CN109476664A - 作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或溶血磷脂酸浓度增加引起的病状或病症的新型化合物，以及含有其的药物组合物。本发明的新型化合物是自体毒素抑制剂，并且通过抑制溶血磷脂酸的产生，它们可用于治疗或预防心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症或急性或慢性器官移植排斥。

Description

作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物和包含其的药物组 合物
技术领域
本发明涉及作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或溶血磷脂酸浓度增加引起的病状或病症的新型化合物，以及含有其的药物组合物。
背景技术
自分泌运动因子(以下简称为ATX)是一种酶，其负责腹水和血浆中溶血磷脂酸的增加，并且其是将溶血磷脂酰胆碱(下文缩写为LPC)转化为作为生物活性信号传导分子的溶血磷脂酸(下文缩写为LPA)的重要分泌酶。ATX也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D。ATX在引起包括纤维化、关节炎、神经变性、神经性疼痛和癌症的病理状况中起作用。
LPA是一种生理活性脂质，其对各种类型细胞的迁移、增殖和存活具有影响。由于血浆中的LPA水平与ATX的活性高度相关，因此认为ATX是细胞外LPA的重要供应来源。
已经表明，在病理条件下，ATX的抑制降低了LPA水平。LPA减少可以为具有无法满足的医学需求的病症提供治疗益处，所述病症包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化病症如特发性肺纤维化(IPF)、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒症等，其通过增加的LPA水平和/或ATX激活来诱导、介导和/或增殖。
此外，已经发现LPA在早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中以增加的浓度存在。增加的LPA水平和改变的表达以及LPA受体的响应改变可能是导致卵巢癌发病、进展或结果的原因之一。LPA还与前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌、脑癌和甲状腺癌有关。LPA在可导致转移的肿瘤细胞增殖和其侵入邻近组织中起作用。这些生物学和病理生物学过程通过LPA激活G蛋白偶联受体来启动。
对于肿瘤患者的治疗，希望降低LPA水平。这可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶来实现，例如ATX。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，代表了抗肿瘤治疗的重要起点。这是因为ATX在肿瘤中的表达程度增加，表现出对可能导致转移形成的肿瘤细胞增殖和侵入邻近组织的影响。
即，由于ATX在肿瘤中表达并且对都可以导致转移形成的肿瘤细胞的增殖和向邻近组织的浸润具有影响，因此ATX是抗肿瘤治疗的靶标。此外，在血管生成过程中，ATX与其他血管生成因子一起引起血管形成。血管生成在肿瘤生长期间为肿瘤提供营养。因此，认为抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的重要起点。
引用清单
专利文献
WO2010-112116 A1(2010.10.07)
WO1995-035284 A1(1995.12.28)
WO2015-144605 A1(2015.10.01)
发明的公开内容
技术问题
在这种情况下，本发明的发明人发现，迄今为止尚未研究的具有新型结构的化合物不仅对ATX表现出优异的抑制活性，而且还可以降低LPA浓度，从而因此完成了本发明。
本发明的一个目的是提供作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或增加的LPA浓度引起的病状或病症的的新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种自体毒素抑制剂组合物，其含有作为有效成分的上述新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗与自体毒素活性有关的病症的药物组合物，其含有作为有效成分的上述新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
问题的解决方案
为实现上述目的，本发明提供一种可有效抑制ATX活性的下列化学式1的新型化合物及其前药、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
其中A、L、Q、X、Y和R如本文所定义。
在一些实施方案中，在化学式1中，
X和Y各自独立地为CR'或N，排除了两者均为N的情况；
R'是氢、C1-C10烷基或C6-C12芳基；
R是茚满基(例如，2-茚满基)、C6-C12芳C1-C10烷基或C6-C12芳C3-C10环烯基；
上述R的芳烷基和芳环烯基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C10烷氧基和卤素取代的C1-C10烷氧基；
A是C2-C12杂芳基、羧基取代的C1-C10烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳C1-C10烷基、C2-C12杂环烷基或NR1R2；
上述A的杂芳基、芳基、芳烷基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、-C(＝O)CH2OH和氨基，
R1和R2各自独立地为氢或羧基取代的C1-C10烷基，或R1和R2可彼此连接以形成饱和或不饱和的单环、多环或螺环；
如上所述形成的环可含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并可含有C＝C、C＝N或N＝N双键，并且如上所述形成的环中CH2可以被C(＝O)取代，也可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、酰肼和氨基；
L是单键、-(CR3R4)aC(＝O)-、-C(＝O)-(CR3R4)a-、-C(＝O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-、-NH-(CR7R8)c-C(＝O)-(CR5R6)b-、-C(＝NR9)-(CR3R4)a-、C2-C12杂亚芳基、-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-、-C2-C12杂环亚烯基-(CR3R4)a-、-C2-C12杂环亚烷基-(CR3R4)a-(NH)d-、
R3至R8各自独立地为氢或C1-10烷基；
R9是羟基、C1-C10烷氧基或单-或二-C1-C10烷基氨基；
Y1是NR10、O或S；
各R10独立地是氢或C1-C10烷基；
a为1至5的整数；
b和c各自独立地为0至5的整数；
d是0或1的整数；
Q为羰基、C2-C12杂环亚烷基或C2-C12杂亚芳基；
上述Q的所述亚杂芳基可进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、NR11R12、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14和-C(＝O)R15，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12、卤素或羧基取代；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C10环烷基；
e和f各自独立地为0至5的整数；
R13为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环烷基或羧基，其中上述R13的所述芳基和杂环烷基可进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和羧基；
R14和R15各自独立地为C2-C12杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，也可以进一步被-C(＝O)CH2OH取代，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，也可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；并且
所述杂芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、杂环亚烯基和杂环烷基含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
此外，根据上述化学式1表示的化合物的优异的ATX抑制活性的确认，本发明还提供一种自体毒素抑制剂组合物，其含有作为有效成分的上述化学式1的化合物、或其前药、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
此外，本发明还提供一种用于预防或治疗与自体毒素活性有关的病症的药物组合物，其含有作为有效成分的上述化学式1的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
发明的有益效果
因为作为新型化合物的本发明化合物表现出对ATX非常高的抑制活性并且同时抑制LPA的产生，所以它们可以有利地用作预防和治疗由ATX介导的病症的有效药剂，例如，心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症或急性或慢性器官移植排斥。
具体实施方式
以下，更具体地说明本发明。关于所使用的技术术语和科学术语，如果没有其他可用定义，则它们具有在本发明所属技术领域中具有公知常识的人员通常理解的含义，以及在下面给出的描述中省略了可能不必要地模糊本发明的主旨的众所周知的功能和构造的解释。
本发明提供由以下化学式1表示的化合物，及其前药、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
其中A、L、Q、X、Y和R如本文所定义。
在一些实施方案中，在化学式1中，
X和Y各自独立地为CR'或N，排除其中两者均为N的情况；
R'是氢、C1-C10烷基或C6-C12芳基；
R是茚满基(例如，2-茚满基)、C6-C12芳C1-C10烷基或C6-C12芳C3-C10环烯基；
上述R的所述芳烷基和芳环烯基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷氧基和卤素取代的C1-C10烷氧基；
A是C2-C12杂芳基、羧基取代的C1-C10烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳C1-C10烷基、C2-C12杂环烷基或NR1R2；
上述A的所述杂芳基、芳基、芳烷基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、-C(＝O)CH2OH和氨基，
R1和R2各自独立地为氢或羧基取代的C1-C10烷基，或R1和R2可彼此连接以形成饱和或不饱和的单环、多环或螺环；
如上所述形成的环可以含有一个或多个(例如，1、2或3个)选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以含有C＝C、C＝N或N＝N双键，如上所述形成的环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、酰肼和氨基；
L是单键、-(CR3R4)aC(＝O)-、-C(＝O)-(CR3R4)a-、-C(＝O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-、-NH-(CR7R8)c-C(＝O)-(CR5R6)b-、-C(＝NR9)-(CR3R4)a-、C2-C12杂亚芳基、-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-、-C2-C12杂环亚烯基-(CR3R4)a-、-C2-C12杂环亚烷基-(CR3R4)a-(NH)d-、
R3至R8各自独立地为氢或C1-C10烷基；
R9是羟基、C1-C10烷氧基或单-或二-C1-C10烷基氨基；
Y1是NR10、O或S；
各R10独立地为氢或C1-C10烷基；
a是1至5的整数；
b和c各自独立地为0至5的整数；
d是0或1的整数；
Q是羰基、C2-C12杂环亚烷基或C2-C12杂亚芳基；
上述Q的所述杂亚芳基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、NR11R12、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14和-C(＝O)R15，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12、卤素或羧基取代；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C10环烷基；
e和f各自独立地为0至5的整数；
R13为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环烷基或羧基，其中上述R13的所述芳基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和羧基；
R14和R15各自独立地为C2-C12杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，也可以进一步被-C(＝O)CH2OH取代，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；并且
所述杂芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、杂环亚烯基和杂环烷基含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子)。
基于对ATX的非常高的抑制活性，根据本发明的化学式1的化合物抑制LPA的产生。因此，其可用作ATX介导的病症的治疗剂和预防剂，所述病症例如肾病、肝病、炎症性病症、神经系统病症、纤维化疾病以及急性或慢性器官移植排斥。
本文的式1中的一些变量是二价基团。例如，“L”与式1中的A和Q连接；“Q”与L和核心芳环连接。为避免疑义，如本文所用，除非另有说明，否则二价基团可通过任一连接点与分子的剩余部分连接。为了说明，例如，当L被称为“-(CR3R4)aC(＝O)-”时，L的书写的左连接点(即CR3R4单元)可以与A或Q连接，C(＝O)单元的碳原子因此可以与剩余的Q或A连接。然而，在本文所述的任何实施方案中，L的二价基团的绘制或书写的左连接点可以与本文任何通式中的变量“A”连接，并且L的二价基团的绘制或书写的右连接点可以与本文任何通式中的变量“Q”连接。并且在本文所述的任何实施方案中，Q的二价基团的绘制或书写的左连接点可以与本文任何通式中的变量“L”连接。
在本文的各种定义中，符号“-”可以在二价基团之前和之后使用，指示其连接点。例如，二价基团“C2-C12杂环亚烷基”可用于诸如“-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-”的定义中，应理解为使得两个C2-C12杂环亚烷基连接点中的一个与CR3R4单元连接，而另一个连接点与结构的其余部分连接。应该类似地理解其他类似的表达。而且，本领域技术人员将理解，无论是否使用符号“-”，二价基团都将具有两个连接点。
在本文的各种实施方案中，表述“Cx-Cy”或“Cx-y”可用于指定定义中的碳原子数。例如，C1-C10(或C1-10)烷基表示具有1-10个碳原子的烷基。此外，C0表示没有碳原子，C1表示一个碳，等等。
在本文的各种实施方案中，烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、环亚烷基、亚环烯基、杂环烷基、杂环亚烷基、杂环烯基、杂环亚烯基、芳基、亚芳基、杂芳基或杂亚芳基等可描述为“任选取代的”，是指各个基团未被取代或进一步被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立选择的取代基取代。如果被取代，除非另有说明，否则取代基可以选自包括但不限于以下的组：卤素、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1C6-alkyl)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环和卤代杂环烷基。
除非明确地相反说明，否则本文引用的所有范围都是包括在内的。例如，描述为含有“0至3个杂原子”的杂芳基环是指该环可含有0、1、2或3个杂原子。还应理解，本文引用的任何范围在其范围内包括该范围内的所有子范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围内。
当任何变量(例如，Rh)在任何成分或式1中或在说明和描述本发明化合物的任何其他式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在每次另外出现时的定义无关。当此类组合产生稳定化合物时取代基和/或变量的组合才是允许的。
除非明确地相反说明，否则允许在任何原子上被指名取代基取代，只要这种取代在化学上是允许的，并产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其具有的结构和性质在足以允许将化合物用于本文所述目的的一段时间内保持或可以保持基本不变(例如，对受试者的治疗性或预防性施用)。
本发明中的术语“烷基”是指单价直链或支链饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，其中可含有1至10个碳原子，优选地1至7个碳原子(例如，1至4个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，但不限于此。
本发明中的术语“芳基”是指根据一个氢的去除而衍生自芳烃的有机基团，并且其包括在每个环中适当地包含4至7个，优选地5或6个环原子的单环或稠环系统，以及几个芳基通过单键相互连接的类型。其具体实例包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基和芴基，但不限于此。
本文所用的羧基取代的烷基是指被一个或多个羧基例如1个羧基取代的本文定义的烷基，。
本文所用的羟基取代的烷基是指被一个或多个羟基例如1或2个羟基取代的本文定义的烷基。
本发明中的术语“杂芳基”是指芳基，其包括作为芳环骨架原子的1至4个选自N、O和S的杂原子，其中芳环骨架原子的其余部分是碳。其为5-至6-元单环杂芳基或与一个或多个苯环稠合的多环杂芳基，并且可以是部分饱和的。此外，本发明中的杂芳基中还包括一种类型，其中一个或多个杂芳基通过单键彼此连接。杂芳基的实例包括吡咯、喹啉、异喹啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃和苯并呋喃，但不限于此。
本发明中的术语“卤素”表示卤素基团的元素，并且其实例包括氟、氯、溴和碘。
卤素取代的基团是指各自被一个或多个卤素取代例如被1、2或3个氟取代的基团。例如，本文所用的卤素取代的烷基(或卤代烷基)是指被一个或多个卤素取代例如被1、2或3个氟取代的本文定义的烷基。类似地，本文所用的卤素取代的烷氧基是指被一个或多个卤素取代例如被1、2或3个氟取代的本文定义的烷氧基。
本发明中的术语“环烷基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基团，并且其可具有3至10个碳原子，优选地3至7个碳原子。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，但不限于此。
本发明中的术语“烷氧基”是指-O-烷基，并且其可具有1至10个碳原子，优选地1至7个碳原子。此处，'烷基'如上所定义。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基，但不限于此。
本发明中的术语“杂环烷基”是指非芳族杂环的一价基团，其包括1至4个选自N、O和S的杂原子，其中非芳族杂环包括所有类型的环状结构如单环和多环，包括饱和或不饱和的单环、稠环(例如，稠合双环)和螺环(例如，包括螺环的双环)，在多环结构的情况下，环可以通过一个或多个杂原子和/或碳原子彼此结合。杂环烷基的实例可包括非芳族杂环的一价基团，例如氮丙啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢吡咯[3,4-c]吡咯、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷或2-氮杂螺[4.4]壬烷。
本发明中的术语“杂环烯基”是指非芳族杂环的一价基团，其包含1至4个选自N、O和S的杂原子，并且包括一个或多个双键，并且其包括所有类型的环结构，例如单环和多环，包括不饱和的单环、稠环和螺环，并且在多环结构的情况下，环可以通过一个或多个杂原子和/或碳原子彼此结合。
本发明中的术语“环烯基”是指由一个或多个环组成的不饱和一价碳环基团，并且其可具有3至10个碳原子，优选地3至7个碳原子。其具体实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基，但不限于此。
本发明中的术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指芳环的二价基团和杂芳环的二价基团。
本发明中的术语“杂环亚烷基”和“杂环亚烯基”分别是指饱和杂环的二价基团和不饱和杂环的二价基团。
在一些实施方案中，A为NR1R2。在一些实施方案中，R1、R2和它们所连接的氮原子形成任选取代的单环或多环杂环(例如，5-14元环)。如本文所用，多环可包括含有通过两个共享原子稠合在一起的两个环的环系统，和含有仅共享单个碳原子的两个环的环系统，即形成螺环。关于根据本发明的一个实施例的化合物，R1和R2彼此连接形成的环是饱和或不饱和的单环、多环或螺环，并且其可以优选地为选自以下结构的环：
其中Ra是氢、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)或氨基；
Rb是氢、羧基或氨基磺酰基；并且
m是0、1或2的整数；
关于根据本发明的一个实施例的化合物，上述A可以选自以下结构。
其中Rc是C1-C7烷基或氨基；
p是0至5的整数；
q和r各自独立地为1至5的整数；并且
m是0、1或2(例如1)的整数。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，上述L可以是单键或选自以下结构。
其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-C7烷基；
Rf是羟基、C1-C7烷氧基或单-或二-C1-C7烷基氨基；
Y1为NR10、O或S；
各R10独立地为氢或C1-C7烷基；
s是0至3的整数；并且
t是1至3的整数。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，上述Q可以选自以下结构。
其中Rg是氢或C1-C7烷基；
Rh是氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14或-C(＝O)R15，其中Rh的所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12或羧基取代；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C7环烷基；
R13为C6-C12芳基、C3-C9杂环烷基或羧基，其中R13的所述芳基和杂环烷基可进一步被一个或多个选自C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基和羧基的取代基取代；
R14和R15各自独立地为C3-C9杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且R14和R15的所述杂环烷基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基的取代基取代；
Ri是氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj是氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
e为0至3的整数；并且
f为0至3的整数。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，上述Rh可以更优选地为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基或选自以下结构。
其中R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk是氢或羧基；
R1为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基、卤素或羧基；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w为0至3的整数。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，化合物可以更优选地由化学式2表示：
[化学式2]
其中A、L、Q和R如本文所定义。
在一些实施方案中，在化学式2中，
R是茚满基(例如，2-茚满基)、卤素取代的C1-C7烷氧基苄基或卤素取代的C6-C12芳基C5-C7环烯基；
A选自以下结构；
Rc是C1-C7烷基或氨基；
p为0至5的整数；
q和r各自独立地为1至5的整数；
m是0、1或2的整数；
L是单键或选自以下结构；
Rd和Re各自独立地为氢或C1-C7烷基；
Rf是羟基、C1-C7烷氧基或单-或二-C1-C7烷基氨基；
Y1为NR10、O或S；
各R10独立地为氢或C1-C7烷基；
s为0至3的整数；
t为1至3的整数；
Q选自以下结构；
Rg为氢或C1-C7烷基；
Rh为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基，或选自以下结构；
Rh的所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步被NR11R12或羧基取代；
Ri为氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk是氢或羧基；
Rl为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基、卤素或羧基；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w为0至3的整数)。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，更优选地，所述R为茚满基(例如，2-茚满基)或卤素取代的C1-C7烷氧基苄基；
A选自以下结构；
p为1至5的整数；
m为0、1或2的整数；
L是单键或选自以下结构；
Rd和Re各自独立地是氢或C1-C7烷基；
s为0至3的整数；
t为1至3的整数；
Q选自以下结构；
Rg是氢或C1-C7烷基；
Ri是氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj是氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
Rh为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基或选自以下结构；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk是氢或羧基；
Rl为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基或卤素；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w可以是0至3的整数。
关于根据本发明的一个实施例的化合物，更优选地，所述R为茚满基，更优选地2-茚满基，即，
关于根据本发明的一个实施例的化合物，化合物可以具体地选自以下结构，但它们不限于此。
由于根据本发明的由化学式1表示的化合物可以在制备后以前药、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的形式使用以具有增强的体内吸收或增加的溶解度，前药、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。此外，因为由化学式1表示的化合物可具有手性碳，所以也存在其立体异构体，并且这些立体异构体也包括在本发明的范围内。
在通式1的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工地富集在具有相同原子序数的特定同位素中，但是原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数。本发明旨在包括通式1化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘((2H或D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式1中的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文的方案和实施例中描述的方法，使用适当的富含同位素的试剂和/或中间体来制备，而无需过度实验。
如本领域普通技术人员将认识到的，本发明的某些化合物可以互变异构体存在。出于本发明的目的，对式1化合物的提及是指化合物本身，或其任一种互变异构体本身，或两种或更多种互变异构体的混合物。
本发明还提供了一种用于制备化学式1的化合物的方法。
对于制备化学式1的化合物的方法，举例说明了反应方案1至11，但是制备根据本发明的化学式1的化合物的方法不受以下制备方法限制。以下反应方案1至11仅是示例，并且显而易见的是，取决于具体的取代基，它们可以被相关领域的技术人员容易地修改。
[反应方案1]
[反应方案2]
[反应方案3]
[反应方案4]
[反应方案5]
[反应方案6]
[反应方案7]
[反应方案8]
[反应方案9]
[反应方案10]
[反应方案11]
作为生物化学和药理学试验的结果，发现根据本发明的化学式1的化合物表现出对ATX的优异抑制活性并且同时降低LPA浓度，因此它们可以表现出对由ATX激活或增加的LPA浓度引起的病状或病症的治疗和预防作用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其不会对施用化合物的生物体造成严重刺激，并且不会使化合物的生物活性和物理性质恶化。术语“水合物”、“溶剂化物”、“异构体”和“前药”也与本文中定义的相同。药学上可接受的盐包括由酸形成的药学上可接受的含阴离子的无毒酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等，和磺酸酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。羧酸的药学上可接受的盐的实例包括锂、钠、钾、钙、镁等的金属盐或碱土金属盐，氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸、胍等，和有机盐如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等。可以使用常规方法将化学式1的化合物转化为其盐。
术语“水合物”是指根据本发明的化合物或其盐，其含有化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力与其结合的水。
术语“溶剂化物”是指根据本发明的化合物或其盐，其含有化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力与其结合的溶剂。对此，优选的溶剂可以是挥发性溶剂、无毒溶剂和/或适于施用给人的溶剂。
术语“异构体”是指根据本发明的化合物或其盐，其具有相同的化学或分子式但在结构上或立体化学上是不同的。这些异构体包括结构异构体如互变异构体等，具有不对称碳中心的R或S异构体，和立体异构体如几何异构体(反式和顺式)等。所有异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
术语“前药”是指在活生物体中转化为母体药物的物质。在某些情况下，因为比母体药物更容易施用，所以通常使用前药。例如，前药在口服施用时具有生物利用度，而母体药物则不具有生物利用度。此外，与母体药物相比，前药在药物组合物中可具有改善的溶解性。例如，在活生物体中，前药可以是根据本发明的化合物的可水解的酯或其药学上可接受的盐。作为另一个实例，前药可以是具有与其连接的酸基团的短肽(聚氨基酸)，其被代谢使得肽暴露活性位点。
本文使用的其他术语可以解释为在本发明所属的相关领域中通常理解的。
各种类型的前药在相关领域中是已知的，并且可以参考以下文献，例如：a)文献[Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,K.Widder等编辑.(Academic press,1985)]；b)文献[A Textbook ofDrug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章"Designand Application of Prodrugs",H.Bundgaard第113-191页(1991)]；c)文献[H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)]；d)文献[H.Bundgaard等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)]；和e)文献[N.Kakeya等,ChemPharm Bull,32,692(1984)]。
当溶解度相对低或吸收率低时，主要使用这种前药。除了溶解度和吸收增加之外，转化为前药可以吸收、分布、代谢和排泄(ADME)和PK特征的改善。
此外，本发明提供一种ATX抑制剂组合物，其含有作为有效成分的上述化学式1的化合物、或其前药，其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗与自体毒素活性有关的病症的药物组合物，其含有作为有效成分的上述化学式1的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，并且还含有药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
如上所述，上述化学式1的化合物、其前药、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐表现出对ATX的非常高的抑制活性并且同时抑制LPA产生，因此，可以使用含有它们作为有效成分的药物组合物作为ATX介导的病症的有效治疗剂和预防剂，而没有任何副作用，所述病症例如肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症或急性或慢性器官移植排斥。
心血管病症包括但不限于急性冠状动脉综合征、冠心病、心肌梗塞、动脉和肺动脉高血压、心律失常如心房颤动、中风和其他血管损伤。
癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌和胃癌。
肾脏病症包括但不限于急性肾衰竭和伴有或不伴有蛋白尿的慢性肾病(包括末期肾病(ESRD))。更详细地说，肾脏病症包括肌酐清除率降低和肾小球滤过率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿和蛋白尿、伴有或不伴有显著的细胞过多的网状肾小球系膜基质扩张的肾小球硬化症(特别是糖尿病肾病和淀粉样变性)、肾小球毛细血管局灶性血栓形成(特别是血栓性微血管病)、全身纤维蛋白样坏死、缺血性病变、恶性肾硬化(如缺血性收缩、肾血流减少和肾动脉病变)、如在肾小球肾炎实体中毛细血管内(内皮细胞和系膜细胞)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、血管炎/全身性疾病以及急性和慢性肾移植排斥。
根据本发明的一个实施例，肾脏病症选自由急性肾衰竭、慢性肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥和慢性同种异体肾病组成的组。
肝脏疾病包括但不限于肝硬化、肝充血、包括瘙痒症的胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝炎以及急性和慢性肝移植排斥。
根据本发明的一个实施例，肝脏疾病是急性和慢性肝移植排斥。
炎性疾病包括但不限于特应性皮炎、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮以及炎症性气道疾病如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性哮喘支气管炎。
根据本发明的一个实施例，炎性疾病选自关节炎、特应性皮炎和哮喘。
神经系统病症包括但不限于神经性疼痛、精神分裂症、神经炎症(例如星形胶质细胞增生症)、外周和/或自主(糖尿病)神经病等。
根据本发明的一个实例，神经系统病症是神经性疼痛。
呼吸系统病症包括但不限于其他不同病因的弥漫性实质性肺疾病，包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、全身性疾病和血管炎、肉芽肿性疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌瘤病、遗传性疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢性贮积病、家族性间质性肺病)、放射诱导的纤维化、矽肺病、石棉诱导的肺纤维化或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
纤维化疾病包括但不限于心肌和血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病和包囊性腹膜炎。此外，纤维化疾病是肾小管-间质纤维化或肾小球硬化或非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化或特发性肺纤维化。
根据本发明的一个实例，纤维化疾病选自包裹性腹膜炎、特发性肺纤维化、非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化和肝硬化。
眼部病症包括但不限于增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病、干性和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、中心动脉/静脉闭塞、创伤性损伤、青光眼等。
术语“药物组合物”是指根据本发明的化合物和其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物有助于对活生物体施用化合物。存在各种用于施用化合物的技术。各种施用技术的实例包括但不限于口服施用、注射、气雾剂施用、肠胃外施用和局部施用。药物组合物可以通过与酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得。
术语“治疗有效量”是指用于施用以缓解或减轻由组合物治疗的病症的一种或多种症状或延迟需要预防的临床标志物或疾病症状的起始的化合物的活性成分的有效量。因此，治疗有效量是指具有以下效果的量：(1)逆转病症的进展速率，(2)在一定程度上抑制病症的进一步进展，和/或(3)在一定程度上缓解(优选地，消除)与病症相关的一种或多种症状。治疗有效量可以通过在需要治疗的病症的已知体内和体外模型系统中进行化合物的实验来凭实验确定。
术语“载体”定义为有助于化合物递送到细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种常用的载体，其有助于将许多有机化合物引入活生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义为稳定目标化合物的生物活性形式并在用于溶解化合物的水中稀释的化合物。溶解在缓冲溶液中的盐用作本领域的稀释剂。常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟人体溶液的盐状态。缓冲盐可以在低浓度下控制溶液pH，因此缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。
本文使用的化合物可以单独施用给患者，或者作为药物组合物施用给患者，所述药物组合物通过将化合物与其他活性成分混合或与合适的载体或赋形剂混合制备，如在组合疗法中那样。用于配制和施用本申请的化合物的技术可见于"Remington'sPharmaceutical Sciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990中。
本发明的药物组合物可以通过诸如常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、研磨、乳化、包封、诱捕或冻干的方法以已知方式制备。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式制备，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药用制剂的赋形剂或助剂。适合的制剂取决于所选施用途径。任何适合的熟知技术、载体和赋形剂可以如本领域中理解的来使用；例如上文的Remington's Pharmaceutical Sciences。根据本发明的化学式1的化合物可根据预期应用被配制成注射用制剂、口服施用制剂等。
对于注射，本发明的成分可以用液体溶液配制，优选地用生理学上可接受的缓冲液如亨克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液配制。对于透粘膜施用，将适用于成分通过的屏障的非侵入性试剂用于制剂中。此类非侵入性试剂通常是本领域中已知的。
对于口服施用，化合物可通过使活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这些载体使得本发明的化合物能够被配制成片剂、丸剂、粉剂、颗粒、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒是优选的，特别是可以使用胶囊和片剂。片剂和丸剂可优选地用肠溶包衣制备。用于口服的药物制剂可以通过混合一种或多种固体赋形剂和本发明的一种或多种化合物，任选地研磨所得混合物并在添加合适的辅助剂(如果需要)之后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核来获得。合适的赋形剂尤其包括填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；基于纤维素的材料，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠，润滑剂如硬脂酸镁，和载体如粘合剂等。
可以口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合型胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封型胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或分散于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以包括稳定剂。用于口服施用的所有制剂都应在适用于此类施用的剂量中。
可配制用于通过注射(例如通过大丸剂注射或连续输注)进行肠胃外施用的化合物。注射用制剂可以以单位剂型提供，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加有防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有用于配制的试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另外，它们可以是干燥粉末的形式，其在溶解于无菌无热原水中后使用。
可以将化合物配制成栓剂，其包括常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，或配制成用于直肠施用的组合物，例如保留灌肠剂。
适用于本发明的药物组合物包括含有实现其预期目的的有效量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效延长待治疗受试者的存活或预防、减轻或改善病症的症状的化合物的量。确定治疗有效量在本领域技术人员的能力范围内，尤其是就本文所提供的具体实施方式而言。
当配制成单位剂型时，优选地包含约0.1至1,000mg的单位剂量的作为活性成分的化学式1的化合物。化学式1的化合物的剂量根据医生的处方，取决于诸如患者的体重和年龄以及疾病的特定性质和严重性的因素确定。然而，治疗成人所需的剂量可以每天施用一次至三次，这取决于施用的频率和强度，并且每次施用的剂量通常在约1至约1,000mg的范围内。当通过肌肉内或静脉内施用给成人时，可以每天单独施用一至三次，并且其单剂量通常为约1至约1,000mg就足够了。然而，对于一些患者，更高的日剂量可能是优选的。
本发明的药物组合物抑制ATX的活性。根据本发明，上述化学式1的化合物可以抑制ATX的活性，ATX是LPC转化为LPA的基本调节剂。
一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
一种治疗有此需要的受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的任一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的任一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
一种抑制有此需要的受试者的自分泌运动因子的方法，其包括向受试者施用有效量的任一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
受试者是人受试者。
在下文中，参考优选实施例更详细地描述本发明。然而，提供这些实施例仅用于举例说明本发明，并且不应解释为在任何意义上限制本发明的范围，并且本发明的范围仅由后面将描述的权利要求限定。
[制备实施例1-1]5-溴-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2-胺(化合物im-1a)的制备
将5-溴-2-氯嘧啶(2.0g，10.3mmol)、2-氨基茚满(1.6mL，12.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.5mL，25.8mmol)溶解在乙醇(10mL)中并在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤所得固体，用乙醇(20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物im-1a，呈米色固体(2.2g，72％)。
[制备实施例1-2]5-溴-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化合物im-1b)的制备
除了使用3-三氟甲氧基苄胺代替2-氨基茚满之外，以与制备实施例1-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-1b，呈浅棕色液体。
[制备实施例1-3]5-溴-N-[4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-基]嘧啶-2-胺(化合物im-1c)的制备
(步骤1)N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物im-1c-a)的制备
将(1R,4R)-4-氨基环己-1-醇(15.0g，0.13mol)溶解在二氯甲烷(250mL)中后，将稀释在二氯甲烷(100mL)中的二碳酸二叔丁酯(25.6g，0.12mol)和三乙胺(45.4mL，0.33mol)在0℃搅拌下依次向其中缓慢滴加，然后在室温下搅拌14小时。将反应混合物用蒸馏水(300mL)稀释并搅拌10分钟以终止反应，然后用二氯甲烷萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物im-1c-a，呈粉红色固体(24.5g，97％)。
(步骤2)N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物im-1c-b)的制备
在-78℃下，在氮气流下，向草酰氯(11.8mL，0.14mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加在二氯甲烷(100mL)中稀释的二甲基亚砜(19.8mL，0.28mol)和在二氯甲烷(300mL)中稀释的化合物im-1c-a(20g，0.093mol)。添加另外的二氯甲烷(300mL)后，将反应混合物搅拌1小时。滴加三乙胺(64.7mL，0.46mol)后，将反应混合物搅拌1小时。在将温度逐渐升至室温的同时再搅拌2小时后，通过添加蒸馏水(100mL)终止反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用正己烷处理，得到固体。过滤固体，用正己烷洗涤，定量得到标题化合物im-1c-b，呈浅棕色固体(20.5g)。
(步骤3)N-[4-(三氟甲磺酰氧基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物im- 1c-c)的制备
将上述(步骤2)中制备的化合物im-1c-b(5.0g，0.023mol)溶解在250mL无水四氢呋喃中。冷却至-78℃并在搅拌的氮气流下，向其中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺四氢呋喃钾溶液(35mL，0.035mmol)。20分钟后，向其中滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(16.7g，0.047mol)的无水四氢呋喃(50mL)稀释溶液，然后搅拌2小时。
升温至室温后，通过添加蒸馏水(200mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物im-1c-c(4.5g，56％)。
(步骤4)N-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲 酸叔丁酯(化合物im-1c-d)的制备
将化合物im-1c-c(6.5g，0.019mol)、双(频哪醇合)二硼(5.7g，0.023mol)、乙酸钾(5.5g，0.056mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(4.6g，5.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的混合物在氮气流下在90℃下搅拌9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温。通过硅藻土垫过滤除去不溶物质，滤液用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝5：95)纯化残余物，得到标题化合物im-1c-d，呈白色固体(4.9g，81％)。
(步骤5)N-[4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物im-1c-e)的 制备
向化合物im-1c-d(4.9g，0.015mol)的1,4-二噁烷(100mL)溶液中依次添加3-氯碘苯(3.3g，0.014mmol)、碳酸铯(13.6g，0.042mol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.61g，1.39mmol)。进一步添加蒸馏水(15mL)和1,4-二噁烷(50mL)，在氮气流下，在100℃下将所得物搅拌5小时。反应完成后，将温度降至室温。通过硅藻土垫过滤除去不溶物质，滤液用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝5：95)纯化残余物，得到标题化合物im-1c-e，呈黄色固体(4.1g，98％)。
(步骤6)4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-胺盐酸盐(化合物im-1c-f)
在0℃下，向化合物im-1c-e(4.1g，0.013mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(30mL)，并在室温下将反应混合物搅拌15小时。反应完成后，减压除去溶剂，添加乙醚，得到固体。过滤固体，用正己烷洗涤，干燥，得到标题化合物im-1c-f，呈黄色固体(3.2g，96％)。
(步骤7)5-溴-N-[4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-基]嘧啶-2-胺(化合物im-1c)的制 备
除了使用化合物im-1c-f(3.2g，0.013mol)代替2-氨基茚满之外，以与制备实施例1-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-1c，呈米色固体(3.6g，77％)。
[制备实施例1-4]5-溴-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡啶-2-胺(化合物im-1d)的制备
将5-溴-2-氟吡啶(1.3g，7.5mmol)、2-氨基茚满(1.0g，7.5mmol)和碳酸钾(1.3g，9.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在140℃下搅拌10小时。反应完成后，将混合物降至室温，用20mL蒸馏水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过使用二氯甲烷和正己烷重结晶，得到标题化合物im-1d，呈棕色固体(0.8g，38％)。
MS m/z：290[M+1]+
[制备实施例1-5]5-溴-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡嗪-2-胺(化合物im-1e)的制备
将2,5-二溴吡嗪(1.0g，4.3mmol)、2-氨基茚满(0.6g，4.5mmol)和碳酸铯(2.2g，6.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1:9→3:7)纯化残余物，得到标题化合物im-1e，呈棕色固体(124mg，10％)。
MS m/z：291[M+1]+
[制备实施例2-1]2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-羧酸(化合物im-2a)的制备
(步骤1)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物im-2a-a)的 制备
向中间体im-1a(5.0g，17.2mmol)在乙醇(30mL)溶液和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液依次添加乙酸钯(II)(386mg，1.72mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.43g，2.58mmol)和三乙胺(7.2mL，0.052mol)，将反应混合物在75*C，一个CO气氛下进行16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝2:8→5:5)纯化残余物，得到标题化合物im-2a-a，呈黄色固体(4.1g，84％)。
(步骤2)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-羧酸(化合物im-2a)的制备
向化合物im-2a-a(2.5g，8.6mmol)在四氢呋喃(30mL)和蒸馏水(10mL)中的溶液添加氢氧化锂(1.8g，0.043mmol)，将反应将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，向其中添加2N盐酸水溶液以调节pH值为2或更低，然后用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，定量得到标题化合物im-2a，呈白色固体(2.2g)。
[制备实施例2-2]2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-羧酸(化合物im-2b)的制备
除了使用化合物im-1b代替化合物im-1a之外，以与制备实施例2-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-2b。
[制备实施例2-3]2-{[4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-基]氨基}嘧啶-5-羧酸(化合物im-2c)的制备
除了使用相应的化合物im-1c代替化合物im-1a之外，以与制备实施例2-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-2c，呈白色固体。
[制备实施例2-4]6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸(化合物im-2d)的制备
除了使用相应的化合物im-1d代替化合物im-1a之外，以与制备实施例2-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-2d，呈棕色固体。
[制备实施例3]1-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}乙-1-酮(化合物im-3)的制备
在氮气氛下，向化合物im-1a(0.2g，0.68mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(30mg，0.043mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中添加三丁基(乙氧基乙烯基)锡(0.25mL，0.74mmol)，并将混合物在75℃下搅拌16小时。添加2N氟化钾水溶液终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物分散在甲醇(10mL)中并用2N盐酸水溶液(5mL)处理。在室温下搅拌4小时后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液以调节pH7，然后用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1:9→3:7)纯化残余物，得到标题化合物im-3，呈黄色固体(0.11g，63％)。
[制备实施例4]N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物im-4)的制备
将化合物im-1a(4.5g，0.015mol)、双(频哪醇合)二硼(5.1g，0.020mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.27g，1.55mmol)和乙酸钾(4.6g，0.046mol)在1,4-二噁烷(36mL)中的混合物在100℃下，在氮气流下搅拌18小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤不溶物质。将滤液用蒸馏水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝15:85)纯化残余物，得到标题化合物im-4，呈黄色固体(3.7g，71％)。
[制备实施例5-1]N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(化合物im-5a)的制备
(步骤1)4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化 合物im-5a-a)的制备
将化合物im-1a(0.9g，3.1mmol)、1-叔丁氧基羰基哌嗪(1.3g，6.9mmol)、2-二环己基膦基-2',4”,6”-三异丙基联苯(0.22g，0.461mmol)、乙酸钯(II)(0.070g，0.31mmol)和叔丁醇钠(0.92g，9.6mmol)在甲苯(18mL)中的混合物用氮气吹扫，并在110℃下搅拌48小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤不溶物质。将滤液用蒸馏水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1:9→1:1)纯化残余物，得到标题化合物im-5a-a，呈黄色固体(0.60g，49％)。
(步骤2)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(化合物im- 5a)的制备
在室温下，向化合物im-5a-a(0.60g，1.51mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，搅拌混合物1.5小时。减压浓缩除去溶剂，定量得到标题化合物im-5a，呈黄色固体(0.44g)。
[制备实施例5-2]5-(哌嗪-1-基)-N-{[3-(氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺盐酸盐(化合物im-5b)的制备
除了使用相应的化合物im-1b代替化合物im-1a之外，以与制备实施例5-1相同的方式进行反应，得到标题化合物im-5b，呈黄色固体。
[制备实施例6]N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(化合物im-6)的制备
(步骤1)4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯(化合物im-6-a)的制备
将化合物im-1a(0.93g，3.19mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2,3,5-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.99g，3.19mmol)溶解在1,4-二噁烷(6mL)/蒸馏水(2mL)的混合溶剂中。然后向反应混合物中添加碳酸钠(1.0g，9.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.37g，0.32mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，并在80℃下搅拌7小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤除去不溶物质。此后，将滤液用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3:7)纯化残余物，得到标题化合物im-6-a，呈黄色固体(0.83g，98％)。
(步骤2)4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化 合物的im-6-b)的制备
向化合物im-6-a(0.30g，0.76mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，0.2g)并在氢气压力(1atm)下，将反应混合物搅拌15小时。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3:7→5:5)纯化残余物，得到标题化合物im-6-b，呈黄色固体(0.17g，57％)。
(步骤3)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(化合物im- 6)的制备
向化合物im-6-b(0.17g，0.43mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，减压浓缩溶剂，定量得到标题化合物im-6，呈黄色固体(0.14g)。
[制备实施例7]4H,5H,6H,7H-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(化合物im-7)的制备
(步骤1)1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(化合物im-7-a)的制备
在0℃下，向3,4-二氨基吡啶(2.0g，0.048mol)的2N盐酸水溶液(25mL)中缓慢添加亚硝酸钠(1.9g，0.027mol)的蒸馏水溶液(3mL)，将混合物搅拌1小时。过滤沉淀物并用蒸馏水洗涤，得到标题化合物im-7-a，呈黄色固体(1.96g，89％)。
(步骤2)4H,5H,6H,7H-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(化合物im-7) 的制备
向化合物im-7-a(1.0g，8.3mmol)的甲醇(60mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，2.0g)和浓盐酸(1mL)，在氢气压力(75psi)下，使混合物反应7小时。通过硅藻土垫除去催化剂后，浓缩滤液并减压干燥，定量得到标题化合物im-7，呈黄色固体(1.38g)。
[制备实施例8]1-(3-羟基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(化合物im-8)的制备
(步骤1)2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(化合物im-8-a)的制备
标题化合物im-8-a根据熟知的方法(Tetrahedron,2012,68(27-28),5434-5444)合成。
(步骤2)1-(3-羟基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(化合物im-8)的制备
在0℃下，向化合物im-8-a(2.85g，0.034mol)的吡啶(6mL)溶液中添加乙酸酐(3.36mL，0.036mol)，并在室温下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，除去溶剂。将二乙醚(30mL)添加到残余物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。收集沉淀物并干燥，得到标题化合物im-8，呈黄色固体(3.24g，76％)。
[制备实施例9-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物im-9a)的制备
(步骤1)3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(化合物im-9a-a)的制备
根据熟知的方法(WO 2007043677)，合成标题化合物im-9a-a。
(步骤2)1-[3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮(化合物im-9a-b)的制备
通过使用化合物im-9a-a(7.6g，0.053mol)代替化合物im-8-a，以与制备实施例8的步骤2相同的方式进行反应，得到标题化合物im-9a-b，呈黄色液体(6.6g，67％)。
(步骤3)3-(二甲氧基甲基)-4-碘-1H-吡唑(化合物im-9a-c)的制备
通过使用化合物im-9a-b(1.0g，5.4mol)代替化合物61-a，以与实施例10-1的步骤2相同的方式进行反应，得到标题化合物im-9a-c，呈浅黄色液体(1.4g，99％)。
(步骤4)2-[3-(二甲氧基甲基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(化合物im-9a- d)的制备
通过使用化合物im-9a-c(1.4g，5.2mmol)代替化合物61-b，以与实施例10-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物im-9a-d，呈白色固体(1.3g，64％)。
(步骤5)2-(4-{2-{(2.3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(二甲氧基甲 基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物im-9a-e)的制备
通过使用化合物im-9a-d(0.2g，0.52mmol)代替化合物61-c，以与实施例10-1的步骤4相同的方式进行反应，得到标题化合物im-9a-e，呈白色固体(0.2g，84％)。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-甲酰基-1H-吡 唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物im-9a)的制备
将化合物im-9a-e(0.2g，0.44mmol)在蒸馏水(1.5mL)和乙酸(1.5mL)的混合溶剂中的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，定量得到标题化合物im-9a，呈黄色固体(0.19g)。
[制备实施例9-2]2-(4-(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)-3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物im-9b)的制备
通过使用溴乙酸乙酯代替溴乙酸叔丁酯，以与制备实施例9-1的步骤4至步骤6相同的方式进行反应，得到标题化合物im-9b，呈黄色固体。
实施例
[实施例1-1]2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-N-(3-氧代-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的制备
(步骤1)3-({2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺基)丙酸乙酯 (化合物1-a)的制备
向中间体im-2a(0.10g，0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中依次添加3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(54mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.37mmol)。在0℃下，向反应混合物中缓慢添加苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.30g，0.58mmol)，并将混合物在室温下在氮气流下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝8:2→乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物1-a，呈白色固体(82mg，65％)。
(步骤2)3-({2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基嘧啶-5-基}甲酰胺基)丙酸(化合物 1-b)的制备
向化合物1-a(82mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)和蒸馏水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(48mg，1.16mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，向其中添加2N盐酸水溶液以调节pH2或更低，然后用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物1-b，呈白色固体(70mg，93％)。
(步骤3)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基-N-(3-氧代-3-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2, 3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的制备
在0℃下，向化合物1-b(70mg，0.21mmol)、化合物im-7(27mg，0.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.78mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中缓慢添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(61mg，0.32mmol)。然后，将混合物在室温下在氮气流下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95→7:93)纯化残余物，得到标题化合物1，呈白色固体(4mg，5％)。
[实施例1-2至实施例1-5]
除了使用化合物im-2b和标题化合物的相应的氨基酸酯代替化合物im-2a和3-氨基丙酸乙酯，以与实施例1-1相同的方式进行反应，得到下列化合物。
[实施例1-2]N-(3-氧代-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙基)-2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物2)的制备
[实施例1-3]N-(2-氧代-2-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)的制备
[实施例1-4]N-(1-氧代-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-2-基)-2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物4)的制备
[实施例1-5]5-{[2-({[3-(氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)吡啶-5-基]甲酰胺基}戊酸(化合物5)的制备
[实施例1-6]5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)哌嗪-1-羰基]-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化合物6)的制备
(步骤1)4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6-a)的制备
在0℃下，在氮气氛下，向1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.0g，5.37mmol)的乙腈(15mL)溶液中依次地缓慢添加三乙胺(1.1g，0.011mmol)和溴乙酸乙酯(1.3g，8.05mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，收集沉淀物，用二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物6-a，呈白色固体(1.35g，92％)。
(步骤2)4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6-b)的制备
在0℃下，在氮气氛下，向化合物6-a(1.35g，4.96mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢添加氢化铝锂(3.2g，0.084mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。通过添加蒸馏水(5mL)终止反应。向其中添加15％氢氧化钠水溶液(3.2mL)和二氯甲烷(50mL)后，搅拌混合物30分钟。通过硅藻土垫过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物6-b，呈无色液体(0.94g，82％)。
(步骤3)4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6-c)的制备在-78℃下，在氮气氛下，向草酰氯(165mg，1.30mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢添加二甲基亚砜(0.20g，2.60mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。搅拌10分钟后，将化合物6-b(0.2g，0.87mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢添加到反应混合物中。搅拌1小时后，向其中缓慢添加三乙胺(0.44g，4.34mmol)。将温度升至室温，继续搅拌3小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，定量得到标题化合物6-c，呈黄色液体(0.216g)。
(步骤4)4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)哌嗪- 1-羧酸叔丁酯(化合物6-d)的制备
在氮气氛下，向化合物6-c(0.2g，0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加中间体im-7(0.14g，0.87mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加乙酰氧基硼氢化钠(0.46g，2.17mmol)并将混合物搅拌48小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝3：97→15:85)纯化残余物，得到标题化合物6-d，呈黄色固体(91mg，31％)。
(步骤5)1-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)哌嗪盐 酸盐(化合物6-e)的制备
向化合物6-d(90mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，定量得到标题化合物6-e，呈白色固体(98mg)。
(步骤6)5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)哌 嗪-1-羰基]-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化合物6)的制备
除了分别使用化合物6-e和化合物im-2b代替实施例1-1中描述的化合物im-7和化合物1-b，反应以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行，得到标题化合物6。
[实施例1-7]8-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-羰基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(化合物7)的制备
(步骤1)4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物7-a)的制备
在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(13.0g，0.037mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢添加叔丁醇钾(4.2g，0.037mol)，在室温下在氮气氛下将混合物搅拌30分钟。再次冷却至0℃后，向其中缓慢添加于无水四氢呋喃(55mL)中稀释的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.0g，0.025mol)并在室温下搅拌14小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物7-a，呈无色液体(4.5g，90％)。
(步骤2)8-叔丁基-3-乙基-1-氧杂-2.8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3,8-二羧酸酯 (化合物7-b)的制备
在0℃下，向化合物7-a(1.0g，5.1mmol)和碳酸氢钠(2.1g，0.025mol)在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液中添加按照已知方法(Tetrahedron Letters,2011,52(43),5656-5658)合成的(2Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.2g，7.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝5：95→3:7)纯化残余物，得到标题化合物7-b，呈黄色固体(1.4g，93％)。
MS m/z：313[M+1]+
(步骤3)1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物7-c)的 制备
向化合物7-b(0.10g，0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，除去溶剂，得到标题化合物7-c，呈米色固体(80mg)，然后将其不经进一步纯化用于下一步反应。
(步骤4)8-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)吡啶-5-羰基]-1-氧杂-2,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(7)的制备
除了分别使用化合物7-c和化合物im-2b代替实施例1-1中描述的化合物im-7和化合物1-b，以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物7。
[实施例1-8]5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-烯-8-羰基)-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化合物8)的制备
(步骤1)3-(羟甲基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物 8-a)的制备
在0℃下，向化合物7-c(1.47g，4.70mmol)的乙醇(10mL)溶液中添加硼氢化钠(0.46g，0.012mol)，在氮气氛下在室温下搅拌反应混合物1小时。通过添加蒸馏水(30mL)淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物8-a，呈白色固体(1.25g，98％)。
MS m/z：271[M+1]+
(步骤2)3-甲酰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物8- b)的制备
向化合物8-a(1.25g，4.62mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中添加氧化锰(II)(8.75g)，在室温下搅拌反应混合物23小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物8-b，呈灰色固体(0.55g，44％)。
MS m/z：269[M+1]+
(步骤3)3-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基)1-氧杂-2, 8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物8-c)的制备
通过使用化合物8-b(0.4g，1.5mmol)代替6-C，以与实施例1-6的步骤4相同的方式进行反应，得到标题化合物8-c，呈白色固体(0.31g，55％)。
(步骤4)3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}1-氧杂-2, 8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯盐酸盐(化合物8-d)的制备通过使用化合物8-c(0.31g，0.82mmol)代替6-d，以与实施例1-6的步骤5相同的方式进行反应，定量得到标题化合物8-d，呈白色固体(0.27g)。
MS m/z：313[M+1]+
(步骤5)5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-1-氧 杂-2,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-烯-8-羰基)-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化 合物8)的制备
除了分别使用化合物8-d和化合物im-2b代替实施例1-1中描述的化合物im-7和化合物1-b，以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物8。
[实施例1-9]1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-甲基-8[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-羰基]-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸烷-2,4-二酮(化合物9)的制备
(步骤1)4-[(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)氨基]-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合 物9-a)的制备
在0℃下，向4-(叔丁氧基羰基)哌啶酮(0.59g，2.96mmol)和5-氨基-1H-苯并三唑(0.34g，2.56mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基氰(0.51g，5.12mmol)。然后，在用氮气冲洗后，将反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1→8:2)纯化残余物，定量得到标题化合物9-a，呈浅棕色固体(0.9g)。
(步骤2)5-({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氰基哌啶-4-基}氨基)-1H-1,2,3-苯并三 唑-1-羧酸苄酯(化合物9-b)的制备
在0℃下，向化合物9-a(0.9g，2.6mmol)在四氢呋喃(5mL)和蒸馏水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加碳酸钾(0.84g，6.05mmol)和氯甲酸苄酯(0.64mL，4.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝4：6)纯化残余物，得到标题化合物9-b，呈黄色固体(1.12g，92％)。
(步骤3)1-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,4-二氧代-1,3, 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(化合物9-c)的制备
在0℃下，向化合物9-b(315mg，0.64mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加氯磺酰基异氰酸酯(10mg，0.70mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中添加2N盐酸水溶液(1mL)和乙醇(5mL)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，除去溶剂，向混合物中添加二碳酸二叔丁酯(0.37mL，1.6mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。通过添加1N氢氧化钠水溶液调节pH 9后，将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(80mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)纯化残余物，得到标题化合物9-c，呈白色固体(240mg，75％)。
(步骤4)1-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-甲基-2,4-二氧 代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(化合物9-d)的制备
在0℃下，向化合物9-c(93mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中添加氢化钠(11mg，0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。再次冷却至0℃后，向其中添加碘甲烷(0.014mL，0.23mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)纯化残余物，得到标题化合物9-d，呈白色固体(73mg，77％)。
(步骤5)1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮(化合物9-e)的制备
通过使用化合物9-d(73mg，0.14mmol)代替化合物6-d，以与实施例1-6的步骤5相同的方式进行反应，定量得到标题化合物9-e，呈黄色固体(38mg，75％)。
(步骤6)1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-甲基-8[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲 基}氨基)嘧啶-5-羰基]-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸烷-2,4-二酮(化合物9)的制备
除了分别使用化合物9-e和化合物im-2b代替实施例1-1中描述的化合物im-7和化合物1-b，以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物9。
[实施例1-10]N-{[(5S)-2-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物10)的制备
(步骤1)6-硝基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物10-a)的制备
向2-氨基-5-硝基苯酚(3.0g，0.013mol)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(3.79g，23.35mmol)。在100℃下搅拌4小时后，将混合物冷却至室温并搅拌9小时。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，残余物用2N盐酸水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物10-a，呈浅棕色固体(3.49g，99％)。
(步骤2)6-硝基-3-(三苯基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物10-b)的 制备
在0℃下，向化合物10-a(0.50g，2.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次添加三乙胺(1.1mL)和三苯基甲基氯(TrCl，930mg，3.33mmol)，并将混合物在室温下搅拌9小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用二乙醚处理，收集沉淀物，用正己烷洗涤，定量得到标题化合物10-b，呈米色固体(1.26g)。
(步骤3)6-氨基-3-(三苯基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物10-c)的 制备
向化合物10-b(1.26g，2.78mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，0.63g)，在室温下在氢气(1atm)下将其搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩，定量得到标题化合物10-c，呈米色固体(1.21g)。
(步骤4)N-[2-氧代-3-(三苯基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸乙 酯(化合物10-d)的制备
在0℃下，向化合物10-c(1.21g，2.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加1N碳酸钠水溶液(4.2mL)和氯甲酸乙酯(0.32mL，3.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物10-d，呈白色固体(0.84g，65％)。
(步骤5)6-[5-(羟基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-3-(三苯基甲基)-2,3-二 氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物10-e)的制备
在0℃下，向化合物10-d(840mg，1.81mmol)在四氢呋喃(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶剂中的溶液中滴加2.2M叔丁醇锂(1.54mL，3.08mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，依次添加R-(-)-甘氨酸丁酸酯(0.4mL，2.8mmol)和甲醇(0.08mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液以淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝55：45)纯化残余物，得到标题化合物10-e，呈粉红色固体(563mg，63％)。
(步骤6)6-[5-(羟基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑- 2-酮(化合物10-f)的制备
向化合物10-e(0.35g，0.71mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次添加苯甲醚(0.2mL)和三氟乙酸(1.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，向残余物中添加乙醚。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，向残余物中添加二乙醚。收集沉淀物并用二乙醚洗涤，定量得到标题化合物10-f，呈粉红色固体(0.18g)。
(步骤7)[2-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-1,3-噁唑烷-5-基] 甲基甲磺酸酯(化合物10-g)的制备
在0℃下，依次向化合物10-f(0.18g，0.71mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加三乙胺(0.15mL，1.06mmol)和甲磺酰氯(0.07mL，0.85mmol)，将混合物搅拌1小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。用蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用二乙醚处理，以产生固体。收集沉淀物并用二乙醚洗涤，得到标题化合物10-g，呈米色固体(0.21g，90％)。
(步骤8)6-[5-(叠氮基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁 唑-2-酮(化合物10-h)的制备
向化合物10-g(0.21g，0.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加叠氮化钠(0.10g，1.60mmol)，在90℃下将混合物搅拌3小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)纯化残余物，得到标题化合物10-h，呈米色固体(33mg，18％)。
(步骤9)6-[5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑- 2-酮(化合物10-i)的制备
向化合物10-h(82mg，0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，50mg)，并在室温下在氢气(1atm)下将该混合物搅拌5小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物10-i，呈米色固体(45mg，60％)。
(步骤10)N-{[(5S)-2-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-1,3-噁 唑烷-5-基]甲基}-2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物10)的制 备
除了分别使用化合物10-i和化合物im-2b代替实施例1-1中所述的化合物im-7和化合物1-b，以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物10。
[实施例1-11]3-[2-氧代-5-({[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺基}甲基)-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸(化合物11)的制备
(步骤1)3-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酸乙酯(化合物11-a)的制备通过使用3-氨基苯甲酸乙酯(1.0g，6.05mmol)代替化合物10-c，以与实施例1-10的步骤4相同的方式进行反应，得到标题化合物11-a，呈粉红色固体(1.4g，98％)。
(步骤2)3-[(5R)-5-(羟甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸乙酯(化合物11- b)的制备
通过使用在上述(步骤1)中制备的化合物11-a(1.0g，4.2mmol)代替化合物10-d，以与实施例1-10的步骤5相同的方式进行反应，得到标题化合物11-b，呈淡粉红色固体(0.9g，83％)。
(步骤3)3-[(5R)-5-[(甲磺酰氧基)甲基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸乙酯 (化合物11-c)的制备
通过使用在上述(步骤2)中制备的化合物11-b(0.4g，1.5mmol)代替化合物10-f，以与实施例1-10的步骤7相同的方式进行反应，定量得到标题化合物11-c，呈粉红色液体(0.6g)。
(步骤4)3-[(5R)-5-(叠氮基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸乙酯(化合 物11-d)的制备
通过使用在上述(步骤3)中制备的化合物11-c(0.6g，1.5mmol)代替化合物10-g，以与实施例1-10的步骤8相同的方式进行反应，得到标题化合物11-d，呈米色固体(0.2g，47％)。
(步骤5)3-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸乙酯(化合物 11-e)的制备
通过使用在上述(步骤4)中制备的化合物11-d(0.2g，0.7mmol)代替化合物10-h，以与实施例1-10的步骤9相同的方式进行反应，得到标题化合物11-e，呈黄色液体(0.18g，95％)。
(步骤6)3-[2-氧代-5-({[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]甲 酰胺基}甲基)-1,3-噁唑烷-3-基]苯甲酸(化合物11)的制备
除了分别使用化合物11-e和化合物im-2b代替实施例1-1中描述的化合物im-7和化合物1-b，以与实施例1-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物11。
[实施例2]
[实施例2-1]1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-1-酮(化合物12)的制备
(步骤1)3-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙酸叔丁酯(化 合物12-a)的制备
在0℃下，在氮气氛下，向化合物im-7(0.1g，0.62mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加丙烯酸叔丁酯(0.1mL，0.68mmol)和三乙胺(0.2mL，1.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝3：97)纯化残余物，得到标题化合物12-a，呈无色液体(99mg，67％)。
(步骤2)3-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙酸(化合物12- b)的制备
在0℃下，向化合物12-a(99mg，0.42mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，定量得到标题化合物12-b，呈白色液体(90mg)。
MS m/z：197[M+1]+
(步骤3)1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-3-(1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-1-酮(化合物12)
在0℃下，向化合物12-b(49mg，0.21mmol)和化合物im-5a(60mg，0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.13g，0.24mmol)，并将混合物在室温下在氮气流下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化残余物，得到标题化合物12，呈象牙色固体(27mg，36％)。
[实施例2-2]3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-1-{4-[2-({[3(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}丙-1-酮(化合物13)
除了使用化合物im-5b代替化合物im-5a，以与实施例2-1相同的方式进行反应，得到标题化合物13，呈黄色固体。
[实施例2-3]1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌啶-1-基)-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-1-酮(化合物14)的制备
除了使用化合物im-6代替化合物im-5a，以与实施例2-1相同的方式进行反应，得到标题化合物14。
[实施例2-4]4-[3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]哌嗪-1-磺酰胺(化合物15)的制备
(步骤1)3-[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(化合物 15-a)的制备
在0℃下，将氯磺酰基异氰酸酯(0.11mL，1.30mmol)和叔丁醇(0.12mL，1.30mmol)依次添加二氯甲烷(2mL)中，并将混合物在室温下在氮气流下搅拌30分钟，然后再冷却至0℃。向反应混合物中依次缓慢添加3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯(240mg，1.082mmol)的二氯甲烷(3mL)和三乙胺(0.75mL，5.41mol)溶液，将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，添加2N盐酸水溶液(20mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝5：5→甲醇：二氯甲烷＝1:9)纯化，得到标题化合物15-a，呈黄色固体(174mg，44％)。
(步骤2)3-[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸(化合物15-b) 的制备
向化合物15-a(174mg，0.476mmol)在四氢呋喃(2mL)和蒸馏水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(110mg，2.63mmol)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：9→2：8)纯化，得到标题化合物15-b，呈白色固体(95mg，59％)。
步骤3)3-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐(化合物15-c)的制备
向化合物15-b(95mg，0.28mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，减压浓缩溶剂，定量得到标题化合物15-c，呈白色固体(72mg)。
(步骤4)4-[3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-3- 氧代丙基]哌嗪-1-磺酰胺(化合物15)的制备
除了使用化合物15-c代替实施例2-1的化合物12-b，以与实施例2-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物15。
[实施例2-5]6-[3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物16)的制备
(步骤1)(2E)-3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯(化合物16-a)的制备
向3-羟基-4-硝基苯甲醛(0.50g，2.99mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依序添加膦酰基乙酸三乙酯(1.32mL，6.59mmol)和乙醇钠(0.45g，6.59mmol)，将混合物在室温下搅拌14小时。通过添加2N盐酸水溶液(8mL)终止反应，收集沉淀物，用蒸馏水和正己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物16-a，呈黄色固体(0.52g，74％)。
(步骤2)3-(4-氨基-3-羟基苯基)丙酸乙酯(化合物16-b)的制备
向化合物16-a(0.77g，3.25mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，1.4g)，在氢气压力(1atm)下将混合物搅拌15小时。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤去除催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物16-b，呈灰色固体(0.62g，91％)。
(步骤3)3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙酸乙酯(化合物16-c)的制 备
在搅拌下，向化合物16-b(0.70g，3.34mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.91g，5.61mmol)，并将混合物在回流下搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物16-c，呈粉红色固体(0.74g，94％)。
(步骤4)3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙酸(化合物16-d)的制备
将化合物16-c(0.74g，3.14mmol)溶解在四氢呋喃(16mL)中，向其中添加1N氢氧化锂水溶液(15mL)后，将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，添加2N盐酸水溶液以调节pH2或更低。减压浓缩除去一半量的溶剂，滤出固体。滤液用二氯甲烷萃取，有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物16-d，呈黄色固体(0.63g，97％)。
(步骤5)6-[3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-3-氧 代丙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物16)的制备
除了分别使用化合物16-d和化合物im-6代替实施例2-1中描述的化合物12-b和im-5a，以与实施例2-1的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物16。
[实施例3]
[实施例3-1]1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物17)的制备
(步骤1)2-氯-1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基) 乙-1-酮(化合物17-a)的制备
将化合物im-5a(80mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。在0℃下搅拌下，向其依次滴加三乙胺(0.1mL)和氯乙酰氯(0.02mL，0.24mmol)，然后在0℃下搅拌20分钟。反应完成后，将混合物用10mL甲醇稀释并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝7：3)纯化，得到标题化合物17-a，呈棕色固体(74mg，91％)。
(步骤2)1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]氨基-5-基}哌嗪-1-基)-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物17)的制备
向化合物17-a(73mg，0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中滴加化合物im-7(70mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝6：94)纯化，得到标题化合物17，呈黄色固体(36mg，40％)。
[实施例3-2]2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-1-{4-[2-({[3三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮(化合物18)的制备
除了使用化合物im-5b代替化合物im-5a，反应以与实施例3-1相同的方式进行，得到标题化合物18。
[实施例3-3]1-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-1-酮(化合物19)的制备
除了使用3-氯新戊酰氯代替氯乙酰氯，反应以与实施例3-1相同的方式进行，得到标题化合物19，呈黄色固体。
[实施例4-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物20)的制备
(步骤1)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酸叔 丁酯(化合物20-a)的制备
向化合物im-5a(0.10g，0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依序滴加三乙胺(0.19mL，1.35mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL，0.40mmol)，将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝4：6)纯化，得到标题化合物20-a，呈米色固体(93mg，84％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酸(化 合物20-b)的制备
向化合物20-a(93mg，0.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(2mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩溶剂，定量得到标题化合物20-b，呈黄色固体(130mg)。
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-1-(1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物20)的制备
向化合物20-b(130mg，0.22mmol)和化合物im-7(71mg，0.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中依次地缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.10mmol)和苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(172mg，0.33mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气流下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化，得到标题化合物20，呈白色固体(12mg，12％)。
[实施例4-2]1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮(化合物21)的制备
除了使用化合物im-5b代替实施例4-1的化合物im-5a，反应以与实施例4-1相同的方式进行，得到标题化合物21。
[实施例4-3]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌啶-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物22)的制备
除了使用化合物im-6代替实施例4-1的化合物im-5a之外，反应以与实施例4-1相同的方式进行，得到标题化合物22。
[实施例4-4]3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌啶-1-基)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}丙-1-酮(化合物23)的制备
除了使用溴代丙酸乙酯代替实施例4-1的溴代乙酸叔丁酯，以与实施例4-1相同的方式进行反应，得到标题化合物23。
[实施例4-5]1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮盐酸盐(化合物24)的制备
(步骤1)3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]吡咯烷(化合物24-a)的制备
向DL-3-吡咯烷醇(0.10g，1.15mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次添加咪唑(0.23g，3.45mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.26g，1.72mmol)，将该混合物在室温下在氮气流下搅拌15小时。反应完成后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物24-a，呈粗质棕色液体(0.25g，粗质)。
(步骤2)1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-基)-2-(4-[2-({[3-(三 氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物24-b)的制备
除了使用化合物24-a(36mg，0.18mmol)代替实施例4-2的化合物im-7，以与实施例4-2相同的方式进行反应，得到标题化合物24-b，呈黄色固体(45mg)。
(步骤3)1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基) 嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮盐酸盐(化合物24)的制备
向化合物24-b(45mg，mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(1mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，添加乙酸乙酯淬火反应。收集沉淀物并洗涤，得到标题化合物24，呈黄色固体(20mg，两步反应的产率：43％)。
[实施例4-6]1-(2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙酰基)哌啶-4-羧酸盐酸盐(化合物25)的制备
除了使用异哌啶酸甲酯代替化合物im-7，反应以与实施例4-2相同的方式进行，然后进行如实施例1-1(步骤2)的反应，得到标题化合物25，呈黄色固体。
[实施例5-1]6-[(5S)-5-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物26)的制备
向化合物im-5a(0.14g，0.38mmol)和化合物10-g(63mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.94mmol)，将混合物在80℃下搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝7：93)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(5mg，5％)。
[实施例5-2]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酰胺(化合物27)的制备
(步骤1)6-氨基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物27-a)的制备
除了使用化合物10-a(3.4g，0.019mol)代替化合物10-b，以与实施例1-10的步骤3相同的方式进行反应，得到标题化合物，呈米色固体(2.68g，95％)。
(步骤2)2-氯-N-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酰胺(化合物27-b)的 制备
在0℃下，向化合物27-a(0.50g，3.33mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中缓慢添加氯乙酰氯(0.3mL，3.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，将溶剂减压浓缩至1/2。添加蒸馏水(15mL)后，将混合物在室温下搅拌30分钟。收集沉淀物，用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物27-b，呈棕色固体(0.27g，36％)。
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-N-(2- 氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酰胺(化合物27)的制备
除了使用化合物27-b(40mg，0.16mmol)代替化合物10-g，以与实施例5-1相同的方式进行反应，得到标题化合物27，呈棕色固体(32mg，62％)。
[实施例5-3]6-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物28)的制备
通过使用6-(2-氯乙酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(50mg，0.24mmol)代替化合物10-g，反应以与实施例5-1相同的方式进行，得到标题化合物28，呈黄色固体(21mg，19％)。
[实施例5-4]6-[(1E)-2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-1-(羟基亚氨基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物29)的制备
向化合物28(15mg，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加羟胺盐酸盐(18mg，0.22mmol)和乙酸钠(44mg，0.63mmol)，将混合物在80℃下搅拌7小时。将混合物再次冷却至室温，并搅拌14小时。反应完成后，减压浓缩溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化，得到标题化合物29，呈黄色固体(7mg，44％)。
[实施例5-5]6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-1-(羟基亚氨基)丙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物30)的制备
(步骤1)6-(3-氯丙酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物30-a)的制备
根据熟知的方法(WO 2008148449)合成标题化合物30-a。
(步骤2)6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1- 基)-1-(羟基亚氨基)丙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物30)的制备
通过使用化合物30-a(81mg，0.36mmol)，反应以与实施例5-3然后实施例5-4相同的方式进行，得到标题化合物30(3mg，2％)。
MS m/z：500[M+1]+
[实施例5-6]6-{5-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物31)的制备
(步骤1)6-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物31- a)的制备
根据熟知的方法(WO 2002050070)合成标题化合物31-a。
(步骤2)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-胺 (化合物31-b)的制备
向化合物im-5a(00.15g，0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.03mmol)和烯丙基溴(0.05mL，0.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝7：93)纯化，得到标题化合物31-b，呈深棕色固体(41mg，30％)。
(步骤3)6-{5-[(4-(2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)甲 基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(化合物31)
向化合物31-a(0.10g，0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(0.083g，0.62mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。依次添加化合物31-b(40mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(50mg，0.60mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化，得到标题化合物31，呈深棕色固体(17mg，28％)。
[实施例5-7]N-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物32)的制备
(步骤1)2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羧酸(化合物32-a)的制备
在40℃下，向4-氨基-3-羟基苯甲酸(1g，6.5mmol)和碳酸钾(1.4g，10.5mmol)的蒸馏水(8mL)溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.8mL，9.8mmol)，将温度升至80℃，然后搅拌12小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后用2N盐酸水溶液处理以调节pH2或更低。收集沉淀物，用冷水洗涤，干燥，得到标题化合物32-a，呈棕色固体(0.66mg，57％)。
(步骤2)5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2-胺 (化合物32-b)的制备
向化合物im-5a(40.46g，1.4mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，1.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)，并将混合物在室温和氮气氛下搅拌12小时。添加蒸馏水(50mL)以淬灭反应后，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：9)纯化，获得黄色固体。然后，反应以与实施例1-3(步骤6)相同的方式进行，得到标题化合物32-b，呈浅棕色固体(0.1g，23％)。
(步骤3)N-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物32)的制备
除了分别使用化合物32-a(0.1g，0.6mmol)和化合物32-b(0.11g，0.30mmol)代替化合物12-b和化合物im-5a，反应以与实施例2-1的步骤3相同的方式进行，得到标题化合物32，呈黄色固体(64mg，44％)。
[实施例6-1]2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物33)的制备
(步骤1)2-(肼羰基)乙酸乙酯(化合物33-a)的制备
根据熟知的方法(European Journal of Medicinal Chemistry,2008,43(3),584-594)合成标题化合物33-a。
(步骤2)3-({2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酰基肼基)-3-氧代 丙酸乙酯(化合物33-b)的制备
在0℃下，向化合物im-2a(2.2g，8.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次地缓慢添加化合物33-a(1.9g，13.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.6mL，26.2mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(6.8g，13.1mmol)，并将混合物在室温下在氮气流下搅拌14小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用二氯甲烷处理，形成固体，然后过滤并干燥，得到标题化合物33-b，呈白色固体(1.4g，43％)。
(步骤3)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)乙酸乙酯(化合物33-c)的制备
在0℃下，向化合物33-b(0.17g，0.46mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中添加N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(0.16g，0.55mmol)，并且将混合物在70℃和氮气氛下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(80mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：乙酸乙酯＝3：7)纯化，得到标题化合物33-c，呈黄色固体(0.12g，75％)。
(步骤4)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)乙酸(化合物33-d)的制备
向化合物33-c(0.12g，0.35mmol)在四氢呋喃(4mL)和蒸馏水(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(0.072g，1.72mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用2N盐酸水溶液处理以调节pH2或更低，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物33-d，呈黄色固体(0.11g，95％)。
(步骤5)2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物33)的制备
在0℃，向化合物33-d(0.19g，0.55mmol)和化合物im-7(0.18g，1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，1.9mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.43g，0.82mmol)，并将混合物在室温和氮气氛下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：乙酸乙酯＝5：95)纯化，得到标题化合物33，呈白色固体(0.065g，27％)。
[实施例6-2]1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-2-{5-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙-1-酮(化合物34)的制备
通过使用化合物im-2b代替化合物im-2a，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物34。
[实施例6-3]2-[5-(2-{[4-(3-氯苯基)环己-3-烯-1-基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物35)的制备
通过使用化合物im-2c代替化合物im-2a，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物35。
[实施例6-4]2-(5-{6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物36)的制备
通过使用化合物im-2d代替化合物im-2a，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物38。
[实施例6-5]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-6-基}乙-1-酮(化合物37)的制备
(步骤1)制备5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物37-a)的制备
根据熟知的方法(US2004/220189A1和US2008/153843A1)，合成中间体5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物37-a)。
MS m/z：124[M+1]+
(步骤2)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-(5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-6-基}乙-1-酮(化合物37)的制备
通过使用化合物37-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物37。
[实施例6-6]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物38)的制备
(步骤1)3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶(化合物38-a)的制备
根据熟知的方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry.2008.18(11).3359-3363)，合成中间体3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶(化合物38-a)。
(步骤2)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物38)的制备
通过使用化合物38-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物38。
[实施例6-7]6-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,5,6,7,8-六氢-1,6-萘啶-2-酮(化合物39)的制备
(步骤1)3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶(化合物39-a)的制备
根据熟知的方法(WO 2009121812)，合成中间体1,2,5,6,7,8-六氢-1,6-萘啶-2-酮(化合物39-a)。
MS m/z：151[M+1]+
6-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙 酰基]-1,2,5,6,7,8-六氢-1,6-萘啶-2-酮(化合物39)
通过使用化合物39-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物39。
[实施例6-8]5-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物40)的制备
(步骤1)3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐(化合物40-a)的制备
根据熟知的方法(Journal of Medicinal Chemistry.2010.53(19).7107-7118)，合成标题化合物(40-a)。
(步骤2)3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(化合物40-b)的制备
在0℃下，向化合物40-a(2.6g，0.010mol)在蒸馏水(3mL)和1,4-二噁烷(20mL)的混合溶剂中的溶液中依序地缓慢添加碳酸钠(3.2g，0.030mol)和9-芴基甲氧基羰基氯(2.6g，0.010mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：95)纯化，得到标题化合物40-b，呈白色固体(2.7g，69％)。
(步骤3)2-氧代-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸9H-芴-9-基 甲基酯(化合物40-c)的制备
在0℃下，向化合物40-b(0.60g，1.50mmol)和尿素(0.55mg，8.99mmol)的乙酸(2.6mL)溶液中添加30％氨水(0.64mL)，将混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化，得到标题化合物40-c，呈黄色固体(0.22g，40％)。
(步骤4)1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物40-d)的制备
将化合物40-c(0.22g，0.60mmol)溶解在四氢呋喃(25mL)中。缓慢添加哌啶(5mL)后，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，残余物用二乙醚处理，形成固体。收集沉淀物，用二乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物40-d，呈米色固体(77mg)。
(步骤5)5-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物40)的制备
通过使用化合物40-d代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物40。
[实施例6-9]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}乙-1-酮(化合物41)的制备
(步骤1)3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶(化合物41-a)的制备
根据熟知的方法(Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(9),3687-3706)，合成中间体5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物41-a)。
(步骤2)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-(5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}乙-1-酮(化合物41)的制备
通过使用化合物41-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物41。
[实施例6-10]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物42)的制备
(步骤1)1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐(化合物42-a)的制备
根据熟知的方法(US 20070232600887)，合成1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐(化合物42-a)。
(步骤2)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物42)的制备
通过使用化合物42-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物42。
[实施例6-11]1-{2-氨基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物43)的制备
(步骤1)4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺二氢溴酸盐(化合物43-a) 的合成
向化合物40-b(0.7g，2.7mmol)的乙醇(7mL)溶液中添加硫脲(0.21g，2.7mmol)，并将混合物在回流下搅拌9小时。反应完成后，滤出固体并用乙醇洗涤。浓缩滤液，再次过滤所得固体。收集固体并干燥，得到标题化合物43-a，呈粉红色固体(0.46g，53％)，然后将其不经进一步纯化用于下一步反应。
MS m/z：155.9[M+1]+
(步骤2)1-{2-氨基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(5-{2- [(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物43)的制 备
通过使用化合物43-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物43。
[实施例6-12]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基}乙-1-酮(化合物44)和2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基}乙-1-酮(化合物45)的制备
(步骤1)(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(44-a)和 (2Z)-2-l(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物45-a)的制备
将3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL)溶液在回流下搅拌1小时。反应完成后，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(44-a和45-a)的混合物(0.89g，70％)。
(步骤2)1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(44-b)和1H,4H,5H, 6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(化合物45-b)的制备
向化合物44-a和45-a在乙醇(10mL)中的混合物(0.89g，3.50mmol)溶液中添加水合肼(0.35g，6.99mmol)，并将混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，除去溶剂，得到标题化合物的混合物(44-b和45-b)(0.64g，81％)，然后将其无需进一步纯化用于下一步反应。
(步骤3)1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶(44-c)和1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并 [4,3-b]吡啶(45-c)的制备
在0℃下，向标题化合物(44-b和45-b)在二氯甲烷(5mL)中的混合物溶液(0.64g，2.86mmol)中添加4N氯化氢二噁烷溶液(5mL)，将混合物搅拌15小时。反应完成后，除去溶剂，将残余物用二乙醚处理，形成固体。过滤沉淀物，用二乙醚洗涤，定量得到标题化合物的混合物(44-c和45-c)(0.55g)。
MS m/z：124[M+1]+
(步骤4)2-(5-(2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮化合物44)和2-(5-{2-[(2,3- 二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并 [4,3-b]吡啶-4-基)乙-1-酮(化合物45)的制备
通过使用化合物44-c和45-c的混合物代替中间体im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到标题化合物44和45的混合物。
(化合物44)
(化合物45)
[实施例6-13]N-(1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基磺酰胺(化合物46)的制备
(步骤1)N-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰胺盐酸盐(化合物46-a)的制备
根据熟知的方法(WO 2011160020)，合成中间体N-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰胺盐酸盐(化合物46-a)。
(步骤2)N-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰胺盐酸盐(化合物46-a)的制备
通过使用化合物46-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到化合物46。
[实施例6-14]N-(1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(化合物47)的制备
(步骤1)N-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(化合物47-a)的制备
根据熟知的方法(US 20110183985)，合成中间体N-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(化合物47-a)。
MS m/z：166[M+1]+
(步骤2)N-(1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二 唑-2-基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(化合物47)
通过使用化合物47-a代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到化合物47。
[实施例6-15]1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸(化合物48)的制备
(步骤1)1-苄基-4-(甲氧基羰基)吡-1-啶(化合物48-a)的制备
向异烟酸甲酯(1.0g，7.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加苄基溴(0.95mL，8.75mmol)，并将混合物在80℃和氮气氛下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，浓缩除去溶剂。将残余物用正己烷处理，形成固体。将形成的固体过滤并用正己烷洗涤，定量得到标题化合物48-a，呈黄色固体(1.7g)。
(步骤2)1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(化合物48-b)的制备
在0℃下，向化合物48-a(2.1g，9.2mmol)的乙醇(20mL)溶液中添加硼氢化钠(0.38g，0.010mol)和蒸馏水(4mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物48-b的粗产物，呈黄色液体(1.84g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
(步骤3)1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1,4-二羧酸4-甲酯 (化合物48-c)的制备
在0℃下，向化合物48-b(1.8g，7.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯(2.8g，0.016mol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物48-c，呈无色液体(1.34g，59％)。
(步骤4)1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(化合物48-d)的制备
向化合物48-c(0.50g，1.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三氟乙酸(3mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，添加饱和碳酸氢钠溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物48-d，呈棕色液体(0.22g，89％)。
(步骤5)1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸(化合物48)的制备
通过使用化合物48-d代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到化合物48。
[实施例6-16]1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(化合物49)的制备
(步骤1)1,2,3,6-四氢吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁基4-甲基酯(化合物49-a)的制备
向化合物48-d(0.33g，2.36mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次缓慢添加二碳酸二叔丁酯(0.76g，3.49mmol)和三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用2N盐酸水溶液(2mL)处理并搅拌10分钟。添加另外的蒸馏水(20mL)后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物49-a，呈无色液体(0.15g，27％)。
(步骤2)1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸(化合物49-b)的制备
向化合物49-a(0.15g，0.63mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加1N氢氧化锂水溶液(3mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用2N盐酸水溶液处理以调节pH2或更低，然后用二氯甲烷萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物49-b，呈白色固体(0.13g，92％)。
(步骤3)4-氨基甲酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物49-c)的制备
在0℃下，向化合物49-b(0.13g，0.59mmol)和氯化铵(0.16g，2.93mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中依次滴加N,N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.93mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.46g，0.89mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化残余物，定量得到标题化合物49-c，呈白色固体(0.14g)。
(步骤4)1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(化合物49-d)的制备
在0℃下，向化合物49-c(0.14g，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(2mL)，将混合物在室温下搅拌9小时。反应完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用二氯甲烷处理，形成固体。将形成的固体过滤并用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物49-d，呈白色固体(41mg，43％)。
(步骤5)1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(化合物49)的制备
通过使用化合物49-d代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到化合物49。
[实施例6-17]4-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰氨基]苯甲酸(化合物50)的制备
通过使用4-氨基苯甲酸叔丁酯代替化合物im-7，反应以与实施例6-1相同的方式进行，得到化合物50。
[实施例7]
如以下实施例7-1至实施例7-5中所述，化合物51至化合物55由中间体im-7和代替实施例6-1(步骤4)中制备的化合物的在以下实施例中制备的化合物，根据与实施例6-1类似的方式制备。
[实施例7-1]2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物51)的制备
(步骤1)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-腈(化合物51-a)的制备
在180℃下，将化合物im-1a(2.5g，8.6mmol)和氰化铜(I)(1.0g，11.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(41mL)中的混合物搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用氰化钠水溶液(50mL)洗涤两次。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝15：85)纯化残余物，得到标题化合物51-a，呈白色固体(1.48g,73％)。
(步骤2)(Z)-2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-N-羟基嘧啶-5-甲脒(化合物51- b)的制备
将化合物51-a(0.30g，1.27mmol)、盐酸羟胺(0.21g，3.02mmol)和碳酸钾(0.36g，2.59mmol)溶解在甲醇(9mL)和蒸馏水(1mL)的混合溶剂中，将混合物在100℃回流下搅拌2小时。用蒸馏水(50mL)稀释反应混合物，然后过滤沉淀物，用蒸馏水洗涤，干燥，得到标题化合物51-b，呈白色固体(0.2g，59％)。
(步骤3)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-5- 基)乙酸乙酯(化合物51-c)的制备
在0℃下，向化合物51-b(0.37g，1.37mmol)的甲苯(18mL)溶液中添加氢化钠(41mg，1.70mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物再次冷却至0℃，并向其中添加乙基丙二酰氯(0.21mL，1.64mmol)后，将混合物在80℃下搅拌9小时。反应完成后，用硅藻土去除不溶物质，浓缩滤液。然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)纯化残余物，得到标题化合物51-c，呈黄色固体(0.29mg,58％)。
(步骤4)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-5- 基)乙酸(化合物51-d)的制备
通过使用化合物51-c(0.29，0.79mmol)代替化合物33-c，反应以与实施例6-1的步骤4相同的方式进行，得到标题化合物51-d(0.19g，73％)。
(步骤5)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-5- 基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物51)的制备
通过使用化合物51-d代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物51。
[实施例7-2]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物52)的制备
(步骤1)3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(化合物52-a)的制备
根据熟知的方法(Synthesis,2016,48(17),2851-2862)，制备标题化合物52-a。
(步骤2)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-碳酰肼(化合物52-b)的制备
向化合物im-2a(6.0g，0.02mol)的乙醇(50mL)溶液中添加水合肼(10mL，0.21mol)，将混合物在80℃下搅拌15小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，形成固体，然后过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物52-b，呈白色固体(5.3g，83％)。
(步骤3)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-4H-1,2,4-三唑-3- 基)乙酸乙酯(化合物52-c)的制备
向化合物52-a(0.88g，4.53mmol)和化合物52-b(0.61g，2.26mmol)的乙醇(10mL)溶液中添加三乙胺(0.95mL，6.80mmol)，将混合物在90℃下在氮气氛下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝6:4→7:3)纯化残余物，得到标题化合物52-c，呈黄色固体(0.27g，33％)。
(步骤4)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-4H-1,2,4-三唑-3- 基)乙酸(化合物52-d)的制备
通过使用化合物52-c(73mg，0.20mmol)代替化合物33-c，反应以与实施例6-1的步骤4相同的方式进行，得到标题化合物52-d(52mg，77％)。
(步骤5)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物52)的制备
通过使用化合物52-d(52mg，0.154mmol)代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物52(10mg，15％)。
[实施例7-3]2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物53)的制备
(步骤1)(2E)-1-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(二甲基氨基) 丙-2-烯-1-酮(化合物53-a)的制备
向化合物im-3(0.10g，0.39mmol)的甲苯(3mL)溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.06mL，0.45mmol)，在120℃下将混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物53-a(0.11g，92％)。
(步骤2)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(化合物53-b) 的制备
向化合物53-a(0.11g，0.36mmol)的乙醇(15mL)溶液中添加水合肼(0.19g，3.71mmol)，在80℃下将混合物搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物53-b，呈红色固体(97mg，98％)。
(步骤3)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙 酸(化合物53-c)的制备
向化合物53-b(97mg，0.35mmol)的丙酮(12mL)溶液中添加碳酸钾(0.2g，1.4mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL，0.64mmol)，将混合物在回流下搅拌13小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。然后将残余物溶于二氯甲烷(2mL)中，并向其中添加三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，浓缩溶剂，残余物用二乙醚处理，形成固体。将形成的固体过滤并用二乙醚洗涤，得到标题化合物53-c，呈米色固体(94mg，80％)。
(步骤4)2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物53)的制备
通过使用化合物53-c代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物53。
[实施例7-4]2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物54)的制备
(步骤1)1-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}戊烷-1,3-二酮(化合物 54-a)的制备
在0℃下，在搅拌下，向化合物im-3(80mg，0.32mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)溶液中添加氢化钠(20mg，0.63mmol)，将混合物搅拌1小时。然后，向其中缓慢添加丙酸乙酯(50mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。搅拌1.5小时后，添加N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)。搅拌1小时后，将反应温度升至50℃，然后搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝2：8)纯化残余物，得到标题化合物54-a，呈棕色固体(26mg,27％)。
(步骤2)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑- 1-基)乙酸(化合物54-b)的制备
由上述(步骤1)制备的化合物54-a(115mg，0.37mmol)，进行与实施例7-3的(步骤2)和(步骤3)相似的方法，得到标题化合物54-b，呈米色固体(100mg，3步收率为57％)。
(步骤3)2-(3-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑- 1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物54)的制备
通过使用化合物54-b代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物54。
[实施例7-5]2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酸(化合物55)的制备
(步骤1)N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]嘧啶- 2-胺(化合物55-a)的制备
向化合物im-1b(0.5g，1.44mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(II)(20mg，0.03mmol)和碘化铜(CuI)(11mg，0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加三乙胺(3mL，0.02mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.24mL，1.72mmol)，并将混合物在90℃下搅拌。在反应完成后，使用硅藻土垫通过过滤除去不溶物质。将滤液用水洗涤三次。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物55-a，呈棕色固体(0.55g，87％)。
(步骤2)5-乙炔基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-2-胺(化合物55-b)的制 备
向化合物55-a(0.25g，0.68mmol)的甲醇(3mL)溶液中添加碳酸钾(0.28g，2.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物55-b，呈米色固体(0.16g,80％)。
(步骤3)2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三 唑-1-基}乙酸乙酯(化合物55-c)的制备
向化合物55-b(0.16g，0.54mmol)在乙醇(3mL)和蒸馏水(1mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加2-叠氮基乙酸乙酯(85mg，0.65mmol)、磺酸铜(8.7mg，0.05mmol)和抗坏血酸钠(0.11g，0.54mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，定量得到标题化合物55-c，呈米色固体(0.24g)。
(步骤4)2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三 唑-1-基}乙酸](化合物55-d)的制备
通过使用化合物55-c(0.24g，0.54mmol)代替化合物33-c，反应以与实施例6-1的步骤4相同的方式进行，得到标题化合物55-d，呈米色固体(0.21g，95％)。
(步骤5)2-{4-[2-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三 唑-1-基}乙酸(化合物55)的制备
通过使用化合物55-d代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物55。
[实施例8-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物56)的制备
(步骤1)2-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔 丁酯(化合物56-a)的制备
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.6mmol)和碳酸铯(1.3g，3.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加溴乙酸叔丁酯(0.6mL，3.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)纯化残余物，得到标题化合物56-a，呈黄色固体(1.1g,63％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙 酸(化合物56-b)的制备
将化合物56-a(0.2mg，0.7mmol)、化合物im-1a(0.2g，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)和碳酸钾(0.2mg，1.2mmol)溶于乙腈和蒸馏水(4：1，10mL)的混合溶剂中。用氮气吹扫后，将混合物在110℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用蒸馏水萃取。将水层用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物56-b，呈浅黄色固体(110mg，55％)。
MS m/z：336[M+1]+
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-1- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物56)的制备
通过使用化合物56-b(97mg，0.3mmol)代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物56，呈白色固体(44mg，34％)。
[实施例8-2]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酰胺(化合物57)的制备
除了分别使用在实施例5-2(步骤1)中制备的化合物27-a(54mg，0.40mmol)和在实施例8-1(步骤2)中制备的化合物56-b(60mg，0.20mmol)代替化合物im-7和化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物57，呈白色固体(6mg，7％)。
[实施例8-3]2-(4-{6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物58)的制备
通过使用化合物im-1d代替化合物im-1a，反应以与实施例8-1的步骤2和步骤3相同的方式进行，得到白色标题化合物58(33mg，27％)。
[实施例8-4]2-(4-{5-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物59)的制备
通过使用化合物im-1e代替化合物im-1a，反应以与实施例8-1的步骤2和步骤3相同的方式进行，得到白色标题化合物59(25mg，12％)。
[实施例9]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物60)的制备
(步骤1)4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(化合物60-a)的制备
在0℃下，向4-碘咪唑(4-碘-1H-咪唑)(3.0g，0.015mol)和氯三苯基甲基(6.0g，0.021mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中缓慢添加三乙胺(7.2mL，0.052mol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。浓缩反应混合物，用蒸馏水(100mL)稀释，并在室温下搅拌20分钟。然后，过滤沉淀物，滤液用蒸馏水和二乙醚洗涤，得到标题化合物60-a，呈白色固体(4.4g，66％)。
(步骤2)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-2- 胺(化合物60-b)的制备
将化合物im-4(0.69g，2.03mmol)、化合物60-a(0.68g，1.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.18g，0.16mmol)和2N碳酸钠水溶液(2.5mL)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，并在100℃下搅拌9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3：7)纯化残余物，得到标题化合物60-b，呈红色固体(0.65g，80％)。
(步骤3)N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(化合物60-c) 的制备
向化合物60-b(0.68g，1.31mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三氟乙酸(3mL)和苯甲醚(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，添加2N盐酸水溶液以调节pH2或更低，然后用二氯甲烷洗涤。用2N氢氧化钠水溶液处理水溶液层以调节pH10或更高，然后再用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物60-c，呈深棕色固体(0.27g,73％)。
(步骤4)2-(4-{2[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸 (化合物60-d)的制备
在0℃下，向化合物60-c(0.22g，0.79mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加氢化钠(29mg，1.2mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后，将混合物再次冷却至0℃。向其中添加溴乙酸叔丁酯(0.13mL，0.87mmol)后，将混合物在80℃下搅拌9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。然后将残余物溶于二氯甲烷(2mL)中。添加三氟乙酸(1.5mL)后，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，除去溶剂，残余物用二乙醚洗涤，形成固体。将形成的固体过滤并用二乙醚洗涤，得到标题化合物60-d，呈米色固体(0.16g，2步收率为60％)。
(步骤5)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-1-基)-1- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物60)的制备
通过使用化合物60-d(50mg，0.14mmol)代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物60，呈粉红色固体(17mg，28％)。
[实施例10-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙氧基-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物61)的制备
(步骤1)1-(3-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(化合物61-a)的制备
向化合物im-8(3.24g，0.026mol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次添加碳酸钾(7.10g，0.051mol)和溴乙烷(3.83mL，0.051mol)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3：7)纯化残余物，得到标题化合物61-a，呈浅棕色固体(3.74g,76％)。
MS m/z：155[M+1]+
(步骤2)3-乙氧基-4-碘-1H-吡唑(化合物61-b)的制备
向化合物61-a(3.2g，0.021mol)在蒸馏水(100mL)和乙醇(50mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(3.4g，0.022mmol)、碘(7.9g，31.134mmol)和碳酸钾(11.5g，83.024mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，形成固体，然后过滤，用蒸馏水洗涤，得到标题化合物61-b，呈黄色固体(4.1g，83％)。
(步骤3)2-(3-乙氧基-4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物61-c)的制备
向化合物61-b(0.36g，1.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次添加碳酸铯(0.73g，2.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.3mL，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9→3：7)纯化，得到呈浅棕色液体的标题化合物61-c(0.39g，82％)。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙氧基-1H-吡 唑-1-基)乙酸叔丁基酯(化合物61-d)的制备
向化合物61-c(0.46g，1.58mmol)和化合物im-4(0.58g，1.70mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和蒸馏水(2mL)的混合溶剂中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.13mmol)和碳酸钠(0.42mg，3.93mmol)，并将混合物在80℃和氮气氛下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3：7)纯化残余物，得到标题化合物61-d，呈黄色固体(0.37g,65％)。
(步骤5)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基]-3-乙氧基-1H-吡 唑-1-基)乙酸(化合物61-e)的制备
向化合物61-d(0.37g，0.85mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(3mL)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，去除溶剂，过滤得到的固体，用二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物61-e，呈浅棕色固体(0.29g，89％)。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙氧基-1H-吡 唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物61)的 制备
通过使用化合物61-e(30mg，0.08mmol)代替化合物33-d，反应以与实施例6-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物61，呈白色固体(11mg，41％)。
[实施例10-2]2-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮盐酸盐(化合物62)的制备
(步骤1)3-[(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物 62-a)的制备
在0℃下，向化合物im-8(0.50g，3.96mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷(0.89g，5.15mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物中依次添加三苯基膦(1.56g，5.94mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.17mL，5.95mmol)，并将混合物在50℃和氮气氛下搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物62-a，呈浅黄色液体(0.86g,77％)。
(步骤2)3-[(4-碘-1H-吡唑-3-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物62-b) 的制备
通过使用化合物62-a(0.86g，3.05mmol)代替化合物61-a，反应以与实施例10-1的步骤2相同的方式进行，得到标题化合物62-b，呈白色固体(0.71g，64％)。
(步骤3)3-{[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-碘-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷- 1-羧酸叔丁酯(化合物62-c)的制备
通过分别使用化合物62-b(0.30g，0.82mmol)和溴乙酸乙酯(0.18mL，1.23mmol)代替化合物61-b和溴乙酸叔丁酯，反应以与实施例10-1的步骤3相同的方式进行，得到标题化合物62-c，呈白色固体(0.39g，99％)。
(步骤4)3-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-乙氧基-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物62-d)的制备
通过使用化合物62-c(0.39g，0.81mmol)代替化合物61-c，反应以与实施例10-1的步骤4相同的方式进行，得到标题化合物62-d，呈黄色固体(0.32g，71％)。
(步骤5)2-[3-({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-4-(2-[(2,3-二 氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸(化合物62-e)的制备
向化合物62-d(0.10g，0.19mmol)在四氢呋喃(2mL)和蒸馏水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(40mg，0.94mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，添加2N盐酸水溶液以调节pH2或更低，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物62-e，呈黄色固体(80mg，84％)。
(步骤6)3-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]氮杂环 丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物62-f)的制备
通过使用化合物62-e(80mg，0.16mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物62-f，呈浅黄色固体(82mg)。
(步骤7)2-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧 啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1- 酮盐酸盐(化合物62)的制备
向化合物62-f的二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(2mL)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，去除溶剂，过滤得到的固体，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物62，呈浅黄色固体(42mg，2步收率为48％)
[实施例10-3]2-[3-(苄氧基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物63)的制备
通过使用苄基溴代替溴乙烷，反应以与实施例10-1相同的方式进行，得到标题化合物63。
[实施例10-4]2-[3-(苄氧基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-yl]-1-(吗啉-4-基)乙-1-酮(化合物64)的制备
通过使用吗啉代替化合物im-7，反应以与实施例10-3相同的方式进行，得到标题化合物。
[实施例10-5]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-羟基-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物65)的制备
向化合物63(60mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd/C(10重量％，75mg)，并且将混合物在氢气压力(1atm)下搅拌15小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤去除催化剂，并将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝7：93)纯化残余物，得到标题化合物65，呈深棕色固体(1.6mg,3.2％)。
[实施例10-6]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物66)的制备
通过使用4-(2-氯乙基)吗啉代替溴乙烷，反应以与实施例10-1相同的方式进行，得到标题化合物66。
[实施例10-7]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物67)的制备
通过使用4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替溴乙烷，反应以与实施例10-1和实施例10-2的步骤7相同的方式进行，得到标题化合物67。
[实施例10-8]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物68)的制备
(步骤1)2-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧 啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯盐酸盐(化合物68-a)的制备
向化合物62-d(0.10g，0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(2mL)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，去除溶剂，然后过滤残余物，用二乙醚洗涤，干燥，定量得到标题化合物68-a，呈浅棕色固体(90mg)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(1-乙基氮杂环 丁烷-3-基)氧基]-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物68-b)的制备
向化合物68-a(90mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.44mmol)和溴乙烷(16μL，0.21mmol)，将混合物在室温和氮气氛下搅拌1小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物68-b，呈白色固体(40mg,45％)。
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(1-乙基氮杂环 丁烷-3-基)氧基}-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物68-c)的制备
通过使用化合物68-b(0.10g，0.19mmol)代替化合物62-d，反应以与实施例10-2的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物68-c的粗产物，呈黄色固体(37mg)，然后将其不经进一步纯化用于下一步反应。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(1-乙基氮杂环 丁烷-3-基)氧基}-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5- 基}乙-1-酮(化合物68)的制备
通过使用化合物68-c(37mg，0.086mmol)代替化合物62-e，反应以与实施例10-2的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物68，呈白色固体(12mg，26％)。
[实施例10-9]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物69)的制备
通过使用4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替1-N-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷，反应以与实施例10-2相同的方式进行，得到标题化合物69。
[实施例10-10]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物70)的制备
通过使用化合物69代替化合物68-a，反应以与实施例10-8的步骤2相同的方式进行，得到标题化合物70。
[实施例10-11]2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物71)的制备
通过使用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯代替溴乙烷，反应以与实施例10-10相同的方式进行，得到标题化合物71。
[实施例10-12]4-{[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]甲基}苯甲酸(化合物72)的制备
(步骤1)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(化合物72-a)的制备
在0℃下，向4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol)的苯(40mL)溶液中依次添加三苯基膦(3.2g，12.0mmol)和四溴化碳(4.0g，12.0mmol)，将混合物搅拌2小时。反应完成后，添加正己烷(60mL)，过滤去除不溶物质。然后减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化残余物，得到标题化合物72-a，呈白色固体(1.07g,78％)。
(步骤2)4-{[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基}甲基}苯 甲酸(化合物72)的制备
通过使用化合物72-a代替溴乙烷，反应以与实施例10-1和实施例10-2的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物72。
[实施例10-13]2-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸(化合物73)的制备
(步骤1)1-[3-(环氧乙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮(化合物73-a)的制 备
向化合物im-8(1.0g，7.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次添加对甲苯磺酸(0.4g，1.6mmol)和2',4'-二羟基苯乙酮(2.2mL，23.8mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物加热至40℃并搅拌4小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝2：8)纯化残余物，得到标题化合物73-a，呈浅棕色液体(0.5g，30％)。
(步骤2)4-碘-3-(环氧乙烷-2-基氧基)-1H-吡唑(化合物73-b)的制备
通过使用化合物73-a(0.5g，2.4mmol)代替化合物61-a，反应以与实施例10-1的步骤2相同的方式进行，得到标题化合物73-b，呈浅棕色液体(0.68g，96％)。
(步骤3)2-[4-碘-3-(环氧乙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(化合物 73-c)的制备
通过使用化合物73-b(0.68g，2.41mmol)代替化合物61-b，反应以与实施例10-1的步骤3相同的方式进行，得到标题化合物73-c，呈白色固体(0.29g，29％)。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-茚)氨基]嘧啶-5-基}-3-(环氧乙烷-2-基 氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物73-d)的制备
通过使用化合物73-c(0.29g，0.70mmol)代替化合物61-c，反应以与实施例10-1的步骤4相同的方式进行，得到标题化合物73-d，呈黄色固体(0.28g，81％)。
(步骤5)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-羟基-1H-吡唑- 1-基)乙酸叔丁酯(化合物73-e)的制备
向化合物73-d(0.28g，0.57mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加对甲苯磺酸(0.4g，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，去除溶剂，过滤得到的固体，用二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物73-e，呈白色固体(0.18g，78％)。
(步骤6)2-({1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨 基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-3-基}氧基)乙酸乙酯(化合物73-f)的制备
向化合物73-e(0.14g，0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加溴乙酸乙酯(0.04mL，0.35mol)和碳酸钾(72mg，0.53mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，添加蒸馏水(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)纯化残余物，得到标题化合物73-f，呈深棕色固体(92mg，53％)。
(步骤7)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(2-乙氧基-2-氧 代乙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物73-g)的制备
通过使用化合物73-f(92mg，0.19mmol)代替化合物61-d，反应以与实施例10-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物73-g，呈黄色固体(72mg，90％)。
(步骤8)2-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸乙 酯(化合物73-h)的制备
通过使用化合物73-g(72mg，0.16mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，定量得到标题化合物73-h，呈黄色固体(95mg)。
(步骤9)2-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- (1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸(化 合物73)的制备
通过使用化合物73-h(95mg，0.18mmol)代替化合物62-d，反应以与实施例10-2的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物73，呈浅黄色固体(20mg，22％)。
[实施例10-14]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(二甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物74)的制备
(步骤1)N,N-二甲基-1H-吡唑-3-胺(化合物74-a)的制备
在0℃下，向3-氨基吡唑(1.57g，0.019mol)的甲醇(50mL)溶液中添加多聚甲醛(1.70g，0.057mol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。再次冷却至0℃后，添加氰基硼氢化钠(3.56g，0.057mol)并在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝6：4)纯化，得到标题化合物74-a，呈浅棕色液体(0.64g，30％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(二甲基氨基)- 1H-吡唑-1-基)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物 74)的制备
通过使用化合物74-a(0.37g，3.36mmol)代替化合物61-a，反应以与实施例10-1的步骤2至步骤6相同的方式进行，得到标题化合物74，呈白色固体(23mg，5步收率为3％)。
[实施例10-15]4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(化合物75)的制备
(步骤1)4-碘-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(化合物75-a)的制备
向吡唑-3-羧酸乙酯(1.00g，7.14mmol)的乙腈(28mL)溶液中依次添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.77g，7.85mmol)和三氟乙酸(0.16mL，2.14mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯萃取。用5％碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝4：6)纯化，得到标题化合物75-a，呈黄色固体(1.69g,89％)
(步骤2)4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(化合物75)的制备
通过使用化合物75-a(1.69g，6.35mmol)代替化合物61-b，反应以与实施例10-1的步骤3至步骤6和实施例10-2的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物75。
[实施例10-16]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物76)的制备
在0℃下，向化合物73(26mg，0.054mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加哌啶(11.0μL，0.11mmol)，然后依次添加苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(42mg，0.081mmol)和N,N-二异丙基乙胺(47.0μL，0.27mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝5：95)纯化，得到标题化合物76，呈白色固体(15mg,51％)
[实施例10-17]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮盐酸盐(化合物77)的制备
通过使用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪代替哌啶，反应以与实施例10-16和实施例10-2的步骤7相同的方式进行，得到标题化合物77。
[实施例11-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物78)的制备
(步骤1)(1E)-1-(二甲基氨基)戊-1-烯-3-酮(化合物78-a)的制备
将2-丁酮(10mL，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL，0.075mol)的混合物在110℃下搅拌9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，去除溶剂，得到标题化合物78-a(8.3g，86％)。
(步骤2)3-乙基-1H-吡唑(化合物78-b)的制备
在搅拌下，向化合物78-a(8.3g，0.065mol)的乙醇(20mL)溶液中添加水合肼(4.9mL，0.098mol)，并将混合物在回流下搅拌15小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，去除溶剂，定量得到标题化合物78-b，呈黄色液体(6.2g)。
(步骤3)1-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(化合物78-c)的制备
通过使用化合物78-b(6.2g，0.065mol)代替化合物im-8-a，反应以与制备实施例8的步骤2相同的方式进行，得到标题化合物78-c，呈黄色液体(1.8g，20％)。
(步骤4)3-乙基-4-碘-1H-吡唑(化合物78-d)的制备
通过使用化合物78-c(1.8g，0.013mol)代替化合物61-a，反应以与实施例10-1的步骤2相同的方式进行，定量得到标题化合物78-d(2.9g)。
(步骤5)2-(3-乙基-4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物78-e)和2-(5-乙基- 4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物78-f)的制备
通过使用化合物78-d(2.9g，0.013mol)代替化合物61-b，反应以与实施例10-1的步骤3相同的方式进行，得到标题化合物78-e和78-f的混合物，呈黄色液体(3.5g，80％)，然后将其不经进一步纯化用于下一步反应。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑- 1-基)乙酸叔丁酯(化合物78-g)和2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5- 乙基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物78-h)的制备
通过使用化合物78-e和78-f的混合物(0.65g，1.93mmol)代替化合物61-c，反应以与实施例10-1的步骤4相同的方式进行，然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝2：8)纯化，得到标题化合物，每种呈棕色固体。
化合物78-g：2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.36g)
化合物78-h：2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.094g)
(步骤7)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑- 1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物78)的制备
通过使用化合物78-h(0.094g，0.22mmol)，反应以与实施例10-1的步骤5和步骤6相同的方式进行，得到标题化合物78，呈米色固体(45mg，43％)。
[实施例11-2]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物79)的制备
通过使用化合物78-g(0.36g，0.86mmol)代替化合物78-h，反应以与实施例11的步骤7相同的方式进行，合成标题化合物79(24mg，38％)。
[实施例12-1]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物80)的制备
(步骤1)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吗啉-4-基甲 基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物80-a)的制备
向化合物im-9a(0.19g，0.44mmol)的甲醇(4mL)溶液中依次添加吗啉(0.07mL，0.66mmol)、氰基硼氢化钠(50mg，0.79mmol)和乙酸(0.03mL，0.44mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。去除溶剂后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：99)纯化，得到标题化合物80-a，呈白色固体(0.14g,64％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吗啉-4-基甲 基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物80-b)的制备
通过使用化合物80-a(0.14g，0.28mmol)代替化合物61-d，反应以与实施例10-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物80-b，呈白色固体(90mg，73％)。
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吗啉-4-基甲 基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化 合物80)的制备
通过使用化合物80-b(230mg，0.28mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物80，呈白色固体(80mg，53％)。
[实施例12-2]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物81)的制备
通过使用哌啶代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物81，呈白色固体。
[实施例12-3]4-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-2-酮(化合物82)的制备
通过使用2-哌嗪酮代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物82，呈白色固体。
[实施例12-4]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物83)的制备
通过使用2,3-二氢-1H-吲哚代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物83，呈白色固体。
[实施例12-5]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物84)的制备
通过使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物84，呈白色固体。
[实施例12-6]2-{3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基}-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮氢氟酸盐(化合物85)的制备
通过使用4,4-二氟哌啶代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物85，呈白色固体。
[实施例12-7]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)甲基]-1H-吡唑-1-基)-1-(3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物86)的制备
通过使用4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物86，呈白色固体。
[实施例12-8]4-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物87)的制备
通过使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吗啉，反应以与实施例12-1相同的方式进行，得到标题化合物87，呈白色固体。
[实施例12-9]1-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-2-酮(化合物88)的制备
(步骤1)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(羟甲基)-1H-吡 唑-1-基)乙酸叔丁酯(化合物88-a)的制备
在0℃下，向化合物im-9a(0.30g，0.72mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加硼氢化钠(40mg，1.07mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。添加冰水，终止反应，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用蒸馏水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物88-a，呈棕色固体(0.30g，99％)。
(步骤2)2-[3-(溴甲基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡 唑-1-基]乙酸叔丁酯(化合物88-b)的制备
在0℃下，向化合物88-a(0.30g，0.72mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次添加四溴化碳(0.33g，0.98mmol)和三苯基膦(0.26g，0.98mol)，将混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝3：7→4:6)纯化，得到标题化合物88-b，呈黄色固体(0.24g,69％)。
(步骤3)4-({1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨 基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物88-c)的制备
在0℃下，向4-苄氧基羰基哌嗪-2-酮(63mg，0.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加氢化钠(11mg，0.48mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。再次冷却至0℃后，向其中滴加化合物88-b(0.12g，0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。添加蒸馏水(25mL)终止反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物88-c，呈黄色液体(20mg，13％)。
(步骤4)2-[3-({4-l(苄氧基)羰基]-2-氧代哌嗪-1-基}甲基)-4-{2-l(2,3-二氢- 1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸(化合物88-d)的制备
通过使用化合物88-c(35mg，0.055mmol)代替化合物61-d，反应以与实施例10-1的步骤5相同的方式进行，得到标题化合物88-d，呈棕色液体(38mg)。
(步骤5)4-[(4-{2-l(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基}-3-氧代 哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物88-e)的制备
通过使用化合物88-d(38mg，0.067mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物88-e，呈黄色固体(25mg，54％)。
(步骤6)1-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-2- 酮(化合物88)的制备
向化合物88-e(25mg，0.036mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，20mg)，并将混合物在室温下在氢气压力(1atm)下搅拌8小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤去除催化剂，并将滤液在减压下浓缩。然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝2：8)纯化，得到标题化合物88，呈白色固体(4mg,20％)。
[实施例12-10]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物89)的制备
(步骤1)4-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-乙氧基-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物89-a)的制备
通过使用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.29g，1.53mmol)代替吗啉，并使用化合物im-9b(0.40g，1.02mmol)代替化合物im-9a，反应以与实施例12-1的步骤1相同的方式进行，获得标题化合物89-a，呈白色固体(0.37g，65％)。
(步骤2)2-[3-({4-r(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H- 茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸(化合物89-b)的制备
通过使用化合物89-a(45mg，0.08mmol)代替化合物61-d，反应以与实施例10-2的步骤5相同的方式进行，定量得到标题化合物89-b(46mg)。
(步骤3)4-[(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(化合物89-c)的制备
通过使用化合物89-b(46mg，0.08mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物89-c，呈白色固体(28mg，55％)。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌嗪-1-基甲 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化 合物89)的制备
通过使用化合物89-c(28mg，0.044mmol)代替化合物62-f，反应以与实施例10-e的步骤7相同的方式进行，得到标题化合物89，呈白色固体(21mg，83％)。
[实施例12-11]2-[3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮HCl(化合物90)的制备
通过使用1-叔丁氧基羰基高哌嗪代替1-(叔丁氧基羰基)哌嗪，反应以与实施例12-10相同的方式进行，得到标题化合物90，呈白色固体。
[实施例12-12]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物91)的制备
(步骤1)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌嗪-1-基甲 基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物91-a)的制备
通过使用化合物89-a(0.18g，0.32mmol)代替化合物62-f，反应以与实施例10-2的步骤7相同的方式进行，定量得到标题化合物91-a，呈米色固体(0.20g)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(4-乙基哌嗪- 1-基)甲基]-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物91-b)的制备
通过使用化合物91-a(0.20g，0.32mmol)代替化合物68-a，反应以与实施例10-8的步骤2相同的方式进行，得到标题化合物91-b，呈黄色固体(0.10g，66％)。
MS m/z：490[M+1]+
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(4-乙基哌嗪- 1-基)甲基]-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物91-c)的制备
通过使用化合物91-b(0.10g，0.21mmol)代替化合物62-d，反应以与实施例10-2的步骤5相同的方式进行，定量得到标题化合物91-c(0.13g)。
MS m/z：462[M+1]+
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[(4-乙基哌嗪- 1-基)甲基]-1H-吡唑-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙- 1-酮(化合物91)的制备
通过使用化合物91-c(0.13g，0.21mmol)代替化合物61-e，反应以与实施例10-1的步骤6相同的方式进行，得到标题化合物91，呈白色固体(36mg，30％)。
[实施例12-13]2-(3-{[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基甲基}-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物92)的制备
通过使用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯代替溴乙烷，反应以与实施例12-12的步骤2至步骤4相同的方式进行，得到标题化合物92。
[实施例12-14]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物93)
(步骤1)2-(1H-吡唑-3-基)乙醇(化合物93-a)
根据熟知的方法(WO 2013164321、WO 2007034277)，合成标题化合物93-a。
(步骤2)3-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡唑(化合物93-b)的制 备
向化合物93-a(0.60g，5.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.43g，16.0mmol)和咪唑(1.83g，26.8mmol)，将混合物在室温下搅拌13小时。添加蒸馏水(20mL)终止反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：9)纯化，定量得到标题化合物93-b，呈无色液体(1.2g)。
(步骤3)1-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基}-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮 (化合物93-c)的制备
向化合物93-b(1.2g，5.5mmol)的吡啶(3mL)溶液中缓慢添加乙酸酐(0.63mL，6.62mmol)的吡啶(3mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，去除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝5：95)纯化得到标题化合物93-c，呈黄色液体(0.76g，51％)。
(步骤4)2-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯(化合物93-d)的制备
向化合物93-c(0.76g，2.83mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(2mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，去除溶剂，将残余物再次溶解在二氯甲烷(5mL)中。在0℃下，向反应混合物中添加三乙胺(1.2mL，8.5mmol)和甲磺酰氯(0.33mL，4.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得的残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝3：7)纯化得到标题化合物93-d，呈黄色液体(0.29g，44％)。
(步骤5)4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]吗啉(化合物93-e)的制备
向化合物93-d(0.29g，1.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加三乙胺(0.35mL，2.5mmol)和吗啉(0.16g，1.87mmol)，将混合物在95℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，浓缩，定量得到标题化合物93-e(0.50g)。
MS m/z：182[M+1]+
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吗啉-4-基) 乙基]-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮 (化合物93)的制备
通过使用化合物93-e代替化合物61-a，反应以与实施例10-1的步骤2至步骤6相同的方式进行，得到标题化合物93，呈白色固体。
[实施例13]1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-羟基乙-1-酮(化合物94)的制备
(步骤1)4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡 唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物94-a)的制备
除了通过使用化合物78-g(0.23g，0.55mmol)，用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(205mg，1.10mmol)代替im-7，反应以与实施例11-2相同的方式进行，获得标题化合物94-a，呈米色固体(237mg，81％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑- 1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物94-b)的制备
向化合物94-a(237mg，0.44mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N氯化氢二噁烷溶液(6mL)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，去除溶剂，然后干燥，定量得到标题化合物94-b，呈象牙色固体(255mg)。
(步骤3)1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-乙基-1H- 吡唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-羟基乙-1-酮(化合物94)的制备
在0℃下，向乙醇酸(67mg，0.88mmol)和化合物94-b(255mg，0.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.20mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(343mg，0.66mmol)，并将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝6：94)纯化，得到标题化合物94，呈白色固体(123mg,57％)。
[实施例14至33]
根据上述实施例1至13的方法，制备下表1的化合物95至114。实施例1至33中制备的化合物1至114的结构示于下表1中。
[表1]
[实施例15]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物96)的制备
(步骤1)4-(1H-吡唑-3-基)吡啶的制备
将4-乙酰基吡啶(3mL，27mmol)和DMF-DMA(6mL，45.15mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留的残余物溶于乙醇(12mL)中，并向其中添加水合肼(1.6mL，32.40mmol)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，呈黄色固体(3.66g，2步收率为93％)。
(步骤2)1-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮的制备
向4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(2.0g，13.78mmol)的吡啶(10mL)溶液中缓慢添加溶解在吡啶(5mL)中的乙酸酐(1.56mL，16.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，减压去除溶剂。将剩余的残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(40％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈白色固体(2.02g，78％)。
(步骤3)4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备
向1-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮(1g，5.34mmol)在乙醇/水的混合溶剂(1/2,15mL)中的溶液中依次添加碘化钠(0.88g，5.87mmol)、碘(2.03g，8.01mmol)、碳酸钾(2.94g，21.24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，得到标题化合物，呈浅橙色固体(1.17g，81％)。
(步骤4)2-[4-碘-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯的制备
向4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶(1.17g，4.32mmol)的DMF(10mL)溶液中依次添加碳酸铯(2.1g，6.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.76mL，5.18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈橙色油状物(1.39g，83％)。
(步骤5)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-[4-碘-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)、化合物im-2a(0.48g，1.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(150mg，0.13mmol)、2N碳酸钠溶液(2mL，4.0mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(10mL)中并在氮气氛下在100℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(80％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈黄色油状物(486mg，76％)。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基]-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(0.46g，1.00mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(6mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压去除溶剂，定量得到标题化合物，呈黄色固体(456mg，69％)，将其不经进一步纯化用于下一步。
(步骤7)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(100mg，0.24mmol)和化合物im-7(58mg，0.36mmol)在DMF(3mL)中的冰冷却溶液添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)和PyBOP(187mg，0.36mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌15小时。完成后，将水(50mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈米色固体(71mg，57％)。
[实施例17]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物98)的制备
(步骤1)4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(根据已知方法制备(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,21(5),1299-1305；2011))(3.7g，16.277mmol)和DMF-DMA(10mL)的混合物在140℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留的残余物溶于乙醇(12mL)中，并向其中添加水合肼(1.2mL，24.42mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，减压去除溶剂，定量得到标题化合物，呈棕色油状物(4.4g)。
(步骤2)4-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g，16.28mmol)的吡啶(10mL)溶液中缓慢添加溶解在吡啶(10mL)中的乙酸酐(2.3mL，24.42mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15小时。完成后，在减压下去除溶剂。将剩余的残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(20％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈白色固体(4.5g，94％)。
(步骤3)4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.41mmol)在乙醇/水的混合溶剂(1/2,15mL)中的溶液中依次添加碘化钠(0.56g，3.75mmol)、碘(1.3g，5.11mmol)、碳酸钾(1.9g，13.63mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，定量得到标题化合物，呈黄色固体(1.42g)。
(步骤4)4-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-碘-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 的制备
向4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g，3.41mmol)的DMF(15mL)溶液中依次添加碳酸铯(1.67g，5.11mmol)和溴乙酸乙酯(0.49mL，4.43mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈黄色油状物(1.3g，83％)。
(步骤5)4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-乙氧基-2-氧 代乙基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-碘-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.86mmol)、化合物im-2a(0.32g，0.95mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.086mmol)、2N碳酸钠溶液(1.3mL，2.6mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(7mL)中，在氮气氛下在100℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈黄色固体(253mg，54％)。
(步骤6)2-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基) 氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸锂盐的制备
向4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.253g，0.46mmol)的THF(3mL)溶液中添加1N氢氧化锂水溶液(0.9mL，0.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。完成后，减压去除溶剂，定量得到标题化合物，呈黄色固体(255mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS m/z：519[M+1]+。
(步骤7)4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁 酯的制备
向2-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸锂盐(255mg，0.46mmol)和化合物im-7(89mg，0.55mmol)在DMF(5mL)中的冰冷却溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.38mmol)和PyBOP(359mg，0.69mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌15小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈白色固体(258mg，90％)。
(步骤8)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(哌啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(258mg，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压去除溶剂，得到标题化合物，呈象牙色固体(142mg，62％)。
[实施例18]2-[3-(4-氨基环己基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物99)的制备
(步骤1)N-[4-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-(4-乙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(根据已知方法(WO 2012018668)制备)(1.20g，4.99mmol)和DMF-DMA(3mL)的混合物在110℃下搅拌26小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留的残余物溶于乙醇(10mL)中，并向其中添加水合肼(0.36mL，7.48mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压去除溶剂。将所得残余物溶于吡啶(3mL)中，并向其中缓慢添加乙酸酐(0.7mL，7.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压去除溶剂。将剩余的残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，得到标题化合物，呈白色固体(628mg，40％，3步)，由于复杂性，其NMR谱无法指定。
MS m/z：308[M+1]+。
(步骤2)N-[4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-[4-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(628mg，2.04mmol)在乙醇/水的混合溶剂(1/1，8mL)中的溶液中依次添加碘化钠(337mg，2.25mmol)、碘(778mg，3.07mmol)、碳酸钾(1.1g，8.17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，定量得到标题化合物，呈黄色油状物(814mg)，其不经进一步纯化而使用。
MS m/z：392[M+1]+。
(步骤3)2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基)环己基)-4-碘-1H-吡唑-1-基乙酸乙 酯的制备
向N-[4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(814mg，2.04mmol)的DMF(5mL)溶液中依次添加碳酸铯(1.0g，3.12mmol)和溴乙酸乙酯(0.25mL，2.29mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈黄色油状物(488mg，50％)，由于复杂性，其NMR谱不能指定。
MS m/z：478[M+1]+。
(步骤4)2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2- 基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
将2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基)环己基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(271mg，0.57mmol)、化合物im-2a(249mg，0.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(66mg，0.057mmol)、2N碳酸钠溶液(0.85mL，1.7mmol)的混合物溶解于1.4-二噁烷(3mL)中并在氮气氛下在80℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(40％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈白色固体(20mg，6％)。
(步骤5)2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基)-4-(2-[(2,3-二氢-1H-茚-2- 基)氨基]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸的制备
向2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(40mg，0.072mmol)的THF(1mL)溶液中添加1N氢氧化锂水溶液(0.2mL，0.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，减压除去溶剂，定量得到标题化合物，呈黄色固体(34mg，88％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
(步骤6)N-[4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基 甲酸叔丁酯的制备
向2-[3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸(34mg，0.064mmol)和化合物im-7(15mg，0.095mmol)在DMF(1mL)中的冰冷却溶液中添加DIPEA(0.04mL，0.256mmol)和PyBOP(49mg，0.095mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈白色固体(22mg，54％)
(步骤7)2-[3-(4-氨基环己基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5- 基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制 备
向N-[4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.034mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，减压除去溶剂，得到标题化合物，呈象牙色固体(18.6mg，94％)。
[实施例19]2-[3-(环丁基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物100)的制备
(步骤1)N-环丁基-1H-吡唑-3-胺的制备
向3-氨基吡唑(1.0g，12.04mmol)在甲醇(20mL)中的冰冷却溶液中添加环丁酮(0.99mL，13.24mmol)和氰基硼氢化钠(1.5g，24.07mmol)，将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并将得到的残余物通过柱色谱法(70％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈浅黄色油状物(320mg，19％)
(步骤2)N-环丁基-4-碘-1H-吡唑-3-胺的制备
向N-环丁基-1H-吡唑-3-胺(320mg，2.33mmol)在乙醇/水(1/1,10mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(384mg，2.56mmol)、碘(887mg，3.5mmol)、碳酸钾(1.3g，9.32mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物，得到标题化合物，呈棕色油状物(70mg，11％)。
(步骤3)2-[3-(环丁基氨基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯的制备
向N-环丁基-4-碘-1H-吡唑-3-胺(70mg，0.27mmol)的DMF(1mL)溶液中依次添加碳酸铯(130mg，0.40mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.04mL，0.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(15％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈浅棕色油状物(53mg，52％)。
(步骤4)2-[3-(环丁基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯的制备
将2-[3-(环丁基氨基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(53mg，0.14mmol)、化合物im-2a(61mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.014mmol)、2N碳酸钠溶液(0.21mL，0.42mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(2mL)中，在氮气氛下在80℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使所得残余物通过硅胶垫(40％乙酸乙酯/正己烷)，得到呈棕色固体的含有标题化合物(38mg)的粗制混合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
(步骤5)2-[3-(环丁基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-基]乙酸的制备
向得到的残余物(38mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，减压除去溶剂，得到呈黄色油状物的含有标题化合物(40mg)的粗制混合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
(步骤6)2-[3-(环丁基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向所得残余物(40mg)和化合物im-7(20mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.42mmol)和PyBOP(64mg，0.12mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈米色固体(5mg，7％，3步)。
[实施例25]2-[3-(二乙基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物106)的制备
(步骤1)N,N-二乙基-1H-吡唑-3-胺的制备
向3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)在甲醇(50mL)中的冰冷却的溶液中添加乙醛(3.4mL，60.18mmol)和氰基硼氢化钠(15g，72.21mmol)，将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌17小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈无色油状物(1.87g，50％)。
(步骤2)N,N-二乙基-4-碘-1H-吡唑-3-胺的制备
向N,N-二乙基-1H-吡唑-3-胺(1.87g，13.43mmol)在乙醇/水(1/1，20mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(2.2g，14.78mmol)、碘(5.1g，20.15mmol)、碳酸钾(7.4g，53.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物，得到标题化合物，呈棕色油状物(1.22g，34％)。
(步骤3)2-[3-(二乙基氨基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯的制备
向N,N-二乙基-4-碘-1H-吡唑-3-胺(1.22g，4.60mmol)的DMF(10mL)溶液中依次添加碳酸铯(2.2g,6.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.8mL，5.52mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，定量得到标题化合物，呈棕色油状物(1.79g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
(步骤4)2-[3-(二乙基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-yl]乙酸叔丁酯的制备
将2-[3-(二乙基氨基)-4-碘-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(0.50g，1.32mmol)、化合物im-2a(0.53g，1.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(152mg，0.13mmol)、2N碳酸钠溶液(2mL，4.0mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(10mL)中并在氮气氛下在80℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(40mL)，然后用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使所得残余物通过硅胶垫(40％乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物和脱硼副产物(200mg)的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
(步骤5)2-[3-(二乙基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-基]乙酸的制备
向得到的残余物(200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(6mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，减压除去溶剂。通过柱色谱法(20％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物，呈浅棕色固体(58mg，11％，2步)。
(步骤6)2-[3-(二乙基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}- 1H-吡唑-1-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向2-[3-(二乙基氨基)-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基]乙酸(57mg，0.14mmol)和化合物im-7(34mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.42mmol)和PyBOP(109mg,0.21mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌15小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈浅黄色固体(21mg，29％)。
[实施例26]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物107)的制备
(步骤1)2-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向5-碘-2-甲基-1H-咪唑(300mg，1.44mmol)的DMF(7.2mL)溶液中依次添加碳酸铯(704.7mg，2.16mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.21mL，1.44mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法(80％乙酸乙酯/正己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物，呈黄色油状物(326.8mg，70％)。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-甲基-1H-咪唑- 1-基)乙酸叔丁酯
将2-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(326.8mg，1.01mmol)、化合物im-2a(263mg，0.78mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(270.4mg，0.23mmol)、1N碳酸钠溶液(2.6mL，2.34mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(12.5mL)中，并在氮气氛下在80℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(10mL)，然后用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物首先通过柱色谱法(80％乙酸乙酯/正己烷)纯化，然后通过制备型TLC(100％乙酸乙酯)分离杂质，得到标题化合物，呈白色固体(95.1mg，30％)。
(步骤3)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-甲基-1H-咪唑- 1-基)乙酸锂盐的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯的THF(1mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(33.8mg，0.81mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，在减压下除去溶剂，并将得到的残余物用二乙醚研磨，得到浅黄色固体(122.8mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-甲基-1H-咪唑- 1-基)-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向步骤3中得到的残留物(122.8mg)和化合物im-7(112.7mg，0.70mmol)在DMF(7mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.31mL，1.76mmol)和PyBOP(274.2mg，0.53mmol)，将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈白色固体(35.4mg，48％，2步)。
[实施例31]2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物112)的制备
(步骤1)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-腈的制备
将化合物im-1a(2.5g，8.62mmol)和氰化铜(1.0g，11.2mmol)在DMF(41mL)中的混合物在180℃下搅拌18小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用10％氰化钠溶液(50mL X 2)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(15％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(1.48g，73％)。
(步骤2)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-甲亚胺酸甲酯盐酸盐的制备
在室温下搅拌甲基2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-甲腈(544mg，2.30mmol)在甲醇(20mL)中的冰冷却的溶液，同时鼓入HCl气体。完成后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，呈米色固体(701mg，2.30mmol)。
(步骤3)2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-N-乙基嘧啶-5-甲脒的制备
向2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-甲亚胺酸甲酯盐酸盐(701mg，2.30mmol)在甲醇(5mL)中的冰冷却的溶液中缓慢添加乙胺(6mL，11.5mmol)。完成后，减压除去溶剂，并将得到的残余物通过柱色谱法(20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(184.5mg，0.66mmol)。
(步骤4)2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑- 4-基)乙酸乙酯的制备
将2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-N-乙基嘧啶-5-甲脒(184.5mg，0.66mmol)和碳酸氢钾(197mg，1.97mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在50℃下搅拌，向其中缓慢添加4-氯乙酸乙酯(0.12mL，0.92mmol)的乙腈(1mL)溶液。在氮气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌18小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，呈棕色油状物(66.9mg)，其不经进一步纯化而使用。
(步骤5)2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑- 4-基)乙酸的制备
将2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(66.9mg，0.17mmol)和氢氧化锂一水合物(35.7mg，0.85mmol)的混合物溶解在THF(2mL)和水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到标题化合物，呈棕色固体(109.6mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS m/z：364[M+1]+。
(步骤6)2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑- 4-基)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向2-(2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-乙基-1H-咪唑-4-基)乙酸(109.6mg，0.30mmol)和化合物im-7(97mg，0.60mmol)在DMF(5mL)中的冰冷却的溶液添加PyBOP(235.7mg，0.45mmol)，然后添加DIPEA(0.26mL,1.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈浅红色固体(3.0mg，4％)。
[实施例34]1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-羟基乙-1-酮(化合物115)的制备
(步骤1)4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例36，步骤6中所述)(100mg，0.242mmol)和1-boc-哌嗪(54mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的冰冷却的溶液添加DIPEA(0.13mL，0.73mmol)和PyBOP(188mg，0.36mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌15小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使所得残余物通过硅胶垫(5％甲醇/二氯甲烷)，得到呈米色固体的含有标题化合物(130mg)的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
(步骤2)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮二盐酸盐的制备
向得到的残余物(130mg)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷却的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，得到标题化合物，呈浅黄色固体(100mg，75％，2步)，将其不经进一步纯化用于下一步。
(步骤3)1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-羟基乙-1-酮
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮二盐酸盐(100mg，0.18mmol)和乙醇酸(20mg，0.27mmol)在DMF(1mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.35mmol)和PyBOP(140mg，0.27mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(5％→10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(52mg，54％)。
[实施例35]2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物116)的制备
(步骤1)2-(1H-吡唑-3-基)吡啶的制备
将2-乙酰基吡啶(3mL，27mmol)和DMF-DMA(6mL，45.15mmol)的混合物在110℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留的残余物溶于乙醇(12mL)中，并向其中添加水合肼(1.6mL，32.40mmol)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，呈黄色固体(3.87g，99％，2步)。
(步骤2)2-(4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶的制备
向2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(1g，6.89mmol)在乙醇/水(1/2,18mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(1.14g，7.87mmol)、碘(2.62g，10.34mmol)、碳酸钾(3.81g，27.56mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，呈浅橙色固体(1.32g，71％)。
(步骤3)2-[4-碘-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯的制备
向2-(4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶(1.70g，6.27mmol)的DMF(12mL)溶液中依次添加碳酸铯(4.07g，12.50mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.39mL，9.41mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(20％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈黄色油状物(1.15g，48％)。
(步骤4)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-[4-碘-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(0.31g，0.80mmol)、化合物im-2a(0.3g，0.89mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)、2N碳酸钠溶液(1.2mL，2.4mmol)的混合物溶于1.4-二噁烷(7mL)中并在100℃下在氮气氛下搅拌15小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(60％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈黄色油状物(82mg，22％)。
(步骤5)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-2-基)- 1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(82mg,0.175mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟乙酸(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压除去溶剂，得到标题化合物，呈白色固体(50mg，69％)，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS m/z：413[M+1]+。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基]-3-(吡啶-2-基)- 1H-吡唑-1-基)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(50mg，0.12mmol)和化合物im-7(29mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.60mmol)和PyBOP(94mg，0.18mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌5小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(42mg，67％)。
[实施例36]2-[1-(4-氯苯基)-2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮(化合物117)的制备
(步骤1)N-(4-氯苯基)-2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-甲脒的制备
将化合物51-a(100mg，0.42mmol)、4-氯苯胺(59.3mg，0.47mmol)、氯化铝(62mg，0.47mmol)的混合物在130℃下搅拌1小时。完成后，将2M氢氧化钠水溶液(1.7mL)添加到反应混合物中，然后缓慢添加冰水(4.2mL)。搅拌15分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL X3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈浅黄色固体(77.2mg，50％)。
(步骤2)2-[1-(4-氯苯基)-2-(2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H- 咪唑-4-基]乙酸乙酯的制备
向N-(4-氯苯基)-2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-甲脒(75mg，0.21mmol)的乙腈溶液(3mL)中添加碳酸氢钾(62mg，0.62mmol)。将4-氯乙酰乙酸乙酯(40μL，0.29mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液添加到反应混合物中，同时在50℃下搅拌。将反应混合物在90℃下搅拌18小时。完成后，滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，并将得到的残余物通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈棕色固体(73.7mg，76％)。
(步骤3)2-[1-(4-氯苯基)-2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H- 咪唑-4-基]乙酸锂盐的制备
向2-[1-(4-氯苯基)-2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯(73.7mg，0.16mmol)的THF(0.8mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(32.5mg，0.78mmol)的水(0.8mL)溶液，在室温下搅拌反应混合物3小时。完成后，减压除去溶剂，将得到的残余物用二乙醚研磨，定量得到标题化合物，呈棕色固体(73.7mg)，将其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤4)2-[1-(4-氯苯基)-2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H- 咪唑-4-基]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙-1-酮的制备
向2-[1-(4-氯苯基)-2-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基]乙酸锂盐(73.7mg，0.16mmol)和化合物im-7(53mg，0.33mmol)在DMF(3.3mL)中的冰冷却的溶液中添加(DIPEA)(0.14mL，0.83mmol)和PyBOP(129mg，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，将水(20mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈浅棕色固体(40mg，44％)。
[实施例37]1-[4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙-1-酮(化合物118)的制备
向乙醇酸(26mg，0.34mmol)和化合物121(60mg，0.107mmol)在DMF(3mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.535mmol)和PyBOP(84mg，0.16mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时。完成后，将水(50mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(25mg，40％)。
[实施例38]4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(化合物119)的制备
(步骤1)4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]苯甲酸甲酯的制备
将4-乙酰基苯甲酸甲酯(1g，5.61mmol)和DMF-DMA(5mL，45.15mmol)的混合物在130℃下搅拌15小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将剩余的残余物用二乙醚研磨，得到标题化合物，呈黄色固体(1.2g，92％)。
(步骤2)4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]苯甲酸甲酯(1.2g，5.187mmol)的乙醇(10mL)溶液中添加水合肼(0.39mL，7.781mmol)，将反应混合物在回流下搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，定量得到标题化合物，呈米色固体(1.1g)。
(步骤3)4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.65g，3.21mmol)在乙醇/水(1/2，15mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(0.57g，3.80mmol)、碘(1.32g，5.19mmol)和碳酸钾(1.91g，13.84mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，定量得到标题化合物，呈米色固体(1.09g)。
(步骤4)4-(1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3-基}苯甲酸甲酯的 制备
向4-(4-碘-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(1.09g，3.21mmol)的DMF(10mL)溶液中依次添加碳酸铯(1.57g，4.82mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.57mL，3.85mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈黄色油状物(1.28g，90％)。
(步骤5)4-{1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-(2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨 基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备
将4-{1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-碘-1H-吡唑-3-基}苯甲酸甲酯(1.28g，2.89mmol)、化合物im-2a(1.07g，3.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(333mg，0.29mmol)、2N碳酸钠溶液(4.3mL，8.6mmol)的混合物溶解在1.4-二噁烷(15mL)中并在氮气氛下在100℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中添加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，呈米色固体(773mg，51％)。
(步骤6)2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[4-(甲氧基羰 基)苯基]-1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
向4-{1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-3-基}苯甲酸甲酯(0.77g，1.47mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加三氟乙酸(8mL)，在室温下搅拌反应混合物4小时。完成后，减压除去溶剂，定量得到标题化合物，呈黄色固体(941mg)。
(步骤7)4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向2-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-吡唑-1-基)乙酸(116mg，0.35mmol)和化合物im-7(307mg，1.91mmol)在DMF(10mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(1.3mL，7.35mmol)和PyBOP(1.15g，2.21mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌2小时。完成后，将水(50mL)添加到反应混合物中并用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈白色固体(589mg，70％)。
(步骤8)4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基]-1-(2-氧代-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸的制备
4-(4-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1-(2-氧代-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.17mmol)在THF(2mL)和1N氢氧化锂溶液(0.52mL，0.52mmol)中的溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，添加2N HCl水溶液将pH调节至2并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，呈白色固体(20mg，21％)。
[实施例39]1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-碳酰肼盐酸盐(化合物120)的制备
(步骤1)1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯的制备
向化合物33-d(98.9mg，0.29mmol)和化合物im-10(83mg，0.59mmol)在DMF(8mL)中的冰冷却的溶液中添加PyBOP(229mg，0.44mmol)和DIPEA(0.26mL，1.47mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱法(80％乙酸乙酯/正己烷)纯化，定量得到标题化合物，呈白色固体(135mg)。
(步骤2)1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸锂盐的制备
将1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(135mg，0.29mmol)和氢氧化锂一水合物(61.7mg，1.47mmol)的混合物溶于THF(1mL)和水(1mL)中，并在室温下搅拌0.5小时。减压除去溶剂，将得到的残余物与二乙醚一起研磨，得到标题化合物，呈浅黄色固体(141mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS m/z：447[M+1]+。
(步骤3)N'-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧 啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰肼的制备
向1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸(50mg，0.11mmol)和肼基甲酸叔丁酯(29.6mg，0.22mmol)在DMF(3mL)中的冰冷却的溶液中添加PyBOP(87.4mg，0.17mmol)和DIPEA(0.10ml，0.56mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用EA(20mL)稀释，用水洗涤三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，呈浅黄色固体(14.3mg，23％)。
(步骤4)1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-碳酰肼盐酸盐的制备
向N'-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(5-{2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-碳酰肼(14.3mg，0.03mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冰冷却的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压除去溶剂。将得到的残余物用二乙醚研磨，得到标题化合物，呈米色固体(6.3mg，50％)。
[测试实施例1]测量对人ENPP2的抑制活性
在96孔V底板(Costar 3363)上进行每种测试化合物溶液(10μM，100％二甲基亚砜)的两倍稀释。用去离子蒸馏水10倍稀释各测试化合物溶液(100％二甲基亚砜)后，将10μL稀释的每份溶液(10％二甲基亚砜)等分至黑色平底96孔板(Costar 3915)上。向其中添加50μL 1.6X测定溶液(224mM NaCl、80mM Tris-HCl(pH 8.0)、8mM KCl、1.6mM CaCl2、1.6mMMgCl2和1.6mg/mL无脂肪酸BSA)，随后分别添加20μL 20nM人ENPP2溶液(缓冲溶液：140mMNaCl、50mM Tris-HCl(pH 8.0)、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2和1mg/mL无脂肪酸BSA)和20μL 5μM FS-3溶液(缓冲液：去离子蒸馏水)，然后混合。在37℃下反应30分钟，荧光强度测量(Ex:485mm，Em:528mm)通过Envision Xcite Multilabel Reader每5分钟进行一次。获得每个测试溶液的ΔCFU30min值(在30分钟时测定CFU值-在0分钟时测定CFU值)，并基于等式100-(测试溶液的ΔCFU30min/对照组的ΔCFU30min平均值)X 100，获得抑制活性百分比(即抑制％)。此外，使用Grafit5软件基于抑制活性百分比计算表2中所示的IC50值。
[表2]
从上表2的结果，证实了本发明化合物具有显著意义的、对ENPP的抑制活性。
[测试实施例2]测量血清中对LPA产生的抑制活性
用495μL甲醇将每种测试化合物溶液(5μL)(10mM，100％二甲基亚砜)稀释100倍后，将3μL稀释的甲醇溶液(1％二甲基亚砜)与57μL人或小鼠血清溶液在1.5mL管中混合。将混合的测试化合物溶液用48μL 100％血清连续稀释，每次12μL，以具有5种不同的浓度，并且将每个管在37℃的恒定温度的水浴中保持15分钟。随后，将通过用血清稀释10mg/mL 18：1LPC溶液(50％乙醇)至浓度为375μg/mL而制备的溶液以2μL的量等分至每个管中以具有50μL。将每个管在37℃的水浴中保持3小时以进行反应。向反应后得到的管中等分添加100μL0.5μm 17：0LPA溶液(氯仿/甲醇/水＝65/35/8)并在其中混合。使用离心机在14,000rpm和4℃的条件下离心10分钟。首先将100μL 50％甲醇溶液等分到96孔聚丙烯板(AgilentTechnology 5042-1385)中，将离心后的管中的上清液(50μL)小心地转移到板上，然后混合。用套管罩(Thermo 276011)覆盖后，通过LC-MS/MS(Agilent 1260)进行分析。基于等式100-(3小时的血清+3小时的测试溶液/血清+对照组)X 100，获得百分比(即，抑制％)，然后使用Grafit5软件计算表3中显示的IC50值。
在下表3中，将小鼠血清描述为(m)，将人血清描述为(h)。
[表3]
由上述表3的结果，证实了本发明的化合物可以在小鼠或人血清的存在下降低LPA，也可以抑制由自体毒素引起的LPA的产生。
[测试实施例3]测定/ADME数据
FS-3测定
该测试以与测试实施例1相同的方法进行，以获得下表4中的IC50值。
双-pNPP测定
在96孔V底板(Costar 3363)上进行每种测试化合物溶液(10μM，100％二甲基亚砜)的八倍稀释。用去离子蒸馏水8倍稀释各测试化合物溶液(100％二甲基亚砜)后，将10μL稀释的各测试化合物溶液(10％二甲基亚砜)等分至黑色平底96孔板(Costar 3915)上。向其中添加50μL的60mM Tris-HCl(pH9.0)缓冲液，随后向其中分别添加20μL3.75nM人ATX溶液(缓冲溶液：50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM CaCl2、2.5mM MgCl2、0.01％Brij35)和20μL25mM双-pNPP(双(对硝基苯基)磷酸钠盐)溶液(缓冲溶液：50mM Tris-HCl(pH9.0))，然后混合。荧光强度测量(测量条件-波长：405，时间：35min，间隔时间：10s，读数：211，最小间隔：0:09，模板：37°)通过Molecular Devices Spectramax 190Microplate Reader进行。获得每个测试溶液的ΔOD10min值(在10分钟时测定OD值-在0分钟时测定OD值)，并根据方程100-(测试溶液的ΔOD10min/对照组的ΔOD10min平均值)X 100，获得抑制活性百分比(即抑制％)。此外，使用Grafit5软件，基于抑制活性百分比计算表3中所示的IC50值。
离体测定(LPC测定)
以与测试实施例2相同的方法进行测试以获得下表4中的IC50值。
微粒体稳定性
用含有5mM EDTA的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)将2.5mM测试化合物的DMSO储备溶液稀释至25uM。将该溶液与反应混合物混合(最终浓度1μM)。测试化合物与肝微粒体的温育混合物(最终体积700μL)[Xenotech；大鼠(雄性SD)，人(混合性别)]由肝微粒体(0.5mg/mL)、底物(化合物4，5μM)、NADPH再生系统(1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸、3.3mMMgCl2,0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的含有1mM EDTA的81.3mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)组成，一式两份。在与测试化合物在37℃预温育10分钟后，通过添加NADPH再生系统引发反应。在0、5、10、20、30和60分钟时取出100uL等分样品。添加200uL含有内标的乙腈(0.3uM美沙芬)终止反应。将每个样品混合并以14000rpm离心10分钟。通过LC-MS/MS方法分析所得上清液，以测定母体化合物的损失。在6点时计算剩余％母体，进行用于T1/2测定的测试。
[表4]
[表4]
1在小鼠血浆中，LPA 18：1
2MS＝微粒体稳定性
3对于其他LPA同种型：3.26nM(16:0),14.9nM(18:0),3.39nM(18:2),2.77nM(20:4)
4对于其他LPA同种型：31.7nM(16:0),323nM(18:0),107nM(18:2),78.2nM(20:4)
5对于其他LPA同种型：2.72nM(16:0),30.0nM(18:0),5.30nM(18:2),4.46nM(20:4)

Claims (13)

1.一种由下列化学式1表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(在化学式1中，
X和Y各自独立地为CR'或N，排除其中两者均为N的情况；
R'为氢、C1-C10烷基或C6-C12芳基；
R是茚满基(例如，2-茚满基)、C6-C12芳C1-C10烷基或
C6-C12芳C3-C10环烯基；
上述R的所述芳烷基和芳环烯基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C10烷氧基和卤素取代的C1-C10烷氧基的取代基取代；
A是C2-C12杂芳基、羧基取代的C1-C10烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳C1-C10烷基、C2-C12杂环烷基或NR1R2；上述A的所述杂芳基、芳基、芳烷基和杂环烷基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、-C(＝O)CH2OH和氨基，
R1和R2各自独立地为氢或羧基取代的C1-C10烷基，或R1和R2可彼此连接以形成饱和或不饱和的单环、多环或螺环；
如上形成的所述环可以含有一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以含有C＝C、C＝N或N＝N双键，如上形成的所述环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以进一步被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、酰肼和氨基；
L是单键、-(CR3R4)aC(＝O)-、-C(＝O)-(CR3R4)a-、-C(＝O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-、-NH-(CR7R8)c-C(＝O)-(CR5R6)b-、-C(＝NR9)-(CR3R4)a-、C2-C12杂亚芳基、-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-、-C2-C12杂环亚烯基-(CR3R4)a-、-C2-C12杂环亚烷基-(CR3R4)a-(NH)d-、
R3至R8各自独立地为氢或C1-C10烷基；
R9是羟基、C1-C10烷氧基或单-或二-C1-C10烷基氨基；
Y1是NR10、O或S；
各R10独立地为氢或C1-C10烷基；
a是1至5的整数；
b和c各自独立地为0至5的整数；
d是0或1的整数；
Q是羰基、C2-C12杂环亚烷基或C2-C12杂亚芳基；上述Q的所述杂亚芳基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、NR11R12、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14和-C(＝O)R15，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12、卤素或羧基取代；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C10环烷基；
e和f各自独立地为0至5的整数；
R13为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环烷基或羧基，其中上述R13的所述芳基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和羧基；
R14和R15各自独立地为C2-C12杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，也可以进一步被-C(＝O)CH2OH取代，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；并且所述杂芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、杂环亚烯基和杂环烷基含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子)。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1和R2彼此连接时形成的所述环选自以下结构：
(式中，Ra是氢、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)或氨基；
Rb是氢、羧基或氨基磺酰基；并且
m是0、1或2的整数)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述A选自以下结构：
(式中，Rc为C1-C7烷基或氨基；
p是0至5的整数；
q和r各自独立地为1至5的整数；并且
m是0、1或2的整数)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述L为单键或选自以下结构：
(式中，Rd和Re各自独立地为氢或C1-C7烷基；
Rf是羟基、C1-C7烷氧基或单-或二-C1-C7烷基氨基；
Y1是NR10、O或S；
R10各自独立地为氢或C1-C7烷基；
s为0至3的整数；并且
t为1至3的整数)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述Q选自以下结构：
(式中，Rg为氢或C1-C7烷基；
Rh为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14或-C(＝O)R15，其中Rh的所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步被NR11R12或羧基取代；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C7环烷基；
R13为C6-C12芳基、C3-C9杂环烷基或羧基，其中R13的所述芳基和杂环烷基可进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基和羧基的取代基取代；
R14和R15各自独立地为C3-C9杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且R14和R15的所述杂环烷基还可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；
Ri为氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
e为0至3的整数；并且
f为0至3的整数)。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Rh为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基，或选自以下结构：
(式中，R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk为氢或羧基；
R1为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基、卤素或羧基；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w为0至3的整数)。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是由以下化学式2表示的化合物；
(在化学式2中，
R是茚满基(例如，2-茚满基)、卤素取代的C1-C7烷氧基苄基或卤素取代的C6-C12芳基C5-C7环烯基；
A选自以下结构；
Rc为C1-C7烷基或氨基；
p为0至5的整数；
q和r各自独立地为1至5的整数；
m是0、1或2的整数；
L是单键或选自以下结构；
Rd和Re各自独立地是氢或C1-C7烷基；
Rf是羟基、C1-C7烷氧基或单-或二-C1-C7烷基氨基；
Y1是NR10、O或S；
各R10独立地是氢或C1-C7烷基；
s为0至3的整数；
t为1至3的整数；
Q选自以下结构；
Rg为氢或C1-C7烷基；
Rh是氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基，或选自以下结构；
Rh的所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12或羧基取代；
Ri为氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk为氢或羧基；
R1为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基、卤素或羧基；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w为0至3的整数)。
8.根据权利要求7所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R为茚满基(例如，2-茚满基)或卤素取代的C1-C7烷氧基苄基；
A选自以下结构；
p为1至5的整数；
m是0、1或2的整数；
L是单键或选自以下结构；
Rd和Re各自独立地是氢或C1-C7烷基；
s为0至3的整数；
t为1至3的整数；
Q选自以下结构；
Rg为氢或C1-C7烷基；
Ri为氢、C1-C7烷基或卤素取代的C1-C7烷基；
Rj为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C6-C12芳基；
Rh是氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或羧基，或选自以下结构；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基或C3-C7环烷基；
Rk为氢或羧基；
Rl为氢、C1-C7烷基、卤素取代的C1-C7烷基或羧基；
Rm和Rn各自独立地为氢、C1-C7烷基或卤素；
Ro为氢或C1-C7烷基；
Rp是C6-C12芳基；并且
w可以是0至3的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构的化合物：
10.一种自体毒素(ATX)抑制剂组合物，其特征在于，包含作为有效成分的根据选自权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
11.一种用于预防或治疗与ATX活性有关的病症的药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的根据选自权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中与ATX活性有关的所述病症选自由心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症以及急性或慢性器官移植排斥组成的组。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述炎症性病症选自关节炎、特应性皮炎、关节炎和哮喘。
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