),及3.07(m,2H)。
實例153： 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.0 g)係根據一般程序A自含4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0 g)之乙胺(2.0 M於THF中，50 mL)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(3.2 g)係根據一般程序B自4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.0 g)及Pd/C(20重量%，800.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，30.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.70 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(3.0 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(4.4 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(3.5 g)及EDC(3.6 g)為起始物製備。LCMS：m/z 438；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.25及8.05(0.59及0.53,1H,m),7.93(2H,m),7.75(1H,m),7.59(1H,m),7.38-7.37(1H,m),4.25-4.23(2H,m),3.88(3H,s),1.35-1.31(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例154：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2.1 g)係根據一般程序E自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.5 g)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，8.0 mL)為起始物製備。LCMS：m/z 424；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.17(1H,m),7.96(1H,m),7.75(1H,m),7.88-7.85(1H,m),7.65-7.63(1H,m),7.59-7.57(1H,m),7.40-7.37(1H,m),4.26-4.25(2H,q),1.35-1.32(3H,t),未觀測到-COOH 質子信號。
實例155：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(50.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，1 mL)、DPPA(82.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 437；及1 H NMR(CD3 OD,400 MHz):δ7.93(1H,d),7.73-7.70(2H,m),7.64-7.63(1H,d),7.40-7.38(1H,m),7.25-7.22(1H,m),4.25-4.23(2H,q),2.95(3H,s),1.41-1.38(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例156：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸乙基醯胺(53.0 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、乙胺(於THF中之2.0 M溶液，1 mL)、DPPA(85.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 451；及1 H NMR(CD3 OD,400 MHz):δ7.95(1H,d),7.75-7.73(2H,m),7.65-7.64(1H,d),7.42-7.40(1H,m),7.26-7.24(1H,m),4.27-4.25(2H,q),3.47-3.42(2H,q),1.42-1.39(3H,t),1.27-1.24(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例157：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(60.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-乙氧基-乙胺(30.0 mg)、DPPA(85.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 495；及1 H NMR(CD3 OD,400 MHz):δ7.96(1H,d),7.77-7.75(2H,m),7.65(1H,d),7.43-7.41(1H,m),7.26-7.24(1H,m),4.27-4.26(2H,q),3.66-3.64(2H,m),3.59-3.55(4H,m),1.43-1.39(3H,t),1.23-1.20(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例158：1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-異丙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(900.0 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及異丙胺(325.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-異丙胺基-苯甲酸甲酯(700.0 mg)係根據一般程序B自4-異丙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(900.0 mg)及Pd/C(20重量%，180.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(580.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-異丙胺基-苯甲酸甲酯(700.0 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(700.0 mg)及EDC(770.0 mg)為起始物在DMF(8.0 mL)中製備。LCMS: m/z 452；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.27及8.05(0.6及0.47,1H,m),7.93(1H,m),7.84(1H,m),7.73(2H,m),7.37(1H,m),5.15(1H,m),3.88(3H,s),1.58-1.57(6H,d),未觀測到-NH 質子信號。
實例159：1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(500.0 mg)係根據一般程序E自1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(580.0 mg)及氫氧化鋰(2.0 N溶液，3.0 mL)、MeOH(2.0 mL)及THF(2.0 mL)為起始物製備。LCMS: m/z 438；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.17(1H,m),7.96(1H,m),7.84-7.82(1H,m),7.72-7.70(1H,m),7.64-7.61(1H,m),7.40-7.37(1H,m),5.16-5.13(1H,m),1.59-1.58(6H,d),未觀測到-NH 質子及-COOH 信號。
實例160：1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(44.0 mg)係根據一般程序F自1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 451；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.40(1H,m),8.10(1H,m),7.92(1H,m),7.75-7.68(2H,m),7.37-7.35(1H,m),5.17-5.12(1H,m),2.82-2.80(3H,s),1.58-1.57(6H,d),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例161：1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(50.0 mg)係根據一般程序F自1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、乙胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 465；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.43(1H,m),8.11(1H,m),7.92(1H,m),7.71-7.67(2H,m),7.36-7.35(1H,m),5.15-5.12(1H,m),3.32(2H,m),1.58-1.57(6H,d),1.16-1.13(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例162：1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4-異丁基胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(950.0 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及異丁胺(402.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-異丁基胺基-苯甲酸甲酯(790.0 mg)係根據一般程序B自4-異丁基胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(950.0 mg)及Pd/C(20重量%，190.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(660.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-異丁基胺基-苯甲酸甲酯(790.0 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(700.0 mg)及EDC(770.0 mg)為起始物在DMF(8.0 mL)中製備。LCMS：m/z 466；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.25及8.05(0.6及0.46,1H,m),7.98-7.88(2H,m),7.75-7.73(1H,m),7.60-7.58(1H,m),7.38-7.37(1H,m),4.00-3.98(2H,m),3.88(3H,s),2.29-2.28(1H,m),0.92-0.86(6H,m),未觀測到-NH 質子信號。
實例163：1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(570.0 mg)係根據一般程序E自1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(660.0 mg)及氫氧化鋰(2.0 N溶液，3.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及THF(3.0 mL)為起始物製備。LCMS：m/z 452；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.16(1H,m),7.97-7.94(1H,m),7.85-7.82(1H,m),7.57-7.55(2H,m),7.39-7.37(1H,m),4.03-4.01(2H,d),2.29-2.24(1H,m),0.93-0.91(6H,d),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例164：1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(40.0 mg)係根據一般程序F自1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 465；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz): δ8.40(1H,m),8.09(1H,m),7.91(1H,m),7.72(1H,m),7.54(1H,m),7.35(1H,m),4.00-3.99(2H,m),2.81-2.80(3H,d),1.23(1H,m),0.95-0.92(6H,m),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例165：1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(47.0 mg)係根據一般程序F自1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、乙胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 479及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.43(1H,m),8.09(1H,m),7.91(1H,m),7.73(1H,m),7.54(1H,m),7.37-7.35(1H,m),4.04-4.00(2H,m),3.32(2H,m),2.28(1H,m),1.16-1.13(3H,t),0.95-0.91(6H,m),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例166：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
4-(2-甲氧基-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(960.0 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)及2-甲氧基-乙胺(413.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-(2-甲氧基-乙胺基)-苯甲酸甲酯(800.0 mg)係根據一般程序B自4-(2-甲氧基-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(960.0 mg)及Pd/C(20重量%，190.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(829.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-(2-甲氧基-乙胺基)-苯甲酸甲酯(800.0 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(700.0 mg)及EDC(770.0 mg)為起始物在DMF(8.0 mL)中製備。1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(723.0 mg)係根據一般程序E自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(829.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，3.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及THF(3.0 mL)為起始物製備。LCMS：m/z 454；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.14(1H,s),7.95(1H,m),7.84-7.82(1H,m),7.63(1H,br. m),7.51(1H,m),7.55-7.52(1H,m),7.39-7.36(1H,m),4.39-4.36(2H,t),3.74-3.71(2H,t),3.24(3H,s),未觀測到-COOH 質子信號。
實例167：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(46.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 467；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ8.39(1H,br. s),8.07(1H,br. s),7.92(1H,br. s),7.74-7.72(1H,br. m),7.51-7.49(1H,m),7.37-7.35(1H,m),4.35(4H,br. s),3.73-3.72(2H,br. t),3.24(3H,s),2.82-2.80(3H,d)。
實例168：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(42.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-甲氧基-乙胺(26.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 511；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.47(1H,br. s),8.08(1H,br. s),7.93(1H,br. s),7.74-7.72(1H,br. m),7.51(1H,m),7.37-7.35(1H,m),4.35(2H,br. s),3.73-3.72(2H,br. t),3.53-3.43(4H,m),3.29(3H,s),3.24(3H,s),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例169：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(49.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-乙氧基-乙胺(30.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 525；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.44(1H,br. s),8.06(1H,br. s),7.91(1H,br. s),7.71(1H,br. m),7.49-7.47(1H,m),7.35-7.34(1H,m),4.34(2H,br. s),3.72-3.69(2H,br. t),3.52-3.40(6H,m),3.22(3H,s),1.13-1.09(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例170：1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
4-(2-氟-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(854.0 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g)、DIEA(2.0 mL)及2-氟-乙胺(335.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-(2-氟-乙胺基)-苯甲酸甲酯(657.0 mg)係根據一般程序B自4-(2-氟-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(854.0 mg)及Pd/C(20重量%，170.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(550.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-(2-氟-乙胺基)-苯甲酸甲酯(657.0 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(819.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(623.0 mg)及EDC(670.0 mg)為起始物在DMF(6.0 mL)中製備。1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(475.0 mg)係根據一般程序E自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(550.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，3.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及THF(3.0 mL)為起始物製備。LCMS：m/z 441(M+2)+ 及1 H NMR(CD3 OD,400 MHz):δ8.16(1H,m),8.06-8.03(1H,m),7.96(1H,m),7.86-7.84(1H,m),7.57-7.52(1H,m),7.44-7.37(2H,m),4.89-4.75(2H,m),4.59-4.51(2H,m)(未觀測到-COOH 質子信號)。
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(39.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 455；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.35-8.34(1H,m),8.13-8.08(1H,m),8.02-8.01(1H,m),7.90-7.80(1H,m),7.74-7.68(1H,m),7.51-7.36(2H,m),4.87-4.83(1H,m),4.51-4.45(1H,m),3.30(3H,s),2.80-2.79(2H,d),未觀測到-NH 質子信號。
實例171：1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(49.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-甲氧基-乙胺(26.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 499。
實例172：1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(50.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-乙氧基-乙胺(31.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 513。
實例173：1-(2-胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽
4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(650.0 mg)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(542.0 mg)及(2-胺基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(500.0 mg)為起始物在DMF(3.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基)-苯甲酸甲酯(525.0 mg)係根據一般程序B自4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(650.0 mg)及Pd/C(20重量%，130.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，6.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(374.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基)-苯甲酸甲酯(525.0 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(585.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(445.0 mg)及EDC(480.0 mg)為起始物在DMF(2.0 mL)中製備。1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(327.0 mg)係根據一般程序E自1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(374.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，1.0 mL)、MeOH(0.5 mL)及THF(2.0 mL)為起始物製備。
{2-[5-甲基胺甲醯基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯(39.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，0.5 mL)、HBTU(80.0 mg)及DIEA(0.05 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。1-(2-胺基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽(16.0 mg)係使用4.0 M HCl-二噁烷：DCM(2:1，1.0 mL)加以製備。LCMS：m/z 452；及1 H NMR(CD3 OD,400 MHz):δ8.35-8.34(1H,m),8.06-8.05(1H,m),7.89-7.62(5H,m),7.42-7.37(2H,m),4.63-4.60(2H,m),3.50(1H,m),2.98-2.96(3H,d),2.89-2.85(2H,m)。
實例174：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3 g)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g)、DIEA(1.6 mL)及乙胺鹽酸鹽(4.5 g)為起始物在DMF(50.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(6.4 g)係根據一般程序B自4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3 g)及Pd/C(20重量%，170 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，50.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(926.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(1.06 g)、2-胺基-6-氯-苯并噻唑(1.0 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(979.0 mg)及EDC(1.05 g)為起始物在DMF(5.0 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(803.0 mg)係根據一般程序E自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(926.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，2.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及THF(2.0 mL)為起始物製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(77.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，1.0 mL)、HBTU(190 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 387；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.40(1H,br. s),8.08(1H,br. s),7.95(1H,m),7.73(2H,m),7.51(1H,m),7.41-7.38(1H,m),4.21(1H,bs. s),2.82-2.80(3H,d),1.34-1.30(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例175：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(70.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、乙胺(於THF中之2.0 M溶液，1.0 mL)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 401；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.44(1H,m),8.08(1H,m),7.95-7.92(1H,m),7.75-7.64(2H,m),7.53-7.51(1H,m),7.41-7.38(1H,m),4.21-4.19(2H,m),3.32-3.28(2H,m),1.34-1.32(3H,t),1.17-1.13(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例176：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺(75.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-氟-乙胺(38.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 419+ 。
實例177：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(68.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-甲氧基-乙胺(45.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 431；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.46(1H,br.s),8.08(1H,br.s),7.92(1H,br.s),7.76-7.65(2H,m),7.51(1H,m),7.40-7.38(1H,m),4.22(2H,br. s),3.50-3.43(4H,m),3.29(3H,s),1.33-1.30(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例178：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺(73.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并-咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-甲氧基-2-甲基-丙胺(61.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 459；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.18-8.16(1H,m),8.08(1H,m),7.92-7.91(1H,m),7.79-7.77(1H,m),7.67-7.65(1H,m),7.54-7.52(1H,m),7.40-7.37(1H,m),4.21-4.20(2H,m),3.37-3.35(2H,d),3.18(3H,s),1.34-1.30(3H,t),1.14(6H,s),未觀測到-NH 質子信號。
實例179：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(79.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-乙氧基-乙胺(53.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 445；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.47(1H,br. s),8.08(1H,br. s),7.92(1H,br. s),7.76-7.63(2H,m),7.52(1H,m),7.40-7.38(1H,m),4.22(2H,m),3.53-3.41(6H,m),1.34-1.30(3H,t),1.14-1.11(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例180：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺
4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3 g)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g)、DIEA(1.6 mL)及乙胺鹽酸鹽(4.5 g)為起始物在DMF(50.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(6.4 g)係根據一般程序B自4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3 g)及Pd/C(20重量%，170 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，50.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(840.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(970.0 mg)、6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺(1.0 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(890.0 mg)及EDC(970.0 mg)為起始物在DMF(5.0 mL)中製備。
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(770.0 mg)係根據一般程序E自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(840.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，2.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及THF(2.0 mL)為起始物製備。1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺(75.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、甲胺(於THF中之2.0 M溶液，1.0 mL)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 421。
實例181：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺(70.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、乙胺(於THF中之2.0 M溶液，1.0 mL)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)製備。LCMS：m/z 435；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.45-8.39(1H,m),8.29-8.25(1H,m),8.12-8.08(1H,m),7.82-7.67(3H,m),7.57-7.50(1H,m),4.26-4.22(2H,m),3.31-3.29(2H,m),1.35-1.32(3H,t),1.17-1.13(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例182：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑- 5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(64.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-甲氧基-乙胺(38.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 465；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.50(1H,m),8.25(1H,br. s),8.12(1H,br.,s),7.82-7.78(2H,m),7.70-7.68(1H,m),7.57-7.54(1H,m),4.24(2H,m),3.51-3.43(4H,m),3.29(3H,s),1.35-1.31(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例183：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺(66.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-乙氧基-乙胺(45.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 479。
實例184：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺(78.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-甲氧基-2-甲基-丙胺(50.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 493；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.25(1H,br. s),8.20-8.17(1H,m),8.11(1H,br.,s),7.81(1H,m),7.70(1H,m),7.57(1H,m),4.25(2H,m),3.37-3.35(2H,d),3.32(2H,s),3.18(3H,s),1.35-1.32(3H,t),1.14(6H. s)。
實例185：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基硫基-乙基)-醯胺(67.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150.0 mg)、2-甲基硫基-乙胺(45.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 481；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.59(1H,br. s),8.26(1H,br. s),8.11(1H,br.,s),7.76-7.68(2H,m),7.56(1H,m),4.25(2H,bs. s),3.51-3.46(2H,q),3.32(2H,s),2.70-2.66(2H,t),2.12(3H,s),1.35-1.32(3H,t)。
實例186：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(45.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 508；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.19(1H,br. s),7.88(1H,br. s),7.68(1H,br.,s),7.55(1H,br.,s),7.34-7.24(2H,m),7.13(1H,m),4.19-4.16(2H,m),4.12-4.10(2H,d),3.03(3H,s),2.88(3H,s),1.31-1.27(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例187：1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基 -醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(40.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 492；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.25(1H,m),7.88-7.84(2H,m),7.51-7.49(1H,m),7.37-7.28(2H,m),7.19-7.18(1H,m),4.18-4.15(2H,m),4.11-4.09(2H,m),3.03(3H,s),2.87(3H,s),1.29-1.23(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例188：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(35.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 537.6；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.59(1H,m),7.90(1H,br.s),7.72(1H,br.,s),7.56-7.54(1H,m),7.38-7.31(2H,m),7.18(1H,m),4.30-4.27(2H,t),4.11-4.10(2H,d),3.70-3.67(2H,t),3.25(3H,s),3.03(3H,s),2.87(3H,s),未觀測到-NH 質子信號。
實例189：1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(45.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基)2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-胺基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(40.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 593；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.49-8.46(1H,m),8.09(1H,br. s),7.95-7.93(2H,m),7.74(1H,m),7.53-7.50(1H,m),7.37-7.34(1H,m),4.37-4.36(2H,m),4.16-4.14(2H,d),3.74-3.71(2H,t),3.48-3.46(4H,m),3.24(3H,s),2.36-2.28(4H,m),2.20(3H,s),未觀測到-NH 質子信號。
實例190：1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(50.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、2-胺基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(40.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 563；及1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.51-8.48(1H,m),8.12(1H,br. s),7.93(1H,br.,s),7.74-7.71(2H,m),7.55(1H,m),7.37(1H,m),4.26(2H,bs. s),4.16-4.15(2H,m),3.51-3.50(4H,m),2.40-2.33(4H,m),2.24(3H,s),1.35-1.31(3H,t),未觀測到-NH 質子信號。
實例191：1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺
6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺(2.1 g)係使用4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(2.0 g)及KCNS(3.3 g)在乙酸(45.0 ml)中加以製備。在室溫下攪拌反應物20分鐘。緩慢添加含溴(0.3 mL)之3.0 ml乙酸且在室溫下攪拌反應物8-10小時。反應混合物用水(100.0 ml)稀釋，且過濾沈澱物並乾燥。沈澱物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(155.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲酯(160.0 mg)、6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺(200.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(200.0 mg)及EDC(200.0 mg)為起始物在DMF(2.0 mL)中製備。1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(133.0 mg)係根據一般程序E自1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(155.0 mg)及氫氧化鈉(2.0 N溶液，1.0 mL)、MeOH(0.5 mL)及THF(1.0 mL)為起始物製備。
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺(61.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(133.0 mg)、2-甲氧基-乙胺(38.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 490。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.44(1H,m),8.38-8.32(2H,m),8.07(1H,m),7.76-7.68(2H,m),7.51-7.45(1H,m),7.40-7.39(2H,m),7.12-7.10(1H,m),4.20-4.17(2H,m),3.48-3.42(3H,m),3.26(3H,s),1.48-1.46(1H,m),1.32-1.28(3H,t),未觀測到2個-NH 質子信號。
實例192：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺(50.0 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、1-(2-胺基-乙基)-哌啶-4-醇(72.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 421。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.00(1H,m),7.80-7.77(1H,m),7.65(1H,m),7.41-7.39(1H,m),7.26-7.24(1H,m),3.90(1H,m),3.75-3.72(2H,t),3.69(3H,s),3.37(1H,m),3.18(2H,m),2.07-2.02(2H,m),1.83-1.78(2H,m),1.32-1.29(2H,m),0.90-0.87(2H,m),未觀測到2個-NH 及-OH 質子信號。
實例193：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺(38.0 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100.0 mg)、1-(2-胺基-乙基)-哌啶-3-醇(72.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS：m/z 536。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ7.90(1H,m),7.72-7.65(2H,m),7.61(1H,m),7.33-7.30(1H,m),7.23-7.21(1H,m),3.78-3.74(1H,m),3.64(3H,s),3.60-3.56(2H,t),2.99-2.96(1H,m),2.81-2.78(1H,m),2.72-2.69(2H,t),2.30-2.22(2H,m),1.92-1.83(2H,m),1.63-1.58(1H,m),1.37-1.34(1H,m),未觀測到2個-NH 及-OH 質子信號。
實例1941-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
4-甲胺基-3-硝基-苯甲腈(1.69 mg)係根據一般程序A自甲基4-氟-3-硝基苯甲腈(1.66 g)及甲胺(2 M於THF中,10.0 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。3-胺基-4-甲胺基-苯甲腈(1.23 mg)係根據一般程序B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲腈(1.33 g)及Pd/C(10重量%，133 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(2.12 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲腈(1.1 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(1.75 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.78 g)及EDC(1.9 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 391。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.78(br,1H),7.60(d,2H),7.55(br,1H),7.39(d,1H),及3.72(s,3H)。
實例1951-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
3-甲胺基-4-硝基-苯甲腈(1.58 mg)係根據一般程序A自甲基3-氟-4-硝基苯甲腈(1.66 g)及甲胺(2 M於THF中，10.0 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。4-胺基-3-甲胺基-苯甲腈(1.17 mg)係根據一般程序B自3-甲胺基-4-硝基-苯甲腈(1.33 g)及Pd/C(10重量%，133 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(2.27 g)係根據一般程序D自4-胺基-3-甲胺基-苯甲腈(1.1 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(1.75 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.78 g)及EDC(1.9 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 391。
實例196：[5-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(2.27 g)係根據一般程序D自4-胺基-3-甲胺基-苯甲腈(1.1 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.75 g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.78 g)及EDC(1.9 g)為起始物製備。此產物在用於下一步驟中之前用DCM-甲醇(9:1)濕磨。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯亞胺酸乙酯(630 mg)係根據一般程序1之步驟1自1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(778 mg)及胺基乙醛縮二乙醇(0.53 ml)及AcOH(0.6 ml)加以製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。[5-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(316 mg)係根據一般程序I之步驟2自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯亞胺酸乙酯(435 mg)、AcOH(0.5 ml)及稀鹽酸(5.0 ml，於水中之1.0 N溶液)為起始物製備。LC/MS: m/z 432。
實例197：[1-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
[1-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(106 mg)係根據一般程序J之方法B使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并-咪唑-5-甲醯亞胺酸乙酯(218 mg)及甲醯肼(18 mg)製備。LC/MS: m/z 433。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.06(br,1H),8.12(s,1H),7.99(m,2H),7.88(d,2H),7.46(d,1H),4.48(br,1H),及3.63(s,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例198：[1-甲基-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
[1-甲基-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(112 mg)係根據一般程序J之方法B使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯亞胺酸乙酯(218 mg)及乙醯肼(18 mg)製備。LC/MS: m/z 447。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ9.86(br,1H),9.65(s,2H),9.05(br,1H),8.92(m,1H),7.99(d,1H),7.88(s,2H),3.42(s,3H),及1.81(s,3H)。
實例199：(1-乙基-5-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
(1-乙基-5-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(399 mg)係根據一般程序D使用N1-乙基-4-三氟甲烷磺醯基-苯-1,2-二胺(187 mg)、6-三氟-甲氧基-2-胺基-苯并噻唑(234 mg)、1,1'-硫羰基-二咪唑(213 mg)及EDC(287 mg)製備。LC/MS: m/z 512。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.12(br,1H),7.98(s,1H),7.88(m,1H),7.85(s,1H),7.46(br,1H),7.40(d,2H),4.12(q,2H),及1.34(t,3H)。
實例200：1-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮
1-(4-甲胺基-3-硝基-苯基)-乙酮(153 mg)係根據一般程序A自甲基1-(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酮(183 mg)及甲胺(2 M於THF中，1.0 ml)為起始物在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-(3-胺基-4-甲胺基-苯基)-乙酮(66 mg)係根據一般程序B自1-(4-甲胺基-3-硝基-苯基)-乙酮(97 mg)及Pd/C(10重量%，10 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮(69 mg)係根據一般程序D自1-(3-胺基-4-甲胺基-苯基)-乙酮(41 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(59 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(44 mg)及EDC(48 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 408。
實例201：(5-甲烷磺醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
(4-甲烷磺醯基-2-硝基-苯基)-甲基-胺(182 mg)係根據一般程序A自1-氟-4-甲烷磺醯基-2-硝基-苯(219 mg)及甲胺(2 M於THF中，1.0 ml)為起始物在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
4-甲烷磺醯基-N1 -甲基-苯-1,2-二胺(76 mg)係根據一般程序B自(4-甲烷磺醯基-2-硝基-苯基)-甲基-胺(115 mg)及Pd/C(10重量%，10 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。(5-甲烷磺醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(72 mg)係根據一般程序D自4-甲烷磺醯基-N1-甲基-苯-1,2-二胺(50 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(59mg)、1,1'-硫羰基-二咪唑(44 mg)及EDC(48 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 444。
實例202：2-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-6-基]-乙醯胺
2-(3-甲胺基-4-硝基-苯基)-乙醯胺(727.0 mg)係根據一般程序A以含2-(3-氯-4-硝基-苯基)-乙醯胺(1.0 g)之甲胺(2.0 M於THF中，20 mL)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。2-(4-胺基-3-甲胺基-苯基)-乙醯胺(554 mg)係根據一般程序B以2-(3-甲胺基-4-硝基-苯基)-乙醯胺(727.0 mg)及Pd/C(20重量%，140.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。
2-[3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙醯胺(240 mg)係根據一般程序D以2-(4-胺基-3-甲胺基-苯基)-乙醯胺(554 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(600.0 mg)、1,1'-硫羰基二咪唑(600.0 mg)及EDC(600.0 mg)為起始物在DMF(6.0 ml)中製備。LCMS：m/z 423。
實例203及204 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例203：415.8。實例204：415.8。
實例205：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺(30 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、(R)-1-胺基-丙-2-醇(70 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 449.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ8.44-8.41(t,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.83-7.80(d,1H),7.71(s,2H),7.54-7.52(d,1H),3.84-3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.25-3.22(m,2H),1.10-1.08(d,3H),未觀測到-NH 及OH質子信號。實例206至213 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例206：449.7。實例207：443.8。實例208：477.7。實例209：403.7。實例210：437.7。實例211：446.4。實例212：460.0。實例213：412.0。
實例214： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺(136 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(179 mg)、3-胺基-丙-1-醇(40 mg)、HBTU(209 mg)及DIEA(200 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 415.5。實例215至219 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例215：429.9。實例216：465.7。實例217：495.0。實例218：444.9。實例219：479.6。
實例220：2-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺(37 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、4-胺基-丁-1-醇(20 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 429.6。實例221 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為463.8。
實例222：6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺(44 mg)係藉由一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50 mg)、4-胺基-1-丁醇(12 mg)、HBTU(53 mg)及DIEA(31 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 497.1。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ12.34(bs,1H),8.19(s,1H),7.94(s,1H),7.89-7.59(m,2H),7.58-7.40(m,1H),7.36(d,1H),4.44(s,1H),3.62(s,3H),3.49-3.39(m,2H),3.32-3.20(m,2H),1.67-1.36(m,4H)。
實例223：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁基)-醯胺(45 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(80 mg)、(R)-4-胺基-2-甲基-丁-1-醇(25 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 493.6。實例224及225 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例224：443.9。實例225：455.8。
實例226：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-羥基-戊基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-羥基-戊基)-醯胺(59 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、5-胺基-1-戊醇(21 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS m/z 495.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz)δ12.38(bs,1H),8.53-8.33(m,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.83-7.66(m,2H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.38(s,1H),3.64(s,3H),3.41(q,2H),3.27(q,2H),1.63-1.41(m,4H),1.41-1.28(m,2H)。實例227至231 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例227：443.8。實例228：477.9。實例229：523.1。實例230：513.5。實例231：543.6。
實例232：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(反-4-羥基-環己基甲基)-醯胺
反-4-胺基甲基-環己醇鹽酸鹽(342 mg)係根據一般程序L使用反-N-Boc-4-胺基甲基-環己醇(500 mg)及氯化氫(5.45 mL，於1,4-二噁烷中之4.0 M溶液)製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(反-4-羥基-環己基甲基)-醯胺(60 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、反-4-胺基甲基-環己醇鹽酸鹽(34 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 521.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.47-8.35(m,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.80-7.65(m,2H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),4.49(s,1H),3.63(s,3H),3.11(t,2H),1.92-1.68(m,3H),1.66-1.18(m,4H),1.17-0.88(m,3H)。
實例233及234 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例232描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例233：469.9。實例234：503.8。
實例235：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(72 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(92 mg)、2-(2-胺基乙氧基)-乙醇(30 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 446.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.47(t,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.84-7.58(m,2H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),4.63(t,1H),3.64(s,3H),3.56(t,2H),3.51(t,2H),3.49-3.41(m,4H)。
實例236：1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(87 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-(2-胺基乙氧基)-乙醇(30 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.48(bs,1H),8.48(t,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,1H),7.69(d,1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),3.68(s,3H),3.57(t,2H),3.52(t,2H),3.49-3.41(m,4H),未觀測到-OH 質子信號。
實例237及238 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例237：514.7。實例238：496.7。實例239 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例240描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為538.8。
實例240：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽
(2-{2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-5-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺甲醯基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(73 mg)係根據一般程序F自1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(145 mg)、2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇(35 mg)、HBTU(125 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺二鹽酸鹽(60 mg)係根據一般程序L自(2-{2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-5-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺甲醯基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(73 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 488.5。實例241至243 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例241：539.4。實例242：510.0。實例243：459.9。
實例244 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例245描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為510.7。
實例245：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-乙基]-醯胺(5 mg)係根據一般程序X自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(100 mg)、1,2-環氧基-2-甲基-丙烷(19 mg)及KOH(19 mg)為起始物在DMF中製備。LC/MS: m/z 524.7。
實例246：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-丙氧基)-乙基]-醯胺
甲苯-4-磺酸3-苯甲氧基-丙酯(14.4 g)係根據一般程序V自3-苯甲氧基-1-丙醇(8.4 g)、對甲苯磺醯氯(12.52 g)及DMAP(84 mg)為起始物製備。二苯甲基-[2-(3-苯甲氧基-丙氧基)-乙基]-胺(860 mg)係根據一般程序W自甲苯-4-磺酸3-苯甲氧基-丙酯(1.33 g)、N,N-二苯甲基-2-胺基乙醇(1.0 g)、50%氫氧化鈉水溶液(1.66 g於1.66 mL水中)及硫酸氫四丁銨(141 mg)為起始物製備。3-(2-胺基-乙氧基)-丙-1-醇(229 mg)係根據一般程序B自二苯甲基-[2-(3-苯甲氧基-丙氧基)-乙基]-胺(860 mg)及Pd/C(86 mg)為起始物製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-丙氧基)-乙基]-醯胺(85 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、3-(2-胺基-乙氧基)-丙-1-醇(48 mg)、HBTU(91 mg)及DIEA(52 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 510.0。
實例247 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例249描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為513.1。
實例248 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例246描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為459.9。
實例249：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-醯胺
二苯甲基-[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-胺(770 mg)係根據一般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基)-胺(1 g)、3-氟-丙-1-醇(295 mg)、50%(w/w)KOH溶液(4.25 mL)及溴化四丁銨(130 mg)為起始物在二噁烷(4.25 mL)中製備。2-(3-氟-丙氧基)-乙胺(94 mg)係根據一般程序T自二苯甲基-[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-胺(450 mg)及Pd-C(90 mg)為起始物在甲醇(1.5 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-醯胺(12 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(55 mg)、2-(3-氟-丙氧基)-乙胺(50 mg)、HBTU(60 mg)及DIEA(50 μL)為起始物在DMF(800 μL)中製備。LC/MS: m/z 463.0。
實例250：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-醯胺
甲苯-4-磺酸2-苯甲氧基-乙酯(11.3 g)係根據一般程序V自2-苯甲氧基乙醇(9.57 g)、對甲苯磺醯氯(16.73 g)及DMAP(96 mg)為起始物製備。二苯甲基-[3-(2-苯甲氧基-乙氧基)-丙基]-胺(378 mg)係根據一般程序W自甲苯-4-磺酸2-苯甲氧基-乙酯(1.0 g)、3-二苯甲基胺基-丙-1-醇(1.08 g)、50%氫氧化鈉水溶液(1.3 g於1.3 mL水中)及硫酸氫四丁銨(111 mg)為起始物製備。
2-(3-胺基-丙氧基)-乙醇(49 mg)係根據一般程序B自二苯甲基-[3-(2-苯甲氧基-乙氧基)-丙基]-胺(378 mg)及Pd/C(38 mg)為起始物製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-醯胺(41 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、2-(3-胺基-丙氧基)-乙醇(49 mg)、HBTU(91 mg)及DIEA(52 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 509.8。實例251至256 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例251：528.9。實例252：529.0。實例253：535.0。實例254：535.1。實例255：485.0。實例256：539.5。
實例257 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例47描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為481.8。實例258及259 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例249描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例258：516.8。實例259：465.8。
實例260：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-疊氮基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(607 mg)係根據一般程序U自1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(1.0 g)及疊氮化鈉(1.07 g)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺(425 mg)係根據一般程序B自1-疊氮基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(607 mg)及10% Pd/C(60 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺(44 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(75 mg)、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺(24 mg)、HBTU(84 mg)及DIEA(48 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 511.0。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.50(t,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),3.64(s,3H),3.59-3.53(m,4H),3.49-3.41(m,4H),3.25(s,3H)。實例261及262 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例260描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例261：461.0。實例262：493.7。實例263及264 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例263: 520.8。實例264: 520.8。
實例265：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-醯胺(54 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、3-(2-胺基-乙氧基)-丙腈鹽酸鹽(60 mg)、HBTU(91 mg)及DIEA(52 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 506.0。
實例266：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-醯胺
[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(430 mg)係自含(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(320 mg)之丙烯腈(1.5 mL)為起始物製備。反應物加熱至50℃，持續1小時。添加反應物至乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)中。分離各相，且水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著過濾。蒸發溶劑且粗化合物藉由使用己烷：乙酸乙酯梯度之急驟層析純化。3-(2-胺基-乙氧基)-丙腈鹽酸鹽(300 mg)係根據一般程序L自[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(430 mg)為起始物在含2 M HCl之乙醚(2 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-醯胺(60 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、3-(2-胺基-乙氧基)-丙腈鹽酸鹽(100 mg)、HBTU(85 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 456.0。
實例267：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺甲醯基甲氧基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺甲醯基甲氧基-乙基)-醯胺(20 mg)係在固相上自[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰胺基)-乙氧基]-乙酸(204 mg)、HBTU(230 mg)、DIEA(100 μL)及Rink醯胺樹脂(320 mg)為起始物在DMF(20 mL)中製備。在室溫下攪拌反應物1小時且接著用DMF洗滌(洗滌3次，每次20 mL)。接著在室溫下與20%(v/v)哌啶一起在DMF(10 mL)中攪拌反應物1小時。反應物用DMF洗滌(洗滌3次，每次20 mL)。在下一步驟中，在室溫下與1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(244 mg)、HBTU(230 mg)及DIEA(100 μL)一起在DMF(10 mL)中攪拌反應物2小時且用DMF洗滌(洗滌3次，每次20 mL)。在最後一步中，與TFA(10 mL)一起攪拌反應物30分鐘且接著過濾。蒸發濾液且粗化合物藉由使用DCM：含10%甲醇之DCM之梯度的急驟層析純化。LC/MS: m/z 508.6。
實例268：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺
[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基)-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(106 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(80 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(80 mg)、HBTU(95 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(70 mg)係根據一般程序O自[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(106 mg)、20%(v/v)哌啶為起始物在DMF(1.5 mL)中製備。LC/MS: m/z 494.5。實例269及270 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例268描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例269：444.7。實例270：445.7。
實例271：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽
[2-(2-二苯甲基胺基-乙氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(200 mg)係根據一般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基)-胺(400 mg)、(2-羥基-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(525 mg)、50%(w/w)KOH溶液(1.8 mL)及溴化四丁銨(57.7 mg)為起始物在二噁烷(1.8 mL)中製備。
[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(100 mg)係根據一般程序T自[2-(2-二苯甲基胺基-乙氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(200 mg)及Pd-C(40 mg)為起始物在甲醇(1.5 mL)中製備。甲基-[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(69 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(87 mg)、HBTU(91 mg)及DIEA(52 μL)為起始物製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺二鹽酸鹽(53 mg)係根據一般程序L使用甲基-[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(60 mg)及氯化氫(250 μL，於1,4-二噁烷中之4.0 M溶液)製備。LC/MS: m/z 509.0。實例272 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例271描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為458.9。
實例273：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺
[2-(2-二苯甲基胺基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺係根據一般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基)-胺(640 mg)、2-二甲胺基-乙醇(325 mg)、50%(w/w)KOH溶液(3 mL)及溴化四丁銨(95 mg)為起始物在二噁烷(3 mL)中製備。
[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(100 mg)係根據一般程序T自[2-(2-二苯甲基胺基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(430 mg)及Pd-C(86 mg)為起始物在甲醇(1 mL)中製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(25 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(93 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(60 mg)、HBTU(103 mg)及DIEA(59 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 523.0。實例274 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例273描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為473.0。
實例275：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-乙醯胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-乙醯胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(25 mg)係根據一般程序R自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(50 mg)、乙醯氯(1-2滴)及三乙胺(30 μL)為起始物在DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 536.5。
實例276：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(22 mg)係根據一般程序Q自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(50 mg)、甲烷磺醯氯(1-2滴)及三乙胺(30 μL)為起始物在DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 572.4。實例277 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例278描述 之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為477.7。
實例278：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙烷磺醯基)-乙基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙基硫基)-乙基]-醯胺(70 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、2-(2-胺基-乙基硫基)-乙醇(50 mg)、HBTU(150 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙烷磺醯基)-乙基]-醯胺(40 mg)係根據一般程序M自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙基硫基)-乙基]-醯胺(60 mg)及32 wt%過氧乙酸溶液(100 μL)為起始物在DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 493.8。
實例279：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙胺基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽
N,N-二苯甲基-N'-(2-氟-乙基)-乙烷-1,2-二胺(160 mg)係根據一般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基)-胺(520 mg)、2-氟-乙胺鹽酸鹽(250 mg)、DIEA(900 μL)及溴化四丁銨(60 mg)為起始物在DMF(2 mL)中製備。(2-二苯甲基胺基-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(216 mg)係自N,N-二苯甲基-N'-(2-氟-乙基)-乙烷-1,2-二胺(160 mg)、Boc2 O(146 mg)及三乙胺(170 μL)為起始物在DCM(1 mL)中製備。在室溫下攪拌反應物1小時。添加反應物至DCM及飽和碳酸氫鈉溶液中。分離各相，且合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著過濾。蒸發濾液且化合物不經進一步純化加以分離。(2-胺基-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(95 mg)係根據一般程序T自(2-二苯甲基胺基-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(216 mg)及Pd-C(40 mg)為起始物在甲醇(1 mL)中製備。(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(70 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、(2-胺基-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(90 mg)、HBTU(100 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1.5 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙胺基)-乙基]-醯胺二鹽酸鹽(65 mg)係根據一般程序L自(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(70 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 446.6。
實例280至284 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例280：482.9。實例281：481.5。實例282：539.0。實例283：570.8。實例284：496.9。實例285 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例286描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為479.6。
實例286：3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
3-甲胺基-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.8 g)係根據一般程序A自3-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(3 g)及含2 M甲胺之THF(15 mL)為起始物在DMF(15 mL)中製備。4-胺基-3-甲胺基-苯甲酸乙酯(2.1 g)係根據一般程序B自3-甲胺基-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.8 g)及Pd-C(560 mg)為起始物在甲醇(25 mL)中製備。3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(2.8 g)係根據一般程序D自6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(2.9 g)、4-胺基-3-甲胺基-苯甲酸乙酯(2.1 g)、thioCDI(2.2 g)及EDC(2.4 g)為起始物在DMF(30 mL)中製備。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2.5 g)係根據一般程序E自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(2.8 g)及2 N NaOH(6 mL)為起始物在甲醇：THF(1:1，12 mL)中製備。3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(50 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(80 mg)、2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇(24 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 495.5。實例287 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例288描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為429.6。
實例288：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.2 g)係根據一般程序D自6-氯-苯并噻唑-2-基胺(1.2 g)、4-胺基-3-甲胺基-苯甲酸乙酯(1.2 g)、thioCDI(1 g)及EDC(1.1 g)為起始物在DMF(20 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1 g)係根據一般程序E自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.2 g)及2 N NaOH(5 mL)為起始物在甲醇：THF(1:1，20 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺(40 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇(23 mg)、HBTU(80 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 445.6。
實例289至291 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例55描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例289：476.6。實例290：426.6。實例291：426.5。
實例292：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(25 mg)係自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(R)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(200 mg)、2-溴-乙醇(50 μL)及Cs2 CO3 (300 mg)為起始物在DMF(1 mL)中製備。反應物加熱至50℃，持續8小時。過濾反應物且用使用DCM：含10%甲醇之DCM(100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽膠層析純化以產生純產物。LC/MS: m/z 470.6。
實例293：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(20 mg)係自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(200 mg)、2-溴-乙醇(50 μL)及Cs2 CO3 (300 mg)為起始物在DMF(1 mL)中製備。反應物加熱至50℃，持續8小時。過濾反應物且用使用DCM：含10%甲醇之DCM(100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽膠層析純化以產生純產物。LC/MS: m/z 470.8。
實例294：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(408 mg)、3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220 mg)、HBTU(457 mg)及DIEA(350 μL)為起始物在DMF(3 mL)中製備。1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(330 mg)係根據一般程序L自3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(2 mL)中製備。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(15 mg)係使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(47 mg)、(R)-2-甲基-環氧乙烷(過量)及DIEA(35 μL)在DMF(1 mL)中製備。反應物在80℃下攪拌隔夜。純產物經由使用DCM：含(10%)甲醇之DCM(自100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽膠層析分離。LC/MS: m/z 534.6。
實例295：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-((R)-2-羥基-丙醯基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-((R)-2-羥基-丙醯基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(20 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50 mg)、(R)-1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-2-羥基-丙-1-酮(100 mg)、HBTU(150 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 498.6。
實例296：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
[(R)-1-((R)-2-羥基-丙醯基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(500 mg)係根據一般程序F自(R)-2-羥基-丙酸(200 mg)、(R)-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯(372 mg)、HBTU(800 mg)及DIEA(400 μL)為起始物在DMF(4 mL)中製備。
[(R)-1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(244 mg)係自[(R)-1-((R)-2-羥基-丙醯基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(500 mg)及含1 M硼烷之THF(6 mL)製備。在室溫下攪拌反應物30分鐘且接著在50℃下攪拌8小時。添加反應物至甲醇(20 mL)中。蒸發溶劑且粗化合物藉由使用DCM：甲醇梯度之急驟層析純化。(R)-1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-丙-2-醇二鹽酸鹽(140 mg)係根據一般程序L自[(R)-1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(244 mg)及DCM(2 mL)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(2 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(20 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(60 mg)、(R)-1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-丙-2-醇(100 mg)、HBTU(180 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 484.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.43(m,1H),8.08(s,1H),7.93-7.92(d,1H),7.75(br.m,1H),7.47-7.45(br.d,1H),7.40-7.37(m,1H),4.52-4.42(m,2H),3.77-3.73(m,1H),3.66(s,3H),2.92-2.78(m,2H),2.63-2.60(m,2H),2.46-2.43(m,2H),2.19-2.14(m,1H),1.86-1.78(m,1H) 1.07-1.06(d,3H),未觀測到-NH 及OH質子信號。
實例297 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例296描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為518.7。
實例298：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(16 mg)係使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(47 mg)、2,2-二甲基-環氧乙烷(過量)及DIEA(70 μL)在DMF(1 mL)中製備。反應物在80℃下攪拌隔夜。純產物經由使用DCM：含(10%)甲醇之DCM(自100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽膠層析分離。LC/MS: m/z 548.7。實例299 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例266描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為498.5。
實例300：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-吡咯啶-3-基1-醯胺
[2-(3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(56 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(84 mg)、(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(40 mg)及Na(OAc)3 BH(65 mg)為起始物在DCM(2 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-胺基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺三鹽酸鹽(46 mg)係根據一般程序L自[2-(3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(56 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(15 mg)係根據一般程序Q自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-胺基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺二鹽酸鹽(46 mg)、甲烷磺醯氯(1-2滴)及三乙胺(30 μL)為起始物在DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 547.6。
實例301：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-醯胺
4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(180 mg)、4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(1.2 mL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽(150 mg)係根據一般程序L自4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(2 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-醯胺(52 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽(145 mg)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(55 mg)及Na(OAc)3 BH(95 mg)為起始物在DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 528.6。實例302 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例55描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為454.5。
實例303：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-醯胺
4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(155 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(150 mg)、4-胺基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(1.2 mL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺二鹽酸鹽(150 mg)係根據一般程序L自4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(155 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(2 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-醯胺(35 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺二鹽酸鹽(135 mg)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(65 mg)及Na(OAc)3 BH(95 mg)為起始物在DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 498.5。
實例304：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-醯胺
4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(180 mg)、4-胺基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(1.2 mL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺二鹽酸鹽(145 mg)係根據一般程序L自4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(2 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-醯胺(45 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并.噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺二鹽酸鹽(136 mg)、[1,4]二噁烷-2,5-二醇(54 mg)及Na(OAc)3 BH(95 mg)為起始物在DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 542.7。
實例305 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例306描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為520.6。
實例306：[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(315 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(358 mg)、2-哌嗪-1-基-乙醇(143 mg)、HBTU(419 mg)及DIEA(350 μL)為起始物在DMF(3 mL)中製備。LC/MS: m/z 470.6。
實例307 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為533.5。
實例308 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例313描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為511.5。
實例309及310 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例55描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例309：441.6。實例310：441.8。
實例311及312 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例313描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例311：526.9。實例312：526.7。
實例313：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-哌啶-4-基]-醯胺
4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(716 mg)、4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg)、HBTU(952 mg)及DIEA(700 μL)為起始物在DMF(5 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽(750 mg)係根據一般程序L自4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(5 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-哌啶-4-基]-醯胺(52 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽(88 mg)、二甲胺基-乙酸(26 mg)、HBTU(95 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 525.5。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.40-8.38(d,1H),8.11(s,1H),7.96(m,1H),7.80-7.78(d,1H),7.55-7.50(m,2H),7.43-7.40(d,1H),4.43-4.25(m,2H),4.09-4.08(br.m,1H),3.68(s,3H),3.67-3.65(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.93-2.82(m,6H),1.96-1.89(m,2H),1.59-1.46(m,2H),1.30-1.25(m,1H),未觀測到-NH 質子信號。
實例314及315 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例313描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例314：539.7。實例315：583.7。
實例316：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺
(R)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(55 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、(R)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg)、HBTU(95 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(R)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(45 mg)係根據一般程序L自(R)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(55 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺(42 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(R)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(51 mg)、37%甲醛(500 μL)及Na(OAc)3 BH(40 mg)為起始物在DCM(500 μL)中製備。LC/MS: m/z 440.5。
實例317：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺
(S)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(70 mg)、(S)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(46 mg)、HBTU(95 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(51 mg)係根據一般程序L自(S)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)中製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺(35 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽(45 mg)、37%甲醛(500 μL)及Na(OAc)3 BH(32 mg)為起始物在DCM(500 μL)中製備。LC/MS: m/z 440.7。實例318至321 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例318：469.8。實例319：455.8。實例320：519.6。實例321：442.8。
實例322：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺(57 mg)係根據一般程序Q自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(75 mg)、甲烷磺醯氯(16 mg)及三乙胺(62 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 529.6。
實例323：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-乙基]-醯胺(62 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(60 mg)、N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(18 mg)、HBTU(57 mg)及DIEA(33 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 536.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.37(bs,1H),8.48(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.80-7.65(m,2H),7.49(d,1H),7.37(d,1H),3.76-3.46(m,5H),2.97(s,2H),2.89(s,2H),2.25(s,6H)。
實例324：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-乙基]-醯胺
(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(290 mg)係根據一般程序F使用2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(300 mg)、(2-胺基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(147 mg)、HBTU(380 mg)及DIEA(219 μL)製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(225 mg)係根據一般程序L使用(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(250 mg)及氯化氫(1.25 mL，於1,4-二噁烷中之4.0 M溶液)製備。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-乙基]-醯胺(64 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(75 mg)、N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(24 mg)、HBTU(79 mg)及DIEA(46 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 486.9。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.64-8.44(m,1H),8.22(bs,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.59(m,2H),7.55-7.45(m,1H),7.41(d,1H),3.79-3.56(m,5H),3.44-3.34(m,2H),3.20-3.09(m,2H),2.71(s,6H)。實例325及326 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例313描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例325：508.0。實例326：524.0。
實例327至334 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例327：502.9。實例328：501.5。實例329：518.5。實例330：519.6。實例331：483.7。實例332：527.7。實例333：519.0。實例334：468.9。
實例335：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2,2-二甲氧基-乙基)-醯胺(700 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(716 mg)、2,2-二甲氧基-乙胺(265 mg)、HBTU(952 mg)及DIEA(700 μL)為起始物在DMF(5 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-乙基)-醯胺(574 mg)係自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2,2-二甲氧基-乙基)-醯胺(700 mg)為起始物在4 M HCl-二噁烷(3 mL)中製備。反應物加熱至50℃，持續5小時。蒸發溶劑以產生粗產物。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺(45 mg)係根據一般程序P自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-側氧基-乙基)-醯胺(80 mg)、4,4-二氟-哌啶(36 mg)及Na(OAc)3 BH(65 mg)為起始物在DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 504.5。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz): δ8.97-8.88(m,1H),8.14-8.12(m,1H),7.97-7.96(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.43-7.40(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.74-3.69(m,7H),3.57-3.47(m,1H),3.46-3.17(m,3H),2.46-2.43(m,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例336 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例335描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為504.7。
實例337及338 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例337：534.0。實例338：483.8。
實例339 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例55描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為469.9。
實例340至342 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例340：470.8。實例341：504.7。實例342：568.8。
實例343至347 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例104描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例343：401.8。實例344：464.9。實例345：414.8。實例346：478.9。實例347：428.8。
實例348至362 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例348：492.4。實例349：442.6。實例350：476.6。實例351：520.5。實例352：470.5。實例353：504.5。實例354：468.5。實例355：547.5。實例356：497.5。實例357：531.4。實例358：534.9。實例359：484.9。實例360：534.4。實例361：564.8。實例362：593.0。
實例363 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例364描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為422.7。
實例364：2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸(25 g)係根據一般程序A自4-氟-3-硝基-苯甲酸(25 g)及含2 M甲胺之THF(100 mL)為起始物製備。
4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯基氯化物(4.3 g)係自含4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸(4 g)之亞硫醯氯(20 mL)為起始物製備。反應物加熱至80℃，持續8小時。蒸發溶劑以不經任何進一步純化而分離純化合物。(4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺基)-乙酸第三丁酯(1.2 g)係自4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯基氯化物(1 g)、胺基-乙酸第三丁酯(721 mg)、三乙胺(1.4 mL)為起始物在DCM(10 mL)中製備。在0℃下攪拌反應物1小時。添加反應物至DCM(50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)中。分離各相，且水相用DCM萃取兩次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著過濾。蒸發溶劑且粗化合物藉由使用DCM：甲醇梯度之急驟層析純化。
(4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺基)-乙酸(800 mg)係自(4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺基)-乙酸第三丁酯(1.2 g)為起始物在4 M HCl-二噁烷(2 mL)及DCM(2 mL)中製備。在室溫下攪拌反應物8小時。蒸發溶劑以不經任何進一步純化而分離純化合物。N-二甲基胺甲醯基甲基-4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺(800 mg)係根據一般程序F自(4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺基)-乙酸(800 mg)、含2 M二甲基胺之THF(3 mL)、HBTU(1.5 g)及DIEA(1.3 mL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。3-胺基-N-二甲基胺甲醯基甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(700 mg)係根據一般程序B自N-二甲基胺甲醯基甲基-4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺(800 mg)及Pd-C(160 mg)為起始物在甲醇(10 mL)中製備。2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(15 mg)係根據一般程序D自6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(100 mg)、3-胺基-N-二甲基胺甲醯基甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(150 mg)、thioCDI(150 mg)及EDC(150 mg)為起始物在DMF(3 mL)中製備。LC/MS: m/z 452.6。
實例365：2-(6-異丙基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
2-(6-異丙基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(12 mg)係根據一般程序D自6-異丙基-苯并噻唑-2-基胺(150 mg)、3-胺基-N-二甲基胺甲醯基甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(200 mg)、thioCDI(200mg)及EDC(200 mg)為起始物在DMF(3 mL)中製備。LC/MS: m/z 450.6。
實例366：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺(24 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(80 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(40 mg)、HBTU(95 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 486.5。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.57-8.56(m,1H),8.11(s,1H),8.01-8.00(d,1H),7.84-7.82(m,1H),7.63-7.61(d,1H),7.57-7.54(d,1H),7.46-7.44(m,1H),4.43-4.40(t,2H),4.14-4.13(d,2H),3.75-3.72(t,2H),3.24(s,3H),3.04(s,3H),2.87(s,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例367：2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺鹽酸鹽
4-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙胺基]-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.7 g)係根據一般程序A自4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(1 g)、(2-胺基-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.2 g)及DIEA(1.7 mL)為起始物在THF(20 mL)中製備。
3-胺基-4-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙胺基]-苯甲酸甲酯(1.4 g)係根據一般程序B自4-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙胺基]-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.7 g)及Pd-C(350 mg)為起始物在甲醇：EtOAc(1:1，20 mL)中製備。
1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.9 g)係根據一般程序D自6-氯-苯并噻唑-2-基胺(920 mg)、3-胺基-4-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙胺基]-苯甲酸甲酯(1.4 g)、thioCDI(900 mg)及EDC(960 mg)為起始物在DMF(15 mL)中製備。
1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.7 g)係根據一般程序E自1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.9 g)及2 N NaOH(5 mL)為起始物在甲醇：THF(1:1，10 mL)中製備。
{2-[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-5-(二甲基胺甲醯基甲基-胺甲醯基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(70 mg)係根據一般程序F自1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(146 mg)、2-胺基-N,N-二甲基-乙醯胺(50 mg)、HBTU(125 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-(2-甲胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺二鹽酸鹽(60 mg)係根據一般程序L自{2-[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-5-(二甲基胺甲醯基甲基-胺甲醯基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(70 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 485.5。
實例368： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-2-羥基-乙基)-醯胺
(S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸乙酯(213 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(200 mg)、L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽(91 mg)、HBTU(223 mg)及DIEA(128 μL)為起始物製備。
(S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(152 mg)係根據一般程序E自(S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸乙酯(200 mg)及氫氧化鋰(64 mg)為起始物製備。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-2-羥基-乙基)-醯胺(68 mg)係根據一般程序F自(S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(50 mg)、二甲胺(56 μL，2 M於THF中)、HBTU(46 mg)及DIEA(27 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 524.0。
實例369： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑- 5-甲酸((S)-5-胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基)-醯胺鹽酸鹽
(S)-6-第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基)-己酸甲酯(300 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(392 mg)、(S)-2-胺基-6-第三丁氧基羰胺基-己酸甲酯(280 mg)、 HBTU(400 mg)及DIEA(400 μL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。
(S)-6-第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基)-己酸(260 mg)係根據一般程序E自(S)-6-第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基)-乙醯胺基)-己酸甲酯(300 mg)及2 N NaOH(2 mL)為起始物在MeOH:THF(1:1，2 mL)中製備。
[(S)-5-二甲基胺甲醯基-5-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基)-戊基]-胺基甲酸第三丁酯(200 mg)係根據一般程序F自(S)-6-第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基)-己酸(260 mg)、含2 M二甲胺之THF(1 mL)、HBTU(400 mg)及DIEA(400 μL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[((S)-5-胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基胺甲醯基)-甲基]-醯胺二鹽酸鹽(150 mg)係根據一般程序L自[(S)-5-二甲基胺甲醯基-5-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基)-戊基]-胺基甲酸第三丁酯(200 mg)為起始物在含4 M HCl之二噁烷(1 mL)及DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 547.8。
實例370： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-5-二甲胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基)-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[((S)-5-二甲胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基胺甲醯基)-甲基]-醯胺(20 mg)係根據一般程序P自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[((S)-5-胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基胺甲醯基)-甲基]-醯胺二鹽酸鹽(70 mg)、37%甲醛溶液(500 μL)及Na(OAc)3 BH(100 mg)為起始物在DCM(1 mL)及DMF(500 μL)中製備。LC/MS: m/z 575.7。
實例371至377 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例135描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例371：456.6。實例372：490.6。實例373：498.7。實例374：532.7。實例375：545.5。實例376：471.9。實例377：526.8。 實例378 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例83描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為484.8。 實例379 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例135描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為512.7。 實例380至382 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例380：428.7。實例381：462.8。實例382：473.7。 實例383 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例278描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為522.0。 實例384至386 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例384：485.7。實例385：499.8。實例386：512.8。 實例387 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為498.4。 實例388 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例316描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/Z值為512.7。 實例389至393 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例389：570.6。實例390：524.1。實例391：473.7。實例392：554.0。實例393：513.8。 實例394 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為499.0。 實例395 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例399描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為512.7。 實例396 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為513.0。 實例397及398 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例397：468.5。實例398：535.7。 實例399： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(102 mg)係根據一般程序F自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(100 mg)、3-吡咯啶醇(23 mg)、HBTU(109 mg)及DIEA(63 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 485.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.40(bs,1H),8.54(q,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.39(d,1H),5.04(d,1H),4.32(d,1H),4.15-3.97(m,2H),3.63(s,3H),3.62-3.51(m,2H),3.50-3.33(m,2H),2.05-1.70(m,2H)。
實例400至410 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例400：484.7。實例401：484.7。實例402：518.7。實例403：518.7。實例404：529.8。實例405：529.8。實例406：549.7。實例407：551.8。實例408：498.7。實例409：498.7。實例410：532.7。 實例411至414 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例411：484.5。實例412：533.4。實例413：547.5。實例414：547.5。 實例415： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(45 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(95 mg)、二甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺(20 mg)、HBTU(85 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 561.4。
實例416： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(35 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(95 mg)、二甲基-(S)-吡咯啶-3-基-胺(20 mg)、HBTU(85 mg)及DIEA(70 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 561.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.67-8.66(m,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.55-7.53(d,1H),7.40-7.37(d,1H),4.09-4.07(m,3H),3.86-3.80(m,2H),3.69(s,3H),3.57(s,2H),2.82-2.78(m,6H),2.30-2.27(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例417及418 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例417：512.8。實例418：512.9。 實例419： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-2-二甲基胺甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(114 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(44 mg)、HBTU(109 mg)及DIEA(63 μL)為起始物製備。
(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-吡咯啶-2-甲酸(54 mg)係根據一般程序E自(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(90 mg)及氫氧化鋰(29 mg)為起始物製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-2-二甲基胺甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(23 mg)係根據一般程序F自(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基)-吡咯啶-2-甲酸(33 mg)、二甲基胺(35 μL，2 M於THF中)、HBTU(29 mg)及DIEA(17 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 540.7。
實例420 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為535.7。 實例421： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺(75 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100 mg)、2-胺基-1-(N-嗎啉基)-1-乙酮鹽酸鹽(56 mg)、HBTU(127 mg)及DIEA(73 μL)為起始物製備。LC/MS: m/z 485.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.38(bs,1H),8.53(t,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.40(d,1H),4.16(d,2H),3.64(s,3H),3.63-3.60(m,2H),3.58(t,2H),3.55-3.50(m,2H),3.50-3.45(m,2H)。
實例422至424 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例422：518.7。實例423：501.6。實例424：533.8。 實例425 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為484.8。 實例426至430 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例426：498.7。實例427：531.7。實例428：543.8。實例429：562.7。實例430：591.8。 實例431： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(63 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(75 mg)、3-羥基哌啶(18 mg)、HBTU(73 mg)及DIEA(42 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 549.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.53-8.42(m,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.79(d,1H),7.66(bs,1H),7.51(d,1H),7.37(d,1H),4.19-4.08(m,4H),3.75-3.60(m,5H),3.20(dd,1H),3.05(t,1H),2.01-1.95(m,2H),1.57-1.27(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例432至434 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例432：532.7。實例433：498.7。實例434：532.7。 實例435： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(65 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(75 mg)、4-羥基哌啶(18 mg)、HBTU(73 mg)及DIEA(42 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 549.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.41(t,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.80(d,1H),7.65(bs,1H),7.51(d,1H),7.37(d,1H),4.15(d,2H),3.98-3.89(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.68(s,3H),3.20(t,1H),3.04(t,1H),1.84-1.67(m,2H),1.45-1.20(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例436： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(513 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(500 mg)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(193 mg)、HBTU(634 mg)及DIEA(364 μL)為起始物製備。
{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(300 mg)係根據一般程序E自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(493 mg)及氫氧化鋰(192 mg)為起始物製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(77 mg)係根據一般程序F自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(100 mg)、4-羥基哌啶(27 mg)、HBTU(109 mg)及DIEA(63 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 499.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.48(t,1H),8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.39(d,1H),4.80(d,1H),4.15(d,2H),3.98-3.88(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.63(s,3H),3.20(t,1H),3.05(t,1H),1.85-1.65(m,2H),1.46-1.20(m,2H),未觀測到-NH 質子信號。
實例437至439 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例437：532.6。實例438：542.9。實例439：563.8。 實例440： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(72 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(75 mg)、3-哌啶甲醇(20 mg)、HBTU(73 mg)及DIEA(42 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 563.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.41(bs,1H),8.53-8.40(m,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.87-7.60(m,2H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),4.73-4.50(m,1H),4.43-4.01(m,3H),3.82(d,1H),3.67(s,3H),3.31-3.16(m,2H),3.06-2.87(m,1H),2.86-2.34(m,1H),1.82-1.41(m,3H),1.40-1.10(m,2H)。
實例441： 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(73 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(75 mg)、4-哌啶甲醇(20 mg)、HBTU(73 mg)及DIEA(42 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 563.8。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.48(t,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.79(d,1H),7.67(bs,1H),7.51(d,1H),7.37(d,1H),4.37(d,1H),4.14(d,2H),3.92(d,1H),3.67(s,3H),3.27(d,2H),3.02(t,1H),2.58(t,1H),1.78-1.55(m,3H),1.20-0.90(m,2H),未觀測到-OH 及-NH 質子信號。
實例442至444 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例442：514.2。實例443：557.8。實例444：512.8。 實例445： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(77 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(100 mg)、(S)-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(37 mg)、HBTU(101 mg)及DIEA(58 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 546.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ12.51(bs,1H),8.57-8.47(m,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.89-7.66(m,3H),7.54(d,1H),4.33-4.15(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.81-3.56(m,4H),3.55-3.44(m,1H),3.43-3.18(m,6H),2.01-1.21(m,4H)。
實例446： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑- 5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(5.0 g)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5.0 g)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.76 g)、HBTU(5.8 g)及DIEA(3.34 mL)為起始物製備。
{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(4.22 g)係根據一般程序E自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(5.0 g)及氫氧化鋰(1.81 g)為起始物製備。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(30 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸(80 mg)、(R)-3-甲氧基-哌啶(100 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 546.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.54-8.53(m,1H),8.28(s,1H),8.12(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.71(m,2H),7.56-7.54(d,1H),4.24-4.18(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.52-3.47(m,1H),3.38-3.34(m,2H),3.31-3.25(m,4H),1.88-1.81(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.45-1.36(m,1H),未觀測到-NH 質子信號。
實例447 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為576.5。 實例448 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例47描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為566.2。 實例449至452 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例449：600.5。實例450：557.6。實例451：575.5。實例452：626.4。 實例453及454 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例453：561.5。實例454：513.0。 實例455及456 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例455：575.4。實例456：526.7。 實例457 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為526.0。 實例458及459 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例458：589.5。實例459：541.0。 實例460 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為526.1。 實例461 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為540.7。 實例462 ，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例463描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為456.7。 實例463： 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(863 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(750 mg)、L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(293 mg)、HBTU(870 mg)及DIEA(500 μL)為起始物製備。
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(743 mg)係根據一般程序E自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(850 mg)及氫氧化鋰(299 mg)為起始物製備。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺(25 mg)係根據一般程序F自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(100 mg)、二甲基胺(119 μL，2 M於THF中)、HBTU(98 mg)及DIEA(57 μL)為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 490.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.56(d,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,1H),7.71(d,2H),7.53(d,1H),5.00-4.87(m,1H),3.70(s,3H),3.07(s,3H),2.86(s,3H),1.32(d,3H),未觀測到-NH 質子信號。
實例464至468 ，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例463描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例464：511.8。實例465：498.7。實例466：532.7。實例467：456.6。實例468：490.7。 實例469： 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺
(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(508 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(500 mg)、D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(214 mg)、HBTU(634 mg)及DIEA(364 μL)為起始物製備。
(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(341 mg)係根據一般程序E自(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯(475 mg)及氫氧化鋰(180 mg)為起始物製備。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺(20 mg)係根據一般程序F自(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸(50 mg)、1-甲基-哌嗪(50 mg)、HBTU(150 mg)及DIEA(100 μL)為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 511.7。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz):δ8.82-8.67(m,1H),8.12(m,1H),7.97(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.44-7.41(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.35-4.19(m,1H),3.69(s,3H),3.62-3.51(m,2H),3.45(m,1H),3.28(m,1H),3.10(m,1H),2.78-2.77(d,3H),1.44-1.35(m,3H),未觀測到-NH 質子信號。
如表1中所示之實例470至472 係類似上文關於實例463描述之程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例470：545.7。實例471：498.7。實例472：532.7。
對於以上472個實例之各者，本發明提供包括化合物之游離酸或鹼及游離酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽的各別實施例。對於此等實施例之各者，本發明提供：(i)化合物呈游離酸或鹼之形式的另一實施例，及(ii)化合物呈醫藥學上可接受之鹽之形式的另一實施例。任何此等實施例均可用於製備任何上述醫藥組合物，且亦可用於任何上述治療方法或治療用途中。
生物檢測法
細胞培養。正常人類纖維母細胞(NHLF)自Lonza獲得。在37℃下，在5% CO2 之含濕氣氛圍中，將細胞培養物供養於補充有2%胎牛血清(FBS)、0.5 mL纖維母細胞生長因子(hFGF-B)、0.5 mL胰島素、0.5 mL慶大黴素(gentamicin)/兩性黴素(amphotericin)之纖維母細胞生長培養基(FGM-2)中。使細胞生長至80%匯合，隨後進行處理。
HMOX1蛋白質檢測法。使NHLF細胞生長至80%匯合且藉由用HEPES洗滌一次加以收集且接著以胰蛋白酶處理。將相等數目(每孔2×103 個細胞)之NHLF細胞塗鋪於384孔optilux組織培養(BD)盤中。使細胞在FGM-2培養基中培育隔夜，隨後暴露於化合物中。細胞用媒劑(DMSO)或化合物(溶解於媒劑中)處理16小時。細胞用1×PBS洗滌2次且用4%多聚甲醛固定15分鐘。接著用0.1%曲通X-100(Triton X-100)使固定細胞具有滲透性並用含5% BSA之1×PBS 0.05%吐溫-20(Tween-20)阻斷15分鐘。採用在含1% BSA之1×PBS中稀釋300倍之HO-1抗體(abcam)進行免疫染色1小時。細胞用1×PBS洗滌2次，及使用在含1% BSA之1×PBS中之二次抗體(山羊抗小鼠Alexa 488以1:400稀釋(Invitrogen)；Hoechst以1:2000稀釋(Invitrogen))處理1小時。培養盤用1×PBS洗滌5次且使用GE InCell 1000在Hoechst Ex.360 Em. 535；Alexa 488 Ex.480 Em. 535下讀取。使用GE InCell Analyzer軟體分析結果。血紅素加氧酶資料表示高於經DMSO處理之細胞的倍數變化。
下表2展示實例1至472高於DMSO之倍數變化。一般而言，誘導倍數數據係針對5 μM濃度(亦即化合物之微莫耳數比總體積，其中溶劑為約99.2%培養基及0.8% DMSO)提出。在有些情況下，提出之數據係針對3 μM濃度，該等數據由星號(*)指示。

Claims (29)

  1. 一種化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺； 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺；6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺；3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙烷磺醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺； 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺； 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙 基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺； 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；及1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺；及1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙 基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺；及1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺；2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；及1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪唑-5-甲酸(2-乙烷磺醯基-乙基)-醯胺；及1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪 唑-5-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其係3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H -苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其係6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；或1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺；或1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物，其係2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該醫藥組合物另外包含選自由Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑組成之群的醫學有效活性成分。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物的用途，其係用於製備用於治療選自由以下組成之群之疾病、病症或病狀的藥劑：(i)心血管疾病；(ii)糖尿病及糖尿病相關併發症；(iii)腦神經退化性疾病；(iv)哮喘；(v)慢性阻塞性肺病；(vi)皮膚病；(vii)眼病；及(viii)癌症。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病、病症或病狀係動脈硬化或高血壓。
  27. 如請求項25之用途，其中該疾病、病症或病狀係腎絲球 腎病變。
  28. 如請求項25之用途，其中該疾病、病症或病狀係阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化或多發性硬化症。
  29. 如請求項25之用途，其中該疾病、病症或病狀係黃斑變性、白內障、光視網膜病或早產兒視網膜病。
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